Clase nº 8 trasmision colinergica

1. FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD ESCUELA DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA Transmisores colinérgicos ,agonistas colinergicos, agonistas receptores muscarinicos agonistas de acción indirecta bloqueadores de receptores muscarinicos INTEGRANTES: FELIX SARAVIA JULISSA LIMAYMANTA YUPANQUI LYNN

2. Organización del sistema nervioso Sistema nervioso Sistema nervioso Periférico Sistema nervioso Central S..N. Somático S.N. autónomo Simpático Parasimpático (Toracolumbar ) ( Craneosacro )

3. SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO SIMPÁTICO (toracolumbar) PARASIMPÁTICO ( craneosacral). ADRENALINA NORADRENALINA DOPAMINA α1, α 2, α3 β 1, β 2, β 3 DA1, DA2, DA3, DA4 y DA5. MUSCARINICOS NICOTINICOS ACETILCOLINA

4. TRANSMISIÓN COLINERGICA Ach -> Síntesis en el citoplasma usando Acetil CoA y Colina. (Enzima CAT) • Se transporta a través de vesículas hasta la membrana presináptica . • Gracias a un influjo de Ca++. La membrana presináptica se despolariza, se fusiona la vesícula y se le libera Ach al espacio intersináptico . • Posteriormente las moléculas de Ach pueden unirse a su receptor (Nicotínico o Muscarínico ) • Rápidamente es degrada por la Acetilcolinesterasa (ACE) en Colina y ácido acético.

5. Hemicolinio -> Bloquea el transporte de la colina al espacio intracelular . Inhibidores de la Transmisión Colinérgica Vesamicol -> Impide el empaquetamiento de la Ach en vesículas Toxina Botulínica -> Bloquea la liberación de Ach al espacio intersináptico

6. ACETILCOLINA Es el neurotransmisor fundamental de las neuronas motoras bulbo-espinales, las fibras preganglionares autónomas, las fibras colinérgicas posganglionares (parasimpáticas) y muchos grupos neuronales del SNC Se sintetiza a partir de la colina y la acetil-coenzima A mitocondrial, mediante la colinacetiltransferasa. Al ser liberada, la acetilcolina estimula receptores colinérgicos específicos y su interacción finaliza rápidamente por hidrólisis local a colina y acetato mediante la acción de la acetilcolinesterasa.

7. RECEPTORES COLINÉRGICOS Los subtipos de receptores acetilcolínicos recibieron su nombre con base en los alcaloides utilizados en forma original para su identificación: muscarina y nicotina , razón por la cual fueron llamados receptores muscarinicos y nicotínicos.

8. RECEPTORES MUSCARINICOS Localizados en las sinapsis de las neuronas postganglionares del sistema nervioso parasimpático. La estimulación de los receptores muscarinicos ocasiona bradicardia, inotropismo negativo, bronco constricción, salivación, hipermotilidad gastrointestinal y aumento de la secreción gástrica. La atropina es el prototipo de bloqueante muscarínicos. También pueden ser encontrados a nivel presináptico de las terminaciones nerviosas del SNS (receptores muscarinicos adrenérgicos) y su estimulación disminuye la liberación de noradrenalina de forma similar al efecto α2.

9. RECEPTORES NICOTINICOS S e encuentran en las sinapsis entre las neuronas pre y postganglionares tanto del sistema simpático como del parasimpático. Así, las sustancias que estimulan los receptores nicotínicos, excitan las fibras postganglionares de ambos los sistemas simpático y parasimpático.

10. Tipo de Receptor Localización típica Muscarinicos Muscarinico M 1 Neuronas del SNC, neuronas postganglionares simpáticas, algunos sitios presinapticos Muscarinico M 2 Miocardio, musculo liso, algunos sitios presinapticos neuronas del SNC Muscarinico M 3 Glándulas exocrinas, vasos ( musculo liso y endotelio ) neuronas del SNC Muscarinico M 4 Neuronas del SNC; tal vez terminales nerviosas vagales Muscarinico M 5 Endotelio vascular, en especial vasos centrales; neuronas del SNC Nicotínico Nicotínico N N Neuronas posganglionares, algunas terminales colinérgicas presinapticas Nicotínico N M Placas terminales neuromusculares del musculo esquelético LOCALIZACIÓN DE LOS RECEPTORES COLINERGICOS

