【CN-150962】不忘初心，EGFR突变阳性晚期NSCLC优化治疗策略.pptx

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1. —— 不忘初心 —— EGFR 突变阳性晚期 NSCLC 优化治疗策略 仅供医学专业人士参考 药品说明书中获批适应症可能不全部属于该药品的医保限定支付范围，建议您始终参照最新版国家 《 基本医疗保险药品目录 》 和相关法律法规以及药品说明书安全合理使用医保药品，确保医保基金合规使用。 审批编号： CN-150962 ；过期日期： 2025-1-26

2. 目录：不忘初心 站在巨人的肩膀上的 Ⅲ 期 FLAURA2 研究 思考 1 ：联合优先还是单药序贯优先？ 思考 2 ：哪些患者更容易从 FLAURA2 获益？

3. 晚期 NSCLC 中 EGFR 突变的概况 携带 EGFR 驱动基因阳性的 NSCLC 患者 (N = 11,619) 复杂非常见突变 9.1% 经典 + T790M 合并非常见突变 2.2% Ex19del 32.7% L858R 23.0% Ex20ins 9.1% 其他非常见突变 12.6% 经典 + T790M 11.1% 经典突变 (67.1%) 非经典突变 (30.8%) 经典突变 + T790M + 非经典突变 (2.2%) Overall Robichaux . Nature. 2021;597:732. T790M 阳性突变 0.3%

4. 我国指南推荐用于 EGFR 敏感突变阳性及 EGFR 20 插入突变的靶向治疗用药 备注： 阿斯利康公司不建议您将产品用于未经许可的适应症、剂量等超说明书用法。如需处方，请参考产品最新详细处方资料。 中华医学会肿瘤学分会 . 中华肿瘤杂志 ,2024,46(09) ： 805-843.

5. FLAURA 研究：探索第三代 EGFR-TKI 泰瑞沙在 EGFR 敏感突变 * 晚期一线 NSCLC 患者中的应用 * EGFR 敏感突变阳性（ 19 外显子缺失突变或 L858R 突变） PFS ，无进展生存期； ORR ，客观缓解率； DCR ，疾病控制率； DoR ，缓解持续时间； OS ，总生存期 Jean-Charles Soria, et al. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125. SAP in Protocol part from Appendix of FLAURA FLAURA 是一线双盲 III 期随机对照临床研究，旨在评估泰瑞沙和标准 EGFR-TKI （吉非替尼或厄洛替尼）治疗既往未接受过任何治疗的 EGFR 敏感突变阳性（ 19 外显子缺失突变或 L858R 突变）晚期 NSCLC 患者的有效性和安全性，共纳入 556 例患者并按 1:1 随机，主要研究终点是研究者评估的 PFS （无进展生存期）； EGFR 敏感突变阳性 局部晚期或转移性 NSCLC 18 岁以上成人（日本， 20 岁） 既往未接受过任何治疗； WHO PS 评分 0/1 分； EGFR Ex19del/L858R ； 允许有稳定的 CNS 转移，但基线未强制颅脑检查； R 泰瑞沙 80mg PO QD n=279 吉非替尼 250mg PO QD 厄洛替尼 150mg PO QD n=277 FLAURA 研究设计 主要研究终点：研究者基于 RECIST v1.1 评估的 PFS ； 次要研究终点： OS 、 ORR 、 DoR 、 DCR 、缓解深度和安全性； 分层因素： EGFR 突变状态（ Ex19del vs L858R ）、种族（亚裔 vs 非亚裔） ； FLAURA 研究：统计分析计划， SAP H 11 ： PFS α=0.05 H 2 ： OS α=0.05 H 31 ： CNS PFS α=0.05 H 21 ： OS α=0.001 H 22 ： OS α=0.0496 为了更好的控制 I 类错误（ α=0.05 ），使用序贯多重检验策略； 按照 PFS → OS → CNS PFS 的顺序进行检验，如果前序检验没有显著的统计学意义， α 不会传递给后序分析； 虽然 PFS 仍是主要研究终点 但 OS 的统计学效力亦未被妥协 序贯检测的优点：同一个研究中可解读多个临床问题且均保证有足够的检验效能，无需拆分 α 不影响总样本量

6. FLAURA ：患者基线特征均衡可比 特征 例数（ % ） 泰瑞沙 n=279 吉非替尼 / 厄洛替尼 n=277 特征 例数（ % ） 泰瑞沙 n=279 吉非替尼 / 厄洛替尼 n=277 年龄（中位 - 岁） 64 64 远处转移患者 264 (95) 262 (95) 年龄（范围 - 岁） 26-85 35-93 局部晚期患者 14 (5) 15 (5) 女性 101 (36) 105 (38) 内脏转移 94 (34) 103 (37) 白种人群 101 (36) 100 (36) CNS 转移 53 (19) 63 (23) 亚裔人群 174 (62) 173 (62) 随机时 EGFR 突变状态 其他人群 4 (1) 4 (1) 19 外显子缺失突变 175 (63) 174 (63) 从不吸烟 182 (65) 175 (63) L858R 突变 104 (37) 103 (37) 仍在吸烟 8 (3) 9 (3) 中心实验室 EGFR 突变状态 既往吸烟 89 (32) 93 (34) 19 外显子缺失突变 158 (57) 155 (56) 体力状态 分 112 (40) 116 (42) L858R 突变 97 (35) 90 (32) 体力状态 1 分 167 (60) 160 (58) 其他，如未检测到 24 (9) 32 (12) 腺癌 275 (99) 272 (98) 吉非替尼 NA 183 (66) 非腺癌 4 (1) 5 (2) 厄洛替尼 NA 94 (34) 2014 年 12 月至 2016 年 3 月，在全球 29 个国家 132 个中心中筛选出 994 例患者并最终纳入 556 例患者，所有接受随机的患者均接受至少一次方案治疗，数据截止时，泰瑞沙和吉非替尼 / 厄洛替尼的中位药物暴露时间分别为 16.2 个月和 11.5 个月； Jean-Charles Soria, et al. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125.

7. FLAURA ：相较吉非替尼 / 厄洛替尼，泰瑞沙一线治疗 EGFRm （ 19del/L858R 突变）晚期 NSCLC 患者取得 PFS 阳性和唯一 *OS 获益 泰瑞沙组 vs 吉非替尼 / 厄洛替尼组 mPFS=18.9 个月 vs 10.2 个月 PFS HR=0.46 （ 95% CI 0.37-0.57 ） P ＜ 0.001 ，有显著的统计学差异 泰瑞沙组 vs 吉非替尼 / 厄洛替尼组 mOS=38.6 个月 vs 31.8 个月 OS HR=0.799 （ 95.05% CI 0.641-0.997 ） P=0.0462 ＜ 0.0496 ，有显著的统计学差异 mPFS mOS 基于序贯检验策略 α=0.05 可传递给 OS 分析 Jean-Charles Soria, et al. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125. Suresh S Ramalingam, et al. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50. * 截至 2024 年 12 月 25 日，使用 EGFR-TKI 、 OS 在 PubMed 、 Medline 上检索全部范围内 RCT 研究

8. FLAURA 研究亚组分析提示：相较吉非替尼 / 厄洛替尼，泰瑞沙组有一致的 PFS 获益和 OS 获益趋势 PFS OS Jean-Charles Soria, et al. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125. Suresh S Ramalingam, et al. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50.

9. FLAURA 研究较高的交叉治疗率，更显泰瑞沙 OS 获益的不易 在吉非替尼或厄洛替尼组中， 65% 的患者接受了二线抗肿瘤治疗，其中 47% 的患者接受泰瑞沙治疗（再次检测伴 T790M 敏感突变阳性）， 在 OS 被稀释的前提下仍旧取得了阳性结果 180 例 第一次后续治疗（二线治疗） Suresh S Ramalingam, et al. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50.

10. 3 年时， 28% 的患者仍在接受泰瑞沙一线治疗 (28% vs 9% 吉非替尼 / 厄洛替尼） 1 年、 2 年和 3 年的 OS 率 1 年时、 2 年时和 3 年时，仍在接受一线治疗的患者比例 泰瑞沙组 3 年 OS 率仍超过 50% ， 3 年时仍在接受一线治疗的患者比例是吉非替尼组或厄洛替尼组的 3 倍 Jean-Charles Soria, et al. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125. Suresh S Ramalingam, et al. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50.

