BIOLOGIA DE LA APOPTOSIS

BIOLOGIA DE LA APOPTOSIS: El termino Muerte Celular Programada fue introducido en 1964, proponiéndose que la muerte celular durante el desarrollo no es accidental, sigue una secuencia de pasos controlados que conduce a la destrucción local y temporal de si mismo [Lockshin, 1964].

1. APOPTOSISAPOPTOSIS
Gloria María Ramírez GómezGloria María Ramírez Gómez
Liliana Alexandra Salazar MarínLiliana Alexandra Salazar Marín
PERIODONCIA Y MEDICINA PERIODONCIA Y MEDICINA
ORALORAL
UNIVERSIDAD EL BOSQUEUNIVERSIDAD EL BOSQUE
Biología OralBiología Oral
Profesor: Dr. Juan Carlos Munévar NProfesor: Dr. Juan Carlos Munévar N

2. APOPTOSISAPOPTOSIS
““Muerte celular programada””
Secuencia de cambios Secuencia de cambios
morfológicos, mediados por vías morfológicos, mediados por vías
molecularesmoleculares

3. Historia Historia
El termino Muerte Celular Programada
fue introducido en 1964, proponiéndose
que la muerte celular durante el desarrollo
no es accidental, sigue una secuencia de
pasos controlados que conduce a la
destrucción local y temporal de si mismo
[Lockshin, 1964].
El termino apoptosis sido descrito como el
proceso morfológico que conduce a la
destrucción de la célula por si misma.
[Kerr, 1972].
Del griego “Caida de”

4. Los primeros estudios se observaron en
C. eC. eleganslegans
Se realizo un seguimiento en el desarrollo embrionario
1.090 células 131 destinadas a apoptosis
Mutación en el gen CED-3 continúan con el desarrollo
sin sufrir apoptosis
http://www.acedb.org/gfx/c_elegans_header.gif
Se han encontrado otros genes Se han encontrado otros genes
como el CED-4 y EGL-1,que al como el CED-4 y EGL-1,que al
sufrir inactivación por mutaciónsufrir inactivación por mutación
No realiza apoptosisNo realiza apoptosis

5. GENERALIDADESGENERALIDADES
Destino celular
esencial
Los organismos
multicelures
requieren señales
para mantenerse
viva (factores
tróficos)
Señales especificas
inducen a la
apoptosis
http://html.rincondelvago.com/files/6/5/8/000606580.jpg

6. Apoptosis es importanteApoptosis es importante
En organogénesis (desaparición de En organogénesis (desaparición de
membranas interdigitales) y membranas interdigitales) y
embriogénesis (separación de los embriogénesis (separación de los
dedos) y homeostasis. En la medula dedos) y homeostasis. En la medula
osea se destruyen constantemente osea se destruyen constantemente
celulas)celulas)
Hay dos vías: la extrínseca y la Hay dos vías: la extrínseca y la
intrínseca intrínseca
Extrínseca: activada por ligandos Extrínseca: activada por ligandos
extracelulares fas o TNF extracelulares fas o TNF αα
Intrínseca: activada por citocromo c Intrínseca: activada por citocromo c
de las mitocondriasde las mitocondrias

7. Suicidio por
carencia de señales
de supervivencia
Señales
exterminadores de
otras celulas
(sistema inmune)
dialogica.com.ar/medline/apoptosis_logo.jpg

8. La apoptosisLa apoptosis
Células que sufrieron daño genómico irreparable
Evitar consecuencia de cáncer
Puede participar en enfermedades degenerativas como Alzheimer,
Parkinson y Huntington
www.sgul.ac.uk/.../~dash/images/apoptosis.jpg

9. APOPTOSIS
Daño mecánico.
Infección por virus o microorganismos.
Acción de agentes químicos tóxicos.
Acumulación de sustancias de desecho.
http://www.cyto.purdue.edu/flowcyt/research/cytotech/apopto/data/chap10.htm

10. http://www-micro.msb.le.ac.uk/3035/kalmakoff/baculo/pics/Apoptosis.gif
Las células:
Disminuyen de tamaño
Se condensan
Se fragmentan
Liberando cuerpos apoptoticos

11. www.scq.ubc.ca/.../uploads/2006/07/Apoptosis.gif
• La célula se contrae se La célula se contrae se
deforma y pierde deforma y pierde
contacto con las células contacto con las células
vecinas.vecinas.
•Se condensa la Se condensa la
cromatina, marginando cromatina, marginando
la membrana celularla membrana celular
•Endonucleasas Endonucleasas
Median el clivaje del Median el clivaje del
DNA internucleosomalDNA internucleosomal
•La membrana La membrana
plasmática es plasmática es
desprendidadesprendida
•La célula es La célula es
fragmentada dentro de fragmentada dentro de
una membrana una membrana
compacta compacta cuerpos cuerpos
apoptoticosapoptoticos