11. FUNCIÓN DE LOS RECEPTORES COLINÉRGICOS RECEPTORES MUSCARINICOS MECANISMOS DE ACCION Receptor M1: Receptor asociado a proteína Gq (estimulante de la fosfolipasa C). Produce efectos excitatorios: abre canales de Ca++ dependientes de voltaje, con el consiguiente ingreso de Ca++ y secreción ácida gástrica. Receptor M2: Receptor asociado a proteína Gi (inhibidor de la adenilciclasa). Produce efectos inhibitorios: cierra canales de Ca++ dependientes de voltaje, relajando de este modo la contracción del músculo cardíaco. Receptor M3: Receptor asociado a proteína Gq (estimulante de la fosfolipasa C). Produce efectos excitatorios: abre canales de Ca++ dependientes de voltaje, con el consiguiente ingreso de Ca++ y contracción del músculo liso visceral y secreción glandular. Receptor M4: Ligando Receptor M5: Ligando

12. RECEPTORES NICOTINICOS MECANISMOS DE ACCION Receptor N neuronal: Receptor canal de Na+. Produce efectos excitatorios: al ingresar Na+, media la despolarización de las neuronas ganglionares autonómicas y de las células cromafines de la médula espinal. Receptor N muscular: Receptor canal de Na+. Produce efectos excitatorios: al ingresar Na+, media la despolarización y la contracción del músculo esquelético. FUNCIÓN DE LOS RECEPTORES COLINÉRGICOS

13. AGONISTAS COLINÉRGICOS 1. ESTERES DE LA COLINA Acetilcolina Metacolina Carbacol Betancol 2. INHIBIDORES DE LA ACETILCOLINESTERASA A. REVERSIBLES Neostigmin Fisostigmina Paration Edrofonio Ambenonium Tacrina Donepezilo Rivastigmina B.IRREVERSIBLES Ecotiofato Malation Piridostigmina Paraoxon

14. AGONISTAS COLINÉRGICOS 3. ALCALOIDES COLINOMIMETICOS Pilocarpina Muscarina Arecolina 4. ESTIMULANTES GANGLIONARES Nicotina Lobelina

15. AGONISTAS DE RECEPTOR MUSCARINICO Los PARASIMPÁTICOMIMETICOS se dividen con base a su estructura química , en ésteres de colina (que incluye la acetilcolina) y alcaloides (como la muscarina y la nicotina). Producen excitación o inhibición de las células efectoras autonómicas inervadas por los nervios parasimpáticos postganglionares. Ejercen su acción en: Ganglios * UNION NEUROMUSCULAR • Sitio presináptico del SNA • Organos efectores del parasimpático ESTERES DE LA COLINA • La ACH prácticamente no tiene aplicaciones terapéuticas, por ello se han desarrollado varios ésteres sintéticos como: •Metacolina •Carbacol •Betanecol ALCALOIDES COLINOMIMETICOS •Los tres alcaloides naturales de este gurpo son : •Pilocarpina •Muscarina •Arecolina

16. AGONISTAS DE ACCIONES INDIRECTAS ANTICOLINESTERASA • Son fármacos que inhiben las acciones de la acetilcolinesterasa y por lo tanto aumentan la cantidad de Ach disponible en el espacio intersináptico. •Sus efectos son similares a la estimulación excesiva de los receptores colinérgicos. •Varios agentes químicos industriales contienen estos compuestos. También se usaron durante la segunda guerra mundial como armas químicas. INHIBIDORES REVERSIBLES •Fisostigmina •Neostigmina •Edrofonio •Piridostigmina •Demecario •Ambenonio INHIBIDORES IRREVERSIBLES (Organofosforados) •Disopropilfosforofluoridato (DFP •Gases Neurotóxicos (Tabún, Sarín y Somán) •Paratión •Dimpilato •Malatión

17. BLOQUEADORES DE RECPTORES MUSCARINICOS Los antagonistas muscarinicos son llamados PARASIMPATICOLITICOS, porque bloquean los efectos de la descarga del Sistema Nervioso autónomo parasimpático. Los antimuscarínicos pueden tener aplicaciones en algunos de los sistemas y órganos importsntes y en el tratamiento de intoxicación por agonistas muscarínicos.