11. FLAURA ：泰瑞沙组 ORR 达 80% ，缓解深度达 -54.7% 1. Jean-Charles Soria, et al. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125 次要研究终点 泰瑞沙 n=279 吉非替尼 / 厄洛替尼 n=277 缓解类型 完全缓解（ CR ） 3% 1% 部分缓解（ PR ） 77% 74% 疾病稳定≥ 6 周（ SD ） 17% 17% 疾病进展（ PD ） 1% 5% 死亡 0% 2% 无法评估（ NE ） 2% 3% 客观缓解率（ ORR ） 80% 76% 疾病控制率（ DCR ） 97% 92% 缓解持续时间（ DoR ） 17.2 个月 8.5 个月 中位至缓解时间 6.1 个月 6.1 个月 泰瑞沙组 vs 吉非替尼或厄洛替尼组： ORR 无显著的统计学差异， P=0.24 ，但缓解深度有显著的统计学差异， P=0.003 缓解深度： -54.7% 泰瑞沙组靶病灶最佳缓解瀑布图 缓解深度： -48.5% 吉非替尼或厄洛替尼组靶病灶最佳缓解瀑布图

12. FLAURA ： cFAS 集与全人群患者基线特征一致 1. Thanyanan Reungwetwattana, et al. J Clin Oncol. 2018 Aug 28;JCO2018783118. cFAS 集患者特征 例数（ % ） 泰瑞沙 n=61 吉非替尼 / 厄洛替尼 n=67 全人群患者特征 例数（ % ） 泰瑞沙 n=279 吉非替尼 / 厄洛替尼 n=277 年龄（中位 - 岁） 63 63 年龄（中位 - 岁） 64 64 女性 23 (38) 26 (39) 女性 101 (36) 105 (38) 白种人群 21 (34) 28 (42) 白种人群 101 (36) 100 (36) 亚裔人群 40 (66) 37 (55) 亚裔人群 174 (62) 173 (62) 体力状态 分 16 (26) 27 (40) 体力状态 分 112 (40) 116 (42) EGFR Ex 19del 40 (66) 45 (67) EGFR Ex 19del 175 (63) 174 (63) EGFR L858R 21 (34) 22 (33) EGFR L858R 104 (37) 103 (37) 腺癌 61 (100) 67 (100) 腺癌 275 (99) 272 (98) 既往接受脑部放疗 15 (25) 16 (24) 既往接受脑部放疗 8 (3) 7 (3) 基线 CNS 靶病灶大小 16mm 29mm 基线 CNS 病灶大小 NA NA CNS 靶病灶＜ 40mm 16 (73) 13 (68) CNS 病灶＜ 40mm NA NA CNS 靶病灶数量 1-3 个 47 (77) 49 (73) CNS 病灶数量 1-3 个 NA NA 吉非替尼或厄洛替尼组患者的基线中位 CNS 靶病灶大小较大（ 16mm vs 29mm ）的原因可能是因为有 3 例患者的靶病灶较大（ 80-119mm ）导致的；除此之外， cFAS 集中两组患者的基线特征基本均衡且与 FLAURA 全人群患者的基线特征保持一致；

13. FLAURA ：泰瑞沙药物暴露时间更长，但≥ 3 级 AE 的发生率数值上却更低 1. Jean-Charles Soria, et al. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125. 2, Suresh S Ramalingam, et al. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50. PFS 分析时的不良事件汇总 1 OS 分析时的不良事件汇总 2 PFS 分析时：泰瑞沙组和吉非替尼 / 厄洛替尼组的中位药物暴露时间为 16.2 个月和 11.5 个月，≥ 3 级 AE 发生率为 34% 和 45% OS 分析时：中位药物暴露时间更新为 20.7 个月和 11.5 个月，≥ 3 级 AE 发生率更新为 42% 和 47% PFS 数据截至时间： 2017 年 6 月 12 日； O S 数据截至时间： 2019 年 6 月 25 日

14. 唯一 # 显著 OS 获益 mOS ＞ 3 年 Ⅲ 期 FLAURA 研究 1-3 证实 泰瑞沙 vs 厄洛替尼或吉非替尼中位 OS=38.6 个月 vs 31.8 个月 HR=0.799 ， P=0.0462 FLAURA 1-3 是一项双盲 III 期随机对照临床研究，旨在评估泰瑞沙和标准 EGFR-TKI ( 吉非替尼或厄洛替尼 ) 治疗既往未接受过任何治疗的 EGFR 敏感突变阳性 (19 外显子缺失突变或 21 外显子 L858R 突变 ) 晚期 NSCLC 患者的有效性和安全性，共纳入 556 例患者并按 1:1 随机，主要研究终点为研究者评估的 PFS ，关键次要研究终点为 OS ； FLOURISH 4 研究是一项前瞻性、非干预性、真实世界研究，旨在探索中国真实世界泰瑞沙一线治疗 EGFR 敏感突变阳性（ 19 外显子缺失突变或 21 外显子 L858R 突变）晚期 NSCLC 患者的有效性和安全性，研究终点包括 ORR 、 DCR 等； 显著 CNS PFS 获益 CNS CR=41% 泰瑞沙 vs 厄洛替尼或吉非替尼中位 CNS PFS=NR vs 13.9 个月 HR=0.48 ， P=0.014 cFAS 集， CNS CR=41% vs 24% FLOURISH 4 中国 RWS 中位 rwPFS=23.46 个月 参考： FLAURA 研究 泰瑞沙 vs 厄洛替尼或吉非替尼 中位 PFS=18.9 个月 vs 10.2 个月 HR=0.46 ， P ＜ 0.0001 # ：截至 2024 年 12 月 25 日，用 EGFR-TKI 和 OS 作为关键词在 PubMed 和 MEDLINE 数据库中检索全部时间范围内的 RCT 研究； OS OS 3S 3S CNS CNS RWS RWS *EGFR 敏感突变阳性指 EGFR 19 外显子缺失突变 或 EGFR 21 外显子 L858R 突变 有一致的有效性和安全性 基于此， 泰瑞沙成为 EGFR 敏感突变阳性*晚期 NSCLC 患者的 基石 治疗方案 Jean-Charles Soria, et al. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125. Suresh S Ramalingam, et al. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50. T Reungwetwattana , et al. J Clin Oncol. 2018 Aug 28 J Zhou, et al. ESMO Asia 2023, 563P

15. 研究设计 研究结果 整体人群 Lu S, et al. J Clin Oncol . 2022 Sep 20;40(27):3162-3171. 关键入组标准： 年龄≥ 18 岁 局部晚期或转移性 NSCLC EGFR 突变阳性（ 19Del 或 L858R ，伴或不伴其他突变） 未接受治疗 ECOG 0-1 分 允许纳入稳定性脑转移患者 阿美替尼 110mg Qd 吉非替尼 250mg Qd 1:1 N=429 分层因素：突变类型， CNS 转移 关键入组标准： 年龄≥ 18 岁 局部晚期或转移性 NSCLC EGFR 突变阳性（ 19Del 或 L858R ，伴或不伴其他突变） 未接受治疗 ECOG 0-1 分 允许纳入稳定性脑转移患者 阿美替尼 110mg PO Qd 吉非替尼 250mg PO Qd 主要终点： PFS （研究者评估） 次要终点： OS, ORR, DoR , DCR, DepOR , AE 主要终点： PFS （ INV 评估） 次要终点： OS, ORR, DoR , DCR, DepOR , AE R 主要研究结果： 阿美替尼对比吉非替尼显著延长 PFS （ 19.3 对比 9.9 个月， HR 0.46 [95%CI 0.36-0.60] ， p ＜ 0.0001 ） OS 尚未成熟（数据成熟度 29% ） 图：全分析集的 PFS AENEAS ： 阿美替尼对比吉非替尼一线治疗 EGFR 经典突变晚期 NSCLC PFS ，无进展生存期； ORR ，客观缓解率； DCR ，疾病控制率； DoR ，缓解持续时间； OS ，总生存期； DepOR ，缓解深度； AE ，不良事件

16. 研究设计 研究结果 整体人群 Shi Y, et al. Lancet Respir Med. 2022 Nov;10(11):1019-1028 图：全分析集的 PFS 关键入组标准： 年龄≥ 18 岁 局部晚期或转移性肺腺癌 EGFR 突变阳性（ 19Del 或 L858R ，伴或不伴其他突变） 未接受治疗 ECOG 0-1 分 允许纳入稳定性脑转移患者 伏美替尼 80mg PO Qd 吉非替尼 250mg PO Qd 1:1 N=358 分层因素：突变类型， CNS 转移 主要终点： PFS （ IRC 评估） 次要终点： ORR, DCR, DoR , OS, DepOR , PROs, 安全性 R 主要研究结果： 伏美替尼对比吉非替尼显著延长 PFS （ 20.8 对比 11.1 个月， HR 0.44 [95%CI 0.34-0.58] ， p ＜ 0.0001 ） OS 尚未成熟（数据成熟度 32% ） FURLONG ： 伏美替尼对比吉非替尼一线治疗 EGFR 经典突变晚期 NSCLC PFS ，无进展生存期； ORR ，客观缓解率； DCR ，疾病控制率； DoR ，缓解持续时间； OS ，总生存期； DepOR ，缓解深度； PRO ，患者报告结局

