Androgenismo virilizacion mujer

1. página1
Introducción
El hiperandrogenismo en la mujer es un fenómeno fre-
cuente cuyo significado patológico puede ser diferente de
un caso a otro en función de la edad de aparición, de la
rapidez de instalación de los signos clínicos y de la impor-
tancia de los signos biológicos.
El objetivo principal de la investigación etiológica es des-
cartar una enfermedad grave, en particular un tumor secre-
tor de andrógenos. A continuación, la anamnesis y algunos
elementos clínicos y de laboratorio sencillos permiten dis-
tinguir las diversas causas de hiperandrogenismo funcional
ovárico o suprarrenal.
El tratamiento del hiperandrogenismo no sólo depende de la
etiología sino también del deseo de maternidad (actual o
futuro) de la paciente y de la repercusión psicosocial de las
manifestaciones clínicas. Por lo tanto, es necesario establecer,
siempre que sea posible, un diagnóstico preciso, mediante
una estrategia que asocie eficacia, rentabilidad y seguridad.
Fisiología de los andrógenos
Biosíntesis
En la mujer, los andrógenos circulantes provienen por un
lado de la biosíntesis y secreción a partir del colesterol que
tiene lugar en el ovario y en la glándula suprarrenal (fig. 1)
y, por otro, de la conversión periférica, por el hígado y
sobre todo por los tejidos diana (piel y músculo), de pre-
cursores poco activos en metabolitos más potentes.
Los principales andrógenos circulantes en la mujer son la
testosterona (T), la ∆
4
-androstenodiona (A), la dehidrotes-
tosterona (DHT), la dehidroepiandrosterona (DHEA) y su
sulfato (DHEA-S). El DHEA-S es de origen exclusivamente
suprarrenal mientras que la A es secretada en partes iguales
por el ovario y la suprarrenal. La mitad de la T circulante
proviene de la conversión periférica de precursores como
A, DHEA-S y DHEA, mientras que la otra mitad es secreta-
da por el ovario y la suprarrenal en partes iguales. La DHT
se produce casi totalmente en la periferia a partir de T por
medio de la 5α-reductasa.
Los andrógenos suprarrenales se producen en la zona reti-
cular de la corteza suprarrenal por efecto estimulante de la
ACTH (adrenocorticotrophic hormone),modulado por ciertos
factores de crecimiento locales [
58
]. Los andrógenos ováricos
se originan en las células tecointersticiales del ovario por
efecto estimulante de la LH (hormona luteinizante) [
30
].
Algunos factores de crecimiento, así como las inhibinas,
pueden modular esta síntesis por efecto autocrino y/o para-
crino [
82
]. La insulina actuaría de manera endocrina, ampli-
ficando los efectos de la LH, por lo menos en las situaciones
de hiperinsulinismo patológico [
52
].
146-F-10
© Elsevier, París
E
NCICLOPEDIA
M
ÉDICO
-Q
UIRÚRGICA
–
146-F-10
Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención: DEWAILLY
D, DEROUBAIX D, DECANTER C et CORTET-RUDELLI C. –
Hyperandrogénie et syndrome de virilisation chez la femme. – Encycl.
Méd. Chir. (Elsevier, Paris-France), Gynécologie 146-F-10, 1999, 12 p.
Hiperandrogenismo y síndrome
de virilización en la mujer
Resumen.–El hiperandrogenismo es un motivo frecuente de consulta ginecológica.
Algunos elementos clínicos y de laboratorio sencillos permiten distinguir las variantes
de la normalidad y las manifestaciones de un desorden funcional ovárico o suprarrenal
o de una enfermedad orgánica preocupante, como un tumor secretor de andrógenos.
El modo de instalación del hirsutismo es capital. La aparición en la pubertad con una
evolución lenta sugiere una causa funcional. En cambio, un hirsutismo reciente y explo-
sivo debe hacer sospechar un origen tumoral. Algunos signos asociados tienen un des-
tacado valor diagnóstico: hipertensión arterial, acantosis nigricans. Todo hiperandroge-
nismo clínico requiere un examen mínimo de «orientación» que puede limitarse inicial-
mente a tres determinaciones radioinmunológicas de testosterona (T), de sulfato de
dehidroepiandrosterona (DHEA-S) y de 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) plasmáticas.
Este examen mínimo permite detectar inmediatamente una causa de hiperandrogenis-
mo franco. Una vez descartadas las etiologías graves, el problema esencial consiste en
determinar los casos en los que puede sospecharse un síndrome del ovario poliquísti-
co (SOP) como diagnóstico probable. La comprobación de la existencia de anomalías
morfológicas ováricas por medio de una ecografía puede suplir las insuficiencias del
diagnóstico de laboratorio (aumento del volumen e hiperecogenicidad del estroma).
Otras etiologías de hiperandrogenismo moderado son la hiperprolactinemia, el hirsutis-
mo idiopático y las causas yatrógenas. Por último, el hiperandrogenismo plantea pro-
blemas particulares en la adolescente, la mujer embarazada y la mujer menopáusica.D. Dewailly
D. Deroubaix
C. Decanter
C. Cortet-Rudelli
Didier DEWAILLY: Professeur des Universités, praticien hospitalier.
Delphine D
EROUBAIX: Médecin endocrinologue vacataire, ancien chef de cli-
nique-assistant des Universités.
Christine D
ECANTER: Chef de clinique-assistant des Universités.
Christine C
ORTET-RUDELLI: Praticien hospitalier, ancien chef de clinique-
assistant des Universités.
Centre hospitalier universitaire, 6, rue du Professeur Laguesse, 59037 Lille
cedex, France.

2. página2
Transporte y acción
Los niveles plasmáticos de A y DHEA son más altos que los de
T. El DHEA-S tiene una concentración 100 veces mayor que
la de los demás andrógenos y puede considerarse como una
reserva circulante de andrógenos así como de estrógenos
(vía aromatización). En cambio, a nivel celular, la T y la DHT
son los andrógenos más potentes. La T es entre 5 y 10 veces
más activa que la A y entre 20 y 30 veces más que la DHEA.
En plasma, la proteína transportadora de origen hepático,
la SHBG (sex hormone binding globulin),tiene una alta afini-
dad por la DHT y la T [
61
] y desempeña un papel fisiológi-
co fundamental al regular la fracción libre de T que es la
forma biológicamente activa (1 a 2 % de la T total). En la
mujer normal, el nivel de SHBG es mayor que en el hom-
bre, aumenta durante el embarazo, con la estrogenoterapia
y en ciertas patologías como el hipertiroidismo o las cirro-
sis hepáticas. Por el contrario, disminuye por efecto de los
andrógenos y de los derivados androgénicos, como los pro-
gestágenos noresteroides o el danazol y, por último, de la
insulina, como se puede observar en los hiperinsulinismos
asociados a sobrepeso.
La albúmina, de origen hepático, participa poco en el trans-
porte de los andrógenos [
61
]. La A no se une a la SHBG y
tiene poca afinidad por la albúmina; circula principalmen-
te en forma libre, por lo que puede ser utilizada fácilmente
por la célula. La DHEA y el DHEA-S también se unen a la
albúmina, que tiene mayor afinidad por el DHEA-S.
El folículo pilosebáceo, en particular la papila, es el princi-
pal órgano diana de los andrógenos en la mujer. La T pene-
tra en la célula en forma libre, así como la A y la DHEA, que
son transformadas en T por la maquinaria enzimática de la
célula. La T interactúa con los factores de crecimiento
mesenquimatosos locales [
64
].
La T es reducida por la 5α-reductasa citoplásmica que la
transforma en DHT, el andrógeno más activo. En realidad,
existen dos enzimas diferentes [
65
]. La 5α-reductasa de tipo
1 se localiza en el hígado y en las glándulas sebáceas. La de
tipo 2 actúa a diferentes niveles y de manera variable:
— a nivel de los órganos sexuales externos (piel perineal,
prepucio, clítoris), donde no es androgenodependiente. Su
concentración no es diferente en el hombre, la mujer nor-
mal y la mujer hirsuta. También es independiente de la
edad y se encuentra en el embrión antes del inicio de la
secreción de T por el testículo fetal;
— a nivel de la piel pubiana y de las zonas en que aparece
pilosidad en la pubertad, donde es androgenodependiente.
Por lo tanto, en el hombre y en menor grado en la mujer, la
actividad de la 5α-reductasa aumenta en la pubertad por
efecto de los andrógenos, siendo siempre más elevada en el
hombre que en la mujer normal. En cambio, en la mujer
hirsuta siempre es alta, incluso en ausencia de hiperpro-
ducción de andrógenos, ya que la actividad también depen-
de de factores genéticos, con grandes variaciones indivi-
duales. Por lo tanto, esta enzima va a modular la respuesta
cutánea individual a los estrógenos, ya sea atenuándola o,
por el contrario, amplificándola.
A continuación, la DHT interactúa con un receptor intrace-
lular específico. El complejo hormona-receptor formado se
activa y aumenta su afinidad por elementos nucleares indu-
ciendo así la síntesis de proteínas. Según estudios realizados
a partir de cultivos de fibroblastos, la concentración de recep-
tores de andrógenos parece ser independiente del nivel de
andrógenos. No es más alta en las mujeres hirsutas. A conti-
nuación, la DHT puede ser reducida reversiblemente en 3α
y 3ß-androstanodiol que constituyen una forma de reserva y
de eliminación en plasma y orina. Para algunos autores, el
nivel de 3α-androstanodiol urinario o plasmático es un buen
reflejo de la utilización hística de los andrógenos (cf. infra).
En resumen, el hiperandrogenismo puede ser secundario a
una hiperproducción de andrógenos, tanto ovárica como
suprarrenal. No obstante, su expresión clínica está condicio-
nada por el nivel de SHBG, por la conversión periférica (5α-
reductasa) y por la concentración de receptores de andróge-
nos. Todos estos parámetros dependen a su vez de factores
étnicos, genéticos y personales. La unidad pilosebácea reac-
ciona así de manera muy variable al hiperandrogenismo.
Exploración de un hiperandrogenismo
La anamnesis y el examen clínico rigurosos permiten a
menudo orientar el diagnóstico, pero sólo los exámenes
complementarios permitirán establecer el diagnóstico dife-
rencial entre una forma grave de hiperandrogenismo, en
particular tumoral, un desorden funcional ovárico o supra-
rrenal y un simple aumento de la utilización periférica de
los andrógenos (hirsutismo idiopático).
Anamnesis
Debe precisar:
— el origen étnico;
— los antecedentes familiares de hirsutismo, de hiperpla-
sia suprarrenal congénita;
— la historia del hirsutismo: momento de aparición con
respecto a la pubertad, modo de instalación progresivo o
explosivo, carácter evolutivo en función del número de
depilaciones mensuales;
— los tratamientos recibidos, locales y hormonales (ana-
bolizantes, andrógenos, esteroides);
— la edad de la menarca;
— la existencia de ciclos menstruales u ovulatorios regula-
res o de trastornos del ciclo contemporáneos a la instala-
ción del hirsutismo: simples irregularidades, oligoespano-
menorrea, amenorrea o menometrorragias;
— los antecedentes ginecológicos, la paridad.
