CADASIL - Dr. D. Peeters

2015

1. CADASIL Dr. Dirk Peeters AZ Groeninge Kortrijk

2. Inleiding Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL) is een autosomaal dominant overgeërfde angiopathie veroorzaakt door mutaties in het NOTCH3 gen op chromosoom 19. CADASIL wordt nu beschouwd als een belangrijke oorzaak van CVA bij jonge personen . Stroke en ‘ vasculaire dementie ’ zijn de belangrijkste oorzaken van morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met CADASIL. Vroegere beschrijvingen van families met “ hereditaire multi-infarct dementie ," " chronische familiale vasculaire encephalopathie ," en " familiale subcorticale dementie " zijn oorspronkelijke beschrijvingen van dezelfde conditie .

3. Kliniek CADASIL is beschreven over de ganse wereld . Prevalentie van dragers van de mutatie wordt geschat op 0.8 to 2 per 100,000. Patienten met CADASIL presenteren zich vroeg of laat met één of meer van de volgende 4 manifestaties : ● Ischemische episodes ● Cognitieve defecten ●Migraine met aura ● Psychiatrische stoornissen Zeldzamere manifestaties zoals : ●"CADASIL coma" (acute reversibele encephalopathie ) 10 %; ● Epileptische aanvallen in 5 to 10 % ● medullaire infarcten in enkele case reports Intracerebrale hematomen , zeldzaam .

4. Kliniek Beginleeftijd — Symptomen beginnen op volwassen leeftijd . MRI letsels bij asymptomatische kinderen in een familie . Vroegst beschreven casus 8-jarige jongen . Gemiddeld op ongeveer 40 jaar . Migraine met aura in 30 % van CADASIL gevallen en meestal eerste teken . Begint gemiddeld op leeftijd van 30 jaar . Aura symptomen in visuele en sensore systemen . Hemiplege migraine, basilaire migraine, geïsoleerde aura’s. De aanvalsfrequentie zou verminderen na de eerste CVA.

5. Kliniek Ischemich CVA en TIA in 85 % van de symptomatische gevallen . Beginleeftijd varieert tussen 19 en 67 jaar , mediaan 52 jaar . Ischemische episodes presenteren zich meestal als klassieke lacunaire syndromen (pure motor stroke, atactische hemiparesis , dysarthria –clumsy hand syndroom , pure sensory stroke, sensorimotor stroke). Strokes zijn vaak recurrent, leidend naar ernstige handicap met gangstoornissen , incontinentie , pseudobulbar palsy. Soms CVA in territorium van een grote arterie . Aanwezigheid van conventionele vasculaire risicofactoren doet de ernst van de aandoening toenemen .

6. Kliniek Cognitieve defecten : 2de meest voorkomend kenmerk en ongeveer 75 % van de dragers van de mutatie ontwikkelen uiteindelijk dementie . Lacunair letselvolume en atrofie op NMR samen met ouderdom zijn voorspellende factoren . De localisatie van de letsels is belangrijk vooral bij aantasting van de frontale-subcorticale circuits ziet men dementie . Cognitieve stoornissen bij CADASIL in multipele domeinen . Dikwijls verzwakking in executieve functies , gevolgd door verminderde vlotheid in de spraak , vertraagde gedachtengang en verminderde interesses . Meestal is het traag progressief proces met additionele sprongsgewijze deterioraties na CVA/TIA beelden .

7. Kliniek Neuropsychiatrische symptomen Stemmingsstoornissen bij 25 tot 30 % van pten met CADASIL Meestal depressieve toestandsbeelden . Bipolaire stoornis , paniek stoornis,hallucinataties en delusies . Slechts zelden beeld van schizophrenie . Apathie is veel voorkomend probleem bij CADASIL, meer bij mannen dan bij vrouwen . Komt ongeveer bij 41% voor . Apathie is primair verlies van motivatie , verminderde spraak motorische activiteit en emotionele expressie . Apathie komt veel voor bij depressie , maar kan ook optreden in afwezigheid van depressie . Epilepsie In 10 %, vooral partiële aanvallen ; soms direct gegeneraliseerd .

8. Verloop

9. Kliniek Verloop Meest typisch verloop : opeenvolgende ontwikkeling van migraine met aura rond leeftijd van 30 jaar , TIAs, ischemische strokes en stemmingsstoornissen tussen 40 en 60 jaar , dementie tussen 50 en 60 jaar en gangstoornissen na 60 jaar . Het verloop kan echter zeer variabel zijn zelfs binnen dezelfde familie . Sommige blijven asymptomatisch tot na 70. Begin in de kinderleeftijd is ook gerapporteerd . Vroeg begin is niet altijd voorspellend voor snelle progressie . Review van 102 patienten van 29 families : duur van begin tot dood varieerde van 3 tot 43 jaar , mean van 23 jaar . In een retrospectieve analyse van 411 patienten met CADASIL, gemiddelde leeftijd van overlijden was 65 jaar bij mannen en 71 jaar bij vrouwen .

