Fármacos en la Diabetes Mellitus a-GLP1 tratamiento atención primaria

Fármacos en la Diabetes Mellitus a-GLP1

1. a-GLP1 en el tratamiento de la DM-2 Pilar Valencia 03/12/2024

2. -La DM-2 se debe a un déficit progresivo de insulina , iniciado tras un proceso de resistencia insulínica . -En adultos con DM, la selección de los fármacos hipoglucemiantes debe tener en cuenta los objetivos glucémicos y de peso individualizados, así como la presencia de otras comorbilidades metabólicas y el riesgo de hipoglucemia . -Sustituir la denominación de “diabético” por ” PERSONA CON DIABETES ” RedGDPS . Resumen y Novedades de Standars of Care in Diabetes, 2024

3. Control de la glucemia Modificación del estilo de vida (dieta y ejercicio para control del peso) Reducción de la TA ( IECA y ARA) Control de la dislipemia ( estatinas intensificadas/ ezetimiba ) HbA 1c 7,0 % (< 53  mmol /mol) Actividad física ≥ 150 minutos por semana † Tensión arterial < 140/90 mm Hg Triglicéridos < 150 mg/dl (1,7 mmol /l) C- HDL ≥ 35 mg/dl (0,91 mmol /l) †† C- LDL < 110-70.55 mg/dl (2,6  mmol /L) Objetivos recomendados por la ADA en adultos con diabetes † Actividad física de intensidad moderada o vigorosa; †† Recomendaciones de la ADA: Mujeres ≥50 mg/dl (1,3 mmol /l); varones ≥ 40 mg/dl (1,0 mmol /l). HbA 1c : hemoglobina glucosilada ; IECA: inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina; ARA: antagonista del receptor de la angiotensina; TA: tensión arterial; C-HDL: colesterol de las lipoproteínas de alta densidad; C-LDL: colesterol de las lipoproteínas de baja densidad; AAS: ácido acetil salicílico. Bibliografía: 1. American Diabetes Association . Diabetes Care . 2019;42;Supp1. Un enfoque multifactorial puede mejorar el tratamiento de la DM2 y de sus complicaciones 1 Plaquetas AAS en prevención secundaria Tratamiento de la diabetes y de sus complicaciones

4. Diabetes Care Volumen 45, Suplemento 1, Enero 2022

5. Diabetes Care Volumen 45, Suplemento 1, Enero 2022

6. arGLP-1 HbA1c = hemoglobina A1c. 1. Barrington P, et al. Diabetes Obes Metab . 2011;13(5):434-438. 2. Matfin G, et al. J Diabetes Sci Technol . 2015;9(5):1071-1079. 3. Trulicity (dulaglutide once weekly) [Summary of Product Characteristics]. Houten, The Netherlands: Eli Lilly and Company; 2014. No necesita reconstitución Facilidad de uso del dispositivo Semanal Estilo de vida del paciente Reducción de HbA1c Ayuda a alcanzar los objetivos de tratamiento Pérdida de peso vs ganacia de peso Riesgo de náuseas comparable a metformina Pr e ocupaciones comunes de los pacientes Puntos de inflexión Hipoglucemia Introducir un inyectable en su estilo de vida Reticente a la inyección Control glucémico Cambios en el peso Efectos favorables Efectos adversos ↓↓ HbA 1c ↑↑↑ Náuseas ↓↓ Peso ↑ Diarrea ↑ Saciedad ↑ Vómitos ↓ Presión arterial ↑ Frecuencia cardíaca No hipoglucemias ↑ Pancreatitis ECV: neutro o ↓ Cáncer páncreas (?) 1. Gorgojo JJ, et al. Endocrinol Nutr . 2013;60 Supl 2:15-20. 2. A ylwin H. Rev Med Clin Condes. 2016;27(2):235-256. 3. Nauck MA, et al. Diabetes Care . 2013;36(7):2126-2132.