17. 贝福替尼对比埃克替尼一线治疗 EGFR 经典突变晚期 NSCLC 研究设计 研究结果 整体人群 1. Lu, Shun et al. The Lancet Respiratory Medicine, Volume 11, Issue 10, 905 - 915 图：全分析集的 PFS 关键入组标准： 年龄≥ 18 岁 局部晚期或转移性肺腺癌 EGFR 突变阳性（ 19Del 或 L858R ，伴或不伴其他突变） 未接受治疗 ECOG 0-1 分 允许纳入稳定性脑转移患者 贝福替尼 75-100mg PO Qd 埃克替尼 125mg PO TID 1:1 N=362 分层因素：突变类型， CNS 转移，性别 主要终点： PFS （ IRC 评估） 次要终点： INV 评估的 PFS 、 ORR, DCR, DoR , OS, DepOR , PROs, 安全性 R 主要研究结果： 贝福替尼对比埃克替尼显著延长 PFS （ 22.1 对比 13.8 个月， HR 0.49 ， p ＜ 0.0001 ） OS 尚未成熟（数据成熟度 29% ） TID ，每天 3 次； PFS ，无进展生存期； ORR ，客观缓解率； DCR ，疾病控制率； DoR ，缓解持续时间； OS ，总生存期； DepOR ，缓解深度； PRO ，患者报告结局

18. 目前 大多数肿瘤仍无法治愈 ，对于肿瘤患者，依然存在着极大的未满足的治疗需求 对于抗肿瘤药物， 提高疗效和延长患者的生存时间 仍是当下追求的主要目标 不忘初心，提高疗效和延长患者的生存是主要目标 1. 2024 年 12 月搜索，资料源自 https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/ef7bfde96c769308ad080bb7ab2f538e

19. 一线方案仍有进步空间，原发耐药和残余肿瘤问题有待解决 FLAURA 是一项双盲 III 期随机对照临床研究，旨在评估泰瑞沙和标准 EGFR-TKI ( 吉非替尼或厄洛替尼 ) 治疗既往未接受过任何治疗的 EGFR 敏感突变阳性 (19 外显子缺失突变或 21 外显子 L858R 突变 ) 晚期 NSCLC 患者的有效性和安全性，共纳入 556 例患者并按 1:1 随机，主要研究终点为研究者评估的 PFS ，关键次要研究终点为 OS ； 原发耐药 残余肿瘤 由于原发耐药和残余肿瘤的问题，进展不可避免！ 1. Jean-Charles Soria, et al,. NEJM. 2018 Jan 11;378(2):113-125 Supplementary Appendix

20. 泰瑞沙一线治疗 EGFR 敏感突变阳性 NSCLC 患者早期进展后分子特征 泰瑞沙是治疗 EGFR 敏感突变（ 19 外显子缺失突变或 L858R 突变）阳性晚期 NSCLC 患者的一线标准治疗方案，其中有约 20-30% 的 EGFR 敏感突变阳性患者对泰瑞沙治疗没有应答且临床获益的持续时间差异非常显著； REM 是一项仍在进行中的转化性前瞻性多中心探索性临床研究，希望探索 EGFR 敏感突变阳性晚期 NSCLC 患者在接受泰瑞沙一线治疗期间的血浆和组织基因分型，在此公布泰瑞沙一线治疗 EGFR 敏感突变阳性且发生早期进展的晚期 NSCLC 患者的血浆分子特征； 在开始接受泰瑞沙治疗时（ T0 ）、泰瑞沙治疗 10 天后（ T1 ）、泰瑞沙治疗 28 天后（ T2 ）、发生影像学或临床进展（ PD ）时（ T3 ）进行液体活检；在每个时点进行的血浆 EGFR 突变状态检测使用 RT-PCR 方法，在特定时间节点的“清除”定义为无法检测到基于血浆 cfDNA 的 EGFR 突变，使用 77 个基因的 panel 在 T0 和 T3 时进行 NGS 检测，早期进展（ ePD ）定义为泰瑞沙治疗开始后 9 个月内发生疾病进展； 1. Bonanno L, et al. ESMO 2024, 106P

21. 泰瑞沙一线治疗 EGFR 敏感突变阳性 NSCLC 患者早期进展后分子特征 初步研究数据证实：纵向血浆特征分析在临床实践中的可行性 最常见的共突变是 p53 和 PIK3CA ， rtPCR 前瞻性血浆评估表明，在 T1 和 T2 未达到 cfDNA 清除患者发生 EPD 的风险更高 1. Bonanno L, et al. ESMO 2024, 106P

22. 泰瑞沙一线治疗 EGFR 敏感突变阳性 NSCLC 患者早期进展后分子特征 基线 p53 共突变与较差的 PFS 和较差的 OS 有显著的相关性，但这些数据尚需进一步验证，以便用于临床实践决策 PFS HR=3.822 ， 95%CI 1.27-11.4 ， P=0.017 ， OS HR=8.69 ， 95% CI 2.06-36.7 ， P=0.031 1. Bonanno L, et al. ESMO 2024, 106P

23. 临床前研究：泰瑞沙联合培美曲塞或顺铂 有协同增效作用 泰瑞沙联合培美曲塞或顺铂： 在 PC9 细胞系 中 ， 有强效的 EGFR 、 AKT 和 ERK 激活抑制作用 可上调促凋亡的 BCL-2 家族成员 BIM 的表达，可增强胱天蛋白酶 7 （ Caspase-7 ） 的激活和 PARP 的清除 对照组（ ctrl ）、 泰瑞沙 单药组（ osi ）、 泰瑞沙每周 间插培美曲塞（ osi → pem ） 泰瑞沙 联合培美曲塞 每周 间插 泰瑞沙 单药（ osi+pem → osi ） ； 胱天蛋白酶家族参与细胞凋亡、发育、坏死、炎症等重要生理过程； 这是一项基于 PC9 等 细胞系和异种移植瘤模型的临床前研究，通过体外实验评估 泰瑞沙 联合培美曲塞或顺铂的 抗肿瘤活性； 1. Silvia La Monica, et al. J Exp Clin Cancer Res . 2019 May 28;38(1):222.

24. 临床前研究：泰瑞沙联合培美曲塞或顺铂 有协同增效作用 这是一项基于 PC9 等 细胞系和异种移植瘤模型的临床前研究，通过体外实验评估 泰瑞沙 联合培美曲塞或顺铂的 抗肿瘤活性； 在 PC9 细胞系中观察到 ： 对于初治患者， 泰瑞沙联合 培美曲塞或顺铂 ，可抑制细胞增殖并诱导细胞死亡 以上提示： 培美曲塞或顺铂可强化 泰瑞沙 一线治疗的有效性 ，联合治疗有协同增效作用 PC9 是一种合并 EGFR 19 外显子缺失突变的非小细胞肺癌细胞系 。 对照组（ ctrl ）、 泰瑞沙 单药组（ osi ）、 泰瑞沙 间插培美曲塞（ osi → pem ） ， 泰瑞沙 联合 顺铂 间插 泰瑞沙 单药（ osi+cis → osi ） ， 泰瑞沙 间插 顺铂 （ osi → cis ） ， 泰瑞沙 联合 顺铂 间插 泰瑞沙 单药（ osi+cis → osi ） 抑制细胞增殖 诱导细胞死亡 1. Silvia La Monica, et al. J Exp Clin Cancer Res . 2019 May 28;38(1):222.

25. Ⅱ 期 OPAL 研究：泰瑞沙联合含铂化疗 ORR=91% OPAL 研究是一项 II 期多中心临床研究，旨在评估 泰瑞沙 联合含铂化疗（ OPP ）治疗既往未接受过任何系统性治疗的 EGFR 敏感突变阳性晚期非鳞状非小细胞肺癌（ NSQ-NSCLC ）的安全性和有效性。患者（ n=67 ）接受 泰瑞沙 80mg 每日一次（ QD ）联合培美曲塞（ 500mg/m2 ）顺铂（ 75mg/m2 ， A 组）或卡铂（ AUC=5 ， B 组）共 4 个周期以及 泰瑞沙 80mg QD 联合培美曲塞（ 500mg/m2 ）的维持治疗（ Q3W ）。主要研究终点是安全性和 ORR ，次要研究终点包括 CRR （完全缓解率）、 DCR 和 PFS 。 截至 2022 年 8 月 31 日，中位随访 33.4 个月，在 FAS 集（ n=66 ， 1 例腺癌患者被排除出疗效分析集）中 整体 ORR=90.9% ， CRR=3.0% ， DCR=97.0% ，所有患者均观察到肿瘤退缩 1. Ryota Saito, et al. Eur J Cancer. 2023 May:185:83-93.

26. Ⅱ 期 OPAL 研究：泰瑞沙联合含铂化疗 mPFS=31 个月 OPAL 研究是一项 II 期多中心临床研究，旨在评估 泰瑞沙 联合含铂化疗（ OPP ）治疗既往未接受过任何系统性治疗的 EGFR 敏感突变阳性晚期非鳞状非小细胞肺癌（ NSQ-NSCLC ）的安全性和有效性。患者（ n=67 ）接受 泰瑞沙 80mg 每日一次（ QD ）联合培美曲塞（ 500mg/m2 ）顺铂（ 75mg/m2 ， A 组）或卡铂（ AUC=5 ， B 组）共 4 个周期以及 泰瑞沙 80mg QD 联合培美曲塞（ 500mg/m2 ）的维持治疗（ Q3W ）。主要研究终点是安全性和 ORR ，次要研究终点包括 CRR （完全缓解率）、 DCR 和 PFS 。 中位 PFS=31.0 个月 1 ， 12 个月的 PFS 率 =90.4% ， 24 个月的 PFS 率 =71.8% 中位 OS 尚未达到 1 ， 12 个月的 OS 率 =96.9% ， 24 个月的 OS 率 =92.3% FLAURA 研究， 泰瑞沙组 中位 PFS 为 18.9 个月 2 FLAURA 研究， 泰瑞沙组 2 年 OS 率为 74% 2 1. Ryota Saito, et al. Eur J Cancer. 2023 May:185:83-93.

