Drug Induced Kidney Injuryyyyyyyyyy.pptx

Drug Induced Kidney Injury

1. apt. Kiki Rawitri, M.Farm . Fakultas Farmasi UMN Al Washliyah 2025 Drug Induced Kidney Disease Farmakoterapi Gangguan Respirasi , Kardiovaskular , dan Renal

2. Ginjal merupakan organ penting yang dibutuhkan tubuh untuk melakukan beberapa fungsi penting termasuk pemeliharaan homeostasis, pengatur lingkungan ekstraseluler seperti detoksifikasi dan ekskresi metabolik toksis dari obat-obatan . Ginjal dianggap sebagai organ target utama Toksikan Eksogen . Acute Kidney Injury (AKI) adalah tantangan Kesehatan global dengan proporsi yang sangat besar , kira-kira 13,3% orang diseluruh dunia terkena dampak setiap tahunnya . Patofisiologi AKI sangat kompleks namun penyebab utamanya adalah , sepsis, iskemia , dan nefrotoksisitas . Pendahuluan

3. Nefrotoksisitas terjadi ketika detoksifikasi dan ekskresi spesifik ginjal tidak bekerja dengan baik karena kerusakan atau penghancuran fungsi ginjal oleh racun eksogen atau endogen . Paparan terhadap obat-obatan seringkali mengakibatkan toksisitas pada ginjal yang merupakan sistem kontrol utama yang mempertahankan homeostasis tubuh dan dengan demikian sangat rentan terhadap xenobiotik . Nefrotoksisitas ??? Sujana, D.; Saptarini, N.M.; Sumiwi , S.A.; Levita, J . Nephroprotective activity of medicinal plants : A review on in silico -, in vitro -, and in vivo-based studies . J . Appl . Pharm . Sci . 2021, 11, 113–127.

4. Struktur Ginjal Aliran darah ke ginjal 1,2 liter/menit Darah disaring menjadi ciran filtrat sebanyak 120 ml/menit Cairan filtrat dikeluarkan dari ginjal menjadi urin sebanyak 1,2 liter/hari

5. Drug Induced Kidney Disease Cedera ginjal akibat obat (DIKD) merupakan hilangnya fungsi ginjal secara tiba-tiba atau bertahap akibat obat-obatan Cedera ginjal akibat obat dapat menyebabkan gejala klinis seperti oliguria , anuria, dan gagal ginjal akut (Radi, 2019). Studi menunjukkan bahwa kejadian DIKI pada pasien rawat inap adalah sekitar 2%–5%, terhitung 19%–40% dari cedera ginjal akut (AKI) ( Hosohata , 2016). Anak-anak berisiko lebih tinggi terkena DIKI dibandingkan dengan orang dewasa; beberapa faktor berkontribusi terhadap timbulnya kerusakan ginjal pediatrik , termasuk ketidakmatangan fungsi ginjal dan kondisi patologis tertentu ( Faught et al. , 2015). Obat-obatan nefrotoksik umumnya menyebabkan peradangan pada glomerulus dan tubulus proksimal yang mengganggu fungsi ginjal dan menyebabkan toksisitas yang dikenal sebagai glomerulonefritis dan nefritis interstisial . Obat-obatan menyebabkan sekitar 20% episode gagal ginjal akut yang didapat di masyarakat dan di rumah sakit. Di antara orang dewasa dan lansia, kejadian nefrotoksisitas yang disebabkan oleh obat terjadi sebanyak 66%. Pasien dengan risiko tertinggi nefrotoksisitas yang disebabkan oleh obat adalah mereka yang memiliki satu atau lebih kriteria berikut: usia lebih dari 60 tahun, gagal ginjal dasar (misalnya, GFR < 60 mL per menit per 1,73 m2), penipisan volume, paparan nefrotoksin berulang kali, diabetes, gagal jantung, dan sepsis . Aminoglikosida , ACE Inhibitor, NSAID merupakan Obat Nefrotoksik yang paling umum ( DiPiro , 2020).

