Complejo mayor de histocompatibilidad I y III (1 y 3).

1. COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD CLASE I Y III Alejandra Rodríguez Estrada Patología Dr. Víctor Adolfo Ríos

2. Diferente con lo que ocurre en el caso de los receptores o anticuerpos de la célula B, que pueden reconocer el antígeno libre, los receptores de la célula T solo reconocen antígeno que ah sido procesado y presentado en el contexto de moléculas codificadas por el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC ). Complejo genético que influye en la capacidad del organismo de aceptar o rechazar tejido trasplantado de otro miembro de la misma especie

3. Las moléculas codificadas por el MHC tienen un papel fundamental en la determinación de las inmunoreacciones adaptativas. El conjunto específico de moléculas MHC expresadas por un individuo influye en el repertorio de antígenos a las cuales las células T H y T C de ese individuo pueden reaccionar. Influye en l reacción de un individuo a antigenos de microorganismos infecciosos y por tanto se le ah implicado en la susceptibilidad a enfermedades así como en el desarrollo de autoinmunidad,

4. Locus genético (brazo corto del cromosoma 6) que codifica para los antígenos de histocompatibilidad CLASIFICACIÓN CLASE I Cadena ligera Cadena pesada -2-microglobulina Glucoproteína transmembrana Todas las células excepto los hematíes Codificados por el locus: HLA-A, -B y -C CLASE II Macrófagos y linfocitos B y T estimulados por antígenos Control de la respuesta inmunitaria Codificado por el locus HLA-D Codifica proteínas para procesar antígenos a1: abierto a2: plegado b1 y b2 son plegadas Cadena ligera (b) Cadena pesada (a) CLASE III Codifica proteínas del complemento y citocinas LP TAP como Moléculas del MHC Variabilidad genética Poligénico Polimórfico Varios genes para cada clase de molécula Genes se heredan como haplotipo Bloque de genes , poco entrecruzamiento Estructural-mente diferentes Marcadores de "lo propio" ( el yo inmunológico ). Intervienen en la educación tímica de los linfocitos T Presentan los péptidos antigénicos para la activación de los linfocitos T Subpoblación citotóxica Regulador, productor de toxinas Linfocitos T CD4 Linfocitos T CD8 Reconocidos por Reconocido por De la Se encuentra en Se encuentra en Función Posee es

5. Desempeñan funciones importantes en el reconocimiento intercelular y la diferenciación entre lo propio y lo extraño. Participa en el desarrollo tanto de las inmunoreacciones y la diferenciación entre lo propio y lo extraño.

6. Proteínas TAP Inicio de la acción de moléculas de CMH I Transporta el péptido desde el citoplasma al RE Gen TAP 1 TAP 2 Unidos a CMH I por tapasina

7. COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD (MHC) RECHAZO DE TRANSPLANTES DE TEJIDOS EN RATONES ANTIGENO LEUCOCITARIO HUMANO (HLA) Familia de las Ig Son moléculas que se localizan en la superficie de las células

8. FUNCIONES ESPECIE Estructura Molecular Básica Codifica ADN en una gran variedad en La secuencia de Aa IDENTIDAD MACROMOLECULAR es de gran importancia que cada individuo mantenga su identidad macromolecular inalterada mediante un sistema capaz de reconocer y eliminar aquello que ha cambiado 1

9. Célula normal LINFOCITO T No ocurre ataque celular Molécula MHC clase I CMH clase I (reconocimiento)

10. Célula Anormal (Sin MHC clase I) LINFOCITO T ATAQUE CELULAR

11. el mhc codifica tres clases de moléculas principales MHC es un conjunto de genes dispuestos dentro de una tira continua de DNA en el cromosoma 6 en seres humanos. Este se denomina complejo HLA en el ser humano.

12. Las moléculas MHC clase I fueron las primeras en descubrirse. La expresión de los productos génicos no clásicos se limita a ciertos tipos específicos de células.

