Glumerulopatias primarias cm y gfs

fisiología y biología molecular de la membrana basal y descripción de la enfermedad de cambios mínimos y glomeruloesclerosis focal y segmentaría

1. MARCO ADOLFO TOBAR MARCILLO RESIDENTE DE 3ER AÑO DE MADICINA INTERNA GLOMERULOPATIAS PRIMARIAS ENFERMEDAD DE CAMBIOS MINIMOS GOMERULOESCLEROSIS FOCAL Y SEGMENTARIA

2. BARRERA DE FLITRACION GLOMERULAR La pared capilar glomerular es una barrera molecular capaz de excluir a la mayoría de las proteínas plasmáticas y permitir el paso del agua, de pequeñas moléculas de solutos y de iones, REGULADO POR PROCESOS MECANICOS Y ELECTRICOS. STELLA MARIS DIEGUEZ. BASES MOLECULARES DE LA BARRERA DE FILTRACION GLOMERULAR-SINDROME NEFROTICO CORTICORRESISTENTE . 2003.

3. Endotelio El endotelio está perforado por fenestraciones que permiten la separación mecánica de los elementos de la sangre y el plasma. Los poros miden 70 y 100 nm de diámetro. La superficie de la célula endotelial está cargada negativamente por la presencia de una glucoproteína polianiónica , PODOCALIXINA STELLA MARIS DIEGUEZ. BASES MOLECULARES DE LA BARRERA DE FILTRACION GLOMERULAR-SINDROME NEFROTICO CORTICORRESISTENTE . 2003.

4. Membrana basal glomerular La membrana basal glomerular, impide el paso de macromoléculas en forma mecánica y eléctrica; por la presencia de carga negativa , proteoglicanos ricos en heparán sulfato . Se compone de 3 capas Las células endoteliales y epiteliales adyacentes secretan colágeno tipo IV, laminina , fibronectina y proteoglicanos de heparán sulfato que forman una estructura reticular. Brenner and Rector’s.Elements of normal renal structure and function. The Kidney. Ninth Edition.

5. MEMBRANA BASAL GLOMERULAR COLAGENO TIPO IV Subunidades α 3, α 4, α 5 PROTOMEROS STELLA MARIS DIEGUEZ. BASES MOLECULARES DE LA BARRERA DE FILTRACION GLOMERULAR-SINDROME NEFROTICO CORTICORRESISTENTE . 2003.

6. PODOCITO Y DIAFRAGMA DE FILTRACION GLOMERULAR DOMINIO APICAL La superficie de los podocitos está cubierta por carga eléctrica negativa. L a PODOCALIXINA contacta con la EZRINA, una proteína intracelular, proteínas ligadoras de actina. P articipa en el mantenimiento de la estructura podocitaria y del espacio intercelular.

7. PODOCITO Y DIAFRAGMA DE FILTRACION GLOMERULAR DOMINIO DEL DIAFRAGMA DE FILTRACION Entre los procesos pedicelares existen hendiduras de 25 a 60 nm . El mayor componente del diafragma de filtración es la  NEFRINA glucoproteína transmembrana tipo 1 pertenece a la superfamilia de las inmunoglobulinas. La P-CADHERINA y la PODOCINA tiene un dominio extracelular que forma esencialmente el andamiaje del diafragma de filtración. El dominio intracelular está conectado con CATENINAS intracitoplasmaticas . A través de ellas, la nefrina , regularía el tamaño del poro y la selectividad del diafragma

8. PODOCITO Y DIAFRAGMA DE FILTRACION GLOMERULAR DOMINIO DEL DIAFRAGMA DE FILTRACION STELLA MARIS DIEGUEZ. BASES MOLECULARES DE LA BARRERA DE FILTRACION GLOMERULAR-SINDROME NEFROTICO CORTICORRESISTENTE . 2003.

