Belimumab Lupus Eritematoso Sistémico

Eficacia y Seguridad de Belimumab en el tratamiento del Lupus Eritematoso Sistémico

1. LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO EFICACIA Y SEGURIDAD DE BELIMUMAB
Juan José Ramos
UGC de Farmacia A.G.S.C.G
Noviembre 2012

2. LES. BELIMUMAB
• DEFINICIÓN.
• EPIDEMILOGÍA.
• PATOGENIA
• MANIFESTACIONES CLÍNICAS.
• TRATAMIENTO HABITUAL. 
• BELIMUMAB

3. DEFINICIÓN
•
LESLES
:
• Enfermedad inflamatoria crónica.
• Naturaleza autoinmune.
• Etiología desconocida.
• Daño tisular y celular por autoanticuerpos.
• Cursa con amplio espectro de manifestaciones clínicas.
• 90 % de las ocasiones afecta a mujeresen edad fértil.
• Enfermedad multisistémica que puede afectar a un solo órgano.
• Patología  crónica  que  presenta  brotes,  intercalados  con  periodos  de 
inactividad.

4. EPIDEMIOLOGÍA
• Más elevadas en Europa y Australia que EEUU.
• Afecta con mayor gravedad a cierta etnias.
• Nativos indígenas americanos.
• Orientales.
• Afroamericanos.
• España:
• Prevalencia: 34-91 / 100.000 personas.
• Incidencia: 2/100.000 habitantes-año. 

5. PATOGENIA

6. MANIFESTACIONES 
CLÍNICAS
•Manifestaciones clínicas más frecuentes del LES:
•
SS
íí
ntomas  ntomas 
Costitucionales Costitucionales: 80- 90%
• Astenia, Anorexia, Perdida de peso, fiebre, sudoración, 
artralgias, mialgias, cefaleas
•Afectaci Afectaci
óó
n articular n articular: 80-95%
• Artritis:
• Interfalángicas proximales.
• Metacarpofalángicas.
• carpos.
• codos.
• ...

7. MANIFESTACIONES 
CLÍNICAS
•
Eritema malar Eritema malar“en alas de mariposa”: 55-65 %
• Fotosensibilidad, telangiectasias, no deja cicatri z. 
•
Lupus  Lupus 
cutaneo cutaneo
discoide discoide: 15-25 % 
• Lesiones con atrofia central, dejan cicatriz, 
pérdida de apéndices, se situan generalmente 
sobre el cuero cabelludo, oidos, cara, tronco.  

8. •
Afectaci Afectaci
óó
n renal n renal: 25-50%
• Nefopatía lúpica:
• Proteinuria > 500 mg/ 24h.
• Hematuria.
• Cilindruria.
• Síndrome nefrótico.
• +/- IR.
MANIFESTACIONES 
CLÍNICAS

9. MANIFESTACIONES 
CLÍNICAS
•
Fenomeno Fenomeno
de de 
Raynaud Raynaud: 24-34% 
• Entumecimiento, dolor de las extremidades,
decoloración de los dedos.
•
Serositis Serositis: 35-55%
• Derrame pleural.
• Dolor.
• Afectación de la capacidad respiratoria.

10. TRATAMIENTO HABITUAL
•
Generalidades Generalidades.
• Carece de tto curativo definitivo.
• Se trata las manifestaciones clínicas antes que la  propia enfermedad.
• Tratamiento flexible y adaptable a la situación cl ínica del paciente.
• Estudios aleotorizados en LES son escasos. L↑incertidumbre.
• Importantes efectos adversos (infrecuentes). 

11. TRATAMIENTO HABITUAL
•
Principales  Principales 
farmacos farmacos.
•
Antipal Antipal
úú
dicos (  dicos ( 
Cloroquina Cloroquina
y y 
Hidroxicloroquina Hidroxicloroquina
).).
• Fármacos de elección.
• Astenia, artritis, pleuritis y eritema.
• tto de fondo del LES:
• inicio L400 mg/día (1-2 meses).
• mantenimiento L200 mg/día.
• 400-600 mg/semana
•Toxicidad:
• Retinopatía

12. TRATAMIENTO HABITUAL
•
AINES. AINES.
• Manifestaciones articulares y serositis
• Toxicidad:
• Sangrado intestinal.
• HTA.
• Afectación renal.
•
Glucocorticoides Glucocorticoides
..
•• Base del tto del LES.
• Aguda prednisona 1 mg/kg/día.
• Toxicidad.
• Mantenimiento 5 mg/día Lsuspender si la enfermedad lo permite.

