Fosfomicina. Farmacología Clínica

1. FOSFOMICINA

2. Generalidades
Primer antibiótico Español
Fosfonomicina
Sin relación con otra clase de antibiotico
Inhibe la síntesis del peptidoglicano
Inicialmente endovenosa y posteriormente oral
Gram positivos y Gram negativos
Solo o en combinación
Clin Microbiol Infect 2012;
18: 4–7

3. Historia
Fosfonomicina
1969
Acido cis-1,2-epoxipropilfosfonico
Aislado de Streptomyces fradie
Alicante
Investigación Merck y col y Compañía Española
de penicilina y antibióticos
S. Wedmorensis, viridochromogenes, Pseudomona
viridiflava y Penicillium
Clin Microbiol Infect
2012; 18: 4–7

4. Clasificación
Antibióticos fosfonicos
Fosfomicina
Fosmidomicina
Alafosfalin
Clin Microbiol Infect
2012; 18: 4–7

5. Estructura quimica
PARENTERAL
Clin Microbiol Infect 2012;
18: 4–7

6. Mecanismo de acción
Trasportadores
G6P: UhpT
G3P: GlpT
Fosfoenolpiruvato
MurA: UDP-GlcNAc enolpiruvil transferasa

Antibiotics 2013, 2, 217-236
Uridin-difosfato-N-acetilmuramico

7. Structure 1996, Vol 4 No 12

8. Mecanismo de acción
Actúa sobre las bacterias en fase de crecimiento
No interfiere en las reacciones de células
humanas
Se une al residuo Cisteina115
Antibiotics 2013, 2, 217-236

9. Efecto inmunosupresor
Immuno pharmacology 39 1998. 149–155

10. Espectro
Gram positivos

11. ORAL
Cálcica
Absorción 20 – 40%
Pico 2- 4 horas 3 y 9,4 mg/l
0,5 a 3 gr
No se una a proteínas
No se afecta alimentos
1/3 forma activa orina
1/3 heces 72 horas
Farmacocinética y farmacodinamia
Trometamol
Absorción 37 – 50%
Pico 2- 4 horas 10,9 - 30,9
mg/l
1 a 4 gr
Semivida de eliminación 4h
Excreción renal 35 – 60%
Absorción intestinal vesículas de membrana
Por transporte de fosfatos
Favorecido por Na e H
Afecta por fosforo
International Journal of Infectious Diseases 15 (2011) e732–e739

12. ORAL
Farmacocinética y farmacodinamia
International Journal of Infectious Diseases 15 (2011) e732–e739
REV ESP
QUIMIOTERAPIA
2003; VOL. 16 NUM 1

13. Farmacocinética y farmacodinamia
International Journal of Infectious Diseases 15 (2011) e732–e739
REV ESP QUIMIOTERAPIA 2003; VOL. 16 NUM 1

14. Intramuscular
Concentraciones mas
elevadas
Pico a la hora 17,1 –
45,5mg/l dosis 0,5 – 2 gr
90% eliminación renal
1000 – 3000 mg/l
1 – 2 gr cada 6 horas
Farmacocinética y farmacodinamia
Intravenosa
Concentración el doble de
la IM 28mg/l 0,5g
Disminución de la
concentración a la hora
efecto acumulativo
Excreción 90% renal
5000 a 6000 mg/l
4gr cada 6 horas
Pico 60mg/dl valle 20mg7dl
International Journal of Infectious Diseases 15 (2011) e732–e739

15. International Journal of Infectious Diseases 15 (2011) e732–e739
REV ESP
QUIMIOTERAPIA
2003; VOL. 16 NUM 1

16. Enfermedad renal
Modelo bicompartimental
Disminución de la eliminación con descenso en la
concentración urinaria
Se elimina por diálisis 70 al 80%
50 – 90 ml/min sin cambios en dosis
30 – 50 ml/min administrar cada 12 horas
10 – 30 ml/min administrar una vez al dia
Depuración menor de 10ml/min una vez cada 48
horas
Diálisis dosis extra de 2- 4 gr después de la diálisis
Farmacocinetica y farmacodinamia

17. Farmacocinetica y farmacodinamia
AAC Accepts, published online ahead of print on 18 February 2014
Antimicrob. Agents Chemother. doi:10.1128/AAC.02420-12

18. Farmacocinetica y farmacodinamia
AAC Accepts, published online ahead of print on 18 February 2014
Antimicrob. Agents Chemother. doi:10.1128/AAC.02420-12

