FarmacocinéTica

1. [email protected] Março 2009 Farmacocinética
Farmacocinética
Caio Maximino
Mestrando em Neurociências e Biologia Celular
Laboratório de Neurociências e Comportamento

2. [email protected] Março 2009 Farmacocinética
Programa
•Aspectos conceituais
•(L)ADME: Liberação, absorção, distribuição,
metabolismo e excreção
•Farmacogenômica e farmacocinética
•Cronofarmacologia e farmacocinética
•Meia-vida de eliminação, concentração no estado de
equilíbrio e posologia

3. [email protected] Março 2009 Farmacocinética
Definição do problema
•Para que um fármaco exerça seu efeito
fisiológico, ele deve ser processado pelo corpo
e transportado até seu receptor.
•A farmacocinética estuda esses processos, ou
seja:
–Liberação
–Absorção
–Distribuição
–Metabolismo
–Excreção

4. [email protected] Março 2009 Farmacocinética
Revisão: Conceitos importantes
•Droga: “Substâncias que interagem com os
sistemas vivos através de processos químicos,
especialmente pela ligação a moléculas
reguladoras e a ativação ou inibição dos
processos corporais normais” (Katzung)
•Receptor: “Molécula específica no sistema
biológico que desempenha um papel regulador”
(Katzung)

5. [email protected] Março 2009 Farmacocinética
Interação ligante-receptor

6. [email protected] Março 2009 Farmacocinética
Princípios gerais
[FÁRMACO LIVRE]
DOSE DO
FÁRMACO
Absorção
Liberação
MetabolizaçãoExcreção
LOCAL DE AÇÃO
TERAPÊUTICA
Reservatórios
(tecidos)
Local de ação
inesperada
Metabolização
[METABÓLITOS
ATIVOS]
[METABÓLITOS
INATIVOS]
“Corpora non agunt nisi fixata” – Paul Ehrlich

7. [email protected] Março 2009 Farmacocinética
Cinética vs. dinâmica
Processos fisiológicos
Fármaco
FarmacodinâmicaFarmacocinética

8. [email protected] Março 2009 Farmacocinética
Formas de administração
•Oral
•Parenteral
–Intravenosa
–Subcutânea
–Intramuscular
–Intra-arterial
–Intratecal
•Sublingual
•Transdérmica
•Retal
•Pulmonar

9. [email protected] Março 2009 Farmacocinética
Liberação
•Definição: Método de dispersão do
princípio ativo a partir da formulação
•Aplica-se fundamentalmente a compostos
administrados oralmente
•Componentes:
–Liberação da droga a partir de uma pílula,
tablete, cápsula, etc.
–Dissolução de drogas ativas no trato GI

10. [email protected] Março 2009 Farmacocinética
Equação de Noyes-Whitney
•dW/dt: taxa de dissolução
•A: área da superfície
•C: concentração no meio de
dissolução
•C
s
: concentração na camada de
difusão
•D: coeficiente de difusão
•L: Espessura da camada de difusão
L
CCAD
dt
dW
s
)(-´´
=
• Descreve a taxa de dissolução de uma droga
• Conseqüências práticas:
• Quanto maior a área da superfície, maior a
taxa de dissolução
•
•Quanto maior a espessura da camada de
difusão, menor a taxa de dissolução

11. [email protected] Março 2009 Farmacocinética
Liberação
•Exemplo: Aspirinas tamponadas vs. não-
tamponadas vs. revestimento entérico
Ácido araquidônico
Prostaglandina G2
Cascata bioquímica
Resposta inflamatória
Cicloxigenase
Aspirina
não-tamponada
X X
•Indigestão
•Gastrite
•Úlceras
Dissolução
no estômago

12. [email protected] Março 2009 Farmacocinética
Liberação
Ácido araquidônico
Prostaglandina G2
Cascata bioquímica
Resposta inflamatória
Cicloxigenase
Aspirina
tamponada
X X
Menos tempo
de contato
•↓Indigestão
•↓ Gastrite
•↓ Úlceras

13. [email protected] Março 2009 Farmacocinética
Liberação
Ácido araquidônico
Prostaglandina G2
Cascata bioquímica
Resposta inflamatória
Cicloxigenase
Aspirina c/
revestimento
entérico
X X
Dissolução
no intestino
delgado
•↓Indigestão
•↓ Gastrite
•↓ Úlceras