Examen clínico
El examen clínico permite buscar signos clínicos de hipe-
randrogenismo que pueden ser de intensidad moderada a
grave.
El hirsutismo es el síntoma más típico. Su definición es pre-
cisa: pilosidad constituida por pelos duros y pigmentados
que se desarrolla en territorios masculinos (cara, tórax,
espalda, línea blanca, huecos inguinales). Se evalúa median-
te el índice de Ferriman y Gallwey [
33
], método semicuanti-
tativo cuyo límite patológico es superior a 8 (cuadro I).
Debe diferenciarse de la hipertricosis, simple exageración
de la pilosidad femenina normal, no androgenodependien-
te, con la cual no comparte la etiología.
1Principales vías de biosíntesis de andrógenos.
1. 3ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa; 2. 21-hidroxilasa; 3. 11ß-
hidroxilasa.
DHEA-S: sulfato de dehidroepiandrosterona.
Colesterol
1
→
→
→
→
→
→
→
→
→
1 1
2
3
∆
5
-pregnenolona
∆
4
-progesterona
Mineralocorticoides
17-OH-pregnenolona
17-OH-progesterona
Glucocorticoides
DHEA
∆
4
-androstenodiona
Testosterona
DHEA-S
→
→ →
→ →

3. Ginecología HIPERANDROGENISMO Y SÍNDROME DE VIRILIZACIÓN EN LA MUJER
página3
Se pueden observar otros signos asociados al hirsutismo,
que a veces se presentan aislados:
— el acné y la seborrea, predominantes en la piel de la cara
y de la espalda y en el cuero cabelludo, son signos modera-
dos de hiperandrogenismo. No obstante, el acné aislado no
siempre refleja un estado de hiperandrogenismo y puede
ser fisiológico, sobre todo en la pubertad;
— la alopecia del vértice craneal también es un signo de
hiperandrogenismo que puede ir desde un aspecto ralo del
vértice a una calvicie con esbozo de entradas frontales que
es un signo importante de virilización. También en este
caso, la alopecia aislada no siempre es un signo de hiperan-
drogenismo. A veces el hiperandrogenismo puede estar
imbricado con otras etiologías como carencias de hierro,
problemas psicológicos o causas autoinmunes;
— los trastornos del ciclo menstrual son consecuencia del
hiperandrogenismo o se asocian a él: oligoespanomeno-
rrea, amenorrea.
A veces el hiperandrogenismo puede tener una expresión
más intensa con signos importantes de virilización:
— hábito masculino e hipertrofia muscular,
— voz ronca,
— hipertrofia del clítoris y de los labios mayores,
— calvicie de tipo masculino con regresión de la línea fron-
totemporal.
Los signos de virilismo sugieren sobre todo una patología
tumoral con secreción de andrógenos, sobre todo si son de
aparición rápida y reciente.
El examen ginecológico debe buscar una eventual regre-
sión del volumen de las mamas y en particular una hiper-
trofia ovárica unilateral que ponga de manifiesto la presen-
cia de un tumor. Se completa con una palpación de las fosas
lumbares en busca de un tumor suprarrenal.
Exploración hormonal
La exploración hormonal es un complemento indispensable
para el diagnóstico etiológico. Permite a menudo establecer
el diagnóstico diferencial entre una forma grave de hipe-
randrogenismo, en particular tumoral, y un desorden fun-
cional ovárico o suprarrenal. Conviene proceder por etapas,
comenzando con un examen mínimo de «orientación».
Examen de laboratorio
Debe realizarse entre el tercer y octavo día del ciclo (o des-
pués de haber desencadenado la menstruación mediante
una secuencia corta de didrogesterona, 10 mg/día durante
7 días, en pacientes con amenorrea u oligoespanomeno-
rrea) y las muestras deben tomarse entre las 8.00 y las 10.00
de la mañana, para evitar los errores debidos a las fluctua-
ciones circadianas o cíclicas de estas hormonas.
Tres principales andrógenos que se deben determinar
— T plasmática, reflejo de la producción ovárica, suprarre-
nal o mixta;
— DHEA-S, reflejo de la producción suprarrenal exclusiva-
mente;
— 17-OHP plasmática, marcador del bloqueo de la 21-
hidroxilasa en su forma tardía, cuya frecuencia (6% en las
mujeres hirsutas) justifica su determinación en primera
intención (cf. infra).
La figura 2 muestra la orientación del diagnóstico etiológi-
co a partir de estos tres parámetros [
18, 27
]. Los umbrales que
se presentan no son los límites superiores de los valores nor-
males netamente mayores sino «niveles de alerta».
Otras determinaciones
Según la orientación diagnóstica, se puede determinar:
— A, que refleja más directamente que la T el exceso de
producción ovárica y/o suprarrenal. No obstante, este este-
roide está sujeto a mayores variaciones (circadianas, mens-
truales) que la T, por lo que la interpretación de este análi-
sis es más delicada;
— SHBG, que permite el cálculo de la proporción de T
libre;
— gonadotropinas (LH, FSH [follicle stimulating hormone]),
complementos interesantes en los hiperandrogenismos fun-
cionales;
— prolactina, que se determina si existe una galactorrea
asociada al hiperandrogenismo;
— cortisol libre urinario, indispensable si hay sospechas
clínicas de hipercorticalismo;
— DHT, teóricamente interesante ya que es la hormona
activa a nivel del folículo pilosebáceo, pero decepcionante
en la práctica clínica, pues la DHT plasmática proviene
esencialmente de la conversión hepática de A y T mientras
que la DHT activa a nivel de la piel es metabolizada local-
mente y no puede medirse directamente;
— por último, el 3α-androstanodiol es un metabolito inme-
diato de la DHT excretado en la orina, por lo que se supo-
ne que su tasa de eliminación urinaria refleja la producción
de andrógenos y su utilización periférica. No obstante, este
análisis no presenta gran interés en la práctica corriente
debido a las grandes variaciones interindividuales [
65
].
Diagnóstico por imágenes
Las exploraciones morfológicas constituyen un aporte
valioso, especialmente cuando se sospecha una patología
tumoral [
27
].
El estudio morfológico de los ovarios se basa principalmen-
te en la ecografía, por vía suprapubiana y sobre todo endo-
vaginal, examen sencillo y eficaz. No obstante, el diagnósti-
co mediante RM pelviana es más sensible para el estudio de
los componentes hísticos y de las relaciones anatómicas de
la pelvis. La TC pelviana carece de interés.
En cambio, la TC constituye el método ideal para el estudio
morfológico de las glándulas suprarrenales, sobre todo para
la detección de adenomas de tamaño pequeño. La radiogra-
fía simple de abdomen y la ecografía abdominal sólo revelan
los tumores voluminosos. La RM aporta una información
complementaria para el análisis de los componentes hísticos
del tumor. La gammagrafía con yodonorcolesterol puede ser
útil si muestra una fijación del lado tumoral y una extinción
contralateral en caso de imagen radiológica dudosa [
77
].
En resumen, la confrontación de la anamnesis, el examen
clínico, las exploraciones hormonal y morfológica propor-
cionan una orientación etiológica cuyo objetivo esencial es
descartar una causa grave, en particular tumoral.
Etiologías de los hiperandrogenismos
Después de la anamnesis y el examen clínico debe realizar-
se una exploración hormonal comenzando por la determi-
nación de los tres principales andrógenos (cf. supra) para
orientar el diagnóstico y los exámenes complementarios.
Hiperandrogenismos francos
Los signos clínicos de hiperandrogenismo son claros y se
acompañan con frecuencia de signos de virilismo, su apari-
146-F-10

4. página4
ción es reciente y su evolución rápida. Los valores de uno o
varios de los análisis de orientación se encuentran por enci-
ma de los umbrales de alerta (fig. 2).
Tumores de ovario
Verdaderos tumores
Los tumores de ovario virilizantes son poco frecuentes, sólo
representan el 1 % del total de los tumores ováricos y el 10 %
de los tumores endocrinos del ovario que secretan hormo-
nas esteroides. Según un consenso ya antiguo, dado que la
testosterona es el mejor marcador de la producción andro-
génica ovárica, se sospecha el diagnóstico de hiperandroge-
nismo tumoral ovárico cuando el nivel de esta hormona es
superior a 2 ng/ml, que contrasta con un nivel normal de
DHEA-S. No obstante, la fiabilidad de este criterio varía
según los estudios:
— sólo el 20 % de las pacientes portadoras de un tumor ová-
rico virilizante descritas por Friedman et al [
36
] presentan nive-
les de T superiores a 2 ng/ml. Para Surrey et al [
75
], este
umbral sólo es superado por el 50 % de sus pacientes. Por otra
parte, el 20 % de las pacientes descritas por Meldrum et al [
49
]
presentan niveles de T inferiores a 1,5 ng/ml. Por lo tanto,
algunos autores proponen abandonar este umbral y toman
como criterio de sospecha de tumor ovárico virilizante en la
mujer adulta un nivel superior o igual a 2,5 veces el límite
superior de los valores normales establecido por cada labora-
torio. Este umbral de alerta debe corregirse en función de la
edad: en la mujer menopáusica corresponde a 1 ng/ml;
— en los raros casos de tumores de células de Sertoli-
Leydig, el nivel de DHEA-S puede estar aumentado;
— por último, el nivel plasmático de 17-OHP puede ser ele-
vado, superior a 2 o, incluso a 5 ng/ml, lo que puede orien-
tar equivocadamente hacia un déficit de 21-hidroxilasa. En
este caso, la disociación entre la respuesta positiva del corti-
sol y la ausencia de respuesta de la 17-OHP en la prueba de
estimulación con ACTH orientan hacia un origen ovárico.
La determinación de las gonadotropinas tiene poco interés
ya que la disminución de sus concentraciones plasmáticas es
muy variable de un caso a otro.
La ecografía por vía endovaginal es el método de referencia
para la detección de tumores ováricos secretores de andróge-
nos que suelen ser de pequeño tamaño. Una lesión de 0,5 cm
de diámetro puede localizarse con una sonda de 7,5 Mhz. La
ecografía se completa a menudo con un estudio Doppler de
los flujos ováricos que ayuda a localizar el tumor y a determi-
nar su tipo. La RM permite detectar metástasis locales en
Cuadro I.–Índice de Ferriman y Gallwey.
