Antibióticos farmacos betalactámicos generalidades

Los antibióticos betalactámicos son una clase grande de antibióticos que incluyen derivados de la penicilina, cefalosporinas, monobactámicos, carbacefem, carbapenems e inhibidores de la betalactamasa .

1. BETALACTÁMICOS

2. BETALACTAMICOS

3. Anillo betalactámico Anillo secundario Núcleo responsable de la actividad biológica * La estructura de este anillo puede variar según el subgrupo ESTRUCTURA DE LOS BETALACTÁMICOS

4. MECANISMO DE ACCION DE LOS BETALACTÁMICOS Inhibidores de la síntesis de la pared bacteriana Inhiben a proteínas de unión a penicilinas (PUP) con función transpeptidasa , encargadas de la formación de enlaces cruzados entre las dos cadenas que conforman el péptido glicano , heteropolímero que le confiere rígidez y estabilidad a la pared bacteriana. Inhiben además PUP con función carboxipeptidasa que participan en el alargamiento o elongación del péptido glicano . Adicionalmente se activan autolisinas que provocan la lisis bacteriana bactericidas

5. Los betalactámicos solo son efectivos contra bacterias en multiplicación activa, momento en que se sintetiza la pared celular

6. Para alcanzar las PUP que se encuentran en la membrana citoplasmática, los betalactámicos tienen que vencer algunas barreras. PUP

7. Mecanismos de resistencia a los betalactámicos Producción de betalactamasas Cambios en las PUP Ausencia de permeabilidad de la membrana celular externa (en gram -)

8. Producción de betalactamasas

9. Cambios en las pup

10. Ausencia de permeabilidad de la membrana celular externa

11. Penicilinas

12. En 1928, el médico escocés Alexander Fleming, reportaba el descubrimiento de la primera sustancia natural que era capaz de eliminar bacterias : la penicilina

13. Pero no fue hasta el año 1941, gracias a los trabajos de Florey y Chain (dos investigadores de la universidad de Oxford ) que se inicia la producción a gran escala de este medicamento.

14. PREMIO NOBEL 1945 A. Fleming E. Chain H. Florey

15. Clasificación según espectro de actividad antimicrobiana Penicilinas que actúan contra cocos y bacilos Gram + fundamentalmente Penicilinas resistentes a las penicilinasas (actúan contra estafilococos productores o no de betalactamasas Penicilinas de espectro ampliado ( aminopenicilinas ) Penicilinas de amplio espectro ( antipseudomónicas )

16. I. PENICILINAS QUE ACTUAN SOBRE COCOS Y BACILOS GRAM+ FUNDAMENTALMENTE Penicilina V ( Fenoximetilpenicilina ) oral Penicilina G cristalina ( ev , im ) Penicilinas de depósito Penicilina G procaínica ( im ) Penicilina G benzatínica ( im )

17. Cocos gram + Espectro reducido S. pyogenes S. pneumoniae S. agalactiae S. viridans S. faecalis S. aureus y epidermidis (cepas no productoras de betalactamasas ) Bacilos gram + C. diphteriae B. anthracis L. monocytogenes israelii E. Rhusipathiae Especies de clostridium Anaerobios Clostridium tetani Clostridium perfringes Bacteroides fragilis * Bacteroides melaninogenicus Algunas cepas de fusobacterium Espiroquetas T. Pallidum Leptospira B. burgdorferi Cocos gram - N. gonorrhoeae * N. meningitidis

18. Pero… Estas penicilinas son hidrolizadas rápidamente por betalactamasas . Ineficaces contra la mayoría de las cepas de S. aureus y epidermidis

19. Meticilina Nafcilina Ancilina Dicloxacilina Oxacilina * Cloxacilina * II. PENICILINAS RESISTENTES A PENICILINASAS Alquiloil -penicilinas Isoxazolil -penicilinas Flucloxacilina

20. Espectro reducido Menor actividad contra microorganismos sensibles a penicilina G: S. pneumoniae , S. pyogenes , S. viridans De primera línea contra Staphylococcus.aureus y epidermidis productores de penicilinasas que sean sensibles a meticilina

21. En 1968 se describe el primer brote de S. aureus meticilina resistente (MRSA), cepas que se han diseminado de tal manera que se consideran responsables de más del 50% de las bacteriemias nosocomiales

22. Su empleo debe limitarse al tratamiento de infecciones en las que se corrobora o sospecha la participación de estafilococos que elaboran penicilinasas (en la actualidad incluye la mayor parte de las cepas de esta bacteria) que no resistentes a meticilina