13. •
Inmunodepresores Inmunodepresores
y y 
terter
áá
piaspias
biolbiol
óó
gicas. gicas.
•• Reservan para formas graves o refractarias de la enfermedad.
• Off labelLefecto inmunodepresor indiscriminadoLInfecciones oportunistas.
• Pueden usarse como ahorradores de corticoides Lprednisona > 5 mg/día.
• Indicaciones variables:
••Ciclofosfamida: Nefropatía proliferativa, psicosis, hemorragia al veolar...
•Micofenolato: nefropatia lúpica, formas graves o refractarias.
•MTX: Pacientes con clínica cutánea y articular.
•Azatioprina: terapia de mantenimiento tras tto con ciclofosfamida.
•Ciclosporina y tacrolimus: poco usados Lnefropatías .
TRATAMIENTO HABITUAL

14. BELIMUMAB
Neutrófilos, C. Dendríticas, 
macrófagos
•Receptores en LB:
•
TACITACI
•
BCMABCMA
• BR3
BLyS y APRIL
↑Supervivencia y diferenciación de LB          
Altos  niveles  de  BLyS
esta  relacionado  con 
diversas  patologías  de 
tipo  autoinmune  como: 
Síndrome  de  Sjören, 
Artritis  Reumatoide  y 
LES.
Belimumab:  anticuerpo 
monoclonal  humano 
dirigido contra  el  BLys
y APRIL

15. BELIMUMAB
•
EFICACIA EFICACIA
:
•
Fase II Fase II : numero de pacientes: 449
• Escalada de dosis, doble ciego, controlado con pla cebo
• Criterios de clasificación de ACR con SELENA-SLEDAI > 4.
• Aleatorización: placebo, 1,4,10 mg/kg.
• Pauta: 0-14-28 días y  cada 28 días hasta 52 semanas. 
• El estudio NO demostró diferencias significativas frente a placebo
• SELENA-SLEDAI.
• Tiempo hasta un nuevo brote.
• 28 % no estaban serologicamente activos
• Dificultad de demostrar eficacia ?

16. BELIMUMAB
•
fase III ( BLISS fase III ( BLISS
--
52).52). N=865.
• Pacientes con LES serologicamente activo.
• ANA ( titulo 1:80).
• Ac antiDNA (≥30 UI/ml).
• tto estandar establecido 30 días antes.
• Con SELENA-SLEDAI > 6
• Valoración principal SRI.
• SELENA-SLEDAI < 4
• No haber empeoramiento global.
• No presentar nuevo brote (BILAG).
• Aleatorización: placebo, 1,10 mg/kg.
• Pauta: 0-14-28 días y  cada 28 días hasta 52 semanas. 

17. BELIMUMAB
•
fase III ( BLISS fase III ( BLISS
--
52).52).
•
SRI a la 52: SRI a la 52:
• 10 mg/kgL167 (58%)...Placebo L125 (44%)...OR L1.83...p=0.0006.
•
Reducci Reducci
óó
n de > 4 en  n de > 4 en 
SELENA SELENA
--
SLEDAI SLEDAI: 
• 10 mg/kgL169 (58%)...Placebo L132 (46%)...OR L1.71...p=0.0024.
••
No empeoramiento en escala PGA No empeoramiento en escala PGA:
• 10 mg/kgL231 (80%)...Placebo L199 (69%)...OR L1.74...p=0.0048.
••
No empeoramiento BLIAG: No empeoramiento BLIAG:
• 10 mg/kgL236(81%)...Placebo L210 (73%)...OR L1.62...p=0.018.
•
Reducci Reducci
óó
n de dosis de prednisona > 25%: n de dosis de prednisona > 25%:
•• 10 mg/kgL38/204(19%)...Placebo L23/192(12%)...ORL1.75 p=0.05

18. BELIMUMAB
•
fase III ( BLISS fase III ( BLISS
--
76).76). N=819.
• Pacientes con LES serologicamente activo.
•tto estandar establecido 30 días antes.
• Con SELENA-SLEDAI > 6
• Valoración principal SRI.
• SELENA-SLEDAI < 4
• No haber empeoramiento global.
• No presentar nuevo brote (BILAG).
• Aleatorización: placebo, 1,10 mg/kg.
• Pauta: 0-14-28 días y  cada 28 días hasta 76 semanas. 

