El ciclo de krebs paso a paso

ciclo de krebs

1. El ciclo de Krebs paso a paso
24 de junio de 2014 Publicado por Ramón Contreras
El ciclo de Krebs es un proceso central del metabolismo de todos los seres vivos. Puedes
leer más sobre su importancia al otro artículo que le dedicamos aquí (próximamente). En este
artículo vamos a analizar el ciclo paso a paso viendo las enzimas que la componen, sus
sustratos y productos.

El ciclo de Krebs paso a paso:
1. Citrato sintasa: el acetil (grupo de 2 carbonos), procedente de la degradación de
moléculas complejas se une a la Coenzima A para entrar al ciclo. El acetil-CoA transfiere el
acetil al oxalacetato (molécula de 4 carbonos) para formar una molécula de ácido cítrico (6
carbonos, 6C). Este paso está catalizado por la citrato sintasa y se consume una molécula de
agua en el proceso. El citrato que se forma es capaz de impedir la actividad de la citrato
sintasa, por lo que hasta que no se acaba el citrato no continúa generándose.

Esquema del ciclo de Krebs

2. 2. A continuación el citrato se convierte en cis-Aconitato (que el mismo enzima catalizara el
cambio a isocitrato) mediante la aconitasa. El isocitrato (6 carbonos) es una forma
isomérica del citrato, pero sirve como sustrato para el siguiente enzima.
3. La isocitrato deshidrogenasa oxidará el isocitrato a oxoglutarato (6C). En este proceso
se genera poder reductor, que será almacenado en un NAD
+
que se reducirá a NADH. Esta
enzima transforma el isocitrato en oxalsuccinato este cambio modifica la electronegatividad de
la molécula, produciéndose una descarboxilación, la rotura de un grupo carboxilo (se elimina
en forma de CO2) al perder este carbono se denomina alfa-cetoglutarato o oxoglutarato
(con 5 carbonos).
4. La a-cetoglutarato deshidrogenasa transformará el a-cetoglutarato en succinil-CoA(el
succinil tiene 4 carbonos) mediante una descarboxilación oxidativa, se pierde otro grupo
carboxilo. Este proceso se lleva a cabo en tres pasos, realizados por 3 subunidades del
enzima. En este proceso se genera mucha energía, parte de ella servirá para unir una
molécula de CoA y el resto se almacena en forma de poder reductor en NAD
+
, que se
convierte en NADH.
5. El succinil-CoA será hidrolizado por la succinil-CoA sintetasa para dar succinil. Esta
enzima rompe el enlace entre la conenzimaA y el succil. El cosustrato de esta reacción es
el GDP (guanín difosfato) que aprovechará la energía de la reacción para unir un fosforo
inorgánico (Pi) y formar GTP.
6. El succinato (4C) es transformado en fumarato (4C) por la succinato deshidrogenasa,
la oxidación de la molécula, el poder reductor que se genera se almacena en la FADH2 que
almacena menor energía que el NAD+, puesto que esta oxidación no es tan energética.
7. El fumarato mediante la fumarasa es convertido en L-malato mediante la hidratación con
un grupo –OH desde una molécula de agua.
8. El malato se oxida por la malato deshidrogenasa dando oxalacetato, generando una
última molécula de a NADH. Al final de este paso obtenemos nuevamente oxalacetato (4C),
que puede ser utilizado por el primer enzima del ciclo para volver a generar energía.
El ciclo de Krebs genera poder reductor que será convertido en ATP, la molécula de
almacenamiento de energía en la cadena de electrones, lee más de ella aquí (próximamente).
En resumen en el proceso se generan dos moléculas de CO2, 3 moléculas de NADH, 1
molécula de GTP y 1 de FADH2 por cada acetil que entra en el ciclo.
El ciclo del ácido cítrico

3. Resumen y pasos del ciclo del ácido cítrico, también conocido como el ciclo de Krebs o ciclo de los
ácidos tricarboxílicos (TCA).
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Introducción
¿Qué tan importante es el ciclo del ácido cítrico? Tan importante que
tiene no uno, ni dos, ¡sino tres nombres diferentes de uso común hoy en
día!
El nombre que usaremos principalmente aquí, ciclo del ácido cítrico, se
refiere a la primera molécula que se forma en las reacciones del ciclo:
citrato o, en su forma protonada, ácido cítrico. Sin embargo, es posible
que escuches que esta serie de reacciones se llame ciclo de los ácidos
tricarboxílicos (TCA), por los tres grupos carboxílicos de los primeros
dos intermediarios, o el ciclo de Krebs, por su descubridor, Hans Krebs.
[Ver una imagen de los dos primeros intermediarios]
\text {H}^+H, start superscript, plus, end superscript

