Apoptosis

Biología molecular de la apoptosis

1. APOPTOSISAPOPTOSIS
LUZ ADRIANA MORENO G.LUZ ADRIANA MORENO G.
IGNACIO SANTANDER P.IGNACIO SANTANDER P.
SANDRA ROJANO H.SANDRA ROJANO H.
RESIDENTES POSTGRADO ORTODONCIARESIDENTES POSTGRADO ORTODONCIA
PROFESOR: Dr. Juan Carlos Munévar N

2. ApoptosisApoptosis
conjunto de reacciones conjunto de reacciones
bioquímicas que tienen bioquímicas que tienen
llugarugar en la célula y que en la célula y que
concluyen con su muerte concluyen con su muerte
de una forma ordenada y de una forma ordenada y
silenciosa.silenciosa.

3. Eliminación de estructuras Eliminación de estructuras
Involución fisiológica Involución fisiológica
dependiente de hormonas dependiente de hormonas
Desaparición De LT autorreativos Desaparición De LT autorreativos

en el timoen el timo
Control de sobreproducción de Control de sobreproducción de
célulascélulas

4. Control de células defectuosaControl de células defectuosa
Formación de células diferenciadas Formación de células diferenciadas
especiales.especiales.
Homeostasis.Homeostasis.
Estímulos nocivos leves(calor , fármacos) Estímulos nocivos leves(calor , fármacos)
que provocan daños irreparables del ADNque provocan daños irreparables del ADN

5. Cambios celularesCambios celulares
Disminución del tamaño celular.Disminución del tamaño celular.
Cambio en la membrana plasmática con Cambio en la membrana plasmática con
formación de Bebbling.formación de Bebbling.
Disminución del tamaño del núcleo , Disminución del tamaño del núcleo ,
aumento de la densidad de cromatina.aumento de la densidad de cromatina.
Fragmentación nuclear y formación de Fragmentación nuclear y formación de
cuerpos apoptoticos.cuerpos apoptoticos.
No induce respuesta inflamatoria.No induce respuesta inflamatoria.

7. NecrosisNecrosis
Proceso pasivo. Proceso pasivo.
No requiere síntesis proteica.No requiere síntesis proteica.
Perdida de hemostasia.Perdida de hemostasia.
Daño mitocondrial.Daño mitocondrial.
Ruptura de la membrana.Ruptura de la membrana.
Lisis celular. Lisis celular.
Liberación de su contenidoLiberación de su contenido
al medio extracelular. al medio extracelular.
Genera Rta inflamatoria.Genera Rta inflamatoria.

8. APOPTOSISAPOPTOSIS
MECANISMOMECANISMO

9. Mecanismos de apoptosisMecanismos de apoptosis
SeñalizaciónSeñalización
Control e integraciónControl e integración
Ejecución Ejecución
Eliminación de células Eliminación de células
muertasmuertas

10. Mecanismos de apoptosisMecanismos de apoptosis
SeñalizaciónSeñalización
- Desencadenada por distintas señales - Desencadenada por distintas señales
como: como:
acontecimiento programado intrínsecoacontecimiento programado intrínseco
acción de agentes nocivosacción de agentes nocivos
ausencia de un factor de cto.ausencia de un factor de cto.
interacciones ligando receptor específicas. interacciones ligando receptor específicas.

11. Las señales Las señales
transmembranales transmembranales
pueden activar o inhibir pueden activar o inhibir
la apoptosis la apoptosis
Los receptores de Los receptores de
membrana plasmática membrana plasmática
comparten una secuencia comparten una secuencia
proteica de dominio de proteica de dominio de
muerte intracelular que al muerte intracelular que al
oligomerizarse activa las oligomerizarse activa las
caspasas iniciadoras caspasas iniciadoras

12. Control e integración de señalesControl e integración de señales
Por acción de proteínas especificas las cuales Por acción de proteínas especificas las cuales
activan o inhiben el proceso apoptotico activan o inhiben el proceso apoptotico
vías : vías :
-Transmisión de señales apoptoticas por -Transmisión de señales apoptoticas por
proteinas adaptadoras específicasproteinas adaptadoras específicas
-Regulación de permeabilidad mitocondrial por -Regulación de permeabilidad mitocondrial por
flia Bcl-2 flia Bcl-2

14. EjecuciónEjecución
Activación de procesos bioquímicosActivación de procesos bioquímicos
secundarios a la síntesis y/o activación de secundarios a la síntesis y/o activación de
enzimas que generan los cambios enzimas que generan los cambios
morfológicos .morfológicos .
Caspasas : la activación de estas enzimas , da Caspasas : la activación de estas enzimas , da
activación de otras proteasas y se inicia la activación de otras proteasas y se inicia la
apoptosis. apoptosis.

