Carcinogenese e Bases Moleculares Da Oncologia

aula para alunos do estagio de oncologia no internato do HRVP
em portugues

1. Carcinogênese eCarcinogênese e
Bases Moleculares do Bases Moleculares do
TratamentoTratamento
CARLOS FREDERICO PINTO
Instituto de Oncologia do Vale
Hospital Regional do Vale do Paraíba

2. Palavras Chave:Palavras Chave:
Oncogênese: Oncogênese: Patogenese da neoplasia Patogenese da neoplasia
CarcinogêneseCarcinogênese: Patogenese do câncer: Patogenese do câncer
Carcinógeno - Carcinógeno - agente causador de câncer.agente causador de câncer.
Mutágeno – Mutágeno – agente causador de mutação.agente causador de mutação.
OncogenesOncogenes – genes que causam câncer – genes que causam câncer
p-oncp-onc, , v-oncv-onc, , c-oncc-onc – Proto/viral/cell – – Proto/viral/cell –
nomenclatura de oncogenes.nomenclatura de oncogenes.

3. O ciclo celular é controlado por O ciclo celular é controlado por
genesgenes

4. Genes controlam a divisão celular através Genes controlam a divisão celular através
de citoquinas.de citoquinas.

5. Base Molecular CarcinogeneseBase Molecular Carcinogenese
Genes controlam a divisão celular através Genes controlam a divisão celular através
de citoquinas.de citoquinas.
Quatro classes de genes reguladores.Quatro classes de genes reguladores.
PromotoresPromotores – Proto-oncogenes – Proto-oncogenes
InibidoresInibidores – Cancer-suppressor genes – p53 – Cancer-suppressor genes – p53
Genes que regulam a ApoptoseGenes que regulam a Apoptose..
Genes de reparo do DNA.Genes de reparo do DNA.

6. O centro da carcinogenese é o O centro da carcinogenese é o
DANO GENÉTICO NÃO LETALDANO GENÉTICO NÃO LETAL
Perda ou lesão de genes supressores;Perda ou lesão de genes supressores;
Duplicação de genes promotores;Duplicação de genes promotores;
Perda ou lesão de genes apoptóticosPerda ou lesão de genes apoptóticos
Perda ou lesão de genes de reparo do Perda ou lesão de genes de reparo do
DNADNA

7. Carcinogenese – Visão Carcinogenese – Visão GeralGeral
Hipóteses da origem das Hipóteses da origem das
neoplasiasneoplasias
1.1.Oncogenes e Genes Supressores Oncogenes e Genes Supressores
TumoraisTumorais
2.2.Oncogenese ViralOncogenese Viral
3.3.Oncogenese Epigenética Oncogenese Epigenética
4.4.Falha da vigilância Imunológica Falha da vigilância Imunológica

8. Causas de NeoplasiaCausas de Neoplasia
Ambientais: (Carcinogenos)Ambientais: (Carcinogenos)
Químicos Químicos
Virais Virais
Radiação Radiação
Causas Hereditárias – defeitos Causas Hereditárias – defeitos
genéticos.genéticos.
Combinação – mais comumCombinação – mais comum
Defeitos obscurosDefeitos obscuros

9. Carcinogenese:Carcinogenese:

10. Carcinogênese Química:Carcinogênese Química:
Iniciação Iniciação
–Lesão do DNA por Lesão do DNA por
BenzopirenoBenzopireno
PromoçãoPromoção
–Lesão Histológica – ex. Lesão Histológica – ex.
Turpentina (co-carcinógeno)Turpentina (co-carcinógeno)
Transformação Maligna:Transformação Maligna:
–Tumor visível – lesão Tumor visível – lesão
subsequente do DNA.subsequente do DNA.

11. Exposição e Metabilismo de
Agentes Carcinógenos

14. Carcinogênese Química:Carcinogênese Química:
Carcinógeno direto:Carcinógeno direto:
–Agentes Alquilantes : CiclofosfamidaAgentes Alquilantes : Ciclofosfamida
Pro-carcinogenos (ativação necessária)Pro-carcinogenos (ativação necessária)
–hidrocarbonetos Policiclicos – Benzopirenohidrocarbonetos Policiclicos – Benzopireno
–Aminas Aromaticas - BenzidinaAminas Aromaticas - Benzidina
–Produtos Naturais : AflotoxinaProdutos Naturais : Aflotoxina
–Outros: cloreto de vinila, turpentine etc.Outros: cloreto de vinila, turpentine etc.

