Citocromo p450

Apuntes sobre citocromo p450

1. CITOCROMO P450
(CYP P450)
MC Freddy García Ortega

2. describen una clase importante de transformaciones oxidativas en la
cual la oxigenasa requeria de un oxidante (oxigeno molecular) y un
reductor (NADP reducido) de alli que lo denominaron "oxidasas de
función mixta“
Osamu Hayaishi (Japon)
Howard Mason (Estados Unidos)
1955

3. Junto a Garfinkel observaron en microsomas hepáticos un pigmento
inusual que se unia al monóxido de carbono con una absorbancia
máxima a 450 nm.
Martin Klingenberg
http://dmd.aspetjournals.org/content/31/12/1461/tab-figures-data

4. Reportan que el pigmento de los microsomas hepaticos que se une al
monoxido de carbono tenian una absorvancia maxima a los 450 nm y
que se trataba de una hemeproteina bautizandolo como citocromo
Ryo Sato (Japon)
Tsuneo Omura (Japon)

5. El sistema citocromo P450 actúa como una monoxigenasa, pero para
ello el hierro del heme debe pasar de férrico a ferroso, lo que se
consigue en dos pasos mediante la transferencia electrones
El citocromo P450 participa en reacciones del tipo:
NADPH
+
+ H
+
+ O
2
+ S-H  NADP
+
+ H
2
O + S-OH
Siendo S un sustrato cualquiera (fármaco, ácido graso, etc)

6. Denominadas así por que en
determinadas condiciones muestran un
espectro UV muy característico con un
pico de absorbancia a 450 nm. CITOCROMO
P450
CITOCROMO
P450
Familia de proteínas heme en
todas las células de mamíferos
(excepto las de la sangre y
músculos esqueléticos)
Catalizan la oxidación de
gran variedad de sustancias
químicas convirtiéndolas en
productos más solubles para
ser fácilmente eliminados.
Uno de los mayores actores en la mantención de la homeostasis celular

7. CITOCROMO
P450 CITOCROMO
P450
El P450 participa en:
Metabolismo oxidativo
de muchos
endobióticos y
xenobióticos
Síntesis de hormonas
esteroide
Activación de vitaminas
liposolubles A y D
3
a
hormonas biológicamente
activas
En plantas e insectos sintetizan un de gran número de metabolitos secundarios
Conversión de ácidos grasos
poliinsaturados (acido
araquidonico,
prostaglandinas) a moléculas
biológicamente activas
Activación y
detoxificación de
muchas drogas
Metabolismo de contaminantes
químicos ambientales, agentes
tóxicos y carcinogénicos

8. Participa en el metabolismo de
esteroides y ácidos grasos.
CITOCROMO P450
Interviene en activación o
desactivación de muchos fármacos
Participa en transformación de productos
químicos en moléculas muy reactivas capaces
de causar graves lesiones a los tejidos o de
provocar mutaciones

9. La mayor parte del citocromo P450
se encuentra en el hígado, pero
también hay cantidades
significativas en el intestino delgado.
A nivel celular, se localiza en los
alrededores del retículo
endoplásmico, cerca de los
micrososmas

10. CITOCROMO P450
Se conocen mas de 2000 citocromos
P450, de ellos unos 50 se dan en el
hombre, posiblemente haya muchos más
Su gran numero es consecuencia de
la evolución de animales y plantas:
cada vez que una planta
desarrollaba un nuevo alcaloide, el
animal que la consumía tenia
que desarrollar una enzima (un
citocromo P450) que la inactivase
Se han secuenciado casi 49 genes
que lo codifican, cada uno de los
cuales genera numerosas
isoformas (variante de un citocromo
P450 que deriva del mismo gen).

11. Se clasifican según la homología existente en sus aminoácidos en:
CLASIFICACION DE CITOCROMO P450
Genes individuales: cada uno de los
cuales genera su correspondiente
enzima, hay unos 50 genes importantes
para el hombre
Subfamilias CYP P450: con una
homología secuencial de al menos 55%.
En el hombre, se conocen unas 30
subfamilias
Familias CYP P450: (CYP, del inglés
citocromoPigment 450) que tienen una homología
secuencial de al menos 40%. Se conocen 74 familias

12. CYP3A4
citocromoPigment
CYP
Familia
Numero Subfamilia
Letra
Gen individual
numero
Nomenclatura de Citocromo P450

13. El polimorfismo explica que poblaciones con diferentes polimorfos
metabolicen fármacos de una manera diferente.
Individuos con deficiencia funcional de CYP2C9 no son capaces de eliminar
la (S)-warfarina, y pueden ser anticoagulados con dosis tan pequeñas como
0.5 mg/día.
Los polimorfos pueden detener la activación de un fármaco como ocurre con
el losartan, haciéndolo ineficaz.
A veces un fenotipo CYP es beneficioso, pacientes con deficiente CYP2C19
no metabolizan el omeprazol, alcanzando mayores niveles plasmaticos y
mayor indice de curacion.
POLIMORFISMO EN CITOCROMO P450
Dos genes CYP son polimorfos si las secuencias de aminoácidos difieren
en al menos en 1%, variando ligeramente entre individuos o poblaciones.