Localización Nota Definición
Labio superior 1 Algunos pelos en las comisuras
2 Pequeño bigote hacia las comisuras
3 Bigote de las comisuras a la distancia intermedia a la línea media
4 Bigote completo
Mentón 1 Algunos pelos diseminados
2 Pelos diseminados con zonas de concentración
3 y 4 Barba leve o importante
Pecho 1 Pelos periareolares
2 Algunos pelos suplementarios en la línea media
3 Pelos en las tres cuartas partes de la superficie
4 Cobertura completa
Espalda superior 1 Algunos pelos gruesos diseminados
2 Pelos más densos pero aún diseminados
3 y 4
Pelos que recubren completamente la mitad superior de la espalda, vello ligero o espeso
Espalda inferior 1 Mechón sobre el sacro
2 Mechón + extensión lateral
3 Sacro recubierto
4 Toda la superficie recubierta
Abdomen superior 1 Algunos pelos mediales
2 Algo más en la línea media
3 y 4 Parte superior completamente recubierta
Abdomen inferior 1 Algunos pelos gruesos mediales
2 Una línea en el medio
3 Una banda en el medio
4 Rombos
Brazo 1 Algunos pelos gruesos en no más de una cuarta parte de la superficie del miembro
2 Pelos más extendidos pero que no cubren completamente
3 y 4 Cobertura leve o densa
Antebrazo
Muslo Ídem brazo
Pierna
2Algoritmo de decisiones para el examen inicial de un hiperandro-
genismo.
17-OHP: 17-hidroxiprogesterona; DHEA-S: sulfato de dehidroe-
piandrosterona; SOP: síndrome del ovario poliquístico.
17-OHP (ng/ml)
Testosterona (ng/ml)
¿Tumor
ovárico?
¿Tumor
suprarrenal?
Déficit de
21-hidroxilasa
Prueba de estimulación
con ACTH
> 5 2 a 5 < 2 < 20 > 20
> 2
Sí
> 10 < 10
No
< 2
¿SOP?
DHEA-S (µmol/l)

5. Ginecología HIPERANDROGENISMO Y SÍNDROME DE VIRILIZACIÓN EN LA MUJER
página5
caso de tumores malignos. Si quedan dudas con respecto al
origen ovárico o suprarrenal, se puede proponer una TC
suprarrenal y un cateterismo retrógrado de las venas ováricas
y suprarrenales con determinaciones secuenciales. Este últi-
mo es un examen eficaz pero requiere un equipo experi-
mentado [
45
]. Todas estas técnicas tienen sus límites y muchas
veces el tumor sólo se descubre mediante celioscopia, inclu-
so durante una laparotomía que permite la palpación y la
ecografía ovárica peroperatoria [
63
]. En casos extremos, el
tumor sólo puede demostrarse por medio de un estudio ana-
tomopatológico del ovario con cortes seriados.
Las lesiones más frecuentes son los tumores de células de
Sertoli-Leydig que constituyen el 0,5 % de los tumores de
ovario [
81
]. Comprenden en proporciones variables células
de Sertoli, de Leydig y fibroblastos en diversos grados de
diferenciación. Algunos autores los consideran arrenoblas-
tomas o androblastomas, aunque estas denominaciones
deben reservarse a los tumores poco diferenciados. Se
observan con mayor frecuencia en mujeres de 20 a 40 años.
Se trata de tumores de 5 a 15 cm como promedio, de color
gris tendiendo a veces al amarillo, constituidos de parénquima
lleno, raramente quístico. En el plano clínico, el 25 al 77 % de
las pacientes presenta signos de virilismo. La principal hor-
mona secretada es la T pero también son posibles otras
secreciones [
51
]: inhibina, estradiol, progesterona. Según el
grado de diferenciación se distinguen cuatro aspectos his-
tológicos: la forma bien diferenciada (adenoma testicular
de Pick), el tipo intermedio, el tipo sarcomatoso (poco dife-
renciado) y el tipo heterogéneo (asociación con un carci-
noide, con cartílago o músculo, con epitelio intestinal). Los
dos últimos tipos dan cuenta del 10 al 20 % de la maligni-
dad de estos tumores [
84
]. El pronóstico depende de la
forma histológica con un porcentaje de supervivencia
menor para los tumores poco diferenciados.
Los tumores de células de Leydig se desarrollan a partir de
células de Berger. La denominación de tumor del hilio es
incorrecta en el 20 % de los casos en los que los tumores son
extrahiliares, desarrollados a partir de células residuales del
estroma. Se observan con mayor frecuencia en la mujer
menopáusica o durante el embarazo [
11
]. En el 75 % de los
casos existen signos de virilismo. Son tumores pequeños, por
lo general de menos de 4 cm. El potencial de malignidad
(nulo o bajo) depende de las dimensiones del tumor, que
puede ser uni o bilateral [
28
]. Un elemento específico de
estos tumores es la presencia de cristales de Reinke, que se
detectan en el examen histológico. Los tumores de células
esteroides o «lipídicos» pueden confundirse con los tumores
de células de Leydig, pero no contienen cristales de Reinke.
Por otra parte, suelen ser más voluminosos y se observan con
mayor frecuencia antes de la menopausia. Su potencial de
malignidad es de alrededor del 20 %, dependiendo en parte
de las dimensiones del tumor. Además de andrógenos, estos
tumores pueden producir cortisol, lo que sugiere que se
desarrollan a partir de restos suprarrenales. Pueden acom-
pañarse de un hipercorticalismo clínico y biológico. A veces
producen también estrógenos y progesterona.
Los tumores de células granulotecales producen esencial-
mente estrógenos [
31, 70, 80
], pero en algunos casos raros
(menos del 10 %) pueden secretar andrógenos [
10
]. Este
fenómeno se debería a la presencia de células estromales en
su interior. A menudo se acompañan de irregularidades
menstruales o amenorrea, lo que podría sugerir un efecto
inhibidor de la inhibina de origen tumoral sobre las secre-
ciones hipofisarias de LH y FSH [
43
], a menos que se trate del
efecto directo de los andrógenos sobre la atresia folicular.
Por último, existen tumores no secretores en los cuales el
estroma normal adyacente es funcional con secreción
androgénica [
63, 71
]. Los tumores responsables pueden ser
benignos (cistadenomas serosos o mucinosos, tumor de
Brenner, teratoma quístico benigno) o malignos (disgermi-
noma, tumores de Krükenberg, adenocarcinoma). Algunos
de estos tumores, como el disembrioma, pueden secretar
hCG (human chorionic gonadotrophin),lo que explica la esti-
mulación del estroma adyacente. Para los demás tumores, la
acción trófica sobre el estroma funcional podría explicarse
por la importante angiogénesis que aporta localmente fac-
tores de crecimiento.
Seudotumores
Los hiperandrogenismos ováricos funcionales graves consti-
tuyen un diagnóstico diferencial de los tumores de ovario.
La hipertecosis es en realidad una forma extrema de SOP
(cf. infra), descrita inicialmente por Stein y Leventhal [
74
].
Se presenta como una hiperplasia tecal, que puede ir desde
una proliferación nodular de las células del estroma en la
periferia del ovario hasta una hiperplasia del estroma corti-
cal que invade la medular y ocupa casi toda la sección del
ovario. La hipertecosis se observa esencialmente en pacien-
tes con una insulinorresistencia importante responsable de
un hiperinsulinismo intenso. El hiperandrogenismo clínico
y biológico resultante puede a veces hacer sospechar un
tumor, pero la instalación de los signos es más lenta y el con-
texto es específico (obesidad, acantosis nigricans, trastorno
de tolerancia a la glucosa). Los ovarios no se ven poliquísti-
cos en la ecografía, pero su volumen está netamente aumen-
tado, de forma bilateral. Están casi íntegramente constitui-
dos por un bloque de estroma denso e hiperecogénico.
El luteoma es una lesión seudotumoral que aparece sobre
terrenos predispuestos, habitualmente en una mujer con
SOP, obesa e hiperinsulínica. Se trata de tumores llenos,
multilobulados, a menudo bilaterales. Se han descrito dos
tipos de luteoma [
38
]:
— luteoma del embarazo (20 % de los casos), que desapa-
rece en el posparto. El aspecto microscópico es el de una
hiperplasia tecal nodular, a menudo asociada a lesiones
bilaterales de hipertecosis. La mayoría de las veces aparece
en mujeres multíparas y su frecuencia es de 1/4 000 muje-
res embarazadas. En el 30 al 40 % de los casos se observan
signos clínicos de virilismo en la madre y más del 50 % de
los fetos femeninos están virilizados. El papel de la hCG en
el desarrollo del luteoma es motivo de controversia [
47
];
— el luteoma de la menopausia es más frecuente (80 % de
los casos) [
45
]. Para algunos autores son verdaderos tumores
de células lipídicas. En realidad, raramente es secretor de
andrógenos (20 % de los casos), más a menudo es hiperes-
trogénico (60 % de los casos) y a veces no presenta mani-
festaciones detectables (20 % de los casos). Se asocia a una
hipertecosis en el 92 % de los casos. Actualmente se consi-
dera que el agente causal es la estimulación crónica por LH
en un contexto de SOP previo con insulinorresistencia.
En el plano terapéutico, el luteoma de la menopausia requie-
re un tratamiento quirúrgico radical debido a la ausencia de
regresión. La conducta ante el hiperandrogenismo resultan-
te de un luteoma del embarazo se verá más adelante. Esta
lesión desaparece después del parto y el tratamiento de la
hipertecosis residual del posparto es médico.
Tratamiento de los tumores ováricos
La ablación quirúrgica por medio de celioscopia o laparo-
tomía no se discute casi nunca. El tipo de cirugía depende
de la edad de la paciente y de la agresividad del tumor (fun-
ción de su tamaño y su extensión, según la clasificación
internacional FIGO). En la mujer menopáusica a menudo
se prefiere la ooforectomía bilateral, mientras que en la
146-F-10

6. página6
mujer en edad de procrear y con deseo de maternidad la
cirugía es más bien unilateral. No obstante, en caso de
tumor voluminoso extenso, la cirugía radical bilateral es
indiscutible en la mujer joven.
Tumores suprarrenales
Los tumores virilizantes de la glándula suprarrenal son
raros y a menudo malignos. Aparecen habitualmente entre
los 30 y los 40 años. El signo revelador es a menudo un hir-
sutismo generalizado intenso, de aparición súbita.
El diagnóstico debe sospecharse ante la existencia de un
aumento importante del nivel plasmático de DHEA-S, por
encima de 20 µmol/l o 9 000 ng/ml (fig. 2), alcanzando a
veces valores 10 veces mayores que los normales. En la mujer
menopáusica, el valor umbral es de 10 µmol/l o 4 500 ng/ml.
No obstante, hay que señalar que estos tumores pueden
observarse con niveles de DHEA-S inferiores al umbral de
alerta [
16
]. En caso de duda se recomienda realizar una
prueba de supresión de la dexametasona (2 mg/día durante
5 días).Para poder descartar un corticosuprarrenaloma, el
nivel de cortisol después de la supresión debe ser inferior a
3 µg/100 ml con un nivel de DHEA-S normal para la edad [
16
].
A veces el tumor puede detectarse con una radiografía sim-
ple de abdomen, aunque por lo general se requiere una
ecografía abdominal de primera intención. La TC abdomi-
nal es el examen ideal, eventualmente completado con una
RM y una gammagrafía con yodonorcolesterol (cf. supra).