Como sea que prefieras llamarlo, el ciclo del ácido cítrico es una pieza
central de la respiración celular. Toma acetil \text{CoA}CoAC, o, A—
producida por la oxidación del piruvatoy derivada originalmente de la
glucosa— como su materia prima y, en una serie de reacciones redox,

4. recolecta gran parte de la energía de sus enlaces en forma de moléculas
de \text{NADH}NADHN, A, D, H, \text{FADH}_2FADH2F, A, D, H,
start subscript, 2, end subscript y \text{ATP}ATPA, T, P. Los
acarreadores de electrones reducidos —\text {NADH}NADHN, A, D,
H y \text{FADH}_2FADH2F, A, D, H, start subscript, 2, end subscript—
generados en el ciclo de los ácidos tricarboxílicos pasarán sus electrones
a la cadena de transporte de electrones y, mediante fosforilación
oxidativa, generarán la mayor parte del ATP producido en la respiración
celular.
A continuación, veremos con más detalle cómo funciona este
extraordinario ciclo.
Resumen del ciclo del ácido cítrico
En eucariontes, el ciclo del ácido cítrico tiene lugar en la matriz de la
mitocondria al igual que la conversión del piruvato en acetil-
\text{CoA}CoAC, o, A (en procariontes, todos estos pasos suceden en el
citoplasma). El ciclo del ácido cítrico es un circuito cerrado de ocho
etapas principales en el que la última parte de la vía regenera la molécula
utilizada en el primer paso.

5. Diagrama simplificado del ciclo del ácido cítrico. Primero, el acetil-CoA
se combina con oxalacetato, una molécula de cuatro carbonos, con lo que
se libera la molécula de CoA y se obtiene el citrato, una molécula de seis
carbonos. Después de que el citrato se somete a un paso de rearreglo,
pasa por una reacción de oxidación y transfiere electrones a una molécula
de NAD+, con lo que se obtiene una molécula de NADH y se libera una
de dióxido de carbono. La molécula de cinco carbonos resultante se
somete a una segunda reacción de oxidación, en la que se transfieren
electrones a una molécula de NAD+ y se obtiene NADH junto con la
liberación de dióxido de carbono. La molécula de cuatro carbonos que
resulta pasa por una serie de transformaciones, durante las cuales el GDP
y el fósforo inorgánico se convierten en GTP—o, en algunos organismos,
el ADP y el fósforo inorgánico se convierten en ATP—, una molécula de
FAD se convierte en FADH2 y otro NAD+ se convierte en NADH. Al
final de esta serie de reacciones, la molécula inicial de cuatro carbonos, el
oxalacetato, se regenera, lo que permite que el ciclo vuelva a comenzar.

6. En el primer paso del ciclo, el acetil \text{CoA}CoAC, o, A se combina
con una molécula aceptora de cuatro carbonos, el oxaloacetato, para
formar una molécula de seis carbonos llamada citrato. Después de un
rápido rearreglo, esta molécula de seis carbonos libera dos de sus
carbonos como moléculas de dióxido de carbono en un par de reacciones
similares, a la vez que produce una molécula de \text{NADH}NADHN,
A, D, H en cada ocasión ^11start superscript, 1, end superscript. Las
enzimas que catalizan estas reacciones son reguladores clave del ciclo
del ácido cítrico y lo aceleran o desaceleran según las necesidades
energéticas de la célula^22start superscript, 2, end superscript.
La molécula de cuatro carbonos resultante se somete a una serie de
reacciones adicionales: primero, se genera \text{ATP}ATPA, T, P —o,
en algunas células, una molécula similar llamada \text{GTP}GTPG, T,
P— luego se reduce el acarreador de electrones \text{FAD}FADF, A,
D en \text{FADH}_2FADH2F, A, D, H, start subscript, 2, end
subscript y, por último, se genera otra molécula
de \text{NADH}NADHN, A, D, H. Este conjunto de reacciones regenera
la molécula inicial, oxalacetato, con lo que el ciclo puede repetirse.
En general, una vuelta del ciclo del ácido cítrico libera dos moléculas de
dióxido de carbono y produce tres \text{NADH}NADHN, A, D, H,
un \text{FADH}_2FADH2F, A, D, H, start subscript, 2, end subscript y
un \text{ATP}ATPA, T, P o \text{GTP}GTPG, T, P. El ciclo del ácido
cítrico ocurre dos veces por cada molécula de glucosa que entra en la
respiración celular, porque se obtienen dos piruvatos (y, por lo tanto, dos
acetil-\text{CoA}CoAC, o, A) por glucosa.
Pasos del ciclo del ácido cítrico

