Formacion de granuloma

Formacion de granuloma en EPID

1. Formación de Granuloma en EPID

2. Formación del Granuloma Comprende 4 etapas: Desdencadenada por antígenos de presentación de células T representada por el macrófago alveolar y las células dendríticas. Relacionada a citoquinas y quimiocinas del macrófago, actividad linfocítica, celuclas denedriticas y PMN. Acumulación estable y dinámica de celulas inmunocompetentes en la formación de estructuras organizadas del granuloma. Persistencia de inflamación crónica secundario a la falla de mecanismos inmunológicos reguladores

3. Definición Histologica Se define como una colección de fagocitos mononucleares maduros que puede o no estar acompañado de factores asociados como necrosis o infiltración de otros leucocitos inflamatorios. Patológica Presencia de macrófagos derivados de células epitelioides y células gigantes cuya organización puede ser modificada por células del sistema inmune

4. Células Dendríticas La presencia de células presentadoras de antígenos es fundamental en el inicio de la respuesta inmune. Las células dendríticas tienen una habilidad única para inducir la respuesta inmune primaria mediada por células T. Dentro de las células dendríticas se han logrado estudiar dos subgrupos en sangre periferica : los CD-11+ que representa la serie mieloide y los CD-11- que representa a la serie plasmocitoide . Ambas poblaciones pueden migrar a varios organos incluyendo el pulmón

5. Con pulmón integro pueden localizarse en el epitelio de la gran vía aérea, parénquima, tejido circundante a la gran vía aérea y vasos, pleura y vasos de la pared del tórax.

6. Macrófagos El conocimiento actual de las interacciones entre los mecanismos que acontecen en la reacción pulmonar granulomatosa puede ser demostrada en la evaluación de grupos celulares obtenidos a través del BAL y por la IHQ de tejido involucrado en la inflamación granulomatosa. Alveolitis por macrófagos es el hallazgo común en pacientes con enfermedad pulmonar intersticial. Es muy frecuente en granulomas no infecciosos como los provocados por cuerpo extraño.

7. Lo representativo del sistema fagocitico mononuclear pulmonar surge a partir de los monocitos circulantes que migran de la pared alveolar hacia el parénquima. La compartamentalización de los macrófagos a la localización de la enfermedad es confirmado a través del análisis fenotipico de superficie de los macrófagos que expresan HLA tipo II con alta afinidad para los receptores de Ig G e Ig E. En lesiones granulomatosas iniciales y alrededor de los vasos inter granulomas se expresa calcio unidoa la proteína calgranulin Mac 387 el cual es un hallazgo que confirma estadios iniciales de

8. Interleuquina 1 El rol de la IL 1 es proveer factores de crecimiento para células T Esta involucrado en la actividad inflamatoria alveolar promoviendo la adhesión de neutrófilos, monocitos y linfocitos T a través de la expresión de moléculas de adhesión como CD54/ ICAM 1. es capaz de estimular la formación de granuloma y desarrollo de fibrosis induciendo la proliferación de fibroblastos e incrementando la producción de colágeno.

9. Interleuquina 6 Estimula el crecimiento de células B y la proliferación de células T. Es producida por los macrófagos alveolares, células T pulmonares, células endoteliales y fibroblastos. Una variedad de e nfermedades pulmonares inflamatorias incluyendo sarcoidosis , tuberculosis y beriliosis son caracterizadas por la desregulación de IL-6

10. Interleuquina 12 Producida por células dendríticas y macrófagos Induce la respuesta inmune mediada por células Th1 Estimula la proliferación de células T activadas y células NK. En sinergia con IL-8 induce aumento en la producción de INF - γ

11. Interleuquina - 15 En el pulmón la IL – 15 es la principalmente producida de células dendríticas y macrófagos así como brindar soporte y crecimiento y quimiotaxis de células T favoreciendo el desarrollo de alveolitis. Modula la apoptosis de células T pulmonares.

12. Interleuquina - 18 Principalmente producida por macrófagos y monocitos. Expresa el sitio de enfermedad inflamatoria crónica mediada por Th1 como AR, Crohn. Interleuquina -23 Secretada por células dendríticas y otras células presentadoras de antígenos. Estimula la producción de INF e induce la proliferación de células T activadas.

13. Factor estimulante de colonias Es capaz de inducir el crecimiento y diferenciación de los macrófagos en sacrcoidosis Modula la producción de citoquinas y la capacidad presentadora de antígenos de los macrófagos. Factor de necrosis tumoral Citoquina con actividad proinflamatoria producida por los macrófagos. Juega un papel critico en la injuria pulmonar y en la regulación del crecimiento de fibroblastos por inducción de IL-6. Estimula y regula la síntesis de linfoquinas e incrementa la producción de PGE2

14. Quimiocinas Consisten en una formación de proteínas quimioatractivas que pueden dividirse en 4 grupos ( C,CC,CXC y CX3C) de acuerdo a la variación de la posición de cisteína. Muchas quimiocinas son altamente expresadas durante la respuesta inflamatoria en la enfermedad granulomatosa.

15. Células T La presencia y acumulación de células T es critica en la formación de granulomas, en la lesión inicial puede no encontrarse acumulación de células efectoras en ausencia de células T CD4. En Sarcoidosis las células T que predominantemente se expresan son los CD4.

16. Interleuquina 2 Relacionada activamente a las células T pulmonares. Su rol en el microambiente pulmonar es incrementar la actividad de células T a través de la unión con su receptor. Actúa como factor de crecimiento local de linfocitos T infiltrando el parénquima pulmonar. Interleuquina 4 Relacionada a las células Th2 Actúa como cofactor de proliferación de múltiples líneas celulares incluyendo fibroblastos. En sinergia con IL2 estimula el crecimiento de células T.

