Demencia FT en ambito medico 2025 primera version

Demencia fronto temporal

1. Demencia frontotemporal

2. INTRODUCCIÓN Las demencias frontotemporales (DFT) son un grupo de trastornos neurodegenerativos clínica y neuropatológicamente heterogéneos caracterizados por cambios prominentes en el comportamiento social y la personalidad o afasia acompañados de degeneración de los lóbulos frontal y/o temporal. Algunos pacientes con FTD también desarrollan un síndrome motor concomitante, como parkinsonismo o enfermedad de la neurona motora (MND). La FTD es una de las causas más comunes de demencia de aparición temprana, con una edad promedio de aparición de los síntomas en la 6ta década.

3. TERMINOLOGÍA El término "FTD" sirve como un término general para 3 presentaciones clínicas: FTD variante conductual (bvFTD) ; y dos formas de afasia progresiva primaria (PPA): PPA variante no fluida/agramática y PPA variante semántica La tercera variante de PPA, la variante logopénica , se asocia típicamente con la patología de Alzheimer y no se incluye como uno de los tres síndromes clínicos de FTD. El término " degeneración del lóbulo frontotemporal " (FTLD, por sus siglas en inglés) se refiere a este grupo de diagnósticos neuropatológicos, categorizados además por inclusiones anormales de proteínas debidas a tau, TDP-43 y otras. Es importante distinguir entre las definiciones de enfermedad clínica y neuropatológica, ya que las series clinicopatológicas han revelado que los síndromes clínicos a menudo no logran predecir la patología subyacente.

4. EPIDEMIOLOGIA La FTD es una de las causas más comunes de demencia de inicio temprano y ocurre con una frecuencia similar a la enfermedad de Alzheimer (EA) en pacientes menores de 65 años. Una revisión sistemática de 26 estudios encontró que, en promedio, la FTD representó el 2.7 por ciento de los diagnósticos entre pacientes con demencia de 65 años o más. Para los pacientes con demencia menores de 65 años, la FTD representó el 10,2 % de los diagnósticos. Sub Diagnosticada , ya que muchos pacientes presentan cambios de comportamiento y es probable que sean derivados a los servicios psiquiátricos. La edad media de aparición de la DFT es de aproximadamente 58 años. En la mayoría de las series de casos, la proporción de hombres y mujeres con FTD es aproximadamente igual.

5. Variante conductual de FTD (bvFTD) La variante conductual de FTD (bvFTD) es el subtipo clínico más común y comprende aproximadamente la mitad de todos los casos de FTD. El sello distintivo de la vcDFT son los cambios progresivos en la personalidad y el comportamiento al principio del curso de la enfermedad. El inicio de la enfermedad generalmente ocurre durante la 6ta década, pero se ha informado desde la 2da década y hasta la 9na. Debido a su superposición con los trastornos psiquiátricos, los síntomas de la DFTv suelen preceder varios años al diagnóstico correcto.

6. Presentación clínica Desinhibición Apatía y pérdida de empatía Hiperoralidad Comportamientos compulsivos La mayoría de los pacientes carecen de información sobre sus cambios de comportamiento y la angustia experimentada por sus familiares. Generalmente carecen de afectación de pares craneales, signos sensoriales, cerebelosos, piramidales y motores extrapiramidales, al menos inicialmente. Pueden verse signos de liberación frontal. En etapas posteriores, la desinhibición y los comportamientos compulsivos a menudo disminuyen a medida que los pacientes se vuelven más apáticos, lo que refleja una mayor degeneración en la corteza frontal medial. El parkinsonismo también puede surgir en etapas avanzadas de la enfermedad. Aproximadamente del 15 al 20 % de los pacientes desarrollan enfermedad de la motoneurona concomitante; con menos frecuencia, pueden presentar características clínicas del síndrome corticobasal (CBS) o de la PSP.

