Fisiopatologia de la epilepsia

Dr. Cristian Carpio Bazán - Médico Neurólogo HNGAI: Tema "Fisiopatología de la Epilepsia" en curso de Fisiopatología Médica Facultad de Medicina UNMSM. San Fernando 23 de Junio del 2015.

1. FISIOPATOLOGÍA DE LA EPILEPSIA Dr. Cristian Carpio Bazán 2015 FISIOPATOLOGÍA

2. INDICE I) IMPULSO NERVIOSO II) EPILEPSIA III) ESTATUS EPILÉPTICO

3. I) IMPULSO NERVIOSO Los potenciales de acción son los responsables de las señales eléctricas neuronales, estos se propagan a lo largo del axón produciendo transporte de señales dentro de la neurona y entre neuronas mediante impulsos químicos que se convierten en señales eléctricas. El sistema nervioso es un sistema especializado y permeable donde se pueden alterar fácilmente las diferencias de potenciales de acción entre el interior y el exterior celular, que en general suele mantener un potencial de reposo.

4. Impulso nervioso neuronal unidireccional por el cambio de potencial trasmembrana .

5. CLASIFICACION DE AXONES ERLANGER Y GASSER (1937)

6. CONDUCCION EN LOS NERVIOS

7. Síntesis de precursores de neurotransmisores en el cuerpo neuronal

8. Composición Iónica de Liquido Extracelular (LEC) y Liquido Intracelular (LIC) Liquido Intracelular (LIC) Célula Extracelular Liquido Extratracelular (LEC )

9. Permeabilidad La permeabilidad depende de los siguientes factores: Solubilidad en los lípidos: Las sustancias que se disuelven en los lípidos (moléculas hidrófobas, no polares) penetran con facilidad en la membrana dado que esta está compuesta en su mayor parte por fosfolípidos. Tamaño: la mayor parte de las moléculas de gran tamaño no pasan a través de la membrana. Sólo un pequeño número de moléculas no polares de pequeño tamaño pueden atravesar la capa de fosfolípidos. Carga: Las moléculas cargadas y los iones no pueden pasar, en condiciones normales, a través de la membrana. Sin embargo, algunas sustancias cargadas pueden pasar por los canales proteicos o con la ayuda de una proteína transportadora.

10. Permeabilidad También depende de las proteínas de membrana de tipo: Canales: algunas proteínas forman canales llenos de agua por donde pueden pasar sustancias polares o cargadas eléctricamente que no atraviesan la capa de fosfolípidos. Transportadoras: otras proteínas se unen a la sustancia de un lado de la membrana y la llevan del otro lado donde la liberan.

11. BIOLOGÍA Universidad de Oriente Nucleo de Bolivar http://www.bolivar.udo.edu.ve/ Bomba de Sodio y de Protones

12. En reposo: carga negativa (polaridad) : - 70mV - Sodio: Na + es extracelular En excitación: despolarización : +40mV - Apertura de canales de Sodio. En repolarización : - Apertura de canales de Potasio. - Bomba de Sodio y Potasio En inhibición: hiperpolarización : menor de – 70mV Potencial eléctrico de membrana BIOLOGIA. El cuarto blanco. Biblioteca Web. http://www.educa.aragob.es/iescarin/depart/biogeo /

13. Un potencial de acción es una serie de cambios repentinos en el potencial eléctrico a través de la membrana plasmática del axón neuronal. En el estado de reposo el potencial de membrana, PM -60 mV, es similar al de la mayoría de células no neuronales. Durante un potencial de acción este valor llega a alcanzar los 50 mV. Un cambio neto de unos 110 mV. Esta despolarización de la membrana va seguida de una rápida repolarización para volver al potencial de reposo.

14. Los iones de sodio ( Na +) y calcio (Ca++) son los responsables de la despolarización neuronal , a diferencia de los iones de potasio (K+) y cloro (Cl-) que tienen tendencia hacia la hiperpolarización . Los potenciales de acción viajan a través del axón y en la terminal presináptica producen entrada de Ca++ en la célula, desencadenando la liberación de neurotransmisores que se acoplarán a su receptor de membrana postsináptico produciendo ya sea potenciales postsinápticos excitadores (PPSE) o potenciales postsinápticos inhibidores (PPSI). La suma de estos potenciales da lugar a la actividad eléctrica que se registra en el electroencefalograma. GIL-NAGEL A, GARCÍA I. Etiopatogenia y fisiopatología de la epilepsia. Medicine 2007; 9:4806-13.

15. II) EPILEPSIA Definición de Crisis Epiléptica y Epilepsia ILAE 2005 Una crisis epiléptica es una ocurrencia transitoria de signos y / o síntomas debido a la actividad neuronal anormal excesiva o sincrónica en el cerebro.  La epilepsia es un trastorno del cerebro caracterizado por una predisposición duradera a generar crisis epilépticas y por las consecuencias neurobiológicas, cognitivas, psicológicas y sociales de esta enfermedad; la definición de epilepsia requiere la ocurrencia de, al menos, una crisis epiléptica’ Fisher RS, Van Emde Boas W, Blume W, Elger C, Genton P, Lee P, et al. Epileptic seizures and epilepsy: definitions proposed by the International League Against Epilepsy (ILAE) and the International Bureau for Epilepsy (IBE). Epilepsia 2005; 46: 470-2.

