Bifosfonatos e osteonecrose

Seminário sobre Bifosfonatos e Osteonecrose apresentado pelo CD Daniel Hoeltz durante o curso de Especialização

1. SEMINÁRIO Especialização em Estomatologia Daniel Tatsch Hoeltz [email protected] Bifosfonatos e Osteonecrose

2. Introdução Os bifosfonatos são medicamentos utilizados no tratamento de pacientes portadores de diversos estados fisiopatológicos com o objetivo de limitar a reabsorção óssea . A osteonecrose , principalmente percebida nos ossos maxilares, tem sido um dos efeitos colaterais marcantes desta medicação.

3. Descrição Em 2003, Marx e Stern (1) publicaram a descrição desta osteonecrose medicamentosa: “exposições ósseas que não cicatrizavam e pioravam quando se realizava procedimento cirúrgico para recobrimento ósseo, aumentando a área descoberta”. Todos casos em paciente que estavam sendo tratados de tumores ósseos com medicação contendo bifosfonatos . Marx RE, Stern D, editors . Oral and maxillofacial pathology : a radionale for diagnosis a nd treatment , 2003.

4. Indicações mais comuns dos BFs O alendronato , o residronato e o ibandronato são os bifosfonatos para tratamento de osteopenias e osteoporose . (apresentar vídeos)

5. Indicações mais comuns dos BFs São os bifosfonatos utilizados para estabilizar a osteólise decorrentes de vários tumores ósseos malignos e para reduzir a hipercalcemia relacionadas as alterações metabólicas provocadas por tumores malignos. Zoledronato Pamidronato

6. Outras indicações dos Bifosfonatos O etiodronato , o risedronato e o tiludronato são os bifosfonatos para tratamento de escolha na Doença de Paget

7. Outras indicações dos Bifosfonatos Outras doenças tratadas com bifosfonatos : Osteogênese imperfeita ; Displasia fibrosa; Osteoporose juvenil; Doença de Gaucher ; Osteoporose induzida por esteróides .

8. Modo de Ação dos Bifosfonatos Em 1960, foi descrito, pela primeira vez, que os bifosfonatos podiam inibir a reabsorção óssea (1) pirofosfato bifosfonato Dificilmente hidrolisado Facilmente hidrolisado (1) Castro et al, 2004 .

9. Estruturas dos Bifosfonatos Os agentes bifosfonatos que não contêm nitrogênio, não geram osteonecrose ( Boraks , 2010)

10. Nome Genérico Nome Comercial Via (FDA)1 Indicações Alendronato de sódio Fosamax Oral 1995 Osteoporose Alendronato de sódio plus vitamina D Fosamax Plus D Oral 2005 Osteoporose Etidronato de sódio Didronel Oral 1977 Doença de Paget , prevenção e tratamento de ossificação ectópica Ibandronato de sódio Bonviva Oral e Intravenoso 2003 Osteoporose Quadro 1. lista de bifosfonatos aprovados para uso clínico pelo FDA. (1) Aprovação pela FDA para uso clínico. Fonte: adaptado de Sarin et al (2008) .

11. Nome Genérico Nome Comercial Via (FDA)1 Indicações Pamidronato Aredia Intravenoso 1991 Hipercalcemia maligna, mieloma múltiplo e metástases, Ósseas de câncer de mama, próstata e pulmão Residronato de sódio Actonel Oral 1998 Osteoporose pós-menopausa, osteoporose induzida por corticóide , Doença de Paget Quadro 2. lista de bifosfonatos aprovados para uso clínico pelo FDA. (1) Aprovação pela FDA para uso clínico. Fonte: adaptado de Sarin et al (2008) .

12. Nome Genérico Nome Comercial Via (FDA)1 Indicações Risedronato de sódio plus carbonato de cálcio Actonel com cálcio Oral 2005 Prevenção e tratamento pós-menopausa Tiludronato de sódio Skelid Oral 1997 Doença de Paget Ácido zoledrônico Zometa Intravenoso 2001 Hipercalcemia maligna, mieloma múltiplo e metástases ósseasn de câncer de próstata, mama e pulmão Quadro 3. lista de bifosfonatos aprovados para uso clínico pelo FDA. (1) Aprovação pela FDA para uso clínico. Fonte: adaptado de Sarin et al (2008) .

