Greenspan Endocrinologia 9ed.pdf

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3. Greenspan
Endocrinología
básica y clínica
Editado por
David G. Gardner, MD, MS
Mount Zion Health Fund Distinguished Professor of
Endocrinology and Medicine
Chief, Division of Endocrinology and Metabolism
Department of Medicine and Diabetes Center
University of California, San Francisco
Dolores Shoback, MD
Professor of Medicine
Department of Medicine
University of California, San Francisco
Staff Physician, Endocrine-Metabolism Section,
Department of Medicine
San Francisco Veterans Affairs Medical Center
a LANGE medical book
Novena edición
MÉXICO • BOGOTÁ • BUENOS AIRES • CARACAS • GUATEMALA • MADRID • NUEVA YORK
SAN JUAN • SANTIAGO • SAO PAULO • AUCKLAND • LONDRES • MILÁN • MONTREAL
NUEVA DELHI • SAN FRANCISCO • SIDNEY • SINGAPUR • ST. LOUIS • TORONTO
Traducción:
Bernardo Rivera Muñoz Gloria Estela Padilla Sierra
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4. Director editorial: Javier de León Fraga
Editor de desarrollo: Manuel Bernal Pérez
Supervisor de producción: José Luis González Huerta
NOTA
La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirán cambios de la tera-
péutica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosificación medicamentosa sean precisos y
acordes con lo establecido en la fecha de publicación. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medi-
cina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparación de la obra garantizan que la información
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GREENSPAN. ENDOCRINOLOGÍA BÁSICA Y CLÍNICA
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DERECHOS RESERVADOS © 2012, respecto a la primera edición en español por, McGRAW-HILL/INTERAMERICANA EDITORES, S.A. DE C.V. A subsidiary of Th e McGraw-Hill Companies, Inc.
Prolongación Paseo de la Reforma 1015, Torre A Piso 17, Colonia Desarrollo Santa Fe, Delegación Álvaro Obregón C.P. 01376, México, D.F. Miembro de la Cámara Nacional de la Industria Editorial Mexicana, Reg. Núm. 736
ISBN: 978-607-15-0669-6
Translated from the ninth English edition of: Greenspan´s Basic & Clinical Endocrinology
Copyright © 2011 by Th e McGraw-Hill Companies, Inc.
Previous editions copyright © 2007, 2004, 2001 by Th e McGraw-Hill Companies, Inc.
Copyright © 1997, 1993 by Appleton & Lange
All Rights Reserved
ISBN: 978-0-07-162243-1
1234567890 1098765432101
Impreso en México Printed in Mexico
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5. Contenido
Autores xi
Prefacio xv
1. Hormonas y acción hormonal 1
David G. Gardner, MD, Mark Anderson, MD, PhD
y Robert A. Nissenson, PhD
Relación con el sistema nervioso 2
Naturaleza química de las hormonas 3
Glándulas endocrinas y órganos blanco 4
Regulación de las concentraciones de hormona
en el plasma 4
Acción de hormona 5
Receptores 5
Receptores de neurotransmisor y hormona peptídica 6
Receptores acoplados a proteína G 7
Transductores de proteína G 8
Efectores 9
Trastornos de proteínas G y de receptores acoplados
a proteína G 11
Receptores de factor de crecimiento 13
Receptores de citocina 14
Receptores enlazados con guanilil ciclasa 16
Acción nuclear de hormonas peptídicas 18
Receptores nucleares 18
Familia de receptor de esteroide 18
Familia de receptores de tiroides 21
Efectos no genómicos de las hormonas esteroideas 25
Síndromes de resistencia de receptor de hormona esteroide
y tiroidea 25
2. Autoinmunidad endocrina 27
Juan Carlos Jaume, MD
Componentes y mecanismos inmunitarios básicos 28
Reconocimiento y respuesta inmunitarios 28
Tolerancia 31
Tolerancia de células T 31
Tolerancia de células B 35
La autoinmunidad es multifactorial 35
Factores genéticos en la autoinmunidad 36
Factores ambientales en la autoinmunidad 36
Síndromes autoinmunes de una sola glándula 37
Aspectos autoinmunitarios de la enfermedad tiroidea 37
Genes y ambiente 37
Respuesta autoinmune 37
Modelos de enfermedad tiroidea autoinmune
en animales 38
Aspectos autoinmunitarios de la diabetes tipo 1 38
Genes y ambiente 39
Respuesta autoinmune 39
Modelos de diabetes mellitus autoinmune en
animales 40
Aspectos autoinmunitarios de otras endocrinopatías 40
Insuficiencia suprarrenal autoinmune 40
Ooforitis y orquitis autoinmunes 41
Hipofisitis autoinmune 41
Hipoparatiroidismo autoinmune 41
Síndromes poliglandulares autoinmunes 42
Síndrome poliglandular autoinmune I (APS-I) 42
Síndrome poliglandular autoinmune II (APS-II) 43
Manejo de síndromes poliglandulares autoinmunes 44
Síndrome de inmunodeficiencia, poliendocrinopatía
y enteropatía, ligado a X 44
Síndrome POEMS (mieloma osteoesclerótico) 44
3. Endocrinología y epidemiología clínica
basadas en evidencia 47
David C. Aron, MD, MS
Pruebas diagnósticas: características de la prueba 47
Sensibilidad y especificidad 48
Curvas de característica operativa del receptor o curvas
de rendimiento diagnóstico 50
Valores predictivos, cocientes de probabilidad y exactitud
diagnóstica 51
Un método para el diagnóstico en la práctica 52
Principios epidemiológicos aplicados a decisiones de
tratamiento 54
Análisis de decisiones 55
Determinación de la probabilidad de cada evento
casual 57
Decisión respecto a una estrategia: cálculo del promedio,
y análisis inverso del árbol 58
Descuento de eventos futuros 58
Análisis de sensibilidad 58
Análisis de costo-eficacia usando análisis de
decisiones 58
Otros aspectos de la epidemiología clínica 58
Endocrinología basada en evidencia 58
Paso 1: Traducción del problema clínico hacia preguntas
que pueden responderse 61
Paso 2: Encontrar la mejor evidencia 61
Paso 3: Evaluación de la validez y la utilidad de la
evidencia 61
Pasos 4 y 5: Aplicación de los resultados en la práctica
y evaluación del rendimiento 62
4. Hipotálamo y glándula hipófisis 65
Bradley R. Javorsky, MD, David C. Aron, MD, MS,
James W. Findling, MD y
J. Blake Tyrrell, MD
Anatomía y embriogénesis 66
Riego sanguíneo 68
Desarrollo y características histológicas de la hipófisis 68
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6. iv CONTENIDO
Hormonas hipotalámicas 70
Hormonas hipofisiotrópicas 70
Neuroendocrinología: el hipotálamo como parte de un
sistema de mayor tamaño 73
El hipotálamo y el control del apetito 74
La glándula pineal y los órganos circunventriculares 75
Hormonas de la parte anterior de la hipófisis 75
Hormona adrenocorticotrópica y péptidos relacionados 76
Hormona de crecimiento 78
Prolactina 80
Tirotropina 82
Gonadotropinas: hormona luteinizante y hormona
estimulante del folículo 83
Evaluación endocrinológica del eje hipotálamo-
hipófisis 85
Evaluación de la hormona adrenocorticotrópica 85
Evaluación de hormona de crecimiento 88
Evaluación de la prolactina 88
Evaluación de hormona estimulante de la tiroides 88
Evaluación de la LH y la FSH 89
Problemas en la evaluación del eje hipotálamo-hipófisis 89
Efectos de agentes farmacológicos sobre la función
hipotálamo-hipofisaria 89
Pruebas endocrinas de la función hipotálamo-hipofisaria 90
Evaluación neurorradiográfica 90
Trastornos hipofisarios e hipotalámicos 91
Síndrome de la silla vacía 92
Disfunción hipotalámica 93
Hipopituitarismo 94
Adenomas hipofisarios 99
5. Hipófisis posterior (neurohipófisis) 115
Alan G. Robinson, MD
Fisiología de la función hormonal 115
Anatomía de la síntesis y liberación de hormona 117
Fisiopatología 117
Vasopresina deficiente: diabetes insípida 118
Pruebas diagnósticas de diabetes insípida 120
Tratamiento de la diabetes insípida 121
Exceso de vasopresina: secreción inapropiada de hormona
antidiurética (SIADH) 122
Tratamiento de la hiponatremia en el SIADH 125
Resumen 126
Oxitocina 126
6. Crecimiento 129
Dennis Styne, MD
Crecimiento normal 129
Crecimiento intrauterino 129
Placenta 130
Hormonas de crecimiento clásicas y crecimiento fetal 130
Factores de crecimiento y oncogenes en el crecimiento
fetal 130
Factores de crecimiento tipo insulina, receptores, y proteínas
de unión 130
Insulina 131
Factor de crecimiento epidérmico 131
Factor de crecimiento de fibroblastos 131
Factores genéticos, maternos y uterinos 131
Anormalidades cromosómicas y síndromes de
malformación 132
Orígenes fetales de la enfermedad durante la adultez 132
Crecimiento posnatal 132
Medición del crecimiento 139
Edad esquelética (ósea) 142
Trastornos del crecimiento 142
Estatura corta debida a causas no endocrinas 142
Estatura baja debida a trastornos endocrinos 146
Diagnóstico de estatura baja 157
Estatura alta debida a causas no endocrinas 158
Estatura alta debida a trastornos endocrinos 159
7. Glándula tiroides 163
David S. Cooper, MD
y Paul W. Ladenson, MA (Oxon.), MD
Embriogenia, anatomía e histología 163
Fisiología 163
Estructura y síntesis de hormonas tiroideas 163
Metabolismo del yodo 164
Síntesis y secreción de hormona tiroidea 164
Anormalidades de la síntesis y liberación de hormona
tiroidea 168
Transporte de hormona tiroidea 169
Metabolismo de las hormonas tiroideas 171
Control de la función y la acción hormonal tiroideas 173
Cambios fisiológicos en la función tiroidea 181
Autoinmunidad tiroidea 183
Pruebas de función tiroidea 184
Pruebas de hormonas tiroideas en sangre 184
Evaluación del metabolismo de yodo y la actividad
biosintética tiroideos 187
Estudios de imágenes de la tiroides 188
Ecografía y otras técnicas de obtención de imágenes
de la tiroides 189
Biopsia tiroidea 189
Prueba de acciones periféricas de hormonas tiroideas 190
Medición de autoanticuerpos contra la tiroides 190
Trastornos de la tiroides 190
Hipotiroidismo 191
Hipertiroidismo y tirotoxicosis 198
Bocio no tóxico 209
Tiroiditis 211
Efectos de la radiación ionizante sobre la glándula
tiroides 214
Nódulos tiroideos y cáncer tiroideo 214
8. Enfermedad ósea metabólica 227
Dolores Shoback, MD, Deborah Sellmeyer, MD
y Daniel D. Bikle, MD, PhD
Metabolismo celular y extracelular del calcio 227
Hormona paratiroidea 228
Vitamina D 234
Cómo la vitamina D y la PTH controlan la homeostasis
mineral 241
Carcinoma medular tiroideo 241
Hipercalcemia 242
Trastornos que causan hipercalcemia 244
Tratamiento de la hipercalcemia 252
Hipocalcemia 252
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7. CONTENIDO v
Causas de hipocalcemia 254
Tratamiento de la hipocalcemia 258
Anatomía y remodelado óseos 258
Funciones del hueso 258
Estructura del hueso 259
Remodelado óseo 261
Osteoporosis 262
Tratamiento de la osteoporosis 266
Osteoporosis inducida por glucocorticoides 270
Osteomalacia y raquitismo 271
Síndrome nefrótico 273
Osteodistrofia hepática 274
Osteomalacia inducida por fármacos 274
Trastornos hipofosfatémicos 274
Deficiencia de calcio 276
Trastornos primarios de la matriz ósea 276
Osteogénesis imperfecta 276
Inhibidores de la mineralización 277
Enfermedad de Paget ósea (osteítis deformante) 277
Osteodistrofia renal 280
Formas hereditarias de hiperfosfatemia 281
9. Glucocorticoides y andrógenos
suprarrenales 285
Ty B. Carroll, MD, David C. Aron, MD, MS,
James W. Findling, MD y J. Blake Tyrrell, MD
Embriogenia y anatomía 285
Biosíntesis de cortisol y andrógenos suprarrenales 287
Circulación de cortisol y andrógenos suprarrenales 292
Metabolismo del cortisol y de andrógenos
suprarrenales 292
Efectos biológicos de los esteroides suprarrenales 294
Andrógenos suprarrenales 299
Evaluación de laboratorio 299
Trastornos de insuficiencia adrenocortical 303
Insuficiencia adrenocortical primaria (enfermedad de
Addison) 303
Insuficiencia adrenocortical secundaria 308
Diagnóstico de insuficiencia adrenocortical 308
Tratamiento de insuficiencia adrenocortical 310
Pronóstico de la insuficiencia adrenocortical 312
Síndrome de Cushing 312
Hirsutismo y virilismo 323
Masa suprarrenal incidental 323
Terapia con glucocorticoide para trastornos no
endocrinos 324
10. Hipertensión endocrina 329
William F. Young, Jr., MD, MSc
Sistema de renina-angiotensina y aldosterona 329
Renina y angiotensina 329
Aldosterona 331
Aldosteronismo primario 332
Otras formas de exceso o efecto de mineralocorticoide 340
Hiperdesoxicorticosteronismo 340
Síndrome de exceso aparente de mineralocorticoide 340
Síndrome de Liddle —transporte iónico anormal en los
túbulos renales 341
Hipertensión exacerbada por el embarazo 341
Otros trastornos endocrinos relacionados con
hipertensión 341
Síndrome de Cushing 341
Disfunción tiroidea 342
Acromegalia 342
11. Médula suprarrenal y paraganglios 345
Paul A. Fitzgerald, MD
Anatomía 346
Hormonas de la médula suprarrenal y paraganglios 347
Catecolaminas 347
Receptores de catecolamina (adrenérgicos) 352
Trastornos de la médula suprarrenal y de paraganglios 357
Deficiencia de adrenalina y noradrenalina 357
Feocromocitoma y paraganglioma 358
Masas suprarrenales descubiertas de manera incidental 381
12. Testículos 395
Glenn D. Braunstein, MD
Anatomía y relaciones estructura-función 395
Testículos 395
Estructuras accesorias 397
Fisiología del sistema reproductor masculino 397
Esteroides gonadales 397
Control de la función testicular 399
Evaluación de la función gonadal masculina 400
Evaluación clínica 400
Pruebas de laboratorio de la función testicular 401
Farmacología de los medicamentos que se utilizan para el
tratamiento de trastornos gonadales masculinos 403
Andrógenos 403
Gonadotropinas 405
Hormona liberadora de gonadotropinas 405
Trastornos clínicos gonadales en el varón 405
Síndrome de Klinefelter (disgenesia de los túbulos
seminíferos asociada a XXY) 405
Anorquia bilateral (síndrome de los testículos
desaparecidos) 407
Aplasia de células de Leydig 408
Criptorquidia 409
Síndrome de Noonan (síndrome de Turner masculino) 410
Distrofia miotónica 411
Insuficiencia de los túbulos seminíferos en el adulto 411
Insuficiencia de células de Leydig en el adulto
(andropausia) 412
Infertilidad masculina 413
Disfunción eréctil 415
Ginecomastia 417
Tumores testiculares 420
13. Sistema reproductor femenino
e infertilidad 423
Mitchell P. Rosen, MD
y Marcelle I. Cedars, MD
Embriología y anatomía 424
Esteroidogénesis ovárica 426
Fisiología de la génesis folicular y ciclo menstrual 427
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8. vi CONTENIDO
Trastornos menstruales 436
Amenorrea 436
Amenorrea hipotalámica 437
Amenorrea hipofisaria 440
Amenorrea ovárica 442
Anovulación 445
Obesidad 452
Trastornos del tracto de salida 454
Menopausia 455
Reducción de los ovocitos 455
Cambios del sistema endocrino que ocurren con el
envejecimiento 456
Consecuencias de la menopausia 458
Infertilidad 461
Diagnóstico de infertilidad 461
Manejo de la pareja infértil 463
Anticoncepción 464
Anticonceptivos orales 464
Anticoncepción: anticonceptivos de acción prolongada 470
Anticoncepción de urgencia 475
14. Trastornos de la determinación
y diferenciación sexual 479
Felix A. Conte, MD y Melvin M. Grumbach, MD
Diferenciación sexual humana 480
Diferenciación testicular y ovárica 485
Diferenciación psicosexual 489
Clasificación y nomenclatura de los trastornos de la
determinación (y diferenciación) sexual 489
Síndrome de Klinefelter y sus variantes: disgenesia de
túbulos seminíferos —DSD de cromosomas sexuales 493
Síndrome de disgenesia gonadal: síndrome de Turner y sus
variantes 495
DSD ovotesticular (individuos con tejido tanto ovárico
como testicular) 500
DSD 46,XX inducido por andrógenos
(seudohermafroditismo femenino) 502
Deficiencia de P450 aromatasa 509
Andrógenos y progestágenos de origen materno 509
Formas no clasificadas del desarrollo sexual anormal en
varones 517
Formas no clasificadas del desarrollo sexual anormal en
mujeres 519
Manejo de pacientes con DSD 519
15. Pubertad 527
Dennis Styne, MD
Fisiología de la pubertad 527
Cambios físicos asociados con la pubertad 527
Cambios endocrinos de la vida fetal a la pubertad 531
Ovulación y menarquia 534
Adrenarquia 534
Cambios metabólicos diversos 535
Demora o ausencia de la pubertad (infantilismo
sexual) 535
Demora constitucional en el crecimiento y la
adolescencia 535
Hipogonadismo hipogonadotrópico 535
Hipogonadismo hipergonadotrópico 540
Diagnóstico diferencial de la demora en la pubertad 542
Tratamiento de la demora en la pubertad 543
Pubertad precoz (precocidad sexual) 545
Pubertad precoz central (completa o verdadera) 545
Pubertad precoz isosexual incompleta en varones 547
Precocidad contrasexual incompleta en varones 547
Pubertad isosexual incompleta en las mujeres 547
Precocidad contrasexual incompleta en mujeres 548
Variaciones en el desarrollo puberal 548
Diagnóstico diferencial de la pubertad precoz 549
Tratamiento de la pubertad precoz 549
16. Endocrinología del embarazo 553
Robert N. Taylor, MD, PhD
y Martina L. Badell, MD
Concepción e implantación 553
Fertilización 553
Implantación y producción de hCG 554
Hormonas ováricas en el embarazo 555
Síntomas y signos del embarazo 555
Unidad fetoplacentaria decidual 555
Hormonas polipeptídicas 555
Gonadotropina coriónica humana 555
Lactógeno placentario humano 555
Otros factores de crecimiento y hormonas péptidas
coriónicas 558
Hormonas esteroideas 558
Progesterona 558
Estrógenos 558
Adaptación materna al embarazo 559
Glándula hipófisis materna 559
Glándula tiroides materna 559
Glándula paratiroides materna 559
Páncreas materno 559
Corteza suprarrenal materna 561
Endocrinología fetal 562
Hormonas hipofisarias fetales 562
Glándula tiroides fetal 562
Corteza suprarrenal fetal 562
Gónadas fetales 562
Control endocrino del parto 563
Esteroides sexuales 563
Oxitocina 563
Prostaglandinas 563
Trabajo de parto/parto pretérmino 563
Estrés materno/fetal 564
Distensión uterina patológica 564
Infección/inflamación 564
Hemorragia y coagulación decidual 564
Embarazo prolongado 565
Manejo del embarazo prolongado 565
Endocrinología del puerperio 566
Cambios fisiológicos y anatómicos 566
Cambios uterinos 566
Cambios endocrinos 566
Lactación 566
Trastornos endocrinos y embarazo 567
Hipertiroidismo en el embarazo 567
Hipotiroidismo en el embarazo 567
Trastornos hipofisarios en el embarazo 567
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9. CONTENIDO vii
Obesidad y embarazo 568
Enfermedad paratiroidea y embarazo 569
Preeclampsia/eclampsia 569
Fisiopatología 569
Características clínicas 570
Tratamiento/manejo de la preeclampsia 570
17. Hormonas pancreáticas
y diabetes mellitus 573
Umesh Masharani, MB, BS, MRCP (Reino Unido)
y Michael S. German, MD
Páncreas endocrino 574
Anatomía e histología 574
Hormonas del páncreas endocrino 575
Diabetes mellitus 587
Clasificación 587
Diabetes mellitus tipo 1 587
Diabetes tipo 2 590
Otros tipos específicos de diabetes 593
Características clínicas de la diabetes mellitus 599
Tratamiento de la diabetes mellitus 609
Fármacos para el tratamiento de la hiperglucemia 610
Pasos en el manejo del paciente diabético 622
Inmunopatología de la terapia insulínica 625
Complicaciones agudas de la diabetes mellitus 626
Transición a un régimen de insulina subcutánea 631
Complicaciones crónicas de la diabetes mellitus 634
Complicaciones crónicas específicas de la diabetes
mellitus 636
Manejo de la diabetes en el paciente hospitalizado 642
Diabetes mellitus y embarazo 644
18. Trastornos hipoglucémicos 657
Umesh Masharani, MB, BS, MRCP (Reino Unido)
y Stephen E. Gitelman, MD
Fisiopatología de la respuesta contrarreguladora ante la
neuroglucopenia 658
Respuesta contrarreguladora ante la hipoglucemia 659
Mantenimiento de la euglucemia en el estado
posabsorción 660
Clasificación de los trastornos hipoglucémicos 661
Trastornos hipoglucémicos específicos 661
Hiperinsulinismo congénito 670
19. Trastornos del metabolismo
de las lipoproteínas 675
Mary J. Malloy, MD y John P. Kane, MD, PhD
Ateroesclerosis 675
Perspectiva general del transporte de lípidos 676
Diferenciación de los trastornos del metabolismo de
lipoproteínas 680
Descripciones clínicas de los trastornos primarios y
secundarios del metabolismo de lipoproteínas 681
Hipertrigliceridemias 681
Hipertrigliceridemia primaria 683
Hipertrigliceridemia secundaria 685
Hipercolesterolemias primarias 687
Hipercolesterolemia familiar 687
Hiperlipidemia familiar combinada 687
Hiperlipoproteinemia por Lp(a) 688
Apo B-100 defectuosa familiar 688
Deficiencia de colesterol 7α-hidroxilasa 688
Hipercolesterolemia secundaria 688
Hipotiroidismo 688
Nefrosis 688
Trastornos de las inmunoglobulinas 688
Anorexia nerviosa 688
Colestasis 689
Hipolipidemias primarias 689
Hipolipidemia primaria debida a deficiencias
en lipoproteínas de alta densidad 689
Hipolipidemia primaria debida a deficiencia de lipoproteínas
que contienen Apo B 690
Hipolipidemia secundaria 691
Otros trastornos del metabolismo de lipoproteínas 691
Lipodistrofias 691
Trastornos poco comunes 692
Tratamiento de la hiperlipidemia 692
Factores de la dieta en el manejo de los trastornos por
lipoproteínas 693
Fármacos empleados en el tratamiento
de hiperlipoproteinemia 694
Secuestradores de ácidos biliares 694
Niacina (ácido nicotínico) 695
Derivados del ácido fíbrico 695
Inhibidores de HMG-CoA reductasa 696
Inhibidores de la absorción del colesterol 697
Farmacoterapia combinada 697
20. Obesidad 699
Alka M. Kanaya, MD y Christian Vaisse, MD, PhD
Definición y datos epidemiológicos 699
Definición 699
Prevalencia y proyecciones 699
Posibles explicaciones para las tasas de obesidad
aumentadas 700
Fisiopatología y aspectos genéticos de la obesidad 700
Regulación de la ingestión de alimento y el gasto de
energía 700
Información al cerebro del estado de energía: leptina y
señales gastrointestinales a corto plazo 700
Integración central de señales de homeostasis de
energía 701
Resistencia a la leptina en la obesidad 702
Aspectos genéticos de la obesidad 702
Consecuencias de la obesidad sobre la salud 703
Mecanismo que fundamenta las complicaciones
de la obesidad: el tejido adiposo como un órgano
endocrino 703
Complicaciones metabólicas de la obesidad: resistencia a
la insulina y diabetes tipo 2 704
Dislipidemia 705
El síndrome metabólico 705
Complicaciones cardiovasculares 705
Complicaciones pulmonares 705
Complicaciones gastrointestinales 706
Complicaciones de la reproducción y ginecológicas 706
Cáncer 706
00Gardner(i-xviii)Prelim.indd vii00Gardner(i-xviii)Prelim.indd vii 9/9/11 19:32:50 9/9/11 19:32:50

10. viii CONTENIDO
Manejo del paciente obeso 706
Investigación y prevención de complicaciones 706
Métodos terapéuticos para la pérdida de peso 706
21. Manifestaciones humorales
de enfermedad maligna 711
Dolores Shoback, MD y Janet L. Funk, MD
Síndromes de hormona y receptor ectópicos 711
Concepto APUD de tumores de células
neuroendocrinas 712
Hipercalcemia propia de la enfermedad maligna 712
Patogenia 712
Mediadores humorales 712
Tumores sólidos relacionados con hipercalcemia por
enfermedad maligna 713
Enfermedades malignas hematológicas relacionadas con
hipercalcemia por enfermedad maligna 714
Diagnóstico 715
Tratamiento 715
Síndrome de Cushing ectópico 715
Diagnóstico diferencial 715
Datos clínicos 717
Síndrome de secreción inapropiada de hormona
antidiurética 717
Causas y patogenia 718
Datos clínicos y de laboratorio 718
Hipoglucemia no inducida por tumor de células de los
islotes 718
Otras hormonas secretadas por tumores 719
Osteomalacia oncogénica 720
Hormonas intestinales 721
22. Neoplasia endocrina múltiple 723
David G. Gardner, MD
Neoplasia endocrina múltiple tipo 1 723
Patogenia 725
Tratamiento 726
Pruebas de detección 727
Neoplasia endocrina múltiple tipo 2 729
Patogenia 730
Tratamiento 732
Pruebas de detección 732
Otros trastornos caracterizados por afección de múltiples
órganos endocrinos 733
Complejo de Carney 733
Síndrome de McCune-Albright 734
Neurofibromatosis tipo 1 734
Enfermedad de von Hippel-Lindau 734
MEN X 734
23. Endocrinología geriátrica 737
Susan L. Greenspan, MD, Mary Korytkowski, MD
y Neil M. Resnick, MD
Función y enfermedad tiroideas 738
Trastornos de la glándula tiroides 738
Hipertiroidismo 739
Hipotiroidismo 741
Bocio multinodular 742
Nódulos y cáncer tiroideos 743
Intolerancia a carbohidratos y diabetes mellitus 743
Osteoporosis y homeostasis del calcio 750
Osteoporosis 750
Hiperparatiroidismo 757
Cambios del equilibrio del agua 757
Hipernatremia 758
Hiponatremia 758
Hipoaldosteronismo hiporreninémico 758
Glucocorticoides y estrés 758
Trastornos del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal 759
Cambios de la función reproductora en varones 760
24. Urgencias endocrinas 763
David G. Gardner, MD
Coma mixedematoso 763
Tormenta tiroidea 765
Parálisis periódica tirotóxica 766
Tirotoxicosis inducida por amiodarona 767
Insuficiencia suprarrenal aguda 768
Apoplejía hipofisaria 769
Cetoacidosis diabética 769
Coma hiperosmolar no cetósico 773
Crisis hipercalcémica 775
Hipocalcemia aguda 777
Hiponatremia 779
Diabetes insípida 782
25. Endocrinopatías en el SIDA 787
Carl Grunfeld, MD, PhD y Grace Lee, MD
Trastornos tiroideos 787
Trastornos suprarrenales 789
Trastornos óseos y de mineral 791
Trastornos gonadales 792
Trastornos hipofisarios 794
Síndrome de emaciación por SIDA 794
Anormalidades de la distribución de grasa relacionadas
con infección por VIH 795
Trastornos del metabolismo de la glucosa y de los
lípidos 796
Conclusión 801
26. Cirugía endocrina 803
Geeta Lal, MD y Orlo H. Clark, MD
Glándula tiroides 803
Embriogenia y anatomía 803
Indicaciones para intervención quirúrgica 804
Anormalidades del desarrollo tiroideo 804
Hipertiroidismo 804
Tiroiditis 805
Bocio (no tóxico) 805
Nódulos tiroideos 805
Cáncer tiroideo 806
Técnica de la tiroidectomía 809
Glándula paratiroides 811
Embriogenia y anatomía 811
Indicaciones para intervención quirúrgica 811
00Gardner(i-xviii)Prelim.indd viii00Gardner(i-xviii)Prelim.indd viii 9/9/11 19:32:509/9/11 19:32:50 _ _

11. CONTENIDO ix
Hiperparatiroidismo primario 811
Hiperparatiroidismo primario persistente
y recurrente 814
Hiperparatiroidismo secundario 814
Consideración especial: hiperparatiroidismo
familiar 815
Complicaciones de intervención quirúrgica
paratiroidea 815
La glándula suprarrenal 815
Embriogenia y anatomía 815
Indicaciones para intervención quirúrgica 815
Hiperaldosteronismo primario 815
Hipercortisolismo 816
Carcinoma cortical suprarrenal 816
Exceso de esteroide sexual 817
Feocromocitoma 817
Incidentaloma suprarrenal 817
Técnica de adrenalectomía 818
El páncreas endocrino 818
Embriogenia y anatomía 818
Indicaciones para intervención quirúrgica 819
Insulinoma 819
Gastrinoma (síndrome de Zollinger-Ellison) 820
Vipoma (síndrome de Verner-Morrison) 821
Glucagonoma 821
Somatostatinoma 821
Tumores pancreáticos no funcionantes 821
Apéndice: rangos normales de referencia para hormonas
825
Índice alfabético

845
00Gardner(i-xviii)Prelim.indd ix00Gardner(i-xviii)Prelim.indd ix 9/9/11 19:32:509/9/11 19:32:50 _ _

12. 00Gardner(i-xviii)Prelim.indd x00Gardner(i-xviii)Prelim.indd x 9/9/11 19:32:509/9/11 19:32:50 _ _

13. Autores
Mark Anderson , MD, PhD
Associate Professor, Robert B. Friend and Michelle M. Friend
Endowed Chair in Diabetes Research, Diabetes Center and
Department of Medicine, University of California, San
Francisco
[email protected]
Hormonas y acción hormonal
David C. Aron , MD, MS
Professor, Department of Medicine and Department of
Epidemiology and Biostatistics, Division of Clinical and
Molecular Endocrinology, School of Medicine, Case Western
Reserve University; Associate Chief of Staff/Education, Louis
Stokes Cleveland Department of Veterans Affairs Medical
Center, Cleveland, Ohio
[email protected]
Endocrinología y epidemiología clínica basadas en evidencia;
Hipotálamo y glándula hipófisis; Glucocorticoides y andrógenos
suprarrenales
Martina L. Badell , MD
Department of Gynecology and Obstetrics, Emory University,
Atlanta, Georgia
[email protected]
Endocrinología del embarazo
Daniel D. Bikle , MD, PhD
Professor of Medicine and Dermatology, Veterans Affairs
Medical Center and University of California, San Francisco
[email protected]
Enfermedad ósea metabólica
Glenn D. Braunstein , MD
Chairman, Department of Medicine, Cedars-Sinai Medical
Center; The James R. Klinenberg, MD, Chair in Medicine,
Professor of Medicine, David Geffen School of Medicine at
University of California, Los Angeles
[email protected]
Testículos
T y B . C a r r o l l , M D
Assistant Professor, Endocrinology Center, Department of
Medicine, Medical College of Wisconsin, Milwaukee
[email protected]
Glucocorticoides y andrógenos suprarrenales
Marcelle I. Cedars , MD
Professor and Director, Division of Reproductive Endocrinology,
Department of Obstetrics, Gynecology and Reproductive
Sciences, University of California, San Francisco
[email protected]
Sistema reproductor femenino e infertilidad
Orlo H. Clark , MD
Professor of Surgery, Department of Surgery, University of
California, San Francisco
[email protected]
Cirugía endocrina
Felix A. Conte , MD
Professor of Pediatrics Emeritus, University of California, San
Francisco
[email protected]
Trastornos de la determinación y diferenciación sexual
David S. Cooper , MD
Professor of Medicine, Division of Endocrinology and
Metabolism, Johns Hopkins University School of Medicine;
Baltimore, Maryland
[email protected]
La glándula tiroides
James W. Findling , MD
Professor of Medicine, Director of Community Endocrine
Services, Medical College of Wisconsin, Milwaukee
[email protected]
Hipotálamo y glándula hipófisis; Glucocorticoides y andrógenos
suprarrenales
Paul A. Fitzgerald , MD
Clinical Professor of Medicine, Division of Endocrinology,
Department of Medicine, University of California, San
Francisco
[email protected]
Médula suprarrenal y paraganglios
Janet L. Funk , MD
Associate Professor of Medicine, Division of Endocrinology,
Department of Medicine, University of Arizona, Tucson
[email protected]
Manifestaciones humorales de enfermedad maligna
David G. Gardner , MD, MS
Mount Zion Health Fund Distinguished Professor of
Endocrinology and Medicine; Chief, Division of
Endocrinology and Metabolism, Department of Medicine; and
Diabetes Center, University of California, San Francisco
[email protected]
Hormonas y acción hormonal; Neoplasia endocrina múltiple;
Urgencias endocrinas
00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xi00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xi 9/9/11 19:32:509/9/11 19:32:50 _ _

14. xii AUTORES
Michael S. German , MD
Professor and Justine K. Schreyer Endowed Chair in Diabetes
Research, Department of Medicine, Division of Endocrinology
and Diabetes Center, University of California, San Francisco
[email protected]
Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus
Stephen E. Gitelman , MD
Professor of Clinical Pediatrics, Division of Pediatric
Endocrinology, Department of Pediatrics, University of
California, San Francisco
[email protected]
Trastornos hipoglucémicos
Susan L. Greenspan , MD
Professor of Medicine and Director, Osteoporosis Prevention and
Treatment Center, University of Pittsburgh Medical Center;
Director, Bone Health Program, Magee Women’s Hospital;
Director, Clinical and Translational Research Center, UPMC
Braddock, Pittsburgh, Pennsylvania
[email protected]
Endocrinología geriátrica
Melvin M. Grumbach , MD, DM Hon causa (Ginebra), D Hon causa
(Rene Descartes, París), D Hon causa (Atenas)
Edward B. Shaw Professor of Pediatrics and Chairman Emeritus,
Department of Pediatrics, University of California, San
Francisco
[email protected]
Trastornos de la determinación y diferenciación sexual
Carl Grunfeld , MD, PhD
Professor of Medicine, University of California, San Francisco;
Chief, Metabolism and Endocrine Sections, Veterans Affairs
Medical Center, San Francisco
[email protected]
Endocrinopatías en el SIDA
Juan Carlos Jaume , MD
Assistant Professor, Division of Endocrinology, Diabetes and
Metabolism, Department of Medicine, University of
Wisconsin-Madison; Chief, Endocrinology, Diabetes, and
Metabolism Section, Veterans Affairs Medical Center,
Madison, Wisconsin
[email protected]
Autoinmunidad endocrina
Bradley R. Javorsky , MD
Assistant Professor of Medicine, Endocrinology Center, Medical
College of Wisconsin, Menomonee Falls
[email protected]
Hipotálamo y glándula hipófisis
Alka M. Kanaya , MD
Associate Professor of Medicine, Epidemiology & Biostatistics,
University of California, San Francisco
[email protected]
Obesidad
John P. Kane , MD, PhD
Professor of Medicine, Biochemistry, and Biophysics, and
Associate Director, Cardiovascular Research Institute,
University of California, San Francisco
[email protected]
Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas
M a r y K o r y t k o w s k i , M D
Professor of Medicine, University of Pittsburgh School of
Medicine, Pittsburgh, Pennsylvania
[email protected]
Endocrinología geriátrica
Paul W. Ladenson, MA (Oxon) , MD
John Eager Howard Professor of Endocrinology and Metabolism;
Professor of Medicine, Pathology, Oncology, Radiology and
Radiological Sciences, and International Health; Distinguished
Service Professor; and Director, Division of Endocrinology
and Metabolism, Johns Hopkins University School of
Medicine, Baltimore, Maryland
[email protected]
La glándula tiroides
Geeta Lal , MD, MSc, FRCS(C), FACS
Assistant Professor of Surgery, Division of Surgical Oncology and
Endocrine Surgery, Department of Surgery, University of Iowa
Hospitals and Clinics, Iowa City
[email protected]
Cirugía endocrina
Grace Lee , MD
Assistant Professor of Medicine, Department of Medicine,
University of California, San Francisco
[email protected]
Endocrinopatías en el SIDA
M a r y J . M a l l o y , M D
Professor (Emeritus), Department of Pediatrics and Medicine,
Director, Pediatric Lipid Clinic and Co-Director, Adult Lipid
Clinic, University of California, San Francisco
[email protected]
Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas
Umesh Masharani , MB, BS, MRCP (Reino Unido)
Professor of Clinical Medicine, Division of Endocrinology and
Metabolism, University of California, San Francisco
[email protected]
Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus; Trastornos hipoglu-
cémicos
00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xii00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xii 9/9/11 19:32:509/9/11 19:32:50 _ _

15. AUTORES xiii
Robert A. Nissenson , PhD
Senior Research Career Scientist, Endocrine Research Unit,
Veterans’ Affairs Medical Center, San Francisco, Professor,
Department of Medicine and Physiology, University of
California, San Francisco
[email protected]
Hormonas y acción hormonal
Neil M. Resnick , MD
Thomas Detre Professor of Medicine, Chief, Division of Geriatric
Medicine, and Director, University of Pittsburgh Institute on
Aging, University of Pittsburgh School of Medicine,
Pittsburgh, Pennsylvania
[email protected]
Endocrinología geriátrica
Alan G. Robinson , MD
Professor of Medicine, Associate Vice Chancellor, Medical
Sciences and Executive Associate Dean, David Geffen School
of Medicine at UCLA, University of California, Los Angeles
[email protected]
Hipófisis posterior (neurohipófisis)
Mitchell P. Rosen , MD
Assistant Professor, Department of Obstetrics and Gynecology,
Division of Reproductive Endocrinology, University of
California, San Francisco
[email protected]
Sistema reproductor femenino e infertilidad
Deborah Sellmeyer , MD
Associate Professor, Division of Endocrinology and Metabolism,
Department of Medicine, Johns Hopkins University School of
Medicine, Baltimore, Maryland
[email protected]
Enfermedad ósea metabólica
Dolores Shoback , MD
Professor of Medicine, Department of Medicine, University of
California, San Francisco; Staff Physician, Endocrine-
Metabolism Section, Department of Medicine, San Francisco
Veterans Affairs Medical Center, San Francisco, California
[email protected]
Enfermedad ósea metabólica; Manifestaciones humorales de enfer-
medad maligna
Dennis Styne , MD
Professor and Rumsey Chair, Department of Pediatrics, Section
of Endocrinology, University of California, Davis, Sacramento
[email protected]
Crecimiento; Pubertad
Robert N. Taylor , MD, PhD
Leach-Hendee Professor and Vice-Chairman for Research,
Department of Gynecology and Obstetrics, Emory University,
Atlanta, Georgia
[email protected]
Endocrinología del embarazo
J. Blake Tyrrell , MD
Clinical Professor of Medicine; Chief, Endocrine Clinic, Division
of Endocrinology and Metabolism, University of California,
San Francisco
[email protected]
Hipotálamo y glándula hipófisis; Glucocorticoides y andrógenos
suprarrenales
Christian Vaisse , MD PhD
Associate Professor of Medicine, Department of Medicine,
Diabetes Center, University of California, San Francisco
[email protected]
Obesidad
William F. Young , Jr., MD, MSc
Professor of Medicine, Mayo Clinic College of Medicine, Mayo
Clinic, Rochester, Minnesota
[email protected]
Hipertensión endocrina
00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xiii00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xiii 9/9/11 19:32:509/9/11 19:32:50 _ _

16. 00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xiv00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xiv 9/9/11 19:32:509/9/11 19:32:50 _ _

17. Comité asesor para la revisión científi ca
de la edición en español
Dr. Raúl Burgos Ochoátegui
Profesor de la Cátedra de Endocrinología
Facultad de Medicina
Universidad Popular Autónoma del Estado de Puebla
Dra. Ana María Dolores Gómez Noriega
Profesora de la cátedra de Endocrinología
Facultad de Medicina
Universidad Nacional Autónoma de México
Dr. en C. Carlos Gutiérrez-Cirlos Madrid
Especialista en Medicina Interna
Adscrito a la Dirección Médica del Instituto Nacional de Ciencias
Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”
Profesor Titular de Fisiopatología y Propedéutica y de Medicina
General
Facultad de Medicina
Universidad Nacional Autónoma de México
Dr. B. Alejandro Ledezma Sánchez
Profesor de Fisiología y Farmacología
Facultad de Ciencias de la Salud
Universidad Anáhuac México Norte
MNC José Antonio Luna Pech, NC
Profesor del Departamento de Nutrición
UNIVA Guadalajara
00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xv00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xv 9/9/11 19:32:509/9/11 19:32:50 _ _

18. 00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xvi00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xvi 9/9/11 19:32:509/9/11 19:32:50 _ _

19. Prefacio
Tiene en sus manos la novena edición de Greenspan. Endocrinología
básica y clínica; la primera en formato a todo color, lo que aumentará
el valor del texto para nuestros lectores. Cada uno de los capítulos
individuales se ha revisado y actualizado a fin de incluir la informa-
ción más reciente en el campo. Hemos incluido dos capítulos total-
mente nuevos acerca de Hipertensión endocrina (capítulo 10) y
Obesidad (capítulo 20) y hemos añadido cinco autores nuevos a los
capítulos ya existentes.
Una vez más, esperamos que usted encuentre en este texto infor-
mación útil para manejar el creciente y complejo mundo de la endo-
crinología básica y clínica. Estamos seguros que será una herramienta
de valor para la formación de sus educandos, así como para el
tratamiento de los pacientes endocrinos.
David G. Gardner, MD, MS
Dolores Shoback, MD
San Francisco, California
00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xvii00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xvii 9/9/11 19:32:519/9/11 19:32:51 _ _

20. 00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xviii00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xviii 9/9/11 19:32:519/9/11 19:32:51 _ _

21. 1
CAPÍTULO
Hormonas y acción
hormonal
David G. Gardner, MD, Mark Anderson, MD, PhD,
y Robert A. Nissenson, PhD
1
ACTH Adrenocorticotropina
AD1 Dominio de activación 1
AD2 Dominio de activación 2
AF-1 Función activadora-1
AF-2 Función activadora-2
Akt Proteína cinasa (quinasa) B
AMH Hormona antimülleriana
ANP Péptido natriurético auricular
AP-1 Proteína activadora-1
β-ARK Receptor β-adrenérgico cinasa
BNP Péptido natriurético tipo B
cAMP 3 ′,5′-monofosfato de adenosina cíclico
CARM Arginina metiltransferasa asociada a coactivador
CBP Proteína de unión a CREB
cGMP 3 ′,5′-monofosfato de guanosina cíclico
CNP Péptido natriurético tipo C
CREB Proteína de unión al elemento de respuesta
a cAMP
DAG Diacilglicerol
DBD Dominio de unión a DNA
DRIP Proteína interactuante con el receptor
de vitamina D
EGF Factor de crecimiento epidérmico
ER Receptor de estrógeno
ERK Cinasa regulada por señal extracelular
F A D Flavina adenina dinucleótido
FGF Factor de crecimiento de fibroblastos
FMN Flavina mononucleótido
FOX A1 Factor de transcripción Forkhead A1
GAP Proteína activadora de GTPasa
GAS Secuencias activadas por interferón gamma
GDP Difosfato de guanosina
GH Hormona de crecimiento
GHR Receptor de hormona de crecimiento
GLUT 4 Transportador de glucosa tipo 4
GR Receptor de glucocorticoide
GRB2 Proteína unida a receptor de factor
de crecimiento-2
GRE Elemento de respuesta a glucocorticoide
GRIP Proteína interactuante con receptor
de glucocorticoide
GSK3 Glucógeno sintasa cinasa-3
GTF Fac tor de transcripción general
GTP Trifosfato de guanosina
HRE Elemento de respuesta a hormona
HSP Proteína de choque térmico
ID Dominio de interacción represor-receptor
IGF Factor de crecimiento tipo insulina
I-κB Inhibidor de factor nuclear kappa B
IKK Inhibidor de factor nuclear kappa B cinasa
IP
3
Inositol 1,4,5-trifosfato
IP
4
Inositol 1,3,4,5-tetrakis-fosfato
ISRE Elemento de respuesta estimulado
por interferón
JAK Cinasa Janus
KHD Dominio de homología de cinasa
LBD Dominio de unión a ligando
LH Hormona luteinizante
MAPK Proteína cinasa activada por mitógeno
MEK MAPK cinasa
MR Receptor de mineralocorticoide
MSH Hormona estimulante de los melanocitos
N-Cor Correpresor de receptor nuclear
NF-κB Factor nuclear kappa B
NO Óxido nítrico
NOS Óxido nítrico sintasa
01Gardner(001-026).indd 101Gardner(001-026).indd 1 24/8/11 23:11:2724/8/11 23:11:27 _ _

22. 2 CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal
Las hormonas son moléculas emisoras de señales que llevan informa-
ción de una célula a otra, típicamente mediante un medio soluble
como el líquido extracelular. Las hormonas caen en una de varias
clases hormonales diferentes (p. ej., esteroides, monoaminas, pépti-
dos, proteínas, eicosanoides) y emiten señales por medio de diversos
mecanismos generales (p. ej., nucleares en contraposición con super-
ficie celular) y específicos (p. ej., tirosina cinasa en contraposición con
recambio de fosfoinositida) en células blanco.
Las hormonas que se producen en un tejido pueden promover la
actividad en un tejido blanco a cierta distancia de su punto de secre-
ción. En este caso la hormona viaja por el torrente sanguíneo, a me-
nudo unida a una proteína plasmática, para tener acceso al tejido
blanco. Además, las hormonas pueden actuar localmente después de
la secreción; sea sobre una célula vecina (efecto paracrino), sobre la
célula secretora en sí (efecto autocrino) o sin ser en realidad liberada
desde esta última célula (efecto intracrino) (figura 1-1).
La identificación de un tejido como un blanco para una hormona
particular requiere la presencia de receptores para la hormona en las
células del tejido blanco. Estos receptores, a su vez, están enlazados
con mecanismos efectores que llevan a los efectos fisiológicos relacio-
nados con la hormona.
RELACIÓN CON EL SISTEMA NERVIOSO
Muchas características del sistema endocrino, por ejemplo, el uso de
ligandos y receptores para establecer comunicación entre las células,
son compartidas por el sistema nervioso. De hecho, en el aspecto fun-
cional, los dos sistemas probablemente están relacionados desde un
punto de vista evolutivo. Sin embargo, hay algunas diferencias impor-
tantes entre ambos sistemas. Mientras que el tejido nervioso utiliza un
sistema cerrado, muy compartimentado, de cables para conectar célu-
las que están a cierta distancia una de otra, el sistema endocrino se
fundamenta en el plasma circulante para transportar hormona recién
liberada hacia sus blancos en la periferia. Como resultado, las constan-
tes de tiempo para el suministro de señal difieren bastante entre ambos,
casi instantáneas para el sistema nervioso, pero tardías, en virtud de los
tiempos de circulación, para el sistema endocrino. Así, mientras que las
respuestas neurales típicamente se miden en segundos, las endocrinas
se miden en minutos a horas, lo que se adapta a diferentes necesidades
en el organismo. Una segunda diferencia se relaciona con la naturaleza
de la interacción entre ligando y receptor. En el sistema nervioso, la
afinidad del receptor por el ligando es relativamente baja. Esto permi-
te la disociación rápida del ligando desde el receptor y, si este ligando
NPR Receptor de péptido natriurético
NR Receptor nuclear
NRPTK Proteína tirosina cinasa no receptora
PAK Cinasa activada por p21
P/CAF Factor relacionado con p300/CBP
P/CIP Proteína relacionada con cointegrador
p300/CBP
PDE Fosfodiesterasa
PDGF Factor de crecimiento derivado de plaquetas
PDK Cinasa dependiente de fosfatidilinositol-
3,4,5-trifosfato
PHP-1a Seudohipoparatiroidismo tipo 1a
PI-3K Fosfoinositida-3-OH cinasa
PIP
2
Fosfatidilinositol-4,5-bifosfato
PIP
3
Fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato
PI(3,4)P2 Fosfatidilinositol-3,4,5-bifosfato
PKA Proteína cinasa A
PKB Proteína cinasa B
PKC Proteína cinasa C
PKG Proteína cinasa dependiente de cGMP
PLCβ Fosfolipasa C beta
PLCγ Fosfolipasa C gamma
PLC
PC
Fosfolipasa selectiva para fosfatidilcolina
POL II RNA polimerasa II
PPARγ Receptor activado por proliferador
de peroxisoma
PR Receptor de progesterona
PTH Hormona paratiroidea
RANK Receptor activador de factor nuclear kappa B
RAR Receptor de ácido retinoico
RE Elemento de respuesta
RGS Reguladores de emisión de señales
de proteína G
RSK Cinasa S6 ribosomal
RXR Receptor de retinoide X
SH2 Dominio de homología src tipo 2
SIE Elemento inducible por Sis
SMRT Mediador silenciador para RXR y TR
SOCS Supresor de emisión de señales de citocina
SOS Hijo de sevenless
SR Receptor de esteroide
SRC Coactivador de receptor de esteroide
SRE Elemento de respuesta sérico
SRF Factor de respuesta sérico
STAT Transductor de señal y activador
de transcripción
SWI/SNF Complejo remodelador de cromatina
dependiente de ATP
TBP Proteína de unión a TATA
TGF-β Factor de crecimiento transformador beta
TPA 12- O-tetradecanoil-forbol 13-acetato
TR Receptor de hormona tiroidea
TRAF Factor relacionado con receptor de factor
de necrosis tumoral
TRAP Proteína relacionada con receptor
de hormona tiroidea
TRE Elemento de respuesta a TPA
TSH Hormona estimulante de la tiroides
VDR Receptor de vitamina D
01Gardner(001-026).indd 201Gardner(001-026).indd 2 24/8/11 23:11:2724/8/11 23:11:27 _ _

23. CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal 3
se degrada localmente, un cese rápido del efecto biológico. A pesar de
esta disociación rápida, la neurona secretora es capaz de mantener
ocupación del receptor al sostener concentraciones altas del ligando
alrededor de la neurona blanco. Hace esto por medio de la liberación
pulsátil de gránulos secretores hacia un volumen increíblemente pe-
queño (esto es, el determinado por el volumen de la hendidura sináp-
tica). Por otro lado, el sistema endocrino tiene un volumen de distri-
bución muy grande para muchos de sus ligandos (p. ej., el volumen de
sangre circulante). Mantener concentraciones de ligando análogas a las
presentes en la hendidura sináptica requeriría una prodigiosa capaci-
dad secretora. El sistema endocrino evita este problema al seleccionar
interacciones entre ligando y receptor de afinidad mucho más alta
(afinidad de unión 100 a 10 000 veces más alta) que la usada en el
sistema nervioso. En efecto, el sistema nervioso está estructurado para
suministrar concentraciones de ligando altas a receptores de afinidad
relativamente baja, lo que le permite activar y desactivar efectos bioló-
gicos con rapidez y en una topografía relativamente bien definida.
Estos efectos son breves. Por otro lado, el sistema endocrino usa recep-
tores de alta afinidad para extraer y retener ligando desde un fondo
común relativamente “diluido” en el plasma circulante. Sus efectos
biológicos son duraderos. Ha sacrificado la respuesta rápida para adap-
tarse a un área más amplia de distribución de señal y prolongación del
efecto biológico. Así, los sistemas no sólo están relacionados sino que
son complementarios en los papeles respectivos que tienen en la con-
tribución a la función fisiológica normal.
NATURALEZA QUÍMICA
DE LAS HORMONAS
Las hormonas varían ampliamente en términos de su composición
química. Ejemplos específicos incluyen proteínas (p. ej., adrenocorti-
cotropina), péptidos (p. ej., vasopresina), monoaminas (p. ej., nor-
adrenalina), derivados de aminoácidos (p. ej., triyodotironina), este-
roides (p. ej., cortisol) y lípidos (p. ej., prostaglandinas). Las proteínas
pueden ser glucosiladas (p. ej., hormona estimulante de la tiroides), o
dimerizadas (p. ej., hormona estimulante del folículo), o de ambos
tipos, para generar actividad biológica completa. En general, las hor-
monas proteínicas, peptídicas, monoamina y lipofílicas tienden a
ejercer sus efectos principalmente por medio de receptores de proteí-
na en la membrana celular, mientras que la hormona tiroidea y los
esteroides tienden a operar en el núcleo celular. Sin embargo, cada vez
hay más excepciones a estas reglas (p. ej., la triyodotironina activa
receptores de hormona tiroidea clásicos en el compartimento nuclear,
Célula endocrina
Célula neurotransmisora
Axón
Vaso
sanguíneo
Paracrina
Célula blanco de hormona
Célula blanco de neurotransmisor y hormona
H
H
H
H
H
RH
RH
RH
R
H
R
N
N
N
N
HRHR
Paracrina
H H
H
H
H
N
RH
RH
Auto-
crina
Autocrina
H
H
N
N
R
H

FIGURA 1–1
Acciones de hormonas y neurotransmisores. Las células endocrinas y neurotransmisoras sintetizan hormonas y las liberan mediante
vías secretoras especializadas o por medio de difusión. Las hormonas pueden actuar en el sitio de producción ya sea después de la liberación (auto-
crina) o sin liberación (intracrina) desde la célula productora. También pueden actuar sobre células blanco vecinas, entre ellas células productoras de
neurotransmisor, sin entrar a la circulación (paracrina). Por último, pueden tener acceso a células blanco mediante la circulación (hormonal). Los neu-
rotransmisores que tienen acceso al compartimento extracelular, incluso al plasma circulante, pueden actuar como reguladores paracrinos u hormo-
nales de la actividad de células blanco (H, hormona; N, neurotransmisor; R, receptor).
01Gardner(001-026).indd 301Gardner(001-026).indd 3 24/8/11 23:11:2724/8/11 23:11:27 _ _

