Farmacologia

Agonistas Colinérgicos; Antagonistas Colinérgicos; Anti-inflamatórios não-esteroides; Glicocorticoides; Histamina e Anti-histamínico

1. FARMACOLOGIA Dalvânia Santos INSTITUTO DE EDUCAÇÃO SUPERIOR RAIMUNDO SÁ DISCIPLINA: FARMACOLOGIA PROFESSOR: VIRGÍNIA LEYLA SANTOS COSTA URTIGA CURSO : BACHARELADO EM FISIOTERAPIA BLOCO: 4

2. Í ndice 1 - Agonistas Colinérgicos 2 - Antagonistas Colinérgicos 3 – Anti-inflamatórios não-esteroides 4 – Glicocorticoides 5 – Histamina e Anti-histamínico

3. Substâncias Colinérgicas Os fármacos que afetam o SN Autônomo são divididos em dois grupos de acordo com o tipo de neurônio envolvidos no seu mecanismo de ação e atuam estimulando ou bloqueando receptores do SN autônomo. Neurotransmissor: Acetilcolina (Ach) Receptor: Muscarínicos e Nicotínicos Agonistas Antagonistas

4. Síntese Ach Armazenamento em Vesículas Liberação do Neurotransmissor Ligação ao Receptor Degradação da Ach pela AchE Reciclagem do Neurotransmissor Neurotransmissão Colinérgica

5. Neurotransmissão Colinérgica

6. Receptores Receptores Muscarínicos (Receptores acoplados à proteína G) Receptores Nicotínicos (Receptores canais iônicos regulados por ligantes)

7. Receptores Muscarínicos Subclasses de receptores Muscarínicos: M 1 , M 3 , M 5 . Estimulação celular M 2 , M 4 , Inibição da excitação celular Reconhecem a acetilcolina e fármacos colinomiméticos. Encontrados em gânglios do SN periférico e nos órgãos efetores autonômicos Receptores acoplados a proteína G

8. Receptores Nicotínicos Reconhecem a acetilcolina e fármacos colinomiméticos . É composto de cinco subunidades Encontrados no SNC, medula adrenal, gânglios autonômicos e junção neuromuscular (JNM ) Receptores de Canal Disparados por Ligantes A Succinilcolina é um agonista desta classe (Paralisia durante cirurgia – bloqueio desp .)

9. Seletividade da droga Baixa dosagem: Receptores Muscarínicos Média dosagem: Receptores Nicotínicos – Nn Alta dosagem: Receptores Nicotínicos – Nm

10. 1 - Agonistas Colinérgicos

11. Agonistas Colinérgicos AÇÃO DIRETA AÇÃO INDIRETA ( Anticolinesterásicos ) Reversíveis Irreversíveis

12. Agonistas Colinérgicos Ação D ireta Agonistas Colinérgicos mimetizam os efeitos da Ach ligando-se diretamente aos colinorreceptores. Efeito mais prolongado Betanecol Pilocarpina Diminuição da FC e do Débito Cardíaco Diminuição da PA Aumento da motilidade intestinal, secreção salivar, secreções bronquiais Aumento do tônus do músculo detrusor da urina Miose

13. Agonistas Colinérgicos Ação Indireta ANTICOLINESTERÁSICOS Fármacos que inibem a acetilcolinesterase ( AchE ), enzima responsável por degradar a Ach. Resulta no acúmulo de Ach na fenda sináptica e efeitos colinérgicos. Piridostigmina Tempo de ação: 3-6 horas Endofônio Ações semelhantes às da neostigmina , porém de curta duração Usados após uma cirurgia

14. Agonistas Colinérgicos Ação Indireta ANTICOLINESTERÁSICOS - R everssíveis Fisostigmina Aumento da motilidade do intestino e da bexiga Diminuição da pressão intraglobular no glaucoma Reverter os efeitos cardíacos e no SNC dos antidepressivos tricíclicos Reverter os efeitos da Atropina no SNC Neostigmina Prevenir a distenção abdominal pós-cirúrgica e a retenção urinária Tratar miastenia grave Agir como antagonista da tubocarina

15. Inibidores dirigidas contra a AchE no SNC ANTICOLINESTERÁSICOS - Reverssíveis Tratamento de Alzheimer Rivastigmina , galantamina , donepezila Melhora na função cognitiva, mas não evita a progressão da doença Não devem ser prescritos em pacientes com história de asma, condução atrioventricular diminuída, obstrução urinária ou intestinal

