Farmacología: Anticolinérgicos

Farmacología: Anticolinérgicos

1. ANTICOLINÉRGICOS
Los bloqueadores colinérgicos (anticolinérgicos, parasimpaticolíticos o
colinolíticos) son fármacos que actuando sobre células efectoras, inhiben las
respuestas de estas a los impulsos de las fibras colinérgicas postganglionares y a
la acetilcolina (ACh), bloqueando los receptores colinérgicos a este nivel.
Dado que la ACh actúa sobre los receptores muscarínicos y nicotínicos, los
fármacos anticolinérgicos pueden clasificarse, de acuerdo con el tipo de receptor
que bloquean, en dos grandes grupos:
 Agentes antimuscarínicos (anticolinérgicos, postganglionares o verdaderos
parasimpatioliticos): antagonizan las acciones muscarínicas de ACh.
 Agente antinicotínicos: a su vez se subclasifican en 2 grupos:
o Bloqueadores ganglionares (anticolinérgicos ganglionares o
gangliopléjicos): antagonizan las acciones nicotínicas de la ACh a nivel
ganglionar. P. ej. nicotina, trimetafán, mecamilamina.
o Bloqueadores neuromusculares o agentes anticolinérgicos
neuromusculares.

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR MUSCARÍNICO
Los antagonistas de receptor muscarínico comprenden: 1) los alcaloides naturales,
atropina y escopolamina; 2) los derivados semisintéticos y sintéticos, que difieren
en sus características farmacocinéticas o su duración de acción y muestran
selectividad para los subtipos de receptores muscarínicos. La homatropina y la
tropicamida, tienen una acción de duración más breve que la atropina y la
metescopolamina, el ipratropio y el tiotropio, que son amonio cuaternarios, no
cruzan la barrera hematoencefálica ni las membranas. Los derivados sintéticos
que poseen algún grado de selectividad por el receptor son pirenzepina, la cual
muestra selectividad por los receptores M1.
Los antagonistas muscarínicos evitan los efectos de la ACh al bloquear su unión a
los receptores muscarínicos presentes en las células efectoras en las uniones
neuroefectoras parasimpáticas (y colinérgicas simpáticas), en los ganglios
periféricos y en el sistema nervioso central. Sólo los antagonistas derivados de
amonio cuaternario muestran un mayor grado de actividad de bloqueo nicotínico.
Las funciones de diferentes órganos tienen una sensibilidad variable al bloqueo de
receptor muscarínico. Las dosis de atropina y la mayor parte de los antagonistas
muscarínicos deprimen la secreción gástrica, la secreción salival, la acomodación
ocular, la micción y la motilidad del tubo digestivo. Estas sensibilidades no son una
consecuencia de las diferencias en la afinidad de la atropina por los receptores
muscarínicos en estas zonas, pues la atropina carece de selectividad para los
diferentes subtipos de receptor muscarínico. Los factores determinantes son el
grado en que las funciones de diversos órganos son reguladas por el tono
parasimpático, la “inactivación” de los receptores y de los mecanismos de
señalización, la participación de neuronas y reflejos intramurales.
La mayoría de los antagonistas muscarínicos no son selectivos y sus acciones son
un poco diferentes a las de la atropina, que es el prototipo del grupo. Ningún
antagonista selectivo de subtipo de receptor, incluido la pirenzepina, es del todo
selectivo. De hecho, la eficacia clínica de algunos compuestos puede surgir a

2. partir de un equilibrio de las acciones antagonistas sobre dos o más subtipos de
receptor.

Mecanismo de acción: La atropina y los compuestos afines compiten con la
acetilcolina y otros agonistas muscarínicos por un sitio de fijación común en el
receptor muscarínico. Puesto que el antagonismo que ejerce la atropina es
competitivo, se puede revertir si se incrementa lo suficiente la concentración de
ACh en los receptores muscarínicos.