9. PODOCITO Y DIAFRAGMA DE FILTRACION GLOMERULAR DOMINIO BASAL O DE ANCLAJE El complejo de adhesión esta formado Integrina, Distroglicano y Megalina . Es el encargado de conectarse por medio proteínas intracelulares ( paxillina , talina y vinculina ) a la actina del citoesqueleto . El complejo distroglicano posee dos subunidades: α y β , las cuales están unidas en forma no covalente. STELLA MARIS DIEGUEZ. BASES MOLECULARES DE LA BARRERA DE FILTRACION GLOMERULAR-SINDROME NEFROTICO CORTICORRESISTENTE . 2003.

10. ENFERMEDAD DE CAMBIOS MINIMOS EPIDEMIOLOGIA Incidencia aproximada de 3 a 5 casos por 100.000 personas por año. En pacientes mayores de 1 año hasta los 14 años justifica el 90% de las causas de síndrome nefrótico En adolescentes y adultos jóvenes de 14 a 24 años justifica el 33% de las causas de síndrome nefrotico En adultos justifica del 10 al 15% de los casos de síndrome nefrótico Scott J. Gilbert, Daniel E. Weiner National Kidney Foundation’s primer on kidney diseases. Sixth Edition . 2013.

11. PATOGENESIS “FACTORES DE PERMEABILIDAD” DISFUNCION DE CELULAS T HEMOPEXINA Proteína plasmática con una isoforma activa que puede causar una mayor permeabilidad glomerular. IL13 por medio Th 2 y Th 17 albuminuria , hipoalbuminemia, hasta 80% de fusión en procesos podocitarios en biopsias Los pacientes con MCD recidivante han aumentado la expresión IL-13 induce la expresión de CD80 en los podocitos Scott J. Gilbert, Daniel E. Weiner National Kidney Foundation’s primer on kidney diseases. Sixth Edition . 2013. Segarra -Medrano A, Carnicer -Áceres C, Arbos-Via MA, et al. Biological markers of nephrotic syndrome: a few steps forward in the long way, Nefrologia 2012;32:558-72. doi : 10.3265/Nefrologia.pre2012.Jun.11396

12. Segarra -Medrano A, Carnicer -Áceres C, Arbos-Via MA, et al. Biological markers of nephrotic syndrome: a few steps forward in the long way, Nefrologia 2012;32:558-72. doi : 10.3265/Nefrologia.pre2012.Jun.11396

13. Scott J. Gilbert, Daniel E. Weiner National Kidney Foundation’s primer on kidney diseases. Sixth Edition . 2013.

14. Presentación clínica Comienzo repentino, sobre días a pocas semanas Aumento de peso, edema, orina "espumosa" Proteinuria> 3 g diarios Hipoalbuminemia <2 g/ dL La mayoría de los casos también demuestran hiperlipidemia Hematuria microscópica bastante común en adultos, encontrada en el 20-25% de los niños LRA no es una complicación infrecuente en adultos, elevación de la creatinina típicamente 30-40% 40-50 % tendrán hipertensión en el momento del diagnóstico Scott J. Gilbert, Daniel E. Weiner National Kidney Foundation’s primer on kidney diseases. Sixth Edition . 2013.

15. EXAMEN GENERAL DE ORINA Densidad urinaria aumentada PH normal Hematuria microscópica Cilindros grasos Células en cruz de malta Scott J. Gilbert, Daniel E. Weiner National Kidney Foundation’s primer on kidney diseases. Sixth Edition . 2013.

16. Diagnostico La biopsia renal necesaria para confirmar diagnostico en adultos Los niños pueden ser tratados presuntamente con esteroides Necesidad de demostrar TODO lo siguiente sobre la biopsia: Hallazgos glomerulares normales en microscopía óptica Ausencia de depósitos de complemento o IgG en la inmunofluorescencia Datos característicos en la microscopia electrónica Scott J. Gilbert, Daniel E. Weiner National Kidney Foundation’s primer on kidney diseases. Sixth Edition . 2013.

