Efek Perhitungan Karbohidrat Kompleks Untuk DM Tipe 2 Berbasis Ilmiah

Besarnya proporsi karbohidrat kompleks yang diberikan pada pasien DM tipe 2

1. Effect of combined use of a low-carbohydrate, high-protein diet with omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation on glycemic control in newly diagnosed type 2 diabetes: a randomized, double-blind, parallel-controlled trial 1

2. PREVALENSI DM WHO. Global report on diabetes. http://www.who.int/diabetes/en/ . Diakses 26 September 2018 Konsensus pengelolaan dan pencegahan diabetes melitus tipe 2 di Indonesia. 2015. Jakarta, PERKENI, 2015 2 DM: masalah global, prevalensi ↑ WHO: 422 juta dewasa DM (2014) 1,6 juta meninggal / tahun WHO: 8,4 juta (2000)  21,3 juta (2030) Tahun 2035  ↑ 2-3 kali lipat IDF: 9,1 juta (2014)  14,1 juta (2035) PERINGKAT 5 DUNIA

3. KOMPLIKASI DM Jiang J, Dutta S. Diabetes Mellitus. 2017. doi :  10.2210/ rcsb_pdb /GH/DM/monitoring/complications 3

4. TATALAKSANA DM 4 Konsensus pengelolaan dan pencegahan diabetes melitus tipe 2 di Indonesia. 2015. Jakarta, PERKENI, 2015 Chamberlain JJ, Rhinehart AS, Shaefer CF, Neuman A. Diagnosis and management of diabetes: synopsis of the 2016 American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes. Ann Intern Med 2016;164:542–52. << efisiensi dan >> ES obat  dicari alternatif untuk ↓ glukosa dari terapi nutrisi , terutama modifikasi komposisi makronutrien

5. Diabetes Research Connection. 42 factors that affect blood glucose . 2018. https://diabetesresearchconnection.org/42-factors-affect-blood-glucose/ Faktor yang Dapat Memengaruhi Glukosa Darah 5

6. KARBOHIDRAT KH ↑  faktor risiko utama ↑ glukosa darah ( respon glukosa > protein/lemak) Systematic review (2015)  diet ↓ KH (<45% energi )  memberikan efek menguntungkan pada kontrol glikemik , sensitivitas insulin, dan BB pada pasien DM tipe 2 Feinman RD, Pogozelski WK, Astrup A, Bernstein RK, Fine EJ, Westman EC, et al. Dietary carbohydrate restriction as the first approach in diabetes management: critical review and evidence base. Nutrition 2015;31:1– 13. McAuley KA, Hopkins CM, Smith KJ, McLay RT, Williams SM, Taylor RW, et al. Comparison of high-fat and high-protein diets with a high-carbohydrate diet in insulin-resistant obese women. Diabetologia 2005;48:8–16. 6 Meningkatkan asupan protein / lemak untuk menggantikan KH Ketika komposisi KH yang diberikan sama , ↑ protein memiliki keuntungan > dibandingkan ↑ lemak ( penurunan faktor risiko kardiovaskular pada pasien diabetes)

7. PROTEIN dan LEMAK ↑ protein hingga 30%  memberikan efek menguntungkan pada kontrol glikemik dan beberapa manfaat kesehatan lainnya pada pasien DM tipe 2 World Health Organization . Obesity and overweight . WHO. 201 8 . http://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight 7 Kualitas lemak lebih penting daripada kuantitas lemak dalam mengontrol DM tipe 2 efek gabungan diet low carbohydrate, high protein (LCHP) dan suplementasi ω-3 PUFA pada DM tipe 2 belum diuji dalam uji terkontrol acak yang baik Omega-3 PUFA  menunjukkan efek menguntungkan pada kontrol glikemik , sensitivitas insulin, dan inflamasi kronis

8. PATOGENESIS DIABETES MELITUS Slide tambahan Bailey CJ. The challenge of managing coexistent type 2 diabetes and obesity. BMJ 2011;342:d1996 8 Genetik dan faktor lingkungan ↑ Asupan makan dan selera makan , ↓ aktivitas fisik , ↑ efisiensi metabolik ↑ adiposit Resistensi insulin Disfungsi sel beta Low grade inflammation , ROS, dislipidemia , adipokin ↑ produksi glukosa , gangguan ambilan dan utilisasi glukosa Obesitas DM tipe 2