Absorción, distribución y eliminación: Los alcaloides de la belladona y los
derivados sintéticos y semisintéticos terciarios se absorben con rapidez en el tubo
digestivo. También entran en la circulación cuando se aplican localmente en las
superficies mucosas del cuerpo. La absorción a través de la piel intacta es escasa.
La absorción sistémica de los antagonistas de receptor muscarínico cuaternarios
inhalados o ingeridos es escasa. Los derivados de amonio cuaternario de los
alcaloides de la belladona penetran a través de la conjuntiva ocular con menos
facilidad y los efectos centrales no se presentan debido a que no cruzan la barrera
hematoencefálica. La atropina tiene una t½ de ~4 h; el metabolismo hepático
contribuye a la eliminación de casi la mitad de una dosis; la restante es excretada
en la orina.
El ipratropio se administra en aerosol o en solución para inhalación, en tanto que
el tiotropio se administra como un polvo seco. Al igual que con la mayor parte de
los fármacos administrados por inhalación, casi 90% de la dosis se deglute. La
mayor parte del fármaco deglutido aparece en las heces. Tras la inhalación suelen
presentarse respuestas máximas al cabo de 30 a 90 min y el tiotropio es el que
tiene un inicio de acción más lento. Los efectos del ipratropio persisten por 4 a 6 h,
en tanto que los del tiotropio persisten por 24 h de manera que el fármaco se
puede administrar una vez al día.

Efectos farmacológicos de los antagonistas muscarínicos
Los efectos farmacológicos de la atropina, el prototipo de antagonista muscarínico,
servirán para comprender las aplicaciones terapéuticas de los diversos
antagonistas muscarínicos. Los efectos de otros antagonistas muscarínicos se
mencionarán sólo cuando difieran notablemente de los de la atropina.

Sistema cardiovascular
Corazón: Aunque la respuesta predominante es la taquicardia, la frecuencia
cardiaca suele disminuir transitoriamente con las dosis clínicas promedio (0.4 a 0.6
mg). La bradicardia es moderada y no suele presentarse tras la inyección
intravenosa rápida. No hay modificaciones de la presión arterial o del gasto
cardiaco. Las dosis más elevadas de atropina producen taquicardia progresiva al
bloquear los receptores M2 en las células del marcapaso del nodo SA. Durante la
lactancia y en la vejez, incluso las dosis altas de atropina pueden no acelerar el
corazón.
Circulación: El efecto de la atropina sobre los vasos sanguíneos y la presión
arterial no es importante, debido a que los lechos vasculares carecen de

3. inervación colinérgica. A dosis tóxicas, la atropina dilata los vasos sanguíneos
cutáneos (rubor por la atropina).

Aparato respiratorio: Los antagonistas muscarínicos participan en el tratamiento
del asma y de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. La atropina puede
inhibir la broncoconstricción y las secreciones de la nariz, la boca, la faringe y los
bronquios y por tanto seca las mucosas de las vías respiratorias.

Ojos: Las escopolamina paraliza el esfínter pupilar del iris y el músculo ciliar que
controla la curvatura del cristalino. Por consiguiente, causan midriasis y cicloplejía.

Tubo digestivo: Si bien la atropina puede suprimir los efectos de la ACh sobre la
motilidad y la secreción, inhibe parcialmente las respuestas gastrointestinales a la
estimulación vagal.

Secreciones: Abolir por completo la secreción salival abundante. La boca se
reseca y se dificulta la deglución y el hablar. Las células gástricas que secretan
mucina y enzimas proteolíticas y la atropina disminuye su función secretora.
En contraste con la mayor parte de los antagonistas de receptores muscarínicos,
la pirenzepina, que muestra cierta selectividad por los receptores M1.

Motilidad: reducción del tono y la amplitud y la frecuencia de las contracciones
peristálticas. Se necesitan dosis relativamente altas para producir tal inhibición.

Otros músculos lisos
Vías urinarias: Los antagonistas muscarínicos reducen el tono normal y la
amplitud de las contracciones del uréter y la vejiga.
Vías biliares: La atropina ejerce una acción antiespasmódica leve sobre la
vesícula biliar y los conductos biliares.

Glándulas sudoríparas y temperatura: Pequeñas dosis de atropina inhiben la
actividad de las glándulas sudoríparas inervadas por las fibras colinérgicas
simpáticas y la piel se calienta y se reseca.