24. 4 CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal
y el receptor de amina traza [TAR1] en la superficie celular y el estra-
diol parece activar receptores tanto nucleares como de membrana
plasmática). Es probable que el “efecto” biológico de una hormo-
na dada refleje un compuesto de actividad de receptor ubicado en
varios compartimentos celulares diferentes.
GLÁNDULAS ENDOCRINAS
Y ÓRGANOS BLANCO
Las glándulas endocrinas tradicionalmente se definen como las estruc-
turas glandulares carentes de conductos, que liberan sus secreciones
hormonales hacia el espacio extracelular donde finalmente tienen acce-
so al plasma circulante. Las glándulas endocrinas clásicas comprenden
órganos como la hipófisis, la glándula tiroides, las glándulas paratiroi-
des, islotes pancreáticos, glándulas suprarrenales, ovarios y testículos.
Ahora está claro que las hormonas pueden secretarse a partir de órga-
nos endocrinos no tradicionales, y que desempeñan funciones cruciales
en la regulación de la homeostasis fisiológica. Los ejemplos de estas
últimas son el corazón (péptidos natriuréticos), los riñones (eritropoye-
tina y renina), el tejido adiposo (leptina y adiponectina) y el intestino
(colecistocinina e incretinas). Una vez en la circulación, las hormonas
se unen a receptores sobre tejidos blanco para desencadenar sus efectos
biológicos. Los tejidos blanco para algunas hormonas (p. ej., glucocor-
ticoides) son numerosos, lo que refleja la distribución omnipresente de
los receptores de glucocorticoide, mientras que aquellos para otras
hormonas tienen una distribución más limitada (p. ej., andrógenos).
REGULACIÓN DE LAS CONCENTRACIONES
DE HORMONA EN EL PLASMA
Las concentraciones plasmáticas de hormona determinan la concen-
tración de ligando efectiva en el ámbito de los receptores de hormona
en células blanco periféricas. Así, la regulación de las cifras de hormo-
na tiene un papel importante en el control de los efectos biológicos
que ejerce la misma.
Biosíntesis de hormona
La síntesis de hormona nueva es uno de los principales mecanismos
que se usan para aumentar la concentración de hormona en el plasma
circulante. En el caso de las hormonas proteínicas o peptídicas, esto por
lo general refleja incremento de la expresión del gen que codifica para
la hormona (esto es, producción aumentada de mRNA que codifica
para la hormona) con incremento subsiguiente de la síntesis de hormo-
na. En el caso de hormonas esteroideas o tiroideas, refleja aumento del
secuestro de precursores para la síntesis de hormona (p. ej., colesterol
para las hormonas esteroideas o yodo para la hormona tiroidea), así
como actividad aumentada de las proteínas enzimáticas de las cuales
depende la ejecución de los eventos catalíticos individuales requeridos
para la producción de hormona —típicamente esta última puede com-
prender un paso limitante en una cascada sintética (p. ej., actividad de
1-alfa hidroxilasa en la síntesis de 1,25-dihidroxivitamina D).
Procesamiento de precursor
El procesamiento de precursores de hormona participa en grados va-
riables en el control de la concentración circulante de hormona. Casi
todas las hormonas peptídicas y proteínicas requieren cierto grado de
procesamiento para generar el producto hormonal maduro (p. ej.,
conversión de proinsulina en insulina), y el deterioro de la actividad
de procesamiento puede alterar la proporción entre precursor y pro-
ducto en el plasma. En otros casos, un evento de procesamiento
crucial forma parte del proceso secretor en sí (p. ej., separación de la
tiroxina desde la tiroglobulina) y el procesamiento alterado puede dar
lugar a una disminución notoria de la inmunorreactividad, así como
de la bioactividad de la hormona madura. Además, las hormonas
proteínicas pueden requerir modificación postraduccional (p. ej.,
glucosilación) o montaje (p. ej., heterodimerización) antes de la secre-
ción a fin de optimizar la actividad biológica.
Liberación de hormona
Muchas hormonas (p. ej., péptidos, proteínas y monoaminas) se al-
macenan en gránulos secretores en células endocrinas. La liberación
de estos gránulos es promovida por eventos de emisión de señales
desencadenados por reguladores exógenos denominados secretagogos.
Esto a menudo requiere activación de un sistema de segundo mensa-
jero (véase la exposición bajo “Receptores”) como la generación de
AMP cíclico o la movilización de calcio intracelular en la célula en-
docrina. Por otro lado, las hormonas esteroideas no se almacenan en
un grado importante en las células productoras de hormona. En este
caso la síntesis más que la liberación de hormona parece desempeñar
el papel dominante en el control de las concentraciones de hormona
en el plasma circulante.
Unión de hormona en el plasma
Las hormonas en el plasma pueden circular en una forma libre, sin
formar complejos con otras moléculas, o unidas a otras moléculas,
como las proteínas plasmáticas. Es la forma libre o que no forma
complejos, de la hormona, la que representa la fracción activa desde
el punto de vista biológico de hormona en el compartimento plasmá-
tico, y es esta fracción la que los mecanismos reguladores homeostáti-
cos trabajan para preservar. Sin embargo, la unión de hormona a
proteínas plasmáticas desempeña un papel importante en la fisiología
endocrina. En primer lugar, proporciona un reservorio de hormona
que se intercambia con la fracción de hormona libre de acuerdo con
las leyes de acción de masas (véase “Receptores”). Esto hace que la
concentración plasmática de hormona dependa menos de la síntesis
de hormona y de la liberación de la misma, lo que estabiliza con efi-
cacia estas concentraciones durante periodos prolongados. También
sirve para asegurar una distribución uniforme de la concentración de
hormona en lechos capilares que riegan tejidos blanco (figura 1-2). En
segundo lugar, lentifica el metabolismo o el recambio de la hormona
al protegerla de enzimas degradantes o de filtración por los riñones.
Metabolismo de hormona
El metabolismo de hormonas también desempeña un papel impor-
tante en la regulación de las concentraciones de hormona. En algunos
casos el metabolismo se encarga de convertir precursores que tienen
menos actividad hormonal en productos con mayor actividad (p. ej.,
conversión de 25-hidroxivitamina D en 1,25-dihidroxivitamina D,
y conversión de androstenediona en testosterona). En otros casos, el
metabolismo lleva a la degradación y desactivación de la hormona,
con un cese de la actividad hormonal. Este tipo de degradación a
01Gardner(001-026).indd 401Gardner(001-026).indd 4 31/8/11 20:13:5031/8/11 20:13:50 _ _

25. CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal 5
menudo es específico para la clase hormonal que se está examinando.
Por ejemplo, los esteroides se convierten por mecanismos catalíticos
en metabolitos inactivos, o sulfatados, o ambos, para promover la
excreción. Las hormonas tiroideas están sujetas a desyodación que las
despoja de su actividad biológica. Las hormonas proteínicas y peptí-
dicas son internalizadas por células blanco, así como por células no
blanco, y son degradadas en lisosomas intracelulares. En general,
mientras más ávidos son los mecanismos de degradación, más breve
es la vida media plasmática de la hormona.
Regulación de las concentraciones
de hormonas
Las concentraciones de hormonas pueden modularse mediante facto-
res reguladores que afectan cualquiera de los pasos antes listados; sin
embargo, la mayor parte de la “afinación” aguda de las concentracio-
nes de hormona ocurre en el ámbito de la secreción y síntesis de estas
últimas. Muchas de las concentraciones de hormona, si no es que casi
todas, están controladas de manera directa o indirecta por la actividad
biológica que controlan. Por ejemplo, la secreción de hormona para-
tiroidea (PTH) que muestra respuesta a concentraciones extracelula-
res bajas de calcio, moviliza calcio hacia fuera de los huesos que, a su
vez, emite señales de regreso a la glándula paratiroides para que des-
active la secreción de PTH. Esta inhibición por retroacción negativa
es una característica de la regulación endocrina. El producto terminal
o regulador negativo puede ser un ion inorgánico o un metabolito (p.
ej., calcio para la PTH), o un producto hormonal en la cascada endo-
crina (p. ej., hormona tiroidea para la TSH). No toda la retroacción
es de naturaleza negativa, y las asas de retroacción positivas (p. ej.,
secreción de hormona luteinizante inducida por estradiol a la mitad
del ciclo) también desempeñan funciones importantes en la direc-
ción de la homeostasis fisiológica.
ACCIÓN DE HORMONA
Las hormonas producen sus efectos biológicos por medio de interac-
ción con receptores de alta afinidad que, a su vez, están enlazados con
uno o más sistemas efectores dentro de la célula. Estos efectores invo-
lucran muchos componentes distintos de la maquinaria metabólica
de la célula; varían desde transporte de iones en la superficie celular
hasta estimulación del aparato de transcripción nuclear. Los esteroi-
des y las hormonas tiroideas ejercen sus efectos en el núcleo de las
células, aunque también se ha documentado actividad reguladora en
el compartimento extranuclear. Por otro lado, las hormonas peptídi-
cas y los neurotransmisores desencadenan muchísima actividad emi-
sora de señales en los compartimentos citoplasmático y de membra-
na, mientras que al mismo tiempo ejercen efectos paralelos sobre el
aparato de transcripción. La exposición que sigue se enfocará en los
sistemas emisores de señales primarios empleados por agonistas hor-
monales seleccionados, y se intentará identificar ejemplos en los
cuales la emisión de señales aberrantes da por resultado enfermedad
en seres humanos.
RECEPTORES
La actividad biológica de hormonas individuales depende de sus inter-
acciones con receptores de alta afinidad específicos sobre las superfi-
cies o en el citoplasma o el núcleo de células blanco. A su vez, los
receptores están enlazados a sistemas efectores emisores de señales que
se encargan de generar la respuesta biológica observada. Por consi-
guiente, los receptores no sólo transmiten especificidad de la respues-
ta (esto es, las células que carecen de receptores carecen de capacidad
de respuesta a la hormona), sino también el medio para activar el
mecanismo efector. En general, los receptores para las hormonas pep-
tídicas y neurotransmisores están alineados sobre la superficie celular,
y aquellos para las hormonas esteroideas, la hormona tiroidea y la
vitamina D se encuentran en los compartimentos citoplasmático o
nuclear.
Las interacciones entre el ligando de hormona y su receptor están
regidas por las leyes de la acción de masas:
[][]][
k
k
−
[]
+1
1
donde [H] es la concentración de hormona, [R] es la concentración
de receptor, [HR] es la concentración del complejo de hormona-re-
ceptor, y k
+1
y k
–1
son las constantes de índice para la formación y
disociación de [HR], respectivamente. Así, en equilibrio,
K Rk
k
k
K
D
+−
K k
−
+
==
1
1
[] HH[ RR[HR]
o bien
[] H[] R
HR
1
Tejidos blancoVaso sanguíneo
FIGURA 1–2
Función de la unión en el plasma en el transporte de
hormonas hacia tejidos periféricos. El ejemplo muestra una hormona
que está unida (círculos rojos pequeños) a una proteína plasmática
(círculos grandes), y una hormona que no está unida a proteína (círcu-
los anaranjados pequeños). Con la hormona unida, sólo la fracción libre
está disponible para captación por los tejidos. A medida que la fracción
libre se agota, más hormona se disocia desde la proteína de unión en el
plasma, lo que pone más hormona a disposición de las porciones más
distales del tejido. En contraste, todas las hormonas que no están uni-
das a proteína se extraen con rapidez en la parte proximal del tejido.
o bien
01Gardner(001-026).indd 501Gardner(001-026).indd 5 31/8/11 20:13:5031/8/11 20:13:50 _ _

26. 6 CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal
donde K
D
es la constante de disociación de equilibrio que define la
afinidad de la interacción entre hormona y receptor (es decir, mien-
tras más baja es la constante de disociación, más alta es la afinidad).
Suponiendo que la concentración de receptor total R
0
= [HR] + [R],
esta ecuación puede reordenarse para dar
[HR]
[H]
[HR]
=−
⎛
⎝
⎜
⎛⎛
⎝⎝
⎞
⎠
⎟
⎞⎞
⎠⎠
+
K
R
DD ⎠
0
K
Ésta es la ecuación de Scatchard, y declara que cuando el ligando
unido sobre el libre (esto es, [HR]/[H]) se grafica contra el ligan-
do unido (es decir, [HR]), la pendiente de la línea se define por 1/K
D
,
la intersección y por R
0
/K
D
, y la intersección x por R
0
(figura 1-3).
Cuando [HR] = R
0
/2, [H] = K
D
; por ende, la K
D
también es la con-
centración de hormona [H] a la cual la mitad de los receptores dispo-
nibles están ocupados. Así, el conocimiento de las concentraciones de
ligando unido y libre, que pueden cuantificarse experimentalmente,
proporciona información respecto a la afinidad del receptor por su
ligando y la concentración total del receptor en la preparación.
Los agentes que se unen a receptores con afinidad alta se clasifican
como agonistas o antagonistas con base en el resultado funcional de
esta interacción entre el receptor y el ligando. Los agonistas son ligan-
dos que desencadenan los mecanismos efectores y producen efectos
biológicos. Los antagonistas se unen al receptor pero no activan los
mecanismos efectores. Puesto que ocupan el receptor y bloquean la
asociación con el agonista, antagonizan la actividad funcional de este
último. Los agonistas parciales se unen al receptor, pero poseen capa-
cidad limitada para activar los mecanismos efectores. En diferentes
circunstancias, los agonistas parciales demuestran actividad biológica
variable. Por ejemplo, cuando se usan solos, pueden desplegar activi-
dad activadora débil, mientras que su uso junto con un agonista
completo puede llevar a inhibición de la función porque este último
queda desplazado de la molécula receptora por un ligando que tiene
actividad intrínseca más baja.
En algunos sistemas, se dispone de receptores en exceso, cantidad
varias veces más alta que la que se requiere para desencadenar una
respuesta biológica máxima. Estos sistemas de receptores de repuesto,
aunque superficialmente parecen redundantes, están diseñados para
rectificar una desproporción entre concentraciones circulantes bajas
de ligando, y una interacción con afinidad relativamente baja entre el
ligando y el receptor. Así, al aumentar el número de receptores dispo-
nibles, se asegura que el sistema tendrá un número suficiente de
unidades de receptor unido a ligando para activar por completo siste-
mas efectores torrente abajo, a pesar de operar a concentraciones de
ligando por debajo de la saturación.
RECEPTORES DE NEUROTRANSMISOR
Y HORMONA PEPTÍDICA
Como se mencionó, los neurotransmisores y las hormonas peptídicas
interactúan predominantemente con receptores expresados en la
membrana plasmática en la superficie celular. La K
D
de un neuro-
transmisor para su receptor en forma característica es más alta que la
de una hormona por su receptor, lo que refleja una constante de ín-
dice k
off
más alta (véase antes). La ocupación de receptor de neuro-
transmisor está impulsada por concentraciones extraordinariamente
altas de ligando que pueden lograrse en la hendidura sináptica, y la
ocupación del receptor de hormona está impulsada por su afinidad
alta por el ligando. La k
off
alta de la interacción entre neurotransmisor
y receptor asegura que el efecto es de inicio rápido pero de duración
breve, mientras que la k
off
más baja de la interacción entre hormona
y receptor asegura que el efecto es de inicio lento pero difícil de ex-
tinguirse, cinética que es más apropiada para las funciones hormona-
les de estos ligandos.
Los receptores de neurotransmisor y de péptido pueden dividirse
en varios grupos principales (cuadro 1-1 y figura 1-4). Los primeros
incluyen los llamados receptores serpentina o “de siete dominios
transmembrana”. Cada uno de estos receptores contiene un dominio
extracelular amino terminal seguido por siete segmentos aminoácidos
hidrofóbicos, cada uno de los cuales se cree que abarca la bicapa de
membrana (figura 1-4). El séptimo de éstos, a su vez, va seguido por
un dominio carboxilo terminal hidrofílico que reside dentro del com-
partimento citoplasmático. Como grupo, comparten una dependen-
cia de los transductores de proteína G (véase más adelante) para eje-
cutar muchos de sus efectos biológicos. Un segundo grupo incluye los
receptores de dominio transmembrana único que albergan actividad
de tirosina cinasa intrínseca. Éste incluye la insulina, el factor de
crecimiento tipo insulina (IGF [insulin-like growth factor]), y recepto-
res de factor de crecimiento epidérmico (EGF [epidermal growth fac-
[HR]
[HR]
[HR]
[H]
[H]
K
D
K
D
K
D
R
0
R
0
R
0
A
B
Pendiente = −
1

FIGURA 1–3


Saturación de ligando (A) y análisis de Scatchard (B)
de una interacción hipotética entre receptor y hormona. K
D
representa
la constante de disociación; R
0
la concentración de receptor total, y [HR]
y [H] el ligando unido y libre, respectivamente. Nótese en A que la K
D
es
la concentración [H] a la cual la mitad de los receptores disponibles
están ocupados.
01Gardner(001-026).indd 601Gardner(001-026).indd 6 24/8/11 23:11:2824/8/11 23:11:28ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

27. CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal 7
tor]). Un tercer grupo, que es funcionalmente similar al segundo
grupo, se caracteriza por un dominio de unión extracelular, grande,
seguido por un segmento que abarca la membrana única, y una cola
citoplasmática. Estos receptores carecen de actividad de tirosina cina-
sa intrínseca, pero parecen funcionar por medio de la interacción con
moléculas transductoras solubles que poseen esa actividad. La prolac-
tina y la hormona de crecimiento están incluidas en este grupo. Otro
grupo son los miembros de la familia del factor de crecimiento trans-
formante beta (TGF-β) que emiten señales por medio de dominios
de serina/treonina cinasa en sus colas citoplasmáticas. Un quinto
grupo, que incluye los receptores de péptido natriurético, opera por
medio de activación de una guanilil ciclasa particulada y síntesis de
cGMP. La ciclasa está unida de manera covalente en la porción car-
boxilo terminal del dominio de unión a ligando y, así, representa una
parte intrínseca de la molécula receptora.
RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNA G
Los receptores acoplados a proteína G constituyen una superfamilia
grande de moléculas que tienen capacidad de respuesta a ligandos con
notoria diversidad estructural —que varían desde fotones hasta hor-
monas polipeptídicas grandes—. Estos receptores comparten caracte-
rísticas estructurales generales, más notablemente siete regiones que
abarcan la membrana conectadas por asas intracelulares y extracelula-
res (figura 1-4). Los receptores están orientados de modo que el do-
minio amino terminal es extracelular, mientras que la cola carboxilo
terminal es citoplasmática. Los segmentos que abarcan la membrana
interactúan entre sí, y forman un fascículo cilíndrico irregular alrede-
dor de una cavidad central dentro de la molécula. Los receptores
acoplados a proteína G pueden adoptar al menos dos conformaciones
con orientaciones de los segmentos que abarcan la membrana que
difieren uno respecto a otro. Una orientación es favorecida en ausen-
cia de un ligando agonista, y en esta orientación el receptor no activa
una proteína G (conformación inactiva). La segunda orientación es
estabilizada por la unión de un ligando agonista apropiado, y en esta
conformación el receptor activa una proteína G cognada (conforma-
ción activa). Se cree que todos los receptores acoplados a proteína G
pasan por un cambio conformacional similar en el momento de la
unión a agonista, lo que produce un cambio estructural en el dominio
CUADRO
1–
1
Principales subdivisiones (con
ejemplos) de las familias de receptor de
neurotransmisor y hormona peptídica.
a
Siete dominios transmembrana
β-adrenérgico
PTH
LH
TSH
GRH
TRH
ACTH
MSH
Glucagon
Dopamina
α
2
-adrenérgico (−)
Somatostatina (−)
Dominio transmembrana único
Receptores del factor de crecimiento
Insulina
IGF
EGF
PDGF
Receptores de citocina
Hormona de crecimiento
Prolactina
Eritropoyetina
CSF
Receptores enlazados con guanilil ciclasa
Péptidos natriuréticos
a
Los receptores se han subdividido con base en similitudes estructurales y funcionales
compartidas. El signo de menos (−) denota un efecto negativo sobre la actividad de la
ciclasa.
Receptor de siete
dominios trans-
membrana (p. ej.,
catecolaminas
β-adrenérgicas)
Receptor del
factor de
crecimiento
(p. ej., EGF)
COOH
Dominio de unión
Dominio de unión
Dominio de unión
Dominio de unión
Dominio de tirosina
cinasa
Y
Y
Y
NH
2
Receptor
de guanilil
ciclasa
(p. ej., ANP)Dominio parecido
a cinasa
Dominio de unión
Receptor
de TGF-β
(p. ej.,
TGF-β)
Dominio de
serina/treonina
cinasa
Receptor
de citocina
(p. ej., GH)
Proteína accesoria con
dominio de
tirosina cinasa
Guanilil ciclasa
FIGURA 1–4
Esquema estructural de diferentes clases de recepto-
res de hormona asociados a membrana. Ligandos representativos se
presentan entre paréntesis (ANP, péptido natriurético auricular; EGF, fac-
tor de crecimiento epidérmico; GH, hormona de crecimiento; TGF-β,
factor de crecimiento transformante β).
01Gardner(001-026).indd 701Gardner(001-026).indd 7 24/8/11 23:11:2924/8/11 23:11:29ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

28. 8 CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal
citoplasmático que promueve la activación de proteína G. Algunos
agonistas pequeños, como las catecolaminas, pueden entrar en la ca-
vidad formada por los segmentos transmembrana, lo que estabiliza de
manera directa la conformación activa del receptor. Otros agonistas,
como hormonas polipeptídicas grandes, se unen principalmente al
dominio extracelular de sus receptores acoplados a proteína G. Esto
da por resultado de manera indirecta movimiento de la región trans-
membrana del receptor, y estabilización de la conformación activa del
receptor.
Hasta hace poco, se creía que los receptores acoplados a proteína
G funcionaban de manera exclusiva como monómeros. Ahora se sabe
que muchos de esos receptores se dimerizan sea consigo mismos (ho-
modimerización) o con otros receptores acoplados a proteína G (he-
terodimerización). En algunos casos, la dimerización es importante
para la biosíntesis de receptor y localización de membrana eficientes.
En otros casos, la dimerización es importante para que sean óptimas
la afinidad del ligando, la especificidad o la emisión de señales del
receptor.
Se sabe que las mutaciones hereditarias en diversos receptores
acoplados a proteína G se relacionan con enfermedad. Los fenotipos
de pérdida de función se producen por mutaciones que eliminan uno
o ambos alelos del receptor, o que dan por resultado la síntesis de
receptores con defectos de la emisión de señales. Los fenotipos de ga-
nancia de función por lo general se originan de mutaciones puntuales
que producen receptores activos desde el punto de vista constitutivo
(esto es, que asumen de manera estable la conformación del receptor
activo incluso en ausencia de un ligando agonista). Los ejemplos de
esos trastornos del receptor acoplado a proteína G relevantes para
endocrinología se describen más adelante y se comentan con mayor
detalle en otras secciones de este libro.
TRANSDUCTORES DE PROTEÍNA G
Los receptores acoplados a proteína G inician emisión de señales in-
tracelulares al activar una proteína G (o en algunos casos múltiples
proteínas G). Las proteínas G son una familia de proteínas heterotri-
méricas que regulan la actividad de moléculas efectoras (p. ej., enzi-
mas, canales de iones) (cuadro 1-2), lo que finalmente da lugar a
respuestas biológicas. La identidad de una proteína G se define por la
naturaleza de su subunidad α, de la cual depende en gran parte la ac-
tivación de efector. Las proteínas G importantes involucradas en la
acción de hormonas (y sus acciones sobre efectores) son G
s
(estimu-
lación de adenilil ciclasa), G
i
(inhibición de adenilil ciclasa; regula-
ción de canales del calcio y potasio), y G
q/11
(estimulación de fosfoli-
pasa C [PLC] β). Las subunidades β y γ de las proteínas G están
estrechamente relacionadas entre sí, y funcionan como un dímero. En
algunos casos, el dímero de subunidad βγ también regula la función
de efector.
Las proteínas G están atadas de manera no covalente a la mem-
brana plasmática y, así, están cerca de sus receptores cognados y de
sus blancos efectores. La base para la especificidad de las interaccio-
nes entre receptores y proteína G no se ha definido por completo. Es
probable que determinantes estructurales específicos presentados por
las asas citoplasmáticas del receptor acoplado a proteína G determi-
nen la identidad de las proteínas G que se activan. Es la naturaleza
de la subunidad α de la proteína G la que es crucial para el recono-
cimiento del receptor. Hay alrededor de una docena de subunidades
α de proteína G diferentes, y cientos de receptores acoplados a pro-
teína G distintos. Así, es claro que una proteína G particular es acti-
vada por un gran número de receptores diferentes. Por ejemplo, G
s

es activada por receptores para ligandos tan diversos como catecol-
aminas β-adrenérgicas y hormonas polipeptídicas grandes como la
hormona luteinizante (LH). Así, la LH es capaz de estimular la ade-
nilil ciclasa y aumentar la concentración intracelular de cAMP en
células que expresan receptores de LH (p. ej., células de Leydig de los
testículos).
La figura 1-5 es una representación esquemática de los eventos
moleculares relacionados con la activación de proteínas G por recep-
tores acoplados a proteína G. En la basal, el estado inactivo, la proteí-
CUADRO
1–
2
Las subunidades de proteína G
interactúan de manera selectiva
con receptores y mecanismos efectores
específicos.
Subunidad
de proteína G
Receptores
relacionados Efector
α
s
β-adrenérgico
TSH
Glucagon
Adenilil ciclasa
Canales del Ca
2+
Canales del K
+
α
i
α
2
-adrenérgico
Muscarínico (tipo II)
Adenilil ciclasa
Canales del Ca
2+
Canales del K
+
α
q
α
1
-adrenérgico PLC β
β/α Adenilil ciclasa (+ o –)
El PLC apoya la fosforilación
y desensibilización del
receptor mediada por βARK
H
H
GTP
α
H
R
R
R
GDP
GDP
β/γ
α
GDP
α
GTP
α
GTP
α
β/γ
β/γ
E
E
P
i
Efecto biológico
FIGURA 1–5
Transducción de señal mediada por proteína G. Se
describen las subunidades α y β/γ de una proteína G representativa
(véanse los detalles en el texto) (E, efector; H, ligando hormonal; R, re-
ceptor de hormona).
01Gardner(001-026).indd 801Gardner(001-026).indd 8 24/8/11 23:11:2924/8/11 23:11:29ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

29. CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal 9
na G es un heterotrímero intacto con difosfato de guanosina (GDP)
unido a la subunidad α. La unión de agonista a un receptor acoplado
a proteína G promueve una interacción física entre el receptor y su
proteína G cognada. Esto produce un cambio conformacional en
la proteína G, lo que da por resultado la disociación de GDP. Esto, a
su vez, permite la unión de GTP (que está presente a una concentra-
ción mucho más alta en las células que el GDP) a la subunidad α.
Entonces ocurre disociación de la subunidad α unida a GTP desde el
dímero βγ, lo que permite que estas subunidades activen sus blancos
efectores. También ocurre disociación del complejo de hormona-re-
ceptor. La duración de la activación está determinada por la actividad
de GTPasa intrínseca de la subunidad α de la proteína G. La hidró-
lisis de GTP hacia GDP termina la actividad y promueve la reasocia-
ción del trímero αβγ, lo que regresa el sistema al estado basal. La
actividad de GTPasa de subunidades α de la proteína G puede au-
mentarse mediante la acción de proteínas llamadas “reguladores de la
emisión de señales de proteína G” (proteínas RGS).
EFECTORES
Muchos efectores se han enlazado a los receptores acoplados a proteí-
na G. Varios de éstos se presentan en el cuadro 1-2. Muchas otras
proteínas G —que no se abordan aquí— están acopladas a estímulos
físicos o bioquímicos pero tienen participación muy limitada en la
acción de hormona. Como se comentó, la adenilil ciclasa, quizá
la mejor estudiada del grupo, es activada por G
s
(figura 1-6). Esta
activación da por resultado un aumento transitorio de la concentra-
ción intracelular de cAMP. El cAMP se une a la subunidad regulado-
ra inhibidora de la proteína cinasa A (PKA) inactiva, y promueve su
disociación desde el complejo, lo que permite actividad aumentada
de la subunidad catalítica. Esta última fosforila diversos sustratos ce-
lulares, entre ellos la fosforilasa cinasa hepática que inicia la cascada
enzimática que da por resultado aumento de la glucogenólisis. Tam-
bién fosforila y activa la proteína de unión al elemento de respuesta a
cAMP (CREB), que media muchas de las respuestas de transcripción
conocidas al cAMP (y hasta cierto grado al calcio) en el comparti-
mento nuclear. También se sabe que la PKA fosforila otros factores de
transcripción.
La PLC beta (PLCβ) es un segundo sistema efector que se ha es-
tudiado de manera extensa. La enzima se activa mediante transduc-
ción, mediada por G
q
, de señales generadas por una amplia gama de
complejos de hormona-receptor, incluso aquellos para angiotensina
II, agonistas α-adrenérgicos y endotelina. La activación de la enzima
lleva a división del fosfoinositol 4,5-bifosfato en la membrana plas-
mática para generar inositol 1,4,5-trifosfato (IP
3
) y diacilglicerol
CREB
TGACGTCA
CREB
Factores de
transcripción
centrales
Transcripción
aumentada
β-AR
Adenilil
ciclasa
Adrenalina Transporte hacia
el espacio extracelular
cAMP
cAMP
ATP
R
RR
Subunidad
reguladora
de PKA
PKA
Subunidad
catalítica
de PKA
Fosforilan enzimas
citosólicas
(p. ej., fosforilasa
cinasa)
Fosfodiesterasa
5'-AMP
CREB
TGACGTCA
CREB
PO
4
PO
4
G
s
Núcleo
FIGURA 1–6
Emisión de señales de receptor β-adrenérgico en los compartimentos citoplasmático y nuclear. La proteína de unión al elemento
de respuesta a cAMP (CREB) se representa unida a un CRE de consenso en el estado basal. La fosforilación de esta proteína lleva a activación de la
maquinaria de transcripción central yuxtapuesta.
01Gardner(001-026).indd 901Gardner(001-026).indd 9 24/8/11 23:11:2924/8/11 23:11:29ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

30. 10 CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal
(DAG) (figura 1-7). El primero interactúa con un receptor específico
presente en la membrana del retículo endoplasmático para promover
la liberación de Ca
2+
hacia el compartimento citoplasmático. El cal-
cio aumentado, a su vez, puede activar proteína cinasas, promover la
secreción, y fomentar la actividad contráctil. El agotamiento de los
fondos comunes de calcio intracelular por el IP
3
da por resultado
aumento de la captación de calcio a través de la membrana plasmáti-
ca (quizá por medio de la generación de IP
4
[1,3,4,5-tetrakis-fosfa-
to]), lo que activa un segundo mecanismo de emisión de señales,
aunque indirecto, que sirve para aumentar aún más la concentración
intracelular de calcio. El DAG funciona como un activador de varias
isoformas de proteína cinasa C (PKC) dentro de las células. Hay di-
versas isoformas diferentes de PKC (p. ej., α, β, γ) en un tipo de
célula dado. Varias de éstas son dependientes del calcio, una propie-
dad que, dada la actividad de IP
3
antes mencionada, proporciona la
oportunidad para una interacción sinérgica con las dos vías emisoras
de señales impulsadas por la actividad del PLCβ. Sin embargo, no
toda la actividad de PKC se deriva de la desintegración de sustrato
PIP
2
. El metabolismo de la fosfatidilcolina por PLC
PC
(fosfolipasa
selectiva para fosfatidilcolina) lleva a la generación de fosfocolina y
DAG. Se cree que esta última vía es la causa de los aumentos más
prolongados de actividad de PKC que se observan después de expo-
sición a agonista.
Otras fosfolipasas también pueden tener importancia en la emi-
sión de señales dependiente de hormona. La fosfolipasa D emplea
fosfatidilcolina como un sustrato para generar colina y ácido fosfatí-
dico. Este último puede servir como un precursor para la formación
subsiguiente de DAG. Al igual que con la PLC
PC
antes mencionada,
no se genera IP
3
como consecuencia de esta reacción. La fosfolipasa
A
2
desencadena la liberación de ácido araquidónico, un precursor de
prostaglandinas, leucotrienos, endoperóxidos y tromboxanos, todos
los cuales son mo léculas emisoras de señales por sí mismas. La contri-
bución relativa de estas otras fosfolipasas a la transducción de señal
mediada por hormona y el papel de los productos de desintegración
de lípido específicos (p. ej., fosfocolina, ácido fosfatídico) en la trans-
misión de información reguladora persiste como un área de investiga-
ción activa.
La activación de efectores por receptores acoplados a proteína G
está sujeta a mecanismos reguladores que impiden la sobreestimula-
ción de células por un ligando agonista. En el ámbito del receptor, se
sabe que ocurren dos eventos reguladores. Uno es la desensibilización,
en la cual la estimulación inicial de un receptor por sus agonistas lleva
a pérdida de la capacidad del receptor para desencadenar después
activación de proteína G. Esto se muestra de manera esquemática en
la figura 1-8 para el receptor β-adrenérgico. Hay un mecanismo regu-
lador similar para muchos receptores acoplados a proteína G. La
Receptor
PLC
PC
PLC
β2
PIP
2
Ligando
Fosfatidilcolina
G
?
G
q
Colina
DAG DAG
IP
3
Ca
2+
Ca
2+
Ca
2+
Ca
2+
-calmodulina
PKC
Fosforilación
de proteína
citoplasmática
y de membrana
Calmodulina
CaM cinasa
+
+
+
CREB
TGACTCA TGACGTCA
CREBc-jun c-fos
Factores de transcripción centrales
Transcripción
aumentada
Núcleo
FIGURA 1–7
Emisión de señales de receptor acoplado a PLCβ en los compartimentos citoplasmático y nuclear (DAG, diacilglicerol; PC, fosfatidil-
colina; PKC, proteína cinasa C; PLC, fosfolipasa).
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31. CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal 11
unión del agonista al receptor produce activación de proteína G y
origina también activación de una cinasa (llamada receptor acoplado
a proteína G cinasa, GRK) que fosforila el dominio citoplasmático
del receptor. En virtud de esta fosforilación, el receptor adquiere afi-
nidad alta por un miembro de la familia de proteínas arrestina. El
nombre “arrestina” se deriva de la observación de que el receptor ya
no es capaz de interactuar con una proteína G cuando está unido a
arrestina. De este modo, el receptor fosforilado queda desacoplado de
su proteína G, lo que impide la emisión de señales hacia el efector. El
receptor permanece inactivo hasta que una fosfatasa actúa para resti-
tuir el receptor hacia su estado no fosforilado.
Muchos receptores acoplados a proteína G también son suscepti-
bles a regulación descendente inducida por agonista, lo que da lugar
a una concentración reducida de receptores de superficie celular des-
pués de exposición de las células a un agonista. Esto puede producir-
se por internalización de receptores inducida por un agonista, seguida
por tráfico de receptores hacia lisosomas donde ocurre degradación.
Además, la exposición crónica de células a un agonista puede dar por
resultado eventos de emisión de señales que suprimen la biosíntesis
de receptores nuevos, lo que disminuye la concentración de recep-
tor de estado estable. En conjunto, estos eventos reguladores aseguran
que la célula esté protegida contra estimulación excesiva en presencia
de concentraciones altas sostenidas de un agonista.
A últimas fechas, ha quedado claro que estos eventos que sirven
para aminorar la emisión de señales de proteína G también pue-
den tener importantes funciones positivas en la promoción de la
emisión de señales celulares. Por ejemplo, la asociación de la arrestina
con receptores acoplados a proteína G puede producir activación de
vías específicas, como la vía de la MAP cinasa, y esto ocurre de ma-
nera independiente de la emisión de señales de proteína G. Además,
en algunos casos los receptores acoplados a proteína G internalizados
pueden retener la capacidad para emitir señales, y los efectos pueden
diferir de los que se producen cuando la activación ocurre en la mem-
brana plasmática.
TRASTORNOS DE PROTEÍNAS G
Y DE RECEPTORES ACOPLADOS
A PROTEÍNA G
Dos toxinas bacterianas tienen la capacidad de modificar de manera
covalente subunidades α de proteína G específicas, lo que altera su
actividad funcional. La toxina del cólera es una proteína que se une a
receptores presentes en todas las células, lo que da por resultado la
internalización de la subunidad enzimática de la toxina. La enzima de
la toxina es una ADP-ribosil transferasa que transfiere ADP ribosa
desde NAD hacia un sitio aceptor (Arg
201
) en la subunidad α de G
s
.
Esta modificación covalente inhibe mucho la actividad de GTPasa de
α
s
, lo que aumenta la activación de la adenilil ciclasa al extender la
duración de la forma de la proteína G unida a GTP, activa. Incluso
en ausencia de un receptor acoplado a proteína G activo, el GDP se
disocia (aunque con mucha lentitud) de la proteína G. Así, la toxina
del cólera finalmente activará la actividad de adenilil ciclasa incluso
sin unión de un agonista a un receptor acoplado a proteína G. El
resultado es una activación grande y sostenida de adenilil ciclasa.
Cuando ocurre esto en células epiteliales intestinales, el aumento
masivo de cAMP da por resultado el incremento de la secreción de
agua y sal característico del cólera.
La toxina de Bordetella pertussis también es una ADP-ribosil trans-
ferasa. Sin embargo, en este caso, los sustratos son subunidades α de
diferentes proteínas G, entre las que destacan G
i
y G
o
. La porción
H
H
H
H
H
R
G
ACa
R
G
ACi
R
ACi
P
Arrestina
Receptor
Adenilil ciclasa
Proteína G
Fosfatasa
ATP cAMP
β-ARK
PKA

FIGURA 1–8
Desensibilización (dependiente de cinasa) del complejo de ligando-receptor. El esquema que se muestra es para el receptor
β-adrenérgico, pero probablemente existen sistemas similares para otros tipos de receptores enlazados a proteína G (ACa, adenilil ciclasa activa; ACi,
adenilil ciclasa inactiva; β-ARK, receptor β-adrenérgico cinasa; PKA, proteína cinasa A).
01Gardner(001-026).indd 1101Gardner(001-026).indd 11 24/8/11 23:11:2924/8/11 23:11:29ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

32. 12 CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal
ADP ribosa es transferida hacia un residuo de cisteína cerca del car-
boxilo terminal de la subunidad α, una región necesaria para la inter-
acción con receptores acoplados a proteína G activados. Una vez
ADP-ribosiladas por la toxina de B. pertussis, estas proteínas G ya no
son capaces de interactuar con receptores activados y, así, quedan
detenidas en una conformación inactiva (unida a GDP). La inhibi-
ción de activación de G
i
y de G
o
mediada por receptor explica muchas
de las manifestaciones clínicas de la infección por B. pertussis.
Se observan mutaciones genéticas de subunidades α de proteína G
en varias enfermedades de seres humanos. Las mutaciones activado-
ras adquiridas de α
s
pueden producir diversos fenotipos dependiendo
del sitio de expresión de la proteína mutante. En el síndrome de
McCune-Albright, la mutación ocurre en un subgrupo de células
de la cresta neural durante la embriogénesis. Todos los descendien-
tes de estas células, incluso ciertos osteoblastos, melanocitos y células
ováricas o testiculares, expresan la proteína mutante. El resultado es
una forma de mosaicismo genético en el cual es evidente la conse-
cuencia de una producción no regulada de cAMP en tejidos particu-
lares (esto es, el trastorno óseo progresivo displasia fibrosa poliostóti-
ca, la pigmentación cutánea anormal denominada manchas café con
leche, pubertad precoz independiente de gonadotropina). En células
donde el cAMP está enlazado a proliferación celular (p. ej., tirotropas,
somatotropas), se ha mostrado que un subgrupo de pacientes con
tumores benignos tiene mutaciones activadoras adquiridas en α
s
. En
un subgrupo de tumores suprarrenales y ováricos se han reportado
mutaciones activadoras en una de las proteínas G
i
que está acoplada
a la proliferación celular, α
i2
.
Las mutaciones de pérdida de la función en α
s
se relacionan con
el trastorno hereditario seudohipoparatiroidismo tipo 1 (PHP-1a).
Este trastorno, descrito por vez primera por Fuller Albright, es el
primer ejemplo documentado de una enfermedad de seres humanos
atribuible a resistencia de células blanco a una hormona. Los afecta-
dos muestran características bioquímicas de hipoparatiroidismo (p.
ej., hipocalcemia, hiperfosfatemia), pero tienen notorio aumento de
la concentración circulante de hormona paratiroidea (PTH) y mues-
tran resistencia de célula blanco a la PTH. Muchos receptores de
hormona se acoplan a la adenilil ciclasa por medio de G
s
, aunque los
pacientes con PHP-1a por lo general sólo muestran defectos sutiles de
la capacidad de respuesta a otras hormonas (p. ej., TSH, LH). La
explicación para esto yace en las fascinantes características genéticas
de este trastorno. En resumen, los afectados tienen un alelo α
s
normal
y uno mutado. El alelo mutado no produce una forma activa de la
proteína. En estos pacientes se espera que los tejidos expresen alrede-
dor de 50% de la concentración normal de α
s
, una concentración
suficiente para apoyar la emisión de señales hacia la adenilil ciclasa.
Sin embargo, en ciertos tejidos, el gen α
s
está sujeto a la impronta
genética de tal manera que el alelo paterno se expresa poco o no se
expresa. En individuos que albergan mutaciones desactivadoras, si el
alelo paterno tiene la mutación, todas las células expresan alrededor
de 50% de la concentración normal de α
s
(derivado del alelo materno
normal). Empero, si el alelo materno tiene la mutación, las células en
las cuales ocurre impronta paterna expresan cifras bajas de α
s
o no la
expresan. Uno de los principales sitios de esta impronta paterna es el
túbulo renal proximal, un tejido blanco importante para las acciones
fisiológicas de la PTH. Esto explica la resistencia clínica a la PTH que
se observa en la PHP-1a, y explica también el hecho de que sólo un
subgrupo de pacientes con haploinsuficiencia de α
s
es resistente a la
PTH. Despierta interés que en esencia todos los pacientes con ha-
ploinsuficiencia de α
s
muestran distrofia hereditaria de Albright, un
trastorno vinculado con el desarrollo, con manifestaciones fenotípicas
que afectan diversos tejidos. Esto indica que incluso una pérdida
parcial de la emisión de señales de adenilil ciclasa es incompatible con
el desarrollo normal.
Las mutaciones en los genes que codifican para receptores acopla-
dos a proteína G se están reconociendo cada vez más como importan-
tes en la patogenia de trastornos endocrinos. Las mutaciones de la
pérdida de función por lo general necesitan ser homocigóticas (o
heterocigóticas compuestas) para que den por resultado un fenotipo
de enfermedad importante. Esto probablemente se debe al hecho de
que casi todas las células tienen un número de receptores que exce-
de lo que se necesita para la respuesta celular máxima (receptores de
repuesto). Así, una reducción de 50% de la cantidad de un receptor
de superficie celular puede tener poca influencia sobre la capacidad de
una célula blanco para responder. Sin embargo, en algunas situacio-
nes, la haploinsuficiencia de un receptor acoplado a proteína G puede
producir un fenotipo clínico. Por ejemplo, las mutaciones de pérdida
de función heterocigóticas en el receptor detector de calcio acoplado
a proteína G da por resultado el trastorno autosómico dominante
hipercalcemia hipocalciúrica familiar debido a disregulación leve de
la secreción de PTH y del manejo renal de calcio. La pérdida de fun-
ción homocigótica del receptor detector de calcio da por resultado
hiperparatiroidismo neonatal grave debido a la pérdida de la capaci-
dad del calcio plasmático para suprimir la secreción de PTH y pro-
mover la depuración renal de calcio. También se han reportado sín-
dromes de resistencia a hormona en pacientes que carecen de la
expresión de receptores acoplados a proteína G funcionales para va-
sopresina, ACTH y TSH. La pérdida de la expresión funcional del
receptor de PTH origina condrodisplasia de Blomstrand, un trastor-
no mortal debido a la incapacidad de la proteína relacionada con
PTH (un agonista de receptor de PTH) para promover el desarrollo
normal de cartílago.
Las mutaciones que hacen a los receptores acoplados a proteína G
constitutivamente activos (en ausencia de un ligando agonista) se
observan en varios trastornos endocrinos. En general, esas mutacio-
nes producen un fenotipo de enfermedad que semeja el que se obser-
va con concentraciones excesivas del agonista de la hormona corres-
pondiente. Así, las mutaciones activadoras en el receptor de TSH
producen tirotoxicosis neonatal, y las mutaciones activadoras en el
receptor de LH dan por resultado seudopubertad precoz, o testotoxi-
cosis. Las mutaciones activadoras en el receptor de PTH dan lugar a
la condrodisplasia metafisaria tipo Jansen, trastorno caracterizado
por hipercalcemia y aumento de la resorción ósea (que imitan los
efectos de la PTH excesiva sobre el hueso), y diferenciación tardía de
cartílago (que imita los efectos de la proteína relacionada con PTH
sobre el cartílago). Un método teórico para tratar trastornos origina-
dos por receptores acoplados a proteína G constitutivamente activos
sería la administración de “agonistas inversos”, agentes que estabili-
zan receptores en su conformación inactiva. Aunque se han identifi-
cado agonistas inversos para varios receptores acoplados a proteína
G, aún no se ha demostrado su éxito terapéutico. El análisis molecu-
lar de receptores acoplados a proteína G ha revelado que las mutacio-
nes puntuales, además de producir actividad constitutiva, pueden
alterar la especificidad de unión a ligando o la capacidad del receptor
para quedar desensibilizado. Es casi seguro que se encontrará que esas
mutaciones proporcionan la base para algunas endocrinopatías quizá
más sutiles.
01Gardner(001-026).indd 1201Gardner(001-026).indd 12 24/8/11 23:11:3024/8/11 23:11:30ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

33. CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal 13
RECEPTORES DEL FACTOR
DE CRECIMIENTO
Los receptores del factor de crecimiento difieren de los que ya se
describieron desde los puntos de vista tanto estructural como funcio-
nal. A diferencia de los receptores relacionados con proteína G, estas
proteínas abarcan la membrana sólo una vez, y adquieren su capaci-
dad de emisión de señales, al menos en parte, por medio de activación
de actividad de tirosina cinasa, que es intrínseca a las moléculas recep-
toras individuales. La insulina y los receptores de IGF caen dentro de
este grupo, al igual que aquellos para los reguladores autocrinos o
paracrinos del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF),
factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) y EGF. La emisión de
señales se inicia por la asociación de un ligando (p. ej., insulina) con
el dominio extracelular del receptor (figura 1-9) y dimerización sub-
siguiente de receptor. Esto da por resultado fosforilación de tirosinas
tanto en el receptor en sí como en sustratos no receptores. Se asume
que la fosforilación de estos sustratos da por resultado una cascada de
eventos de activación, similar a la descrita para los sistemas acoplados
a proteína G, que contribuye a perturbaciones en las vías intracelula-
res. La autofosforilación de las moléculas de receptor mismas se ha
estudiado de manera extensa y proporcionó cierta información inte-
resante acerca de los mecanismos que fundamentan la transducción
de señal por este grupo de proteínas.
La fosforilación de tirosina tiene lugar en ubicaciones específicas
en la molécula de receptor. Una vez fosforilados, estos sitios se aso-
cian, de manera muy específica, con diversas proteínas accesorias que
poseen capacidad emisora de señales independiente. Éstas incluyen
PLCγ, fosfoinositol (PI) 3′ cinasa, proteína activadora de GTPasa
(GAP), proteína unida al receptor del factor de crecimiento-2
(GRB2), y la familia de tirosina cinasas no receptoras Src. Estas inter-
acciones son fomentadas por la presencia de dominios de homología
de src tipo 2 muy conservada (con base en la homología de secuencia
con el protooncogén src) (SH2) en cada una de las moléculas acceso-
rias. Cada dominio SH2 individual muestra especificidad para los
aminoácidos contextuales que rodean los residuos de fosfotirosina en
la molécula del receptor. En el receptor de PDGF, por ejemplo, el
dominio SH2 de PLCγ se asocia de manera selectiva con Tir
977
y
Tir
989
, mientras que el de PI 3′ cinasa se asocia con Tir
708
y Tir
719
. Así,
la diversidad de la respuesta está controlada por secuencias contextua-
les alrededor de residuos de fosfotirosina individuales que determinan
los tipos de proteínas accesorias llevadas hacia el complejo emisor de
señales. Estas interacciones entre una proteína y otra pueden propor-
cionar un medio para activar de manera directa la molécula emisora
de señales en cuestión, quizá mediante un cambio de la conformación
estérica. De manera alternativa, pueden facilitar el secuestro de estas
proteínas accesorias en el compartimento de la membrana plasmática
o cerca del mismo, en estrecha proximidad a sustratos clave (p. ej.,
lípidos de membrana en el caso de PLCγ) u otras proteínas regulado-
ras importantes.
Algunas de estas asociaciones desencadenan eventos emisores de
señales inmediatos, pero otras (p. ej., GRB2) pueden actuar en su
mayor parte para proporcionar el andamiaje necesario para construir
un aparato emisor de señales más complejo (figura 1-10). En el caso
de GRB2, otra proteína accesoria (hijo de sevenless; SOS) se relaciona
con el complejo del receptor-GRB2 por medio de un dominio de
homología de src tipo 3 (SH3) presente en el segundo. Este dominio
reconoce una secuencia de aminoácidos ricos en prolina presentes en
la proteína SOS. A su vez, SOS facilita el montaje del complejo Ras-
Raf, que permite la activación de efectores torrente abajo, como la
proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK) cinasa (MEK). Esta
última cinasa, que posee actividad tanto de serina-treonina como de
tirosina cinasa, activa las MAPK p42 y p44 (también llamadas cinasas
reguladas por señal extracelular; ERK). La ERK actúa sobre diversos
sustratos dentro de la célula, entre ellos las RSK cinasas, que, a su vez,
fosforilan la proteína S
6
ribosómica y, así, estimulan la síntesis de
proteína. Estas reacciones de fosforilación (y su amplificación en las
circunstancias en las cuales el sustrato de MAPK es una cinasa en sí)
a menudo llevan a cambios proteicos en el fenotipo de las células
blanco.
Y
P
Receptor
Ligando
Y
P
Y
Y
Y
SH2
P
P
Y
SH2
SH3
Y
P
P
Y
SH2
SH3
Efecto
biológico
Montaje de
complejo
adicional
Efecto
biológico
SH3
FIGURA 1–9
Emisión de señales por el receptor del factor de creci-
miento que contiene tirosina cinasa. En aras de la sencillez, aquí los re-
ceptores se representan como monómeros; típicamente, la asociación
con ligando va seguida por dimerización de receptores. La autofosfori-
lación de uno o más residuos de tirosina en el receptor que tienen una
posición crucial lleva a la asociación con proteínas o efectores acceso-
rios por medio de dominios SH2 presentes en estos últimos. En algunos
casos, un dominio SH3 presente en la misma proteína conduce al reclu-
tamiento de aun otras proteínas que da pie a montaje de complejo adi-
cional.
01Gardner(001-026).indd 1301Gardner(001-026).indd 13 24/8/11 23:11:3024/8/11 23:11:30ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

