Farmacopeea Română ed. a X-a. Supliment 2001.

FARMACOPEEA
ROMÂNĂ
SUPLIMENT 2001
EDITURA MEDICALĂ
BUCUREŞTI 2002

Coperta de: ADRIAN CONSTANTINESCU
„Toate drepturile editoriale aparţin în exclusivitate Editurii Medicale.
Publicaţia este marcă înregistrată a Editurii Medicale, fiind protejată
integral de legislaţia internă şi internaţională. Orice valorificare a
conţinutului în afara limitelor acestor legi şi a permisiunii editorilor este
interzisă şi posibilă de pedeapsă. Acesf lucru este valabil pentru orice
reproducere -integrală sau parţială, indiferent de mijloace (multiplicări,
traduceri, microfilmări, transcrieri pe dischete etc.)".
ISBN 973-39-0471-6
COMISIA OE COORDONARE ŞI REDACTARE
Coordonator: Prof. Dr. ION FULGA
if·
Redactor de carte: Farm.pr. DANIELA ENACHE
Traducere, armonizare
şi tehnoredactare computerizată:
Farm. pr.
DANIELA EN~CHE
lng. chim. LILIANA STROIE
Fiz. RUXANDRA MOCULESCU
Consultanţi: Prof.Dr. SORIN LEUCUŢA, Prof.Dr. DUMITRU
LUPULEASA, Prof.Dr. MIRCEA PAVELESCU, Cont.Dr.
MARIA
TITICĂ DOGARU, lng.
PETRE PĂNCULESCU,
Farm.pr. LILIANA COTENESCU, Farm.pr. RODICA
BĂDESCU, Farm.pr. SIMONA RAICU.

Supliment 2001 7
PRE FATĂ
'
Suplimentul 2001 al Farmacopeei Române ed~ia a X-a este
redactat
şi
publicat de Agenţia Naţională a Medicamentului, căreia
îi revine, în temeiul prevederilor articolului 4 litera i) din Ordonanţa
Guvernului Nr. 125 I 29.08.1998, elaborarea Farmacopeei
Române şi a Suplimentelor acesteia.
Suplimentul 2001 al Farmacopeei Române ediţia a X-a cuprinde
capitole generale, monografii individuale şi generale, traduse şi
armonizate din Farmacopeea Europeană ediţia a III-a 1997 +
Addendum 2001 şi ediţia a IV-a 2002, precum şi reactivii necesari
determinărilor prevăzute în respectivele texte.
Consiliul Ştiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului a
aprobat, prin
Hotărârile Nr. 2 din
02. 03. 2001, Nr. 1 O din 04. 05.
2001, Nr. 15 din 23. 06. 2001, Nr. 21 din 05. 1 O. 2001, Nr. 24 din
14. 12. 2001, Nr. 25 din 14. 12. 2001, conţinutul capitolelor şi
monografiilor menţionate şi publicarea lor, în vederea oficializării,
în Suplimentul 2001 al Farmacopeei Române ed~ia a X-a.
Având în vedere că textele, cuprinse în Suplimentul 2001 al
Farmacopeei Române ediţia a X-a, sunt traduse şi armonizate din
Farmacopeea
Europeană, în caz de litigiu se iau ca referinţă textele din versiunile oficiale publicate de Consiliul Europei (în
limbile engleză şi franceză).

8 Famacopeea Română editia a X-a
Trebuie
menţionat, de asemenea, că este
posibil să intervină
anumite modificări în ediţiile şi Addendumurile ulterioare ale
Farmacopeei Europene,
cu referire
la textele traduse şi cuprinse
în Suplimentul 2001 al Farmacopeei Române ed~ia a X-a.
Prevederile Suplimentului 2001 al Farmacopeei Române ed~ia a
X-a, intră în vigoare după publicarea sa de către Agenţia
Natională a Medicamentului.
Prof. Dr. Ion Fulga
Preşedintele Agenţiei Naţionale a Medicamentului
Supliment 2001
9
..
CUPRINS
CAPITOLE GENERALE
2. METODE ANALITICE
2.1. Aparate
2.1.4. Site farmaceutice ...................... „ .... „ „ ....••• „ ..... 15
2.2. METODE FIZICE ŞI FIZICO-CHIMICE
2.2.1. Claritatea şi gradele de opalescenţă ale lichidelor . „ 19
2.2.2. Gradele de coloraţie ale lichidelor ........................ 21
2.2.4. Corespondenţa între reacţia mediului,
Ph-ul aproximativ
şi coloraţia unor indicatori
„. „ „ „. 27
2.2.42. Masa volumică a unui solid ... „. „ .. „ .. „. „ ... „ ... „ „ 29

10 Famacopeea Română ediţia a X-a Supliment 2001 11
2.9. METODE FARMACOTEHNICE 2.9.20.Contaminarea cu particule: particule vizibile ............ 69
2.9.1. Dezagregarea comprimatelor şi a capsulelor .......... 35
2.9.21.Contaminarea
cu particule: metode microscopice ...
70
2.9.2. Dezagregarea supozitoarelor şi a ovulelor . „ ......... .41
2.9.22.Timpul de înmuiere al supozitoarelor lipofile „ ...... „„ 73
2.9.5. Uniformitatea masei preparatelor prezentate în doze
2.9.23.Densitatea
picnometrică a
solidelor ....... „ ........ „ .. „„ 77
unitare
........................................................... 45 2.9.24.Rezistenţa supozitoarelor şi
ovulelor la rupere „ ...... 80
2.9.6. Uniformitatea conţinutului preparatelor prezentate în 2.9.27.Uniformitatea masei dozelor din preparatele
doze unitare
.................................................... 47 prezentate în recipiente
multidoză ........ „ ...........•• 83
2.9.7. Friabilitatea comprimatelor neacoperite
................ .49 2.9.28.Determinarea masei sau
volumului eliberat în cazul
2.9.8. Rezistenţa comprimatelor la rupere .......................... 51
preparatelor lichide şi semi-solide . „ .......... „ .... „ •• 84
2.9.9.
Măsurarea consistenţei prin penetrometrie .............. 53
2.9.12.Clasificarea
granulometrică a
pulberilor prin cernere 4. REACTIVI
................................................................................... 58 ( Necesari determinărilor prevăzute în monografiile acestui Supliment )
2.9.13.Determinarea limitei dimensiunilor particulelor la
4.1.1. Reactivi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88
microscop ........................ „„ ............... „ ... „ ............... 59 4.1.2. Soluţii etalon pentru controlul limitelor de impurităţi.100
2.9.15.Volumul aparent .............................. „„ .................. „.59 4.1.3. Soluţii tampon „ .• „ ...... „ ...........•.. „ ... „ ............. 102
2.9.16.Curgerea pulberilor şi granulelor .......... „.„ ........ „ .. „.62 4.2.2. Soluţii titrate „ ...... „„ .. „.„ .. „.„„.„„.„ .. „ ... „ ....... „ .. „„ 103
2.9.17. Volumul extractibil ................................... „ .... „ ......... 65

12 Famacopeea Română editia a X-a
5. TEXTE GENERALE
5.1.4.Calitatea microbiologică a preparatelor farma-
ceutice
..........................................................
109
5.2.8.Reducerea riscului transmiterii agenţilor infecţioşi
responsabili de encefalopatia spongiformă animală
prin produse medicamentoase„„„„„„„„„„„„„„„„112
MONOGRAFII INDIVIDUALE
( 0008 ) Apă purificată „. „ „ „ „. „ .. „ „. „ „ „. „ .. „ „. „ .... „. 129
( 0169) Apă pentru preparate injectabile „„„„ .... „„ ..... 134
MONOGRAFll GENERALE
( 1433 ) Produse vegetale medicinale . „ „ „ „ „ „ „ .. „ „ ... 141
INDEX DE REACTIVI .. „„„„ .. „. „„„„„„.„ ... „„„.„„„.„147
INDEX ALFABETIC .. „„„„ .. „.„.„ .. „„„ .. „ .. „„ „„„.„„„„153
CAPITOLE GENERALE
2. METODE ANALITICE
2.1. Aparate

Supliment 2001 15
SITE FARMACEUTICE
(Conform capitolului 2.1.4. din Farmacopeea Europeană
ediţia a III-a şi Addendum 2001)
Sitele sunt fabricate din materiale adecvate şi au ochiurile pătrate.
Pentru operaţiile care nu au ca scop determinări analitice se pot
utiliza site cu ochiuri circulare, al căror diametru interior este de
1,25 de ori mai mare decât dimensiunea ochiurilor pătrate ale sitei
corespunzătoare. Materialul sitei trebuie să fie inert faţă de
pulberile care sunt cernute. Gradul de fineţe prevăzut în
monografie este desemnat prin numărul sitei, care indică
dimensiunea laturilor interioare ale ochiurilor, în micrometri şi care
figurează între paranteze după numele substanţei (vezi tabelul
2.1.4.-1).
Abaterea maximă admisă
1
pentru un ochi (+X): dimensiunea
fiecărui ochi nu trebuie să depăşească dimensiunea nominală cu
mai mult de X, unde:
X = 2/S( ._.;. 75} + 4( ._.;.25)
w = dimensiunea nominală
Abaterea admisă pentru media ochiurilor (± Y): media
ochiurilor nu trebuie să varieze faţă de dimensiunea nominală cu
mai mult de ± Y, unde:
Y= 1/27(....P·
98
) + 1,6
Abaterea intermediară admisă (+ Z): cel mult 6 % din totalul
ochiurilor sitei trebuie să aibă dimensiuni cuprinse între limitele
"nominal + X" şi "nominal + Z", unde:
Z= 1/2(X + Y)
Diametrul d al firului: diametrele firelor din tabelul 2.1.4.-1 se
aplică pânzei metalice montate într-un cadru. Dimensiunile
1
Vezi Norma Internaţională ISO 3310/1 (1975).

16 Famacopeea Română editia a X-a
nominale recomandate diametrelor firelor pot varia faţă de aceste
valori în limitele dmax şi dmin· Aceste limite corespund unui interval
de
± 15 % faţă de dimensiunile nominale recomandate. La o sită
standard firele de urzeală şi
cele de bătătură trebuie să aibă
acelaşi diametru nominal.
Tabel 2.1.4.-1 (valori în micrometn)
Numărul
Abateri admise pentru ochiuri Diametrul firului
sitei
Dimensiuni Abaterea Abaterea Abaterea Dimensiuni Dimensiuni
nominale
maximă pentru interme-nominale
limită
ale pentru un media diară recoman- admise
ochiurilor ochi ochiurilor date
+X
:t:Y +Z d dmax dmln
11200 770 350 560 2500 2900 2100
8000 600
250 430 2000 2300 1700
5600 470 180 320 1600 1900 1300
4000 370 130 250
1400 1700 1200
2800 290 90 190
1120 1300 950
2000 230 70 150 900 1040 770
1400 180 50 110 710 820 600
1000
14J 30 90 560 640 480
710 112 25 69 450 520 380
500 89 18 54 315 360 270
355 72 13 43 224 260 190
250 58 9,9 34 160 190 130
180 47 7,6 27 125 150 106
125 38 5,8 22 90 104 77
90 32 4,6 18 63 72 54
63 26 3,7 15 45 52 38
45 22 3,1 13 32 37 27
38 - - - 30 35 24
2.2. METODE FIZICE ŞI FIZICO-CHIMICE
2 -F aimacopeea Română- Supliment 200 I

Supliment 2001
CLARITATEA ŞI GRADELE DE
OPALESCENTĂ ALE LICHIDELOR
'
(Conform capitolului 2.2.1. din Farmacopeea Europeană
ediţia a III-a şi Addendum 2001)
19
În eprubete identice, din sticlă neutră, incoloră şi transparentă, cu
diametrul interior între
15 mm şi 25 mm şi cu
fundul plat, se
compară lichidul de analizat şi suspensia de referinţă preparată
extemporaneu şi descrisă mai jos, grosimea stratului fiind de
40 mm. După cinci minute de la prepararea suspensiei de rei3rinţă
se examinează lichidele de-a lungul axului eprubetei, pe fond
negru, operând
în
lumină naturală difuză.
Difuzia luminii trebuie să fie astfel încât să permită diferenţierea cu
uşurinţă a suspensiei de referinţă I faţă de apă R şi a suspensiei
de referinţă li faţă de suspensia de referinţă I.
Un lichid este considerat limpede dacă claritatea sa este
comparabilă cu cea a apei R sau a solventului utilizat în cond~iile
de operare descrise mai sus, sau dacă opalescenţa sa nu este
mai pronunţa~ă decât cea a suspensiei de referinţă /.

20
Famacopeea Română ediţia a X-a
REACTIVI
Soluţia de sulfat de hidrazină. Se dizolvă 1,0 g sulfat de
hidrazină R în apă R şi se completează la 100,0 ml cu acelaşi
solvent. Se lasă în repaus între 4 h şi 6 h.
Soluţia de hexametilentetramină. Într-un flacon de 100 ml cu dop
rodat
se dizolvă 2,5 g hexametilentetramină R în 25,0
ml apă R.
Suspensia de bază de opalescenţă. 25,0 ml soluţie de sulfat de
hidrazină se introduc în flaconul care conţine soluţia de
hexametilentetramină. Se amestecă. Se lasă în repaus timp de
24 h. Această suspensie se poate păstra timp de 2 luni într-un
recipient de
sticlă cu suprafaţa intactă.
Suspensia nu trebuie să
adere de pereţii recipientului şi se agită bine înainte de
întrebuinţare.
Etalonul de opalescenţă. 15,0 ml suspensie de bază de
opalescenţă se completează la 1000,0 ml cu apă R. Această
suspensie se prepară în momentul utilizării şi se poate păstra cel
mult 24 h.
Suspensiile de referinţă. Se prepară suspensiile de referinţă
conform tabelului 2.2.1.-1 de mai jos. Se agită bine înainte de
întrebuinţare.
Tabel 2.2.1.-1
I li III IV
Etalon de opalescenţă 5,0 ml 10,0 ml 30,0 ml 50,0 ml
Apă R 95,0 ml 90,0 ml 70,0 ml 50,0ml
Supliment
2001
GRADELE DE COLORATIE
'
ALE LICHIDELOR
(Conform capitolului 2.2.2. din Farmacopeea Europeană
ediţia a III-a şi Addendum 2001)
21
Pentru a aprecia gradul de coloratie al lichidelor în nuantele brun
galben-roşu se utilizează unul din cele două metode de mai jos,
precizate
în monografie.
O soluţie este considerată incoloră dacă are acelaşi aspect ca
apa R sau ca solventul, sau dacă nu este mai intens colorată
decât soluţia de referinţă 89•
METODA I
În eprubete identice, din sticlă neutră, incoloră şi transparentă, cu
diametrul exterior de 12 mm, se compară 2,0 ml din lichidul de
examinat
cu 2,0
ml de apă R, de solvent sau de solutie de
referinţă (vezi tabelul cu soluţiile de referinţă) indic~tă în
monografie. Se compară coloraţiile în lumină naturală difuză, prin
examinare
orizontală pe un fond
alb.
METODA li
În eprubete identice, din sticlă neutră, incoloră şi transparentă, cu
diametrul interior între 15 mm şi 25 mm, cu fundul plat, se
compară lichidul de examinat cu aţ,a R, cu solventul sau cu solutia
de referinţă (vezi tabelul cu soluţiile de referinţă) indicată
1
în
monografie, grosimea stratului fiind de 40 mm. Se compară
coloraţiile în lumină naturală difuză, prin examinare de-a lungul
axului eprubetei pe un fond alb.

22 Famacopeea Română ediţia a X-a
REACTIVI
Soluţiile primare
Solutia galbenă. Se dizolvă 46 g clorură ferică R în aproximativ
900 ml amestec din 25 ml acid clorhidric R şi 975 ml apă R, apoi
se completează la 1000,0 ml cu acelaşi amestec. Se titrează şi se
ajustează soluţia la 45,0 mg FeCls · 6H20 pe mililitru, cu acelaşi
amestec. Se păstrează ferită de lumină.
Titrare. Într-un flacon conic de 250 ml, cu dop rodat, se introduc
10,0 ml soluţie, 15 ml apă R, 5 ml acid clorhidric R şi 4 g iodură de
potasiu
R.
Se închide flaconul, se lasă în repaus, ferit de lumină
timp de 15 min, apoi se adaugă 100 ml apă R. Se titrează iodul
eliberat cu tiosulfat de sodiu O, 1 M în prezenţa a 0,5 ml amidon -
soluţie R adăugată la sfârşitul titrării.
1 ml tiosulfat de sodiu O, 1 M corespunde la 27,03 mg
FeCls · 6H20.
Solutia roşie. Se dizolvă 60 g clorură de cobalt R în aproximativ
900 ml amestec din 25 ml acid clorhidric R şi 975 ml apă R, apoi
se completează la 1000,0 ml cu acelaşi amestec. Se titrează şi se
ajustează soluţia la 59,5 mg CoCl2 · 6H20 pe mililitru, cu acelaşi
amestec.
Titrare. Într-un flacon conic
de
250 ml, cu dop rodat, se introduc
5,0 ml soluţie, 5 ml peroxid de hidrogen - soluţie diluată R şi 1 O ml
hidroxid de sodiu R 300 gif. Se fierbe încet timp de 1 O min, se lasă
să se răcească, apoi se adaugă 60 ml acid sulfuric diluat R şi 2 g
iodură de potasiu R. Se închide flaconul şi se dizolvă precipitatul
agitând încet. Se titrează iodul eliberat cu tiosulfat de sodiu O, 1 M
până la coloraţie roz, în prezenţa a 0,5 ml amidon - soluţie R
adăugată la sfârşitul titrării.
1 ml tiosulfat de sodiu O, 1 M corespunde la 23, 79 mg
CoCl2 · 6H20.
Supliment
2001
23
So/utia albastră. Se dizolvă 63 g sulfat de cupru R în aproximativ
900 ml amestec din 25 ml acid clorhidric R şi 975 ml apă R, apoi
se completează la 1000,0 ml cu acelaşi amestec. Se titrează şi se
ajustează soluţia la 62,4 mg CuS04 · 5H20 pe mililitru, cu acelaşi
amestec.
Titrare. Într-un flacon conic
de
250 ml, cu dop rodat, se introduc
10,0 ml soluţie, 50 ml apă R, 12 ml acid acetic diluat R şi 3 g
iodură de potasiu R. Se titrează iodul eliberat cu tiosulfat de sodiu
O, 1 M până la o slabă coloraţie brun deschis, în prezenţa a 0,5 ml
amidon - soluţie R adăugată la sfârşitul titrării.
1 ml tiosulfat de sodiu O, 1 M corespunde la 24,97 mg
CuSQ4 · 5H20.
Soluţiile etalon
Plecând de la cele 3 soluţii primare se prepară 5 soluţii etalon,
după cum urmează (vezi tabelul 2.2.2.-1 ):
Tabelul 2.2.2.-1
Volumele în
mililitri
Soluţia Solutia Solutia Solutia
Acid
. . .
clorhidric
etalon galbenă roşie albastră
10 g/I
B (brună) 3,0 3,0 2,4 1,6
GB (galben-brună) 2,4 1,0 0,4 6,2
G (galbenă) 2,4 0,6 0,0 7,0
GV (galben-verzuie) 9,6 0,2 0,2 0,0
R (roşie) 1,0 2,0 0,0 7,0

24 Famacopeea Română ediţia a X-a
Soluţiile de referinţă utilizate pentru Metodele I şi li
Plecând de la aceste 5 soluţii etalon, se prepară următoarele
soluţii de referinţă (vezi tabelele 2.2.2.-2, 2.2.2.-3, 2.2.2.-4, 2.2.2.-
5, 2.2.2.-6):
Tabelul 2.2.2.-2. - Soluţiile de referinţă B
Volumele în mililitri
Soluţia de referinţă Soluţia etalon B
Acid clorhidric
10 Q/I
81 75,0 25,0
82 50,0 50,0
83 37,5 62,5
84 25,0 75,0
Bs 12,5 87,5
Bs 5,0 95,0
81 2,5 97,5
Ba 1,5 98,5
89 1,0 99,0
Tabelul 2.2.2.-3. - Solutiile de referintă GB . .
Volumele în mililitri
Solutia de referintă Soluţia etalon GB
Acid clorhidric
. .
10 g/I
G81 100,0 o.o
GB2 75,0 25,0
GBa 50,0 50,0
G84 25,0 75,0
GBs 12,5 87,5
GBs 5,0 95,0
GB1 2,5 97,5
Supliment 2001
25
Tabelul 2.2.2.-4. - Solutiile de referintă G
' '
Volumele în mililitri
Solutia de referintă Soluţia etalon G
Acid clorhidric
. .
10 Q/I
G1 100,0 0,0
G2 75,0 25,0
G3 50,0 50,0
G4 25,0 75,0
Gs 12,5 87,5
Gs 5,0 95,0
G1 2,5 97,5
Tabelul 2.2.2.-5. - Solutiile de referintă GV . .
Volumele în mililitri
Solutia de referintă Soluţia etalon GV
Acid clorhidric . .
1 o a/I
GV1 25,0 75,0
GV2 15,0 85,0
GVa 8,5 91,5
GV4 5,0 95,0
GVs 3,0 97,0
GVs 1,5 98,5
GV1 0,75 99,25

26 Famacopeea Română ediţia a X-a
Tabelul 2.2.2.-6. - Soluţiile de referinţă R
Volumele în mililitri
Soluţia etalon R
Acid clorhidric
Solutia de referinţă
10 Q/I '
R1 100,0 0,0
R2 75,0 25,0
R3 50,0 50,0
R4 37,5 62,5
Rs 25,0 75,0
Rs 12,5 87,5
R1 5,0 95,0
CONSERVARE
Pentru Metoda I solutiile se pot păstra în eprubete sigilate, din
sticlă neutră, incoloră' şi transparentă, cu diametrul exterior de
12 mm, ferite de lumină.
Pentru Metoda li se prepară soluţiile de referinţă imediat înainte
de utilizare, plecând de la soluţiile etalon.
Supliment 2001
CORESPONDENTA ÎNTRE REACTIA
' '
MEDIULUI, PH-UL APROXIMATIV ŞI
COLORATIA UNOR INDICATORI
'
(Conform capitolului 2.2.4. din Farmacopeea Europeană
ediţia a III-a şi Addendum 2001)
27
La 1 O ml soluţie de analizat se adaugă O, 1 ml indicator, conform
tabelului 2.2.4.-1,
dacă nu se prevede
altfel.
Tabelul 2.2.4.-1
I Reacţie pH Indicator
Culoare
Alcalin >8 Hârtie de turnesol roşie R
Albastru
Soluţie de albastru de timol R (0,05 ml) Gri sau
albastru-
violet
Slab
alcalină 8,0 • 10,0 Soluţie de fenolftaleină R (0,05 ml)
Incolor sau
roz
Soluţie de albastru de timol R (0,05 ml) Gri
Puternic
alcalină >10 Hârtie de fenolftaleină R
Roşu
Soluţie de albastru de timol R (0,05 ml)
Albastru-
violet

