Farmacos procineticos y antiemeticos

TEMA NUMERO 1 DE LA SEMANA

1. FARMACOLOGIA II

2.   FARMACOLOGÍA DEL APARATO DIGESTIVO sistema gastrointestinal

3. DEFINICION Los trastornos relacionados con las alteraciones en la motilidad intestinal representados por diversos síntomas como ser distensión postprandial o saciedad temprana, constipación, náuseas, vómitos y dolor representan una de los motivos de consulta más frecuentes en la práctica diaria. El conocimiento de los mecanismos fisiológicos involucrados en la producción de los movimientos peristálticos del tubo digestivo, asimismo como de la fisiopatología de la aparición del vómito, permitieron el desarrollo de drogas útiles en el tratamiento de los mismos.

4. Fisiología del peristaltismo digestivo Cuando se habla de peristalsis, se hace referencia a una serie de reflejos que se producen frente a la presencia de contenido en la luz intestinal (bolo) que conllevan a la progresión del mismo. El mecanismo de producción del movimiento peristáltico se inicia mediante el estímulo que produce el bolo sobre receptores en la mucosa digestiva representados por células enterocromafines que liberan serotonina.

5. . La serotonina liberada excita la neurona aferente primaria que se encuentra en los plexos mientéricos , que luego se comunica con interneuronas ascendentes y descendentes motoras que regulan la vía refleja responsable del movimiento peristáltico, mediante la producción de un estímulo contráctil del músculo liso circular del intestino en el extremo proximal al bolo (por liberación de acetilcolina) y de un estímulo de relajación del extremo distal al mismo . El principal neurotransmisor excitatorio de la neurona motora del plexo mientérico es la acetilcolina, mientras que el principal neurotransmisor inhibitorio sería el óxido nítrico.

6. A su vez , existen diversas interneuronas que producen reflejos inhibitorios o excitatorios sobre la neurona motora mediante la acción de múltiples neurotransmisores, de los cuáles mencionaremos fundamentalmente la dopamina y la serotonina por ser los dos neurotransmisores con mayor estudio en el desarrollo de drogas proquinéticas y antieméticas.

7. LA DOPAMINA es frecuentemente considerada como la causante de sensaciones placenteras y la sensación de relajación. Esta sustancia se encuentra distribuida en diferentes regiones de nuestro cerebro y en cada zona desempeña un papel diferente .   LA  SEROTONINA es un neurotransmisor muy relacionado con el control de las emociones y el estado de ánimo, aunque cumple también otro tipo de  funciones : Regula el apetito causando la sensación de saciedad. Controla la temperatura corporal. Regula el apetito sexual .

8. LA ACETILCOLINA Sustancia química elaborada por algunos tipos   de  neuronas.  Sirve para  enviar mensajes a otras células, incluso otras células nerviosas, células musculares y células glandulares. La  acetilcolina  ayuda a controlar la memoria y la acción  de  ciertos músculos

9. Fisiopatología de la producción del vómito El vómito es producido por una serie de cambios coordinados de la actividad gastrointestinal y de los movimientos respiratorios : Un aumento de la salivación precede al vómito . Una inspiración fuerte y brusca aumenta la presión intraabdominal, que se incrementa aún más por la contracción de los músculos de la prensa abdominal.

10. Se cierra la epiglotis y se levanta el velo del paladar, con lo que se impide la aspiración del vómito hacia el aparato respiratorio . El píloro se contrae con fuerza y se relajan el fundus gástrico, el cardias y el esófago . Todo este conjunto de eventos determina que el contenido gástrico se vuelque a la boca y sea expelido.

11. El mecanismo del vómito es extremadamente complejo al ser una respuesta refleja común a una gran variedad de estímulos y circunstancias fisiopatológicas. El centro del vómito puede recibir información del oído interno, del tracto gastrointestinal, del cerebro, etc

12. .

13. FARMACOS PROQUINETICOS Y ANTIEMÉTICOS

14. PROQUINETICOS Y  ANTIEMETICOS Fármacos que mejoran tránsito del bolo, aumentando la motilidad o mejorando la coordinación motora. los vómitos de cualquier causa, sin modificar peristaltismo . EL PERISTALTISMO: Es una serie de contracciones musculares. Estas contracciones ocurren en el tubo digestivo. El peristaltismo también se observa en los conductos que conectan a los riñones con la vejiga.

15. Los fármacos antieméticos suprimen o alivian los vómitos y la sensación de náusea y se clasifican según el receptor con el cual interactúan. Metoclopramida, domperidona y ondansetrón son los más utilizados en nuestra población

16. FARMACOS PROQUINETICOS Son un grupo de fármacos heterogéneos fármacos que estimulan la contracción del musculo liso y mejoran el vaciamiento gástrico (vomito )

17. Mecanismo de acción Bloquea la respuesta a sustancias irritantes del estomago y/o de la sangre (vomito) disminuyendo el reflujjo esofagico Actúan directamente en el tracto intestinal aumentando las contracciones o movimientos del estomago y el intestino para que se acelera el vaciado gástrico.