34. 14 CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal
Los receptores del factor de crecimiento unidos a ligando, incluso
el receptor de insulina, también pueden emitir señales por medio de
la fosfoinositida 3-OH cinasa (PI-3K). Los dominios SH2 de la
subunidad reguladora p85 de PI-3K se asocian con el receptor del
factor de crecimiento por medio de residuos de fosfotirosina especí-
ficos (Tir
740
y Tir
751
en el receptor de PDGF) de una manera similar
a la antes descrita para GRB2 (figura 1-10). Esto lleva a la activación
de la subunidad catalítica p110 de PI-3K, y producción aumenta-
da de fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PIP
3
) y fosfatidilinositol-3,4-
bifosfato (PI[3,4]P
2
). Estas últimas moléculas secuestran proteína
cinasa B (también conocida como Akt) en la membrana celular me-
diante asociación con los dominios de homología con plekstrina en
el amino terminal de la molécula de cinasa. Esto, a su vez, lleva a la
fosforilación de PKB en dos sitios separados (Tr
308
en el dominio de
cinasa activo y Ser
473
en la cola carboxilo terminal) por cinasas de-
pendientes de PIP
3
(PDK1 y PDK2). Estas fosforilaciones dan lugar
a activación de PKB. En el caso de células blanco sensibles a la insu-
lina, los blancos torrente abajo de la PKB activada (p. ej., después de
estimulación por insulina) son 6-fosfofructo-2-cinasa (actividad au-
mentada), glucógeno sintasa cinasa-3 (GSK3) (actividad disminui-
da), el transportador de glucosa con capacidad de respuesta a insulina
GLUT 4 (translocación y actividad incrementada), y p70 S6 cinasa
(actividad aumentada). Esto lleva a incremento de la glucólisis, de la
síntesis de glucógeno, del transporte de glucosa, y de la síntesis de
proteína, respectivamente. Asimismo, cada vez hay más evidencia
que sugiere que PKB puede proteger a las células contra muerte ce-
lular programada mediante fosforilación de proteínas clave en la vía
apoptótica.
Se ha reportado que los receptores acoplados a proteína G también
pueden activar la cascada Raf-MEK-ERK, aunque en este caso la
señal se transmite por medio de una proteína tirosina cinasa no recep-
tora (NRPTK, como Src y Fyn) más que las tirosina cinasas enlazadas
con el receptor del factor de crecimiento tradicionales. No se entien-
den por completo los detalles del mecanismo, pero parece requerir la
participación de β-arrestina (véase antes) como una molécula adapta-
dora que enlaza el receptor de proteína G a la NRPTK. Despierta
interés que esto implica que la β-arrestina, que termina el acopla-
miento entre el receptor y la proteína G, en realidad promueve el
acoplamiento entre el receptor desensibilizado y efectores torrente
abajo tradicionalmente relacionados con activación dependiente del
factor de crecimiento.
RECEPTORES DE CITOCINA
Éstos incluyen los receptores para diversas citocinas, eritropoyetina,
factor estimulante de colonias, GH y prolactina. Estos receptores de
membrana celular tienen un tramo hidrofóbico interno de aminoáci-
dos, lo que sugiere que abarcan la membrana pero sólo una vez (figu-
ra 1-4). Pueden estar compuestos de monómeros o heterodímeros de
diferentes moléculas.
Receptores de hormona de crecimiento
y de prolactina
Los receptores para GH y prolactina son receptores de citocina pro-
totípicos (figura 1-11). Despierta interés que el empalme alternativo
del transcrito primario del gen que codifica para receptor de GH da
por resultado un “receptor” acortado que carece del fijador a la mem-
brana y el dominio carboxilo terminal de la proteína. Este “receptor”
Ras
Raf-1
MEK-1
ERK
ERK
SRF AP-1
GRB2
PIP
3
PI(3, 4)P
2
P
P
P
PPKB
p110
p85
PI3K
PDK1
PDK2
Ligando
6-PFK
GSK3
GLUT4
Cinasa S
6
SOS
FIGURA 1–10
Vía dependiente del factor de crecimiento. Montaje de los componentes involucrados en los mecanismos de emisión de señales
Ras/Raf/MEK/MAPK y PI-3K/PKB.
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35. CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal 15
se secreta y sirve para unirse a GH en el espacio extracelular (p. ej.,
plasma circulante). A diferencia de los receptores del factor de creci-
miento antes descritos, los receptores de GH carecen de un dominio
tirosina cinasa. Diferentes dominios de una molécula de GH única se
asocian con regiones homólogas de dos receptores de GH indepen-
dientes, lo que promueve la dimerización de los receptores y la aso-
ciación subsiguiente con, y la activación de, cinasa Janus (JAK) 2.
JAK2 sufre autofosforilación, y de manera concurrente la tirosina
fosforila los receptores de GH. Esto último proporciona un sitio de
acoplamiento para los factores transductores de señal y activador
de transcripción (STAT); STAT 5a y 5b parecen ser en particular re-
levantes para la acción de la GH y la prolactina. Los STAT se fosfori-
lan, se disocian del receptor de GH, migran hacia el núcleo, y se unen
a elementos reguladores de DNA de unión a STAT (SIE/ISRE/GAS)
específicos, de los cuales depende el control de transcripción de genes
blanco de la GH, como IGF-1. La familia STAT consta de varios
miembros, y hay especificidad de ciertos receptores de citocina para
ciertos miembros de dicha familia. Esto ayuda a dirigir la especifici-
dad de la emisión de señales por cada tipo de receptor. La emisión de
señales de STAT también está regulada por una familia de inhibidores
denominada proteínas supresoras de emisión de señales de citocina
(SOCS). Las proteínas SOCS se unen a JAK y proteínas STAT, y las
establecen como blanco para la degradación. Las proteínas SOCS son
inducidas después de unión a citocina/hormona, y ayudan a autorre-
gular la emisión de señales en esta vía.
Receptores de TGF-β
Estos receptores se unen a diversos ligandos que incluyen la citocina
del factor de crecimiento transformante β (TGF-β) y las hormonas
inhibina, activina y hormona antimülleriana (AMH). Los ligandos
para estos receptores típicamente son homodímeros o heterodímeros
de subunidades que tienen estructura dependiente de cisteína, muy
conservada. Los receptores de la familia del TGF-β se unen a ligandos
por medio de un receptor heterodimérico que consta de dos subuni-
dades transmembrana conocidas como receptores tipo I y tipo II (fi-
gura 1-12). Hay varias subunidades de receptor tipo I y tipo II dife-
rentes en esta familia, y pueden formarse pares tipo I/tipo II entre
varios miembros de la familia diferentes. Los receptores tanto tipo I
como tipo II tienen un dominio de serina/treonina cinasa intracelu-
lar. El receptor tipo II está fosforilado y es activo de manera constitu-
tiva, no así el receptor tipo I. Los ligandos en esta familia inicialmen-
te se unen al receptor tipo II. El receptor tipo I es reclutado hacia el
complejo donde el receptor tipo II cinasa fosforila y activa el receptor
tipo I, que entonces propaga más la señal. Torrente abajo en la vía de
emisión de señales hay un grupo de blancos de fosforilación llamados
las proteínas Smad. Estas proteínas, en el momento de la fosforila-
ción, pueden migrar hacia el núcleo para activar, o reprimir, o ambos,
la transcripción de genes blanco.
Receptores de TNF
La familia de receptores del factor de necrosis tumoral (TNF) es un
grupo grande de receptores de citocina que se unen a ligandos tanto
solubles como asociados a membrana celular. Un miembro impor-
tante de esta familia es el receptor activador del factor nuclear κB
(RANK) que desempeña una función crucial en la regulación de la
fisiología ósea (capítulo 8). Estos receptores constan de un complejo
trimérico de tres receptores transmembrana únicos que se unen a
ligando. La cola citoplasmática de muchos receptores de TNF (inclu-
GH
GHR GHR
Y
Y
JAK2
Y
Y
JAK2
P
P P
P
P P
P
P
STAT STAT
STAT
DNA
Transcripción
STAT
SIE GAS ISRE
STAT STAT
GH
GHR GHR
Y
YJAK2
Y
YJAK2
P P
P
GH
GHR GHR
Y YY
JAK2
Y
JAK2
P
FIGURA 1–11
Emisión de señales por el receptor de hormona de crecimiento (GHR). Diferentes porciones de una molécula de hormona de
crecimiento única se asocian con regiones homólogas de dos moléculas de GHR independientes. Se cree que esto lleva al reclutamiento de cinasa
Janus 2 (JAK2), que fosforila el GHR, lo que proporciona un sitio de acoplamiento para STAT. Este último es fosforilado, se disocia desde el complejo
de receptor unido a ligando, y migra hacia el núcleo, donde se asocia con elementos de unión de genes blanco, y regula la transcripción.
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36. 16 CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal
so RANK) interactúa con una familia de moléculas adaptadoras lla-
madas factores relacionados con el receptor de TNF (TRAF) que
activan varias vías torrente abajo, la más importante de las cuales
es la activación del factor nuclear kappa B (NF-κB) (figura 1-13). La
activación del NF-κB es un evento fundamental en muchas respues-
tas inflamatorias, si no es que en todas, y lleva a la inducción de
muchas moléculas, incluso las involucradas en vías apoptóticas,
de citocina y de quimiocina. La emisión de señales de receptor de
TNF lleva a la activación de NF-κB por medio de fosforilación
del complejo de I-κB cinasa heterotrimérico (IKK), que a continua-
ción fosforila el inhibidor de NF-κB (I-κB). I-κB forma complejos
con NF-κB en el citosol, y lo mantiene inactivo; sin embargo, cuan-
do I-κB es fosforilado se disocia del complejo y sufre degradación
por medio de la vía de proteasoma dependiente de ubiquitina. Des-
pués, NF-κB se transloca hacia el núcleo, donde regula la transcrip-
ción de gen.
RECEPTORES ENLAZADOS
CON GUANILIL CICLASA
La activación de cascadas de emisión de señales dependientes de la
guanilil ciclasa puede ocurrir por medio de dos mecanismos indepen-
dientes. El primero comprende activación de la guanilil ciclasa solu-
ble, una enzima que contiene hem, que es activada por el gas óxido
nítrico (NO) generado en la misma célula o en células vecinas. El NO
es producido por la enzima óxido nítrico sintasa. La NO sintasa exis-
te como tres isozimas diferentes en tejidos corporales seleccionados.
Las formas constitutivas de NO sintasa (NOS) se producen en células
endoteliales (NOS-3) y en células neuronales (NOS-1). La enzima
endotelial posee sitios de unión para FAD y FMN, así como para
calcio, y parece requerir este último para tener actividad óptima. Los
agentes como la bradicinina y la acetilcolina, que interactúan con
receptores sobre la superficie de células endoteliales y aumentan la
concentración intracelular de calcio, desencadenan un incremento de
la actividad de NO sintasa constitutiva, con generación consiguien-
te de NO, y activación de actividad de guanilil ciclasa soluble en cé-
lulas de músculo liso vascular vecino (figura 1-14). Así, en este caso,
la actividad vasodilatadora (dependiente de cGMP) de la acetilcolina
requiere ondas secuenciales de actividad emisora de señales en dos
tipos de células diferentes para realizar el efecto fisiológico final.
Receptor tipo II Receptor tipo I
Receptor tipo II Receptor tipo I
Receptor tipo II Receptor tipo I
P
P
P
P
PP
P
P
P
P
PSmad
TGF-β
TGF-β
Smad

FIGURA 1–12
Emisión de señales por los receptores de TGF-β. El ligando de TGF-β primero se acopla con el receptor tipo II que tiene un dominio
de serina/treonina cinasa intracelular que es constitutivamente activo. Después de unión a ligando, el receptor tipo I a continuación se recluta hacia
el complejo, y el receptor tipo II puede fosforilar el dominio de serina/treonina cinasa intracelular del receptor tipo I. Esto a continuación propaga la
señal torrente abajo, lo que lleva a la fosforilación y activación de proteínas Smad que pueden migrar hacia el núcleo y activar la transcripción de
gen o reprimirla.
P
IKK IKK P
Receptor de TNF
Ligando
Núcleo
Citoplasma
Degradación
NFκ−BNFκ−B
Iκ−B
Iκ−B
Activación,
o represión, o
ambas, de la
transcripción
de gen
FIGURA 1–13
Emisión de señales de receptor de TNF. El TNF se
une a un receptor de superficie celular trimolecular que transmite una
señal torrente abajo que lleva a la fosforilación y activación de la I-κB ci-
nasa (IKK). La IKK fosforila el inhibidor de NF-κB (I-κB) que se marca en-
tonces para degradación por medio de una vía proteosómica
dependiente de ubiquitina. Esto permite que el NF-κB migre hacia el
núcleo donde puede llevar a cabo activación o represión de la trans-
cripción de gen.
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37. CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal 17
La forma inducible (i) de la NO sintasa (NOS-2) se encuentra de
manera predominante en células inflamatorias del sistema inmunita-
rio, aunque también se ha reportado que está presente en células de
músculo liso de la pared vascular. A diferencia de la forma endotelial
de la NO sintasa, la expresión de la iNO sintasa es baja en el estado
basal. El tratamiento de células con diversas citocinas desencadena un
incremento de nueva síntesis de iNO sintasa (de ahí el componente
inducible de la actividad de iNO sintasa), probablemente por medio
de activación de elementos cis específicos en el promotor de la iNO
sintasa. De este modo, las hormonas, las citocinas o los factores de
crecimiento que tienen la capacidad de inducción de actividad de la
iNO sintasa, pueden dirigir al menos parte de su actividad emisora de
señales por medio de una vía dependiente de cGMP.
Un tercer mecanismo para aumentar la concentración de cGMP
dentro de células blanco involucra la activación de guanilil ciclasas
particuladas (figura 1-15). Desde un punto de vista endocrino, esto
comprende predominantemente los receptores de péptido natriuréti-
co (NPR). El NPR-A es un receptor de dominio transmembrana
único (de alrededor de 130 kDa) con un dominio extracelular grande
que proporciona reconocimiento y unión de ligando. Esto va seguido
por un dominio transmembrana hidrofóbico y un dominio intracelu-
lar grande que alberga la función emisora de señales. La porción
amino terminal de esta región intracelular contiene un dominio de
homología de cinasa (KHD) de unión a ATP que está involucrado en
la regulación de la actividad de ciclasa, mientras que el dominio car-
boxilo terminal contiene el centro catalítico de la guanilil ciclasa
particulada. Se cree que la asociación de ligando con el dominio ex-
tracelular lleva a un cambio conformacional en el receptor que sus-
pende el control inhibidor tónico del dominio parecido a cinasa,
y permite la activación de la actividad de guanilil ciclasa. Estudios
recientes sugieren que el GTPasa Rac pequeño puede activar de ma-
nera directa el dominio catalítico por medio de su cinasa PAK (cinasa
activada por p21) efectora. NPR-B, el producto de un gen separado,
tiene una topología similar y homología de secuencia relativamente
alta con el producto de gen NPR-A; sin embargo, mientras que
NPR-A muestra respuesta de manera predominante al péptido na-
triurético auricular (ANP) cardiaco y al péptido natriurético cerebral
(BNP), NPR-B es activado por el NP tipo C (CNP), un péptido que
se encuentra en el sistema nervioso central, el endotelio y tejidos re-
productores, no así en el corazón. Así, la expresión segregada del li-
gando y su receptor cognado transmite un alto nivel de especificidad
de respuesta a estos dos sistemas pese al hecho de que comparten un
mecanismo efector final común. Cabe hacer notar que tanto el
NPR-A como el NPR-B requieren un alto grado de fosforilación en
el dominio de homología de cinasa para retener sensibilidad a agonis-
ta. La desfosforilación, quizá por medio de exposición (desencadena-
da por agonista) de los residuos de fosfoserina a actividad de fosfatasa
reguladora en la célula blanco, da por resultado desensibilización del
receptor. En seres humanos, la mutación homocigótica de los genes
NPR-B da por resultado displasia acromesomélica, tipo Maroteaux
(AMDM), una forma rara de enanismo autosómico recesivo con ex-
tremidades cortas.
Endotelio
Músculo
liso
Acetilcolina
Bradicinina
Arginina
CitrulinaNO
NO
+
eNOSCa
2+
O
2
PKG
PKG
iNOS
−
GTP
GTP
cGMP
cGMP
GC soluble
GC soluble
Vasorrelajación
Esteroides
Citocinas

FIGURA 1–14
Emisión de señales por medio de las óxido nítrico sintasa (NOS) endotelial (e) e inducible (i) en la pared vascular. La activación
de eNOS en la célula endotelial o de iNOS en las células de músculo liso vascular lleva a un incremento del NO y estimulación de la actividad de
guanilil ciclasa (GC) soluble. Los aumentos subsiguientes de cGMP activan la proteína cinasa dependiente de cGMP (PKG) y promueven la
vasorrelajación.
01Gardner(001-026).indd 1701Gardner(001-026).indd 17 24/8/11 23:11:3124/8/11 23:11:31ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

38. 18 CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal
ACCIÓN NUCLEAR DE HORMONAS
PEPTÍDICAS
Aunque los blancos iniciales de la emisión de señales de receptor de
hormona peptídica parecen estar confinados al citoplasma, está claro
que estos receptores también pueden tener profundos efectos sobre la
actividad de transcripción nuclear. Logran esto por medio de los mis-
mos mecanismos que usan para regular la actividad enzimática en el
compartimento citoplasmático (p. ej., por medio de activación de ci-
nasas y fosfatasas). Sin embargo, en este caso, los blancos finales son
factores de transcripción que rigen la expresión de genes blanco. Los
ejemplos incluyen activación hormonal de factores de transcripción
nucleares c-Jun y c-Fos que constituyen el complejo AP-1 heterodi-
mérico. Se ha mostrado que este complejo altera la expresión de una
amplia variedad de genes eucarióticos por medio de asociación con un
elemento de reconocimiento específico, llamado el elemento de res-
puesta a forbol éster (TPA) (TRE), presente dentro de la secuencia
de DNA de sus promotores respectivos. Otros receptores de factor de
crecimiento que usan el mecanismo de emisión de señales dependien-
te de MAPK parecen dirigirse al factor de respuesta sérico (SRF) y sus
proteínas de complejo ternario relacionadas. Se cree que la modifica-
ción postraduccional de estos factores de transcripción amplifica la
señal que proviene de este complejo, cuando se asocia con el elemen-
to de respuesta sérico (SRE) cognado, hacia el aparato de transcrip-
ción central. La activación de proteína cinasa A dependiente de cAMP
da por resultado la fosforilación de una proteína nuclear CREB (pro-
teína de unión al elemento de respuesta a cAMP) en Ser
119
, un evento
que da por resultado actividad de transcripción aumentada de promo-
tores cercanos. Esto último requiere la participación de una proteína
de unión a CREB (CBP) intermedia. La CBP es una molécula coac-
tivadora que fija desde el punto de vista funcional la CREB a proteí-
nas de la maquinaria de transcripción central. Despierta interés que la
CBP también puede tener una participación similar en la emisión de
señales de receptor nuclear (NR) (véase “Receptores nucleares”). Se
sabe que la GH induce la fosforilación de una proteína de 84 kDa y
una de 97 kDa en células blanco. Se ha mostrado que estas proteínas
se asocian con el elemento inducible por sis (SIE) en el promotor c-fos,
y que tienen un papel en la actividad de citocina emisora de señales
que trafica a través de este elemento. Queda por demostrar si estas
proteínas desempeñan un papel funcional similar en la mediación de
efectos dependientes de la GH. Varios estudios recientes han propor-
cionado evidencia que sugiere que diversas hormonas peptídicas y
factores de crecimiento pueden unirse a receptores de alta afinidad en
el núcleo celular. Aún no se define el papel que desempeñan estos
receptores —si es que desempeñan alguno— en la contribución al
perfil de emisión de señales de estos péptidos.
RECEPTORES NUCLEARES
Los NR, que incluyen aquellos para los glucocorticoides, mineralocor-
ticoides, andrógenos, progesterona, estrógenos, hormona tiroidea y
vitamina D, difieren de los receptores de la membrana de superficie
antes descritos por cuanto son receptores solubles con proclividad a
usar regulación de transcripción como un medio de promover sus
efectos biológicos. De este modo, aunque algunos receptores están
compartimentados en el citoplasma (p. ej., receptor de glucocorticoi-
de), mientras que otros están confinados al núcleo (p. ej., receptor de
hormona tiroidea), todos operan dentro de la cromatina nuclear para
iniciar la cascada de emisión de señales. Estos receptores pueden agru-
parse en dos subtipos principales con base en propiedades estructura-
les y funcionales compartidas. El primero, la familia de receptor de
esteroide, incluye el receptor de glucocorticoide (GR) prototípico, y
los receptores para mineralocorticoides (MR), andrógenos (AR) y pro-
gesterona (PR). El segundo, la familia de receptor tiroideo, incluye el
receptor de hormona tiroidea (TR), y los receptores para estrógeno
(ER), ácido retinoico (RAR y RXR) y vitamina D (VDR), así como el
receptor activado por proliferador de peroxisomas (PPAR). También
hay los llamados receptores huérfanos que tienen homología estructu-
ral con miembros de la familia de NR en el sentido más amplio. Para
éstos, se desconoce el “ligando”, y quedan por determinar sus papeles
funcionales en la regulación de la expresión de gen. En total, hay 48
receptores nucleares y receptores huérfanos en seres humanos.
FAMILIA DE RECEPTOR DE ESTEROIDE
Los receptores de esteroide (esto es, GR, MR, AR y PR), en condicio-
nes basales, existen como complejos citoplasmáticos, multiméricos,
Ligando de péptido
natriurético
Dominio de unión a ligando
extracelular
Dominio de homología
de cinasa
Guanilil ciclasa
particulada
Efectos directos sobre
canales de iones
PKGPDE
cGMPGTP
Rac/PAK-1
Membrana
plasmática
FIGURA 1–15
Emisión de señales por guanilil ciclasa particulada.
El ligando (ANP o BNP para el receptor de péptido natriurético tipo A, o
CNP para el receptor tipo B) se asocia con el dominio extracelular del
receptor. Esto produce un cambio en el receptor que reduce la afinidad
por ligando y altera la conformación del dominio de homología de ci-
nasa (KHD) que, a su vez, revierte la inhibición tónica de la actividad de
guanilil ciclasa particulada en la porción carboxilo terminal del receptor.
Se cree que Rac y PAK-1 activan el receptor por medio de una interac-
ción más directa con el dominio de guanilil ciclasa. El aumento de la ac-
tividad de ciclasa incrementa la concentración celular de cGMP, lo cual
aumenta la actividad de proteína cinasa G (PKG) mediante un mecanis-
mo similar al descrito para el cAMP (figura 1-6), regula la actividad de
fosfodiesterasa (PDE), y altera las propiedades de transporte de ion de
la célula blanco.
01Gardner(001-026).indd 1801Gardner(001-026).indd 18 24/8/11 23:11:3224/8/11 23:11:32ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

39. CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal 19
que incluyen las proteínas de choque térmico (HSP) 90, 70 y 56. El
ER, aunque demuestra asociación similar con HSP, está confinado en
gran parte al compartimento nuclear. La asociación del ligando este-
roide con el receptor da lugar a disociación del HSP. Esto, a su vez,
expone una señal de translocación nuclear previamente sepultada en
la estructura del receptor, e inicia el transporte del receptor al núcleo,
donde se asocia con el elemento de respuesta a hormona (figura
1-16).
Cada uno de los miembros de la familia se ha clonado y secuen-
ciado, y pueden obtenerse estructuras cristalográficas para muchos de
ellos. En consecuencia, se sabe mucho acerca de su estructura y fun-
ción (figura 1-17). Cada uno tiene un dominio amino terminal ex-
tendido de longitud variable, y homología de secuencia limitada con
otros miembros de la familia. En al menos algunos receptores, se cree
que esta región, que se ha llamado AF-1, participa en la función de
transactivación por medio de la cual los receptores individuales pro-
mueven aumento de la transcripción de gen. La importante variabili-
dad de la longitud de las regiones amino terminal de los diferentes
receptores sugiere diferencias potenciales en sus mecanismos respecti-
R
R
HRE
TATA
Factores de
transcripción
centrales
pre-mRNA
H
H
R
H
R
H
R
H
Membrana plasmática
HSP
R
HSP
HSP
Alteración del paso por fases
de nucleosoma/estructura de cromatina
Membrana nuclear
mRNA
me
G AAAA
Proteína
FIGURA 1–16
Emisión de señales por medio del complejo de receptor de esteroide. Los miembros de la familia del gen TR emplean mecanismos
similares, aunque la mayor parte de estos últimos está concentrada en el compartimento nuclear y no se relaciona con el complejo de proteínas de
choque térmico (HSP) antes de unión a ligando (
me
G, metil guanosina).
NH
2
DBD LBD
Transactivación
independiente
de ligando
Unión a DNA
Dimerización
Heterodimerización
y homodimerización
Unión a ligando
Transactivación
dependiente de ligando
Translocación nuclear
Asociación con proteínas
de choque térmico

FIGURA 1–17
Estructura esquemática de una molécula de recep-
tor de esteroide representativa. Se dan designaciones separadas a los
dominios amino terminal (NH
2
), de unión a DNA (DBD), y de unión a li-
gando (LBD). La actividad funcional relacionada con cada uno de estos
dominios individuales, según se determina mediante estudios de muta-
génesis, se indica por debajo de cada dominio individual.
01Gardner(001-026).indd 1901Gardner(001-026).indd 19 24/8/11 23:11:3224/8/11 23:11:32ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

40. 20 CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal
vos para regulación de transcripción. El amino terminal va seguido
por una región básica que tiene un alto grado de homología de se-
cuencia en las familias de genes que codifican para receptor tanto de
esteroide como de tiroides. Esta región básica codifica para dos moti-
vos dedo de cinc (figura 1-18) que se ha mostrado que establecen
contactos en el surco principal del elemento de reconocimiento de
DNA cognado (véase más adelante). Con base en datos cristalográfi-
cos reunidos para la región de unión a DNA del GR, se sabe que la
secuencia de aminoácidos que yace entre el primer y segundo dedos
(esto es, la hélice de reconocimiento) se encarga de establecer contac-
tos específicos con el DNA. El segundo dedo proporciona los contac-
tos estabilizadores que incrementan la afinidad del receptor por el
DNA. La región de unión a DNA también alberga residuos de ami-
noácidos que contribuyen a la dimerización de monómeros dispues-
tos de manera contigua en el elemento de reconocimiento de DNA.
Después de la región básica está el dominio carboxilo terminal de la
proteína. Este dominio se encarga de la unión del ligando relevante,
la dimerización o heterodimerización del receptor, y asociación con
las proteínas de choque térmico. También contribuye a la función de
transactivación dependiente de ligando (incorporada en un subdomi-
nio denominado AF-2) que impulsa la actividad de transcripción.
Despierta interés que, en casos seleccionados, se ha mostrado que no
ligandos tienen la capacidad de activar receptores de esteroide. La
dopamina activa el receptor de progesterona e incrementa la actividad
de transcripción dependiente de PR, probablemente por medio de un
evento de fosforilación, que desencadena un cambio conformacional
similar al producido por la asociación del receptor con progesterona.
Las regiones de unión a DNA de estos receptores hacen contacto
con el DNA por medio de un HRE canónico, que se describe en el
cuadro 1-3. Despierta interés que cada receptor en la subfamilia indi-
vidual se une al mismo elemento de reconocimiento con afinidad
alta. Así, la especificidad de la acción de hormona debe establecerse
sea mediante secuencia de DNA contextual que yace fuera del ele-
mento de reconocimiento, o mediante otras interacciones entre DNA
y proteína, no de receptor, situadas en estrecha proximidad al elemen-
to. Es interesante que el GR, así como algunos otros NR (p. ej., ER),
tienen la capacidad de unirse a secuencia de DNA que carece de HRE
clásico. Originalmente descritos en el promotor del gen que codifica
para proliferina del ratón, estos elementos compuestos se asocian con
complejos heterólogos que contienen GR, así como con componen-
tes del complejo de factor de transcripción AP-1 (esto es, c-Jun y
C
CC
G
S
C
KV F FKRAV E GQHNY L
CC
AG
R
N
D
D
K
I
R
R
K
N
C
P
A
R
Y
R
K
C
L
Q
A
C
I
I
Zn
2+
Zn
2+
S
D
E
A
S
GH
Y
G
V
L
T
V
L

440

460

470

480

C
500
Hélice de reconocimiento

FIGURA 1–18
Esquema de dos dedos de cinc, junto con ion cinc coordinado, que constituyen el dominio de unión a DNA del receptor de glu-
cocorticoide (los aminoácidos están numerados en relación con el receptor de longitud completa). Las regiones sombreadas denotan dos estructu-
ras helicoidales alfa que están orientadas perpendicularmente entre sí en la molécula de receptor. La primera de éstas, la hélice de reconocimiento,
hace contacto con bases en el surco principal del DNA. Las flechas de color rojo identifican aminoácidos que tienen contacto con bases específicas
en el elemento de respuesta a glucocorticoide (GRE). Las flechas de color negro identifican aminoácidos que confieren especificidad para el GRE; sus-
tituciones selectivas en estas posiciones pueden desviar la especificidad del receptor hacia otros elementos de respuesta. Los puntos identifican ami-
noácidos que hacen contactos específicos con el esqueleto fosfato del DNA. (Modificada de Luisi BF et al. Reimpresa, con autorización, de Nature.
1991;352:498. Copyright 1991 por Macmillan Magazines Ltd.)
CUADRO
1–
3
Elementos de reconocimiento de DNA
para clases principales de receptores
de hormona nuclear.
a
Elemento Secuencia de reconocimiento Receptor
HRE
AGAACANNNTGTTCT
Glucocorticoide
Mineralocorticoide
Progesterona
Andrógeno
ERE
AGGTCANNNTGACCT
Estrógeno
TRE
AGGTCA(N)
n
AGGTCA
Vitamina D
Hormona tiroidea
Ácidos retinoicos
Ligandos PPAR
a
Los elementos representan secuencias de consenso seleccionadas para recalcar la natu-
raleza modular de los medios sitios y su capacidad para la generación de palíndromo.
Las secuencias se leen en la dirección 5′ a 3′. N denota un nucleósido espaciador (A, G, C
o T). Los medios sitios se identifican por las flechas suprayacentes. El TRE está dispuesto
como una repetición directa pero también puede existir como un palíndromo o un
palíndromo invertido. Un número variable de nucleótidos espaciadores está posicio-
nado entre las dos repeticiones directas, dependiendo del tipo de receptor de hormona.
Se prefieren tres, cuatro o cinco nucleósidos (esto es, n = 3, 4 o 5) para la unión de VDR,
TR o RAR, respectivamente.
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41. CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal 21
c-Fos). Despliegan actividad reguladora singular en el ámbito de
promotores posicionados en forma contigua. Un elemento compues-
to de ese tipo, por ejemplo, dirige efectos de transcripción muy espe-
cíficos dependiendo de si el complejo incluye el GR o el MR.
Se ha reportado que varios esteroides, en particular los glucocorti-
coides y los estrógenos, tienen efectos independientes sobre la estabi-
lidad de transcritos de gen blanco. En este punto, no está claro qué
función tienen los receptores de hormona en este proceso, y si la es-
tabilización de transcrito está ligada mecánicamente al aumento de la
actividad de transcripción.
FAMILIA DE RECEPTORES DE TIROIDES
Este grupo incluye el TR, RAR, RXR, ER, PPAR y VDR. Comparten
un alto grado de homología con el protooncogén c-erbA, y alta afini-
dad para un sitio de reconocimiento de DNA común (cuadro 1-3).
Con la excepción del ER, no se asocian con la HSP, y están unidos de
manera constitutiva a la cromatina en el núcleo celular. De nuevo, la
especificidad de unión para cada uno de los receptores individuales
probablemente es conferida por una secuencia contextual que rodea
este elemento, la orientación de los elementos (p. ej., repeticiones
directas o repeticiones invertidas o palíndromos), la polaridad (o sea,
posición 5′ en contraste con 3′ en dos repeticiones sucesivas), y el
número y la naturaleza de los nucleótidos espaciadores que separa las
repeticiones.
El ER se une a su RE como un homodímero, mientras que el
VDR, RAR, RXR y TR prefieren unión como heterodímeros. La
naturaleza de las parejas heterodiméricas ha proporcionado algo de
información interesante acerca de las características biológicas de estos
receptores. Las parejas asociadas a TR más prevalentes parecen ser los
receptores X de retinoide. Estos últimos receptores, que como homo-
dímeros forman asociaciones de alta afinidad con el ácido 9-cis-reti-
noico, también forman complejos heterodiméricos en el estado no
unido a ligando con VDR y RAR. En los casos individuales en los
cuales se ha examinado, la heterodimerización con RXR amplifica
tanto la unión a DNA como la actividad funcional de estos otros
receptores. Así, la capacidad para formar esos complejos heterodimé-
ricos puede contribuir de manera significativa a la flexibilidad y la
potencia de estos sistemas receptores de hormona en la regulación de
la expresión de gen. Despierta interés que la ubicación (5′ en contra-
posición con 3′) de las proteínas participantes en el RE es importan-
te en la determinación del resultado funcional de la asociación. En
casi todas las situaciones enlazadas con activación de transcripción,
RXR parece preferir la posición torrente arriba (5′) en el complejo
dimérico. De este modo, la diversidad de la respuesta es engendrada
por la selección de elementos de reconocimiento (p. ej., sitios mono-
méricos, en contraposición con diméricos, en contraposición con
oligoméricos) y por la elección y la colocación de la pareja dimérica
(p. ej., homodímero en contraposición con heterodímero) cuando es
aplicable.
Se han descrito las estructuras cristalográficas de los dominios de
unión a ligando (LBD) de varios miembros de la familia TR. Éstas
incluyen el RXRα no unido a ligando dimérico, RARγ unido a ligan-
do monomérico, TRα unido a ligando monomérico, agonista dimé-
rico (esto es, estradiol) —y antagonista (o sea, raloxifeno)— ERα
unido a ligando, VDR unido a ligando, y PPARγ unido a ligando. Un
LBD compuesto despliega un patrón de plegado común con 12 héli-
ces alfa (numeradas por convención H1 a H12) y un giro beta con-
servado. Existe cierta variabilidad por cuanto no hay H2 en RARγ, y
hay una hélice H2′ corta en PPARγ, pero la configuración estructural
general está preservada. La interfaz dimérica se forma por medio de
interacción de aminoácidos ubicados en las hélices 7 a 10; H10 ejerce
la influencia más fuerte. Esas interacciones parecen ser importantes
para interacciones tanto homodiméricas como heterodiméricas. Se ha
mostrado que ocurre unión del ligando mediante lo que se ha deno-
minado un mecanismo de “ratonera”. En el estado sin ligando, H12,
que contiene el dominio de activación carboxilo terminal AF-2, es
desplazado lejos de la bolsa de unión a ligando (figura 1-19). La aso-
ciación de ligando agonista (p. ej., estradiol en el caso del ER) con el
centro hidrofóbico del receptor lleva a un reposicionamiento de H12
sobre la cavidad de unión a ligando, donde estabiliza interacciones
entre receptor y ligando, y cierra la “ratonera”. La unión de un ligan-
do antagonista como el raloxifeno, que debido a su estructura engen-
dra obstáculo estérico en la bolsa de unión a ligando, evita el cierre de
H12 hacia la posición agonista normal. En lugar de eso, H12 se plie-
ga hacia una ubicación alternativa entre H4 y H3, conformación que
suprime la función de activación del receptor (véase más adelante). La
estructura cristalina de un par receptor nuclear de longitud completa
(en este caso PPAR gamma y RXR alfa) muestra que la proteína
PPAR gamma domina su pareja heterodimérica, lo que dicta la es-
tructura general del complejo.
Se han elucidado parcialmente los fundamentos mecanicistas de
la regulación de transcripción por los NR (figura 1-20). En el estado
no unido a ligando, los dímeros de receptor se asocian con un com-
plejo macromolecular que contiene las proteínas represoras N-CoR o
SMRT, un correpresor de transcripción Sin3, y una histona desaceti-
lasa RPD3. N-CoR y SMRT usan, cada uno, dos dominios de inter-
acción (ID) con receptor independientes para asociarse con los NR
(un represor; dos receptores). Cada ID contiene una secuencia de
aminoácidos (L/IXXI/VI, donde I = isoleucina, L = leucina, V =
valina, X = cualquier aminoácido), que interactúa con las hélices 4, 5
y 6 del LBD del NR. La acetilación de histona en forma característi-
ca se asocia con activación de la transcripción del gen (lo que proba-
blemente refleja descompactación de cromatina que rodea a la uni-
dad de transcripción), de modo que se cree que la presencia de
actividad de histona desacetilasa en el complejo promueve un estado
latente desde el punto de vista de la transcripción. La adición de li-
gando lleva a un cambio de la conformación del receptor que ya no
favorece la interacción con el correpresor (una desviación de la posi-
ción de la hélice 12 en el LBD evita la interacción con el correpresor,
y promueve el montaje de coactivador hacia el complejo) y promueve
tanto el remodelado de cromatina dependiente de ATP como el
montaje de un complejo activador que contiene proteínas coactiva-
doras p160 (p. ej., SRC-1, GRIP-1 o P/CIP) y, de manera secunda-
ria, la proteína de unión a CREB (CBP) y la histona acetilasa P/CAF.
La acumulación neta de actividad de histona acetilasa (CBP y P/CIP
así como P/CAF poseen actividad de acetilasa) lleva a acetilación de
proteínas de la cromatina (p. ej., histonas), así como de componentes
de la maquinaria de transcripción central, lo que da lugar a descom-
pactación de la cromatina y un incremento neto de la actividad de
transcripción. La interacción de los NR con los coactivadores en este
complejo tiene lugar por medio de motivos LXXLL (donde L = leu-
cina y X = cualquier aminoácido) presentes en las proteínas coactiva-
doras. Cada coactivador puede tener varios de estos motivos, que se
asocian de preferencia con diferentes NR, otros factores de transcrip-
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42. 22 CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal
A
H4
H5
H3

FIGURA 1–19
Estructuras tridimensionales para los LBD de ERα ocupados por agonista y por antagonista. A. Vistas ortogonales del complejo del
agonista dietilestilbestrol-LBD de ERα-péptido de secuencia II de NR. El péptido coactivador y el LBD están representados como diagramas de cintas.
El péptido está coloreado de anaranjado medio; la hélice (H) 12 (residuos de ERα 538-546) está coloreada de anaranjado oscuro. Las hélices 3, 4 y 5
están coloreadas de color rosado claro. El dietilestilbestrol se representa en color rojo en un formato de llenado de espacio. B. Vistas ortogonales del
complejo de antagonista 4-hidroxitamoxifeno-LBD de ERα. El esquema en color es el mismo que en el panel A. El 4-hidroxitamoxifeno se muestra en
color verde en un formato de llenado de espacio. Nótese que en esta estructura no hay secuencia II de NR. C. Representación esquemática del meca-
nismo que fundamenta la activación (dependiente de agonista) de receptor de hormona nuclear. En presencia de agonista, la hélice 12 (la hélice ter-
minal en el LBD) se pliega a través de la bolsa de unión a ligando, lo que estabiliza la interacción entre ligando y receptor y promueve una
conformación que propicia la asociación de coactivador. En presencia de antagonista, el obstáculo estérico impide el plegado de la hélice 12 a través
de la bolsa de unión a ligando. En lugar de eso, se coloca por sí misma en la región típicamente ocupada por el coactivador, lo que bloquea la fun-
ción de activación del receptor. (Reimpresa, con autorización, de Shiau AK, Barstad D, Loria PM, et al. The structural basis of estrogen receptor/coacti-
vator recognition and the antagonism of this interaction by tamoxifen. Cell. 1998;95:927. Copyright 1998 por Cell Press.)
B
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43. CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal 23
Agonista
Antagonista
Hélice 12
Hélice 12
Hélice 11
Hélice 11
Coactivador
C
FIGURA 1–19
(Continuación)
Complejo
TRAP/DRIP
HRE HRE
DBD DBD
LBD LBD
Sin3 RPD3
N-Cor
o SMRT
Transcripción
disminuida
HRE HRE
DBD DBD
LBD LBD
SRC-1, GRIP-1
o CIP
Transcripción
aumentada
P/CAF
POL IITBP
GTF
CBP/p300
Ligando
Acetilación
de histona
HRE HRE
DBD DBD
LBD LBD
TRAP
220
Transcripción
aumentada
Desacetilación
de histona
SWI/SNF Remodelado
de cromatina
dependiente
de ATP
?
?
Acetilación
de p160

FIGURA 1–20
Interacción de moléculas correpresoras (arriba) en contraposición con coactivadoras (abajo) con el dominio de unión a ligando
de un receptor nuclear representativo (véanse los detalles en el texto). Aún no se determina el orden temporal de unión a p160 en contraposición
con DRIP/TRAP.

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44. 24 CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal
ción u otros coactivadores. Esto permite cierto grado de selectividad
en términos de cuáles proteínas reguladoras están incorporadas en el
complejo. Notablemente, un análisis estructural reciente mostró que
un péptido de 13-aminoácidos, que contiene un motivo LXXLL de
la proteína GRIP-1, interactúa con TRβ por medio de una hendidu-
ra hidrofóbica generada por las hélices 3, 4 y 12 (incluso AF-2) en la
proteína receptora. Ésta es la misma hendidura que es ocupada por
la hélice 12, que alberga un motivo LXXLL, en el ERα unido a ra-
loxifeno. Esto sugiere que el antagonista en esta última instancia ad-
quiere sus propiedades bloqueadoras de la activación al reposicionar
la hélice 12 de una manera que lleva a desplazamiento de la proteína
coactivadora desde su surco (véase antes). También parece ser que el
receptor unido a antagonista puede asociarse de preferencia con las
moléculas correpresoras NCoR y SMRT. SRC también interactúa
con el dominio AF-1, lo que sugiere un mecanismo potencial para
maximizar la actividad sinérgica entre dominios AF-1 y AF-2 en los
receptores. La importancia de SRC1 en la acción de la hormona ti-
roidea es subrayada por el dato de que los ratones con deleción de
SRC1 muestran resistencia importante a la hormona tiroidea en los
tejidos periféricos.
Se cree que CBP funciona como un componente esencial del
complejo regulador de NR. Si bien la clase de coactivadores p160
interactúa de manera directa con los NR (coactivador primario), CBP
se asocia principalmente con los coactivadores p160, lo que establece
un enlace indirecto con los receptores (coactivador secundario). CBP
también tiene la capacidad para establecer asociaciones primarias,
más débiles, con las proteínas receptoras. Como se mencionó, CBP
funciona como un integrador central de señales reguladoras de trans-
cripción provenientes de múltiples vías, incluso la activación (depen-
diente de cAMP) del factor de transcripción CREB. Evidencia recien-
te sugiere que un nivel adicional de control regulador puede estar
involucrado en la amplificación selectiva de actividad de transcrip-
ción dependiente de NR. Una enzima llamada arginina metiltransfe-
rasa asociada con coactivador 1 (CARM1) se asocia con CBP y metila
la proteína. Esto da lugar a una reducción de la activación de gen
dependiente de CREB y, de manera secundaria, un incremento de la
transcripción de gen dependiente de NR. Este mecanismo de cambio
reenfoca con eficacia la maquinaria de transcripción en la expresión
de gen dependiente de NR. CARM1 también interactúa con los tres
miembros de la familia de SRC. Se une al dominio AD2 en el car-
boxilo terminal de los coactivadores p160 (en contraste, CBP se
asocia con el dominio AD1 ubicado en la región media de la molécu-
la). En este contexto, CARM1 promueve la metilación del coactiva-
dor p160 y la disociación del complejo CARM1-SRC del DNA aso-
ciado con NR, lo que elimina con eficacia el promotor del complejo
regulador de transcripción.
Más recientemente, se ha identificado otra familia de complejos
coactivadores, que tiene un papel importante en la emisión de señales
de NR. Los complejos de proteína asociada a TR (TRAP), y proteína
interactuante con receptor de vitamina D (DRIP) de ser humano,
son los mejor caracterizados hasta la fecha. Se cree que estos comple-
jos, que contienen en la vecindad de 25 proteínas individuales, sirven
como un puente funcional entre el NR unido a ligando unido a
DNA y los factores de transcripción general (GTF) (p. ej., TBP,
TFIIB, RNA polimerasa II, y TAF) involucrados en la formación del
complejo de preinicio, una función previamente asignada al comple-
jo Mediator en levaduras. La subunidad TRAP220 parece establecer
los contactos relevantes, por medio de motivos LXXLL; los NR pro-
mueven este montaje. Su papel frente a los coactivadores p160 a los
que se hizo mención permanece no definido; sin embargo, se ha su-
gerido que consiguen la unión del complejo coactivador p160 con
NR unidos a ligando situados en promotores de gen blanco, estable-
cen las conexiones estructurales y funcionales que constituyen un
requisito con la maquinaria de transcripción central, e inician la sín-
tesis de mRNA. También se ha sugerido que la acetilación de uno de
los motivos de unión a NR clave (LXXLL) sobre el coactivador SRC
por CBP lleva a disociación de SRC desde los receptores nucleares, lo
que permite el acceso para el montaje del complejo TRAP/DRIP
(figura 1-20).
Los receptores nucleares se pueden modificar de manera postra-
duccional por medio de acetilación, ubiquitinación y fosforilación.
La fosforilación, que es la más extensamente estudiada de estas mo-
dificaciones, puede afectar casi todos los receptores nucleares. La
fosforilación por cinasas relacionadas con la maquinaria de transcrip-
ción general (p. ej., cinasa dependiente de ciclina 7) o vías de emisión
de señales intracelulares importantes (p. ej., Akt) puede servir para
reclutar coactivadores hacia el complejo, lo que facilita la regulación
de la transcripción. Las moléculas coactivadoras u otros factores re-
clutados hacia los complejos de transcripción de múltiples subunida-
des pueden poseer actividad de cinasa, ubiquitina ligasa, ATPasa,
metiltransferasa o acetilasa, que puede establecer como objetivo re-
ceptores nucleares u otros correguladores. Así, además de su capaci-
dad para proporcionar el andamiaje para el montaje del complejo de
transcripción, también poseen la capacidad enzimática para afinar la
actividad de transcripción del complejo. Además de sus efectos sobre
la transcripción, se ha sugerido que los coactivadores participan en el
alargamiento del transcrito, empalme de RNA y transporte de
mRNA.
Estudios recientes han mostrado que una porción importante de
sitios de unión a DNA de ER en líneas MCF7 (líneas de células
de cáncer mamario) están topográficamente enlazados a, o en algunos
casos directamente superpuestos con, aquellos para el factor de trans-
cripción de secuencia forkhead A1 (FOX A1). FOX A1 se ha deno-
minado un factor pionero que ayuda a colocar ER (o AR) en sitios
específicos en el DNA. FOX A1 se recluta hacia marcadores epigené-
ticos específicos en la cromatina; en el caso de células MCF7 ésta es
una metilación de lisina 4 en la histona 3. Esto, a su vez, dirige la
unión de ER hacia regiones cercanas en el DNA. Se han reportado
datos similares con el AR, aunque con marcadores de cromatina epi-
genéticos diferentes.
Aunque el receptor de glucocorticoide es codificado por un gen
único, TR es codificado por dos genes (α y β). TR α1 y TR β1 pare-
cen ser las formas dominantes de TR en el cuerpo. Aunque hay con-
siderable superposición en su distribución en los tejidos, TR α1 está
enriquecido en el músculo esquelético, la grasa parda y el sistema
nervioso central, y TR β1 se encuentra en el hígado, los riñones y el
sistema nervioso central. Se cree que emiten señales para la mayor
parte de los efectos vinculados con el desarrollo y termogénicos de la
hormona tiroidea en el animal entero. TR β2, una variante de empal-
me del gen que codifica para TR β, se encuentra en la glándula hipó-
fisis de roedores, donde puede servir para promover una función re-
guladora específica (p. ej., el control de la secreción de TSH). TR α2,
un producto empalmado de manera alternativa del gen que codifica
para TR α, carece del dominio de unión a hormona en el carboxilo
terminal de la molécula y, así, no es un receptor de hormona tiroidea
verdadero. En ciertas condiciones experimentales, TR α2 puede blo-
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45. CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal 25
quear la actividad de otros miembros de la familia TR, pero su fun-
ción fisiológica, si es que existe, aún no está definida.
Existe heterogeneidad similar en la familia de receptor de retinoi-
de. Hay tres isoformas tanto para el RXR como para el RAR. En
conjunto, se cree que estos receptores desempeñan un papel impor-
tante en la morfogénesis, pero la función de las isoformas individuales
sólo se entiende parcialmente. Hay dos isoformas de ER. ERα parece
emitir señales para la mayor parte de la actividad estrogénica tradicio-
nal. ERβ se encuentra en diversos tejidos diferentes, y posee actividad
antiproliferativa que puede servir para aminorar los efectos de ER
unido a ligando.
EFECTOS NO GENÓMICOS
DE LAS HORMONAS ESTEROIDES
Aunque los esteroides ejercen la mayor parte de su actividad biológica
por medio de efectos genómicos directos, hay varias líneas de eviden-
cia que sugieren que esto no proporciona un cuadro completo de la
acción de hormonas esteroideas. Hay varios ejemplos de que, por
razones cinéticas o experimentales, no se adaptan al paradigma clásico
relacionado con un mecanismo regulador de transcripción. Dentro de
este grupo se incluyen la supresión rápida de secreción de ACTH
después de administración de esteroides, la modulación de la madu-
ración de oocitos y de la excitabilidad neuronal por la progesterona,
la estimulación de la óxido nítrico sintasa endotelial (por medio de
interacción de ERα con la subunidad p85 de PI-3K) por estrógeno,
la inhibición de la desyodasa tipo II y la estimulación de consumo
mitocondrial de oxígeno por la hormona tiroidea, y la regulación de
la función de los canales del calcio por la 1,25-(OH)
2
vitamina D.
Estudios recientes han demostrado la presencia de receptores de estró-
geno convencionales sobre la membrana plasmática de células blanco.
La relación de estos receptores con sus homólogos nucleares, y su
papel en la emisión de señales para la actividad dependiente de estró-
geno (genómica en contraposición con no genómica) se está investi-
gando de manera activa. El PR despliega una capacidad nueva para
interactuar con los dominios SH3 de tirosina cinasas de la familia Src,
con lo cual tiene acceso a la vía de emisión de señales Ras/Raf/
MEK-1/ERK (que ya se comentó). Si bien todavía no se entienden
por completo los mecanismos que fundamentan estos efectos no ge-
nómicos, su importancia potencial en la mediación de la acción de
hormona esteroide o tiroidea puede, en casos seleccionados, aproxi-
marse a la de sus homólogos genómicos más convencionales.
Los neuroesteroides representan otra clase de agonistas hormona-
les no tradicionales con actividad biológica singular. Algunos de éstos
son esteroides nativos (p. ej., progesterona), mientras que otros son
derivados conjugados o metabolitos de los esteroides nativos (p. ej.,
dihidroprogesterona). Estos agonistas se han identificado en el siste-
ma nervioso central, y en algunos casos se ha mostrado que tienen
potente actividad biológica. Se cree que operan por medio de interac-
ción con el receptor para ácido γ-aminobutírico, una molécula que
aumenta la conductancia de membrana neuronal al ion cloruro. Esto
tiene el efecto neto de hiperpolarizar la membrana celular y suprimir
la excitabilidad neuronal. Se predeciría que las interacciones que pro-
mueven la actividad de receptor produzcan efectos sedantes-hipnóti-
cos en el animal entero, mientras que se esperaría que las interaccio-
nes inhibidoras lleven a un estado de excitación del sistema nervioso
central.
SÍNDROMES DE RESISTENCIA
DE RECEPTOR DE HORMONA
ESTEROIDE Y TIROIDEA
Los defectos hereditarios en estos receptores se han enlazado con la
fisiopatología de diversos síndromes de resistencia a hormona. Estos
síndromes se caracterizan por un fenotipo clínico que sugiere defi-
ciencia de hormona, por concentración alta de ligando de hormona
circulante, y concentración aumentada (o inapropiadamente detecta-
ble) de la hormona reguladora trófica relevante (p. ej., ACTH, TSH,
FSH o LH). Las mutaciones puntuales en los dedos de cinc del do-
minio de unión a DNA, así como en el dominio de unión a ligando
del receptor de vitamina D, llevan a una forma de raquitismo depen-
diente de vitamina D (tipo II) que se caracteriza por lesiones óseas
raquíticas típicas, hiperparatiroidismo secundario y alopecia. Se here-
da como un trastorno autosómico recesivo. Defectos moleculares
dispersos a lo largo de toda la trayectoria del receptor de andrógeno,
aunque concentrados en el dominio de unión a ligando, se han enla-
zado con síndromes caracterizados por grados variables de resistencia
a andrógeno, que van desde esterilidad hasta el síndrome de femini-
zación testicular florido. Se cree que, en este caso, la gravedad clínica
se relaciona con la gravedad del deterioro funcional que la mutación
impone sobre el receptor. Dado que el receptor de andrógeno está
ubicado en el cromosoma X, estos trastornos se heredan de una ma-
nera ligada a X. Los defectos en el receptor de glucocorticoide son
menos comunes, lo que tal vez refleja la naturaleza peligrosa para la
vida de las alteraciones de este sistema. Sin embargo, se han identifi-
cado mutaciones que tienen repercusiones negativas sobre la función
del receptor. Las presentaciones clínicas en estos casos han estado
dominadas por signos y síntomas atribuibles a deficiencia de gluco-
corticoide (p. ej., fatiga, astenia) y sobreproducción de andrógenos (p.
ej., hirsutismo y precocidad sexual) y mineralocorticoides (hiperten-
sión con renina baja) suprarrenales. Esto probablemente se produce
por supresión de la secreción de ACTH, e hiperplasia suprarrenal
(mediadas por esteroide defectuoso) a medida que la primera aumen-
ta en un intento vano por restituir la actividad de glucocorticoide en
la periferia. La resistencia a la hormona tiroidea se ha enlazado con un
gran número de mutaciones dispersas a lo largo de toda la longitud
de la forma β del receptor, aunque, de nuevo, hay una concentra-
ción de mutaciones en el dominio de unión a ligando, en particular
a lo largo del anillo de la bolsa de unión a coactivador. Ninguna mu-
tación en la forma α del receptor se ha enlazado con un fenotipo re-
sistente a hormona. La presentación clínica de resistencia a hormona
tiroidea se extiende desde los síndromes de déficit de atención leve
más típicos hasta hipotiroidismo verdadero con alteración del creci-
miento. Diferentes tejidos blanco que albergan los receptores mutan-
tes muestran sensibilidad variable a la hormona tiroidea; algunos te-
jidos (p. ej., la hipófisis) presentan resistencia profunda, y otros (p.
ej., el corazón) muestran respuesta de una manera que sugiere hiper-
estimulación con hormona tiroidea (esto es, tirotoxicosis). Estos últi-
mos efectos (p. ej., taquicardia) pueden reflejar el predominio de la
isoforma α normal, en contraposición con la isoforma de TR β de-
fectuosa, en el tejido blanco (p. ej., el corazón). Estos síndromes son
más bien singulares por cuanto se heredan como trastornos autosómi-
cos dominantes, lo que probablemente refleja la capacidad de los re-
ceptores mutados para interferir con receptores producidos a partir
del alelo normal, sea por unión al RE con afinidad más alta que los
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46. 26 CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal
receptores naturales, y evitación del acceso de este último a genes
blanco, o al formar heterodímeros inactivos con las proteínas del re-
ceptor natural. Se han descrito varios casos de pacientes con resisten-
cia a hormona tiroidea que carecen de mutaciones en el TR. En dos
casos, el defecto se ha asignado a alteraciones en el transporte, y en el
metabolismo intracelular, de la hormona tiroidea. Los defectos en
el ER son raros, lo que tal vez refleja el papel crucial de los estrógenos
en la regulación del metabolismo de lipoproteínas. Sin embargo, se ha
descrito un paciente varón que alberga una mutación dentro del do-
minio de unión a ligando del ER. Esta presentación clínica se carac-
terizó por esterilidad, así como por osteopenia, lo que sugiere papeles
importantes para los estrógenos en el mantenimiento de la esperma-
togénesis, así como en el crecimiento óseo incluso en varones. Una
mutación nueva en el receptor PPARγ lleva a un fenotipo que clara-
mente semeja el de los pacientes que tienen el síndrome metabólico
(esto es, resistencia grave a la insulina, diabetes mellitus e hiperten-
sión). Se ha descrito un síndrome de resistencia a mineralocorticoi-
des, o seudohipoaldosteronismo, en varias familias independientes. El
seudohipoaldosteronismo tipo I se caracteriza por pérdida renal de
sal, deshidratación, hipotensión, hiperpotasemia y acidosis metabóli-
ca hiperclorémica a pesar de la presencia de concentraciones altas de
aldosterona, neonatales. Las mutaciones heterocigóticas en el MR son
la causa de una forma más leve de la enfermedad que se hereda en un
modelo autosómico dominante, con anormalidades confinadas en su
mayor parte a los riñones. Una forma más grave de la enfermedad,
con afección sistémica generalizada, se hereda en un patrón autosó-
mico recesivo, y parece deberse a mutaciones de pérdida de función
en genes que codifican para subunidades del canal del sodio epitelial
sensible a amilorida. Despierta interés equivalente la identificación
reciente de una mutación de receptor de mineralocorticoide activado-
ra (Ser
810
a Leu
810
). Esta mutación da lugar a hipertensión grave de
inicio temprano que se exacerba de manera notoria por el embarazo.
La mutación lleva a la activación constitutiva del MR, y altera la es-
pecificidad de la unión a ligando, de modo que los antagonistas de
MR tradicionales, como la progesterona, funcionan como agonistas
parciales. Esta última propiedad probablemente explica el aumento
notorio de la presión arterial durante el embarazo.
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47. 2
CAPÍTULO
Autoinmunidad endocrina
Juan Carlos Jaume, MD
27
AADC
L
-aminoácido aromático descarboxilasa
ACA Anticuerpos que reconocen la corteza suprarrenal
ADCC Citotoxicidad mediada por células dependiente
de anticuerpos
AICD Muerte celular inducida por activación
AIRE Gen regulador autoinmunitario
APECED Poliendocrinopatía autoinmune-
candidiasis-distrofia ectodérmica
APS Síndrome poliglandular autoinmune
BB Biorreproducción
BCR Receptor de células B
cAMP Monofosfato de adenosina cíclico
CaSR Receptor detector de calcio
CD Agrupación de diferenciación
CTLA Antígeno de linfocito T citotóxico
DPT Diabetes Prevention Trial
FOXP3 Secuencia P3 Forkhead
GABA Ácido γ-aminobutírico
GAD Ácido glutámico descarboxilasa
HLA Antígeno leucocitario humano
IA-2 Antígeno de células de los islotes 2
(tirosina fosfatasa)
IFN Interferón
IL Interleucina
IPEX Inmunodeficiencia, poliendocrinopatía y
enteropatía, ligadas a X
LFA Antígeno asociado con la función de linfocito
MHC Complejo principal de histocompatibilidad
NALP1 Proteína de repetición rica en leucina NACHT 1
NALP5 Proteína de repetición rica en leucina NACHT 5
NK Asesinas naturales (células)
NOD Diabéticos no obesos (ratones)
SCA Anticuerpos contra células productoras
de esteroide
SCID Inmunodeficiencia combinada espontánea
TAP Transportador asociado con el procesamiento
de antígeno
TBI Inhibición de la unión a tirotropina
TCR Receptor de célula T
TD Dependiente del timo
Tg Tiroglobulina
TI Independiente del timo
TNF Factor de necrosis tumoral
TPO Tiroperoxidasa
TSH Hormona estimulante de la tiroides
TSH-R Receptor de tirotropina
TSI Inmunoglobulina estimulante de la tiroides
VNTR Número variable de repeticiones en tándem

El análisis epidemiológico de una población grande reporta que alre-
dedor de una de cada 30 (3.2%) personas en Estados Unidos (más de
8.5 millones de individuos) en la actualidad está afectada por enfer-
medades autoinmunes. La enfermedad de Graves, la diabetes tipo 1,
la anemia perniciosa, artritis reumatoide, tiroiditis de Hashimoto y
vitiligo son las más prevalecientes de esas enfermedades; explican
93% de los individuos afectados. Un enfoque más mundial para cal-
cular la prevalencia llevó a un estimado corregido de que 7.6 a 9.4%
de la población mundial está afectado por enfermedades autoinmu-
nes (2.5 de cada 30 personas en todo el mundo).
Tradicionalmente se ha considerado que estas enfermedades auto-
inmunes forman un espectro. En un extremo se encuentran enferme-
dades órgano-específicas con blancos específicos para órgano. La ti-
roiditis de Hashimoto es un ejemplo en el cual una lesión específica
afecta la tiroides (infiltración linfocítica, destrucción de células folicu-
lares) y se producen autoanticuerpos con especificidad absoluta para
proteínas tiroideas. En el otro extremo del espectro están las enferme-
dades autoinmunes sistémicas, que pertenecen a grandes rasgos a la
clase de trastornos reumatológicos. El lupus eritematoso sistémico es
un ejemplo de una enfermedad caracterizada por cambios anatomo-
patológicos difundidos, y un conjunto de autoanticuerpos contra
DNA y otros constituyentes nucleares de todas las células. Muchas
enfermedades autoinmunes órgano-específicas son endocrinopatías
autoinmunes. Además, casi todas las glándulas endocrinas están suje-
02Gardner(027-046).indd 2702Gardner(027-046).indd 27 24/8/11 23:12:2024/8/11 23:12:20ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

