Anestésicos locales

Clase brindada por Silvestre Degreéf, residente de anestesiología del Hospital Provincial de Neuquén. En ella se realiza una reseña sobre la estructura química de los AL, sobre la farmacocinetica y la farmacodinamia de los mismos, comparándose por último las diferencias más importantes entre cada una de las moléculas de éste grupo. Por último, se concluye con una reseña sobre su toxicidad y el manejo óptimo de las intoxicaciones por dichos fármacos.

1. Anestésicos Locales Degreéf Silvestre Residente de anestesiología HPN

2. Introducción Propiedades Fisicoquímicas Farmacocinética Farmacodinamia Farmacología comparada Toxicidad

3. Introducción Albert Niemman sintetiza en 1860 la cocaína pero no es hasta 1884 que el Dr. Karl Koller comienza a hacer uso clínico de la misma. 1905 Einhorn sintetiza la procaína , y recién en 1947 se sintetiza la lidocaína, primer fármaco del grupo de las aminoamidas Anéstesico Local Año de síntesis Cocaína 1884 Procaína 1905 Tetracaína 1930 Lidocaína 1947 Bupivacaína 1960 Ropivacaína 1997 Levobupivacaína 1995

4. Estructura química

5. Propiedades fisicoquímicas Liposolubilidad Desde el punto de vista quimico , la membrana celular concentra más la forma básica que la forma protonada . Los compuestos mas hidrófobos se obtienen aumentando el tamaño de los residuos alquilos . Éstos son más potentes y producen bloqueos de mayor duración. Por ej : Así, a pesar de tener una pKa idéntico, la etidocaína , más liposoluble, es más potente que la lídocaina . Narahashi y Frazier (1971) Los AL cuyo Coeficiente de partición Otcanol /tampón es superior a 1 atraviesan rápidamente las capas lipoproteicas .

6. Propiedades fisicoquímicas pKa El pKa se define como el PH al que el 50 % de la molecula se encuentra en forma no ionizada y el 50 % en forma protonada . Sólo la forma no ionizada atraviesa las membranas celular. Todos los AL son bases débiles cuyo pKa está entre 7.6 ( mepivacaina ) y 8.9 ( procaína ) Cuando el pKa se encuentra cercano al PH fisiológico una proporción importante se encuentra en forma no ionizada, de ahí que la latencia de acción es corta. Al contrario cuanto mayor es el pKa , mayor es la proporción de la forma ionizada y la latencia es más larga. Por tanto, todas las causas que producen acidosis extracelular (infección por Ej. ) prolongan la latencia de los AL al aumentar el porcentaje de forma ionizada.

7. Unión a proteínas Los AL del grupo de las aminoamidas se unen sobre todo a la albúmina y al orosomucoide . La albúmina tiene una afinidad débil por los AL pero una capacidad de unión importante debido a su abundancia relativa. La orosomucoide (producción hepática) tiene gran afinidad pero una capacidad de fijación pequeña. Los niveles de alfa 1 glicoproteína aumentan tras el infarto de miocardio, neoplasias, enfermedades autoinmunitarias , quemaduras, anomalías hematológicas , obesidad e insuficiencia renal y disminuyen durante la enfermedad crónica del hígado , síndrome nefrítico , gastroenteropatías con pérdida de proteínas,así como durante la administración de estrógenos y en el embarazo . La duración de acción de los AL se correlaciona con el porcentaje de unión a proteínas. Cuanto más elevado es éste, más larga es la duración de acción. La fijación reduce la cantidad disponible para actuar sobre el nervio, pero constituye un deposito funcional que libera progresivamente los mismos.

8. Existe una gran variación inter Individual en cuanto a la cantidad de oromucosido . Por tanto, ésta sería una de las razones por las cuales existe una variación considerable en cuanto a la duración del efecto de fármacos como la Bupivacaína ,

9. En resumen… Liposolubilidad : Determina la potencia del anestésico local. Bupivacaína = Ropivacaína  Lidocaína Unión a proteínas: Determina la duración del efecto. Bupivacaina  Ropivacaina  Lidocaina Pka : Determina la velocidad de instauración de su efecto. Cuanto menor es el Pka , menor es la concentración de base no ionizada (droga activa Lidocaina  Bupivacaina  Ropivacaina

10. ¿Cómo actúan los AL?