13. Modo de Ação dos Bifosfonatos Os BFs acumulam-se por longo período dentro da matriz óssea. Durante a reabsorção óssea os BFs são liberados do osso e podem ser reincorporados em osso recentemente formado ou fagocitado pelos osteoclastos . Os BFs , dentro dos osteoclastos , causam mudanças no citoesqueleto causam a perda da capacidade de reabsorver osso.

14. Modo de Ação dos Bifosfonatos Após uma administração, por longo período, a incapacidade dos osteoclastos reabsorverem osso faz com que os osteoblastos e osteócitos morram deixando uma matriz acelular no osso com degeneração dos capilares, perda de vascularização e aumento da suscetibilidade de fraturas. “osso velho” não é removido – osteócito é lisado – ocorre hipermineralização – esclerose da cortical - fratura ( Boraks , 2010)

15. Osteonecrose associada ao uso dos Bifosfonatos A osteonecrose é uma condição clínica caracterizada pela necrose do osso, resultante de fatores sistêmicos e locais que comprometem a vascularização óssea (Neto HDM et al, 2007) A osteonecrose induzida por uso de BFs de uso oral difere da osteonecrose induzida por BFs de uso intravenoso.

16. Diferença entre a Osteonecrose associada ao uso dos Bifosfonatos Via Oral e Via Intravenosa ¹ 1. Via Oral exige um período longo de tempo antes que o osso seja exposto; ¹Scarpa et al, 2010 2. Via oral manisfesta exposição óssea com menor frequência e os sintomas são menos intensos.

17. Diferença entre a Osteonecrose associada ao uso dos Bifosfonatos Via Oral e Via Intravenosa Estudo de 143 pacientes com osteonecrose por BFs de Uso Oral, Pamidronato e Zoledronato ( Mehrotra , 2006) Tempo estimado do aparecimento clínico da osteonecrose foi de 54, 36 e 16 meses respectivamente. O risco de desenvolver a osteonecrose por uso dos BFs de Uso Oral, embora seja pequeno, parece aumentar quando o uso dos BFs execede 3 anos (AAMOS, 2007)

18. Aspecto Clínico da Osteonecrose associada ao uso dos Bifosfonatos A presença de sinais clínicos, como a exposição de osso necrosado, varia de 9 meses a 3 anos e pode estar associada a: Quadros dolorosos; Mobilidade dentária; Fístulas.

19. Fatores de risco que influenciam no surgimento da osteonecrose por uso de Bifosfonatos ¹ 1. Tipos de bifosfonatos ; ¹Scarpa et al, 2010 2. Tempo de terapia; 3. Fatores agressores locais, demográficos e sistêmicos; 3.outros.

20. Classificação da Osteonecrose segundo a AAMOS¹ Estágio I – com osso necrótico exposto, assintomático, sem infecção. (tratamento) Estágio II – com osso necrótico exposto com infecção evidenciada pela dor e eritema com ou sem drenagem purulenta. (tratamento) Estágio III – com osso necrótico exposto com infecção, dor e uma ou mais alterações como: fratura patológica, fístula extraoral e/ou osteólise (tratamento) (1) AAMOS: American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons .

21. Teorias explicativas para a osteonecrose por BFs 1. Os ossos da maxila e da mandíbula tem alta suscetibilidade à osteonecrose por uso dos BFs já que estes medicamentos se acumulam, quase exclusivamente, em ossos que tem alta atividade de remodelação. A osteonecrose associada ao uso de BFs tem sido explicada por diversas teorias. (Scarpa et al, 2010).

22. Teorias explicativas para a osteonecrose por BFs 2. A mucosa oral fina que reveste os ossos maxilares e mandibulares podem ser facilmente traumatizadas durante procedimentos cirúrgicos permitindo a osteonecrose .

23. Exposição óssea em paciente associada ao uso de panidronato de sódio intravenoso ( Aredia ). (Scarpa LC, et al, 2010)

24. Teorias explicativas para a osteonecrose por BFs 3. Outros autores ( Sarin J et al, 2008) sugerem que os BFs inibem a ação dos osteoclastos interrompendo a remodelação óssea e inibem o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e a formação de novos capilares .

25. Diagnóstico Diferencial entre Osteonecrose por uso de BFs e Osteorradionecrose segundo a AAMOS¹ 1. Tratamento atual ou precedente com BFs ; (1) AAMOS: American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons . 2. Osso exposto na região maxilofacial que persiste por mais de oito semanas; 3. Nenhuma história de radioterapia precedente na região maxilofacial .