48. 28 CAPÍTULO 2 Autoinmunidad endocrina
tas a ataque autoinmune, incluso las suprarrenales (enfermedad de
Addison autoinmune), las gónadas (ooforitis autoinmune), el pán-
creas (diabetes tipo 1), la hipófisis (hipofisitis autoinmune) y la tiroi-
des (enfermedad tiroidea autoinmune) (cuadro 2-1).
Con mucho, las enfermedades endocrinas autoinmunes más co-
munes son las que afectan la tiroides, y la diabetes tipo 1. Cuando el
blanco es la glándula tiroides y la manifestación clínica es hipotiroi-
dismo (tiroiditis de Hashimoto), la prevalencia es de alrededor
de 1%. Cuando la manifestación es hipertiroidismo (enfermedad de
Graves), la prevalencia es de aproximadamente 0.4%. Ambos trastor-
nos autoinmunes tiroideos afectan de preferencia a mujeres. Cuando
los blancos de la respuesta autoinmune son las células β del páncreas,
la presentación clínica es diabetes tipo 1. La prevalencia de diabetes
tipo 1 es cercana a la de enfermedad de Graves (0.2 a 0.5%); sin
embargo, no tiene predilección por género.
En este capítulo se revisan nuevos conceptos inmunológicos bási-
cos, según se aplican a enfermedades endocrinas autoinmunes clínicas
como enfermedades individuales, y como síndrome de insuficiencia
poliglandular.
COMPONENTES Y MECANISMOS
INMUNITARIOS BÁSICOS
El sistema inmunitario es confrontado constantemente con diversas
moléculas, y las reconoce como propias o como extrañas. El sistema
inmunitario adaptativo ha evolucionado para reconocer prácticamen-
te cualquier molécula extraña, sea existente o aún por venir. El reper-
torio de moléculas de reconocimiento inmunitario formado al azar
mediante reordenamientos de gen no está limitado por la informa-
ción genética codificada en el genoma (figura 2-1). Como resultado,
el sistema inmunitario humano adquiere una variedad enormemente
amplia de moléculas de reconocimiento inmunitario. A manera de
ilustración, la diversidad teórica de los receptores de célula T (molé-
culas de reconocimiento de células T) mediante reordenamientos al
azar alcanza 10
15
. Este mecanismo de reordenamiento también se
aplica a moléculas de reconocimiento de células B (es decir, inmuno-
globulinas). Empero, el mecanismo de reordenamiento aleatorio de
gen produce moléculas de reconocimiento inmunitarias que reaccio-
nan con componentes propios. Las células inmunitarias que portan
moléculas de reconocimiento autorreactivas, en potencia peligrosas,
son eliminadas (seleccionadas de manera negativa) durante el desarro-
llo de linfocitos T en el timo, y de linfocitos B en la médula ósea.
Parece ser que sólo las células inmunitarias que reaccionan con antí-
geno extraño fuertemente, y con antígeno propio en forma muy débil
se seleccionan de manera positiva, y comprenden el repertorio de
células inmunitarias periféricas. Este mecanismo de selección de célu-
las inmunitarias se denomina “tolerancia central”. Las células inmu-
nitarias autorreactivas que se saltan la tolerancia central y llegan a la
periferia se manejan mediante otros mecanismos de control contra
autoinmunidad, y se eliminan, se les hace incapaces de responder, o
se suprimen (“tolerancia periférica”). Los fracasos en estos mecanis-
mos de regulación inmunitaria, según propusieron Mackay y Burnet
en 1964, son características fundamentales del concepto de autoin-
munidad.
RECONOCIMIENTO Y RESPUESTA
INMUNITARIOS
Los linfocitos T y B son las células inmunitarias fundamentales y
predominantes. Los precursores de linfocitos T (células pre-T) se
originan en la médula ósea y migran hacia el timo, donde pasan por
maduración y diferenciación. En etapas tempranas, expresan varias
moléculas de superficie de células T, pero aún tienen configuración
genómica (no reordenada) de sus receptores de célula T (TCR). Estas
células pre-T, destinadas a convertirse en células T con cadenas α/β
CUADRO 2–1
Algunas endocrinopatías autoinmunes, antígenos y autoanticuerpos.
Enfermedad Glándula Autoantígeno Autoanticuerpo
Hipofisitis autoinmune (linfocítica)
Hipofisitis granulomatosa
Hipófisis Proteína citosólica
hipofisaria
Antihipófisis
Enfermedad de Graves Tiroides TSH-R, TPO TSI, TBII, anti-TPO
Tiroiditis de Hashimoto Tiroides TPO, Tg Anti-TPO, anti-Tg
Hipoparatiroidismo autoinmune (idiopático) Paratiroides CaSR, NALP5 Antiparatiroides
Diabetes mellitus tipo 1 Páncreas (células β) GAD65, IA-2, insulina Anti-GAD, anti-IA-2 (ICA), anti-
insulina
Resistencia a la insulina con acantosis
nigricans (rara) tipo B
Adipocitos, células musculares Receptor de insulina Bloqueador de receptor de
insulina
Enfermedad de Addison autoinmune
(insuficiencia suprarrenal autoinmune)
Suprarrenales 21-hidroxilasa
17α-hidroxilasa P450scc
Anti-21-hidroxilasa (ACA)
Anti-17α-hidroxilasa y anti-
P450scc (SCA)
Ooforitis autoinmune (insuficiencia
ovárica prematura)
Ovarios Todavía no identificado
de manera inequívoca,
17α-hidroxilasa
P450scc
También SCA en asociación
con insuficiencia suprarrenal
Orquitis autoinmune
Esterilidad masculina (algunas formas)
Testículos Espermatozoide Antiespermatozoide
02Gardner(027-046).indd 2802Gardner(027-046).indd 28 24/8/11 23:12:2024/8/11 23:12:20ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

49. CAPÍTULO 2 Autoinmunidad endocrina 29
de TCR (células T α/β), pasan por una fase crucial durante la cual las
células T autorreactivas se eliminan mediante selección negativa
(véase Tolerancia de células T, más adelante en este capítulo). Pocas
células pre-T expresarán otros tipos de cadenas en sus TCR (células T
γ/δ). Las células T α/β se diferencian hacia células CD4 o CD8 ma-
duras. Estos linfocitos ahora maduros migran hacia las áreas de células
T de órganos linfoides periféricos, y ejercen su función como células
auxiliares (T
H
) o citotóxicas (T
C
) cuando se activan.
Los linfocitos B maduran y se diferencian en la médula ósea, y
después migran hacia áreas de células B de órganos linfoides. Influi-
dos por factores derivados de células T
H
previamente activadas por
células presentadoras de antígeno (APC) profesionales, como macró-
fagos, algunas células B se diferencian para convertirse en las células
productoras de inmunoglobulina M (IgM) (células plasmáticas). Casi
todas las otras células B activadas que no se diferencian hacia células
plasmáticas se revierten hacia el estado en reposo para convertirse en
células B de memoria. Cuando las células B de memoria se activan
más, ocurren dos eventos: cambio de isotipo (cambio de clase de in-
munoglobulina) e hipermutación de la región variable de inmuno-
globulina para aumentar más la diversidad y especificidad (madura-
ción de afinidad).
La activación de células B exige reconocimiento del antígeno en su
conjunto, mientras que las células T requieren reconocimiento de
péptidos antigénicos unidos a moléculas del complejo principal
de histocompatibilidad (MHC) sobre la superficie de APC profesio-
nales. Por ende, se dice que el reconocimiento de células T está res-
tringido por el MHC.
El MHC humano (antígeno leucocitario humano; HLA) consta
de un grupo de genes enlazado que codifica para glucoproteínas im-
portantes involucradas en la presentación de antígeno (figura 2-2). El
complejo está ubicado en el brazo corto del cromosoma 6, y se divide
en tres regiones separadas: genes que codifican para clase I, clase II y
clase III. La región clase I “clásica” codifica para loci HLA-A, HLA-B
y HLA-C; la región no clásica o relacionada con clase I codifica para
loci HLA-E, HLA-F y HLA-G y otros genes relacionados con inmu-
nidad como CD1. La región clase II (HLA-D) codifica para loci
HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR, y otros genes relacionados con el
procesamiento, el transporte y la presentación de antígeno, como
transportador relacionado con el procesamiento de antígeno (TAP).
La región clase III codifica genes para los factores de necrosis tumoral
α y β (TNF-α y TNF-β); factores del complemento C2, C4 y B, y la
enzima esteroidogénica 21-hidroxilasa. Las moléculas MHC clase I
(clásicas) se encuentran en todas las células somáticas, mientras que
los antígenos MHC clase I no clásicos sólo se expresan en algunas (p.
ej., HLA-F en el hígado fetal, HLA-G en los tejidos placentarios). Las
moléculas CD1 se expresan en las células de Langerhans, células den-
dríticas, macrófagos y células B (todas APC profesionales). Las molé-
culas MHC clase II se expresan de manera exclusiva en estas APC
V
αn
V
α2
V
α1
V
α1
V
βn
V
β2
V
β1
V
β1
D
β1
D
β1
C
β1
C
β1
C
β2
D
β2
J
β
J
β
C
α
C
α
J
α
J
α
J
β
DNA de línea
germinal
Recombinación
Recombinación
Proteína receptor
de célula T
DNA reordenado
DNA reordenado
Transcripción
Empalme
Traducción
Transcripción
Empalme
Traducción
DNA de línea
germinal
α
α
β
β

FIGURA 2–1
Reordenamiento de los genes que codifican para receptor de célula T (TCR) α y β para formar un receptor diverso desde el punto
de vista funcional. Durante el desarrollo de células T, los segmentos del gen que codifica para TCR α y β se reordenan mediante recombinación so-
mática de modo que uno de los segmentos V
α
forma pares con un segmento J
α
único, y un segmento V
β
forma pares con un segmento D
β
y J
β
único.
Los segmentos C (constantes) son unidos con los segmentos reordenados mediante transcripción y empalme para generar el mRNA funcional que se
traducirá hacia las cadenas de proteína α y β que componen el TCR.
02Gardner(027-046).indd 2902Gardner(027-046).indd 29 24/8/11 23:12:2024/8/11 23:12:20ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

50. 30 CAPÍTULO 2 Autoinmunidad endocrina
profesionales. Con todo, casi todas las células, excepto los eritrocitos
maduros, pueden expresar moléculas MHC clase II en condiciones
particulares (p. ej., estimulación con interferón-γ [IFN-γ]). Como
regla general, las moléculas MHC clase I presentan péptidos deriva-
dos de antígenos endógenos que tienen acceso a compartimentos ce-
lulares citosólicos (p. ej., virus) a células T
C
CD8. Por otro lado, las
moléculas MHC clase II presentan péptidos derivados de antígenos
internalizados mediante endocitosis hacia compartimentos vesicula-
res (p. ej., bacterias) a células T
H
CD4. Las moléculas MHC clase II
también se unen a péptidos derivados de muchos antígenos propios
unidos a membrana.
Las APC procesan antígeno y lo presentan a fin de activar células
T utilizando presentación de péptido de MHC (figura 2-3). Las cé-
lulas T requieren al menos dos señales para quedar activadas. La inter-
acción de un TCR expresado sobre células T específicas para antígeno
y el complejo de péptido antigénico-MHC expresado sobre APC
proporciona la primera señal. La segunda señal se deriva principal-
mente de la interacción entre moléculas coestimuladoras CD80
(B7.1) y CD86 (B7.2) sobre APC, y CD28 sobre células T. Estas dos
señales inducen proliferación de células T, producción de interleuci-
na-2 (IL-2), y expresión de la proteína antiapoptótica Bcl-xL. Las
células T
H
y las células T
C
son células efectoras que requieren ambas
señales para quedar activadas. Sin embargo, las células T
C
también
necesitan la “ayuda” proporcionada por células T
H
. Hasta hace poco,
se creía que las células T
H
y T
C
necesitaban interactuar con la misma
APC de manera simultánea, y que las citocinas (como IL-2) produci-
das por la célula T
H
actuarían entonces sobre la célula T
C
para facilitar
su respuesta. Estudios nuevos sugieren que la interacción entre otra
molécula coestimuladora, el ligando CD40 (CD154), presentes sobre
células T, y CD40, presente sobre APC, puede proporcionar una ex-
plicación alternativa. Parece ser que los péptidos antigénicos de reco-
nocimiento de células T
H
presentados por APC suministran una señal
por medio del complejo CD154-CD40 que da “licencia” a las APC
para estimular de manera directa células T
C
(figura 2-4). Así, no hay
necesidad de interacciones simultáneas de células T
H
y T
C
mientras
encuentran la APC. La interacción CD154-CD40 también aumenta
la expresión de CD80 y CD86, así como la secreción de citocinas
(IL-1, -6, -8, -10 y -12, y TNF-α).
Aún otra molécula sobre células T, el antígeno de linfocito T cito-
tóxico homólogo CD28 4 (CTLA-4 o CD152), funciona para supri-
mir respuestas de células T (figura 2-3). CD152 se expresa a cifras
entre bajas e indetectables sobre células T en reposo. Está regulado en
dirección ascendente por la ligadura de CD28 sobre células T con
CD80/86 sobre APC, o por IL-2. CD152 y CD28 sobre células T
comparten los mismos contrarreceptores, a saber, CD80/86, sobre
APC. De cualquier modo, CD152 tiene una afinidad 20 veces más
alta que CD28 por sus ligandos.
La integración de todas estas interacciones quizá sea como sigue
(figura 2-3): después de procesar antígeno, las APC suministran una
primera señal específica para antígeno por medio de la interacción de

FIGURA 2–2
Organización del gen del complejo principal de histocompatibilidad de seres humanos o complejo de antígeno leucocitario huma-
no (HLA). Las regiones que codifican para las tres clases de proteínas del MHC están en la parte superior. APTP denota una agrupación de genes den-
tro de la región clase II, genes codificadores relacionados con el procesamiento, el transporte y la presentación de antígeno. La región clase III
codifica para genes no relacionados con clase I o clase II no involucrados en la presentación de antígeno (TNF-α y β, factores del complemento C2,
C4, B y 21-hidroxilasa y otros).
DP
βα βα βααβ
DM DQ DR BC E AHGF
21B
APTP
FB
21A
C4A TNF- α
TNF-β
C4B C2
0 500
Clase II Clase III Clase I
1 000 1 500 2 000 2 500 3 000 3 500Kilobases (≈)
Centrómero

FIGURA 2–3
Reconocimiento de antígeno por células T. De arriba
abajo: A. Captación de antígeno: incorporación de antígeno (por
medio de fagocitosis, pinocitosis, o endocitosis mediada por FcR, de in-
munocomplejos). B. Presentación de antígeno: las APC liberan una
señal específica para antígeno por medio de la interacción péptido del
MHC-TCR sobre células (MHC I acoplado a CD8 interactúa con células T
C
;
MHC II acoplado a CD4 interactúa con células T
H
). C. Activación de cé-
lula T: la segunda señal requerida es proporcionada mediante CD80/86
(B7.1; B7.2)–CD28 que induce la expresión de CD154 (CD40 L) primero y
de CD152 (CTLA-4) más tarde. La unión de CD154 sobre células T con
CD40 sobre APC aumenta la expresión de CD80/86. La expresión au-
mentada de APC-CD80/86 y la unión consiguiente de CD28 sobre célu-
las T perpetúa la activación y proliferación de estas células efectoras
(eventos torrente abajo). D. Desactivación de células T: CD152 (expre-
sado 48 a 72 h después de activación de célula T) se unirá de preferen-
cia a CD80/86 sobre APC debido a su afinidad más alta, lo que desplaza
CD28 y a su vez suprime la actividad de célula T.
T cell
TCR
APC
MHC
+
+
(-)
+
Péptido procesado
de manera endógena
Eventos torrente
abajo
Antígeno o
inmunocomplejo
entero
CD28
CD40
CD80/86
CD154
CD152
A. Captación de antígeno
B. Presentación de antígeno
C. Activación
de célula T
D. Desactivación de célula T
02Gardner(027-046).indd 3002Gardner(027-046).indd 30 24/8/11 23:12:2024/8/11 23:12:20ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

51. CAPÍTULO 2 Autoinmunidad endocrina 31
péptido del MHC-TCR sobre células T. Una interacción coestimula-
dora del complejo CD80/86-CD28 que induce la expresión de
CD154 primero y después de CD152, proporciona una segunda
señal. La unión de CD154 sobre células T
H
con CD40 sobre APC
aumenta la expresión de CD80/86 y da licencia a las APC para la
activación directa de células T
C
. Otras citocinas inflamatorias, así
como lipopolisacáridos y virus, tal vez hagan lo mismo. La expresión
aumentada de APC-CD80/86 y la unión consiguiente de CD28
sobre células T perpetúa entonces la activación de estas células efecto-
ras y la proliferación de las mismas. No obstante, la expresión de
CD152 a las 48 a 72 h de la activación de células T lleva a la unión
preferencial de esta molécula a CD80/86 sobre APC debido a su
afinidad más alta por CD80/86. Esto puede desplazar CD28 desde
CD80/86 y, a su vez, suprimir la actividad de células T. Esta secuencia
de eventos complejos probablemente es simplista en comparación
con lo que la naturaleza tiene para ofrecer. Se ha reportado una nueva
familia B7 de receptores: algunos con capacidad coestimuladora po-
sitiva, muchos con un papel en la regulación descendente de respues-
tas inmunitarias, y aun otros con doble función. Se sabe muy poco
respecto a algunas de estas vías, como B7H3/H4 (expresada en APC
con contrarreceptor desconocido sobre células T), pero incluso para
las vías que se han estudiado extensamente, como la CD80/86:CD28/
CTLA-4 (antes mencionadas); B7h:ICOS (coestimulador inducible)
y PD-L1/PD-L2:PD1, aún se está generando nueva información. Las
complejidades del control de la activación de células T aumentan por
la complejidad de las vías coestimuladoras, de modo que hay múlti-
ples interacciones posibles entre receptor y ligando.
La activación y diferenciación de células B a menudo también
requiere dos señales. Las células B indiferenciadas son desencadenadas
por antígeno, pero también pueden requerir señales accesorias que
provienen de células T
H
activadas. Algunos antígenos pueden activar
de manera directa células B indiferenciadas sin la necesidad de células
T
H
(p. ej., lipopolisacáridos de bacterias gramnegativas o estructuras
proteínicas poliméricas). El primer tipo de activación de células B
(ayuda de células T restringida por MHC clase II) se llama depen-
diente del timo (TD). El segundo tipo se llama independiente del
timo (TI). Las células T
H
también controlan el cambio de isotipo e
inician hipermutación somática de genes que codifican para región
variable de anticuerpo (véase Tolerancia, más adelante). La interac-
ción entre CD154 sobre células T
H
y CD40 sobre células B y las ci-
tocinas producidas por células T
H
son esenciales para el cambio de
isotipo y la formación de centros germinales en órganos linfoides
periféricos. El cambio de isotipo de inmunoglobulina es crucial para
la generación de diversidad funcional de una respuesta inmunitaria
humoral. La hipermutación somática (mutaciones puntuales de los
genes que codifican para región variable de inmunoglobulinas en el
transcurso de una respuesta inmunitaria) es necesaria para la madura-
ción de afinidad de anticuerpos.
En general, la respuesta inmunitaria es una combinación de meca-
nismos efectores que funcionan para eliminar microorganismos pató-
genos. Estos mecanismos efectores incluyen, como inmunidad inna-
ta, fagocitosis (por macrófagos, neutrófilos, monocitos y células
dendríticas) y citotoxicidad (por células asesinas naturales [NK]), y
como inmunidad adaptativa, citotoxicidad mediada por comple-
mento dependiente de anticuerpos, citotoxicidad mediada por células
dependiente de anticuerpos (ADCC), citotoxicidad por células T γ/δ
que reconocen proteínas de choque térmico sobre células blanco, y
citotoxicidad por células T
C
CD8 o CD4. Las células T
C
CD8 y CD4
son activadas mediante el reconocimiento descrito de péptidos anti-
génicos específicos unidos a moléculas del MHC clase I (para CD8),
clase II (para CD4) sobre las APC, y clásicamente por IL-2 prove-
niente de células T
H
CD4 activadas cercanas. Estas células matan el
blanco al secretar citotoxinas (perforina, granzima) o al inducir apo-
ptosis por medio de la interacción Fas-FasL (ligando Fas) (las células
asesinas que portan moléculas FasL activan muerte celular programa-
da en células blanco que expresan moléculas Fas). FasL o CD95L es
una proteína transmembrana tipo II que pertenece a la familia del
TNF. La unión de FasL con su receptor induce apoptosis. Las interac-
ciones FasL-receptor de Fas tienen importancia en la regulación del
sistema inmunitario.
La especificidad de la respuesta inmunitaria es crucial para que se
evite autorreactividad. A fin de asegurar que las respuestas de linfoci-
tos y los mecanismos efectores torrente abajo que controlan se dirijan
de manera exclusiva contra antígenos extraños y no contra compo-
nentes “propios”, deben superarse diversas barreras de verificación de
seguridad antes de que los linfocitos autorreactivos puedan diferen-
ciarse y proliferar.
TOLERANCIA
Tolerancia de células T
Las células T que se desarrollan en el timo (células pre-T) están desti-
nadas a convertirse en células T α/β por medio de reordenamiento del
gen TCR β inicialmente, seguido por el gen TCR α (figura 2-5). Si
ocurren reordenamientos no productivos de los genes TCR (proteínas
α o β de TCR no funcionales), a continuación hay apoptosis de estas
células pre-T (figura 2-5A). Si ocurren reordenamientos funcionales
de proteínas α y β de TCR, las células expresan dímero TCR α/β y
moléculas CD3 a cifras bajas sobre la superficie celular. Las células
APC APC
T auxiliar
TCR
MHC
TCR
MHC
CD80/86 CD40
“Otorgamiento
de licencia”
CD28
CD80/86
CD28CD154
BA
APC capaz
de activar T
c
T citotóxica
activada

FIGURA 2–4
Las APC con licencia activan de manera directa célu-
las T
C
. De acuerdo con el modelo tradicional, las células T
H
y las células
T
C
reconocen antígeno sobre la misma APC. La célula T
H
activada por
APC produce IL-2, que contribuye a la activación de células T
C
mientras
están en interacción simultánea con la misma APC. De acuerdo con el
nuevo modelo propuesto (A), células T
H
u otros estímulos (lipopolisacá-
ridos, IFN-γ, virus) otorgan licencia a las APC para que activen células T
C
.
Las APC interactúan primero con células T
H
. La asociación de CD154
(CD40 L) sobre la célula T
H
y CD40 sobre la APC permite (o da licencia) a
esta última para activar de manera directa células T
C
(B). Así, una vez
que obtienen licencia, las APC son capaces de activar células T citotóxi-
cas sin la necesidad de interacción simultánea con células T
H
.
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52. 32 CAPÍTULO 2 Autoinmunidad endocrina
CD4 CD8
Encuentra
antígeno propio
1. Deleción clonal
Inducción
Inhibición
Nunca encuentra
antígeno propio
Célula
T
Célula
T
Célula
T
APC
APC
MHC
MHC
TCR
FasL
TCR
CD28
CD152
CD80/86
CD80/86
Célula
T
APC
MHC
TCR
CD28
CD4
TS
CD8
TS
MHC
TCR
CD28
Cualquier
célula
T
H2
NK-T
No segunda señal
No segunda señal
Fas
IFN-γ
IL-4
T
H1
IFN
-γ
IL-4
Tolerancia de célula T periférica
2. Anergia
3. Supresión activa
5. Desviación inmunitaria
4. Ignorancia
Tolerancia de célula T central
Célula
pre-T
Célula
pre-T
Célula T
Reordenamientos de TCR
Hacia la periferia
Apoptosis
Apoptosis Apoptosis
No productivo
Avidez baja
Avidez altaSin avidez
8DC4DC
Antígeno
propio
Deleción
clonal
B
A
Productivo

FIGURA 2–5
A. Tolerancia de células T central: se describen mecanismos de tolerancia central (en el ámbito del timo). De arriba abajo, las cé-
lulas pre-T primero reordenan su TCR. Los reordenamientos no productivos (no funcionales) llevan a apoptosis, mientras que los productivos ocupan
a las células pre-T en el reconocimiento de antígenos propios. La deleción clonal indica eliminación de células con base en su avidez alta o nula por
antígenos propios (apoptosis). Las células con avidez baja que sobreviven llegan a la periferia como células CD4 y CD8 maduras. B. Tolerancia de cé-
lulas T periférica: puede lograrse por medio de cualquiera de los cinco mecanismos descritos. 1. Deleción clonal: después de encontrar antígeno
propio en el contexto de moléculas del MHC propias y suministro simultáneo de una segunda señal (CD80/86-CD28) por APC (arriba a la izquierda),
las células T autorreactivas quedan activadas. Estas células T activadas expresan moléculas Fas sobre su superficie, pero son resistentes a apoptosis
mediada por ligando Fas (FasL) debido a la expresión simultánea de Bcl-xL (que no se muestra) inducida por ligadura con CD28 durante la activación.
Varios días después de la activación, cuando la presencia de Bcl-xL ha declinado, las células CD4 se hacen susceptibles a apoptosis mediada por FasL.
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53. CAPÍTULO 2 Autoinmunidad endocrina 33
reordenadas en cuanto a TCR proliferan 100 veces. Ocurre selección
positiva y negativa con base en la capacidad del TCR α/β reordenado
para reconocer péptidos antigénicos en asociación con moléculas del
MHC propias sobre células epiteliales y dendríticas del timo. La selec-
ción negativa (deleción clonal) parece tener lugar en la médula del
timo, donde se eliminan células pre-T que portan TCR específicos
para péptidos propios unidos a moléculas del MHC propias. Al menos
97% de las células T en desarrollo sufre apoptosis dentro del timo
(tolerancia central). Las células pre-T seleccionadas de manera positiva
aumentan la expresión de TCR α/β, expresan CD4 o CD8, y se con-
vierten en células T maduras. Estas células T maduras salen del timo
y van a la periferia. Las células T CD4 se activan en la periferia de una
manera restringida por MHC clase II, mientras que las células T CD8
se activan de una manera restringida por MHC clase I.
Se ha propuesto un modelo de avidez diferencial en el cual el
destino de las células T está determinado por la afinidad intrínseca de
las TCR por sus ligandos para explicar la paradoja entre selección
positiva y negativa. De acuerdo con este modelo, las células T que
tienen avidez alta por complejos de MHC-péptido propio se elimina-
rían (selección negativa), mientras que las células T con avidez baja
por dichos complejos se seleccionarían de manera positiva. Si la avi-
dez es cercana a cero, las células T no se seleccionarían (por carencia
de una señal eficaz para sobrevivir). Quedan por encontrar el o los
factores bioquímicos que señalan supervivencia (avidez baja de unión
a TCR) en contraposición con apoptosis (desencadenada por interac-
ciones de avidez alta).
Las interacciones coestimuladoras entre CD28 y CD80/86 y entre
CD154, CD40 y moléculas de adhesión, como antígeno asociado con
la función de linfocito-1 (LFA-1), también están comprendidas en la
elección preferencial de células T autorreactivas en la región medular
del timo. Se sabe que la selección negativa no es 100% eficaz, y que
algunas células T en potencia autorreactivas escapan hacia la periferia.
No todos los péptidos propios se presentarían a células pre-T durante
su desarrollo en el timo. Se cree que los péptidos propios derivados de
proteínas aisladas (esto es, enzimas intracitoplasmáticas) sólo expresa-
dos de manera oportuna después de control regulador rígido (esto es,
la pubertad) en glándulas endocrinas, son una fuente probable. Por
ende, el sistema inmunitario periférico debe mantener tolerancia por
medio de mecanismos de control complementarios.
La “tolerancia periférica” (figura 2-5B) puede mantenerse median-
te la inducción de falta de capacidad de respuesta a antígeno propio
(anergia) o por la inducción de células T reguladoras (T regs), como
células T supresoras (supresión activa). La deleción clonal (apopto-
sis) periférica de células T autorreactivas que han escapado del timo
puede tener una participación importante en la limitación de respues-
tas que se expanden con rapidez, pero hay muchos ejemplos en los
cuales las células T autorreactivas persisten. Algunas células T auto-
reactivas pueden nunca encontrar el antígeno propio porque puede
estar no expuesto al sistema inmunitario (ignorancia). Por último, la
desviación inmunitaria, por la cual las respuestas de T
H2
no inflama-
torias suprimen una respuesta de T
H1
inflamatoria autorreactiva, lo
que induce tolerancia periférica, amerita una explicación más a
fondo. Las células T
H1
, que regulan respuestas mediadas por células,
secretan IFN-γ y pequeñas cantidades de IL-4. En contraste, las célu-
las T
H2
, que proporcionan ayuda para la producción de anticuerpos,
secretan abundante IL-4 y poco IFN-γ. Un concepto prevalente en la
autoinmunidad en seres humanos es que se cree que dominan las
respuestas T
H1
. Se ha mostrado en modelos en animales que la induc-
ción de respuestas T
H2
aminora respuestas T
H1
. Por ende, la desvia-
ción inmunitaria T
H1
no equilibrada puede llevar a un rompimiento
de la tolerancia periférica. Sin embargo, hay pruebas de lo contrario
en algunas endocrinopatías. (Véase Respuesta autoinmune en la sec-
ción sobre Aspectos autoinmunitarios de la enfermedad tiroidea, más
adelante en este capítulo.)
La deleción clonal y la anergia ocurren por medio de apoptosis en
el sitio de activación o después del paso por el hígado. La dosis alta de
antígeno y la estimulación crónica inducen eliminación periférica
de células T tanto CD4 como CD8. Las células T activadas expresan
moléculas Fas sobre su superficie, pero son resistentes a apoptosis
mediada por FasL debido a la expresión simultánea de Bcl-xL (mo-
léculas de resistencia a la apoptosis), inducida por ligadura con CD28
durante la activación (véase antes en este capítulo, Reconocimiento y
respuesta inmunitarios). Varios días después de la activación, cuando
Bcl-xL ha declinado, las células CD4 se hacen susceptibles a apoptosis
mediada por Fas (muerte celular inducida por activación; AICD). Se
ha mostrado un mecanismo similar por medio de receptor de factor de
necrosis tumoral (TNF) p75 para células CD8. Por ende, las células T
autorreactivas podrían eliminarse mediante apoptosis inducida por
estimulación crónica con antígenos propios, presentes en abundancia
en la periferia. Sin embargo, las células T autorreactivas específicas
para antígenos propios muy raros pueden ser difíciles de eliminar.
También sobreviene anergia por la falta de una segunda señal co-
estimuladora. Cuando las células no hematopoyéticas estimuladas por
IFN-γ presentan antígeno de una manera restringida por MHC clase
II (como lo hacen los tirocitos en la AITD), las células T autorreacti-
vas pueden perder la capacidad de respuesta debido a la ausencia de
una señal mediada por CD28-CD80/86 (las células no hematopoyé-
ticas no expresan CD80/86 como lo hacen las APC profesionales).
Empero, incluso si ambas señales se proporcionan, la anergia puede
sobrevenir por la falta de citocinas originadas en las células T
H
(IL-2,
-4, -7, etc.). Asimismo, se ha mostrado que la anergia de células T in
vivo puede inducirse mediante interacción CD80/86-CD152 (véase
antes, Reconocimiento y respuesta inmunitarios).
Se considera que la supresión activa de células T es un mecanis-
mo regulador importante de tolerancia periférica; sin embargo, aún
se está estudiando su modo de acción. Como se mencionó, las células
Las células asesinas naturales (NK-T) pueden lograr entonces la tarea de eliminar estas células T autorreactivas. 2. Anergia: la anergia puede inducir-
se por medio de interacción CD80/86–CD152 48 a 72 h después de activación, o puede producirse por la falta de una segunda señal coestimuladora
proveniente de APC que presentan antígeno propio (APC no profesionales). 3. Supresión activa: se cree que la supresión activa ocurre cuando célu-
las no hematopoyéticas (estimuladas por IFN-γ) presentan antígeno de una manera restringida por MHC clase II a células T supresoras CD4 (T
S
, tam-
bién conocidas como CD4 + CD25 + FOXP3 + células T reguladoras, T regs). Antes de perder su capacidad de respuesta, estas células pueden inducir
células T
S
CD8 específicas. A su vez, estas células T
S
CD8 pueden suprimir células T autorreactivas específicas para antígeno. 4. Ignorancia (arriba a
la derecha): algunas células T autorreactivas pueden nunca encontrar antígeno propio porque puede estar oculto para el sistema inmunitario. Aun-
que pueden persistir en la circulación, nunca quedan activadas. 5. Desviación inmunitaria: en circunstancias específicas, las respuestas T
H2
no infla-
matorias podrían suprimir respuestas de T
H1
inflamatorias (autorreactivas) (véase el texto).
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54. 34 CAPÍTULO 2 Autoinmunidad endocrina
Célula
B
Célula
T
MHC
TCR
CD28
CD80/86
IgD
Célula
B
Célula
B
Célula
B
Célula
T
FasL
Fas
CD40
CD154
Célula
B
Célula
B
Sin ayuda de célula T
Mutaciones
somáticas
Afinidad alta
Sin antígeno
Citocinas
+ CD154
Citocinas
+ CD154
Citocinas
(no CD154)
Citocinas
(no CD154)
B de memoria
Célula
plasmática
IgM
secretada
Célula
plasmática
IgG secretada
(A, E)
Anergia
o
apoptosis
Tolerancia de célula B periféricaB
Reordenamientos de BCR
Avidez baja
Hacia la periferia
Sin avidez
No
soluble
Avidez alta
Célula
pre-B
Célula
pre-B
IgM
IgD
IgD
IgD
IgD
Apoptosis
Apoptosis
No productivo
Célula
B
Célula
B
Célula
B
Célula
B
Deleción clonal
o
edición de BCR
Soluble
Anergia
Tolerancia de célula B central
Antígeno
propio
A
Productivo

FIGURA 2–6
A. Tolerancia de células B central: a medida que las células T lo hacen en el timo, las células B reordenan su receptor de células B
(BCR) en la médula ósea. Los reordenamientos no productivos impulsan a las células pre-B hacia la apoptosis. Los reordenamientos funcionales per-
miten la expansión y expresión de IgM. A continuación, de modo similar a la deleción clonal de células T, las células B inmaduras que se unen fuerte-
mente a antígenos propios en la médula ósea son eliminadas mediante apoptosis. Sin embargo, algunas células B inmaduras autorreactivas, en lugar
de hacerse apoptóticas reanudan los reordenamientos de los genes que codifican para cadena L, en un intento por volver a montar nuevos genes κ
o λ alélicos (edición de BCR). Los antígenos propios solubles probablemente generan señales más débiles por medio del BCR de células B inmaduras;
no causan apoptosis, sino que hacen que las células carezcan de capacidad de respuesta a estímulos (anergia). Estas células B anérgicas migran hacia
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55. CAPÍTULO 2 Autoinmunidad endocrina 35
no hematopoyéticas estimuladas por IFN-γ presentan antígeno de
una manera restringida por MHC clase II a células T, y las hacen
anérgicas. Estas células no hematopoyéticas (APC no profesionales)
también pueden presentar a células T supresoras CD4 (T
S
, también
conocidas como CD4 + CD25 + FOXP3 + células T reguladoras T
regs). Antes de perder su capacidad de respuesta, estas células pueden
inducir células T supresoras CD8 (T
S
) específicas. A su vez, estas cé-
lulas T
S
CD8 pueden regular (por medio de factores supresores de
células T o citotoxicidad) células T autorreactivas (figura 2-5B).
Tolerancia de células B
En lugar del timo, la médula ósea es el lugar para la tolerancia de
células B central. Las células pre-B reordenan su receptor de célula B
(BCR o inmunoglobulina unida a membrana) en etapas tempranas
del desarrollo. Los genes que codifican para cadena pesada (H) de
inmunoglobulina se reordenan primero, seguidos por reordenamien-
to del gen que codifica para cadena ligera (L). Reordenamientos y
formaciones de pares no productivos que llevan a la formación de
inmunoglobulina no funcional impulsan a las células pre-B hacia la
apoptosis (figura 2-6A). Los reordenamientos funcionales (BCR fun-
cionales) permiten la expansión de células B inmaduras y la expresión
de IgM y CD21 (un marcador de funcionalidad). Sólo una tercera
parte de las células precursoras alcanza esta etapa. El reordenamiento
al azar de los segmentos V, D y J de genes que codifican para inmu-
noglobulina durante este periodo genera de manera inevitable inmu-
noglobulinas que reconocen lo propio. La selección negativa de célu-
las B autorreactivas ocurre en la etapa de células B inmaduras con
base en la avidez del BCR por antígenos propios. De modo similar a
la deleción clonal de células T, las células B inmaduras que se unen
fuertemente a antígenos en la médula ósea son eliminadas mediante
apoptosis. Algunas células B inmaduras autorreactivas, en lugar de
sufrir apoptosis, reanudan reordenamientos de sus genes que codifi-
can para cadena L en un intento por volver a montar nuevos genes κ
o λ. Este procedimiento, llamado edición de BCR, desactiva de ma-
nera permanente los genes que codifican para inmunoglobulina auto-
reactiva. Los antígenos solubles, probablemente porque generan seña-
les más débiles por medio del BCR de células B inmaduras, no causan
apoptosis, sino que hacen que las células pierdan la capacidad de
respuesta a estímulos (anergia). Estas células B anérgicas migran hacia
la periferia, donde expresan IgD. Pueden activarse en circunstancias
especiales, lo que hace que la anergia sea menos que suficiente como
un mecanismo para imponer tolerancia. Sólo las células B inmaduras
en la médula ósea sin avidez por antígenos (unidos a membrana o
solubles) se convierten en células B maduras con la capacidad de ex-
presar tanto IgM como IgD. Al igual que con las células T, 97% de
las células B en desarrollo sufre apoptosis dentro de la médula ósea.
Asimismo, al igual que con las células T, la deleción clonal central,
la anergia y la edición de BCR eliminan células B autorreactivas, que
reconocen antígenos propios derivados de la médula ósea.
La tolerancia de células B periférica (figura 2-6B) también es
crucial para la protección contra autoinmunidad. Parece ser que en
ausencia de antígeno, las células B maduras son eliminadas de mane-
ra activa en la periferia por células T activadas mediante interacciones
Fas-FasL y CD40-CD154. En presencia de antígeno específico, pero
sin ayuda de células T, el reconocimiento de antígeno por BCR indu-
ce a apoptosis o anergia de células B maduras. Si se proporcionan
antígeno y ayuda de células T específicas —es decir, si el antígeno
unido al BCR se internaliza, procesa y presenta de una manera res-
tringida por MHC clase II a una célula T
H
previamente activada es-
pecífica para el mismo antígeno— ocurren dos eventos. Primero, la
célula B se convierte en una célula plasmática secretora de IgM, y
—en presencia de las citocinas apropiadas y después de expresión de
CD40 (para interacción con células T
H
CD154)— ocurre cambio
de clase. En segundo lugar, también ocurre en centros germinales
hipermutación somática adicional de los genes que codifican para la
región variable de inmunoglobulina de esas células B maduras, lo que
cambia la afinidad de los BCR por antígenos (véase también Recono-
cimiento y respuesta inmunitarios, antes). Los mutantes con recepto-
res de afinidad baja sufren apoptosis, mientras que los BCR de afini-
dad aumentada se seleccionan de manera positiva. En presencia de
ligadura con CD40 de CD154, las células B estimuladas por antíge-
nos se convierten en células B de memoria (figura 2-6B).
La capacidad de las células B maduras para capturar cantidades
muy bajas de antígeno por medio de BCR de alta afinidad les permite
amplificar su capacidad de presentación de antígeno hasta más de
1 000 veces en comparación con la de otras APC profesionales. Esta
propiedad particular puede hacerse crucial en la aparición de enferme-
dades autoinmunes órgano-específicas crónicas, en las cuales la fuente
de antígeno es limitada. De este modo, las células B autorreactivas que
llegan a escapar de los mecanismos de control descritos podrían ampli-
ficar respuestas autoinmunes y perpetuarlas en pacientes con órganos
endocrinos que se están haciendo insuficientes cuando la destrucción
de tejido sólo ha dejado cantidades diminutas de antígeno residual.
LA AUTOINMUNIDAD
ES MULTIFACTORIAL
Aunque la rotura de la autotolerancia parece ser un paso patogénico
fundamental en la aparición de enfermedades autoinmunes, la auto-
inmunidad es un evento multifactorial. De manera específica, se ha
mostrado que los defectos de moléculas relacionadas con apoptosis
(FasFasL) de células dendríticas del timo altera la deleción clonal
la periferia, expresan IgD, y pueden activarse en circunstancias especiales. Sólo las células B inmaduras sin avidez por antígenos se convierten en cé-
lulas B maduras, y expresan tanto IgM como IgD. Éstas son las células predominantes que llegan a la periferia. B. Tolerancia de células B periférica:
en “ausencia” de antígeno (arriba a la derecha), las células B maduras son eliminadas de manera activa por células T activadas mediante interacciones
Fas-FasL y CD40-CD154. En “presencia” de antígeno propio específico pero “sin ayuda de células T”, en el reconocimiento de antígeno por BCR induce
apoptosis o anergia en células B maduras. Si se proporcionan antígeno propio y ayuda de células T autorreactivas específicas, ocurren dos fenóme-
nos (centro): 1) La célula B se convierte en una célula plasmática secretora de IgM (arriba a la izquierda) y, en presencia de las citocinas apropiadas
después de expresión de CD40 (para la interacción de CD154 con célula T
H
), se produce un cambio de clase (abajo a la izquierda). 2) Ocurre hipermu-
tación somática adicional de los genes que codifican para la región variable de Ig, lo que cambia la afinidad de BCR. Los mutantes con receptores de
baja afinidad sufren apoptosis, mientras que los BCR con afinidad mejorada se seleccionan de manera positiva. En presencia de ligadura a CD40 de
CD154, las células B estimuladas por antígeno se convierten en células B de memoria. Estos dos eventos son los mismos que en el reconocimiento de
antígeno extraño.
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56. 36 CAPÍTULO 2 Autoinmunidad endocrina
central. Asimismo, en la periferia, defectos similares (Fas–FasL,
CD152) sobre moléculas de células T-APC pueden evitar la apoptosis
de células T autorreactivas. Como quiera que sea, es difícil considerar
estos defectos generales como la causa de trastornos específicos para
órgano. Además, la ignorancia clonal de células T no puede mante-
nerse si antígenos no expuestos al sistema inmunitario se liberan hacia
la sangre, o si epítopos crípticos de antígenos que nunca han sido
reconocidos por el sistema inmunitario se presentan a células T para
reconocimiento (p. ej., después de destrucción de tejido). Los defec-
tos de supresión activa (disfunción de T regs, regulación descendente
de CTLA-4), la desviación inmunitaria (desequilibrio T
H1
/T
H2
), y los
defectos de tolerancia de células B, pueden estar involucrados en la
patogenia de enfermedades autoinmunes. No se entiende por com-
pleto cómo y por qué ocurre en pérdida de la autotolerancia inmuni-
taria. Parecen requerirse factores tanto genéticos como ambientales.
FACTORES GENÉTICOS
EN LA AUTOINMUNIDAD
Estudios epidemiológicos demuestran que la susceptibilidad a casi
todas las enfermedades autoinmunes tiene un componente genético
importante. En la diabetes tipo 1, por ejemplo, hay una clara relación
entre la raza y la susceptibilidad a enfermedad: la incidencia es aproxi-
madamente 40 veces más alta en Finlandia que en Japón. Estudios de
familias también demuestran un fuerte componente genético subya-
cente. El riesgo durante toda la vida de presentar diabetes tipo 1 en la
población general de Estados Unidos es de 0.4%, mientras que en
familiares de diabéticos el riesgo es considerablemente más alto (4%
para padres, 5 a 7% para hermanos, 20% para hermanos idénticos
respecto a HLA, 25 a 40% para gemelos monocigóticos).
El modelo de herencia de trastornos autoinmunes es complejo.
Esos trastornos son poligénicos; surgen a partir de la segregación in-
dependiente de varios genes. El marcador genético más constante
para enfermedades autoinmunes hasta la fecha es el genotipo de
MHC. Al considerar de nuevo la susceptibilidad genética a diabetes
tipo 1, hasta 95% de los caucásicos que la presentan expresa los alelos
del HLA DR3 o DR4, en comparación con aproximadamente 40%
de los individuos normales. Los sujetos heterocigóticos tanto para
DR3 como para DR4 tienen el riesgo más alto. Se ha mostrado que
el genotipo DQ más que el DR es un marcador de susceptibilidad
más específico, y que la asociación de ambos marcadores se debe al
hecho de que son productos de genes estrechamente enlazados. Sin
embargo, lo que es más importante que el hecho de que los genes que
codifican para HLA están enlazados con diabetes, es que los haploti-
pos de HLA ya no son simplemente marcadores genéticos no defini-
dos. Se ha mostrado que los polimorfismos de las moléculas DQ son
cruciales para el reconocimiento con alta afinidad de autoantígenos
(p. ej., antígenos de células de los islotes) por TCR. El análisis de
la estructura de HLA-DQ sugiere que la falta de ácido aspártico en la
posición 57 (Asp
57
) en la cadena DQ β permite que el autoantígeno
(péptido procesado) encaje mejor en el surco de unión a antígeno
formado por esta molécula. Por el contrario, la presencia de Asp
57

permite la formación de un puente salino con una arginina conserva-
da en la posición 76 en la cadena DQ α, lo que impide la adaptación
del péptido inmunogénico reconocido por el TCR. Varias enfermeda-
des autoinmunes se han enlazado con genes HLA-DQβ1, entre ellas
la diabetes tipo 1, la enfermedad celiaca, el penfigoide ampollar, he-
patitis autoinmune e insuficiencia ovárica prematura, y la estructura
de la molécula de DQβ1 quizá sea la razón de la susceptibilidad au-
mentada. Otros genes candidato asociados con endocrinopatías auto-
inmunes se comentan con más detalle al abordar los síndromes únicos
y poliglandulares.
FACTORES AMBIENTALES
EN LA AUTOINMUNIDAD
Los factores ambientales también desempeñan un papel crucial en la
patogenia de enfermedad autoinmune. La evidencia más fuerte para
esta declaración proviene de estudios de gemelos monocigóticos, que
muestran que los índices de concordancia para trastornos autoinmu-
nes son imperfectos (nunca de 100%). Como se mencionó, en la
diabetes tipo 1, los gemelos idénticos muestran concordancia de
menos de 50%.
Los factores ambientales que se cree que tienen mayor influencia
sobre la aparición de enfermedad son agentes infecciosos, dieta y toxi-
nas. En la diabetes tipo 1, se ha sospechado fuertemente de virus.
Hasta 20% de los niños con infección prenatal por rubéola presenta
diabetes tipo 1. Los niños con rubéola congénita también tienen au-
mento de la incidencia de otros trastornos autoinmunes, entre ellos
tiroiditis y disgammaglobulinemia. Los mecanismos mediante los
cuales estos agentes patógenos pueden inducir respuestas autoinmunes
son mimetismo molecular y lesión directa de tejido. La hipótesis del
mimetismo molecular sugiere que las respuestas inmunitarias dirigidas
hacia agentes infecciosos pueden mostrar reacción cruzada con antíge-
nos propios, lo que causa destrucción de tejido o de órgano. Se en-
cuentra apoyo para este concepto en síndromes clínicos bien conoci-
dos, como la fiebre reumática (las respuestas inmunitarias dirigidas
contra proteína M estreptocócica parecen mostrar reacción cruzada
con miosina cardiaca, lo que induce miocarditis clínica). En la diabetes
autoinmune, el ejemplo mejor estudiado de imitación molecular es la
proteína P2-C del virus Coxsackie B4. El virus Coxsackie B4 también
ha quedado implicado desde el punto de vista epidemiológico en la
aparición de diabetes tipo 1. Hay notoria similitud de la secuencia de
aminoácidos entre la proteína viral P2-C y la enzima ácido glutámico
descarboxilasa (GAD) que se encuentra en las células β pancreáticas
(véase más adelante Aspectos autoinmunitarios de la diabetes tipo 1).
Persisten las controversias respecto a la importancia de la dieta en
la aparición de enfermedad autoinmune. En varios estudios epidemio-
lógicos se ha observado una asociación entre exposición temprana a
proteínas de leche de vaca y el riesgo de diabetes tipo 1. Por ejemplo,
en un estudio se demostró que la inmunidad primaria a la insulina es
inducida durante la lactancia por exposición oral a insulina de leche
de vaca, pero aún se desconoce la importancia de esta observación. Por
otro lado, se han administrado por vía oral antígenos seleccionados
(desde albúmina sérica bovina hasta insulina porcina) a ratones con
un amplio espectro de trastornos autoinmunes, incluso ratones diabé-
ticos no obesos (NOD), con resultados favorables. Esos datos en rato-
nes fueron tan persuasivos que se han efectuado estudios de tolerancia
por vía oral en seres humanos, o están en proceso. Desafortunadamen-
te, los resultados de estudios ya completados sobre otras enfermedades
autoinmunes han sido desalentadores. En tres estudios grandes, con
asignación al azar, controlados, diseñados para retrasar o prevenir
diabetes tipo 1 —los dos Diabetes Prevention Trial (DPT-1 y 2) y el
European Diabetes Nicotinamide Intervention Trial— no se ha logrado
mostrar un efecto de tratamiento. Así, no debe concluirse que es im-
posible retrasar o prevenir la diabetes tipo 1; más bien, pueden reque-
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57. CAPÍTULO 2 Autoinmunidad endocrina 37
rirse más pruebas de intervenciones o combinaciones de terapias más
potentes, guiadas por mejor entendimiento de la inmunopatogénesis
de la enfermedad, para demostrar atenuación o aminoración del pro-
ceso inmunitario destructivo que lleva a diabetes tipo 1.
SÍNDROMES AUTOINMUNES
DE UNA SOLA GLÁNDULA
Los trastornos endocrinos autoinmunes específicos para órgano pue-
den presentarse como entidades únicas, o agruparse en síndromes
poliglandulares. Casi todas las glándulas endocrinas son susceptibles
a ataque autoinmune. Algunas quedan afectadas con mayor frecuen-
cia que otras (cuadro 2-1).
ASPECTOS AUTOINMUNITARIOS
DE LA ENFERMEDAD TIROIDEA
La enfermedad tiroidea autoinmune puede presentarse de una mane-
ra polarizada, con enfermedad de Graves (hiperfunción tiroidea) en
un extremo, y tiroiditis de Hashimoto (insuficiencia tiroidea) en el
otro. Esta subdivisión funcional es útil en clínica. Sin embargo,
ambas enfermedades tienen un origen autoinmune común.
Genes y ambiente
Quedan por identificar los genes de susceptibilidad importantes en la
enfermedad tiroidea autoinmune. Aunque se ha mostrado que ciertos
alelos HLA (principalmente HLA-DR3 y DQA1*0501) están pre-
sentes con mayor frecuencia en pacientes con enfermedad de Graves
que en la población general, esta relación a menudo se ha cuestiona-
do. De hecho, no se ha encontrado vínculo constante entre enferme-
dad de Graves y cualquier polimorfismo de HLA conocido. Además,
el riesgo de presentar enfermedad de Graves en hermanos idénticos
en cuanto a HLA (7%) no difiere de manera significativa del que se
observa en poblaciones testigo. Se encontró que el HLA-DR-5,
-DR3, -DQw7 en pacientes caucásicos, HLA-DRw53 en japoneses,
y HLA-DR9 en chinos, se relacionan con tiroiditis de Hashimoto.
Sin embargo, no se ha demostrado de manera constante el enlace
genético entre tiroiditis de Hashimoto y un locus de HLA específico.
En general, los loci de HLA tienen probabilidades de proporcionar
menos de 5% de la contribución genética a la enfermedad tiroidea
autoinmune, lo que confirma la importancia relativa de genes no re-
lacionados con HLA en la susceptibilidad. Por ejemplo, se ha mostra-
do que el patrón de herencia de anticuerpos contra tiroperoxidasa
(TPO) se transmite genéticamente. Otros candidatos se encuentran
en estudio. Empero, se ha excluido enlace de enfermedad tiroidea
autoinmune con los genes que codifican para CTLA-4, HLA, cadena
IgH, TCR, tiroglobulina (Tg), TPO y receptor de tirotropina
(TSH-R). A últimas fechas, usando genética posicional de un gen
candidato, la susceptibilidad a la enfermedad de Graves se mapeó a
una región 3′ de 6.13 kb, no codificante, de CTLA-4, cuya variación
alélica común se correlacionó con cifras más bajas de mRNA de la
forma empalmada alternativamente soluble de CTLA-4 (sCTLA-4).
Se sabe que sCTLA-4 está presente en el suero de seres huma-
nos. Puede unirse a moléculas de CD80/86 en APC e inhibir la
proliferación de células T in vitro. La reducción de la concentración
de sCTLA-4 podría llevar en potencia a bloqueo reducido de
CD80/86, lo que causa activación aumentada por medio de CD28 de
células T autorreactivas.
Un factor ambiental importante que influye sobre la evolución
natural de la enfermedad tiroidea autoinmune es la ingestión de yodo
(en la dieta, o presente en fármacos como la amiodarona o en medios
de contraste radiográfico). Hay considerable evidencia de que el yodo
afecta de manera adversa la función de la tiroides y la producción de
anticuerpos en aquellos con enfermedad tiroidea autoinmune oculta
o manifiesta.
Respuesta autoinmune
En la enfermedad de Graves, los tirocitos son los portadores diferen-
ciados de TSH-R, y las células blanco de autoanticuerpos, y probable-
mente de la respuesta autoinmune. La aparición de autoanticuerpos
que estimulan funcionalmente el TSH-R, lo que imita la acción de la
TSH, fue el primer ejemplo de actividades mediadas por anticuerpo
de un receptor de hormona en seres humanos. En el hipoparatiroidis-
mo autoinmune se han descrito autoanticuerpos que pueden estimu-
lar el receptor detector de calcio (CaSR) (otro receptor acoplado a
proteína G) y emitir señales para la inhibición de la producción de
PTH. De modo similar, anticuerpos estimulantes que se unen al re-
ceptor de adrenocorticotropina (ACTH) pueden estar involucrados
en la patogenia de la enfermedad adrenocortical nodular pigmentada
primaria (también denominada displasia suprarrenal nodular).
En la enfermedad de Graves, los anticuerpos contra el TSH-R se
presentan con diferentes tipos de actividad. Las inmunoglobulinas
estimulantes de la tiroides (TSI), la causa del hipertiroidismo, se de-
tectan mediante un bioensayo que mide la producción de cAMP en
una línea celular que expresa TSH-R. Los autoanticuerpos contra
TSH-R (estimulantes, bloqueadores o neutrales) pueden identificarse
por su capacidad para evitar la unión de la TSH al TSH-R (inmuno-
globulinas de inhibición de la unión a TSH, TBII). Aún no se dispo-
ne de un bioensayo directo para la medición de anticuerpos contra
TSH-R, y su creación tal vez resulte difícil porque los autoanticuer-
pos contra TSH-R están presentes a concentraciones muy bajas en
pacientes que tienen la enfermedad.
Una característica particular de la enfermedad de Graves es su
presentación clínica temprana. A diferencia de otras endocrinopatías
autoinmunes (diabetes tipo 1, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad
de Addison autoinmune), en las cuales gran parte del órgano blanco
tiene que quedar destruida antes de que se manifieste la enfermedad,
el hipertiroidismo de Graves a menudo se presenta con una glándula
agrandada y activa. Hay infiltración linfocítica mínima cuando apa-
rece hipertiroidismo (debido a la presencia de anticuerpos estimulan-
tes de TSH-R). Esta característica singular tal vez permita finalmente
intervención inmunitaria temprana que sería preferible en lugar de las
opciones terapéuticas ablativas actuales.
Otra característica peculiar de la enfermedad de Graves es la res-
puesta de células T auxiliares que se observa en esta enfermedad. La
activación de células B productoras de anticuerpos por linfocitos T
H

en la enfermedad de Graves es bien reconocida. En la actualidad, el
concepto prevalente de autoinmunidad en seres humanos sugiere que
al igual que en el rechazo agudo de aloinjerto, la “desviación” hacia
una respuesta de T
H1
domina su patogenia. Se cree que la contrades-
viación hacia T
H2
es una consecuencia de inducción de tolerancia, y
se ha postulado como un método terapéutico potencial. La enferme-
dad de Graves parece desafiar ese concepto. El análisis de clonas de
células T específicas para TSH-R de pacientes con enfermedad
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58. 38 CAPÍTULO 2 Autoinmunidad endocrina
de Graves ha proporcionado evidencia directa de polarización de las
respuestas de T
H
; sin embargo, en lugar de desviación hacia T
H1
, se
han observado respuestas T
H0
y T
H2
. Como se mencionó, las células
T
H1
, que regulan las respuestas mediadas por células, secretan princi-
palmente IFN-γ y pequeñas cantidades de IL-4. En contraste, las cé-
lulas T
H2
que regulan la producción de anticuerpos (como autoanti-
cuerpos contra TSH-R en la enfermedad de Graves) producen de
manera preferente IL-4 y poco IFN-γ. Las células T que expresan
tanto IL-4 como IFN-γ se conocen como células T
H0
. Estos resulta-
dos experimentales sugieren que en la enfermedad de Graves las res-
puestas de T
H0
a T
H2
parecen ser dominantes. Por ende, en la autoin-
munidad de seres humanos, la enfermedad de Graves parece ser una
excepción al patrón de células T
H
habitual.
En la tiroiditis de Hashimoto, el dato característico de la respues-
ta inmunitaria humoral es la presencia de autoanticuerpos contra
TPO. Aunque el mecanismo efector para anticuerpos contra TPO (o
tiroglobulina [Tg]) aún es controvertido, en circunstancias especiales
(al menos in vitro) los autoanticuerpos son por sí mismos agentes ci-
totóxicos coactivadores de linfocitos T citotóxicos. Además, en las
respuestas de células T secundarias, los anticuerpos pueden tener una
participación crucial en el procesamiento de antígeno o la presenta-
ción de células T. En resumen, los macrófagos internalizan (y después
procesan) antígeno mediante fagocitosis y captación de complejos de
antígeno-anticuerpo mediante receptores Fc. Las células B tienen
anticuerpos unidos a membrana (receptores de células B; BCR) que
proporcionan un sistema mucho más poderoso para la captación de
antígeno. De hecho, los anticuerpos unidos a membrana específicos
para TPO recombinantes captan antígeno y permiten la presentación
de manera eficiente. La unión a anticuerpos también modula el pro-
cesamiento de antígeno de inmunocomplejos, lo que aumenta o su-
prime la presentación de diferentes péptidos de célula T. Por consi-
guiente, las APC (que internalizan inmunocomplejos por medio de
receptores Fc) y las células B (que captan antígeno mediante BCR)
pueden influir sobre la respuesta de células T secundaria que perpetúa
la enfermedad autoinmune. Se está explorando el papel potencial de
los autoanticuerpos en la modulación de la presentación de los deter-
minantes de célula T en autoinmunidad tiroidea (y diabetes).
Modelos de enfermedad tiroidea
autoinmune en animales
El método inmunológico clásico para la creación de un modelo de una
enfermedad autoinmune en animales consiste en inmunizar al animal
con antígeno soluble en adyuvante. Para la enfermedad tiroidea auto-
inmune, la inducción de tiroiditis en conejos usando Tg humana fue
uno de los intentos más tempranos para hacer esto —por Rose y co-
laboradores en 1956—. En estudios subsiguientes, ratones inmuniza-
dos con Tg humana o murina presentaron tiroiditis autoinmune ex-
perimental. La inmunización con TPO (humana o porcina) induce
autoanticuerpos tiroideos y, como en el caso de la Tg, hace que apa-
rezca tiroiditis en cepas de MHC particulares de ratones. Sin embargo,
a diferencia de la tiroiditis espontánea en pollos, ninguno de los mo-
delos de tiroiditis en ratones inmunizados presenta hipotiroidismo.
En 1996, Shimojo y colaboradores crearon un modelo en ratón
que imita con claridad algunas de las principales características de la
enfermedad de Graves. Esto se logró mediante el método ingenioso de
inmunizar ratones con los fibroblastos en los cuales se efectuó trans-
fección estable con el cDNA para el TSH-R de ser humano y MHC
clase II singénico (figura 2-7). Casi todos los animales tuvieron activi-
dad moderadamente alta de TBII en el suero, y aproximadamente
25% tuvo clara tirotoxicidad, con valores altos de T
4
y T
3
, actividad
de TSI detectable, e hipertrofia tiroidea. Por ende, por vez primera se
estableció un modelo en animales en el cual un número importante
de los sujetos afectados tiene las características inmunitarias y endocri-
nas del hipertiroidismo de Graves. En fecha más reciente, otros mo-
delos han quedado disponibles. La regla general para la inducción de
una respuesta de anticuerpos contra el TSH-R en la forma de TSI y
enfermedad de Graves consiguiente parece ser la necesidad de expresar
el antígeno en una forma nativa en una célula que porta MHC clase
II. Así, células B con transfección de TSH-R (línea de células M12),
células dendríticas infectadas por TSH-R-adenovirus, e incluso DNA
de TSH-R desnudo o adenovirus TSH-R suministrados por vía paren-
teral y probablemente captados y expresados por células que expresan
MHC clase II, se han usado para inducir TSI y enfermedad parecida
a la de Graves. Sin embargo, la tiroiditis focal que acompaña a la en-
fermedad de Graves, así como las manifestaciones extratiroideas que
definen el padecimiento, nunca se han reproducido de manera fiable
en algunos de estos modelos. Sin embargo, estos modelos abren nue-
vas maneras de investigar la patogenia de la enfermedad de Graves.
ASPECTOS AUTOINMUNITARIOS
DE LA DIABETES TIPO 1
La mayor parte de los casos de diabetes tipo 1 se produce por destruc-
ción autoinmune de células β pancreáticas en un proceso que puede
abarcar varios años. Esto da por resultado intolerancia a la glucosa y
enfermedad clínica cuando casi todas las células β han quedado des-
truidas. La destrucción se caracteriza por anticuerpos circulantes con-
tra células β pancreáticas, y por infiltración masiva de linfocitos mo-
nonucleares hacia los islotes de Langerhans, mientras persisten células
TSH-R
MHC
TSH-péptido R
Células inyectadas
Ratón AKR/N
Anticuerpos contra la TSH-R e hipertiroidismo
hTSH-R + fibroblastos m clase II