16. Agonistas Colinérgicos Ação Indireta ANTICOLINESTERÁSICOS - Irreverssíveis Ligam-se covalentemente a AchE Resulta em um aumento de longa duração nos níveis de Ach Isoflurofato Ecotiofato Diminuição da pressão intraocular Tratar glaucoma de ângulo aberto

17. Toxicologia dos Inibidores da AchE ANTICOLINESTERÁSICOS - Irreverssíveis São usados comumente na agricultura Inseticidas A toxidade se manifesta com sinais e sintomas nicotínicos e muscarínicos Pradiloxima (PAM) reativa a AchE inibida Incapaz de entrar no SNC

18. 2 - Antagosnistas Colinérgicos

19. Antagonistas Colinérgicos Também chamados bloqueadores colinérgicos, parassimpaticolíticos ou fármacos anticolinérgicos ligam-se aos colinorreceptores, mas não causam os usuais efeitos intracelular mediados pelos receptores. 1. Fármacos Antimuscarínicos: bloqueiam seletivamente os receptores muscarínicos dos nervos parassimpáticos 2. Bloqueadores ganglionares: bloqueiam os receptores nicotínicos dos gânglios simpático e parassimpático 3. Bloqueadores neuromusculares: interfere com a transmissão dos impulsos eferentes aos músculos esqueléticos

20. Fármacos Antimuscarínicos B loqueiam receptores muscarínicos dos nervos parassimpáticos, causando inibição de todas as funções muscarínicas. Não bloqueiam receptores nicotínicos Tem pouca ou nenhuma ação nas Junções Neuromusculares e nos gânglios autonômicos Úteis em várias situações clínicas Ex.: Atropina e escopolamina

21. Fármacos Antimuscarínicos ATROPINA Alta afinidade pelos receptores muscarínicos Ligam-se competitivamente e impe a ligação da acetilcolina( Ach ) a estes receptores Atuam central e perifericamente Efeitos intensos nos brônquios e nas secreções de suor e saliva

22. Fármacos Antimuscarínicos ATROPINA Ações: Midríase Redução da atividade TGI Reduz hipermotilidade da bexiga Xerostomia Sistema Cardiovascular Baixa dose = Bradicardia Alta dose = Taquicardia Usos terapêuticos: Oftálmico Antiespasmódico Neutralizar envenenamento Anti-secretor

23. Fármacos Antimuscarínicos ESCOPOLAMINA Produz efeitos periféricos similares ao da atropina, porém com uma maior ação no SNC e uma duração de ação mais longa. Ações: Anticinetósico eficaz Produz sedação (Obs.: em doses elevados pode produzir excitação) Usos terapêuticos: Prevenção do enjoo do movimento Bloqueio da memória de curta duração

24. Ipratrópio e Tiotrópio Derivados da atropina e usados por inalação Broncodilatador Para tratamento de Asma Fármacos Antimuscarínicos

25. Bloqueadores Gânglionares Atuam especificamente nos receptores nicotínicos dos gânglios autonômicos parassimpáticos e simpáticos Não mostram seletividade contra gânglios parassimpáticos e simpáticos Não eficazes como antagonista neuromuscular Raramente usado de forma terapêutica Nicotina, Trimetafana , Mecamilamina Antagonistas não-despolarizantes competitivos, exceto a Nicotina.

26. Bloqueadores Neuromusculares F ármacos que bloqueiam a transmissão colinérgica entre o terminal nervoso motor e o receptor nicotínico da placa motora neuromuscular do músculo esquelético. 1. Bloqueadores neuromusculares não-despolarizantes (Competitivos) 2. Bloqueadores neuromusculares despolarizantes (Não-Competitivos) Atuam como Antagonista e Agonista, respectivamente, nos receptores da placa motora da JNM

27. Bloqueadores Neuromusculares Bloqueadores neuromusculares não-despolarizantes (Competitivos) Curare Mecanismo de ação (doses baixas): Interagem com o receptor nicotínico para impedir a ligação da Ach. Assim, impedem a despolarização da membrana da célula muscular e inibem a contração muscular . Acetilcolinesterásicos revertem a ação Altas doses: Reduz habilidade dos acetilcolinesterásicos Usos terapêuticos: adjuvantes da anestesia durante cirurgia

28. Bloqueadores Neuromusculares Bloqueadores neuromusculares despolarizantes (Não-Competitivos) Succinilcolina Mecanismo de ação (doses baixas): Liga-se ao receptor nicotínico e atuam como a acetilcolina despolarizando a junção. São resistentes à degradação pela AchE e assim despolarizam as fibras musculares de modo mais persistente FASE I: Despolarização do receptor FASE II: Resistência à despolarização