15. 0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
4000
4500
5000
1900 1905 1910 1915 1920 1925 1930 1935 1940 1945 1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000
Year
Per Capita Cigarette Consumption
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Age-Adjusted Lung Cancer Death
Rates*
Tobacco Use in the US, 1900-2000Tobacco Use in the US, 1900-2000
*Age-adjusted to 2000 US standard population.
Source: Death rates: US Mortality Public Use Tapes, 1960-2000, US Mortality Volumes, 1930-1959, National
Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention, 2002. Cigarette consumption: US
Department of Agriculture, 1900-2000.
Per capita cigarette consumption
Male lung cancer death rate
Female lung cancer death rate
©2004, American Cancer Society, Inc.

16. Oncogenese Viral:Oncogenese Viral:
Inserção de ácidos nucleicos virais Inserção de ácidos nucleicos virais 
mutaçãomutação
Alterações em Oncogenes, genes Alterações em Oncogenes, genes
supressores e genes reguladores de supressores e genes reguladores de
reparo de DNA resultando numa regulação reparo de DNA resultando numa regulação
anormal da divisão celular anormal da divisão celular 
Carcinogenese.Carcinogenese.
Prêmio Nobel – Varmus e Bishop Prêmio Nobel – Varmus e Bishop
–v-fes, v-sis v-fes, v-sis  proto-oncogenes. proto-oncogenes.
–v-sis v-sis  sis sis  PDGF PDGF  Tumores cerebrais. Tumores cerebrais.

17. Oncogenese Viral :Oncogenese Viral :
Human Papilloma VirusHuman Papilloma Virus
–Neoplasia Cervical – warts, papilloma, ca cxNeoplasia Cervical – warts, papilloma, ca cx
Epstein-Barr virusEpstein-Barr virus
–Linfoma de Burkitt, Carcinoma de Linfoma de Burkitt, Carcinoma de
Nasofaringe.Nasofaringe.
Virus da hepatite B & CVirus da hepatite B & C
–Carcinoma Hepatocelular.Carcinoma Hepatocelular.

18. Vírus e câncerVírus e câncer
O câncer de colo uterino sempre foi O câncer de colo uterino sempre foi
reconhecido como doença sexualmente reconhecido como doença sexualmente
transmitida.transmitida.
1976 -> DNA de HPV em 90% dos casos.1976 -> DNA de HPV em 90% dos casos.
Muitas mulheres HPV + nunca Muitas mulheres HPV + nunca
desenvolvem carcinoma, sugerindo a desenvolvem carcinoma, sugerindo a
necessidade de eventos adicionais no necessidade de eventos adicionais no
desenvolvimento das neoplasias.desenvolvimento das neoplasias.

19. Funções protéicas codificadas Funções protéicas codificadas
pelos HPV de alto risco - HPV pelos HPV de alto risco - HPV
16 1816 18
Proteínas iniciaisProteínas iniciais
E1E1 Controle da replicaçãoControle da replicação
E2E2 Controle da replicaçãoControle da replicação
E5E5 Transformação de receptores Transformação de receptores
celularescelulares
E6E6 ImortalizaçãoImortalização
E7E7 ImortalizaçãoImortalização
Proteínas tardiasProteínas tardias
E4E4 Ruptura do citoesqueleto de Ruptura do citoesqueleto de
queratinaqueratina
L1-2L1-2 EstruturalEstrutural

20. Proteínas do HPV - E6 Proteínas do HPV - E6
HPV E6 se fixa e degrada o produto HPV E6 se fixa e degrada o produto
protéico protéico
do p53, livrando a célula da regulação do p53, livrando a célula da regulação
negativa do p53:negativa do p53:
–o complexo protéico p53-E6-E6AP é capaz de o complexo protéico p53-E6-E6AP é capaz de
interromper o bloqueio do p53 em células em interromper o bloqueio do p53 em células em
G1e a indução apoptótica do p53.G1e a indução apoptótica do p53.
–Estudos em pacientes com neoplasias HPV Estudos em pacientes com neoplasias HPV
+ mostram que essas neoplasias raramente + mostram que essas neoplasias raramente
contém p53 mutado.contém p53 mutado.