19. Farmacocinética y farmacodinamia
International Journal of Infectious Diseases 34 (2009) 506–515

20. Farmacocinética y farmacodinamia
International Journal of Infectious Diseases 34 (2009) 506–515

21. REV ESP QUIMIOTERAPIA 2003; VOL. 16 NUM 1
Farmacocinética y farmacodinamia

22. Farmacocinética y farmacodinamia
International Journal of Antimicrobial Agents 42 (2013) 289– 293

23. Aclaramiento
Se presume que los cambios en función
renal pueden alterar la fosfomicina pero no
hay estudio conclusivos
Volumen de distribución
Aumento del Vd. con disminución de C
max
no

hay alteración por efecto acumulativo pero
se sugiere dosis de carga
Farmacocinética y farmacodinamia

24. Penetración
Sepsis hay aumento en musculo se equilibra rápido 80
min
Pulmón no afecta la
Meninges aumento de la penetración por inflamación
Faltan mas estudios
Bactericida
2 x la MIC
Inactivación optima
Poca relevancia clinica
Se sugiere que la inflamación activa aumenta la
penetración
Farmacocinética y farmacodinamia

25. Relevancia microbiológica
EUCAST
Entero bacterias y Staphilococus spp 32mg/l
Enterococo, Streptococ penumoniae, H. Influenzae,
Moraxella y pseudomona no hay evidencia
Interpretacion
Se ha utilizado para multiples infecciones dosis de
12 gr pero se considera en pacientes críticos dosis
de 24g dia
○32g/l
Farmacocinética y farmacodinamia
Limitada información

26. Eventos adversos
Bien tolerada
1- 10% de los pacientes
Rash, cefalea, nauseas, rinitis 2%
Urticaria 0,3%
Eosinofilia 0,2%
Elevación transaminasas 0,3%
Alteración electrolitos 1gr contiene 14,4 mEq sodio
1 solo caso de colitis pseudomembranosa
No altera de manera significativa la flora intestinal ni oro
faríngea
500mg cada 6 horas
Disminuye E. Coli y enterococo
No hay evidencia de selección de levaduras

27. Espectro
Gram positivos
International Journal of Infectious Diseases 34 (2009) 506–515

28. Espectro
Gram negativos
International Journal of Infectious Diseases 34 (2009) 506–515

29. Espectro
Anaerobios
International Journal of Infectious Diseases 34 (2009) 506–515

30. Resistencia
Alteracion de el transporte
Principal mecanismo
Mutacion genes
Expresion es inducida por sustrato requiere
AMPc
Colonia mas pequeñas, crecimiento lento,
menor capacidad de utilizar carbohidratos,
menos virulencia
Antibiotics 2013, 2, 217-236

31. Antibiotics 2013, 2, 217-236
Resistencia

32. Modificación de sitio de acción
Cisteína 115 por aspartato
Activa e insensible a fosfomicina
Mycobacterium tuberculosis, Chlamydia
trachomatis y Borrelia burgorferi
Mutación salvaje no confiere resistencia
Se sugiere la presencia de otros sitios de
anclaje que e pueden mostrar mutación y
disminuir la afinidad dela fosfomicina
10
9
- 10
10
in vitro
Resistencia
Antibiotics 2013, 2, 217-236

33. Resistencia
Modificación del antibiótico
Fos A, FosB, FosX propiedades catalíticas
diferentes
Métalo enzimas dependientes de ion
metálico
Apertura del enlace entre el carbono y el
fosforo
Una de casa 219 cepas resistentes
Relacionado con otras resistencia
generalmente se consideran
multirresistentes
Antibiotics 2013, 2, 217-236

34. Resistencia
Antibiotics 2013, 2, 217-236

35. Resistencia
NO TIENE RESISTENCIA CRUZADA
Antibiotics 2013, 2, 217-236

36. Resistencia
NO HAY MODIFICACIONES IMPORTANTES EN
LA RESISTENCIA DE ESTOS ANTIBIOTICOS
Antibiotics 2013, 2, 217-236

37. Uso clínico
Infección urinaria
Respiratoria
Meningitis
Otitis
Neuroquirurgica
Endocarditis
Bacteremias
En neutropenia
Infecciones nosocomiales en UCI
Ginecológicas
Gastroenterocolitis

38. Uso clínico
DOSIS
CALCICA ORAL 0,5- 1 GR CADA 6 A 8 HORAS
TROMETAMINA 3 GR DOSIS UNICA X 3 DIAS SOLO IVU
IM 1- 2 G DOLOROSA TRAE LIDOCAINA
INTRAVENOSA 70MG/K 6 – 8 HORAS 250MLDAD 5% 30 – 60
MIN

39. Incompatibilidad
Ampicilina
Cefazolotina
Kanamicina
Eritromicina
Estreptomicina
Gentamicina
Oxitetraciclina
Uso clínico

40. Uso clínico

41. Disminuye la formación de bacterias
filamentosas
Penetra la biopeliculas de
exopolisacaridos
Destruye microorganismos en el interior
de fagocitos S. Marcescens
Uso clínico

42. Multiresistencia y fosfomicina
Lancet Infect Dis 2010; 10: 43–50