7. Más allá de las características conductuales centrales, los pacientes desarrollan de manera variable síntomas y déficits adicionales que se relacionan con la degeneración en estructuras cerebrales específicas: distracción, desorganización, rigidez mental y otras formas de disfunción ejecutiva (corteza prefrontal dorsolateral); pérdida semántica, especialmente para emociones y rostros (lóbulo temporal anterior derecho más que izquierdo); afasia, que a menudo se manifiesta como una afasia abúlica, adinámica (cíngulo medio anterior izquierdo y área motora presuplementaria); pérdida de memoria (complejo entorrinal-hipocampal); y deterioro motor que puede incluir parkinsonismo (sustancia negra, cuerpo estriado), problemas de control oculomotor (campos oculares frontales, mesencéfalo dorsal) o enfermedad de la neurona motora (neuronas motoras superiores e inferiores). Con poca frecuencia, pero más a menudo en la vcFTD hereditaria, los pacientes desarrollarán alguna combinación de alexia, agrafia, acalculia, anomia y disfunción visuoespacial como resultado de la afectación parietal posterior lateral. La atención a estas características adicionales puede ser clave para hacer una predicción antemortem precisa de la neuropatología subyacente

8. Pruebas neuropsicológicas Los pacientes con bvFTD generalmente obtienen buenos puntajes en las pruebas NP al principio del de la enfermedad. En la DFTvc temprana, el daño en las regiones frontal medial y orbitofrontal se asocia con apatía y desinhibición. Las medidas de cognición social incluyen deficiencias en el reconocimiento de afecto, emociones y sarcasmo y dificultad para comprender la perspectiva de otra persona. Como la enfermedad afecta las regiones prefrontales dorsolaterales, las funciones ejecutivas disminuyen. La memoria y las funciones visuoespaciales generalmente se conservan en la DFTvc, aunque la disfunción del lóbulo frontal puede hacer que las familias piensen que los pacientes tienen problemas de memoria. El deterioro de la memoria, cuando está presente, se ha asociado con una mayor tasa de progresión.

9. Neuroimagen Las regiones más tempranas de daño en la vcDFT suelen ser (pero no siempre) el hemisferio derecho e incluyen la ínsula anterior, el cíngulo anterior pregenual y la corteza orbitofrontal. En pacientes con vcFTD y MND, la RMN puede mostrar atrofia en las regiones premotoras y las circunvoluciones precentrales. A medida que avanza la enfermedad, la atrofia focal frontal o temporal se manifiesta en el 50 al 65% de los pacientes y se dirige a la ínsula anterior, la corteza cingulada anterior y la amígdala. La atrofia puede afectar un hemisferio cerebral más que el otro; con el tiempo, las regiones homólogas en el otro hemisferio degeneran. Los estudios de neuroimagen funcional (SPECT, RNM de perfusión o PET) que demuestran hipoperfusión o hipometabolismo frontal o frontotemporal pueden ser más sensibles que la resonancia magnética en las primeras etapas de la enfermedad, pero no lo son en sí mismos diagnóstico.

10. Criterios de diagnóstico para la bvFTD

11. Diagnóstico diferencial Una vez que se han excluido las enfermedades médicas sistémicas, el abuso de sustancias y las enfermedades neurológicas no neurodegenerativas, las principales entidades consideradas en el diagnóstico diferencial de la bvFTD son los trastornos psiquiátricos y otros trastornos neurodegenerativos, como la demencia con cuerpos de Lewy y la EA. En general, la neuroimagen excluirá de forma fiable enfermedades neurológicas no neurodegenerativas que afecten a los lóbulos frontales, como infartos, tumores, abscesos y traumatismos.

12. Diagnostico Diferenciales Trastornos Psiquiatricos L a depresión, el TOC y el trastorno bipolar a menudo se consideran en un individuo que presenta cambios de comportamiento o personalidad; en particular, la apatía asociada con la bvFTD se confunde comúnmente con depresión. D emencia con cuerpos de Lewy En el contexto de una enfermedad neurodegenerativa, los delirios y las alucinaciones sugieren más una demencia con cuerpos de Lewy. La psicosis, que incluye alucinaciones y delirios, es atípica para la DFT, aunque puede ocurrir en el 20 al 50 % de los pacientes con DFT vc que portan la expansión del hexanucleótido C9orf72. AD Los pacientes con EA de inicio temprano con frecuencia son mal diagnosticados con vcDFT y viceversa. Por lo general, los pacientes con EA se desempeñan peor en las medidas de función cognitiva referidas a los lóbulos temporales mediales (es decir, memoria episódica) y lóbulos parietales (es decir, habilidades visuoespaciales y apraxia).