6. Faktor Risiko Drug Induced Kidney Disease Faktor risiko nefrotoksisitas dapat terkait dengan pasien atau terkait obat. Usia Pada pasien yang lebih tua, nefrotoksisitas lebih umum, yang berhubungan dengan filtrasi glomerulus yang lebih buruk di satu sisi, dan komorbiditas (terutama kardiovaskular). Jenis Kelamin adalah faktor yang mempengaruhi farmakoterapi terutama melalui berat badan dan komposisi tubuh. Rata-rata pria memiliki indeks massa tubuh dan luas permukaan tubuh yang lebih besar daripada wanita. Ukuran Tubuh Perbedaan ukuran tubuh menghasilkan volume distribusi yang lebih besar dan klirens total sebagian besar obat yang lebih cepat pada pria dibandingkan dengan wanita. Lemak tubuh yang lebih besar pada wanita (hingga usia yang lebih tua) dapat meningkatkan volume distribusi obat lipofilik pada pasien wanita Riwayat Penyakit CDK sebelum pengobatan merupakan salah satu faktor risiko terbesar untuk nefrotoksisitas . Diabetes Mellitus meningkatkan kemungkinan nefrotoksisitas terutama bentuk yang diinduksi NSAID. Kombinasi obat Kombinasi obat tertentu meningkatkan nefrotoksisitas . Ini termasuk, misalnya, kombinasi sefalosporin dengan aminoglikosida , vankomisin dengan aminoglikosida , dan sefalosporin dengan asiklovir

7. Manifestasi Klinis Abnormalitas asam-basa Ketidakseimbangan elektrolit Abnormalitas sedimentasi urine Proteinuria Pyuria dan/ atau hematuria Diagnosis Diagnosis awal DIKD biasanya melibatkan deteksi peningkatan kreatinin serum dan nitrogen urea darah, yang menunjukkan adanya hubungan temporal antara toksisitas dan penggunaan obat yang berpotensi nefrotoksik . Presentasi Klinis Penurunan GFR yang menyebabkan peningkatan Scr (serum kreatinin ) dan BUN ( blood urea nitrogen). Perubahan fungsi tubulus ginjal tanpa kehilangan filtrasi glomerulus mungkin terlihat.

8. Symptom Pasien mungkin mengeluhkan malaise, anoreksia, muntah, sesak napas, atau edema, kelebihan volume dan hipertensi, terutama pada pasien rawat jalan. Signs Penurunan produksi urin dapat menjadi tanda awal toksisitas, terutama dengan media kontras radiografi, NSAID, dan ACEI, dengan perkembangan menjadi kelebihan volume dan hipertensi. Cedera tubulus proksimal: Asidosis metabolik dengan bikarbonaturia ; glikosuria tanpa adanya hiperglikemia; dan penurunan fosfat serum, asam urat, kalium, dan magnesium karena peningkatan kehilangan urin . Cedera tubulus distal: Poliuria akibat kegagalan untuk mengonsentrasikan urin secara maksimal, asidosis metabolik akibat gangguan pengasaman urin , dan hiperkalemia akibat gangguan ekskresi kalium.

9. Penurunan fungsi ginjal secara tiba-tiba (dalam waktu 48 jam) yang didefinisikan sebagai peningkatan absolut Scr sebesar 0,3 mg / dL (27 mol/L) Peningkatan persentase Scr sebesar 50% (1,5 kali lipat dari nilai awal) Penurunan produksi urin ( oliguria yang terdokumentasi kurang dari 0,5 ml/kg per jam selama lebih dari 6 jam) Pemantauan laboratorium rutin sangat penting untuk mengenali DIKD Konsentrasi Scr atau BUN dan pengumpulan urin terkait klirens kreatinin selanjutnya dapat diukur untuk mengukur tingkat penurunan GFR. Tes Laboratorium

10. Hindari penggunaan agen nefrotoksik bagi pasien yang berisiko tinggi mengalami toksisitas. Kewaspadaan terhadap obat-obatan yang berpotensi nefrotoksik dan pengetahuan tentang faktor risiko yang meningkatkan kerentanan ginjal Penyesuaian rejimen dosis obat berdasarkan estimasi akurat fungsi ginjal, dan hidrasi yang cermat dan memadai untuk menghasilkan laju aliran urin yang tinggi Strategi pencegahan lainnya masih bersifat teoritis dan/atau investigasi dan berhubungan langsung dengan mekanisme nefrotoksik spesifik dari obat tertentu. The Primary Principle for Prevention of DIKD

