Farmacos broncodilatadoras y antiinflamatorios en el asma y enfermedad pulmonar obstructiva cronica.docx

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1. Farmacos broncodilatadoras y antiinflamatorios en el asma y enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC)
Categorías farmacológicas Receptores y mecanismo de acción Farmacos Vía de
administración/Farmacocinética/Farmaco
dinamia
Efectos adversos
Broncodilatadores
Simpaticomimétic
os (Agonistas
adrenérgicos) β2
No selectivos (B1 y β2)
Los receptores β-adrenérgicos se han subdividido en
β1(cardioselectivos), β2 (músculo liso) y β3, relacionados con el
metabolis1no lipídico intracelular. La estructura química del subtipo β2
es la de un dímero compuesto por subunidades de
naturaleza proteica. Los β-adrenérgicos se encuentran ligados a
proteínas reguladoras -fijadoras de (GTP), denominados proteínas G. La
activación de los subtipos de estos receptores desencadena la conversión
de ATP en AMPc.
1.Los agonistas se asocian al receptor β2
2.El complejo del receptor-agonista se une e interactúa con una
proteína G. son moléculas heterotriméricas que poseen
subunidades α, β-y. la subunidad α puede ser inhibida (Gi) o
estimulada (Gs).
3.Facilita el desplazamiento del GDP por el GTP y la interacción con
la adenilciclasa que se activa y promueve la conversión de ATP en
AMPc
4.El AMPc intracelular es el segundo mensajero, y activa una
proteincinasa dependiente del AMPc, la proteincinasa A (PKA),
que actúa como un receptor citosólico del AMPc. La PKA activada
fosforila enzimas (incluyendo a otras proteincinasas) y proteínas
intracelulares, que desencadenan los efectos fisiológicos y las
respuestas farmacológicas: el aumento intracelular del AMPc
hiperpolariza la membrana y disminuye los potenciales en
«espiga» provocados por la activación de los canales de Ca
+2

dependientes de voltaje. Además, la fosforilación de varias
proteínas intracelulares puede producir una reducción del Ca
+2

citosólico, contribuyendo al efecto relajante sobre el tejido
muscular liso.
Isoprenalina o
isoproterenol Adrenlina
(Epinefrina)
Hexoprenalina Efedrina
Tiene un comienzo de acción muy rápido
que luego desciende (30 minutos a 2
horas)
La incidencia de efectos adversos
con el uso de agonistas (β2 por vía
inhalatoria es escasa. Los efectos
adversos aparecen
sobre todo, con dosis altas (con las
que los efectos β1 pueden
hacerse patentes) y por la
administración adicional de
teofilina.
El uso de agonistas no selectivos
aumenta la aparición de efectos
adversos.
Se han referido palpitaciones,
taquicardia y, con menor
frecuencia, arritmias cardíacas,
nerviosismo, insomnio, cefalea,
temblor fino, calambres musculares
e hipopotasemia.
El fenoterol parece tener más
repercusión cardíaca que otros (β2-
adrenérgicos. Deben usarse con
precaución en pacientes
con cardiopatía isquémica
(arritmias ventriculares),
hipertensión, tirotoxicosis y
diabetes (cetoacidosis). Algunos
pacientes
presentan hipersensibilidad a estos
fármacos.
Selectivos β2 (Corta
duración de acción)
Salbutamol (albuterol),
Terbutalina
Fenoterol
Orciprenailna
Carbuterol
Procaterol
Reproterol
Para las no catecolaminas (p. ej.
salbutamol, terbutalina), el comienzo de
acción es
también rápido (inicio de acción en 5-15
minutos), el pico de respuesta se produce
al cabo de 1-2 horas y la duración de
acción es mayor (3-6 horas, según la
dosis).
Selectivos β2 (Larga
duración de acción)
Salmeterol
Formoterol, Bitolterol
Uso pautado dos veces diarias.
Bambuterol
Es el único β-adrenérgico utilizado de
forma oral, es un profármaco de la
terbutalina con gran estabilidad
metabólica. Los demás no se usan en la
clínica, se utilizan aerosoles.
Selectivos β2
(ultralarga duración
de acción)
Indacaterol
Carmoterol
Vilanterol
Olodaterol
Abediterol
Su administración debe ser pautada dos
veces al día, generalmente el uso del asma
nocturna. Para uso inmediato no es
apropiado ya que su mecanismo de acción
es retrasado
Anticolinérgicos
(Antimuscarínicos
)
Anticolinérgicos de
corta duración de
acción
En el músculo liso de las vías respiratorias, predominan los receptores
muscarínicos M2 y M3, con una proporción aproximada de 4 a 1. Aunque
los M2 son más abundantes, el subtipo M3 acoplado a la proteína Gq, es
el principal responsable de provocar la contracción del músculo liso
bronquial y traqueal.
