CAPSULAS. TECNOLOGIA FARMACEUTICA II.pptx

Tecnología Farmacéutica II

1. TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA II TEMA: Formas Farmacéuticas sólidas : - Cápsulas 1 Lic. Karla Martínez A

2. DEFINICIÓN Según la USP: Las cápsulas son formas farmacéuticas sólidas donde el fármaco y los excipientes se encuentran dentro de un recipiente o cubierta que puede ser dura (tapa y cuerpo) o blanda. Las cubiertas son por lo general de gelatina, aunque también pueden ser de almidón u otras sustancias apropiadas.

3. 3 Cápsulas duras

4. 4 Cápsulas duras

5. 5 Cápsulas blandas

6. 6 Cápsulas blandas Contienen API en forma de dispersión líquida oleosa, aunque también pueden ser productos sólidos o semi sólidos. Fabricación de la cubierta, llenado y cierre en una sola operación.

7. 7 Ventajas Protección del fármaco de agentes externos (excepto humedad). Elevada resistencia física (blíster). Enmascaran características organolépticas desagradables. Fáciles de identificar (colores o serigrafiado ). Composición y elaboración sencillas (cápsulas rígidas). Exactitud en la dosis (cápsulas blandas). Otorgan estabilidad al fármaco. Formas versátiles (preparación extemporánea, ensayos clínicos). Elaboración de sistemas de liberación controlada. Buena biodisponibilidad en general y mayor con respecto a los comprimidos.

8. 8 Desventajas Mayor costo de producción. Uniformidad de peso. Sensibles a variaciones térmicas y humedad . Limitaciones de aplicaciones: No pueden fraccionarse. Se adhieren a las paredes del esófago  problemas de deglución Fármacos sólidos eflorescentes, higroscópicos delicuescentes o que forman eutécticos. Sustancias que reaccionen con la gelatina (CROSS-LINKING), la disuelvan, permeabilicen o puedan difundir a través de ella.

9. 9 Tipos de cápsulas Cápsulas de gelatina blanda , elásticas o de una pieza : Empleadas para la administración de fármacos por vía oral, por vía rectal o vaginal o para preparaciones oftálmicas, además de otros usos en cosmética. Cápsulas de gelatina dura , rígidas o de dos piezas : Utilizadas para administración oral de fármacos en polvo, granulados, en microgránulos o en comprimidos.

10. Tipos de cápsulas 10

11. 11 Cápsulas duras Forma farmacéutica que contiene uno o más principios activos más excipientes dentro de la cápsula y que por administración oral permiten la absorción del principio activo desde el tracto gastrointestinal. La segunda forma de dosificación más empleada en la actualidad.

12. 12 Cápsulas duras Constituidas por dos piezas, en forma de cilindros cerrados por un extremo, una de las cuales se desliza sobre la otra. Base o cuerpo Es la porción de la cápsula donde se aloja el granulado que contiene el principio activo. Tapa o casquete Es la que produce el cierre para proteger el contenido de agentes externos que puedan afectar su estabilidad. Tapa Cuerpo Cierre: simple ajuste de la tapa sobre el cuerpo (por presión).  riesgo de apertura Sellado mediante una gota de gelatina. Colocación de un precinto ( banding ). Sistemas de autobloqueo o autosellado .

13. 13 Cápsulas duras: Sistema de autobloqueo ( Coni-Snap ®) Modificación en las partes de contacto entre el cuerpo y la tapa. Formación de hendiduras y pretuberancias que encajan entre sí. https://cpsl-web.s3.amazonaws.com/kc/library/ConiSnap_brochure_full.pdf

14. 14 Cápsulas duras: Sistema de autobloqueo Snap - Fit ® Coni - Snap ® Posilok ® Banding Colocación de un precinto. Autosellado Licaps ® http://roseoil-capsules.com/pdf/3733_LICAPS_FUSION_FOLDER_ppp.pdf

15. 15 Cápsulas duras : Tamaños Se comercializan en 8 tamaños diferentes: Uso Farmacéutico Dificultad de deglución Pequeño volumen dificulta el llenado

16. 16 Cápsulas duras : Capacidad La capacidad de las cápsulas duras se expresa en volumen o mL de agua o en peso según la densidad de los polvos a dosificar.