14. [email protected] Março 2009 Farmacocinética
Absorção
•Definição: Movimentação da
droga a partir do sítio de
administração/liberação até a
circulação
•Exige a entrada das moléculas
no compartimento vascular
•Biodisponibilidade
sistêmica: Fração da dose
administrada que, de fato,
alcança a circulação
Goldberg M, Gomez-Orellana I (2003). Challenges for the
oral delivery of macromolecules. Nature Reviews Drug
Discovery 2: 289-295

15. [email protected] Março 2009 Farmacocinética
Absorção
a.Via transcelular
c.Via paracelular
e.Trans-citose e
endocitose mediada
por receptor
g.Endocitose para o
sistema linfático
Goldberg M, Gomez-Orellana I (2003). Challenges for the
oral delivery of macromolecules. Nature Reviews Drug
Discovery 2: 289-295

16. [email protected] Março 2009 Farmacocinética
Fatores que afetam
a liberação e a absorção
•Desintegração do veículo
•Efeitos inertes de
ingredientes ou solventes
•Solubilidade
•pH da droga
•Concentração da droga
•Superfície de absorção
•Fluxo sangüíneo
•pH ambiental
•Estados patológicos
•Interações
medicamentosas ou
alimentares

17. [email protected] Março 2009 Farmacocinética
pH e absorção
Ácidos
Bases
Doam H
+
Aceitam H
+
HA
H
+
+ B
-
H
+
+ A
-
HB
Forma ionizada
Forma não-ionizada

18. [email protected] Março 2009 Farmacocinética
pH e absorção
•Se uma droga ácida estiver em um
ambiente com baixo pH, o que ocorre com
ela? HA H
+
+ A
-
1. Sistema em equilíbrio (Princípio de LaChatlier)
2. H
+
do ambiente ácido
HA H
+
+ A
-
3. A forma não-ionizada predomina

19. [email protected] Março 2009 Farmacocinética
pH e absorção
•Como isso afeta a absorção?
HA
H
+
+ A
-
HA
Conseqüência prática:
• Drogas que são ácidos fracos encontram-se na
forma lipossolúvel em maior quantidade em um pH
ácido
• Drogas que são bases fracas encontram-se na
forma lipossolúvel em maior quantidade em um pH
básico

20. [email protected] Março 2009 Farmacocinética
Eliminação na primeira passagem
•Após a absorção no trato GI, o sangue do
sistema portal leva o fármaco ao fígado
antes de sua entrada na circulação
sistêmica.
•Esse fármaco pode ser metabolizado na
parede intestinal, no sangue do sistema
portal, ou no fígado (+ comum)

21. [email protected] Março 2009 Farmacocinética
Eliminação na primeira passagem
•CL: taxa de eliminação/[droga]
•Q: fluxo sanguíneo hepático (~90 l/h)
• O efeito da eliminação hepática de primeira passagem
sobre a biodisponibilidade é expresso como uma RAZÃO
DE EXTRAÇÃO:
Q
CL
ER
fígado
=

22. [email protected] Março 2009 Farmacocinética
Biodisponibilidade sistêmica
•A biodisponibilidade sistêmica de um fármaco
(F) pode ser prevista a partir da extensão da
absorção (f) e da razão de extração (ER):
)1(ERfF -´=

23. [email protected] Março 2009 Farmacocinética
Distribuição
•Após a entrada na circulação, a droga
deve ser distribuída “para seu local de
ação, permeando através das várias
barreiras que separam esses
compartimentos” (Katzung)
Administração
oral
Absorção no
trato GI
Sistema
portal
Fígado
Circulação
sangüínea
ÓRGÃOS

24. [email protected] Março 2009 Farmacocinética
Distribuição
•Difusão aquosa
•Difusão lipídica
•Transportadores especiais
•Endocitose e exocitose
A.Via transcelular
C.Via paracelular
E.Trans-citose e
endocitose mediada
por receptor
G.Endocitose para o
sistema linfático
Goldberg M, Gomez-Orellana I (2003). Challenges for the
oral delivery of macromolecules. Nature Reviews Drug
Discovery 2: 289-295