7. Ya tienes una idea de las moléculas que se producen durante el ciclo del
ácido cítrico. Pero exactamente, ¿cómo se producen estas moléculas?
Vamos a analizar el ciclo paso por paso y veremos cómo se
producen \text{NADH}NADHN, A, D, H, \text{FADH}_2FADH2F, A,
D, H, start subscript, 2, end subscript y \text{ATP}ATPA, T,
P/\text{GTP}GTPG, T, P y dónde se liberan las moléculas de dióxido de
carbono.
Paso 1. En el primer paso del ciclo del ácido cítrico, el acetil-
\text{CoA}CoAC, o, A se une con una molécula de cuatro carbonos,
oxalacetato, y libera el grupo \text{CoA}CoAC, o, A a la vez que forma
una molécula de seis carbonos llamada citrato.
Paso 2. En el segundo paso, el citrato se convierte en su isómero
isocitrato. En realidad, este es un proceso de dos pasos en el que primero
se retira una molécula de agua que luego se vuelve a añadir; por eso, a
veces describen al ciclo del ácido cítrico como una vía de nueve pasos en
lugar de los ocho que aquí enlistamos^33start superscript, 3, end
superscript.
Paso 3. En el tercer paso, el isocitrato se oxida y libera una molécula de
dióxido de carbono, con lo que queda una molécula de cinco carbonos (el
α-cetoglutarato). Durante este paso \text{NAD}^+NAD+N, A, D, start
superscript, plus, end superscript reduce a \text{NADH}NADHN, A, D,
H. La enzima que cataliza este paso, la isocitrato deshidrogenasa, es un
importante regulador de la velocidad del ciclo del ácido cítrico.
Paso 4. El cuarto paso es similar al tercero. En este caso, es el α-
cetoglutarato que se oxida, lo que reduce un \text{NAD}^+NAD+N, A,
D, start superscript, plus, end superscript en \text{NADH}NADHN, A,
D, H y en el proceso libera una molécula de dióxido de carbono. La

8. molécula de cuatro carbonos resultante se une a la coenzima A y forma el
inestable compuesto succinil-\text{CoA}CoAC, o, A. La enzima que
cataliza este paso, α-cetoglutarato deshidrogenasa, también es
importante en la regulación del ciclo del ácido cítrico.

9. Diagrama detallado del ciclo del ácido cítrico que muestra las estructuras
de varios intermediarios del ciclo y las enzimas que catalizan cada paso.
Paso 1. El acetil-CoA se combina con el oxalacetato en una reacción
catalizada por la citrato sintasa. Esta reacción utiliza un molécula de agua
como reactivo y libera una molécula de CoA-SH como producto.
Paso 2. El citrato se convierte en isocitrato en una reacción catalizada por
la aconitasa.
Paso 3. El isocitrato se convierte en α-cetoglutarato en una reacción
catalizada por la isocitrato deshidrogenasa. Una molécula de NAD+ se
reduce a NADH + H+ durante la reacción y se libera una molécula de
dióxido de carbono como producto.
Paso 4. El α-cetoglutarato se convierte en succinil-CoA en una reacción
catalizada por el α-cetoglutarato deshidrogenasa. Una molécula de NAD+
se reduce a NADH + H+ durante la reacción, en la cual se utiliza CoA-
SH como reactivo, y se libera una molécula de dióxido de carbono como
producto.
Paso 5. La succinil-CoA se convierte en succinato en una reacción
catalizada por la enzima succinil-CoA sintasa. Esta reacción convierte al
fosfato inorgánico (Pi) y al GDP en GTP a la vez que libera el grupo
CoA-SH.
Paso 6. El succinato se convierte en fumarato en una reacción catalizada
por la succinato deshidrogenasa. El FAD se reduce a FADH2 en esta
reacción.