9. RESISTENSI INSULIN Slide tambahan Pahlavani M, Ramalho T, Koboziev I, LeMieux MJ, Jayarathne S, Ramalingam L, et al. Adipose tissue inflammation in insulin resistance: review of mechanisms mediating anti-inflammatory effects of omega-3 polyunsaturated fatty acids. J Investig Med 2017;65:1021-7 IL, interleukin; IRS, insulin receptor substrat ; JNK, c-Jun N-terminal kinase; MCP-1, monocyte chemoattractant protein 1; PI3K, phosphatidylinositol 3 kinase; SOCS-3, suppressor of cytokine signaling; TNF, tumor necrosis factor. 9

10. Konsensus pengelolaan dan pencegahan diabetes melitus tipe 2 di Indonesia. 2015. Jakarta, PERKENI, 2015 10 KRITERIA DIAGNOSIS DM (PERKENI) GDP ≥126 mg/dl. Puasa  tidak ada asupan kalori minimal 8 jam GD 2 jam PP ≥200 mg/dl GDS ≥200 mg/dl + dengan keluhan klasik HbA1c ≥6,5%

11. Pemeriksaan Goal A1C <7% (53 mmol/mol) Glukosa preprandial 80-130 mg/dL (4,4-7,2 mmol/L) Glukosa postprandial* <180 mg/dL (10 mmol/L) GOAL GLIKEMIK 11 American Diabetes Association. Glycemic Targets: Standards of Medical Care in Diabetes-2018. Diabetes Care 2018;41(Suppl. 1):S55–S64 * Glukosa postprandial (1-2 jam PP) dapat ditargetkan jika tujuan A1C tidak terpenuhi meskipun mencapai tujuan glukosa preprandial . HbA1C <6,5% jika dapat dicapai tanpa kejadian hipoglikemia yang signifikan atau efek samping obat ( polifarmasi ). Pasien yang dapat menggunakan goal ini : durasi diabetes yang pendek , DM tipe 2 yang diterapi hanya dengan gaya hidup atau metformin, harapan hidup yang panjang , tidak ada penyakit kardiovaskular HbA1C <8% untuk pasien dengan riwayat hipoglikemia berat , harapan hidup terbatas , kondisi komorbiditas ( komplikasi mikro - dan makrovaskular ) berat , diabetes yang sudah lama dan goal sulit dicapai meskipun telah diberikan edukasi , pemantauan glukosa yang tepat , dan dosis efektif dari kombinasi OHO termasuk insulin

12. Pengaruh Konsumsi KH terhadap Kontrol Glikemik Galgani J, Aguirre C, Diaz E. Acute effect of meal glycemic index and glycemic load on blood glucose and insulin responses in humans. Nutr J 2006;5:22 Serum glukosa post prandial, disajikan dalam median dan persentil 75. (•) high glycemic index ; ( ◦ ) low glycemic index ; (—) large meal size ; (----) small meal size 12

13. Gannon MC, Nuttall JA, Damberg G, Gupta V, Nuttall FQ. Effect of protein ingestion on the glucose appearance rate in people with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:1040–47. Respon glukosa plasma ( kiri ) dan insulin plasma ( kanan ) setelah konsumsi 50 gram protein ( garis penuh ) atau air ( garis putus2) pada pasien DM tipe 2 ( atas ). Perubahan data dibandingkan baseline ( bawah ). Data ditampilkan dalam mean-SEM. + signifikan dibandingkan jam 08.00 Pengaruh Konsumsi Protein terhadap Kontrol Glikemik 13

14. Gastric emptying (A) dan distribusi intragastrik [ gaster proksimal (B) dan distal (C)] dari mashed potato dengan konsumsi 30 ml olive oil 30 menit sebelumnya ( oil ), 30 ml air 30 menit sebelumnya ( water ), atau 30 ml air 30 menit sebelum meal yang juga mengandung 30 ml olive oil ( water and oil ) pada pasien DM tipe 2. Data ditampilkan dalam mean-SEM. *, P < 0.05, oil vs. water; #, P < 0.05, oil vs. water and oil; ^, P < 0.05, water vs. water and oil. Gentilcore D, Chaikomin R, Jones KL, Russo A, Feinle -Bisset C, Wishart JM, et al. Effects of fat on gastric emptying of and the glycemic, insulin, and incretin responses to a carbohydrate meal in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:2062–67. Pengaruh Konsumsi Lemak terhadap Gastric Emptying 14