27. Ⅲ 期 FLAURA2 研究：泰瑞沙联合培美曲塞和卡铂或顺铂 这是一项 Ⅲ 期随机对照临床研究，旨在评估泰瑞沙联合培美曲塞和顺铂或卡铂相比泰瑞沙单药治疗 EGFR 敏感突变（ 19 外显子缺失突变或 21 外显子 L858R 突变， Ex19del/L858R ）阳性晚期 NSCLC 患者的有效性和安全性，主要研究终点是研究者基于 RECIST v1.1 评估的 PFS ，敏感性分析包括 BICR 基于 RECIST v1.1 评估的 PFS ，次要研究终点包括 OS 、 ORR 、 DOR 、 DCR 、 PFS2 、生活质量和安全性； 1. Planchard D, et al. N Engl J Med. 2023 Nov 23;389(21):1935-1948.

28. Ⅲ 期 FLAURA2 研究：两组患者基线人口学和疾病特征均衡 基线合并 CNS 转移的患者占 41% ，基线合并胸外转移的患者占 53% ， 两组患者的基线特征均衡 1. Planchard D, et al. N Engl J Med. 2023 Nov 23;389(21):1935-1948.

29. Ⅲ 期 FLAURA2 研究：达到主要研究终点，有显著 PFS 获益 （ 研究者评估的 PFS ） 泰瑞沙 + 化疗 vs 泰瑞沙 mPFS = 25.5 个月 vs 16.7 个月 HR=0.62 ， 95% CI ： 0.49-0.79 ， P ＜ 0.001 （ BICR 评估的 PFS ） 泰瑞沙 + 化疗 vs 泰瑞沙 mPFS = 29.4 个月 vs 19.9 个月 HR=0.62 ， 95% CI ： 0.48-0.80 FLAURA2 研究证实：泰瑞沙联合化疗一线治疗 EGFR 敏感突变阳性晚期 NSCLC 患者有显著的统计学差异 且有显著的临床意义，无论是研究者评估的还是 BICR 评估的 中位 PFS 均延长了 9 个月 1. Planchard D, et al. N Engl J Med. 2023 Nov 23;389(21):1935-1948.

30. FLAURA2 研究 中国亚组： BICR 评估的中位 PFS 达 33.2 个月 （ 研究者评估的 PFS ，中国队列 ） 泰瑞沙 + 化疗 vs 泰瑞沙 mPFS = 27.4 个月 vs 16.7 个月 HR=0.56 ， 95% CI ： 0.34-0.92 （ BICR 评估的 PFS ，中国队列 ） 泰瑞沙 + 化疗 vs 泰瑞沙 mPFS = 33.2 个月 vs 22.0 个月 HR=0.58 ， 95% CI ： 0.34-1.01 FLAURA2 研究中国亚组分析提示：泰瑞沙联合化疗一线治疗 EGFR 敏感突变阳性中国晚期 NSCLC 患者均有一致的 PFS 获益趋势，无论是研究者评估的还是 BICR 评估的 中位 PFS 在数值上均延长了约 11 个月 1. Yan Yu, et al. ESMO Asia 2023, 562P

31. Ⅲ 期 FLAURA2 研究： PFS 在所有预设亚组中均有一致获益 FLAURA2 研究亚组分析提示： 无论 EGFR 突变类型如何 ， 无论基线是否合并 CNS 转移 泰瑞沙联合化疗组相比泰瑞沙单药治疗组，均 有一致的 PFS 获益趋势 1. Pasi A. Jänne , et al. WCLC 2023, PL03.13

32. Ⅲ 期 FLAURA2 研究：研究者 评估的 ORR 达 83% 泰瑞沙 + 化疗 vs 泰瑞沙：研究者评估的 ORR=83% vs 76% BICR 评估的 ORR=92% vs 83% ，中位最佳靶病灶退缩程度 =-52.6% vs -50.0% -52.6 -50.0 83% 76% 1. Pasi A. Jänne , et al. WCLC 2023, PL03.13

33. Ⅲ 期 FLAURA2 研究：有显著的 PFS2 获益趋势 泰瑞沙 + 化疗 vs 泰瑞沙： mPFS2=30.6 个月 vs 27.8 个月，整体 PFS2 成熟度为 34% PFS2 HR=0.70 （ 95% CI 0.52-0.93 ），提示泰瑞沙联合化疗或可降低 30% 的第二次疾病进展或死亡风险 1. Natalia Valdiviezo, et al. 2024 ELCC, 4O

34. FLAURA2 研究：第二次 OS 期中分析，有显著的 OS 获益趋势 截至 2024 年 1 月 9 日，泰瑞沙 + 化疗 vs 泰瑞沙：中位随访 =31.7 个月和 30.5 个月， OS 成熟度为 41% mOS=NR vs 36.7 个月， HR=0.75 （ 95% CI 0.57-0.97 ），泰瑞沙联合化疗组 有显著的 OS 获益趋势 1. Natalia Valdiviezo, et al. 2024 ELCC, 4O

35. Ⅲ 期 FLAURA2 研究：第二次 OS 期中分析，亚组分析 提示：无论患者性别、 EGFR 突变状态、年龄、吸烟史、基线是否合并 CNS 转移，均有一致的 OS 获益趋势 其中，亚裔中国患者、年龄＜ 65 岁的患者、基线合并 CNS 转移的患者，获益趋势较为显著 1. Natalia Valdiviezo, et al. 2024 ELCC, 4O

36. Ⅲ 期 FLAURA2 研究：安全性信息汇总 共 551 例患者纳入安全性分析集，其中 泰瑞沙 联合化疗组 276 例， 泰瑞沙 组 275 例 ，中位药物暴露时间分别为 22.3 个月和 19.3 个月 在泰瑞沙联合化疗组中，患者中位接受 12 个周期的培美曲塞治疗，有 211 例（ 76% ）患者完成了全部 4 个周期的含铂化疗 ≥ 3 级 AE= 64% vs 27% ， SAE= 38% vs 19% ，终止治疗 = 11% vs 6% ，平均剂量强度 = 95% vs 98% 虽然泰瑞沙联合化疗组 的剂量调整发生率较高， 但 剂量中断对 泰瑞沙 的实际总体暴露影响较小 1. Pasi A. Jänne , et al. WCLC 2023, PL03.13

37. Ⅲ 期 FLAURA2 研究：泰瑞沙联合化疗组安全性谱如预期 泰瑞沙联合化疗 组相比泰瑞沙单药治疗组 的血液学毒性发生率较高， 或 与化疗引起的骨髓抑制相关 胃肠道不良事件也通常在化疗开始后出现 1. Planchard D, et al. N Engl J Med. 2023 Nov 23;389(21):1935-1948.

38. Ⅲ 期 FLAURA2 研究：化疗诱导期 AE 发生率和严重程度较高 整体而言，泰瑞沙联合化疗的安全性谱如预期， 0-3 个月 vs 3-9 个月，≥ 3 级 AE 发生率 =49% vs 24% 化疗诱导期（治疗开始的前 3 个月）的不良事件发生率和严重度均较高，但会随着时间有明显降低 1. David Planchard, MD, PhD, et al. ESMO 2023, LBA68

39. Ⅲ 期 FLAURA2 研究：获得性耐药机制分析 共 167 份配对样本纳入本次分析，其中泰瑞沙联合化疗组 68 例，泰瑞沙单药治疗组 99 例 整体而言， 泰瑞沙联合化疗组和泰瑞沙单药治疗组的 获得性耐药机制大体一致 1. James Chih- Hsin Yang, et al. WCLC 2024, MA12.03.

40. Ⅲ 期 FLAURA2 研究：获得性耐药机制分析 泰瑞沙联合化疗组 vs 泰瑞沙单药治疗组，≥ 1 个原发或获得性耐药机制的患者比例 = 40% vs 46% 在泰瑞沙联合化疗组中 未观察到新的耐药机制 1. James Chih-Hsin Yang, et al. WCLC 2024, MA12.03.