La acetilcolina (ACh), liberada por las fibras nerviosas que inervan el
músculo liso bronquial o por las células epiteliales de los bronquiolos no
inervados (a través del sistema colinérgico no neuronal), estimula los
receptores M3. Esta activación desencadena una cascada intracelular
que comienza con la activación de la proteína Gq, seguida por la
fosfolipasa C-β1 (PLC-β1), que genera inositol-1,4,5-trifosfato (IP3). El
IP3 se une a sus receptores en el retículo sarcoplásmico, provocando la
liberación de calcio (Ca ) al citoplasma. Este calcio activa la cinasa de la
²⁺
cadena ligera de miosina (MLCK), que fosforila la cadena ligera de
miosina (MLC), dando lugar a la contracción del músculo liso. Además,
existe una vía alternativa en la que el receptor M3 se acopla a la enzima
CD38, aunque los mecanismos aún no están completamente definidos.
Esta vía genera ADP-ribosa cíclico (ADPRc), que activa los canales de
rianodina en el retículo sarcoplásmico, liberando más Ca al citosol. Este
²⁺
calcio libre activa la calmodulina, que a su vez estimula la MLCK,
culminando también en la contracción muscular.
Desde el punto de vista terapéutico, el diseño de fármacos
anticolinérgicos que bloqueen selectivamente el receptor M3, pero con
una baja afinidad por M2, es actualmente una estrategia clave. Esto
permite una broncodilatación más potente y reduce los efectos adversos
relacionados con el bloqueo de M2 en tejidos extrapulmonares, como el
corazón, donde podría inducir taquicardia.
Bromuro de ipratropio La dosis inhalatoria es de 40µg aplicados 3
a 4 veces diarias.
En general, las reacciones adversas
producidas por los anticolinérgicos
aprobados para el tratamiento
broncodilatador del asma y la EPOC
son leves y transitorias debido a la
naturaleza
polar de los compuestos y a su bajo
tránsito desde el árbol bronquial
(inhalación) al espacio sistémico.
En su mayoría, las reacción es
adversas observadas son de tipo
anticolinérgico.
Pueden producirse principalmente
sequedad de boca, alteraciones
de la motilidad gastrointestinal
(como vómitos, estreñimiento o
diarrea), cardiovasculares y
respiratorias (como
taquicardia, palpitaciones, cefalea,
mareo, tos y faringitis).
Anticolinérgicos de
larga duración de
acción
Bromuro de tiotropio El bromuro de tiotropio, gracias a su alta
afinidad y lenta disociación del receptor
M3, se administra por vía inhalatoria en
dosis de 18 μg una vez al día. Por su parte,
el bromuro de aclidinio se dosifica a 322
μg cada 12 horas. Algunos estudios
sugieren que la dosis nocturna de aclidinio
proporciona una mejor protección frente a
la broncoconstricción nocturna,
especialmente en pacientes con asma que
empeora durante la noche.
Bromuro de aclidinio Una ventaja adicional del aclidinio es su
rápida hidrólisis por esterasas
plasmáticas, lo que reduce prácticamente
a cero su exposición sistémica y mejora su
perfil de seguridad.
Bromuro Glicopirronio El bromuro de glicopirronio, otro
anticolinérgico de acción prolongada
recientemente aprobado para la EPOC, se
administra en dosis de 55 μg una vez al
día por vía inhalatoria. Sin embargo, no
parece ofrecer beneficios adicionales
significativos respecto a los
anticolinérgicos ya disponibles.
La teofilina, tradicionalmente conocida como inhibidor de las
fosfodiesterasas (PDE) que degradan los nucleótidos cíclicos AMPc y
GMPc, produce un aumento intracelular de estos segundos mensajeros.
Teofilina (Aminofilina)La vía es de forma oral, y la dosis debe
ajustarse teniendo en cuenta parámetros
clínicos y farmacocinéticos. El uso
El estrecho margen terapéutico
justifica la frecuente aparición de
efectos adversos, que se

2. Metilxantinas
Sin embargo, a concentraciones terapéuticas, su capacidad para inhibir
PDE es limitada. En cambio, ejerce una acción más relevante como
antagonista de los receptores de adenosina, un mediador que induce
broncoconstricción mediante una compleja interacción con los
purinoceptores A2. Dado que su efecto broncodilatador directo es
modesto en rangos plasmáticos terapéuticos, se considera que la teofilina
actúa a través de otros mecanismos complementarios:
Inhibe la liberación de mediadores inflamatorios.