17. BIOPSIA RENAL En niños menores de 1 año y mayores de 14 años En adultos en todos los pacientes para confirmar el diagnostico MICROSCOPIA DE LUZ INMUNOFLUORECENCIA MICROSCOPIA ELECTRONICA Normal o mínima proliferación mesangial Normal o baja intensidad para IgM y C3 Ausencia de depósitos inmunes Perdida de procesos podocitarios Obliteracion de hendidura diafragmática

18. HIPERCELULARIDAD MESANGIAL: 3-4 núcleos mesangiales o mas en una zona mesangial de un corte de 3micras Leve: 4-5 Moderado: 6-7 Intensa: >8

19. Izquierda: inmunofluorecencia para IgG . Se aprecia poca o ninguna IgG , si bien puede encontrarse IgG y otras proteínas plasmáticas en los podocitos como Goticulas de reabsorción, que pueden confundirse con depósitos. Derecha : En ECM puede haber tinción mesangial mínima para IgM en una minoría de los casos .

20. Fusión de los procesos podocitarios, con perdida de su función de barrera de filtración glomerula r

21. Tratamiento Se considera terapia empírica en pacientes pediátricos con evolución clínica típica. 70% de pacientes logra remisión después de 10 a 14 días de tratamiento Los adultos requieren tratamientos mas prolongados 24 semanas, con 20% de resistencia a la terapia convencional. Alain Meyrier , MD. Treatment of minimal change disease in adults. Feb 2017, uptodate .

22. TRATAMIENTO EN ADULTOS La enfermedad de cambios mínimos idiopática no tratada se asocia a un riesgo de peritonitis y menos frecuente a complicaciones tromboembolicas . La remisión espontanea temprana es del 5 al 10% El factor pronostico mas importante es la respuesta inicial a esteroides Alain Meyrier , MD. Treatment of minimal change disease in adults. Feb 2017, uptodate .

23. TRATAMIENTO EN ADULTOS Clasificación de la respuesta al tratamiento RESPUESTA COMPLETA Reducción de proteinuria a 300 mg en 24 horas RESPUESTA PARCIAL Reducción del 50% de proteinuria con rangos entre 300 mg y 3.5 gramos RECAIDA Reingreso a proteinuria >3.5 gramos después de una respuesta parcial o completa. RECAIDAS FRECUENTES Mas de 3 en un año DEPENDENCIA A CORTICOIDES RESISTENCIA A CORTICOIDES Incapacidad para alcanzar una respuesta parcial o completa después de 16 semanas de tratamiento Remisión inicial y recidiva durante la pauta descendente

24. Tratamiento EN adultoS La terapia con corticoides lleva a remisión completa en 80 – 90% de los casos 50% de los pacientes logran remisión en primeras 4 semanas y 25% requieren 3 a 4 meses 50 a 70% de los respondedores presentan recaidas Dependencia de corticoides se observa en el 25 a 30% de los casos. Alain Meyrier , MD. Treatment of minimal change disease in adults. Feb 2017, uptodate .

25. TRATAMIENTO EN ADULTOS Prednisona 1 mg/kg con dosis máxima de 80 mg día, por un mínimo de 8 semanas Si no remite después de 16 semanas considerar resistencia a corticoides. En caso de resistencia o recaídas frecuentes considerara Ciclofosfamida 75% de remisión 2 mg/kg al día por 8 a 12 semanas Aztioprina , micofenolato de mofetilo Ciclosporina 4 a 6 mg/kg al día por 4 a 6 semanas Alain Meyrier , MD. Treatment of minimal change disease in adults. Feb 2017, uptodate .

26. Tratamiento en adultos ENFERMEDAD DE CAMBIOS MINIMOS RESISTENTE A CORTICOIDES Tratamiento inadecuado Diagnostico errado Variantes de síndrome nefrótico idiopático Repetir biopsia Ciclofosfamida Ciclosporina Alain Meyrier , MD. Treatment of minimal change disease in adults. Feb 2017, uptodate .