15. Gentilcore D, Chaikomin R, Jones KL, Russo A, Feinle -Bisset C, Wishart JM, et al. Effects of fat on gastric emptying of and the glycemic, insulin, and incretin responses to a carbohydrate meal in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:2062–67. Kadar glukosa darah (A), insulin plasma (B), plasma GIP (C), and plasma GLP-1 (D) setelah konsumsi mashed potato dengan konsumsi 30 ml olive oil 30 menit sebelumnya ( oil ), 30 ml air 30 menit sebelumnya ( water ), atau 30 ml air 30 menit sebelum meal yang juga mengandung 30 ml olive oil ( water and oil ) pada pasien DM tipe 2. Data ditampilkan dalam mean-SEM. *, P < 0.05, oil vs. water; #, P < 0.05, oil vs. water and oil; ^, P < 0.05, water vs. water and oil. Pengaruh Konsumsi Lemak terhadap Kontrol Glikemik 15 GLP-1, glucagon like peptide-1; GIP, glucose-dependent insulinotropic polypeptide

16. Pengaruh Omega-3 terhadap Kontrol Glikemik Sarbolouki S, Javanbakht MH, Derakhshanian H, Hosseinzadeh P, Zareei M, Hashemi SB, et al. Eicosapentaenoic acid improves insulin sensitivity and blood sugar in overweight type 2 diabetes mellitus patients: a double-blind randomised clinical trial. Singapore Med J 2013;54:387–90. n-3 PUFA  anti inflamasi Sarbolouki dkk , double blind RCT: 2 gram EPA, 3 bulan , pada pasien DM tipe 2, overweight  ↓ GDP, HbA1c, HOMA-IR 16 ↑ sensitivitas insulin ↑ fluiditas membran sel ↑ sensitivitas reseptor adiponektin dan PPAR PUFA, polyunsaturated fatty acids; PPAR, peroxisome proliferator-activated receptors

17. Pengaruh Omega-3 terhadap Resistensi Insulin Pahlavani M, Ramalho T, Koboziev I, LeMieux MJ, Jayarathne S, Ramalingam L, et al. Adipose tissue inflammation in insulin resistance: review of mechanisms mediating anti-inflammatory effects of omega-3 polyunsaturated fatty acids. J Investig Med 2017;65:1021-7 17 Slide tambahan miR ; microRNAs, IL, interleukin; LTB4, leukotriene B4; MCP-1, monocyte chemoattractant protein 1; PGE2, prostaglandin E2; ROS, reactive oxidative species; TNF, tumor necrosis factor

18. Pengaruh Aktivitas Fisik Eckardt K, Gorgens SW, Raschke S, Eckel J. Myokines in insulin resistance and type 2 diabetes. Diabetologia 2014;57:1087-99. 18 IL-1RA, IL-1 receptor antagonist ; sTNFR , Soluble TNF receptor ; TLR, Toll-like receptor

19. Myokine Aksi auto-/ parakrin Aksi endokrin BDNF ↑ oksidasi asam lemak - IL-6 ↑ translokasi GLUT 4 ↑ uptake glukosa ↑ sintesis glikogen ↑ oksidasi asam lemak ↑ lipolisis ↑ produksi glukosa hepar ↑ sekresi GLP-1 oleh sel L di intestinal ↑ proliferasi sel alfa dan beta pankreas ↑ sekresi GLP-1 oleh sel alfa pankreas IL-13 ↑ uptake glukosa ↑ oksidasi glukosa ↑ sintesis glikogen ↓ produksi glukosa hepar IL-15 ↑ oksidasi asam lemak ↓ akumulasi lipid ↑ sekresi adiponektin Irisin - ↑ shift white  brown FGF21 ↑ uptake glukosa ↑ shift white  brown ↑ uptake glukosa oleh jar.lemak ↑ sekresi adiponektin ↑ oksidasi asam lemak hepar ↑ glukoneogenesis Pengaruh Berbagai Myokine Eckardt K, Gorgens SW, Raschke S, Eckel J. Myokines in insulin resistance and type 2 diabetes. Diabetologia 2014;57:1087-99. BDNF, Brain-derived neurotrophic factor ; FGF21, Fibroblast growth factor 21 19

20. Glukosa Post Prandial ↑ Glukosa darah Sheard NF, Clark NG, Brand-Miller JC, Franz MJ, Pi- Sunyer FX, Mayer-Davis E, et al. Dietary carbohydrate (amount and type) in the prevention and management of diabetes: a statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care 2004;27:2266– 71. Gentilcore D, Chaikomin R, Jones KL, Russo A, Feinle -Bisset C, Wishart JM, et al. Effects of fat on gastric emptying of and the glycemic, insulin, and incretin responses to a carbohydrate meal in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:2062–67. Gannon MC, Nuttall JA, Damberg G, Gupta V, Nuttall FQ. Effect of protein ingestion on the glucose appearance rate in people with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:1040–47. 20 Kecepatan absorpsi Kecepatan clearance Insulin Kerja insulin pada jaringan KH GI ↑ Lemak ↓ gastric emptying; absorpsi KH Protein GL ↑ Vnutrient dari gaster ke usus halus = 2-4 kkal / mnt Incretin : memengaruhi 50% ↑ insulin plasma GLP-1 dan GIP ↑ GLP-1, glucagon-like peptide-1 ; GIP, glucose dependent insulinotropic polypeptide Aktivitas fisik