Reduce la permeabilidad vascular.
Mejora el transporte mucociliar.
Aumenta la contractilidad del diafragma.
intravenoso se reserva a pacientes con
asma aguda grave que no responden a
simpaticomiméticos β2 y corticoides
intravenosos. Es necesario la
monitorización de los niveles plasmáticos.
circunscriben a tres áreas:
Aparato digestivo (náuseas,
vó1nitos, diarrea, dispepsia,
irritación gástrica)
Sistema cardiovascular
(taquicardia, arritmias)
Sistema nervioso (excitación,
insomnio, cefalea, acúfenos,
convulsiones).
Los ancianos son particularmente
sensibles a estos efectos adversos, y
en los niños se han descrito,
además, anomalías de conducta y
retraso escolar.
Antiinflamatorios
Corticosteroides (Glucocorticoides) Una vez que ingresan a la célula, se unen a sus receptores intracelulares
y el complejo formado se transloca al núcleo. Allí actúan como factores
de transcripción, modulando la expresión de diversos genes. Entre sus
efectos más relevantes se encuentra la inducción de la síntesis de
lipocortina 1, un polipéptido que inhibe la fosfolipasa A2, enzima clave en
la producción de mediadores inflamatorios como las prostaglandinas, los
leucotrienos y el factor activador de plaquetas (PAF).
Además, los glucocorticoides estimulan la producción de MKP-1
(fosfatasa cinasa de mitógenos tipo 1), una enzima que desfosforila e
inactiva cinasas mitogénicas como ERK1/2 y p38, implicadas en la
amplificación de la respuesta inflamatoria.
También reducen la síntesis de citocinas proinflamatorias como IL-5, IL-3
y TNF-α, contribuyendo así a la supresión de la inflamación en
enfermedades como el asma, la EPOC y otras patologías
inmunomediadas.
Beclometasona,
budesónida, fluticasona,
ciclosenida y mometasona
Via inhalatoria: Sin complicaciones
sistémicas
Sus efectos locales: Candidiasis,
Disfonía
Sistémicos: osteopenia,
adelgazamiento, cataratas,
hiperglucemia, inmunodepresión e
inhibición del eje hipotálamo
hipofisario.
Prednisona, prednisolona,
metilprednisolona,
hidrocortisona y
deflazacort.
Via oral: Asma grave
Inhibidoras de la
fosfodiesterasa tipo 4 (IPDE-4)
El AMPc (adenosín monofosfato cíclico) y el GMPc (guanosín monofosfato
cíclico) son segundos mensajeros fundamentales en la señalización
celular. Se generan por acción de las enzimas adenilil ciclasa y guanilil
ciclasa, respectivamente, y participan en múltiples procesos fisiológicos.
En particular, el AMPc activa la proteína cinasa A (PKA), una enzima que
regula funciones celulares clave. Cuando el AMPc se une a las
subunidades reguladoras de la PKA, estas se disocian de las subunidades
catalíticas, que quedan libres para fosforilar proteínas. Estas proteínas
fosforiladas pueden modificar canales iónicos, activar o inhibir enzimas, o
incluso regular la expresión de genes al interactuar con el ADN. En las
células inflamatorias —como monocitos, macrófagos, linfocitos T,
eosinófilos y neutrófilos el aumento de AMPc tiene un efecto
antiinflamatorio. Este incremento inhibe la liberación de mediadores
proinflamatorios, reduce la migración y activación celular, favorece la
apoptosis de ciertas células inmunes y modula la expresión génica hacia
un perfil menos inflamatorio. Por eso, elevar los niveles de AMPc en estas
células puede ser una estrategia útil para controlar procesos
inflamatorios crónicos.
Los niveles intracelulares de AMPc y GMPc están regulados por las
fosfodiesterasas (PDE), un grupo de enzimas que los degradan a sus
formas inactivas. Existen al menos 11 clases de PDE (de la PDE-1 a la
PDE-11), cada una con funciones específicas y distribución tisular
distinta. En particular, la PDE-4 es la isoenzima predominante en células
inflamatorias y en el músculo liso bronquial y vascular, lo que la
convierte en un blanco terapéutico relevante. Los inhibidores de PDE-4
(IPDE-4) bloquean la degradación del AMPc, prolongando su efecto
antiinflamatorio.