19. BELIMUMAB
•
fase III ( BLISS fase III ( BLISS
--
76).76).
•
SRI a la 76: SRI a la 76:
• 10 mg/kgL105 (38.5%)...Placebo L89 (32%)...OR L1.31...p=NS. 
•
Reducci Reducci
óó
n de > 4 en  n de > 4 en 
SELENA SELENA
--
SLEDAI SLEDAI: 
• 10 mg/kgL169 (58%)...Placebo L93 (33.8%)...OR L1.39...p=0.0024.
••
No empeoramiento en escala PGA No empeoramiento en escala PGA:
• 10 mg/kgL172 (63%)...Placebo L160 (58%)...OR L1.32...p=NS.
••
No empeoramiento BLIAG: No empeoramiento BLIAG:
• 10 mg/kgL173(63%)...Placebo L162 (59%)...OR L1.22...p=NS.
••
Reducci Reducci
óó
n de dosis de prednisona > 25%: n de dosis de prednisona > 25%:
•• 10 mg/kgL21/120(17%)...Placebo L16126(12.7%)...ORL1.26 p=NS.

20. BELIMUMAB
OR 1.20 p=NS
OR 1.20 p=NS
No empeoramiento  No empeoramiento 
BLIAG BLIAG
OR 1.22 p=NS
OR 1.32 p=NS
No empeoramiento en  No empeoramiento en 
escala PGA escala PGA:
OR 1.39 p=0.06
OR 1.63 p=0.006
Reducci Reducci
óó
n de > 4 en  n de > 4 en 
SELENA SELENA
--
SLEDAI SLEDAI
OR 1.31 p=NS
OR 1.52 p=0.02 
SRISRI
Semana 76
Semana 52
BLISS76

21. BELIMUMAB
• En el estudio BLISS 76, la variable principal alca nza diferencias con placebo 
a las 52 semanas pero no a las 72 semanas.
• En el ensayo no se encontraron diferencias en la c alidad de vida.
• La mayoría de los pacientes tenían afectación mucoesquelética por lo que 
otras afectaciones más graves están menos representadas. 
• la afectación renal y cerebral fueron criterios de  exclusión.
• Los tratamientos corticoides tenían una media de 6mg/día de prednisona y 
los  inmunosupresores  se  podían  haber  iniciado  tan  s olo  30  días  antes  del 
ensayo.

22. BELIMUMAB
•
SEGURIDAD SEGURIDAD
:
•
Belimumab 10 mg/kg IV. Pauta: días 0,14,28,cada 28 días, hasta 52 
semanas.
• Concomitante: Corticoides, Inmunomoduladores, AINES, antimaláricos. 
Leucopenia, reacciones de 
hipersensibilidad, depresión, 
insomnio, migraña, dolor en las 
extremidades, reacciones 
relacionadas con la perfusión, 
infecciones
Frecuentes
Reacción anafiláctica, angioedema, 
urticaria, erupción cutánea.
Poco frecuentes
Nauseas, diarrea, pirexia
Muy frecuentes 

23. BELIMUMAB
••
Posolog Posolog
íí
a y forma de administraci a y forma de administraci
óó
n:n:
• Control del paciente. 
• Premedicación: antihistamínico +/- antipirético.
• Dosis recomendada: 10 mg/kg los días : 0,14,28, y p osteriormente cada 4           
semanas. Interrupción a los 6 meses si no hay mejoría en el control
• Perfusión intravenosa de 1 hora.
• Reconstitucion:
• vial 120 mgLAPI 1.5 ml L80mg/ml.
• vial 400 mgLAPI 4.8 ml L80mg/ml
• Conservar en nevera una vez recostituido.
• Estabilidad una vez reconstituido 8 horas.
• El Medicamento reconstituido se diluye con 250 ml de Fisiológico.
No agitar.

24. BELIMUMAB
••
Poblaciones especiales: Poblaciones especiales:
• Pacientes mayores de 65 años.
• Insuficiencia Renal.
• Población pediátrica.
• No se han establecido la eficacia y seguridad 
de Belimumab en estos grupos de pacientes, por 
lo que no se recomienda sus uso a menos que los 
beneficios esperados superen a los riesgos.
• No requiere ajuste de dosis en IR.

25. BIBLIOGRAFÍA 
• Guía clínica de enfermedades autoinmunes de la Sociedad española de 
Medicina Interna. Lupus Eritematoso Sistemico 2011.
• Walter A. Sifuentes Giralde et al. Nuevas Dianas terapéuticas en el lupus 
sistémico. Reumatol Clin. 2012;8(4):201-207.
• Jaime Calvo Alén. Nuevas dianas terapéuticas. Reumatol Clin. 2008;4 Suple 
1:S35-9.
• Sandra V Navarra et al. Effycacy and safety of belimumab in patients with
active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo- controlled, 
phase III trial. Lancet 2011; 377: 721-31.
•Teresa Onton et al. Terapia biológica dirigida cont ra los linfocitos B en el 
lupus eritematoso sistémico. Semin Fund Esp de Reumatol.2011;12(1):10-14.
• Ficha técnica de Benlysta. Última revisión Julio de 2011.