21. Proteínas do HPV - E7Proteínas do HPV - E7
a) G1a) G1 S S G2/G2/
MM
b) G1b) G1 SS G2/G2/
MM
Rb Rb
Rb
P
E2F
E2F
Transcricão
P
Rb
P
Rb
P
Rb
P
P
P
P
E2F
E2F
E7
Transcricão Transcricão
E7 E7

22. Proteínas do HPV - E6 e E7Proteínas do HPV - E6 e E7
Rb
P
P
P
E7
E2F
p53
p21 CICLINA
CDK
mdm2
fosforilação
Transcrição
do DNA lesado
LIBERA
INIBE
E6
INIBE
DNA
C/ LESÃO
ATIVA
degrada

23. Carcinogenese por Radiação :Carcinogenese por Radiação :
Radiação Ionizante Radiação Ionizante  disjunção disjunção fusão fusão
randomica randomica  mutação. mutação.
Exposição ao Raio X– LeucemiaExposição ao Raio X– Leucemia
Exposição a Radio-isotopes –carcinoma de Exposição a Radio-isotopes –carcinoma de
tireóidetireóide
Explosão Atomica – Câncer de pele, LeucemiaExplosão Atomica – Câncer de pele, Leucemia
Mutações
Neoplasia

24. Causas Hereditárias :Causas Hereditárias :
Por herança de genes anormais.Por herança de genes anormais.
FAP – gene C5, polipose FAP – gene C5, polipose 
Adenocarcinoma de colonAdenocarcinoma de colon
Retinoblastoma Retinoblastoma  Rb gene – (C13) Rb gene – (C13)
Neuroblastoma Neuroblastoma  (C17) (C17)
Trissomia 21 – síndrome de Down Trissomia 21 – síndrome de Down 
Leucemias em crianças.Leucemias em crianças.

25. Hipótese EpigenéticaHipótese Epigenética
Mudanças na regulação da Mudanças na regulação da
expressão gênica e NÃO no aparato expressão gênica e NÃO no aparato
genéticogenético
Padrão de expressão gênica Padrão de expressão gênica
responsável pela diferenciação responsável pela diferenciação
tecidual (ex. mecanismos tecidual (ex. mecanismos
epigeneticos) são tidos como epigeneticos) são tidos como
hereditárioshereditários

26. Ativação de
Ocogenes

27. Base Molecular da Neoplasia:Base Molecular da Neoplasia:
Proto-oncogeneProto-oncogene
OncogeneOncogene
VirusVirus
OutrosOutros
HerançaHerança
RadiaçãoRadiação
QuímicosQuímicos

28. Processo Multi-stepProcesso Multi-step
Iniciação e progressão tumor resultam de Iniciação e progressão tumor resultam de
uma acumulação progressiva de uma acumulação progressiva de
mutações no DNA. mutações no DNA.
Diversas características das neoplasias Diversas características das neoplasias
malignas são resultados de diferentes malignas são resultados de diferentes
defeitos genéticos. defeitos genéticos.
Etapas iniciais reversíveis (ex. displasia), Etapas iniciais reversíveis (ex. displasia),
terminam em transformação irreversível e terminam em transformação irreversível e
malígna. malígna. “Hit & Run”“Hit & Run”

29. Teoria Multi-stepTeoria Multi-step
Estágio de Estágio de IniciaçãoIniciação
Estágio Estágio LatenteLatente
Estágio de Estágio de PromoçãoPromoção
Estágio de transformação Estágio de transformação MalignaMaligna

30. Patogênese Patogênese
Fatores ambientais adquiridos
químicos ,radiativos ,virais
Mudanças no genoma
de células somáticas
Ativação dos
oncogenes promotores
de crescimento
Inativação dos genes
Supressores tumorais
Expressão de todos os produtos gênicos alterados
E perda dos produtos gênicos normais
NEOPLASIA MALIGNA
Fatores Geneticos