28
Neutră 6,0-8,0
Neutră la
fOŞU
de metil 4,5 -6,0
Neutră la
fenolftaleină < 8,0
Acidă <6
Slab
acidă 4,0-6,0
Puternic
acidă <4
Famacopeea Română ediţia a X-a
Soluţie de roşu de metil R Galben
Soluţie de roşu de fenol R (0,05 ml)
Soluţie de roşu de metil R Roşu-
portocaliu
Soluţie de fenolftaleină R (0,05 m) Incolor; roz
sau
roşu la
adăugarea
de
0,05 ml
hidroxid
alcalin o, 1 M
Soluţie de roşu de metil R Portocaliu
sau
roşu
Soluţie de albastru de bromtimol R1
Galben
Soluţie de roşu de metil R Portocaliu
Soluţie de verde de bromcrezol R Verde sau
albastru
Hârtie de roşu de Congo R Verde sau
albastru
Supliment 2001
MASA VOLUMICĂ A UNUI SOLID
(Conform capitolului 2.2.42. din Farmacopeea Europeană
ediţia a III-a şi Addendum 2001)
29
Masa volumică a unui solid corespunde masei sale medii pe
unitatea de volum şi se exprimă de obicei în grame pe centimetru
cub (g/cm
3
), de~i unitatea internaţională (SI) este kilogramul pe
metru cub (kg/m ).
Spre deosebire de gaze şi lichide, a căror masă volumică nu
depinde decât de temperatură şi presiune, masa volumică a
particulelor solide depinde
şi de structurarea
moleculelor şi, prin
urmare,
variază în funcţie de structura cristalină şi de gradul de
cristalinitate.
Dacă o
particulă solidă este amorfă, sau parţial amorfă, masa ei
volumică poate să depindă şi de condiţiile de preparare sau de
prelucrările ulterioare.
Ca urmare, spre deosebire de fluide, două solide echivalente
chimic
pot avea mase volumice diferite şi
aceast3 diferenţă
reflectă deosebirile de structură în stare solidă. Masa volumică a
particulelor constituente este o
caracteristică fizică importantă a
pulberilor farmaceutice.
Masa volumică a
particulelor solide poate avea valori diferite, în
funcţie de metoda utilizată pentru măsurarea volumului acestor
particule. Se pot distinge trei moduri de exprimare a masei
volumice:

30 Famacopeea Română ediţia a X-a
masa
volumică a cristale/or, care nu ia în considerare decât
partea
solidă a produsului; masa volumică a cristalelor este
denumită şi masă volumică reală,
masa volumică a particulelor, care ia în considerare şi
porozitatea intraparticulară,
masa volumică vrac, care ia în considerare şi volumul
spaţiilor interparticulare, care se formează în stratul de
pulbere; masa volumică vrac este denumită şi masă volumică
aparentă.
I. Masa volumică a cristalelor
Masa volumică a cristalelor unei substanţe este masa medie pe
unitatea de volum, excluzând orice spaţiu liber din structurarea
moleculelor. Ea constituie o proprietate intrinsecă a substanţei şi
este deci independentă de metoda de determinare utilizată. Masa
volumică a cristalelor se poate determina prin calcul sau prin
măsurare.
A. Masa volumică a cristale/or calculată se determină plecând de
la datele cristalografice (mărimea si compoz~ia structurii
cristaline elementare) obţinute pentru un cristal perfect, de
exemplu prin difracţie de raze X, şi de la masa moleculară a
substanţei.
B. Masa volumică a cristalelor măsurată este raportul masă/volum
obţinut după măsurarea masei şi volumului monocristalului.
li. Masa volumică a particulelor
Masa volumică a particulelor ia în considerare în acelaşi timp şi
masa volumică a cristalelor şi porozitatea intraparticulară (pori
deschişi şi/sau închişi). Ea depinde prin urmare de valoarea
Supliment 2001
31
volumului determinat, care variază la rândul lui în functie de
metoda de determinare utiliza1ă. Masa volumică a particulelor se
poate determina prin una din următoarele două metode:
A. Masa volumică determinată cu picnometrul: se determină prin
m~surar~a volumului ocupat de o masă cunoscută de pulbere,
pnn echivalenţă cu volumul de gaz deplasat de pulbere într-un
picnometru
cu deplasare de gaz (2.9.23). în
determinările
masei volumice cu picnometrul, volumul determinat include
volumul ocupat de porii deschişi, dar exclude volumul ocupat
de porii
închişi sau neaccesibili gazului. Datorită difuzibilitătii
foarte mari a heliului, care este gazul
utilizat de preferintă
majoritatea porilor deschişi sunt accesibili gazului, astfel încâ
1
t
masa volumică a unei pulberi fin divizate, determina1ă cu
picnometrul, diferă în general putin de masa volumică a
cristalelor. '
B. Masa volumică determinată cu porozimetrul cu mercur,
denumită şi masa volumică a granulelor. în acest caz
volumul
determinat exclude contribuţia porilor închişi, dar include
volumul porilor deschişi cu dimensiuni superioare unei valori
limită. Această dimensiune limi1ă a porilor, sau diametru minim
de acces, depinde de presiunea
maximă de intruziune a
mercurului
aplicată în timpul măsurării. La
presiunile de lucru
normale, mercurul nu pătrunde în porii de dimensiuni foarte
mi~i care sunt accesibili heliului. Pentru aceeaşi probă, se pot
obţine mai multe valori pentru masa volumică a granulelor,
deoarece, pentru fiecare presiune de intruziune aplicat3, se
poate determina o masă volumică corespunzătoare diametrului
minim de acces
la
aceas1ă presiune.
III. Masa volumică vrac şi masa volumică după tasare
~asa v~lumică vr~c a u11ei pulberi include şi volumul spaţiilor
1nterpart1culare. Pnn urmare, ea depinde în acelaşi timp de masa

32 Famacopeea Română ediţia a X-a
volumică a particulelor şi de aranjarea spaţială a acestora în
stratul de pulbere.
Masa volumică vrac a unei pulberi este adeseori greu de măsurat,
deoarece cea mai uşoară perturbare a stratului de pulbere poate
duce la schimbarea masei volumice. Este deci eserţial să se
precizeze, pentru orice măsurare a masei volumice vrac, modul în
care a fost efectuată determinarea.
A. Masa volumică vrac se determină prin măsurarea volumului
ocupat de o masă cunoscută de pulbere, introdusă într-un
cilindru gradat, după cernerea printr-o sită (2.9.15).
B. Masa volumică după tasare se determină provocând tasarea
unei probe de pulbere
introdusă într-un cilindru gradat. După
citirea
volumului in~ial, cilindrul este supus unor şocuri
mecanice şi se continuă citirile până când schimbările de
volum observate sunt minime
(2.9. 15).
2.9.
METODE FARMACOTEHNICE
3 Farmacopeea Română-Supliment 2001

Supliment 2001 35
DEZAGREGAREA COMPRIMATELOR
ŞI A CAPSULELOR
(Conform capitolului 2.9. 1. din Farmacopeea Europeană
ediţia a III-a şi Addendum 2001)
Această metodă se utilizează pentru a determina capacitatea
comprimatelor
şi a
capsulelor de a se dezagrega în mediu lichid,
în timpul prevăzut şi în condiţii bine definite. Utilizând aparatul în
condiţiile experimentale descrise mai jos, dezagregarea este
considerată completă atunci când:
a) nu mai este nici un reziduu pe sita metalică, sau
b) dacă mai rămâne un reziduu, acesta este constituit numai
dintr-o
masă
moale, care nu cantine un nucleu palpabil şi
neimpregnat, sau când '
c) pe sita metalică nu mai rămân decât fragmente din învelişul
comprimatelor acoperite sau fragmente din învelişul
capsulelor, care pot eventual să adere pe faţa inferioară a
discului,
în
cazul în care se utilizează discul.

36 Famacopeea Română ediţia a X-a
Se va aplica una din metode, după caz.
DETERMINAREA A -COMPRIMA TE
ŞI
CAPSULE DE
DIMENSIUNI NORMALE
APARAT
Partea principală a aparatului (vezi figura 2.9.1.-1) este constituită
dintr-un dispozitiv rigid care susţine 6 tuburi cilindrice din sticlă.
Fiecare tub are o lungime de 77,5 ± 2,5 mm şi un diametru interior
de 21,5
mm;
peretele are o grosime de aproximativ 2 mm. Fiecare
din aceste tuburi este
prevăzut cu un disc
cilindric (cu diametrul de
20,7±O,15 mm şi grosimea de 9,5±O,15 mm) din material plastic
transparent, cu densitatea relativă cuprinsă între 1, 18 şi 1,20.
Fiecare disc prezintă 5 orificii cu diametrul de 2 mm: un orificiu
central şi alte 4 dispuse la distanţe egale pe un cerc cu raza de
6 mm;
faţa laterală a
discului este prevăzută cu 4 lăcaşe situate la
distanţe egale, de 9,5 mm lăţime pe 2,5 mm adâncime în partea
superioară şi de 1,6 mm pe 1,6 mm în partea inferioară. Tuburile
sunt
menţinute vertical de 2 plăci, separate şi suprapuse, din
material
plastic transparent, de 90 mm diametru şi 6 mm grosime,
care
prezintă câte 6 orificii fiecare. Orificiile sunt echidistante
faţă
de centrul plăcii şi dispuse la distanţe egale între ele. Sub placa
inferioară este fixată o sită metalică din fire de oţel inoxidabil, cu
diametrul de 0,635 mm şi ochiurile de 2,00 mm. Plăcile sunt
menţinute la o distanţă de 77,5 mm de către nişte tije metalice
verticale situate periferic; placa superioară are fixată în centrul său
o tijă metalică care permite cuplarea acestui dispozitiv la partea
mecanică a aparatului, asigurând o mişcare verticală, alternativă şi
regulată, cu amplitudinea între 50 mm şi 60 mm; numărul de curse
complete, urcare şi coborâre, este de la 28 la 32 pe minut.
Aparatul este aşezat de preferinţă într-un vas cilindric de un litru,
sau în orice alt recipient convenabil. Volumul lichidului care se
introduce
în vas este ales astfel încât, atunci când dispozitivu! este
în poziţia cea mai înaltă, sita
metalică să fie la cel puţin 15 mm
sub
suprafaţa
lichidului, iar atunci când dispozitivul este în pozţia
Supliment 2001
37
cea mai joasă, sita să fie la cel puţin 25 mm de fundul vasului
extremităţile superioare ale tuburilor deschise rămânând deasupr~
~up_rafeţ~~ lichidului. Un dispozitiv adecvat menţine temperatura
lrch1dulu1 rntre 36°C şi 38°C.
2 21.5
--i--
I
I
@
I
I
255 I
16
90
Figura 2.9.1.-1. Dimensiuni în milimetri

38 Famacopeea Română ediţia a X-a
Elementele mecanice descrise pot suferi modificări de detaliu, dar
cotele tuburilor de sticlă şi cele ale sitei metalice trebuie să fie
conforme
cu
prevederile de mai sus.
MOD DE LUCRU
ln fiecare din cele 6 tuburi se introduce un comprimat sau o
capsulă, apoi un disc, dacă este prevăzut astfel; se aşează
dispozitivul în vasul cilindric conţinând mediul lichid indicat. Se
lasă aparatul să funcţioneze timpul prevăzut. După acest timp se
scoate dispozitivul
şi se examinează starea comprimatelor sau a
capsulelor. Determinarea este
corespunzătoare dacă toate
probele sunt dezagregate complet.
DETERMINAREA B -COMPRIMA TE ŞI
CAPSULE DE
DIMENSIUNI MARI
APARAT
Partea principală a aparatului (vezi figura 2.9.1.-2) este constituită
dintr-un dispozitiv rigid care susţine 3 tuburi cilindrice din sticlă.
Fiecare tub are o lungime de 77,5 ± 2,5 mm şi un diametru interior
de
33 ±
0,5 m; peretele are o grosime de 2,5 ± 0,5 mm. Fiecare
din aceste tuburi este
prevăzut cu un disc cilindric (cu diametrul de
31,55
±O, 15 mm şi grosimea de 16,4±O,1 mm) din material
plastic transparent,
cu densitatea relativă cuprinsă între 1, 18 şi 1,20. Fiecare disc prezintă 7 orificii cu diametrul de 3, 15 mm: un
orificiu central şi alte 6 dispuse la distanţe egale, pe un cerc cu
raza de 4,2 mm faţă de centrul discului.
Tuburile sunt
menţinute vertical de 2
plăci, separate şi suprapuse,
din material plastic transparent, de 97
mm diametru şi 9 mm
grosime, care prezintă câte 6 orificii fiecare.
Orificiile sunt
echidistante
faţă de centrul
plăcii şi dispuse la distanţe egale între
ele.
Supliment 2001
39
Sub placa inferioară este fixată o sită metalică din fire de otel
inoxidabil, cu diametrul de 0,62 ± 0,02 mm şi ochiurile de
2,0±0,2 mm.
Plăcile sunt menţinute la o distanţă de 77 ,5 mm de către nişte tije
metalice verticale situate periferic; placa
superioară are fixată în
centrul său o tijă metalică, care permite cuplarea acestui dipozitiv la partea mecanică a aparatului, asigurând o mişcare verticală,
alternativă şi regulată, a cărei amplitudine este de 55 ± 2 mm;
numărul de curse complete, urcare şi coborâre, este de la 29 la 32
pe minut.
Aparatul este
aşezat de preferinţă într-un vas cilindric de un litru,
sau în orice alt recipient convenabil. Volumul lichidului care se
introduce
în vas este ales astfel încât, atunci când dispozitivul este
în poziţia cea mai
înaltă, sita metalică să fie la cel puţin 15 mm
sub SLtprafaţa lichidului, iar atunci când dispozitivul este în pozlia
cea mai joasă, sita să fie la cel puţin 25 mm de fundul vasului,
extremităţile superioare ale tuburilor deschise rămânând deasupra
suprafeţei lichidului. Un dispozitiv adecvat menţine temperatura
lichidului între
35
°C şi 39
2C.
Elementele mecanice descrise pot suferi modificări de detaliu, dar
cotele tuburilor de sticlă şi cele ale sitei metalice trebuie să fie
conforme
cu prevederile de mai sus.
MOD DE LUCRU
ln fiecare din cele 3 tuburi se introduce un comprimat sau o
capsulă, apoi un disc; se aşează dispozitivul în vasul cilindric
conţinând mediul lichid indicat. Se lasă aparatul să functioneze
timpul
prevăzut. După acest timp se scoate dispozitivul şi se
examinează starea comprimatelor sau a
capsulelor. Determinarea
este
corespunzătoare dacă toate probele sunt dezagregate
complet.

40 Famacopeea Română ediţia a X-a
97
3.15±0. J
'
•
Figura 2.9.1.-2. Dimensiuni în milimetri
Supliment 2001
DEZAGREGAREA SUPOZITOARELOR
ŞI A OVULELOR
(Conform capitolului 2.9.2. din Farmacopeea
ediţia a III-a şi Addendum 2001)
41
Această metodă se utilizează pentru a determina capacitatea
supozitoarelor sau a ovulelor de a se înmuia sau dezagrega în
mediu lichid,
în timpul prevăzut.
Utilizând aparatul în cond~iile
experimentale descrise mai jos, dezagregarea este consideraa
completă atunci când:
a) dizolvarea este completă;
b) componentele supozitoarelor sau ale ovulelor sunt separate:
componentele liposolubile topite adunate la suprafaţa apei,
pulberile insolubile depuse pe fund
şi componentele
hidrosolubile sub
formă de soluţie. ln funcţie de tipul
preparatului, componentele se pot
regăsi sub una sau mai
multe din aceste forme;
c) se produce o înmuiere, eventual
înscţită de o modificare a
formei
iniţiale a supozitorului sau ovulului, fără separarea
completă a componentelor. lnmuierea se produce astfel încât
supozitorul sau ovulul
să nu mai conţină nici un nucleu
rezistent
la presarea cu o baghetă de sticlă;
d) învelişul din gelatină al capsulelor rectale şi vaginale prezintă o
ruptură şi începe să
elibereze conţinutul;
e) nu mai rămâne nici un reziduu pe discul perforat sau, dacă mai
rămâne un reziduu, el este constituit dintr-o masă moale (care
poate
fi efervescentă) care nu conţine nici un nucleu rezistent
la presarea cu o baghetă de sticlă (comprimate vaginale).

42 Famacopeea Română ediţia a X-a
APARAT
Aparatul (vezi figura 2.9.2.-1) este constituit dintr-un manşon cu
peretele transparent, din
sticlă sau din
material plastic, de grosime
adecvată, în interiorul căruia este fixat cu 3 cârlige un suport
metalic. Acesta cuprinde 2 discuri din metal inoxidabil, de formă
circulară, având fiecare câte 39 de orificii cu diametrul de 4 mm şi
distanţate una de alta la aproximativ 30 mm; diametrul discurilor
este foarte apropiat de diametrul interior
a! manşonului.
Determinarea se
realizează cu 3 astfel de aparate care contin
fiecare câte o
singură probă.
Aparatele sunt introduse fiecare în'tr
o cuvă de cel puţin 4 I, umplută cu apă a cărei temperatură este
menţinută la 36 -37 QC, dacă nu se prevede altfel. Aparatele pot fi
aşezate şi împreună într-o cuvă de cel puţin 12 I. Cuva este
prevăzută cu un agitator cu viteză mică şi cu un dispozitiv care să
permită menţinerea aparatului în poz~ie verticală la cel puţin
90 mm sub suprafaţa apei şi rotirea lui cu 1802 în jurul unui ax
orizontal, fără a-l scoate din lichid.
MOD DE LUCRU
Se analizează 3 supozitoare sau ovule. Se plasează fiecare
supozitor sau ovul pe discul inferior
al unui suport.
Se introduce şi
se fixează fiecare suport în manşonul unui aparat. Se rotesc
aparatele cu 180Q, din 10 în 10 min. Se examinează starea
probelor după timpul indicat în monografie. Determinarea este
corespunzătoare dacă toate probele sunt dezagregate.
UTILIZAREA APARATULUI IN CAZUL COMPRIMATELOR
VAGINALE
Se
utilizează aparatul
descris mai sus, dar aşezându-l astfel
încât să se sprijine pe cârlige (vezi figura 2.9.2.-2). Acesta se
introduce într-o
cuvă cu diametrul adecvat, care conţine apă a
cărei temperatură este menţinută
la 36 -37 °C şi al cărei nivel este
situat
cu puţin sub discul perforat superior. Cu ajutorul unei pipete
Supliment 2001
j
-....,--E-IV'~ .. ,;-4-----L,----<
1
rf ~
~ ' ..
~ / ',
I ,·.
I ::
I
....
;
50
36
Figura 2.9.2.-1. -Aparat pentru dezagregarea supozitoarelor
şi a ovulelor
Dimensiuni în milimetri
43
se ajustează apoi nivelul cu apă la 36 -37 QC, astfel încât un strat
subţire şi uniform de apă să acopere perforaţiile plăcii. Se
analizează 3 comprimate vaginale; se plasează fiecare comprimat
pe discul superior al unui aparat şi acesta se acoperă cu o placă
de sticlă, pentru a menţine condiţiile de umiditate adecvate. Se
examinează starea probelor după timpul indicat în monografie.