11. Como regla general las fibras nerviosas pequeñas son más susceptibles a los AL que la grandes y las fibras mielínicas se bloquean antes que las amielínicas . Inversamente, las fibras más grandes demoran más en recuperarse

12. Mecanismo de acción Las soluciones del anestésico local se depositan en las proximidades de nervio. La eliminación a partir de éste punto depende de la unión de los AL al tejido, de la eliminación por la circulación y de la hidrolisis local. El resultado es la entrada de las moléculas libres restantes a la vaina del nervio. Las moléculas atraviesan las membranas de los axones y se acumulan en el axoplasma . La velocidad y la extensión dependen de la pKa del fármaco y de la lipofilia . La unión del AL a los sitios dependientes de voltaje de los canales de Na + impide la apertura al inhibir los cambios conformacionales. Durante el inicio y la recuperación del potencial de acción el bloqueo es incompleto y las fibras parcialmente bloqueadas se inhiben más mediante la estimulación repetida. En caso de los AL predomina el bloqueo en reposo y la ruta primaria es la hidrófoba, desde el interior de la membrana axónica . La velocidad de inicio y recuperación depende de la difusión relativamente lenta del anestésico local hacía dentro y fuera del nervio, y no de su más rápida fijación y disociación de los canales iónicos. Un blloqueo eficaz desde el punto de vista clínico puede lograrse con fármacos AL que se disocien de los canales de Na + en pocos segundos.

13. Farmacocinetica Distribución local 1)Naturaleza de la droga 2)El lugar de inyección 3)La posición del paciente Absorción La riqueza en tejido graso y el flujo sanguíneo local son las principales variables de regulación de la velocidad de absorción sanguineal . De forma general, la velocidad de resorción crece de la siguiente manera: Anestesia raquídea < Bloqueo del plexo braquial < Intección peridural < Inyección caudal < Inyección intercostal < inyección intrapleural < aplicación tópica de las vías aéreas. Clinicamente , esto significa que una dosis de AL es potencialmente tóxica por una vía y no por otra. Por ej 400mg de lidocaína para un bloqueo intercostal produce una concentración plásmatica de 7micro gramos / ml lo cúal puede generar signos de toxicidad en algunos pacientes y la misma dosis para un bloqueo del plexo braquial solo alcanza 4 microgramos por ml

14. Metabolismo y excreción Anestésicos locales tipo éster: A través de la colineterasa plasmática. La procaína es hidrolizada a aminoetanol y áciddo para aminobenzoico , principal responsable de las reacciones adversas de éste. Anestésicos locales tipo amida : Los anestésicos locales de este tipo son metabolizados en el citocromo P450. El mismo se encuentra en la membrana mitocondrial especialmente a nivel hepático. Dicha metabolización es oxigeno dependiente . Los metabolitos tiene excreción urinaria y renal, aunque sólo el 10% de la lidocaína administrada se elimina por el riñón en forma no metabolizada.

15. Efectos farmacodinámicos Actividad anestésica local: 1)Potencia anestésica 2)Latencia de acción 3)Duración 4)Bloqueo diferencial Factores que modifican la actividad de la anestesia 1)Dosis 2)Lugar de administración 3)Coadyuvantes vasoconstrictores 4)Modificación del PH 5)Embarazo

16. Actividad anestésica local

17. Actividad anestésica local Elección del AL en base a los objetivos que queremos lograr: LIDOCAINA BUPIVACAINA ROPIVACAINA FIBRAS MOTORAS FIBRAS SOMATICAS FIBRAS SENSITIVAS FIBRAS AUTONOMAS Dr. J. Leonardo Masri / Médico anestesiólogo / Instituto de investigaciones neurológicas, FLENI / Coordinador docente de Farmacología / Curso superior de especialistas / Unidad docente AAARBA, UBA.

18. Factores que modifican la actividad de la anestesia Dosis: El aumento de la dosis de AL acorta la latencia y prolonga la duración del bloqueo anestésico. El volumen es, al contrario, un factor determinante de la extensión del mismo. Para un volumen idéntico (10ml) de bupivacacina 0,125% o de 05%, la latencia y la duración es < con la última Coadyuvantes vasoconstrictores: La drenalina , fenilefrina y nafazolina . generan una disminución en la velocidad de resorción aumentando así la duración de acción de los AL. El efecto es mayor con los AL de acción corta. Es de especial utilidad como refuerzo en los bloqueos regionales, salvo con la ropivacaina que posee un potente efecto vasoconstrictor propio.