17. Interleuquina 10 Su hallazgo principal es la regulación celular de las células Th2 y CD4 y CD25. Tiene propiedades antiinflamatorias e inmunoreguladoras al inhibir la producción de citoquinas y quimiocinas y aumentando el bloqueo de receptores específicos de células T Interleuquina 13 Expresada por las células Th0 y Th1. considerada la mayor productora de fibrosis

18. Acumulación e interacción de células efectoras que definen la estructura del granuloma Los granulomas son estructuras dinámicas y organizadas cuya composición y subsistencia depende de 4 aspectos: Interacción entre macrófagos y células T Reclutamiento de células efectoras inflamatorias Proliferación celular en el sitio de formación del granuloma Sobreviviencia de células acumuladas dentro del granuloma.

19. Interacción macrófagos – células T La interacción celular es crucial para la formación del granuloma. La capa central del granuloma esta formada por monocitos/macrófagos en diferentes estados de activación y diferenciación tales como células epitelioides , multinucleadas y células gigantes. Las células T CD4 juegan un rol central no solo en la movilización sino también en la organización de células efectoras en el sitio de formación del granuloma.

20. Pacientes VIH con conteo bajo de CD4 son susceptibles a infecciones por patógenos intracelulares que requieren control inflamatorio granulomatoso como MTB o pneumocistis carinni . La interacción células T / macrófagos depende del numero de células presentadoras de antígeno incluyendo celuas de la familia B7 ( CD 80 y CD 86 ).

21. Reclutamiento de células efectoras inflamatorias Junto con las citoquinas la reciente identificación de quimiocinas ha contribuido a entender las señales reclutamiento de células efectoras que dan origen al granuloma. Análisis basados en quimiocinas y sus receptores revelan un aumento en la expresión de quimiocinas en ambos tipos de granulomas Th1 t Th2. Particularmente el granuloma Th1 se caracteriza por el balance de quimiocinas CXCL y el tipo Th2 por la expresión de quimiocinas tipo CCL.

22. La perpetuación de un granuloma es dado por moléculas con propiedades quimiotacticas e inhibitorias de la movilidad que favorecen la inmovilización de linfocitos y monocitos en los focos in situ perivasculares . Monocitos y linfocitos pueden ser reclutados y anclados al granuloma a través de una matriz de proteínas específicamente osteopontina la cual es una matriz proteínica sin colágeno involucrada en la respuesta inmune. Producida por macrófagos, células T y NK la osteopontina puede ser descrita en los sitios de formación de granulomas de TB, sarcoidosis y silicosis.

23. OPN se une a las células T dándoles soporte, adhesión y quimiotaxis además de coestimular el resto de células T.

24. Proliferación celular en el sitio del Granuloma Cuando los macrófagos son agregados dentro del granuloma pierden la expresión de calgranulin Mc 387 el cual es su antígeno con actividad mitótica. En inflamación granulomatosa mononuclear la proliferación celular esta restringida a linfocitos T.

25. Sobrevivencia de células acumuladas dentro del granuloma Existe un corto periodo de resistencia para evitar apoptosis celular dentro de la respuesta inmune. Apoptosis resulta de la activación de un programa suicida codificado que emite señales tanto internas como externas. Para evitar el daño tisular en condiciones fisiológicas la respuesta inflamatoria resuelve en pocos días, generalmente por apoptosis de células activadas en focos inflamatorios En inflamación granulomatosa la resolución espontánea de la enfermedad ten un par de años es considerada buen pronóstico debido a que la inflamación persistente genera el desarrollo de granulomas lo cual va a degenerar en fibrosis tisular.

26. El fracaso de la muerte celular forzada es un mecanismo que contribuye a la formación de un granuloma lo que explica la larga sobrevida de las células dentro del mismo. La sobreexpresión crónica de TNF establece el estadío de la persistencia y progresión del inflamación en pacientes con Sarcoidosis . La sobrevivencia celular también esta regulada por la adhesión de componentes de la matriz extracelular. La IL-5 y otras citoquinas Th1 que antagonizan el aclaramiento de las células Ten los sitios de inflamación crónica a través de la inhibición de la apoptosis debido a la deprivación de las citoquinas por la regulación de la expresión genética de BCL2.

27. Evolución final del Granuloma en Fibrosis Desde que la estructura del granuloma esta dirigida a contener y diseminar agentes iniciales en reacciones de hipersensibilidad se espera que la respuesta inflamatoria espontáneamente los elimine una vez aislados dichos agentes. En condiciones fisiológicas la fibrosis sirve como pared del contenido del granuloma y al mismo tiempo de la cicatrización del órgano dañado. Desde el punto de vista patológico el primer paso de fibrosis pulmonar esta representado por invasión del parénquima por el granuloma con alteración de la permeabilidad de células tipo I causando edema alveolar e intersticial

28. Este fenómeno inicia con la reacción fisiológica de reparo y restablecimiento de las células del parénquima así como restauración de las estructuras alveolares. Este proceso de reparo inicia con la producción exagerada de colágeno asociado a migración y proliferación de fibroblastos y un incremento anormal de la matriz extracelular con distorsión de las estructuras alveolares y consecuente fibrosis. El grado de alteraciones permanentes de las estructuras pulmonares depende de la extensión del tejido involucrado y de la reacción granulomatosa

29. Las citoquinas impulsadas por la respuesta de las células Th2 han sido mas implicadas en la evolución a fibrosis de los granulomas así como IL-13. IL-13 es producida por la célula T granulomatosa y es implicada en la patogénesis de varias enfermedades que se caracterizan por inflamación y remodelación tisular incluyendo asma y FPI.

30. Gracias…