29. Bloqueadores Neuromusculares Bloqueadores neuromusculares despolarizantes (Não-Competitivos ) Ações : Os músculos respiratórios são paralisados por último Usos terapêuticos: Útil quando se requer intubação endotraqueal rápida durante a indução da anestésica Efeitos adversos: Hipertermia e Apneia

30. 3 - Anti-inflamatórios Não esteroides (AINES)

31. Inflamação É uma resposta normal de proteção às lesões, por meio de tentativa do organismo de inativar ou destruir os invasores, remover os irritantes e preparar o cenário para o reparo tecidual. É desencadeada pela liberação de mediadores químicos a partir de tecidos lesados e células migratórias Pode acontecer por um agente inócuo ou por uma resposta autoimune

32. Prostaglandinas Todos os AINES agem inibindo a síntese das prostaglandinas ( PGs ) O Ácido a raquidôneo é o principal precursor das prostaglandinas, leucotrienos , tromboxanos e prostaciclinas (mediadores químicos) e está presente como componente dos fosfolipídios das membranas celulares Liberado dos fosfolipídios teciduais pela ação da fosfolipase A 2 por um processo controlado por hormônios e outros estímulos Vias principais para a síntese de ácido araquidôneo: Via da C iclooxigenase Via da L ipoxigenase

33. Mediador Químico Via Ciclooxigenase Sintetizam prostaglandinas, tomboxanos e prostaciclinas COX-1 Enzima constitutiva Produção fisiológica de PGs Citoproteção gástrica, homeostase vascular, agregação plaquetária e função renal COX-2 Enzima i nduzida Produção de PGs em locais de doença e inflamação Mediam inflamação, dor e febre Alvo dos AINES

34. Mecanismo de Ação PGs são mediadas por uma ligação ao receptor de proteína G Estimula ( G s , G q ) ou Inibe ( G i ) adenil-ciclase ou estimula fosfolipase C (IP 3 / DAG) IP3 DAG

35. Síntese de Prostaglandinas Fosfolipase A 2 Prosta c iclina sintetase Tromboxano sintetase LOX COX-1 e 2 AINES

36. Prostaglandinas Ações Fisiológicas Prostaciclinas (PGI) Inibe secreção de ácido gástrico e estimula a síntese de muco no estômago Inibe agregação plaquetária Vasodilatação Tromboxanos (TXA) Aumento agregação plaquetária Vasoconstrição Usos Terapêuticos Estimulação Uterina Antiulceroso

37. Anti-inflamatórios Não-Esteroides (AINES) Grupos de diferentes agentes químicos que se distinguem por sua atividade antipirética, analgésica e anti-inflamatória Atuam inibindo as enzimas ciclooxigenase , levando a redução na síntese de PGs , com efeitos benéficos e indesejáveis Tratamento contínuo com inibidores da COX-2 provou aumentar os riscos de infarto e AVC Eficaz: Bursite, artrite, dor de dente, dor por metástase cancerosa, dores musculares e de origem vasculares

38. Anti-inflamatórios Não-Esteroides (AINES) Ação anti-inflamatória : os AINEs inibem a ciclooxigenase e, consequentemente, provocam a redução das prostaglandinas vasodilatadoras (PGE2 e PGI2) o que está associada a menor vasodilatação e, indiretamente, menos edema. Ação antipirética: Devido, em parte, à diminuição da prostaglandina ( PGE2) que é responsável pela elevação do ponto de ajuste hipotalâmico para o controle de temperatura na febre. Ação analgésica: A diminuição na produção de prostaglandinas significa menor sensibilização das terminações nervosas nociceptivas a mediadores inflamatórios, como a bradicinina.