18. Aumenta la motilidad esofágica, la velocidad de vaciamiento gástrico y mejora su coordinación con las ondas de contracción del duodeno . Estas acciones favorecen el tránsito del contenido sólido y líquido del estómago a través del píloro. Este efecto se hace más manifiesto cuando existen trastornos gastroparéticos. También, estimulan la motilidad del intestino delgado y la del grueso.

19. Actualmente podemos definir tres grupos principales de fármacos proquinéticos y antieméticos: Antagonistas D2 y agonistas 5-HT4: Metoclopramida. Cisapride, Mosapride, Tegaserod . Antagonistas D2: Domperidona y Antipsicóticos (Fenotiazinas p. Ej: clorpromazina). Antagonistas 5-HT3: Ondansetrón, Granisetrón .

20. Antagonistas D2 Y AGONISTAS 5-HT4 LA METOCLOPRAMIDA Es la droga patrón de las benzamidas (grupo al que también pertenece el cisapride ) y uno de los fármacos más utilizados en la práctica clínica. Tiene acción bloqueante Aumenta la motilidad esofágica, la velocidad de vaciamiento gástrico y mejora su coordinación con las ondas de contracción del duodeno. Estas acciones favorecen el tránsito del contenido sólido y líquido del estómago a través del píloro

21. EL BLOQUEO   DE LOS RECEPTORES D2  se relaciona clínicamente con la acción sobre los síntomas positivos de la esquizofrenia, pero también con el incremento de la secreción de prolactina y, muy especialmente, con la aparición de efectos adversos sobre el movimiento de tipo extrapiramida AGONISTAS 5 - HT 4   facilitan la neurotransmisión colinérgica e incrementan los niveles de acetilcolina en el antro, cuerpo y fundus gástrico, 3  aumentando de esta forma la motilidad del estómago como así también la de otros sectores del tubo digestivo BLOQUEO 5-HT3 Tipo de medicamento que se usa para tratar ciertos tipos de síndrome del colon irritable, y aliviar náuseas y vómitos. Es un tipo de antiemético.

22. Farmacocinética La absorción oral es buena. Pasa la barrera hematoencefálica (BHE) y se distribuye irregularmente en el cerebro lo que explica sus efectos adversos centrales. Alcanza concentraciones relativamente altas en el área postrema (en la que, prácticamente, no existe BHE ). Pasa a la leche materna . Se elimina fundamentalmente (80 a 90 %) por biotransformación hepática con vida media de 2 a 5 horas. A pesar de que un bajo porcentaje de una dosis de metoclopramida es excretada por orina sin biotransformarse, su vida media se extiende a 14 horas en casos de insuficiencia renal, con mayor incidencia de reacciones adversas.

23. Efectos adversos Los efectos adversos más temidos están relacionados al bloqueo D2 (metoclopramida) con la consiguiente producción de las reacciones extrapiramidales características de este bloqueo: acatisia , distonías (frecuentes en niños) y parkinsonismo (sobre todo, en ancianos sometidos a tratamientos prolongados);

24. EN NIÑOS, ANCIANOS, INSUFICIENTES RENALES O PACIENTES CON TRATAMIENTOS PROLONGADOS PUEDEN OBSERVARSE EFECTOS ADVERSOS RELACIONADOS AL BLOQUEO DE LOS RECEPTORES DOPAMINERGICOS : EXTRAPIRAMIDALISMO E HIPERPROLACTINEMIA .

25. BLOQUEANTES D2 DOMPERIDONA Tiene eficaz efecto antiemético pero débil proquinético, dado que actúa principalmente sobre el repector D2. Posee una estructura química derivada de las butiroferonas (antipsicóticos) pero no atraviesa la barrera hematoencefálica, por lo que no posee efectos centrales. Su biodisponibilidad oral es baja por efecto de primer paso hepático. La vida media de eliminación es de 7,5 horas. Sus efectos adversos más frecuentes son la cefalea y los relacionados con el aumento de la concentración de prolactina debido a su bloqueo D2 a nivel hipofisario (carente de barrera hematoencefálica ).

26. AGONISTAS 5-HT4 CISAPRIDE (Droga patrón de estos agonistas ), presentaba efecto agonista selectivo sobre el receptor 5-HT4 sin efecto sobre el receptor dopaminérgico, y con el conocimiento de que la serotonina, actuando sobre este receptor produce un importante efecto proquinético, llevó al desarrollo de un grupo de fármacos que ejercen su acción aumentando selectivamente la contracción de la musculatura gastrointestinal sin producir los efectos adversos relacionados al bloqueo D2 .

27. Los efectos a nivel digestivo son similares a los observados con metoclopramida, pero con mayor potencia fundamentalmente a nivel del colon, aumentan la motilidad esofágica, la velocidad de vaciamiento gástrico y mejoran su coordinación con las ondas de contracción del duodeno, favorecen el tránsito del contenido sólido y líquido del estómago a través del píloro, estimulan la motilidad del intestino delgado y grueso.