21. 21 Jurnal

22. TUJUAN PENELITIAN 22 Mengevaluasi efek dari diet Low Carbohydrate, High Protein (LCHP) dikombinasikan dengan omega 3 terhadap kontrol glikemik pada pasien DM tipe 2

23. METODE PENELITIAN 23

24. METODE PENELITIAN 24 DBP, diastolic blood pressure; IMT, indeks massa tubuh ; IPAL, International Physical Activity Questionnaire; SBP, systolic blood pressure

25. 25 INTERVENSI DIET KH 54%, P 17%, L 29% ω -6: ω -3 = 7-7,5:1 KH 42%, P 28%, L 30% ω -6: ω -3 = 7-7,5:1 KH 54%, P 17%, L 29% ω -6: ω -3 = 2-2,5:1 KH 42%, P 28%, L 30% ω -6: ω -3 = 2-2,5:1

26. 26 INTERVENSI DIET 4-6x makan / hari disesuaikan dengan kebiasaan , bertemu dietitian 1x/ mgg dalam 4 minggu awal , selanjutnya setiap 2mgg + aktivitas fisik ringan selama intervensi Grup ω -3 : 6 gram kapsul minyak ikan ( 2,46 g EPA, 0,69 g DHA, 0,5 g docosapentaenoic acid (C22:5 ω -3 PUFA), dan 0,07 g α- linolenic acid (C18:3 ω -3 PUFA); dibuat oleh Health-Up Company, US Grup control dan LCHP : 6 gram kapsul minyak jagung dibuat identik dengan kapsul minyak ikan dalam warna , ukuran , dan rasa oleh Jia-Hui-Tai Company, Cina Bubuk protein pada grup LCHP : 25 g suplemen tinggi protein (20 g protein: 11,3 g AA esensial dan 8,2 g AA nonesensial , 1,6 g KH, 1,3 g lemak) dibuat oleh By Health Company, Cina Bubuk plasebo pada grup kontrol dan ω -3 : 25 g suplemen rendah protein (2 g protein: 1,1 g AA esensial and 0,8 g AA nonesensial , 19,6 g KH, 1,2 g lemak) dibuat oleh Richen Company, Cina Sumber protein  soy:whey = 1,55:1

27. 27 ASSESSMENT KEPATUHAN - Self-reported 7 hari dietary record termasuk suplementasi protein dan minyak  dikumpulkan oleh dietitian setiap minggu . - Sisa kapsul minyak dan bubuk protein dihitung setiap visit Objektif : - Kadar ω -3 PUFA plasma  komposisi asam lemak plasma dianalisis menggunakan gas chromatography - Serum urea nitrogen  automatic biochemical analyser (AU2700;Olympus)

28. OUTCOME PENGUKURAN BB puasa (kg) dan % lemak tubuh bioimpedance analyser ( Inbody 720; Biospace ); pakaian ringan tanpa alas kaki TB (cm) stadiometer IMT BB(kg)/TB(m) 2 TD monitor TD (HEM-907;Omron); 3x pengukuran selang 2 menit diambil nilai reratanya HbA1c HPLC menggunakan automated HbA1c analyser (HLCHP-723G8; Tosoh) Serum glukosa , kol.total , HDL, LDL, Tg enzimatik menggunakan automatic biochemical analyser (AU2700;Olympus) Serum insulin electrochemiluminescence immunoassay menggunakan automated immunoassay analyzer (E170; Roche) HOMA-IR [glukosa (mmol/L) × insulin (μ IU/mL)]/22.5 28 ASSESSMENT OUTCOME Sampel diambil setelah puasa ≥ 12 jam

29. ANALISIS STATISTIK 29 - Power ≥80% - Jumlah sampel 100 (25 subjek / grup ) untuk mendeteksi efek intervensi diet terhadap HbA1c dan GDP - Perbedaan minimum yang dianggap penting secara klinis : HbA1c 0,4%; GDP 0,45 mmol/L -SD 0,4% untuk HbA1c; 1,05 mmol/L untuk GDP - Drop out 15%  jumlah sampel 120 subjek - Analisis primer  linear mixed effects modeling (HbA1c & GDP dependen ; usia & jenis kelamin  kovariat ); analisis antar grup dilakukan jika terdapat hasil signifikan pada analisis interaksi - Outcome sekunder dianalisis dengan cara yang sama dengan memperhitungkan faktor koreksi untuk menurunkan probablilitas eror tipe I - Variabel kategorikal  frekuensi (%) - Distribusi normal  rerata ± SD - Distribusi tidak normal  median (IQR) - Analisis intention to treat - Analisis per protokol untuk mengetahui efek intervensi - Perbedaan komposisi diet dari baseline  Mann Whitney - Perbedaan komposisi diet antara 4 grup  Kruskal-Wallis - p value 2-sided ;signifikan jika p<0,05 -SAS statistical software versi 9.4

