Enfisema Pulmonar

1. Enfisema PulmonarEnfisema Pulmonar
Deficiência da proteína α
1
- antitripsina (AAT)

2. Enfisema Pulmonar
É um transtorno em que as estruturas dos
pulmões conhecidas como alvéolos ou
sacos aéreos incham-se de maneira
excessiva.
Este inchamento excessivo promove a
destruição das paredes alveolares, o que
causa uma diminuição da função
respiratória.
Os síntomas precoces da enfisema incluem
falta de ar e tosse.

3. Reconstrução tridimensional de uma
tomografía computarizada (TC) de
um paciente com deficiência severa
de AAT.
A enfisema, representada pelas
áreas escuras, aparece
predominantemente na zona inferior
dos pulmões, tal como se assinala
com as flechas.
Enfisema Pulmonar

4. Sintomas
Perda da capacidade respiratória
Oxigenação insuficiente
Chiado no peito
Capacidade reduzida para exercícios
físicos

5. Causas
Infecções das vias aéreas
Tabagismo
Poluição do ar
Herança genética caracterizada pela
deficiência de uma proteína chamada α
1
–
antitripsina (AAT) que pode também
provocar doenças hepáticas.

6. O enfisema causado pela deficiência da α
1
–
antitripsina (AAT) surge em idade precoce,
enquanto que, quando causado por outros
fatores, como o tabagismo, ocorre em idades
mais avançadas, após muitos anos de fumo.
A estreita relação entre a deficiência de AAT e
o desenvolvimento de enfisema foi descrita pela
primeira vez em 1963, por Laurell e Ericksson, que
notaram a ausência da banda α1 (alfa1) na
eletroforese de proteínas. A principal função da AAT
é de proteger os tecidos da elastase, enzima
produzida pelos neutrófilos.

7. Deficiência de α
1
– antitripsina (AAT)
A deficiência da α
1 – antitripsina é uma
doença genética autossômica co-dominante.
Para que a doença se manifeste, é
necessário que o indivíduo herde dois genes
anormais – um do pai e outro da mãe.

8. Deficiência de α
1
– antitripsina (AAT)
O Alfa-1 se caracteriza por uns níveis no sangue muitos
baixos ou inexistentes de uma proteína chamada AAT
(alfa-1 antitripsina) que é produzida pelo fígado. A função
principal da AAT é de proteger o tecido pulmonar da
inflamação ocasionada pelas infecções e pelos irritantes
inalados, como a fumaça de cigarro.
 Os baixos níveis da AAT em sangue ocorrem porque o
fígado não pode liberar a AAT com rapidez normal. Numa
porcentagem pequena dos afetados, a acumulação da
AAT ocasiona dano grave ao fígado.

9. Manifestações do Alfa-1
Asma com uma obstrução de fluxo de ar que não reverte
completamente depois de um tratamento agressivo com
broncodilatadores.
Dilatação das vias aéreas (bronquiectasias)
Cirrose hepática em crianças, adolescentes e adultos
Hepatite crônica e câncer do fígado em adultos
Inflamação dos vasos sanguíneos pequenos

10. Sinais e sintomas mais comuns da Alfa-1
Falta de ar em repouso ou ao realizar algum esforço
Fadiga ou ofegação
Tosse crônica
Infecções pulmonares frequentes
Alergias durante todo o ano
Rápida deterioração da função pulmonar sem uma história
significativa do tabagismo
Coloração amarelada de olhos e pele
Vômito de sangue ou rastro de sangue nas fezes

11. Classificação das variantes da
deficiência de α
1
- antitripsina
Níveis normais de antitripsina
Níveis baixos ou menos que 35% do normal
Níveis nulos ou sem atividade
Antitripsina disfuncional
(presença de α
1 – antitripsina com função anormal)

12. α
1
- Antitripsina
É uma glicoproteína de 52kDa sintetizada primariamente pelo fígado
(hepatócitos) e codificada no cromossoma 14q31-32.115-17
Possui atividade de inibição proteolítica da elastase neutrofílica e de
outras proteinases
É uma enzima inibidora “in vitro” da protease tripsina pancreática

13. α
1
- Antitripsina
Inicialmente se denominou assim pela sua
habilidade de inibir a tripsina pancreática
A deficiência de α1-antitripsina provoca a
destruição lenta das fibras elásticas dos
pulmões – Enfisema Pulmonar

14.  Glicoproteína de cadeia polipeptídica única de 394 resíduos de
aminoácidos
 Três dos seus resíduos de asparagina tem carboidratos ligados às
suas cadeias laterais
 Possui formato alongado: 30% em α–hélice e aproximadamente
40% em folhas beta
 Possui um grupo metionil-seril (posição 358 e 359) onde se liga ao
centro ativo das serinoproteases
 Possui ligação com a protease apertada chamada por isso de
“suicida”.
Características da α1 - Antitripsina

15. Funções da α
1
- antitripsina
α
1
– antitripsina
elastase neutrofílica
(protease serina que é responsável pela
hidrólise da elastina no pulmão)
inibe
Com a perda da capacidade inibidora da α1 –
antitripsina a atividade da elastase (enzima
produzida pelos neutrófilos) pode ocasionar
enfisema pulmonar

16. Funções da α
1
- antitripsina
A α1–antitripsina também protege os
tecidos em períodos de stress, como
na inflamação.

17. Medida da α
1
– antitripsina
Pode-se medir a atividade antiproteolítica no
plasma utilizando substratos sintéticos como a N-
benzoil-DL-arginina-p-nitroanilida
Usa-se a tripsina como enzima porque 95% da
atividade antitripsínica do plasma são devidos à
α
1
–antitripsina.
Utiliza-se também a radioimunodifusão, mas seu
uso é mais útil em casos de doenças genéticas

18. Conseqüências da mutação de Glu para Lys

Mudança de um aminoácido ácido para um básico pode ser grave.
A antitripsina mutante (variante Z) é pobremente secretada das
células hepáticas.
A proteína mutante (variante Z) acumula-se no retículo
endoplasmático.
A ponte salina Glu
342
e Lys
290
deixa de ser formada ocasionando
em dobras lentas da molécula.
Aminoácidos hidrofóbicos interajem com aminoácidos similares
causando agregação e o fracasso da secreção

19. Observações importantes
O tabagismo leva a uma deficiência de α
1 –
antitripsina a partir da oxidação dos resíduos de
metionina ao sulfóxido que leva à inativação de
proteínas, inclusive a α
1
– antitripsina.
A oxidação biológica de resíduos de metionina nas proteínas
pode ser obtida por íon hipoclorito, peróxido de hidrogênio ou
superóxidos e radicais hidroxilas.
A provável oxidação da metionina pode ser decorrente de algum
agente presente na fumaça do cigarro
Os resíduos de metionina oxidada podem contribuir para
patologias como artrite rematóide e cataratas do
cristalino.

20. Tratamento da Enfisema
A meta do tratamento é aliviar os sintomas do doente e prevenir a
progressão da doença.
Estudos estão sendo realizados para esclarecer melhor o
mecanismo de lesão no fígado para se obter possibilidades de
tratamento que bloqueie essas lesões.
Podem ser usados corticóides ou broncodilatadores, por via oral
ou inalatória.
A terapia do oxigênio também beneficia muitos pacientes
aliviando os sintomas.

21. Tratamento da Enfisema
α
1
– antitripsina recombinantes
Muitos progressos foram feitos para a administração
de α
1
– antitripsina recombinante sob forma de
aerossol.
Essa proteína recombinante foi isolada de células de
leveduras transformadas ainda que para expressarem
um gene ativo para a α
1 – antitripsina humana.