Sistema nervioso central: La atropina tiene efectos mínimos sobre el sistema
nervioso central en dosis terapéuticas, aunque puede producir una leve
estimulación de los centros medulares parasimpáticos. En casos de dosis tóxicas
de la atropina desencadena inquietud, irritabilidad, desorientación, alucinaciones o
delirio. A dosis todavía mayores, la estimulación se acompaña de depresión, lo
cual desencadena colapso circulatorio e insuficiencia respiratoria tras un periodo
de parálisis y coma.
En contraste con la atropina, la escopolamina tiene efectos centrales destacados
en dosis terapéuticas bajas ya que tiene una penetración a través de la barrera
hematoencefálica. La escopolamina a dosis terapéuticas produce depresión del
sistema nervioso central que se manifiesta por somnolencia, amnesia, fatiga y
sueño sin ensoñaciones, con una reducción del sueño REM. También produce
euforia y, por tanto, puede ser objeto de abuso. En caso de dolor intenso producen

4. excitación, inquietud, alucinaciones o delirio. La escopolamina también es eficaz
para evitar la cinetosis. Los antagonistas de receptor muscarínico sirven para
tratar la enfermedad de Parkinson.

Ipratropio y tiotropio
Los compuestos de amonio cua ternario ipratropio y tiotropio se utilizan
exclusivamente por sus efectos sobre el sistema respiratorio. Cuando se inhalan
su acción se limita casi por completo a la boca y las vías respiratorias. La
sequedad de la boca es el único efecto secundario comunicado con frecuencia, ya
que es muy escasa la absorción de estos fármacos en el pulmón y en el tubo
digestivo. En personas normales, la inhalación de los fármacos puede proteger de
la broncoconstricción producida por la inhalación de irritantes como el dióxido de
sulfuro o el humo de los cigarrillos. Una propiedad terapéuticamente importante
del ipratropio y del tiotropio es su efecto inhibidor mínimo sobre el aclaramiento
mucociliar en comparación con la atropina.

Aplicaciones terapéuticas de los antagonistas de receptor
muscarínico
Se han utilizado los antagonistas del receptor muscarínico en el tratamiento sobre
todo para inhibir los efectos de la actividad parasimpática en el sistema
respiratorio, las vías urinarias, el tubo digestivo, los ojos y el corazón. Sus efectos
sobre el sistema nervioso central han dado lugar a su empleo en el tratamiento de
la enfermedad de Parkinson y la prevención de la cinetosis. La principal limitación
del empleo de los compuestos no selectivos suele ser la imposibilidad de obtener
las respuestas terapéuticas favorables sin efectos secundarios concomitantes.
Hasta ahora se ha logrado la selectividad principalmente mediante la
administración local, por ejemplo, por inhalación pulmonar o instilación ocular, ya
que pocos antagonistas muscarínicos disponibles muestran selectividad absoluta.

Aparato respiratorio: El ipratropio y el tiotropio son fármacos importantes en el
tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica; son menos eficaces
en la mayoría de los pacientes asmáticos. El ipratropio se administra cuatro veces
al día a través de un inhalador o un nebulizador; el tiotropio en polvo se administra
una vez al día a través de un inhalador. El ipratropio también se usa en
inhaladores nasales en el tratamiento de la rinorrea. La metescopolamina carece
de acción central. Se utiliza para el alivio temporal de los síntomas de rinitis
alérgica, sinusitis y resfriado común.

Aparato genitourinario. Estos fármacos reducen la presión intravesical,
incrementan la capacidad y disminuyen la frecuencia de las contracciones al
antagonizar el control parasimpático de la vejiga; también pueden alterar la
sensación vesical durante el llenado. Se pueden utilizar los antagonistas
muscarínicos para tratar la enuresis en los niños y también para reducir la
polaquiuria e incrementar la capacidad de la vejiga en la paraplejía espástica.
Los antagonistas del receptor muscarínico que se utilizan para tratar la vejiga
hiperactiva son oxibutinina, tolterodina, trospio, darifenacina y la solifenacina. Las