FIGURA 2–7
Modelo en animal para enfermedad de Graves. Este
primer modelo en animal de enfermedad parecida a la de Graves se
logró al inyectar ratones AKR/N con fibroblastos singénicos (idénticos
en cuanto a MHC) que habían sido objeto de transfección doble con
MHC clase II de ratón (H2-k) y cDNA de TSH-R de ser humano. Alrededor
de 25% de los animales presentó características endocrinológicas (hi-
pertiroidismo) e inmunitarias (TSI, TBII) de enfermedad de Graves.
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59. CAPÍTULO 2 Autoinmunidad endocrina 39
β pancreáticas. Los linfocitos desaparecen cuando ya no hay células β.
Aunque se dispone de insulina para terapia de reemplazo, la diabetes
tipo 1 persiste como un trastorno crónico de importantes repercusio-
nes socioeconómicas, en especial porque afecta principalmente a jóve-
nes. La elucidación de los mecanismos moleculares que fundamentan
esta destrucción —y la creación de métodos para prevenir la autoin-
munidad— quizá lleven finalmente a un tratamiento eficaz. Aun así,
esos desarrollos requieren modelos de diabetes tipo 1 en animales que
semejen de manera estrecha la enfermedad en seres humanos.
Genes y ambiente
La susceptibilidad a presentar diabetes tipo 1 se relaciona con ciertos
alelos del locus de MHC clase II que se han enlazado estadísticamen-
te con diversos trastornos autoinmunes. Los análisis más recientes
indican que en caucásicos, los haplotipos HLA-DR3, DQ2
(DQB1*0201) y HLA-DR4 (DRB1*0401), DQ8 (DQB1*0302) se
relacionan más fuertemente con diabetes tipo 1. En poblaciones asiá-
ticas, DRB1*0405 es el principal haplotipo de susceptibilidad. En
contraste, el haplotipo DR2, DQ6 (DQB1*0602) muestra vínculo
negativo con diabetes tipo 1. Y lo que es más importante: la suscep-
tibilidad requiere que ambos alelos de cadena β de HLA-DQ sean
negativos para ácido aspártico en la posición 57 (Asp
57
) en la secuen-
cia de aminoácidos. Estudios de diferentes poblaciones han mostrado
una relación lineal entre la incidencia de diabetes tipo 1 y la frecuen-
cia estimada de falta homocigótica de Asp
57
.
Los genes candidato que no son HLA relacionados de manera
constante con diabetes tipo 1 incluyen los polimorfismos de “número
variable de repeticiones en tándem” (VNTR) en el gen que codifica
para la insulina, y el gen que codifica para CTLA-4 (CD152). Los
polimorfismos de VNTR están ubicados adyacentes a las secuencias
reguladoras definidas que influyen sobre la expresión del gen que
codifica para la insulina. Es de importancia inmunológica que el gen
que codifica para CTLA-4 (véase antes Reconocimiento y respuesta
inmunitarios) es el otro gen candidato no HLA que se encuentra
constantemente relacionado con diabetes tipo 1.
Aunque los factores ambientales definitivamente participan en la
aparición de diabetes tipo 1 (p. ej., virus Coxsackie B4, virus de la pa-
rotiditis, virus de la rubéola, virus de rata Kilham en la rata de biorre-
producción [BB], o exposición a fórmula láctea con leche de vaca), se
necesitan más estudios para establecer un enlace causal definitivo.
Respuesta autoinmune
Los autoanticuerpos relacionados con la destrucción de células β pue-
den estar presentes hasta varios años antes del inicio clínico de enferme-
dad y, así, son excelentes marcadores del riesgo de enfermedad. Además,
han servido como recursos importantes para identificar autoantígenos
de células β pancreáticas de ser humano. En 1990, Baekkeskov y cola-
boradores identificaron una proteína de células de los islotes de 64 kDa
como la isoforma de menor tamaño de la enzima que sintetiza
γ-aminobutirato (GABA): ácido glutámico descarboxilasa (GAD65).
Se mostró que este autoantígeno es reconocido por 70 a 80% de los
sueros de prediabéticos y de pacientes con diabetes tipo 1 recién diag-
nosticada. Se mostró que un segundo componente del antígeno de 64
kDa es una tirosina fosfatasa putativa, llamada IA-2. IA-2 es reconocida
por los sueros de 60 a 70% de los pacientes prediabéticos y con diabe-
tes tipo 1 recién diagnosticada. En conjunto, los autoanticuerpos con-
tra GAD65 e IA-2 detectan a más de 90% de los individuos que pre-
sentan diabetes tipo 1, y pueden usarse para detectar a personas en
riesgo varios años antes del inicio clínico de la enfermedad.
Aunque las respuestas de autoanticuerpos contra la GAD65 no se
detectan con facilidad, hay evidencia fuerte para sugerir que GAD65
es un importante autoantígeno de células T en el ratón NOD. Así,
GAD65 es el blanco conocido más temprano de la respuesta de células
T autoinmunitarias en el ratón NOD. La administración de la proteí-
na en una forma tolerogénica evita la enfermedad en ratones NOD. En
contraste, la inducción de tolerancia a otros autoantígenos potenciales
en este modelo (como la carboxipeptidasa H y hsp60) no evita la en-
fermedad. El ratón NOD no presenta autoinmunidad a la molécula
IA-2 y, así, se distingue por sí mismo de la enfermedad de seres huma-
nos respecto a este antígeno blanco (véase Modelos, más adelante).
La insulina es un tercer autoantígeno bien caracterizado en la
diabetes tipo 1. Pueden detectarse anticuerpos contra insulina en al-
rededor de 50% de los niños con diabetes tipo 1 recién diagnosticada.
Clonas de células T específicas para insulina pueden transferir enfer-
medad en el ratón NOD. Más aún, la administración de insulina
entera, cadena β de insulina, o un epítopo péptido de insulina en una
forma tolerogénica puede proteger contra enfermedad en ratones
NOD. Dado que los animales que reciben insulina o cadena B de
insulina siguen teniendo insulitis intraislote —en contraste con rato-
nes NOD jóvenes tratados con GAD65 de una manera tolerogéni-
ca— se ha sugerido que la reactividad a la insulina es más distal en la
progresión de la enfermedad. Proteínas adicionales pero menos bien
caracterizadas han quedado implicadas como blancos de autoanti-
cuerpos en la diabetes tipo 1 en seres humanos.
Los autoanticuerpos, aunque son buenos marcadores de enferme-
dad, no parecen estar involucrados de manera directa en la destruc-
ción de células β pancreáticas. La transferencia adoptiva de diabetes a
ratones NOD con inmunodeficiencia combinada espontánea (NOD-
SCID) que carecen de células B, puede estar mediada por células T
solas. Sin embargo, dado que los ratones NOD con deficiencia de
células β no presentan enfermedad, es posible que los linfocitos B
funcionen como APC importantes en el islote para perpetuar una
respuesta autoinmune continua y, así, son esenciales para la presenta-
ción de antígenos raros como GAD65 e IA-2. (Véase también Res-
puesta autoinmune en la sección sobre Aspectos autoinmunitarios de
la enfermedad tiroidea, antes comentada.)
Una pregunta importante es si GAD65, IA-2 y la insulina son
antígenos blanco importantes de la destrucción de células β mediada
por células T que da por resultado diabetes tipo 1 en seres humanos.
Se detectan respuestas de células T proliferativas y citotóxicas contra
GAD65 en la sangre periférica de muchos pacientes con diabetes tipo
1 recién diagnosticada, pero no se ha abordado su patogenicidad. La
inducción de tolerancia neonatal a GAD65 previene de manera espe-
cífica diabetes en el modelo de ratón NOD. El papel de IA-2 en la
autoinmunidad destructiva de la célula β pancreática en seres huma-
nos es sugerido por el alto valor predictivo de anticuerpos contra IA-2
para el inicio clínico de diabetes.
Tanto GAD65 como IA-2 son proteínas neuroendocrinas, que se
expresan a cifras importantes en el cerebro y las células β. El síndrome
del hombre rígido —un trastorno neurológico muy raro en seres
humanos con una coincidencia alta de diabetes— se caracteriza por
una fuerte respuesta de autoanticuerpos a GAD65, cuyo título es
varios órdenes de magnitud más alto que en diabéticos. Se ha sugeri-
do que en dicho síndrome el deterioro de neuronas secretoras de
GABA está mediado por autoanticuerpos contra GAD65, mientras
02Gardner(027-046).indd 3902Gardner(027-046).indd 39 24/8/11 23:12:2324/8/11 23:12:23ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

60. 40 CAPÍTULO 2 Autoinmunidad endocrina
que la aparición de diabetes tipo 1 se relaciona con una respuesta
inmunitaria celular a GAD65. La incidencia baja de síndrome del
hombre rígido en comparación con diabetes tipo 1 (sólo uno de cada
10
4
pacientes con diabetes tipo 1 presenta síndrome del hombre rígi-
do, mientras que 40% de los pacientes que padecen este último sín-
drome presenta diabetes tipo 1) probablemente refleja en parte la
protección de neuronas GABAérgicas por la barrera hematoencefáli-
ca, y la ausencia de expresión de antígeno del MHC clase II en neu-
ronas normales. Se desconoce la ubicación celular de la expresión de
IA-2 en el cerebro, y no hay trastornos conocidos del sistema nervio-
so central que comprendan autoinmunidad contra IA-2.
En el ratón NOD, la destrucción de células β pancreáticas requie-
re tanto las células T-auxiliares (T
H
) CD4 como células citotóxicas
(T
C
) CD8. Mientras que las células T
H
parecen requerirse para la
aparición de una respuesta autoinmune contra los islotes, y la genera-
ción de intrainsulitis, las células T
C
probablemente son las células
efectoras de la destrucción de células β. Además, hay evidencia de que
en la línea CD4, el subgrupo T
H1
es importante para la aparición de
enfermedad en el ratón NOD. Las células T
H1
son inducidas por
IL-12, y son sesgadas hacia la secreción de IFN-γ e IL-2. En contraste,
hay evidencia de que las citocinas IL-4 de T
H2
ejercen un efecto nega-
tivo dominante sobre la progresión de la diabetes en el ratón NOD.
En seres humanos, títulos bajos de anticuerpos relacionados con dia-
betes tipo 1 y títulos altos vinculados con un haplotipo protector
(DR2) sugieren que una respuesta de T
H2
fuerte puede ser inhibidora
para la destrucción de células β. Los resultados de perfiles de citocinas
de células NK humanas periféricas en gemelos idénticos que son dis-
cordantes para la aparición de diabetes también sugieren una partici-
pación para las células T
H1
en la enfermedad de seres humanos. Esto
difiere de las respuestas de T
H
observadas en la enfermedad de Graves
(véase antes Aspectos autoinmunitarios de la enfermedad tiroidea).
A últimas fechas se ha sugerido que no es la presencia de autoanti-
cuerpos contra GAD65 sino la falta de los anticuerpos antiidiotípicos
correspondientes lo que define la diabetes tipo 1. Los anticuerpos anti-
idiotípicos se unen al idiotipo (región de unión) de otros anticuerpos.
Los investigadores encontraron que si bien los diabéticos son positi-
vos para anticuerpos contra GAD65 porque carecen de ciertos anticuer-
pos antiidiotípicos, los individuos sanos son negativos para anticuerpos
contra GAD65 debido a la presencia misma de anticuerpos antiidiotí-
picos dirigidos contra anticuerpos contra GAD65 en su suero.
Modelos de diabetes mellitus autoinmune
en animales
El ratón diabético no obeso (NOD) ha sido inestimable para estudios
de mecanismos moleculares de autoinmunidad dirigida contra las cé-
lulas β pancreáticas y la aparición de diabetes. Sin embargo, tiene va-
rias características que lo distingue de la enfermedad en seres humanos.
La incidencia de diabetes es dos a tres veces más alta en NOD hembras
que en machos, mientras que en seres humanos hay una ligera prepon-
derancia de diabetes tipo 1 en varones. Además, si bien la inducción
de autoinmunidad e inflamación organoespecífica en seres humanos
puede originarse por agentes patógenos o toxinas de seres humanos, la
autoinmunidad parece ser el mecanismo por defecto en el ratón NOD.
Así, los ratones en ambientes limpios, libres de agentes patógenos,
tienen una incidencia alta de enfermedad, mientras que diversos regí-
menes que estimulan el sistema inmunitario del ratón, como infección
viral o inyección de adyuvante de Freund completo, previenen la en-
fermedad. Hasta la fecha, se han identificado más de 125 tratamientos
para la prevención o el retraso exitoso de la diabetes en el ratón NOD,
pero no se ha identificado alguno para seres humanos.
La rata de biorreproducción (BB) presenta diabetes espontánea
mediada por células T. La enfermedad en ratas BB es significativa-
mente distinta de la enfermedad en seres humanos por cuanto se
acompaña por autoanticuerpos contra linfocitos y una linfocitopenia
grave, que es esencial para la aparición de autoinmunidad contra cé-
lulas β y diabetes en este modelo.
En un intento por desarrollar mejores modelos de diabetes, se
crearon ratones transgénicos “humanizados” que expresan moléculas
del MHC clase II de ser humano propensas a diabetes. Dado que
estos animales no presentaron diabetes espontánea, se retrocruzaron
hacia el trasfondo NOD. Empero, el retrocruce hacia NOD de nuevo
previno la aparición de diabetes. Otros modelos de diabetes tipo 1 en
animales, algunos de los cuales portan genes de los cuales depende
susceptibilidad a diabetes MHC clase II de ser humano, se crearon
mediante expresión de moléculas ectópicas en los islotes usando el
promotor de insulina de rata (RIP). En algunos de estos modelos, fue
necesario inducir diabetes mediante inmunización con, por ejemplo,
péptidos de insulina o virus de la coriomeningitis linfocítica. Con
todo, ninguno de estos modelos refleja por completo la enfermedad
en seres humanos por cuanto el ataque inmunitario se inició contra
autoantígeno(s) de células β humana(s) blanco de una manera res-
tringida por MHC clase II, sin la necesidad de expresión de una o
varias proteínas aberrantes (extrañas a la célula β pancreática).
Aunque algunos de los modelos de diabetes tipo 1 descritos han
sido muy útiles para estudios de mecanismos inmunitarios básicos
relacionados con autoinmunidad contra células β pancreáticas, para
probar técnicas de inmunoprevención e inmunomoduladoras se ne-
cesitan otros modelos de diabetes tipo 1 más cercanos a lo que ocurre
en seres humanos. Como mínimo, es necesario que genes de suscep-
tibilidad, y antígenos blanco, de ser humano, coexistan en un mode-
lo en animales para imitar respuestas autoinmunes de ser humano.
ASPECTOS AUTOINMUNITARIOS
DE OTRAS ENDOCRINOPATÍAS
Insuficiencia suprarrenal autoinmune
La enfermedad de Addison autoinmune rara vez aparece como un
síndrome de una sola glándula. En alrededor de 50% de los casos la
enfermedad se relaciona con insuficiencia de otra glándula y órgano.
En 1963, Anderson y colaboradores describieron por vez primera la
existencia de autoanticuerpos específicos para las suprarrenales. Usan-
do técnicas de inmunofluorescencia en cortes de suprarrenales de ser
humano, de bovino, o de mono, se describieron anticuerpos que re-
conocen de manera específica la corteza suprarrenal (ACA). En 1968,
Anderson y colaboradores describieron autoanticuerpos contra célu-
las productoras de esteroides (SCA) reactivos con células de las supra-
renales, las gónadas y la placenta. Los SCA se detectan de manera
predominante en pacientes positivos para ACA con enfermedad de
Addison que tienen insuficiencia ovárica prematura en el contexto
de síndrome poliglandular autoinmune tipo I (APS-I; véase más ade-
lante Síndromes poliglandulares autoinmunes).
La esteroide 21-hidroxilasa se ha identificado como un autoantíge-
no suprarrenal importante en pacientes positivos para ACA con enfer-
medad de Addison. Usando una valoración sensible basada en la
precipitación inmunitaria de 21-hidroxilasa recombinante radiomar-
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61. CAPÍTULO 2 Autoinmunidad endocrina 41
cada, investigadores en un estudio reportaron práctica de pruebas con
resultados positivos en sueros de 72% de pacientes con enfermedad de
Addison aislada, 92% de los pacientes con APS-I, 100% de aquellos
con APS-II, y 80% de los que resultaron positivos para ACA median-
te inmunofluorescencia, pero que no tuvieron enfermedad de Addi-
son manifiesta en clínica (donadores de sangre al parecer sanos mos-
traron positividad de 2.5%) (cuadro 2-2). En otro estudio se midieron
los ACA en 808 niños con enfermedades autoinmunes órgano-espe-
cíficas sin insuficiencia suprarrenal. Los ACA fueron detectables en
14. Se dio seguimiento prospectivo con pruebas de función corticosu-
prarrenal cortical y anticuerpos a 10 de estos niños positivos para
ACA (también positivos para anticuerpos contra 21-hidroxilasa) y 12
niños negativos para ACA. Apareció enfermedad de Addison mani-
fiesta en nueve (90%) niños positivos para ACA/anticuerpos contra
21-hidroxilasa en el transcurso de 3 a 121 meses, y el niño restante
tuvo hipoadrenalismo subclínico de principio a fin de un periodo de
observación de 24 meses adicionales. La progresión hacia insuficiencia
suprarrenal no se relacionó con el título de ACA, el sexo, la fun-
ción suprarrenal basal (insuficiencia subclínica en contraposición con
función normal), el tipo de enfermedad autoinmune relacionada, o el
estado en cuanto a HLA. Si bien los ACA/anticuerpos contra 21-hi-
droxilasa parecen ser muy predictivos en niños, en adultos el riesgo
acumulativo de aparición de enfermedad de Addison en pacientes que
tienen otras enfermedades autoinmunes órgano-específicas y ACA/
anticuerpos contra 21-hidroxilasa positivos es de alrededor de 32%.
La esteroide 17α-hidroxilasa es otro autoantígeno suprarrenal. Se
encontraron anticuerpos contra 17α-hidroxilasa en 5% de los sujetos
con enfermedad de Addison aislada, 55% de los pacientes con APS-I,
33% de aquellos con APS-II, y en 20% de los sueros de pacientes que
fueron positivos para ACA pero que no tuvieron enfermedad de Addi-
son manifiesta en clínica (cuadro 2-2). Se encontró que los anticuer-
pos contra otro autoantígeno suprarrenal, la enzima de división de la
cadena lateral del citocromo P450 (P450scc), estaban presentes en
9% de los sujetos con enfermedad de Addison aislada, 45% de los
individuos con APS-I, 36% de los pacientes con APS-II, y 20% de
los sueros de pacientes que fueron positivos para ACA pero que no
tuvieron enfermedad de Addison manifiesta en clínica (cuadro 2-2).
La prevalencia de anticuerpos contra P450scc en estos grupos de pa-
cientes siempre fue más baja que la de anticuerpos contra 21-hidroxi-
lasa, pero similar a la de anticuerpos contra 17α-hidroxilasa. Además,
casi todos los sueros que fueron positivos para anticuerpos contra
17α-hidroxilasa o P450scc también fueron positivos para anticuerpos
contra 21-hidroxilasa. Además, una comparación de SCA medidos
mediante inmunofluorescencia con mediciones de anticuerpos contra
17α-hidroxilasa y P450scc sugirió que ambas son los principales com-
ponentes del antígeno para SCA de igual modo que la 21-hidroxilasa
es el principal componente del antígeno para ACA.
En general, las respuestas inmunitarias en enfermedad suprarrenal
autoinmune pueden comprender otros antígenos, pero parece predo-
minar la reactividad a los tres descritos, en particular 21-hidroxilasa.
Aunque la inhibición de la actividad enzimática por estos anticuerpos
se ha mostrado in vitro, todavía no se ha establecido una relación clara
con la patogenia del síndrome clínico.
Ooforitis y orquitis autoinmunes
Un origen autoinmune para la insuficiencia ovárica prematura con
enfermedad de Addison u ooforitis concomitante puede basarse en los
siguientes datos en seres humanos y animales: 1) la presencia de au-
toanticuerpos contra SCA en la mayor parte de los casos; 2) la carac-
terización de autoantígenos compartidos entre las suprarrenales y los
ovarios (esto es, 17α-hidroxilasa y P450scc); 3) las características his-
tológicas de los ovarios (infiltrado de linfocitos y células plasmáticas
que afectan células productoras de esteroides), y 4) modelos del sín-
drome en animales. Hay cierta evidencia de autoinmunidad en la in-
suficiencia ovárica prematura idiopática no relacionada con enferme-
dad de Addison (anormalidades inmunitarias celulares, presencia de
diversos anticuerpos ováricos en algunas pacientes, y asociaciones con
diabetes tipo 1 y miastenia grave); sin embargo, la falta de confirma-
ción histológica hace que la patogenia autoinmune sea menos creíble.
Se sabe menos acerca de la patogenia autoinmune de la orquitis en
seres humanos. Sin embargo, en modelos en animales se ha mostrado
que la lesión infecciosa o traumática de los testículos puede inducir
respuestas autoinmunes en este tejido inmunoprivilegiado (definido
como sitios donde los antígenos no son presentados al sistema inmu-
nitario del huésped; véase antes Tolerancia).
Hipofisitis autoinmune
La hipofisitis autoinmune (también llamada hipofisitis linfocítica)
debe considerarse en el diagnóstico diferencial de anormalidades hi-
pofisarias en mujeres (proporción entre mujeres y varones de 8:1)
durante la segunda mitad del embarazo y los primeros seis meses
posparto, así como en pacientes con trastornos autoinmunes coexis-
tentes, por ejemplo, tiroiditis, adrenalitis, hipoparatiroidismo autoin-
mune, o gastritis atrófica. Se han descrito más de 380 casos desde el
reporte original en 1962. Se han detectado anticuerpos antihipófisis
en una minoría de los pacientes. Debido a la falta de marcadores para
la enfermedad, el diagnóstico sólo puede confirmarse con examen
histológico. Sin embargo, debido a las características endocrinas y
compresivas por lo general transitorias de esta enfermedad, el manejo
conservador basado en la sospecha clínica puede evitar las consecuen-
cias de intervención quirúrgica innecesaria de la hipófisis. La hipofi-
sitis granulomatosa —otra forma de hipofisitis autoinmune— parece
tener una patogenia autoinmune similar pero afecta más comúnmen-
te a mujeres posmenopáusicas y varones climatéricos. Sin embargo, la
presencia de células T reguladoras en esta forma de hipofisitis hace
que la patogenia autoinmune sea menos clara.
Hipoparatiroidismo autoinmune
El hipoparatiroidismo autoinmune, también llamado hipoparatiroi-
dismo idiopático, es uno de los principales componentes del APS
CUADRO 2–2
Autoanticuerpos suprarrenales
en diferentes síndromes.
Autoanticuerpos
Enfermedad
de Addison (%)
APS-I
a

(%)
APS-II
b

(%)
ACA(+)
c

(%)
21-Hidroxilasa 72 92 100 80
17α-Hidroxilasa 5 55 33 20
P450scc 9 45 36 20
a
APS-I: síndrome poliglandular autoinmune tipo I: poliendocrinopatía autoinmune, can-
didiasis y distrofia ectodérmica.
b
APS-II: síndrome poliglandular autoinmune tipo II: insuficiencia suprarrenal, enferme-
dad tiroidea y diabetes mellitus.
c
ACA(+): anticuerpos contra corteza suprarrenal positivos sin enfermedad de Addison
manifiesta en clínica.
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62. 42 CAPÍTULO 2 Autoinmunidad endocrina
tipo I (APS-I; véase la sección siguiente). También se presenta como
una enfermedad esporádica, a veces asociada con tiroiditis de Hashi-
moto en mujeres. El hecho de que el hipoparatiroidismo autoinmune
se presente en asociación con otras enfermedades autoinmunes, y la
presencia de autoanticuerpos reactivos con tejido paratiroideo en
muchos de los afectados, sugiere una patogenia autoinmune. Se ha
reportado que los autoanticuerpos paratiroideos muestran un efecto
citotóxico dependiente del complemento sobre células paratiroideas
de bovino cultivadas. Al menos un autoantígeno paratiroideo impor-
tante se ha identificado como el CaSR. El CaSR tiene gran importan-
cia en la regulación de la secreción de hormona paratiroidea y en la
resorción de calcio en los túbulos renales. Este receptor es un miem-
bro de la familia de receptores acoplados a proteína G de siete domi-
nios que abarcan la membrana. También se expresa en células C tiroi-
deas, la hipófisis, el hipotálamo y otras regiones del cerebro. La
relación de la respuesta autoinmune dirigida contra el receptor con la
patogenia de la enfermedad no está clara. Sin embargo, se ha sugerido
estimulación mediada por anticuerpos del CaSR con inhibición con-
siguiente de la síntesis de PTH y la secreción de la misma. En un
estudio se encontró que la prevalencia de anticuerpos contra CaSR en
hipoparatiroidismo idiopático diagnosticado en clínica fue de 56%.
La medición de estos anticuerpos puede ser valiosa en la predicción
de la aparición de hipoparatiroidismo autoinmune en pacientes con
endocrinopatías autoinmunes que están en riesgo. Además, la hiper-
calcemia en un paciente con trastornos autoinmunes múltiples,
con capacidad de respuesta a glucocorticoides, a últimas fechas se ha
descrito como secundaria a la presencia de un autoanticuerpo IgG4
bloqueador, dirigido contra el CaSR, y al parecer capaz de bloquear
las acciones inhibidoras del calcio ligando (capítulo 8).
SÍNDROMES POLIGLANDULARES
AUTOINMUNES
Las asociaciones de múltiples trastornos endocrinos autoinmunes se
han clasificado en síndromes diferentes. Es posible separar con clari-
dad en clínica APS tipo I y tipo II (APS-I y APS-II) (cuadro 2-3).
Algunos autores han intentado subdividir el APS-II (esto es, APS-II y
APS-III) con base en la asociación de algunos trastornos autoinmu-
nes, no así de otros. Sin embargo, esta subdivisión ofrece poca infor-
mación en cuanto al entendimiento de la patogenia o la prevención
de insuficiencia endocrina futura en pacientes o sus familiares. Clási-
camente también se reconocen otras asociaciones autoinmunes, no
siempre descritas en síndromes. Por ejemplo, el vitiligo parece acom-
pañar a múltiples endocrinopatías autoinmunes. Ahora hay evidencia
convincente de enlace entre NALP1 (proteína de repetición rica en
leucina NACHT 1), un gen involucrado en la regulación inmunitaria,
y la presencia de vitiligo relacionado con al menos una enfermedad
autoinmune endocrina, lo que incluye, pero no se limita a, diabetes
tipo 1, enfermedad de Addison y tiroiditis.
SÍNDROME POLIGLANDULAR
AUTOINMUNE I (APS-I)
El APS-I es un trastorno autosómico recesivo con incidencia de 25%
entre hermanos de individuos afectados. También conocido como
APECED, o poliendocrinopatía autoinmune-candidiasis-distrofia
ectodérmica, el APS-I se caracteriza por la tríada de candidiasis mu-
cocutánea crónica, hipoparatiroidismo autoinmune, e insuficiencia
suprarrenal (sólo se requieren dos en el caso índice para el diagnósti-
co, y sólo uno en los hermanos). La candidiasis mucocutánea crónica
(que afecta la mucosa bucal y las uñas o, con menor frecuencia, el
esófago) por lo general se manifiesta primero como el problema ini-
cial en etapas tempranas de la vida. En la mayoría de los individuos,
esto por lo general va seguido por la aparición de hipoparatiroidismo
autoinmune, un fenotipo clínico importante. De manera específica
para el hipoparatiroidismo, a últimas fechas se ha descrito la presencia
de anticuerpos contra NALP5 (proteína de repetición rica en leucina
NACHT 5), un gen muy expresado en las paratiroides y los ovarios.
En un estudio estos anticuerpos se detectaron en 49% de los pacien-
tes con APS-I e hipotiroidismo conocidos (capítulo 8). La enferme-
dad de Addison es otro componente de la tríada, que puede manifes-
tarse antes de, de manera concomitante con, o después de,
hipoparatiroidismo. La vigilancia de por vida es importante puesto
que pueden transcurrir decenios entre la aparición de una caracterís-
tica del trastorno y el inicio de otra. En este síndrome no hay prepon-
derancia en mujeres, y no se relaciona con HLA. El APS-I puede
ocurrir de manera esporádica o en familias. El locus genético del cual
depende la enfermedad se ha mapeado al brazo largo del cromosoma
21 (21q22.3). El análisis de haplotipo de esta región en diferentes
poblaciones ha mostrado que el APS-I está enlazado con diferen-
tes mutaciones en un gen identificado como el regulador autoinmune
(AIRE). El AIRE codifica para una proteína nuclear putativa con
motivos de factor de transcripción (incluso dos motivos dedo de
cinc). Se expresa en diferentes tejidos, pero particularmente en el
timo. Aún se desconoce el mecanismo por el cual las mutaciones de
este factor de transcripción putativo llevan a las diversas manifestacio-
nes de APS-I. Sin embargo, en ratones la ausencia de la proteína
análoga “aire” influye sobre la expresión ectópica de antígenos de te-
jido periférico en las células epiteliales de la médula (MEC) del timo,
lo que da por resultado la aparición de un trastorno autoinmune si-
milar al APS-I, y el establecimiento de aire/AIRE es un factor impor-
tante en la inducción de tolerancia central. Otros genes relacionados
con la respuesta inmunitaria, así como factores ambientales, proba-
blemente participan en la aparición del síndrome. En varios estudios
de cohortes grandes de enfermos de diferentes trasfondos étnicos se
ha reportado la aparición de candidiasis crónica en diferentes sitios en
todos los pacientes. El hipoparatiroidismo y la enfermedad de Addi-
son se presentan con frecuencia alta similar (cuadro 2-3). Según se
informa, la tríada diagnóstica se presenta en 57% de los pacientes. En
hasta 60% de las pacientes se ha reportado hipogonadismo femenino,
que se presenta como fracaso total o parcial del desarrollo puberal, o
como insuficiencia ovárica prematura en adultas. El hipogonadismo
masculino es menos frecuente (14%). La diabetes tipo 1 no es tan
frecuente como en el APS-II, pero si aparece, por lo general lo hace
en etapas tempranas (antes de los 21 años de edad). El hipotiroidismo
autoinmune (tiroiditis atrófica) también es menos frecuente que en el
APS-II; sin embargo, puede haber autoanticuerpos tiroideos en mu-
chos pacientes eutiroideos. En el cuadro 2-3 se describen otras mani-
festaciones. Según se informa, la hepatitis autoinmune aguda es
menos frecuente que la hepatitis crónica, que parece estar presente en
la mayoría de los individuos. Los autoanticuerpos contra l-amino-
ácido descarboxilasa aromática (AADC) se relacionan con hepatitis
autoinmune crónica activa y vitiligo, que se encuentran en el APS-I.
Estos anticuerpos, si están presentes, pueden ser útiles para hacer el
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63. CAPÍTULO 2 Autoinmunidad endocrina 43
diagnóstico. Los anticuerpos contra triptófano hidroxilasa se han re-
lacionado con disfunción gastrointestinal en el APS-I. Los autoanti-
cuerpos contra la H
+
-K
+
-ATPasa y contra factor intrínseco se relacio-
nan con anemia perniciosa, y los autoanticuerpos contra tirosinasa
muestran vínculo con vitiligo. Ya se comentaron otros autoanticuer-
pos relacionados con los trastornos de una sola glándula que consti-
tuyen este síndrome poliglandular.
SÍNDROME POLIGLANDULAR
AUTOINMUNE II (APS-II)
El APS-II es la forma más común de lesión de los síndromes de insu-
ficiencia poliglandular. Predomina en mujeres, con una proporción
de 3:1. El APS-II se diagnostica en presencia de al menos dos de estas
manifestaciones: insuficiencia suprarrenal, enfermedad tiroidea auto-
inmune (tiroiditis con hipotiroidismo o enfermedad de Graves con
hipertiroidismo), y diabetes tipo 1. Históricamente, Schmidt (1926)
describió por vez primera la relación de enfermedad de Addison y
tiroiditis. En 1964, Carpenter y colaboradores incluyeron la diabetes
tipo 1 en el síndrome. Otros componentes del APS-II son (cuadro
2-3): hipogonadismo primario, miastenia grave, enfermedad celiaca,
anemia perniciosa, alopecia, vitiligo y serositis. La asociación más
frecuente parece ser con diabetes tipo 1 (más de 50%) y enfermedad
tiroidea autoinmune (70% en algunas series). La insuficiencia supra-
renal puede ser concurrente, su inicio puede retrasarse hasta dos de-
cenios, o puede nunca manifestarse. Algunos pacientes diabéticos (2
a 3%) presentan enfermedad celiaca. La dieta libre de gluten por lo
general es eficaz. En ausencia de tratamiento de la enfermedad celia-
ca, pueden ocurrir hipocalcemia (no debida a hipoparatiroidismo),
osteopenia y en ocasiones linfoma gastrointestinal.
Aunque este síndrome y sus componentes se agregan en familias,
no hay un patrón de herencia identificable. La susceptibilidad proba-
blemente está determinada por múltiples loci de genes (el HLA es el
más fuerte) que interactúan con factores ambientales. Muchos de los
trastornos del APS-II se relacionan (algunos enlazados de manera
CUADRO 2–3
Comparación de los diferentes componentes de síndromes poliglandulares autoinmunes.
Características Tipo I Tipo II
Herencia
Asociación o enlace genético
Género
Edad de inicio
Autosómica recesiva
Ligado a AIRE
Distribución igual
Lactancia
Poligénica
Alguna relación con HLA
Predominio en mujeres
20 a 40 años de edad
Trastornos endocrinos
Enfermedad de Addison
Hipoparatiroidismo
Enfermedad tiroidea autoinmune
Diabetes tipo 1
Hipogonadismo primario
Hipofisitis
60 a 72%
Común (79 a 96%)
Menos frecuente (alrededor de 5%)
14% (durante toda la vida)
60% mujeres, 14% varones
No informada
70%
Raro (de inicio tardío)
Más frecuente (alrededor de 70%)
>50%
Alrededor de 5%
Reportada
Dermatológicas
Candidiasis mucocutánea crónica
Alopecia
Vitiligo
Dermatitis herpetiforme
A menudo al inicio (alrededor de 100%)
Común (aproximadamente 29%)
Alrededor de 13%
No reportada
No reportada
Reportada
Alrededor de 5%
Reportada
Gastrointestinales
Enfermedad celiaca
Hepatitis autoinmune
Ninguna (sólo esteatorrea)
Alrededor de 12%
Presente en 2 a 3%
No reportada
Hematológicas
Anemia perniciosa
Hipoplasia eritrocítica pura
Púrpura trombocitopénica idiopática
Alrededor de 13%
Reportada
No reportada
Igual de común que en el APS-I
No reportada
Reportada
Ectodérmicas
Hipoplasia de esmalte
Onicodistrofia
Calcificación de membrana timpánica
Todas reportadas No reportadas
Neurológicas
Miastenia grave
Síndrome del hombre rígido
Enfermedad de Parkinson
Ninguna reportada Todas reportadas
Otras
Asplenismo
Queratoplastia
Miopatía progresiva
Deficiencia de IgA
Serositis
Bloqueo cardiaco idiopático
Síndrome de Goodpasture
Reportado
Reportada
Reportada
No reportada
No reportada
No reportado
No reportado
No reportado
No reportada
No reportada
Reportada
Reportada
Reportado
Reportado
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64. 44 CAPÍTULO 2 Autoinmunidad endocrina
genética) con el haplotipo de HLA identificado en trastornos de ór-
gano único. Se ha descrito que HLA-A1, -B8, -DR3 y -DR4,
DQA1*0501 y DQB1*0201 se relacionan con APS-II.
MANEJO DE SÍNDROMES
POLIGLANDULARES AUTOINMUNES
La terapia de reemplazo hormonal persiste como la única forma de
tratamiento del APS. El manejo clínico de estos trastornos exige diag-
nóstico temprano de componentes relacionados. Puesto que la edad
en el momento del inicio de los trastornos asociados es impredeci-
ble en clínica, se necesita vigilancia a largo plazo. Los trastornos en-
docrinos se tratan conforme aparecen y se diagnostican. Los trata-
mientos hormonales para las insuficiencias glandulares específicas se
describen en otros capítulos de este libro. Sin embargo, combinacio-
nes específicas de insuficiencia de órgano endocrino requieren mane-
jo específico. Por ejemplo, el reemplazo de tiroxina puede precipitar
insuficiencia suprarrenal que pone en peligro la vida en un paciente
con enfermedad de Addison no tratada. Además, la hipoglucemia o
los requerimientos decrecientes de insulina en un paciente con diabe-
tes tipo 1 pueden ser el síntoma más temprano de insuficiencia supra-
renal. La hipocalcemia, que se observa en el APS-II, se debe más
comúnmente a enfermedad celiaca que a hipoparatiroidismo. El tra-
tamiento de candidiasis mucocutánea con ketoconazol en pacientes
con APS-I puede inducir insuficiencia suprarrenal en una glándula
insuficiente (el ketoconazol es un inhibidor global del citocromo
P450). Estos antimicóticos también pueden aumentar las enzimas
hepáticas, lo que hace que el diagnóstico de hepatitis autoinmune
—que requiere tratamiento con inmunosupresores— sea más difícil
en estos pacientes.
Las pruebas de detección de individuos afectados, así como de sus
familiares, son la única manera de prevenir morbilidad y mortalidad.
La medición anual de TSH se recomienda como costo-eficaz en fami-
liares de primer grado de pacientes con diabetes tipo 1. Las medicio-
nes de autoanticuerpos pueden ayudar en la evaluación preclínica de
varios trastornos. En el seguimiento de APS-I se recomiendan biome-
trías hemáticas completas; mediciones de las concentraciones de
electrólitos, calcio y fósforo, y mediciones de las cifras plasmáticas
de vitamina B
12
/ácido metilmalónico; pruebas de función tiroidea y
hepática, y frotis de sangre (incluso índices de eritrocitos). En pacien-
tes con APS-II que padecen diabetes tipo 1 la enfermedad tiroidea y
la enfermedad celiaca coexisten con suficiente frecuencia como para
justificar no sólo medición de TSH sino también pruebas para detec-
tar anticuerpos endomisiales que contienen anticuerpos contra trans-
glutaminasa, que son prevalecientes en la enfermedad celiaca.
SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA,
POLIENDOCRINOPATÍA Y ENTEROPATÍA,
LIGADO A X
Otro síndrome de insuficiencia poliglandular autoinmune, el síndro-
me de inmunodeficiencia, poliendocrinopatía y enteropatía, ligado a
equis (IPEX), se caracteriza por la aparición de autoinmunidad sisté-
mica abrumadora durante el primer año de vida, lo que da por resul-
tado la tríada de diarrea acuosa, dermatitis eccematosa, y endocrino-
patía, más comúnmente observada como diabetes mellitus tipo 1. La
mayoría de los niños tiene otros fenómenos autoinmunes, entre ellos
anemia Coombs-positiva, trombocitopenia autoinmune, neutropenia
autoinmune, y nefropatía tubular. La mayoría de los varones afecta-
dos muere en el transcurso del primer año de vida por alteraciones
metabólicas o sepsis; algunos sobreviven hasta el segundo o tercer
decenio.
El diagnóstico se basa en los datos clínicos. FOXP3 es el único gen
que en la actualidad se sabe que se relaciona con el síndrome IPEX.
Alrededor de 50% de los varones con síndrome IPEX tiene mutacio-
nes identificadas en FOXP3. Se dispone en clínica de pruebas genéti-
cas. FOXP3 se expresa principalmente en tejidos linfoides (timo, bazo
y ganglios linfáticos), en particular en linfocitos T reguladores CD4+
CD25+. En ratones, se requiere para el desarrollo y la función supre-
soras de esta importante población de células T reguladoras. En seres
humanos, no se expresa en la basal en células T CD4+ CD25– o
CD8+, pero se expresa en el momento de activación de células T. La
proteína FOXP3 falta (debido a mutaciones sin sentido [finalizadoras
o interruptoras], por cambio de cuadro, o en el sitio de corte y em-
palme) en individuos con síndrome IPEX grave, de inicio temprano.
Algunos sujetos con mutaciones puntuales de FOXP3 expresan
una proteína que parece tener función disminuida, lo que lleva a una
forma más leve de la enfermedad. Las células mononucleares en san-
gre periférica de individuos con síndrome IPEX muestran una pro-
ducción excesiva de las citocinas de Th2 IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13, y
decremento de la producción de la citocina de Th1 IFN-γ.
Las opciones de tratamiento son agentes inmunosupresores (p. ej.,
ciclosporina, tacrolimus) solos o en combinación con esteroides; siro-
limus (rapamicina) para personas en quienes la terapia con tacrolimus
es tóxica o resulta ineficaz; factor estimulante de colonias de granulo-
citos (G-CSF, filgrastim) para neutropenia autoinmune; apoyo nutri-
cional, y tratamiento estándar de la diabetes mellitus y enfermedad
tiroidea autoinmune. Si se efectúa en etapas tempranas, el trasplante
de médula ósea (BMT) usando regímenes de acondicionamiento no
mieloablativos puede resolver síntomas clínicos. Si se conoce la mu-
tación específica para familia, el análisis de secuencia FOXP3 en va-
rones en riesgo puede emprenderse inmediatamente después del na-
cimiento a fin de permitir el diagnóstico temprano y el BMT antes
de que ocurra daño importante de órgano; de otro modo, se necesita
vigilancia de varones en riesgo por si aparecieran síntomas para per-
mitir el diagnóstico y tratamiento tempranos.
El síndrome IPEX se hereda de una manera ligada a X. El riesgo
para hermanos del probando depende del estado de portador de la
madre. Si la madre del probando es una portadora, la probabilidad de
que transmita la mutación que causa la enfermedad en cada embarazo
es de 50%. Los varones que heredan la mutación estarán afectados;
las mujeres que heredan la mutación son portadoras y no estarán
afectadas. Los varones afectados transmiten la mutación que causa
enfermedad a todas sus hijas y a ninguno de sus hijos. Las pruebas
prenatales para embarazos en riesgo son posibles para familias en las
cuales se ha identificado la mutación que causa enfermedad.
SÍNDROME POEMS
(MIELOMA OSTEOESCLERÓTICO)
El síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopa-
tía, espiga M, anormalidades cutáneas [skin]), que a menudo se ob-
serva como un dato concomitante de la enfermedad de Castleman
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65. CAPÍTULO 2 Autoinmunidad endocrina 45
(hiperplasia de ganglios linfáticos con células gigantes), incluye diver-
sas endocrinopatías de las suprarrenales, la tiroides, la hipófisis, góna-
das, paratiroides y páncreas.
El síndrome POEMS despliega diversas endocrinopatías en los
trastornos linfoproliferativos y probable disfunción de células B. Ade-
más del reporte en el cual 2 de 11 pacientes con gammapatía mono-
clonal y alguna forma de autoinmunidad tuvieron POEMS, el origen
de las manifestaciones endocrinológicas del POEMS todavía no se
establece como autoinmune. Cuando se relaciona con enfermedad de
Castleman, el virus del herpes relacionado con Kaposi (HHV8)
puede estar implicado en la patogenia de la linfoproliferación y la
gammapatía.
Según se informa, dos terceras partes de los pacientes con POEMS
tuvieron al menos una anormalidad endocrina en el momento de la
presentación. En el transcurso de la enfermedad, aparecieron anorma-
lidades endocrinas en otro 10% de los pacientes con POEMS. El
hipogonadismo parece ser la anormalidad endocrina más común. Se
han reportado concentraciones altas de hormona estimulante del fo-
lículo (FSH) en ausencia de hipogonadismo primario. Según se infor-
ma, una tercera parte de los pacientes tiene disfunción eréctil, con
concentraciones séricas bajas de testosterona. En 14% de los pacien-
tes hay hipotiroidismo que requiere terapia. En una serie, otro 12%
tuvo incrementos leves de la concentración de TSH, pero concentra-
ción normal de tiroxina. En 16% de los pacientes con POEMS hay
anormalidades del eje suprarrenal-hipófisis en el momento de la pre-
sentación; 5% de los pacientes presenta insuficiencia suprarrenal más
tarde durante la evolución de su enfermedad. En 3% de los pacientes
hay diabetes mellitus. En una serie de 99 pacientes con POEMS, las
concentraciones séricas de hormona paratiroidea estuvieron aumenta-
das en tres de cuatro pacientes en quienes se midió. Por último, si
bien todavía es hipotético para el POEMS, se han descrito mecanis-
mos de enfermedad mediados por anticuerpos (enfermedad de Gra-
ves) en pacientes con otras gammapatías.
REFERENCIAS
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66. 02Gardner(027-046).indd 4602Gardner(027-046).indd 46 24/8/11 23:12:2324/8/11 23:12:23ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