16. Clasificación clásica de las crisis epilépticas 1981 Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Proposal for revised clinical and electroencephalographic classification of epileptic seizures. Epilepsia 1981; 22: 489-501. Se basaba en la clínica de cada tipo de crisis relacionadas con las características electroencefalográfica y el sustrato anatómico. Bandera de Kioto - Japón

17. Las epilepsias se caracterizan por la presencia de crisis epilépticas convulsivas o no convulsivas recurrentes originadas por descargas paroxísticas parciales o generalizadas en el cerebro.

18. La actividad del sistema nervioso central (SNC) depende en gran parte de corrientes iónicas a través de canales de sodio, potasio y calcio que se producen mediante proteínas que atraviesan la membrana. La actividad de estos canales iónicos puede regularse por el voltaje o por la unión de los neurotransmisores a sus receptores. Aunque el mecanismo de acción de gran parte de los antiepilépticos no se conoce bien, la mayoría actúa sobre estos canales iónicos dependientes de voltaje o dependientes de neurotransmisores. Jones SW. Basic cellular neurophysiology. In Wyllie E, ed. The treatment of epilepsy: principles and practice. 3 ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2001. p. 3-23.

19. Principales dianas y mecanismos de acción supuestamente principales de los antiepilépticos de primera y segunda generación. (+) activación o (–) inhibición en las dianas localizadas en la terminación presináptica gabérgica , la terminación presináptica glutamérgica y la membrana postsináptica de la neurona piramidal. Armijo JA, Shushtarian M,Valdizan EM, Cuadrado A, De las Cuevas I, Adín J. Ion channels and epilepsy . Curr Pharm Des 2005; 11: 1975-2003.

20.   Primera generación Segunda generación Tercera generación 1.Inhibición de canales de sodio CBZ (++), ESM (±?), PHT (++),VPA (+?), BZD (+*), PB (+*) FBM (+*), GBP (±?), LTG (++),OXC (++), TPM (+), ZNS (+) Eslicarbacepina (++), fluorofelbamato (+), licarbacepina (++), rufinamida (++), safinamida (++) 2.Inhibición de canales de calcio L CBZ (+) FBM (+), TPM (+)   3.Inhibición de canales de calcio N y P/Q BZD (+*), PB (+*), PHT (+?) GBP (++), LTG (+), LEV (±?),OXC (+), PGB (++), ZNS (+) AW-131-138 (++), fluorofelbamato (+),XP-13512 (++) 4.Inhibición de canales de calcio T talámicos ESM (++), VPA (±?) ZNS (++)   5.Activación de canales de potasio CBZ (±?), ESM (±?) OXC (+), TPM (+) BMS-204352 (++), ICA-27243 (++), retigabina (++) 6.Inhibición de corrientes Ih   GBP (+), LTG (+)   7.Facilitación gabérgica Aumento de la síntesis VPA (+) GBP (+) Retigabina (+) Aumento de la liberación VPA (+) GBP (+), ZNS (+?)   Inhibición de la recaptación   GBP (+), TGB (++), VGB (+) Estiripentol (++) Inhibición de la GABA-transaminasa VPA (+) GBP (+), VGB (++) Retigabina (+) Agonismo del receptor GABAA BZD (++), PB (++), PHT (+?) FBM (+), TPM (+), LEV (±) ELB-139 (++), ganaxolona (++), retigabina (+) Agonismo del receptor GABAB   GBP (+), VGB (+?) Retigabina (+) Mecanismo de acción de los antiepilépticos . Perucca E. An introduction to antiepileptic drugs. Epilepsia 2005; 46 ( Suppl 4): S31-7.

21.   Primera generación Segunda generación Tercera generación 8. Antagonismo del receptor GABAB     CGP-35348 9. Inhibición glutamérgica Inhibición de la liberación CBZ (+), PB (+), PHT (+?),VPA (+) FBM (+), GBP (+), LTG (+),   Antagonismo del receptor NMDA   FBM (+), LEV (±?) CGX-1007 (++), fluorofelbamato (++), lacosamida (++) Antagonismo de los receptores AMPA PB (+)   NS-1209 (++), talampanel (++) Antagonismo de los receptores KA   TPM (+)   10. Inhibición de la liberación de aspártico VPA (+)     11. Fijación a SV2A   LEV (++) Brivaracetam (++), seletracetam (++) 12. Inhibición de la anhidrasa carbónica   TPM (±), ZNS (±)   GABA: ácido γ- aminobutírico ; GABAA: GABA del tipo A; GABAB: GABA del tipo B; NMDA: ácido N- metil -D- aspártico ; AMPA: ácido α-amino-3hidroxi-5-metil- 4-isoxazolpropiónico ; KA: ácido kaínico ; BZD: benzodiacepinas ; CBZ: carbamacepina ; ESM: etosuximida ; FBM: felbamato ; GBP: gabapentina ; LEV: levetiracetam ; LTG : lamotrigina ; OXC: oxcarbacepina ; PB: fenobarbital ; PGB: pregabalina ; PHT: fenitoína ; PRM: primidona ; TGB: tiagabina ; TPM: topiramato ; VPA: valproato ; VGB: vigabatrina ; ZNS: zonisamida ; ++: efecto principal; +: efecto secundario ; ±: efecto ligero ; ?: efecto dudoso . *En altas concentraciones . Perucca E. An introduction to antiepileptic drugs. Epilepsia 2005; 46 ( Suppl 4): S31-7.