15. Formación de enlaces entre proteínas a través Formación de enlaces entre proteínas a través
de la activación de la transglutaminasa que de la activación de la transglutaminasa que
convierte las proteínas solubles del citoplasma y convierte las proteínas solubles del citoplasma y
del citoesqueleto en una vaina condensada con del citoesqueleto en una vaina condensada con
enlaces covalente que facilitan la formación de enlaces covalente que facilitan la formación de
cuerpos apoptoticos cuerpos apoptoticos
Degradación de ADN por medio de Degradación de ADN por medio de
endonucleasas dependientes de Ca y Mg .endonucleasas dependientes de Ca y Mg .

16. EliminaciónEliminación
Eliminación de células muertas y de sus Eliminación de células muertas y de sus
fragmentos los cuales poseen moléculas fragmentos los cuales poseen moléculas
marcadoras, que facilitan su reconocimiento, marcadoras, que facilitan su reconocimiento,
captación y eliminación por fagocitosis, sin captación y eliminación por fagocitosis, sin
liberación de mediadores proinflamatorios. liberación de mediadores proinflamatorios.

17. La maquinaria intracelular responsableLa maquinaria intracelular responsable
de la apoptosis se ha encontrado de la apoptosis se ha encontrado
similar en todos los animales. Esta similar en todos los animales. Esta
maquinaria depende de una familia demaquinaria depende de una familia de
proteasas que posee cisteína en su sitioproteasas que posee cisteína en su sitio
activo y cliva su proteína blanco en activo y cliva su proteína blanco en
ACIDO ASPARTICO específicoACIDO ASPARTICO específico
VIAS DE SEÑALIZACION - APOPTOSISVIAS DE SEÑALIZACION - APOPTOSIS
THE CELL.....

18. La causa inmediata de apoptosis en C. Elegans es la La causa inmediata de apoptosis en C. Elegans es la
activación de proteasa cisteina ced-3, la cual media la activación de proteasa cisteina ced-3, la cual media la
oligomerización de la ced-4. El complejo ced-3/ced-4 es oligomerización de la ced-4. El complejo ced-3/ced-4 es
regulado por el inhibidor ced-9 y el inductor egl-1.regulado por el inhibidor ced-9 y el inductor egl-1.

19. CASPASASCASPASAS
Son sintetizadas en la célula comoSon sintetizadas en la célula como
procaspasas el cual es un precursor procaspasas el cual es un precursor
inactivo que será activado por clivaje en inactivo que será activado por clivaje en
Acido Aspartico por actividad de otras Acido Aspartico por actividad de otras
caspasas.caspasas.
Su actividad catalítica depende del residuo Su actividad catalítica depende del residuo
cisteina dentro del sitio activo altamente cisteina dentro del sitio activo altamente
conservado QACRG conservado QACRG

20. CASPASASCASPASAS
Se han descrito 14 miembros de la familia de las Se han descrito 14 miembros de la familia de las
caspasas en mamiferos.caspasas en mamiferos.
Caspasa 1, 4, 5, 11 y 12 involucradas en la Caspasa 1, 4, 5, 11 y 12 involucradas en la
producción de producción de pro-IL-1ß y pro-IL-18 pro-IL-1ß y pro-IL-18
Caspasa 3, 9, 8, y además Caspasa 2, 6, 7, y 10 se Caspasa 3, 9, 8, y además Caspasa 2, 6, 7, y 10 se
ha reconocido juegan un importante papel en la ha reconocido juegan un importante papel en la
señalización apoptóticaseñalización apoptótica
Earnshaw, 1999.

21. CASPASASCASPASAS

22. CASPASASCASPASAS
Son sintetizadas como zimogenos inactivos o Son sintetizadas como zimogenos inactivos o
procaspasas que tienen en su N terminal un procaspasas que tienen en su N terminal un
prodominio seguido por una subunidad corta y prodominio seguido por una subunidad corta y
una larga que seran procesadas proteolíticamente una larga que seran procesadas proteolíticamente
durante la maduracion.durante la maduracion.
Finalmente un heterotetrámero compuesto por 2 Finalmente un heterotetrámero compuesto por 2
subunidades cortas y 2 largas conforman la subunidades cortas y 2 largas conforman la
Caspasa activa.Caspasa activa.