31. Gene p53Gene p53
p53 “sente” a lesão do DNA; induz “arresto em p53 “sente” a lesão do DNA; induz “arresto em
G1” e induz reparo de DNA. G1” e induz reparo de DNA.
Células com DNA irreparável são dirigidas a Células com DNA irreparável são dirigidas a
apoptose pelo p53.apoptose pelo p53.
P53 é o “guardião” do genoma.P53 é o “guardião” do genoma.
Sua perda homozigótica leva a acúmulo de DNA Sua perda homozigótica leva a acúmulo de DNA
“lesado” que pode resultar em malignidade“lesado” que pode resultar em malignidade
Perda homozigótica do p53 é vista em Perda homozigótica do p53 é vista em
virtualmente todos os tipos de cancer. virtualmente todos os tipos de cancer.
Mais da metade das células humanas malignas Mais da metade das células humanas malignas
exibem perda do p53 através de testes exibem perda do p53 através de testes
específicos.específicos.

32. Diferenças entre Células Diferenças entre Células
Normais e CancerosasNormais e Cancerosas
CÉLULAS CANCEROSAS CÉLULAS
NORMAIS
•Perda da inibição de contato
•Maior secreção de GFs
•Maior expressão de oncogenes
•Perda de genes supressores
tumorais
•Expressão de oncogenes
rara
•Secreção de GFs
intermitente ou
coordenada
•Presença de genes
supressores tumorais
Mitoses
Frequente
s
Núcleo
Vaso
sanguíneo
Células anormais
Célula
Normal
Poucas
mitose
s

33. Resumo Resumo
Lesão do DNA – perda de controle sobre a Lesão do DNA – perda de controle sobre a
divisão celular.divisão celular.
Radiação, agentes químicos e infecciosos são Radiação, agentes químicos e infecciosos são
causas conhecidas de cancer.causas conhecidas de cancer.
O Cancer evolui de forma sequencial adquirindo O Cancer evolui de forma sequencial adquirindo
diferentes lesões no DNA.diferentes lesões no DNA.
Initiação, Latência, Promoção e Transformação Initiação, Latência, Promoção e Transformação
MAligna são estágios reconhecidos de MAligna são estágios reconhecidos de
carcinogênesecarcinogênese
Cada característica de malignidade depende de Cada característica de malignidade depende de
uma característica única do DNA mutado.uma característica única do DNA mutado.

34. TRATAMENTO SISTÊMICOTRATAMENTO SISTÊMICO
DO CÂNCERDO CÂNCER

35. Princípios do Tratamento:Princípios do Tratamento:
CirurgiaCirurgia
Quimioterapia Quimioterapia
RadioterapiaRadioterapia
ImunoterapiaImunoterapia
Agentes anti-sensoAgentes anti-senso
Hormônios Hormônios

36. Fontes de lesão e consequente
Instabilidade do DNA
Endógenos
depurinação,
depirimidação, radicais
livres de O, metilação,
erro de replicação
Exógenos: físicos
Radiação ionizante
Ultravioleta
Exógenos: biológicos
Vírus(hepatite B,C, HPV)
Bacterias( H. pylori)
Parasitas(schistosoma)
Exógenos: químicos
Hidrocarbonetos
policíclicos
Compostos nitrosos
Micotoxinas
Mutágenos alimentares
Aminas aromáticas
Pesticidas
Aditivos alimentares
Constituentes
alimentares
Quimioterapia do câncer

37. Crescimento Tumoral
Modelo de
Crescimento de
Gompertz
Modelo matemático
de expectativa de vida
em populações de
insetos
•Insustentabilidade de
crescimento por
instabilidade excessiva?
morte
Detecção clínica
Tempo
Número de células
10
9
10
12