14. Casi todos los CYPs pueden ser inducidos (activados).
El CYP3A4 que metaboliza a la eritromicina, los opioides o la
ciclosporina puede ser inducido por la rifampicina o la fenitoína. De alli
que si se administran juntos acelera el metabolismo de los primeros con
el consiguiente fracaso terapéutico
INDUCCION O INHIBICION DE CITOCROMO P450
Los CPYs pueden ser también inhibidos por algunos fármacos
Los antidepresivos inhibidores de recaptación de serotonina inhiben el
CYP3A4 que inhiben o reducen su metabolismo, con el consiguiente
aumento en sus niveles plasmáticos y su toxicidad. Ejemplo uso de
eritromicina con teofilina aumenta la toxicidad del ultimo

15. Los mas importantes
CYP3A4
CYP2D6
CYP2C9
CYP2C19
CITOCROMOS P450 CLINICAMENTE MAS IMPORTANTES
Otros notables:
CYP2E1
CYP2A6
CYP1A2.

16. CYP es la clase principal de las enzimas responsables del metabolismo
de fármacos y otros xenobióticos.
Las enzimas CYP son responsables de 75-80% del metabolismo fase I–
dependiente y 65 – 70% de la depuración de drogas usadas clínicamente
CYP3A4: Se observa importante polimorfismo, representa el 50% del
metabolismo de la droga dependiente de todos los CYP
CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6 son altamente polimórficos y juntos
representan alrededor del 40% del metabolismo drogas con utilidad clínica
CYP1A2, CYP2A6 y CYP2B6 son enzimas polimórficas que contribuyen
significativamente al metabolismo xenobiótico.
El polimorfismo de los CYPs es con frecuencia responsable del desarrollo
de reacciones adversas.

17. Se le encuentra en los microsomas del hígado,
citoplasma, membrana del retículo endotelio, membranas
de organelas intracelulares y en intestino
Cataliza la 25-hidroxilacion de trihidroxicolestane en los
microsomas hepáticos
Metaboliza una gran variedad de xenobioticos incluyendo
antidepresivos, benzodiazepinas, bloqueadores de
canales de calcio, y agentes quimioterapicos, los CYP3A
representan el 50% de actividad enzimática asociada al
CYP P450
CYP3A4
Su gene se ubica en el cromosoma 7q22.1
http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/FamilyDisplayForward?familyId=242

18. Sustratos y reacción cinética
Tamoxifeno
Codeina
Atorvastatina
Diazepam
Erlotinib
Saquinavir
CYP3A4
Inhibidores
Ritonavir
Verapamil
Nefazodone
Nombres previos y no oficiales
Monooxigenasa de albendazol
Oxidasa de Nifedipino
3-monooxygenase de Quinina
6-α-hidroxilasa de taurochenodeoxicolato
Sulfoxidasa de albendazol
Citocromo P450, subfamilia IIIA, polipeptido 4
citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polypeptido 4

19. CYP3A4 FÁRMACOS
SUSTRATOS
Acetominofen
Aldrin
Alfentanil
Amiodarona
Aminopirina
Amprenavir
Antipirina
Astemizol
Benzfetamina
Budesonida
Carbamazepina
Celecoxib
Cisaprida
Ciclofosfamida
Ciclosporina
Dapsona
Delavirdina
Digotixin
Diltiazema
Diazepam
Eritromicina
Etinilestradiol
Etoposida
Flotamida
Hidroxiarginina
Ifosfamida
Imipramina
Indinavir
Lansoprazol
Lidocaína
Loratadina
Losartal
Lovastatina
Midazolam
Nelfinavir
Nicardipina
Nifedipina
Omeprazol
Quinidina
Rapamicina
Retinoico (Ácido)
Saquinavir
Esteroides
Tacrolimos
Tamoxifen
Taxol
Teniposida
Tefenadina
Tetrahidrocannabino
l
Teofilina
Torenifen
Triazolam
Trimetadona
Troleandomicina
Verapamil
Warfarina
Zatocetron
Zonisamida
INHIBIDORES
Amprenavir
Clotrimazol
Delavirdina
Etinilestradiol
Fluoxetina
Gestoden
Indinavir
Itraconazol
Ketoconazol
Miconazol
Nelfinavir
Nicardipina
Ritonavir
Saquinavir
Troleandomicina
Verapamil

INDUCTORES Carbamazepina
Dexametasona
Glutetimida
Nevirapina
Pentobarbital
Fenitoína
Rifabutina
Rifampina
Ritonavir?
San John’s Wort
Sulfadimidina
Sulfinpirazona
Trolitazona
Troleandomicina
https://www.gethi.org/Profesionales/Carcinoma-Medular-de-Tiroides/Manejo-de-Vandetanib/Listado-de-f%C3%A1rmacos-inhibidores-del-Citocromo-CYP3A4