19. Factores que modifican la actividad de la anestesia Modificación del PH: El efecto de los AL sobre la conducción nerviosa está reforzado in vitro por la presencia de bicarbonatos (alcalinización) en el medio de una preparación de nervio aislado. Se manifiesta esencialmente por una disminución de la latencia y una disminución de la concentración mínima inhibitoria. Como hablamos antes, lo contrario ocurre con la acidificación. Embarazo: La extensión de las anestesias perimedulares es más importante durante el embarazo debido a factores mecánicos que aumentan la difusión de AL y a factores hormonales (Principalmente el aumento de la progesterona) La dosis de AL necesaria para cada metámera a bloquear está inversamente relacionada con la concentración de progesterona en LCR. Es necesario disminuir aproximadamente el 30% de la dosis en mujeres embarazadas.

20. Farmacología comparada Desde 1905 fue reemplazada por la procaína . Mas tarde aparecieron la clorprocaina y la tetracaína . Las acciones clínicamente deseables de la cocaína son bloqueo de los impulsos nerviosos, a causa de sus propiedades anestésicas locales, y vasoconstricción local , consecutiva a inhibición de la recaptación de noradrenalina. Su alta toxicidad se debe al bloqueo de la captacion de catecolaminas en los sistemas nerviosos tanto central como periferico . Sus propiedades euforicas se deben primordialmente a la inhibicion de la captacion de catecolaminas, en particular la dopamina, en el SNC. Cocaína

21. Procaina La procaina , introducida en 1905, fue el primer anestésico local sintético y es un aminoester . Ha sido sustituido por agentes nuevos y en la actualidad se le usa solo en anestesia por infiltración y a veces en bloqueos nerviosos con fin diagnostico. Esto se debe a su baja potencia, la lentitud de su inicio de accion y la duracion breve de esta . Su hidrolisis rápida en ácido para amino benzoico explica los accidentes de tipo alérgico descritos en la literatura.

22. Clorprocaína Derivado halogenado de la procaína se caracteriza por una latencia y una duración de acción (30-60 minutos) cortos, con toxicidad sistémica reducida. Carece de interés para la anestesia topoca , pero se puede emplear en bloqueos periféricos (solución al 1%) E El riesgo neurotóxico en caso de inyección subaracnoidea accidental ha sido atribuida a al metabisulfito , utilizado como conservante.

23. Tetracaína Este medicamento es un aminoester de larga accion . Es mucho mas potente y de accion mas prolongada que la procaina . La tetracaina puede mostrar toxicidad sistemica aumentada, porque se metaboliza con mayor lentitud que los otros esteres anestesicos locales de uso frecuente. En la actualidad se usa extensamente para la anestesia raquidea , cuando se requiere un fármaco de accion prolongada . La teracaina al 1 % es el anestésico local de referencia para la anestesia raquídea en EE UU.

24. Lidocaína La lidocaína se absorbe con rapidez después de su administración parenteral y desde el tubo digestivo y vías respiratorias. Aunque es eficaz cuando se utiliza sin algún vasoconstrictor, en presencia de adrenalina disminuyen su velocidad de absorción y su toxicidad, y suele prolongarse su acción. Además de las presentaciones inyectables, existen presentaciones para aplicación tópica , oftálmica, mucosa y transdérmica de lidocaína . Toxicidad. Los efectos adversos de la lidocaina que se observan al incrementar la dosis consisten en somnolencia, zumbidos de oidos,disgeusia , mareos y fasciculaciones . Conforme se incremente ladosis , sobrevendran convulsiones, coma y depresion respiratoria.Suele producirse depresion cardiovascular de importancia clinicacon concentraciones sericas de lidocaina que producen efectos notablesen el SNC. Los metabolitos de xilidida de monoetilglicinay xilidida de glicina pueden contribuir a la produccion de algunosde estos efectos adversos . La dosis máxima administrable en inyección única varía de 200 a 400 mg para soluciones sin adrenalina a 500 mg (7mg/kg) en solución con adrenalina

25. Lidocaína como anti arrítmico Antiarritmico Ib Disminuye la despolarización, automatismo y excitabilidad en los ventrículos durante la fase diastólica mediante acción sobre los tejidos, sin involucrar al sistema autónomo . Tto . de las arritmias ventriculares, como aquellas que resultan de un IAM, toxicidad por digital, cirugía cardíaca o cateterismo cardíaco . Ajustar según necesidades individuales, basándose en la respuesta clínica. Infus . IV continua (generalmente tras una dosis de carga) en ads . de 20-50 mcg /kg a una velocidad de 1-4 mg/min. Máx.: 300 mg/kg ( ads . con p.c . medio de 70 kg). Niños: 30 mcg /kg a una velocidad de 1-4 mg/min. Ancianos, I.H., I.R., ICC, alteración del flujo sanguíneo hepático, reducir la dosis y la velocidad de infusión a la mitad.

