Artritis Reumatoide

Presentación sobre artritis reumatoide (información reciente a partir de 2018). Definición, epidemiología, fisiopatología, papel de los anticuerpos antipéptido cíclico citrulinado, cuadro clínico, manifestaciones extraarticulares, diagnóstico, criterios de clasificación 2010, diagnóstico diferencial, tratamiento

1. Edwin Daniel Maldonado Domínguez R2 de Alergia e Inmunología Clínica Asesor: Dra. Rocío Catana Instituto Mexicano Del Seguro Social Centro Médico Nacional SIGLO XXI Artritis reumatoide

2. Definición Es una enfermedad de origen desconocido, que se caracteriza por cambios inflamatorios del tejido sinovial de las articulaciones, del cartílago y del hueso y, con menor frecuencia, de las localizaciones extraarticulares . J Autoimmun . 2020;110:102400.

3. Epidemiología Best Pract Res Clin Rheumatol . 2018;32(2):174-187 / Rev Med Inst Mex Seg Soc. 2016;54 Supl 2:S210-5.

4. Genética Rheumatology (Oxford). 2020;59(10):2661-2670.

5. Los primeros estudios de gemelos destacaron constantemente una familia de genes en particular: los alelos HLA DRB1 , que se encuentran dentro del MHC humano en el cromosoma 6 . Esta región produce las cadenas alfa y beta del MHC tipo II, responsable de la presentación de antígenos extracelulares. Rheumatology (Oxford). 2020;59(10):2661-2670.

6. Los alelos HLA-DRB1 constituyen la asociación genética más fuerte. Los alelos asociados a la enfermedad tienen una secuencia conservada de 5 aminoácidos llamada “epítopo compartido”. Se sugiere que ciertos alelos con esta secuencia contribuyen a la patogénesis al permitir la presentación incorrecta de autoantígenos a las células T. Rheumatology (Oxford). 2020;59(10):2661-2670.

7. Otros genes asociados con susceptibilidad a artritis reumatoide: Rheumatology (Oxford). 2020;59(10):2661-2670.

8. Loci de riesgo genético para AR: J Autoimmun . 2020;110:102400. Señalización de células T y B + riesgo de: DM1, LES, Graves, Vitiligo

9. Farmacogenómica : Variantes genéticas que están asociadas con variaciones en la respuesta o reacciones adversas a medicamentos. Rheumatology (Oxford). 2020;59(10):2661-2670.

10. Factores de riesgo ambientales Best Pract Res Clin Rheumatol . 2018;32(2):174-187.

11. Se han estudiado múltiples factores de riesgo ambientales, de estilo de vida y de comportamiento para asociarlos con el desarrollo de AR Menor nivel educativo Alto peso al nacer Obesidad Polvo de sílice Solventes Contaminación del aire Luz ultravioleta Factores asociados a menor riesgo: Lactancia materna e ingesta moderada de alcohol Best Pract Res Clin Rheumatol . 2018;32(2):174-187.

12. Fisiopatología: sistema inmune Factores reumatoides y anticuerpos contra proteínas modificadas postraduccionalmente : J Autoimmun . 2020;110:102400.

13. Etapas de la fisiopatología: Bone Res. 2018. 27;6:15.

14. Etapa de activación: Todo inicia con una respuesta anormal de anticuerpos: Se distribuyen por todo el cuerpo Bone Res. 2018. 27;6:15.

15. El medio ambiente: La interacción gen-ambiente influye en la reactividad de los autoanticuerpos frente a los antígenos citrulinados en la AR La exposición a contaminantes ambientales (vía pulmonar) favorece que se expresen receptores TRL mucosos los cuales activan las enzimas peptidil arginina desaminasas y a las células presentadoras de antígeno Los patógenos pueden secretar leucotoxina A y formar poros en las membranas de los neutrófilos que condicen a la hipercitrulinación de los neutrófilos, lo que resulta en la liberación de autoantígenos citrulinados Bone Res. 2018. 27;6:15.