27. TRATAMIENTO OTROS MEDICAMENTOS En adultos no dar estatinas en primer episodio. KDIGO 2B Los diuréticos podrían ser usados en el tratamiento del edema. KDIGO 2B En adultos normotensos no usar IECAS o ARA. KDIGO 2B Alain Meyrier , MD. Treatment of minimal change disease in adults. Feb 2017, uptodate .

28. GLOMERULOESCLEROSIS FOCAL Y SEGMENTARIA Descrito  por  primera  vez  por  Rich  en   1957 Se  distingue   clínicamente    de   enfermeda d  de  cambios  mínimos  por   hematuria, hipertensión y compromiso renal. Causa del 20 %- 35% del total de SN en adultos y menos del 10% en niños Mas frecuente sexo masculino Incidencia mayor en afroamericanos Mayor riesgo de ERC , poca respuesta a esteroides .

29. GLOMERULOESCLEROSIS FOCAL Y SEGMENTARIA Global :  Lesión  que  compromete  >  50%  del   glomérulo.     Segmentaria:  Lesión  que  compromete  <  50%   del  glomérulo.     Difusa:  Lesión  que  compromete  más  de  la  mitad   de  los  glomérulos.   Focal:   Una  lesión  que  compromete  menos  de  la   mitad  de  los  glomérulos . Glomeruloesclerosis  focal  y  segmentaria   (GEFS),  un  patrón   histológico de  la  lesión   glomerular,   define  una  serie  de   síndromes   clínico‐patológicas que  puede  ser   primaria (idiopática )  o  secundaria  a  diversas  etiologías.

30. GLOMERULOESCLEROSIS FOCAL Y SEGMENTARIA El término esclerosis significa cicatrización y se caracteriza por acumulación de colágeno glomerular (tipo IV). Sin embargo, en la GEFyS algunas de las lesiones glomerulares segmentarias no son necesariamente esclerosis, sino depósitos de material hialino:  Hialinosis . De aquí la denominación ya clásica, más de la escuela francesa, de  hialinosis focal y segmentaria .

31. GLOMERULOESCLEROSIS FOCAL Y SEGMENTARIA PATOGENESIS Perdida de la citoarquitectura del podocito Apoptosis del podocito Separación del glomérulo <40% cicatrización limitada y proteinuria leve >40% cicatrización y proteinuria severa Lim BJ, Yang JW, Do WS, Fogo AB. Pathogenesis of Focal Segmental Glomerulosclerosis . J Pathol Transl Med . 2016;50(6):405-410.

32. Scott J. Gilbert, Daniel E. Weiner National Kidney Foundation’s primer on kidney diseases. Sixth Edition . 2013.

33. FISIOPATOLOGIA Receptor de uroquinasa – activador del receptor de uroquinasa Diafragma de hendidura a través de su capacidad para formar complejos de señalización con otras proteínas transmembrana . Incluida la activación dependiente de lípidos de integrina αvβ3. HIPERMOTILIDAD DE LOS PROCESOS PEDICELARES, PERDIDA DE FUNCION Neutrófilos Monocitos Linfocitos Megacariocitos PODOCITOS Andreas Kronbichler,1 Moin A. Saleem,2 Björn Meijers , et al. Soluble Urokinase Receptors in Focal Segmental Glomerulosclerosis : A Review on the Scientific Point of View.Journal of Immunology Research Volume 2016, http://dx.doi.org/10.1155/2016/2068691 Otros factores implicados Angiopoietin-like-4 , factor de crecimiento endothelial, y hemopexina .