23. La familia de las caspasas se halla dividida en dos La familia de las caspasas se halla dividida en dos
grupos:grupos:
Caspasas iniciadoras las cuales son activadas en Caspasas iniciadoras las cuales son activadas en
respuesta a la señal pro-apotótica inicial respuesta a la señal pro-apotótica inicial
(procaspasas 2,8,9 Y 10)(procaspasas 2,8,9 Y 10)
 Caspasas Efectoras que son activadas Caspasas Efectoras que son activadas
subsecuentemente para llevar a cabo el trabajo subsecuentemente para llevar a cabo el trabajo
(procaspasas 3,6 y 7)(procaspasas 3,6 y 7)

24. CASCADA DE LAS CASPASASCASCADA DE LAS CASPASAS

25. Los precursores de las caspasas “procaspasas” ya Los precursores de las caspasas “procaspasas” ya
existen en todas las celulasexisten en todas las celulas
APOPTOSISAPOPTOSIS
Preparado y dispuesto a proseguir, y no Preparado y dispuesto a proseguir, y no
necesariamente requiere la síntesis de nuevas necesariamente requiere la síntesis de nuevas
proteinas.proteinas.

26. DEATH RECEPTORSDEATH RECEPTORS
La célula requiere de medios externos e internosLa célula requiere de medios externos e internos
 que regulen la activacion de las caspasas y la que regulen la activacion de las caspasas y la
maquinaria de muerte. Los receptores de muerte maquinaria de muerte. Los receptores de muerte
de la seuperficie celular responden a estimulos de la seuperficie celular responden a estimulos
como ligandos de muerte, factor de crecimiento-como ligandos de muerte, factor de crecimiento-
retraimiento o agentes quimioterapéuticos.retraimiento o agentes quimioterapéuticos.
Los receptores de muerte pertenecen a la flia. de Los receptores de muerte pertenecen a la flia. de
receptores TNF, poseen un dominio extracelular receptores TNF, poseen un dominio extracelular
rico en cisteina que inicia la señalizacion rico en cisteina que inicia la señalizacion
apoptotica dentro de la célula.apoptotica dentro de la célula.
www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?rid=cmed.section.194

27. Fas/ Fas LigandoFas/ Fas Ligando
Proteínas de membrana que se expresan en los LT Proteínas de membrana que se expresan en los LT
activados.activados.
La expresión de La expresión de FasL soluble inhibe la citotoxicidad y FasL soluble inhibe la citotoxicidad y
puede prevenir la muerte de las células sanas por T puede prevenir la muerte de las células sanas por T
citotóxico.citotóxico.
Las proteínas adaptadoras (FADD/MORT1 y RAIDD) Las proteínas adaptadoras (FADD/MORT1 y RAIDD)
se unen a DD vía su propio DDs. se unen a DD vía su propio DDs.
 DED separado (FADD/MORT1) se une al DED separado (FADD/MORT1) se une al
prodominio de la caspasa 8 (FLICE/MACH) y de tal prodominio de la caspasa 8 (FLICE/MACH) y de tal
modo se une a Fas induciendo el complejo de modo se une a Fas induciendo el complejo de
señalización (DISC) y de tal modo apoptosis. señalización (DISC) y de tal modo apoptosis.

28. SEÑALIZACION MEDIADA POR FasSEÑALIZACION MEDIADA POR Fas
Robbins patología humana / Vinay Kumar, Ramzi S. Cotran, Stanley L. Robbins. 2004

29. FAS – FAS LIGANDOFAS – FAS LIGANDO

30. SEÑAL MEDIADA POR TNFSEÑAL MEDIADA POR TNF
Robbins patología humana / Vinay Kumar, Ramzi S. Cotran, Stanley L. Robbins. 2004

31. Existen dos vías principales para Existen dos vías principales para
permitir apoptosispermitir apoptosis::
Iniciación por factores extracelulares. Estos no Iniciación por factores extracelulares. Estos no
entran en la celula pero actuan sobre entran en la celula pero actuan sobre
“Receptores de muerte” sobre la superficie de la “Receptores de muerte” sobre la superficie de la
celula.celula.
Iniciación como respuesta de la celula a Iniciación como respuesta de la celula a
influencias que tienen acceso al citoplasma como influencias que tienen acceso al citoplasma como
toxinas, radicales libres, iones de calcio, toxinas, radicales libres, iones de calcio,
radiación UV y proteinas pro-apoptóticas de radiación UV y proteinas pro-apoptóticas de
huesped.huesped.