11. Drug Induced Kidney Disease (DIKD)

12. 1. Tubular Ephitelial Cell Damage-Acute Tubular Necrosis Menyebabkan toksisitas sel tubulus dengan merusak fungsi mitokondria , mengganggu transportasi tubulus , meningkatkan stress oksidatif atau membentuk radikal bebas Pencegahan : pemilihan pasien yang cermat dan hati-hati dan penggunaan antibiotik alternatif segera setelah sensitivitas mikroba diketahui. Alternatif yang umum digunakan termasuk fluoroquinolones (misalnya, ciprofloxacin atau levofloxacin ) dan sefalosporin generasi ketiga atau keempat (misalnya, ceftazidime atau cefepime ). Ketika sisi aminogliko diperlukan, gentamisin , tobramycin , dan amikacin paling sering digunakan, tetapi terapi harus dipilih untuk mengoptimalkan kemanjuran anti-mikroba. Manajemen terapi : Penggunaan aminoglikosida harus dihentikan atau rejimen dosis disesuaikan jika AKI terbukti [yaitu, ada peningkatan Scr 0,5 mg / dL (44 μ mol/L) atau lebih yang tidak dapat dikaitkan dengan penyebab lain]. Obat nefrotoksik lainnya harus dihentikan jika memungkinkan, dan pasien harus tetap terhidrasi secara memadai dan stabil secara hemodinamik . Aminoglicosides and Amphotericin

13. 2. Rhabdomyolysis Rhabdomyolysis adalah suatu kondisi di mana isi serat otot dilepaskan ke dalam aliran darah ketika otot rangka dihancurkan karena beberapa cedera. Saat sel otot ginjal hancur karena kerusakan pada jaringan otot, mioglobin dan kreatin kinase serum dilepaskan ke dalam darah. Mioglobin yang terlepas mendegradasi dan menekan fungsi filtrasi di ginjal sehingga terjadi nekrosis tubular akut atau gagal ginjal. Statin, Fluoxetine, Dyphenhidramine , Cocaine

14. 3. H emodynamically -Mediated Kidney Injury Terapi dengan ACEI dan ARB akan menurunkan GFR secara akut; jadi peningkatan Scr yang moderat setelah dimulainya terapi harus diantisipasi. Peningkatan Scr hingga 30% umumnya diamati dalam 3 hingga 5 hari setelah dimulainya terapi dan merupakan indikasi bahwa obat telah mulai memberikan efek farmakologis yang diinginkan. Peningkatan Scr biasanya stabil dalam 1 hingga 2 minggu dan biasanya reversibel setelah menghentikan obat. A. ACE inhibitor and Angiotensin II-Receptor Blocker Patogenesis : Cedera ginjal yang dimediasi ACEI atau ARB merupakan hasil dari penurunan tekanan hidrostatik kapiler glomerulus yang cukup untuk mengurangi ultrafiltrasi glomerulus. Biasanya, ginjal berupaya mempertahankan GFR dengan melebarkan arteriol aferen dan menyempitkan arteriol eferen sebagai respons terhadap penurunan aliran darah ginjal. Selama kondisi aliran darah berkurang, aparatus jukstaglomerulus meningkatkan sekresi renin. Renin plasma mengubah angiotensinogen → angiotensin I, dan menjadi angiotensin II oleh enzim ACE. Angiotensin II menyempitkan arteriol aferen dan eferen , tetapi memiliki efek yang lebih besar pada arteriol eferen → peningkatan bersih tekanan intraglomerulus . Prostaglandin ginjal, khususnya PGE2, dilepaskan dan menyebabkan dilatasi bersih arteriol aferen, sehingga meningkatkan aliran darah ke glomerulus. Bersama-sama, proses ini mempertahankan GFR dan keluaran urin

15. 3. H emodynamically -Mediated Kidney Injury ACE inhibitor and Angiotensin II-Receptor Blocker Ketika terapi ACEI ( misalnya , enalapril atau ramipril) dimulai , sintesis angiotensin II menurun , sehingga arteriol eferen lebih mudah melebar . Hal ini mengurangi resistensi aliran keluar dari glomerulus dan menurunkan tekanan hidrostatik dalam kapiler glomerulus, yang mengubah gaya Starling melintasi kapiler glomerulus untuk menurunkan tekanan intraglomerulus dan GFR dan kemudian sering menyebabkan nefrotoksisitas .