25. [email protected] Março 2009 Farmacocinética
Ligação dos fármacos
às proteínas plasmáticas
•Em concentrações terapêuticas no plasma, muitos fármacos
encontram-se principalmente na forma ligada.
•A albumina plasmática é a proteína que mais se liga a fármacos; a
β-globulina e a glicoproteína ácida também ligam alguns fármacos.
•A ligação saturável às vezes leva a uma relação não-linear entre a
dose do fármaco e a concentração de sua porção ativa. Ex.
fenilbutazona
•Uma extensa ligação protéica retarda a eliminação do fármaco.
•A competição entre fármacos pela ligação protéica pode levar a
interações medicamentosas clinicamente importantes. Ex.:
sulfonamidas

26. [email protected] Março 2009 Farmacocinética
Ligação dos fármacos
às proteínas plasmáticas
a.Uma droga não-
ligada pode
entrar e sair de
um tecido.
Wasan KM, Brocks DR, Lee SD, Sachs-Barrable K,
Thronton SJ (2008). Impact of lipoproteins on the biological
activity and disposition of hydrophobic drugs: Implications
for drug discovery. Nature Reviews Drug Discovery 2:
289-295
a.Uma droga não-
ligada também
pode ligar-se a
proteínas
plasmáticas como
albumina; isso
restringe a
capacidade da
droga em penetrar
em um tecido,
afetando a
depuração e o
volume de
distribuição.
a.Uma vez no tecido,
uma droga não-
ligada pode ligar-se
inespecificamente a
proteínas tissulares
ou ao alvo
farmacológico.
a.Drogas não-ligadas
no plasma também
podem se associar
com lipoproteínas,
diminuindo a
capacidade da droga
em penetrar em um
tecido.
a.A endocitose
mediada por
receptor das
lipoproteínas pode
resultar em um
aumento no acúmulo
da droga em tecidos
que expressam altos
níveis desse
receptor.
a.Os componentes
lipídicos e proteicos
de uma lipoproteína
podem afetar a
expressão e função
de enzimas
metabólicas.
a.Interações entre a
droga e produtos da
degradação da
lpoproteína podem
alterar o transporte
intracelular.

27. [email protected] Março 2009 Farmacocinética
Volume de distribuição
•O volume de distribuição V
d
é definido como o
volume de líquido necessário para conter a
quantidade total Q do fármaco no organismo na
mesma concentração presente no plasma, C
p
p
d
C
Q
v=

28. [email protected] Março 2009 Farmacocinética
Metabolismo
•O metabolismo de um fármaco se dá pela
biotransformação dos elementos químicos
que o compõem.
•Fase I: Oxidação, redução, hidrólise
•Fase II: Reações de conjugação

29. [email protected] Março 2009 Farmacocinética
Metabolismo
ABSORÇÃO METABOLISMO ELIMINAÇÃO
Fase I Fase II
Metabólito ativo
Metabólito inativo
Conjugado
Conjugado
Conjugado
Fármaco
Fármaco
Fármaco

30. [email protected] Março 2009 Farmacocinética
Fase I
•Sistema de monooxigenase do citocromo P450
•Sistema de monooxigenase continente de flavina
•Álcool desidrogenase
•Aldeído desidrogenase
•Monoamina oxidase
•Co-oxidação por peroxidases

31. [email protected] Março 2009 Farmacocinética
Fase I: P450
•O P450, que contém Fe
3+
,

combina-se
com uma molécula do fármaco (RH)...
•... Recebe um elétron da NADPH-P450
redutase, que reduz o ferro para Fe
2+
...
•...combina-se com o oxigênio molecular,
um próton e um segundo elétron...
•... formando o complexo Fe
2+
OOH-RH.
•Esse combina-se com outro próton,
produzindo água e (FeO)
3+
-RH.
•O (FeO)
3+
extrai um átomo de H do RH,
com formação de um par de radicais
livres de curta duração, liberação do
fármaco oxidado e regeneração da
enzima P450

32. [email protected] Março 2009 Farmacocinética
Fase II
•Metil-transferase
•Glutationa S-transferases
•Sulfotransferases
•N-acetiltransferases
•Aminoácido N-acil transferases
•UDP-glucoronosiltransferases

33. [email protected] Março 2009 Farmacocinética
UDP-glucoronosiltransferase
•Transferência do grupo glucuronosil a
partir do ácido uridina 5’-difosfo-
glucoronico (UDPGA) a moléculas que
contém oxigênio, nitrogênio, enxofre, ou
grupos carboxila.
•A glucuronida é mais polar (i.e.,
hidrofílica) e mais facilmente excretada do
que a molécula original.