39. AINE ÁCIDO ACETILSALICÍLICO Inativa irreversivelmente a COX Reduz inflamação, dor e febre Uso Terapêutico Antipirético e analgésico no tratamento da gota, febre reumática, artrite reumatoide Trombose de artéria coronária Efeitos adversos Inibe PGI: Ulceração/ edema Inibe TXA: sangramento

40. Classificação Inibidores seletivos da COX-2 Celecoxibe Inibidores não seletivos da COX-2 AINES tradicionais (COX-1 e COX-2) Etodolaco , meloxicam e Nimesulida com certo grau de seletividade à COX-2 Outros: Paracetamol Fraco anti-inflamatório Inibe a síntese de prostaglandinas no SNC

41. Fármacos AINES Classificação quanto à inibição da COX Substância Exemplo Inibidores não seletivos da COX Ácidos salicílicos Ácidos acéticos Ácidos propiônicos Pirazólicos Oxicans Fenamato Cetonas Acetaminofeno Ácido acetilsalicílico Diclofenaco Indometacina Cetoprofeno Ibuprofeno Naproxeno Fenilbutazona Piroxicam Tenoxicam Inibidores seletivos Meloxicam Nimesulida Inibidores específicos da COX-2 Celecoxibe Etericoxibe

42. 4 – Glicocorticoides

43. Hormônios Esteroides Glândula Adrenal Medula: Adrenalina e Noradrenalina Córtex: Zona fasciculata : Glicocorticoides Zona glomerulosa : Mineralocorticoides Zona reticular: Andrógenos adrenais

44. Mineralocorticoides Auxiliam no controle de água e da concentração de eletrolíticos do organismo, especialmente o sódio e o potássio. A Aldosterona atua causando reabsorção de sódio, bicarbonato e água e diminui a reabsorção de potássio.

45. Glicocorticoides Cortisol é o principal glicocorticoide humano. Diversos fatores estimulam sua produção. O fator de liberação da corticotropina (ACTH) secretado pela hipófise anterior, regula a liberação de glicocorticoides pelo córtex da suprarrenal O controle do fator de liberação é realizado por mecanismos de retroalimentação, regulado pelo hipotálamo SONO ESTRESSE HIPOGLICEMIA EMOÇÕES FRIO CORTISOL

46. FEEDBACK NEGATIVO

47. Glicocorticoides Funções: Regulação da homeostase Regulação eletrolítica Regulação do metabolismo intermediário (carboidratos e proteínas) Ciclo circadiano Elevada concentração plasmática de cortisol pela manhã Baixa concentração plasmática de cortisol à noite

48. Efeitos dos Glicocorticoides AÇÕES METABÓLICAS C arboidratos :  a captação e utilização da glicose e  da gliconeogênese = hiperglicemia P roteínas :  catabolismo ,  do anabolismo Lipídios : efeito permissivo sobre os hormônios lipolíticos e redistribuição da gordura ( Síndrome de Cushing ) AÇÕES REGULADORAS E ventos vasculares : vasodilatação reduzida , diminuição da exsudação de líquidos E ventos celulares : nas áreas de inflamação aguda :  do influxo e da atividade dos leucócitos

49. Efeitos dos Glicocorticoides AÇÕES REGULADORAS Sobre os mediadores inflamatórios e imunes :  na produção e ação das citocinas , incluindo muitas interleucinas  da produção de eicosanóides  da produção de IgG  dos componentes do complemento do sangue  da inflamação crônica e nas reações autoimunes D eteriorização da cicatrização e  nos aspectos protetores da resposta inflamatória

50. Adrenocorticosteroides ligam-se a receptores intracelulares citoplasmáticos específicos nos tecidos alvos. O receptor-hormônio se transloca para o núcleo e estimula ou inibe a transcrição de um gene.  síntese proteica  síntese proteica Mecanismo de Ação

51. Mecanismo de Ação AÇÕES ANTIINFLAMATÓRIAS E IMUNOSSUPRESSORAS I nibição da transcrição dos genes COX-2 e fosfolipase A2 Inativa sistema complemento Fosfolipase A 2 LOX COX-1 e 2

52. Efeitos Indesejáveis Supressão da resposta à infecção Supressão da síntese de glicocorticóides endógenos Ações metabólicas Síndrome de Cushing (iatrogênica ) Os efeitos indesejáveis são observados principalmente com o uso sistêmico prolongado como agentes antiinflamatórios ou imunossupressores .

53. Indicações clínicas Terapia de reposição para pacientes com insuficiência renal (ex: doença de Addison). Terapia anti- inflamatória e imunossupressora Asma e maturação pulmonar em recém-nascidos Doença auto- imune Reações alérgicas Anemia hemolítica Prevenção da doença do enxerto Terapia de doenças neoplásicas Reduzir edema cerebral Tratamento de malignidades específicas em combinação com a quimioterapia

54. Fármacos Prednisolona , cortizona e hidrocortizona (ação curta a média) Betametasona (ação prolongada) Dexametasona , fluticasona e mometasona (ação prolongada) Vias de administração Oral Parenteral Oftálmica Inalatória Tópica