67. 3
CAPÍTULO
Endocrinología y epidemiología
clínica basadas en evidencia
David C. Aron, MD, MS
47
El médico individual encara muchísimos diagnósticos potenciales,
limitaciones de la capacidad diagnóstica, enfermedad subclínica iden-
tificada mediante análisis más que por medio de manifestaciones clí-
nicas, y cambios rápidos del conocimiento científico. El paradigma de
la toma de decisiones clínica basado en la suposición de que todo lo
que se necesita para guiar la práctica clínica es la experiencia personal
(pese a no ser sistemática), el entendimiento de la fisiopatología, y la
capacitación meticulosa más sentido común, es insuficiente para
abordar estos desafíos. Más aún, la integración de datos de investiga-
ción relevantes hacia la práctica clínica ha sido desordenada; el desfa-
se entre el desarrollo del conocimiento científico y la introducción
hacia la práctica puede ser de muchos años, y hay notoria variación de
la práctica. Un método sistemático basado en principios de epidemio-
logía clínica puede ayudar a abordar algunos de estos problemas. Este
método cuantitativo ha formado la base primaria, aunque no la
única, del movimiento de la medicina basada en evidencia (medicina
fundamentada en datos científicos). Este movimiento postula que el
entendimiento de ciertas reglas de evidencia se necesita para interpre-
tar la literatura de manera correcta, y que los médicos que ejercen
basados en el entendimiento anterior proporcionarán cuidado supe-
rior. En este capítulo se resumen algunos de los principios de la epi-
demiología clínica y de la endocrinología basada en evidencia, y algu-
nas de sus limitaciones.
EPIDEMIOLOGÍA CLÍNICA
La epidemiología clínica consta de la aplicación de principios y mé-
todos epidemiológicos a problemas que se encuentran en medicina
clínica. La epidemiología clínica recalca un método cuantitativo y,
por ende, se ocupa de recuentos de eventos clínicos. Sus aplicaciones
son de suma importancia 1) en pruebas diagnósticas y en la manera
en que los resultados modifican la probabilidad de la presencia de un
trastorno particular, y 2) decisiones respecto al tratamiento en las
cuales deben abordarse los beneficios y daños potenciales. Las técnicas
de epidemiología clínica han adquirido cada vez más importancia a
medida que los médicos confrontan la complejidad del ejercicio mé-
dico contemporáneo.
PRUEBAS DIAGNÓSTICAS:
CARACTERÍSTICAS DE LA PRUEBA
La elección e interpretación apropiadas de pruebas diagnósticas, sean
ensayos bioquímicos, procedimientos radiográficos, o datos clínicos,
siempre ha sido esencial para la práctica clínica de la endocrinología.
Estas pruebas, cuando se introducen en la literatura médica, se acom-
pañan de grados variables de validación. La evaluación de la utilidad
ARR Reducción de riesgo absoluto
CI Intervalo de confianza
CV Coeficiente de variación
EBM Medicina basada en evidencia
ER Tasa de evento
NiH Negatividad en salud
NNT Número necesario para tratar
PiD Positividad en enfermedad
QALY Año de vida ajustado por calidad
RCT Estudio controlado, aleatorizado
ROC Característica operativa del receptor, o
rendimiento diagnóstico
RRR Reducción del riesgo relativo
USPSTF U.S. Preventive Services Task Force
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68. 48 CAPÍTULO 3 Endocrinología y epidemiología clínica basadas en evidencia
de las pruebas por parte del médico, ahora aún más importante con
el hincapié en el costo-eficacia, puede mejorarse por el conocimiento
de los principios de EBM de pruebas. Los autores revisan algunos de
estos conceptos en su aplicación al diagnóstico y el manejo de trastor-
nos endocrinos, incluso los temas de características de la prueba,
como sensibilidad y especificidad, curvas de característica operativa
del receptor (ROC) o curvas de rendimiento diagnóstico, cocientes
de probabilidad, valores predictivos y exactitud diagnóstica.
La evaluación de la función endocrina empieza con una pregunta
clínica. Mientras más vaga es la pregunta, más difícil es obtener una
respuesta clara. Parte de este paso comprende un juicio clínico acerca
de la probabilidad de la enfermedad antes de obtener una prueba y sus
resultados. Esta probabilidad antes de la prueba se combina con las
características de rendimiento de la prueba y su uso (sensibilidad y
especificidad, curvas ROC, cocientes de probabilidad, valores predic-
tivos y exactitud diagnóstica) para la interpretación apropiada. La va-
riación es inherente en los sistemas biológicos. Por ende, en las prue-
bas diagnósticas debe tenerse en cuenta no sólo la variabilidad de las
pruebas en sí y cómo se efectúan, sino también la variabilidad en
las poblaciones en las cuales se desarrollaron las pruebas, tanto con
enfermedad como sin ella. Los aspectos clave en el análisis de una
prueba comprenden la reproducibilidad (precisión) y exactitud. La
reproducibilidad describe qué tan cerca la prueba llega a producir los
mismos resultados cada vez, y depende de factores como variabilidad
intraobservador e interobservador (como en la evaluación de un dato
físico o una radiografía) y, en el caso de pruebas bioquímicas, caracte-
rísticas como coeficientes de variación (CV) intraensayo e interensayo.
Aunque en estudios en los que se utilizan radioinmunoanálisis y otros
ensayos se reportan de manera sistemática CV intraensayo e interen-
sayo, en pocos artículos se publican múltiples resultados efectuados en
el mismo paciente (variación intraindividuo). Asimismo, se han efec-
tuado relativamente pocos estudios acerca de la fiabilidad de las medi-
ciones (esto es, el grado de variación intraindividuo). En un estudio se
encontró que el número mínimo de mediciones repetidas necesario
para alcanzar fiabilidad satisfactoria de la media de las concentraciones
basales fue de 3 para el cortisol plasmático y de 18 para el cortisol
salival. Las respuestas a pruebas dinámicas requirieron menos repeti-
ciones para alcanzar la misma fiabilidad (una o dos muestras).
La reproducibilidad depende de las condiciones en las cuales se
realiza la prueba. Los individuos deben estar conscientes de la distin-
ción entre eficacia y efectividad cuando se traducen resultados publi-
cados hacia la práctica. Según se aplica a las pruebas diagnósticas,
eficacia se refiere al grado al cual se ha mostrado científicamente que
la prueba logra el resultado deseado. En contraste, efectividad se re-
fiere al grado al cual la prueba logra este resultado en la práctica clí-
nica real. Casi todos los estudios grandes se han realizado en escena-
rios de investigación y, así, son estudios sobre eficacia, mientras que
la efectividad de casi todas las pruebas en la práctica no se ha evalua-
do de manera extensa. Al comparar los resultados propios con un
reporte publicado o rango normal de laboratorio, es importante tener
en cuenta esas condiciones (p. ej., prueba efectuada en un hospital en
contraposición con el consultorio de un médico).
La exactitud describe qué tan cerca la prueba llega a producir re-
sultados que son una medida verdadera del fenómeno de interés; el
sesgo sistemático de una prueba muy reproducible puede producir
el mismo resultado incorrecto cada vez. Al igual que la reproducibili-
dad, la exactitud depende de las condiciones bajo las cuales se efectúa
la prueba; la exactitud en la situación de la práctica clínica puede di-
ferir de aquella en la situación experimental en la cual se ejerce con-
trol sobre muchas influencias extrañas.
Cuando se interpreta una prueba, el resultado generalmente se
compara con un rango normal. Con frecuencia, el rango normal
se desarrolla al utilizar una población de referencia que se supone (o
de preferencia que se muestra) que está libre de enfermedad. Por
ejemplo, cuando se diseña una prueba que va a usarse en el diagnós-
tico de síndrome de Cushing, el grupo de referencia debe constar de
individuos que tienen características clínicas sugestivas de síndrome
de Cushing pero que en realidad no tienen el trastorno. Sin embargo,
los grupos de referencia pueden estar constituidos por individuos que
están fácilmente accesibles y no comparaciones más apropiadas. Tam-
bién es importante notar que al establecer un rango normal con base
en una distribución gaussiana o normal, que abarca la media ± 2
desviaciones estándar, 5% de los individuos libres de enfermedad
tiene un resultado fuera de los límites de lo normal. (Es importante
notar que la definición de normal con base en una distribución de
valores gaussiana sólo es una de varias definiciones de lo normal. Al-
gunas otras incluyen la más representativa o la más común en una
clase, la más idónea para la supervivencia, y la que no conlleva conse-
cuencias [esto es, sin riesgo].) En la figura 3-1 se ilustran un rango
normal y un rango en una población con enfermedad. Un resultado
fuera de los límites normales no es equivalente a enfermedad. Más
aún, los valores dentro del rango normal no necesariamente excluyen
enfermedad. Los valores en la población de individuos con enferme-
dad se determinan por separado, y se evalúa la superposición con el
rango normal.
Sensibilidad y especificidad
En circunstancias ideales, una prueba diagnóstica no tiene superposi-
ción entre los resultados de individuos que padecen la enfermedad y
aquellos que no la padecen. Empero, la realidad es diferente. Las carac-
terísticas de la prueba que describen esta superposición son sensibili-
dad y especificidad, y en forma típica se ilustran en un cuadro de 2 ×
2. La sensibilidad y la especificidad se conocen en conjunto como ca-
racterísticas operativas (figura 3-2). Sensibilidad se refiere a la capa-
cidad para identificar de manera correcta a individuos que tienen una
enfermedad. La sensibilidad de un signo o síntoma (o de una prueba
diagnóstica) es la proporción de pacientes con enfermedad que tiene
un resultado positivo en la prueba, signo o síntoma. En contraste, es-
pecificidad se refiere a la capacidad para identificar de manera correcta
a individuos que no padecen una enfermedad. La especificidad de una
prueba es la proporción de pacientes sanos que tienen un resultado
negativo en la prueba o que carecen de este signo o síntoma.
De este modo, la sensibilidad de una prueba es igual al número
de individuos con la enfermedad en quienes una prueba da positivo
(positivo verdadero [TP]) dividido por el número de individuos con
enfermedad (positivos verdaderos más negativos falsos [FN]), mien-
tras que especificidad es igual al número de individuos sin enferme-
dad en quienes una prueba da negativo (negativos verdaderos) dividi-
dos por el número de individuos sin enfermedad (negativos
verdaderos más positivos falsos [FP]). La sensibilidad a veces se deno-
mina PiD o positividad en enfermedad, y la especificidad a veces se
llama NiH o negatividad en salud. En teoría, la sensibilidad y especi-
ficidad son características de la prueba en sí y no de los pacientes en
quienes se aplica esta última. Sin embargo, esto puede no ser correcto
en la práctica. La sensibilidad de una prueba puede estar afectada por
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69. CAPÍTULO 3 Endocrinología y epidemiología clínica basadas en evidencia 49
la etapa o la gravedad de la enfermedad. La especificidad de una
prueba puede depender de las características de la población de refe-
rencia. La naturaleza de los grupos que se usan para establecer los
puntos de corte (límites, o valores de corte) que diferencian lo normal
de lo anormal debe ser apropiada, y debe especificarse en cualquier
reporte de una prueba diagnóstica. El valor elegido para un punto de
corte también afecta la sensibilidad y la especificidad. Para ayudar al
médico a valorar un reporte en una prueba diagnóstica, se ha pro-
puesto una serie de preguntas (cuadro 3-1).
La prueba de supresión con dexametasona durante toda la noche
se usa comúnmente como una prueba de detección en el diagnóstico
de síndrome de Cushing, y su uso ilustra algunos de los problemas en
la práctica de pruebas diagnósticas. La combinación de los resulta-
dos de varios estudios indica una sensibilidad de 98.1%, y especifici-
dad de 98.9% (figura 3-3). Sin embargo, los estudios individuales
variaron, con sensibilidades de 83 a 100%, y especificidades de 77 a
100%. Aún más, en los estudios se usaron ensayos de cortisol, dosis
de dexametasona, y criterios para positividad en una prueba, diferen-
tes. Es necesario ser cauto al emitir conclusiones a partir de la combi-
nación de esos datos. A fin de aplicar la sensibilidad y especificidad
de una prueba derivada de una muestra de estudio a una pobla-
ción diferente, la prueba no puede desviarse de los métodos usados
(p. ej., dosis de dexametasona, tipo de ensayo de cortisol, cronología
de la administración de dexametasona, y ensayo de cortisol) cuando
se determinó el punto de corte óptimo, y la muestra estudiada debe
ser similar a la nueva población que se va a aprobar. Para satisfacer
este último prerrequisito, la muestra estudiada debe explicar la varia-
bilidad de individuos enfermos. Esto requiere que los sujetos con
enfermedad se definan usando el mejor estándar disponible (indepen-
diente de la prueba en cuestión), e incluyan una muestra represen-
tativa suficientemente amplia de aquellos con enfermedad (p. ej.,
enfermedad leve en contraposición con grave, diferentes causas
de enfer medad, así como edad, sexo y raza) para establecer un
rango de mediciones fiable. Las características de la muestra de refe-
rencia de sujetos sin la enfermedad son igual de importantes. Si bien
aún se cree que la prueba de supresión con 1 mg de dexametasona
durante toda la noche tiene sensibilidad excelente, aunque de menos
de 100%, tiene serios problemas con la especificidad, y se han descri-
to resultados positivos falsos con diversos fármacos, así como con
diversas enfermedades médicas, quirúrgicas y psiquiátricas.
Otro método para reportar el rendimiento de una prueba es la
exactitud diagnóstica. Esto también puede obtenerse a partir del cua-
dro 2 × 2. La exactitud diagnóstica se define como la capacidad de
una prueba para identificar de manera correcta a quienes tienen la
enfermedad y a quienes no la tienen:

Exactitud diagnóstica
(TP TN)
(TP TN FP FN)
+
+++
A partir de los datos compuestos de Crapo en la prueba de supresión
con 1 mg de dexametasona durante toda la noche, se calcula que la
exactitud diagnóstica es de 98.7%. Además de las características de los
sujetos de estudio, el número de sujetos incluidos en la muestra tam-
bién es crucial para evaluar la exactitud de la prueba. Cada caracterís-
tica operativa determinada en un estudio debe acompañarse por un
intervalo de confianza (CI), un rango de valores calculado a partir
del tamaño de la muestra y de error estándar, que expresa cierto grado
de confianza (por lo general 90, 95 o 99%) en que la sensibilidad o
especificidad verdadera desconocida yace en ese intervalo. Los CI son
una medida de la precisión de un estimado. El rango del CI depende
de dos factores: 1) el número de observaciones, y 2) la difusión en los
datos (comúnmente medida como una desviación estándar). Mien-
tras menor es el número de observaciones, más grande es el rango del
CI, y cuanto mayor es la desviación estándar de los datos, mayor es el
rango del CI.
Valor de prueba
Valor de la prueba
Sujetos normales
Sujetos
normales
Ningún positivo o negativo falso
Sujetos con
enfermedad
−2 SD
Número de individuos
Número de individuos
Prueba ideal
Valor de la prueba
Sujetos
normales
Negativos
falsos
Positivos
falsos
Sujetos con
enfermedad
Número de individuos
Prueba menos que ideal
+2 SD
+2 SD

FIGURA 3–1
Definición de un rango normal y pruebas diagnósti-
cas. El panel superior muestra la distribución gaussiana (normal) de los
valores de prueba en una población de individuos. El panel central ilus-
tra dos de esas curvas que describen los datos en una prueba ideal. En
este caso, no hay superposición en los resultados entre sujetos norma-
les y sujetos con enfermedad (esto es, no hay resultados positivos falsos
ni negativos falsos). El panel inferior ilustra los resultados de una prue-
ba menos que ideal. Los sujetos normales con valores de prueba por
arriba del umbral dado tienen resultados anormales (esto es, resultados
positivos falsos), mientras que algunos sujetos con enfermedad tienen
valores en la prueba por debajo de ese umbral (es decir, resultados nor-
males o negativos falsos).
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70. 50 CAPÍTULO 3 Endocrinología y epidemiología clínica basadas en evidencia
Además de las limitaciones sobre las características operativas con
base en las muestras a partir de las cuales se derivan los datos, la sen-
sibilidad y especificidad no son independientes una de otra. Varían
con la magnitud del punto de corte elegido para representar positivi-
dad y negatividad de la prueba. En general, a medida que aumenta la
sensibilidad, la especificidad disminuye, y conforme la especificidad
aumenta, la sensibilidad disminuye. Este fenómeno se describe gráfi-
camente en una curva ROC.
Curvas de característica operativa
del receptor o curvas de rendimiento
diagnóstico
Una curva ROC ilustra gráficamente el intercambio entre las tasas de
negativos y positivos falsos para diferentes puntos de corte de una
prueba diagnóstica. En una curva ROC, la tasa de positivos verdade-
ros (sensibilidad) se grafica en el eje vertical, y la de positivos falsos
(1-especificidad) se grafica en el eje horizontal para diferentes puntos
de corte para la prueba. La línea diagonal discontinua en la figura 3-4
corresponde a una prueba que es positiva o negativa simplemente por
casualidad (esto es, la tasa de positivo verdadero es igual a la tasa de
positivo falso). Tal prueba no proporciona información útil. En cir-
cunstancias ideales, una prueba proporcionaría resultados que po-
drían graficarse en un punto en la esquina superior izquierda: tasa de
positivo verdadero de 100% y tasa de negativo verdadero de 100%.
Mientras más cerca está una curva ROC a la esquina superior izquier-
da del gráfico, más exacta es, porque la tasa de positivo verdadero es
de 1, y la de positivo falso es de 0. A medida que el criterio para po-
sitividad en una prueba se hace más estricto, el punto en la curva que
corresponde a la sensibilidad y especificidad (punto A) se mueve hacia
abajo y hacia la izquierda (menor sensibilidad, la mayor especifici-
dad). Si se requiere menos evidencia para positividad en una prueba,
el punto en la curva que corresponde a sensibilidad y especificidad
(punto B) se mueve hacia arriba y hacia la derecha (sensibilidad más
alta, especificidad más baja). El análisis del área entre los resultados
reales y la línea recta indica qué tan buena es la prueba. Mientras
mayor es el área bajo la curva, mejor es la prueba.
Dependiendo del propósito de la prueba, las curvas pueden usarse
para decidir un valor de corte óptimo para una prueba única. Por
ejemplo, con una prueba de detección, típicamente se desea sensibili-
dad alta, y el intercambio es menor especificidad. El punto de corte
también puede elegirse en función de los costos de salud (morbilidad
y mortalidad vinculadas con un error en el diagnóstico), los costos fi-
nancieros, o la necesidad de información máxima (la posición operati-
va da el mayor incremento de la probabilidad después de la prueba).
Las curvas ROC también pueden usarse para comparar dos o más
pruebas al comparar las áreas bajo las curvas, que representan la exac-
titud inherente de cada prueba. En la figura 3-5 se proporciona un

FIGURA 3–2
Este cuadro 2 × 2 describe gráficamente la manera en que pueden efectuarse pruebas en individuos con y sin una enfermedad.
Enfermedad
Resultado
de la prueba
Sensibilidad = a/(a + c) = TP/(TP + FN)
Especificidad = d/(b + d) = TN/(TN + FP)
Valor predictivo positivo = a/(a + b) = (TP/TP + FP)
Valor predictivo negativo = d/(c + d) = TN/(TN + FN)
Exactitud diagnóstica = (a + d)/(a + b + c + d) = (TP+ TN)/(TP + FP + TN + FN)
Probabilidad antes de la prueba = (a + c)/(a + b + c + d) = (TP + FN)/(TP + FP + TN + FN)
Cociente de probabilidad para un resultado de prueba positivo (LR+):
= [a/(a + c)]/[b/b(b + d)] = tasa de TP/tasa de FP = [TP/(TP + FN)/(FP/TN + FP)]
= sensibilidad/(1 − especificidad)
Cociente de probabilidad para un resultado de prueba negativo (LR−):
= [c/(a + c)]/[d/(b + d)] = tasa de FN/tasa de TN = [FN/(TP + FN)]/[TN + FP)]
= (1 − sensibilidad)/especificidad
+ Presente
a Positivo verdadero (TP)
c Negativo falso (FN)
− Presente
b Positivo falso (FP)
d Negativo verdadero (TN)
+
−
CUADRO 3–1
Guía para evaluar estudios
del rendimiento de prueba.
Pregunta # 1 ¿La población de estudio está suficientemente bien
descrita?
Pregunta # 2 ¿El espectro de enfermedad en la población de estudio
difiere del de mis pacientes (p. ej., sesgo de espectro)?
Pregunta # 3 ¿Un resultado positivo en la prueba índice fue un crite-
rio para remisión para la práctica de la prueba estándar?
Pregunta # 4 ¿Hubo estado a ciegas de quienes interpretaron la
prueba índice y quienes interpretaron la prueba están-
dar (p. ej., sesgo de revisión de la prueba)?
Pregunta #5 ¿La prueba estándar fue una medida adecuada del
estado verdadero del paciente?
Reimpreso, con autorización, de Jaeschke R, Guyatt G, Sackett DL. Users’ guide to the
medical literature. III. How to use an article about a diagnostic test. A. Are the results of
the study valid? JAMA. 1994;271:389-391; y Jaeschke R, Guyatt G, Sackett DL. Users’ guide
to the medical literature. III. How to use an article about a diagnostic test. B. What are the
results and will they help me in caring for my patients? JAMA. 1994:271:703.
03Gardner(047-064).indd 5003Gardner(047-064).indd 50 24/8/11 23:11:5624/8/11 23:11:56ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

71. CAPÍTULO 3 Endocrinología y epidemiología clínica basadas en evidencia 51
ejemplo de la comparación del rendimiento de diferentes pruebas
para el diagnóstico de feocromocitoma. Aun así, es importante recor-
dar que las curvas ROC sólo son tan buenas como las características
operativas a partir de las cuales se generan.
Por último, la determinación de estrategias diagnósticas costo-
eficaces requiere evaluación cuidadosa no sólo de una prueba de ma-
nera aislada, sino también en el contexto de otra información dispo-
nible y la probabilidad de enfermedad. Esta es la esencia de los
modelos bayesianos de toma de decisiones. En este modelo, el médico
actualiza su creencia en una hipótesis con cada nuevo artículo de in-
formación; se otorgan diferentes pesos a la nueva información depen-
diendo de sus características operantes. Es necesario considerar la
cuestión del valor añadido por una prueba o procedimiento. Esto
puede evaluarse con curvas ROC y modelos estadísticos.
Valores predictivos, cocientes
de probabilidad y exactitud diagnóstica
La sensibilidad y especificidad son características de prueba impor-
tantes, pero el médico desea saber cómo interpretar un resultado de
prueba. Los valores predictivos ayudan en este sentido. El valor pre-
dictivo positivo (valor diagnóstico de un resultado positivo) es la
proporción de pacientes con positividad en una prueba que en reali-
dad tienen la enfermedad (figura 3-6). De modo similar, el valor
predictivo negativo (valor diagnóstico de un resultado negativo) es la
proporción de aquellos con una prueba negativa que no tienen la en-
fermedad. Dado que cada uno de estos valores se calcula usando re-
sultados provenientes tanto de individuos con la enfermedad en
cuestión como sin esta última, la prevalencia de la enfermedad tiene
gran repercusión sobre los valores. Para cualquier sensibilidad y espe-
cificidad dadas, mientras más baja es la prevalencia de enfermedad (o
más baja es la probabilidad antes de la prueba), más resultados posi-
tivos falsos hay (figura 3-6).
El cociente de probabilidad, que se deriva a partir de la sensibi-
lidad y la especificidad, es una expresión de las probabilidades de que
un signo, síntoma o resultado de prueba se espere en un paciente con
una enfermedad dada en comparación con uno sin la enfermedad.
Hay dos formas del cociente de probabilidad: el cociente de probabi-
lidad para positividad de un dato, y el cociente de probabilidad para
negatividad de un dato. Los cálculos se muestran en la figura 3-2. Los
cocientes de probabilidad ofrecen más ventajas sobre la sensibilidad y
especificidad. Son los más útiles para calcular las probabilidades des-
Supresión nula
Supresión
Sensibilidad = 151/(151 + 3) = 98.1%
Especificidad = 461/(5 + 461) = 98.9%
Presente
151
3
Ausente
5
461
A
Síndrome de Cushing
Supresión con 1 mg
de dexametasona
durante toda la noche
Supresión nula
Supresión
Especificidad = 858/(101 + 858) = 89.5%
Especificidad = 397/(96 + 397) = 80.5%
Presente
151
3
Ausente
101
858
B
Síndrome de Cushing
Supresión con 1 mg
de dexametasona
durante toda la noche
Supresión nula
Supresión
Presente
151
3
Ausente
96
397
C
Síndrome de Cushing
Supresión con 1 mg
de dexametasona
durante toda la noche

FIGURA 3–3
Diagnóstico de síndrome de Cushing con la prueba de supresión con 1 mg de dexametasona durante toda la noche: características
de la prueba con testigos normales (panel A); todos los testigos (panel B), y testigos “obesos” y “otros” (panel C). Estos datos muestran cómo la espe-
cificidad de la prueba es afectada por los tipos de sujetos testigo. (Reproducida, con autorización, de Crapo L. Cushing’s syndrome: a review of diag-
nostic tests. Metabolism. 1979;28:955.)
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72. 52 CAPÍTULO 3 Endocrinología y epidemiología clínica basadas en evidencia
pués de la prueba dadas la prevalencia (una probabilidad) y los co-
cientes de probabilidad. Se ha publicado un nomograma conveniente
para esto (figura 3-7).
UN MÉTODO PARA EL DIAGNÓSTICO
EN LA PRÁCTICA
Al abordar un caso, el médico hace una serie de inferencias acerca de
la naturaleza de la enfermedad de un paciente, y procede hacia una
hipótesis diagnóstica o diagnóstico inicial, junto con algunas alterna-
tivas —generación de un diagnóstico diferencial—. Aunque podría
crearse una lista de todas las causas posibles de las molestias del pa-
ciente (esto es, un diagnóstico diferencial posibilista), los médicos
experimentados generan un diagnóstico diferencial que es una com-
binación de probabilístico (esto es, considerar primero los trastornos
que son más probables), pronóstico (o sea, considerar primero los
trastornos que son más graves si pasan inadvertidos), y pragmático (es
decir, considerar primero los trastornos que muestran más respuesta
al tratamiento). El médico a continuación refina las hipótesis diag-
nósticas, a veces usando indicios del interrogatorio y el examen físico,
y a menudo con el uso de análisis de laboratorio o estudios radiográ-
0 0.2 0.4
Tasa de positivos falsos
0.6 0.8 1.0
0
0.2
0.4
0.6
0.8
Tasa de positivos verdaderos
1.0
A
B

FIGURA 3–4
Curva de característica operativa del receptor (ROC) o
curva de rendimiento diagnóstico. En una curva ROC, la tasa de positi-
vos verdaderos (sensibilidad) se grafica en el eje vertical, y la de positi-
vos falsos (1-especificidad), en el eje horizontal, para diferentes puntos
de corte (límites, o valores de corte) para la prueba. La línea diagonal
discontinua corresponde a una prueba que es positiva o negativa sim-
plemente por azar (esto es, la tasa de positivos verdaderos es igual a la
de positivos falsos). Mientras más cerca está una curva ROC a la esquina
superior izquierda del gráfico, más exacta es, porque la tasa de positi-
vos verdaderos es de 1 y la de positivos falsos es de 0. A medida que el
criterio para positividad en una prueba se hace más estricto, el punto
en la curva que corresponde a sensibilidad y especificidad (punto A) se
mueve hacia abajo y hacia la izquierda (sensibilidad más baja, especifi-
cidad más alta); si se requiere menos evidencia para positividad en una
prueba, el punto en la curva que corresponde a la sensibilidad y especi-
ficidad (punto B) se mueve hacia arriba y hacia la derecha (sensibilidad
más alta, especificidad más baja). El análisis del área entre los resultados
reales y la línea recta indica qué tan buena es la prueba. Mientras mayor
es el área bajo la curva, mejor es la prueba.
B
Tasa de positivos falsos (1 – especificidad)
Tasa de positivos verdaderos
(sensibilidad de la prueba)
Metanefrinas plasmáticas fraccionadas
Metanefrinas y catecolaminas
totales urinarias
0.00
0.00
1.00
0.75
0.50
0.25
0.25 0.50 0.75 1.00

FIGURA 3–5
Curvas de característica operativa del receptor (ROC)
o curvas de rendimiento diagnóstico para pruebas diagnósticas para
feocromocitoma. Curva de característica operativa del receptor (ROC).
En una curva ROC, la tasa de positivos verdaderos (sensibilidad) se gra-
fica en el eje vertical, y la de positivos falsos (1-especificidad), en el eje
horizontal, para diferentes puntos de corte (límites, o valores de corte)
para la prueba. Una línea diagonal dibujada para los puntos donde
la tasa de positivos verdaderos = tasa de positivos falsos corresponde
a una prueba que es positiva o negativa sólo por azar. Mientras más
cerca está una curva ROC a la esquina superior izquierda del gráfico,
más exacta es, porque la tasa de positivos verdaderos es de 1 y la de
positivos falsos es de 0. Conforme el criterio para positividad en una
prueba se hace más estricto, el punto en la curva que corresponde a la
sensibilidad y especificidad se mueve hacia abajo y hacia la izquierda
(sensibilidad más baja, especificidad más alta); si se requiere menos evi-
dencia para positividad en una prueba, el punto de la curva que corres-
ponde a sensibilidad y especificidad se mueve hacia arriba y hacia la
derecha (sensibilidad más alta, especificidad más baja). El análisis del
área entre los resultados reales y la línea que representa el azar solo,
indica qué tan buena es la prueba. Mientras mayor es el área bajo la
curva, mejor es la prueba. El área bajo la curva de metanefrinas libres
en el plasma excede la de otras pruebas, lo que indica que es más exac-
ta en general.
A
Tasa de positivos verdaderos
(sensibilidad de la prueba)
Normetanefrina plasmática
Metanefrina plasmática
Dopamina urinaria
Epinefrina urinaria
Noradrenalina urinaria
Metanefrinas totales urinarias
Tasa de positivos falsos (1 – especificidad)
0.00
0.00
0.25 0.50 0.75 1.00
1.00
0.75
0.50
0.25
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73. CAPÍTULO 3 Endocrinología y epidemiología clínica basadas en evidencia 53
ficos. Al hacerlo, el médico trata de reducir la incertidumbre inheren-
te, de modo que pueda prescribirse el curso de tratamiento más
apropiado.
El primer paso en este proceso es entender el concepto de proba-
bilidad. Una probabilidad es una expresión de posibilidad y, así, re-
presenta una opinión de la frecuencia relativa con la cual es probable
que ocurra un evento. En el caso del diagnóstico, la probabilidad es
una expresión numérica de la incertidumbre del médico acerca de un
diagnóstico; expresar una opinión clínica en términos subjetivos
como probable y posible está lleno de imprecisiones y malentendidos.
A la certeza de que una enfermedad está presente se asigna una pro-
babilidad de uno; a la certeza de que una enfermedad no está presen-
te se asigna una probabilidad de cero, y la opinión de un médico
respecto a la presencia o ausencia de la enfermedad por lo general cae
en algún lugar entre ambas. Por supuesto, las probabilidades se deri-
van de diferentes fuentes de datos que varían en su fiabilidad y apli-
cación a un paciente dado, como la experiencia del médico (casos
recordados), estudios de investigación, y estudios epidemiológi-
cos basados en la población. Por ende, cierto grado de incertidumbre
es inherente a una probabilidad dada, y la confianza con la cual puede
fiarse en una probabilidad dada depende en gran medida de los datos
que la fundamentan.
El método diagnóstico para minimizar la incertidumbre requiere
cuatro pasos. En primer lugar, el médico empieza con un estimado de
probabilidad con base en las impresiones clínicas iniciales. Este punto
de partida se conoce como la probabilidad antes de la prueba o a
priori, y es un número entre cero y uno que expresa la probabilidad
de enfermedad. Por ejemplo, un médico que atiende una población
grande de pacientes con diabetes mellitus puede creer que un pacien-
te de 55 años de edad con poliuria, polidipsia, pérdida de peso y fa-
tiga, tiene una probabilidad de 0.70 de padecer diabetes mellitus (esto
es, si hubiera 100 individuos con esas características, 70 tendrían
diabetes).
En segundo lugar, el médico determina la probabilidad umbral
para el tratamiento, que se define como la probabilidad de enferme-
dad a la cual se es indiferente entre dar tratamiento y no darlo. El
establecimiento de una probabilidad de umbral de tratamiento toma
en cuenta los costos (no sólo en el sentido monetario) y beneficios de
tratar o no tratar. Dado que la probabilidad se fundamenta en la falta
de certeza acerca de la presencia o ausencia de enfermedad, es inevi-
table que algunos pacientes que no están enfermos reciban tratamien-
to, y que otros que lo están no lo reciban. En tercer lugar, si la proba-
bilidad antes de la prueba es mayor que la probabilidad umbral, el
médico opta por tratar; si es menor que la probabilidad umbral,
el médico opta por no tratar. Si el médico no se siente suficientemen-
te cómodo acerca de la presencia o ausencia de enfermedad, puede
optar por solicitar más pruebas con el objetivo de acercarse más a la
certeza. El cuarto paso comprende tomar información obtenida a
partir de las pruebas y usarla para actualizar la probabilidad antes de
la prueba. La probabilidad actualizada, o después de la prueba, tam-
bién puede servir como una nueva probabilidad antes de la prueba
para el siguiente paso en la prueba de hipótesis (figura 3-8).
La probabilidad de umbral de tratamiento depende de la eficacia
de la terapéutica, incluso sus efectos adversos. En general, la probabi-
lidad de umbral de tratamiento generalmente es baja cuando el trata-
miento genera un alto beneficio para pacientes enfermos, o un riesgo
bajo de daño para pacientes no enfermos, o en ambas circunstancias.
De igual modo, la probabilidad de umbral de tratamiento por lo ge-
neral es alta cuando hay un riesgo alto para pacientes no enfermos, o
beneficio bajo para pacientes enfermos, o en ambas situaciones. Por
ejemplo, un endocrinólogo que está evaluando un microadenoma
hipofisario encontrado de manera incidental necesitaría estar tan se-
guro como sea posible de que el paciente sufrió hipersecreción de
hormona antes de recomendarle resección quirúrgica, debido al ries-
go alto de dañar a pacientes no enfermos en comparación con el be-
neficio para pacientes enfermos. Los mismos principios se aplican a
las pruebas diagnósticas. Hay un umbral de prueba que se define
como la probabilidad de enfermedad a la cual se es indiferente entre
realizar una prueba y no realizarla. Dependiendo de las circunstan-
cias, uno daría tratamiento sin efectuar la prueba, o no efectuaría la
prueba y haría caso omiso del problema.
Las pruebas pueden combinarse con la esperanza de que aumente
la exactitud diagnóstica. Dos pruebas pueden efectuarse en paralelo
Prevalencia de enfer-
medad o probabilidad
antes de la prueba
Valor predictivo
positivo
Valor predictivo
negativo
0.1% 1% 10% 50% 90%
0.89% 8.33% 50.0% 90.0% 98.78%
99.99% 99.89% 98.78% 90% 50.0%

FIGURA 3–6
Valores predictivos positivo y negativo en función de
la prevalencia de enfermedad, suponiendo que la sensibilidad y especi-
ficidad de la prueba es de 90% para cada uno.
0.1
0.2
0.5
1
2
5
10
20
30
40
50
60
70
80
90
95
99
500
200
100
50
20
10
5
2
1
0.5
0.2
0.1
0.05
0.02
0.01
0.005
0.002
0.001
1000 95
90
80
70
60
50
40
30
20
10
5
2
1
0.5
0.2
0.1
Probabilidad
después de la prueba
Probabilidad antes
de la prueba
Proporción de
probabilidad
99

FIGURA 3–7
Nomograma para cocientes de probabilidad. (Adapta-
da de Fagan TJ. Letter: nomogram for Bayes theorem. N Engl J Med.
1975;293;257. Reimpresa, con autorización, de The New England Journal
of Medicine. Copyright 1975, Massachusetts Medical Society.)
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74. 54 CAPÍTULO 3 Endocrinología y epidemiología clínica basadas en evidencia
(de manera simultánea) o en serie (de modo secuencial). Cuando dos
pruebas se realizan en paralelo, un resultado positivo en una u otra
establece el diagnóstico; cuando dos pruebas se efectúan en serie, se
requieren resultados positivos en ambas para hacer el diagnóstico.
Así, las pruebas paralelas aumentan la sensibilidad a costa de la espe-
cificidad, mientras que las pruebas en serie incrementan la especifici-
dad a costa de sensibilidad. Para que este método sea mejor que una
prueba sola, la segunda prueba tiene que brindar información no
proporcionada por la primera prueba. Una práctica común es repetir
la misma prueba. Este método puede ser bastante lógico cuando el
trastorno es activo de manera intermitente (p. ej., síndrome de Cus-
hing intermitente) o cuando hay preocupación acerca de la manera
en que se efectuó la primera prueba. Cuando las pruebas se reali-
zan en serie, la primera prueba por lo general es aquella con la sen-
sibilidad más alta de modo que se descubren muchos pacientes que
padecen la enfermedad. A continuación se identifican resultados po-
sitivos falsos mediante una segunda prueba que tiene especificidad
más alta. En otro método para la práctica de pruebas secuencial se usa
como la primera prueba aquella con especificidad más alta, de modo
que menos pacientes sin la enfermedad siguen adelante hacia la prác-
tica de pruebas adicionales. Este método tiene sentido cuando la se-
gunda prueba se relaciona con más morbilidad. Ajustar puntos de
corte para la primera prueba puede hacerla 100% específica (a costa
de algo de sensibilidad). Este método se ha usado con frecuencia en
pruebas relacionadas con síndrome de Cushing. Se aplica una adver-
tencia al método para elegir el punto de corte. Además de considerar
si los pacientes que no padecen la enfermedad son un grupo testigo
apropiado, debe ponerse atención al tamaño de la muestra. Es nece-
sario ser cauto al aplicar las características de la prueba derivadas de
muestras pequeñas.
PRINCIPIOS EPIDEMIOLÓGICOS
APLICADOS A DECISIONES
DE TRATAMIENTO
La interpretación apropiada de los resultados de estudios clínicos y de
las repercusiones de los tratamientos sobre eventos clínicos es crucial
para la toma de decisiones. El uso de un cuadro 2 × 2 puede facilitar
este proceso (figura 3-9).
La tasa de eventos (ER) es la tasa de aparición del resultado de
interés. La reducción del riesgo relativo (RRR) es la disminución
proporcional de las tasas de malos resultados entre participantes expe-
rimentales y testigos en un estudio, y puede calcularse como:

RRR
1 – Riesgo relativo de tratamiento expeerimental
Ries
gorelativodetratamientodetestigo
La RRR por lo general se reporta acompañada por un CI de 95%. La
reducción de riesgo absoluto (ARR) es la diferencia aritmética ab-
soluta en casos de resultados inadecuados entre participantes experi-
mentales y testigos en un estudio, y por lo general se acompaña de un
CI de 95%. Otra manera de considerar esto es preguntar cuántos
pacientes tendrían que tratarse para prevenir un resultado negativo o
alcanzar un resultado favorable adicional. Esto se llama número ne-
cesario para tratar (NNT), y se calcula como 1/ARR, y se acompaña
por un CI de 95%. Se proporciona un ejemplo (figura 3-9) a partir
de los resultados de un estudio clínico. En el United Kingdom Prospec-
tive Diabetes Study (UKPDS-38), pacientes hipertensos con diabetes
tipo 2 se asignaron al azar a control estrecho en contraposición con
uno menos estrecho de la presión arterial. Los pacientes con control
estrecho de la presión arterial tuvieron menos complicaciones relacio-
nadas con la diabetes y menos muertes debidas a esta última en
comparación con los pacientes con control menos estrecho de la pre-
sión arterial. Al cabo de un periodo de ocho años de tratamiento,
15.9% de los pacientes en el grupo testigo con control menos estre-
cho había muerto por complicaciones de la diabetes en comparación
con 10.9% en el grupo con control estrecho.
Para aplicar estas estadísticas en la toma de decisiones clínicas a
pacientes, es necesario calcular la ARR, la RRR y el NNT. La RRR
de 32% indica que alrededor de una tercera parte de las muertes es-
Resultado positivo de la prueba
Probabilidad de enfermedad
Probabilidad de enfermedad
Probabilidad de enfermedad
0 0.5 1.0
Información nueva
Resultado negativo de la prueba
0 0.5 1.0
Nueva información
TratarNo tratar
Determinación de tratar o no tratar con base en la probabilidad
0 0.5 1.0
Probabilidad antes
de la prueba
Probabilidad después
de la prueba
Probabilidad después
de la prueba
Probabilidad
antes de la prueba
Umbral
de
tratamiento
FIGURA 3–8
Ajustes de probabilidades con nueva información y
umbrales de tratamiento. El panel superior muestra una probabilidad
de enfermedad antes de la prueba de aproximadamente 0.4. Con la
nueva información proporcionada por una prueba, la probabilidad au-
mentó aproximadamente 0.7. El panel central muestra la misma proba-
bilidad antes de la prueba, pero un resultado negativo de la prueba
redujo la probabilidad de enfermedad a aproximadamente 0.15. La pro-
babilidad umbral de tratamiento es la probabilidad por arriba de la cual
se daría tratamiento. El valor umbral real depende de la morbilidad y
mortalidad de la enfermedad, y de los efectos adversos (morbilidad
y mortalidad) del tratamiento.
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75. CAPÍTULO 3 Endocrinología y epidemiología clínica basadas en evidencia 55
peradas se previno mediante control estrecho de la presión arterial.
Sin embargo, aunque la RRR puede ser similar en diferentes grupos
de riesgo, las ARR no lo son. Las ARR se hacen más pequeñas cuan-
do las tasas de evento son bajas, mientras que la RRR permanece
constante. Así, la RRR puede ser engañosa. Mientras más baja es la
ER en el grupo testigo, mayor es la diferencia entre la RRR y la ARR.
En otras palabras, los beneficios del tratamiento según se refleja en la
ARR por lo general son mayores en pacientes que tienen riesgo más
alto de resultados negativos que en aquellos con riesgo más bajo de
estos últimos.
La RRR no discrimina entre los efectos del tratamiento absolutos
que son importantes en clínica y los que son triviales. El NNT es de
20, de modo que se necesitaría tratar a 20 pacientes durante ocho
años con control estrecho de la presión arterial para prevenir una
muerte por diabetes. El NNT puede usarse con facilidad para com-
parar distintos tratamientos. En este caso, la RRR fue de 32% y la
ARR de 5.1%. Si un tratamiento diferente con la misma RRR de
32% tiene una ARR de 0.51%, el NNT sería de 196, lo que indica
que se necesitaría un esfuerzo mucho mayor para lograr un resultado
favorable adicional. Este esfuerzo podría o no valer la pena, depen-
diendo de diversos factores. Un método mediante el cual pueden
determinarse umbrales de tratamiento es el análisis de decisiones.
ANÁLISIS DE DECISIONES
El análisis de decisiones es un recurso matemático diseñado para faci-
litar decisiones clínicas complejas en las cuales deben considerarse de
manera simultánea muchas variables. Este procedimiento analítico
selecciona entre opciones diagnósticas o terapéuticas disponibles con
base en el valor de probabilidad y el valor predeterminado (utilidad)
de todos los resultados posibles de esas opciones. El análisis de decisio-
nes proporciona un marco sistemático para organizar todos los datos
relevantes para la decisión, de modo que sea menos probable que se
haga caso omiso de las incertidumbres relevantes. La práctica de un
análisis de decisiones requiere de definición clara del vínculo entre
posibles cursos de acción y sus resultados relacionados, y la asignación
de valores numéricos a diversos cursos de acción. Al hacerlo, el análi-
sis de decisiones simplifica comparaciones entre diferentes estrategias.
Hay considerable variación de la duración y la gravedad de la en-
fermedad entre los individuos. La elección de una opción de trata-
miento en la situación de efectos impredecibles es un problema difí-
cil, y la toma de decisiones respecto al valor esperado es un recurso
útil. Cuando los resultados individuales son inciertos, el valor espera-
do es el resultado que se espera en promedio. En la preparación para
efectuar un análisis de decisiones, primero es necesario definir el pro-
Resultado
Grupo de tratamientoExperimental
Testigo
a
c
b
d
Riesgos relativos
RRa—tasa de riesgo de que el resultado negativo ocurra en el grupo experimental = a/(a + b)
RRb—tasa de riesgo de que el resultado negativo ocurra en el grupo testigo = c/(c + d)
RR—el riesgo relativo de que el resultado negativo ocurra en el grupo con tratamiento
experimental en comparación con tratamiento testigo = RRa/RRb = {a/(a + b)}/{c/(c + d)}
Reducción de riesgo relativo (RRR) = (1 – RR) × 100%
Reducción de riesgo absoluto (ARR) = RRb – RRa
Número necesario para tratar (NNT) = 1/ARR
EJEMPLO:
Figura de cuadro 2 × 2 para el UKPDS Trial of Tight Control of Blood Pressure in Patients with Diabetes
RRa—10.8%
RRb—15.9%
RR—0.68
RRR—32%
ARR—5.1%
NNT—20
Resultado negativo
Resultado—muertes por diabetes
Grupo de tratamientoExperimental
(n = 758)
Testigo
(n = 390)
82
62
676
328
Resultado negativo
—muerte
Resultado positivo
—vivo
Resultado positivo

FIGURA 3–9
Un cuadro 2 × 2 para grupos y resultados de tratamiento.
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76. 56 CAPÍTULO 3 Endocrinología y epidemiología clínica basadas en evidencia
blema con una declaración clara de las estrategias que van a examinar-
se. Pueden incluirse dos o más estrategias. Las decisiones clínicas tie-
nen efectos sobre diferentes marcos de tiempo. Un paso importante
en la definición de un problema en cuanto a decisión es decidir el
horizonte de tiempo para que se evalúen los resultados. Por ejemplo,
si van a compararse estrategias para el tratamiento de diabetes, un
periodo de semanas a meses puede ser apropiado para evaluar el ries-
go de episodio de hipoglucemia. Sin embargo, este horizonte de
tiempo relativamente corto no sería apropiado cuando el resultado
del estudio es la retinopatía diabética, en la cual un horizonte de
tiempo de años sería una mejor elección. Después de elegir el proble-
ma y un horizonte de tiempo único, llevar a cabo un análisis formal
típicamente comprende seis pasos generales:
1. Construcción de un árbol de decisión que mapea todas las posi-
bilidades
2. Determinación y asignación de probabilidades
3. Asignación de utilidades a cada posible resultado
4. Determinación de la utilidad esperada
5. Elección del curso de acción que tiene la utilidad esperada más
alta
6. Evaluación de la sensibilidad del curso de acción elegido a cam-
bios de las probabilidades y las utilidades
En un árbol de decisión, el término alternativa de decisión se refie-
re a una de las posibles estrategias que van a analizarse (figura 3-10).
Cada alternativa se debe listar. En la figura 3-11 se presenta un árbol
de decisión que muestra estrategias de tratamiento médico en contra-
posición con quirúrgico para enfermedad. La decisión en sí está repre-
sentada mediante un cuadro llamado nodo de decisión. Se listan todos
los resultados posibles para cada alternativa de decisión. Un evento
que tiene resultados bajo el control del azar se denota mediante un
nodo de azar. El símbolo de un nodo de azar es un círculo. La serie de
eventos que lleva a los resultados clínicos se representa mediante una
serie de nodos de azar y nodos de decisión. El árbol de decisión por lo
general se escribe de izquierda a derecha, con el nodo de decisión
inicial en el extremo izquierdo y los resultados finales en el extremo
derecho. Un resultado final se representa mediante un nodo terminal.
Puede haber cualquier número de resultados en un nodo de azar. Los
resultados listados deben incluir todos los resultados posibles, y no
deben superponerse. Además de este supuesto de exclusividad mutua,
estructurar un árbol de esta manera supone que la probabilidad de
que ocurra un evento no influye sobre la probabilidad de que
ocurra(n) otro(s) evento(s). La estructura del árbol de decisión debe
ser tan similar como sea posible para todas las estrategias, porque las
diferencias pueden llevar a sesgo estructural en el análisis.
El árbol de decisión antes descrito es relativamente sencillo, y este
método no puede representar con facilidad situaciones clínicas dinámi-
cas complejas con eventos recurrentes. Para representar el paso por
múltiples estados de salud pueden usarse modelos más complejos, como
los modelos de Markov. Los pacientes pueden pasar por una transición
desde un estado de salud hacia otro con cierta probabilidad dentro de
un periodo especificado o ciclo del modelo. Al igual que cada nodo
terminal en un árbol de decisión estático, cada estado de salud en el
modelo de Markov se relaciona con una medición clínica, utilidad o
costo, específico. Un supuesto clave del modelo de Markov es que el
futuro sólo está determinado por el estado de salud presente del indivi-
duo; los eventos previos a ese estado de salud, o el tiempo que se requi-
rió para llegar ahí, no afectan el futuro del individuo, un supuesto
simplificador que puede no ser cierto para algunos problemas de salud.
Una ventaja del proceso de análisis de decisiones es que puede
usarse para diversas medidas de resultado. La medida de resultado
de interés determina la información necesaria para el análisis. Por
ejemplo, pueden usarse medidas clínicas, como supervivencia después
de tiroidectomía total por cáncer tiroideo diferenciado, preserva-
ción de la visión después de fotocoagulación con láser, o alcanzar una
concentración blanco para la hemoglobina glucosilada. Las medidas
económicas proporcionan medidas del costo y del uso de recursos.
Cuando se incluyen las medidas de costo, es importante considerar la
perspectiva de quién se representa; los análisis pueden reflejar el punto
de vista de la sociedad como un conjunto, pagadores o pacientes.
Un análisis de costos detallado puede usarse para análisis de costo-
eficacia o de costo-utilidad. Las mediciones de utilidad reflejan las
Opción A
Probabilidades
Resultados
de la opción A
Resultados
de la opción B
Árbol de decisión
Opción A
Riesgos y
beneficios A
Riesgos y
beneficios B
Balanza
Opción B Opción B

FIGURA 3–10
Balanceo de resultados y un árbol de decisión.
03Gardner(047-064).indd 5603Gardner(047-064).indd 56 24/8/11 23:11:5724/8/11 23:11:57ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

77. CAPÍTULO 3 Endocrinología y epidemiología clínica basadas en evidencia 57
preferencias de resultado. Para un individuo, las utilidades represen-
tan preferencias de calidad de vida. Son valores cuantitativos que se
usan para resumir múltiples dimensiones, que pueden ser contradic-
torias. Por ejemplo, quienes toman decisiones a menudo deben elegir
entre estrategias que tienen efectos diferentes sobre la duración de la
vida y la calidad de vida, y que comprenden intercambios entre
ambas. Tradicionalmente las utilidades se califican en una escala de 0
a 1. Se da una puntuación de 1 a la situación ideal, a menudo la salud
perfecta. Se da una puntuación de 0 a la peor situación, la muerte
(esto supone que no hay utilidades peores que la muerte). Se asignan
valores entre 0 y 1 a los estados intermedios. Por ejemplo, vivir con
diabetes mellitus puede recibir una puntuación de 0.80, menos que
perfecto, pero preferible a la muerte. Entre los supuestos que funda-
mentan este método están: la estabilidad de estimados de utilidades,
es decir, los estimados obtenidos antes de experimentar un evento no
cambiarán después de que se ha experimentado el evento, y la supo-
sición de no-importa-cómo-llegue-usted-ahí (es decir, la muerte u
otros resultados tienen la misma utilidad independientemente de la
ruta que el paciente siga para llegar ahí).
Hay diferentes maneras de obtener valores de utilidad para dife-
rentes estados de salud. Un método relativamente simple es la escala
análoga visual, en la cual se pide a un sujeto que califique un estado
de salud dado en una escala de 0 a 100. También hay maneras más
específicas de determinar la utilidad. El método de juego estándar fue
creado por Von Neumann y Morgenstern como un método para
evaluar la utilidad. Una ventaja de este método es que incorpora las
actitudes del participante acerca de correr riesgos, porque el proceso
comprende consideración de un juego hipotético. Por ejemplo, con-
sidérese un varón diabético de 74 años de edad con arteriopatía coro-
naria conocida y una úlcera en una extremidad inferior que presenta
infección crónica. Su médico sugiere una amputación por debajo de
la rodilla (BKA), pero también comenta la opción de un periodo
de tratamiento con antibióticos en lugar de intervención quirúrgica.
Suponga que los antibióticos tienen una tasa de curación de 10%, y
que una amputación tiene una tasa de curación de 95%. Para evaluar
la utilidad desde la perspectiva del paciente, es necesario listar todos
los resultados posibles; clasificar los estados de resultado en orden de
preferencia; asignar una utilidad de 1 al resultado más preferido y
de 0 al resultado menos preferido, y formular situaciones en las cuales
un paciente es indiferente respecto a elegir entre un juego (entre re-
sultados de utilidad conocida) y algo seguro (que comprende un
resultado con utilidad desconocida). Esta es la manera en la cual se
determina la utilidad de cada resultado intermedio. Por ejemplo, su-
ponga que el paciente decide que una curación con antibióticos es un
resultado atractivo. Este resultado se compara con aquellos que tienen
utilidades conocidas: salud perfecta y muerte. Cuando se le solicita
que elija entre una curación con antibióticos en la cual tiene 90% de
probabilidades de alcanzar salud perfecta y 10% de probabilida-
des de morir, el paciente es incapaz de elegir (es indiferente). Así, la
utilidad para el resultado de curación con antibióticos es de 0.9. Sin
embargo, una curación quirúrgica con una amputación es un escena-
rio menos atractivo. La utilidad para una amputación es de sólo 0.75.
Mediante un proceso similar, la utilidad de un fracaso de los antibió-
ticos que hace necesaria una amputación es de 0.5. Las puntuaciones
de utilidad entonces pueden incorporarse en un árbol de decisión
(figura 3-11). La utilidad esperada para cada alternativa de deci-
sión puede obtenerse al añadir cada valor (utilidad × probabilidad).
La utilidad para cada resultado está a la derecha. Las pro babilidades
están debajo de las ramas de resultado. La utilidad para antibioticote-
rapia = (0.1 × 0.9) + (0.9 × 0.5) = 0.54, mientras que la utilidad para
BKA = (0.95 × 0.75) + (0.05 × 0) = 0.71. En términos de la calidad
de vida del paciente, el valor esperado de la amputación es mayor que
el del tratamiento con antibióticos. Diferentes utilidades para estos
estados de salud alterarían los análisis.
El método de compensación de tiempo es otra manera de deter-
minar la utilidad. La utilidad puede describirse como un número
entre 0 y 1. Por ejemplo, un sujeto puede considerar 10 años con
dolor por neuropatía diabética equivalentes a cinco años en salud
perfecta. La utilidad de la neuropatía diabética sería de 0.5. De ma-
nera alternativa, la utilidad puede expresarse en años de vida ajustados
por calidad (QALY). Para determinar el número de QALY asociado
con un resultado, se especifica el horizonte de tiempo para el esta-
do de resultado. A menudo, esta es una esperanza de vida del pacien-
te en un estado de resultado particular. El número de años en salud
completa que el sujeto ve como equivalente al tiempo especificado
con ese resultado es el número correspondiente de QALY.
Determinación de la probabilidad
de cada evento casual
Una vez que se forma la estructura del árbol de decisión, puede deter-
minarse la probabilidad de cada evento casual. En general, esto se
efectúa mejor al tomar una revisión sistemática de literatura médica
publicada, revisada por pares (por expertos). Empero, este método
supone que las probabilidades derivadas de un periodo en el pasado
reflejan con exactitud las probabilidades en el futuro. Más aún, supo-
Curación
0.9
Antibióticos
BKA
0.1
Curación nula
Úlcera
infectada
0.9
Curación
0.95
Muerte operatoria
0.05
0.5
0.75
0