Se han descrito adenomas suprarrenales que secretan direc-
tamente T, dependientes de LH, sobre todo en la mujer
menopáusica [
45
].
El tratamiento de los tumores suprarrenales, en particular
del corticosuprarrenaloma virilizante, requiere la ablación
quirúrgica por vía celioscópica o por vía de acceso anterior
o posterior. Suele ser necesario un tratamiento comple-
mentario con mitotano en función de los criterios de malig-
nidad peroperatorios y anatomopatológicos.
Bloqueo de la 21-hidroxilasa de revelación tardía
El aumento de la 17-OHP basal por encima de 5 ng/ml y de
su respuesta a la estimulación con ACTH por encima de
10 ng/ml sugiere la existencia de un bloqueo de la 21-hidro-
xilasa de revelación tardía (fig. 2), una de las etiologías de los
hiperandrogenismos funcionales suprarrenales (cf. infra).
Síndrome de Cushing
La instalación de una espanomenorrea asociada a un hirsu-
tismo puede ser la manifestación de un hipercorticalismo
incipiente. Este diagnóstico debe sospecharse ante signos
de orientación mínimos: discreta eritrosis facial, repartición
faciotroncular de las grasas, presencia de estrías horizonta-
les en el abdomen, equimosis fáciles [
26
].
El aumento del cortisol libre urinario es un buen criterio
diagnóstico. Una excreción superior a 300 µg/día es casi
patognomónica. Entre 60 y 300 µg/día, es indispensable
una prueba de supresión rápida de la dexametasona (deter-
minación del cortisol plasmático a las 8.00 de la mañana
después de la administración de 1 mg de dexametasona a
las 24.00 horas del día anterior). Si el nivel de cortisol se
mantiene por encima de 3 µg/100 ml, deben realizarse
investigaciones en un centro especializado (ciclo de 24
horas del cortisol y de la ACTH, prueba de supresión «fuer-
te» de la dexametasona, prueba de estimulación con meto-
pirona, prueba de estimulación con CRF [corticotropin relea-
sing factor]), que permiten orientar los exámenes morfoló-
gicos (TC o RM suprarrenal y/o hipofisaria, cateterismo de
los senos petrosos inferiores). Las etiologías pueden ser
ACTH dependientes (enfermedad de Cushing, secreción
ectópica de ACTH) o ACTH independientes (tumor o
hiperplasia autónoma, primitivamente suprarrenal) [
26
].
Hiperandrogenismos funcionales
Síndrome del ovario poliquístico
El SOP constituye el desorden endocrino más frecuente en
la mujer en período de actividad genital. Su prevalencia en
la población femenina general sigue siendo muy variable de
una publicación a otra, del 3 al 26 % según los criterios
adoptados y los medios utilizados para el diagnóstico [
22, 62
].
A pesar de todo, es la etiología más frecuente de los hipe-
randrogenismos, así como de los trastornos ovulatorios y de
la infertilidad resultante. Hoy en día sigue siendo difícil
adoptar una definición única para esta patología, dado su
polimorfismo clínico, biológico y morfológico [
72
].
Aspectos fisiopatológicos
El SOP conjuga una desorganización anatómica del ovario
con perturbaciones funcionales del eje hipotalamo-hipofiso-
ovárico. En el ovario se observan varias disregulaciones que
pueden diferenciarse esquemáticamente en una disregula-
ción tecal, responsable del hiperandrogenismo ovárico fun-
cional (HOF), una disregulación de la granulosa, responsa-
ble de la anovulación, y una disregulación paracrina entre
teca y granulosa, que explica en gran parte la asociación fre-
cuente, aunque no obligatoria, de HOF y disovulación [
22
].
No se recurre a la distinción entre disregulaciones de la teca
y de la granulosa por meros motivos de presentación, ya que
los casos de SOP con hiperandrogenismo y ciclos ovulatorios
por un lado y aquellos con anovulación sin hiperandrogenis-
mo por el otro, observados a menudo en clínica, podrían
resultar del predominio de una u otra disregulación [
72
].
La disregulación de la teca constituye el elemento principal
del HOF, que es uno de los componentes del SOP. Las células
de la teca están provistas de la maquinaria enzimática que per-
mite la síntesis de andrógenos a partir del colesterol. Las prin-
cipales etapas de la biosíntesis son catalizadas por la enzima
de escisión de la cadena lateral del colesterol (citocromo P450
SCC), la 3ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3ß-OHSD), la
17α-hidroxilasa y la 17-20 desmolasa (fig. 1) [
30
]. Estas dos últi-
mas actividades enzimáticas dependen de un único citocromo
(P450-C17α). El grupo de Rosenfield et al [
69
] ha puesto de
manifiesto in vivouna disregulación de este último citocromo
mediante pruebas con nafarelina en pacientes con fenotipo
SOP. La respuesta ovárica a este agonista de GnRH (gonado-
trophin releasing hormone),que provoca una estimulación de
LH mantenida durante 24 h, permite diferenciar las mujeres
normales de las que presentan un HOF. En estas últimas, el
aumento de 17-OHP es netamente mayor, mientras que el de
A, en valores relativos, no difiere del de las mujeres normales.
Esta disociación entre las respuestas de la 17-OHP y de la A
refleja una actividad 17α-hidroxilasa sumamente aumentada,
mientras que la actividad 17-20 desmolasa lo es menos, lo que
sugiere una disregulación del citocromo P450 C17α. En reali-
dad, se trata de un fenómeno fisiológico adaptativo, que tien-
de a controlar las consecuencias de la acción local de LH. Este
fenómeno natural está amplificado en el HOF, lo que indica
una exposición exagerada de las células de la teca a la acción
de LH. Ahora bien, sólo la mitad de las pacientes que presen-
tan este tipo de disregulación cuando se les administra nafa-
ralina tienen efectivamente un nivel elevado de LH plasmáti-
ca. En los demás casos, la disregulación sería consecuencia de
una amplificación local de la acción de LH por factores auto-
crinos o paracrinos, incluso extraováricos, como la insulina
[
29
]. Para algunos autores, sólo los primeros casos deben con-
siderarse como «verdaderos» SOP. Para Rosenfield et al [
69
], la
disregulación tecal define el concepto de HOF, que reagrupa
los casos de SOP clásicos y otros casos menos típicos según los
criterios antiguos.
La disregulación de la granulosa se asocia muy a menudo a
la disregulación de la teca y determina la existencia de tras-
tornos menstruales y defectos de maduración folicular fre-

7. Ginecología HIPERANDROGENISMO Y SÍNDROME DE VIRILIZACIÓN EN LA MUJER
página7
cuentemente observados en el HOF. Se ignora si es la causa,
la consecuencia o si es independiente del HOF. Esta disre-
gulación no parece deberse a un defecto intrínseco y pri-
mitivo de la receptividad a la FSH [
35
], ya que, cuando han
sido separadas in vitro de su medio natural desfavorable, las
células de la granulosa provenientes de ovarios poliquísticos
producen normalmente estradiol en respuesta a la FSH [
35
].
Esto sugiere la existencia de una inhibición en una etapa
posterior a la unión de la FSH a su receptor, inhibición en
la que participaría el exceso de andrógenos de origen tecal.
Según el esquema clásico, la disfunción de la teca afecta
secundariamente a la función de la granulosa lo que provo-
ca un hiperandrogenismo local, factor de atresia. Los andró-
genos se oponen a la acción de la FSH en la mayoría de los
sistemas experimentales. No obstante, también son necesa-
rios fisiológicamente, dado que la eficacia de la aromatiza-
ción depende de la concentración de sustrato. Se ignora a
partir de qué umbral los efectos de los andrógenos pasan a
ser deletéreos in vivo.
Por otra parte, la granulosa controla a su vez la teca a través
de mecanismos de regulación paracrina, que también pueden
estar perturbados en el SOP. El estradiol producido por las
células de la granulosa podría intervenir en la disregulación
enzimática de la célula tecal. Sobre todo parece estar desre-
gulada la producción de activinas e inhibinas por la granulo-
sa. Un exceso local de inhibinas (A y/o B) podría concurrir a
la hiperactividad tecal, independientemente de la actividad
LH [
60
]. Por lo tanto, el debate sobre la responsabilidad ini-
cial de una u otra disregulación en el HOF sigue abierto.
Al papel de la LH y de las inhibinas se suma la influencia de
la insulina o el IGF-I (insuline-like growth factor-I).Existen argu-
mentos de peso que sugieren que un hiperinsulinismo cró-
nico, secundario a una insulinorresistencia congénita o
adquirida podría favorecer la génesis o el mantenimiento de
un HOF, debido al efecto amplificador del hiperinsulinismo
sobre la acción ovárica de LH que es mediado por la acción
de la propia insulina o del IGF-I sobre las células tecales [
53
].
El fenotipo endocrino de HOF y el de insulinorresistencia
(cf. infra) parecen asociarse desde la pubertad. Dado que se
trata de un período de insulinorresistencia fisiológica, se
puede suponer que el hiperinsulinismo que lo acompaña
está incrementado en las adolescentes con insulinorresisten-
cia congénita o adquirida. Como consecuencia, la madura-
ción puberal podría estar anormalmente amplificada en
algunas pacientes predispuestas, lo cual conduce a un estado
de «hiperpubertad» por efecto cogonadotrópico de la insuli-
na y/o del IGF-I [
55
]. A continuación, el hiperinsulinismo
podría constituir un factor de mantenimiento y/o de expre-
sión del HOF a través de diferentes mecanismos, sin duda
alguna imbricados, como la disminución de la SHBG o la
amplificación de los efectos locales del IGF-I a nivel ovárico,
suprarrenal, cutáneo e incluso hipotalamohipofisario, los
cuales favorecen la producción o la acción periférica de los
andrógenos y la inhibición del proceso de maduración de la
granulosa. La mejoría de la disregulación tecal cuando se
reduce el hiperinsulinismo con metformina refuerza la hipó-
tesis de su relación con la insulinorresistencia [
54
].
Como ejemplo del efecto ubicuo del hiperinsulinismo, se
podría destacar la «participación» suprarrenal en el HOF,
ya que es comparable a la disregulación tecal, con respues-
ta excesiva de la 17-OHP y sobre todo de la 17-hidroxipreg-
nenolona a la estimulación con ACTH. Tiene como resul-
tado un aumento moderado del DHEA-S que se observa en
el 20 al 30 % de los casos. Esta anomalía ha sido relaciona-
da a menudo erróneamente con la existencia de una enzi-
mopatía congénita atípica, debido a la falta de criterios
diagnósticos estrictos que en la actualidad están bien defi-
nidos [
8
]. Según algunos autores depende del peso y/o del
hiperinsulinismo [
68
]. No obstante, la responsabilidad de
este último factor en el aumento del DHEA-S no ha sido cla-
ramente establecida ya que las relaciones entre DHEA-S e
insulina son particularmente complejas. Otro ejemplo sería
el papel del hiperinsulinismo en la inhibición de la pro-
ducción hepática de SHBG y, por lo tanto, en la disminu-
ción del nivel plasmático de esta proteína «tampón». Su
consecuencia es una mayor disponibilidad de T que agrava
la expresión clínica del HOF.
