Biodisponibilidad y Bioequivalencia de Medicamentos

1. Biodisponibilidad y
Bioequivalencia
MINISTERIO DE SALUD
Julia Celina Velasco Guzmán
Químico Farmacéutico Área Farmacología.
Dirección Ejecutiva de Medicamentos
Insumos y Drogas DISA II LS

2. Contenido
1.- Conceptos de Farmacocinética.
2.- Concepto de Biodisponibilidad.
3.- Concepto de Bioequivalencia.
4.- Diseños de estudios de Bioequivalencia.
5.- ¿Todos los productos requieren estudios de
Bioequivalencia?.
6.- ¿Cómo ha enfocado ANMAT el tema de
Bioequivalencia?.
7.- Síntesis de lo actuado por ANMAT.

3. MEDICAMENTO
PRINCIPIO/S ACTIVO/S
+
EXCIPIENTES
+
INFORMACIÓN
+
ENVASE
+
CONFIANZA
+
EXPECTATIVA
+
ACCESIBILIDAD

4. CONCEPTOS FARMACOLÓGICOS A TENER EN
CUENTA
DROGA
PACIENTE
Farmacodinamia
Farmacocinética

5. LAS “FASES” DEL MEDICAMENTO
FASE FARMACÉUTICA
FASE FARMACOCINÉTICA
FASE
FARMACODINÁMICAACCIÓN
EFECTO CONSECUENCIA
TERAPÉUTICA
EFICACIA
INEFICACIA TOXICIDAD
CONCENTRACIÓN
DE DROGA EN
BIOFASE

6. VENA PORTA
LUZ INTESTINAL
ENTEROCITO
RETROTRANSPORTE
ABS. PASIVA
Pgp
HÍGADO
NUEVO PARADIGMA DE POBRE
BD

7. DEFINICIÓNY CONCEPTO
1.- Son todas las modificaciones que el
sistema biológico le produce a la droga.
2.- Estudio cuantitativo de las relaciones
concentración/tiempo.
3.- Cinética = Velocidad, en este caso,
Velocidad de pasaje de un
compartimento a otro.
4.- Velocidad=Nº de moléculas que
atraviesan la membrana en la unidad de
tiempo.

8. ETAPAS DE LA
FARMACOCINÉTICA
(Sistema LADBE)
LIBERACIÓN
ABSORCIÓN
DISTRIBUCIÓN
BIOTRANSFORMACIÓN
EXCRECIÓN

9. Concepto de Compartimento
Espacio real o virtual al cual puede
acceder o del cual puede salir la droga y
en el que la misma se encuentra
uniformemente distribuida.
Distribución
uniforme
Entrada Salida

10. CURVA FARMACOCINÉTICA. (Relación Concentración/Tiempo)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
0 1 2 3 4 5 6
TIEMPO EN HORAS
Microgramos/ml
Cmác
Cmáx.
Tmáx.
AUC
t1/2
Cmin
VENTANA

11. Forma de Forma de
Dosificación Dosificación
SólidaSólida
Gránulos Gránulos
o Agregadoso Agregados
Partículas Partículas
FinasFinas
Fármaco en Fármaco en
SoluciónSolución
(In vitro o in vivo)(In vitro o in vivo)
Fármaco en la Fármaco en la
Circulación SistémicaCirculación Sistémica
DesagregaciónDesagregaciónDesintegraciónDesintegración
Disolución Disolución
MayorMayor
Disolución Disolución
MenorMenor
Absorción Absorción
in vivoin vivo
Disolución Disolución
MayorMayor

12. BIODISPONIBILIDAD
Es la cantidad y velocidad con las que el
principio activo contenido en una forma
farmacéutica alcanza la circulación sistémica,
determinadas mediante la curva
concentración/tiempo o la excreción urinaria.
(OMS 1996).
La Biodisponibilidad evalúa la “performance” o
rendimiento de una forma farmacéutica

13. Modelo de Funcionamiento de FormasModelo de Funcionamiento de Formas
de Dosificación Oral de Dosificación Oral
Efecto
Terapéutico
Formulación
Pared
intestinal
Fármaco en
solución
Sangre
Lugar de
efecto
Medidas de
Farmacocinética
Evaluación de la
formulación
Medidas
clínicas y/o PD
ln Dosis Dosis