44
Famacopeea Română ediţia a X-a
Determinarea este corespunzătoare dacă toate probele sunt
dezagregate.
Figura 2.9.2.-2.
A
..
-
(B )
.,
c ·.
'•
-
+-
-
.·
-
-D
-+
-
\' :.", -
I J_ -
'" '
I E
Legendă:
A -Placă de sticlă
B -Comprimat vaginal
C -Suprafaţa apei
O-Apă
E -Cuvă, cristalizator
Supliment 2001
UNIFORMITATEA MASEI PREPARATELOR
PREZENTATE ÎN DOZE UNITARE
(Conform capitolului 2.9.5. din Farmacopeea Europeană
ediţia a III-a şi Addendum 2001)
45
Se cântăresc individual 20 de unităţi sau, pentru preparatele
unidoză prezentate în recipiente individuale, conţinutul a 20 de
unităţi, prelevate la întâmplare şi se determină masa medie. Faţă
de masa medie calculată, masa individuală a cel mult 2 din cele
20 de unităţi poate să prezinte o abatere procentuală mai mare
decât cea
indicată în tabelul 2.9.5.-1, dar masa nici unei unităţi nu
trebuie să prezinte abateri faţă de acest procent cu mai
mult de
dublul valorii acestuia.
În cazul capsulelor şi pulberilor pentru uz parenteral, se
procedează după cum urmează:
CAPSULE
Se cântăreşte o capsulă plină. Se deschide capsula şi se goleşte
cât mai complet posibil, fără să se piardă fragmente din înveliş. În
cazul capsulelor cu înveliş moale, se spală învelişul cu eter sau cu
un alt solvent adecvat şi se lasă la aer până la dispariţia mirosului
solventului. Se cântăreşte învelişul şi se calculează masa
conţinutului prin diferenţă. Se repetă operaţia pentru alte
19 capsule.
PULBERI PENTRU UZ PARENTERAL
Se îndepărtează eticheta de pe recipient, dacă este cazul, se
spală, se usucă şi se deschide recipientul. Se cântăreşte imediat
recipientul
cu conţinutul său.
Se goleşte recipientul cât mai
complet posibil, scuturându-l uşor şi, dacă este necesar, se spală

46 Famacopeea Română ediţia a X-a
flaconul cu apă R, apoi cu alcool R. Se usucă la 100 -105 QC timp
de 1 h sau,
dacă
materialul utilizat nu suportă această
temperatură, se usucă la o temperatură inferioară până fa masă
constantă. Se răceşte într-un exsicator, apoi se cântăreşte. Se
calculează masa conţinutului prin diferenţă. Se repetă operaţia
pentru afte 19 recipiente.
Tabel 2.9.5.-1
Abateri
procentuale
Forma
farmaceutică Masa medie
faţă de masa
medie
80 mg şi mai puţin de 80 mg
10
Comprimate neacoperite
peste 80 mg şi mai puţin de
7,5
şi comprimate filmate
250mg
250 mg şi peste 250 mg
5
Capsule, granule mai puţin de 300 mg 10
neacoperite şi pulberi
(în doze unitare) 300 mg şi peste 300 mg 7,5
Pulberi pentru uz
parenteral
(în doze unitare)
2 peste
40 mg 10
Supozitoare şi ovule indiferent de masă 5
2
Atunci când masa medie este mai mică sau egală cu 40 mg, nu se determină
uniformitatea masei, ci uniformitatea conţinutului preparatelor administrate în
doze unitare (2.9.6).
Supliment 2001
UNIFORMITATEA CONTINUTULUI
'
PREPARATELOR PREZENTATE
ÎN DOZE UNITARE
(Confonn capitolului 2.9.6. din Farmacopeea Europeană
ediţia a 111-a şi Addendum 2001)
47
Detenninarea unifonnităţii conţinutului preparatelor prezentate în
doze unitare se bazează pe detenninarea conţinutului individual în
substanţă activă al unităţilor care compun proba; se verifică astfel
că aceste conţinuturi individuale se află în limitele stabilite, faţă de
conţinutul mediu al probei.
Determinarea nu este obligatorie pentru preparatele cu
polivitamine şi oligoelemente, precum şi în alte cazuri justificate şi
autorizate.
MOD DE LUCRU
Se prelevează la întâmplare 1 O unităţi din preparatul de analizat şi
se dozează individual substanţa activă a fiecăreia, printr-o metodă
analitică adecvată.
Se utilizează criteriile de evaluare ale determinării A, ale
determinării B sau ale determinării C, în funcţie de specificaţiile
monografiei formei farmaceutice respective.
DETERMINAREA A
În cazul comprimate/or, pulberilor pentru uz parenteral şi
suspensiilor injectabile, preparatul este corespunzător atunci
când continutul individual în
substantă activă
al fiecărei unităti este
cuprins între 85 % şi 115 % din co
0
nţinutul mediu. Preparatul nu
este corespunzător atunci când conţinutul individual nu este
cuprins între aceste limite pentru mai mult de o unitate sau atunci

48 Famacopeea Română editia a X-a
'
când continutul individual al unei unităti este în afara limitelor de
75 %-125 % din conţinutul mediu. '
În cazul în care conţinutul individual al unei singure unităţi nu este
cuprins între 85 %
şi 115 %, dar este cuprins între 75 % şi 125 %
din
conţinutul mediu, se prelevează la întâmplare alte 20 de unităţi
şi se dozează individual substanţa activă a fiecăreia. Preparatul
este corespunzător dacă cel muJ! 9 uniţa,te, din cele 30 prelevate,
nu are conţinutul individual cuprins între 85 % -115 % din
conţinutul mediu şi dacă conţinutul nici uneia dintre unităţi nu este
în afara limitelor de
75 % -125 % din continutul mediu .
. ----~------- ~
DETERMINAREA B
În cazul capsulelor, pulberilor, altele decât cele pentru uz
parenteral,
granulelor, supozitoarelor şi ovulelor,
preparatul
este corespunzător atunci când conţinutul individual al cel mult
uneia dintre
unităţi este în afara limitelor de 85 % -115 % din
conţinutul mediu, dar nu şi în afara limitelor de 75% -125 % din conţinutul mediu.
Preparatul nu este corespunzător atunci când continutul individual
a mai mult de 3 unităţi este în afara limitelor de as% -115 % din
continutul mediu sau atunci când continutul individual al uneia sau
mai' multor unităţi este în afara limitelor de 75 % -125 % din
conţinutul mediu.
În cazul în care continutul individual a 2 sau cel mult 3 unităti este
în afara limitelor de as % -115 % din continutul mediu dar ~ici un
conţinut individual nu este în afara limiteior de 75 % ~ 125 % din
conţinutul mediu, se prelevează la întâmplare alte 20 de unităţi şi
se dozează individual substanţa activă a fiecăreia.
Preparatul este corespunzător dacă pentru cel mult 3 din cele 30
de unităţi conţinutul individual este în afara limitelor de 85 % -
115 % din conţinutul mediu şi dacă nici un conţinut individual nu
este în afara limitelor de 75 % -125 % din conţinutul mediu.
Supliment 2001 49
DETERMINAREA C
În cazul dispozitivelor transdermice, preparatul este
corespunzător atunci când conţinutul mediu al celor 1 O unităţi de
pr.epar~t ~ste cuprins între 90 % şi 11 O % din conţinutul indicat pe
eticheta, iar conţinutul individual al fiecărei unităţi este cuprins
între
75 % şi 125 % din
conţinutul mediu.
FRIABILITATEA COMPRIMATELOR
NEACOPERITE
(Conform capitolului 2.9. 7. din Farmacopeea Europeană
ediţia a III-a şi Addendum 2001)
Această metodă se utilizează pentru a determina, în conditii
definite, friabilitatea comprimatelor neacoperite, adică fenomenul
prin care suprafaţa comprimatelor se deteriorează sau prezintă
semne de abraziune sau de rupere, sub acţiunea şocurilor
mecanice sau a frecării.
APARAT
Se utilizează un tambur rotativ, cu diametrul interior între 283 mm
şi 291 mm şi cu înălţimea între 36 mm şi 40 mm, realizat dintr-un
polimer sintetic transparent, cu suprafeţe interioare lustruite, care
nu produc electricitate statică (vezi figura 2.9.7.-1 ). Una din fetele
tamburului este detaşabilă. La fiecare rotaţie, comprimatele ~unt
proiectate din centrul tamburului spre peretele exterior, urmând o
traiectorie curbilinie, cu raza interioară cuprinsă între 75,5 mm şi
85,5 mm. Tamburul este montat pe axul orizontal al unui dispozitiv
de antrenare, a
cărui viteză de rotaţie este de 25 ± 1 rot/min. Prin
4-Fam1acopeea Română- Supliment 200 I

50 Famacopeea Română ediţia a X-a
urmare, la fiecare rotaţie, comprimatele se rostogolesc sau
alunecă şi cad pe perete sau unele peste altele.
MOD DE LUCRU
În cazul comprimatelor cu masa individuală mai mică sau egală cu
0,65 g, se iau în lucru 20 de comprimate; în cazul comprimatelor
cu masa individuală mai mare decât 0,65 g, se iau în lucru 1 O
comprimate. Se aşează comprimatele pe o sită nr. 1 OOO şi se
îndepărtează eventuala pulbere cu un jet de aer comprimat sau cu
o perie moale. Se cântăresc comprimatele, se introduc în tambur
şi se efectuează 100 de rotaţii. Se scot comprimatele din tambur şi
se îndepărtează eventuala pulbere la fel ca mai sus. Dacă nici un
comprimat nu este crăpat, fisurat sau spart, se cântăresc
comprimatele cu precizie de 1 mg.
Ca regulă generală, determinarea se efectuează o singură dată.
Totuşi, dacă rezultatele sunt ambigue sau dacă masa pierdută
este mai mare decât 1 %, se repetă determinarea de 2 ori şi se
calculează media celor 3 rezultate. Pierderea maximă de masă,
considerată acceptabilă pentru majoritatea produselor, este de
1 % din masa comprimatelor supuse determinării.
în cazul comprimatelor cu diametrul mai mare sau egal cu 13 mm,
pot să apară probleme de reproductibilitate legate de
neregularitatea mişcării. În acest caz, se ajustează poziţia
tamburului astfel încât să se evite alipirea comprimatelor în pozlia
de repaus, ceea ce le împiedică să cadă liber. În general, ac~st
rezultat se poate obţine înclinând tamburul astfel încât axul său să
formeze un unghi de 10° cu baza.
EXPRIMAREA REZULTATELOR
Friabilitatea se exprimă în termeni de masă pierdută şi se
calculează în procente din masa in~ială.
Se va indica numărul comprimatelor utilizate.
Supliment 2001
Figura 2.9.7.-1 - Aparat pentru determinarea friabilităţii
comprimatelor
Dimensiunile sunt date în milimetri
~I
38,0±2,0mm
REZISTENŢA COMPRIMATELOR
LA RUPERE
(Conform capitolului 2.9.8. din Farmacopeea Europeană
ediţia a III-a şi Addendum 2001)
51
Ac~a.stă me~odă se utilizează pentru a determina, în conditii bine
definite, ~rezistenţa comprimatelor la rupere, măsurată pri~ forţa
necesara pentru a provoca ruperea comprimatelor prin strivire.

54 Famacopeea Română editia a X-a
'
Figura 2.9.9.-1. - Penetrometru
Supliment 2001 55
Suportul cuprinde:
o
tijă
verticală pentru menţinerea şi ghidarea dispozitivului
mobil,
o măsuţă-suport orizontală,
un dispozitiv care permite asigurarea verticali1ăţii dispozitivului
mobil,
un dispozitiv care permite verificarea orizontali1ăţii măsuţei
suport,
un dispozitiv de blocare şi de eliberare a dispozitivului mobil,
o scală, gradată în zecimi de milimetru, care indică adâncimea
de penetrare.
Dispozitivul mobil, constituit dintr-un material adecvat, are o
suprafaţă netedă şi este caracterizat de masa, forma şi
dimensiunile sale.
MOD DE LUCRU
Se pregătesc probele de analizat prin una din următoarele
metode:
A
Se
umplu complet 3 recipiente cu grijă, evitând să se formeze
bule de aer. Se nivelează, dacă este necesar, pentru a obţine
o suprafaţă plană. Se păstrează la 25 ± 0,5 QC timp de 24 h,
dacă nu se prevede altfel.
B. Se păstrează cele 3 probe de analizat la 25 ± 0,5 QC timp de
24
h.
Se supun probele, unei forţe de forfecare adecvate timp
de 5 min. Se umplu complet 3 recipiente cu grijă, evitând să se
formeze bule de aer. Se nivelează, dacă este necesar, pentru
a
obţine o suprafaţă
plană.

56 Famacopeea Română editia a X-a
'
C. Se topesc 3 probe oe analizat şi se umplu complet 3 recipiente
cu grijă, evitând să se formeze bule de aer. Se păstrează la
25 ± 0,5 QC timp de 24 h, dacă nu se prevede altfel.
Determinarea adâncimii de penetrare
Se aşează proba de analizat pe măsuţa-suport a penetrometrului.
Se verifică dacă axul vertical al dispozitivului mobil este
perpendicular pe
suprafaţa probei.
Se aduce temperatura
dispozitivului mobil la 25 ± 0,5 QC.
I
/
V
/
h
I
li
/
,•'/
:,„i'
Figura 2.9.9.·2
Dispozitiv mobil conic (m = 102,5 g), cu recipient (d = 102 mm sau
75 mm; h.?. 62 g) şi tijă (I= 162 mm; m = 47,5 g) adecvate
Dimensiunile sunt date în milimetri
Supliment 2001 57
Se ajustează înălţimea dispozitivului mobil astfel încât vârful
acestuia să atingă suprafaţa probei. Se eliberează dispozitivul
mobil timp de 5 s, se fixează din nou şi se măsoară adâncimea de
penetrare. Se repetă determinarea cu celelalte 2 recipiente.
e12.65
a9,5
a28.5
Figura 2.9.9-3
Dispozitiv micro-mobil conic (m = 7,0 g), cu recipient şi tijă adecvate
(I = 116 mm; m = 16,8 g)
Dimensiunile sunt date în milimetri
EXPRIMAREA REZULTATELOR
Adâncimea de penetrare se exprimă în zecimi de milimetru, prin
media
aritmetică a
rezultatelor celor 3 determinări. Dacă unele
dintre rezultate se abat faţă de medie cu mai mult de ± 3 %, se
repetă determinarea şi se exprimă rezultatele indicând media celor
6 determinări şi deviaţia relativă standard.

58 Famacopeea Română ediţia a X-a
CLASIFICAREA GRANULOMETRICĂ A
PULBERILOR PRIN CERNERE
(Conform capitolului 2.9.12. din Fannacopeea Europeană
ediţia a III-a şi Addendum 2001)
Gradul de finete al unei pulberi se poate exprima raportându-l la
sitele standard, care corespund specificaţiilor sitelor neanalitice
(2.1.4).
Atunci când gradul de fineţe al pulberilor se determină prin
cernere, acesta
se defineşte în
funcţie de numărul sau numerele
sitei, respectiv sitelor utilizate, fie folosind clasificarea urrrătoare,
fie, atunci când această clasificare nu se poate aplica, exprimând
fineţea pulberii care trece prin sita (sitele) utilizată (utilizate) în
procente (m/m).
Pentru definirea pulberilor se utilizează următoarea terminologie:
Pulbere
grosieră. Pulbere din care cel putin 95 % (mim) din
particule trec printr-o
sită numărul
1400 şi din care cel mult 40 %
(m/m) trec printr-o sită numărul 355.
Pulbere
moderat de fină. Pulbere din care cel putin 95 % (mim)
din particule trec printr-o
sită numărul 355 şi din care cel mult
40 % (m/m) trec printr-o sită numărul 180.
Pulbere fină. Pulbere din care cel putin 95 % (m/m) din particule
trec print-o
sită
numărul 180 şi din care cel mult 40 % (mim) trec
printr-o
sită
numărul 125.
Pulbere
foarte fină.
Pulbere din care cel putin 95 % (mim) din
particule trec printr-o
sită numărul 125 şi din care cel mult
40 %
(m/m) trec printr-o sită numărul 90.
Atunci când pulberea este caracterizată printr-un număr de sită,
cel putin 97 % din pulbere trebuie să treacă prin sita cu acest
număr, dacă nu se prevede altfel.
Supliment
2001
59
Se asamblează sitele şi se procedează adecvat pana când
cernerea este practic
terminată.
Se cântăresc separat fracţiunile
de pulbere.
DETERMINAREA LIMITEI DIMENSIUNILOR
PARTICULELOR LA MICROSCOP
(Conform capitolului 2.9.13. din Farmacopeea Europeană
ediţia a III-a şi Addendum 2001)
Se cântăreşte o cantitate corespunzătoare din pulberea de
analizat (de exemplu între 1 O mg şi 100 mg) şi se suspendă în
10,0 ml mediu de dispersie adecvat, în care pulberea l:ă fie
insolubilă, adăugând dacă este necesar un agent tensioactiv. O
parte din suspensia omogenă se introduce într-un citometru şi se
examinează, printr-o explorare succesivă a imaginii la microscop,
o arie
corespunzătoare
la cel puţin 1 O µg pulbere de analizat. Se
numără toate particulele a căror dimensiune maximă este
superioară limitei prevăzute. Limita dimensiunii particulelor şi
numărul admis de particule, a căror dimensiune este superioară
limitei admise, sunt prevăzute în monografiile respective.
VOLUMUL APARENT
(Conform capitolului 2.9.15. din Farmacopeea Europeană
ediţia a 111-a şi Addendum 2001)
Această metodă se utilizează pentru a determina, în cond~ii bine
definite, volumul aparent înainte şi după tasare, comportarea la

60 Famacopeea Română ediţia a X-a
tasare, precum
şi masa volumică aparentă a
solidelor divizate (de
exemplu pulberi, granule).
APARAT
Aparatul (vezi figura 2.9.15.-1) este constituit din:
un aparat de tasare care poate provoca
250 ± 15 şocuri
mecanice pe minut prin căderi de la o înălţime de 3 ± 0,2 mm.
Suportul cilindrului, cu dispozitivul său de fixare, are o masă de
450 g ± 5 g.
un cilindru de 250 ml, gradat din 2 în 2 ml, a cărui masă trebuie
să fie de 220 g ± 40 g.
MOD DE LUCRU
În cilindrul gradat uscat se introduc, fără a tasa, 100,0 g de
substanţă de analizat. Dacă nu este posibil se alege o probă cu
volumul aparent între 50 ml şi 250 ml şi se precizează masa
acesteia la exprimarea rezultatelor. Se fixează cilindrul pe suport.
Se
citeşte
volumul aparent netasat Vo, estimat cu precizie de 1 ml.
Se provoacă 10, 500 şi 1250 de şocuri şi se citesc volumele
corespunzătoare Vio, Vsoo şi Vi2so, estimate cu precizie de 1 ml.
Dacă diferenţa dintre Vsoo şi Vi2so este mai mare de 2 ml, se mai
efectuează încă 1250 de şocuri.
Legendă:
1 -Eprubetă gradată
2 -Suportul eprubetei
3-Nicovală
Supliment 2001 61
Figura 2.9.15.-1
I
I
..L
§
_.__
-±-
E
·1 -=
:;,
.§
.s E
E E
E
~ E
c
~
2
3
4
4-Camă
5 -Această cotă trebuie să fie astfel încât să se respecte cota 6 şi
ca în punctul cel mai de jos al camei, suportul eprubetei să se
sprijine liber pe partea superioară a nicovalei

62
Famacopeea Română ediţia a X-a
EXPRIMAREA REZULTA TELOR
a) Volume aparente:
volum aparent înainte
de tasare sau
volum vrac: Vo ml,
volum aparent după tasare sau volum tasat: Vi
250
ml sau
V2soo ml.
b) Comportarea la tasare: diferenţa Via ml -V
500
ml.
c) Mase volumice aparente:
Masele volumice aparente sunt date
de următoarele expresii:
-masa
volumică aparentă înainte de tasare sau masa volumică
a produsului vrac:
mN
0 (grame pe mililitru),
masa volumică aparentă după tasare sau masa volumică a
produsului tasat: m/Vi2so sau mN2soo (grame pe mililitru).
CURGEREA PULBERILOR ŞI
GRANULELOR
(Conform capitolului 2.9.16. din Farmacopeea Europeană
ediţia a III-a şi Addendum 2001)
Această metodă se utilizează pentru a determina, în condttii bine
definite, capacitatea
de a curge vertical a
pulberilor şi granuielor.
APARAT
În funcţie de proprietăţile de curgere ale produsului de analizat se
utilizează pâlnii cu sau fără tijă, cu diferite unghiuri şi diametre ale
Supliment
2001
63
orificiilor (vezi figurile 2.9.16.-1 şi 2.9.16.-2). Pâlnia este merţinută
vertical printr-un dispozitiv adecvat. Ansamblul trebuie protejat
împotriva
vibraţiilor.
MOD DE LUCRU.
În pâlnia uscată, al cărei orificiu de curgere a fost obturat în
prealabil printr-o metodă adecvată, se introduce fără a tasa o
probă cântărită cu precizie de 0,5 %. Cantitatea probei depinde de
volumul
său aparent şi de aparatul utilizat.
Se eliberează orificiul
pâlniei
şi se măsoară timpul de curgere a masei probei în
totalitate.
Se efectuează trei determinări.
EXPRIMAREA REZULTA TELOR
Capacitatea de curgere se exprimă în secunde şi zecimi de
secundă pentru 100 g de probă.
Rezultatele depind de cond~iile de conservare ale produsului de
analizat.
Rezultatul se poate exprima prin:
a) media celor trei determinări, cu condiţia ca nici una dintre
v~lorile individuale să nu varieze faţă de valoarea medie cu
mai mult de 1 O %,
b) cele două valori extreme, dacă valorile individuale variază faţă
de valoarea medie cu mai mult de 1 O %,

64
t1J 110
Capăt racordabil
nr.
1
2
3
Famacopeea Română editia a X-a
Capăt racordabil nr. 1, 2 sau 3
Capât racordabil
nr. 1, 2 sau 3 (mârit)
Diametrul ( d) al orificiului
de curgere (milimetn}
10 ±0,01
15 ±0,01
25 ± O,Q1
Figura 2.9.16.-1 - Model de pâlnie de curgere şi de capăt. Capătul este
fabricat din
oţel inoxidabil, rezistent la acizi (V4A, CrNi).
Dimensiuni în milimetri.
Supliment 2001
12.
Figura 2.9.16.-2. Dimensiuni în milimetri
c) sub formă de grafic (masa în funcţie de timpul de curgere),
d) un timp infinit dacă proba nu curge în totalitate.
VOLUMUL EXTRACTIBIL
(Conform capitolului 2.9. 17. din Farmacopeea Europeană
ediţia a III-a şi Addendum 2001)
65
Determinarea volumului extractibil se aplică următoarelor
preparate pentru uz parenteral: preparate injectabile şi preparate
perfuzabile.
5 Farmacopeea Română
Supliment 200 I

66 Famacopeea Română ediţia a X-a
PREPARATE INJECTABILE
Preparatele injectabile pot fi prezentate sub formă de recipiente
unidoză, de cartuşe sau de seringi preumplute.
Recipiente unidoză
Volumul preparatului injectabil conţinut într-un recipient unidoză
trebuie să corespundă unei cantităţi suficiente de preparat pentru
a permite prelevarea dozei nominale. Volumul excedentar corţinut
de un recipient unidoză, în raport cu volumul declarat, nu trebuie
să prezinte vreun risc dacă se administrează întreg conţinutul.
Pentru a asigura volumul nominal, trebuie să se introducă în
recipient un volum mai mare decât acesta, în funcţie de
caracteristicile produsului.
Suspensiile şi emulsiile trebuie agitate înainte de prelevarea
conţinutului şi de determinarea masei lor volumice.
Preparatele uleioase sau vâscoase pot fi încălzite, dacă este
necesar,
şi agitate energic imediat înainte de prelevarea
conţinutului, care va fi răcit înainte de efectuarea
determinărilor.
Recipiente cu volumul nominal mai mic de 5 ml
Se prelevează 6 recipiente: 5 pentru determinare şi unul pentru
spălarea acului şi a seringii utilizate.
Se alege o seringă a cărei capacitate nominală nu depăşeşte
dublul volumului de măsurat şi i se montează un ac adecvat. Se
umple seringa cu o cantitate mică de lichid de analizat, provenit
din recipientul pentru spălare, şi se evacuează lichidul din seringa
ţinută vertical, cu acul îndreptat în sus, pentru a evacua aerul.
Se prelevează cantitatea maximă posibilă din conţinutu! unuia din
cele 5 recipiente pentru determinare, se evacuează eventualele
Supliment
2001
67
bule de aer şi se transvazează această cantitate, fără a goli acul,
într-un recipient uscat, în prealabil cântărit. Se cântăreşte
ansamblul şi se determină masa conţinutului. Se repetă operaţia
pentru celelalte 4 recipiente.
Se determină masa volumică a preparatului la temperatura la care
s-a efectuat determinarea. Se calculează volumul fiecărui
recipient, împărţind masa conţinutului la masa volumică.
Preparatul corespunde determinării volumului extractibil dacă
volumul determinat al fiecăruia din cele 5 recipiente nu este mai
mic decât volumul nominal.
Recipiente cu volumul nominal mai mare sau egal cu 5 ml
Se prelevează 6 recipiente: 5 pentru determinare şi unul pentru
spălarea acului şi a seringii utilizate.
Se alege o seringă a cărei capacitate nominală nu depăşeşte
dublul volumului de măsurat şi i se montează un ac adecvat. Se
umple seringa cu o cantitate mică de lichid de analizat, provenit
din recipientul pentru spălare, şi se evacuează lichidul din seringa
ţinută vertical, cu acul îndreptat în sus, pentru a evacua aerul.
Se prelevează cantitatea maximă posibilă din conţinutul unuia din
cele 5 recipiente pentru determinare, se
evacuează
eventualele
bule de aer şi se transvazează această cantitate, fără a goli acul,
într-un cilindru gradat uscat, ales astfel încât volumul de
determinat
să ocupe cel puţin
40 % din volumul nominal al
cilindrului. Se măsoară volumul transvazat.
Se repetă operaţia pentru celelalte 4 recipiente.
Preparatul corespunde dacă volumul determinat al fiecăruia din
cele 5 recipiente nu este mai mic decât volumul nominal.