55. 5 – Histamina e Anti-histaminico

56. Histamina É uma amina biogênica encontrada em numerosos tecidos Trata-se de um autacóide , ou seja, uma molécula secretada localmente para aumentar ou diminuir a atividade das células adjacentes Importante mediador dos processos inflamatórios, além de desempenhar funções significativas na regulação da secreção de ácido gástrico e na neutransmissão É sintetizada a partir do aminoácido L-histidina e ocorre nos mastócitos e basófilos do sistema imune, nas células enterocromafins -símiles (ECL) da mucosa gástrica e em certos neurônios do SNC

57. Histamina A sínese e o armazenamento podem ser em: Reservatório de renovação lenta Mastócitos e basófilos Várias semanas para a reposição das reservas de histamina Reservatório de renovação rápida células enterocromafins -símiles (ECL ) gástricas e nos neurônios histaminérgicos do SNC Não armazenam histamina Síntese acontece quando necessário a secreção de ácido gástrico e a neutransmissão

58. Ações da Histamina A histamina não possui aplicação clínica, mas fármacos que interferem na sua ação (anti-histamínicos) apresentam aplicação terapêutica Efeitos fisiológicos: Vasodilatação   arteriolar (eritema); Aumento da permeabilidade (edema); Broncoconstrição; Alteração da frequência cardíaca;

59. Ações da Histamina Despolariza terminações nervosas aferentes (dor/prurido); Estado de alerta SNC Participação das reações anafiláticas e alérgicas. Secreção ácida gástrica (Úlcera péptica); Promover a produção de ácido, estimulação e produção de pepsina nas células parenterais gástricas.

60. Ações da Histamina

61. Receptores de Histamina Pertencem à família dos receptores acoplados à proteína G

62. Fisiopatologia A histamina é um mediador essencial das respostas imunes e inflamatórias. Desempenha papel proeminente na reação de hipersensibilidade mediada por IgE, também conhecida como reação alérgica. Liga-se a receptores H1 sobre as células musculares lisas vasculares e as células endoteliais vasculares quando liberadas pelos mastócitos e basófilos Tem como resposta o estágio inicial inflamatório

63. Fisiopatologia A desgranulação dos mastócitos também pode ocorrer como resposta à lesão tecidual local. A liberação de histamina permite um maior acesso dos macrófagos e de outras células imunes, que começam o processo de reparo da área lesada Obs : Desgranulação maciça de mastócitos e basófilos sistêmicos causa anafilaxia Redução PA Broncoconstrição grave Edema da epiglote

64. Anti-Histamínicos 1ª Geração 3-4 tomadas diárias Cruzam a barreira hematoencefálica Efeitos adversos: sedação, hiperatividade, insônia e convulsóes Caso de toxicidade 2ª Geração 1-2 tomadas diárias Não cruzam a barreira hematoencefálica Não causa efeito adverso Ausências de relatos de toxicidade Bloqueia a resposta mediada pelo receptor de um tecido-alvo Anti-histamínicos H1 Tratamento de doenças alérgicas

65. Usos Clínicos Fármacos 1ª Geração Difenidramina Hidroxizina Clorfeniramina Prometazina Fármacos 2ª Geração Loratadina Cetirizina Fexofenadina Meclizina Dimenidrinato Renite alérgicas Urticária aguda Prurido Anafilaxia Conjuntivite Cinetose Náusea Vômito Anti-histamínicos H1

66. Efeitos adversos Sedação Tonteira Dilatação da pupila Ressecamento dos olhos Boca seca Retenção e hesitação urinária Cefaleia F adiga

67. Antagonistas dos Receptores H2 Antagonistas competitivos e reversíveis Reduz secreção gástrica Usos Clínicos Doença de refluxo ácido (pirose) Úlcera péptica Esofagite erosiva Fármacos Cimetidina Ranitidina Famotidina Nizatidina Efeitos adversos mínimos Cefaléia Dor muscular Obstipação Fadiga

68. Referências HOWLAND, Richard D.; MYCEK, Mary J. Farmacologia ilustrada . 3º ed. Porto Alegre, RS: Artmed, 2007. CLARK , Michelle A. et al. Farmacologia ilustrada . 5. ed. Porto Alegre, RS: Artmed , 2013. GOLAN, D. E. et al. Princípios de Farmacologia : A Base Fisiopatológica da Farmacoterapia . 2 edição. Rio de Janeiro : Guanabara Koogan, 2009

69. AGRADECEMOS A ATENÇÃO!