30. ALUR PENELITIAN 30 CON , control (high-carbohydrate, low-protein with low ω -3 PUFAs); HBA1c , glycated hemoglobin ; LCHP , lowcarbohydrate , high-protein; LCHP + ω 3 , low-carbohydrate, high-protein combined with ω -3 PUFA supplementation; ω - 3 , ω -3 PUFA supplementation.

31. 31

32. HASIL 32 Tidak terdapat perbedaan signifikan dari asupan kapsul PUFA dan protein diantara 4 grup Grup yang mendapat ω -3  ↑ signifikan dari EPA, DHA, dan total ω -3 PUFA plasma, serta penurunan ω -6: ω -3 asupan ω -3 >> dibandingkan grup kontrol dan LCHP Grup yang mendapat LCHP  ↑ nitrogen urea serum lebih besar asupan protein >> dibandingkan kontrol dan grup ω -3

33. HASIL 33 mmol/L mg/dL -0,73 -13,15 -0,69 -12,43 -1,32 -23,78 -0,65 -11,71 -0,62 -11,17 -1,25 -22,52 -0,60 -10,81 -0,63 -11,35

34. HASIL 34

35. HASIL 35

36. HASIL 36

37. HASIL 37 Tidak terdapat perbedaan signifikan dari IMT, BB, % massa lemak, SBP, dan DBP diantara 4 grup Adverse events : - 1 subjek didiagnosis kanker kolorektal (CON) 2 subjek fraktur (1 dari LCHP+ ω -3, 1 dari ω -3) 1 subjek pneumonia (CON) Namun tidak ada yang berhubungan dengan prosedur penelitian . Analisis per protocol pada subjek dengan data lengkap memberikan hasil yang sama dengan analisis intent-to-treat

38. Diet LCHP, ω -3, dan LCHP + ω -3 memiliki efek menguntungkan  ↓ HbA1c dan GDP dibandingkan dengan grup kontrol dalam waktu 12 minggu ↓ GDP yang signifikan sudah terlihat pada minggu ke 4 pada diet LCHP + ω -3 ↓ signifikan HbA1c dan GDP pada grup LCHP + ω -3 dibandingkan dengan LCHP maupun ω -3 pada akhir studi DISKUSI 38 Diet LC (KH <50g/ hari hingga 45%)  efek positif terhadap kontrol glikemik dan BB pada DM Studi ini menggunakan KH 40% pada grup LCHP kebiasaan diet Cina KH ≥55%; ↓ sedikit asupan KH diharapkan dapat diterima oleh subjek penelitian Untuk menyeimbangkan asupan lemak; maka jumlah protein ditingkatkan  KH/P/L=42%/28%/30%

39. Diet LCHP  ↓ HbA1c dan GDP dibandingkan dengan grup kontrol dalam waktu 12 minggu  konsisten dengan penelitian sebelumnya dengan pemberian diet serupa Tidak terdapat perubahan signifikan pada kadar insulin masih belum jelas mengapa konsentrasi insulin puasa tidak dipengaruhi oleh diet DISKUSI 39 Asupan glukosa ↓ dan output glukosa dari glukoneogenesis yang kurang efisien akibat substitusi KH dengan protein Kemungkinan walaupun sekresi insulin distimulasi oleh diet protein, namun ↓ asupan KH memberikan efek yang berlawanan Franz MJ. Protein: metabolism and effect on blood glucose levels. Diabetes Educ 1997;23:643–6, 648, 650–1.