41. 目录：不忘初心 站在巨人的肩膀上的 Ⅲ 期 FLAURA2 研究 思考 1 ：联合优先还是单药序贯优先？ 思考 2 ：哪些患者更容易从 FLAURA2 获益？

42. MARIPOSA-2 研究：泰瑞沙单药 耐药后 的 Ⅲ 期临床研究 MARIPOSA-2 是一项 III 期随机对照临床研究，共纳入 657 例既往泰瑞沙治疗失败发生疾病进展的 EGFR 敏感突变（ Ex19Del 或 L858R ）阳性局部晚期或转移性 NSCLC 患者，按照 2:2:1 随机接受埃万妥单抗联合拉泽替尼和化疗、单纯化疗或埃万妥单抗联合化疗治疗，双主要研究终点为埃万妥单抗联合化疗以及埃万妥单抗联合拉泽替尼和化疗相比单纯化疗的 PFS 。 MARIPOSA-2 是 目前唯一 已发表的针对 泰瑞沙 耐药后治疗的 Ⅲ 期临床研究 ，在一线接受泰瑞沙治疗的患者中， 埃万妥单抗 + 拉泽替尼 + 化疗 （ LACP ） vs 化疗（ CP ） ， mPFS=8.2 个月 vs 4.2 个月 HR=0.47 （ 95% CI 0.34-0.66 ）， 泰瑞沙一线治疗失败后接受 LACP 的 mPFS 可达 8.2 个月 1. A Passaro, et al. Ann Oncol. 2024 Jan;35(1):77-90.

43. 一线泰瑞沙单药耐药后，序贯 MARIPOSA-2 方案是否更优？ MARIPOSA-2 研究 LACP 治疗组 8.3 个月 的 mPFS 与 FLAURA2 研究中 9 个月 的 mPFS 延长 是否 相当 ？ 还 需 考虑的问题 ： LACP 组患者中 ， 92% 的患者经历过≥ 3 级 AE ？ LACP 组患者中 ， 77% 的患者需要中断治疗 ？ LACP 组患者中 ， 22% 的患者经历过深静脉血栓事件 ， 接受 LACP 治疗的前 4 个月需要进行预防性抗凝治疗 ？ LACP 组患者的 ORR 为 63% （参考： FLAURA2 研究中泰瑞沙联合化疗组的 ORR 为 83% ） ？ 黄色代表 FLAURA2 研究中 泰瑞沙 单药治疗 BICR 评估的 19.9 个月的中位 PFS ，绿色代表 FLAURA2 研究 泰瑞沙 联合含铂双药化疗相比 泰瑞沙 单药治疗延长的 9.5 个月的中位 PFS ，浅蓝色代表 MARIPOSA-2 研究 泰瑞沙 耐药后 2L 治疗 BICR 评估的中位 PFS 。 1. A Passaro, et al. Ann Oncol. 2024 Jan;35(1):77-90. 2 ， Sai-Hong Ignatius Ou, et al. J Thorac Oncol. 2024 Mar;19(3):380-384.

44. ORIENT-31 研究： EGFR-TKI 单药 耐药后 的 Ⅲ 期临床研究 ORIENT-31 是一项 III 期随机对照临床研究，旨在评估 EGFR 敏感突变（ Ex19Del/L858R ）阳性患者接受 EGFR-TKI 治疗失败后，使用信迪利单抗 + 贝伐珠单抗生物类似物 + 化疗（ n=150 ）、信迪利单抗 + 化疗（ n=160 ）、化疗（ n=160 ）治疗既往未接受过系统治疗的非鳞状非小细胞肺癌患者的有效性和安全性。主要研究终点为 IRRC 评估的 PFS ，次要研究终点包括 OS 、 ORR 、 DCR 、 DOR 和安全性等； 信迪利单抗 + 贝伐珠单抗生物类似物 + 化疗 vs 化疗 ， mPFS=7.2 个月 vs 4.3 个月 HR=0.51 （ 95% CI 0.34-0.66 ）， EGFR-TKI 治疗失败后接受免疫四药联合方案的 mPFS 可达 8.2 个月 1. Shun Lu, et al. Lancet Respir Med. 2023 Jul;11(7):624-636.

45. 一线泰瑞沙单药耐药后，序贯免疫四药联合方案是否更优？ ORIENT-31 研究免疫四药联合治疗 7.2 个月 的 mPFS 与 FLAURA2 研究中 9 个月 的 mPFS 延长 是否 相当 ？ 还 需 考虑的问题 ： 在 ORIENT-31 研究 中， 仅 11% 的 患者接受过第 三代 EGFR-TKI 的治疗 ，即数据的代表性问题？ 二线 免疫四药联合 治疗的耐受性问题？ EGFR-TKI 耐药后有多少患者可接受后续治疗？ 免疫四药联合 组的 ORR 为 48% （参考： FLAURA2 研究中泰瑞沙联合化疗组的 ORR 为 83% ） ？ 黄色代表 FLAURA2 研究中 泰瑞沙 单药治疗 BICR 评估的 19.9 个月的中位 PFS ，绿色代表 FLAURA2 研究 泰瑞沙 联合含铂双药化疗相比 泰瑞沙 单药治疗延长的 9.5 个月的中位 PFS ，浅蓝色代表 ORIENT-31 研究 EGFR-TKI 耐药后 2L 治疗 BICR 评估的中位 PFS ，？代表并非所有的患者都接受过三代 EGFR-TKI 的治疗。 1. Shun Lu, et al. Lancet Respir Med. 2023 Jul;11(7):624-636. 2 ， Sai-Hong Ignatius Ou, et al. J Thorac Oncol. 2024 Mar;19(3):380-384.

46. ATTLAS 研究： EGFR-TKI 单药 耐药后 的 Ⅲ 期临床研究 ATTLAS 是一项 III 期多中心开放标签随机对照临床研究，按 2:1 随机接受阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗 + 卡铂 + 紫杉醇（ ABCP 组， n=154 ）和培美曲塞 + 卡铂 / 顺铂（ PC 组， n=74 ）治疗，所有患者均为 EGFR 敏感突变或 ALK 易位突变阳性的 IV 期 NSCLC 患者且既往接受至少一次 EGFR-TKI 或 ALK-TKI 的治疗并出现疾病进展或不可耐受毒性，如果患者在接受一代或二代 EGFR-TKI 治疗后发现获得性 EGFR T790M 突变，这该患者必须接受过第三代 EGFR-TKI 的治疗且同样出现疾病进展或不可耐受毒性后方可入组 ； 主要研究终点为研究者基于 RECIST v1.1 评估的 PFS ； 阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗 + 化疗 vs 化疗 ， mPFS=8.5 个月 vs 5.6 个月 HR=0.62 （ 95% CI 0.45-0.86 ）， EGFR-TKI 治疗失败后接受免疫四药联合方案的 mPFS 可达 8.5 个月 1. Sehhoon Park, et al. J Clin Oncol . 2024 Apr 10;42(11):1241-1251.

47. 一线泰瑞沙单药耐药后，序贯免疫四药联合方案是否更优？ ATTLAS 研究免疫四药联合治疗 8.5 个月 的 mPFS 与 FLAURA2 研究中 9 个月 的 mPFS 延长 是否 相当 ？ 还 需 考虑的问题 ： 在 ATTLAS 研究 中， 仅 8.2% （ 12 例） 的 患者接受过第 三代 EGFR-TKI 的治疗 ，以上患者序贯免疫四药联合治疗的 mPFS 仅 6.5 个月 ，与 FLAURA2 研究中 9 个月的 mPFS 延长 是否 相当 ？二线患者的耐受性问题？ 免疫四药联合 组的 ORR 为 70% （参考： FLAURA2 研究中泰瑞沙联合化疗组的 ORR 为 83% ）？ 黄色代表 FLAURA2 研究中 泰瑞沙 单药治疗 BICR 评估的 19.9 个月的中位 PFS ，绿色代表 FLAURA2 研究 泰瑞沙 联合含铂双药化疗相比 泰瑞沙 单药治疗延长的 9.5 个月的中位 PFS ，浅蓝色代表 ATTLAS 研究 EGFR-TKI 耐药后 2L 治疗 BICR 评估的中位 PFS ，？代表并非所有的患者都接受过三代 EGFR-TKI 的治疗。 1. Sehhoon Park, et al. J Clin Oncol. 2024 Apr 10;42(11):1241-1251. 2 ， Sai-Hong Ignatius Ou, et al. J Thorac Oncol. 2024 Mar;19(3):380-384.