68 Famacopeea Română ediţia a X-a
Cartuşe şi seringi preumplute
Volumul preparatului injectabil conţinut într-un cartuş sau într-o
seringă preump!ută trebuie să corespundă unei cantităţi de
preparat
suficientă pentru a permite
eliberarea dozei nominale.
Suspensiile şi emulsiile trebuie agitate înainte de prelevarea
conţinutului şi de determinarea masei lor volumice.
Preparatele uleioase sau vâscoase pot fi încălzite, dacă este
necesar,
şi agitate energic imediat înainte de
prelevarea
conţinutului, care va fi răcit înainte de efectuarea determinărilor.
Se prelevează 5 recipiente. Se ataşează primului recipient, dacă
este cazul, accesoriile necesare utilizării (ac, piston, seringă) şi se
transvazează întreg conţinutul, fără a goli acul, apăsând încet şi
constant pistonul, într-un recipient uscat, în prealabil cântărit. Se
cântăreşte ansamblul şi se determină masa conţinutului. Se repetă
operaţia pentru celelalte 4 recipiente.
Se determină masa volumică a preparatului la temperatura la care
s-a efectuat determinarea. Se calculează volumul fiecărui
recipient, împărţind masa conţinutului la masa volumică.
Preparatul corespunde determinării volumului extractibil, dacă
volumul determinat al fiecăruia din cele 5 recipiente nu este mai
mic decât volumul nominal.
PREPARATE PERFUZABILE
Se prelevează un recipient.
Se transvazează conţinutul acestuia într-un cilindru gradat uscat,
ales astfel încât volumul de determinat să ocupe cel puţin 40 %
din volumul nominal al cilindrului. Se măsoară volumul obţinut.
Volumul determinat nu trebuie să fie mai mic decât volumul
nominal declarat pe recipient.
Supliment 2001
CONTAMINAREA CU PARTICULE:
PARTICULE VIZIBILE
(Conform capitolului 2.9.20. din Farmacopeea Europeană
ediţia a III-a şi Addendum 2001)
69
Contaminarea cu particule a preparatelor injectabile şi a
preparatelor perfuzabile este compusă din particule străine,
nedizolvabile şi mobile, altele decât bulele de aer, prezente
involuntar în aceste soluţii.
Pentru această determinare se prevede o metodă simplă de
detectare vizuală a particulelor vizibile din soluţiile parenterale. Se
pot utiliza şi alte metode validate.
APARAT
Aparatul pentru determinarea particulelor vizibile (vezi figura
2.9.20.-1) este compus din:
-un panou negru mat de dimensiuni adecvate,
aşezat în pozţie
verticală,
-un panou
alb reflectorizant de dimensiuni adecvate, aşezat în
poziţie verticală pe o latură ci panoului negru,
-un dispozitiv mobil de iluminat, care conţine o sursă de lumină
albă, protejată şi direcţionată, şi o sursă de lumină difuză (formată
din 2 tuburi fluorescente de 13 W şi cu lungimea de 525 mm
fiecare). Iluminarea punctului de observare se merţine între
2000 lux şi 3750 lux, iar în cazul recipientelor din sticlă colorată
sau din plastic se utilizează o iluminare mărită.

70 Famacopeea Română ediţia a X-a
MOD DE LUCRU
Se îndepărtează de preferinţă etichetele, apoi se spală şi se usucă
exteriorul recipientului. Se agită sau se răstoarnă cu grijă
recipientul, evitând formarea bulelor de aer, apoi se observă
aproximativ 5 s în faţa panoului alb. Se repetă operaţiunea în faţa
pano1.'.1Ui negru. Se notează prezenţa tuturor particulelor.
Panou negru
mat
Dispozitiv mobil
de iluminat
Panou alb
reflectorizant
Panou alb
reflectorizant
Figura 2.9.20.-1 -Aparat pentru determinarea particulelor vizibile
CONTAMINAREA CU PARTICULE:
METODE MICROSCOPICE
(Conform capitolului 2.9.21. din Farmacopeea Europeană
ediţia a III-a şi Addendum 2001)
Contaminarea cu particule a preparatelor injectabile şi a
preparatelor perfuzabile este
compusă din
particule străine,
Supliment 2001 71
nedizolvate şi mobile, altele decât bulele de aer, prezente
involuntar în aceste preparate.
Pentru această determinare se prevede o metodă calitativă pentru
identificarea
şi caracterizarea tuturor particulelor
posibil prezente
într-o
soluţie, cu scopul de a putea da o indicaţie asupra
eventualei origini a
contaminării. Aceste informaţii pot permite
fabricantului
să ia măsuri care să evite această contaminare.
Precauţii generale
Se efectuează determinările într-o incintă cu flux de aer laminar.
Prepararea materialului: se spală cu atenţie vasele de sticlă
utilizate precum şi materialul de filtrare, cu o solliie caldă de
detergent, excepţie făcând membranele filtrante, se ~lăteşte apoi
din
abundenţă cu apă R pentru a elimina toate urmele de
detergent. Imediat înaintea utilizării se clăteşte vesela şi materialul
filtrant începând de sus spre
bază,
la exterior, apoi în interior, cu
apă lipsită de particule R.
APARAT
Se utilizează un sistem de filtrare în vid, din otel inoxidabil sau din
sticlă, care conţine o membrană filtrantă cu 'grilă milimetrică, de
porozitate şi culoare adecvată.
Poate fi utilizat un microscop binocular echipat precum urmează:
-un obiectiv acromatic de grosiment 1 O,
-oculare de grosiment 1 O, din care unul cel puţin este echipat cu
un reticul, care permite
măsurarea precisă a particulelor de
dimensiuni mai mari sau egale cu 1
O µm,
-un sistem de iluminat pentru observarea în lumină incidentă sau
reflectată,

72 Famacopeea Română ediţia a X-a
-un micrometru cu obiectiv pentru calibrarea reticulului ocular.
MOD DE LUCRU
Montarea membranei şi a aparatului de filtrare: se clăteşte pâlnia
şi suportul de filtrare cu apă lipsită de particule R; membrana
filtrantă cu grilă milimetrică se fixează cu cleme, spălate în
prealabil; se clătesc cu apă lipsită de particule R ambele părţi ale
membranei,
menţinând-o în poziţie verticală şi clătind uşor
suprafaţa de sus în jos, pentru a elimina toate particulele. Se plasează membrana clătită, cu faţa netedă dedesubt, pe suportul
de filtrare al aparatului de filtrare în vid, verificând dacă membrana
este bine
centrată pe acest suport. Se montează
pâlnia de filtrare
pe suport, având grijă să nu alunece pe suprafaţa cu grilă
milimetrică a membranei. Aparatul se întoarce cu gura în jos şi se
clăteşte interiorul pâlniei şi suprafaţa membranei cu un jet de apă
lipsită de particule R, aproximativ 15 s. Se montează aparatul de
filtrare la
un vas pentru filtrare în vid.
Filtrarea probei: se transvazează 25 ml din proba de
analizat
omogenizată, în aparatul de filtrare; se lasă în repaus aproximativ
1
min şi se filtrează în vid. Se depresurizează lent aparatul, apoi
se
clătesc pereţii interiori ai pâlniei cu un jet de apă lipsită de
particule
R, având grijă ca jetul să nu fie direcţionat spre suprafaţa
membranei. Se
filtrează apele de spălare în vid. Se mai mentine
vidul câteva momente pentru a se usca membrana. Se scoate
pâlnia
cu grijă, se prinde membrana cu
clemele de cţel, clătite în
prealabil cu un jet de apă lipsită de particule R şi se aşează într-o
capsulă Petri curată. Se pune capacul curat al capsulei Petri lără,
a se închide complet. Se aşează capsula Petri pe masa de lucru a
unei boxe
cu flux de aer
laminar, pentru a se usca lent membrana,
evitând formarea
de
pliuri, apoi se plasează capsula Petri pe placa
microscopului şi se determină numărul de particule prezente pe
membrană, conform procedeului descris mai jos.
Prepararea martorului: se prepară un martor în aceleaşi cond~ii ca
proba. Martorul este constituit din 25 ml apă lipsită de particule R
introduse direct prin pâlnie în sistemul de filtrare în vid.
Supliment 2001 73
Calibrarea la microscop: se calibrează reticulul ocular al
microscopului utilizând un micrometru cu obiectiv.
Determinarea: se poate efectua o examinare cu ochiul liber sau cu
un dispozitiv electronic de înregistrare. Se examinează suprafaţa
totală a membranei la un grosiment de 100, în lumină incidentă
sau în lumină reflectată. Se calculează şi se clasează particulele,
în conformitate cu dimensiunile alese în prealabil, ~1 O µm. Pentru
fiecare
clasă se scade numărul martorului din cel al probei. Dacă
martorul conţine mai mult de 5 particule cu dimensiunea
egală sau
mai mare de 25 µm, cond~iile operatorii nu sunt considerate
corespunzătoare şi determinarea trebuie relua1ă.
Interpretarea: se determină caracteristicile şi dacă e posibil se
identifică natura particulelor detectate. Dacă este cazul se
înregistrează numărul particulelor detectate.
TIMPUL DE ÎNMUIERE AL
SUPOZITOARELOR LIPOFILE
(Conform capitolului 2.9.22. din Farmacopeea Europeană
ediţia a 111-a şi Addendum 2001)
Această metodă se utilizează pentru a determina, în cond~ii bine
definite, timpul scurs
până când un supozitor introdus în apă
devine suficient de moale pentru a nu mai opune rezisterţă unei
sarcini bine definite.
APARAT A
Aparatul (figura 2.9.22.-1) este format dint-un tub de sticlă cu
fundul plat, cu diametrul interior de 15,5 mm şi lungimea de
aproximativ
140 mm. Tubul se închide cu un capac demontabil din
material plastic, având
un orificiu cu diametrul de 5,2 mm. Aparatul
cuprinde
şi o tijă cu diametrul de
5,0 mm, a cărei extremitate

74 Famacopeea Română ediţia a X-a
inferioară este mai largă, cu diametrul de 12 mm. Pe faţa
inferioară este fixat un vârf metalic cu lungimea de 2 mm şi
diametrul de 1 mm.
Tija este
formată din două părţi: o parte inferioară din material
plastic şi o parte superioară din material plastic sau din metal, care
are
un disc de sarcină.
Cele două părţi sunt fie solidare (versiunea
manuală}, fie menţinute separat (versiunea automatizată).
Greutatea totală a tijei este de 30 ±O, 1 g. Partea superioară a tijei
este
prevăzută cu un
inel de reper mobil. Atunci când tija se află la
baza tubuiui gol, inelul de reper se află la marginea capacului din
material plastic.
MOD DE LUCRU
Se umple tubul de sticlă cu 1 O ml apă încălzită la 36,5 ± 0,5
2
C. Se
imersează tubul de sticlă cel puţin 7 cm în baia de apă
termostatată, fără a atinge baza. Se aşează un supozitor, în
prealabil adus la temperatura ambian1ă, cu vârful în jos, în tubul
de sticlă. Se introduce rapid tija în tubul de sticlă, până când
aceasta atinge supozitorul
şi se ajustează capacul
(începutul
măsurării). Se măsoară timpul scurs până când tija atinge baza
tubului
şi
inelul de reper atinge partea superioară a capacului din
material plastic.
APARATB
Aparatul (vezi figura 2.9.22.-2) este format dintr-o baie de apă (B)
în care este plasat un tub interior (A}, închis la capătul inferior cu
un dop. Aparatul este prevăzut cu un termometru şi unul dintre
accesoriile următoare:
o tijă de sticlă (C1 ), formată dintr-un tub, sudat la ambele
capete şi având o margine la bază; tija este încărcată cu
fragmente de plumb şi are o masă de 30 ±O, 1 g,
Supliment 2001
1~·Jl 18
5
RJ5,0
_j_
~1.1-:112
Figura 2.9.22.-1 -Aparat A pentru măsurarea timpului de înmuiere al
supozitoarelor lipofile. Dimensiunile sunt date În milimetri
75

76 Famacopeea Română ediţia a X-a
un sistem de poansonare (C2), format dintr-o tijă de
7,5 ±O, 1 g, introdusă într-un tub cu baza lărgită, pentru a
cuprinde supozitorul; tija
şi
tubul sunt din <:ţel inoxidabil.
MOD DE LUCRU
În tubul interior se introduc 5 ml apă încălzită la 36,5 ± 0,5 QC, apoi
supozitorul
cu vârful în jos şi
accesoriul dorit (C1 sau C2). Se
măsoară timpul scurs între acest moment şi momentul în care
marginea baghetei (C1)
sau tija de oţel (C2) ating porţiunea
îngustată a tubului interior şi când se
consideră încheiată
determinarea timpului de înmuiere al supozitorului.
;if
/z.
u
~
~
l'l

A C1 C2
I! !l
~
B
!:l
Figura 2.9.22.-2 - Aparat B pentru măsurarea timpului de fnmuiere al
supozitoarelor lipofile. Dimensiunile sunt date În milimetri
Supliment 2001 77
DENSITATEA PICNOMETRICĂ A SOLIDELOR
(Conform capitolului 2.9.23. din Farmacopeea Europeană
ediţia a III-a şi Addendum 2001)
Determinarea densităţii picnometrice a unui solid constă în
determinarea volumului ocupat de o masă cunoscută de pulbere,
prin măsurarea volumului de gaz deplasat de aceasta, utilizând un
picnometru cu gaz. Se calculează astfel densitatea picnometrică.
APARAT
Aparatul utilizat (vezi figura 2.9.23.-1) este format din următoarele
elemente:
-
un vas pentru analiză închis etanş, cu volumul total Vc, conectat
printr-un robinet la
un vas de referinţă, cu volumul Vr,
-un sistem care permite ridicarea presiunii interne din vasul pentru
analiză, cu ajutorul unui gaz adecvat determinării, până la o
valoare bine
definită P, indicată de un manometru,
-o sursă ce introduce în sistem gazul adecvat care, dara nu se
specifică altfel, este de preferinţă heliul
3
.
Temperatura picnometrului cu gaz trebuie să fie cuprinsă între
15 QC -30 QC şi nu trebuie să varieze cu mai mult de 2 QC pe
parcursul
determinării.
Etalonarea aparatului (determinarea volumelor Vc şi Vr) se
realizează cu ajutorul unor bile calibrate din oţel lustruit, cu
volumul total de aproximativ 6 cm
3
,
determinat cu o precizie de
3 Rezultatele obţinute cu heliu nu vor fi neapărat echivalente cu cele obţinute cu
un alt gaz: penetrarea gazului depinde de dimensiunea porilor şi de secţiunea
transversală a moleculelor gazului. De exemplu, densitatea picnometrică a unui
produs poros
va fi mai mare dacă determinarea se efectuează cu azot, decât
dacă determinarea se efectuează cu heliu.

78 Famacopeea Română ediţia a X-a
0,001 cm
3
.
Metoda descrisă mai jos se efectuează în două etape:
în prima etapă cu
vasul de analiză gol şi în a doua etapă cu bilele
introduse în vasul de analiză. Volumele Vc şi V, se calculează cu
ajutorul
ecuaţiei indicate pentru
calculul volumului probei, atribuind
acestui volum valoarea zero în prima etap§ a determinării.
METODĂ
Se cântăreşte vasul pentru analiză al picnometrului şi se notează
masa obţinută. Se umple vasul pentru analiză cu masa de pulbere
prevăzută pentru analizat. Se montează etanş vasul în
picnometru. Se elimină impurităţile volatile din pulbere printr-o
degazare în flux constant de gaz. Uneori este necesar să se
efectueze o degazare in~ială în vid. Se notează presiunea de
referinţă Pr a sistemului, adică valoarea indicată de manometru
atunci când robinetul de comunicare dintre vasul de referirţă şi
vasul pentru analiză este deschis. Se închide robinetul pentru a
izola cele două vase. Cu ajutorul gazului se aduce presiunea
internă a vasului pentru analiză până la o presiune iniţială Pi şi se
notează această valoare. Se deschide robinetul pentru a restabili
comunicarea dintre cele două vase. Se notează presiunea finală
Pi. Se repetă determinarea, pe aceeaşi probă de pulbere, până la
obţinerea pentru volumul Vs a două rezultate succesive, care
variază cu cel mult 0,5 %. Volumul probei este exprimat în cm
3
. Se
demontează vasul pentru analiză şi se determină masa finală m a
pulberii, exprimată în grame.
EXPRIMAREA REZULTATELOR
Volumul Vs al probei se calculează conform formulei:
Vr
Vs= Vc --------
Densitatea p se calculează conform formulei:
p = m/Vs
Supliment 2001 79
Figura 2.9.23.-1 -Reprezentarea schematică a unui picnometru cu gaz
Legendă:
Vr = volumul vasului de referinţă
Vc = volumul vasului pentru analiză
Vs = volumul probei
M = manometru

80 Famacopeea Română editia a X-a
REZISTENŢA SUPOZITOARELOR ŞI
OVULELOR LA RUPERE
(Conform capitolului 2.9.24. din Farmacopeea Europeană
ediţia a III-a şi Addendum 2001)
Această metodă se utilizează pentru a determina, în cond~ii bine
definite,
rezistenţa supozitoarelor şi ovulelor la rupere, măsurată
prin masa necesară pentru a provoca ruperea lor prin strivire.
Această determinare se aplică supozitoarelor şi
ovulelor pe bază
de excipienţi graşi. Ea nu este adaptată pentru supozitoarele şi
ovulele pe bază de excipienţi hidrofili, ca de exemplu amestecul
gelatină -glicerol.
APARAT
Aparatul (vezi figurile 2.9.24.-1 şi 2.9.24.-2) este format din:
o
cameră termostatată, închisă în partea anterioară printr-o
fereastră de sticlă, în care se găseşte un dispozitiv unde se
plasează supozitorul sau ovulul,
două braţe poziţionate faţă în faţă; braţul superior mobil se
poate deplasa spre cel inferior de-a lungul unui ax vertical.
Suprafaţa de strivire a braţelor este plană, perpendiculară pe
direcţia de deplasare şi mai mare decât zona de contact cu
supozitorul sau ovulul. ln centrul braţelor este fixat un suport
din plastic pentru proba de analizat (câte o jumătate de suport
pe fiecare braţ). Braţul superior (bloc de presare) este legat la
un sistem de suspensie care permite adăugarea unor discuri
cu masa de 200 g. Masa iniţială a dispozitivului este de 600 g.
Supliment 2001 81
Strivirea se realizează prin adăugarea succesivă a discurilor de
200 g la masa iniţială de 600 g.
MOD DE LUCRU
Se verifică verticalitatea aparatului şi se aduce camera
termostatată la o temperatură de 25 QC.
Probele de analizat trebuie să fie menţinute cel puţin timp de 24 h
la temperatura de măsurare specificată. Se aşează supozitorul
sau ovulul
în suport, în
poz~ie verticală şi cu vârful în sus. Se
poziţionează cu atenţie blocul de presare montat la capătul
superior al tijei de suspensie, apoi se închide fereastra camerei
termostatate. Pentru fiecare determinare
se
orientează supozitorul
sau ovulul în acelaşi fel faţă de direcţia de aplicare a forţei.
Se aşteaptă 1 min şi se adaugă primul disc de 200 g. Se aşteaptă
din nou 1 min şi se adaugă încă un disc. Se continuă astfel până
la ruperea supozitorului sau ovulului.
Masa necesară pentru a provoca ruperea supozitorului sau
ovulului se calculează prin însumarea maselor (inclusiv masa
iniţială a dispozitivului) care apasă pe supozitor sau ovul în
momentul ruperii, după următoarele principii:
dacă ruperea se produce în primele 20 s de la adăugarea
ultimului disc, masa aceastuia nu se va lua în considerare,
-
dacă ruperea se produce între
20 s şi 40 s de la adăugarea
ultimului disc, se va lua în considerare numai 50 % din masa
aceastuia,
adică
100 g,
dacă ruperea se produce după mai mult de 40 s de la
adăugarea ultimului disc, se va lua în considerare 100 % din
masa acestuia.
Se efectuează astfel măsurarea pe 1 O supozitoare sau ovule,
având grijă să se elimine resturile înainte de fiecare determinare.
6 Fannacopeea Română -Supliment 200 I

82
Suportul bratului
superior
Bratul superior
Bratul
lnftr!or
Suportul bratului
inferior
Fereastră de
sticli
Cameră
termostatati
Discuri
Famacopeea Română ediţia a X-a
750mm • 5
r
~i"~
Iii :11
ciji- ~
Controlul
temptraturll
Figura 2.9.24.-1 -Aparat pentru determinarea rezistenţei supozitoarelor
şi ovulelor la rupere.
Supliment 2001 83
(J'>Omm.±05 . "
~I
c
~
E
E
I ::>
I
I
O 7mm± 0.5
-
ouOBmm;t0,5 d j ou09mm±0,5 E
+-~~-,-~"-T--~ -
I.,,~,,,
020mm± 0,5
Partea lnfeHoarl
Partea superioarl
Figura 2.9.24.-2 - Braţul inferior şi superior.
UNIFORMITATEA MASEI DOZELOR DIN
PREPARATELE PREZENTATE IN RECIPIENTE
MULTIDOZĂ
(Conform capitolului 2.9.27. din Farmacopeea Europeană
ediţia a III-a şi Addendum 2001)
Determinarea următoare este destinată formelor farmaceutice
orale,
ca de exemplu: granule, pulberi orale şi lichide pentru uz
oral, care sunt
condiţionate În recipiente multidoză, prevăzute cu
un dispozitiv dozator integrat.