13. Las moléculas MHC clase I y clase II comparten características estructurales y ambas participan en el procesamiento y la presentación del antígeno. Al contrario las moléculas de clase III a cuyos lados se encuentran las regiones clase I y clase II codifica moléculas críticas para la función inmunitaria pero tienen poco en común como las moléculas clase I o II.

14. Las moléculas clase I tienen una cadena pesada de glucoproteína y una cadena ligera proteínica pequeña

15. Las formas alélicas de los genes de MHC se heredan en grupos unidos llamados haplotipos Los locus que constituyen el MHC son altamente polimórficos entre las población existen muchas formas alternativas del gen, o alelos, en cada locus. Los genes de los locus de MHC se encuentran muy cerca entre sí.

16. Las formas alélicas de los genes de MHC se heredan en grupos unidos llamados haplotipos Halotipo se denomina a cada grupo de alelos. Los alelos se expresan de manera codominante en la misma se expresan productos génicos maternos o paternos.

17. Las cepas de ratón congénico MHC son idénticas en todos los locus excepto el del MHC. . Las cepas de ratones endogámicas son singénicas idénticas en todos los locus genéticos 2 cepas son congénitas no son genéticamente idénticas excepto en locus o región genética aislada.

18. Moléculas y genes del MHC .

19. -Las moléculas de MHC clase I y II. Son glucoproteinas unidas a la membrana. Tiene relación en su estructura y función Se aíslan y purifican Se determina su estructura tridimensional extracelular con cristalografía de rayos x. Funcionan como moléculas presentadoras de antígenos Forman complejos estables con péptidos antigénico (están en la superficie celular para ser reconocida por células T.

20. -Moléculas de MHC clase III Son un grupo de proteínas no relacionadas. Son diferentes en la estructura y función a las moléculas de clase I y II.

21. Las moléculas clase I tienen una cadena pesada de glucoproteína y una cadena ligera proteínica pequeña * Las moléculas de MHC clase I: -tienen cadena alfa de 45 kDa, vinculada de forma no covalente con una molécula de micro-globulina beta2 de 12 kDa. * La cadena alfa: -Es una glucoproteína transmembrana codificada por genes polimórficos dentro de la región A, B y C del complejo HLA humano y dentro de las regiones K y D/L del complejo H-2 de ratón. * micro-globulina beta2: Es una proteína codificada por un gen conservado localizados en cromosomas diferentes.

22. Las moléculas clase I tienen una cadena pesada de glucoproteína y una cadena ligera proteínica pequeña La expresión de la molécula MHC clase I en membrana celular: requiere de vinculación de la cadena alfa con la micro-globulina beta2. Cadena alfa: -se fija a la membrana plasmática por su segmento transmembrana hidrófobo y cola citoplasmática hidrófila. - la cadena alfa de molécula de MHC clase I esta organizada entre dominios externos: alfa(1,2,3): 1) cada uno de estos dominios tiene 90 aminoácidos. 2)el segmento citoplasmático de fijación 30 aminoácidos.

23. Las moléculas clase I tienen una cadena pesada de glucoproteína y una cadena ligera proteínica pequeña Micro-globulina beta2 : -Tienen tamaño y organización parecido al dominio alfa-3 -No contiene una región transmembrana. - No se une de manera no covalente con la glucoproteína clase I. *Enzima papaina: -segmenta la cadena alfa. -libera la posición extracelular de la molécula [alfa(1, 2, 3) y micro-globulina].

24. Las moléculas clase I tienen una cadena pesada de glucoproteína y una cadena ligera proteínica pequeña *Porción extracelular : -interactúan 2 pares de dominios: 1)Un par de la membrana (alfa 1 y alfa 2) 2)Un par proximal del a membrana (alfa 3 y micro-globulina) * Dominio alfa 1 y 2 . 1)Interactúan para formar una hileras beta antiparalelas con regiones helicoidales alfa larga 2)La estructura forma una hendidura 3)La hendidura de unión de péptido se localiza en la superficie alta de la moléculas MHC clase I y una péptidos de 8 a 10 aminoácidos.