La fisiopatología del SOP depende probablemente de ano-
malías genéticas cuyo papel es aún difícil de delimitar [
44
],
relacionadas por un lado con la insulinorresistencia, que se
considera más bien un factor de revelación, no obligatorio,
y por otro con ciertos componentes del eje hipotalamohi-
pofisoovárico. Entre los numerosos genes candidatos, se ha
sugerido un polimorfismo de la región promotora del gen
CYP17, que codifica para el citocromo P450 C17α, pero ésta
parecería ser una pista muerta [
44
]. Una hipótesis atractiva
es la existencia de una anomalía de fosforilación (serine
phosphorylation)que afecte conjuntamente a la porción
intracelular del receptor de la insulina y a los citocromos
involucrados en la biosíntesis de los andrógenos. No obs-
tante, se desconoce por el momento la eventual anomalía
genética subyacente a este fenómeno [
44
].
Aspectos clínicos
La presentación clínica está dominada por la asociación de
una irregularidad menstrual (oligoespanomenorrea, incluso
amenorrea, relacionada directamente con trastornos de la
foliculogénesis) y signos, por lo general moderados, de hipe-
randrogenismo [
22
]. Entre estos últimos, el hirsutismo, de evo-
lución lenta y progresiva y de intensidad variable, se asocia
con frecuencia a acné, seborrea de la piel y del cuero cabe-
lludo y caída del cabello a nivel del vértice craneal. Una mayor
virilización es rara en este contexto de hiperandrogenismo
funcional y siempre debe hacer buscar una causa tumoral (cf.
supra). La instalación peripuberal de la sintomatología clíni-
ca es un buen argumento diagnóstico a favor del SOP.
A este fenotipo ginecoendocrino se suma un fenómeno
denominado «metabólico» [
9, 59
] que comprende obesidad
(30 a 50 % de las mujeres con SOP tienen un índice de
masa corporal [IMC] superior a 25 kg/m
2
) y/o una reparti-
ción androide de las grasas (con cociente cintura/cadera
superior a 0,8) y, con menor frecuencia, acantosis nigricans,
marcador no específico de una insulinorresistencia aguda.
Los signos de hiperandrogenismo, los trastornos menstrua-
les y el fenotipo metabólico no coexisten necesariamente,
puesto que son posibles múltiples combinaciones que expli-
can el polimorfismo clínico del SOP [
12, 22, 72
].
Aspectos biológicos
Contrariamente a las ideas que prevalecieron en el período
1970-1990, no es imprescindible un fenotipo biológico de
SOP para establecer el diagnóstico. El aumento de la LH
basal, por encima de los valores normales para la edad y
para la fase del ciclo, ha sido un criterio biológico amplia-
mente utilizado pese a su poca especificidad y sensibilidad
[
23
]. Sin duda alguna, la falta de fiabilidad de este criterio
biológico se debe en gran parte al carácter pulsátil de la
secreción de LH, así como a la disparidad de las técnicas de
análisis utilizadas [
32
]. Más recientemente, se ha puesto de
manifiesto la influencia del sobrepeso, con un efecto nega-
tivo del IMC sobre los niveles plasmáticos de LH, minimi-
zando así su valor para el diagnóstico de SOP [
40, 76
].
El SOP representa la principal etiología de hiperandroge-
nismo biológico moderado. Un hiperandrogenismo de ori-
146-F-10

8. página8
gen suprarrenal suele asociarse al HOF (cf. supra). Las con-
centraciones plasmáticas de T, A y DHEA-S se encuentran
por encima de los valores normales para la edad sólo en el
50 % de los casos y se mantienen muy por debajo de los
niveles específicos de tumores ováricos salvo en caso de
hipertecosis (cf. supra).
Con frecuencia la SHBG está disminuida, lo que trae apa-
rejado un aumento de la T libre. Esta anomalía aparece pre-
cozmente y debe relacionarse con el fenotipo metabólico
(cf. supra). La expresión biológica de este último está domi-
nada por la disminución del colesterol HDL (high density
lipoprotein),que se observa precozmente en las pacientes
predispuestas, mucho antes que la hipertrigliceridemia,
independientemente de que sean obesas [
39
].
Una hiperprolactinemia moderada puede observarse en el
15 al 30 % de las mujeres con SOP [
83
]. Cuando es fluc-
tuante, que suele ser lo más frecuente, no requiere un tra-
tamiento específico. Su fisiopatogenia no se conoce con
precisión por el momento: hiperestrogenismo crónico para
algunos autores, debido a la «hiperpulsatilidad» de la
GnRH, o reflejo de un trastorno hipotalámico funcional
para otros [
83
]. Si la hiperprolactinemia persiste con niveles
estables, conviene buscar un eventual prolactinoma, cuya
asociación sería entonces casual [
83
]. Nunca se han encon-
trado pruebas de que la hiperprolactinemia pudiera ser
enteramente responsable de un SOP, ni de que la curación
de la hiperprolactinemia lo hiciera desaparecer.
Aspectos morfológicos
El descubrimiento de anomalías morfológicas ováricas
puede suplir las insuficiencias del diagnóstico de laborato-
rio [
23
]. Cuando inicialmente las ecografías de ovario se rea-
lizaban por vía suprapubiana, los signos de SOP eran
inconstantes y el diagnóstico se basaba principalmente en
las modificaciones de las dimensiones ováricas. El desarro-
llo de la vía endovaginal, con el uso de sondas de alta fre-
cuencia, enriqueció la semiología ecográfica y facilitó el
análisis de la ecoestructura, en particular en mujeres obesas
o en caso de ovarios profundos. Por lo tanto, la ecografía
endovaginal constituye hoy en día el examen de referencia
al que se debe recurrir ante cualquier sospecha de SOP
[
4, 20, 56
]. No obstante, no se ha logrado aún un consenso en
cuanto a los criterios ecográficos de SOP.
El aumento de las dimensiones de los ovarios es uno de los
signos ecográficos más importantes y frecuentes; los dos
ovarios están afectados, a veces de manera asimétrica (28 %
de los casos). Las dimensiones determinadas por vía endo-
vaginal tienden a ser inferiores a las de la vía suprapubiana.
El tamaño de los ovarios se estima en función de:
— la longitud del eje principal del ovario, que se considera
patológica cuando supera los 4 cm. No obstante, por vía
suprapubiana hay que tener cuidado con una repleción
vesical demasiado importante que puede exagerar la longi-
tud de los ovarios normales al aplastarlos;
— la superficie ovárica es un criterio más exacto, que tiene
en cuenta la longitud del eje principal y el diámetro trans-
versal. Puede evaluarse según la fórmula: longitud x ancho
x π/4 (Lx1x0,8). La mayoría de los equipos ecográficos per-
mite el cálculo integrado de la superficie, asimilando el ova-
rio a una elipsoide o, de manera más precisa, contorneán-
dolo. Los valores normales varían entre 2,5 y 6 cm
2
. La suma
de las superficies de ambos ovarios puede considerarse
patológica cuando es superior a 12 cm
2
[
24, 67
];
— el volumen ovárico permite una apreciación global del ova-
rio, teniendo en cuenta sus tres dimensiones, pero no siempre
es fácil obtener cortes ortogonales del ovario, sobre todo por
vía endovaginal. Puede determinarse por la fórmula: longitud
x ancho x espesor x 0,523. Los valores normales en mujeres
en período de actividad genital son de 5 ± 3 cm
3
. El volumen
se debe considerar anormal cuando supera los 11 cm
3
;
— la forma ovárica: al aumentar de volumen, el ovario
puede perder su forma ovalada (en almendra) y volverse
globuloso. Algunos autores han descrito un índice de esferi-
cidad que se calcula en función de dos ejes ortogonales: diá-
metro mínimo/diámetro máximo x 100. Un índice superior
a 70 sugiere un SOP, pero este signo es poco sensible [
4
];
— la relación entre el tamaño del ovario y el del útero o
U/O. Normalmente, el diámetro transversal del fondo del
útero es superior a la longitud del ovario, por lo que una
relación U/O igual o inferior a 1, sugiere un SOP. Este
signo es poco específico, pues depende del valor U y puede
verse disminuido en las amenorreas hipoestrogénicas [
4
].
La ecoestructura de los ovarios, aunque puede apreciarse
por vía suprapubiana, se analiza sobre todo utilizando la vía
endovaginal (fig. 3). De este modo, se pueden visualizar los
«microquistes», cuyo número raramente es mayor de 8 en el
ovario normal. Su tamaño es variable, de 4 a 8 mm, o más si
se trata de un ovario en fase de estimulación. Un número
mayor de «microquistes» (superior a 10 por ovario), con un
diámetro de 3 a 7 mm (5 mm como promedio), sugiere el
diagnóstico de SOP. Estas pequeñas formaciones líquidas,
de tamaño homogéneo, predominan en la periferia del ova-
rio y no varían de un ciclo a otro. Un número excesivo de
pequeñas imágenes anecogénicas se observa también en las
anovulaciones hipotalámicas funcionales, en la hiperprolac-
tinemia, al final de la pubertad normal y al principio del
ciclo menstrual [
1, 19, 20
]. La hipertrofia del estroma, a menu-
do hiperecogénica, se traduce en un aumento de la parte
central del ovario. Este signo es subjetivo, visible por vía
suprapubiana en condiciones favorables, pero por lo gene-
ral se aprecia mejor por vía endovaginal [
4
]. La hipertrofia
del estroma ovárico (que constituye la «glándula tecointers-
ticial» productora de andrógenos) es específica del SOP [
23
]
y proporcional al grado de hiperandrogenismo [
24
]. En los
casos extremos puede constituir más del 90 % del parénqui-
ma ovárico. Mediante un procedimiento de digitalización de
las imágenes ecográficas, los autores de este fascículo han
podido demostrar que la superficie ocupada por el estroma
en un corte ovárico está estrechamente correlacionada con
la superficie total del corte [
67
]. Desde un punto de vista
práctico, para evitar la subjetividad del análisis visual del
estroma, consideran que el principal signo ecográfico de
HOF (o de SOP) es el aumento de la superficie ovárica por
encima de 6 cm
2
(en un corte longitudinal, de manera uni o
bilateral), por vía abdominal o endovaginal [
20, 67
].
Tratamiento
El tratamiento del SOP, según las circunstancias, debe aso-
ciar el tratamiento del hiperandrogenismo, la restauración
de una buena ovulación y por último la prevención de los
riesgos metabólicos asociados frecuentemente al SOP.
El tratamiento del hiperandrogenismo en un contexto de
SOP incluye la supresión de la secreción de LH (efecto anti-
gonadotrópico), que corrige la hiperproducción de andró-
genos ováricos, y la reducción de los efectos periféricos de
estos últimos (efecto antiandrogénico).