17. Cápsulas duras : Componentes Gelatina Plastificantes Colorantes / Opacificantes Preservantes Humectantes Materiales gastrorresistentes 17

18. 18 Cápsulas duras : Componentes La materia prima principal utilizada en la elaboración de las cápsulas es gelatina disuelta en agua desmineralizada. Posibles sustancias auxiliares o coadyuvantes , según el uso previsto de las cápsulas, son los plastificantes, colorantes, conservantes, humectantes y materiales gastrorresistentes .

19. 19 Cápsulas duras : Gelatina Principal componente de las cápsulas y utilizado tradicionalmente, no tóxica, usada en alimentos y aceptada mundialmente. Fácilmente soluble a temperatura corporal en los líquidos biológicos. Forma películas resistentes y flexibles. Grosor de la pared de una cápsula de gelatina dura es ~ 100 µm. Gelatina utilizada tiene una capacidad gelificante relativamente alta.

20. 20 Cápsulas duras : Gelatina La gelatina que se emplea en la elaboración de las cápsulas se obtiene mediante hidrólisis del colágeno. Mezclas de gelatina de piel y hueso de cerdo se usan a menudo para optimizar la claridad y rigidez de la cápsula. Existen dos tipos de gelatina: Gelatina A y B. A: obtenida de la piel de cerdo mediante hidrólisis ácida. B: obtenida de los huesos y pieles de animales mediante hidrólisis alcalina. Se diferencian en sus puntos isoeléctricos. Importante: contenido microbiano, poder gelificante o consistencia , viscosidad , pH, cenizas, ausencia de arsénico y contenido de metales pesados.

21. 21 Cápsulas duras : Origen vegetal Se han desarrollado cápsulas vegetarianas o Veggie Caps , se fabrican con Hidroxipropilmetil Celulosa (HPMC) que es un excipiente de origen vegetal proveniente de fibras de celulosa. Además, es un excipiente ampliamente usado en formulaciones farmacéuticas y está catalogado como excipiente no tóxico y no irritante. Las cápsulas de HPMC presentan una humedad del 5-6% y cumplen con las pruebas de brillo y resistencia a la ruptura.

22. 22 Cápsulas duras : Colorantes Potencial irritante, tóxico, alergénico, fotosensibilizante y cancerígeno. Regulaciones por Food and Drug Administration (FDA) y Comunidad Económica Europea (CEE). Chile: Instituto de Salud Pública (ISP). Colorantes hidrosolubles o pigmentos insolubles , en forma de soluciones o suspensiones para tener mayor variedad de colores. Colorantes solubles: origen sintético: azo (-N=N-) y los no azo : eritrosina (E127), índigo carmín (E132), amarillo de quinolina (E104). Pigmentos insolubles: dióxido de titanio (color blanco y capacidad opacificante ), óxidos de hierro (E172), negro, rojo y amarillo. Actualmente se prefiere el uso de pigmentos -óxidos de hierro-.

23. 23 Cápsulas duras : Colorantes Clasificación de colorantes según FDA ( Food and Drug Administration ): F, D y C: uso generalizado en Alimentos ( Food ), Medicamentos ( Drugs ) y Cosméticos ( Cosmetics ). D y C: se utilizan en Medicamentos y Cosméticos, incluidos aquellos para uso sobre las membranas mucosas. External D y C: se utilizan en Medicamentos y Cosméticos de uso externo, pero no en aquellos para uso sobre las membranas y mucosas. Europa identifica a los colorantes por su número de Color Index (C.I.)

24. 24 Cápsulas duras : Coadyuvantes Opacificantes : Dióxido de titanio (E171) de color blanco Humectantes: Lauril sulfato de sodio Objetivos: facilitan la aplicación de gelatina a los moldes de las cápsulas en la fabricación y favorecen la disgregación en el estómago. Gelatina no debe contener más de 0,15% p/p de lauril sulfato de sodio (humectante) para lograr una cobertura uniforme de los moldes en la solución de gelatina. Agua desmineralizada entre 10 – 15% que no permite el crecimiento bacteriano. Agua asociada fuertemente a la molécula de gelatina. Dispersantes : Lauril sulfato de sodio

25. 25 Cápsulas duras : Coadyuvantes Plastificantes: Glicerina Brindan elasticidad y flexibilidad. Gelatina dura: menos de 3-5%. Otros: sorbitol, propilenglicol , goma acacia. Aumentan efecto del plastificante principal: glicina, manitol, acetamida , formamida , lactamida al 2-6% Agentes de endurecimiento: Sacarosa. Materiales gastrorresistentes : Derivados de celulosa ( acetoftalato de celulosa) y copolímeros acrílicos (metacrilato/ácido acrílico).