16. 3. H emodynamically -Mediated Kidney Injury ACE inhibitor and Angiotensin II-Receptor Blocker Faktor Risiko Pasien dengan stenosis arteri ginjal bilateral atau stenosis pada satu ginjal ( misalnya , transplantasi ginjal ) Pasien dengan penurunan volume darah arteri efektif ( misalnya , kondisi prerenal), terutama mereka yang mengalami gagal jantung kongestif , penipisan volume akibat diuresis berlebih atau kehilangan cairan gastrointestinal, sirosis hati dengan asites , dan sindrom nefrotik Pasien dengan penyakit ginjal yang sudah ada sebelumnya Pasien yang menerima obat nefrotoksik secara bersamaan Pencegahan Mengenali adanya penyakit ginjal dan penyakit lain yang sudah ada sebelumnya. Mulailah terapi dengan dosis sangat rendah dari ACEI kerja pendek (misalnya, kaptopril 6,25 mg hingga 12,5 mg ), kemudian tingkatkan dosis secara bertahap dan ubah ke agen kerja panjang setelah toleransi pasien terbukti. Pasien rawat jalan dapat memulai pengobatan dengan dosis rendah ACEI kerja panjang (misalnya, enalapril 2,5 mg ) dengan titrasi dosis bertahap setiap 2 hingga 4 minggu hingga dosis maksimum atau respons yang diinginkan tercapai. Indeks fungsi ginjal dan konsentrasi kalium serum harus dipantau secara cermat, setiap hari untuk pasien rawat inap dan setiap 2 hingga 3 hari untuk pasien rawat jalan. Penggunaan agen hipotensi dan obat lain yang memengaruhi hemodinamik ginjal (misalnya, NSAID, diuretik) secara bersamaan harus dihindari dan dehidrasi harus dihindari.

17. 3. H emodynamically -Mediated Kidney Injury ACE inhibitor and Angiotensin II-Receptor Blocker Manajemen Terapi Penurunan akut fungsi ginjal dan perkembangan hiperkalemia biasanya membaik dalam beberapa hari setelah terapi ACEI atau ARB dihentikan. Kadang-kadang pasien memerlukan penanganan hiperkalemia berat. Terapi ACEI atau ARB dapat sering dimulai kembali, terutama untuk pasien dengan gagal jantung kongestif , setelah deplesi volume intravaskular telah diperbaiki atau dosis diuretik dikurangi. Penurunan kecil pada fungsi ginjal [mempertahankan konsentrasi Scr 2 hingga 3 mg / dL (177 hingga 265 mol/L)] dapat menjadi kompensasi yang dapat diterima untuk perbaikan hemodinamik pada pasien tertentu dengan gagal jantung kongestif berat atau penyakit renovaskular yang tidak dapat menerima revaskularisasi .

18. 3. H emodynamically -Mediated Kidney Injury B. NSAIDs and Selective COX-2 Inhibitor AKI dapat terjadi dalam beberapa hari setelah memulai terapi, terutama dengan agen kerja pendek seperti ibuprofen , atau dalam beberapa hari setelah beberapa kejadian pencetus lainnya (misalnya, penipisan volume intravaskular ), yang ditandai dengan : Penurunan produksi urin , penambahan berat badan, dan/atau edema. Konsentrasi natrium urin [<20 mEq /L (<20 mmol /L)] ekskresi fraksional natrium [<1% (0,01)] biasanya rendah BUN, Scr , kalium, dan tekanan darah meningkat Faktor Risiko usia > 60 tahun , penyakit ginjal yang sudah ada sebelumnya penyakit hati dengan asites gagal jantung kongestif deplesi / dehidrasi volume intravaskular , terapi diuretik bersamaan atau lupus eritematosus sistemik . Penggunaan gabungan NSAID atau inhibitor COX-2 dan obat nefrotoksik bersamaan , terutama obat lain yang memengaruhi autoregulasi intraglomerular harus dihindari pada pasien berisiko tinggi .

19. 3. H emodynamically -Mediated Kidney Injury NSAIDs and Selective COX-2 Inhibitor Patogenesis Patogenesis AKI yang diinduksi NSAID dan COX-2 terletak pada gangguan autoregulasi intraglomerular normal. NSAID menghambat sintesis prostaglandin ( vasodilatori ) yang dikatalisis oleh siklooksigenase (COX), termasuk PGI2 ( prostasiklin ) dan PGE2, dari asam arakidonat . Prostaglandin ini disintesis di korteks dan medula ginjal oleh sel endotel vaskular dan sel mesangial glomerulus, dan efeknya terutama bersifat lokal dan menghasilkan vasodilatasi arteriol aferen. Dengan demikian, pemberian NSAID dalam kondisi aliran darah ginjal yang menurun akan menghambat peningkatan kompensasi yang biasa terjadi dalam aktivitas prostaglandin, mengubah keseimbangan autoregulasi normal demi vasokonstriktor ginjal, sehingga meningkatkan iskemia ginjal dan penurunan filtrasi glomerulus ( DiPiro , 2020).