16. Etapa de maduración: Bone Res. 2018. 27;6:15.

17. Bone Res. 2018. 27;6:15.

18. Etapa de objetivo: Se caracteriza por daño sinovial: Bone Res. 2018. 27;6:15.

19. Cells . 2020; 9:880.

20. El sinovio se contiene macrófagos derivados de la médula ósea y sinoviocitos (similares a fibroblastos) Las células sinoviales secretan ácido hialurónico y lubricina para la lubricación y función de las articulaciones Las citocinas y proteinasas inflamatorias producen una disfunción de sinoviocitos Microambiente que permite la supervivencia de células T, B y neutrófilos Etapa fulminante: Bone Res. 2018. 27;6:15.

21. Daño del cartílago: Bone Res. 2018. 27;6:15.

22. Erosión ósea: Bone Res. 2018. 27;6:15.

23. JAMA. 2018;320(13):1360-1372.

24. Consecuencias sistémicas: Bone Res. 2018. 27;6:15.

25. Cuadro clínico Se caracteriza por una poliartritis periférica simétrica cónica debido a una respuesta inflamatoria autoinmune centrada en la membrana sinovial y produce deformidad de las articulaciones. Las más afectadas son: Interfalángicas proximales Metacarpofalángicas Metatarsofalángicas Rheumatology (Oxford). 2020;59(10):2661-2670.

26. Características de la poliartritis : JAMA. 2018;320(13):1360-1372.

27. Exploración física: Prim Care . 2018; 45(2):237-255.

28. Tenosinovitis : JAMA. 2018;320(13):1360-1372.

29. Manifestaciones extraarticulares :

30. Nódulos reumatoides: G Ital Dermatol Venereol . 2018;153(2):243-255.

31. Nódulos reumatoides

32. Vasculitis reumatoide: G Ital Dermatol Venereol . 2018;153(2):243-255.

33. Vasculitis urticariana Lesiones de Bywaters

34. Otros síntomas: Prim Care . 2018; 45(2):237-255.

35. Otras manifestaciones extraarticulares : DERMATOLÓGICAS Nódulos reumatoideos Vasculitis Úlceras Dermatosis neutrofílicas Rash asociado al tratamiento Linfedema OFTALMOLÓGICAS Queratoconjuntivitis sicca Epiescleritis Escleritis PULMONARES Fibrosis pulmonar Enfermedad pulmonar intersticial Nódulos Derrame pleural Pleuritis Bronquiectasias CARDIOVASCULARES Ateroesclerosis Pericarditis Derrame pericárdico Defectos valvulares Arritmias Miocarditis Falla cardiaca Nódulos cardiacos GASTROINTESTINAL Xerostomía Enfermedad péptica o úlcera Estomatitis, mucositis NEUROLÓGICO Subluxación de la columna cervical Atrapamiento nervioso periférico Mononeuritis múltiple RENAL Glomerulonefritis Proteinuria Falla renal por tratamiento HEPÁTICO Hiperplasia nodular regenerativa Fibrosis portal Hepatitis por tratamiento HEMATOLÓGICO Linfadenopatía Esplenomegalia Leucopenia Linfoma Amiloidosis Ann Intern Med . 2019;170(1):ITC1-ITC16.

36. Comorbilidades: JAMA. 2018;320(13):1360-1372.

37. Diagnóstico:

38. Criterios de clasificación de AR de 2010 según ACR/EULAR Criterio de entrada Paciente con al menos 1 articulación con sinovitis La sinovitis no se explica por otra causa Criterios AFECCIÓN DE ARTICULACIONES (0) Involucro de 1 articulación mediana-grande Involucro de 2-10 articulaciones medianas-grandes Involucro de 1-3 articulaciones pequeñas (sin contar articulaciones grandes) Involucro de 4-10 articulaciones pequeñas (sin contar articulaciones grandes) Involucro de >10 articulaciones, al menos 1 pequeña FACTOR REUMATOIDE Y ANTICUERPOS ANTIPÉPTIDO CÍCLICO CITRULINADO (0) Ambos negativos Ambos positivos bajos Ambos positivos altos REACTANTES DE FASE AGUDA (0) Niveles normales de PCR y VSG Niveles anormales de PCR o VSG DURACIÓN DE LOS SÍNTOMAS (0) <6 semanas (1) >6 semanas Positividad >6 puntos Best Pract Res Clin Rheumatol . 2018;32(2):174-187. Sensibilidad: 82% Especificidad: 61%

39. Pacientes con enfermedad erosiva típica de AR (definida como una rotura cortical en al menos tres articulaciones separadas en cualquiera de los siguientes sitios: La interfalángica proximal, la metacarpofalángica, el carpo y las articulaciones metatarsofalángicas en las radiografías de ambas manos y pies) deben clasificarse directamente como AR. Best Pract Res Clin Rheumatol . 2018;32(2):174-187.

