Enfermedades Relacionadas con el Metabolismo del Colesterol

Análisis de las enfermedades manifestadas por falla del metabolismo del colesterol.

1. Enfermedades relacionadas Con el metabolismos del colesterol

2. INTRODUCCIÓN Desde 1998 se han identificado varios desórdenes asociados a la deficiencia de enzimas que participan en la biosíntesis de colesterol después de la generación de escualeno : Síndrome de Antley-Bixler (ABS). Síndrome de Smith- Lemli - Opitz (SLOS), La displasia esquelética HEM ( Hydrops-Ectopic calcification-Moth-eaten ) o de Greenberg . Condrodisplasia punctata dominante asociada al cromosoma X ( CDPX2) El síndrome CHILD ( Congenital Hemidysplasia with Ichthyosiform erythroderma or nevus and Limb Defects ) Desmosterolosis Latosterolosis Enfermedad de Wolman Causantes de trastornos metabólicos. Tales anomalías son microcefalia, anormalidades en el esqueleto ... desprende la importancia del colesterol y sus derivados en el desarrollo embrionario.

3. Dislipemias Hipercolesterolemia Familiar Homocigota Hipercolesterolemia Familiar Heterocigótica Hiperlipidemias ( Hiperlipoprotinemias ) Hiperlipoproteínemia Tipo llb Disbetalipoproteínemia Familiar (Hiperlipoproteínemia Tipo III) Hiperlipoproteínemia Tipo V Hipolipidemias ( Hipolipoproteinemia ) Hipolipoproteninemia Primaria Hipoalfalipoproteinemia Familiar Deficiencia Familiar de Aciltransferasa de Lecitina: Colesterol ( LCAT) Enfermedad de Tangier

4. Biosíntesis del Colesterol El Colesterol es un lípido isoprenoide del grupo de los esteroides, subclase esteroles, que desempeña un papel de gran importancia en la estructura de la membrana celular, como precursor de hormonas, Vitamina D y ácidos biliares y en la patogénesis de enfermedades vasculares. La biosíntesis del colesterol ocurre en prácticamente todos los tejidos, pero es  mucho mas intensa en el hígado y en órganos productores de hormonas esteroides como la corteza de las glándulas suprarrenales y las gónadas.

5.   El colesterol es sintetizado por enzimas del retículo endoplasmático liso y del citoplasma soluble. La principales “materias primas” necesarias para la síntesis de colesterol son: a)     Acetil CoA , cuyos grupos acetilos proveen todos los carbonos del colesterol b)      ATP, como fuente de energía c)       NADPH.H+ como proveedor de los equivalentes de reducción necesarios para el proceso de síntesis.

6. ABS ( Sindrome de Antley-Bixler ) Están provocados por mutaciones en el gen que codifica la enzima la lanosterol 14α- desmetilasa elevados niveles delanosterol y dihidrolanosterol en linfoblastos . A menudo se le asocia una amplia gama de malformaciones (cardiacas, vertebrales …) El desarrollo intelectual es variable. El cariotipo es normal.  La mayoría murió por complicaciones respiratorias en la infancia .

7. Es una enfermedad rara, autosómica recesiva muy grave trastorno congénito caracterizado por malformaciones y deformidades que afectan a la mayor parte del esqueleto y otras áreas del cuerpo . Síndrome Antley - Bixler se presenta en el nacimiento o antes del nacimiento Características del trastorno incluyen braquicefalia ( frente plana ) , craneosinostosis (cierre cráneo articulación completa ), hipoplasia facial. Gacha cúbito y el fémur, sinostosis del radio, el húmero y malformaciones renales .

8. La SLOS ( S índrome de Smith- Lemli - Opitz ) Una disminución en los niveles de colesterol y elevados niveles de 7DHC, lo que sugería una deficiencia enzimática de la Δ7-dehidrocolesterol-reductasa. Los pacientes con SLOS presentan unos rasgos faciales característicos, retraso mental y del crecimiento, problemas en el desarrollo genital y alteraciones esqueléticas. gravemente afectados mueren en el periodo perinatal (Curry et al., 1987).