13. GENÉTICA FTD es altamente heredable. Los estudios sugieren que del 30 al 50 % de los pacientes con DFT tienen al menos un pariente con demencia, con un patrón de herencia AD observado en aproximadamente el 10 al 25 % de los pacientes con DFT. Los pacientes con variante conductual de FTD (bvFTD), particularmente cuando se asocia con MND, tienen más probabilidades de tener una afección hereditaria. Las mutaciones genéticas causantes de enfermedades más comunes incluyen las de la proteína tau asociada a microtúbulos ( MAPT ), el gen precursor de granulina ( GRN ) y una expansión de hexanucleótidos en el marco de lectura abierto 72 del cromosoma 9 ( C9orf72 ). Entre los pacientes con DFT que portan una mutación genética, más del 80 % tiene una mutación en uno de estos tres genes. Las mutaciones en estos tres genes representan aproximadamente el 15 por ciento de los pacientes con antecedentes familiares de demencia. Las mutaciones en otros genes, incluid a la proteína que contiene valosina ( VCP ), la proteína de cuerpo multivesicular cargada 2B ( CHMP2B ) y la quinasa 1 de unión a TANK ( TBK1 ), son raras.

14. PATOLOGÍA La patología macroscópica de todos los subtipos de degeneración lobular frontotemporal (FTLD) revela degeneración en los lóbulos frontal y/o temporal. La atrofia cortical y/o de los ganglios basales puede ser simétrica o asimétrica, y la despigmentación de la sustancia negra surge en un subconjunto de casos. Si bien la variante conductual de la FTD (bvFTD) generalmente se dirige a la fronto-ínsula y la corteza cingulada anterior, los patrones de atrofia específicos pueden estar asociados con la neuropatología subyacente. Casi todos los casos de degeneración lobar frontotemporal (FTLD) se clasifican en 3 subtipos principales según la composición de las inclusiones de proteínas y su morfología y distribución anatómica. Estas categorías principales de inclusiones de proteínas son tau , la proteína 43 de unión al ADN TAR ( TDP-43 ) y las proteínas FUS . Juntos, FTLD-tau y FTLD-TDP representan aproximadamente el 90 % de los casos de FTLD. Aproximadamente el 50 % de los casos de FTLD presenta patología FTLD-tau, mientras que FTLD-TDP representa aproximadamente el 40% y FTLD-FUS representa del 5 al 10%.

15. CORRELACIONES CLÍNICOPATOLÓGICAS Predecir la patología subyacente sigue siendo un desafío para la bvFTD, sin embargo, los subtipos específicos de afasia primaria progresiva (PPA) muestran correlaciones clinicopatológicas más sólidas. En una serie de bvFTD, el 29 % tenía FTLD-tau, el 47 % tenía FTLD-TDP y el 7% tenía FTLD-FUS (el 13% mostraba un diagnóstico primario de enfermedad de Alzheimer [AD] y el 3% ALS). La variante semántica de PPA (svPPA) casi siempre se asocia con FTLD-TDP tipo C (que va del 75 al 100 % en varias cohortes). La variante PPA no fluida (nfvPPA) se asocia más comúnmente con una patología tau de cuatro repeticiones (4R), con algunos informes que describen una asociación con TDP tipo A. La variante logopénica de la APP generalmente es causada por una patología de la DA, reportada hasta en un 95 % en una serie.