34. [email protected] Março 2009 Farmacocinética
Eliminação (clearance ou
depuração)
•A ação da droga pode ser terminada pela eliminação, que compreende a
biotransformação e a excreção.
•Biotransformação: As enzimais microssomais do fígado e as enzimais não
microssomais de outros tecidos podem inativar as drogas na circulação.
•As drogas podem ser secretadas pelos rins, pulmões, e fígado e nas
secreções corporais.
•As drogas podem ser redistribuídas para outros tecidos.
•O desenvolvimento de tolerância também pode terminar o efeito de uma
droga.
•O uso de um antagonista competitivo pode terminar o efeito de um
agonista.

35. [email protected] Março 2009 Farmacocinética
Eliminação
•As drogas podem ser excretadas pelos
rins, mas também pelos pulmões e pelas
glândulas exócrinas.
•Uma característica cinética importante da
excreção é o fato de que a concentração
de uma droga é maior nos órgãos que a
excretam do que no resto do organismo.

36. [email protected] Março 2009 Farmacocinética
Excreção renal
•Filtração glomerular: Os poros dos glomérulos
renais são suficientemente grandes para
permitir a passagem de todas as moléculas de
drogas que não estão ligadas a proteínas
plasmáticas.
•Secreção tubular ativa: Proteínas
transportadoras, conhecidas como carreadoras
de secreções, são encontradas nos túbulos
contornados proximais do néfron. Certas drogas
competem por essas proteínas.

37. [email protected] Março 2009 Farmacocinética
Meia-vida de eliminação
•Quantidade de tempo
necessária para que a
concentração plasmática
da droga seja reduzida
em 50%.
•Vários fatores podem
prolongar a t
1/2
de uma
droga: falências do fígado
e dos rins, idade
avançada e muitos
outros.

38. [email protected] Março 2009 Farmacocinética
Concentração no equilíbrio
•Drogas que são administradas em doses múltiplas e
contínuas acumulam-se gradativamente no organismo,
alcançando um platô de concentração (f = ER)
•O acúmulo da droga até o ponto em que o equilíbrio é
alcançado é um processo cinético de primeira ordem,
porque a [ss] é atingida quando a taxa de absorção se
iguala à velocidade de eliminação, e os processos
envolvidos na cinética não são saturados.
•O tempo necessário para que a [ss] seja atingida é uma
função da t
1/2
da droga  t
[ss]
= 4(t
1/2
)

39. [email protected] Março 2009 Farmacocinética
Conceitos importantes
•O etinilestradiol e o dl-norgestrel são rápida e quase completamente
absorvidos no trato gastrintestinal. O etinilestradiol é sujeito a considerável
metabolismo inicial, com uma biodisponibilidade média de 40-45%. O dl-
norgestrel não sofre metabolização inicial e é por isso completamente
biodisponível. O dl-norgestrel, no plasma, fixa-se à globulina fixadora dos
hormônios sexuais (SHBG) e à albumina. O etinilestradiol, contudo, fixa-se
apenas à albumina plasmática e acentua a capacidade fixadora da SHBG.
Após a administração oral, os níveis plasmáticos máximos de cada
substância ocorrem dentro de 1 a 4 horas. A meia-vida de eliminação do
etinilestradiol é de aproximadamente 25 horas. É primariamente
metabolizado por hidroxilação aromática, mas forma-se uma ampla
variedade de metabólitos hidroxilados e metilados, que estão presentes
simultaneamente em estados livre e como conjugados glicuronídicos e
sulfatados. O etinilestradiol conjugado é excretado na bile e sujeito à
recirculação êntero-hepática. Cerca de 40% do fármaco é excretado na
urina e 60% eliminado nas fezes. A meia-vida de eliminação do dl-
norgestrel é de aproximadamente 24 horas. O fármaco é metabolizado
primariamente por redução do anel “A”, seguida de glicuronização. Cerca
de 60% do dl-norgestrel é excretado na urina e 40% eliminado nas fezes.