9. La SLOS ( Síndrome de Smith- Lemli - Opitz )

10. Displasia Esquelética La displasia esquelética HEM este desorden parece causar muerte prenatal, edema fetal no inmune y un severo acortamiento de los miembros con una marcada desorganización ósea y cartilaginosa. Se detectaron elevados niveles de 8,14-colestadien-3β- ol y 8,14,24-colestatrien-3β- ol , sugiriendo un bloqueo de la síntesis de colesterol a nivel de la Δ14-reductasa ( Kelley , 2000).

11. Displasia Esquelética (HEM)

12. Demosterolosis La desmosterolosis , sólo se han identificado dos casos, rasgos faciales semejantes a los de pacientes con SLOS y elevados niveles de desmosterol en sus tejidos provocada por una deficiencia en la Δ24-reductasa ( Andersson et al., 2002).

13. La CDPX2 ( síndrome de Happle o Conradi-Hunermann ) Es una enfermedad rara ligada al cromosoma X que cursa con manifestaciones esqueléticas, oculares y dermatológicas y, presumiblemente, es letal en varones. En niñas, se define por la aparición de un eritema escamoso en el nacimiento que continua durante toda la vida ( Happle , 1993). Se acumula el 8-DHC (8-deshidrocolesterol) y 8-DHD (8-deshidrodesmosterol) en el plasma lo que indica un defecto a nivel de la Δ8,7-isomerasa ( Kelley et al., 1999).

14. La CDPX2 ( síndrome de Happle o Conradi-Hunermann )

15. CHILD El síndrome CHILD es también una enfermedad ligada al cromosoma X, letal en varones, con una marcada distribución unilateral de las anomalías. Presenta lesiones escamosas. Las malformaciones internas sólo aparecen en el lado del cuerpo afectado por las lesiones dermatológicas. presentaban mutaciones en el gen que codifica para una esterol deshidrogenasa o descarboxilasa que forma parte del complejo proteico de la C4-desmetilasa ( Fig 1B). Estos pacientes acumulaban esteroles intermediarios con grupos metilos en el carbono 4 del anillo.

16. CHILD

17. Latosterolosis latosterolosis . presentan acumulación de latosterol en plasma o en fibroblastos en cultivo, La actividad enzimática de la Δ5-desaturasa ( Fig 1B) fue aproximadamente un 10% de la actividad normal (Herman, 2003). Presenta: Condiciones del hígado Retardo mental Malformaciones congénitas Cabeza pequeña Apariencia facial inusual

18. Latosterolosis

19. Enfermedad de Wolman

20. Enfermedad de Wolman La  enfermedad de Wolman es una enfermedad pediátrica causada por la deficiencia de la enzima lisosomal lipasa ácida (AL). forman lipoproteínas de baja densidad (LDL). La deficiencia de esta enzima conduce a un almacenamiento masivo de triglicéridos y ésteres de colesterol. Estos depósitos dañan los tejidos afectados, principalmente el cerebro, hígado y bazo. mortal a principios de la infancia.

21. Manifestación Clínica U n cuadro clínico similar que se caracteriza por vómitos, diarrea, esteatorrea, hepatoesplenomegalia , distensión abdominal y desnutrición progresiva. Comienzan a presentar deterioro de las capacidades mentales, agrandamiento del hígado (hepatomegalia) y del bazo (esplenomegalia). También aparecen alteraciones intestinales como esteatorrea (eliminación de grasas por las heces) y distensión del abdomen. La muerte suele producirse antes del año de vida.

22. DISLIPEMIAS La dislipemia es una alteración genética o adquirida que puede afectar tanto a los niveles absolutos como a la proporción relativa de cada una de las lipoproteínas del plasma.