32. Las dos vías inducen la activación de las Las dos vías inducen la activación de las
caspasas iniciadoras por el mismo principiocaspasas iniciadoras por el mismo principio
Conducen los monomeros de procaspasa y Conducen los monomeros de procaspasa y
proteinas cofactor a formacion multimolecular proteinas cofactor a formacion multimolecular
u oligomerica.u oligomerica.
A traves de proteolisis las moleculas individuales A traves de proteolisis las moleculas individuales
de procaspasas se activan unas a otras de procaspasas se activan unas a otras
completando así la activación total de estas completando así la activación total de estas
enzimas.enzimas.

33. Existen dos vías según las cuales se lleva a cabo laExisten dos vías según las cuales se lleva a cabo la
apoptosis: apoptosis:
VIA EXTRINSECA:VIA EXTRINSECA: caspasas iniciadoras son caspasas iniciadoras son
liberadas y activadas en respuesta a la union de liberadas y activadas en respuesta a la union de
los “receptores de muerte” de la superficie los “receptores de muerte” de la superficie
celular.celular.
VIA INTRINSECA:VIA INTRINSECA: respuesta dada por señales respuesta dada por señales
originadas intracelularmente. originadas intracelularmente.

34. INDUCCION DE APOPTOSIS INDUCCION DE APOPTOSIS
ESTIMULO EXTRINSECO O INTRACELULARESTIMULO EXTRINSECO O INTRACELULAR

35. ACTIVACION DE LAS CASPASAS

36. VIA INTRINSECAVIA INTRINSECA

37. La via intrínseca involucra procaspasa 9, La via intrínseca involucra procaspasa 9,
activada por eventos pro-apoptoticosactivada por eventos pro-apoptoticos
mitocondriales en el apoptosoma, tras la liberaciónmitocondriales en el apoptosoma, tras la liberación
de citocromo c. La dimerización de la procaspasa de citocromo c. La dimerización de la procaspasa
en Apaf 1 es la responsable de la activacion de la en Apaf 1 es la responsable de la activacion de la
caspasa 9 quienes activan proteolíticamente lascaspasa 9 quienes activan proteolíticamente las
procaspasas efectoras 3,6 y 7 que median y procaspasas efectoras 3,6 y 7 que median y
amplifican la señal de muerte y eventualmente laamplifican la señal de muerte y eventualmente la
ejecucion de muerte celular con las caracteristicas ejecucion de muerte celular con las caracteristicas
morfológicas y bioquímicas observadas.morfológicas y bioquímicas observadas.

38. VIA EXTRINSECA TIPO I VIA EXTRINSECA TIPO I
Flia. TNFR, TNFR1, Flia. TNFR, TNFR1,

Fas/CD95, DR4, DR5Fas/CD95, DR4, DR5
Extracelular. Activacion Extracelular. Activacion
Citoplasmatica. ContienenCitoplasmatica. Contienen
DED conduce a la captacion DED conduce a la captacion
procaspasa 8 por DICS lo procaspasa 8 por DICS lo
cual activa caspasa 8, y esta a cual activa caspasa 8, y esta a
las efectoras las efectoras MUERTE CELULARMUERTE CELULAR. .

RECEPTORES
DE MUERTE
FADD-TRADD
DISC

39. VIA EXTRINSECA TIPO IIVIA EXTRINSECA TIPO II
No es suficiente para llevar a caboNo es suficiente para llevar a cabo
la muerte celular.la muerte celular.
Señal amplificada por:Señal amplificada por:
VIA APOPTOTOTICA DEPENDIENTE VIA APOPTOTOTICA DEPENDIENTE
DE LA MITOCONDRIADE LA MITOCONDRIA
Es enlazada a la cascada de las caspasas por Bcl2 (BID),Es enlazada a la cascada de las caspasas por Bcl2 (BID),
Translocacion a mitocondria en donde con Bax y BakTranslocacion a mitocondria en donde con Bax y Bak
(Bcl2) libera Citocromo C y este unido Apaf 1 dispara la(Bcl2) libera Citocromo C y este unido Apaf 1 dispara la
activacion de la procaspasa iniciadora 9, caspasa 9,activacion de la procaspasa iniciadora 9, caspasa 9,
caspasas efectoras 3,6 y 7.caspasas efectoras 3,6 y 7.
MUERTE CELULARMUERTE CELULAR
.