14. EFECTO
EFICACIA
TERAPÉUTICA
Cp
BIOFASE
Receptor
MODELO EXPLICATIVO
CIRCULACIÓN
DROGA

15. Los determinantes de la
Concentración Plasmática (Cp) son:
- Absorción
-Biotransformación
- Excreción

16. EFECTO
EFICACIA
TERAPÉUTICA
Cp
BIOFASE
Receptor
MODELO EXPLICATIVO
CIRCULACIÓN
DROGA
ABSORCIÓN
DISTRIBUCIÓN
EXCRECIÓN

17. La Distribución, Biotransformación
y Excreción
NO son
“Formulación dependientes”
Por lo tanto...

18. EFECTO
EFICACIA
TERAPÉUTICA
Cp
BIOFASE
Receptor
MODELO EXPLICATIVO
CIRCULACIÓN
DROGA
ABSORCIÓN
(Formulación
dependiente)

19. CURVA FARMACOCINÉTICA. (Relación Concentración/Tiempo)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
0 1 2 3 4 5 6
TIEMPO EN HORAS
Microgramos/ml
Cmác
Cmáx.
Tmáx.
AUC
t1/2
Cmin
VENTANA
TERAPÉUTICA
SEMIOLOGÍA DE UNA CURVA CINÉTICA

20. Biodisponibilidad AbsolutaBiodisponibilidad Absoluta
•Es cuando se compara
un fármaco con la
solución intravenosa
del mismo.
•[AUC]
oral
/dosis
oral

[AUC]
iv
/dosis
iv

•Es igual a la fracción de la dosis que es
biodisponible (FF).
•Fármacos IV, F=1
•Fármacos extravascular, F£1

21. Tiempo
C
Biodisponibilidad Absoluta
AUC IV
AUC NO IV

22. Biodisponibilidad RelativaBiodisponibilidad Relativa
0
2
4
6
8
10
12
14
96 106 116 126
Tiempo (hrs)
Concentración (ng/ml)
Cápsula
Tableta
•Donde uno de los
fármaco es considerado
la referencia.
•El parámetro AUC debe
ser corregido por la
dosis administrada.
•[AUC]
A

[AUC]
B

23. Indicadores de monitoreo en estudios de Indicadores de monitoreo en estudios de
BIODISPONIBILIDADBIODISPONIBILIDAD
•AUCAUC - Area bajo la curva.
•CC
maxmax
- Concentración máxima,
•TT
maxmax
- Tiempo de la concentración máxima

24. BIOEQUIVALENCIA
Dos especialidades medicinales son
bioequivalentes cuando siendo equivalentes
farmacéuticos o alternativas farmacéuticas sus
biodisponibilidades después de la administración
en la misma dosis molar son semejantes en tal
grado, que pueda esperarse que sus efectos sean
esencialmente los mismos. (OMS 1996).
En síntesis, Bioequivalencia es Biodisponibilidad
comparada entre dos productos.

25. EQUIVALENCIA EXPLORA MÉTODO
QUÍMICA Principio activo Químico
FARMACÉUTICA Forma farmacéutica In-Vitro
BIOLÓGICA BiodisponibilidadesBioequivalencia
CLÍNICA Eficacia y Seguridad E.C.C.

26. Conceptos generales
(Zanen,P. Bioequivalence and generics medicines.
www.math.umbc.edu/ caoli/bioequ.pdf. Acceso 23.06.04)
Fundamentos:
-Cuando igual número de moléculas ocupan igual número de
receptores se tiene igual respuesta.
-El problema de mostrar idénticos efectos clínicos es
reemplazado por demostrar que el mismo número de
moléculas están presentes en la biofase independientemente
de la forma de liberación utilizada para liberar las moléculas.
-El número de moléculas en la circulación sistémica es una
medida del número de moléculas en los receptores.

27. Conceptos generales
(Zanen,P. Bioequivalence and generics medicines.
www.math.umbc.edu/ caoli/bioequ.pdf. Acceso 23.06.04)
Fundamentos:
1.- AUC describe le n° total de moléculas presentes
en el plasma, informando acerca de la cantidad
liberada.
2.- Cmáx: informa sobre velocidad de liberación.
3.- Tmáx: informa sobre velocidad de liberación.
4.- t1/2: informa sobre eliminación.

28. Conceptos generales
La concentración plasmática es un
punto final Subrogante de la
concentración a nivel de la biofase.