22. Las epilepsias pueden ser genéticas o adquiridas. En las genéticas puede haber: a ) una anomalía en los canales iónicos que intervienen en la excitabilidad de las neuronas ( canalopatías ). b ) alteraciones del metabolismo que influyan en la estructura y la función de las neuronas . c ) alteraciones en la migración neuronal. En las epilepsias adquiridas hay una lesión originada por traumatismos, infecciones, alteraciones cerebrovasculares , tumores o enfermedades degenerativas que por sí sola, o favorecida por un sustrato genético, provoca cambios en las neuronas del foco que aumentan su excitabilidad, lo que hace que descarguen de una forma paroxística e hipersíncrona . Esta transformación de un área de neuronas normales en un foco con neuronas hiperexcitables se llama epileptogénesis Beghi E. Aetiology of epilepsy. In Shorvon S, Perucca E, Fish D, Dodson E , eds. The treatment of epilepsy. 2 ed. Oxford: Blackwell; 2004. p . 50-63.

23. Epilepsias genéticas Se deben principalmente a canalopatías . Las canalopatías son alteraciones estructurales o funcionales de los canales iónicos dependientes de voltaje o ligados a receptores de neurotransmisores que intervienen en la excitabilidad de las neuronas. Los canales iónicos son proteínas o conjuntos de proteínas cuya síntesis depende de uno o, lo que es más frecuente, de varios genes . Por el momento, se han descrito mutaciones en los genes que regulan la formación y la actividad de canales de sodio, potasio , calcio y cloro dependientes de voltaje y en los genes que regulan la formación y la actividad del canal de cloro asociado al receptor GABAA (GABA del tipo A) y del canal de sodio asociado al receptor nicotínico de la acetilcolina. Cooper EC. Genetics of human epilepsy: epilepsy as a channelopathy . In Rho JM, Sankar R, Cavazos JE. Epilepsy: scientific foundations of clinical practice. New York: Marcel Dekker; 2004. p. 41-60.

24. Canalopatías asociadas con epilepsias genéticas Armijo JA, Shushtarian M,Valdizan EM, Cuadrado A, De las Cuevas I, Adín J. Ion channels and epilepsy . Curr Pharm Des 2005; 11: 1975-2003.

25. Epilepsias Adquiridas Pueden tener múltiples causas, pero en todas ellas hay un período de latencia en el que se produce un proceso de epileptogénesis que transforma la neurona normal en una neurona hiperexcitable . Esta epileptogénesis tiene tres elementos comunes: – La capacidad de determinadas neuronas de sufrir cambios paroxísticos de despolarización. – Una disminución del tono inhibidor gabérgico que provoca una desinhibición . – Un aumento del tono excitador glutamérgico y de la actividad de circuitos amplificadores. Avanzini G, Franceschetti S. Mechanisms of epileptogenesis . In Shorvon S , Perucca E, Fish D, Dodson E, eds. The treatment of epilepsy. 2 ed. Oxford : Blackwell; 2004. p. 74-83.

26. En la epileptogénesis , una neurona normal se vuelve hiperexcitable como consecuencia de una pérdida de tono inhibidor gabérgico (a ), un aumento de tono excitador glutamérgico (b), una disminución del calcio extracelular y un aumento del potasio extracelular por fallo de la glía (c). Como consecuencia, la neurona descarga de forma paroxística (d).

27. Cambios funcionales en las epilepsias adquiridas. Aumento de la concentración de glutámico y disminución de la concentración de GABA, que se atribuyen a alteraciones de los transportadores que intervienen en su recaptación . Aumento en la sensibilidad de los receptores NMDA (ácido N- metil -D-aspártico) y disminución de la sensibilidad de los receptores GABAA, que se atribuyen a cambios en la fosforilación y a cambios en las subunidades que se expresan en el receptor como consecuencia de cambios en los genes inmediatos. Aumento del calcio intracelular, disminución del calcio extracelular y aumento del potasio extracelular como consecuencia de la despolarización sostenida y de un funcionamiento inadecuado de la glía.

28. Cambios estructurales en las epilepsias adquiridas. Pérdida de neuronas por excitotoxicidad como consecuencia de una actividad excesiva de los receptores NMDA, de los receptores glutamérgicos metabotropos tipo 1 y del aumento del calcio intracelular. Pérdida de neuronas por apoptosis como consecuencia de la activación, a través del glutámico y el calcio, de genes inmediatos y de genes suicidas. Proliferación de neuronas y ramificación de fibras musgosas con neosinaptogénesis por la influencia de neurotrofinas . Gliosis y aumento de las uniones intercelulares .