7. Reductions in HbA1c and weight in published phase III (and one phase II) randomized head-to-head studies of glucagon-like peptide-1 receptor agonists in type 2 diabetes Madsbad S et al. Diabetes Obes Metab . 2015 Oct 29 . *Non-inferiority criteria met. †Non-inferiority criteria not met. ‡Phase II study. §A 1% change in HbA1c corresponds to a 10.93mmol/mol change in The International Federation of Clinical Chemistry units. HbA1c *Difference was not significant at week 24, although it was significant at week 20. †Not stated if difference was significant. ‡Data shown at week 24; however, at week 52, weight loss was significantly lower in the taspoglutide 10mg versus exenatide group (p =0.01). §Phase II study. Weight

8. MACE3: compuesto de muerte CV, DM2: diabetes mellitus tipo 2; IAM no mortal, ictus no mortal. arGLP-1: a gonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 ; CV: cardiovascular; MACE: evento adverso cardiovascular grave; IAM: infarto agudo de miocardio ; HR: hazard ratio; CI: intervalo de confianza . Bibliografía: 1. Marso SP, et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med . 2016 Jul 28;375(4):311-22. 2. Marso SP, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1834-1844. 3. Hernandez AF, et al. Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2018 Oct 27;392(10157):1519-1529. 4. Gerstein HC, et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind , randomised placebo- controlled trial. Lancet . 2019 Jul 13;394(10193):121-130.  Los arGLP-1 humano reducen la morbimortalidad CV (MACE3) en DM2 LEADER-liraglutida 1 (-13%) *componente significativo muerte CV SUSTAIN 6-semaglutida 2 (-26%) *componente significativo ictus HARMONY-O-albiglutida 3 (-22%) *componente significativo IAM REWIND-dulaglutida 4 (-12%) *componente significativo ictus

9. Reyes-García R et al. Documento del Área de conocimiento de diabetes mellitus de la Sociedad Española de Endocrinologia y Nutrición, 2022

10. Algoritmo de tratamiento de la DM2 de la redGDPS . http:// redgdps.org /algoritmode-tratamiento-de-la-dm2-de-la-redgdps

11. Dificultades para la utilización arGLP-1 No creo en esos fármacos Formación Que los ponga el especialista La DM2 es de MF El visado es una dificultad 30 segundos Limitaciones de prescripción Argumentación Impericia con estos fármacos Ayuda, consejo Mala experiencia Elige bien al paciente Poco usados Insiste

12. Análogos GLP-1 Fuente: redGDPS

13. Los agonistas del receptor del GLP -1 tienen efectos multifactoriales más allá del control de la glucemia  Contractilidad  Función cardíaca  Supervivencia de los miocitos  Cardioprotección  Utilización de glucosa  Vasodilatación  Recaptación de glucosa  Función del ventrículo izquierdo    Presión arterial    Frecuencia cardíaca  Producción de PNA Corazón  Secreción de insulina  Biosíntesis de insulina  Secreción de glucagón  Proliferación de células beta  Supervivencia de las células beta  Apoptosis Páncreas  Osteogénesis  Masa ósea Hueso  Vaciamiento gástrico  Motilidad digestiva Tubo digestivo  Producción endógena de glucosa  Esteatosis Hígado  Diuresis  Natriuresis  Albuminuria  Inflamación renal Riñón  Ingesta de alimentos  Ingesta de agua  Memoria y capacidad de aprender  Neuroprotección  Inflamación  Conducta de gratificación  Palatabilidad  Apoptosis Cerebro  Sensibilidad a la insulina  Recaptación de glucosa Músculo arGLP-1, agonista del receptor del péptido similar al glucagón 1; PNA, péptido natriurético auricular. 1. Müller TD , et al. Mol Metab . 2019;30:72-130; 2. Tsimihodimos V, et al. Eur J Pharmacol . 2018;818:103‐109. Efectos multifactoriales de los AR del GLP -1

14. Análogos GLP-1 Efectos adversos Inyectable Visado Tiempo Desabastecimiento

15. Semaglutida oral como enfoque innovador Primer arGLP-1 oral arGLP-1, agonista del receptor del péptido similar al glucagón 1.