26. 26 Cápsulas duras : Coadyuvantes Preservantes : Ésteres del ácido parahidroxibenzoico Parabenos > 0,2% p/p ( metil y propilparabeno 4:1) Se añaden a la gelatina durante su solubilización . Previenen crecimiento microbiano y fúngico. Dióxido de azufre Soluciones de sulfito o metabisulfito sódico (hasta 0,15% p/p) Agente reductor, puede reaccionar con colorantes azoicos  pérdida de color.

27. 27 Cápsulas duras :

28. 28 Cápsulas duras : Manufactura

29. 29 Cápsulas duras : Controles sobre la cubierta

30. 30 Cápsulas duras : Manufactura https://www.youtube.com/watch?v=IDtNhL7z06M&ab_channel=AdamZhao

31. 31 Cápsulas duras : HPMC vs Gelatina https://www.youtube.com/watch?v=b9QJfqz71Dw&ab_channel=LFATabletPillPress

32. 32 Cápsulas duras : Llenado Llenado de cápsulas: Polvos Gránulos Pellets Microcápsulas Comprimidos Otras cápsulas Semisólidos (pastas, etc ) Líquidos Combinaciones de las anteriores Liberación modificada Buenas propiedades de flujo Modificar la liberación Incompatibilidad Semisólidos y líquidos más fáciles de dosificar que los polvos

33. 33 Cápsulas duras : Llenado Los polvos son el material de relleno más habitual. A veces sólo es el API. En otras, es necesario la adición de excipientes: diluyentes, deslizantes, lubricantes, adsorbentes y humectantes.

34. 34 Los polvos utilizados para el relleno de las cápsulas deben tener buenas propiedades de flujo que garantices un llenado uniforme y exacto ¿Qué condiciona la capacidad de flujo en este contexto? Propiedades de la superficie del material  capacidad para adsorber humedad Tamaño y forma de partícula Carga electrostática

35. 35 Cápsulas duras : Llenado Principio básico del llenado: abrir la cápsula, llenar en forma volumétrica con el polvo y volver a tapar. Manual: administración extemporánea, 500 cápsulas/hora. Semiautomática: 2.000 cápsulas/hora. Automática: 6.000 y 40.000 cápsulas/hora.

36. 36 Cápsulas duras : Llenado

37. 37 Cápsulas duras : Llenado, manual https://www.youtube.com/watch?v=0DMCoGVuq7E&ab_channel=CapsulCN J. L. Vila Jato. Tecnología Farmacéutica Vol 2. pp 78

38. 38 Cápsulas duras : Llenado, manual https://www.youtube.com/watch?v=FLXmiUmcQog&ab_channel=KahanInternational

39. 39 Cápsulas duras : Llenado, manual https://www.youtube.com/watch?v=UQTIDVy3oDY&ab_channel=CapsulCNInc .

40. 40 Cápsulas duras : Llenado, semiautomático https://www.youtube.com/watch?v=5Al6uGy5Cos&ab_channel=pharmased

41. 41 Cápsulas duras : Llenado, automático https://www.youtube.com/watch?v=p9xj1-kqqe4&ab_channel=ArjunRao00919898070475 J. L. Vila Jato. Tecnología Farmacéutica Vol 2. pp 79 – 82

42. Operaciones complementarias 42 Sellado Limpieza Pulido Acondicionamiento y envasado

43. Adsorbentes Óxido de magnesio Carbonato de magnesio Bentonita Caolín Desintegrantes Croscarmelosa sódica Crospovidona Almidón glicolato sódico Formulaciones 43 Principio activo (uno o más) Diluyente Desintegrante Lubricante/deslizante Diluyentes: Lactosa Celulosa microcristalina ( Avicel ®) Almidón de maíz Manitol Sorbitol Fosfatos de calcio Lubricantes Estearato de magnesio Estearato cálcico Ácido esteárico PEG4000 PEG6000 Talco Óxido de silicio coloidal ( Aerosil ®) Almidón Antiestáticos J. L. Vila Jato. Tecnología Farmacéutica Vol 2. pp 73