29. Fisiopatología de la crisis epiléptica En la mayor parte de las epilepsias, las crisis epilépticas se originan por una situación de hiperexcitabilidad local o generalizada que hace que algunas neuronas presenten cambios paroxísticos de despolarización . Estos cambios paroxísticos de despolarización, cuando se sincronizan con los de otras neuronas del foco, producen las manifestaciones del electroencefalograma ( EEG) interictales . En determinadas circunstancias que amplifican estas descargas, ya sea por disminución del freno que supone la inhibición gabérgica o por la amplificación que supone la excitación glutamérgica , se propagan a otras estructuras del SNC y dan lugar a una crisis epiléptica.

30. Cambios paroxísticos de despolarización (abajo) y puntas interictales (arriba ). E l potencial se inicia por la apertura de canales de sodio dependiente de voltaje (DV) o ligados a receptores AMPA/KA que dejan entrar sodio y provocan el potencial de acción. La despolarización sostenida acompañada de la descarga de potenciales de acción puede generarse por la activación de receptores glutamérgicos NMDA (o receptores AMPA/KA anómalos*) y de corrientes de calcio DV. La repolarización se debe en gran parte a corrientes de potasio DV. La hiperpolarización que sigue al cambio paroxístico de despolarización se produce por la activación de canales de cloro del receptor GABAA, corrientes de potasio asociadas al receptor GABAB y corrientes de potasio DV.

31. Foco epiléptico – lesión epileptogénica El foco epiléptico se define electrofisiológicamente como el área cerebral que parece ser la principal fuente de descargas epilépticas . Las descargas epilépticas pueden ser de diferentes tipos : focales, indican un único foco epiléptico; bilateral e independiente , sugieren la presencia de un foco epiléptico en cada hemisferio cerebral; multifocales, indican tres a más focos epilépticos ; o difusos (i.e. con propagación o generalización), en cuyo caso no hay un foco epiléptico aparente. El foco epiléptico es un concepto electrofisiológico y debe ser claramente distinguido de la lesión epileptogénica (detectada con técnicas de imágenes o con microscopía en tejido postmortem), que es un concepto estructural, así como de la zona epileptogénica (detectada con registros electrográficos intracraneales y superficiales ictales, y por la desaparición de las crisis epilépticas después de la resección quirúrgica del tejido), la cual es un concepto teórico que denota la región cortical que genera las crisis epilépticas. Engel JJr . Seizures and Epilepsy. Philadelphia: Davis Company; 1989. P. 3-7 , 71-84.

32. Un foco epiléptico primario puede dar lugar a un foco epiléptico secundario. La zona epileptogénica donde las crisis se generan puede ser adyacente o está a cierta distancia de la lesión epilpetogénica . El foco epiléptico es una región cerebral que se caracteriza por una actividad neuronal intensa, mientras que el área que lo rodea es una región identificada por una disminución de la actividad neuronal. Se considera que el área que rodea al foco epiléptico (área de propagación) es una zona que presenta actividad inhibitoria , la cual sugiere que evita la propagación de la actividad epiléptica a otras regiones cerebrales. Ondarza R y cols. Evaluation of Opioid peptide and muscarinic receptors in human epileptogenic neocortex : An autoradiographic study . Epilepsia 2002; 43 ( Suppl 5): 230-34.

33. De manera general, los factores que determinan las propiedades epileptogénicas del tejido neuronal son la excitabilidad y la sincronización. La excitabilidad se refiere a la predisposición de una neurona o un grupo de neuronas para descargar cuando son estimuladas. La sincronización se refiere al disparo neuronal organizado para dar lugar a una respuesta efectiva funcionalmente. Engel JJr . Seizures and Epilepsy. Philadelphia: Davis Company; 1989. P. 3-7 , 71-84.

34. LOS PERÍODOS DE LA ACTIVIDAD EPILÉPTICA La actividad epiléptica se caracteriza por tres períodos : 1) El período ictal o ictus. C orresponde a la crisis epiléptica per se, es un evento intermitente y breve que puede durar desde segundos hasta minutos y que presenta un patrón electroencefalográfico hipersincrónico asociado con cambios conductuales. Las crisis recurrentes inducen mecanismos homeostáticos que actúan para disminuir la hiperexcitabilidad . Estos mecanismos terminan con el evento ictal , previenen la propagación de la actividad epiléptica y mantienen el estado interictal . Los factores fisiológicos que influyen en la transición del estado interictal al ictal son la sincronización y la excitabilidad neuronal . Engel, JJr . Concepts of epilepsy. Epilepsia 1995; 36 ( Suppl ) 1: S23- S29 .

35. 2) El período postictal E s aquel que se presenta inmediatamente después de la crisis epiléptica y cuya duración varía desde unos minutos hasta días. . El período postictal sigue a la mayoría de las crisis convulsivas parciales y generalizadas. Durante este período se presenta la depresión postictal , que se caracteriza por la inmovilidad corporal y representa el umbral de una crisis epiléptica ( refractoriedad postictal ). Además , se observan algunas alteraciones conductuales tales como paresias (parálisis ligera o incompleta), automatismos, así como amnesia anterógrada y analgesia, las cuales se asocian a la activación del sistema de los opioides endógenos. Otro sistema involucrado en el período postictal es el GABAérgico . Caldecott-Hazard S. Interictal changes in behavior and cerebral metabolism in the rat: Opioid involvement. Exp Neurol 1998; 99: 73- 83 .