5. reacciones adversas más importantes son xerostomía, visión borrosa y efectos
secundarios gastrointestinales como estreñimiento y dispepsia. Los efectos
antimuscarínicos relacionados con el sistema nervioso central, que consisten en
somnolencia, mareo y confusión, son muy problemáticos en los pacientes
ancianos. Los efectos sobre el sistema nervioso central al parecer son menos
frecuentes con el trospio y con la darifenacina y la solifenacina; estos dos últimos
fármacos son relativamente selectivos para los receptores M3 y por tanto tienen
efectos mínimos sobre los receptores M1 en el sistema nervioso central, lo cual al
parecer tiene una función importante en la memoria y la cognición.

La oxibutinina utilizado para tratar los trastornos de hiperactividad vesical, conlleva
una alta frecuencia de efectos secundarios antimuscarínicos, sobre todo
xerostomía. Por ello se comercializa en un sistema transdérmico y el uso de gel
tópico.

La tolterodina es metabolizada por la isoenzima CYP2D6. En los pacientes que no
metabolizan bien la tolterodina a través de esta enzima, la vía de la CYP3A4
asume importancia en la eliminación de la tolterodina. A veces es necesario
reducir las dosis en los pacientes que toman fármacos que inhiben a la CYP3A4.
Los pacientes con alteraciones renales o hepáticas importantes también han de
recibir dosis más bajas del fármaco.

El trospio, una amina cuaternaria, tiene la misma eficacia que la oxibutinina y
mejor tolerabilidad. Es el único antimuscarínico que se utiliza para tratar la vejiga
hiperactiva y que es eliminado principalmente por los riñones (60%) y se necesitan
ajustes de la dosis en pacientes con disfunción renal.

La solifenacina es relativamente selectiva para los receptores muscarínicos M3 y
tiene efectos secundarios favorables. Es metabolizada en grado importante por la
CYP3A4; por consiguiente, los pacientes que toman fármacos que inhiben a la
CYP3A4 deben recibir dosis más bajas.

La darifenacina es relativamente selectiva para los receptores de M3. Es
metabolizada por la CYP2D6 y la CYP3A4; al igual que con la tolterodina, esta
última vía se vuelve más importante en los pacientes que no metabolizan bien el
fármaco mediante la isoenzima CYP2D6. Puede ser necesario reducir las dosis en
los pacientes que reciben fármacos que inhiben cualquiera de estas isoenzimas.

El flavoxato es un fármaco con acciones espasmolíticas directas sobre el músculo
liso de las vías urinarias, que se utiliza para aliviar la disuria, la sensación de
urgencia para orinar, la nicturia y otros síntomas urinarios que producen los
trastornos genitourinarios.

Tubo digestivo: La pirenzepina es un fármaco que tiene selectividad para los
receptores M1 con respecto a los receptores M2 y M3. Sin embargo, tiene
afinidades también por los receptores M1 y M4 (no posee una selectividad total
por los receptores M1). La telenzepina, un análogo de la pirenzepina, tiene más

6. potencia y una selectividad similar para los receptores muscarínicos M1. Los dos
fármacos se utilizan para tratar la enfermedad acidopéptica. Cuando se administra
la pirenzepina a dosis terapéuticas, la frecuencia de xerostomía, visión borrosa y
alteraciones muscarínicas centrales es relativamente baja. No se observan efectos
centrales debido a la penetración escasa en el sistema nervioso central.

La pirenzepina logra más o menos la misma tasa de cicatrización de úlceras
duodenales y gástricas que los antagonistas del receptor H2 cimetidina o
ranitidina; también es eficaz para evitar la recidiva de las úlceras.

Los alcaloides de la belladona y sus sustitutivos sintéticos reducen el tono y la
motilidad cuando se administra en dosis máximamente toleradas (glucopirrolato).

La diarrea relacionada con la irritación de los segmentos distales del intestino,
como disenterías leves y diverticulitis, pueden responder a los fármacos
atropínicos. Sin embargo, los trastornos más graves como la disentería por
Salmonella, la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, tienen una escasa
respuesta a los antagonistas muscarínicos.