16. Final del tratamiento HbA 1c basal media,% Cambio de la HbA 1c (%) respecto a la basal * 26 semanas 8,0 Sema 3 mg Sema 7 mg Sema 14 mg Pbo - PIONEER 1 1 (Monoterapia) 52 semanas 8,1 Sema 14 mg Empa 25 mg PIONEER 2 2 (Frente a empagliflozina ) 78 semanas 8,3 Sema 3 mg Sema 7 mg Sema 14 mg Sita 100 mg PIONEER 3 3 (Frente a sitagliptina ) 52 semanas 8,0 Sema 14 mg Lira 1,8 mg Pbo - PIONEER 4 4 (Frente a liraglutida ) 26 semanas 8,0 Sema 14 mg Pbo - PIONEER 5 5 (Renal) 52 semanas 8,3 Sema flex Sita 100 mg PIONEER 7 6 (Flex) 52 semanas 8,2 Sema 3 mg Sema 7 mg Sema 14 mg Pbo - PIONEER 8 7 (Con insulina) Frente a Lira y pbo *p < 0,05 a favor de semaglutida oral comparada con placebo o el comparador activo. . Criterio de valoración principal en PIONEER 7: sujetos que lograban una HbA1c < 7,0 %. ¥ Estimando de eficacia. Para ver el estimando de política de tratamiento, consultar la Ficha Técnica de Rybelsus . # Resultados del estudio PIONEER 2, en el que se comparó semaglutida oral 14 mg con empagliflozina , ambos añadidos a metformina. Estudio aleatorizado, abierto, con comparador activo, de 52 semanas en 822 adultos con diabetes mellitus tipo 2. Empa : empagliflozina; flex : flexible; HbA1c: hemoglobina glucosilada; Lira: liraglutida; Pbo: placebo; PIONEER: Peptide innovation for early diabetes treatment ; Sema: semaglutida; Sita: sitagliptina. 1. Aroda VR, et al. Diabetes Care . 2019;42:1724-32; 2. Rodbard HW , et al. Diabetes Care . 2019;42:2272-2281; 3. Rosenstock J, et al. JAMA. 2019;321:1466-80; 4. Pratley R, et al. Lancet . 2019;394:39-50; 5. Mosenzon O, et al. Lancet Diabetes Endocrinol . 2019;7:515-27; 6. Pieber TR , et al. Lancet Diabetes Endocrinol . 2019;7:528-39; 7. Zinman B, et al. Diabetes Care . 2019;42:2262–2271. PIONEER 1–5, 7–8: Cambio en la HbA 1c FINAL DEL TRATAMIENTO: ESTIMANDO DE PRODUCTO TESTADO (DE EFICACIA ¥ )