36. 3) El período interictal E s el transcurrido entre crisis y crisis . Se ha propuesto que los cambios asociados con éste son consecuencia de mecanismos inhibitorios que se desarrollan para disminuir la hiperexcitabilidad epiléptica e impedir la aparición de nuevas crisis. Algunas veces es difícil identificar el estado interictal , porque ciertas conductas como depresión y agresividad se presentan durante este período, en el que además se ha propuesto la participación de los péptidos opioides. Engel J Jr , Rocha L. Interictal behavioral disturbances : a search for molecular substrates . Epilepsy Res Suppl 1992; 9: 341-49.

37. III) ESTATUS EPILÉPTICO El estatus epiléptico (EE) es una emergencia neurológica con una incidencia de 20/100.000 habitantes y una mortalidad que va del 3% al 40% dependiendo de la etiología, el tipo de estatus y la duración del mismo. Tiene una incidencia bimodal siendo más frecuente en menores de 1 año y mayores de 60 años, sus principales causas son la enfermedad cerebrovascular (ECV) isquémica o hemorrágica y los niveles bajos de fármacos antiepilépticos. MILLIKAN D, RICE B, SILBERGLEIT R. Emergency treatment of Status Epilepticus : Current Thinking. Emerg Med Clin N Am. 2009; 27:101–13.

38. Eventos fisiopatológicos y las consecuencias cerebrales y sistémicas del Estatus Epiléptico Status epilepticus . J. Tejeiro , B. Gómez-Sereno . REV NEUROL 2003; 36: 661-79

39. Diagnostico del Estatus Epiléptico *Status Epiléptico generalizado tonicoclónico (SEGTC ) *Status Epiléptico generalizado mioclónico (SEGM ) *Status Epiléptico generalizado de ausencias (SEGA ) *Status Epiléptico parcial complejo (SEPC) *Status Epiléptico parcial simple no convulsivo (SEPS) Status epilepticus . J. Tejeiro , B. Gómez-Sereno . REV NEUROL 2003; 36: 661-79

40. El modelo animal más utilizado para estudiar la epilepsia es el modelo de estado epiléptico (EE). Para provocar el EE, se utilizan diferentes agentes convulsivos como el ácido kaínico , la pilocarpina y el pentilentetrazol (PTZ ) para inducir una fase aguda de EE caracterizado por crisis tonicoclónicas que no ceden. El problema básico en epileptología experimental consiste en determinar las condiciones que , en cada caso, alteran el equilibrio entre excitación e inhibición neuronal .(+) Los principales neurotransmisores excitadores del sistema nervioso central (SNC) son glutamato ( Glu ) y aspartato ( Asp ), mientras que el ácido gamma- aminobutírico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibitorio , otros neurotransmisores que ejercen acción inhibitoria son glicina y taurina (/). (+)Descifrando la fi siopatología de la epilepsia en un modelo animal: el pentilentetrazol induce la activación pero no la muerte de las neuronas de la amígdala extendida medial. G. Pereno * y C. Beltramino . Neurología. 2010;25(3): 148-155 . (/) DUDEK FE. Epileptogenesis : a new twist on the balance of excitation and inhibition. Epilepsy Curr . 2009 ; 9: 174–6.

41. MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS PROPUESTOS DEL ESTATUS EPILEPTICO Alteración de la actividad de la calcio/ calmodulina cinasa II. Peroxidación lipídica y formación de nitritos. Alteración de los niveles de acetilcolina. Estrés oxidativo en el hipocampo. Cambios en el sistema histaminérgico . Reducción de los neuropéptidos anticonvulsivos endógenos ( galanina ) e incremento de los convulsivantes ( sutancia P, neurocinina B ). Pérdida de la inhibición de las sinapsis GABA y aceleración de la internalización de los receptores GABA A. Fisiopatología del estatus epiléptico. Martin Torres Zambrano. Acta Neurol Colomb Vol. 27 No. 1 Marzo Suplemento (1:1) 2011

42. Alteración de la actividad de la calcio/ calmodulina cinasa II ( CaMKII ) La CaMKII es una proteína multifuncional en el cerebro que se ha propuesto desempeña un papel importante en diversas funciones neuronales, como la síntesis, liberación de neurotransmisores y otras modificaciones que dependen de su actividad. Se ha encontrado que la activación de la CAMK II incrementa la fosforilación del receptor AMPA provocando aumento de su función lo cual es un paso crítico en la formación de potenciación a largo plazo. Además se ha demostrado que la inyección de la subunidad alfa también modula los canales gabaérgicos aumentado las corrientes inhibitorias. Por ello, se considera que modula positivamente tanto la función excitatoria como la función inhibidora de los receptores sinápticos así la alteración de CaMKII afectaría la excitabilidad de la membrana neuronal. HUDMON A, SCHULMAN H. Neuronal Ca2+/ calmodulin -dependent protein kinase II: The role of structure and autoregulation in cellular function. Annu Rev Biochem . 2002; 71: 473–510.