23. La hipercolesterolemia familiar es un trastorno genético causado por un defecto en el cromosoma 19. El defecto hace que el cuerpo sea incapaz de eliminar la lipoproteína de baja densidad (colesterol LDL o "malo") de la sangre. Esto provoca niveles altos de colesterol LDL en la sangre, lo cual hace que uno sea más propenso a presentar estrechamiento de las arterias a raíz de ateroesclerosis a temprana edad. Aquellas personas con hipercolesterolemia familiar tienen mayor probabilidad de tener antecedentes familiares de colesterol alto y cardiopatía a una edad más temprana de lo normal. Hipercolesterolemia Familiar Homocigotica Receptores LDL defectuosos o mutación en la región de ligando de apo B-100.

24. La afección se transmite de manera característica de padres a hijos en forma autosómica dominante, lo cual significa que sólo se necesita recibir el gen anormal de uno de los padres para heredar la enfermedad. En casos excepcionales, un niño puede heredar el gen de ambos padres. Cuando esto ocurre, el incremento en los niveles de colesterol es mucho más severo, aumentando enormemente el riesgo de cardiopatía y ataques cardíacos. Los valores a partir de los cuales consideramos una hipercolesterolemia CT>200 mg/dl TG< 200 mg/dl

25. Hipercolesterolemia Familiar Heterocigótica Es el resultado de múltiples defectos genéticos que aún no se han identificado. Los defectos genéticos antes mencionados hacen que se afecten aspectos del metabolismo del colesterol. Lo más destacable de este tipo de hipercolesterolemias es que diversos factores nutricionales afectan bastante a la anormalidad bioquímica, especialmente los ácidos grasos saturados y el colesterol .

26. Síntomas Los síntomas que se pueden presentar abarcan: Depósitos de grasa en la piel llamados xantomas sobre los codos, las rodillas, los glúteos, los tendones y alrededor de la córnea del ojo Depósitos de colesterol en los párpados (xantelasmas) Dolor torácico (angina) u otros signos de  arteriopatia coronaria; se puede presentar a temprana edad

27. Tratamiento Inhibidores de HMG CoA reductasa ( Estatinas ). La HMG CoA reductasa es el enzima sintetizador del colesterol en el hígado. Inhibidor absorción de colesterol Aféresis selectiva de LDL: Plasmaféresis para eliminar LDL del plasma Transplante hepático (solo en situaciones extremas ) Dieta: Restringir el colesterol y las grasas saturadas (<200 mg de colesterol y grasas saturadas < 7% de las calorías).

28. Hiperlipidemias: Se presenta aumento de una o más fracciones lipídicas con un incremento simultáneo de lipoproteínas. Las hiperlipidemias primarias son enfermedades "sui generis” o sea, trastornos del metabolismo lipídico que no dependen de otro enfermedad aparente básica. A iferencia de ellas, las secundarias son consecuencia de un padecimiento existente, y omo síntoma de otra enfermedad subyacente cambian durante el transcurso de ella. La clasificación de las hiperlipidemias , que se manifiestan sólo en presencia de ciertos factores provocadores (obesidad, por ejemplo), en primarias o secundarias, en un poco al azar, para ciertos autores son primarias y para otros secundarias.

29. Hiperlipoproteinemia Tipo Ilb ( hiperlipidemia combinada) La elevación moderada de los niveles de colesterol y TG en la mayoría de los pacientes con aumento simultáneo de LDL y VLDL y suero poco turbio es lo que caracteriza a este trastorno hereditario. Aun no siendo bien clara esta patogenia, se supone se debe a un aumento de la producción de las VLDL y de la apoproteína B. Una parte de los pacientes pertenecen a familias con hiperlipidemias combinadas, la mayoría son casos debidos a alimentación hipercalórica . De todas las hiperlipidemias primarias representa entre 10-30%. Es rara en niños.

30. Características Hay un aumento moderado del colesterol y TG. Los valores promedio de colesterol van de 300 a 340 mg/dl y de TG de 217 a 345 mg/dl. En la mitad de los pacientes Tipo Ilb está alterada la tolerancia a la glucosa, y en un tercio valores elevados de ácido úrico. En pacientes tipo Ilb la frecuencia de coronariopatía manifiesta o de una enfermedad oclusiva arterial periférica llega a 25 % en la tercera década, 59% en la cuarta y 62% en la quinta.