26. Procedimentos preventivos à osteonecrose por BFs 1. Exame bucal completo e IHB; 2. Tratamento periodontal e realização de todos procedimentos invasivos; 3. Endodontia em dentes com grandes destruições coronárias; 4. Exodontia dos dentes com polpa exposta e incerteza quanto ao sucesso do tratamento endodôntico e dos dentes com grande comprometimento periodontal.

27. Procedimentos preventivos à osteonecrose por BFs O início da terapia com BFs deve ser adiada para, pelo menos, um mês após a realização dos procedimentos invasivos para adequada cicatrização óssea e requer a antibioticoterapia profilática (AAMOS, 2007).

28. Procedimentos em pacientes medicados com BFs 1. Exame clínico bucal periódico; 2. Solicitação de radiografias periapicais ; 3. Tratamento paliativo evitando os procedimentos cruentos; 4 . Profilaxia periodontal. Todos procedimentos devem ser precedidos de enxágues com antissépticos e antibioticoterapia .

29. Tratamentos da Osteonecrose por BFs (AAMOS, 2007) Estágio I (classificação) – clorexidina à 0,12% e acompanhamento clínico periódico de um a dois meses. Estágio II (classificação) – clorexidina à 0,12% + antibioticoterapia como penicilinas, controle da dor, debridamento superficial para aliviar a irritação dos tecidos moles e sequestrotomia pouco traumática .

30. Tratamentos da Osteonecrose por BFs (AAMOS, 2007) Estágio III (classificação) – clorexidina à 0,12% + antibióticoterapia + analgésicos seguidos de debridamento e sequestrotomia .

31. Antibioticoterapia paraTratamentos da Osteonecrose por BFs ( Boraks , 2010) - Doxicilina 100 mg – 1x/dia; - Levofloxacin 500 mg – 1x/dia; - Peniciliva V 500 mg – 4xs/dia; - Eritromicina 400 mg – 3xs/dia. Pode-se associar Metronidazol 500 mg 3xs/dia pelo período máximo de dez dias.

32. Conclusão 1.Quanto a relação entre a osteonecrose e o uso dos BFs ; 2. Quanto os BFs de uso oral e intravenoso; 3. Quanto a conduta clínica frente os pacientes que usam BFs ; 4. Quanto ao tratamento da osteonecrose em pacientes que fazem uso de BFs .

33. Referências 1. AAMOS Position Paper . American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on biphosphonate-related osteonecrosis of the jaw . J Oral Maxillofac Surg 2007, 63:369-76. 2 . Boraks S. Medicina Bucal: tratamento clínico-cirúrgico das doenças bucomaxilofaciais . São Paulo: Artes Médicas; 2010. 3 . Castro LF, Silva ATA, Chung MC, Ferreira AG, Ferreira EI. Bifosfonatos como transportadores osteotrópicos no planejamento de fármacos dirigidos. Quim Nova 2004; 27:456-60. 4 . Marx RE, Stern D, editors . Oral and maxillofacial pathology : a radionale for diagnosis and treatment . Illinois: Quintessence Books; 2003. 5 . Marx RE. Oral and intravenous bisphosphonate – induced osteonecrosis of the jaws : history , etiology , prevention and treatment . Illinois: Quintessence Books; 2006.

34. Referências 6. Mehrotra B, Ruggiero S. Biphosphonate complications including osteonecrosis of the jaw . American Society of Hematology 2006; 515:536-60. 7. Neto HDM, Lisboa RD, Ortega RL, Mazzonetto R. Osteonecrose mandibular após terapia por implantes osseointegrados decorrente do uso de bifosfonato : revisão de literatura e relato de caso, Implantnews 2007; 4:427-30. 8 . Scarpa LC, Arantes DCB, Lacerda JCT, Leite LCM,. Osteonecrose nos ossos da maxila e da mandíbula associados ao suso de bifosfonatos de sódio. Revista Brasileira de Pesquisa em Saúde 2010; 12(1):86-92. 9 . Sarin J, DeRossi SS, Akyntoye . Updates on biphosphonates and pothencial pathobiology of biphosphonate-induced jaw osteonecrosis . Oral Diseases 2008; 14:277-85.