Roflumilast
Reduce la formación de
especies reactivas de
oxígeno (ROS) en células
epiteliales, neutrófilos y
músculo liso, lo que
contribuye a disminuir el
estrés oxidativo y la
inflamación local.
Además, inhibe la
proliferación de células
del músculo liso de la
arteria pulmonar, células
endoteliales y
posiblemente algunas
células inflamatorias
implicadas en la
remodelación vascular
pulmonar, un proceso
clave en la progresión de
la hipertensión pulmonar
y la obstrucción crónica.
También actúa sobre los
fibroblastos, reduciendo
su actividad y, con ello, el
remodelado estructural
del tejido pulmonar, lo
que ayuda a preservar la
arquitectura funcional del
pulmón. Por último,
disminuye la producción
de moco y mejora el
movimiento ciliar,
favoreciendo el
aclaramiento mucociliar y
Se administra por vía oral y presenta una
buena biodisponibilidad, cercana al 79%.
Su semivida de eliminación es de
aproximadamente 15,7 horas, lo que
permite su dosificación una vez al día. Tras
su administración, el roflumilast es
rápidamente metabolizado en el hígado
por las enzimas del citocromo P-450,
principalmente CYP3A4 y CYP1A2, dando
lugar a un metabolito activo llamado N-
óxido de roflumilast (NOR).
Este metabolito es entre 2 y 3 veces menos
potente que el fármaco original en la
inhibición de la fosfodiesterasa tipo 4
(PDE-4), con una concentración inhibitoria
media (CI50) de 0,9 nM. A pesar de su
menor potencia, el NOR mantiene una alta
selectividad por esta isoenzima. En
humanos, se estima que el 90% del efecto
terapéutico del roflumilast se debe al
NOR, mientras que solo el 10%
corresponde al compuesto original.

3. reduciendo el riesgo de
obstrucción bronquial y
sobreinfección.
Inhibidores de la liberación de
mediadores
Pueden disminuir los reflejos neuronales desencadenados por la
irritación de los receptores de las vías respiratorias, lo que ha dado lugar
a preconizar su uso en el tratamiento de la tos asmática.
Cromoglicato disódico
Nedocromilo
Via inhalatoria Efectos adversos similares a los
antihistamínicos.
Son estabilizadores del mastocito, de forma que impiden su
desgranulación y, por lo tanto, la liberación de histamina, pero esta
acción no es la única. Son capaces de afectar a los macrófagos
alveolares, por lo que impedirían el posterior reclutamiento de células
inflamatorias en las vías respiratorias.
Ketotifeno
vía oral en profilaxis del asma
Antagonistas de los receptores de
leucotrienos
Los leucotrienos son mediadores inflamatorios clave en el asma y
posiblemente en otras enfermedades respiratorias. Su importancia se
evidenció al identificarse la sustancia de reacción lenta de la anafilaxia,
que corresponde a los leucotrienos peptídicos o cisteinil-leucotrienos: C4,
D4 y E4. Estos compuestos inducen broncoconstricción, aumentan la
permeabilidad microvascular y favorecen la infiltración de células
inflamatorias, principalmente a través de los receptores cysLT , aunque
₁
también existen otros como cysLT y algunos aún no caracterizados.
₂
Montelukast y Zafirlukast
Antagonistas del receptor
cysLT
Se absorben rápidamente por vía oral,
presentan buena biodisponibilidad, una
elevada unión a proteínas plasmáticas
(alrededor del 99%) y son extensamente
metabolizados en el hígado por isoenzimas
del citocromo P-450.
Anticuerpos monoclonales (IgE) El omalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une a la
IgE libre en el suero, impidiendo su interacción con los receptores de
mastocitos y basófilos. Esto bloquea la desgranulación celular y la
reacción de hipersensibilidad inmediata, así como la cascada inflamatoria
subsiguiente. Al formar complejos con la IgE libre, reduce su
concentración sérica y atenúa tanto la respuesta asmática temprana
como la tardía.
Omalizumab Se administra por vía subcutánea cada 2 a
4 semanas, dependiendo del nivel de IgE y
del peso corporal del paciente. El
tratamiento debe reevaluarse a las 16
semanas y mantenerse solo si se observa
una mejora clínica significativa.
A corto plazo, puede provocar
reacciones en el sitio de inyección
y, en menor medida, molestias
gastrointestinales, malestar
general, trombocitopenia, aumento
de infecciones virales y parasitarias.