31. Disbetalipoproteína Familiar ( Hiperlipemia tipo III) Se trata de una hiperlipemia poco frecuente, caracterizada por la acumulación plasmática de partículas residuales de los quilomicrones y VLDL. Se destaca así su movilidad electroforética en la banda Beta (propia de las LDL) en vez de la pre-Beta, como las VLDL normales, justificando el nombre de disbetalipoproteinemia con el que se conoce el proceso . Las partículas residuales de los quilomicrones transportan grasa exógena y contienen apo-B-48, mientras que las de las VLDL (IDL) procedentes del hígado levan apo-B100. Ambos tipos de partículas contienen Apo -E, triglicéridos y ésteres de colesterol. Su acumulación en el plasma eleva simultáneamente el colesterol y los triglicéridos, dando lugar a una hiperlipemia mixta altamente ateratogénica .

32. Factores precipitantes: dieta rica en calorías y grasas, obesidad, hipotiroidismo, nefropatía, alcohol , otras forma genética de HLP…

33. Diagnóstico: Elevación similar de CT y TG cuando los TG son menores de 500 mg/dl. A partir de 500 mg/dl los TG se elevan más que el colesterol. Electroforesis en gel, b ancha en el 50% Fenotipificación de apoE Genotipado de apoE Tratamiento : -Reducción de peso -Reducción de colesterol y grasas -Reducción de alcohol -Inhibidores HMG- CoA reductasa , fibratos , niacina Sólos o en combinación -Algunos pacientes deben tratarse con CLOFIBRATO , casi siempre muestran reducción los niveles de lípidos plasmáticos.

34. Hiperlipoproteinemia Tipo V (hipertrigliceridemia mixta, hiperlipoproteinemia endógena y exógena, síndrome de quilomicronemia ). La herencia de esta enfermedad es confusa; se cree que se debe a un desorden multifactorial de varios genes; también se cree que este padecimiento lo causa la deficiencia familiar de apoproteína C-II, cofactor esencial de la lipoproteina lipasa. Cuando se conoce elevación del contenido de lipoproteínas especialmente ricas en grasas como son los QM y los VLDL; el aumento de estas fracciones hace que se eleven los otros elementos que constituyen estas partículas como el colesterol y triglicéridos. Hiperproducción genética de VLDL combinada con un trastorno adquirido del catabolismo de quilomicrones y VLDL. El anterior acompañado con el consumo de alcohol, hiperinsulinemia , tolerancia a la glucosa alterada, obesidad y, en casos excepcionales, dislipidemia .

35. Características La frecuencia es de 1 a 5% de todas las hiperlipidemias primarias. Los pacientes con esta hiperlipidemia presentan xantomas eruptivos, hepatomegalia, dolores abdominales y pancreatitis. En 20%de los casos hay lipemia retiniana.

36. HIPOLIPIDEMIAS Se habla de hipolipidemia , cuando el colesterol total es menor de 180 mg/dl en una persona mayor de 40 años, 160 mg/dl en los de 20 años y en niños de 140 mg/dl. Las hipolipidemias pueden deberse a trastornos congénitos del metabolismo de las lipoproteínas; se habla entonces de formas primarias, que son poco comunes. Con más frecuencia, las hipopolipidemias son secundarias a muy diversas enfermedades.

37. Hipoalfalipoproteinemia primaria Se han descrito varios trastornos primarios del metabolismo de C-HDL y Apo A-I que se caracterizan por disminución de la concentración plasmática de las HDL y sus componentes. Dentro de estos padecimientos están: Hipoalfalipoproteinemia familiar. deficiencia familiar de la enzima lecitina colesterol acil transferasa la enfermedad de "ojos de pescado“. Enfermedad de Tangier . la deficiencia familiar de Apo A-I y C-III síndrome de opacificación corneal asociado a ausencia de Apo A-I. A continuación se describen algunos de estos padecimientos