84 Famacopeea Română ediţia a X-a
Se cântăresc separat 20 de doze prelevate la întâmplare, din unul
sau mai multe flacoane, cu ajutorul dispozitivului dozator integrat
şi se determină masele individuale ale acestora şi masa medie.
Cel mult două mase individuale pot să varieze cu mai mult de
1 O % faţă de masa medie şi nici o masă individuală nu trebuie să
varieze cu mai mult de 20 % faţă de masa medie.
DETERMINAREA MASEI SAU VOLUMULUI
ELIBERAT ÎN CAZUL PREPARATELOR
LICHIDE ŞI SEMI-SOLIDE
(Conform capitolului 2.9.28. din Farmacopeea Europeană
ediţia a III-a şi Addendum 2001)
Această determinare se aplică preparatelor lichide (solutii, emulsii
şi suspensii) şi semi-solide condiţionate in recipiente' unidoză,
din care se utilizează doar o parte.
Preparate lichide
Se goleşte un recipient cât mai complet posibil şi se determină,
după caz, masa sau volumul conţinutului său. ln cazul emulsiilor şi
suspensiilor se agită recipientul înainte de efectuarea determinării.
Rezultatul obţinut nu trebuie să fie mai mic decât valoarea
declarată pe etichetă.
Preparate semi-solide
Se goleşte un recipient cât mai complet posibil şi se determină
masa conţinutului său. Rezultatul obţinut nu trebuie să fie mai mic
decât valoarea declarată pe etichetă.
4. REACTIVI

Supliment 2001 87
4. REACTIVI
ln acest capitol sunt cuprinşi reactivii din Farmacopeea
Europeană ediţia a III-a şi Addendum 2001, necesari
determinărilor prevăzute în capitolele şi monografiile acestui
Supliment.
Litera
R, utilizată după numele unei substanţe sau al unei soluţii,
redactat în caractere italice, desemnează un reactiv care figurează
în acest cappitol. Conform modului de redactare al Farmacopeei
Europene,
în subcapitolul
"4. 1. 1. Reactivi" sunt cuprinşi şi
indicatorii.
Descrierea
fiecărui reactiv din Farmacopeea Europeană cuprinde
un cod de
referinţă cu 7 cifre, în caractere italice (de exemplu
1002501). Acest cod, care va rămâne neschimbat pe parcursul
revizuirilor ulterioare ale listei reactivilor, este utilizat de
către
Secretariatul Farmacopeei Europene pentru a identifica fiecare
reactiv,
iar utilizatorii Farmacopeei /-ar putea eventual considera
util la identificarea
şi gestionarea stocurilor de reactivi. Descrierea
poate
să cuprindă şi numarul
CAS (Chemical Abstracts Service
Registry Number), care se poate recunoaşte dupa formatul său
tipic, de exemplu 9002-93-1.
Un anumit număr de reactivi, care figurează în acest capitol, sunt
toxici
şi trebuie manipulaţi conform
regulilor de bună practică de
laborator.
Reactivii
şi soluţiile apoase se prepară cu apă R. Soluţiile de
reactivi, utilizate
la determinarea limitei de bariu, de calciu şi de
sulfaţi, se prepară cu apă distilată R.
Substanţele chimice de referinţă
SCR, prevăzute în capitolele şi
monografiile acestui Supliment, se pot procura de la Secretariatul
Tehnic
al Comisiei Farmacopeei Europene, 226, Avenue du
Co/mar -
BP 907, F -67029 Strasbourg Cedex 1, France, Fax:
+33(0)388412771.

88
Famacopeea Română editia a X-a
4.1.1 REACTIVI
Acetat de amoniu R. C2H7N02• (Mr 77,1). 1004900.
[631-61-8].
Cristale incolore, higroscopice, foarte solubile în ap3 şi în alcool.
Conservare: în recipiente
etanşe.
Acid acetic diluat R.
1000402.
Conţine minimum 115 g/I şi maximum 125 g/I C
2
H
4
Q
2
(Mr 60, 1 ).
12 g
acid acetic glacial R se completează
la 1 oa ml cu apă R.
Acid citric R. 1021000.
[5949-29-1).
Vezi monografia Acid citric monohidrat (0456).
Acidul citric utilizat
la determinarea limitei de fer trebuie să
corespundă prevederi/or următoarei determinări:
Supliment
2001 89
Se dizolvă 0,5 g acid citric în 10 ml apă R şi se adaugă O, 1 ml acid
tioglico/ic R. Se amestecă, se alcalinizează cu amoniac R şi se
completează la 20 ml cu apă R. Nu trebuie să apară o coloraţie
roz.
Acid clorhidric R. 1043500.
[7647-01-0).
Vezi monografia Acid clorhidric concentrat (0002).
Acid clorhidric R1. 1043501.
Conţine 250 g/I HCI.
70 g acid clorhidric R se completează la 100 ml cu apă R.
Acid clorhidric diluat R. 1043503.
Conţine 73 g/I HCI.
20 g acid clorhidric R se completează la 100 ml cu apă R.
Acid nitric diluat R. 1058402.
Conţine 125 g/I HN03 (Mr 63,0).
20 g acid nitric R se completează la 100 ml cu apă R.
Acid sulfuric diluat R. 1086804.
Conţine 98 g/I H2S04.
La 60 ml apă R se adaugă 5,5 ml acid sulfuric R. Se lasă să se
răcească şi se completează la 100 ml cu acelaşi solvent.
Dozare. Într-un flacon cu dop rodat, conţinând 30 ml apă R, se
introduc 10,0 ml acid sulfuric diluat. Se titrează cu hidroxid de
sodiu 1 M
în prezenţa a
0, 1 ml roşu de metil - soluţie R.

90 Famacopeea Română ediţia a X-a
1 ml
hidroxid de sodiu 1 M corespunde
la 49,04 mg H2S04.
Acid sulfuric lipsit de nitrogen R. 1086806.
Acidul sulfuric lipsit de nitrogen trebuie să corespundă tuturor
determinărilor prevăzute la Acid sulfuric R şi următoarei
determinări:
Nitraţi. La 5 ml apă R se adaugă cu precauţie 45 ml acid sulfuric
lipsit de nitrogen, se
lasă să se răcească la
40 °C şi se adaugă
8 mg difenilbenzidină R. Soluţia trebuie să fie roz deschis sau
albastru foarte deschis.
Acid
tioglicolic. C2H402S. (Mr 92, 1 ). 1089700.
[68-11-1].
Acid 2-mercaptoacetic.
Lichid incolor, miscibil cu apa, solubil în alcool.
Albastru de bromfenol -soluţie R1• 1012802.
50 mg albastru de bromfenol R se dizolvă, prin încălzire uşoară, în
3,73 ml
hidroxid de sodiu
0,02 M şi se completează la 100 ml cu
apă R.
Albastru de bromtimol -soluţie R1• 1012901.
50 mg albastru de bromtimol R se dizolvă într-un amestec de 4 ml
hidroxid de sodiu O, 02 M şi 20 ml alcool R, apoi se completează la
100 ml cu apă R.
Determinarea sensibilităţii. La 0,3 ml albastru de bromtimol
soluţie R1 se adaugă 100 ml apă lipsită de dioxid de carbon R.
Soluţia trebuie să fie galbenă. Virajul spre albastru al indicatorului
necesită cel mult O, 1 ml hidroxid de sodiu 0,02 M.
Supliment 2001
91
Interval de pH. corespunzător virajului: 5,8 (galben) -7,4
(albastru).
Albastru de timol -soluţie R. 1090601.
o, 1 mg albastru de timol R se dizolvă într-un ~mestec de 2, 1 ~ml
hidroxid de sodiu o, 1 M şi 20 ml alcool R, apoi se completeaza la
100 ml cu apă R.
Determinarea sensibilităţii. La O, 1 ml albastru de timol -s.oluţie R
se adaugă 100 ml apă lipsită de dioxid d~ carbon R ~1 0'.2 ~I
hidroxid de sodiu 0,02 M. Soluţia trebuie sa fie albastra. ViraJ~I
spre galben al indicatorului necesită cel mult O, 15 ml acid
clorhidric 0,02 M.
Interval de pH. corespunzător virajului: 1,2 (roşu) -2,8 (galben);
8,0 (verde - gălbui) -9,6 (albastru).
Alcool R. 1002500.
[64-17-5].
Vezi monografia
Etanol 96 % (1317).
Amestec compus cu mordant negru 11 (negru de eriocrom R).
1056801. Se amestecă 1 g mordant negru 11 R cu 99 g clorură de sodiu R.
Determinarea sensibilitătii. 50 mg amestec compus cu mordant
negru
11 se dizolvă în
100 ml apă R. Soluţia trebu~e s~ fie -~xun -
violetă. Se adaugă 0,3 ml amoniac diluat R1. Soluţ1~ v1reaza spre
albastru, apoi spre violet la adăugarea a O, 1 ml soluţie de sulfat de
magneziu R 1 Og/I.
Conservare: în recipiente bine închise, ferite de lumiră.

92 Famacopeea Română editia a X-a
Amidon -soluţie R. 1085103.
1,0 g amidon solubil R se titrurează cu 5 ml apă R şi se toarnă,
agitând continuu, peste 100 ml apă R în fierbere, la care s-au
adăugat 1 O mg iodură de mercur R.
Se efectuează determinarea sensibilităţii înainte de fiecare
întrebuinţare a reactivului.
Determinarea sensibilităţii. La un amestec de 1 ml amidon -
soluţie R şi 20 ml apă R se adaugă aproximativ 50 mg iodură de
potasiu R şi 0,05 ml iod-soluţie R1. Soluţia trebuie să fie albastră.
Amoniac. 1004701.
Conţine minimum 170 g/I şi maximum180 g/I NH3. (Mr 17,03).
67 g
amoniac concentrat R se
completază la 100 ml cu apă R.
d20
20
:
0,931
-0,934.
Atunci când amoniacul se utilizează la determinarea limitei de fer,
trebuie
să corespundă prevederilor următoarei determinări: se
evaporă
la sicitate pe baia de apă 5 ml amoniac, se adaugă 1 O ml
apă R, 2 ml soluţie de acid citric R 200 g/I şi O, 1 ml acid
tiog/ico/ic R. Se alcalinizează adăugând amoniac R şi se
completează la 20 ml apă R. Nu trebuie să apară o coloraţie roz.
Se
păstrează ferit de dioxidul de carbon din aer şi la o
temperntuiă
mai mică de 20 QC.
Amoniac concentrat. 1004700.
Vezi monografia Soluţie concentrată de amoniac (0877).
Amoniac diluat R1. 1004702.
Conţine minimum 100 g/1 şi maximum104 g/I NH3. (Mr 17,03).
Se prelevează 41 g amoniac concentrat R şi se completează la
100 ml cu apă R.
Supliment 2001
Apa R. 1095500.
[7732-18 -5).
Vezi monografia
Apă purificată
(0008).
Apă distilată R. 1095504.
[7732-18-5].
Apă R preparată prin distilare.
Apă lipsită de amoniu. 1095501.
[7732-18-5].
93
La 100 ml apă R se adaugă 0,1 ml acid s~lfuric R: Se distil~ază
utilizând aparatul descris pentru ~et~rm1nare~ ~nte~alulu1 de
distilare (2.2. 11 ); se îndepărtează pnm11 1 O ml d1st1lat ş1 se culeg
următorii 50 ml.
Apă lipsită de dioxid de carbon. 1095502.
[7732-18-5].
Se fierbe
apă R timp de câteva minute, se
lasă să se răcească
ferită de aer şi se păstrează în aceleaşi cond~ii.
Apă lipsită de nitraţi R. 1095506.
[7732-18-5].
La 100 ml apă R se adaugă câteva mili~r~me ~e p~rr;:anganat de
potasiu R
şi hidroxid de bariu R. Se
d1~t1leaz~ ~t1llzand apa~atul
descris pentru determinarea intervalului de d1s:11ar.~ (2.2. 11), se
îndepărtează primii 10 ml distilat şi se culeg urmatorn 50 ml.
Apă lipsită de particule R. 1095507.
[7732-18-5].
Apa lipsită de particule se obţine prin filtrarea apei R printr-o
membrană cu porozitatea de 0,22 µm.

94
Clorură de amoniu. 1005300.
[12125-02-9].
Famacopeea
Română ediţia a
X-a
Vezi monografia Clorură de amoniu (0007).
Clorură de cobalt R. CoCl2 · 6H20. (Mr 237,9). 1021600.
[7791-13-1].
Pulbere cristalină roşie sau cristale roşu -închis, foarte uşor
solubilă în apă, solubilă în alcool.
Clorura ferică R. FeCl3 · 6H20. (Mr 270.3). 1037800.
[10025-77-1].
Triclorură de fer hexahidrată.
~asă cristalină galben portocalie sau galben -brună,
h1woscopică, foarte uşor solubilă în apă, solubilă în alcool şi eter.
Pnn expunerea la lumină a clorurii ferice şi a solutiilor de clorură
ferică se produce o reacţie de reducere parţială. ·
Conservare: în recipiente etanşe.
Clorură de potasiu R. 1069100.
[7447-40-7].
Vezi monografia
Clorură de potasiu
(0185).
Clorură de bariu - soluţie R
1
• 1009301.
Soluţie 61 g/I.
Difenilamină -soluţie R. 1032101.
Soluţie 1 g/I în acid sulfuric R.
Conservare: ferit de lumină.
Supliment 2001
Difenilbenzidină. C24H20N2. (Mr 336,4). 1032300.
[531-91-9].
N,N · -Difenilbenzidină.
Pudră cristalină albă sau uşor gri, practic insolubilă în apă, puţin
solubilă în acetonă şi în alcool.
p.t.: în jur de 248
2
C.
95
Nitraţi. Se dizolvă 8 mg difenilbenzidină într-un amestec de 5 ml
apă R şi 45 ml acid sulfuric lipsit de azot R, răcit în prealabil.
Soluţia este incoloră sau albastru foarte deschis.
Reziduu prin calcinare (2.4.14): maxim O, 1 %.
Conservare: ferit de lumină.
Edetat de sodiu R. 1080600.
[6381-92-6].
Vezi monografia
Edetat de sodiu
(0232).
Fenolftaleină -soluţie R. 1063702.
Se dizolvă O, 1 g feno/fta/eină R în 80 ml alcool R şi se
completează la 100 ml cu apă R.
Determinarea sensibilitătii. La O, 1 ml fenolftaleină -solutie se
adaugă 100 ml apă lipsit~ de dioxid de carbon R. Soluţia trebuie
să fie incoloră. Virajul spre roz al indicatorului necesită cel mult
0,2 ml hidroxid de sodiu 0,02 M.
Interval de pH corespunzător virajului: 8,2 (incolor) -10,0 (roşu).
Hârtie de fenolftaleină R. 1063704.
Se introduc benzi de hârtie de filtru în soluţia de fenolftaleină R, se
menţin câteva minute, apoi se scot şi se lasă la uscat.

96 Famacopeea Română ediţia a X-a
Hârtie de roşu de Congo R. 1022002.
Se introduc·benzi de hârtie de filtru în soluţia de roşu de Congo R,
se menţin câteva minute, apoi se scot şi se lasă la uscat.
Hârtie de turnesol roşie R. 1049302.
Se tratează extractul albastru de tumesol cu acid clorhidric
diluat
R, adăugat succesiv până
la virajul spre roşu. Se introduc
benzi de hârtie
de
filtru în această soluţie, apoi se scot şi se lasă
la uscat.
Determinarea sensibilităţii. Se introduce o bandă de hârtie de filtru,
cu dimensiunea 1 O 160 mm, într-un amestec de 1 O ml hidroxid de
sodiu 0,02 M şi 90 ml apă R şi se agită. Hârtia trebuie să se
albăstrească în 45 s.
Hexametilentetramină R. C6H12N4. (Mr 140,2). 1042500.
[100-97-0).
Metenamină. Hexamină.
Pulbere cristalină incoloră, foarte uşor solubilă în apă.
Hidroxid de bariu. Ba(OH)2·8H20. (Mr 315,5). 1009400.
[12230-71-6].
Dihidroxid de bariu.
Cristale incolore, solubile în apă.
Hidroxid de sodiu R. 1081400.
[1310-73-2).
Vezi monografia Hidroxid de sodiu (0677).
Supliment 2001 97
Iod soluţie R1. 1045801.
La 10,0 ml iod 0,05 M se adaugă 0,6 g iodură de potasiu R şi se
completează la 100,0 ml cu apă R. Se prepară extemporaneu.
Iodură de mercur. Hgl2• (Mr 454,4). 1052300.
[7n4-28-0J.
Diiodură de mercur.
Pulbere cristalină, densă, roşu intens, greu solubilă în apă, puţin
solubilă în acetonă, în alcool şi eter, solubilă în soluţie de iodură
de potasiu R în exces.
Conservare:
ferită de
lumină.
Iodură de potasiu R. 1070502.
Vezi monografia Iodură de potasiu (0186).
Iodură de potasiu -soluţie R. 1070502.
Soluţie 166 g/I.
Negru de eriocrom R. 1056800.
[1787-61-7).
Vezi Mordant negru 11 R.
Nitrat de argint-soluţie R2• 1078302.
Soluţie 17 g/1.
Conservare: ferit de lumină.
Peroxid de hidrogen - soluţie diluată R. 1043800.
[7722-84-1 ] .
Vezi monografia Soluţia de peroxid de hidrogen 30 % (0395).
7 -Farmacopeea Română-Supliment 200 l

98 Famacopeea Română ediţia a X-a
Permanganat de potasiu R. 1070900.
[7722-64-7].
Vezi monografia
Permanganat de potasiu (0121).
Roşu de fenol -
soluţie R. 1063601.
Se dizolvă O, 1 g roşu de fenol R într-un amestec de 2,82 ml
hidroxid de sodiu O, 1 M şi 20 ml alcool R. Se completează la
100
ml cu apă R.
Determinarea sensibilităţii: La O, 1 ml roşu de fenol - soluţie se
adaugă 100
ml apă lipsită de dioxid de carbon R. Soluţia trebuie
să fie galbenă. Virajul spre roşu -violet al indicatorului necesifă cel
mult
O, 1 ml hidroxid de sodiu
0,02 M.
Interval de pH corespunzător virajului: 6,8 (galben) -8,4 (roşu -
violet).
Roşu de metil -soluţie R. 1055102.
Se dizolvă 50 mg roşu de metil R într-un amestec de 1,86 ml
hidroxid de sodiu O, 1 M şi 50 ml alcool R. Se completează la
100 ml cu apă R.
Determinarea sensibilitătii. La O, 1 ml solutie roşu de metil se
adaugă 100 ml apă lipsită de dioxid de carbon R şi 0,05 ml acid
clorhidric 0,02 M. Soluţia trebuie să fie roşie. Virajul spre galben al
indicatorului
necesită cel mult O, 1 ml hidroxid de sodiu
0,02 M.
Interval de pH corespunzător virajului: 4,4 (roşu) -6,0 (galben).
Sulfat de cupru R. CuS04·5H20. (Mr249,7). 1022500.
[7758-99-8].
Sulfat de cupru pentahidrat.
Supliment 2001 99
Pulbere albastră sau cristale albastru închis, uşor efluorescente,
foarte solubile în apă, greu solubile în alcool.
Sulfat de hidrazină R. H
6N204S. (Mr 130, 1 ). 1043400.
[10034-93-2].
Cristale incolore,
puţin solubile în apă rece, solubile în apă caldă
la
50 °C, uşor solubile în apă fierbinte, practic insolubile în alcool.
Arsen (2.4.2) 1,0 g trebuie să corespundă determinării limitei A de
arsen (1 ppm).
Reziduu prin calcinare (2.4.14)
maxim
O, 1 %.
Tetraiodomercurat de potasiu -soluţie alcalină R. 1071600.
Se dizolvă 11 g iodură de potasiu R şi 15 g iodură mercurică R în
apă R, apoi se completează la 100 ml cu acelaşi solvent. Se
amestecă extemporaneu un volum din această soluţie şi un volum
din
soluţia de hidroxid de sodiu R 250
g/I.
Tiosulfat de sodiu R. 1084600.
[10102-17-7].
Vezi monografia Tiosulfat de sodiu (0414).
Verde de bromcrezol -soluţie R. 1012601.
Se dizolvă 50 mg verde de bromcrezol R în 0, 72 ml hidroxid de
sodiu O, 1 M şi 20 ml alcool R. Se completează la 100 ml cu apă R.
Determinarea sensibilitătii. La 0,2 ml verde de bromcrezol -solutie
se
adaugă
100 ml ap~ lipsită de dioxid de carbon R. Solutia
trebuie să fie albastră. Virajul spre galben al indicatorului necesită
cel mult 0,2 ml acid clorhidric 0,02 M.
Interval de pH corespunzător virajului: 3,6 (galben) -5,2 (albastru).