10. Beeldvorming

11. Beeldvorming

12. Beeldvorming

13. Pathofysiologie CADASIL is veroorzaakt door een mutatie in het NOTCH3 gen op chromosoom 19q12. NOTCH3 codeert voor een transmembraan receptor proteine , gelocaliseerd op de membraan vd gladde spiervezels in de arteriolaire wand. De muaties zijn typisch gelocaliseerd in de epidermal growth factor–like repeat domeinen in het extracellulair deel van de NOTCH3 receptor. [4] Accumulatie van pathologisch NOTCH3 receptor proteine in kleine cerebrale arteries geeft de pathogenese en phenotypische presentatie van CADASIL. Cerebrale infarcten zijn het gevolg van verdikking en fibrose van de wanden van deze kleine arteries.

14. Pathofysiologie Geen duidelijk bewezen correlaties tussen specifiek type mutaties en de ernst van de klinische presentatie . CADASIL is een gegeneraliseerde angiopathie , maar de vasculaire complicaties zijn vooral in de hersenen . Predominerend aantasting van de leptomeningeale en lange penetrerende areriën en arteriolen van de hersenen . Belangijke vernauwing lumen van kleine penetrerende arteriën en een verdikking van de arteriolaire wand zowel in grijze als in witte stof van de hersenen aangetoond . De anatomie vd bloed-hersen barrière kan een rol spelen . Hemodynamische studies in transgene muizen tonen een verstoorde autoregulatie met verminderd respons op hypercapnie en acetazolamide . CADASIL transgene muizen hadden ook een verminderd kaliber van de hersenarteriën en een progressieve rarefactie van de capillairen in de witte stof van de hersenen .

15. Pathologie Autopsie bij gevorderde gevallen : macroscopie toont rarefactie van subcorticale witte stof , meest periventriculair . Verder verspreide lacunaire infarcten Histologisch : demyelinisatie , axonenverlies , toename van de extracellulaire ruimtes en milde astrocytaire gliose , dit alles compatibel met chronische ischemie . Door verdikking en degeneratie van de arteriële wanden vooral van de cerebrale vasculatuur . Er is depositie in de vaatwand van een niet-atheromateuse niet-amyloiede substantie typisch PAS positief . Ligt rond de gladde spiervezels in de media van de arteriolen Onder de electronenmicroscoop heeft de substantie het aspect van granulair osmiophiel materiaal (GOM), en is pathognomonisch voor de ziekte . Dit kan typisch aangetoond worden in een huidbiopt .

16. Pathologie

17. Diagnose CADASIL is waarschijnlijk bij positieve familiale antecedenten op CVA op jongere leeftijd en dementieel beeld bij patiënten met suggestieve bevindingen op MRI. Ter bevestiging van de diagnose dient genetisch onderzoek met typische Notch 3 mutatie ( meestal missense mutatie ) Indien geen uitsluitsel genetisch ( in 4 %) : aantonen van de karakteristieke ultrastructurele deposits in de kleine bloedvaten in een huidbiopt . Meest typisch GOM onder de EM. Immunokleuring met antistoffen tegen notch 3 eiwit ook mogelijk maar iets minder betrouwbaar .

18. Notch 3 immunostaining

19. Behandeling Er is geen specifieke behandeling voor CADASIL en er is beperkte informatie hoe men de gevolgen van de aandoening moet aanpakken . Ischemische manifestaties : TIA en ischemisch CVA worden verzorgd volgens de algemeen geldende principes van de stroke management. Secondaire stroke preventie : risico reductie met behandeling van hypertensie , diabetes, obesitas , rookstop , statines , antisludge met aspirine . Long-term management : lage dosis aspirine bij patiënten die reeds een TIA of CVA doormaakten . Er zijn geen studies die gebruik van orale anticoagulatie steunen en kan onnodige bloedingsrisico’s inhouden . Wat met toevallige VKF ?

20. Behandeling Symptomatische therapie Emotionele labiliteit ( pseudobulbaire affectincontinentie ) beantwoordt aan SSRI’s. Migraine aanvallen met NSAID; Triptanen zijn relatief gecontra-indiceerd wegens theoretisch risico op vasospasmen Profylactische behandeling doorgaans niet nodig ; anekdotische rapporten over acetazolamide (250 mg daags ) Standaard onderhoudsbehandelingen kunnen ook gebruikt worden . Voor dementie blijken de cholinesteraseremmers geen invloed te hebben .

21. BESLUIT CADASIL is een klinisch erg heterogene aandoening met DD niet alleen met TIA/CVA op jongere leeftijd, maar ook met psychiatrische stoornissen, dementie, MS-achtige beelden, ADEM, zware migraine met aura. Belangrijk is familiale anamnese bij deze klinische beelden. Diagnose kan vermoed worden bij positieve familiale anamnese en (typische) NMR beelden. T2 hyperintensiteiten en lacunes verspreid en vooral aan de temporale polen en capsula externa . Autosomaal dominante aandoening met mutatie in notch 3 gen welke een stabiliserende functie heeft in de membraan van gladde spiercellen in de artertiolen algemeen ( vooral kliniek cerebraal).

22. BESLUIT Bij mutatie is er een aggregatie van extracellulaire deel van het Notch 3 eiwit en accumulatie naar GOM in de media van de arteriën en ook in de capillairen met vernauwing tot occlusie van de kleine bloedvaten. Dit is ook in huidbiopt zichtbaar. Er is geen specifieke behandeling; alleen symptomatische therapieën. Er zouden makkelijker bloedingen zijn ( microbloedingen; maar ook enkele grotere intracerebrale hematomen ); Wat met trombolyse bij gekende CADASIL met acuut CVA ? Wat met CADASIL patiënt met toevallig ook VKF ?