17. Cambio del peso corporal (kg) respecto al basal PIONEER 1–5, 7–8: Cambio en el peso corporal FINAL DEL TRATAMIENTO: ESTIMANDO DE PRODUCTO TESTADO (DE EFICACIA ¥ ) 26 semanas Sema 3 mg Sema 7 mg Sema 14 mg Pbo - PIONEER 1 1 (Monoterapia) 52 semanas Sema 14 mg Empa 25 mg PIONEER 2 2 (Frente a empagliflozina ) 78 semanas Sema 3 mg Sema 7 mg Sema 14 mg Sita 100 mg PIONEER 3 3 (Frente a sitagliptina ) 52 semanas Sema 14 mg Lira 1,8 mg Pbo - PIONEER 4 4 (Frente a liraglutida ) 26 semanas Sema 14 mg Pbo - PIONEER 5 5 (Renal) 52 semanas Sema flex Sita 100 mg PIONEER 7 6 (Flex) 52 semanas Sema 3 mg Sema 7 mg Sema 14 mg Pbo - PIONEER 8 7 (Con insulina) Frente a Lira y pbo Peso corporal basal medio, kg Final del tratamiento 91,2 (201,1) 94,0 (207,2) 90,8 (200,2) 88,6 (195,3) 85,9 (189,4) 91,6 (201,9) 88,1 (194,2) *p < 0,05 a favor de semaglutida oral comparada con placebo o el comparador activo. ¥ Estimando de eficacia. Para ver el estimando de política de tratamiento, consultar la Ficha Técnica de Rybelsus . # Resultados del estudio PIONEER 2, en el que se comparó semaglutida oral 14 mg con empagliflozina , ambos añadidos a metformina. Estudio aleatorizado, abierto, con comparador activo, de 52 semanas en 822 adultos con diabetes mellitus tipo 2. Empa : empagliflozina; flex : flexible; HbA1c: hemoglobina glucosilada; Lira: liraglutida; Pbo: placebo; PIONEER: Peptide innovation for early diabetes treatment ; Sema: semaglutida; Sita: sitagliptina; kg: kilogramo. 1. Aroda VR, et al. Diabetes Care . 2019;42:1724-32; 2. Rodbard HW , et al. Diabetes Care . 2019;42:2272-2281; 3. Rosenstock J, et al. JAMA. 2019;321:1466-80; 4. Pratley R, et al. Lancet . 2019;394:39-50; 5. Mosenzon O, et al. Lancet Diabetes Endocrinol . 2019;7:515-27; 6. Pieber TR , et al. Lancet Diabetes Endocrinol . 2019;7:528-39; 7. Zinman B, et al. Diabetes Care . 2019;42:2262–2271.

18. Resumen: semaglutida oral Eficacia y seguridad de semaglutida oral Semaglutida oral, una formulación conjunta de semaglutida con un potenciador de la absorción SNAC, es el primer arGLP-1 oral aprobado para uso clínico CVOT, ensayo de resultados cardiovasculares; arGLP-1, agonista del receptor del péptido similar al glucagón 1; HbA1c, hemoglobina glucosilada; episodio adverso cardiovascular significativo, episodio adverso cardiovascular significativo; PIONEER, innovación peptídica para el tratamiento precoz de la diabetes; SNAC, N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino) caprilato sódico; DM2, diabetes mellitus tipo 2. Semaglutida oral fue eficaz en todo el espectro de la DM2 y más eficaz que los fármacos comparadores en el control de la glucemia y la pérdida de peso. Se observaron reducciones clínicamente significativas de la HbA 1c y del peso corporal con semaglutida con independencia de la vía de administración. HbA 1c y peso En PIONEER 6, semaglutida oral mostró una reducción no significativa del 21 % de MACE en comparación con placebo, lo que confirma la seguridad cardiovascular. Se observó una reducción significativa del 51 % del riesgo de muerte cardiovascular y una reducción significativa del 49 % de la mortalidad global. En una población combinada de los CVOT SUSTAIN 6 y PIONEER 6, semaglutida redujo el riesgo de MACE en pacientes con DM2 en un 24 % en comparación con placebo. Seguridad cardiovascular Semaglutida oral se toleró bien, con un perfil de seguridad consistente con el grupo de arGLP-1. Seguridad global

