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1. CASPe – Análisis crítico y resumen estructurado Fetal genetic factors in pregnancy loss: Insights from a meta-analysis and effectiveness of whole exome sequencing PLOS ONE (2025)

2. Resumen estructurado: Objetivo y diseño Objetivo: Identificar factores genéticos fetales implicados en pérdidas gestacionales y evaluar la utilidad del whole exome sequencing (WES) en pérdidas del 2º–3º trimestre con evaluación genética convencional no concluyente. Diseño: Estudio en dos partes: (1) metaanálisis retrospectivo de una base local (2017–2023) con 1.016 fetos con pérdida gestacional; (2) cohorte de 33 familias (35 fetos) sometidas a WES trío, tras pruebas convencionales no diagnósticas.

3. Población, intervención y comparación Población: Metaanálisis: 1.016 fetos con pérdida gestacional (80,91% en 1er trimestre; 19,09% en 2º–3º). Cohorte WES: 33 familias con pérdida fetal 2º–3º trimestre y/o anomalías ecográficas, sin diagnóstico previo en cariotipo/array-CGH. Intervención: WES trío (padre–madre–feto) con validación por Sanger y análisis de CNV a partir de datos WES cuando fue pertinente. Comparación: No hay grupo comparador; estudio observacional (cohorte única).

4. Desenlaces y periodo Desenlaces: Rendimiento diagnóstico (variantes patogénicas/probablemente patogénicas consistentes con el fenotipo). Adicionalmente: genes implicados, herencia (AD/AR), novedad de variantes, correlación fenotipo–genotipo. Periodo: Muestras y datos 2017–2023 (metaanálisis) y 2020–2023 (cohorte WES).

5. Metaanálisis (2017–2023) – Resultados clave En el 1er trimestre, 69,22% presentaron una anomalía genética detectable por pruebas convencionales; en el 2º–3º trimestre, solo 15,98% fueron anormales y 84,02% quedaron sin diagnóstico con pruebas convencionales.

6. Cohorte WES (2020–2023) – Resultados Rendimiento diagnóstico de WES: 6/33 familias (18,18%). Dos familias adicionales presentaron una sola variante heterocigota en genes AR (insuficiente para diagnóstico). Genes causales en casos resueltos incluyeron SCN2A, SCN4A, KLHL40, FGFR3, RYR1 y CPLANE1; tres variantes fueron nuevas.

7. Métodos técnicos WES (resumen) Trío WES; validación por Sanger cuando aplica. Clasificación de variantes según ACMG/ACGS/ClinGen. Análisis de CNV a partir de datos WES cuando fue pertinente. Fenotipificación prenatal detallada y, cuando disponible, autopsia fetal.

8. 1. ¿La pregunta de investigación está claramente enfocada? Sí. Objetivo explícito: caracterizar factores genéticos fetales y evaluar el rendimiento de WES en pérdidas 2º–3º sin diagnóstico convencional.

9. 2. ¿Hubo asignación aleatoria y ocultamiento? No aplica (observacional). No hubo aleatorización; metaanálisis y cohorte única.

10. 3. ¿Se dio seguimiento/registro completo de la cohorte? Sí para el metaanálisis (base completa 2017–2023). En la cohorte WES se reportan 33 familias/35 fetos con análisis final; no se describen pérdidas de seguimiento relevantes.

11. 4. ¿Hubo cegamiento de evaluadores/analistas? No se reporta cegamiento formal. Se redujo riesgo de sesgo mediante protocolos analíticos y guías ACMG/ACGS/ClinGen.

12. 5. ¿Los grupos eran comparables al inicio? (o criterios de inclusión claros) No hay grupos; los criterios de inclusión son explícitos (pérdidas 2º–3º con evaluación previa negativa y/o anomalías ecográficas).

13. 6. ¿Se aplicó el mismo manejo/protocolo a todos? Sí. Misma plataforma y pipeline analítico; validación uniforme; criterios de clasificación homogéneos.

14. 7. ¿Cuál es el tamaño del efecto? WES: 18,18% (6/33) de diagnósticos; adicionalmente 2 familias con una sola variante en genes AR. En pruebas convencionales, anormalidad en 69,22% (1er tri) versus 15,98% (2º–3º).

15. 8. ¿Cuál es la precisión del efecto? El estudio no reporta IC. IC95% aproximado para WES 6/33: ~8,6%–34,4% (método Wilson), lo que refleja imprecisión por tamaño muestral.

16. 9. ¿Es aplicable a mi medio? Alta utilidad en centros con WES y fenotipificación prenatal/autopsia; la aplicabilidad depende de recursos, tiempos y consejo genético.

17. 10. ¿Se midieron desenlaces clínicamente importantes? Sí: diagnóstico molecular, patrón de herencia y riesgo de recurrencia. Faltan desenlaces como tiempos de informe, impacto en decisiones y coste-efectividad.

18. 11. ¿Beneficios justifican riesgos y costes? Probable balance favorable: diagnóstico aporta valor en consejería y planificación. Riesgos/costes: VUS, ansiedad, tiempos y recursos; se requiere consejo genético.

19. Limitaciones del estudio Cohorte WES pequeña/moderada; imprecisión en estimaciones. Sin grupo control; diseño observacional. Posible sesgo de selección (casos referidos, necesidad de muestras trío). Cobertura/umbrales WES pueden omitir variantes; CNV desde WES limitado. Dependencia de fenotipificación prenatal y disponibilidad de autopsia.

20. Conclusiones e implicaciones clínicas Las pérdidas del 2º–3º trimestre tienen menor tasa de anomalías detectables por pruebas convencionales. WES aporta diagnóstico adicional (~18%) en casos no resueltos, con impacto en consejería y riesgo de recurrencia. Recomendable considerar WES trío cuando cariotipo/array son negativos, si se dispone de recursos y consejo genético. Futuras líneas: ampliar cohortes, incorporar WGS y estandarizar fenotipos prenatales.