26. Bupivacaína La bupivacaina es un agente potente que puede producir anestesia duradera. Su accion prolongada, aunada a su tendencia a generar bloqueo mas sensitivo que motor La bupivacaina es mas cardiotoxica que la lidocaina en dosis de eficacia similar. Desde el punto de vista clinico , esto se manifiestapor arritmias ventriculares graves y depresion del miocardiodespues de administracion intravascular inadvertida del farmaco . Aunque lidocaina y bupivacaina bloquean los conductos de Na + cardiacos con rapidez durante la sistole , la bupivacaina se disocia con mucho mayor lentitud que la lidocaina durante la diastole , de modoque persiste bloqueada una fraccion importante de los conductos del Na + al final de la diastole (a frecuencias cardiacas fisiologicas ) con bupivacaina ( Clarkson y Hondeghem , 1985). Por tanto, el bloqueoproducido por la bupivacaina es acumulativo y mucho mayor que elque cabria esperar por su potencia anestesica local . La dosis máxima de inyección única es de 2mg/kg o de 200mg si se utiliza con adrenalina

27. Prilocaína Esta es una aminoamida de accion intermedia, con un perfil farmacologico semejante al de la lidocaina . Las diferencias principales consisten en que origina poca vasodilatacion y, por tanto,se puede utilizar sin vasoconstrictor si se desea, y su volumen incrementado de distribucion reduce su toxicidad para el SNC, lo cual la convierte en un agente adecuado para los bloqueos regionales intravenosos El uso de prilocaina esta limitado casi exclusivamente a la odontología puesto que este farmaco es singular entre los anestesicos locales en cuanto a su tendencia a causar metahemoglobinemia La aparicion de metaheoglobinemia depende de la dosis total administrada, y suele manifestarse despues de una dosis de 8 mg/kg

28. Mepivacaína Este agente es una aminoamida de accion intermedia. Sus propiedades farmacologicas son similares a las de la lidocaina . La mepivacaina es mas toxica para el recién nacido y, por tanto, no se utiliza para la anestesia obstetrica . La toxicidad incrementada de la mepivacaina en el recien nacido se relaciona , no con su metabolismo mas lento en el individuo de esta edad , sino con la captacion de iones que produce, a causa del pH mas bajo de la sangre neonatal y la p K a , de la mepivacaina . Parece tener un indice terapeutico ligeramente mas alto en el adulto que la lidocaina

29. Etidocaína A pesar de tener una estructura muy parecida a la de la lidocaína, se caracteriza por una liposolubilidad y un porcentaje de unión a proteínas más importantes y, en consecuencia, por una duración de acción superior a la de esta última (180 min por vía peridural ) Su toxicidad es mucho mayor especialmente a nivel miocárdico tras inyección intravascular accidental . La etidocaína se utiliza a la concentración del 0,5 al 1,5 %, No se emplea para la anestesia raquídea porque, in vitro, forma un precipitado con el líquido cefalorraquídeo . Las dosis máximas son de 300 a 400 mg (4 a 5 mg/kg) en el adulto

30. Ropivacaina Su configuración sitúa a la ropivacaína entre la mepivacaína y la bupivacaína . Sus características farmacocinéticas son superponibles a las de la bupivacaína Es un isómero levógiro, menos tóxico y más de acción más duradera induce un bloqueo motor menos intenso que la bupivacaína De ahí el interés particular para la utilización en obstetricia y para la analgesia postoperatoria

31. Toxicidad de los anestésicos locales Cómo regla general, es SNC es más susceptible que el cardiovascular Los síntomas iniciales son: 1) Vertigo 2)Mareo 3)Alteraciones visuales y auditivas ( dificultad para enfocar y acúfenos ) 4)Estremecimientos, espasmos y temblores. 5)Convulsiones 6)La hipercapnia y la acidosis aumentan los efectos neurotóxicos. Reacciones tóxicas en el sistema nervioso central Esto se debe a que un aumento en la PaCo2 genera una vasodilatación cerebral con mayor flujo sanguíneo. A su vez, el interior de las células, rico en co2 durante la hipercapnia, genera que el AL que difundió hacía el interior de éstas se convierte a su forma protonada y quede retenido en el citoplasma. La administración de un AL en forma rápida o a dosis elevadas aumentan la probabilidad de que esto ocurra. Por lo general las convulsiones producidas por un AL pueden revertirse rápidamente con la administración de benzodiacepinas endovenosas.