40. [email protected] Março 2009 Farmacocinética
Conceitos importantes
•O etinilestradiol e o dl-norgestrel são rápida e quase completamente
absorvidos no trato gastrintestinal. O etinilestradiol é sujeito a considerável
metabolismo inicial, com uma biodisponibilidade média de 40-45%. O dl-
norgestrel não sore metabolização inicial e é por isso completamente
biodisponível. O dl-norgestrel, no plasma, fixa-se à globulina fixadora dos
hormônios sexuais (SHBG) e à albumina. O etinilestradiol, contudo, fixa-se
apenas à albumina plasmática e acentua a capacidade fixadora da SHBG.
Após a administração oral, os níveis plasmáticos máximos de cada
substância ocorrem dentro de 1 a 4 horas. A meia-vida de eliminação do
etinilestradiol é de aproximadamente 25 horas. É primariamente
metabolizado por hidroxilação aromática, mas forma-se uma ampla
variedade de metabólitos hidroxilados e metilados, que estão presentes
simultaneamente em estados livre e como conjugados glicuronídicos e
sulfatados. O etinilestradiol conjugado é excretado na bile e sujeito à
recirculação êntero-hepática. Cerca de 40% do fármaco é excretado na
urina e 60% eliminado nas fezes. A meia-vida de eliminação do dl-
norgestrel é de aproximadamente 24 horas. O fármaco é metabolizado
primariamente por redução do anel “A”, seguida de glicuronização. Cerca
de 60% do dl-norgestrel é excretado na urina e 40% eliminado nas fezes.

41. [email protected] Março 2009 Farmacocinética
Uma aplicação clínica
•A meia-vida de eliminação de uma droga X é de 10
horas e ela é administrada a cada 8 horas.
•A [ss] será atingida depois de 40 ou 50 horas.
•Para que a [ss] seja atingida após 40-50 hs, os
intervalos entre as doses devem ser menores do que
1.4x10
1
horas. 8 < 14; Q.E.D
•A efetividade de um novo esquema posológico só pode
ser completamente avaliada depois que outras 4 ou 5
meias-vidas tenham se passado, porque uma nova [ss]
deve ser atingida.

42. [email protected] Março 2009 Farmacocinética
Tópicos especiais:
Cronofarmacologia
•O sistema circadiano (i.e., ciclos de ~24 horas)
dos mamíferos é organizado de forma
hierárquica, com um marcapasso central (SCN)
sincronizando osciladores celulares.
•Ciclos de alimentação e de sono-vigília são as
principais dicas (cronadores) na sincronização
da maioria dos relógios periféricos, sugerindo
que a coordenação temporal do metabolismo e
da proliferação é uma das principais funções
desse sistema.

43. [email protected] Março 2009 Farmacocinética
Tópicos especiais:
Cronofarmacologia
•O controle rítmico da
depuração e
metabolização de
fármacos é a base
molecular da
dependência que a
eficácia e a toxicidade
das drogas tem no tempo
das dosagens.
•Exemplo: ritmo circadiano
de expressão da ácido
aminolevulínico sintase e
da P450 oxidoreductase.
Oishi et al. (2003). Genome-wide expression analysis of
mouse liver reveals CLOCK-regulated circadian output
genes. Journal of Biological Chemistry 278: 41519-41527

44. [email protected] Março 2009 Farmacocinética
Tópicos especiais:
Farmacogenômica
•Campo de investigação que busca
elucidar a natureza herdada das
diferenças individuais nas disposições e
efeitos das drogas.
•Essas diferenças genéticas podem afetar
a cinética de um fármaco.

45. [email protected] Março 2009 Farmacocinética
Polimorfismos genéticos no
transportador MDR1
•A P-glicoproteína é uma bomba de efluxo
dependente de ATP que transporta uma
grande diversidade de compostos.
•Limita a absorção de fármacos do lúmen
intestinal, protege tecidos sensíveis
(cérebro, feto, gônadas), e está ligada à
excreção biliar e urinária dos metabólitos.
•Diversos polimorfismos no gene MDR1
afetam a expressão e funcionamento da P-
glicoproteína.

46. [email protected] Março 2009 Farmacocinética
http://www.slideshare.net/caio_maximino/farmacocinetica
[email protected]