40. Pada studi ini ω -3 secara signifikan memperbaiki HbA1c dan GDP Meta analisis (16 RCT) sebelumnya  ω -3 PUFA tidak memiliki efek menguntungkan terhadap kontrol glikemik DISKUSI 40 Subjek diminta untuk mempertahankan diet sehari-hari , tidak mempertimbangkan asupan ω -3 dan ω -6  beberapa subjek mengonsumsi ω -3 PUFA << dibandingkan yang lain ( heterogen ) Beberapa subjek mengonsumsi ω -6 PUFA >>  menghambat formasi dan fungsi turunan ω -3 PUFA (EPA dan DHA) Belum ada rasio optimal ω -6 dan ω -3, namun rasio antara 1:1 hingga 5:1  dapat menekan perkembangan penyakit kronis , meningkatkan kerja insulin, dan dapat mengurangi dosis obat hipoglikemik yang diperlukan . Pada studi ini digunakan rasio 2-2,5:1 2 penelitian sebelumnya : - rasio ω -6 : ω -3 = 2,5:1 dan KH 55%  tidak ada efek terhadap kontrol glikemik  durasi 3,5 mgg ( kurang untuk mendeteksi perubahan HbA1c) - rasio ω -6 : ω -3 = 5,6:1 dan KH 55% selama 2 bulan  selain rasio relatif tinggi , asupan SAFA ~ 13,3% ( meningkatkan resistensi insulin)

41. 41

42. KESIMPULAN 42 Diet LCHC + ω-3 lebih baik dibandingkan diet lainnya Efek kontrol glikemik (HbA1c dan GDP) yang lebih besar memberikan efek penurunan GDP yang lebih cepat (4 minggu ) Hasil penelitian ini dapat memberikan pilihan baru dalam rekomendasi diet pada pasien DM tipe 2 yang memerlukan kontrol glikemik yang lebih baik

43. P : subjek yang baru didiagnosis DM tipe 2 tanpa penyulit dalam 3 bulan terakhir I : LCHP : KH 42%, P 28%, L 30%, ω -6: ω -3 = 7-7,5:1 ω -3 : KH 54%, P 17%, L 29%, ω -6: ω -3 = 2-2,5:1 LCHP+ ω -3 : KH 42%, P 28%, L 30%, ω -6: ω -3 = 2-2,5:1 selama 1 2 minggu C : KH 54%, P 17%, L 29%, ω -6: ω -3 = 7-7,5:1 selama 1 2 minggu O : kontrol glikemik (HbA1c, GDP, insulin, HOMA-IR), profil lipid, TD CLINICAL QUESTION CLINICAL QUESTION : Apakah pasien DM tipe 2 yang mendapatkan diet LCHP dibandingkan diet kontrol dapa t memiliki efek positif terhadap kontrol glikemik , profil lipid, dan TD ? Apakah pasien DM tipe 2 yang mendapatkan diet ω -3 dibandingkan diet kontrol dapa t memiliki efek positif terhadap kontrol glikemik , profil lipid, dan TD ? Apakah pasien DM tipe 2 yang mendapatkan diet LCHP + ω -3 dibandingkan diet kontrol dapa t memiliki efek positif terhadap kontrol glikemik , profil lipid, dan TD ? Apakah pasien DM tipe 2 yang mendapatkan diet LCHP dibandingkan ω -3 dapa t memiliki efek positif terhadap kontrol glikemik , profil lipid, dan TD ? Apakah pasien DM tipe 2 yang mendapatkan diet ω -3 dibandingkan LCHP + ω -3 dapa t memiliki efek positif terhadap kontrol glikemik , profil lipid, dan TD ? 43

44. VALIDATION 44 Apakah tujuan penelitian dinyatakan dengan jelas ? Ya , tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi efek dari diet LCHP dikombinasikan dengan ω-3 ( LCHP + ω-3) terhadap kontrol glikemik pada pasien dengan DM tipe 2; sesuai dengan design penelitian Apakah jumlah sampel ditampilkan dengan benar ? Ya , perhitungan sampel ditampilkan dengan jelas , jumlah minimum dihitung untuk mendeteksi efek intervensi diet terhadap HbA1c dan GDP dengan power ≥ 80% dan perkiraan DO 15% Apakah pengukuran yang dilakukan valid dan reliable ? Ya , pengukuran outcome dijelaskan cukup detil di hlm 258 Apakah metode statistik dijelaskan ? Ya , dijelaskan cukup detil di hlm 258-259 Apakah terjadi hal yang tidak diharapkan selama penelitian ? Ya , 1 subjek pada grup kontrol  Ca kolorektal ; 2 subjek (1 grup LCHP + ω-3 ; 1 grup ω-3 )  fraktur; 1 subjek grup kontrol  pneumonia akut Dinilai tidak ada yang berhubungan dengan prosedur penelitian ; dilakukan analisis per protokol dan hasilnya serupa dengan analisis intention to treat