16. CORRELACIONES CLÍNICOPATOLÓGICAS Visto desde la perspectiva patológico-clínica: ●La patología FTLD-tau se asocia más comúnmente con bvFTD, nfvPPA y degeneración corticobasal . ●Dentro de FTLD-TDP , los síndromes clínicos comunes para el tipo A incluyen bvFTD, nfvPPA y CBD. El tipo B generalmente aparece como bvFTD con o sin enfermedad de la neurona motora. El tipo C casi siempre se presenta como svPPA, y mucho menos comúnmente como bvFTD. El tipo D , el subtipo más raro, solo se ha identificado en portadores de la mutación VCP . En una serie, las alucinaciones en los años iniciales de la enfermedad estaban relacionadas con la patología TDP-43, incluidos, entre otros, los portadores de expansión repetidos C9orf72. La presencia de conducta perseverante o compulsiva fue más frecuente en los histotipos tipo B y C. ● FTLD-FUS es la más común de las patologías FTLD-FET y está fuertemente asociada con el fenotipo bvFTD, generalmente en asociación con ALS.

17. Espectro genético y patológico de la bvFTD

18. AFASIA PROGRESIVA PRIMARIA La afasia progresiva primaria (APP) es un conjunto de enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por un deterioro temprano y prominente del lenguaje que ocurre en ausencia relativa de deterioro cognitivo, alteración del comportamiento o síntomas motores. Surge cuando el hemisferio dominante del lenguaje es el objetivo principal de la neurodegeneración. La APP se caracteriza por déficits aislados del lenguaje durante las primeras etapas de la enfermedad. Se reconocen tres variantes de afasia progresiva primaria (PPA), de las cuales dos (PPA variante no fluida/agramática y PPA variante semántica) se clasifican como síndromes de demencia frontotemporal, mientras que la otra (PPA variante logopénica) se considera más comúnmente como una variante atípica de la enfermedad de Alzheimer. A medida que avanza la neurodegeneración en las últimas etapas de la PPA, el lenguaje sigue siendo el dominio cognitivo más afectado, pero también disminuyen otros dominios cognitivos.

19. Diagnostico Los criterios de diagnóstico para la APP consisten en dos etapas. Primero, se requiere que la disfunción del lenguaje sea la causa principal de la dificultad en la fase inicial de la enfermedad y que ningún hallazgo destacado (p. ej., amnesia, alteración del comportamiento) indique que es más probable un diagnóstico alternativo. Por lo tanto, un paciente que presenta afasia progresiva acompañada desde el principio por un deterioro motor asimétrico prominente no calificaría para un diagnóstico de APP y, en cambio, podría ser diagnosticado con síndrome corticobasal. 2. En segundo lugar, se consideran los criterios para las tres variantes principales, cada una con un conjunto de características básicas obligatorias y características de apoyo (TABLA). En otras palabras, solo los pacientes que han cumplido los criterios básicos (es decir, tienen afasia en ausencia de trastornos cognitivos, conductuales o motores más prominentes) se consideran para un diagnóstico de estos subtipos.

20. Variante logopénica

21. Pruebas neuropsicológicas Los pacientes con APP normalmente se desempeñan bien en las pruebas de memoria episódica, función ejecutiva y función visuoespacial en las primeras etapas de la enfermedad. Los pacientes con PPA no fluida y logopénica se desempeñan bien en las medidas de cognición social, como el reconocimiento del sarcasmo, la empatía y la capacidad de comprender las perspectivas de los demás. En la variante semántica PPA, que surge de la degeneración del lóbulo temporal anterior derecho, hay una disminución de la empatía y la aparición de frialdad en los perfiles de personalidad. El examen de lengua, que incluye la evaluación de la articulación, la gramática, la fluidez y la praxis del habla, ayuda a diferenciar entre las variantes no fluida, semántica y logopénica.

22. Neuroimagen En la variante no fluida, la atrofia surge en la corteza frontoinsular posterior izquierda, En la variante semántica de la APP, surge una llamativa atrofia temporal anterior, que suele ser asimétrica. También puede haber hipoperfusión o hipometabolismo en SPECT o FDG-PET en los lóbulos temporales anteriores. En la variante logopénica de la APP, las imágenes estructurales a menudo muestran una una atrofia de la corteza temporal posterior izquierda predominante y parietal.

23. A, MRI coronal ponderada en T1 que muestra atrofia temporal medial, inferior y anterior severa en el lado izquierdo, así como atrofia insular izquierda y frontal izquierda. B, El FDG-PET del paciente muestra hipometabolismo temporal anterior izquierdo, más grave en las áreas polar y temporal medial, así como hipometabolismo orbitofrontal y temporal inferior izquierdo. (El negro y el azul oscuro representan una captación normal; el verde, el amarillo y el rojo representan el empeoramiento de los grados de hipometabolismo). Este caso es representativo de la forma predominante temporal izquierda de variante semántica de afasia progresiva primaria.