48. IMpower-151 研究： EGFR-TKI 单药 耐药后 的 Ⅲ 期临床研究 IMpower151 研究是一项在中国开展的 III 期临床研究，旨在评估阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗 + 化疗（卡铂 + 培美曲塞或紫杉醇， Pem/Pac ）和贝伐珠单抗 + 化疗一线治疗转移性非鳞状 NSCLC 患者（无论 EGFR/ALK 突变状态）的有效性和安全性，主要研究终点是研究者评估的 PFS ，次要研究终点包括 OS 、研究者评估的 EGFR/ALK 突变阳性患者的 PFS 、 ORR 、安全性等； 阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗 + 化疗 vs 贝伐珠单抗 + 化疗 ， mPFS=9.5 个月 vs 7.1 个月 ， HR=0.84 ， P=0.18 在 EGFR/ALK 突变阳性亚组中， mPFS=8.5 个月 vs 8.3 个月 ， HR=0.86 （ 95% CI 0.61-1.21 ） 未达到主要研究终点， EGFR-TKI 治疗失败后接受免疫四药联合方案的 mPFS 在数值上可达 8.5 个月 1. Caicun Zhou, et al. WCLC 2023, OA09.06

49. 一线泰瑞沙单药耐药后，序贯免疫四药联合方案是否更优？ IMpower-151 研究免疫四药联合治疗 8.5 个月 的 mPFS 与 FLAURA2 研究中 9 个月 的 mPFS 延长 是否 相当 ？ 还 需 考虑的问题 ： 在 IMpower-151 研究 中， 仅 17.9% （ 14 例） 的 患者接受过 三代 EGFR-TKI 的治疗 ，数据代表性问题？ 免疫四药联合 治疗组， 没有显著的 PFS 获益趋势 ？ 无论四药联合还是三药联合， ≥ 3 级 AE 发生率超 60% ？ 免疫四药联合 组的 ORR 为 48% （参考： FLAURA2 研究中泰瑞沙联合化疗组的 ORR 为 83% ）？ 黄色代表 FLAURA2 研究中 泰瑞沙 单药治疗 BICR 评估的 19.9 个月的中位 PFS ，绿色代表 FLAURA2 研究 泰瑞沙 联合含铂双药化疗相比 泰瑞沙 单药治疗延长的 9.5 个月的中位 PFS ，浅蓝色代表 IMpower151 研究 EGFR-TKI 耐药后 2L 治疗 BICR 评估的中位 PFS ，？代表并非所有的患者都接受过三代 EGFR-TKI 的治疗。 1. Caicun Zhou, et al. WCLC 2023, OA09.06. 2 ， Sai-Hong Ignatius Ou, et al. J Thorac Oncol. 2024 Mar;19(3):380-384.

50. 一线泰瑞沙单药耐药后，序贯免疫四药联合方案是否更优？ 后线序贯免疫四药联合治疗的 mPFS 在 7.2-8.5 个月之间，而 FLAURA2 研究证实泰瑞沙联合化疗相比泰瑞沙单药， mPFS 可延长约 9 个月， 那么， 二线序贯 免疫四药联合治疗方案的意义在哪里？ 如果不考虑 ORIENT-31 研究只有 11% 的三代 EGFR-TKI 耐药患者、 IMpower151 研究只有 18% 的三代 EGFR-TKI 耐药患者、 ATTLAS 研究只有 9% 的三代 EGFR-TKI 耐药患者 ； 如果不考虑 IMpower151 研究 EGFR/ALK 突变阳性亚组免疫四药联合方案相比贝伐珠单抗联合含铂双药化疗没有显著的 PFS 获益趋势 ； 如果不考虑 EGFR-TKI 耐药后究竟有多少患者可序贯接受后线免疫四药联合方案； 如果不考虑 后线 免疫四药联合方案的 耐受 性问题 ； 如果不考虑 后线 免疫四药联合方案 的 ORR 仅在 45%-70% 之间； 1. Jii Bum Lee, et al. Lung Cancer ( Auckl ). 2024 May 25:15:81-85. 2 ， Sai-Hong Ignatius Ou, et al. J Thorac Oncol. 2024 Mar;19(3):380-384.

51. 一线 泰瑞沙联合化疗 vs 泰瑞沙 序贯 四药联合方案 不忘初心！ 对于抗肿瘤药物， 提高疗效和延长患者的生存时间 仍是当下追求的主要目标 简单的数学， 目前还没有序贯治疗策略可弥补 泰瑞沙 联合含铂双药化疗 约 9 个月 mPFS 的巨大优势 1. Sai-Hong Ignatius Ou, et al. J Thorac Oncol. 2024 Mar;19(3):380-384.

52. 目录：不忘初心 站在巨人的肩膀上的 Ⅲ 期 FLAURA2 研究 思考 1 ：联合优先还是单药序贯优先？ 思考 2 ：患者更容易从 FLAURA2 获益？

53. FLAURA ：相较吉非替尼 / 厄洛替尼组，泰瑞沙 L858R 亚组 PFS 显著获益 1. Ramalingam SS et al. N Engl J Med. 2020;382(1):41-50 泰瑞沙 吉非替尼 / 厄洛替尼 PFS 数值 14.4 9.5 HR 0.51 (0.36-0.71)

54. FLAURA 研究：基线合并 CNS 转移患者，泰瑞沙有显著的 PFS 获益 1. Jean-Charles Soria, et al. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125. 在研究入组时，无论是否存在 CNS 转移 或 是否接受过针对 CNS 转移治疗的患者，一线接受泰瑞沙均有显著 PFS 获益 泰瑞沙组 vs 吉非替尼 / 厄洛替尼组： CNS 进展事件发生率 =6% vs 15% ， 以上均提示泰瑞沙或对 CNS 有显著疗效 有 CNS 转移患者的 PFS 生存曲线 无 CNS 转移患者的 PFS 生存曲线 值得注意的是 FLAURA 研究可纳入合并 CNS 转移的患者，但并未强制对所有患者进行基线颅脑扫描，基线合并 CNS 转移患者的比例可能被低估

55. 但这两类人群相较总人群仍有提升空间，或需更为积极的治疗方案 1. David Planchard, et al. N Engl J Med. 2023 Nov 23;389(21):1935-1948. 包括 CNS 转移 和 21 外显子 L858R 突变等 在内的异质性较高或预后较差的疾病特征 需要个体化的一线治疗策略来满足不一样的治疗需求，或需更为积极的治疗方案 L858R 突变阳性患者 脑转移患者

56. 无论 19Del 还是 L858R ，泰瑞沙联合化疗均有一致获益趋势 泰瑞沙 + 化疗 vs 泰瑞沙， Ex19Del mPFS = 27.9 个月 vs 19.4 个月， Δ=8.5 个月 HR=0.60 ， 95% CI ： 0.44-0.83 泰瑞沙 + 化疗 vs 泰瑞沙， L858R mPFS = 24.7 个月 vs 13.9 个月， Δ=10.8 个月 HR=0.63 ， 95% CI ： 0.44-0.90 泰瑞沙联合化疗相比泰瑞沙单药一线治疗可显著延长患者 9 个月的 mPFS 其中， 19 外显子缺失突变和 L858R 突变患者的 mPFS 在数值上可分别延长 8.5 个月和 10.8 个月 1. Planchard D, et al. N Engl J Med. 2023 Nov 23;389(21):1935-1948.

57. 为什么泰瑞沙联合化疗对 L858R 突变患者的 mPFS 改善较大？ LUX-Lung 3 研究 以及 Kaneda 等开展的研究 提示，含铂化疗治疗 L858R 突变患者的 mPFS 或更长 综上提示：相比 19Del 突变患者， L858R 突变患者或可从含铂化疗治疗中获益更多 LUX-Lung 3 研究 1 Kaneda 等开展的研究 2 LUX-Lung-3 是 一项 III 期 随机对照临床研究，旨在评估阿法替尼相比培美曲塞和顺铂一线治疗 EGFR 敏感 突变（ Ex19Del 或 L858R ） 阳性晚期 NSCLC 患者 的有效性和安全性，主要研究终点是 PFS ； Kaneda 等 开展的是一项多中心回顾性研究，旨在评估首次接受培美曲塞联合顺铂治疗的 78 例 明确 EGFR 敏感 突变（ Ex19Del 或 L858R ） 阳性患者的疗效是否存在差异，研究终点包括 PFS 、 OS 和 缓解率（ RR ） 等； 1. Lecia V Sequist, et al. J Clin Oncol. 2013 Sep 20;31(27):3327-34. 2 ， Toshihiko Kaneda, et al. BMC Cancer. 2018 Jan 2;18(1):6.

58. 无论是否合并 CNS 转移，泰瑞沙联合化疗均有一致获益趋势 泰瑞沙 + 化疗 vs 泰瑞沙， 合并 CNS 转移 mPFS = 24.9 个月 vs 13.8 个月， Δ=11.1 个月 HR=0.47 ， 95% CI ： 0.33-0.66 泰瑞沙 + 化疗 vs 泰瑞沙， 未合并 CNS 转移 mPFS = 27.6 个月 vs 21.0 个月， Δ=6.6 个月 HR=0.63 ， 95% CI ： 0.55-1.03 泰瑞沙 + 化疗 vs 泰瑞沙，对基线合并 CNS 转移患者有显著的 PFS 获益趋势，中位 PFS 延长约 11 个月 值得注意的是，对基线未合并 CNS 转移的患者，中位 PFS 在数值上仅延长约 7 个月，且获益趋势不明显 1. Planchard D, et al. N Engl J Med. 2023 Nov 23;389(21):1935-1948.