38. Tempo de duplicação de implante de
células neoplásicas em cobaias

39. Curva de Crescimento Celular em
Leucemia vs Feto Humano

40. Error Threshold in Cancer Error Threshold in Cancer
Patamar de sustentabilidade em populações Patamar de sustentabilidade em populações
celularescelulares
•Resistência a inibição do crescimentoResistência a inibição do crescimento
•Evasão da apoptoseEvasão da apoptose
•ImortalizaçãoImortalização
•Estímulo mitogênico independenteEstímulo mitogênico independente
•AngiogêneseAngiogênese
•Invasão e metástaseInvasão e metástase

41. Alvos Moleculares – ciclo celularAlvos Moleculares – ciclo celular

42. Mecanismo de ação de alguns Mecanismo de ação de alguns
quimioterápicosquimioterápicos
Microtubule superstabilization Taxoids
Topoisomerase I inhibitor Camptothecins
Microtubule destabilizer Vinca-alkaloids
Dihydrofolate reductase inhibitor Antifolates
DNA intercalator Anthrapyrazoles
“Differentiator” Retinoids
Depletes glutathione “Resistance reversal”
Inhibits alkytransferase “Resistance reversal”
Inhibits P-glycoprotein “Resistance reversal”
Mechanisms of ActionMechanisms of Action ClassClass

43. Efetividade da combinação Efetividade da combinação
depende de:depende de:
Prevenção de resistencia clonalPrevenção de resistencia clonal
Ação simultânea em células em Ação simultânea em células em
proliferação e repousoproliferação e repouso
Sinergia bioquímicaSinergia bioquímica
Biodisponibilidade Biodisponibilidade
Efeito antídotoEfeito antídoto

44. Skipper-Schabel-Wilcox ModelSkipper-Schabel-Wilcox Model
Modelo Modelo log-Kill: log-Kill: mortalidade mortalidade
“logarítmica” “logarítmica”
–baseado em observações experimentais baseado em observações experimentais
sobre os padrões proliferativos dos sobre os padrões proliferativos dos
tumores sob condições “homogêneas”.tumores sob condições “homogêneas”.
–Uma certa dose de droga X reduz de 10Uma certa dose de droga X reduz de 10
99

células para 10células para 10
77
, essa mesma dose irá , essa mesma dose irá
reduzir de 10reduzir de 10
66
para 10 para 10
44
ou de ou de
1010
22
para 1 célula. para 1 célula.
(exemplo de 2 log-kill)(exemplo de 2 log-kill)

45. Conceito de Delbruck-LuriaConceito de Delbruck-Luria
Bactérias nunca expostas a bacteriófagos Bactérias nunca expostas a bacteriófagos
desenvolvem mutações espontâneas que desenvolvem mutações espontâneas que
as tornam resistentes, de maneira as tornam resistentes, de maneira
aleatória. Se pequenos clones mutantes se aleatória. Se pequenos clones mutantes se
desenvolvem, acabam por se tornar desenvolvem, acabam por se tornar
maioria quando a cultura é exposta ao maioria quando a cultura é exposta ao
bacteriófago (vírus).bacteriófago (vírus).
1943.1943.

46. Mutações em
sucessivas
gerações

47. Conceito de Delbruck-LuriaConceito de Delbruck-Luria
O fracasso da quimioterapia se dá O fracasso da quimioterapia se dá
basicamente pela presença de células basicamente pela presença de células
bioquimicamente resistentes aos agentes bioquimicamente resistentes aos agentes
citotóxicos.citotóxicos.
Se a resistência é adquirida em função da Se a resistência é adquirida em função da
proliferação tumoral (e subsequentes proliferação tumoral (e subsequentes
mutações), o tratamento só será eficaz se mutações), o tratamento só será eficaz se
for iniciado quando o tumor for pequeno o for iniciado quando o tumor for pequeno o
bastante para não ter sofrido ainda as tais bastante para não ter sofrido ainda as tais
mutações “letais”.mutações “letais”.

48. Conceito de Delbruck-LuriaConceito de Delbruck-Luria
– Portanto mesmo antes de exposto ao agente, Portanto mesmo antes de exposto ao agente,
o tumor poderá já ser resistente à droga em o tumor poderá já ser resistente à droga em
questão.questão.
– O conceito básico de combinação de drogas, O conceito básico de combinação de drogas,
surgido na década de 50, é tido como a única surgido na década de 50, é tido como a única
forma possível de erradicação de células forma possível de erradicação de células
cancerosas e é até hoje um princípio cancerosas e é até hoje um princípio
fundamental da oncologia clínica.fundamental da oncologia clínica.