23. III. AMINOPENICILINAS Amoxicilina * Metampicilina Talampicilina Pivampicilina B acampicilina C O N G É N R E S A M P I C I L I N A Ampicilina*

24. Espectro ampliado, intermedio o extendido

25. amoxicilina ampicilina Elaborada para uso oral Es absorbida con mayor rápidez y de manera más completa que la ampicilina Los alimentos no interfieren en su absorción Se excreta por vía renal Los alimentos disminuyen su absorción Más efectiva que amoxicilina en cuadros entéricos por salmonella y shigella Además de excretarse renalmente aparece en bilis. Tiene circulación enterohepática Se excreta de manera significativa por las heces

26. Pero… Las aminopenicilinas no son efectivas contra Pseudomona aeruginosa y otros gérmenes gram -

27. IV. PENICILINAS ANTIPSEUDOMÓNICAS Carboxipenicilinas Ureidopenicilinas Carbenicilina (p) Ticarcilina (p) Carindacilina (o) Piperacilina (p) Carfecilina (o) Azlocilina (p) Mezlocilina (p) Temocilina (p)

28. Amplio espectro De elección en infecciones graves por Pseudomonas . Piperacilina muy activa Efectividad similar a cefalosporinas antipseudomónicas ( ceftazidima ) Carboxipenicilinas Ureidopenicilinas

29. No son antimicrobianos de uso rutinario Pacientes críticos. Sepsis nosocomiales

30. Absorción : Variable por vía oral. Depende de la estabilidad de la penicilina en el medio ácido del estómago Distribución : Buena concentración en tejidos y líquidos corporales (excepto próstata, hueso, líquido intraocular, y meninges no inflamadas ) Concentraciones intracelulares bajas. No efectivas contra gérmenes intracelulares. Atraviesan barrera placentaria y pasan a la leche materna Metabolismo : Prácticamente nulo Excreción : Se excretan en gran parte sin cambios por la orina fundamentalmente por secreción activa Algunas se excretan por la bilis En pequeña cantidad por saliva y leche materna Propiedades farmacocinéticas de las penicilinas. Generalizaciones

31. Las penicilinas son medicamentos muy seguros

32. hiipersensibilidad Erupciones cutáneas, broncoespasmo , vasculitis (Enfermedad del suero, Síndrome de Schonlein-Henoch ), dermatitis exfoliativa , Síndrome de Stevens Johnson, edema angioneurótico y shock anafiláctico La inyección intrarraquidea puede producir aracnoiditis o encefalopatía grave o letal Letargia , confusión, Convulsiones (altas dosis de penicilina g ) Nefritis intersticial ( meticilina y dicloxacilina ) Respuestas irritativas superinfecciones por gérmenes oportunistas ( penicilinas orales ) Reacciones adversas a las penicilinas

33. Erupción urticariana

34. Vasculitis

35. S. Stevens Johnson

36. Edema angioneurótico

37. Superinfección por Cándida albicans Colitis pseudomembranosa por Clostridium difficile

38. Cefalosporinas

39. Cephalosporium acremonium Giuseppe Brotzu Cagliari (capital de Cerdeña) 1945

40. CEFALOSPORINAS primera generación Cefalexina * Cefadrina Cefadroxil Cefalotina Cefapirina Cefazolina *

41. Cefalosporinas de primera generación Buena actividad contra bacterias Gram + a excepción de enterococos y estafilococos aureus y epidermidis resistentes a meticilina . Moderada actividad contra Gram - (E. coli , P. mirabilis , H. influenzae , K pneumoniae ) Atraviesan BHE pero no alcanzan concentraciones terapéuticas suficientes para tratar cuadros meníngeos Se eliminan completamente por riñón Entre sus indicaciones están las s epsis respiratorias altas y bajas, sepsis cutáneas, sepsis urinarias, profilaxis quirúrgica

42. CEFALOSPORINAS segunda generación Cefaclor * Acetilcefuroxima Cefproxil Ceftibuten Loracarbef Cefuroxima * Cefamandol Cefoxitina Cefotetán Cefmetazol