El principal antiandrógeno utilizado en Europa es el aceta-
to de ciproterona [
37
] que tiene un efecto doble: bloquea la
acción androgénica a nivel de los tejidos diana (competi-
ción con los andrógenos endógenos por el receptor) y, gra-
cias a sus potentes propiedades progestágenas, presenta
una importante actividad antigonadotrópica, si se adminis-
tra por lo menos 20 días al mes en dosis de 1 comprimido
al día. Es necesario asociar un estrógeno para compensar el
hipoestrogenismo crónico debido al efecto antigonadotró-
pico. En este contexto metabólico, a menudo perturbado,
es preferible recurrir a un estrógeno natural. El esquema
terapéutico más sencillo, tanto para el médico como para la
paciente, consiste en 1 comprimido diario de ciproterona

9. Ginecología HIPERANDROGENISMO Y SÍNDROME DE VIRILIZACIÓN EN LA MUJER
página9
durante 20 días al mes asociado a un estrógeno natural por
vía percutánea o per os. Este esquema es contraceptivo ofi-
cialmente a partir del tercer ciclo. La evaluación tolerancia-
eficacia de este tratamiento debe realizarse de preferencia
cada 6 meses. Es conveniente informar a la paciente sobre
el tiempo necesario para apreciar los efectos del tratamien-
to, especialmente en cuanto al hirsutismo, cuya mejoría se
observará sólo después de los 6 meses, los primeros efectos
conciernen el acné y la seborrea. También es importante
advertirle que un eventual aumento de peso es indepen-
diente del tratamiento y que corresponde al médico con-
trolar la dieta alimentaria de las pacientes tratadas, así
como vigilar la aparición de complicaciones metabólicas. Si
existen antecedentes tromboembólicos o cardiovasculares,
es necesaria una opinión colegiada, adaptada a cada caso.
Existen otros antiandrógenos pero su comercialización no
está autorizada en todos los países [
37
]. La espironolactona
posee propiedades antiandrogénicas si se administra en
dosis de 100 a 200 mg/día, en forma continua. Es necesario
asociar un progestágeno o un estroprogestágeno ya que no
tiene efecto contraceptivo y perturba fácilmente el ciclo
menstrual. Es muy utilizada en América, donde no se comer-
cializa la ciproterona. Puede utilizarse en los raros casos de
intolerancia a la ciproterona. La flutamida y la nilutamida
son competidores no esteroides de los andrógenos por su
receptor. Su interés y su tolerancia con respecto a la cipro-
terona no se han demostrado aún claramente. La finasteri-
da es un inhibidor de la 5α-reductasa de tipo 2, eficaz en el
hirsutismo según algunos ensayos disponibles.
Es evidente que el tratamiento farmacológico del hiperan-
drogenismo, cualquiera que sea su causa, debe acompañar-
se de un tratamiento cosmético [
78
], ya sea mediante deco-
loración o depilación por arrancamiento físico o químico.
La depilación eléctrica, en manos expertas, permite elimi-
nar definitivamente el folículo pilosebáceo. Debe reservar-
se a las zonas más molestas desde un punto de vista estético
(cara, pezón, línea umbilicopubiana).
El tratamiento de la anovulación relacionada con el SOP no
será abordado en este fascículo.
En cambio, es preciso referirse al tratamiento del síndrome
metabólico, ya que además de las preocupaciones terapéuti-
cas a corto o medio plazo (hiperandrogenismo, anovula-
ción), el diagnóstico de HOF exige un programa terapéuti-
co a largo plazo. Su asociación frecuente a obesidad y a tras-
tornos metabólicos (insulinorresistencia, hiperinsulinismo)
hace que el HOF sea un verdadero factor de riesgo de enfer-
medades cardiovasculares y dismetabólicas (hipertensión
arterial, coronaritis, diabetes no insulinodependiente, disli-
pidemia) varias décadas después [
15, 48
]. En la práctica, el des-
cubrimiento de un HOF en una mujer joven debe incitar a
buscar un estado de hiperinsulinismo y sus consecuencias
mediante los análisis habituales de marcadores clínicos y de
laboratorio (aumento del cociente cintura/cadera superior
a 0,8, disminución del colesterol HDL y de la SHBG).
Llegado el caso, hay que proponer un seguimiento médico
y recomendar medidas higienicodietéticas. La corrección de
otros factores de riesgo como el tabaquismo y la vida seden-
taria es en este caso indispensable, tanto más cuanto que el
ejercicio físico, independientemente del equilibrio energéti-
co y con la condición de que sea suficientemente prolonga-
do (más de 45 min) y regular (casi diario), puede tener de
por sí un efecto favorable sobre la cantidad de grasa visceral
y sus consecuencias metabólicas. Es imprescindible cierta
prudencia terapéutica para no empeorar la insulinorresis-
tencia, en particular con las asociaciones estroprogestágenas
que contienen etinilestradiol. No obstante, las consecuen-
cias metabólicas de los tratamientos estroprogestágenos a
largo plazo en pacientes con HOF han sido poco estudiadas.
Korytkowski et al [
41
] demuestran una agravación de la insu-
linorresistencia después de 3 meses de tratamiento con 35
µg de etinilestradiol y 1 mg de noretindrona pero única-
mente en cinco de nueve pacientes con SOP y sin empeora-
miento de las pruebas lipídicas.
Bloqueos enzimáticos suprarrenales
Tres déficit enzimáticos suprarrenales son responsables en
teoría de hiperandrogenismo en la mujer: el déficit de 21-
hidroxilasa, que representa el 95 % de los casos, el déficit de
11-hidroxilasa y el déficit de 3ß-hidroxiesteroide deshidroge-
nasa. Por supuesto, en este fascículo sólo interesan las formas
tardías, denominadas todavía «no clásicas» o «pospuberales».
Déficit de 21-hidroxilasa
Se trata de una enfermedad genética de transmisión autosó-
mica recesiva caracterizada por un gran polimorfismo. Su
frecuencia se estima en 1/1 000 nacimientos. Su búsqueda
sistemática en una población de 400 mujeres que han con-
sultado por hirsutismo revela una prevalencia del 6 % [
42
].
No obstante, este valor es muy variable de una serie a otra, en
función de factores étnicos, geográficos y de los diferentes
modos de selección de los pacientes.
• Fisiopatología
La hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de 21-
hidroxilasa se debe a una alteración del gen que codifica
para el citocromo P450 C21. Este gen está localizado en el
brazo corto del cromosoma 6, en la región HLA del com-
plejo mayor de histocompatibilidad. Por esta razón, antes se
utilizaban los haplotipos HLA (human leukocyte antigen)A y
B como marcadores de la enfermedad en los estudios fami-
liares. En realidad, existen dos genes muy similares con alta
homología: el gen CYP21B, que codifica efectivamente para
la enzima activa, y un seudogén CYP21A, no funcional. Esta
estructura particular favorece la aparición de mutaciones.
Actualmente, se considera que el 70 % de los pacientes pre-
senta una anomalía detectable mediante técnicas de biolo-
gía molecular [
50
]. Si se considera la totalidad de los casos,
en el 25 % la anomalía genética se debe a una deleción del
146-F-10
3Aspecto ecográfico típico de los ovarios poliquísticos por vía
endovaginal. Nótese la hipertrofia bilateral y la forma esférica de
los ovarios, el número incrementado de «microquistes» (superior
a 10 por ovario), cuyo diámetro es de 3 a 7 mm (5 mm como pro-
medio) y que predominan en la periferia del ovario, y, por último,
la hipertrofia del estroma, hiperecogénica, que ocupa la parte
central del ovario.

10. página10
gen funcional y en el 75 % a una mutación puntual para la
que se han identificado por el momento 16 variedades.
En las formas no clásicas [
34
], suele observarse la mutación
puntual V281L, para la cual los pacientes son homocigotos o
heterocigotos. En este último caso, el otro alelo es portador
de una mutación más invalidante (estado de doble heteroci-
gotia) pero no expresada, ya que está parcialmente com-
pensada por la mutación V281L que permite conservar el
50 % de la actividad 21-hidroxilasa. Por lo tanto, el defecto
de secreción de cortisol es limitado y la secreción de aldos-
terona no está afectada. Esto tiene como resultado una
hipersecreción muy moderada de ACTH, responsable de
manera inconstante de una hiperplasia suprarrenal. En rea-
lidad, la acumulación de 17-OHP, precursor esteroide situa-
do inmediatamente antes de la 21-hidroxilasa en la vía de
biosíntesis del cortisol, se debería más a una anomalía de la
cinética de la enzima que a la hiperestimulación con ACTH
[
21
]. De cualquier forma, dado que la vía de los andrógenos
se encuentra abierta, el exceso de producción de 17-OHP es
directamente responsable de una hipersecreción de A.
• Presentación clínica
El bloqueo de la 21-hidroxilasa de revelación tardía se
caracteriza por una gran diversidad de fenotipos clínicos,
consecuencia, al menos en parte, del polimorfismo del gen
CYP21. Además, otros factores, genéticos, metabólicos o
ambientales, influyen aparentemente en la expresión clíni-
ca de esta patología [
21
]. Así, la presentación clínica puede
sugerir un SOP o bien un simple hirsutismo idiopático. A
veces, la sintomatología clínica está ausente (formas «críp-
ticas»), hasta tal punto que el diagnóstico se establece
casualmente o con motivo de un estudio familiar.
La infertilidad puede formar parte del cuadro clínico, debi-
do a la existencia posible de trastornos ovulatorios o abor-
tos espontáneos repetidos, a su vez favorecidos por el hipe-
randrogenismo.
Los signos clínicos, cuando existen, se revelan en período
peripuberal y no tienen un carácter específico. Sólo las
exploraciones de laboratorio permiten establecer el diag-
nóstico con certeza.
• Exámenes de laboratorio
La detección del déficit de 21-hidroxilasa se basa esencial-
mente en la determinación de 17-OHP plasmática [
7
]. Un
nivel basal superior a 2 ng/ml permite casi siempre esta-
blecer el diagnóstico (cf. supra), con la condición de que la
extracción de sangre se realice al principio de la fase foli-
cular, en ayunas y por la mañana, entre las 8.00 y las 10.00
horas. La confirmación del diagnóstico se realiza entonces
por el aumento de 17-OHP por encima de 10 ng/ml, 60
min después de la estimulación con ACTH (fig. 2).
Los aumentos de T, A y DHEA-S son moderados, por deba-
jo de los valores tumorales, y similares a los observados en
el SOP [
25, 42
].
La función glucocorticoide suele ser normal, inclusive la
respuesta del cortisol y de la ACTH a la estimulación con
CRF, lo que permite relativizar los riesgos potenciales de
insuficiencia suprarrenal en caso de estrés, que algunos
autores han sugerido ante la respuesta insuficiente del cor-
tisol a la estimulación suprafisiológica con ACTH [
21
].