100 Famacopeea Română ediţia a X-a
4.1.2. SOLUTll ETALON PENTRU CONTROLUL
' ~
LIMITELOR DE IMPURITATI
'
Soluţie de 2 ppm de aluminiu (Al) R. 5000202.
Se
dizolvă
în apă R o cantitate de sulfat de aluminiu şi de
potasiu R
corespunzătoare la
0,352 g AIK (S04)2-12 H20. Se
adaugă 1 O ml acid sulfuric diluat R şi se completează la 100 ml cu
apă R; se diluează la 1/100 cu apă R imediat înaintea utilizării.
Soluţie de 2,5 ppm de amoniu (NH4). 5000301.
Se
dizolvă
în apă R o cantitate de clorură de amoniu R
corespunzătoare la 0,741 g NH4CI şi se completează la 1000,0 ml
cu acelaşi solvent; se diluează 1/100 cu apă R imediat înaintea
utilizării.
Soluţie de 1 ppm de amoniu (NH4). 5000302.
2 volume soluţie de 2,5 ppm de amoniu (NH4) R se diluează cu
apă R la 5 volume imediat înaintea utilizării.
Soluţie de 5 ppm de clorură R. 5000901.
Se
dizolvă
în apă R o cantitate de clorură de sodiu R
corespunzătoare la 0,824 g NaCI şi se completează până la
Supliment 2001 101
1000,0 ml cu acelaşi solvent; se diluează 1/100 cu apă R imediat
înaintea
utilizării.
Soluţie de 100 ppm de nitrat (N03) R. 5002100.
Se
dizolvă
în apă R o cantitate de nitrat de potasiu R
corespunzătoare la 0,815 g de KNOs şi se completează la
500,0
ml
cu acelaşi solvent; se diluează 1/1 O cu apă R imediat
înaintea utilizării.
Soluţie de 10 ppm de nitrat (N03) R. 5002101.
Se diluează soluţia de 100 ppm de nitrat (N03) R la 1/10 cu apă R
imediat înaintea utilizării.
Soluţie de 2 ppm de nitrat (N03) R. 5002102.
Se diluează soluţia de 1 O ppm de nitrat (N03) R la 1 /5 cu apă R
imediat înaintea utilizării.
Soluţie de 0,1 ppm de plumb (Pb) R. 5001700.
Se
dizolvă
în apă R o cantitate de nitrat de plumb R
corespunzătoare la 0,400 g Pb(N03)2 şi se completează la
250,0 ml cu acelaşi solvent.
Soluţie de 100 ppm de plumb (Pb) R. 5001701.
Se diluează soluţia de O, 1% plumb R la 1/10 cu apă R imediat
înaintea utilizării.
Soluţie de 10 ppm de plumb (Pb) R. 5001702.
Se diluează soluţia de 100 % plumb R la 1 /1 O cu apă R imediat
înaintea utilizării.

102 Famacopeea Română ediţia a X-a
Soluţie de 2 ppm de plumb (Pb) R. 5001703.
Se diluează soluţia de 1 O % plumb R la 1 /5 cu apă R imediat
înaintea utilizării.
şJluţie de 1 ppm de plumb (Pb) R. 5001704.
Se diluează soluţia de 10 ppm de plumb (Pb) R la 1/10 cu apă R
imediat înaintea utilizării.
4.1.3. SOLUTll TAMPON
'
Soluţie tampon acetat pH 6,0 R. 4002200.
Se dizolvă 100 g acetat de amoniu R în 300 ml apă R şi se
adaugă 4, 1 ml acid acetic glacial R; se ajustează pH-ul (2.2.3)
dacă e necesar, cu amoniac R sau acid acetic R şi se
completează la 500,0 ml cu apă R.
Soluţie tampon clorură de amoniu pH 10,0 R. 4007300.
Se dizolvă 5,4 g clorură de amoniu R în 20 ml apă R, se adaugă
35,0 ml amoniac R şi se completează la 100,0 ml cu apă R.
Supliment 2001 103
4.2.2. SOLUTll TITRA TE
'
Acid clorhidric 1 M. 3001800.
103,0 g acid clorhidric R se completează la 1000,0 ml cu apă R.
Determinarea titrului. Se dizolvă 1,000 g carbonat de sodiu R în
50 ml apă R. Se adaugă O, 1 ml soluţie metilorange R şi se titrează
cu acid clorhidric până la o coloraţie roşie -gălbuie. Se aduce la
fierbere timp de 2 min. Soluţia devine galbenă. Se răceşte şi se
titrează până la coloraţie roşie -gălbuie .
1 ml acid clorhidric 1 M corespunde la 53,00 mg Na2C03.
Acid clorhidric 0,1 M. 3002100.
100,0 ml acid clorhidric 1 M se completează la 1000,0 ml cu
apăR.
Determinarea titrului. Se titrează conform prevederilor de la Acid
clorhidric 1 M, utilizând O, 100 g carbonat de sodiu R, dizolvat în
20 ml apă R.
1 ml acid clorhidric O, 1 M corespunde la 5,30 mg Na2C0
3
.
Bromat de potasiu 0,033 M. 3004200.
Se dizolvă 5,5670 g bromat de potasiu R în apă R şi se
completează la 1000,0 ml cu acelaşi solvent.

104 Famacopeea Română editia a X-a
Hidroxid de sodiu 1 M. 3006300.
Se dizolvă 42 g hidroxid de sodiu R în apă lipsită de dioxid de
carbon R şi se completează la 1000,0 ml cu acelaşi solvent.
Determinarea titrului. Se titrează 20,0 ml solutie hidroxid de sodiu
cu
acid clorhidric 1 M în prezenţa indicatorului' prevăzut la dozarea
în care
hidroxidul de sodiu 1 M este utilizat.
Dacă este prevăzută utilizarea de soluţii lipsite de carbonaţi, se
prepară în modul următor: se dizolvă hidroxid de sodiu R în apă R
pentru a obţine o concentraţie cuprinsă între 400 g/I şi 600 g/l şi se
lasă în repaus. Se decantează lichidul limpede de la suprafată,
evitând introducerea de dioxid de carbon. Se diluează cu apă
lipsită de dioxid de carbon R până la molaritatea dorită. Solutia
trebuie să corespundă următoarei determinării: se titrează 20,0 ml
acid clorhidric, de aceeaşi molaritate, cu solL.tia de hidroxid de
sodiu, în
prezenţa a
0,5 ml soluţie de fenolftaleină R, până la
coloraţie roz. Se adaugă apoi o cantitate de acid până la disparitia
coloraţiei roz şi se concentrază soluţia la 20 ml prin fierbere. Se
adaugă în timpul fierberii cantitatea de acid necesară pentru
dispariţia coloraţiei roz, care nu trebuie să reapară în timpul unei
fierberi prelungite. Volumul de acid utilizat nu trebuie să fie mai
mare de O, 1 ml.
Hidroxid de sodiu O, 1 M. 3006600.
100 ml hidroxid de sodiu 1 M se completează la 1000,0 ml cu apă
lipsită de dioxid de carbon R.
Determinarea titrului. Se titrează 20,0 ml solutie de hidroxid de
sodiu
cu acid clorhidric
O, 1 M. Determinarea se efectuează
conform metodei prevăzute la dozarea în care hidroxidul de
sodiu O, 1 M este utilizat.
Iod 0,05 M. 3002700.
Se dizolvă 12, 7 g iod R şi 20 g iodură de potasiu R în apă R şi se
completează la 1000,0 ml cu acelaşi solvent.
Supliment 2001
105
Determinarea titrului. La 20,0 ml soluţie de iod se adaugă 1 ml
acid acetic diluat R şi 30 ml apă R. Se titrează cu tiosulfat de sodiu
o, 1 M, în prezenţă de amidon - soluţie R.
Conservare: ferit de lumină.
Permanganat de potasiu 0,02 M. 3005300.
Se dizolvă 3,2 g permanganat de potasiu R în apă R şi se
completează ta 1000,0 ml cu acelaşi solvent.
Se încălzeşte soluţia timp de 1 h pe baia de apă, se lasă la răcit şi
se filtrează printr-un filtru de sticlă sinterizată.
Determinarea titrului. La 20,0 ml soluţie de permanganat de
potasiu se
adaugă 2 g iodură de
pota~iu R şi ~O ml acid sulfuric
diluat
R.
Se titrează cu tiosulfat de sodiu O, 1 M m prezenţa a 1 ml
amidon -soluţie R, adăugată la sfârşitul titrării. Se determină titrul
înaintea utilizării.
Conservare: ferit de lumină.
Tiosulfat de sodiu 0,1 M. 3007300.
Se dizolvă 25 g tiosulfat de sodiu R în 0,2 g carbonat de sodiu R
în
apă lipsită de dioxid de carbon R şi se completează la 1000,0 ml cu acelaşi solvent.
Determinarea titrului. La 10,0 ml bromat de potasiu 0,033 M se
adaugă 40 ml apă R, 1 O ml soluţie iodură de potasiu R şi 5 m~ ac!d
clorhidric R
1
•
Se
titrează cu soluţie de tiosulfat de sodiu m
prezenţa a 1 ml amidon - soluţie R adăugată la sfârşitul titrării.

5. TEXTE GENERALE

Supliment 2001
CALITATEA MICROBIOLOGICĂ
A PREPARATELOR FARMACEUTICE
(Conform capitolului 5.1.4. din Farmacopeea Europeană
ediţia a III-a şi Addendum 2001)
109
Capitolul următor este publicat cu titlu informativ şi de consiliere.
ln timpul fabricării, condiţionării, depozitării şi distribuirii
preparatelor farmaceutice trebuie luate măsuri adecvate pentru
asigurarea calităţii microbiologice a produselor. Preparatele
farmaceutice ar trebui să corespundă determinărilor specificate
mai jos.
Categoria 1
Preparate obligatoriu sterile, conform monografiei formei
farmaceutice respective
şi afte preparate etichetate sterile.
-Determinarea sterilităţii (2.6. 1).
Categoria 2
Preparate pentru aplicare locală sau pentru administrare pe cale
respiratorie, cu
excepţia preparatelor obligatoriu sterile şi a
dispozitivelor transdermice.
-Determinarea numărului
total de microorganisme aerobe
viabile
(2.6.12). Maximum
10
2
microorganisme (bacterii aerobe
plus fungi
filamentoşi şi !evuri) pe gram, pe
mililitru sau pe
dispozitiv transdermic (inclusiv filmul protector şi stratul suport).
-Enterobacterii
şi anumite
alte bacterii gram-negative (2.6. 13).
Dispozitive transdermice: absenţa bacteriilor, verificată pe

110 Famacopeea Română ediţia a X-a
1 dispozitiv (inclusiv filmul protector şi stratul suport). Alte
preparate: maximum 10
1
bacterii pe gram sau pe mililitru.
Pseudomonas aeruginosa absent, verificat pe 1 g, 1 ml sau un
dispozitiv transdermic (inclusiv filmul protector şi stratul suport)
(2.6.13).
Staphylococcus aureus
absent, verificat pe 1 g, 1
ml sau un
dispozitiv transdermic (inclusiv filmul protector şi stratul suport)
(2.6.13).
Categoria 3
A. Preparate pentru administrare pe cale orală sau rectală.
-Determinarea numărului total de microorganisme aerobe
viabile (2.6.12). Maximum 10
3
bacterii şi 10
2
fungi filamentoşi şi
!evuri pe gram sau pe mililitru.
Escherichia coli absent (1 g sau 1 ml) (2.6.13).
B. Preparate pentru administrare orală, care conţin materii prime
de origine
naturală (animală, vegetală sau minerală), atunci
când
nu se poate efectua o pretratare antimicrobiană şi când
autoritatea competentă admite o contaminare microbiană a
materiilor
prime de peste 1
d3 microorganisme viabile pe gram
sau pe mililitru. Se exclud medicamentele pe bază de plante
descrise
În categoria 4.
Determinarea
numărului total de microorganisme aerobe
viabile
(2.6. 12). Maximum
10
4
bacterii şi 10
2
fungi şi !evuri pe
gram sau
pe
mililitru.
-Enterobacterii şi anumite alte bacterii gram-negative (2.6. 13).
Maximum 10
2
bacterii pe gram sau pe mililitru.
Salmonele absente ( 1 O g sau 1 O ml) (2. 6. 13).
Escherichia coli absent ( 1 g sau 1 rnl) (2. 6. 13).
Supliment 2001 111
Staphylococcus aureus absent (1 g sau 1 ml) (2.6.13).
Categoria 4
Medicamente pe bază de plante compuse exclusiv din unul sau
mai multe produse vegetale (Întregi, fragmentate sau pulverizate).
A. Medicamente pe bază de plante cărora Înainte de utilizare li se
adaugă apă fierbinte.
Determinarea numărului total de microorganisme aerobe
viabile
(2.6.12). Maximum 10
7
bacterii şi
10
5
fungi filamentoşi şi
!evuri pe gram sau pe mililitru.
Maximum 10
2
Escherichia coli pe gram sau pe mililitru (2.6.13,
utilizând diluţii adecvate).
B. Medicamente pe bază de plante cărora nu li se adaugă apă
fierbinte inainte de utilizare.
-Determinarea numărului total de microorganisme aerobe
viabile
(2.6.12). Maximum
10
5
bacterii şi 10
4
fungi şi !evuri pe
gram sau pe mililitru.
Enterobacterii
şi anumite alte bacterii gram-negative (2.6.13).
Maximum
10
3
bacterii pe gram sau pe mililitru.
Escherichia coli absent (1 g sau 1 ml) (2.6.13).
Salmonele absente (10 g sau 10 ml) (2.6.13).

112 Famacopeea Română ediţia a X-a
REDUCEREA RISCULUI TRANSMITERII
AGENTILOR INFECTIOŞI RESPONSABILI
' ' ...
DE ENCEFALOPATIA SPONGIFORMA
ANIMALĂ PRIN PRODUSE
MEDICAMENTOASE
(Conform capitolului general 5.2.8. din Farmacopeea Europeană
ediţia a IV-a)
1. COMENTARII DE ORDIN GENERAL
2. SCOPUL CAPITOLULUI GENERAL
3. FABRICAREA ŞI COLECTAREA SURSELOR DE
MATERIALE
3.1. Animale utilizate ca surse de materii prime
3.2. Organe, ţesuturi şi lichide biologice utilizate ca materii
prime
3.3. Validarea procedeului
3.4. Vârsta animalelor
3.5. Produse specifice
4.
CONCLUZI I
Supliment 2001 113
1. COMENTARII DE ORDIN GENERAL
Familia encefalopatiilor spongiforme transmisibile (EST) include
boala tremuratului la oi şi capre, encefalopatia spongiforrră a
cervidelor, encefalopatia
spongiformă bovină
(ESB), iar la om
maladia Creutzfeldt-Jakob (MCJ) şi Kuru.
Agenţii responsabili de transmiterea acestor maladii se multiplică
la indivizii infectaţi, care în general nu prezintă semne ale infecţiei,
detectabile prin metodele actuale de diagnosticare in vivo. După
perioada de incubaţie, de ani de zile, agenţii declanşează boala,
care
duce la moartea individului. Nu este cunoscut nici un
tratament.
Diagnosticul
se bazează pe semnele
clinice şi confirmarea post
mortem
a leziunilor cerebrale caracteristice,
histopatologic sau
prin detectarea proteinelor fibrilare specifice encefalopatiilor
spongiforme.
Demonstrarea
infecţiozităţii, prin
inocularea ţesuturilor suspecte
unor specii "ţintă" sau unor animale de laborator, poate fi de
asemenea utilizată pentru confirmare, dar perioada de incubaţie
este de mai multe luni sau ani. S-au semnalat şi cazuri de
transmitere iatrogenă a encefalopatiilor spongiforme.
La oi boala tremuratului a fost transmisă accidental, ca urmare a
utilizării unui vaccin împotriva virusului Louping 111, preparat dintr
un amestec de creier şi splină ovină, tratate cu formol, în care au
fost încorporate inadecvat ţesuturi provenind de la oi infectate.
La om au fost raportate cazuri de transmitere a MCJ şi au fost
atribuite
administrării parenterale repetate a hormonului de
creştere şi a gonadotrofinei, extrase din hipofize provenite de
la
cadavre umane. Cazuri de MCJ au fost atribuite şi utilizării
instrumentelor contaminate în chirurgia cerebrală şi în
transplanturile de meninge şi de cornee umane.
Informaţiile privind caracterisiticile acestor agenţi infecţioşi sunt
puţine. Ei sunt extrem de rezistenţi la majoritatea tratamentelor
8 "-Farmacopeea Română Supliment 200 I

114 Famacopeea Română ediţia a X-a
chimice
şi fizice
capabile să inactiveze virusurile conventionale
Nu induc răspunsuri imunitare decelabile. ' ·
Există bariere naturale care limitează proliferarea infectiei între
specii, dar acestea pot
fi trecute în anumite
circumstarte, care
depind în general de suşa, calea de expunere şi de rri3rimea
barierelor dintre specii. Studii efectuate asupra animalelor de
laborator au demonstrat că inocularea intracerebrală este calea
cea mai eficace.
Oamenii au fost expuşi în mod natural, de cel puţin 200 de ani,
agentului
infecţios
al bolii tremuratului la oi, dar nici unul din
vastele studii epidemiologice realizate nu a decelat vreun semn de
transmitere a bolii tremuratului la oameni.
ESB a fost raportată pentru prima dată în Marea Britanie în 1986.
Au fost afectate un număr mare de bovine şi de turme individuale.
Este cert faptul
că
ESB este o infecţie transmisă prin hrană.
Cazuri de ESB au apărut şi în alte ţări, fie la animale importate din
Marea Britanie, fie la animale indigene. în măsura în care
proprietăţile biologice ale agentului cauzal al ESB diferă de cele
ale agentului cauzal al bolii tremuratului este de conceput ca şi
barierele dintre specii să difere între ele.
Există indicii probatorii care demonstrează că noua variantă de
MCJ este
cauzată de
agentul responsabil de ESB la bovine.
Apariţia unei noi variante de MCJ la om a sporit îngrijorările
referitoare la posibila transmitere a agentului infecţios al ESB la
om.
Deci este
necesară
multă prudenţă în cazurile în care se
utilizează, pentru fabricarea produselor medicamentoase,
materiale biologice provenite de la specii afectate de astfel de
maladii, altele decât cele experimentale, în special de la specii
bovine.
Recomandările prezentate în acest capitol trebuie respectate
pentru reducerea la minim a riscului contamirării. în pofida acestui
Supliment 2001 115
capitol general, trebuie subliniat că riscurile potenţiale, asociate cu
un anumit produs medicamentos, trebuie luate în considerare
individual, în funcţie de circumstanţele specifice şi de cunoştinţele
curente.
2. SCOPUL CAPITOLULUI GENERAL
Acest capitol general
ia în considerare implicaţiile
EST faţă de
produsele medicamentoase de uz uman sau veterinar
şi
rrăsurile
ce trebuie luate pentru reducerea riscului de transmitere prin
utilizarea lor. Acest capitol se aplică deci produselor de origine
animală, în special produselor obţinute de la rumegătoare, utilizate
pentru obţinerea de:
substanţe active,
excipienţi,
materii prime utilizate în procesul de producţie (de exemplu:
albumină serică bovină, enzime, medii de cultură, inclusiv cele
pentru prepararea băncilor de celule "de lucru" sau a băncilor
noi de celule "mamă").
Acest capitol general se aplică, de asemenea, produselor care
intră în contact direct cu echipamentele utilizate în procesul de
producţie (şi având un potenţial contaminant), de exemplu în
mediile de cultură, utiiizate pentru validarea unitătilor de productie
şi a echipamentelor. ' '
Acest capitol general
se referă
la produsele provenite de la toate
rumegătoarele. Măsurile propuse sunt aplicabile în primul rând
produselor provenite de la bovine şi poate fi necesară adaptarea
lor pentru produsele provenite de la oi, capre şi alte specii
cunoscute a
fi susceptibile
la EST, pe altă cale decât cea
experimentală.
În lumina cunoştinţelor ştiinţifice actuale, laptele nu prezintă
probabil nici un risc de contaminare prin agerţii EST, oricare ar fi

116 Famacopeea Română ediţia a X-a
originea lui geografică. Prin urmare, laptele şi produsele derivate
exclusiv din lapte sunt excluse din aria de aplicare a acestui
capitol general, cu cond~ia ca laptele să provină de la animale
sănătoase şi să satisfacă aceleaşi condiţii ca şi laptele colectat
pentru consumul uman
4
.
Derivatele din lapte de rumegătoare preparate cu alte produse
provenite de la
rumegătoare (de
exemplu cazeină hidrolizată de
enzime pancreatice),
nu sunt
excluse din aria de aplicare a acestui
capitol general, din cauza utilizării şi a acestor alte produse
provenite de la rumegătoare.
Derivatele din lână şi din păr de rumegătoare, cum ar fi lanolina,
alcoolii din lână şi acizii aminaţi, sunt de asemenea excluse din
aria
de aplicare a acestui
capitol general, cu cond~ia ca lâna şi
părul să fie prelevate de la animale vii.
Derivatele din lână şi din păr de rumegătoare preparate cu alte
produse provenite de la rumegătoare (de exemplu cu enzime
pancreatice), nu sunt excluse din aria de aplicare a acestui capitol
general, din cauza utilizării şi a acestor alte produse provenite de
la rumegătoare.
Prevederile acestui capitol general trebuie coroborate cu diferitele
Decizii ale Comisiei Comunităţii Europene, puse în aplicare
progresiv din 1991.
3.
FABRICAREA ŞI COLECTAREA SURSELOR DE MATERIALE
în cazurile în care producătorii au posibilitatea să aleagă între
utilizarea materialelor provenite de la rumegătoare sau
nerumegătoare, trebuie preferată utilizarea materialelor provenite
de la nerumegătoare.
4
Pentru estimarea şi reducerea riscului, asociat cu produsele medicamentoase
de uz veterinar destinate rumegătoarelor, trebuie luaţi în considerare factori
suplimentari, care se aplică în mod specific acestor specii.
Supliment 2001 117
Nu se acceptă substituirea surselor de materiale provenite de la
rumegătoare cu materiale provenite de la alte specii, recunoscute
ca suferind
de
EST sau care pot fi infectate experimental pe cale
orală.
Trebuie furnizate detalii despre originea surselor de materiale
(inclusiv originea
geografică a
animalului) şi despre măsurile luate
pentru reducerea la minimum a riscului de transmitere a agerţilor
EST.
Producătorul de produse farmaceutice trebuie să verifice furnizorul
acestor materiale, pentru a
se asigura că originea şi manipularea lor sunt în conformitate cu prevederile prezentului capitol general
şi cu sistemele adecvate de control al calităţii.
Riscul transmiterii agenţilor infecţioşi poate fi redus semnificativ
prin controlul anumitor parametri, printre care:
originea animalelor,
natura tesutului animal utilizat în fabricatie,
' '
procedeele de producţie.
Nici unul dintre aceşti parametrii nu poate singur să asigure
inocuitatea produsului, de aceea este necesar
ca toţi trei
parametrii
să fie
luaţi în considerare, pentru a reduce la minimum
riscul de contaminare.
3.1. Animale utilizate ca surse de materii prime
Cel mai important criteriu pentru asigurarea inocuit3ţii produselor
medicamentoase este selectia minutioasă a surselor de materiale.
' '
3.1.1. Sursele de materiale cele mai satisfăcătoare provin din
ţările în care nu s-a raportat nici un caz de ESB şi în care:
raportarea este obligatorie,