43. El mecanismo de la proteína Cinasa C involucra su unión con calcio intracelular, proceso facilitado por la calmodulina y la posterior fosforilación de proteínas específicas que producen la respuesta celular .

44. Peroxidación lipídica y formación de nitritos La estructura básica de todas las membranas biológicas es la bicapa lipídica y funciona como una barrera de permeabilidad selectiva. En condiciones normales , hay un balance entre la producción y destrucción de especies reactivas de oxígeno ( EROs ) por el sistema antioxidante celular. La membrana de las células neuronales son ricas en ácidos grasos poliinsaturados , esto, las vuelve vulnerables al ataque de radicales libres, las reacciones mediadas por radicales libres traen como consecuencia la peroxidación lipídica que es un indicio de daño celular por lo que se ha sugerido como un posible mecanismo de estatus epiléptico. FREITAS RM, SOUSA FC, VASCONCELOS SM, VIANA GS, FONTELES MM. Pilocarpine-induced estatus epilepticus in rats : lipid peroxidation level , nitrite formation , GABAergic and glutamatergic receptor alterations in the hippocampus , striatum and frontal cortex . Pharmacol Biochem Behav . 2004; 78:327–32.

45. Composición de las membranas de diferentes células. (Los valores representados como % peso seco de la membrana)   Glóbulos Rojos Humanos Staphiloccoccus aureus Mielina Lípidos 30 a 40 20 60 a 70 Fosfolípidos 20 a 25 20 25 a 30 Àcido fosfatídico < 1 - Fosfatidiletanolamina 5 - 5 Fosfatidilcolina 7 - 10 Fosfatidilserina 5 - 5 Esfingomielina 6 - 5 Cerebrósidos <1 - 10 Colesterol 12 <1 15 Otros Lípidos 3 - 15 Proteínas 60 a 70 40 20 a 30 Glúcidos (o restos de glúcidos en glicoproteínas) 7 40 Observada en cortes histológicos Membrana plasmática. Ingrid Romer , Hernán Sala, Gabriela Gómez y Silvia Márquez GENOMA SUR BIOLOGÍA. 2008. http://genomasur.com/

46. Representación esquemática de daños causados por radicales libres a diferentes estructuras de la membrana plasmática

47. Estudios en ratas con Estatus Epiléptico inducido por pilocarpina muestra un aumento en la formación de nitritos en el hipocampo, núcleo estriado y corteza frontal después de las convulsiones, lo que sugiere aumento en los niveles de especies reactivas de oxígeno que estaría involucrado en el daño neuronal inducido por el Estatus Epiléptico. Además, el aumento de los niveles de peroxidación en diferentes áreas cerebrales se relacionó con una baja regulación de receptores GABAérgicos y un aumento en la densidad de los receptores de la vía glutamatérgica en el hipocampo, núcleo estriado y la corteza frontal después de inducir Estatus Epiléptico , este aumento puede ser necesario durante el Estatus Epiléptico y se considera que la regulación de los receptores (NMDA) puede ser responsable de los cambios aberrantes en la homeostasis cerebral durante Estatus Epiléptico inducido por pilocarpina, por lo tanto un aumento de la densidad de receptores puede facilitar el estatus epiléptico. FREITAS RM, VASCONCELOS SMM, SOUZA FCF, FONTELES MM. Oxidative stress in the hippocampus after pilocarpine-induced status epilepticus in Wistar rats . FEBS J 2005; 272:1307–12.

48. Alteración de los niveles de acetilcolina En los modelos en ratas se ha encontrado que la inducción del Estatus Epiléptico con pilocarpina conduce a una disminución significativa de la actividad cerebral de la acetilcolinesterasa favoreciendo la persistencia del mismo, afectando el hipocampo, el estriado y la corteza frontal. Estos hallazgos podrían sugerir que la reducción en el metabolismo de la acetilcolina en el hipocampo es esencial para la instalación, propagación y establecimiento de la Estatus Epiléptico inducida por pilocarpina. FREITAS RM, SOUSA FCF, VIANA GS, FONTELES MM. Acetylcholinesterase activities in hippocampus , frontal cortex and striatum of Wistar rats after pilocarpine-induced estatus epilepticus . Neurosci Lett . 2006; 399:76–8.

49. Cuando la acetilcolina entra a la hendidura sináptica se une a sus receptores en la membrana postsináptica y ocasiona la apertura de los canales de Na +. La acetilcolina es rápidamente degradada por la acetilcolinesterasa presente en la hendidura sináptica a colina y ácido acético. La colina entra nuevamente al terminal presináptico para ser reutilizada en la formación de acetilcolina y el ácido acético es captado por otra clase de células.