40. London: National Institute for Health and Care Excellence (UK); 2018 Jul.

41. Autoanticuerpos Best Pract Res Clin Rheumatol . 2018;32(2):174-187.

42. Prim Care . 2018; 45(2):237-255.

43. Destrucción articular radiológica: Best Pract Res Clin Rheumatol . 2018;32(2):174-187.

44. Mano normal JAMA. 2018;320(13):1360-1372.

45. JAMA. 2018;320(13):1360-1372. Disminución de espacio articular Erosión ósea Subluxación Anquilosis Subluxación y mutilación

46. Otros métodos diagnósticos: Prim Care . 2018; 45(2):237-255.

47. Diagnóstico diferencial: Otras causas de artritis: Lancet . 2016;388(10055):2023-2038.

48. El principal diagnóstico diferencial es osteoartrosis : Prim Care . 2018; 45(2):237-255.

49. Artritis reumatoide Osteoartrosis Bouchard Heberden NÓDULOS Prim Care . 2018; 45(2):237-255.

50. Deformidades a rticulares en a rtritis reumatoide:

51. Artritis psoriásica : Lupus eritematoso sistémico: Prim Care . 2018; 45(2):237-255.

52. Actividad de la enfermedad Se cuantifica mediante DAS28 Sistema de puntuación basado en el número de articulaciones afectadas, la cantidad de inflamación (laboratorio) y la propia sensación del bienestar del paciente Rheumatology (Oxford). 2020;59(10):2661-2670.

53. Puntaje >5.1: actividad alta <3.2: actividad baja <2.6: remisión

54. Med Int Méx . 2016;32(4):415-419.

55. ¿Cuándo referir al paciente? Cualquier adulto con sospecha de sinovitis persistente de causa no determinada. Referir urgentemente (incluso si reactantes de fase aguda normales) si: London: National Institute for Health and Care Excellence (UK); 2018 Jul.

56. Tratamiento: Su objetivo es: Ausencia de actividad de la enfermedad Actividad residual leve con bajo riesgo de progresión de daño JAMA. 2018;320(13):1360-1372.

57. Estrategia “ treat -to-target”: JAMA. 2018;320(13):1360-1372.

58. ¿Qué es un FAME? Medicamento que interfiere con los signos y síntomas de AR, mejora la función física e inhibe daño articular AINES o esteroides NO son FAME Terapia complementaria JAMA. 2018;320(13):1360-1372.

59. Cells . 2020; 9:880. FÁRMACOS MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD: Tratamiento de primera línea Metotrexato Leflunomida Sulfasalazina Tratamiento “puente” con glucocorticoides al iniciar nuevo FAME