FIGURA 3–11
Un árbol de decisión con probabilidades y utilida-
des. Esta muestra de árbol de decisión esboza estrategias de tratamien-
to médico en contraposición con quirúrgico: amputación por debajo de
la rodilla (BKA) para una enfermedad particular. El nodo de decisión
(cuadrado) representa la decisión en sí. Se listan todos los resultados
posibles para cada alternativa de decisión, y emanan desde un círculo o
nodo de azar. Los eventos están regidos por el azar. La serie de eventos
que lleva a los resultados clínicos está representada por una serie de
nodos de azar y nodos de decisión. Los nodos terminales (triángulos)
denotan los resultados. Se listan las probabilidades y utilidades. Por
ejemplo, si se eligen antibióticos, hay una probabilidad de curación de
10%, mientras que si se elige intervención quirúrgica, dicha probabili-
dad es de 95%. Sin embargo, aunque la intervención quirúrgica tiene
una tasa de curación más alta, se deja al paciente con una amputación.
Tener una BKA tiene utilidad más baja (p. ej., 0.75) en comparación con
la antibioticoterapia (p. ej., 0.9). El resultado predicho es (0.1 × 0.9) + (0.9
× 0.5) o 0.54 para antibióticos en contraposición con (0.95 × 0.74) +
(0.05 × 0) o 0.71 para intervención quirúrgica. Esto indica que en prome-
dio la intervención quirúrgica es una mejor opción.
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78. 58 CAPÍTULO 3 Endocrinología y epidemiología clínica basadas en evidencia
ne que las probabilidades derivadas de otras situaciones se aplican a la
que está en cuestión. Con todo, todas estas probabilidades deben re-
flejar la práctica real. Por ejemplo, si se está usando análisis de deci-
siones a fin de determinar la mejor estrategia para pacientes indivi-
duales específicos, las probabilidades deben ser las del sitio cuando va
a suministrarse el cuidado. En ocasiones, no toda la información ne-
cesaria para el árbol de decisión está disponible. Esto suele ocurrir
durante el análisis de una práctica relativamente nueva. De ser posi-
ble, se pueden reunir datos primarios o analizar datos secundarios. La
opinión de expertos puede usarse en ausencia de datos relevantes. En
un nodo de azar dado, la suma de probabilidades es igual a 1.
Decisión respecto a una estrategia: cálculo
del promedio, y análisis inverso del árbol
El objetivo del análisis de decisiones es identificar la estrategia que lleve
al resultado esperado más favorable. Para calcular el resultado espera-
do, se empieza en las medidas de resultado (típicamente el extremo
derecho). Cada grupo de ramas, que empieza en un nodo de azar
único, se reduce a un valor numérico único al multiplicar cada medida
de resultado por la probabilidad relacionada con ese resultado y sumar
todas las variables. Este es el proceso de análisis inverso del árbol de
decisión. Este proceso se repite hasta que haya un valor numérico para
cada estrategia en el nodo de decisión inicial. En este punto, se ha
calculado el resultado esperado para cada estrategia. La estrategia que
tiene el resultado más favorable es la estrategia preferida.
Descuento de eventos futuros
Se otorga un valor mayor a eventos actuales que a eventos futuros. Es
mejor pagar 100 dólares estadounidenses en 10 años que pagarlos
ahora. De modo similar, si se va a padecer una enfermedad, es preferi-
ble tenerla en el futuro que tenerla hoy. El valor de un evento futuro
depende en tonces de qué tan lejos en el futuro ocurre. El descuento se
refiere a calcular el valor actual de un resultado que ocurre en el futuro.
La tasa de descuento es la tasa anual a la cual se descuentan costos, que
por lo general es la tasa de interés que el dinero daría si se invirtiera.
Análisis de sensibilidad
El análisis de sensibilidad es una parte importante del proceso de aná-
lisis de decisiones que prueba la estabilidad o solidez de una conclu-
sión en un rango de suposiciones estructurales, juicios de valor y esti-
mados de probabilidad. En el análisis inicial, o el análisis de casos base,
se usan los mejores estimados para cada parte del modelo. En el análi-
sis de sensibilidad, se determina un rango plausible de valores para
cada porción del modelo. Se determinan las variables que más influen-
cia tienen sobre el modelo. Pueden considerarse diferentes horizontes
o perspectivas de tiempo. El objetivo es ver si las conclusiones cambian
cuando se incluyen posibilidades dentro de un rango razonable.
Análisis de costo-eficacia usando
análisis de decisiones
El análisis de costo-eficacia es el uso de análisis de decisiones para
comparar estrategias en términos de su costo por unidad de produc-
ción. La producción es un resultado, como años de vida, utilidad, o
casos de enfermedad prevenidos. Las proporciones de costo-eficacia se
interpretan al compararlas con proporciones para otras estrategias.
Una proporción de costo-eficacia creciente indica cuánto dinero adi-
cional necesita gastarse para una estrategia mejor pero más cara para
generar una unidad adicional de resultado.
De importancia práctica, por lo general hay un límite para la canti-
dad de dinero que alguien responsable de establecer políticas está dis-
puesto a invertir para ganar un QALY; esto se denomina el umbral de
disposición para pagar. El análisis de costo-utilidad es un tipo específico
de análisis de costo-eficacia que utiliza QALY (u otras medidas de utili-
dad) como el criterio de valoración de eficacia. Por convención, los
análisis de costo-utilidad a menudo se llaman análisis de costo-eficacia.
Sin embargo, no en todos los estudios de costo-eficacia se utiliza la
metodología de costo-utilidad. Puesto que usan QALY como un criterio
de valoración, los análisis de costo-utilidad generan información que
puede compararse a través de estados morbosos. Es importante notar
que si bien son útiles para proporcionar un método de medición común
entre resultados, deben hacerse varias suposiciones estrictas para compa-
rar análisis de costo-eficacia. El grupo de medicina basada en evidencia
(EBM) ha creado principios para evaluar análisis de decisiones, y se
muestran en el cuadro 3-2. En el cuadro 3-3 se muestran análisis de
decisiones representativos relacionados con trastornos endocrinos.
OTROS ASPECTOS
DE LA EPIDEMIOLOGÍA CLÍNICA
Los métodos de epidemiología clínica se han aplicado a riesgo, pro-
nóstico, la evaluación de estudios de diferentes diseños, y muchos
otros temas en medicina clínica. Se recomienda a los lectores que
consulten textos estándar.
ENDOCRINOLOGÍA BASADA
EN EVIDENCIA
La definición de medicina basada en evidencia (EBM) ha evoluciona-
do con el tiempo. En una definición emitida en 2005 se declara que
CUADRO 3–2
Guía del usuario para análisis
de decisiones.
I. ¿Los resultados del estudio son válidos?
¿Se incluyeron todas las estrategias y los resultados importantes?
¿Se usó un proceso explícito y sensible para identificar, seleccionar
y combinar la evidencia hacia probabilidades?
¿Las utilidades se obtuvieron de una manera explícita y sensible
a partir de fuentes fidedignas?
¿Se determinaron las repercusiones potenciales de cualquier
incertidumbre en la evidencia?
II. ¿Cuáles son los resultados?
En el análisis basal, ¿una estrategia da por resultado una ganancia
importante en clínica para los pacientes? De no ser así, ¿el resul-
tado es un “sorteo a cara o cruz”?
¿Qué tan fuerte es la evidencia usada en el análisis?
¿La incertidumbre en la evidencia podría cambiar el resultado?
III. ¿Los resultados me ayudarán a cuidar de mis pacientes?
¿Los estimados de probabilidad se ajustan a las características
clínicas de mis pacientes?
¿Las utilidades reflejan la manera en que mis pacientes valorarían
los resultados de la decisión?
Richardson WS, Detsky AS for the Evidence-Based Medicine Working Group; basado en
las Users’ Guides to Evidence-Based Medicine, y reproducido con autorización de JAMA.
1995 Apr 26;273:1292-1295 y 1995 May 24;273:1610-1613. Copyright 1995, American
Medical Association.
03Gardner(047-064).indd 5803Gardner(047-064).indd 58 24/8/11 23:11:5824/8/11 23:11:58ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

79. CAPÍTULO 3 Endocrinología y epidemiología clínica basadas en evidencia 59
CUADRO 3–3
Análisis de decisiones representativos en endocrinología.
Estudio Problema clínico y estrategias
Horizonte
de tiempo
Medidas de
resultado Resultados
Diabetes
DCCT Terapia con insulina convencional en contraposi-
ción con intensiva en aproximadamente 120 000
personas con IDDM en Estados Unidos que satis-
ficieron los criterios de inclusión en el DCCT
Toda la
vida
Años libres de
complicaciones
de la diabetes
Costo por año de
vida
La terapia intensiva con insulina da por resultado una
ganancia de 920 000 años de vista, 691 000 años libres de
ESRD, 678 000 años libres de amputación de extremidad
inferior, y 611 000 años de vida a un costo de 4 mil millo-
nes de dólares estadounidenses. El costo por año de vida
ganado es de 28 661 dólares estadounidenses.
CDC Pruebas de detección para diabetes mellitus tipo
2 con contacto médico sistemático a los 25 años
de edad en contraposición con 45
Toda la
vida
Costo por año de
vida
Costo por QALY
La IC-ER para pruebas de detección temprana fue de
236 449 dólares estadounidenses por año de vida ganado,
y de 56 649 dólares estadounidenses por QALY ganado.
Las pruebas de detección temprana son más costo-efica-
ces en personas más jóvenes y en afroamericanos.
Vijan Prevención de ceguera y ESRD en pacientes con
DM tipo 2 con disminución de la hemoglobina
A1c 2 puntos porcentuales hasta un límite más
bajo de 7
Toda la
vida
Riesgo de pre-
sentar ceguera y
ESRD
Los pacientes con inicio temprano de diabetes tipo 2 se
benefician a partir del control casi normal de la glucemia.
El control moderado previene casi todas las complicacio-
nes estudiadas en pacientes con inicio más tardío de la
enfermedad.
Hoerger Pruebas de detección para DM tipo 2 en todas las
personas en contraposición con sólo en aquellas
con hipertensión
Toda la
vida
Costo por QALY Las pruebas de detección en personas con hipertensión
son más costo-eficaces. Las pruebas de detección dirigidas
para personas de 55 a 75 años de edad son más costo-efi-
caces.
Gillies Diferentes estrategias para detección y preven-
ción de DM tipo 2 en adultos
Toda la
vida
Costo por QALY Las pruebas de detección para DM tipo 2 y tolerancia alte-
rada a la glucosa, con intervención apropiada para aque-
llos con alteración de la tolerancia a la glucosa, en una
población con riesgo por arriba del promedio, de 45 años
de edad, parecen ser costo-eficaces.
Golan Preservar la función renal en pacientes con DM
tipo 2, estrategias de tratar a todos los pacientes
con inhibidores de la ECA en contraposición con
pruebas para detectar microalbuminuria en con-
traposición con pruebas para detectar proteinuria
intensa
Toda la
vida
Costo por QALY Las pruebas de detección para proteinuria intensa tienen
el costo más alto y el beneficio más bajo. En comparación
con la microalbuminuria, el tratamiento de todos los
pacientes con un inhibidor de la ECA fue beneficioso, con
una IC-ER de 7 500 dólares estadounidenses por QALY
ganado.
Gaede Intervención multifactorial intensificada en con-
traposición con convencional en DM tipo 2
Toda la
vida
Costo por QALY Desde una perspectiva de cuidado de la salud en
Dinamarca, la terapia intensiva fue más costo-eficaz que el
tratamiento convencional. Suponiendo que las personas
en ambos extremos se trataron en una situación de aten-
ción primaria, la terapia intensiva ahorró costo y salvó
vidas.
Tiroides
Danese En adultos asintomáticos, pruebas para detectar
insuficiencia tiroidea leve cada cinco años empe-
zando a los 35 años de edad, en contraposición
con pruebas de detección nulas
Toda la
vida
Costo por QALY Las pruebas de detección fueron costo-eficaces, con un
costo por QALY ganado de 9 223 dólares estadounidenses
para mujeres y 22 595 dólares estadounidenses para varo-
nes.
Vidal-
Trécan
Cuatro estrategias para tratar adenoma tiroideo
tóxico solitario en mujeres de 40 años de edad:
A) Yodo radiactivo primario
B) Intervención quirúrgica primaria después de
lograr eutiroidismo mediante ATD
C) ATD seguidos por intervención quirúrgica o
D) ATD seguidos por yodo radiactivo.
C y D se usaron si ocurrió reacción grave a
ATD
Toda la
vida
Costo por QALY La intervención quirúrgica fue la estrategia más eficaz y
menos costosa. El yodo radiactivo primario fue más eficaz
si la mortalidad quirúrgica excedió 0.6%.
Nasuti Evaluación de FNA por un citopatólogo con pro-
cesamiento en el sitio en contraposición con
procesamiento en el University of Pennsylvania
Medical Center
A corto
plazo
Costo Al evitar especímenes no diagnósticos, con la revisión de
FNA en el sitio puede lograrse un estimado de ahorros de
costo de 404 525 dólares estadounidenses por año.
McCartney Análisis de diferentes criterios de pautas para
biopsia de nódulo tiroideo
A corto
plazo
Utilidad (valor
esperado)
Como un método general para la nódulos tiroideos de 10
a 14 mm, la FNA sistemática parece ser la menos deseable
en comparación con la observación sola o FNA de nódulos
con factores de riesgo ultrasonográficos.
Cheung Medición de calcitonina en la evaluación de
nódulos tiroideos en Estados Unidos
Toda la
vida
Costo por años
de vida salvados
Las pruebas de detección sistemáticas para calcitonina
sérica en pacientes en quienes se evalúan nódulos tiroi-
deos parecen ser comparables en costo-eficacia con otros
procedimientos de detección, por ejemplo, mamografía,
colonoscopia, TSH.
(
Continúa
)
03Gardner(047-064).indd 5903Gardner(047-064).indd 59 24/8/11 23:11:5824/8/11 23:11:58ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

80. 60 CAPÍTULO 3 Endocrinología y epidemiología clínica basadas en evidencia
la EBM requiere la integración de la mejor evidencia de investigación
con la habilidad clínica y los valores y circunstancias singulares del
paciente. La mejor evidencia de investigación se refiere a investiga-
ción válida y relevante en clínica, a menudo proveniente de las cien-
cias básicas de la medicina, pero en especial de investigación clínica
centrada en pacientes. La experiencia clínica se refiere a la capacidad
para usar habilidades clínicas y experiencia pasada de los médicos para
identificar con rapidez el estado de salud y el diagnóstico singulares
de cada paciente, sus riesgos individuales y beneficios de intervencio-
nes potenciales, y sus circunstancias y expectativas personales. Los
valores de los pacientes constan de las preferencias, preocupaciones y
expectativas que cada paciente lleva a un encuentro clínico, y que
CUADRO 3–3
Análisis de decisiones representativos en endocrinología.
Estudio Problema clínico y estrategias
Horizonte
de tiempo
Medidas de
resultado Resultados
Otros
King Cuatro estrategias para manejar microadenoma
hipofisario incidental en un paciente asintomá-
tico:
1) Manejo a la expectativa
2) Pruebas de detección para PRL
3) Pruebas de detección para PRL, factor de
crecimiento tipo insulina I, y
4) Seguimiento con MRI
Toda la
vida
Costo por QALY La prueba de PRL puede ser la estrategia más costo-eficaz.
En comparación con manejo a la expectativa, la IC-ER para
PRL fue de 1 428 dólares estadounidenses. La IC-ER para el
panel de detección extendido fue de 69 495 dólares esta-
dounidenses. El seguimiento con MRI fue menos eficaz y
más caro.
Sawka Tres estrategias para evaluar feocromocitoma en
pacientes con hipertensión resistente a trata-
miento, síntomas sospechosos, masa suprarrenal,
o antecedente de feocromocitoma:
A) Metanefrinas plasmáticas fraccionadas,
con estudios de imágenes si el resultado es
anormal
B) Metanefrinas o catecolaminas en orina de
24 h, con estudios de imágenes si resultan
anormales
C) Metanefrinas plasmáticas si el aumento es
modesto, estudios de orina para decidir res-
pecto a estudios de imágenes
A corto
plazo
Costo por feo-
cromocitoma
detectado
La estrategia C es menos costosa y tiene sensibilidad razo-
nable en pacientes con probabilidad moderada antes de la
prueba para feocromocitoma.
Col Para aliviar síntomas de la menopausia en muje-
res de 50 años de edad, de raza blanca, sanas, con
útero intacto, uso de hormonoterapia en contra-
posición con hormonoterapia nula
2 años Supervivencia de
QALE
La hormonoterapia se relaciona con supervivencia más
baja pero con ganancias de QALE. Los beneficios depen-
den de la gravedad de los síntomas de la menopausia y
del riesgo de CVD.
Smith Para varones de 60 años de edad con disfunción
eréctil, sildenafil en contraposición con ninguna
farmacoterapia
Toda la
vida
Costo por QALY
ganado
Desde la perspectiva social, el costo por QALY ganado con
sildenafil es de menos de 50 000 dólares estadounidenses
si la morbilidad relacionada con el tratamiento es de
menos de 0.55% por año, el éxito del tratamiento es de
más de 40.2%, o el costo del sildenafil es de menos de
244 dólares estadounidenses por mes.
DCCT, Diabetes Control and Complications Trial; IDDM, diabetes mellitus insulinodependiente; ESRD, enfermedad renal terminal; DM, diabetes mellitus; QALY, año de vida ajustado para
calidad; IC-ER, proporción de costo-eficacia creciente; ECA, enzima convertidora de angiotensina; CVD, enfermedad cardiovascular; ATD, fármacos antitiroideos; FNA, aspiración con
aguja fina; PRL, prolactina; MRI, resonancia magnética; QALE, esperanza de vida ajustada para calidad.
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DCCT. Lifetime benefits and costs of intensive therapy as practiced in the diabetes control and complications trial The Diabetes Control and Complications Trial Research Group.
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(
Continuación
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03Gardner(047-064).indd 6003Gardner(047-064).indd 60 24/8/11 23:11:5824/8/11 23:11:58ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

81. CAPÍTULO 3 Endocrinología y epidemiología clínica basadas en evidencia 61
para que sirvan al paciente deben integrarse en las decisiones clínicas.
Las circunstancias del paciente se refieren al estado y la situación clí-
nicos individuales del paciente.
A continuación se comentan los cinco pasos de la EBM según se
definieron en 1997. Se dedican libros enteros a los principios de la
EBM. En este capítulo, que se enfoca en cómo la EBM considera
la evidencia, se revisan brevemente estos cinco pasos, y se abordan
algunas de las limitaciones.
Paso 1: Traducción del problema clínico
hacia preguntas que pueden responderse
Una de las habilidades fundamentales que se requieren para ejercer la
EBM es hacer preguntas clínicas bien construidas. Para beneficiar a
los pacientes y a los médicos, esas preguntas necesitan ser directamen-
te relevantes para los problemas de los pacientes, y redactarse en ma-
neras que dirijan una investigación de la literatura médica hacia res-
puestas relevantes y precisas. En la práctica, las preguntas clínicas bien
construidas por lo general contienen cuatro elementos: paciente, in-
tervención, comparación y resultado. Paciente se refiere el individuo a
quien se aplicará la evidencia (p. ej., un paciente hipertenso con dia-
betes). (El método basado en evidencia también puede aplicarse a un
grupo para informar políticas.) Intervención es la prueba diagnóstica
o la terapia que se está considerando para la aplicación al paciente (o
grupo de pacientes) particular (p. ej., control estrecho de la presión
arterial). Comparación es aquella intervención con la cual va a compa-
rarse una nueva intervención que se está considerando (p. ej., control
menos estrecho de la presión arterial). Resultado es el criterio de valo-
ración de interés para el médico o el paciente (p. ej., apoplejía, infar-
to de miocardio, o muerte por diabetes). Las preguntas de fondo se
relacionan con la información general o hechos básicos acerca de una
enfermedad, y esta información generalmente puede encontrarse en
libros fiables, sea impresos o en línea. Sin embargo, las preguntas
clínicas más profundas, en especial las que requieren la información
más actualizada acerca de diagnóstico, pronóstico o tratamiento, se
han denominado preguntas avanzadas, clínicas o de manejo, y requie-
ren un método diferente.
Paso 2: Encontrar la mejor evidencia
Encontrar la mejor evidencia de investigación a partir de la literatura
médica es una característica crucial del método de EBM, y es un
proceso iterativo que comprende informática médica. Dadas la am-
plitud y profundidad enormes de la literatura médica, con más de dos
millones de artículos publicados cada año en alrededor de 20 000
revistas biomédicas (cada año se están estableciendo otras más), deben
usarse estrategias eficientes para tomar ventaja de los mejores artículos
de revista originales, revisiones y sinopsis de estudios primarios, y
pautas de práctica, junto con libros, tanto tradicionales como innova-
dores. Entre las fuentes de información útiles están PubMed, que
permite estrategias de búsqueda complejas de la base de datos
MEDLINE. Se han creado diversos recursos para facilitar este proce-
so. Sin embargo, éstos se encuentran más allá del alcance de este ca-
pítulo, y se recomienda a los lectores que consulten referencias acerca
del tema. Algunas publicaciones están dedicadas de manera específica
a artículos evaluados de manera crítica (p. ej., ACP Journal Club, BMJ
Evidence-Based Medicine). Con todo, es importante recordar que la
presencia de la etiqueta basada en evidencia no asegura que la infor-
mación satisfaga los estándares más altos. Las revisiones sistemáticas
son otra fuente útil de evidencia. Además de las revistas profesionales,
también esas revisiones están disponibles a partir de agencias tanto
gubernamentales (p. ej., Agency for Healthcare Research and Quality)
como no gubernamentales (p. ej., la Cochrane Collaboration). Se han
creado estándares para reportar revisiones sistemáticas: ítems para
emisión de informes preferidos para revisiones y metaanálisis sistemá-
ticos (PRISMA). Entre los temas abordados de manera específica fi-
gura el del sesgo de publicación y sus efectos potenciales sobre los
resultados. El sesgo de publicación refleja, entre otras cosas, la ten-
dencia a no publicar estudios que tienen datos negativos.
Paso 3: Evaluación de la validez
y la utilidad de la evidencia
La evaluación crítica es el proceso de examinar de manera sistemática
evidencia de investigación para evaluar su validez, sus resultados y su
relevancia antes de usarla para informar una decisión. Hay tres pre-
guntas básicas que deben abordarse al evaluar cualquier clase de in-
vestigación: 1) ¿Es válida? 2) ¿Es importante?, y 3) ¿Es aplicable a mi
paciente? Esto comprende evaluación de los métodos de estudio para
determinar la validez interna de las conclusiones. Una vez que se sa-
tisfacen los criterios para validez interna, puede evaluarse la impor-
tancia del dato. Es crucial que importancia estadística no se considere
sinónimo de importancia clínica. Suponiendo que el dato es impor-
tante, es necesario considerar la relevancia del estudio para el pacien-
te (es decir, la validez externa del estudio). Se ha creado una serie de
guías para ayudar al médico a valorar de manera crítica diferentes
tipos de estudios. En el cuadro 3-4 se muestra un ejemplo. El mode-
lo de EBM de la jerarquía de evidencia fundamenta este proceso de
evaluación.
CUADRO 3–4
Pautas para el usuario para un artículo
acerca de terapia.
I. ¿Los resultados del estudio son válidos?
Pautas primarias
¿La asignación de pacientes a tratamientos fue aleatorizada?
¿Todos los pacientes que ingresaron al estudio se explicaron
de manera apropiada y se atribuyeron en el momento de
su conclusión?
¿El seguimiento fue completo?
¿Los pacientes se analizaron en los grupos a los cuales se asignaron
al azar?
Pautas secundarias
¿Los pacientes, los trabajadores de la salud y el personal del estu-
dio “estuvieron a ciegas” respecto al tratamiento?
¿Los grupos fueron similares en el momento del inicio del estudio?
Además de la intervención experimental, ¿los grupos se trataron
por igual?
II. ¿Cuáles fueron los resultados?
¿Qué tan grande fue el efecto del tratamiento?
¿Qué tan preciso fue el estimado del efecto del tratamiento?
III. ¿Los resultados me ayudarán a cuidar de mis pacientes?
¿Los resultados pueden aplicarse al cuidado de mi paciente?
¿Se consideraron todos los resultados importantes en clínica?
¿Los beneficios probables del tratamiento valen la pena los daños
y costos potenciales?
Guyatt GH, Sackett D, Cook DJ, for the Evidence Based Medicine Working Group. Basado
en las Users’ Guides to Evidence-Based Medicine, y reproducido, con autorización, de
JAMA. 1993;270:2598-2601 y 1994;271:59-63. Copyright 1995, American Medical
Association.
03Gardner(047-064).indd 6103Gardner(047-064).indd 61 24/8/11 23:11:5824/8/11 23:11:58ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

82. 62 CAPÍTULO 3 Endocrinología y epidemiología clínica basadas en evidencia
A. Jerarquías de evidencia

Cualquier observación empírica
acerca de la relación aparente entre eventos constituye evidencia. Esto
incluye las observaciones meticulosas de un médico experimentado,
las observaciones derivadas de experimentos fisiológicos, y los resulta-
dos de estudios clínicos grandes, aleatorizados. Las salvaguardas me-
todológicas para proteger contra error sistemático (sesgo) son inhe-
rentes en el diseño experimental. De esta manera, los experimentos
difieren de observaciones clínicas. Diferentes diseños de estudio se
prestan por sí mismos a diferentes salvaguardas, y estas salvaguardas
varían en su eficacia tanto en teoría como en la práctica.
En el método de EBM se usa una jerarquía de diseños de estudio
basados en sus salvaguardas inherentes. En el cuadro 3-5 se muestra
una jerarquía. En esta jerarquía, se da el peso más alto a los estudios
controlados, aleatorizados (RCT), seguidos por estudios casi experi-
mentales (esto es, no RCT), seguidos por otros diseños de estudio, y
finalmente opiniones de expertos y observaciones clínicas no sistemá-
ticas. La evidencia proveniente de la parte superior de la jerarquía
debe tener más repercusiones en la toma de decisiones clínica que las
observaciones provenientes de los niveles más bajos. Hay desacuerdo
acerca de lo que debe ser la jerarquía. Algunos tienen un N de 1 es-
tudio aleatorizado (el equivalente de un RCT con un sujeto) en la
parte superior de la jerarquía, mientras que otros colocan en la parte
superior metaanálisis de estudios aleatorizados. Sin embargo, el tér-
mino evidencia no es sinónimo de evidencia proveniente de RCT (o
de cualquier diseño de estudio que ocupa el nivel preferido de la je-
rarquía). Más bien, se prefiere usar esa clase de evidencia cuando está
disponible. La evidencia proveniente de otras fuentes aún es eviden-
cia, y puede ser más que suficiente. Por ejemplo, la introducción de
terapia de reemplazo tiroideo para hipotiroidismo, o terapia con in-
sulina para diabetes tipo 1, nunca ha quedado sujeta a RCT.
Si bien se reconoce el papel central de la evaluación de la calidad
de la evidencia en la toma de decisiones, la U.S. Preventive Services
Task Force (USPSTF) ha creado un método diferente para abordar
algunas de las deficiencias del método de EBM. La USPSTF adoptó
tres cambios importantes para el proceso. En primer lugar, se añadió
una calificación de validez interna al criterio de estudio para juzgar
estudios individuales. Un estudio de cohorte o de casos y testigos bien
diseñado podría ser más convincente que un RCT con poder inade-
cuado o mal realizado. En segundo lugar, la evidencia se evaluó de
manera explícita a tres niveles diferentes: el nivel del estudio indivi-
dual, en términos de validez tanto interna como externa; el cuerpo de
evidencia que apoya un enlace dado en el marco analítico y, debido al
enfoque de la USPSTF, el nivel de evidencia para todo el servicio
preventivo. En tercer lugar, la magnitud del efecto se separó de la
evaluación de la calidad. Tanto el beneficio como el daño se conside-
ran en la evaluación de la magnitud del o los efectos. En general, la
USPSTF clasifica por grados la calidad de la evidencia general para
un servicio en una escala de tres puntos (bueno, regular, malo) y
clasifica por grados sus recomendaciones de acuerdo con una de cinco
clasificaciones (A, B, C, D, I), lo que refleja la fuerza de la evidencia
y la magnitud del beneficio neto (beneficios menos daños) (cuadro
3-6). Este método para evaluar tanto la calidad de la evidencia como
la fuerza de las recomendaciones se ha expandido para incluir pautas
de práctica: sistema de clasificación por grados de recomendaciones,
valoración, desarrollo y evaluación (GRADE). Si bien una discusión
de las pautas de práctica está más allá del alcance de este capítulo,
tiene importancia reconocer que varían ampliamente en calidad,
fuerza de la evidencia y sesgo. Antes de que un médico base una de-
cisión en una pauta de práctica, la base de esa pauta debe estar clara.
B. Otros temas relacionados con la evidencia Independiente-
mente de estas mejoras, hay otros tres temas respecto a la evidencia.
En primer lugar, es importante reconocer que toda esta evidencia es
en esencia de naturaleza cuantitativa. Así, la definición de evidencia
en la EBM es relativamente estrecha, y excluye información impor-
tante para los médicos; muchos factores cualitativos están involucra-
dos en la toma de decisiones clínica respecto a pacientes individuales.
En segundo lugar, hay problemas en la evidencia en términos de la
calidad y el alcance de los datos (p. ej., los datos blandos que los
médicos suelen utilizar); el alcance de los temas (pacientes promedio,
zonas grises [dudosas] de práctica, falta de RCT); fuentes de autori-
dad, que independientemente de lo explícitas que sean, requieren
juicio, y posibles abusos (p. ej., podría hacerse caso omiso de datos
clave). En tercer lugar, está el tema de aplicar resultados en poblacio-
nes (esto es, resultados promedio) a individuos.
Pasos 4 y 5: Aplicación de los resultados
en la práctica y evaluación del rendimiento
El conocimiento de la mejor evidencia de tratamiento disponible no
basta para recomendar un curso de acción particular. La heterogenei-
dad de los efectos del tratamiento fundamenta este tema. Heteroge-
neidad del efecto de tratamiento es el término que se da al fenóme-
no en el cual el mismo tratamiento produce diferentes resultados en
diferentes pacientes. Para que el efecto promedio observado en un
estudio clínico ocurra con certeza en un paciente, todos los pacientes
en el estudio deben haber tenido esa respuesta promedio. Aun así, la
respuesta promedio también puede reflejar una respuesta grande en
algunos y pequeña o nula, o incluso perjudicial, en otros. Parte de la
toma de decisiones clínica comprende abordar este fenómeno para
individualizar la terapia de la manera más eficaz. Al hacerlo, deben
tomarse en cuenta cuatro factores importantes acerca del paciente: 1)
probabilidad basal de incurrir en un evento adverso relacionado con
enfermedad (el riesgo sin tratamiento o susceptibilidad/pronóstico);
2) capacidad de respuesta al tratamiento; 3) vulnerabilidad a los efec-
tos secundarios adversos del tratamiento, y 4) utilidades para diferen-
tes resultados. Cuando se carece de datos fiables acerca del nivel de
riesgo, la capacidad de respuesta y la vulnerabilidad individuales del
paciente, el efecto promedio del tratamiento según se reporta en es-
tudios clínicos de buena calidad proporciona la guía más razonable
para la toma de decisiones. Sin embargo, es importante que los mé-
dicos evalúen los resultados en sus propios pacientes de modo que el
curso pueda modificarse cuando sea necesario.
CUADRO 3–5
Una jerarquía de evidencia.
1. Evidencia obtenida a partir de al menos un estudio controlado alea-
torizado diseñado de manera apropiada.
2a. Evidencia obtenida a partir de estudios controlados bien diseñados,
no aleatorizados.
2b. Evidencia obtenida a partir de estudios analíticos de cohorte o de
casos y testigos, bien diseñados, de preferencia provenientes de más
de un centro o grupo de investigación.
2c. Evidencia proveniente de comparaciones entre tiempos o lugares
con o sin la intervención. En esta sección podrían incluirse resultados
notorios en experimentos no controlados.
3. Opiniones de expertos respetados, basadas en la experiencia clínica,
estudios descriptivos, o reportes de comités de expertos.
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83. CAPÍTULO 3 Endocrinología y epidemiología clínica basadas en evidencia 63
Practicar el arte de la medicina y perfeccionarlo demandan recono-
cimiento de que la incertidumbre impregna todas las decisiones clíni-
cas. La manera en que los médicos toman decisiones, sean diagnósticas
o terapéuticas, al combinar el arte y la ciencia es una cuestión compli-
cada repleta de incógnitas. Hay diversos modos de resolución de pro-
blemas clínicos, que varían desde decisiones automáticas en las cuales
un médico toma una decisión sin considerar de manera consciente
alternativas o incluso las características específicas del problema, hasta
la toma de decisiones racional usando estrategias simplificadas para
tomar en cuenta probabilidades y valores de resultados para el análisis
de decisiones formal. Las deficiencias potenciales de las decisiones
automáticas (podría decirse no decisiones) son obvias. Los análisis de
decisiones formales, incluso si se aceptan como estándares (que no lo
son), están más allá del uso práctico para la mayoría de los médicos, de
modo que quedan procesos simplificados para combinar probabilida-
des y valores. No obstante, incluso al esforzarse por reducir la incerti-
dumbre y llegar al mejor curso de acción para el paciente, es crucial
reconocer que la incertidumbre siempre estará presente. Al utilizar un
método cuantitativo, sólo es posible estar más seguro acerca de la pro-
babilidad del resultado. Es imposible garantizar el resultado deseado.
Niveles de certeza respecto al beneficio neto
Magnitud de certeza* Descripción
Alta La evidencia disponible por lo general incluye resultados consistentes que provienen de estudios bien diseñados, bien reali-
zados, en poblaciones de atención primaria representativas. En estos estudios se evalúan los efectos del servicio preventivo
sobre los resultados en cuanto a salud. Por ende, es poco probable que los resultados de estudios futuros afecten fuerte-
mente esta conclusión.
Moderada La evidencia disponible es suficiente para determinar los efectos del servicio preventivo sobre los resultados en cuanto a
salud, pero la confianza en el estimado está restringida por factores como:
•
El número, tamaño o calidad de estudios individuales.
•
Inconsistencia de los datos a través de estudios individuales.
•
Generalizabilidad limitada de los datos a la práctica de atención primaria sistemática.
•
Falta de coherencia en la cadena de evidencia.
A medida que quede disponible más información, la magnitud o la dirección del efecto observado podría cambiar, y este
cambio puede ser suficientemente grande como para alterar la conclusión.
Baja La evidencia disponible es insuficiente para evaluar los efectos sobre los resultados en cuanto a salud. La evidencia es insufi-
ciente debido a:
•
El número o tamaño limitado de estudios.
•
Deficiencias importantes en el diseño o los métodos de estudio.
•
Inconsistencia de los datos a través de estudios individuales.
•
Vacíos en la cadena de evidencia.
•
Datos no generalizables a la práctica de atención primaria sistemática.
•
Falta de información sobre resultados en cuanto a salud importantes.
La información adicional puede permitir la estimación de efectos sobre los resultados respecto a salud.
*La USPSTF define certeza como “la probabilidad de que la evaluación por la USPSTF del beneficio neto de un servicio preventivo es correcta”. El beneficio neto se define como el
beneficio menos daño del servicio preventivo según se implementa en una población de atención primaria, general. La USPSTF asigna un nivel de certeza basado en la naturaleza de
la evidencia general disponible para evaluar el beneficio neto de un servicio preventivo.
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Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality; http://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf/grades.htm
CUADRO 3–6
El sistema de clasificación por grados de la USPSTF para recomendaciones que reflejan la fuerza
de la evidencia y la magnitud del beneficio neto (beneficios menos daños).
Grado Definición Sugerencias para la práctica
A La USPSTF recomienda el servicio. Hay certeza alta de que el beneficio neto es
considerable.
Ofrecer o proporcionar este servicio.
B La USPSTF recomienda el servicio. Hay certeza alta de que el beneficio neto es
moderado o certeza moderada de que el beneficio neto es entre moderado y
considerable.
Ofrecer o proporcionar este servicio.
C La USPSTF recomienda no proporcionar de manera sistemática el servicio.
Puede haber consideraciones que apoyan proporcionar el servicio en un
paciente individual. Hay al menos certeza moderada de que el beneficio neto
es pequeño.
Ofrecer o proporcionar este servicio sólo si otras
consideraciones apoyan la oferta o el suministro
del servicio en un paciente individual.
D La USPSTF recomienda no dar el servicio. Hay certeza moderada o alta de que
el servicio no genera beneficio neto o de que los daños superan los beneficios.
No recomendar el uso de este servicio.
Declaración I La USPSTF concluye que la evidencia actual es insuficiente para evaluar el
balance de beneficios y daños del servicio. La evidencia falta, es de mala cali-
dad, o contradictoria, y es imposible determinar el balance de los beneficios y
daños.
Leer la sección de consideraciones clínicas de la
USPSTF Recommendation Statement. Si se ofrece
el servicio, los pacientes deben entender la incerti-
dumbre acerca del balance de beneficios y daños.
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84. 64 CAPÍTULO 3 Endocrinología y epidemiología clínica basadas en evidencia
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85. 4
CAPÍTULO
Hipotálamo y glándula
hipófisis
Bradley R. Javorsky, MD, David C. Aron, MD, MS,
James W. Findling, MD y J. Blake Tyrrell, MD
65
Hipotálamo y glándula hipófisis forman una unidad que controla la
función de varias glándulas endocrinas —tiroides, suprarrenales y
gónadas— así como una amplia gama de actividades fisiológicas. Esta
unidad se encuentra muy conservada entre especies de vertebrados, y
constituye un paradigma de la endocrinología —interacciones cere-
bro-endocrinas—. Las acciones e interacciones de los sistemas endo-
crino y nervioso, por las cuales el sistema nervioso regula el sistema
endocrino, y la actividad endocrina modula la actividad del siste-
ma nervioso central, constituyen los principales mecanismos regula-
dores para casi todas las actividades fisiológicas. Estas interacciones
neuroendocrinas también tienen importancia en la patogenia. En este
capítulo se revisan las funciones normales de la hipófisis, los mecanis-
mos de control neuroendocrinos del hipotálamo, y los trastornos de
esos mecanismos.
Las células nerviosas y las células endocrinas, ambas participantes
en la comunicación entre una célula y otra, comparten ciertos rasgos
característicos —secreción de mensajeros químicos (neurotransmiso-
res u hormonas) y actividad eléctrica—. Un mensajero químico único
—péptido o amina— puede ser secretado por neuronas como un
neurotransmisor u hormona neural, y por células endocrinas como
una hormona clásica. En el cuadro 4-1 se muestran ejemplos de esos
mensajeros químicos multifuncionales. Las células pueden comuni-
carse entre sí mediante cuatro mecanismos: 1) comunicación autocri-
na por medio de mensajeros que se difunden en el líquido intersticial
ACTH Hormona adrenocorticotrópica
ADH Hormona antidiurética (vasopresina)
CLIP Péptido del lóbulo medio similar a la
corticotropina
CRH Hormona liberadora de corticotropina
CRHBP Proteína de unión a la hormona liberadora
de corticotropina
FGF8 Factor de crecimiento de fibroblastos 8
FGFR1 Receptor de factor de crecimiento
de fibroblastos 1
FSH Hormona estimulante del folículo
GABA Ácido gamma-aminobutírico
GH Hormona de crecimiento (somatotropina)
GHBP Proteína transportadora de la hormona de
crecimiento
GHRH Hormona liberadora de la hormona de crecimiento
GHS-R Receptor secretagogo de la hormona
de crecimiento
GnRH Hormona liberadora de gonadotropina
hCG Gonadotropina coriónica humana
hMG Gonadotropina menopáusica humana
hPL Lactógeno placentario humano
ICMA Ensayo inmunoquimioluminiscente
IGF Factor de crecimiento tipo insulina
IRMA Ensayo inmunorradiométrico
KAL1 Síndrome de Kallmann 1
LH Hormona luteinizante
β-LPH β-Lipotropina
Met-Enk Metionina-encefalina
MEN Neoplasia endocrina múltiple
MSH Hormona estimulante de los melanocitos
Pit-1 Factor de transcripción positivo específico para
la hipófisis 1
POMC Pro-opiomelanocortina
PROK2 Procineticina 2
PROKR2 Receptor de procineticina 2
Prop-1 Profeta de Pit-1
PRL Prolactina
PTTG Gen transformador del tumor hipofisario
SHBG Globulina transportadora de hormonas sexuales
SIADH Síndrome de secreción inapropiada de hormona
antidiurética
TRH Hormona liberadora de tirotropina
TSH Hormona estimulante de la tiroides (tirotropina)
VIP Péptido intestinal vasoactivo
04Gardner(065-114).indd 6504Gardner(065-114).indd 65 26/8/11 10:29:3726/8/11 10:29:37ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

86. 66 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis
y actúan sobre las células que los secretaron; 2) comunicación neural
mediante uniones sinápticas; 3) comunicación paracrina por medio
de mensajeros que se difunden en el líquido intersticial hacia las cé-
lulas blanco adyacentes (sin entrar al torrente sanguíneo), y 4) comu-
nicación endocrina mediante hormonas circulantes (figura 4-1). Los
dos principales mecanismos de la regulación neural de la función
endocrina son inervación directa y neurosecreción (secreción neural
de hormonas). La médula suprarrenal, los riñones, las glándulas para-
tiroides y los islotes pancreáticos, son tejidos endocrinos que reciben
inervación directa del sistema nervioso autónomo (capítulos 9, 10,
11). Un ejemplo de la regulación neurosecretora es la secreción hor-
monal desde ciertos núcleos hipotalámicos hacia los vasos porta hipo-
fisarios, que regulan las células secretoras de hormona del lóbulo an-
terior de la hipófisis. Otro ejemplo de regulación neurosecretora es el
lóbulo posterior de la hipófisis, que está formado por las terminacio-
nes de las neuronas cuyo cuerpo celular reside en núcleos hipotalámi-
cos. Estas neuronas secretan vasopresina y oxitocina hacia la circula-
ción general.
Anatomía y embriogénesis
En la figura 4-2 se muestra la relación anatómica entre la hipófisis y
los principales núcleos del hipotálamo. El lóbulo posterior de la hipó-
fisis (neurohipófisis) es de origen neuronal; desde el punto de vista
embrionario, surge como una evaginación del hipotálamo ventral y el
tercer ventrículo. La neurohipófisis consta de los axones y las termi-
naciones nerviosas de neuronas cuyo cuerpo celular reside en los nú-
cleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo y tejidos de sostén.
Endocrina
Transmisión
de mensajes
Local o general
La especificidad
depende de
Local
Ubicación anatómica
y receptores
Uniones intercelulares
comunicantes
Sináptica Paracrina
Por medio de líquidos
corporales circulantes
General
ReceptoresReceptores
Localmente difusa
Mediante difusión en
el líquido intersticial
A través de la
hendidura sináptica
Directamente de
una célula a otra
Ubicación
anatómica
Local

FIGURA 4–1
Comunicación intercelular mediante mediadores químicos.
CUADRO 4–1
Mensajeros neuroendocrinos: sustancias que funcionan como
neurotransmisores, hormonas neurales y hormonas clásicas.
Neurotransmisor
(presente en
terminaciones
nerviosas)
Hormona
secretada
por neuronas
Hormona
secretada
por células
endocrinas
Dopamina +++
Noradrenalina +++
Adrenalina + +
Somatostatina +++
Hormona liberadora de gonadotropina (GnRH)+++
Hormona liberadora de tirotropina (TRH) ++
Oxitocina +++
Vasopresina +++
Péptido intestinal vasoactivo ++
Colecistocinina (CCK) + +
Glucagon + +
Encefalinas + +
Derivados de la pro-opiomelanocortina + +
Otras hormonas de la parte anterior de la hipófisis+ +
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87. CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis 67
Este tracto nervioso hipotalámico-neurohipofisario contiene aproxi-
madamente 100 000 fibras nerviosas. Abultamientos repetidos a lo
largo de las fibras nerviosas, cuyo grosor varía de 1 a 50 μm, consti-
tuyen las terminales nerviosas.
El primordio de la parte anterior de la hipófisis del feto humano
se reconoce inicialmente a las cuatro a cinco semanas de gestación, y
la diferenciación citológica rápida lleva a una unidad hipotálamo-hi-
pofisaria madura a las 20 semanas. La parte anterior de la hipófisis
(adenohipófisis) se origina a partir de la bolsa de Rathke, una evagi-
nación ectodérmica de la orofaringe, y migra para unirse a la neuro-
hipófisis. La porción de la bolsa de Rathke que está en contacto con
la neurohipófisis se desarrolla de manera menos extensa y forma el
lóbulo medio. Este lóbulo permanece intacto en algunas especies,
pero en seres humanos sus células quedan entremezcladas con las del
lóbulo anterior y adquieren la capacidad para sintetizar pro-opiome-
lanocortina (POMC) y hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y
secretarlas. Pueden persistir remanentes de la bolsa de Rathke en el
límite de la neurohipófisis, lo que da por resultado pequeños quistes
coloides. Además, pueden persistir células en la porción inferior de la
bolsa de Rathke debajo del hueso esfenoides, la parte faríngea de
la hipófisis. Estas células tienen el potencial de secretar hormonas, y
se ha reportado que pasan por cambios adenomatosos.
La glándula hipófisis en sí yace en la base del cráneo en una por-
ción del hueso esfenoides llamada la silla turca. La porción anterior,
el tubérculo de la silla turca, está flanqueada por proyecciones poste-
riores de las alas del esfenoides, las apófisis clinoides anteriores. El
dorso selar forma la pared posterior, y sus esquinas superiores se pro-
yectan hacia las apófisis clinoides posteriores. La glándula está rodea-
da por duramadre, y el techo está formado por un reflejo de la dura-
madre fijo a la apófisis clinoides, el diafragma de la silla turca, el cual
evita que la membrana aracnoidea y, por ende, el líquido cefalorraquí-
deo, entren en la silla turca. El tallo hipofisario y sus vasos sanguíneos
pasan por una abertura en este diafragma. Las paredes laterales de la
glándula se encuentran en aposición directa con los senos cavernosos,
y están separadas de ellos por membranas durales. El quiasma óptico
se encuentra 5 a 10 mm por arriba del diafragma de la silla turca y
delante del tallo (figura 4-3).
El tamaño de la hipófisis, de la cual el lóbulo anterior constituye
dos terceras partes, varía considerablemente. Mide alrededor de 15 ×
10 × 6 mm, y pesa 500 a 900 mg; su tamaño puede duplicarse du-
Área hipotalámica dorsal
Núcleo paraventricular
Área hipotalámica anterior
Área preóptica
Núcleo supraóptico
Núcleo supraquiasmático
Núcleo arqueado
Quiasma óptico
Eminencia media
Arteria hipofisaria superior
Vaso porta hipofisario
Lóbulo anterior
Glándula
hipófisis
Lóbulo posterior
Núcleo hipotalámico posterior
Núcleo dorsomedial
Núcleo ventromedial
Núcleo premamilar
Núcleo mamilar medial
Núcleo mamilar lateral
Cuerpo mamilar

FIGURA 4–2
El hipotálamo de ser humano, con una representación esquemática superpuesta de los vasos porta hipofisarios. (Reproducida, con
autorización, de Ganong WF. Review of Medical Physiology. 15th ed. McGraw-Hill; 1993.)
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88. 68 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis
rante el embarazo. La silla turca tiende a conformarse a la forma y el
tamaño de la glándula, y por esa razón su contorno muestra conside-
rable variabilidad.
Riego sanguíneo
La parte anterior de la hipófisis es el más ricamente vascularizado de
todos los tejidos de mamífero; recibe 0.8 ml/g/min desde una circu-
lación portal que conecta la eminencia media del hipotálamo y la
parte anterior de la hipófisis. El riego arterial es proporcionado por
las arterias carótidas internas mediante las arterias hipofisarias supe-
rior, media e inferior. Las arterias hipofisarias superiores forman una
red capilar en la eminencia media del hipotálamo que se recombina
en venas porta largas que drenan en dirección descendente por el tallo
hipofisario hacia el lóbulo anterior, donde se dividen hacia otra red
capilar y vuelven a formar conductos venosos. El tallo hipofisario y la
parte posterior de la hipófisis están regados de manera directa por
ramas de las arterias hipofisarias media e inferior (figuras 4-2 y 4-3).
El drenaje venoso de la hipófisis, la ruta mediante la cual las hor-
monas de la parte anterior de la hipófisis llegan a la circulación sisté-
mica, es variable, pero los conductos venosos finalmente drenan me-
diante el seno cavernoso en posición posterior hacia los senos petrosos
superior e inferior hasta el bulbo y la vena yugulares (figura 4-4). Los
axones de la neurohipófisis terminan en capilares que drenan median-
te las venas del lóbulo posterior y los senos cavernosos hacia la circu-
lación general. El sistema de capilares porta hipofisario permite el
control de la función de la parte anterior de la hipófisis por hormonas
hipofisotrópicas hipotalámicas secretadas hacia los vasos porta hipofi-
sarios. Esto proporciona una conexión corta y directa con la parte
anterior de la hipófisis desde el hipotálamo ventral y la eminencia
media (figura 4-5). También puede haber flujo sanguíneo retrógrado
entre la hipófisis y el hipotálamo, lo que proporciona un posible
medio de retroacción directa entre hormonas hipofisarias y sus cen-
tros de control neuroendocrinos.
Desarrollo y características
histológicas de la hipófisis
Las células de la parte anterior de la hipófisis originalmente se clasifi-
caron como acidófilas, basófilas y cromófobas con base en la tinción
con hematoxilina y eosina. Técnicas de inmunocitoquímica y de mi-
croscopia electrónica ahora permiten clasificar las células con base en
sus productos secretores específicos: células somatotropas (células que
secretan hormona de crecimiento [GH]), células lactotropas (células
secretoras de prolactina [PRL]), células tirotropas (células que secre-
tan hormona estimulante de la tiroides [tirotropina; TSH]), células
corticotropas (células secretoras de ACTH [corticotropina] y pépti-
dos relacionados), y células gonadotropas (células secretoras de hor-
mona luteinizante [LH] y hormona estimulante del folículo [FSH]).
El desarrollo de la hipófisis y el surgimiento de los distintos tipos de
células a partir de células primordiales comunes están controlados por
un grupo limitado de factores de transcripción, entre los que destacan
Prop1 y Pit1 (figura 4-6). Las células secretoras de hormona indivi-
duales surgen en un orden específico y a partir de líneas distintas. Las
anormalidades de factores de transcripción específicos para hipófisis y
Tercer ventrículo
Quiasma óptico
Apófisis clinoides anterior
Venas portales largas
Duramadre
Lóbulo anterior
(adenohipófisis)
Seno esfenoidal
Eminencia media
Arteria carótida interna
Apófisis clinoides
posterior
Lóbulo posterior
(neurohipófisis)
Tallo hipofisarioDiafragma de la silla turca

FIGURA 4–3
Relaciones anatómicas y riego sanguíneo de la glándula hipófisis. (Reproducida, con autorización, de Frohman LA. Diseases of the
anterior pituitary. En: Felig P, Baxter JD, Frohman LA, eds. Endocrinology and Metabolism. 3rd ed. McGraw-Hill; 1995.)
04Gardner(065-114).indd 6804Gardner(065-114).indd 68 26/8/11 10:29:3826/8/11 10:29:38ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

89. CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis 69
para línea se han relacionado con la aparición de hipopituitarismo. Si
bien en forma tradicional la hipófisis se ha conceptualizado como una
glándula con células separadas y muy especializadas que muestran
respuesta a hormonas hipotalámicas y periféricas específicas, ha que-
dado claro que factores locales (esto es, paracrinos) también partici-
pan en el funcionamiento normal de la hipófisis.
A. Células somatotropas Las células secretoras de GH son aci-
dófilas y por lo general se encuentran en las porciones laterales del
lóbulo anterior. La microscopia electrónica revela que los gránulos
miden 150 a 600 nm de diámetro. Estas células explican alrededor de
50% de las células adenohipofisarias.
B. Lactotropas La célula secretora de PRL es una segunda célula
de tinción acidófila distribuida al azar en la parte anterior de la hipó-
fisis. Estas células explican 10 a 25% de las células de la parte anterior
de la hipófisis. El tamaño de los gránulos promedia aproximadamen-
te 550 nm en la microscopia electrónica. Hay dos tipos de células
lactotropas: escasamente granuladas y densamente granuladas. Estas
células proliferan durante el embarazo como resultado de concentra-
ciones altas de estrógeno, y explican la duplicación del tamaño de la
glándula.
C. Células tirotropas Estas células secretoras de TSH, debido a su
producto glucoproteínico, son basófilas y muestran también una re-
acción positiva con tinción con ácido peryódico de Schiff. Las células
tirotropas son el tipo de células hipofisarias menos común; constitu-
yen menos de 10% de las células adenohipofisarias. Los gránulos de
las células tirotropas son pequeños (50 a 100 nm), y estas células por
lo general están ubicadas en las porciones anteromedial y anterolateral
Plexo basilar
Seno petroso superior
Seno occipital
Seno sagital superior
Seno transverso
Seno sigmoide
Vena yugular interna
Bulbo superior de la vena yugular
Seno petroso inferior
Seno cavernoso
Hipófisis

FIGURA 4–4
Drenaje venoso de la glándula hipófisis, la ruta mediante la cual las hormonas adenohipofisarias llegan a la circulación sistémica.
(Reproducida, con autorización, de Findling JW, et al. Selective venous sampling for ACTH in Cushing’s syndrome: differentiation between Cushing’s
disease and the ectopic ACTH syndrome. Ann Intern Med. 1981;94:647.)
MB
OC
PL
SO y PV
ARC
AL
Hormonas de la parte
anterior de la hipófisis
Hormonas de la parte
posterior de la hipófisis
FIGURA 4–5
Secreción de hormonas hipotalámicas. Las hormonas
del lóbulo posterior (PL) se liberan hacia la circulación general a partir
de las terminaciones de las neuronas de los núcleos supraóptico y para-
ventricular, mientras que las hormonas hipofisarias tópicas se secretan
hacia la circulación porta hipofisaria desde las terminaciones de neuro-
nas de núcleos arqueados y otras neuronas hipotalámicas (AL, lóbulo
anterior; ARC, núcleo arqueado y otros núcleos; MB, cuerpos mamila-
res; OC, quiasma óptico; PV, núcleo paraventricular; SO, núcleo supra-
óptico).
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90. 70 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis
de la glándula. Durante estados de insuficiencia tiroidea primaria, las
células demuestran notoria hipertrofia, lo que aumenta el tamaño
general de la glándula.
D. Corticotropas La ACTH y sus péptidos relacionados (véase
más adelante) son secretados por células basófilas que desde el punto
de vista embrionario se originan en el lóbulo medio, y por lo general
están ubicadas en la porción anteromedial de la glándula. Las células
corticotropas representan 15 a 20% de las células de la adenohipófi-
sis. La microscopia electrónica muestra que estos gránulos de secre-
ción miden alrededor de 360 nm de diámetro. En estados de exceso
de glucocorticoide, las células corticotropas muestran desgranulación
y una hialinización microtubular conocida como degeneración hiali-
na de Crooke.
E. Células gonadotropas La LH y la FSH se originan a partir de
células con tinción basófila, cuyos gránulos de secreción miden alre-
dedor de 200 nm de diámetro. Estas células constituyen 10 a 15% de
las células de la parte anterior de la hipófisis, y están localizadas en
todo el lóbulo anterior. Se hipertrofian y hacen que la glándula sea
grande durante estados de insuficiencia gonadal primaria, como la
menopausia, el síndrome de Klinefelter y el síndrome de Turner.
F. Otros tipos de células Algunas células, por lo general cromó-
fobas, contienen gránulos de secreción, pero no presentan tinción
inmunocitoquímica de las principales hormonas de la parte anterior
de la hipófisis conocidas. Estas células se han llamado células nulas;
pueden dar lugar a (al parecer) los adenomas no funcionantes. Algu-
nas pueden representar células secretoras primitivas indiferenciadas, y
otras (p. ej., células parecidas a glía o foliculoestrelladas) pueden pro-
ducir uno o más de los muchos factores paracrinos que se han descri-
to en la hipófisis. Las células mamosomatotropas contienen tanto
GH como PRL; estas células bihormonales se observan más a menu-
do en tumores hipofisarios. La gonadotropina coriónica humana
también es secretada por la parte anterior de la hipófisis, pero su cé-
lula de origen e importancia fisiológica son inciertas. En el cuadro 4-2
se listan las seis principales hormonas de la parte anterior de la hipó-
fisis conocidas.
HORMONAS HIPOTALÁMICAS
Las hormonas hipotalámicas pueden dividirse en las secretadas hacia
vasos sanguíneos porta hipofisarios y las secretadas por la neurohipó-
fisis directamente hacia la circulación general. En el cuadro 4-3 se
muestran los núcleos hipotalámicos, sus neurohormonas, y sus prin-
cipales funciones. En el cuadro 4-4 se muestran las estructuras de las
ocho principales hormonas hipotalámicas.
Hormonas hipofisiotrópicas
Las hormonas hipofisiotrópicas que regulan la secreción de hormonas
de la parte anterior de la hipófisis incluyen hormona liberadora de
TSH
PRL
GH
NE OE
Prop1
Pit1
α-GSU
Neuro01
LIF
Tpit
a
ACTH
GATA2
DAX1
SF1
LH/FSH
VH
RP
Ptx1
Pax6
Six3
Hesx1
Isl1
Ptx1
Lbx3/4
Hesx1
Six3
Ptx1
E 8.0-8.5
Compromiso
de órgano
E 11
Bolsa
definitiva
E 13.5-15.5
Determinación
de línea
E 15.5-17.5
Compromiso
celular