19. Pauta posológica de semaglutida oral 3 mg a 1 mes 7 mg Al menos 1 mes 14 mg Dependiendo del control de la glucemia INICIO MANTENIMIENTO Una vez al día al menos 30 minutos antes de comer, beber o tomar otra medicación oral 1 No es necesario un ajuste de dosis en: Pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave b Pacientes con disfunción hepática c Pacientes de edad avanzada d a. La dosis inicial de 3 mg no es una dosis de mantenimiento. Se ha concebido para ayudar a los pacientes a ajustar el tratamiento. b. La experiencia de uso de semaglutida en pacientes con insuficiencia renal grave es limitada. semaglutida no se recomienda en pacientes con nefropatía terminal. c. La experiencia de uso de semaglutida en pacientes con insuficiencia hepática grave es limitada. Hay que tener precaución al tratar a estos pacientes con semaglutida . d. La experiencia terapéutica en pacientes de ≥ 75 años de edad es limitada. 1. European Medicines Agency: EMA/95374/2020 - Rybelsus : EPAR – Public assessment report . [acceso 9 de febrero de 2021]. Disponible en:  Rybelsus, INN-semaglutide (europa.eu)

20. a-GLP1 y Obesidad

21. Wegovy (semaglutida) A gonista del receptor GLP-1 S e utiliza junto con la dieta y la actividad física para ayudar a las personas a adelgazar y mantener su peso bajo control. Se utiliza en adultos que tienen: • un IMC de 30 kg/m² o superior (obesidad) o • un IMC de al menos 27 kg/m² pero inferior a 30 kg/m² (sobrepeso) y que presentan problemas de salud relacionados con el peso (como diabetes, hipertensión, niveles anormales de grasas en sangre, problemas respiratorios durante el sueño denominados «apnea obstructiva del sueño» o antecedentes de ataque al corazón, ictus o problemas de los vasos sanguíneos). También se utiliza en adolescentes a partir de los 12 años de edad cuyo IMC es igual o superior al percentil 95 para su edad y sexo (obesidad) y que pesan más de 60 kg.

22. Wegovy (semaglutida) A gonista del receptor GLP-1 -- Los estudios han demostrado que Wegovy es eficaz para ayudar a las personas a adelgazar , consiguiendo una pérdida de peso de alrededor del 15% --Entre el 67 y el 85 % de las personas tratadas con Wegovy perd i er on al menos el 5 % de su peso --Reganancia de peso? -- Los efectos adversos m á s frecuentes de Wegovy ( m á s de 1 de cada 10 personas) son dolor de cabeza, n á useas, v ó mitos, diarrea, estre ñ imiento y dolor abdominal

23. Mounjaro ( tirzepatida) A gonista dual de receptor GLP-1 y GIP Mounjaro se utiliza junto con la dieta y la actividad física para tratar a los adultos que tienen diabetes tipo 2 que no se controla satisfactoriamente. Se puede utilizar solo en pacientes que no pueden tomar metformina o como "complemento" de otros medicamentos para la diabetes. Mounjaro también se utiliza junto con la dieta y la actividad física para ayudar a las personas a perder peso y mantener su peso bajo control. Se utiliza en personas que tienen obesidad (IMC de 30 kg/m2 o más) o que tienen sobrepeso (IMC entre 27 y 30 kg/m2) y tienen problemas de salud relacionados con el peso como diabetes, niveles anormalmente altos de grasa en la sangre, presión arterial alta o apnea obstructiva del sueño (interrupción frecuente de la respiración durante el sueño)

24. Mounjaro ( tirzepatida) A gonista dual de receptor GLP-1 y GIP -- Mounjaro ha demostrado ser eficaz para controlar la glucosa en sangre , redu ciendo la HbA1c hasta en 2,1 y 2,6 puntos porcentuales --L as personas que usaron Mounjaro en combinaci ó n con dieta y actividad f í sica redujeron su peso en al menos un 15% en promedio, dependiendo de la dosis que se les administr ó --Más del 85% de las personas tratadas con Mounjaro perdieron al menos un 5% de su peso -- Los efectos adversos m á s comunes (m á s de 1 de cada 10 personas) incluyen problemas digestivo s , como n á useas (sensaci ó n de malestar) y diarrea. Se observaron estre ñ imiento y v ó mitos en hasta 1 de cada 10 personas.