60. Uso profiláctico de folatos (ácido fólico 1 mg/día ó 10 mg/semana) JAMA. 2018;320(13):1360-1372.

61. JAMA. 2018;320(13):1360-1372.

62. Mecanismo de acción de inhibidores de la Janus quinasa activada Cells . 2020; 9:880.

63. Subgrupo y tipo Molécula diana Efectos adversos Eficacia FAME sintéticos CONVENCIONALES Metotrexato (10-25 mg/semana) Desconocido Náusea, estomatitis, enzimas hepáticas elevadas, supresión de médula ósea, neumonitis, teratogenicidad 20-40% Sulfasalazina (2-4 g/día) Desconocido Reacciones de hipersensibilidad (cutáneos), náusea, diarrea, agranulocitosis , lupus inducido por drogas, azoospermia 8% con 2 gramos Leflunomida (20 mg/día) Dihidroorotato deshidrogenasa Diarrea, hipertensión, hipersensibilidad, incremento de enzimas hepáticas, leucopenia, teratogenicidad 10% Hidroxicloroquina (400 mg) Cloroquina (250 mg) Desconocido Retinopatía No disponible DIRIGIDOS Tofacitinib (10 mg/d) JAK 1,2,3 Infecciones, reactivación de tuberculosis, herpes zooster , citopenias , hiperlipidemia, incremento de CPK 20% (sin respuesta a MTX) Baricitinib (2-4 mg/d) JAK 1,2 24% (sin respuesta a MTX) JAMA. 2018;320(13):1360-1372.

64. Subgrupo y tipo Molécula diana Efectos adversos Eficacia FAME biológicos BIOLÓGICO ORIGINADOR Etanercept (50 mg/semana) TNF Infecciones, reactivación de tuberculosis, cambios cutáneos psoriasiformes , exacerbación de enfermedades desmielinizantes , lupus inducido por fármacos, cáncer cutáneo no melanoma, reacciones en el sitio de inyección 20% (pacientes que no responden a Metotrexato ) 12% (pacientes que no responden a inhibidores de TNF) Infliximab (3-10 mg/kg/8 semanas) TNF Adalimumab (40 mg/ 2 semanas) TNF Golimumab (50 mg/mes) TNF Certolizumab (200 mg/2 semanas) TNF Tocilizumab (162 mg/semana) Receptor IL6 Infecciones, reactivación de tuberculosis, perforación intestinal, reacciones de hipersensibilidad, neutropenia, reacciones en sitio de inyección, hiperlipidemia 22% (pacientes que no responden a Metotrexato ) 12% (pacientes que no responden a inhibidores de TNF) Sarilumab (150-200 mg/2 semanas) Receptor IL6 Rituximab (1 g/6 meses) CD20 (LB) Reacciones de hipersensibilidad, reactivación de hepatitis B, leucocitopenia Abatacept (125 mg/semana) CD80/86 Infecciones, reactivación de tuberculosis, leucocitopenia , reacciones en sitio de inyección JAMA. 2018;320(13):1360-1372.

65. Agregar un FAME biológico o un FAME sintético dirigido (inhibidor de JAK) JAMA. 2018;320(13):1360-1372.

66. Algoritmo de tratamiento propuesto FASE Estrategia estándar Estrategia alternativa Resultados y acciones subsecuentes Primera línea de tratamiento Iniciar con FAME sintético ( Metotrexato ) + ciclo corto de corticoesteroides Si se contraindica MTX usar un FAME sintético alternativo ( Leflunomida o Sulfasalazina ) Objetivo alcanzado Objetivo sostenido Objetivo fallido Continuar con tratamiento de 1ª línea Ir a fase de remisión Ir a tratamiento de 2da línea Segunda línea de tratamiento Continuar con FAME sisntético y agregar FAME biológico Si no existe factor de mal pronóstico cambiar a monoterapia con otro FAME o agregar otro FAME sintético Continuar con tratamiento de 2da línea Ir a fase de remisión Ir a tratamiento de 3ª línea Tercera línea de tratamiento Usar cualquier otro FAME biológico en combinación con FAME sintético No aplicable Continuar tratamiento de tercera línea Ir a la fase de remisión Repetir tratamiento de tercera línea con otros fármacos hasta que se alcance objetivo Fase de remisión Considerar disminuir tratamiento actual al reducir la dosis o extender intervalos de aplicación Continuar terapia basado en la preferencia o estado del paciente No aplicable, el paciente ya se encuentra en la meta Continuar disminuyendo dosis Intentar la última estrategia efectiva JAMA. 2018;320(13):1360-1372.

67. ¿Cuándo referir para cirugía? Cuando alguno de los siguientes síntomas no responde al tratamiento farmacológico: London: National Institute for Health and Care Excellence (UK); 2018 Jul. Otros datos a tomar en cuenta: Ruptura inminente de tendón, compresión nerviosa, fractura por estrés

68. Pronóstico: JAMA. 2018;320(13):1360-1372.

69. Gracias por su atención