44. Formulaciones: Excipientes más utilizados 44 Excipiente 1 Celulosa microcristalina ………… 98,05 g Óxido de silicio coloidal ………… 1,95 g Excipiente 2 Almidón de maíz ………..………… 96 g Estearato de magnesio ………… 1 g Talco ……………………………………. 3 g

45. 45 Cápsulas duras : Cálculo de la cantidad de excipiente División de excipientes por pesada volumétrica: Seleccionar una cápsula en que su capacidad corresponda al volumen de la dosis del p.a. prescrito y llenarla completamente. Midiendo el volumen de excipiente correspondiente a los pesos de una cápsula, es decir, el peso de los excipientes que deben llenar la cápsula terminada.

46. 46 Cápsulas duras : Cálculo de la cantidad de excipiente

47. 47 Cálculo de densidad de excipiente(s) y principio activo(s). Excipientes y fármacos tienen igual densidad Fármaco ocupa un volumen similar que el excipiente. Excipientes y fármacos con densidades diferentes. Tablas de densidades de principios activos respecto a excipientes (mezclas). Factor de desplazamiento Cápsulas duras : Cálculo de la cantidad de excipiente

48. 48 Cápsulas duras : Factor de desplazamiento Cuando no se dispone de los valores del factor de desplazamiento para un principio activo: Factor de desplazamiento: f f = peso excipiente desplazado en gramos/peso de API en gramos

49. 49 Cápsulas duras : Factor de desplazamiento

50. 50 Cápsulas duras : Factor de desplazamiento M = G - (f*S) M = cantidad total de excipiente para una determinada cantidad de cápsulas, expresada en gramos. G = contenido total de excipiente en el número total de cápsulas a elaborar expresado en gramos. f = factor de desplazamiento del fármaco. S = cantidad de principio activo para el total de cápsulas a elaborar.

51. 51 Cápsulas duras : Factor de desplazamiento Ejemplo 1: Se realizó una serie de 6 cápsulas solamente con excipiente y pesaron 12 gramos (descontado el peso de las cápsulas vacías). Se realizó una mezcla de 80% de excipiente y 20% de principio activo. El peso de 6 cápsulas fue: 13 g.

52. 52 Cápsulas duras : Factor de desplazamiento Ejemplo 1: Los 13 g se componen de: 2,6 g de principio activo (20% de 13) 10,4 g de base (80% de 13) Los 2,6 g de p.a. desplazan a : 12-10,4 = 1,6 g de excipiente. El factor de desplazamiento del principio activo es: f = 1,6 / 2,6 = 0,62

53. Ejemplo N°2 53 Formula Celexocib 200 mg Celulosa microcristalina c.s.p 1 cápsula   En el laboratorio se obtuvieron los siguientes datos:   Peso promedio de una cápsula vacía: 0,07 g Peso de 10 cápsulas llenas con Celulosa microcristalina (CMC): 4,36 g Peso de 10 cápsulas llenas con Celecoxib:CMC (20:80) 4,92 g Preparar 500 capsulas CMC/cápsula= (4,36/10) – 0,07= 0,366 g Celecoxib:excipiente /cápsula= (4,92/10) – 0,07= 0,422 g  20% celecoxib = 0,0844 g + 80% excipiente: = 0,3376 g 0,0844 g Celecoxib  (0,366 g CMC – 0,3376) 1 g Celecoxib  F f (factor de desplazamiento)= 0,34 M = G – (f*S) = (0,366*500) – (0,34*((200 mg*500)/1000))=183 g – 34 g= 149 g de excipiente