29. 4.- Diseños en estudios de
Bioequivalencia

30. EST. RESP.
INDIV.
OTRAS
LOS INTERCEPTOS EN INVESTIGACIÓN
*

31. DISEÑO EXPERIMENTALDISEÑO EXPERIMENTAL
Es la forma en que se fijan, sobre la base estadística las relaciones entre:Es la forma en que se fijan, sobre la base estadística las relaciones entre:
1.- Los individuos1.- Los individuos
2.- Los estímulos2.- Los estímulos
3.- Las respuestas3.- Las respuestas
4.- Cualquier otra variable que se tenga en cuenta para proceder a:4.- Cualquier otra variable que se tenga en cuenta para proceder a:
LA VERIFICACIÓN EXPERIMENTAL DE LA HIPÓTESISLA VERIFICACIÓN EXPERIMENTAL DE LA HIPÓTESIS
(BAZERQUE Y TESSLER, 1982)(BAZERQUE Y TESSLER, 1982)

32. Clinical equipoise e Hipótesis Nula
1.- Estudios de diferencia
(Incertidumbre de diferencias):
“Los resultados obtenidos con el medicamento A
(medicamento en ensayo), NO DIFIEREN de los
resultados obtenidos con el Tratamiento B
(medicamento control).
2.- Estudios de equivalencia
(Incertidumbre de equivalencia)
“Los resultados obtenidos con el medicamento A,
DIFIEREN de los resultados obtenidos con el
tratamiento B”.
(Djubegovic,B;Clarke,M; 2001)

33. 0
m
N -
m
R < 0 m
N -
m
R > 0
Inferioridad del Superioridad del
Nuevo Nuevo
Hipótesis Alternas en estudios de
Superioridad
Modif. de Cobo,E; 2003

34. 0
D
1
D
2
m
N -
m
R >
D
1
m
N -
m
R <
D
2
NO NO
INFERIORIDAD SUPERIORIDAD
Hipótesis Alternas en estudios de
Equivalencia
En estos estudios se necesita un n mayor que en los de
diferencia:
a) Mayor margen de seguridad en el poder.
b) Diferencia (D) aceptable. Modif. de Cobo,E; 2003

35. Cálculo del tamaño de la
muestra

36. Cálculo del número de voluntarios para un
ensayo de Bioequivalencia:
n ³ (15,68 x CV
2
) / D
2
donde:
CV : Coeficiente de variación intraindividual
(expresado como tal o en términos
porcentuales).
D : máxima diferencia tolerada (expresada como
tal o en términos porcentuales).
(Marzo,A et al. Arzn.Forsch.
(Drug.Res.)1995;45(I)2:109-15)

37. Cálculo del número de voluntarios para un
ensayo de Bioequivalencia: Ejemplo
CV% = 35% (0,35)
n ³ (15,68 x 0,35
2
) / 0.20
2
= 48
15,68 es una constante que surge de la aproximación a
la Distribución Z de los Errores alfa 0,05 = 1,96 y 1-Beta
0,80 = 0,84. Donde (1,96 + 0,84)
2
X 2 = 15,68

38. CV% n
5 1
10 4
15 9
20 16
25 24
30 36
35 48
40 64
45 80
50 98
55 118
60 142

39. Número de voluntarios necesarios en estudios de
Bioequivalencia de acuerdo al CV% del parámetro (AUC o
Cmáx).
0
20
40
60
80
100
120
140
160
0 10 20 30 40 50 60 70
CV%
Número de voluntarios

40. Diseños en estudios de
Bioequivalencia

41. Diseño Clásico: 2 x 2
2 Períodos; 2 Secuencias
Período
Secuencia 1 2
1 R T
2 T R

42. DISEÑO CRUZADO AL AZAR
Paciente Período 1Período 2
1 E R
2 R E
3 E R
4 E R
5 R E
6 E R
7 R E
8 E R
9 R E
10 R E
11 R E
12 E R
13 E E
14 R E
15 R E
16 E R
17 R E
18 E R
R=Producto de referencia
E=Producto en estudio

43. ESTUDIOS CRUZADOS
MUESTRA
ASIGN. ALEAT.
TEST
REFREN.
TEST
REFEREN.
LAVADO
(Vida Media)
E
V
A
L
U
A
C
I
Ó
N

44. LL
AA
VV
AA
DD
OO
Diseños BásicosDiseños Básicos
.-1 Diseño ParaleloDiseño Paralelo
.-2 Diseño CruzadoDiseño Cruzado
(Cross-over)
BIOEQUIVALENCIABIOEQUIVALENCIA
Tratamiento ExperimentalTratamiento Experimental
Tratamiento ControlTratamiento Control
Tratamiento ExperimentalTratamiento Experimental
Tratamiento ControlTratamiento Control
Tratamiento Tratamiento
ExperimentalExperimental
Tratamiento Tratamiento
ControlControl