25. Las moléculas clase I tienen una cadena pesada de glucoproteína y una cadena ligera proteínica pequeña * Dominio alfa 3 y micro-globulina beta2: 1) Están organizadas en 2 hojas beta plegadas, formadas por hileras beta antiparalelas de aminoácidos. 2)Posee una estructura similar al de las inmunoglobulinas. MHC clase I y micro-globulinas son miembros de la superfamilia de inmunoglobulinas. * Dominio alfa3 : -Están conservados entre las moléculas MHC clase I. -Contienen una secuencia que interactúa con la molécula de la membrana CD8 de las células Tc.

26. Las moléculas clase I tienen una cadena pesada de glucoproteína y una cadena ligera proteínica pequeña. *Micro-globulina beta2: -interactúan con el dominio alfa 3 y con aminoácidos de los dominio alfa 1 y 2. -la interacción de micro-globulina beta y un péptido con una cadena alfa clase I provoca la conformación de moledlas MHC clase I para luego trasportase a la superficie de la célula. * Células tumorales de Daudi : son incapaces de sintetizar micro-globulinas beta2, por lo tanto producen cadenas alfa de MHC clase I que no se expresan en la superficie de la célula.

27. Las moléculas clase II tiene cadenas glucoproteínicas distintas Diferencias entre: Moléculas clase I Moléculas clase II Compuesto por un piso de 8 hileras beta antiparalelas y 2 hileras alfa antiparalelas Carecen de residuo conservados que se unan a residuos terminales de péptidos cortos y forman bolsas abiertas Presenta mas de una cuenca Presenta un surco de extremos abiertos

28. Esquema de las moléculas de MHC clase I y clase II que muestran los dominios externos, segmento transmembrana y la cola citoplasmática

29. Las disposición de axón / intrón de genes clase I y II refleja su estructura de dominio Exones separados codifican cada región de las proteínas clase I y II. c/u de los genes clase I ( ratón y hombre) tienen : -exón líder 5’ codifica un péptido de señal corto. -5 o 6 Exones codifican los dominios entre células ( alfa 1, 2 y 3) -Un exón corriente abajo, codifica región transmembrana (Tm) -1 o 2 Exones de la Terminal 3’codifican los dominios citoplásmicos (c).

30. Las disposición de axón / intrón de genes clase I y II refleja su estructura de dominio B) Genes de MHC clase II ( parecida a clase I) -Organizadas en exones e intrones que reflejan la estructura de dominio de cadena alfa y beta. - genes alfa y beta : Codifican moléculas de MCH I. Tienen un exón lider. Tienen exón alfa 1 o beta 1. Tienen exón alfa 2 o beta 3. Tienen exón transmembrana. Tienen exón citoplásmico.

31. Esquema de los genes MHC clase I (a) y clase II (b)

32. Las moléculas clase I y II muestran polimorfismo en la región que se une péptidos Se identifican cientos de variantes de moléculas de MHC clase I y II en el hombre. Aunque solo se expresa cifras pequeñas de moléculas MHC: 6 moléculas deferentes clase I y 12 moléculas clase II distintas. Estas cifras deben ser capaz de mostrar una disposición a diferentes péptidos antihigiénicos a células T. y permitir al sistema inmunitario responder de manera especifica a muchos retos de anfígenos diferentes . “ Promiscua ” es la unión entre péptido y una molécula que suele tener especificidad amplia. a) Molécula MHC puede unirse a muchos péptidos distintos b) Algunos péptidos pueden unirse a varias moléculas de MHC.