54. Ejemplo N°2 54 Formula (500 cápsulas) Celexocib 100 g Celulosa microcristalina 149 g  

55. Ejemplo N°3 55 Formula Ácido acetilsalicílico 81 mg Lactosa monohidrato c.s.p . 1 cápsula   En el laboratorio se obtuvieron los siguientes datos:   Peso promedio de una cápsula vacía: 0,04 g Peso de 10 cápsulas llenas con Lactosa monohidrato : 3,06 g Peso de 10 cápsulas llenas con Ácido acetilsalicílico/Lactosa monohidrato (50/50): 1,92 g Preparar 2.500 capsulas Lactosa monohidrato /cápsula= (3,06/10) – 0,04= 0,266 g ( Ácido acetilsalicílico/Lactosa monohidrato ) /cápsula= (1,92/10) – 0,04= 0,152 g 0,152 g Ácido acetilsalicílico*50% 0,076 g Ácido acetilsalicílico 0,152 g Lactosa monohidrato *50%  0,076 g Lactosa monohidrato 0,076 g Ácido acetilsalicílico  (0,266 g - 0,076 g) 1 g Ácido acetilsalicílico  f (factor de desplazamiento)  f=2,5 M = G – (f*S) = (0,266*2500) – (2,5 *((81 mg*2500)/1000))=665 g – 506,25 g= 158,75 g de excipiente

56. Ejemplo N°3 56 Formula (2.500 cápsulas) Ácido acetilsalicílico 202,50 g Lactosa monohidrato 158,75 g

57. 57 Cápsulas blandas Denominadas softgels . Método de producción a gran escala. Cápsula blanda de gelatina es algo más viscosa que las duras. Son plastificadas con un polialcohol: sorbitol o glicerina (20-40%). Relación plastificante/gelatina determina la dureza y se varía para adecuarla a las condiciones ambientales o a su contenido. Colorantes, opacificantes y preservantes. Saborizantes y sacarosa al 5% como edulcorante. Agua: 6 a 13%.

58. 58 Cápsulas blandas: Utilidad Fármacos susceptibles a hidrólisis u oxidación Altas dosis de p.a con baja capacidad de compresión Problemas de flujo o mezclado API poco soluble en agua (baja BD en formas de dosificación sólidas) Inconvenientes: Sustancias líquidas que puedan migrar a través de la cubierta Sustancias con elevada proporción de agua (>5%) o emulsiones. Sustancias hidrosolubles de bajo peso molecular Compuestos orgánicos volátiles

59. 59 Cápsulas blandas Contenido generalmente líquido, pero también semisólido o sólido. Fármacos se disuelven o se suspenden en un vehículo líquido. Inicialmente: vehículos oleosos como aceite vegetal. Vehículos no acuosos, miscibles con agua: polietilenglicol de bajo peso molecular, alcohol isopropílico . También propilenglicol y glicerina en concentraciones < 5-10%. Fármacos insolubles pueden ser dispersados mediante adición de agentes suspensores (cera de abejas, parafina, etilcelulosa , aceites vegetales, PEG sólidos 4.000 y 6.000) y humectantes (polisorbato 80)

60. 60 Cápsulas blandas Amplia variedad de tamaños y formas. Forman, llenan y se sellan en la misma máquina: proceso rotatorio de moldeado; proceso de matrices recíprocas en placa. Disolución del principio activo puede incrementarse. Aumento de posibilidades de interacciones con cubierta.

61. 61 Cápsulas blandas

62. 62 Cápsulas blandas : Manufactura Método de las matrices rotatorias : de rodillos, de rotación o de Scherer . Líquidos, semisólidos y pastas. Formación de dos láminas de gelatina, que confluyen entre un par de matrices giratorias y una cuña de inyección. Llenado exacto a presión y cierre de la cápsula. Proceso sincronizado en forma precisa y exacta. J. L. Vila Jato. Tecnología Farmacéutica Vol 2. pp 65 – 66

63. 63 Cápsulas blandas : Manufactura https://www.youtube.com/watch?v=pu9bvGlCxVc&ab_channel=CatalentPharmaSolutions

64. 64 Cápsulas blandas : Manufactura https://www.youtube.com/watch?v=vs8SK9RL9gs&ab_channel=TechnopharEquipment&Service

65. 65 Cápsulas blandas : Manufactura https://www.youtube.com/watch?v=OY-ZIhn-tXU&ab_channel=ChrisHillsethEnterprises

66. 66 Controles de calidad : sobre el producto terminado

67. 67 Controles de calidad : sobre el producto terminado