45. VALIDATION 45 Apakah data dasar dijelaskan dengan adekuat ? Ya , karakteristik baseline ditampilkan pada Table 2 walaupun tidak dianalisis secara statistik Apakah ada penambahan atau pengurangan jumlah sampel ? Tidak , dilakukan analisis intention to treat Apakah signifikansi secara statistik dinilai ? Ya , dengan batas signifikan p<0,05; bahkan pada penelitian ini hasil p<0,001 atau <0,01 ditampilkan terpisah Apakah temuan utama dan temuan dengan hasil tidak signifikan diinterpretasikan ( overlooked )? Hasil signifikan maupun tidak signifikan dijelaskan pada hasil dan diskusi , tidak overlooked Bagaimana hasil penelitian ini dibandingkan penelitian sebelumnya ? Sudah dijelaskan pada bagian diskusi , dibandingkan dengan penelitian dengan hasil yang sama maupun berbeda

46. VALIDATION 46 Apakah perlakuan dialokasikan dengan acak ? Ya Apakah semua pasien diperhitungkan ? Ya , analisis intention to treat Apakah intervensi dan penilaian outcome dilakukan secara blind ? Ya , intervensi sebagian tersamar , informasi hasil randomisasi disegel sampai akhir penelitian ( peneliti dan partisipan blind ) Bagaimana randomisasi dilakukan ? Randomisasi dilakukan menggunakan computer (generator angka ) Apakah terdapat ambiguitas pada deskripsi perlakuan dan pemberiannya ? Tidak , dijelaskan secara detil pada bagian intervensi dan Table 1 Waktu intervensi 12 minggu  cukup untuk perubahan HbA1c dan GDP, namun mungkin belum cukup untuk profil lipid dan TD

47. 47 IMPORTANT *GDP mulai turun pada minggu ke 4 intervensi ; sisgnifikan dibandingkan dengan kontrol ^ Berbeda secara signifikan antar grup setiap waktunya Perbedaan minimum yang dianggap penting secara klinis : 0,4% untuk HbA1c; 0,45 mmol/L untuk GDP

48. 48 IMPORTANT

49. APPLICABILITY 49 Diet LCHP dapat diaplikasikan pada populasi sesuai dengan subjek penelitian ini : DM tipe 2 tanpa komplikasi Dengan mempertimbangkan : Aktivitas fisik ringan dilakukan setiap hari Asupan protein yang tinggi  diperhitungkan setiap pasien untuk mendapatkan protein tinggi dari sumber bahan makanan Suplementasi omega 3 yang cukup tinggi  mahal Perlu pemantauan profil lipid setelah diet > 3 bulan Pada pasien DM tipe 2 yang overweight / obes mungkin dapat disarankan untuk menurunkan BB terlebih dahulu National Academy of Sciences–Food and Nutrition Board : minimum asupan KH  130 g / hari Institute of Medicine of the National Academies: Dietary Reference Intakes for Energy, Carbohydrate, Fiber , Fat, Fatty Acids, Cholesterol, Protein, and Amino Acids (Macronutrients). Washington, DC, National Academy Press, 2002

50. International Physical Activity Questionnaire. IPAQ scoring protocol . 2016. https://sites.google.com/site/theipaq/cultural-adaptation Berjalan MET- menit / minggu = 3.3 * walking minutes * walking days Moderate MET- menit / minggu = 4.0 * moderate-intensity activity minutes * moderate days Vigorous MET- menit / minggu = 8.0 * vigorous-intensity activity minutes * vigorous-intensity days Total aktivitas fisik MET- menit / minggu = jumlah Walking + Moderate + Vigorous MET- menit / minggu International Physical Activity Questionnaire (IPAQ) 50

51. Contoh Menu Diganti dengan bahan makanan sumber Tambahan 3 putih telur sehari (15 gram) Bubuk protein pada grup LCHP : 25 g suplemen tinggi protein (20 g protein: 11,3 g AA esensial dan 8,2 g AA nonesensial , 1,6 g KH, 1,3 g lemak) Menjadi 4x/ minggu (2 gram protein, 1,4 gram lemak) KH 42% Protein 28% Lemak 30% 51

52. Merk Sediaan (mg) EPA (mg) DHA (mg) Harga Harga / hari Wellness 1000 180 120 360/150kap @2.400*10=24.000 1000 360 240 375/60kap @6.250*5=31.250 Nordic EPA extra 1640 1060 260 950/60kap @19.200*2,5=37.500 Nordic ultimate/2 softgel 1280 650 450 670/60kap @11.200*6=67.200 Blackmores omega triple 1500 540 360 550/150kap @3.700*4=14.800 Sediaan omega 3 Grup ω -3 : 6 gram kapsul minyak ikan ( 2,46 g EPA, 0,69 g DHA, 0,5 g docosapentaenoic acid (C22:5 ω -3 PUFA), dan 0,07 g α- linolenic acid (C18:3 ω -3 PUFA) 52