24. I lustra un extremo del espectro de PPA variante no fluida/agramatical.

25. SÍNDROMES MOTORES ASOCIADOS A FTD La mayoría de los pacientes con FTD no manifiestan características motoras prominentes al principio del curso de la enfermedad. Sin embargo, existen tres síndromes clínicos que se manifiestan con síntomas motores además de síntomas cognitivos y conductuales, que pueden ser causados ​​por patología de degeneración lobar frontotemporal (FTLD). Variante conductual de FTD con enfermedad de la neurona motora: En los pacientes con ELA clásica que se presentan en clínicas neuromusculares, entre el 15 y el 20 % tienen síntomas cognitivos y conductuales compatibles con la DFTvc, mientras que hasta el 50 % tienen deficiencias sutiles en las pruebas neuropsicológicas. Síndrome corticobasal PSP

26. TRATAMIENTO Objetivos del tratamiento y otras consideraciones: actualmente no existen tratamientos modificadores de la enfermedad efectivos para la FTD. Tanto las intervenciones farmacológicas como las no farmacológicas tienen como objetivo mejorar los síntomas, en particular los conductuales de la FTD. Los pacientes con FTD son susceptibles a los efectos adversos de los medicamentos, incluidas reacciones conductuales paradójicas, efectos secundarios extrapiramidales, confusión y sedación. Se recomienda comenzar con la dosis de medicamento más baja disponible, aumentar lentamente la dosis y controlar con frecuencia los efectos secundarios. Los medicamentos deben ser reevaluados periódicamente. Intervenciones no farmacológicas : estas son una faceta importante del manejo de pacientes con FTD y pueden incluir un programa de ejercicios; modificación del entorno del hogar; mayor supervisión; terapia física, ocupacional y del habla; técnicas de modificación del comportamiento; y apoyo y relevo del cuidador. Papel limitado de los inhibidores de la colinesterasa: Mientras que los pacientes con DA subyacente pueden mostrar un modesto beneficio cognitivo o incluso conductual con los inhibidores de la acetilcolinesterasa, los pacientes con vcDFT debido a FTLD no han mostrado ningún beneficio e incluso pueden agitarse o irritarse en respuesta a estos medicamentos. Problemas neuroconductuales: Para los pacientes con síntomas neuroconductuales preocupantes de FTD a pesar de las intervenciones no farmacológicas, sugerimos una prueba de tratamiento con un inhibidor de la recaptación de serotonina (p. ej., citalopram 10 a 20 mg una vez al día) o trazodona 25 mg una vez al día ( Grado 2C ). Otras opciones de tratamiento incluyen agentes antipsicóticos atípicos que se utilizarán como último recurso. Los pacientes con FTD deben ser monitoreados cuidadosamente para detectar efectos secundarios extrapiramidales, a los que son particularmente vulnerables. Si es necesario, usamos una dosis baja de quetiapina (p. ej., 12,5 a 25 mg), que tiene menos efectos secundarios extrapiramidales informados en relación con otros medicamentos antipsicóticos.

27. Parkinsonismo: los pacientes con FTD que tienen parkinsonismo generalmente no responden a los medicamentos dopaminérgicos como la levodopa o la amantadina, aunque algunos pacientes tienen mejoras motoras transitorias con estos medicamentos. La psicosis y los sueños vívidos pueden ser efectos secundarios limitantes. PRONÓSTICO La FTD tiene una edad de aparición más temprana y parece progresar más rápidamente que la enfermedad de Alzheimer (EA). La supervivencia desde el inicio de los síntomas es de aproximadamente 8 a 10 años y, a menudo, es más corta en pacientes con la variante conductual de FTD (bvFTD) que en aquellos con afasia progresiva primaria. Los pacientes con vcDFT con enfermedad de la motoneurona tienen la duración más corta de la enfermedad, aproximadamente dos años.