SEÑAL
CASCADA
CASPASAS

40. CELULAS I Y IICELULAS I Y II

41. MECANISMOS DE REGULACIONMECANISMOS DE REGULACION
La activación de la apoptosis ocurre cuando una célulaLa activación de la apoptosis ocurre cuando una célula
encuentra una señal inductora de muerte la cual se une aencuentra una señal inductora de muerte la cual se une a
un receptor específico.un receptor específico.
Las vias de señalización de apoptosis se encuentran Las vias de señalización de apoptosis se encuentran
inactivas y se expresan como respuesta a este estímulo.inactivas y se expresan como respuesta a este estímulo.
Por otra parte existen señales de supervivencia (factoresPor otra parte existen señales de supervivencia (factores
de crecimiento, hormonas, nutrientes) aumentan la de crecimiento, hormonas, nutrientes) aumentan la
actividad de las moléculas reguladoras antiapoptóticas. actividad de las moléculas reguladoras antiapoptóticas.
También se hallan factores proapoptóticos que contrarían También se hallan factores proapoptóticos que contrarían
esas moléculas inhibitorias cuando el fallecimiento de una esas moléculas inhibitorias cuando el fallecimiento de una
célula es oportuno e imprescindible.célula es oportuno e imprescindible.

42. DOS VIAS DE LOS FACTORES DE DOS VIAS DE LOS FACTORES DE
SUPERVIVENCIA SUPRESORES APOPTOSISSUPERVIVENCIA SUPRESORES APOPTOSIS

43. Intracelular - regula la activación de procaspasas.Intracelular - regula la activación de procaspasas.
Han sido descritas 30 grupos en mamíferos de Han sido descritas 30 grupos en mamíferos de
los cuales 1 grupo son Pro-supervivencia y el los cuales 1 grupo son Pro-supervivencia y el
otro grupo corresponde a las Pro-apoptóticasotro grupo corresponde a las Pro-apoptóticas

Bcl-XL, Bcl-w, A1, Mcl-1Bcl-XL, Bcl-w, A1, Mcl-1 BaxBax – Bax ,Bak, Bok – Bax ,Bak, Bok
Dom. BH 1,2, 3 y 4 Dom. BH 1,2, 3 y 4 BH3 BH3 Bid, Bim, Bik, Bid, Bim, Bik,
Bad, Bmf, Hrk, Noxa Bad, Bmf, Hrk, Noxa

PROTEINAS BCL 2 & IAPPROTEINAS BCL 2 & IAP
REGULADORES DE APOPTOSISREGULADORES DE APOPTOSIS
Pro-
supervivencia
Pro-
apoptoticas

44. Bcl-2 o Bcl-XlBcl-2 o Bcl-Xl ,inhibe apoptosis, secuestra Bcl 2 ,inhibe apoptosis, secuestra Bcl 2
proapoptotico, bloquea la liberacion de proapoptotico, bloquea la liberacion de
citocromo C desde la mitocondria.citocromo C desde la mitocondria.
 Los promotores de apoptosis:Los promotores de apoptosis:
BadBad : se une e inactiva miembros inhibidores. : se une e inactiva miembros inhibidores.
Bax y BakBax y Bak: contribuyen a la permeabilizacion de : contribuyen a la permeabilizacion de
la membrana mitocondrial externa, estimulando la membrana mitocondrial externa, estimulando
liberacion de citocromo C.liberacion de citocromo C.

45. REGULACION DE APOPTOSIS POR Bcl -2REGULACION DE APOPTOSIS POR Bcl -2

46. EFECTOS DE Bcl-2EFECTOS DE Bcl-2

47. IAP IAP (Inhibidor de Apoptosis)(Inhibidor de Apoptosis)
Se unen a algunas procaspasas y previenen su Se unen a algunas procaspasas y previenen su
activacion y otras se unen directamente a las activacion y otras se unen directamente a las
caspasas evitando tambien su activacion.caspasas evitando tambien su activacion.
Se han identificado 8 homologos humanos entre Se han identificado 8 homologos humanos entre
ellas ellas NAIP, c-IAP1, c-IAP2, XIAPNAIP, c-IAP1, c-IAP2, XIAP..
Tiene un dominio BIR el cual interactua con las Tiene un dominio BIR el cual interactua con las
caspasas y le da la mayor caracteristica anti-caspasas y le da la mayor caracteristica anti-
apoptótica.apoptótica.

