citocinas

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1. CITOCINAS Dr. Antonio Vásquez Hidalgo, Ph.D Médico Microbiólogo Salubrista Programador Scientific Research alumnos laboratorio clínico ues

2. “Se denominan citocinas al conjunto de proteínas que secretan diferentes células, fundamentalmente del sistema inmune, como respuesta a una estimulación inmunológica o como señal intercelular tras la estimulación de una de ellas.” Las citocinas presentan gran variedad de funciones y son de gran importancia en la respuesta inmune, tanto natural o innata como adquirida. Las células del sistema inmune utilizan dos medios principales de comunicación: CONTACTO DIRECTO Y CITOCINAS . Son moléculas de señal que comunican unas células con otras , y son tan importantes como las hormonas o neurotransmisores. Son productores de citocinas: los endotelios, los mastocitos y los hepatocitos.

3. Estructura Son mensajeros químicos u hormonas extremadamente potentes. SON GLICOPROTEINAS de membrana. Misión : transmitir la señal al interior de la célula. Tienen bajo peso molecular. Monómeras. Son producidas por Novo. Péptido o glucoproteínas. Solo son capaces de estimular células que posean receptores específicos . Son muy potentes a bajas concentraciones . Sintetizan células del sistema inmune. Actúan a concentraciones bajas con afinidad de las células diana. Funcionan como señales intercelulares . Modulan contra Ags extraños o agentes lesionantes . La acción es transitoria y local : Quimiotaxis , inhib.viral,hematopoyesis entre otros. No están presentes en el suero.

4. Algunas citosinas son mediadores de la inmunidad innata y la inflamación . “ Si un patógeno consigue atravesar las barreras física y químicas de un organismo y alcanzar un determinado tejido , se encontrara con los macrófagos y los mastocitos que se localizan en ese tejido. ” La unión del patógeno provoca la síntesis de diversas citocinas . Las células de linaje como monocito- macrófago se conoce como monocinas . Las quimiocinas atraen selectivamente a los leucocitos. P CITOCINAS +

5. De acuerdo con sus funciones se clasifican en:

6. Funciones principales Citocinas. Cuando una célula se activa en respuesta a estímulos ej bacteria: esta comienza a sintetizar citocinas para advertir de lo que esta sucediendo al resto de células.

7. Una CITOCINA puede: Una citocina tiene efectos múltiples: señales interc . para otras células. Citocinas diferentes tienen efectos similares . Cuanto mas inmadura es un célula , mayor número de citocinas es capaz de estimularla, potenciando así su maduración y proliferación. M P

8. Se han agrupado bajo el nombre genérico de citocinas todas las proteínas, generalmente glicosiladas y de bajo peso molecular, secretadas por las células del sistema inmune, fundamentalmente por monocitos y linfocitos T, aunque también producen citocinas otras células no inmunes, como: células endoteliales y fibroblastos. Anteriormente, se denominaban las citocinas en función del origen de la célula secretora , así se definieron como: linfocinas (producidas por linfocitos) monocinas (monocitos) o dependiendo de su actividad: quimiocinas , interleucinas , interferones . LAS CITOCINAS PUEDEN ACTUAR COMO: Mediadores de la respuesta inmune innata (inflamación, quimiotaxis , activación de macrófagos, células NK) y adquirida (humoral y celular). Reguladores de la activación, proliferación y diferenciación de los linfocitos. Estimuladoras del crecimiento de los precursores hematopoyéticos.

9. RECEPTORES DE LAS CITOCINAS. MECANISMOS DE ACTIVACIÓN 1 . Unión de la citocina al receptor . Son cinasas Son factores de transcripción. 2. - Dimerización del receptor y activación de las quinasas JAK, produciéndose la fosforilación del receptor. 3.- Fosforilación y dimerización , activación de la transcripción de los genes-diana. (L a adición de un grupo fosfato al ADP para formar ATP )

10. La principal diferencia entre las citocinas y las hormonas: POR LO GENERAL NO ESTAN PRESENTES EN EL SUERO ACTUAN PARACRINAMENTE Y AUTOCRINAMENTE EN VEZ DE MANERA ENDOCRINA . Se refiere a un tipo de comunicación celular por  secreción química  que afecta a una célula vecina a la célula emisora . Para ejercer su función las citocinas necesitan unirse a receptores de membrana de las células diana.