20. Nombres previos y no oficiales
Debrisoquina 4-hydroxilasa
Citocromo P450, subfamilia IID (metabolizador de debrisoquina,
sparteina, etc.), polipeptido 8 pseudogene 2
Citocromo P450, subfamilia IID (metabolizador de debrisoquina,
sparteina, etc.), polipeptido 6
Citocromo P450, subfamilia 2D, polipeptido 6
Citocromo P450, subfamiliaII (metabolizador de debrisoquine,
sparteine, etc.), polipeptido7 pseudogene 2
Citocromo P450, family 2, subfamilia D, polipeptido 6
CYP2D6
Gene que se ubica en el cromosoma 22q13.2

21. CYP2D6 PARTICIPA EN
Degradación de ácidos grasos
Biosíntesis de hormonas esteroideas
Metabolismo de cafeína
Metabolismo de triptófano
Metabolismo de acido araquidónico
Metabolismo de ácido linoleico
Degradación de amino benzoato
Metabolismo de retinol
Metabolismo de xenobióticos por citocromo P450
Metabolismo de drogas- citocromo P450
Vías metabólicas
Biosíntesis de metabolitos secundarios
Metabolismo microbiano en diversos medios

22. CYP2C9
Nombres previos o no oficiales
(R)-Limonene 6-monooxigenasa
(S)-limonene 6-monooxigenasa
(S)-limonene 7-monooxigenasa
S-mefenitoina 4-hydroxilasa
CYP2C10
citocromo P450, subfamilia IIC (mefenitoina 4-hidroxilasa), polipeptido 9
citocromo P450, familia 2, subfamilia C, polipeptido 9
CYP2C9 es un citocromo metabolizador de fase I de drogas y
sus isoformas juegan un papel importante en la oxidacion de
endobioticos y xeniobioticos

23. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3201766/
CYP2C9 PARTICIPA EN METABOLISMO DE
Irbesartan Bloqueador de Angiotensina II
Losartan Bloqueador de Angiotensina II
Fenitoina Antiepileptico
Ciclofosfamida Agente alquilante
Tamoxifeno Anti-estrogeno
Fluvastatina Estatina
Celecoxib AINES
Diclofenaco AINES
Ibuprofeno AINES
Lornoxicam AINES
Meloxicam AINES
Naproxeno AINES
Glibenclamida Sulfonilurea
Glimepirida Sulfonilurea
Glipizida Sulfonilurea
Tolbutamida Sulfonilurea
Warfarina Anticoagulante

24. Nombres previos o no oficiales
(S)-limonene 6-monooxigenasa
(S)-limonene 7-monooxigenasa
mefenitoina 4-hydroxilasa
citocromo P450, subfamilia IIC (mefenitoina 4-hidroxilasa),
polipéptido 19
(R)-limonene 6-monoxigenasa
citocromo P450, familia 2, subfamilia C, polipéptido 19
CYP2C19
Se le encuentra principalmente en el retículo endoplásmico de los
hepatocitos
https://ghr.nlm.nih.gov/gene/CYP2C19#resources
https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/cyp2c19

25. Antimalarico: proguanil
Anticoagulante oral: R-warfarina
Qumioterapico: ciclofosfamida
Antiepileptico: S-mefenitoina, diazepam, fenobarbital
Antiplaquetario: clopidogrel
Bloqueadores de bomba: omeprazol, pantoprazol, lansoprazol,
rabeprazol
Antiviral: nelfinavir
Antidepresivos: amitriptilina, clomipramina.
CYP2C19 PARTICIPA EN EL METABOLISMO HEPATICO DE:

26. Se localiza en el retículo endoplásmico y es inducido por
etanol, el estado diabético e inanición
Participa en el metabolismo de endobioticos (etanol,
acetona, acetal) y xenobioticos (benceno, tetracloruro de
carbono, etilen glicol, y nitrosaminas carcinógenos
encontrados en el humo de cigarrillos)
Esta enzima esta involucrada en gluconeogénesis, cirrosis
hepática, diabetes y cáncer.
CYP2E1
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1571

27. CYP2A6
Esta enzima hidroxila al coumarin y metaboliza nicotina
aflatoxina B1, nitrosaminas y otros medicamentos
Existen variantes en individuales que se asocian con
fenotipos con pobre metabolismo de coumarina o nicotina
Es parte de los CYP2 cuyo gene se ubica en el cromosoma
19q, anteriormente se le conocía como CYP2A3
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene?
Db=gene&Cmd=DetailsSearch&Term=1548

28. CYP1A2
Se le encuentra en el retículo endoplásmico y su expresión es
inducida por algunos hidrocarbonos policíclicos aromaticos (PAHs),
algunos delos cuales se encuentran en el humo de tabaco
Se desconoce su substrato endógeno, pero es capaz de metabolizar
algunos PAHs convirtiéndolos en intermediarios carcinogénicos
Entre substratos xenobioticos se incluyen la cafeína, aflatoxina B1, y
acetaminofén
La fluvoxamina, ciprofloxacino y enoxacino son inhibidores del
CYP1A2
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1544