La diciclomina es un antagonista de receptor muscarínico que tiene efectos
espasmolíticos directos no específicos sobre el músculo liso del tubo digestivo.

Ojos: A menudo es necesaria la midriasis para la exploración minuciosa de la
retina y la papila óptica y en el tratamiento de la iridociclitis y la queratitis. También
para disolver o evitar la formación de adherencias entre el iris y el cristalino. A
veces es necesaria la cicloplejía completa en el tratamiento de la iridociclitis y la
coroiditis y para la medición exacta de los errores de refracción. La homatropina,
el clorhidrato de ciclopentolato y la tropicamida se prefieren de aplicación tópica
debido a su duración de acción más breve.

Sistema cardiovascular: Por lo general estos fármacos se utilizan sólo en las
unidades de cuidados coronarios para intervenciones a corto plazo o en el
contexto quirúrgico.

La atropina se puede tomar en cuenta en el tratamiento inicial de los pacientes con
infarto de miocardio agudo en quienes el tono vagal excesivo produce bradicardia
sinusal o bloqueo del nódulo auriculoventricular. La administración debe realizarse
con cautela; las dosis que son demasiado bajas pueden causar una bradicardia
paradójica, en tanto que las dosis excesivas producirán taquicardia que puede
extender el infarto. La atropina a veces es útil para reducir la bradicardia grave.

Sistema nervioso central: Los alcaloides de la belladona se utilizan para evitar la
cinetosis. La escopolamina es el fármaco profiláctico más eficaz para las
exposiciones breves y largas a los movimientos intensos. Se ha demostrado que
un preparado transdérmico de la escopolamina es muy eficaz cuando se utiliza en
forma profiláctica. La xerostomía y la somnolencia son frecuentes, y en algunos
individuos se presenta una visión borrosa. La midriasis y la ciclopejía pueden

7. presentarse por el transporte inadvertido del fármaco al ojo desde los dedos
después de manipular el parche.

Los antagonistas muscarínicos que se utilizan para la enfermedad de Parkinson y
los síntomas extrapiramidales como las distonías o los síntomas de parkinsonismo
en los pacientes tratados con antipsicóticos son benztropina, trihexifenidilo y
biperideno; todos son aminas terciarias que rápidamente acceden al sistema
nervioso central.

Aplicaciones en anestesia: Se suele administrar atropina para bloquear las
respuestas a los reflejos vagales provocados por la manipulación quirúrgica de los
órganos viscerales.

Intoxicación por anticolinesterásicos: Se emplea la atropina en dosis altas para
tratar la intoxicación por insecticidas organofosforados anticolinesterásicos.

Contraindicaciones y efectos adversos
La mayor parte de las contraindicaciones, precauciones y efectos adversos son
consecuencias previsibles del bloqueo del receptor muscarínico: xerostomía,
estreñimiento, visión borrosa, dispepsia y alteraciones cognitivas. Son
contraindicaciones la obstrucción de las vías urinarias, la obstrucción del tubo
digestivo y el glaucoma de ángulo cerrado no controlado. Los antagonistas del
receptor muscarínico también están contraindicados en los pacientes con
hiperplasia prostática benigna. Estos efectos adversos y contraindicaciones son
menos preocupantes con los antagonistas muscarínicos que se administran por
inhalación y se utilizan mediante aplicación tópica en oftalmología.

Precauciones
 Los derivados de sales de amonio no atraviesan la placenta, por lo que su uso
es relativamente seguro, pero los de estructura terciaria si la atraviesan y son
más problemáticos. Categoría C: atropina, escopolamina, homatropina.
Categoría B: glicopirrolato.
 Puede inhibir lactancia y se excreta en la leche materna.
 Los lactantes y niños son más sensibles a los efectos tóxicos de los
anticolinérgicos.
 Los ancianos pueden responder con agitación, confusión, excitación o
somnolencia. Son sensibles: estreñimiento, sequedad de mucosas y retención
urinaria.
 En insuficiencia renal, la disminución de excreción causa riesgo de efectos
secundarios y en insuficiencia hepática una disminución de metabolismo de los
anticolinérgicos respectivamente