11. LOS BLANCOS CELULARES DE LAS DIVERSAS CITOCINAS INCLUYEN ENTRE OTROS : - MONOCITOS -MACROFAGOS -CELULAS T Y B -NEUTROFILOS CELULAS HEMATOPOYETICAS DE LA SERIE LINFOIDE Y MIELOIDE FIBROBLASTOS -CELULAS CEBADAS EOSINÒFILOS LAS FUENTES CELULARES DE CITOCINAS INCLUYEN: - MONOCITOS -MACROFAGOS -CELULAS DENDRITICAS -CELULAS T Y B -FIBROBLASTOS -NEUTROFILOS -CELULAS ENDOTELIALES -CELULAS CEBADAS La unión de la citocina a su receptor provoca reacciones bioquímicas en la célula que provoca la regulación de la actividad celular, activa o inhibe su función celular. ACTIVAR o INHIBIR

12. CLASIFICACIÓN DE LOS RECEPTORES DE MEMBRANA DE LAS CITOCINAS: Receptores de factores de crecimiento hematopoyético . Pertenecen a la familia de receptores alfa,beta,gamma . Se han reconocido en este grupo, las siguientes citocinas : IL 2, IL 3, IL 4, IL 5, IL 6, IL7, IL 9, IL 13, IL 15, GM-CSF (Factor estimulador de colonias: Granulocito Macrófago) y G-CSF (Factor estimulador de colonias de granulocitos) Receptores de Interferón. Pertenecen a esta familia: IFN alfa, IFN beta, IFN gamma.  Receptores del factor de Necrosis tumoral (TNF) . Pertenecen: (TNF alfa) y (TNF beta). Receptores de la superfamilia de las inmunoglobulinas. Pertenecen a esta familia: IL 1 alfa , IL 1beta, IL 16. Receptores de quimiocinas (receptores siete tramos): IL 8, Factor activador de las plaquetas (PAF). Existe tejido hematopoyético en el bazo, en los ganglios linfáticos,

13. Las citocinas se agrupan en: 1. Mediadores de la inmunidad natural y la inflamación . 2. Mediadores de la hematopoyesis. 3. Mediadores de la quimiotaxis . 4. Mediadores de la A ctivación, P roliferación, Diferenciación y Muerte de los linfocitos B y T. A P D M Linfocitos B y T

14. Monocinas “Mediadores solubles de la respuesta inmune que no son ni Anticuerpos ni complemento . Son producidos fundamentalmente, pero no exclusivamente, por Monocitos y Macrófagos . Sustancia química liberada por los monocitos en el curso de las respuestas del sistema inmune , Pertenece al grupo de las citocinas.” “Cuanto mas inmadura es una célula mayor numero de citocinas es capaz de estimularla, potenciando así su maduración y proliferación .”

15. Linfocinas INFECCION + INFLAMACION

16. PRINCIPALES CITOCINAS RELACIONADAS EN LA RESPUESTA INMUNE ADQUIRIDA o ADAPTATIVA CITOCINA ESTRUCTURA C. PRODUCTORA FUNCIÓN IL 1 Monómero (18 kD ) Macrófagos Elevación de la temperatura Activación de Linfocitos T y Macrófagos. IL 6 Monómero (26 kD ) Linfocitos Th2 Macrófagos Activación linfocitos T y B IL 12 Heterodímero (75 kD) Macrófagos Neutrófilos C. Dendrítica Diferenciación de Linfocitos th1  Activación de célulasNK IL 16 Homodímero (13 kD ) Linfocitos T CD8 Inducción del receptor para IL2 TNF alfa Homotrímero (17 kD) Macrófagos Linfocitos Células NK Mastocitos Inflamación local Cambios de permeabilidad Elevación de Temperatura IFN alfa Monómero (18 kD ) Linfocitos Activación SLA I ( genes SLA) IFN beta Monómero (20 kD) Fibroblastos Activación NK IFN gamma Homodímero Linfocitos Células NK Inducción de SLA I y SLA II Presentación de antígenos. Aumentar la expresión del SLA I (favorece la citotoxicidad) y del SLA II  (favorece la colaboración celular para la presentación de los antígenos y la producción de anticuerpos ).