• Diagnóstico por imágenes
La hiperplasia suprarrenal, aunque inconstante, debe bus-
carse sistemáticamente en el examen inicial mediante TC
abdominal [
21
]. Este examen debe repetirse cada 5 años,
sobre todo si no se considera útil un tratamiento con dexa-
metasona (cf. infra).
Déficit de 11ß-hidroxilasa
En su forma clásica, este déficit asocia un síndrome de viri-
lización e hipertensión arterial. Esta enfermedad familiar
de transmisión autosómica recesiva representa alrededor
del 5 % de las causas de hiperplasia suprarrenal congénita
en la mayoría de las poblaciones (es decir, alrededor de
1/100 000 nacimientos). La frecuencia de la forma tardía
en una población de pacientes hirsutas ha sido estimada en
0,8 % [
5
]. Por lo tanto, es mucho más baja que la del déficit
de 21-hidroxilasa.
• Fisiopatología
El déficit de 11ß-hidroxilasa es responsable de una dismi-
nución de la síntesis de cortisol con acumulación de los pre-
cursores situados antes del bloqueo enzimático: 11-desoxi-
cortisol (compuesto S) en la vía de biosíntesis del cortisol;
11-desoxicorticosterona (DOC) en la vía de biosíntesis de la
aldosterona, cuya acumulación es responsable de la hiper-
tensión. La acumulación de precursores más anteriores, en
particular la 17-OHP, tiene como consecuencia una hiper-
producción de andrógenos.
La 11ß-hidroxilasa, que pertenece a la familia de los cito-
cromos P450, presenta dos isoformas de alta homología,
CYP 11 B1 y CYP 11 B2, codificadas por dos genes diferen-
tes situados en el brazo largo del cromosoma 8 [
79
]. El gen
CYP 11 B1 se expresa esencialmente en la zona fascicular de
la corteza suprarrenal y su expresión está modulada por
ACTH. El gen CYP 11 B2, responsable de la síntesis de
aldosterona, se expresa en la zona glomerular bajo control
de la angiotensina II. El déficit de 11ß-hidroxilasa resulta de
la mutación del gen CYP 11 B1, mientras que el gen CYP 11
B2 no está afectado.
• Cuadro clínico
Como el déficit de 21-hidroxilasa, el déficit de 11ß-hidroxi-
lasa puede revelarse tempranamente, al nacer o durante la
infancia, o en la edad adulta, en función de la intensidad
del déficit enzimático y de las sensibilidades individuales.
Los signos específicos ante un hirsutismo son la existencia
de hipertensión arterial y/o de alcalosis hipopotasémica,
pero estos signos pueden estar ausentes o sólo manifestarse
secundariamente [
5
]. En todos los casos, el diagnóstico de
certeza es el de laboratorio.
• Exámenes de laboratorio
El diagnóstico se basa en la comprobación de un nivel plas-
mático de 11-desoxicortisol superior a lo normal y, sobre
todo, que aumenta después de la prueba de estimulación
con ACTH. El aumento de DOC y de los otros precursores
con actividad mineralocorticoide produce una inhibición
de la actividad renina plasmática con disminución de las
concentraciones de aldosterona, mientras que la capacidad
de síntesis de esta hormona es normal. Cabe destacar que
estas determinaciones hormonales no se practican sistemá-
ticamente. Sólo se realizarán en caso de asociación de hir-
sutismo e hipertensión arterial o una alcalosis hipopotasé-
mica [
8
].
Déficit de 3ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3ß-OHSD)
Poco frecuente en su forma clásica, el déficit de 3ß-OHSD
parece excepcional, incluso inexistente, en una auténtica
forma tardía. La frecuencia de esta última ha sido sobresti-
mada por algunos autores, que señalan hasta el 18 % en
una población de mujeres hirsutas [
57
].
• Fisiopatología
Dos genes que codifican para las dos isoformas de la 3ß-
OHSD han sido clonados en los últimos años. Se han des-
crito mutaciones de la isoforma de tipo II de este gen en las
formas clásicas de la enfermedad. La búsqueda de mutacio-
nes de este mismo gen en los casos tardíos ha sido negativa
hasta ahora [
57
].
• Cuadro clínico
No se ha descrito ningún fenotipo específico en las supues-
tas formas de revelación tardía.

11. Ginecología HIPERANDROGENISMO Y SÍNDROME DE VIRILIZACIÓN EN LA MUJER
página11
• Exámenes de laboratorio
El parámetro biológico que según algunos autores permite
establecer el diagnóstico es el aumento de por lo menos
dos desviaciones estándar del DHEA-S basal y estimulado
con ACTH. Otros autores proponen que la relación 17-
hidroxi-∆
5
-pregnenolona/17-OHP es un mejor marcador
de este bloqueo. En ausencia de argumentos más sólidos,
la búsqueda sistemática de este déficit en caso de hirsutis-
mo o de signos de hiperandrogenismo [
8
] ha dejado de
estar justificada.
Tratamiento de los diferentes déficit enzimáticos
suprarrenales de revelación tardía (principalmente
el déficit de 21-hidroxilasa)
Si se consideran los mecanismos fisiopatológicos, el hipe-
randrogenismo resultante de un déficit enzimático supra-
rrenal virilizante de revelación tardía requiere en teoría un
tratamiento con corticoides para frenar la secreción de
ACTH y de este modo disminuir la producción excesiva de
andrógenos suprarrenales. En la práctica, la utilidad de esta
corticoterapia es motivo de controversia [
7
]. Hoy en día, se
acepta que sólo es realmente necesaria en caso de hiper-
plasia suprarrenal comprobada mediante una TC. En este
caso, se prescriben dosis bajas de dexametasona que se
tomarán por la noche (0,25 mg/día habitualmente), si bien
algunos autores prefieren la hidrocortisona [
73
]. Las conse-
cuencias clínicas del hiperandrogenismo se tratan más rápi-
da y eficazmente con acetato de ciproterona, según las
modalidades descritas anteriormente [
73
].
En cambio, si existe un deseo de embarazo, se recomienda
un tratamiento de supresión con dexametasona para redu-
cir las eventuales consecuencias del hiperandrogenismo
suprarrenal sobre la maduración folicular y para evitar el
efecto progestágeno del aumento crónico de 17-OHP y de la
progesterona de origen suprarrenal sobre el mucus vaginal.
Hirsutismo idiopático
Definición y prevalencia
El hirsutismo idiopático se diagnostica por eliminación ya
que supuestamente no tiene ninguna causa ovárica, supra-
rrenal o yatrógena. El hiperandrogenismo clínico evolucio-
na en este caso en ausencia de trastornos menstruales y ovu-
latorios, de hiperandrogenismo biológico y de estigmas
ecográficos a favor de las patologías descritas anteriormen-
te, en particular el SOP. No obstante, si se utiliza la ecogra-
fía al máximo de sus posibilidades, se observa que algunos
hirsutismos idiopáticos son en realidad casos de SOP «ovu-
latorios» [
2
].
En estas condiciones, el hirsutismo idiopático es relativa-
mente poco frecuente, salvo en ciertas etnias (cuenca medi-
terránea). Representaría aproximadamente el 5 al 15 % de
los hirsutismos [
6
]. La prevalencia de las formas familiares
de hirsutismo idiopático no es superior a la de las otras cau-
sas funcionales de hiperandrogenismo, lo que ha llevado a
abandonar el término de hirsutismo familiar utilizado ante-
riormente para designarlo. El grado de hirsutismo difiere
poco del de las otras formas funcionales. A menudo es anti-
guo, acentuado en período peripuberal. No se acompaña
de ningún otro trastorno.
El mecanismo fisiopatológico sugerido principalmente no
implica esta vez una hiperproducción de andrógenos acti-
vos sino una hipersensibilidad cutánea a los andrógenos
secretados a niveles normales [
66
]. Esta sensibilidad excesiva
sería debida a una hiperactividad de la 5α-reductasa del folí-
culo pilosebáceo. Medida in vitro en la piel pubiana, la acti-
vidad de esta enzima es comparable a la observada en el
hombre y superior a la observada en los hirsutismos de ori-
gen ovárico o suprarrenal.
Tratamiento
El hirsutismo idiopático no justifica un tratamiento especí-
fico. Será puramente sintomático y consistirá en el esquema
clásico que asocia acetato de ciproterona 20 días al mes y un
estrógeno natural per os o por vía percutánea (cf. supra).
Hiperandrogenismos yatrógenos
La administración de ciertos tratamientos farmacológicos
puede acompañarse secundariamente de manifestaciones
clínicas de hiperandrogenismo que incluyen clásicamente
hirsutismo, acné, seborrea, alopecia y, en las formas graves,
clitoromegalia y modificaciones de la voz [
13
].
Las clases farmacológicas responsables de este tipo de efec-
tos secundarios están representadas por los esteroides ana-
bolizantes, los progestágenos sintéticos, los anticonvulsivos,
los análogos de ACTH y la metopirona (cuadro II) [
13
].
La acción virilizante de ciertos medicamentos se explica
por:
— una actividad androgénica intrínseca: esteroides anabo-
lizantes, progestágenos sintéticos (especialmente los deriva-
dos de la 19 nortestosterona);
— una interacción con la SHBG: los esteroides anabolizan-
tes y los progestágenos sintéticos contribuyen a aumentar la
fracción libre de T, por un lado disminuyendo el nivel plas-
mático de SHBG por inhibición de su síntesis hepática
(efecto androgénico hepático) y por el otro compitiendo
con la T por la SHBG. Por otra parte, cualquier medicación
que favorezca el aumento de peso y por consiguiente el
hiperinsulinismo por insulinorresistencia induce una dis-
minución del nivel de SHBG;
— una alteración funcional del eje hipotalamohipofisoová-
rico: el 68 % de las mujeres que siguen un tratamiento con
valproato de sodio padece un auténtico SOP y sólo el 44 %
de ellas presenta perturbaciones del ciclo menstrual. Este
tratamiento, cuando las dosis son importantes, favorecería
la revelación de un SOP «latente» al inducir trastornos de
la secreción de LH y aumento de peso;
— otros mecanismos, como hipersecreción de andrógenos
suprarrenales inducida por análogos de ACTH o por la
hiperprolactinemia secundaria al tratamiento con fenotia-
zinas.
El tratamiento de los hiperandrogenismos yatrógenos
requiere la supresión de la medicación responsable cuando
es posible. En caso contrario, se propone un esquema que
asocia acetato de ciproterona y un estrógeno, además de las
técnicas de depilación descritas anteriormente.
Hiperandrogenismos y otras endocrinopatías
Acromegalia e hiperandrogenismo
El hirsutismo se cita con frecuencia entre las manifestacio-
nes cutáneas de la acromegalia, con una frecuencia variable
según los estudios [
17
], que son escasos y no han demostra-
do la relación causal entre estas dos patologías. Algunos
autores han descrito la existencia de un SOP en pacientes
acromegálicas e hiperinsulínicas. No puede descartarse una
asociación casual, aunque el exceso de GH y/o de IGF-I y/o
el hiperinsulinismo relacionado con la acromegalia podrí-
an en teoría ser factores favorecedores de hirsutismo y de
SOP (cf. supra).