48. XIAP, c-IAP1 y c-IAP2 inhiben directamente XIAP, c-IAP1 y c-IAP2 inhiben directamente
caspasas-3, -7, y –9 caspasas-3, -7, y –9
XIAP BIR3 se une con la subunidad de XIAP BIR3 se une con la subunidad de
la caspasa 9, BIR2 interactua con caspasas 3 y 7la caspasa 9, BIR2 interactua con caspasas 3 y 7
c-IAP1, c-IAP2, y XIAP tienen dominio c-IAP1, c-IAP2, y XIAP tienen dominio RINGRING
en C-terminal con actividad ubiquitina ligasaen C-terminal con actividad ubiquitina ligasa
Es importante en la regulación, la actividad de Es importante en la regulación, la actividad de
IAP, ya que inhiben de manera directa la IAP, ya que inhiben de manera directa la
activación de las caspasas, previniendo un local y activación de las caspasas, previniendo un local y
temporal fallecimiento inapropiado de algunas temporal fallecimiento inapropiado de algunas
celulas.celulas.

49. SMAC/ DIABLOSMAC/ DIABLO
 Proteina mitocondrial (segunda en su orden Proteina mitocondrial (segunda en su orden
despues de las caspasas- proapoptotica)liberadas despues de las caspasas- proapoptotica)liberadas
del espacio intermembranal de la mitocondria del espacio intermembranal de la mitocondria
durante los eventos apoptoticos y contrarresta el durante los eventos apoptoticos y contrarresta el
efecto inhibitorio de IAPs.efecto inhibitorio de IAPs.
Se une a Xiap y desplaza a las caspasas Se une a Xiap y desplaza a las caspasas
permitiendo su activacion:permitiendo su activacion:
Produce activacion proteolitica de Procaspasa3Produce activacion proteolitica de Procaspasa3
Promueve actividad enzimatica de Caspasa3 Promueve actividad enzimatica de Caspasa3
maduramadura
Nature Reviews Molecular Cell Biology 1, 8 (2000); doi:10.1038/35036027

50. ACONTECIMIENTOS APOPTOTICOSACONTECIMIENTOS APOPTOTICOS

52. TRANSTORNOS ASOCIADOS CON LA TRANSTORNOS ASOCIADOS CON LA
APOPTOSISAPOPTOSIS
APOPTOSIS DISREGULADAAPOPTOSIS DISREGULADA
DISMINUCION DE LA APOPTOSISDISMINUCION DE LA APOPTOSIS
AUMENTO DE LA APOPTOSISAUMENTO DE LA APOPTOSIS

53. INHIBICION DE LA INHIBICION DE LA
APOPTOSISAPOPTOSIS
Cancer por mutaciones el el gen Cancer por mutaciones el el gen
P53(Carcinomas)- Tumores (Hormonas) P53(Carcinomas)- Tumores (Hormonas)
Carcinomas de mama.Carcinomas de mama.
Transtornos antoinmunitarios, Linfocitos Transtornos antoinmunitarios, Linfocitos
autorreactivos.autorreactivos.

54. AUMENTO DE APOPTOSISAUMENTO DE APOPTOSIS
Enfermedades neurodegenerativas: Atrofia m. Enfermedades neurodegenerativas: Atrofia m.
espinal(p. neuronal). Enf de Alzheimer.espinal(p. neuronal). Enf de Alzheimer.
Depleción linfocitaria inducida por virus-SIDA.Depleción linfocitaria inducida por virus-SIDA.

55. CancerCancer
Gen P53. Alterado en 50%.Gen P53. Alterado en 50%.
Pulmon colon y mama.Pulmon colon y mama.
P53 –gen para G1.o Apoptosis.P53 –gen para G1.o Apoptosis.
Guardian del genomaGuardian del genoma

56. GEN P53GEN P53

57. CancerCancer
Gen P73 .Gen P73 .
Genes BCRA-1 y BCRA-2.Genes BCRA-1 y BCRA-2.
Leucemias a. infantiles-c.colon.Leucemias a. infantiles-c.colon.
Gen MDM2Gen MDM2
Cigarrillo – Benzo(a)pirenoCigarrillo – Benzo(a)pireno

58. Transtornos autoinmunitariosTranstornos autoinmunitarios
Eliminación Eliminación
temprana de cel temprana de cel
inmunes. Timo.inmunes. Timo.
Sistema Fas – FasL.Sistema Fas – FasL.
(Mutación) Lupus (Mutación) Lupus
eritematosoeritematoso
No selección No selección
negativa de células T negativa de células T
autorreactivas-autorreactivas-
periferia.G Fas periferia.G Fas
mutado.mutado.

59. AUMENTOAUMENTO
DE APOPTOSIS DE APOPTOSIS

60. Enf. Neurodegenerativas: Enf. Neurodegenerativas:
Atrofia muscular espinalAtrofia muscular espinal
-Pérdida neuronal(n.mot asta Pérdida neuronal(n.mot asta
anterior)anterior)
-Hist – Fibras musculares Hist – Fibras musculares
atróficasatróficas
-Genes asociados: (Lucus Genes asociados: (Lucus
crom 5)crom 5)
SMN y NAIP(Inhibe SMN y NAIP(Inhibe
apoptosis)- Delecion apoptosis)- Delecion
proteicaproteica..