50. Estrés oxidativo en el hipocampo Los radicales libres son sustancias químicas que se caracterizan por presentar un electrón no apareado con fuerte propensión a reaccionar con otras moléculas, estos radical libres, se originan en el cerebro por varios mecanismos como: ineficiencia de los componentes de transporte de electrones a nivel mitocondrial , degradación de las monoaminooxidasas , reacción de la xantina oxidasa, y el metabolismo del ácido araquidónico. Los más encontrados son superóxido , el radical hidroxilo, el óxido nítrico, nitrito , nitrato y peróxido de hidrógeno. Los superóxidos pueden ser metabolizados por la superóxido dismutasa localizada en el citosol mitocondrial. El peróxido de hidrógeno se convierte en agua por la catalasa y glutatión peroxidasa , que implica el glutation (GSH) como cofactor uno de los agentes más importantes en el sistema de defensa antioxidante . BELLISSIMO MI, AMADO D, ABDALLA DS, FERREIRA EC, CAVALHEIRO EA, NAFFAH-MAZZACORATTI MG. Superoxide dismutase , glutathione peroxidase activities and the hydroperoxide concentration are modified in the hippocampus of epileptic rats . Epilepsy Res. 2001; 46: 121–28.

51. Los radicales libres reaccionan con los lípidos y producen hidroperóxidos en el sistema nervioso produciendo excitotoxicidad . Durante el Estatus Epiléptico inducido por pilocarpina en ratas de experimentación se ha encontrado al inicio del mismo aumento de radicales libres (nitrito), actividad de la superóxido dismutasa y del consumo de glutation , que caracterizan el estrés oxidativo. Todo esto sugiere que el glutation y la actividad de la catalasa juegan un papel antioxidante en el hipocampo durante Estatus Epiléptico. BELLISSIMO MI, AMADO D, ABDALLA DS, FERREIRA EC, CAVALHEIRO EA, NAFFAH-MAZZACORATTI MG. Superoxide dismutase , glutathione peroxidase activities and the hydroperoxide concentration are modified in the hippocampus of epileptic rats . Epilepsy Res. 2001; 46: 121–28.

52. Cambios en el sistema histaminérgico Es posible que el sistema histaminérgico juegue un papel importante en la epilepsia y lo respalda la activación de la vía central del mismo, que aumenta el umbral de convulsiones y disminuye la susceptibilidad a las crisis. Este efecto supresor de la histamina está mediado por los receptores de histamina H1. Además, altas dosis de antagonistas de los receptores H1 de acción central utilizados como medicamentos anti-alérgicos ocasionalmente pueden inducir convulsiones en niños pequeños sanos y ratas. HAAS H, PANULA P. The role of histamine and the tuberomammillary nucleus in the nervous system. Nat Rev Neurosci . 2003; 4:121– 130. Localización celular de los receptores a histamina H1-H4 en el sistema nervioso central. HA , histamina; H1 , receptor H1; H2 , receptor H2; H3 , receptor H3; H4 , receptor H4.

53. Además , la activación de receptores H3 en el área CA1 del hipocampo podría , junto con GluR5 que contienen receptores de kainato llevar a la propagación de la crisis a otras estructuras límbicas mediante la inhibición de receptores GABA. LINTUNEN M, SALLMEN T, KARLSTEDT K, PANULA P. Transient changes in the limbic histaminergic system after systemic kainic acid-induced seizures . Neurobiol Dis 2005; 20: 155–69.

54. Algunos estudios experimentales sugieren que la isoforma del receptor H3A se une, estimula y activa las vías de la proteína mitógeno cinasa (MAPK) relacionada con la apoptosis y se ha reportado en el Estatus Epiléptico en modelos animales. Vías de señalización intracelular del receptor a histamina H3 (H3R). ↓, Activación; ┴, inhibición; AA, ácido araquidónico; AC, adenilil ciclasa ; AMPc , AMP cíclico; MAPK, cinasas activadas por mitógenos ; PI3K, 3-cinasa de fosfatidil-inositol ; PKA, cinasa A de proteínas; PLA2, fosfolipasa A2; CCAVs , canales de Ca2+ activados por voltaje

55. Inervación histaminérgica del sistema nervioso central de los mamíferos. Se esquematiza el Sistema Nervioso Central de la rata. NTM , núcleo tuberomamilar del hipotálamo . NE, núcleo estriado. .

56. La galanina , es un péptido bioactivo que contiene 29 o 30 residuos de aminoácidos, se encuentra ampliamente distribuida en todo el sistema nervioso central. Estudios fisiológicos sugieren que la acción de galanina en el hipocampo es predominantemente inhibitoria y se asocia con una reducción en la liberación de glutamato. En los animales sacrificados a las 3 horas después de Estatus Epiléptico inducido por electroestimulación se encontró una pérdida de este neuromodulador inhibitorio. Su inyección ( galanina ) antes de la inducción de Estatus Epiléptico acortó significativamente la duración de las convulsiones autosostenibles y por esto se le han atribuido efectos anticonvulsivos. Reducción de los neuropéptidos anticonvulsivos endógenos ( galanina ) e incremento de los convulsivantes ( sutancia P, neurocinina B)

57. WASTERLAIN CG, MAZARATI AM, NAYLOR D, NIQUET J, LIU H, SUCHOMELOVA L, BALDWIN R, KATSUMORI H, SHIRASAKA Y, SHIN D, SANKAR R. Short- term plasticity of hippocampal neuropeptides and neuronal circuitry in experimental estatus epilepticus . Epilepsia 2002; 43 Suppl 5: 20–9. . RESUMEN DE EFECTOS Y ACCIONES BIOLÓGICAS CONOCIDAS DE LA GALANINA