146-F-10

12. página12
Hiperprolactinemia
El exceso de prolactina, cualquiera que sea su etiología,
puede producir una estimulación de la secreción de andró-
genos suprarrenales, en particular del DHEA-S. Por otra
parte, a veces se asocia a un SOP (cf. supra) [
83
].
Aspectos particulares
de los hiperandrogenismos
Hiperandrogenismo de la adolescente
en período peripuberal
Todas las etiologías (cf. supra) son posibles a esta edad,
pero algunas son específicas [
14
].
Hiperandrogenismo fisiológico de la pubertad
En la adolescencia se pueden observar signos moderados
de hiperandrogenismo (acné en el 21 % de los casos, hiper-
seborrea o exceso de pilosidad) asociados generalmente a
trastornos menstruales. Además, el 50 % de los ciclos son
anovulatorios durante los dos años siguientes a la menarca.
La mayoría de las veces, estos trastornos son transitorios y
constituyen la expresión clínica de un defecto de madura-
ción del eje hipotalamohipofisoovárico característico de
los primeros años de la adolescencia. Estas anomalías peri-
puberales remiten, con normalización de los niveles plas-
máticos de andrógenos, sobre todo después de un período
de ovulaciones regulares, normalización de la pulsatilidad
de LH y disminución progresiva del volumen ovárico. No
obstante, estas anomalías clínicas pueden persistir, agravar-
se y revelar la existencia de una patología subyacente, de las
cuales la más frecuente en la adolescencia es el HOF (o
SOP) que concierne al 3 % de las adolescentes y que es la
etiología más frecuente de los hiperandrogenismos a esta
edad (50 % de los casos). Todavía es muy difícil discernir a
esta edad lo fisiológico de lo patológico, a pesar de que las
anomalías son más moderadas y que por lo general la situa-
ción es reversible durante la pubertad normal.
Hiperandrogenismo suprarrenal funcional
o adrenarquía exagerada
Este concepto es defendido por algunos autores que sugieren
la existencia de una disregulación del citocromo P45O C17α
suprarrenal (cf. supra), o bien un aumento global de la este-
roidogénesis suprarrenal. A menudo se encuentra asociado al
HOF (20 a 55 % de los casos) y sólo excepcionalmente sería
incriminado como única causa en el hiperandrogenismo de
las adolescentes (menos del 5 % de los casos). Los criterios
diagnósticos difieren según los autores (respuesta excesiva de
los esteroides de la vía ∆
4
o ∆
5
a la estimulación con ACTH),
lo que explica probablemente la variabilidad de la frecuencia
de este trastorno en las publicaciones.
Hiperandrogenismo y menopausia
Hiperandrogenismo idiopático o funcional
No es raro observar ciertos signos clínicos de actividad andro-
génica en la menopausia: acné, dermatitis seborreica, alope-
cia androgénica e hirsutismo, ya que, a pesar de que las secre-
ciones androgénicas de origen suprarrenal disminuyen pro-
gresivamente con la edad (la menopausia no interviene en
esta disminución), la secreción ovárica de andrógenos per-
siste durante varios años después de haber cesado la secre-
ción de estradiol y progesterona [
3, 46
], debido al «manteni-
miento» de la actividad secretora de las células del hilio por
el aumento crónico de LH. Además, desaparecen los efectos
antiandrogénicos naturales del estradiol (aumento de la
SHBG) y de la progesterona (inhibición de la 5α-reductasa).
A veces, durante los primeros años de la menopausia, las
células tecointersticiales del estroma o del hilio se vuelven
hiperplásicas, con signos de una actividad esteroidogénica
importante. El aumento del nivel plasmático de LH en la
menopausia no parece ser el único factor responsable. Sin
duda alguna, la insulina desempeña un papel importante, ya
que estas hiperplasias estromales posmenopáusicas se obser-
van en mujeres obesas o diabéticas no insulinodependientes
con hiperinsulinismo crónico [
3
]. Este hiperinsulinismo
interviene además disminuyendo el nivel de SHBG. Es nece-
sario tener en cuenta este contexto metabólico, que partici-
pa de manera considerable en el riesgo cardiovascular y en el
riesgo de cáncer de endometrio, importantes a esta edad.
Otras causas de hiperandrogenismos moderados
en la menopausia
En estas pacientes, debe investigarse un hipotiroidismo que
puede agravar una alopecia androgénica, así como una
carencia de hierro. La anamnesis debe buscar la eventual
toma de un tratamiento virilizante, como noresteroides o
andrógenos inyectables. En todos estos casos, el hiperan-
drogenismo es moderado y de aparición lenta. No es nece-
sario realizar un examen exhaustivo, aunque las determina-
ciones plasmáticas de T y de DHEA-S parecen justificadas
por razones de seguridad.
En cambio, la aparición rápida de síntomas importantes de
hiperandrogenismo asociados a metrorragias debe hacer
sospechar en primer lugar la existencia de un proceso
tumoral o de un síndrome de Cushing. Los niveles de T y
DHEA-S deben compararse con los valores normales para la
edad (cf. supra).
Cuadro II.–Fármacos responsables de hiperandrogenismo.
Esteroides anabolizantes androgénicos en la mujer
Preparaciones parenterales Testosterona
Propionato de testosterona
Enantato de testosterona
Cipionato de testosterona
Decanoato de nandrolona
Fenilpropionato de nandrolona
Enantato de metanolona
Testosterona dimérica
19-nortestosterona
Preparaciones orales Metiltestosterona
Fluoximesterona
Oximesterona
Danazol
Estanozolol
Oxandrolona
Etilestrenol
Noretandrolona
Mesterolona
Acetato de metenolona
Undecanoato de testosterona
Progestágenos sintéticos Noretisterona
Acetato de noretisterona
Linestrenol
Norgestrienona
Norgestrel, levonorgestrel
Diacetato de etinodiol
Acetato de equingestanolol
Acetato de medroxiprogesterona
Levonorgestrel
Anticonvulsivos Fenitoínas
Fenotiazinas
Valproato de sodio
Fenotiazinas
Corticoides y análogos de ACTH
[ACTH-(1-24)]
Metopirona
ACTH:adrenocorticotrophic hormone.

13. Ginecología HIPERANDROGENISMO Y SÍNDROME DE VIRILIZACIÓN EN LA MUJER
página13
Hiperandrogenismo y embarazo
Descubrimiento de un hiperandrogenismo franco
durante el embarazo
Algunos hiperandrogenismos pueden aparecer o manifes-
tarse sólo con motivo de un embarazo. Las etiologías más
frecuentes son el luteoma (cf. supra) y los quistes tecales
luteinizados. También puede tratarse de un tumor [
47
].
Fisiológicamente, el nivel de T aumenta hasta 1,5-2 ng/ml
durante el embarazo, incluso hasta 5-6 ng/ml en su etapa
final [
47
]. Esto no tiene ningún efecto sobre el feto ya que el
aumento de la SHBG y la aromatización placentaria consti-
tuyen una protección muy eficaz. Son necesarios niveles
mucho mayores para virilizar un feto femenino.
Estos niveles pueden alcanzarse en caso de hiperandroge-
nismo tumoral o seudotumoral. Son esencialmente los sig-
nos de virilización de la madre los que indican el riesgo de
virilización del feto femenino, mientras que el nivel de T
propiamente dicho es poco significativo [
47
]. El riesgo de
virilización del feto femenino también depende de la etiolo-
gía, que es imprescindible determinar (ecografía, RM, inclu-
so laparotomía). No se ha descrito ningún caso de viriliza-
ción in uterocuando la madre presenta quistes tecales lutei-
nizados, mientras que el riesgo es del 80 % si se trata de un
luteoma virilizante y casi del 100 % si existe un tumor [
47
].
Por lo tanto, la decisión de interrumpir el embarazo debe
analizarse para cada caso particular, una vez conocido el
sexo del feto.
Problemas inducidos por el embarazo en pacientes
homocigotas para el déficit de 21-hidroxilasa
Todas las pacientes con una forma no clásica de déficit de
21-hidroxilasa deben ser objeto de una genotipación que va
a condicionar la conducta que deberá seguirse cuando
deseen quedar embarazadas [
34
]. El embarazo en una mujer
homocigota para la mutación V281L no plantea el riesgo de
virilización de un feto femenino. En el peor de los casos, el
riesgo será de dar a luz una niña también homocigota para
esta mutación o «doble heterocigota», si el padre fuera
heterocigoto para la mutación V281L o para otra respecti-
vamente, y, por lo tanto, afectada de una forma tardía. En
cambio, si la madre es doble heterocigota y si el padre es
portador de una mutación responsable de una forma aguda
de déficit de 21-hidroxilasa (riesgo estimado del 5 % en la
población general), puede nacer un niño afectado por una
forma clásica si recibe un alelo «severo» de cada uno de los
padres. Por lo tanto, lo ideal es estudiar al cónyuge en busca
de un estado de heterocigotia, mediante una prueba de
estimulación con ACTH y determinación de 21-desoxicorti-
sol, que permite un diagnóstico más fiable de la heteroci-
gotia que la determinación de 17-OHP. Si esta prueba está
a favor de una heterocigotia, conviene administrar un tra-
tamiento con dexametasona desde el principio del embara-
zo en dosis de 20 mg/kg según el protocolo propuesto a las
madres de un primer niño afectado de una forma precoz.
El diagnóstico prenatal por medio de una biopsia de trofo-
blasto a las 8-10 semanas de amenorrea permite determinar
el sexo y buscar mutaciones en el ADN fetal extraído de las
vellosidades coriales [
34
]. La corticoterapia se interrumpirá
si el niño es sano o si se trata de un varón.
*
* *
El ginecólogo suele ser el primer facultativo al que se dirigen las
pacientes con síntomas de hiperandrogenismo. Este trastorno no
debe ser tomado negligentemente y requiere siempre un estudio
de orientación (cf. supra). Los problemas diagnósticos y terapéu-
ticos que plantea de inmediato exigen a menudo una concerta-
ción pluridisciplinaria (ginecólogo, endocrinólogo, dermatólogo,
radiólogo, bioquímico, etc.). Aparte de las preocupaciones inme-
diatas, es necesario proporcionar a estas pacientes, en particular
a aquellas que presentan un SOP (etiología sumamente dominante),
una información clara, objetiva y precisa con respecto a sus posi-
bilidades futuras de maternidad y a los riesgos metabólico y car-
diovascular. El equilibrio entre pronósticos inútilmente angustio-
sos y un silencio culpable es una cuestión de sentido común.
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Bibliografía

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146-F-10 HIPERANDROGENISMO Y SÍNDROME DE VIRILIZACIÓN EN LA MUJER Ginecología