33. Las disposición de axón / intrón de genes clase I y II refleja su estructura de dominio Similitudes entre MHC I y II: poseen ligando péptidos que se sostiene en toda la longitud de la hendidura. Diferencias Moléculas MHC clase I Moléculas MHC clase II La hendidura esta bloqueada en ambos extremos Hendidura esta abierta Unen péptidos de 8 a 10 aminoácidos Unen péptidos mas lardos de 13 a 18 aminoácidos la unión requiere que el péptido tenga residuos aminoácidos no necesita de terminales

34. *Interacción MHC clase I-péptido *Péptidos: -se unen a MHC clase I y son presentados a la células TCD8+. -Se derivan de proteínas intracelulares endógenas. - Se digieren en el citosol. -Se transportan del citosol a las cisternas del RE. - La cisterna de RE interactúan con MHC clase I. Este es el proceso llamado Vía cistosólica o endógena de procesamiento.

35. *Interacción MHC clase I-péptido Con relación al MHC clase I: - Cada tipo de molécula ( k, D, L, ratones o A, B, C en humanos) se une a un grupo único de péptidos. - Cada variante alélica de una molécula clase I también se une a un grupo distinto de péptidos. Porqué sucede esto ? Porque una sola célula nucleada expresa muchas copias ( 10*5) de cada molécula clase I Las moléculas de MHC clase I expresan muchos péptidos deferentes ( 2.000) en la superficie de una célula nucleada.

36. Mapa geonómico detallado de los genes del MHC MHC abarca: -2.000KB del ADN de ratones. -4.000kb del ADN en hombres. * Las region clase I humana abarca 2.000kb en l extreo telomerico del complejo de antigenos de histocaompatibilidad leucocitaria ( HLA ) Incluyen cerca de 20 genes. En la región clase I se halan codificando las moléculas MHC clase I clásica.

37. *Interacción MHC clase I-péptido * Se necesita por lo menos 100 complejos péptido-MHC para que una célula sea el blanco ara reconocimiento y lisis por linfocito Tc. Péptidos nonamericos: se unen a moléculas clase I con una afinidad 100 a 1.000 veces mayor que los péptidos que son mas largos o mas cortos. Son los que mas se unen a la hendidura. Residuos de fijación : son residuos de aminoácidos que tienen los péptidos y que se presentan en el surco de la molécula MHC clase I . Esta le confiere la capaceada de unión a los péptidos.

38. Interacción MHC clase I-péptido Todos los péptidos que se unen con moléculas clase I tienen: -Fijadores con Terminal carboxilo. -fijadores con Terminal amino. Los principales puntos de contacto entre la molécula MHC clase I y péptidos : -residuo 2 en el extremo Terminal amino. -residuo 9 en el Terminal carboxilo de nonaméricos.

39. Las moléculas clase I y clase II muestran diversidad dentro de una especie y se presentan múltiples formas en un individuo El origen de la diversidad para las moléculas de MHC no es el mismo. La generación de receptores de células T y B cambian con el tiempo. Las moléculas MHC clase I no cambian están fijas. Los genes clase II humanos son polimórficos. La diversidad del MHC dentro de una especie: proviene, del polimorfismo , la presencia de múltiples alelos en un locus genético dentro de la especie. MHC es poligénico : cuando incluye genes con estructura y función similares pero no idénticas.

40. *Desequilibrio de enlace Se da porque ciertas combinaciones alélicas ocurren con mayor frecuencia en haplotipos HLA que por la combinación aleatoria lo que conduce a una diversidad real menor. *Importancia funcional de los polimorfismos del MHC. La localización de estos aminoácidos polimórficos dentro del sitio de unión para antígeno procesado sugiere que las diferencias alélicas contribuyen a las variaciones que se observan en la capacidad de las moléculas de MHC para interactuar con péptido antígeno determinado.

41. *Las region clase I humana abarca 2.000kb en l extreo telomerico del complejo de antigenos de histocaompatibilidad leucocitaria ( HLA ) Moleculas MHC clase I clásica: HLA-A; HLA-B; HLA-C. Los genes clase I no clásica: 1)HLA-E; HLA-F; HLA-G; HLFE; HLA-J y HLA-X. 2)MIC (genes) [MICA Y MICE]. 3) Seudogenes que no codifican productos proteicos. 4) Las MICA son muy polimórficos. Las moléculas MHC clase I clásicas presentan péptidos a células T.