61. CaracterísticasCaracterísticas
TIPO I :Enf Werding Hoffman.Grave-I.u TIPO I :Enf Werding Hoffman.Grave-I.u a 2 a 2
años.(muerte).años.(muerte).
TIPO II :Hasta 30 a.TIPO II :Hasta 30 a.
TIPO III: Logra caminar. 70 a.TIPO III: Logra caminar. 70 a.

62. Enfermedad de AlzheimerEnfermedad de Alzheimer
Pérdida neuronal(C. Pérdida neuronal(C.
cerebral.).cerebral.).
Via límbica.Via límbica.
Alteraciones ánimo-Alteraciones ánimo-
conductaconducta

63. Enfermedad de AlzheimerEnfermedad de Alzheimer
Genes( Cr 1 – 14)Genes( Cr 1 – 14)
Presenilina 1 y Presenilina 1 y
2.Activación de caspasa.2.Activación de caspasa.

64. SidaSida
1000 a 2000 millones de cel TCD4+ .1000 a 2000 millones de cel TCD4+ .
Unión de Gp120 a CD4.Unión de Gp120 a CD4.
Activación de apoptosis.Activación de apoptosis.

66. The role of apoptosis in oral disease: The role of apoptosis in oral disease:
Mechanisms; aberrations in neoplastic, Mechanisms; aberrations in neoplastic,
autoimmune,infectious,hematologic,and autoimmune,infectious,hematologic,and
developmental diseases ;and therapeutic developmental diseases ;and therapeutic
opportunitiesopportunities
Oral surgery ,Oral medicine , Oral pathologyOral surgery ,Oral medicine , Oral pathology
Nikolaos NiKitakis Nikolaos NiKitakis
20042004

67. Mecanismo fisiológico para control de la Mecanismo fisiológico para control de la
función normal y desarrollo de organismos función normal y desarrollo de organismos
multicelulares.multicelulares.
Homeóstasis : tener un equilibrio entre Homeóstasis : tener un equilibrio entre
proliferación y muerte celular proliferación y muerte celular
Las patologías son causadas por el aumento o Las patologías son causadas por el aumento o
disminución de la apoptosis.disminución de la apoptosis.

68. Enfermedades asociadas con Enfermedades asociadas con
deficiencia de apoptosisdeficiencia de apoptosis
Neoplasias:Neoplasias:
 # celular# celular
Genera mutaciones y alteraciones que impiden Genera mutaciones y alteraciones que impiden
apoptosis fisiológica.apoptosis fisiológica.
Afecta gen P 53, oncogen bcl-2 y otros Afecta gen P 53, oncogen bcl-2 y otros
miembros de esta flia. miembros de esta flia.

69. NEOPLASIASNEOPLASIAS

70. Cáncer oralCáncer oral
Carcinoma escamo celularCarcinoma escamo celular : :
Acumulación progresiva de alteraciones Acumulación progresiva de alteraciones
genéticasgenéticas
Mutación gen p-53, Mutación gen p-53,
 de Fas. de Fas.
 Fas-l.Fas-l.
estos contribuyen a que la célula cancerigena estos contribuyen a que la célula cancerigena
sobreviva como evasión a rta. inmunesobreviva como evasión a rta. inmune

71. Bcl-2,bcl-xl, bax alteradosBcl-2,bcl-xl, bax alterados
La acumulación del daño genético genera daño La acumulación del daño genético genera daño
en la regulación de la proliferación celular , en la regulación de la proliferación celular ,
crecimiento incontrolado , mutaciones crecimiento incontrolado , mutaciones
adicionales y progresión de la enfermedad.adicionales y progresión de la enfermedad.

72. Enfermedad AutoinmuneEnfermedad Autoinmune
Proliferación de cel. del S. Inmune que reconocen y Proliferación de cel. del S. Inmune que reconocen y
atacan sus propios antigenosatacan sus propios antigenos
Mutaciones: Mutaciones:
Afectan Fas-fas ligando Afectan Fas-fas ligando
Cav. Oral : Lupus Cav. Oral : Lupus
Aumento P53 y P21 Aumento P53 y P21
Cav. Oral :S. Sjogren Cav. Oral :S. Sjogren
Liquen Plano y desorden mucocutáneo se da por Liquen Plano y desorden mucocutáneo se da por
alteración Fas- Fasl – P53 alteración Fas- Fasl – P53

73. Infecciones viralesInfecciones virales
Apoptosis es un mecanismo de defensa contra las Apoptosis es un mecanismo de defensa contra las
infecciones virales para evitar la diseminación infecciones virales para evitar la diseminación
Los virus : inactivación p 53 Los virus : inactivación p 53
inhibición de las caspasas inhibición de las caspasas
alteración de los receptores de la muerte.alteración de los receptores de la muerte.