20. 3. H emodynamically -Mediated Kidney Injury B. NSAIDs and Selective COX-2 Inhibitor Pencegahan : mengenali pasien berisiko tinggi, menghindari senyawa kuat seperti indometasin , dan menggunakan analgesik dengan penghambatan prostaglandin yang lebih sedikit, seperti asetaminofen , salisilat nonasetilasi , aspirin, dan mungkin nabumeton . analgesik non narkotik (misalnya, tramadol ) juga dapat bermanfaat tetapi tidak memberikan aktivitas antiinflamasi . Ketika terapi NSAID penting untuk pasien berisiko tinggi, dosis efektif minimal harus digunakan untuk durasi sesingkat mungkin, dan NSAID dengan waktu paruh pendek harus dipertimbangkan (misalnya, sulindac ) bersama dengan manajemen optimal dari masalah medis predisposisi dan pemantauan fungsi ginjal yang sering. Selain itu, penggunaan agen hipotensi dan obat lain yang memengaruhi hemodinamik ginjal (misalnya, ACEI, ARB, diuretik) harus dihindari pada pasien berisiko tinggi dan dehidrasi harus dihindari. NSAID nonselektif menghambat COX-1 dan COX-2, sedangkan obat selektif etoricoxib , celecoxib , dan valdecoxib lebih suka menghambat COX-2. Inhibitor COX-2 diantisipasi bermanfaat pada pasien berisiko tinggi. Namun, data terbaru menunjukkan bahwa inhibitor COX-2 memengaruhi fungsi ginjal secara serupa dengan NSAID nonselektif , sehingga penggunaannya harus hati-hati, terutama pada pasien berisiko tinggi.

21. NSAIDs Nephrotoxicity NSAIDs may cause : Acute Interstitial Nephritis Chronic Interstitial Nephritis Altered intraglomerular hemodynamics Glomerulonephritis

22. 4. Acute Allergic Interstitial Nephritis

23. Langkah-Langkah untuk Mencegah Nefrotoksisitas Akibat Obat Sesuaikan dosis obat Hindari kombinasi nefrotoksik Perbaiki faktor risiko nefrotoksisitas sebelum memulai terapi obat Pastikan hidrasi yang cukup sebelum dan selama terapi Gunakan obat non- nefrotoksik yang sama efektifnya bila memungkinkan

24. Reference Lucas, G . N . C., Leitao , A . C. C., Alencar , R . L., Xavier, R . M. F ., Daher , E . D. F ., & Silva, G . B . D. (2018). Pathophysiological aspects of nephropathy caused by non-steroidal anti- inflammatory drugs .  Brazilian Journal of Nephrology ,  41 (1), 124-130 Drożdżal , S ., Lechowicz , K ., Szostak , B ., Rosik , J ., Kotfis , K ., Machoy‐Mokrzyńska , A ., ... & Gawrońska‐Szklarz , B . (2021). Kidney damage from nonsteroidal anti‐ inflammatory drugs — Myth or truth ? Review of selected literature .  Pharmacology research & perspectives ,  9 (4), e00817. Sabatino , D., Pawasauskas , J . E ., & Brothers, T . (2020). Nonsteroidal anti- inflammatory drug induced acute kidney injury ; A review and case study.  Journal of Renal Injury Prevention ,  9 (4), 1. Perazella , M. A ., & Rosner , M. H . (2022). Drug-induced acute kidney injury .  Clinical Journal of the American Society of Nephrology ,  17 (8), 1220-1233. Shahrbaf , F . G ., & Assadi , F . (2015). Drug-induced renal disorders .  Journal of renal injury prevention ,  4 (3), 57. DiPiro , J . T ., Talbert , R . L., Yee , G . C., Matzke , G . R ., Wells , B . G ., & Posey , L. M. ( Eds .). (2020). Pharmacotherapy : a pathophysiologic approach . Baker , M., & Perazella , M. A . (2020). NSAIDs in CKD: are they safe ?.  American Journal of Kidney Diseases ,  76 (4), 546-557.