17. CITOCINA ESTRUCTURA CELULA ORIGEN CELULA DIANA FUNCION IL2 Monómero Linfocitos Th1 Linfocito T y B Activación y crecimiento de linf B,T IL4 Monómero Linfocitos Th2 Linfocito T y B Activación y diferenciación linf B IL5 Homodimero Linfocitos Th2 Linfocito B,Eosinófilo Activación y diferenciación linf B IL9 Monómero Linfocitos T Linfocito T Activación subtipos linfocitos T IL10 Homodimero Linfocitos Th2 Linfocito B Inhibición de macrófagos. IL13 Monómero Linfocitos Th2 Linfocito B Proliferación de linfocitos B IL14 Monómero Linfocitos B Linfocito B Inducción proliferación de linf B IL15 Monómero Linfocitos Ty B Linfocito T,B NK Activación de T,B,Nk IL17 Homodimero Linfocitos T Linfocito T Inducción de interleucinas TNF beta Trímero Linfocitos Th1 Macrófago Inflamación, activación y citolisis .

18. ¿ Cómo se estudian las citocinas?     Los métodos más utilizados son:   1.Métodos inmunológicos 2. Métodos moleculares. PCR,MARCADORES

19. Otras funciones de las citocinas

20. Mecanismos de acción: Autocrina: misma célula . Paracrina : células vecinas. Principales citosinas que intervienen en la respuesta humoral: (Activan monocitos, macrófagos ) IL1 IL6 IL12 IL16 Elevación de la temperatura corporal para reducir los patógenos. Son activadores de linfocitos T,Nk,B.

21. Factor de necrosis tumoral Es una proteína del grupo de las citocinas  liberadas por las células del sistema inmunitario que interviene en la  inflamación, la apoptosis y la destrucción articular secundarias a la artritis reumatoide, así como en otras patologías. El factor de necrosis tumoral (TNF alfa) es el principal iniciador de la respuesta inflamatoria. Actúa en los vasos afectados aumentando la Permeabilidad vascular, facilita la Extravasación de inmunoglobulinas, Complemento , Factores quimio tácticos. Provoca incremento del diámetro y permeabilidad vascular que permite la acumulación de inmunoglobulinas , complemento, proteínas sanguíneas. P E C F

22. FACTOR DE NECROSIS TUMORAL (TNF) Tiene efectos similares a la In-1 Existen dos: TNF alfa y TNF beta. TNF alfa : producida por macrófagos activados ( caquéxina ). Las células adiposas se depletan . TNF beta: producto de linfocitos T activados ( linfotoxina ) Actuan en Inflamación local, fiebre. Es radioprotector ( alfa) Es citocida mata mas rápidamente una variedad de células tumorales. Tiene actividad antiviral y antiparasitaria Las células infectadas son capaces de secretar interferón que protege a las células vecinas. INTERFERON ANTIVIRAL + ANTIPARASITARIA+ radioprotector ALFA X macrof - caquex BETA X linf T CITOCIDA

23. Interleucinas Es una citosina que estimula o afecta la función de los linfocitos y de otras células . “Es cualquier integrante de una familia diversa de CITOCINAS poli péptidas, la mayoría de las cuales actúa regulando y crecimiento de las células hematopoyéticas ”. Ninguna Interleucina se relaciona estructuralmente entre si.

24. Tipos principales de Interleucinas Interleucina-1 (IL-1) : alfa y beta - Activa los linfocitos T y B -Producida por 11 tipos de macrófagos, Linf . B, NK, Astrocitos,fibroblastos,Neutrofilos y otros. -Actúa sobre receptores de células blanco. (100 en cel T) -Funciones: Activación Linf T4 o CD4, Activa el centro termoregulador de la temp . Fiebre. Puede encontrarse en: Orina, Sudor, Liquido Amniótico . Es radioprotector a radiaciones alfa o beta.

25. Acciones de la Interleucina -1 alfa o beta En tejidos linfoides : ……….Medula Ósea: Hematopoyesis. ……….Linfocitos B : Aumento prod . de anticuerpos. Macrófagos: acción citocida . ……….PMN : Acción Metabólica y Neutrofilia . En Tejidos no linfoides: ……… Adipocitos: lipólisis. ……… Condrocitos: colagenasa …….. Cerebro: Fiebre, Somnolencia. …….. Células del endotelio y músculo liso: prostaglandinas .