74. Virus Epstein barr implicado en carcinoma Virus Epstein barr implicado en carcinoma
nasofaringeo tiene proteínas similares en nasofaringeo tiene proteínas similares en
estructura y función al factor antiapoptotico estructura y función al factor antiapoptotico
Bcl-2 .Bcl-2 .
Virus de papiloma humano promueve la Virus de papiloma humano promueve la
degradación de p 53 por eso resistencia a la degradación de p 53 por eso resistencia a la
apoptosis en cáncer oral.apoptosis en cáncer oral.

75. Enfermedades asociadas con Enfermedades asociadas con
exceso de apoptosisexceso de apoptosis
SIDASIDA
Las células infectadas con HIV producen agentes Las células infectadas con HIV producen agentes
antiapoptoticos , que bloquean el antiapoptoticos , que bloquean el
reconocimiento de estas por los LT e inducen a reconocimiento de estas por los LT e inducen a
la apoptosis de los LT, por eso deficiencia del la apoptosis de los LT, por eso deficiencia del
sistema inmune.sistema inmune.

76. AlzheimerAlzheimer
ParkinsonParkinson
Atrofia muscular espinal Atrofia muscular espinal
Hay pérdida gradual de las neuronas por Hay pérdida gradual de las neuronas por
aumento de apoptosisaumento de apoptosis
Enfermedades NeurodegenerativasEnfermedades Neurodegenerativas

77. Apoptosis – crecimiento Apoptosis – crecimiento
craneofacialcraneofacial
Importante durante el cto y dllo en forma, Importante durante el cto y dllo en forma,
función e integridad estructural de tejidos y función e integridad estructural de tejidos y
órganos.órganos.
 Teratogenicidad durante el embarazo generan Teratogenicidad durante el embarazo generan
displasias que se correlacionan con el aumento displasias que se correlacionan con el aumento
apoptosis.apoptosis.

78. Apoptosis es un factor que interviene en la Apoptosis es un factor que interviene en la
fusión de los diferentes procesos ,alteración de fusión de los diferentes procesos ,alteración de
esta puede generar LPH.esta puede generar LPH.
Relación directa con síndromes Relación directa con síndromes
Aumento apoptosis...Aumento apoptosis...
Disostosis Mandibulofacial Disostosis Mandibulofacial
Craneosinostocis Craneosinostocis

79. Dx,Pronostico y aplicaciones Dx,Pronostico y aplicaciones
terapéuticasterapéuticas
Mecanismos moleculares de apoptosis y su Mecanismos moleculares de apoptosis y su
correlación con la enfermedad generan correlación con la enfermedad generan
optimismo para los propósitos del tto.optimismo para los propósitos del tto.
Nuevas investigaciones sobre las alteraciones Nuevas investigaciones sobre las alteraciones
apoptoticas ayudan al pronostico y tto.de estas apoptoticas ayudan al pronostico y tto.de estas
enfermedades. enfermedades.

80. Análisis de las alteraciones de los mediadores Análisis de las alteraciones de los mediadores
apoptoticos pueden ayudar a determinar el apoptoticos pueden ayudar a determinar el
pronostico . pronostico .
Se espera descubrir una droga que intervenga Se espera descubrir una droga que intervenga
en la cascada para así inhibir o activar la en la cascada para así inhibir o activar la
apoptosis. apoptosis.

81. Detección de Detección de
anormalidades anormalidades
apoptoticas antes que apoptoticas antes que
llegue a ser detectable a llegue a ser detectable a
nivel clínico o nivel clínico o
histológico , ayudaría al histológico , ayudaría al
Dx. temprano.Dx. temprano.

82. Terapia GénicaTerapia Génica
Restaurar la expresión y Restaurar la expresión y
función de los genes función de los genes
proapoptoticos y proapoptoticos y
antiapoptoticos antiapoptoticos
mutados .mutados .
Introducción de p 53 en Introducción de p 53 en
Carcinoma escamo Carcinoma escamo
celular de cabeza y cuello celular de cabeza y cuello
da sustancial supresión da sustancial supresión
del tumor.del tumor.