49. Modelo de Norton-SimonModelo de Norton-Simon
A regressão de um tumor de A regressão de um tumor de
crescimento gompertizano é regressão crescimento gompertizano é regressão
gompertiziana, não exponencial.gompertiziana, não exponencial.
O modelo Norton-Simon sugere que a melhor O modelo Norton-Simon sugere que a melhor
forma de eliminar populações heterogêneas de forma de eliminar populações heterogêneas de
células é eliminar as de crescimento acelerado células é eliminar as de crescimento acelerado
primeiro (e numericamente dominantes), e então primeiro (e numericamente dominantes), e então
a terapia deverá ser dirigida para as células de a terapia deverá ser dirigida para as células de
crescimento mais lento (numericamente inferior) crescimento mais lento (numericamente inferior)
e mais resistentes.e mais resistentes.
Norton, Simon. Can Treat Rev 1975.

50. F-up
A 60 mg/m2
C 600 mg/m2
P 175 mg/m2 (3 h)
Modelo de Norton-SimonModelo de Norton-Simon
CRESCIMENTO
RÁPIDO
CRESCIMENTO
LENTO
tempo

51. F-up
CALGB 9344 / Intergroup 0148
n = 3121
A: 60 = 75 = 90 mg/m2
P 175 mg/m2 (3 h)
RR: Recid: 17%
RR: Morte 18%
Henderson et al. JCO 2003
Tam em RE (+)
Após QT
C: 600 mg/m2

52. Objetivos terapêuticos
Cura
Sobrevida livre de doença
Tempo de sobrevida
Melhor resultado funcional
Prevenção da recidiva local
Paliação dos sintomas

54. Após 5 anos...Após 5 anos...
65 % dos adultos estarão vivos65 % dos adultos estarão vivos
79% das crianças estarão vivas79% das crianças estarão vivas
–Nelas 1/4 das mortes futuras estarão Nelas 1/4 das mortes futuras estarão
realcionadas à sequelas e toxicidades tardiasrealcionadas à sequelas e toxicidades tardias
Hoje são mais de 10 milhões de Hoje são mais de 10 milhões de
americanos.... 3,5% da população...americanos.... 3,5% da população...
e NO BRASIL ?e NO BRASIL ?

55. Custo tardio para os sobreviventes:Custo tardio para os sobreviventes:
FuncionalFuncional: :
–fadiga, linfedema;fadiga, linfedema;
ComorbidadesComorbidades: :
–osteoporose, diabetes, s. metabólica; osteoporose, diabetes, s. metabólica;
Órgão específicoÓrgão específico: :
–cardíaco, cognitivo;cardíaco, cognitivo;
Segunda neoplasiaSegunda neoplasia: :
–leucemias, câncer de tireóide. leucemias, câncer de tireóide.

56. O sucesso...O sucesso...
Detecção precoceDetecção precoce
Novas drogas e novos tratamentosNovas drogas e novos tratamentos
Terapias combinadasTerapias combinadas
Terapia adjuvante ou manutenção Terapia adjuvante ou manutenção
prolongadasprolongadas
Prevenção de segunda neoplasiaPrevenção de segunda neoplasia

58. E9487 - Sobrevida por número de
fatores de risco em mieloma múltiplo

59. Quimioterapia adjuvanteQuimioterapia adjuvante

60. Continuum de Tratamento no
Câncer de Mama

61. Paciente típica....Paciente típica....
Paciente com vida ativa, 56 anos, sem Paciente com vida ativa, 56 anos, sem
problemas de saúdeproblemas de saúde
Diagnóstico de câncer de mama:Diagnóstico de câncer de mama:
–tumor com 2,2 cm, carcinoma ductal G2tumor com 2,2 cm, carcinoma ductal G2
–axila com 1+/14 linfonodos;axila com 1+/14 linfonodos;
–Receptor de estrógenos +Receptor de estrógenos +
–HER2 negativoHER2 negativo