12. CUERPOS APOPTOTICOSCUERPOS APOPTOTICOS
Núcleo Fx y el CitoplasmaNúcleo Fx y el Citoplasma
Engolfados y digeridos por las Engolfados y digeridos por las
células vecinas células vecinas
(macrófagos)(macrófagos)
Estos son removidos del Estos son removidos del
tejido sin causar respuesta tejido sin causar respuesta
inflamatoriainflamatoria
www.gcarlson.com/images/new_apoptosis.jpg

13. NECROSISNECROSIS
Muerte
celular como
consecuencia de daño
tisular
Libera su contenido a
los espacios
extracelulares
http://200.72.204.110/web/images/Biologia/Apoptosis/Ciclo%20de%20apoptosis.jpg
NECROSISNECROSIS

14. Necrosis
NECROSIS
LICUEFACTIVA:
Digestión enzimática
de la célula. Usual
en bacterias
www.fcv.unlp.edu.ar/.../Licuefactivax40.jpg

15. Necrosis
NECROSIS
COAGULATIVA :
Desnaturalización
de las proteínas
(acidosis) por
hipoxia
www.fcv.unlp.edu.ar/.../Licuefactivax40.jpg

16. Necrosis
NECROSIS POR
CASEIFICACION:
Es una
combinación de
necrosis
coagulativa y
licuefactiva que es
característica en
inflamaciones
granulomatosas.

escuela.med.puc.cl/.../Fotos356-363/357.jpg

17. Diferencias entre necrosis y Diferencias entre necrosis y
apoptosisapoptosis
APOPTOSISAPOPTOSIS NECROSISNECROSIS
Programada como evento normalProgramada como evento normal Desencadena por agresionesDesencadena por agresiones
La célula disminuye de tamañoLa célula disminuye de tamaño, , se se
condensa se fragmenta liberando condensa se fragmenta liberando
cuerpos apoptoticos membranosos que cuerpos apoptoticos membranosos que
son absorbidos por otras células son absorbidos por otras células
La célula se dilata, estalla y libera su La célula se dilata, estalla y libera su
contenido por tanto causa daño al contenido por tanto causa daño al
tejido circundante e inflamacióntejido circundante e inflamación
Núcleo se condensa y el DNA se Núcleo se condensa y el DNA se
fragmentafragmenta
Se destacan las alteraciones Se destacan las alteraciones
morfológicas del citoplasma frente a morfológicas del citoplasma frente a
las del núcleolas del núcleo
Se libera al medio celularSe libera al medio celular Es muerte celular que resulta de un Es muerte celular que resulta de un
proceso pasivo, accidental . proceso pasivo, accidental .
El área no es reemplazada por ningún El área no es reemplazada por ningún
tipo de tejido.tipo de tejido.
Reemplazada por tejido de granulación Reemplazada por tejido de granulación
y formación de una cicatrizy formación de una cicatriz

18. APOPTOSIS fragmentación
de la doble cadena nuclear de
DNA en las regiones de unión
de los nucleosomas.
presenta un patrón
característico en escalera
NECROSIS se observa un
patrón de degradación del
DNA aleatorio viendose una
mancha difusa en el gel.
Electroforesis
I: ADN de células
intactas
A: ADN de células que
sufrieron apoptosis
sisbib.unmsm.edu.pe/.../imagenes/pag43_fig4.jpg

19. Interacción con el ciclo celular
www.biologia.edu.ar/cel_euca/regulacion.htm

20. Factores troficosFactores troficos
A partir de estudios en el Sistema nervioso
La sobrevivencia de las neuronas depende del
desarrollo de conexiones
Los factores tróficos activan varias vías de
señalización intracelular
Relacionadas con la supervivencia, la
diferenciación neuronal y la plasticidad.
Se da también en neuronas maduras, a causa
de una lesión o por estrés.
Los factores tróficos implicados en procesos
degenerativos por su patrón de expresión o el
de sus receptores alterados

21. Factores troficosFactores troficos
Las neuronas que crean conexiones
sobreviven
Las que no crean conexiones sufren
APOPTOSISAPOPTOSIS
BDNF BDNF (factor neurotrófico derivado
del cerebro)
Neurotrofina 3

22. Genes involucrados en control de Genes involucrados en control de
la muerte celularla muerte celular
Codifican proteínas con funciones diferentes
Proteínas asesinasasesinas
Proteínas destructivasdestructivas
Proteínas devoradorasdevoradoras
Mutaciones en estos genes evita que se inicie Mutaciones en estos genes evita que se inicie
la apoptosisla apoptosis
Mutaciones que bloquean la devoración Mutaciones que bloquean la devoración
permite que células que normalmente permite que células que normalmente
deben morirdeben morir

23. CASPASASCASPASAS
Descubrimiento del gen CED-3Descubrimiento del gen CED-3
Identificación de una familia homologa Identificación de una familia homologa
en los mamíferosen los mamíferos
El termino caspasa deriva de El termino caspasa deriva de
““cysteine-dependent aspartate-
specific proteases”
Cistein proteasa ( residuo de cisteína Cistein proteasa ( residuo de cisteína
en el dominio catalítico)en el dominio catalítico)
Activación en etapa temprana Activación en etapa temprana
apoptoticaapoptotica
Desencadenan cambios en la Desencadenan cambios en la
apoptosisapoptosis
http://es.wikipedia.org/wiki/Caspasa