10. Paso 7. El fumarato se convierte en malato en una reacción catalizada por
la enzima fumarasa. Esta reacción utiliza una molécula de agua como
reactivo.
Paso 8. El malato es convertido en oxaloacetato en una reacción
catalizada por la malato deshidrogenasa. Esta reacción reduce una
molécula de NAD+ a NADH + H+.
Crédito de la imagen: modificado de "Oxidación de piruvato y ciclo del ácido cítrico: Figura 2" de
OpenStax College, Biología, CC BY 3.0
Paso 5. En el quinto paso, la \text{CoA}CoAC, o, A de la succinil-
\text{CoA}CoAC, o, A se sustituye con un grupo fosfato que luego es
transferido a \text{ADP}ADPA, D, P para obtener \text{ATP}ATPA, T,
P. En algunas células se utiliza \text{GDP}GDPG, D, P (guanidín
difosfato) en lugar de \text{ADP}ADPA, D, P, con lo que se
obtiene \text{GTP}GTPG, T, P(guanidín trifosfato) como producto. La
molécula de cuatro carbonos producida en este paso se llama succinato.
[Aprende más sobre el GTP.]
\text{GTP}G, T, P\text{ATP}A, T, P\text{ATP}A, T, P\text{GTP}G, T,
P
Paso 6. En el sexto paso se oxida el succinato y se forma otra molécula
de cuatro carbonos llamada fumarato. En esta reacción se transfieren dos
átomos de hidrógeno (junto con sus electrones) a \text{FAD}FADF, A,
D para formar \text{FADH}_2FADH2F, A, D, H, start subscript, 2, end
subscript. La enzima que realiza este paso se encuentra incrustada en la
membrana interna de la mitocondria, por lo que
el \text{FADH}_2FADH2F, A, D, H, start subscript, 2, end
subscript puede transferir sus electrones directamente a la cadena de
transporte de electrones.
[¿Por qué se usa FAD?]

11. \text{FAD}F, A, D\text{NAD}^+N, A, D, start superscript, plus, end
superscript\text{NAD}^+N, A, D, start superscript, plus, end
superscript\text{FAD}F, A, D^{4,5}start superscript, 4, comma, 5, end
superscript
Paso 7. En el séptimo paso se le añade agua a la molécula de cuatro
carbonos fumarato, con lo que se convierte en otra molécula de cuatro
carbonos llamada malato.
Paso 8. En el último paso del ciclo del ácido cítrico, se regenera el
oxalacetato (el compuesto inicial de cuatro carbonos) mediante la
oxidación del malato. En el proceso, otra molécula
de \text{NAD}^+NAD+N, A, D, start superscript, plus, end
superscript se reduce a \text{NADH}NADHN, A, D, H.
Los productos del ciclo del ácido cítrico
Regresemos un poco para hacer cuentas y seguir el camino de los
carbonos que entran al ciclo del ácido cítrico y calcular la producción
de \text{ATP}ATPA, T, P y acarreadores de electrones reducidos
(\text{NADH}NADHN, A, D, H y \text{FADH}_2FADH2F, A, D, H,
start subscript, 2, end subscript).
En una sola vuelta del ciclo,
 entran dos carbonos del acetil-\text{CoA}CoAC, o, A y se liberan dos
moléculas de dióxido de carbono;
 se generan tres moléculas de \text{NADH}NADHN, A, D, H y una
de \text{FADH}_2FADH2F, A, D, H, start subscript, 2, end subscript; y