118 Famacopeea Română ediţia a X-a
verificarea clinică şi biologică a cazurilor suspecte este
obligatorie.
Trebuie
să existe o certificare
oficială a originii. Adiţional
este necesar să se asigure absenţa riscului infecţiei cu ESB
datorat
următorilor factori:
importul de bovine originare din ţări care prezintă o
incidenţă crescută de ESB,
importul de bovine
născute din
femele afectate,
utilizarea pentru hrana
rumegătoarelor a alimentelor pe
bază de carne şi oase, conţinând proteine de la
rumegătoare, provenite din ţări cu incidenţă scăzută sau
ridicată de ESB sau cu statut necunoscut.
3.1.2. Materialele pot proveni, de asemenea, din
ţări în care
incidenţa
cazurilor autohtone de ESB este mică dacă, în
plus faţă de factorii descrişi în paragraful 3.1.1., se aplică
următoarele măsuri:
carcasele tuturor animalelor infectate sunt distruse,
bovinele
născute din femele afectate nu sunt utilizate,
este
interzisă utilizarea pentru hrana rumegătoarelor a
proteinelor provenind
de
la mamifere.
Sursa de animale
va trebui să fie din rumegătoarele
născute după intrarea în vigoare a interdicţiei. Dacă data
naşterii animalelor este necunoscută, pentru evaluarea
inocuităţii surselor va trebui luată în considerare data de
punere în
aplicaţie a interdicţiei şi perioada de incubaţie a
EST.
.
Nu se utilizează ca sursă de aprovizionare turma în cadrul
căreia s-au raportat cazuri de ESB.
3.1.3. Sursele de materiale provenind din ţări cu incidenţă mare
de ESB nu trebuie utilizate.
Supliment 2001
119
în paralel cu aceste măsuri, producătorii de produse
medicamentoase trebuie
să-şi justifice strategia de
aprovizionare în ceea ce priveşte categoria de
materiale,
cantitatea sursei de materiale şi utilizarea prevăzută pentru
produsul medicamentos.
Se poate beneficia de o
marjă de siguranţă suplimentară
prin alegerea surselor de materiale din
ţările în care turmele
sunt bine monitorizate.
3.2. Organe,
secreţii şi lichide biologice utilizate ca materii
prime
La un animal infectat cu EST diferitele organe şi
secreţii au grade
diferite de infectiozitate. În baza datelor referitoare la boala
tremuratului nat~ral, organele, ţesuturile şi secreţiile au fost
clasificate în patru grupe principale, având grade diferite de risc
potenţial, asa cum se poate vedea in tabelul 5.2.8.-1.
Cu toate că se ştie că repartiţia infecţiozităţii în cazul bovinelor
afectate de ESB este mai
restrânsă, pentru selectarea surselor de materiale trebuie întotdeauna utilizată clasificarea ţesuturilor şi
lichidelor biologice din tabel.
Categoriile cuprinse în tabel au un caracter orientativ şi este
important
să fie luate în consideraţie următoarele aspecte:
clasificarea
ţesuturilor prezentate în tabelul 5.2.8.-1 se
bazează pe titrarea infecţiozităţii la şoareci pe cale
intracerebrală. În modelele experimentale care utilizează suşe
adaptate animalelor de laborator, se pot observa nivele mai
ridicate ale titrului
şi o clasificare a
ţesuturilor uşor diferită,
în anumite situaţii se poate produce o contaminare încrucişată
între ţesuturi aparţinând unor categorii diferite de infecţiozitate.
Riscurile potenţiale depind de circumstanţele în care au fost

120
Famacopeea Română ediţia a X-a
prelevate ţesuturile, în special de contactul dintre un material
provenind dintr-o grupă cu risc scăzut şi unul provenind dintr-o
grupă cu risc crescut.
Astfel, contaminarea încrucişată între diferite ţesuturi poate
creşte, dacă animalele infectate sunt sacrificate prin trepanci:ie
sau dacă creierul şi/sau măduva spinării sunt tăiate cu
fierăstrăul.
Riscul de contaminare încrucişată va fi redus dacă fluidele
biologice sunt recoltate cu lezarea minimă a tesuturilor dacă
elementele celulare sunt îndepărtate şi dacă sângele fet~I este
recoltat evitând contaminarea cu alte tesuturi materne sau
fetale, cum ar fi placenta sau lichidele am'niotic şi alantoidian,
riscul datorat contaminării încrucişate depinde de mai multi
factori complementari incluzând: '
precauţiile luate pentru evitarea contaminării în timpul
recoltării ţesuturilor (vezi mai sus},
nivelul de contaminare (cantitatea de
ţesut contaminant),
cantitatea de materie
primă care se
utilizează,
tratamentul la care va fi supusă materia primă în timpul
procesului de
fabricaţie.
Producătorii
de produse medicamentoase trebuie :x'.1 pjezinte o
estimare a riscului.
Supliment 2001 121
Tabelul 5.2.8.-1 -Titrurile infecţiozităţii relative ale bolii
tremuratului în tesuturile şi lichidele biologice ale oilor şi caprelor
infectate natural, care prezintă un tremurat clinic
5
lnfectiozitate ridicată
Categoria I
'
creier, măduva spinării, (ochi)
lnfectiozitate medie .
ileon, ganglioni limfatici, colon proxima!,
Categoria li
splină, amigdale, (dura mater, epifiză,
placentă), lichid cefalorahidian, hipofiză,
glande suprarenale
lnfectiozitate scăzută
'
Categoria III
colon distal, mucoasă nazală, nervi periferici,
maduvă osoasă, ficat, plămâni, pancreas,
timus
5
în
studiile de referinţă nu au fost dozate ţesuturile trec.ute între paranteze, ~.ar
infectiozitatea relativă este indicată de alte date r~fentoa~e la enc~falopat11le
spongiforme. Materialele nemenţionate se pot clasifica pnn analogie cu cele
menţionate, pe baza compoziţiei lor.

122
Categoria IV
Famacopeea Română ediţia a X-a
Infecţiozitate nedetectabilă
6
cheag de sânge, fecale, inimă, rinichi, glande
mamare, lapte, ovare, salivă, glande salivare,
vezicule seminale, ser, muşchi scheletici,
testicule, tiroidă, uter, ţesut fetal, (bilă, os
7
,
ţesut
cartilaginos, ţesut conjunctiv, păr, piele,
urină)
3.3. Validarea procedeului
Controlul surselor de aprovizionare este criteriul cel mai important
pentru realizarea unei inocuităţi acceptabile a produselor, având în
vedere
rezistenţa
stabilită a agenţilor EST faţă de majoritatea
procedurilor de inactivare.
Studiile de validare a procedurilor de suprimare/inactivare sunt
dificil de interpretat, pentru că este necesar să se ia în
consideraţie natura materialului contaminat intenţionat şi relevanta
lui
faţă de situaţia
reală, protocolul studiului (incluzând aducerea '1a
o scară redusă a procedeelor) şi metoda de detectare a agentului
(dozare
in vitro sau in vivo), după adăugarea materialului infectios
şi după
prelucrare. '
Sunt necesare studii suplimentare pentru a se ajunge la un acord
privind cea mai
adecvată metodologie pentru studiile de validare.
De aceea, studiile de
validare nu sunt în general solicitate.
Totuşi, dacă se pretinde că procedeul permite suprimarea sau
inactivarea
agenţilor
EST, acest fapt va trebui justificat prin studii
6
Ca urmare a inoculării intracerebrale de ţesut (până la 5 mg), nu s-a transmis
la rozătoare nici o infectie.
7
Pentru craniu şi vertebre se va lua în consideraţie şi contaminarea încrucişată
prevăzută la punctul 3.2.
Supliment 2001
123
de validare adecvate. Studiile de validare sunt specifice fiecărui
procedeu.
Pe lângă restricţiile speciale care se aplică studiilor d~ v~lidar~
asupra EST şi interpretării acestora, ob.st~colul ~nnc~pal :1
constituie identificarea etapelor, care suprima sau inact1veaza
eficient agenţii EST pe parcursul fabricaţiei produselor
medicamentoase
de origine
biologică.
Producătorii sunt încurajati să-şi continue investigaţiile asupra
metodelor de suprimare sa~ inactivare, pentru a identifica etapele
şi procedeele care ar îmbunătăţi suprimarea sau inactivarea
agenţilor infecţioşi ai EST.
în toate cazurile trebuie elaborat un procedeu de producţie, pe cât
posibil ţinând cont de informaţiile disponibi~e p~ivind metod~le
presupuse a fi eficiente în suprimarea sau 1nact1varea agerţ1lor
infecţioşi ai EST.
Anumite procedee de producţie pot contribui în mod considerabil
la reducerea riscului de contaminare cu EST, de exemplu
procedura utilizată la fabricarea seului şi a derivaţilor săi (vezi mai
jos).
3.4. Vârsta animalelor
Având
în vedere faptul că infecţiozitatea
agenţilor EST se
accentuează în timpul unei perioade de incubaţie de mai mulţi ani,
este mai prudent
ca sursa de materiale să provină de
la animale
tinere.
3.5. Produse specifice
• Seul, utilizat ca materie primă la fabricarea derivaţilor din seu,
trebuie produs printr-o
metodă cel puţin
la fel de riguroasă ca
cea prevăzută în reglementările internaţionale.

124
Famacopeea Română ediţia a X-a
Deri.vaţi.i d~n seu, precum glicerolul şi acizii graşi, care sunt
fabn~~ţr pn.n procedee riguroase, fac obiectul unor considerctii
spec1f1ce. ~' este puţin probabil să fie infecţioşi. Exemple d'e
proceduri riguroase sunt:
-transesterificarea sau hidroliza sub presiune la
0
temperatură de cel puţin 200
2
C, timp de cel puti~ 20 min
(p~~tru pro~ucţia glicerolului, a acizilor graşi şi ~ esterilor
ac1z1lor graşi),
-sa~onificarea cu o soluţie de NaOH 12 M (pentru productia
glicerolului sau a săpunului): '
-~reducţia în loturi: la o temperatură de cel puţin 95 QC,
trmp de cel puţin 3 h,
-producţia în serie: la o temperatură de cel putin 140 QC
la ~ presiune de 2 bari (2000 hPa), timp d~ cel puti~
8 mrn. '
• Gelatina:
-Pentru gelatina
produsă din oase bovine
8
,
ansamblul
următorilor parametri va contribui la inocuitatea
produsului:
-originea geografică a surselor de animale
'
8
Sunt considerate materii prime oasele înainte de degresare.
Supliment 2001 125
-craniul şi măduva spinării prezente în sursa de
materiale
9
trebuie eliminate,
-se recomandă de asemenea să se excludă vertebrele,
în
funcţie de originea geografică a animalelor,
-ca metodă de fabricaţie, actualmente se preferă
hidroliza alcalină,
-pentru supravegherea procedurilor de fabricaţie şi a
producţiei pe loturi definite (de exemplu definirea lotului,
separarea loturilor,
curăţenia între loturi, etc.) trebuie
puse
în aplicare sistemele de certificare
ISO 9000 şi
HACCP (Hazard Analysis and Criticai Control Point),
pentru a asigura urmărirea surselor de materiale şi
verificarea furnizorilor trebuie puse în aplicare proceduri
adecvate.
-Pentru gelatina produsă din piei de bovine:
-trebuie
evitată orice contaminare încrucişată cu
materiale potenţiaÎ infecţioase.
Producătorii trebuie să prezinte o evaluare a riscului.
9
Distribuţia geografică a
ESB/EST în viitor nu poate fi prevăzută. Orice
schimbare
în distribuţia geografică a
ESB/EST va putea duce, în cel mai rău
caz, la retragerea de pe piaţă a produselor medicamentoase care conţin
gelatină. Având în vedere numărul mare de produse medicamentoase
conţinând gelatină ca excipient şi termenul de valabilitate mare al gelatinei,
începând din momentul
fabricării ei, până la data expirării
produselor
medicamentoase din a căror compoziţie face parte, orice retragere de pe piaţă
ar avea consecinţe dramatice asupra aprovizionării cu produse
medicamentoase
esenţiale.
Craniul şi măduva spinării vor trebui deci eliminate
din sursele de materiale pentru gelatina produsă din oase bovine, indiferent de
originea geografică a animalelor utilizate.

126 Famacopeea Română ediţia a X-a
4. CONCLUZI I
Pentru estimarea riscului legat de EST este necesar să se ia în
considerare, cu minuţiozitate, toţi parametrii prezentaţi şi opţiunea
prioritară va trebui să fie ca, pentru produsele fabricate în industria
farmaceutică, să se evite utilizarea materialelor derivate de la
animalele ştiute a fi susceptibile la EST (altfel decât pe cale
experimentală). Acceptabilitatea unui produs medicamentos
conţinând astfel de materiale sau putând să le conţină în urma
fabricaţiei, depinde de mai mu~i factori, printre care:
documente
şi certificate de înregistrare care să ateste originea
animalelor,
natura ţesutului animal utilizat în fabricaţie,
procedeele de producţie,
calea de administrare,
cantitatea
de ţesut
utilizată pentru produsul medicamentos,
doza
terapeutică maximă (doza zilnică şi durata tratamentului), utilizarea prevăzută pentru produsul medicamentos.
Producătorii de medicamente de origine animală sunt responsabili
de selectarea şi justificarea măsurilor adecvate. Trebuie luate în
considerare
şi
condqiile ştiinţifice şi tehnologice.
în pofida acestui capitol general, trebuie subliniat că riscurile
potenţiale, asociate cu un anumit produs medicamentos, vor trebui
evaluate individual, în contextul circumstanţelor specifice şi al
cunoştinţelor de actualitate.
Supliment 2001 127
Aceste indicatii trebuie, de asemenea, utilizate în evaluarea
individuală a raportului risc/beneficiu, pentru fiecare produs în
parte.

MONOGRAFII INDIVIDUALE
Supliment 2001
APĂ PURIFICATĂ
Aqua purificata
(Conform monografiei individuale 2000, 0008 din
Farmacopeea
Europeană ediţia a
III-a şi Addendum 2001)
M, 18,02
DEFINITIE .
129
Apa purificată este apa utilizată la prepararea produselor
medicamentoase, altele decât cele care trebuie să fie sterile şi
lipsite de pirogene, cu excepţia cazurilor justificate şi autorizate.
Apă purificată vrac
PRODUCTIE .
Apa purificată vrac este preparată prin distilare, prin schimb ionic
sau prin alte procedee adecvate, pornind de la apa destinaa
consumului uman, care trebuie să corespundă prevederilor
stabilite de autorităţile competente.
9-Farmacopeea Română- Supliment 2001

130 Famacopeea Română ediţia a X-a
În timpul producerii şi conservării sunt luate măsuri adecvate
pentru a garanta
urmărirea şi controlarea corespunzătoare a
numărului total de microorganisme aerobe viabile.
Pragurile de alarmă şi de iAntervenţie sunt stabilite în vederea
detectării evoluţiilor nedorite. ln cond~ii normale este considerat ca
prag de intervenţie adecvat un număr total de microorganisme
aerobe viabile
(2.6.12) de
100 microorganisme pe mililitru,
determinat prin filtrare prin
membrană, utilizând ca mediu
geloza B. Volumul probei este ales în funcţie de rezultatul scontat.
în afara determinării carbonului organic total (2.2.44), cu o limită
de
0,5 mg/I, se efectuează următoarea determinare a substanţelor
oxidabile: se aduce la fierbere timp de 5 min un amestec format
din 100 ml apă purificată, 1 O ml acid sulfuric diluat R şi O, 1 ml
permanganat de potasiu 0,02 M. Soluţia trebuie să rămână uşor
colorată în roz.
Se determină de asemenea şi conductivitatea (2.2.38) (cel mult
4,3 µS·cm ·
1
la 20 QC).
Apa purificată vrac se conservă şi se distribuie în cond~ii care să
împiedice creşterea microorganismelor şi să evite orice altă
contaminare.
CARACTERISTICI
Lichid limpede, incolor, fără miros şi fără gust.
DETERMINĂRI
Nitraţi. într-o eprubetă plasată în gheaţă, se introduc 5 ml apă
purificată vrac, la care se adaugă: 0,4 ml soluţie de clorură de
potasiu R 100 g/I, O, 1 ml soluţie de difenilamină R şi 5 ml acid
sulfuric lipsit de nitrogen R, adăugat treptat sub agitare. Se
introduce eprubeta în baia de apă la 50 QC. Dacă după 15 min
apare o
coloraţie albastră, ea nu trebuie să fie mai intensă decât a
Supliment
2001
131
unei soluţii de referinţă, preparată simultan şi în aceleaşi conditii,
utilizând
un amestec format din 4,5 ml apă lipsită de nitraţi R 'şi 0,5 ml soluţie de 2 ppm de nitrat (N0
3
) R (0,2 ppm).
Metale grele (2.4.8). 200 ml apă purificată vrac se încălzeşte pe
baia de apă până la reducerea volumului la 20 ml. 12 ml solutie
concentrată trebuie să corespundă prevederilor de '1a
determinarea limitei A a metalelor grele (O, 1 ppm). Se prepară
soluţia de referinţă cu 1 O ml soluţie de 1 ppm de plumb (Pb) R.
Aluminiu {2.4. 17). Apa purificată vrac, destinată preparării
soluţiilor pentru dializă, trebuie să corespundă prevederilor privind
determinarea aluminiului.
La
400 ml apă purificată vrac se adaugă
1 O ml soluţie tampon acetat pH 6, O R şi 100 ml apă distilată R.
Soluţia trebuie să corespundă prevederilor de la determinarea
limitei de aluminiu
(1
O µg/I). Ca soluţie de referinţă se utilizează un
amestec format din 2 ml soluţie de 2 ppm de aluminiu (Al) R, 1 o ml
soluţie tampon acetat pH 6,0 R şi 98 ml apă distilată R, iar ca
soluţie martor un amestec de 1 O ml soluţie tampon acetat
pH 6,0 R şi 100 ml apă distilată R.
Endotoxine bacteriene (2.6.14). Dacă apa purificată vrac este
destinată preparării soluţiilor pentru dializă, fără a avea prevăzut
un alt procedeu adecvat de eliminare a endotoxinelor bacteriene
concentraţia limită în endotoxine trebuie să fie de 0,25 U.i. p~
mililitru.
ETICHETAREA
Pe. ~tic~etă se inscripţionează, în cazurile adecvate, dacă apa
purificata vrac este corespunzătoare preparării soluţiei pentru
dializă.

132 Famacopeea Română ediţia a X-a
Apă purificată condiţionată în recipiente
Apa purificată condiţionată în recipiente este apa purificată vrac,
divizată în recipiente şi conservată în condiţii care să asigure
calitatea
microbiologică prevăzută; de asemenea trebuie să fie
lipsită de orice aditiv.
CARACTERISTICI
Lichid limpede, incolor, fără miros şi fără gust.
DETERMINĂRI
Apa purificată condiţionată în recipiente trebuie să corespundă
determinării prevăzute în subcapitolul "Apă purificată vrac" precum
şi următoarelor determinări complementare.
Aciditate sau alcalinitate. La
1
O ml apă purificată condiţionată în
recipiente, proaspăt fiartă şi răcită într-un vas de sticlă
borosilicată, se adaugă 0,05 ml soluţie de roşu de metil R. Soluţia
nu trebuie să se coloreze în roşu.
La 1 O ml apa purificată condiţionată în recipiente se adaugă
o Oî mi soiutie de albastru de bromtimoi RÎ. Solutia nu trebuie să
' ' '
se coloreze în albastru.
Substante oxidabile. Se aduce la fierbere timp de 5 min un
amestec 'de 100 ml apă purificată condiţionată în recipiente, 1 O ml
acid sulfuric diluat R şi O, 1 ml permanganat de potasiu 0,02 M.
Soluţia trebuie să rămână uşor colorată î~ roz.
Cloruri. La 1 O ml apă purificată condiţionată în recipiente se
adaugă 1 ml acid nitric diluat R şi 0,2 ml soluţie de nitrat de
Supliment 2001
133
argint R2. Aspectul soluţiei nu trebuie să prezinte nici o schimbare
timp de cel puţin 15 min.
Sulfaţi: La 1 O ml apă purificată condiţionată în recipiente se
ada_uga O, 1 ml acid clorhidric diluat R şi O, 1 ml soluţie clorură de
~anu R1. Aspectul soluţiei nu trebuie să prezinte nici o schimbare
timp de cel puţin 1 h.
Amon~u. La 20 ml apă purificată condiţionată în recipiente se
ada~ga 1 ~I soluţie alcalină de tetraiodomercurat de potasiu R.
Du~a 5 m1n _se examinează soluţia privind eprubeta pe axul
vertical. Soluţia nu trebuie să fie mai intens colorată decât solutia
de r~ferinţă, preparată simultan prin adăugarea de 1 ml solufie
a/calmă de tetratodomercurat de potasiu R la un amestec format
din 4 _ml soluţie 1 ppm amoniu (NH
4
) R şi 16 ml apă lipsită de
amomu R (0,2 ppm).
Cal.c~u şi magneziu. La 100 ml apă purificată condiţionată în
rec1p1ente se adaugă 2 ml soluţie tampon clorură de amoniu
pH 10,0 R, 50 mg amestec compus din negru de eriocrom R şi
0,5 ml edetat de sodiu 0,01 M. Trebuie să apară o coloratie
albastră. '
Reziduu la evaporare. Se evaporă la sicitate, pe baia de apă
1 O~ ml apă. purificată condiţionată în recipiente, apoi se usucă
reziduul obţinut în etuvă la 100 -105
2C. Masa reziduului trebuie
să fie de cel mult 1 mg (0,001 %).
Co~t.aminarea .microbiană. Apa purificată condiţionată în
re.c1p1ente .trebuie să corespundă limitei numărului total de
m~~~oorgarnsme aerobe viabile (2. 6. 12) de 10
2
microorganisme pe
m1hhtru, determinat prin filtrarea prin membrară, utilizând ca mediu
geloza B.