18. Estructura Química de algunos Parasimpaticolíticos

19. CLASIFICACIÓN DE FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE EL SNA

20. I.- Fármacos parasimpaticomimeticos o colinomimeticos Aquellos fármacos que parcial o totalmente actúan sobre los receptores colinérgicos ( Producen efectos semejantes a los de acetilcolina II.-Fármacos anticolinergicos o parasimpaticoliticos CLASIFICACIÓN DE FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE EL SNA

21. I. ESTERES DE LA COLINA: Colinérgicos de acción directa sobre los receptores de células efectoras. (estimulantes de receptores colinérgicos) ACETILCOLINA METACOLINA CARBACOL BETANECOL I.- Fármacos parasimpaticomimeticos o colinomimeticos

22. I.- Fármacos parasimpaticomimeticos o colinomimeticos

23. I.- Fármacos parasimpaticomimeticos o colinomimeticos A. DE ACCIÓN REVERSIBLE NEOSTIGMIA FISOSTIGMINA PIRIDOSTIGMINA EDROFONIO AMBENOMIUM B. DE ACCIÓN IRREVERSIBLE (COMPUESTOS ORGANOFOSFORADOS) ECOTIOFATO DIISOPROPILFLUOROFOSFATO TETRAETILPIROFOSFATO TABUN, SARIN, SOMAN MALATHION PARATHION PARAOXON II. INHIBIDORES DE LA ACETILCOLINESTERASA O AGENTES ANTICOLINESTERASAS Colinérgicos de acción indirecta, potencian la acetilcolina endógena.(inhibidores de Acetilcolinesterasa)

24. I.- Fármacos parasimpaticomimeticos o colinomimeticos

25. III. ALCALOIDES COLINOMIMETICOS De acción directa en receptores colinérgicos de células efectoras PILOCARPINA MUSCARINA ARECOLINA I.- Fármacos parasimpaticomimeticos o colinomimeticos

26. USOS TERAPEUTICOS DE LOS COLINOMIMETICOS

27. TRACTO GASTROINTESTINAL Incremento de la actividad muscular lisa de todo el tracto gastrointestinal. Incremento del tono y del peristaltismo gastrointestinal. Incremento de las secreciones de todos los jugos intestinales. ACCIONES SOBRE EL TRACTO URINARIO Efectos similares sobre el músculo liso del árbol urinario Mayor potencia por parte del carbacol y el betanecol que en forma selectiva estimulan la actividad muscular lisa de uréteres y vejiga ( peristaltismo ureteral y del detrusor de la vejiga ). El trígono y el esfínter externo vesical se relajan y la presión miccional voluntaria aumenta, disminuyendo la capacidad de la vejiga. EFECTOS SOBRE GLÁNDULAS EXOCRINAS Las secreciones de las glándulas salivales, sudoríparas, traqueobronquiales, lagrimales y digestivas en general. Dichos efectos pueden ser muy evidentes en caso de sobredosis o de intoxicación con parasimpaticomiméticos. EFECTOS SOBRE EL APARATO RESPIRATORIO El músculo liso del árbol bronquial posee receptores muscarínicos que cuando se activan por la estimulación colinérgica producen broncoconstricción. Estímulo de la secreción traqueobronquial, estos efectos pueden ser peligrosos en intoxicaciones colinérgicas ( sobre todo con órganofosforados) y en pacientes con asma bronquial. Existe una modulación de la actividad bronquial con la participación de los receptores beta adrenérgicos, broncodilatadores, y muscarínicos colinérgicos, broncoconstrictores. ACCIONES SOBRE OJOS Instilados como colirios en la conjuntiva producen contracción del músculo circular o esfínter del iris y consecuentemente Miosis. Estimulan la contracción del músculo ciliar produciendo acomodación para la visión cercana. Estos efectos pueden ser útiles para el tratamiento del glaucoma (incremento de la presión intraocular), ya que la miosis produce una apertura del canal de Schelmm y de la base trabecular del músculo ciliar facilitando el drenaje del humor acuoso.