34. Andreas Kronbichler,1 Moin A. Saleem,2 Björn Meijers , et al. Soluble Urokinase Receptors in Focal Segmental Glomerulosclerosis : A Review on the Scientific Point of View.Journal of Immunology Research Volume 2016, http://dx.doi.org/10.1155/2016/2068691

35. PRESENTACION CLINICA La principal manifestación es proteinuria severa Alrededor del 20% la proteinuria es menor de 2,5 g/24h Algunos casos se presentan como proteinuria asintomática. La proteinuria tiende a ser no selectiva y en muchos casos es masiva: >10g/24h. La hematuria es una característica común, la mayoría de veces microscópica, pero ocasionalmente macroscópica. 1/3 hay hipertensión arterial y en algunos casos se detecta falla renal al momento del diagnóstico. No hay alteración de los niveles de complemento sérico. Scott J. Gilbert, Daniel E. Weiner National Kidney Foundation’s primer on kidney diseases. Sixth Edition . 2013.

36. DIAGNOSTICO Un muestreo adecuado de los glomérulos es crucial para establecer el dx de GSFS, ya que las lesiones pueden pasarse por alto con muestras pequeñas: UNA BIOPSIA CON SOLO 10 GLOMERULOS TIENE UNA PROBABILIDAD DEL 35% DE PASAR POR ALTO LA LESION FOCAL PRESENTE EN SOLO EL 10% DE LOS GLOMÉRULOS. LA PROBABILIDAD DISIMINUYE AL 12% SI HAY 20 GLOMERULOS EN LA MUESTRA

37. HISTOPATOLOGIA Esclerosis segmentaria, con expansión del mesangio y colapso de luces capilares. Los podocitos están hipertróficos e hiperplásicos en la superficie del penacho que rodea la lesión esclerosante . Con frecuencia aparecen con gotas de reabsorción proteica y lipídica. Los glomérulos no comprometidos aparecen normales o con incremento mesangial y/o hipertróficos. Tinciones de PAS y plata- metenamina . Arias LF, Jiménez CA, Arroyave MJ. Histologic variants of primary focal segmental glomerulosclerosis : presentation and outcome . J Bras Nefrol . 2013;35(2):112-9

38. INMUNOHITOQUIMICA En los segmentos de lesión se identifica, con mucha frecuencia, depósitos de IgM y de C3. Son el resultado de atrapamiento de proteínas plasmáticas. Ocasionalmente se identifican depósitos poco intensos de IgG en los segmentos de lesión. Arias LF, Jiménez CA, Arroyave MJ. Histologic variants of primary focal segmental glomerulosclerosis : presentation and outcome . J Bras Nefrol . 2013;35(2):112-9

39. MICROSCOPIA ELECTRONICA Los segmentos de esclerosis muestran incremento de la matriz mesangial. El material hialino se encuentra en áreas de esclerosis o de colapso capilar . Los glomérulos sin lesiones segmentarias pueden presentar borramiento de procesos podocitarios en una extensión variable. La célula epitelial puede encontrarse desprendida de la membrana basal glomerular dejando áreas claras. Arias LF, Jiménez CA, Arroyave MJ. Histologic variants of primary focal segmental glomerulosclerosis : presentation and outcome . J Bras Nefrol . 2013;35(2):112-9

40. VARIANTES HISTOLOGICAS Scott J. Gilbert, Daniel E. Weiner National Kidney Foundation’s primer on kidney diseases. Sixth Edition . 2013. CLASIFICACION DE COLUMBIA

41. Variante perihiliar Para hacer el diagnóstico de esta variante se requieren dos requisitos: Al menos un glomérulo con hialinosis perihiliar , acompañada o no de esclerosis Más del 50% de glomérulos con lesiones segmentarias deben tener esclerosis y/o hialinosis perihiliar . Asociada a respuestas adpatativas a pérdida de masa renal o a hipertensión glomerular (Obesidad, hipertensión, displasia renal, nefropatía por reflujo). Scott J. Gilbert, Daniel E. Weiner National Kidney Foundation’s primer on kidney diseases. Sixth Edition . 2013.

42. VARIANTE CELULAR Se define por la presencia de al menos un glomérulo con  hipercelularidad endocapilar  que compromete al menos el 25% del penacho y ocluye las luces capilares. Puede afectarse cualquier segmento perihiliar o periférico. Las células endocapilares incluyen células endoteliales, macrófagos y células espumosas. Scott J. Gilbert, Daniel E. Weiner National Kidney Foundation’s primer on kidney diseases. Sixth Edition . 2013.