134 Famacopeea Română ediţia a X-a
ETICHETAREA
Pe etichetă se inscripţionează, în cazurile adecvate, dacă apa
purificată vrac este corespunzătoare preparării
soluţiilor pentru
dializă.
APĂ PENTRU PREPARATE
INJECTABILE
Aqua ad iniectabilia
(Conform monografiei individuale 2000, 0169 din Farmacopeea
Europeană ediţia a 111-a şi Addendum 2001)
Mr 18,02
DEFINIŢIE
Apa pentru preparate injectabile este apa destinată fie la
prepararea medicamentelor pentru administrare parenteraa, care
utilizează apa ca solvent, (apă vrac pentru preparate injectabile),
fie la dizolvarea ori la diluarea de substanţe sau prepc:irate
concentrate pentru administrare parenterală (apă sterilizată pentru
preparate injectabile).
Supliment
2001 135
Apă vrac pentru preparate injectabile
PRODUCŢIE
Apa vrac pentru preparate injectabile este o~inută fie plecând de
la apa destinată consumului uman, conform reglementărilor
stabilite de autoritatea competentă, fie plecând de la apa purificată
prin distilare, într-un aparat ale cărui suprafeţe care vin în contact
cu apa sunt constituite din sticlă neutră, din cuarţ sau dintr-un
metal adecvat.
Acest aparat este
prevăzut cu un dispozitiv corespunzător pentru
a împiedica primajul.
Întreţinerea corectă a aparatului este
esenţială. Prima fracţiune de apă distilată, obţinută imediat după
ce aparatul este pus în funcţiune, se înlătură; apoi se colectează
apa distilată.
În timpul producerii şi conservării sunt luate măsuri adecvate
pentru a garanta
că numărul total de microorganisme aerobe
viabile este
urmărit şi controlat corespunzător.
Pragurile de alarmă şi de intervenţie sunt
stabilite în vederea
detectării evolutiilor nedorite. în conditii normale este considerat ca
prag de interv~nţie adecvat un număr total de microorganisme
aerobe viabile (2.6.12) de 10 microorganisme la 100 ml,
determinat prin filtrare pe membrană, utilizând ca mediu gAe/oza B
şi cel puţin 200 ml apă vrac pentru preparate injectabile. ln cazul
preparatelor injectabile care fac obiectul unui tratament aseptic
este
necesară aplicarea de praguri de alertă mai stricte. Se determină de asemenea conductivitatea (2.2.38) (cel mult
1, 1 µS·cm·
1
la 20 °C) şi conţinutul în carbon organic total (2.2.24)
(cel mult 0,5 mg/I).
Pentru a garanta obţinerea unei ape de calitate corespunzătoare
se aplică proceduri validate, se urmăreşte în timpul producţiei
conductivitatea electrică şi se controlează în mod regulat puritatea
microbiologică.

136
Famacopeea Română ediţia a X-a
~pa vra?„pentru P!eparate injectabile se conservă şi se distribuie
m cond1ţ11 care sa 1mpiedice creşterea microorganismelor şi să
evite orice altă contaminare.
CARACTERISTICI
Lichid limpede, incolor, fără miros şi fără gust.
DETERMINĂRI
Apa v~a~ . pentru preparate injectabile trebuie să corespundă
determmanlor prevazute în subcapitolul "Apă purificată vrac
11
din
monografia
Apă purificată
(0008), precum şi următ~arei
determinări complementare:
Endotoxine bacteriene (2.6.14.). Concentraţia limită în
endotoxine este de 0.25 U.I. pe mililitru.
Apă sterilizată pentru preparate injectabile
Apa sterilizată pentru preparate injectabile este apa vrac pentru
preparate injectabile divizată în recipiente adecvate, închise şi
sterilizate ~apoi la cald, în cond~ii în care apa să rămână
cor~~pu~zatoare la determinarea endotoxinelor bacteriene. Apa
stenllzata pentru preparate injectabile trebuie să fie lipsită de orice
aditiv.
Exa.r:iinayă în condiţii corespunzătoare de vizibilitate, apa
stenllzata pentru preparate injectabile este limpede şi incoloră.
Fiecare recipi~nt trebuie să conţină ? cantitate suficientă de apă
pentru a permite prelevarea volumului nominal.
Supliment 2001 137
DETERMINĂRI
Apa sterilizată pentru preparate injectabile trebuie să corespundă
determinărilor prevăzute în subcapitolul "Apă purificată
condiţionată în recipiente" din monografia Apă purificată (0008),
cu determinările "Aciditate sau alcalinitate", "Substanţe oxidabile",
"Cloruri" (în cazul recipientelor cu volum nominal inferior sau egal
cu 100 ml ) şi "Reziduu la evaporare
11
• Trebuie să corespundă de
asemenea determinărilor: "Contaminarea cu particule
11
,
11
Sterilitate
11
şi "Endotoxine bacteriene
11
•
Aciditate sau alcalinitate. La 20 ml apă sterilizată pentru
preparate injectabile se
adaugă
0.05 ml soluţie de roşu de fenol R.
Dacă soluţia este colorată în galben, ea virează în roşu în
prezenta a O, 1 ml hidroxid de sodiu 0,01 M. Dacă solutia este
colorată în roşu, ea virează în galben în prezenţa a O, 15 'ml acid
clorhidric 0,01 M.
Conductivitate (2.2.38). În cazul recipientelor cu volumul nominal
inferior sau egal cu
1
O ml, conductivitatea trebuie să fie de cel mult
25 µS·cm·
1
. În cazul recipientelor cu volumul nominal mai mare de
10 ml, conductivitatea trebuie să fie de cel mult 5 µS·cm·
1
.
Substanţe oxidabile. Se aduce la fierbere 100 ml apă sterilizată
pentru preparate injectabile cu 1 O ml acid sulfuric diluat R. Se
adaugă 0.2 ml permanganat de potasiu 0,02 M şi se aduce la
fierbere timp de 5 min. Soluţia trebuie să rămână uşor colorată în
roz.
Cloruri (2.24). În
cazul recipientelor cu volumul nominal mai mic
sau egal cu 100 ml, 15 ml apă sterilizată pentru preparate
injectabile trebuie să corespundă determinărilor limită de cloruri
(0,5 ppm). Se prepară proba dintr-un amestec de 1,5 ml solutie
5 ppm de
clorură (CI) R şi de 13,5 ml apă R.
Se examinea~ă
soluţia pe axul vertical al tubului.

138 Famacopeea Română ediţia a X-a
Reziduu la evaporare. Se evaporă la sicitate, pe baia de apă,
100 ml apă sterilizată pentru preparate iniectabile, apoi se usucă
reziduul obţinut în etuvă la 100 -105 QC. ln cazul recipientelor cu
volumul nominal mai mic sau egal cu 1 O ml, masa reziduului
trebuie
să fie de
cel mult 4 mg (0,004 %). În cazul recipientelor cu
volumul nominal mai mare de 1 O ml, masa reziduului trebuie să fie
de cel mult 3 mg (0,003 %).
Contaminarea cu particule: particule invizibile (2.9.19). Apa
sterilizată pentru preparate injectabile trebuie să corespundă
determinării A sau determinării B, după caz. ·
Sterilitate (2.6. 1). Apa sterilizată pentru preparate injectabile
trebuie
să corespundă determinării sterilităţii.
Endotoxine bacteriene (2.6.14). Concentraţia limită de
endotoxine este de
0,25 U.I. pe mililitru.
MONOGRAFII GENERALE

Supliment 2001
PRODUSE VEGETALE MEDICINALE
Plantae medicinales
(Conform monografiei 1433, 2000 din Farmacopeea Europeană
ediţia a 111-a şi Addendum 2001)
141
Prevederile acestei monografii trebuie aplicate în asociere cu
monografiile individuale de produse vegetale medicinale
prevăzute
de Farmacopee şi nu sunt obHgatorii pentru produsele care nu fac
obiectul unor astfel de monografii.
DEFINIŢIE
Prin produse vegetale meâicinaie se înţeleg: plante sau părţi din
plante, alge, ciuperci, licheni, prezentate întregi, fragmentate sau
tăiate, utilizate ca atare, sau sub formă uscată.
Unele exsudate naturale, care nu au suferit prelucrări specifice,
sunt
de asemenea considerate produse vegetale
medicinale.
Produsele vegetale medicinale trebuie definite cu precizie prin
denumirea
ştiinţifică botanică, conform sistemului din 2 cuvinte
(gen, specie, varietate, autor).

142 Famacopeea Română ediţia a X-a
PRODUCTIE
'
Produsele vegetale medicinale sunt obţinute din plante de cultură
sau din flora spontană.
Pentru garantarea calităţii produselor vegetale medicinale sunt
esenţiale condiţii adecvate de colectare, cultivare, recoltare,
uscare, fragmentare
şi stocare.
Produsele vegetale medicinale trebuie
să fie, pe cât posibil,
lipsite
de impurităţi ca pământ, praf sau alţi contaminanţi (de exemplu
contaminare
fungică, insecte sau
altă contaminare de origine
animală}.
Ele nu trebuie să prezinte semne de putrefacţie (descompunere).
În cazul în care a fost aplicat un tratament decontaminant este
necesar
să se arate că acesta nu alterează constituenţii
produsului vegetal şi că nu
lasă nici un reziduu nociv.
Se interzice utilizarea oxidului de etilenă pentru decontaminarea
produselor vegetale medicinale.
IDENTIFICARE
Produsele vegetale medicinale se identifică prin descriere
macroscopică, microscopică şi prin orice altă determinare
complementară eventual prevăzută (de exemplu o determinare
prin cromatografie pe strat
subţire).
DETERMINĂRI
Se efectuează controlul elementelor străine (2.8.2.), dacă nu se
prevede altfel în monografiile individuale.
Produsele vegetale medicinale pentru care exis1ă riscul unei
falsificări pot fi supuse unei determinări specifice adecvate.
Supliment 2001
143
Atunci când este cazul, produsele vegetale medicinale trebuie să
corespundă determinărilor de puritate, de .ex.emplu: cenuşă totală
(2.4.16), cenuşă insolubilă în acid clorh1d~1c 190 g/I, substanţe
extractibile, factor de îmbibare, indice de amareala. .
Pentru produsele vegetale medicinale se determi~ pierderea p~in
uscare (2.2.32), dacă nu este prevăzut a.lt~el in monogra.fille
individuale. În cazul produselor vegetale med1c1nale cu un corţinut
mare de uleiuri volatile, se determină conţinutul în apă (2.2. 13).
Produsele vegetale medicinale trebuie să corespundă exigenţelor
referitoare la pesticide reziduale (2.8.13).
Aceste
exigenţe iau în considerare
na~ura. produsului. ~ege.tal,
preparatul căruia îi este eventual destinat, precu~ ş1 istoricul
complet al prelucrării lotului de produs vegetal, daca acesta este
disponibil.
Continutul în pesticide reziduale poate fi determinat prin metoda
des~risă în anexa metodei generale (2.8.13.).
Trebuie luat în considerare şi riscul de contaminare a produselor
vegetale medicinale cu metale grele.
Dacă o monografie individuală nu prevede limite pentru
metalele
grele sau pentru anumite elemente specifice, asemenea limite pot
fi cerute în cazurile justificate.
În textul Calitatea microbiologică a preparatelor farmaceutice
(5.1.4. -Categoria
4) sunt făcute anumite recomandări
refer!toa~e
la calitatea microbiologică a preparatelor compuse exclusiv din
unul sau mai multe produse vegetale medicinale.
Atunci când este necesar, se poate cere o limi1ă pentru aflatoxine.
În unele circumstanţe deosebite, trebuie luat în considerare riscul
de contaminare
radioactivă.

144 Famacopeea Română ediţia a X-a
DOZARE
Principiile active din produsele vegetale medicinale trebuie
determinate cantitativ printr-o
metodă adecvată, cu excepţia cazurilor justificate şi autorizate.
CONSERVARE
în recipiente bine închise, ferite de lumină.
INDEX DE REACTIVI
I O Famiacopeea Română- Supliment 200 l

SUPLIMENT 2001
4.1.1. REACTIVI
Acetat de amoniu R
Acid acetic diluat R
Acid citric R
Acid clorhidric R
Acid clorhidric R1
INDEX DE REACTIVI
Acid clorhidric diluat R
Acid nitric diluat R
Acid sulfuric diluat R
Acid sulfuric lipsit de nitrogen R
Acid tioglicolic
Albastru de bromfenol - soluţie R1
Albastru de bromtimol - soluţie R1
Albastru de timol - soluţie R
Alcool R
Amestec compus cu mordant negru
11 (negru de eriocrom R)
Amidon - soluţie R
Amoniac
Amoniac concentrat
Amoniac diluat
R1
ApaR
Apă distilată R
Apă
lipsită de amoniu
147

148
Apă lipsită de dioxid de carbon
Apă lipsită de nitraţi R
Apă lipsită de particule R
Clorură de amoniu
Clorură de cobalt R
Clorură ferică R
Clorură de potasiu R
Clorură de bariu - soluţie R1
Difenilamină -soluţie R
Difenilbenzidină
Edetat de sodiu R
Fenolftaleină -soluţie R
Hârtie de
fenolftaleină R
Hârtie de
roşu de Congo R
Hârtie de turnesol
roşie R
Hexametilentetramină R
Hidroxid de bariu
Hidroxid de sodiu R
Iod soluţie R1
Iodură de mercur
Iodură de potasiu R
Iodură de potasiu -soluţie R
Negru de eriocrom R
Nitrat de argint -soluţie R2
Famacopeea Română ediţia a X-a
Peroxid de hidrogen - soluţie diluată R
Permanganat de potasiu R
Roşu de fenol - soluţie R
SUPLIMENT 2001
Roşu de metil - soluţie R
Sulfat de cupru R
Sulfat de hidrazină R
Tetraiodomercurat de potasiu -
soluţie alcalină R
Tiosulfat de sodiu R Verde de bromcrezol - soluţie R
4.1.2 SOLUTll ETALON PENTRU CONTROLUL
LIMITELOR DE IMPURITĂŢI
Soluţie de 2 ppm de aluminiu (Al) R
Soluţie de 2,5 ppm de amoniu (NH4) R
Soluţie de 1 ppm de amoniu (NH4) R
Soluţie de 5 ppm de clorură R
Soluţie de 100 ppm de nitrat (N03) R
Soluţie de1 O ppm de nitrat (N03) R
Soluţie de 2 ppm de nitrat (N03) R
Soluţie de O, 1 ppm de plumb (Pb) R
Soluţie de 100 ppm de plumb (Pb) R
Soluţie de 10 ppm de plumb (Pb) R
Soluţie de 2 ppm de plumb (Pb) R
Soluţie de 1 ppm de plumb (Pb) R
149

150 Famacopeea Română editia a X-a
4.1.3 SOLUTll TAMPON
'
Soluţie tampon acetat pH 6,0 R
Soluţie tampon clorură de amoniu (NH4CI) pH 10,0 R
4.2.2 SOLUTll TITRATE
'
Acid clorhidric 1 M
Acid clorhidric O, 1 M
Bromat de potasiu 0,033 M
Hidroxid de sodiu 1 M
Hidroxid de sodiu O, 1 M
Iod 0,05 M
Permanganat de potasiu 0,02 M
Tiosulfat de sodiu O, 1 M
INDEX ALFABETIC

SUPLIMENT 2001 153
INDEX ALFABETIC
Apă pentru preparate injectabile (0169).„.„„„ ......... „ .... „ ........ „129
Apă purificată (0008)„.„„ ........ „„ ... „ .. „.„„ ..... „ ..... „ .. „ .... „ ....... „134
Calitatea mi~robiologică a preparatelor farmaceutice (5. 1.4.)„„109
Clasificarea granulometrică a pulberilor prin cernere (2.9.12.).„ .. 58
Claritatea şi gradele de opalescenţă ale lichidelor (2.2. 1.).„„„.„.19
Contaminarea cu particule: particule vizibile (2.9.20.).„ ... „„„„ .. „69
Contaminarea cu particule: metode microscopice (2.9.21.)„„„„.70
Corespondenţa între reacţia mediului, Ph-ul aproximativ şi
coloraţia unor indicatori (2.2.4.)„„„„„„.„„„„„„.„.„„.„.„„„„ „„„.27
Curgerea pulberilor şi granulelor (2.9.16.)„„„„„ .. „ .. „ .. „„„„„„„„62
Densitatea picnometrică a solidelor (2.9.23.)„„„.„„„„„„„„.„„„.77
Determinarea limitei dimensiunilor particulelor la microscop
(2.9.13.)„„„„„„ .... „„„„„„„„.„„.„.„.„„„.„.„„„„„„ ... „.„„.„„„„„„59
Determinarea masei sau volumului eliberat în cazul preparatelor
lichide şi semi -solide (2.9.28.),„.„„„„„„.„.„„„.„„ .. „„„„„„„„„.84
Dezagregarea comprimatelor şi a capsulelor (2.9.1.)„„„.„„.„„„.35
11 -Fannacopeea Română- Supliment 200 I

154 Famacopeea Română ediţia a X-a
Dezagregarea supozitoarelor şi a ovulelor (2.9.2.) .. „ .......... „ ....... 41
Friabilitatea comprimatelor neacoperite (2. 9. 7.) .. „ •• „. „ .. „„„ .. „„„49
Gradele de coloraţie ale lichidelor (2.2.2.)„„„ .. „ „„„ .„ „ „ „„. „„„„21
Index alfabetic ............................................................................. 153
lnd d r · · ex e re ac 1v1„ „ „ „ „ .„„ „ ... „ „ „ „ „„ „ ... „ .. „„ .... „. „ „ „ .... „ „ „ .. „ .. 147
Masa volumică a unui solid (2.2.42.)„„ .. „„.„.„ ... „ ............ „„„ .. „.29
Măsurarea consistenţei prin penetrometri (2.9.9.).„ .„.„„„.„.„„.„53
Produse vegetale medicinale (1433).„„ .. „„„ .. „ .. „„.„ ..... „ ... „„„141
Reactivi (4. 1. 1.)„„„„„„„„.„„„„„„ .... „„„.„.„„.„„„„.„„ ...... „„.„„.88
Reducerea riscului trasmiterii agenţilor infecţioşi responsabili de
encefalopatia spongiformă animală prin produse medicamentoase
(5.2. 8.). „ „ .. „ ...... „ ..... „ .. „ „ ... „ ... „ „ .„. „. „ „ „ .. „ ........ „ „ ................. 112
Rezistenţa comprimatelor la rupere (2.9.8.)„„„.„„„ .. „„„„„.„.„„51
Rezistenţa supozitoarelor şi ovulelor la rupere (2.9.24.)„.„ ....... „80
SUPLIMENT 2001
155
Site farmaceutice (2.1.4.).„„.„„„„„„„.„„„„„„„ .. „„„„„„„„„„ .. „.15
Soluţii etalon pentru controlul limitelor de impurit3ţi (4.1.2.)„„ ... 100
Soluţii tampon (4.1.3.)„„„„.„„„„„.„ .. „„„„„„„„„„„„„.„„ .. „„.„102
Soluţii titrate (4.2.2.)„.„„„ ... „ ... „.„„.„.„.„ .. „ ..... „„ .... „„„ .. „ ....... 103
Timpul de înmuiere al supozitoarelor lipofile (2.9.22.).„„„ ..... „ .... 73
Uniformitatea conţinutului preparatelor prezentate în doze unitare
(2.9.5.) .......................................................................................... 47
Uniformitatea masei preparatelor prezentate în doze unitare
(2.9.6.) ... „ •• „ ..... „.„„„„„„ .. „.„„ ..... „„„.„.„ .. „ .... „ ....... „„.„„„ ... „ .. 45
Uniformitatea masei dozelor din preparatele prezentate în
recipiente
multidoză (2.9.27.) ...
„.„.„ .. „ .. „.„ .......... „ .. „„ ............ „.83
Volumul aparent (2.9.15.) .. „„.„.„„„.„„„„„.„.„ .. „ ••••....••... „ .....•... 59
Volumul extractibil (2.9. 17.). .................. „ ................. „ ...... „ .......... 65

Farmacopeea Română ed. a X-a. Supliment 2001.

About This Presentation

Slide Content

Tags

Categories

Download

Quick Actions

Statistics

Related Slideshows

Farmacopeea Română ed. a X-a. Supliment 2001.

About This Presentation

Slide Content

Slide 1

Slide 2

Slide 3

Slide 4

Slide 5

Slide 6

Slide 7

Slide 8

Slide 9

Slide 10

Slide 11

Slide 12

Slide 13

Slide 14

Slide 15

Slide 16

Slide 17

Slide 18

Slide 19

Slide 20

Slide 21

Slide 22

Slide 23

Slide 24

Slide 25

Slide 27

Slide 28

Slide 29

Slide 30

Slide 31

Slide 32

Slide 33

Slide 34

Slide 35

Slide 36

Slide 37

Slide 38

Slide 39

Slide 40

Slide 41

Slide 42

Slide 43

Slide 44

Slide 45

Slide 46

Slide 47

Slide 48

Slide 49

Slide 50

Slide 51

Slide 52

Slide 53

Slide 54

Slide 55

Slide 56

Slide 57

Slide 58

Slide 59

Slide 60

Slide 61

Slide 62

Slide 63

Slide 64

Slide 65

Slide 66

Slide 67

Slide 68

Slide 69

Slide 70

Slide 71

Slide 72

Slide 73

Slide 74

Slide 75

Slide 76

Slide 77

Tags