26. Interleucina -2 (IL-2): - Conocida como Factor de Crecimiento de Células T -Estimula la secreción de linfocinas . -Factor derivado de linfocitos. -secretada por Linf . T activados o TCD4 -Función principal: Prolif . de TCD4 y TDC8 activados TCD4 y TDC8 helper citotóxicos IL-2

27. INTERLEUCINA -3 (IL-3): Conocida como Factor estimulante de colonias ( CSF ). Si estimula células madre : se produce una cantidad alta de eritrocitos, plaquetas, neutrofilos , monocitos, eosinofilos y basofilos . Estimula el crecimiento de las células cebadas . INTERLEUCINA-4 (IL-4): -Conocida inicialmente como Factor Cooperador para la proliferación de células. Factor I de Crecimiento de Células B, Posee la propiedad de inducir la expresión de CMH Clase II. Su acción se ejerce sobre los linfocitos T. Promueve cambios de cadena pesada. Su función principal es en fenómenos alérgicos porque controla los eosinofilos y células cebadas . En clínica para el tratamiento de Enfermedades autoinmunes . Estimula a actividad mediada por células T e injerto contra Huésped. __________________________________________________ IL-3 Colonias de células inmunológicas IL-4 Alergias + enf autoinm + injertos

28. INTERLEUCINA -5 : Estimula Ia producción de eosinofilos . INTERLEUCINA-6 (IL-6): Sirve en Producción de Ig E . Activación de células T y B. Tiene escasa o nula actividad antiviral. Actúa con la Il-1 y con Factor de necrosis tumoral. Actúa como factor de crecimiento de mielomas . Induce la la respuesta fase aguda del hígado y coestimula la hematopoyesis y trombopoyesis . INTERLEUCINA IL -7 Estimula la hiperplasia de las células B del bazo y ganglio linfático.

29. INTERFERONES “Grupo de Citocinas que aumentan la resistencia de las células blanco a la infección viral e inducen un estado antiviral que protege las células blanco contra la mayoría de los tipos de virus .” FUNCION: actúa como antiviral e inhibe el crecimiento de tumores. PROPIEDADES: Antiviral, Antiproliferativa e Inmunomoduladora . TIPOS PRINCIPALES: a. IFN Tipo I (IFN Antiviral): Alfa, Beta y Omega b. IFN Tipo II (IFN gamma o Inmunitario). Citocina inmunoreguladora , activador de macrófagos mas potente. Una célula infectada por un virus secretará interferones , generando una activación en las defensas anti-virales en las células cercanas a dicha célula infectada . Todos los interferones comparten varios efectos comunes: actúan como agentes antivirales y modulan funciones del sistema inmune . Antiviral Resistencia Inhibe crecimiento Inmunomoduladora Activador macrof Interferones

30. Interferones: Funciones

31. Clasificación de los interferones humanos. Interferón Principal célula productora Estimulo inductor Peso molecular Número del cromosoma IFN RECEPTOR Tipo I alfa Leucocitos Virus o RNA 18,000-20,000 9 21 Interferón beta Fibroblastos Virus o RNA 23,000 9 21 Tipo II gamma Linfocitos T Antígeno 20,000-25,000 12 6

32. Efectos secundarios al uso prolongado del interferón:

33. EFECTO DEL INTERFERON EN LAS FUNCIONES CELULARES : INHIBICION: ……………..Proliferación celular …………….. Crecimiento tumoral INCREMENTO: ……………Fagocitosis ………….. Actividad de las célula NK EFECTOS MIXTOS: …………………… Producción de Anticuerpos ………………….. Fenómenos inmunitarios mediados por células.

34. Efectos Inmunomoduladores : Activación de los macrófagos . Incrementan la capacidad tumorocida y bactericida . Incrementa o suprime la inmunidad celular y humoral. La administración de interferón alfa o beta incrementa NK e inhiben la replicación viral. - D ó sis pequeñas de interferón incrementa la proliferación de linfocitos y producción de anticuerpos. ( dosis altas suprime los linfocitos) DOSIS INTERFERON = ___ 1___ Linf + A cs . EL INTERFERON FUNCIONA COMO PROTECTOR DE ENF.VIRALES ___________________________________________________________ INTERFERON ACTIVADOR SUPRESOR

35. ………. GRACIAS