45. RR
AA
NN
DD
OO
MM
II
ZZ
AA
CC
II
OO
NN
Subjetos
Secuencia 1
Secuencia 2
PERIODO
Referencia
Test
Test
Referencia
I II
DiseDiseñño Cruzado Clo Cruzado Cláásico sico
(no replicado)(no replicado)
DD
AA
TT
OO
SS
LL
AA
VV
AA
DD
OO

46. Ejemplo de BEEjemplo de BE
•Ambas
formulaciones son
bioequivalentes
basado en AUC
total
y
C
max
.
•Hay diferencias en
T
max entre las dos
formulaciones. La
importancia de T
max

depende si hay
efectos adversos u
otros problemas.

47. Utilidad de los Diseños Cruzado Utilidad de los Diseños Cruzado
Replicado y No-replicadoReplicado y No-replicado
•Estudios de diseño no-replicadono-replicado se recomiendan
generalmente para fármacos de liberación inmediata
(IR).
•Estudios de diseño replicadoreplicado se recomienda para:
–fármacos altamente variables, y/o
–fármacos de liberación modificada (ER).

48. DISEÑO CRUZADO No-ReplicadoDISEÑO CRUZADO No-Replicado
VENTAJASVENTAJAS::
– Minimiza los efectos entre individuos y formulacionesentre individuos y formulaciones.
– Cada individuo es su propio controlpropio control.
– La mejor estimación insesgada del cociente T/R.
DESVENTAJASDESVENTAJAS::
– Valorar el efecto arrastre.
– Pérdida de sujetos en períodos prolongados.

49. Fármacos de Fármacos de
vidas medias prolongadasvidas medias prolongadas
•Estudio de diseño cruzado, de dosis única, no-replicado
con un periodo de lavado adecuado
•Estudio de diseño paralelo
•Muestreo adecuado para asegurar que se ha
completado el transito gastrointestinal y absorción de
la entidad activa
•Generalmente, AUC se trunca a 72 horas (para drogas
que demuestren variabilidad dentro de sujeto baja)

50. HO H1 PROBABILIDAD
BIOINEQUIVAL. BIOEQUIVAL. TOTAL DE
ACIERTO
HO ACIERTO ERROR BETA
1-BETA
BIOINEQUIVAL. PODER FALSO 1
VERDADERO NEGATIVO
NEGATIVO Riesgo Productor
(0,80) (0,20)
H1 ERROR ALFA ACIERTO
1-ALFA
BIOEQUIVAL. FALSO POSITIVO SIGNIFICACIÓN
VERDADERO 1
Riesgo Consumidor POSITIVO
(0,05) (0,95)
SIENDO CIERTA
SE ACEPTA

51. 5.- ¿TODOS LOS PRODUCTOS DEBEN SER
SOMETIDOS A ESTUDIOS DE
BIOEQUIVALENCIA?

52. La respuesta es decididamente, no.
-Por una parte, internacionalmente se acepta que
existen formas farmacéuticas que por sus
características, no requieren estudios de equivalencia
(OMS, 1996).
-Por otro lado, de acuerdo a las características de
solubilidad y permeabilidad (absorción), pueden existir
excepciones. (FDA, 2000). Clasificación
Biofarmacéutica.
Clase 1: alta solubilidad y alta permeabilidad.
Clase 2: baja solubilidad y alta permeabilidad.
Clase 3: alta solubilidad y baja permeabilidad.
Clase 4: baja solubilidad y baja permeabilidad.
(Kasim,NA, et al:Molecular proprierties of WHO essential drugs and
provisional Biopharmaceutical Classification. Molecular
Pharmaceutics 2004:1(1) 85-96)

53. FORMAS FARMACÉUTICAS QUE NO
REQUIEREN ESTUDIOS DE
BIOEQUIVALENCIA
a)Soluciones acuosas.
b)Soluciones para uso oral.
c)Gases medicinales.
d)Polvos o granulados para ser reconstituidos
como solución.
e)Soluciones óticas u oftálmicas.
f) FF de aplicación tópica, dérmica o mucosa
sin efecto terapéutico sistémico.
g)FF inhalables o aerosoles nasales en
soluciones acuosas.
h)FF administración oral cuyos principios
activos no necesiten ser absorbidos para
ejerecer su acción terapéutica.