32. Toxicidad del sistema cardiovascular Disminución de la tasa de despolarización de los tejidos de conducción rápida de las fibras de Purkinje y del muscúlo ventricular. Se debe a una disminución en la disponibilidad de los canales rápidos de sodio de las membranas cardiacas En el ECG esto se refleja con un aumento del intervalo PR y la duración del complejo QRS Todos los AL ejercen una acción inótropa negativa dependiente de la dosis, porporcional a la potencia del bloqueo Efectos cardíacos directos

33. Concentraciones bajas de lidocaína y bupivacaína producen vasoconstricción en el músculo cremáster de las ratas Concentraciones elevadas, producen vasodilatación tanto en modelos de tejido aislado como in vivo La cocaína es único anestésico local que a cualquier dosis produce vasoconstricción. Esto se debe a su capacidad para inhibir la captación de noradrenalina en las neuronas motoras, y por tanto, potencia la vasoconstricción neurógena . Efectos vasculares periféricos directos

34. Toxicidad cardiovascular comparativa La relación entre las dosis necesarias para producir colapso cardiovascular y la dosis que producen toxicidad del SNC ( es decir, relación CC/SNC ) es menor para la bupivacaina y la etidocaína que para la lidocaína Las arritmias ventriculares y la fibrilación ventricular mortal ocurren más a menudo con la administración rápida de dosis elevadas de bupivacaina La gravidez aumenta la sensibilidad a la bupivacaína . La reanimación es más difícil tras un colapso por bupivacaína que por cualquier otro AL. No se recomienda tratar las arritmias ventriculares inducidas por bupivacaina con lidocaína ni amiodarona .

35. A la hora de realizar bloques con AL se aconseja: Monitorización de las constantes vitales Flujometro de pared para O2 Equípo de manejo de la vía respiratoria capaz de administrar ventilación a presión positiva Farmacos para detener las convulsiones , preferiblemente midazolam o tiopental .

36. Tratamiento de la intoxicación grave por AL • AL DETECTAR SIGNOS DE TOXICIDAD GRAVE, AUN SIN LA APARICIÓN DE PARADA CARDIOPULMONAR, INICIAR INFUSIÓN DE INTRALIPID AL 20%, (IL 20% ) SEGÚN SIGUIENTE REGIMEN: RECORDAR: • Considerar bypass cardiopulmonar Interrumpir la infusión de anestésicos locales • Pedir ayuda • Si parada cardiopulmonar iniciar medidas de reanimación ( RCP ) • Control de las convulsiones: diazepam , pentotal, propofol . • Arritmias: amiodarona puede ser útil (no existen estudios)

37. • Continuar las medidas de RCP junto al tratamiento con IL 20%. • La recuperación de la parada cardiopulmonar por anestésicos locales puede durar más de una hora. • El propofol no sustituye en ningún caso al Intralipid . • Remplazar el kit de Intralipid después de su uso. Añadir nueva caducidad. • Informar del caso a LipidRescue en la web: www.lipidrescue.org • Si es posible, tomar muestras de sangre en tubo con y sin heparina antes y después de comenzar la infusión y a intervalos de una hora para determinar concentración de anestésicos locales y triglicéridos. DEPARTAMENTO DE ANESTESIA Y REANIMACIÓN

38. USO DE INTRALIPID 1. Bolo IV de IL 20% de 1,5 ml/kg en un minuto. (Paciente de70 Kg 100 ml). 2 . Comenzar infusión de IL 20% a un ritmo de 0,25 ml/kg/min (Paciente de 70 Kg 1.000 ml / hr . 3 . Repetir bolo con intervalos de 5 min. dos veces si no se ha restaurado una adecuada circulación 4 . Pasados 15 min. del inicio de la infusión, incrementar la infusión a 0,5 ml/kg/min. si no se ha restaurado una adecuada circulación 5 . Continuar la infusión hasta restaurar una adecuada circulación (máximo 8 mL /kg)