43. Cefalosporinas de segunda generación Menos activas que las de primera generación contra Gram + Mayor actividad contra Gram -, pero menos que las de tercera generación ( H, Influenzae , Proteus indol +, Citrobacter , Enterobacter , N. menigitidis , N.gonorroheae , Salmonellas sp , Shigellas sp ) El grupo de las cefamicinas ( cefoxitina , cefotetán , cefmetazol ), presenta buena actividad contra el bacteroides fragilis (anaerobio) Tampoco alcanzan concentraciones terapéuticas suficientes en LCR a excepción de la cefuroxima , pero aún así no se emplea en cuadros de meningitis

44. CEFALOSPORINAS tercera generación Cefpodoxima Ceftibuteno Cefixima Ceftetam Cefetamet Cefotaxima * Ceftriaxona * Ceftazidima * Ceftizoxima Cefoperazona Moxalactam

45. Cefalosporinas de tercera generación Menos activas que las de primera generación contra Gram + . Cefotaxima buena actividad contra cocos Gram + Mucho más activas contra enterobacterias incluyendo cepas productoras de betalactamasas . Se incluye en el espectro a la P. aeruginosa . Ceftazidima y cefoperazona muy activas contra este microorganismo Alcanzan concentraciones terapéuticas bactericidas en LCR. ( ceftriaxone y cefotaxime son de elección para el tratamiento empírico de meningoencefalitis bacteriana)

46. CEFALOSPORINAS cuarta generación Cefepime * Cefpiroma Cefoselis Cefedilin Cefaclidina

47. Cefalosporinas de cuarta generación No amplían de forma importante el espectro de las de tercera generación Su ventaja está en la mayor estabilidad frente a betalactamasas , siendo útiles en infecciones por bacilos aerobios gram - resistentes a las de tercera generación Cefepime buena actividad contra cocos Gram + (similar a cefotaxime ) y también contra P.aeruginosa (similar a ceftazidima )

48. Microorganismos resistentes a cefalosporinas

49. Debo encontrar betalactámico activo frente al MRSA

50. Cefalosporinas de quinta generación CEFTAROLINA CEFTOBIPROL Aprobadas para el tratamiento de las NAC y en las sepsis de partes blandas producidas por el MRSA

51. Reacciones adversas a las cefalosporinas *Se pueden administrar con precaución en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad tardía o leve a una penicilina **Con moxalactam , cefoperazona , cefamandol , cefmetazol ***Más frecuente con moxalactam (uso limitado) . Efectos antivitamina K

52. Carbapenemos

53. CARBAPENEMOS Imipenem Meropenem * Biapenem Panipenem Ertapenem Doripenem Ritipenem Faropenem Sanfetrinem

54. Carbapenemos Amplio espectro cocos y bacilos gram + y gram -, aerobios, anaerobios No sensibles se mantienen el MRSA, enterococo vancomicín resistente Alta resistencia a las betalactamasas Presentan excelente difusión a tejidos, órganos y líquidos orgánicos incluyendo SNC Imipenem se formula con cilastatina sódica (inhibidor del metabolismo renal del imipenem ) para lograr niveles antibacterianos adecuados Panipenem se formula con betamoprim .

55. No son antimicrobianos de uso rutinario Se indican en:

56. Reacciones adversas a los carbapenemos *Más frecuente con Imipenem

57. Monobactamas

58. MONOBACTAMAS Aztreonam * Carumonam Oximonam Pirazonam Tigemonam Gloximonam

59. Monobactamas Espectro reducido Gram – aerobios incluyendo P . aeruginosa Resistentes a betalactamasas Excelente difusión a órganos y líquidos orgánicos. Con meninges inflamadas alcanza concentraciones terapéuticas en el SNC. Se indican como alternativa a los aminoglucósidos y cefalosporinas de tercera generación en infecciones causadas exclusivamente por microorganismos aerobios Gram -

60. Reacciones adversas a los monobactámicos

61. Inhibidores de Betalactamasas (IBL)

62. Sulbactam IBL: ácido clavulánico , sulbactam , tazobactam amoxicillina amoxicillina + IBL

63. Surgen como estrategia para enfrentar la resistencia de los microorganismos a los betalactámicos Estructura química similar a los betalactámicos , de hecho lo son y pueden tener actividad antibacteriana intrínseca Por su potente acción inhibitoria sobre las betalactamasas , amplían el espectro y potencian la actividad de los antimicrobianos con los cuales se combinan Las características farmacocinéticas y las RAM se corresponden con las del antimicrobiano asociado Se asocian generalmente con aminopenicilinas y penicilinas antipseudomónicas IBL

64. Combinaciones de penicilinas con inhibidores de betalactamasas