28. ACETILCOLIN A Sustancia química elaborada por algunos tipos  de  neuronas.  Sirve para  enviar mensajes a otras células, incluso otras células nerviosas, células musculares y células glandulares. La  acetilcolina  ayuda a controlar la memoria y la acción  de  ciertos músculos LA SEROTONINA   ( 5- hidroxitriptamina , 5-HT) es un mediador clave en la fisiología del estado de ánimo, función vascular y la motilidad gastrointestinal.

29. Farmacocinética El cisapride se absorbe en forma completa por vía oral, presenta biotransformación hepática con una vida media de 10 horas que se ve aumentada en presencia de insuficiencia renal por lo que se contraindica su uso en estos pacientes dado el riesgo de toxicidad cardíaca grave. Se excreta en leche materna. EL MOSAPRIDE tiene baja biodisponibilidad oral por efecto de primer paso hepático, su farmacocinética no se conoce adecuadamente pero presenta biotransformación hepática con una vida media de 2 horas, no habiendo datos en insuficiencia renal, ni del pasaje a leche materna .

30. EL CISAPRIDE SE ASOCIA A LA APARICIÓN DE ARRITMIAS FATALES Y CUADROS DE TORSIÓN DE PUNTA POR LO QUE SE CONTRAINDICA EN PACIENTES QUE PRESENTAN PATOLOGÍA CARDIOVASCULAR O EN SITUACIONES QUE PUEDAN PREDISPONER A LA APARICIÓN DE ARRITMIAS .

31. TEGASEROD El fármaco de más reciente descubrimiento, que posee mayor potencia agonista sobre el receptor 5HT-4 que el cisapride, y ha demostrado eficacia en pacientes con síndrome de intestino irritable con predominio constipación principalmente en mujeres.

32. El tegaserod presenta baja biodisponibilidad oral (11%) que se ve disminuida por la presencia de alimentos, se metaboliza a nivel intestinal y hepático con una vida media de 11 hs.

33. Efectos adversos Luego de la aparición del cisapride, los programas de farmacovigilancia detectaron la aparición de cuadros de arritmias fatales y de torsión de punta asociados al uso del mismo, por lo que la droga fue discontinuada en algunos países. Se encuentra contraindicada en pacientes con antecedentes cardiovasculares, en pacientes con trastornos hidroelectrolíticos que pueden favorecer la aparición de arritmias, en forma concomitante con fármacos que pueden inhibir el citocromo P450 o prolonguen el intervalo Q-T y se recomienda evitar su uso en pacientes con alto riesgo cardiovascular o adultos mayores.

34. A partir de este hecho se desarrollaron otras moléculas como el mosapride y el tegaserod con similar mecanismo de acción pero sin los efectos a nivel cardiovascular. Aunque, a pesar de que no tendrían el mismo riesgo de arritmias, se recomienda usarlo con precaución en pacientes con antecedentes cardiovasculares hasta que se disponga de mayor información sobre sus efectos adversos a largo plazo . En cuanto a los efectos adversos más frecuentes se encuentran los relacionados a su efecto proquinético: dolores abdominales, borborigmos, heces blandas y diarrea, siendo este último un efecto adverso frecuente y que puede limitar el uso en relación al tegaserod.

35. BLOQUEANTES 5-HT3 La droga patrón del grupo es el ONDANSETRÓN , cuyo mecanismo de acción antiemético está mediado por su efecto fundamentalmente a nivel de las terminales aferentes periféricas mediante el bloqueo de la acción de la serotonina liberada por de las células enterocromafines en tubo digestivo , aunque la alta eficacia para prevenir la aparición del vómito está potenciada por sus efectos a nivel de la ZQG ( zona del gatillo ). Prácticamente , carecen de efectos sobre los receptores D2 y 5-HT4.( serotonina )

36. La metoclopramida y los agonistas 5-HT4 son, también, bloqueantes 5-HT3 pero mucho menos potentes. Son fármacos altamente eficaces para los vómitos inducidos por quimioterápicos, por lo que esta constituye su principal indicación.

37. Farmacocinética La biodisponibilidad oral del granisetrón y del ondansetrón varía del 55 al 70 %. Se eliminan extensamente por biotransformación en hígado, con una vida media de 6-8 horas para el primero y de 2 a 4 horas para el onsansentrón. Pasan a la leche en animales, pero no hay información en humanos, en el caso del onsansetrón se ha estudiado su uso en la hiperémesis gravídica con resultados favorables pero no ha sido aprobado con esta indicación.

38. Efectos adversos En general son drogas bien toleradas, siendo sus efectos adversos más frecuentes las alteraciones del ritmo evacuatorio manifestándose como constipación o diarrea, cefalea y fotopsias .

39. Gracias por su atención