59. 泰瑞沙联合化疗在基线合并 CNS 转移人群中： ORR 和 CR 在数值上更高 59 % CNS CR 率 43 % CNS CR 率 在基线至少有 1 个 CNS 可测量病灶的患者中 中位 CNS 病灶的最佳退缩程度， n=76 94 靶病灶大小的退缩程度 （ n=38 ） % vs 泰瑞沙单药 靶病灶的退缩程度为 61% ， n=38 cFAS 集中的 CNS 缓解情况 CNS 全分析集， n=222 73% ORR 69% ORR 泰瑞沙 + 化疗 n=118 泰瑞沙 n=104 深度缓解 1. Pasi A Jänne, et al. J Clin Oncol. 2023 Dec 2:JCO2302219

60. 为什么联合化疗能改善基线合并 CNS 转移患者的获益趋势？ 一项基础研究 1 ，主要观察脑转移瘤对血脑屏障（ BBB ）和血肿瘤屏障（ BTB ）的影响，此外还会 使用液相色谱 - 串联质谱技术 观察 三种不同化疗药物在 正常脑组织、脑转移瘤和皮下肿瘤 中的分布 。提示， 脑转移会破坏血脑屏障（ BBB ）并形成血肿瘤屏障（ Brain-Tumor Barrier ， BTB ） 。这是一项综述 2 ，关注系统性治疗合并 CNS 转移 NSCLC 患者的关键证据。 首诊合并 CNS 转移的 NSCLC 患者 使用含铂化疗的颅内 ORR 和 MST 2 内皮细胞之间的紧密连接被打开 （ TJ 为紧密连接 ） 1 不同化疗药物在不同组织的分布 （ 皮下肿瘤组织 / 脑病灶 / 正常脑组织） 1 NSCLC 脑转移瘤 可 破坏血脑屏障， 化疗药物 可 穿透 转移性病变 BTB ，但难以穿透正常 的 血脑屏障 对于首诊出现 CNS 转移的 NSCLC 患者而言， 含铂化疗 方案的颅内 ORR 可达 23%-50% ，还是有一定疗效的 1. Ling-Yun Ye, et al. Cancer Cell Int. 2021 Oct 24;21(1):556 . 2 ， Stefan Zimmermann, et al. Cancer Treat Rev. 2014 Jul;40(6):716-22.

61. FLAURA2 研究亚组分析：基于基线转移病灶数量的分层分析 基线≥ 3 个转移病灶患者，泰瑞沙 + 化疗 vs 泰瑞沙， PFS HR=0.57 ， ΔmPFS =8.5 个月 基线＜ 3 个转移病灶患者，泰瑞沙 + 化疗 vs 泰瑞沙， PFS HR=0.75 ， ΔmPFS =-2.6 个月 提示：对于基线合并≥ 3 个转移病灶患者，相比泰瑞沙单药，使用泰瑞沙联合化疗的获益趋势可能更好 1. Natalia Valdiviezo , et al. WCLC 2024. MA12.04.

62. FLAURA2 研究亚组分析：基于是否合并骨转移的分层分析 合并骨转移的患者，泰瑞沙 + 化疗 vs 泰瑞沙， PFS HR=0.56 ， ΔmPFS =10.7 个月 未合并骨转移的患者，泰瑞沙 + 化疗 vs 泰瑞沙， PFS HR=0.70 ， ΔmPFS =5.5 个月 提示：对于合并骨转移的患者，相比泰瑞沙单药，使用泰瑞沙联合化疗的获益趋势可能更好 1. Natalia Valdiviezo , et al. WCLC 2024. MA12.04.

63. FLAURA2 研究亚组分析：基于是否可检测到血浆 EGFR 突变 对于基线可检测到血浆 EGFR 突变的患者，泰瑞沙 + 化疗 vs 泰瑞沙， PFS HR=0.60 ， ΔmPFS =10.9 个月 对于基线不可检测到血浆 EGFR 突变的患者，泰瑞沙 + 化疗 vs 泰瑞沙， PFS HR=0.93 ， ΔmPFS =3.0 个月 基线可检测到血浆 EGFR 突变（ ctDNA ）可能是一个预后因素，提示泰瑞沙联合化疗的临床获益可能更高 1. Pasi A. Jänne , et al. AACR 2024. CT017

64. 亚组 mPFS （个月） PFS HR 95% CI ΔPFS （个月） 基线合并 CNS 转移 24.9 vs 13.8 0.47 0.33-0.66 11.1 ctDNA 阳性 24.8 vs 13.9 0.60 0.45-0.80 10.9 L858R 24.7 vs 13.9 0.63 0.44-0.90 10.8 合并骨转移 24.9 vs 14.2 0.56 0.40-0.77 10.7 Ex19Del 27.9 vs 19.4 0.60 0.44-0.83 8.5 ≥ 3 个转移病灶 24.9 vs 16.4 0.57 0.43-0.77 8.5 FLAURA2 研究：部分 获益趋势较好的亚组 汇总 1. Planchard D, et al. N Engl J Med. 2023 Nov 23;389(21):1935-1948.

65. FLAURA2 研究小结：站在巨人的肩膀上 泰瑞沙联合化疗相比泰瑞沙单药一线治疗 EGFR 敏感突变阳性晚期 NSCLC 患者 达到主要研究终点，有显著的 PFS 获益，无论是研究者评估的 mPFS 还是 BICR 评估的 mPFS ，均可显著延长约 9 个月， HR=0.62 ，疾病进展或死亡风险显著降低 38% ； OS 尚未成熟，第二次 OS 期中分析时观察到，泰瑞沙联合化疗有显著的 OS 获益趋势； 泰瑞沙联合化疗组的安全性谱如预期，血液学和胃肠道毒性较常见，化疗诱导期（治疗开始的前 3 个月）的不良事件发生率和严重度均较高，但会随着时间有明显降低； 两个治疗组的获得性耐药机制大体一致，泰瑞沙联合化疗组未观察到新的耐药机制； 1. Planchard D, et al. N Engl J Med. 2023 Nov 23;389(21):1935-1948. 2. Pasi A Jänne, et al. J Clin Oncol. 2023 Dec 2:JCO2302219 3. Natalia Valdiviezo, et al. 2024 ELCC, 4 4. James Chih-Hsin Yang, et al. WCLC 2024, MA12.03.