53. Ikan /100gram Omega 3 (g ) Kembung 2,2 Tuna 2,1 Sardin 1,2 Salmon 1,6 Makarel 1,9 Herring 1,9 Teri 1,4 Tongkol 1,5 Tawes 1,5 Bahan makanan sumber omega 3 Lakesma FKUB. Ikan kembung sebagai sumber omega 3 yang baik untuk perkembangan otak janin . 2014. http://lakesma.fk.ub.ac.id/2014/06/ikan-kembung-sebagai-sumber-omega-3-yang-baik-untuk-perkembangan-otak-janin/ Sehari 150 gram ikan kembung 53

54. WHO. Global report on diabetes. http://www.who.int/diabetes/en/ . Diakses 26 September 2018 Konsensus pengelolaan dan pencegahan diabetes melitus tipe 2 di Indonesia. 2015. Jakarta, PERKENI, 2015 Jiang J, Dutta S. Diabetes Mellitus. 2017. doi :  10.2210/ rcsb_pdb /GH/DM/monitoring/complications Chamberlain JJ, Rhinehart AS, Shaefer CF, Neuman A. Diagnosis and management of diabetes: synopsis of the 2016 American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes. Ann Intern Med 2016;164:542–52. Diabetes Research Connection. 42 factors that affect blood glucose . 2018. https://diabetesresearchconnection.org/42-factors-affect-blood-glucose/ Feinman RD, Pogozelski WK, Astrup A, Bernstein RK, Fine EJ, Westman EC, et al. Dietary carbohydrate restriction as the first approach in diabetes management: critical review and evidence base. Nutrition 2015;31:1– 13. McAuley KA, Hopkins CM, Smith KJ, McLay RT, Williams SM, Taylor RW, et al. Comparison of high-fat and high-protein diets with a high-carbohydrate diet in insulin-resistant obese women. Diabetologia 2005;48:8–16. World Health Organization . Obesity and overweight . WHO. 201 8 . http://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight American Diabetes Association. Glycemic Targets: Standards of Medical Care in Diabetes-2018. Diabetes Care 2018;41(Suppl. 1):S55–S64 Galgani J, Aguirre C, Diaz E. Acute effect of meal glycemic index and glycemic load on blood glucose and insulin responses in humans. Nutr J 2006;5:22 Gannon MC, Nuttall JA, Damberg G, Gupta V, Nuttall FQ. Effect of protein ingestion on the glucose appearance rate in people with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:1040–47. Gentilcore D, Chaikomin R, Jones KL, Russo A, Feinle -Bisset C, Wishart JM, et al. Effects of fat on gastric emptying of and the glycemic, insulin, and incretin responses to a carbohydrate meal in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:2062–67. Sarbolouki S, Javanbakht MH, Derakhshanian H, Hosseinzadeh P, Zareei M, Hashemi SB, et al. Eicosapentaenoic acid improves insulin sensitivity and blood sugar in overweight type 2 diabetes mellitus patients: a double-blind randomised clinical trial. Singapore Med J 2013;54:387–90. Eckardt K, Gorgens SW, Raschke S, Eckel J. Myokines in insulin resistance and type 2 diabetes. Diabetologia 2014;57:1087-99. Sheard NF, Clark NG, Brand-Miller JC, Franz MJ, Pi- Sunyer FX, Mayer-Davis E, et al. Dietary carbohydrate (amount and type) in the prevention and management of diabetes: a statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care 2004;27:2266– 71. Franz MJ. Protein: metabolism and effect on blood glucose levels. Diabetes Educ 1997;23:643–6, 648, 650–1. Institute of Medicine of the National Academies: Dietary Reference Intakes for Energy, Carbohydrate, Fiber , Fat, Fatty Acids, Cholesterol, Protein, and Amino Acids (Macronutrients). Washington, DC, National Academy Press, 2002 International Physical Activity Questionnaire. IPAQ scoring protocol . 2016. https://sites.google.com/site/theipaq/cultural-adaptation Lakesma FKUB. Ikan kembung sebagai sumber omega 3 yang baik untuk perkembangan otak janin . 2014. http://lakesma.fk.ub.ac.id/2014/06/ikan-kembung-sebagai-sumber-omega-3-yang-baik-untuk-perkembangan-otak-janin/ Bailey CJ. The challenge of managing coexistent type 2 diabetes and obesity. BMJ 2011;342:d1996 Pahlavani M, Ramalho T, Koboziev I, LeMieux MJ, Jayarathne S, Ramalingam L, et al. Adipose tissue inflammation in insulin resistance: review of mechanisms mediating anti-inflammatory effects of omega-3 polyunsaturated fatty acids. J Investig Med 2017;65:1021-7 DAFTAR PUSTAKA 54

55. THANK YOU 55