54. 6.- ¿CÓMO HA ENFOCADO ANMAT EL
TEMA DE LA BIOEQUIVALENCIA?

55. Etapas Operativas
D r o g a s d e
A l t a V a r i a b i l i d a d
E s t u d i o s c o n
A l i m e n t o s
E s t u d i o s d e
M e t a b o l i t o s
F o r m a s d e
L i b e r a c i ó n
M o d i f i c a d a
T e m a s E s p e c i a l e s
E x p e r i e n c i a a d q u i r i d a
A l t o R i e s g o
E n e v a l u a c i ó n
R i e s g o I n t e r m e d i o B a j o R i e s g o
A v a n c e d e l P r o g r a m a
B u e n a s P r e á c t i c a s
d e
B i o e q u i v a l e n c i a
B u e n a s P r á c t i c a s
C l í n i c a s
B u e n a s P r á c t i c a s d e
F a b r i c a c i ó n
y
C o n t r o l
1995-2002
1997
1999
2000
2004
Revisión y actualización de la Norma

56. CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES
3) ... “Cuando los países carecen de los medios para
aplicar plenamente el estándar (de bioequivalencia),
se recomienda que se aplique gradualmente”.
Consultation of Experts on Bioequivalence of Pharmaceutical
Products. Caracas, Venezuela, Enero 13-15 de 1999.
Documento OMS-OPS, Junio de 1999.

57. CURVA FARMACOCINÉTICA. (Relación Concentración/Tiempo)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
0 1 2 3 4 5 6
TIEMPO EN HORAS
Microgramos/ml
Cmác
Cmáx.
Tmáx.
AUC
t1/2
Cmin
VENTANA
TERAPÉUTICA

58. DE ESTA MANERA SE ESTABLECIERON
TRES NIEVLES DE RIESGO SANITARIO
Conceptos clínicos de Riesgo: Complicación de
la enfermedad y Reacciones Adversas.
- Riesgo Sanitario Alto (Complicaciones graves
o RAMS graves). (3 Puntos).
-Riesgo Sanitario Intermedio (Complicaciones y
RAMS no graves). (2 Puntos).
-Riesgo Sanitario Bajo (Complicaciones y
RAMS menores). (1 Punto).

59. Modelo Ponderado incluyendo Riesgo
Sanitario y Exigencias
(Riesgo x 3) + (Exigencia en países x 1)
Ejemplo:
Fenitoína Sódica
Riesgo Sanitario : Alto (3 puntos)
Exigencia : 3 países
(Riesgo 3 x 3) + (Exigencia en 3 países x 1)=
9 + 3 = 12 puntos

60. PAÍSES DROGA PUNTAJE RIESGO
3 Carbamazepina 12 ALTO
Ciclosporina ALTO
3 Fenitoína 12 ALTO
3 Litio 12 ALTO
3 Teofilina 12 ALTO
3 Valproato 12 ALTO
3 Verapamilo 12 ALTO
2 Etosuximida 11 ALTO
2 Insulinas 11 ALTO
2 Quinidina 11 ALTO
2 Warfarina 11 ALTO
Resultados de la aplicación del Modelo Ponderado

61. DROGAS INCORPORADAS:
-Fenitoína -Digoxina
-Carbamazepina -Teofilina
-Oxcarbazepina -Ciclosporina
-Carbonato de Litio -Tolbutamida
-Etosuximida -Verapamilo
-Quinidina -Insulinas
-Valproato -Levodopa+IDDC
-Warfarina -Antirretrovirales
-Isotertinoína - Piridostigmina

62. ESTABLECIMIENTO DE PRODUCTOS DE COMPARACIÓN
(Disposiciones Nº 2807/02 y 4290/02)
DROGA COMPARADOR
Carbamazepina Tegretol
Oxacrbazepina Trileptal
Valproato Depakene-Valcote
Ciclosporina Sandimun Neoral
Teofilina Theo Dur
Verapamilo Isoptino
Digoxina Lanoxin Digoxina
Isotretinoína Roacutan
Fenitoína Dilantin
Warfarina Coumadin
Etosuximida Zarontin
Quinidina Quinidine-Quinidex
Levodopa+IDDC Sinemet-Madopar

63. EVOLUCIÓN DE NORMATIVAS RELACIONADAS A
BIOEQUIVALENCIA
0
1
2
3
4
5
6
1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004
AÑO
Nº DE ACTOS

64. MUCHAS GRACIAS