38. Hipoalfalipoproteinemia Familiar Se considera relativamente muy frecuente , con un mecanismo de transmisión autosómico dominante en comparación con los otros tipos los cuales se transmiten en forma recesiva. Constituye un grupo heterogéneo de patologías definidas por la presencia de un nivel plasmático de HDL-colesterol menor del 10% del correspondiente por edad y sexo. Otra forma clínica es la hipoalfalipo - proteinemia-hipertrigliceridemia , también con alto riesgo de aterosclerosis precoz, en el que lo niveles plasmáticos de lípidos basales no presentan grandes anomalías pero se produce un gran aumento en situación postprandial que parece ser el responsable del aumento de riesgo isquémico.

39. Entre Las CAUSAS Obesidad, diabetes mellitus, exceso de ingesta de ácidos grasos saturados, sedentarismo, tabaco y fármacos como los betabloqueantes, metildopa , benzodiacepinas y probucol . IMPORTANTE Ante el riesgo que supone esta patología para el desarrollo de cardiopatía isquémica, resulta importante su tratamiento tanto como prevención primaria como secundaria de la cardiopatía isquémica. Dado que la mayoría de los pacientes con predisposición familiar presentan además del HDL-colesterol, las primeras medidas terapéuticas deben dirigirse a corregirlos con. -Dieta hipocalórica -Disminución de la ingesta de grasas saturadas y aumento de las mono insaturadas. -Abandono del tabaco. -Supresión de fármacos que disminuyen HDL-colesterol (si fuese posible). Entre otros

40. Deficiencia Familiar de Aciltransferasa de Lecitina: Colesterol (LCAT) La falta de LCAT conduce a bloqueo del transporte inverso de colesterol.

41. La falta de LCAT conduce a bloqueo del transporte inverso de colesterol.

42. Es una enfermedad de carácter autosómico recesivo causada por una mutación en el gen que codifica la lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT).Los defectos en esta enzima pueden ser clasificados como deficiencia parcial de LCAT o enfermedad de ojo de pescado, y deficiencia familiar o clásica de LCAT. En la primera, se ve afectada la actividad ejercida por la LCAT sobre las lipoproteínas de alta densidad (HDL), mientras que su acción sobre las lipoproteínas con apo B está conservada. En la segunda afección, se observa un deterioro considerable de ambas actividades, causando ello una disminución muy marcada en la proporción del colesterol esterificado. Las concentraciones plasmáticas de colesteril esteres y lisolecitina son bajas. Hay una fracción de LDL anormal, lipoproteína X, que también se encuentra en individuos con colestasis . La VLDL es anormal (β-VLDL ).

43. Enfermedad de Tangier . Se caracteriza por la acumulación de colesteril esteres en el sistema retículo endotelial y otros tejidos y la ausencia o deficiencia severa de HDL en el plasma. El estado heterocigótico generalmenten es asintomático pero los niveles de HDL y Apo A-II se reducen un 50%. En el homocigoto la concentración plasmática de Apo A-I es menor al 1 % y la de Apo A-II es de 5 a 7 % de los valores normales correspondientes. El defecto genético, es el catabolismo acelerado de la Apo A-I. En esta entidad existe una mayor tendencia a la ateroesclerosis, aunque no en forma acelerada ya que en series grandes de pacientes con enfermedad de Tangier no se encontró evidencia de enfermedad vascular antes de los 35 años. Es posible que esto se deba a los niveles bajos de LDL, que se asocian a tal padecimiento.

44. Enfermedad de Tangier . Otra de las manifestaciones clásicas de esta enfermedad resultan del depósito de esteres de colesterol en diversos tejidos, incluyendo principalmente a las tonsilas que adquieren un color anaranjado, el bazo (esplenomegalia), nervios periféricos (neuropatía sensorial y motora) y córnea.