12.  se produce una molécula de \text{ATP}ATPA, T, P o \text{GTP}GTPG,
T, P.
Estas cifras son para una vuelta del ciclo, que corresponde a una
molécula de acetil \text{CoA}CoAC, o, A. Cada glucosa produce dos
moléculas de acetil \text{CoA}CoAC, o, A, por lo que debemos
multiplicar estas cifras por 222 si queremos conocer el rendimiento por
glucosa.
En cada vuelta entran dos carbonos (del acetil-\text{CoA}CoAC, o, A) al
ciclo del ácido cítrico y se liberan dos moléculas de dióxido de carbono.
Sin embargo, las moléculas de dióxido de carbono no contienen carbonos
del acetil-\text{CoA}CoAC, o, A que acaba de entrar al ciclo. En su
lugar, los carbonos del acetil-\text{CoA}CoAC, o, A se incorporan
inicialmente a los intermediarios del ciclo y se liberan como dióxido de
carbono hasta en ciclos posteriores. Después de suficientes vueltas, todos
los carbonos del grupo acetilo del acetil-\text{CoA}CoAC, o, A se
liberan como dióxido de carbono.
¿Dónde está todo el \text{ATP}ATPA, T,
P?
Puedes estar pensando que la producción de \text{ATP}ATPA, T, P del
ciclo del ácido cítrico es casi insignificante. ¿Todo ese trabajo solo para
un \text{ATP}ATPA, T, P o \text{GTP}GTPG, T, P?
Es cierto que el ciclo del ácido cítrico no produce
mucho \text{ATP}ATPA, T, P directamente. Sin embargo, puede hacer
muchísimo \text{ATP}ATPA, T, P indirectamente por
el \text{NADH}NADHN, A, D, H y el \text{FADH}_2FADH2F, A, D,
H, start subscript, 2, end subscriptque genera. Estos acarreadores de

13. electrones conectarán con la última parte de la respiración celular, al
depositar sus electrones en la cadena de transporte de electrones para
impulsar la síntesis de moléculas de ATP mediante la fosforilación
oxidativa.
Etapas del Ciclo de Krebs


Reacción 1: Citrato sintasa (De oxalacetato a citrato)

El sitio activo de la enzima, activa el acetil-CoA para hacerlo afín a un
centro carbonoso del oxalacetato. Como consecuencia de la unión entre las
dos moléculas, el grupo tioéster (CoA) se hidroliza, formando así la molécula de
citrato.

La reacción es sumamente exoergónica (ΔG'°=-31.4 kJ/mol), motivo por el cual
este paso es irreversible. El citrato producido por la enzima, además, es capaz
de inhibir competitivamente la actividad de la enzima.


Incluso estando la reacción muy favorecida (porque es exoergónica), la citrato
sintasa puede ser perfectamente regulada. Este aspecto tiene una notable
importancia biológica, puesto que permite una completa regulación del ciclo de
Krebs completo, convirtiendo a la enzima en una especie de marcapasos del
ciclo.


Reacción 2: Aconitasa (De citrato a isocitrato)

La aconitasa cataliza la isomerización del citrato a isocitrato, por la
formación de cis-aconitato. La enzima cataliza también la reacción inversa,
pero en el ciclo de Krebs tal reacción es unidireccional a causa de la ley de
acción de masa: las concentraciones (en condiciones estándar) de citrato (91%),
del intermediario cis-aconitato (3%) y de isocitrato (6%), empujan decididamente
la reacción hacia la producción de isocitrato.

En el sitio activo de la enzima está presente un clúster hierro-azufre que, junto a
algunos residuos de aminoácidos polares, liga el sustrato. En concreto, la unión al
sustrato se asegura por la presencia de un resto de serina, de arginina, de
histidina y de aspartato, que permiten sólo la unión estereospecifica del citrato
1R,2S, rechazando la forma opuesta.

14. Reacción 3: Isocitrato deshidrogenasa (De isocitrato a
oxoglutarato)

La isocitrato deshidrogenasa mitocondrial es una enzima dependiente de la
presencia de NAD
+
y de Mn
2+
o Mg
2+
. Inicialmente, la enzima cataliza la
oxidación del isocitrato a oxalsuccinato, lo que genera una molécula de NADH a
partir de NAD
+
. Sucesivamente, la presencia de un ión bivalente, que forma un
complejo con los oxígenos del grupo carboxilo en posición alfa, aumenta la
electronegatividad de esa región molecular. Esto genera una reorganización de
los electrones en la molécula, con la consiguiente rotura de la unión entre el
carbono en posición gamma y el grupo carboxilo adyacente. De este modo se
tiene una descarboxilación, es decir, la salida de una molécula de CO2, que
conduce a la formación de α-cetoglutarato, caracterizado por dos carboxilos en
las extremidades y una cetona en posición alfa con respecto de uno de los dos
grupos carboxilo.


Reacción 4: α-cetoglutarato deshidrogenasa (De
oxoglutarato a Succinil-CoA)

Después de la conversión del isocitrato en α-cetoglutarato se produce una
segunda reacción de descarboxilación oxidativa, que lleva a la formación de
succinil CoA. La descarboxilación oxidativa del α-chetoglutarato es muy parecida
a la del piruvato, otro α-cetoácido.