43. VARIANTE DE LA PUNTA Al menos una lesión comprometiendo el dominio tip : El 25% del penacho adyacente al origen del túbulo proximal. En esta lesión pueden evidenciarse adherencias del penacho a la cápsula de Bowman . Comunmente se encuentran células espumosas y podocitos con hipertrofia e hiperplasia. Esta variante ha sido asociada en diferentes trabajos, con un mejor pronóstico  Scott J. Gilbert, Daniel E. Weiner National Kidney Foundation’s primer on kidney diseases. Sixth Edition . 2013.

44. VARIANTE COLAPSANTE El término " glomerulopatía colapsante " fue utilizado por primera vez en 1986 E s frecuentemente una enfermedad agresiva, con proteinuria masiva y enfermedad renal rápidamente progresiva . Este patrón ha sido asociado con GEFyS primaria, asociada a VIH, toxicidad por pamidronato , parvovirus B 19, factores hemodinámicos Scott J. Gilbert, Daniel E. Weiner National Kidney Foundation’s primer on kidney diseases. Sixth Edition . 2013.

45. Tratamiento La remisión espontanea es infrecuente. Sin tratamiento en curso natural a ERC es de 6 a 8 años Recurrencia después del trasplante 30% Daniel C Cattran , MDGerald B Appel , MD. Treatment of primary focal segmental glomerulosclerosis . Feb 2017. uptodate

46. RESPUESTA A LA TERAPIA El indicador pronóstico más fuerte es la respuesta inicial de la proteinuria a la terapia, independientemente del tipo de histología . DEPENDENCIA A CORTICOIDES RESISTENCIA A CORTICOIDES Incapacidad para alcanzar una respuesta parcial o completa después de 16 semanas de tratamiento RESPUESTA COMPLETA Reducción de proteinuria a 300 mg en 24 horas RESPUESTA PARCIAL Reducción del 50% de proteinuria con rangos entre 300 mg y 3.5 gramos RECAIDA Reingreso a proteinuria >3.5 gramos después de una respuesta parcial o completa. Remisión inicial y recidiva durante la pauta descendente Daniel C Cattran , MDGerald B Appel , MD. Treatment of primary focal segmental glomerulosclerosis . Feb 2017. uptodate

47. Tratamiento ¿A QUEIN TRATAR? Paciente con GEFS primaria asociada a síndrome nefrótico. En los demás pacientes se prefiere tratamiento conservador por los efectos adversos de la terapia, el curso prolongado y el costo. Daniel C Cattran , MDGerald B Appel , MD. Treatment of primary focal segmental glomerulosclerosis . Feb 2017. uptodate

48. TRATAMIENTO Primera linea Prednisona 1mg/kg al dia o 2 me/kg diass alternos, por 3 a 6 meses Resistencia a esteroides en el 50% y alta frecuencia de efectos adversos Segunda línea Inhibidores de calcineurina Ciclosporina 3 a 5 mg/kg al dia , por 6 a 12 meses Tacrolimus 0.2 a 0.3 mg/kg al dia , por 6 a 12 meses Respuesta inicial del 70%, con recaida tras la suspensión de mas del 50% Tercera línea Micofenolato de mofetilo , sirolimus y rituximab Daniel C Cattran , MDGerald B Appel , MD. Treatment of primary focal segmental glomerulosclerosis . Feb 2017. uptodate

49. Tratamiento OTRAS TERAPIAS Abatacept Rituximab TRASPLANTE RENAL Recurrencia hasta del 40% asociado con factores de riesgo Disminuye recurrencia en formas genéticas NPHS 1 Y NPHS 2 PLASMAFERESIS Primera línea en recurrencia pos trasplante renal 71% de remisión Daniel C Cattran , MDGerald B Appel , MD. Treatment of primary focal segmental glomerulosclerosis . Feb 2017. uptodate