66. 奥希替尼简明处方信息 【 药品名称 】 通用名称：甲磺酸奥希替尼片 商品名称：泰瑞沙 ®/TAGRISSO® 英文名称 ： Osimertinib Mesylate Tablets 汉语拼音 ： Jiahuangsuan Aoxitini Pian   【 成份 】 本品活性成份为：甲磺酸奥希替尼 化学名称： N -(2-{[2-( 二甲氨基 ) 乙基 ]( 甲基 ) 氨基 }-4- 甲氧基 -5-{[4-(l- 甲基 - l H - 吲哚 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ] 氨基 } 苯基 ) 丙 -2 烯酰胺甲磺酸盐 【 适应症 】 本品单药适用于： 用于 IB-IIIA 期存在表皮生长因子受体 (EGFR) 外显子 19 缺失或外显子 21(L858R) 置换突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的治疗，患者须既往接受过手术切除治疗，并由医生决定接受或不接受辅助化疗。 具有表皮生长因子受体 (EGFR) 外显子 19 缺失或外显子 21(L858R) 置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 成人患者的一线治疗。 既往经 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在 EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者的治疗。 本品联合培美曲塞和铂类化疗药物适用于： 具有表皮生长因子受体 (EGFR) 外显子 19 缺失或外显子 21(L858R) 置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 成人患者的一线治疗。 【 规格 】 (1) 40 mg ； (2) 80 mg( 按 C 28 H 33 N 7 O 2 计 )   【 用法用量 】 本品应由在抗肿瘤治疗方面富有经验的医生处方使用。 使用本品治疗前，应使用国家药品监督管理局批准的 EGFR 基因检测方法检测，确认存在 EGFR19 外显子缺失突变或 21 外显子 L858R 置换突变，或存在 EGFR-T790M 突变。 ( 详见 【 注意事项 】) 。 剂量： 单药治疗 本品的推荐剂量为每日 80mg 。 联合治疗 与培美曲塞和铂类化疗药物联合治疗的本品的推荐剂量为 80mg ，每日一次。 培美曲塞和铂类化疗药物的各自给药信息参见产品说明书。 治疗时间 肺癌术后患者应持续接受治疗，直至疾病复发或出现不能耐受的毒性或治疗达 3 年。 局部晚期或转移性肺癌患者应持续接受治疗，直至出现疾病进展或不能耐受的毒性。 药物漏服 如果漏服本品 1 次，则应补服本品，除非下次服药时间在 12 小时以内。 本品应在每日相同的时间服用，进餐或空腹时服用均可。 剂量调整 根据患者个体的安全性和耐受性，可暂停用药或减量。如果需要减量，则剂量应减至 40mg ，每日 1 次。 出现不良事件（ AE ）和毒性后的减量原则请见说明书表 1 。 联合治疗 在本品与培美曲塞和铂类化疗药物联合治疗时，应酌情对其中的治疗药物进行剂量调整。关于本品剂量调整指南， 请见说明书表 1 。 应根据培美曲塞、铂类化疗药物的产品说明书对培美曲塞、铂类化疗药物进行相应的暂停给药、降低剂量或终止给药的调整。 特殊人群 无需因为患者的年龄、体重、性别、种族和吸烟状态对剂量进行调整（见说明书 【 药代动力学 】 ） 【 不良反应 】 该数据来源于 ADAURA 、 FLAURA 、 FLAURA2 （单药治疗组）和 AURA 系列研究期间报告的不良反应： 十分常见 (≥1/10) ：腹泻、口腔黏膜炎、皮疹、甲沟炎、皮肤干燥、瘙痒症、白细胞减少、淋巴细胞减少、血小板计数降低、中性粒细胞减少； 常见 (≥1/100 至 <1/10) ： 鼻衄 、间质性肺疾病、 脱发 、 掌跖红肿综合征 、荨麻疹、血肌酸磷酸激酶升高、 QTc 间期延长、血肌酐升高； 偶见 ( ≥ 1/1000 至＜ 1/100) ：角膜炎、 多形 性 红斑 、中毒性表皮坏死松解症、皮肤血管炎； 罕见 ( ≥1/10 ， 000 至 <1/1 ， 000 ) ：再生障碍贫血、史蒂文斯 - 约翰逊综合征。 本品与培美曲塞和铂类化疗药物联合治疗的安全性基于 276 例 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者数据，并且安全性特征与本品单药治疗以及培美曲塞和铂类化疗药物的已知安全性特征一致。 【 禁忌 】 对活性成份或任何辅料过敏；本品不得与圣约翰草一起服用。 ( 见 说明书 【药物相互作用】 ) 。 【 注意事项 】 EGFR突变状态的评 估 在考虑使用本品时，需要明确患者肿瘤的 EGFR 基因是否为突变阳性。应采用经批准的检测方法对采自肿瘤组织样本的 DNA 或血浆中循环肿瘤 DNA( ctDNA ) 进行检测。 采用组织或血浆检测方法时，如果 EGFR 突变呈阳性状态 ( 一线治疗的 EGFR 敏感突变，或 EGFR TKI 治疗期间或治疗后出现疾病进展的 T790M 突变 ) ，表明可使用本品治疗。若采用血浆 ctDNA 检查方法且结果为阴性，则建议在可行时尽量采用组织检查进行随访，因为采用血浆检查可能得到假阴性结果。 间质性肺疾病 (ILD) 在临床研究中，在使用本品的患者中曾观察到重度、危及生命或致死性的间质性肺疾病 (ILD) 或 ILD 样的不良反应 ( 如非感染性肺炎 ) 。暂停用药后，上述绝大多数事件均会改善或缓解。临床研究中排除了既往存在 ILD 病史、药物诱导性 ILD 、需要类固醇激素治疗的放射性肺炎及临床存在活动性 ILD 证据的患者。 在 ADAURA 、 FLAURA 、 FLAURA2 和 AURA 系列研究中接受本品治疗的 1813 名患者中，有 4.0% 的患者出现了间质性肺疾病 (ILD) 或 ILD 样的不良反应 ( 如非感染性肺炎 ) ，其中有 0.4%(n=7) 的患者死亡， 361 名中国患者中有 1.4% 出现了 ILD 。 如果患者出现急性发作和 / 或不明原因新的或加重的肺部症状 ( 例如，呼吸困难、咳嗽、发热 ) 或影像学异常 ( 例如，磨玻璃样改变 ) 怀疑间质性肺疾病，应暂停本品用药。强烈推荐给予全面的诊断性检查包括高分辨率 CT(HRCT) 、血和痰培养、血液学检查，以排除其他诊断，例如癌性淋巴管炎、感染、过敏、心源性水肿或肺出血。如果能排除引起呼吸道症状的其他原因，且有 HRCT 证实，考虑间质性肺疾病诊断，则应永久停用本品，并采取相应的治疗措施。 多形性红斑和史蒂文斯 - 约翰逊综合征和中毒性表皮坏死松解症 有偶见的病例报告显示多形性红斑 (EM) 和中毒性表皮坏死松解症（ TEN ）与本品的治疗相关，有罕见的病例报告显示史蒂文斯 - 约翰逊综合征 (SJS) 与本品的治疗相关。在治疗开始前，应告知患者 EM 、 SJS 和 TEN 的体征和症状。如果出现提示 EM 的体征和症状，应密切监测患者并考虑中断或终止使用本品。如果出现提示 SJS 或 TEN 的体征和症状，应中断本品治疗。如果确诊为 SJS 或 TEN ，应立即停止本品治疗。 QTc 间期延长 在服用本品的患者中出现过 QTc 间期延长。 QTc 间期延长可导致室性快速性心律失常 ( 如尖端扭转型室性心动过速 ) 或猝死的风险增加。在 ADAURA 、 FLAURA 、 FLAURA2 和 AURA 系列研究中无 QTc 相关心律失常事件报告。这些研究排除了心脏节律或传导出现临床显著性异常的患者 ( 通过静息心电图检测，如 QTc 间期 >470ms) 。 如果可能，患有先天性长 QT 间期综合征的患者应避免使用本品。患有充血性心力衰竭、电解质异常或使用已知能够延长 QTc 间期的药物的患者应考虑定期接受心电图（ ECG ）和电解质的监测。至少两次独立心电图检测提示 QTc 间期 >500ms 的患者应暂时停用本品，直至 QTc 间期 <481ms 或恢复至基线水平 ( 如基线 QTc 间期 ≥481ms) ，此时可恢复用药，但应按说明书表 1 进行减量。合并出现 QTc 间期延长和下列任何一种情况的患者需永久停用本品：尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速、严重心率失常的症状或体征。上市后收到了心律失常（包括尖端扭转型室速）的报告。既往心功能异常、电解质异常和 / 或伴有高血压、冠心病、糖尿病等慢性基础疾病的患者，建议定期接受心电图和电解质的监测。同时使用其他延长或可能延长 QTc 间期的药物的患者应重点关注（见说明书 【 药物相互作用 】 ）。用药期间患者如出现心悸、胸部不适、眩晕、晕厥等症状，应及时就诊。如果是无法用其他因素解释的、新的心脏症状或原有心脏症状加重，应及时考虑调整剂量，严重者应及时中断或终止使用本品（见说明书 【 用法用量 】 ）。 心肌收缩力改变 在临床研究中，接受本品治疗的具有基线和至少 1 次随访 LVEF 评估的患者中， 4.2%(65/1557) 发生左心室射血分数 (LVEF) 下降 ≥10% ，且下降至 <50% 。在安慰剂对照研究 (ADAURA) 中，本品治疗组和安慰剂组分别有 1.5%(5/325) 和 1.5%(5/331) 的患者发生 LVEF 下降 ≥10% ，且下降至 <50% 。在 FLAURA2 研究中，在接受本品与培美曲塞和铂类化疗药物联合治疗并且有基线和至少一次随访 LVEF 评估的患者中，有 8.0% （ 21/262 ）的患者 LVEF 降低至少 10 个百分点至低于 50% 。根据已有临床试验数据，尚不能确定心肌收缩力的改变与本品有因果关系。 上市后收到了射血分数降低、心力衰竭的报告。既往心功能异常、电解质异常和 / 或伴有高血压、冠心病、糖尿病等慢性基础疾病的患者，建议定期接受心电图和电解质的监测。同时使用其他延长或可能延长 QTc 间期的药物的患者应重点关注（见说明书 【 药物相互作用 】 ）。用药期间患者如出现心悸、胸部不适、眩晕、晕厥等症状，应及时就诊。如果是无法用其他因素解释的、新的心脏症状或原有心脏症状加重，应及时考虑调整剂量，严重者应及时中断或终止使用本品（见说明书 【 用法用量 】 ）。对于有已知心血管风险及存在可能影响 LVEF 情况的患者，需要考虑监测心脏功能，包括在基线和服药期间测定 LVEF 功能。对于本品治疗期间出现心脏事件相关症状和体征的患者，需要考虑心脏评估，必要时考虑做心力衰竭或心肌损害相关标志物等检查。 角膜炎 在 ADAURA 、 FLAURA 、 FLAURA2 和 AURA 系列研究中，接受本品单药治疗的 1813 例患者中，有 0.6%(10 例 ) 报告角膜炎。若患者出现提示角膜炎急性发作或恶化的体征和症状，如眼部炎症、流泪、畏光、视物模糊、眼痛和 / 或红眼，应及时转诊至眼科专家处。 再生障碍贫血 与本品治疗相关的再生障碍贫血报告罕见。部分病例出现致死性结局。开始治疗之前，应告知患者再生障碍贫血的体征和症状，包括但不限于持续性发热、青肿、出血、苍白。如果出现提示再生障碍贫血的体征和症状，应密切监测患者，并考虑中断或终止本品治疗。确诊为再生障碍贫血的患者应停用本品。 甲磺酸奥希替尼片说明书，修改日期： 2024 年 6 月 18 日 仅供医疗专业人士参考，详情请见产品说明书 如向阿斯利康中国报告不良事件，请通过以下方式沟通 免费热线： 400 820 8116 （手机或固话） / 800 820 8116 （固话）

67. 如向阿斯利康中国报告不良事件 请通过以下方式沟通 免费热线： 400 820 8116( 手机或固话 )/ 800 820 8116( 固话 ) 不良事件报告

68. 感谢您的关注