45. Hipoalfalipoproteinemía secundaria Existen múltiples factores "secundarios“ capaces de reducir los niveles de HDL en el plasma incluyendo obesidad, tabaquismo, dieta hipercalórica rica en carbohidratos, diabetes mellitus , progestágenos, probucol y beta-bloqueadores. La hipertrigliceridemia generalmente se asocia a valores bajos de CHDL, que se normalizan al tratar la hipertrigliceridemia. es indispensable identificar y tratar la hipoalfalipoproteinemia primaria y secundaria por la fuerte correlación inversa existente entre los componentes de dichas lipoproteínas y la aterosclerosis.

46. Ateroescle rosis

47. La ateroesclerosis es la acumulación de material adiposo llamado placa en las paredes de las arterias.

48. La formación de la placa empieza en el que las lipoproteínas de baja densidad (LDL), encargadas de transportar el colesterol de la circulación, se ve modificado. La modificación de la LDL se ve mediada por factores como los radicales libres tales como el óxido de hidrógeno, superóxido de hidrógeno, óxido nítrico La LDL se le van adhiriendo restos de células adyacentes como musculo liso. En la superficie que recubre al LDL modificado existen receptores para los macrófagos estos receptores son los llamados recolectores de desechos o " scanvergs " PERO….

49. Cuando el colesterol ha sido liberado, este viaja por el torrente sanguíneo hasta llegar a una arteria de pequeño calibre y comenzar a obstruir la luz del vaso sanguíneo produciendo dando lugar a la isquemia

50. ¿Qué factores de riesgo incrementan las probabilidades de tener aterosclerosis? T ener el nivel de  colesterol  elevado en la sangre, en especial niveles elevados de LBD ("colesterol malo") y reducidos de LAD ("colesterol bueno".) La edad y ser del sexo masculino (las mujeres resultan más afectadas después de la menopausia .) Tener familiares cercanos con enfermedades cardiacas o que tuvieron un derrame cerebral a edades relativamente tempranas Tener hipertensión sanguínea Tener diabetes Fumar Tener problemas para controlar el estrés Ser obeso Ser inactivo físicamente

51. Hiperlipoproteinemias secundarias se presentan como consecuencia de ciertas enfermedades que no afectan en primer lugar el metabolismo de las grasas, dependen de la influencia de factores tóxicos y medicamentos. Es muy importante definir estas formas de hiperlipidemia , ya que desaparecen cuando mejora la enfermedad primaria o al retirar el tóxico. Diabetes mellitus : La diabetes se acompaña de una excesiva movilización de ácidos grasos de los depósitos, lo cual condiciona un aumento de los lípidos totales en particular triglicéridos. Durante los episodios de acidosis y coma diabético se observa una reducción en los niveles de colesterol y LDL. Al normalizarse el episodio estos vuelven a sus niveles normales, pudiendo permanecer ligeramente elevados.

52. Hiperlipoproteinemias secundarias Síndrome nefrótico : La hiperlipidemia es parte integral de este síndrome. Los valores del colesterol son, por lo regular, entre 300 y 600 mg/dl y los triglicéridos de 300 a 1,000 mg/dl. Se han observado todos los fenotipos, pero la Ilb con mayor frecuencia. Alcoholismo: La estimulación de la síntesis de TG, VLDL y HDL en el hígado, es un efecto fisiológico del alcohol. Cabe resaltar dos particularidades: (1) El problema no es por abuso; si hay hiperlipidemia , el consumo usual de alcohol puede provocar hiperlipidemia en individuos sensibles por cantidades regulares ó grandes de alcohol . (2) Al parecer, la hiperlipidemia depende del caso (paciente) que se trate. En el alcoholismo crónico (100 g de etanol al día o más) solo 10 a 25 % de los pacientes desarrollan hiperlipidemias que corresponden al tipo IV y con menor frecuencias Tipos V ó Ilb .

53. - Brahian Daniel González Quintana 100150152013 - Andrés Narváez Gutiérrez 100150122013 -Alejandro Murillo 100150552013 -María Alejandra Muñoz 100150522013 - Jonatán Leal 100150292013 -Fermín Garzón García 100150332013

54. Bibliografía Bioquímica medica pacheco leal Bioquímica Harper 28 Ed. Pág /ENFERMEDADES%20DEL%20METABOLISMO.htm