62. “... Aumenta a
curabilidade do
câncer de
mama?”
“...quando
comparado ao
tratamento
cirúrgico
exclusivo...”
“...o tratamento
sistêmico
adjuvante...”
“Em pacientes
com câncer de
mama inicial...”
O que eu quero
verificar? O que
a intervenção
pode causar?
Qual a principal
alternativa para
comparar com a
Intervenção
proposta?
Qual a principal
intervenção que
estou
considerando?
Descrever um
grupo de
pacientes
“similares”
Outcome
(resultado)
ComparaçãoIntervençãoPaciente ou
Problema
OCIP

63. Paciente típica, 56 anosPaciente típica, 56 anos

64. Quimioterapia adjuvante em mama
Meta Análise de Quimioterapia
Adapted from Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group, 1992.
NodeNode
negativenegative
00 55 1010 yearsyears
100100
9090
8080
7070
6060
5050
4040
00
Relapse-free survival (%)Relapse-free survival (%)
TreatedTreated
ControlControl
61.561.5
54.554.5
NodeNode
positivepositive
38.538.5
29.829.8
NodeNode
negativenegative
00 55 1010 yearsyears
100100
9090
8080
7070
6060
5050
4040
00
Overall survival (%)Overall survival (%)
TreatedTreated
ControlControl
67.267.2
63.263.2
NodeNode
positivepositive
46.646.6
39.839.8

65. “... Aumenta a
curabilidade do
câncer de
mama?”
“...quando
comparado ao
tratamento com
AC...”
“...o tratamento
adjuvante com
quimioterapia
com DC...”
“Em pacientes
com câncer de
mama inicial...”
O que eu quero
verificar? O que
a intervenção
pode causar?
Qual a principal
alternativa para
comparar com a
Intervenção
proposta?
Qual a principal
intervenção que
estou
considerando?
Descrever um
grupo de
pacientes
“similares”
Outcome
(resultado)
ComparaçãoIntervençãoPaciente ou
Problema
OCIP

66. AC x DC AdjuvanteAC x DC Adjuvante
Continuum de Tratamento no
Câncer de Mama
Jones, JCO, 2009.

67. “... Aumenta a
sobrevida do
câncer de mama
metastático?”
“...quando
comparado ao
tratamento
usual...”
“...o tratamento
sistêmico com
trastuzumab...”
“Em pacientes
com câncer de
mama
metastático
Her-2 +...”
O que eu quero
verificar? O que
a intervenção
pode causar?
Qual a principal
alternativa para
comparar com a
Intervenção
proposta?
Qual a principal
intervenção que
estou
considerando?
Descrever um
grupo de
pacientes
“similares”
Outcome
(resultado)
ComparaçãoIntervençãoPaciente ou
Problema
OCIP

68. 25 meses mediana
Continuum de Tratamento no
Câncer de Mama

69. “... Aumenta a
sobrevida do
câncer de mama
metastático em
progressão?”
“...quando
comparado ao
tratamento
usual...”
“...o tratamento
sistêmico de
segunda linha
com lapatinib...”
“Em pacientes
com câncer de
mama
metastático
Her-2 +...”
O que eu quero
verificar? O que
a intervenção
pode causar?
Qual a principal
alternativa para
comparar com a
Intervenção
proposta?
Qual a principal
intervenção que
estou
considerando?
Descrever um
grupo de
pacientes
“similares”
Outcome
(resultado)
ComparaçãoIntervençãoPaciente ou
Problema
OCIP

70. 8 meses mediana
Continuum de Tratamento no
Câncer de Mama

71. Expressão gênica identificada por
subtipos do câncer de mama
Perou et al. Nature 2000;406:747-52.

72. Mamaprint: agrupando genes
identificados e seu prognóstico
Amsterdam Predictor de 70-genes
Evolução baseada
Na expressão genética
Genes
N Engl J Med, Vol 347 (25), Dec. 2002
Van’t Veer, Nature 2002
Aplicada a
base de
datos
com
evolução
conhecida

73. Câncer de MamaCâncer de Mama