Ambas reacciones incluyen la descarboxilación de un α-cetoácido y la
consiguiente producción de una unión tioéster a alta energía con la coenzima A.
Los complejos que catalizan tales reacciones son parecidos entre ellos.

La α-cetoglutarato deshidrogenasa (o, más correctamente, oxoglutarato
deshidrogenasa), está compuesta de tres enzimas diferentes:
* Subunidad E1: las dos cetoglutarato deshidrogenasas.
* Subunidad E2: la transuccinilasa.
(La subunidad E1 y E2 presentan una gran homología con las de la piruvato
deshidrogenasa.)
* Subunidad E3: la dihidrolipoamida deshidrogenasa, que es el mismo polipéptido
presente en el otro complejo enzimático.


Reacción 5: Succinil-CoA sintetasa (De Succinil-CoA a
succinato)

El succinil-CoA es un tioéster a alta energía (su ΔG°′ de hidrólisis está en
unos -33.5 kJ mol-1, parecido al del ATP que es de -30.5 kJ mol-1). La

15. citrato sintasa se sirve de un intermediario con tal unión a alta energía para
llevar a cabo la fusión entre una molécula con dos átomos de carbono (acetil-
CoA) y una con cuatro (oxalacetato). La enzima succinil-CoA sintetasa se sirve de
tal energía para fosforilar un nucleósido difosfato purinico como el GDP.

La energía procedente del tioéster viene convertida en energía ligada a una
unión fosfato. El primer paso de la reacción genera un nuevo intermediario a alta
energía, conocido como succinil fosfato. Sucesivamente, una histidina presente
en el sitio catalítico remueve el fosfato de la molécula glucídica, generando el
producto succinato y una molécula de fosfohistidina, que dona velozmente el
fosfato a un nucleósido difosfato, recargándolo a trifosfato. Se trata del único
paso del ciclo de Krebs en el que se produce una fosforilación a nivel de
sustrato.

El GTP está implicado principalmente en las rutas de transducción de señales,
pero su papel en un proceso energético como el ciclo de Krebs es, en cambio,
esencialmente trasladar grupos fosfato hacia el ATP, en una reacción catalizada
por la enzima nucleósido difosfoquinasa.


Reacción 6: Succinato deshidrogenasa (De succinato a
fumarato)

La parte final del ciclo consiste en la reorganización de moléculas a cuatro
átomos de carbono hasta la regeneración del oxalacetato. Para que eso sea
posible, el grupo metilo presente en el succinato tiene que convertirse en un
carbonilo. Como ocurre en otras rutas, por ejemplo en la beta oxidación de
los ácidos grasos, tal conversión ocurre mediante tres pasos: una primera
oxidación, una hidratación y una segunda oxidación. Estos tres pasos, además de
regenerar oxalacetato, permiten la extracción ulterior de energía mediante la
formación de FADH2 y NADH.

La primera reacción de oxidación es catalizada por el complejo enzimático de la
succinato deshidrogenasa, la única enzima del ciclo que tiene como aceptor de
hidrógeno al FAD en vez de al NAD
+
. El FAD es enlazado de modo covalente a la
enzima por un residuo de histidina. La enzima se vale del FAD ya que la energía
asociada a la reacción no es suficiente para reducir el NAD
+
.

El complejo enzimático también es el único del ciclo que pasa dentro de la
membrana mitocondrial. Tal posición se debe a la implicación de la enzima en la
cadena de transporte de los electrones. Los electrones pasados sobre el FAD se
introducen directamente en la cadena gracias a la unión estable entre la enzima
y el cofactor mismo.

16. Reacción 7: Fumarasa (De fumarato a L-malato)

La fumarasa cataliza la adición en trans de un protón y un grupo OH
-
procedentes de una molécula de agua. La hidratación del fumarato produce
L-malato.


Reacción 8: Malato deshidrogenasa (De L-malato a
oxalacetato)

La última reacción del ciclo de Krebs consiste en la oxidación del malato a
oxalacetato. La reacción, catalizada por la malato deshidrogenasa, utiliza
otra molécula de NAD
+
como aceptor de hidrógeno, produciendo NADH.

La energía libre de Gibbs asociada con esta última reacción es decididamente
positiva, a diferencia de las otras del ciclo. La actividad de la enzima es
remolcada por el consumo de oxalacetato por parte de la citrato sintasa, y de
NADH por parte de la cadena de transporte de electrones.