24. CaspasasCaspasas
Existen en seres
humanos 15
caspasas diferentes
Se encuentran
como procaspasas
(factores de
coagulación, vía de
hormonas y
enzimas)
http://es.wikipedia.org/wiki/Caspasa

25. CASPASASCASPASAS
IniciadorasIniciadoras
Caspasa 9Caspasa 9
Caspasa 3Caspasa 3
Caspasa 6Caspasa 6
EfectorasEfectoras
Procaspasa 3,7Procaspasa 3,7
Procaspasa 6,2Procaspasa 6,2
Procaspasa 8 y 10Procaspasa 8 y 10
Cambios morfológicos en la Cambios morfológicos en la
célulacélula

26. Blancos de las caspasasBlancos de las caspasas
LaminasLaminas: su
separación conduce
a desensamble y
encogimiento
nuclear
Proteínas del Proteínas del
citoesqueletocitoesqueleto:
actina, tubulina y
gelsolina su
desactivación
conduce a cambios
en la forma celular
http://fai.unne.edu.ar/biologia/celulamit/figcelit/filament.gif

27. Cascada de las caspasas Cascada de las caspasas
envueltas en la apoptosisenvueltas en la apoptosis
http://sisbib.unmsm.edu.pe/BVRevistas/cardiologia/v26_n1/imagenes/pag42_fig3.jpg

28. Inducción de la apoptosis
Se puede realizar por dos vías:
Vía intrínseca: respuesta dada por señales
originadas intracelularmente.
Vía extrínseca: caspasas iniciadoras son
liberadas y activadas en respuesta a la
union de los “receptores de muerte” de la
superficie celular.

29. Activacion por la vía intrínseca
Se encuentra mediada principalmente
por las mitocondrias

30. ACTIVACION
En ausencia de
factor trofico
HARVEY, Lodish. Biologia Celular y Molecular.Buenos Aires,Medica Panamericana. 2005.

31. LasLas células blanco células blanco
se reconocen por se reconocen por
receptores específicosreceptores específicos
Presentes en las Presentes en las
superficies de los superficies de los
linfocitos Tlinfocitos T
Receptores Receptores
presentes capaces de presentes capaces de
unirse en la superficie unirse en la superficie
de células normalesde células normales
RECEPTOR
www.lin5.com/.../TNF_receptor_signaling.jpg

32. Fas/ fas ligando
Robbins patología humana / Vinay Kumar, Ramzi S. Cotran, Stanley L. Robbins. 2004
Proteínas de membrana que
se expresan en los LT
activados.
La expresión de FasL soluble
inhibe la citotoxicidad y puede
prevenir la muerte de las
células sanas por T citotóxico.
Las proteínas adaptadoras
(FADD/MORT1 y RAIDD) se
unen a DD vía su propio DDs.
DED separado (FADD/MORT1)
se une al prodominio de la
caspasa 8 (FLICE/MACH) y de
tal modo se une a Fas
induciendo el complejo de
señalización (DISC) y de tal
modo apoptosis

33. Vía extrínseca
http://www.celldeath.de/encyclo/aporev/aporev.htm

34. Inducción de la apoptosis
Via extrinseca
http://claim.springer.de/EncRef/CancerResearch/samples/0003.htm

35. Primer gen apoptotico clonado fue el
BCL-2 aislado de los linfomas
foliculares humanos
Forma mutante de este gen

oncogen
Homologa a la proteína CED-9 en el
C. Elegans
Ca
Bad
http://www.celldeath.de/encyclo/aporev/aporev.htm

36. Bcl-2 familia
Presentan motivos
conservados conocidos como
Bcl-2
En mamíferos se han
identificado hasta 30
(proapoptocicos y no
proapoptocicos)
Oncogen relacionado con el
Linfoma folicular, relacionado
por la traslocacion T
Primer oncogen que inhibía la
muerte celular
Resistencia a la apoptosis
inducida por la ausencia de
IL-3
La tumorogenesis depende
de la alteración de
mecanismo que causan
apoptosis
www-personal.umich.edu/~ino/Bcl2.jpg

37. Bcl-2 familia
Además de las Bcl-2, existen mas
proteínas promotoras de
sobrevivencia
Bcl-XL
Bcl-w
A1
Mcl-1
Poseen
dominios BH1,
BH2, BH3 Y
BH4

38. Bcl-2 familia
SE DIVIDEN EN
SUB-GRUPO
Bas (Bax, Bak y Bok)
Que poseen un dominio
BH1, BH2 Y BH3
Se encuentran proteínas que
poseen un solo dominio BH3
Bid, Bim, Bik,Bad, Bmf, Hrk,
Noza, Puma, Blk, BNIP3 y Spike
Su interacción con este dominio
le permite que realiza la muerte
celular

39. REGULACION DE REGULACION DE
APOPTOSIS POR Bcl -2APOPTOSIS POR Bcl -2
Puede regular
por medio de
la vía
intrínseca de
las
mitocondrias
guardando su
integridad
http://www.celldeath.de/encyclo/aporev/aporev.htm

40. Gracias