58. La sustancia P (SP) aumenta la transmisión excitatoria , en parte por facilitación presináptica de la liberación de glutamato. Los agonistas son proconvulsivantes y los antagonistas son los anticonvulsivantes en varios modelos. S orprendentemente en el Estatus Epiléptico se aumenta la expresión de este proconvulsivante endógeno en las fibras musgosas del núcleo dentado. Estos datos sugieren que la SP puede ser un convulsivo endógeno que promueve la crisis y el mantenimiento de la misma. La neurocinina B, y otras taquicininas estrechamente relacionado con el Estatus Epiléptico , tienen efectos similares. También aumenta la liberación de glutamato presináptico y potencian las acciones del glutamato postsináptico ; sus agonistas específicos aumentan las crisis , y los antagonistas son los anticonvulsivantes. WASTERLAIN CG, MAZARATI AM, NAYLOR D, NIQUET J, LIU H, SUCHOMELOVA L, BALDWIN R, KATSUMORI H, SHIRASAKA Y, SHIN D, SANKAR R. Short- term plasticity of hippocampal neuropeptides and neuronal circuitry in experimental estatus epilepticus . Epilepsia 2002; 43 Suppl 5: 20–9.

59. Pérdida de la inhibición de las sinapsis GABA y aceleración de la internalización de los receptores GABA A. U n aumento en la tasa de acumulación intracelular de receptores GABA puede ser uno de los mecanismos por los que la inhibición de GABA A se reduce durante el Estatus Epiléptico . El modelo propuesto sugiere que la base para la pérdida de la inhibición durante las crisis se debe a un aumento inicial del GABA extracelular que resulta en una desensibilización/internalización de los receptores GABA A postsinápticos y su endocitosis, afectando el influjo de cloro en las neuronas durante el Estatus Epiléptico reduciendo la hiperpolarización que resulta de la apertura de canales de los receptores GABA A o incluso causando la despolarización, aunque esto último no se ha demostrado in vivo. (+) Cuando se producen convulsiones repetidas, la membrana sináptica de los receptores GABA forma unas depresiones revestidas de clatrina (cl ), favoreciendo la internalización de tales receptores a manera de vesículas recubiertas, produciendo su inactivación al no estar al alcance de los neurotransmisores. Estas vesículas convertidas en endosomas pueden unirse a lisosomas (L) , donde son destruidas, o ir al aparato de Golgi (G), donde se recicla a la membrana.(/) (+) NAYLOR DE, WASTERLAIN CG. GABA synapses and the rapid loss of inhibition to dentate gyrus granule cells after brief perforant-path stimulation . Epilepsia. 2005; 46 Suppl 5: 142–7. (/) GOODKIN HP, YEH JL, KAPUR J. Status epilepticus increases the intracelular accumulation of GABAA receptors . J Neurosci . 2005; 25: 5511–5520 .

60. Diagrama del mecanismo de acción del neurotransmisor natural GABA (ácido gamma- aminobutírico ) y de las benzodiacepinas en las células del sistema nervioso (neuronas) en el cerebro (1,2) Impulso nervioso que hace que el GABA sea liberado de los sitios en que está almacenado en la neurona 1. (3) El GABA liberado en el espacio interneuronal . (4) El GABA reacciona con los receptores de la neurona 2; la reacción permite la entrada de los iones de cloruro (Cl-) en la neurona. (5) Este efecto inhibe o detiene el progreso del impulso nervioso. (6,7) Las benzodiacepinas reaccionan con el sitio de refuerzo de los receptores GABA. (8) Esta acción aumenta los efectos inhibidores del GABA; el impulso nervioso en curso puede quedar bloqueado completamente.

61. Representación esquemática del tráfico del receptor GABAA. Los receptores son ensamblados en el retículo endoplasmático (RE) y transportados a través del aparato de Golgi . La interacción con diversas proteínas regula la inserción a la membrana plasmática en el proceso de exocitosis . La proteína NSF está involucrada en la fusión de la vesícula a la membrana. Plic-1 interacciona con las subunidades Ƚ y Ⱦ de receptor aumentando la estabilidad de los receptores intracelulares. La proteína asociada al receptor (GABARAP) se asocia a microtúbulos y a la subunidad ɀ del receptor facilitando su transporte. Los receptores se anclan a la membrana por medio de gefirina , una proteína de andamiaje. La endocitosis del receptor está mediada por clatrina . La proteína adaptadora de clatrina APʹ se une a las subunidades Ⱦ y ɀ del receptor a nternalizarse . La vesícula endocitada podrá ingresar a la vía de reciclado o a la de degradación.

62. [email protected] 9 8881 3695 [email protected] 9 9304 8561 Sociedad Peruana de Neurología 09 Febrero 2011: Homenaje en vivo del Dr. Pedro Ortíz Cabanillas (Celendín , 31 de julio de 1933 – Lima, 21 de marzo de 2011).