28. Las drogas anticolinérgicas pueden ser divididas de acuerdo con el tipo de receptor que bloquean, en dos grandes grupos: I.BLOQUEADORES MUSCARÍNICOS: ANTICOLINÉRGICOS POSTAGANGLIONARES O VERDADEROS PARASIMPATICOLÍTICOS. II.BLOQUEADORES NICOTÍNICOS: A) ANTICOLINÉRGICOS GANGLIONARES O GANGLIOPLÉJICOS. B) ANTICOLINÉRGICOS NEUROMUSCULARES O BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES. II.-Fármacos anticolinergicos o parasimpaticoliticos

29. II.-Fármacos anticolinergicos o parasimpaticoliticos I- NATURALES ATROPINA (D-L-HIOSCIAMINA) SCOPOLAMINA (HIOSCINA) II- SINTETICOS O SEMISINTETICOS A. ANTICOLINÉRGICOS GENERALES METILNITRATO DE ATROPINA TANATO DE ATROPINA (ATATRANICA) METILBROMURO DE SCOPOLAMINA BUTILSCOPOLAMINA (BUSCAPINA) METILBROMURO DE HOMATROPINA (PARATROPINA) DIFENAMIL (PRANTAL) PROPINOXATO (SERTAL) METESCOPOLAMINA (MESCOPIL ) B. DE USO OFTALMOLÓGICO EUCATROPINA CICLOPENTOLATO TROPICAMIDA C. ANTISECRETORES GÁSTRICOS ( ANTIULCEROSOS ) PIRENZEPINA TELENZEPINA D. ANTIASMÁTICO (BRONCODILATADOR) IPRATROPIO, BROMURO (ATROVENT) FENOTEROL(BERODUAL) E. ESPASMOLÍTICOS URINARIOS PRIFINIO (RIABAL) FLAVOXATO (BLADURIL) F. ANTICOLINÉRGICOS ANTIPARKINSONIANOS CENTRALES: TRIEXIFENIDILO (ARTANE) BIPERIDENO (AKINETON) ORFENADRINA (DISTALENE )

30. USOS TERAPEUTICOS DE LOS ANTICOLINERGICOS SNC Enfermedad de Parkinson (Triexifenidilo, Biperideno), cinetosis (Scopolamina). APARATO CARDIOVASCULAR Crisis vaso-vagales Hipertonía vagal por dolor intenso (infarto de miocardio) Hipotensión y bradicardia por sobredosis de ésteres de la colina o anticolinesterasa. TRACTO GASTROINTESTINAL Síndrome ulceroso, gastritis (pirenzepina). Cólico intestinal (antiespasmódico) Colon irritable con constipación espástica. APARATO RESPIRATORIO Asma bronquial (Broncodilatación: Ipratropio) USO OFTALMOLÓGICO Midriasis Estudios de fondo de ojo (retina) Para prevención de sinequias de uveítis ó iridociditis. Abscesos de córnea

31. La atropina es una droga anticolinérgica natural compuesta por ácido tropico y tropina, Las drogas anticolinérgicas compiten con la acetilcolina en los receptores muscarínicos ATROPINA

32. Las drogas anticolinérgicas actuan como antagonistas competitivos en los receptores colinérgicos muscarínicos, preveniendo el acceso de la acetilcolina. Esta interacción no produce los normales cambios en la membrana celular que son vistos con la acetilcolina. La atropina, como la escopolamina, es una amina terciaria lípido soluble capaz de atravesar la barrera hematoencefálica y ejercer algunos efectos sobre el SNC. La vida media de eliminación de la atropina es de 2.3 horas, con solo el 18% de la atropina excretada sin cambios MECANISMO DE ACCIÓN

33. Efectos comparados de las drogas anticolinérgicas   Sedación Anti-Sialagogo Aumento Frecuencia Cardiaca Relajación Músculo liso Midriasis Cicloplegia Prevención Mareos Disminución Secreción H+ Gástrica Cambios en la Frecuencia Cardiaca Fetal Atropina + + +++ ++ + + + o Glicopirrolato o ++ ++ ++ o o + o Escopolamina +++ +++ + + +++ +++ + ?

34. Las medicaciones anticolinérgicas tienen múltiples usos, sin embargo su uso primario es frecuentemente: 1) medicación preoperatoria; 2) tratamiento de reflejos que median bradicardia 3) en combinación con drogas anticolinérgicas durante la reversión de los bloqueantes neuromusculares no despolarizantes, para prevernir los efectos colinérgicos muscarínicos. Indicaciones y Uso

35. Bloqueo Periférico 1º grado  (Dosis baja): Sequedad de la boca, depresión de la secreción traqueobronquial, hipertensión. 2º grado:  Midriasis, visión borrosa, perturbación de la acomodación, anormalidades en la conducción cardiaca. 3º grado : Retención urinaria   Bloqueo Central 1º grado : Cambios del humor y alteraciones de la marcha. 2ª grado:  Alteraciones en la memoria. 3ª grado:  Desorientación y alucinaciones. REACCIONES ADVERSAS