FIGURA 4–6
Factores de transcripción involucrados en el desarrollo temprano de la hipófisis de ratón, incluso Tpit. Tpit se expresa al día embrio-
nario E 11.5, seguido por expresión de células productoras de POMC hacia E 12.5 (DAX1, región crítica del cromosoma X, de hipoplasia suprarrenal
congénita, de reversión de sexo, sensible a dosificación 1; GATA2, proteína de unión a GATA 2, factor de transcripción dedo de cinc; α-GSU, subuni-
dad alfa de hormonas glucoproteicas hipofisarias; Hesx1, gen de homeosecuencia expresado en células madre embrionarias 1; Isl1, factor de trans-
cripción de islote 1; LH/FSH, hormona luteinizante/hormona estimulante del folículo; Lhx3/4, factor de transcripción de dominio LIM 3/4; LIF, factor
inhibidor de leucemia; NE, epitelio neural; Neuro01, factor de transcripción de hélice-asa-hélice básico neurogénico 01; OE, ectodermo oral; Pax6,
factor de transcripción que contiene secuencia pareada 6; Pit1, factor de transcripción hipofisario 1; PRL, prolactina; Prop1, profeta de Pit1; Ptx1, ho-
meosecuencia hipofisaria 1; RP, bolsa de Rathke; SF1, factor esteroidogénico 1; Six3, factor de transcripción de homeosecuencia parecido a sine ocu-
lis 3; Tpit, factor de transcripción hipofisario de secuencia T; VH, hipotálamo ventral). (Tomada de Asteria C. T-Box and isolated ACTH deficiency. Eur J
Endocrinol. 2002;146:463.)
04Gardner(065-114).indd 7004Gardner(065-114).indd 70 31/8/11 20:18:0831/8/11 20:18:08ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

91. CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis 71
hormona de crecimiento (GHRH), somatostatina, dopamina, hor-
mona liberadora de tirotropina (TRH), hormona liberadora de corti-
cotropina (CRH), y hormona liberadora de gonadotropina (GnRH).
En el cuadro 4-7 se describe la ubicación del cuerpo celular de las
neuronas secretoras de hormona hipofisiotrópica. Casi todas las hor-
monas de la parte anterior de la hipófisis están controladas por
hormonas estimulantes, pero la GH y en especial la PRL también
están reguladas por hormonas inhibidoras. Algunas hormonas hipofi-
siotrópicas son multifuncionales. Las hormonas del hipotálamo se
secretan de manera episódica y no de modo continuo, y en algunos
casos hay un ritmo circadiano subyacente.
A. GHRH La GHRH estimula la secreción de GH por células so-
matotropas, y es trófica para estas últimas. Las neuronas secretoras de
GHRH están ubicadas en los núcleos arqueados (figura 4-2), y los
axones terminan en la capa terminal de la eminencia media. La prin-
cipal isoforma de GHRH tiene 44 aminoácidos de longitud. Se aisló
a partir de un tumor pancreático en un paciente con manifestaciones
clínicas de exceso de GH (acromegalia) relacionado con hiperplasia
de células somatotropas (véase más adelante en este capítulo). La
GHRH se sintetiza a partir de un precursor de mayor tamaño, de 108
aminoácidos. También se han encontrado otros productos secretores
derivados de este precursor. La actividad biológica completa de estos
factores liberadores parece residir en la secuencia de 1 a 29 aminoáci-
dos de la porción amino terminal de la molécula. La GHRH humana
es un miembro de una familia de péptidos homóloga que incluye
secretina, glucagon, péptido intestinal vasoactivo (VIP) y otros. La
vida media de la GHRH es de alrededor de 3 a 7 min.
B. Somatostatina La somatostatina inhibe la secreción de GH y
TSH. Las células secretoras de somatostatina están ubicadas en la re-
gión periventricular, inmediatamente por arriba del quiasma óptico
(figura 4-2); las terminaciones nerviosas se encuentran de manera
difusa en la capa externa de la eminencia media.
La somatostatina, un tetradecapéptido, se ha encontrado no sólo
en el hipotálamo, sino también en las células D de los islotes pancreá-
ticos, la mucosa gastrointestinal, y las células C (células parafoliculares)
de la tiroides. El precursor de somatostatina tiene 116 aminoácidos. El
CUADRO 4–2
Principales hormonas adenohipofisarias y sus fuentes celulares.
Fuente celular y tinción
histológica
Principales productos
hormonales Estructura de la hormona Principales funciones
Somatotropas (acidófilas) GH; también conocida
como STH o somato-
tropina
Proteína de 191 aminoácidos,
de 22 kDa, principalmente no
glucosilada
Estimula la producción de IGF-1 (mediador de accio-
nes indirectas de la GH); también ejerce acciones
directas sobre el crecimiento y el metabolismo
Lactotropas o mamotropas
(acidófilas)
PRL Proteína de 198 aminoácidos,
de 23 kDa, principalmente no
glucosilada (Nota: casi toda la
PRL producida en las deci-
duas está glucosilada)
Estimulación de la producción de leche (síntesis de
proteína y lactosa, excreción de agua, y retención
de sodio); inhibe la gonadotropina; inmunomodu-
lador
Corticotropas (células peque-
ñas con gránulos basófilos
con fuerte positividad para
ácido peryódico de Schiff
[PAS], lo que indica la pre-
sencia de glucoproteínas)
Derivados de la POMC,
principalmente ACTH y
β-LPH
POMC: polipéptido glucosilado
de 134 residuos de aminoáci-
dos
ACTH: péptido simple de 39
residuos de aminoácidos, 4.5
kDa
β-LPH: péptido simple de 91
residuos de aminoácidos,
11.2 kDa
ACTH: estimulación de glucocorticoides y esteroides
sexuales en las zonas fasciculada y reticular de la
corteza suprarrenal, lo que induce hiperplasia e
hipertrofia de la corteza suprarrenal
β-LPH: acciones lipolíticas y opioides débiles
Tirotropas (células grandes con
gránulos basófilos con posi-
tividad para PAS)
TSH Hormona glucoproteica que
consta de una subunidad α
(89 aminoácidos) y una sub-
unidad β específica para TSH
(112 aminoácidos) comparti-
das
Tamaño total: 28 kDa
Estimulación de todos los aspectos de la función de la
glándula tiroides: síntesis de hormona, secreción,
hiperplasia, hipertrofia y vascularización
Gonadotropas (células peque-
ñas con gránulos basófilos
con positividad para PAS)
LH: nombrada por su
efecto en mujeres; es
idéntica a la ICSH (hor-
mona estimulante de
células intersticiales)
originalmente descrita
en varones
Hormona glucoproteica que
consta de una subunidad α y
una subunidad β específica
para LH (115 aminoácidos)
compartidas
Tamaño total: 29 kDa
Mujeres: estimula la síntesis de hormona esteroide en
células de la teca interna, células luteínicas; pro-
mueve la luteinización y mantiene el cuerpo amari-
llo
Varones: estimula la producción de hormona
esteroide en las células de Leydig
FSH Hormona glucoproteica que
consta de una subunidad α y
una subunidad β específica
para FSH (115 aminoácidos)
compartidas
Tamaño total: 29 kDa
Mujeres: se dirige a las células de la granulosa para
promover el desarrollo folicular; estimula la expre-
sión de aromatasa y la secreción de inhibina
Varones: se dirige a las células de Sertoli para promo-
ver la espermatogénesis y para estimular la secre-
ción de inhibina
Modificado de Kacsoh B. Endocrine Physiology. McGraw-Hill; 2000.
04Gardner(065-114).indd 7104Gardner(065-114).indd 71 26/8/11 10:29:3926/8/11 10:29:39ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

92. 72 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis
procesamiento de la región carboxilo terminal de la preprosomatosta-
tina da por resultado la generación del tetradecapéptido somatostatina
14, y una forma extendida amino terminal que contiene 28 residuos
de aminoácidos (somatostatina 28). La somatostatina 14 es la princi-
pal especie en el hipotálamo, mientras que la somatostatina 28 se en-
cuentra en el intestino. Además de su profundo efecto inhibidor sobre
la secreción de GH, la somatostatina también tiene importantes in-
fluencias inhibidoras sobre muchas otras hormonas, entre ellas insuli-
na, glucagon, gastrina, secretina y VIP. Este péptido hipotalámico in-
hibidor participa en la secreción fisiológica de TSH al aumentar el
efecto inhibidor directo de la hormona tiroidea sobre las células tiro-
tropas; la administración de anticuerpos contra somatostatina da por
resultado un aumento de la concentración de TSH circulante. La so-
matostatina tiene una vida media de 2 a 3 min.
C. Dopamina La dopamina, la hormona inhibidora de PRL pri-
maria, se encuentra en la circulación portal, y se une a receptores de
dopamina sobre células lactotropas. Tiene una vida media breve, del
orden de 1 a 2 min. El control hipotalámico de la secreción de PRL,
a diferencia del de otras hormonas hipofisarias, es predominantemen-
te inhibidor. Así, la alteración de la conexión hipotálamo-hipofisaria
mediante corte del tallo, lesiones hipotalámicas, o autotrasplante hi-
pofisario, aumenta la secreción de PRL. Las neuronas secretoras de
dopamina (sistema dopaminérgico tuberoinfundibular) están situa-
das en los núcleos arqueados, y sus axones terminan en la capa exter-
na de la eminencia media, principalmente en la misma área que las
terminaciones de GnRH (en posición lateral), y en menor grado en
posición medial (figura 4-2). El neurotransmisor ácido gamma-ami-
nobutírico (GABA) y las vías colinérgicas también parecen inhibir la
liberación de PRL.
D. Factores liberadores de prolactina El factor mejor estudia-
do con actividad liberadora de PRL es la TRH (véase más adelante),
pero hay pocas pruebas para un papel fisiológico. El aumento de PRL
relacionado con el sueño, durante el estrés, y después de estimulación
del pezón o de succión del mismo, no se acompaña de un incremen-
to de la TRH o la TSH. Otro péptido hipotalámico, el VIP, estimula
la liberación de PRL en seres humanos. Las vías serotoninérgicas
también pueden estimular la secreción de PRL, según se demuestra
por el aumento de la secreción de esta última tras la administración
de precursores de serotonina, y por la reducción de la secreción des-
pués de tratamiento con antagonistas de serotonina.
CUADRO 4–3
Los núcleos hipotalámicos y sus principales funciones.
Núcleo Ubicación Neurohormonas o función principales
Supraóptico Anterolateral, por arriba del tracto
óptico
ADH: osmorregulación, regulación del volumen del ECF
Oxitocina: regulación de las contracciones uterinas y de la eyección de leche
Paraventricular Periventricular anterior dorsal Núcleo paraventricular (PVN) magnocelular: ADH, oxitocina: mismas funciones
que el anterior
PVN parvocelular
TRH: regulación de la función tiroidea
CRH: regulación de la función adrenocortical, regulación del sistema nervioso
simpático y de la médula suprarrenal, regulación del apetito
ADH: coexpresada con CRH, regulación de la función adrenocortical
VIP: factor liberador de prolactina (?)
Supraquiasmático Por arriba del quiasma óptico, zona peri-
ventricular anteroventral
Regulación de ritmos circadianos y de la función pineal (zeitgeber [marcapa-
sos]): VIP, las neuronas ADH se proyectan principalmente hacia el PVN
Arqueado Hipotálamo basal medial cerca del tercer
ventrículo
GHRH: estimulación de la hormona de crecimiento
GnRH: regulación de gonadotropinas hipofisarias (FSH y LH)
Dopamina: funciones como las de la PIH
Somatostatina: inhibición de la liberación de GHRH
Regulación del apetito (neuropéptido Y, transcrito relacionado con agutí,
α-MSH, transcrito relacionado con cocaína y anfetaminas)
Periventricular Anteroventral Somatostatina: inhibición de la secreción de hormona de crecimiento mediante
la acción hipofisaria directa: ubicación de SRIF más abundante
Ventromedial Ventromedial GHRH (igual que el anterior)
Somatostatina: inhibición de la liberación de GHRH
Funciona como un centro de saciedad
Dorsomedial Dorsomedial Punto focal de procesamiento de información: recibe eferencias provenientes
del núcleo ventromedial (VMN) y del hipotálamo lateral, y se proyecta hacia
el PVN
Hipotálamo lateral Hipotálamo lateral Funciona como un centro del hambre (hormona concentradora de melanina,
anorexinas)
Área preóptica Área preóptica Principal regulador de la ovulación en roedores; sólo algunas neuronas GnRH
en primates
Hipotálamo anterior Hipotálamo anterior Termorregulación: centro enfriador
Región anteroventral del tercer ventrículo: regulación de la sed
Hipotálamo posterior Hipotálamo posterior Termorregulación: centro calentador
Modificado de Kacsoh B. Endocrine Physiology. McGraw-Hill; 2000.
04Gardner(065-114).indd 7204Gardner(065-114).indd 72 26/8/11 10:29:3926/8/11 10:29:39ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

93. CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis 73
E. Hormona liberadora de tirotropina La TRH, un tripéptido,
es el principal factor hipotalámico que regula la secreción de TSH. La
TRH humana se sintetiza a partir de un precursor grande de 242
aminoácidos que contiene seis copias de TRH. Las neuronas secreto-
ras de TRH están ubicadas en las porciones mediales de los núcleos
paraventriculares (figura 4-2), y sus axones terminan en la porción
medial de la capa externa de la eminencia media. La vida media de la
TRH es de aproximadamente 6 min.
F. Hormona liberadora de corticotropina La CRH, un pépti-
do de 41 aminoácidos, estimula la secreción de ACTH y otros pro-
ductos de su molécula precursora, POMC. La CRH se sintetiza a
partir de un precursor de 196 aminoácidos. La vida media de la CRH
sigue un patrón bifásico en el plasma; dura aproximadamente entre 6
a 10 min y 40 a 50 min. Tanto la hormona antidiurética (ADH)
como la angiotensina II potencian la secreción de ACTH mediada
por CRH. En contraste, la oxitocina inhibe la secreción de ACTH
mediada por CRH. Las neuronas secretoras de CRH se encuentran
en la porción anterior de los núcleos paraventriculares en posición
justo lateral a las neuronas secretoras de TRH; sus terminaciones
nerviosas se encuentran en todas las partes de la capa externa de la
eminencia media. La CRH también se secreta a partir de la placenta
humana. La concentración de esta hormona aumenta significativa-
mente al final del embarazo y durante el parto. Además, se ha descri-
to una proteína de unión a CRH (CRHBP) específica tanto en el
suero como en sitios intracelulares de diversas células. Es probable
que las CRHBP modulen las acciones de la CRH y la vida media
plasmática de la misma. Desde el decenio de 1990, se identificaron
tres proteínas homólogas a la CRH, llamadas urocortinas, y dos re-
ceptores diferentes. Además de la participación de la CRH en la res-
puesta fisiológica al estrés, esta familia de péptidos parece tener im-
portancia en el equilibrio de energía.
G. Hormona liberadora de gonadotropina La secreción de
LH y FSH está controlada por una hormona hipotalámica estimulan-
te única, la GnRH. Esto se logra mediante diferencias del tamaño y
la frecuencia de liberación de GnRH, así como retroacción prove-
niente de estrógenos y andrógenos; los pulsos de baja frecuencia favo-
recen la liberación de FSH, mientras que los de alta frecuencia dan
lugar a liberación de LH. La GnRH es un decapéptido lineal que sólo
estimula la LH y la FSH; carece de efectos sobre otras hormonas hi-
pofisarias salvo en algunos pacientes con acromegalia y enfermedad
de Cushing (véase adelante). El precursor de GnRH —proGnRH—
contiene 92 aminoácidos. Asimismo, el ProGnRH contiene la se-
cuencia de un polipéptido de 56 aminoácidos llamado péptido aso-
ciado con la GnRH. Este producto secretor muestra actividad
inhibidora de PRL, pero se desconoce su papel fisiológico. Las neuro-
nas secretoras de GnRH están situadas principalmente en el área
preóptica del hipotálamo anterior, y sus terminaciones nerviosas se
encuentran en las porciones laterales de la capa externa de la eminen-
cia media, adyacentes al tallo hipofisario (figura 4-2). La GnRH tiene
una vida media de 2 a 4 min.
Neuroendocrinología: el hipotálamo como
parte de un sistema de mayor tamaño
El hipotálamo participa en muchas funciones no endocrinas, como la
regulación de la temperatura corporal, la sed y la ingestión de alimen-
CUADRO 4–4
Hormonas hipotalámicas.
Hormona Estructura
Hormonas de la parte posterior de la hipófisis
Arginina vasopresina
Oxitocina
Hormonas hipofisiotrópicas
Hormona liberadora de tirotropina (TRH) (piro)Glu-His-Pro-NH
2
Hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) (piro)Glu-His-Trp-Ser-Tir-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH
2
Somatostatina
a
Hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH)Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Fhe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-
Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-Gln-Gln-Gly-Glu-Ser-Asn-Gln-
Glu-Arg-Gly-Ala-Arg-Ala-Arg-Leu-NH
2
Hormona inhibidora de prolactina (PIH, dopamina)
Hormona liberadora de corticotropina (CRH) Ser-Gln-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Fhe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Val-
Leu-Glu-Met-Thr-Lys-Ala-Asp-Gln-Leu-Ala-Gln-Gln-Ala-His-Ser-Asn-Arg-Lys-
Leu-Leu-Asp-Ile-Ala-NH
2
a
Además del tetradecapéptido mostrado aquí (somatostatina 14), en casi todos los tejidos se encuentran una molécula extendida amino terminal (somatostatina 28), y una forma de
12 aminoácidos (somatostatina 28 [1-12]).
04Gardner(065-114).indd 7304Gardner(065-114).indd 73 26/8/11 10:29:3926/8/11 10:29:39ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

94. 74 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis
to, y está conectado con muchas otras partes del sistema nervioso. El
cerebro en sí está influido por efectos hormonales tanto directos
como indirectos. Las hormonas esteroides y tiroideas cruzan la barre-
ra hematoencefálica y producen acciones mediadas por receptor espe-
cíficas (capítulos 1, 7 y 9). Los péptidos en la circulación general, que
no cruzan la barrera hematoencefálica, desencadenan sus efectos de
manera indirecta (p. ej., cambios [mediados por insulina] de la con-
centración de glucosa en sangre). Además, la comunicación entre la
circulación general y el cerebro puede tener lugar por medio de los
órganos circunventriculares, que están ubicados fuera de la barrera
encefálica (véase adelante). Más aún, las hormonas hipotalámicas en
la parte extrahipotalámica del cerebro funcionan como neurotrans-
misores o neurohormonas. También se encuentran en otros tejidos,
donde funcionan como hormonas (endocrinas, paracrinas o autocri-
nas). Por ejemplo, las neuronas que contienen somatostatina se en-
cuentran ampliamente distribuidas en el sistema nervioso. También
se hallan en los islotes pancreáticos (células D), la mucosa gastroin-
testinal y las células C de la glándula tiroides (células parafoliculares).
La somatostatina no sólo se secreta hacia la circulación general, sino
también localmente; también se secreta hacia la luz del intestino,
donde puede afectar la secreción de este último. Una hormona con
esta actividad se ha llamado lumona. Las hormonas comunes en el
cerebro, la hipófisis y el tracto gastrointestinal no sólo incluyen TRH
y somatostatina, sino también VIP y péptidos derivados de la
POMC. La función hipotalámica está regulada por señales mediadas
por hormona (p. ej., retroacción negativa) y por aferencias neurales
que provienen de una amplia variedad de fuentes. Estas señales ner-
viosas son mediadas por neurotransmisores, entre ellos acetilcolina,
dopamina, noradrenalina, serotonina, GABA y opioides. El hipotála-
mo puede considerarse una vía común final mediante la cual señales
provenientes de múltiples sistemas llegan a la parte anterior de la hi-
pófisis. Por ejemplo, las citocinas que participan en la respuesta a la
infección, como las interleucinas, también están involucradas en
la regulación del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal. Este sistema de
interacciones inmunoendocrinas es importante en la respuesta del
organismo a diversos estreses.
El hipotálamo también envía señales hacia otras partes del sistema
nervioso. Por ejemplo, mientras que los principales tractos nerviosos
de las neuronas magnocelulares que contienen vasopresina y oxitocina
terminan en la parte posterior de la hipófisis, fibras nerviosas de los
núcleos paraventricular y supraóptico se proyectan hacia muchas
otras partes del sistema nervioso. En el tallo encefálico, las neuronas
vasopresinérgicas están involucradas en la regulación de la presión
arterial por el sistema nervioso autónomo. Neuronas similares se
proyectan hacia la sustancia gris y están implicadas en funciones cor-
ticales superiores. Las fibras que terminan en la eminencia media
permiten la liberación de ADH hacia el sistema porta hipofisario; el
suministro de ADH en concentraciones altas a la parte anterior de la
hipófisis puede facilitar su participación en la regulación de la secre-
ción de ACTH. Las neuronas magnocelulares también se proyectan
hacia el plexo coroideo, donde pueden liberar ADH hacia el líquido
cefalorraquídeo. Además de las neuronas magnocelulares, los núcleos
paraventriculares contienen células con cuerpo celular de menor ta-
maño —neuronas parvicelulares—. Esa clase de neuronas también
se encuentra en otras regiones del sistema nervioso, y puede contener
otros péptidos como CRH y TRH.
El hipotálamo y el control
del apetito
Con la apreciación creciente del tejido adiposo como un órgano en-
docrino, así como con el problema cada vez mayor de obesidad y sus
riesgos para la salud, el entendimiento de cómo están regulados el
equilibrio de energía y el apetito se ha convertido en un importante
tema de estudio. En 1901, Frohlich observó que algunos tumores de
la hipófisis y el hipotálamo se relacionaban con grasa subcutánea
excesiva e hipogonadismo. Experimentos subsiguientes con produc-
ción de lesión efectuados por Hetherington y Ranson durante el
decenio de 1940 establecieron al hipotálamo como un sitio funda-
mental en la regulación del apetito. Estos experimentos introdujeron
el modelo de centro doble de ingestión de alimentos en el cual el
núcleo hipotalámico ventromedial funciona como un centro de la
saciedad, y el área hipotalámica lateral sirve como un centro de ali-
mentación. Estudios subsiguientes han llevado a refinamientos de este
modelo.
0.5 mm
Oxitocina
Vasopresina
SS
DA
CRH
GnRH
TRH
GHRH
Peri
SO
PV
ME
ARC
IC
PL
IL
AL
BA
PC
MC
TRH
GHRH
DA

FIGURA 4–7
Ubicación del cuerpo celular de neuronas secretoras
de hormonas hipofisiotrópicas proyectadas en una vista ventral del
hipotálamo y la hipófisis de la rata. (AL, lóbulo anterior; ARC, núcleo
arqueado; BA, arteria basilar; IC, carótida interna; IL, lóbulo medio; MC,
cerebral medio; ME, eminencia media; PC, cerebral posterior; Peri,
núcleo periventricular; PL, lóbulo posterior; PVL y PVM, porciones lateral
y medial del núcleo paraventricular; SO, núcleo supraóptico.) Los
nombres de las hormonas están encerrados en los recuadros (SS,
somatostatina; DA, dopamina). (Cortesía de LW Swanson y ET
Cunningham Jr.)
04Gardner(065-114).indd 7404Gardner(065-114).indd 74 26/8/11 10:29:3926/8/11 10:29:39ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

95. CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis 75
Evidencia creciente señala hacia el papel fundamental del núcleo
arqueado en la integración de las señales de alimentación y las reser-
vas de energía. Tiene acceso especial a hormonas circulantes por
medio de la eminencia media subyacente, un área rica en capilares
fenestrados, es decir, que no está protegida por la barrera hematoen-
cefálica (figura 4-2). Dos poblaciones de neuronas involucradas en la
regulación de la alimentación están ubicadas en el núcleo arqueado:
una que inhibe la ingestión de alimentos mediante la expresión de
neuropéptidos POMC y transcripción regulada por cocaína y anfeta-
mina, y una que estimula la ingestión de alimentos mediante la ex-
presión de neuropéptido Y y péptido relacionado con agutí. El núcleo
arqueado se proyecta hacia poblaciones neuronales de segundo orden,
entre ellas los núcleos paraventricular, dorsomedial y ventromedial, y
el área hipotalámica lateral, que a continuación activan vías torrente
abajo que controlan el apetito y el gasto de energía.
Los marcadores circulantes de adiposidad (leptina, adiponectina,
insulina), y hormonas del tracto gastrointestinal (grelina, péptido YY,
péptido similar al glucagon 1, colecistocinina, oxintomodulina, po-
lipéptido pancreático) convergen en el hipotálamo y el tallo encefáli-
co para emitir señales respecto a la suficiencia de reservas de energía
a plazos corto y largo. Las alteraciones de las concentraciones o la
sensibilidad de los tejidos de estas hormonas pueden subyacer a tras-
tornos de la regulación del peso, como obesidad, y podrían resultar
útiles como blancos terapéuticos (capítulo 20).
La glándula pineal y los órganos
circunventriculares
Los órganos circunventriculares son estructuras cerebrales de la línea
media secretoras que surgen a partir del revestimiento celular ependi-
mario del sistema ventricular (figura 4-8). Estos órganos son adyacen-
tes al tercer ventrículo —órgano subfornical, órgano subcomisural,
órgano vasculoso de la lámina terminal, pineal, y parte de la eminen-
cia media— y el techo del cuarto ventrículo —área postrema (figura
4-8)—. Los tejidos de estos órganos tienen espacios intersticiales re-
lativamente grandes, y tienen capilares fenestrados que, al ser muy
permeables, permiten la difusión de moléculas grandes desde la cir-
culación general; en otros lugares del cerebro las zonas de oclusión
(uniones intercelulares herméticas) endoteliales capilares evitan esa
difusión —la barrera hematoencefálica—. Por ejemplo, la angioten-
sina II (capítulo 10) está involucrada en la regulación de la ingestión
de agua, la presión arterial y la secreción de vasopresina. Además de
sus efectos periféricos, la angiotensina II circulante actúa sobre el
órgano subfornical, lo que da lugar a incremento de la ingestión de
agua.
La glándula pineal, considerada el sitio donde residía el alma por
el filósofo francés del siglo xvii René Descartes, está situada en el
techo de la porción posterior del tercer ventrículo. La glándula pineal
en seres humanos y otros mamíferos no tiene conexiones neurales
directas con el cerebro excepto por inervación simpática por medio
del ganglio cervical superior. La glándula pineal secreta melatonina,
un indol sintetizado a partir de serotonina mediante 5-metoxilación
y N-acetilación (figura 4-9). La glándula pineal libera melatonina
hacia la circulación general y hacia el líquido cefalorraquídeo. La se-
creción de melatonina está regulada por el sistema nervioso simpáti-
co, y aumenta en respuesta a hipoglucemia y oscuridad. La glándula
pineal también contiene otros péptidos y aminas bioactivos, entre
ellos TRH, somatostatina, GnRH y noradrenalina. Quedan por elu-
cidar los papeles fisiológicos de la pineal, pero parecen comprender la
regulación de la función y el desarrollo gonadales, y de ritmos crono-
biológicos.
La glándula pineal puede ser el sitio de origen de tumores de cé-
lulas pineales (pinealomas) o tumores de células germinales (germino-
mas). Los signos y síntomas neurológicos son las manifestaciones
clínicas predominantes; los ejemplos incluyen aumento de la presión
intracraneal, anormalidades visuales, ataxia y síndrome de Parinaud:
parálisis con la mirada hacia arriba, falta de reflejo pupilar, parálisis
de convergencia, y marcha con base amplia. Las manifestaciones en-
docrinas se producen principalmente por deficiencia de hormonas
hipotalámicas (diabetes insípida, hipopituitarismo o trastornos del
desarrollo gonadal). El tratamiento comprende extirpación o descom-
presión quirúrgica, radioterapia y reemplazo de hormona (véase más
adelante).
HORMONAS DE LA PARTE
ANTERIOR DE LA HIPÓFISIS
Las seis principales hormonas de la parte anterior de la hipófisis
—ACTH, GH, PRL, TSH, LH y FSH— pueden clasificarse en tres
grupos: péptidos relacionados con ACTH (la ACTH misma, la lipo-
tropina [LPH], hormona estimulante de los melanocitos [MSH], y
endorfinas); las proteínas somatomamotropina (GH y PRL), y las
glucoproteínas (LH, FSH y TSH). En el cuadro 4-2 se presentan
las características químicas de estas hormonas.
AP
NH
PI
OVLT
SFO
SCO
FIGURA 4–8
Órganos circunventriculares. La neurohipófisis (NH) y
la eminencia media adyacente, el órgano vasculoso de la lámina termi-
nal (OVLT), el órgano subfornical (SFO) y el área postrema (AP) se mues-
tran proyectados en un corte sagital del cerebro humano. También se
muestran la pineal (PI) y el órgano subcomisural (SCO), pero probable-
mente no funcionan como órganos circunventriculares. (Reproducida,
con autorización, de Ganong WF. Review of Medical Physiology. 15th ed.
McGraw-Hill; 1993.)
04Gardner(065-114).indd 7504Gardner(065-114).indd 75 26/8/11 10:29:3926/8/11 10:29:39ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

96. 76 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis
HORMONA ADRENOCORTICOTRÓPICA
Y PÉPTIDOS RELACIONADOS
Biosíntesis
La ACTH es una hormona peptídica de 39 aminoácidos (peso mole-
cular [MW] de 4 500) procesada a partir de una molécula precursora
grande, la POMC (MW de 28 500). Dentro de las células corticotro-
pas, un mRNA único dirige la síntesis y el procesamiento de POMC
hacia fragmentos de menor tamaño, con actividad biológica (figura
4-10), que incluyen β-LPH, α-MSH, β-MSH, β-endorfina y el frag-
mento amino terminal de la POMC. Casi todos estos péptidos están
glucosilados, lo que explica las diferencias que existen entre sus pesos
moleculares que se han determinado. La coloración basófila de las
células corticotropas depende de estas porciones carbohidrato.
Dos de estos fragmentos están contenidos dentro de la estructura
de la ACTH: la α-MSH es idéntica a la ACTH 1 a 13, y el péptido
del lóbulo medio similar a la corticotropina (CLIP) representa
ACTH 18 a 39 (figura 4-10). Si bien estos fragmentos se encuentran
en especies con lóbulo medio desarrollado (p. ej., la rata), no se secre-
tan como hormonas separadas en seres humanos. La β-LPH, un
fragmento con 91 aminoácidos (1-91), es secretada por las células
corticotropas en cantidades equimolares con ACTH. Dentro de la
molécula de β-LPH existe la secuencia de aminoácidos para β-MSH
(41-58), γ-LPH (1-58) y β-endorfina (61-91).
Función
La ACTH estimula la secreción de glucocorticoides, mineralocorti-
coides y andrógenos, todos esteroides de la corteza suprarrenal (capí-
tulos 9 y 10). Esta actividad biológica depende del extremo amino
terminal (residuos 1-18). La ACTH se une a receptores en la corteza
suprarrenal, e induce esteroidogénesis por medio de un mecanismo
dependiente de cAMP.
La hiperpigmentación que se observa en estados de hipersecreción
de ACTH (p. ej., enfermedad de Addison, síndrome de Nelson) pa-
Genoma
mRNA
Pro-opiomelanocortina
ACTH (1-39)Fragmento N-terminal (1-131) β-LPH (1-91)
α-MSH
(1-13) (18-39) (1-58) (61 -91)
CLIP γ-LPH β-Endorfina
(41-58) (61 -65)
γ-MSH Met-Enk
FIGURA 4–10
El procesamiento de la pro-opiomelanocortina (MW de 28 500) hacia sus hormonas peptídicas biológicamente activas. El signifi-
cado de las abreviaturas se presenta en el texto.
HO CH
2
CH
2
NH
2
N
H
HO CH
2
CH
2
NH CH
3
C
O
N
H
Triptófano
5-Hidroxitriptófano
5-Hidroxitriptamina
(serotonina)
N-Acetiltransferasa
+ acetil-CoA
CH
2
CH
2
NHCH
3
HCO
3
C
O
N
H
N-Acetil-5-hidroxitriptamina
(N-acetilserotonina)
HIOMT +
S-adenosilmetionina
N-Acetil-5-metoxitriptamina
(melatonina)
6-Hidroximelatonina (en el hígado)
y otros metabolitos (en el cerebro)
FIGURA 4–9
Formación y el metabolismo de la melatonina
(HIOMT, hidroxi-indol-O-metiltransferasa.) (Reproducida, con autoriza-
ción, de Ganong WF. Review of Medical Physiology. 15th ed. McGraw-Hill;
1993.)
04Gardner(065-114).indd 7604Gardner(065-114).indd 76 26/8/11 10:29:4026/8/11 10:29:40ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

97. CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis 77
rece deberse principalmente a unión de ACTH al receptor de MSH,
porque la α-MSH y la β-MSH no existen como hormonas separadas
en seres humanos.
No se entiende por completo la función fisiológica de la β-LPH y
su familia de hormonas peptídicas, incluso la β-endorfina. Empero,
tanto la β-LPH como la β-endorfina tienen la misma dinámica secre-
tora que la ACTH.
Medición
La creación de ensayos inmunorradiométrico e inmunoquimiolumi-
niscente (IRMA e ICMA, respectivamente) ha proporcionado un
ensayo clínico sensible y práctico de ACTH para la evaluación de
trastornos hipofisarios-suprarrenales. La concentración matutina
basal varía de 9 a 52 pg/ml (2 a 11 pmol/L). Su vida media plasmá-
tica breve (7 a 12 min) y secreción episódica causan fluctuaciones
amplias y rápidas tanto de su concentración plasmática como de la de
cortisol.
Aunque en la β-LPH tiene una vida media más prolongada que la
ACTH y es más estable en el plasma, su medición no se ha utilizado
extensamente. Los datos actuales sugieren que la concentración nor-
mal de β-LPH es de 10 a 40 pg/ml (1 a 4 pmol/L).
Secreción
La secreción fisiológica de ACTH está mediada por influencias neu-
rales por medio de un complejo de hormonas, la más importante de
las cuales es la CRH (figura 4-11).
La CRH estimula la ACTH de una manera pulsátil: la ritmicidad
diurna causa un máximo antes de despertarse y una declinación a
medida que avanza el día. El ritmo diurno es un reflejo de control
neural y desencadena secreción diurna concordante de cortisol desde
la corteza suprarrenal (figura 4-12). Esta liberación episódica de
ACTH es independiente de la concentración circulante de cortisol
(esto es, la magnitud de un impulso de ACTH no se relaciona con la
concentración plasmática precedente de cortisol). Un ejemplo es
FIGURA 4–12
El patrón pulsátil episódico de la secreción de ACTH, y su concordancia con la secreción de cortisol en un sujeto humano sano
durante un periodo de 24 h. (No publicada previamente, usada con autorización, de Johannes D. Veldhuis, MD.)
Hora en el reloj (h)
Concentraciones de ACTH (ng/L)
0
10
20
30
40
50
Concentraciones de cortisol (nmol/L)
0
200
400
600
800
1 000
0900 1300 1700 2100 0100 0500 0900
Emocional
Estrés
Físico Otros
CRH
Retroacción
larga “F”
ACTH
“Corticotropa”
Retroacción corta
por ACTH
Valor
establecido
Químico
(hipoglucemia)

FIGURA 4–11
El eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, que ilustra
retroacción negativa por cortisol (F) en los ámbitos hipotalámico e hi-
pofisario. También hay un asa de retroacción negativa corta de ACTH
sobre la secreción de hormona liberadora de corticotropina (CRH). (Re-
producida, con autorización, de Gwinup G, Johnson B. Clinical testing of
the hypothalamic-pituitary-adrenocortical system in states of hypo- and
hypercortisolism. Metabolism. 1975;24:777.)
la persistencia de ritmo diurno en pacientes con insuficiencia supra-
renal primaria (enfermedad de Addison). La secreción de ACTH
también aumenta en respuesta a la alimentación tanto en seres huma-
nos como en animales.
04Gardner(065-114).indd 7704Gardner(065-114).indd 77 26/8/11 10:29:4026/8/11 10:29:40ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

98. 78 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis
Muchos estreses estimulan la ACTH, lo que a menudo sustituye la
ritmicidad diurna normal. Se ha mostrado que los estreses físicos, emo-
cionales y químicos, como dolor, traumatismo, hipoxia, hipoglucemia
aguda, exposición a frío, intervención quirúrgica, depresión y adminis-
tración de interleucina-1 y de vasopresina, estimulan la secreción de
ACTH y cortisol. El aumento de la concentración de ACTH durante
estrés está mediado por vasopresina, así como por CRH. Si bien la con-
centración fisiológica de cortisol no disminuye la respuesta de la ACTH
al estrés, los corticosteroides exógenos en dosis altas la suprimen.
La retroacción negativa de cortisol y glucocorticoides sintéticos sobre
la secreción de ACTH ocurre en los ámbitos tanto hipotalámico como
hipofisario mediante dos mecanismos: la retroacción rápida es sensible
a la tasa de cambio de la concentración de cortisol, mientras que la re-
troacción lenta es sensible a la concentración absoluta de cortisol. El
primer mecanismo probablemente es no nuclear; es decir, este fenóme-
no ocurre con demasiada rapidez como para explicarlo por la influencia
de los corticosteroides sobre la transcripción nuclear del mRNA especí-
fico que se encarga de la ACTH. Estudios recientes sugieren que la re-
troacción rápida está mediada por un nuevo receptor de glucocorticoide
relacionado con membrana, que estimula una síntesis rápida y libera-
ción retrógrada de endocannabinoides, lo que suprime la excitación si-
náptica. La retroacción lenta, que ocurre más tarde, puede explicarse por
un mecanismo mediado por el núcleo, y un decremento subsiguiente de
la síntesis de ACTH. Esta última forma de retroacción negativa es el
tipo probado mediante la prueba clínica de supresión con dexametaso-
na. Además de la retroacción negativa de corticoides, la ACTH también
inhibe su propia secreción (retroacción de asa corta).
HORMONA DE CRECIMIENTO
Biosíntesis
La GH o somatotropina es una hormona polipeptídica de 191 ami-
noácidos (MW de 21 500), que se sintetiza y secreta en las células
somatotropas de la parte anterior de la hipófisis. Su péptido precursor
de mayor tamaño, la pre-GH (MW de 28 000), también se secreta,
pero carece de importancia fisiológica.
Función
La función primaria de la GH es la promoción del crecimiento lineal.
Sus efectos metabólicos básicos sirven para lograr este resultado, pero
casi todos los efectos promotores del crecimiento están mediados por
el factor de crecimiento tipo insulina I (IGF-I, antes conocido como
somatomedina C). En los cuadros 4-5 y 4-6 se muestran los efectos
metabólicos y biológicos de la GH y el IGF-I (capítulo 6).
La GH, por medio del IGF-I, aumenta la síntesis de proteína al
mejorar la captación de aminoácido y acelerar de manera directa la
transcripción y traducción de mRNA. Además, la GH tiende a dis-
minuir el catabolismo de proteína al movilizar grasa como una fuente
de combustible más eficiente: causa de manera directa la liberación de
ácidos grasos a partir de tejido adiposo, y aumenta su conversión en
acetil-CoA, a partir de la cual se obtiene energía. Este efecto de ahorro
de proteína es un importante mecanismo mediante el cual la GH
promueve el crecimiento y desarrollo.
La GH también afecta el metabolismo de carbohidratos. En exce-
so, disminuye la utilización de carbohidratos y altera la captación de
glucosa hacia las células. Esta resistencia a la insulina inducida por
GH parece deberse a un deterioro posreceptor de la acción de la in-
sulina. Estos eventos dan por resultado intolerancia a la glucosa e
hiperinsulinismo secundario.
Medición
La GH tiene una vida media plasmática de 10 a 20 min. El adulto
sano secreta aproximadamente 400 μg/día (18.6 nmol/día); en con-
traste, los adolescentes jóvenes secretan aproximadamente 700 μg/día
(32.5 nmol/día). La concentración de GH temprano por la mañana
en adultos en ayunas y no estresados es de menos de 2 ng/ml (90
pmol/L). No hay diferencias importantes entre los sexos.
Alrededor de la mitad de la GH circulante está unida a proteínas
transportadoras de la hormona de crecimiento (GHBP) específicas
cuya función es reducir oscilaciones de las cifras de GH (debido a su
secreción pulsátil) y prolongar la vida media plasmática de la misma.
Las GHBP incluyen una GHBP de alta afinidad (que corresponde a
la porción extracelular del receptor de GH formado mediante divi-
sión proteolítica) y una especie de baja afinidad. La medición de las
concentraciones séricas de la GHBP de alta afinidad proporciona un
índice de concentraciones de receptor de GH. Por ejemplo, los indi-
viduos con enanismo de Laron, una forma de insensibilidad a la GH
que se caracteriza por mutaciones en el receptor de GH, por lo gene-
ral tienen concentraciones anormalmente bajas de GHBP.
La concentración de IGF-1 se cuantifica por medio de ensayos de
radiorreceptor o radioinmunoensayos. La cuantificación de las cifras
CUADRO 4–5
Efectos metabólicos de la GH
y de la IGF-1 in vivo.
Función, grupo
de parámetro
Función, subgrupo
de parámetro GH IGF-1
Metabolismo
de carbohi-
drato
Captación de glucosa
en tejidos extrahe-
páticos
Disminuye
a
Aumenta
Producción de glu-
cosa hepática
Aumenta Disminuye
Reservas de glucó-
geno hepáticas
Aumenta (conjuntamente
con los glucocorticoides
y la insulina)
Glucosa plasmática Aumenta Disminuye
Sensibilidad a la insu-
lina
Disminuye Aumenta
Metabolismo
de lípido
Lipólisis en adipocitos,
concentraciones de
ácidos grasos libres
en el plasma
Aumenta Disminuye
Cuerpos cetónicos
plasmáticos
Aumenta Disminuye
Metabolismo
de proteína
(músculo,
tejido con-
juntivo)
Captación de amino-
ácidos
Síntesis de proteína
Excreción de nitró-
geno
Aumenta (?)
Aumenta (?)
Disminuye (?)
Aumenta
Aumenta
Disminuye
a
En pacientes con deficiencia de GH, la administración de esta última da por resultado
una acción tipo insulina, breve. Durante este tiempo, aumenta la captación de glucosa
por tejidos periféricos (extrahepáticos).
Modificado de Kacsoh B. Endocrine Physiology. McGraw-Hill; 2000.
04Gardner(065-114).indd 7804Gardner(065-114).indd 78 26/8/11 10:29:4026/8/11 10:29:40ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

99. CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis 79
de estos mediadores de la acción de la GH puede dar por resultado
evaluación más exacta de la actividad biológica de la GH (capítulo 6).
Secreción
La secreción de GH está mediada de manera predominante por dos
hormonas hipotalámicas: GHRH y somatostatina (hormona inhibi-
dora de GH), ambas contribuyen al patrón episódico de la secreción
de GH. Estas influencias hipotalámicas están estrechamente regula-
das por un sistema integrado de factores neurales, metabólicos y
hormonales. En el cuadro 4-7 se resumen los muchos factores que
afectan la secreción de GH, en estados fisiológicos, farmacológicos y
patológicos.
A. Hormona liberadora de hormona de crecimiento La
GHRH se une a receptores específicos, lo que estimula la producción
de cAMP por células somatotropas y estimula tanto la síntesis como
la secreción de GH. La somatostatina bloquea parcialmente los efec-
tos de la GHRH. La administración de GHRH a seres humanos
normales lleva a liberación rápida de GH (en cuestión de minutos);
las concentraciones alcanzan un máximo a los 30 min, y se sostienen
durante 60 a 120 min.
Otras hormonas peptídicas, como la ADH, ACTH y α-MSH,
pueden actuar como factores liberadores de GH cuando están presen-
tes en cantidades farmacológicas. Incluso la TSH y la GnRH a menu-
do causan secreción de GH en pacientes con acromegalia; sin embar-
go, hay dudas respecto a si alguno de estos efectos está mediado por
el hipotálamo, o representa efectos directos sobre las células somato-
tropas. La regulación de la GHRH está principalmente bajo control
neural (véase más adelante), pero también hay retroacción negativa de
asa corta por la GHRH misma.
B. Somatostatina La somatostatina, un tetradecapéptido, es un
potente inhibidor de la secreción de GH. Disminuye la producción
de cAMP en células secretoras de GH, e inhibe la secreción tanto
basal como estimulada de GH. Las concentraciones altas de GH e
IGF-1 aumentan la secreción de somatostatina. Análogos de la soma-
tostatina de acción prolongada se han usado con fines terapéuticos en
el manejo de exceso de GH y en enfermedades como tumores pan-
creáticos y carcinoides que causan diarrea.
C. Secretagogos de hormona de crecimiento Los secretago-
gos no GHRH actúan para liberar GH, no por medio del receptor de
GHRH, sino mediante un receptor separado, el receptor secretagogo
de la hormona de crecimiento (GHS-R). Se han descrito varios secre-
tagogos sintéticos, tanto peptídicos como no peptídicos. La grelina,
un péptido circulante sintetizado por células endocrinas en el estóma-
go, se identificó en 1999 como el ligando endógeno para el GHS-R.
Su ubicación en el estómago sugiere un nuevo mecanismo para la
regulación de la secreción de GH.
D. Control neural El control neural de la secreción basal de GH
da por resultado liberación irregular e intermitente relacionada con
sueño, y que varía con la edad. La concentración máxima ocurre 1 a
4 h después del inicio del sueño (durante las etapas 3 y 4) (figura
4-13). Estos aumentos nocturnos de secreción durante el sueño, que
explican casi 70% de la secreción diaria de GH, son mayores en niños
y tienden a disminuir con la edad. La administración de glucosa no
suprime esta liberación episódica. El estrés emocional, físico y quí-
mico, incluso intervención quirúrgica, traumatismo, ejercicio, terapia
con electrochoque, y administración de pirógeno, desencadena la li-
beración de GH. Además, en niños con privación emocional grave se
ha documentado bien el deterioro de la secreción que lleva a insufi-
ciencia del crecimiento (capítulo 6).
E. Control metabólico Los factores metabólicos que afectan la
secreción de GH son todas las sustancias combustibles: carbohidratos,
CUADRO 4–6
Principal efecto biológico del eje de GH-IGF-1.
Blanco, fuente Parámetro Efecto
Sangre y plasma (acciones en el hígado, los huesos
y la médula ósea)
IGF-1, subunidad lábil a ácido Aumentado sólo por GH
Proteína de unión a IGF-3 Aumentado tanto por GH como por IGF-1
Fosfatasa alcalina (específica para hueso) Aumento (principalmente IGF-1)
Fibrinógeno Aumento
Hemoglobina, hematócrito Aumento (principalmente la acción del IGF-1
sobre la médula ósea)
Cartílago, hueso Longitud (antes del cierre epifisario), anchura
(crecimiento perióstico y pericondrial)
Estimulación (principalmente IGF-1)
Órganos viscerales (hígado, bazo, timo, tiroides),
lengua y corazón
Crecimiento Estimulación, organomegalia (tanto GH como
IGF-1)
Actividad de 25-hidroxivitamina D 1α-hidroxilasa
renal
Calcitriol plasmático Aumento (principalmente GH), promueve balance
de calcio positivo
Riñones GFR Aumento (IGF-1)
Piel Crecimiento de pelo Estimulación (IGF-1?)
Glándulas sudoríparas Hiperplasia, hipertrofia, hiperfunción (GH?)
Dermis Engrosamiento (tanto GH como IGF-1)
Modificado de Kacsoh B. Endocrine Physiology. McGraw-Hill; 2000.
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100. 80 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis
proteína y grasa. La administración de glucosa, por vía oral o intrave-
nosa, disminuye la GH en sujetos sanos, y proporciona una maniobra
fisiológica simple, útil en el diagnóstico de acromegalia (véase más
adelante). En contraste, la hipoglucemia estimula la liberación de
GH. Este efecto depende de glucopenia intracelular, porque la admi-
nistración de 2-desoxiglucosa (un análogo de la glucosa que causa
deficiencia intracelular de glucosa) también aumenta la GH. Esta
respuesta a la hipoglucemia depende tanto de la tasa de cambio de la
glucosa sanguínea como de la concentración absoluta alcanzada.
Una comida proteínica o la administración de aminoácidos (p. ej.,
arginina) por vía intravenosa lenta causa la liberación de GH. Para-
dójicamente, los estados de malnutrición proteínico-calórica también
aumentan la GH, posiblemente como resultado de decremento de la
producción de IGF-1 y falta de retroacción inhibidora.
Los ácidos grasos suprimen las respuestas de GH a ciertos estímu-
los, entre ellos arginina e hipoglucemia. El ayuno estimula la secre-
ción de GH, posiblemente como un medio para movilizar grasa como
una fuente de energía y prevenir pérdida de proteína.
F. Efectos de otras hormonas Las respuestas a estímulos están
aminoradas en estados de exceso de cortisol y durante hipotiroidismo
e hipertiroidismo. El estrógeno aumenta la secreción de GH en res-
puesta a estimulación.
G. Efectos de agentes neurofarmacológicos Muchos neuro-
transmisores y agentes neurofarmacológicos afectan la secreción de
GH. Los agonistas y antagonistas de aminas biogénicas actúan en el
ámbito hipotalámico y alteran la liberación de GHRH o de somatos-
tatina. Los agentes dopaminérgicos, alfa-adrenérgicos y serotoninér-
gicos estimulan la liberación de GH.
Los agonistas de la dopamina, como la levodopa, la apomorfina y
la bromocriptina aumentan la secreción de GH, mientras que los
antagonistas dopaminérgicos como las fenotiazinas inhiben la GH. El
efecto de la levodopa, un precursor tanto de la noradrenalina como
de la dopamina, puede estar mediado por su conversión en noradre-
nalina, porque su efecto queda bloqueado por el antagonista alfa-
adrenérgico fentolamina. Más aún, la fentolamina suprime la libera-
ción de GH en respuesta a otros estímulos, como hipoglucemia,
ejercicio y arginina, lo que recalca la importancia de los mecanismos
alfa-adrenérgicos en la modulación de la secreción de GH.
Los agonistas beta-adrenérgicos inhiben la GH, y los antagonistas
beta-adrenérgicos, como el propranolol, aumentan la secreción en
respuesta a estímulos provocadores.
PROLACTINA
Biosíntesis
La PRL es una hormona polipeptídica de 198 aminoácidos (MW
[peso molecular] de 22 000) sintetizada y secretada a partir de las
células lactotropas de la parte anterior de la hipófisis. A pesar de la
evolución desde una hormona ancestral común a la GH y el lactóge-
no placentario humano (hPL), la PRL sólo comparte 16% de sus re-
siduos con la primera y 13% con el hPL. También se secreta una
molécula precursora (MW de 40 000 a 50 000), y puede constituir 8
a 20% de la inmunorreactividad plasmática de PRL en personas sanas
y en pacientes con tumores hipofisarios secretores de PRL. La PRL y
la GH se relacionan desde el punto de vista estructural con miembros
de la familia de citocina-hematopoyetina que incluye eritropoyetina,
factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-
CSF), e interleucinas IL-2 a IL-7.
Función
La PRL estimula la lactación durante el periodo posparto (capítulo
16). En el transcurso del embarazo, la secreción de PRL aumenta y,
en forma conjunta con muchas otras hormonas (estrógeno, progeste-
rona, hPL, insulina y cortisol), promueve el desarrollo mamario adi-
cional en preparación para la producción de leche. Pese a su impor-
tancia durante el embarazo, no se ha demostrado que la PRL
participe en el desarrollo del tejido mamario normal en seres huma-
nos. Durante la gestación, el estrógeno aumenta el desarrollo de las
mamas pero aminora el efecto de la PRL sobre la lactación; el decre-
mento tanto de estrógeno como de progesterona después del parto
permite el inicio de la lactación. En consecuencia, la suspensión de
anticonceptivos orales o de la terapia con estrógeno puede acompa-
ñarse de galactorrea. Aunque la secreción basal de PRL disminuye
CUADRO 4–7
Factores que afectan la secreción de GH.
Aumento Disminución
a
Fisiológico
Sueño
Ejercicio
Estrés (físico o fisiológico)
Posprandial
Hiperaminoacidemia
Hipoglucemia (relativa)
Hipoglucemia posprandial
Ácidos grasos libres altos
Farmacológico
Hipoglucemia
Absoluto: insulina o 2-desoxiglucosa
Relativo: después de glucagon
Hormonas
GHRH
Grelina
Péptido (ACTH, α-MSH, vasopresina)
Estrógeno
Neurotransmisores, etc.
Agonistas alfa-adrenérgicos
(clonidina)
Antagonistas beta-adrenérgicos
(propranolol)
Precursores de la serotonina
Agonistas de la dopamina
(levodopa, apomorfina,
bromocriptina)
Agonistas del GABA (muscimol)
Administración de potasio por vía
intravenosa lenta
Pirógenos (endotoxina de
Pseudomonas)
Hormonas
Somatostatina
Hormona de crecimiento
Progesterona
Glucocorticoides
Neurotransmisores, etc.
Antagonistas alfa-adrenér-
gicos (fentolamina)
Agonistas beta-adrenérgi-
cos (isoproterenol)
Agonistas de la serotonina
(metisergida)
Antagonistas de la dopa-
mina (fenotiazinas)
Patológico
Disminución de proteína e inanición
Anorexia nerviosa
Producción exótica de GHRH
Insuficiencia renal crónica
Acromegalia
TRH
GnRH
Obesidad
Acromegalia; agonistas de la
dopamina
Hipotiroidismo
Hipertiroidismo
a
Los efectos supresores de algunos factores sólo pueden demostrarse en presencia de
un estímulo.
Modificado y reproducido, con autorización, de Frohman LA. Diseases of the anterior
pituitary. En: Endocrinology and Metabolism. Felig P, et al., ed. McGraw-Hill, 1981.
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101. CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis 81
durante el periodo posparto, la lactación se mantiene por succión
persistente de la mama.
La concentración de PRL es muy alta en el feto y el recién nacido;
declina durante los primeros meses de vida.
Aunque en la PRL no parece desempeñar un papel fisiológico en
la regulación de la función gonadal, la hiperprolactinemia en seres
humanos lleva a hipogonadismo. En mujeres, al principio hay acor-
tamiento de la fase lútea; después ocurren anovulación, oligomeno-
rrea o amenorrea, y esterilidad. En varones, el exceso de PRL lleva a
decremento de la síntesis de testosterona y de la espermatogénesis,
que se presentan en clínica como decremento de la libido, impotencia
y esterilidad. No están claros los mecanismos exactos de la inhibición
de la función gonadal por la PRL, pero el principal parece ser altera-
ción del control hipotálamo-hipofisario de la secreción de gonadotro-
pina. Las concentraciones basales de LH y FSH por lo general son
normales; con todo, su secreción pulsátil está disminuida, y en muje-
res hay supresión del aumento repentino de la secreción de LH a la
mitad del ciclo. La reserva de gonadotropina, según se valora median-
te la administración de GnRH exógena, generalmente es normal. La
PRL también participa en la inmunomodulación; ocurre síntesis ex-
trahipofisaria de PRL en linfocitos T (entre otros sitios), y hay recep-
tores de PRL sobre linfocitos T y B, y sobre macrófagos. La PRL
modula y estimula tanto la proliferación de células inmunitarias
como la supervivencia de las mismas.
Medición
La tasa de secreción de PRL es de aproximadamente 400 μg/día (18.6
nmol/día). La hormona se depura en el hígado (75%) y los riñones
(25%), y su tiempo medio de desaparición del plasma es de alrededor
de 25 a 50 min.
La concentración basal de PRL en adultos varía considerablemen-
te, con una media de 13 ng/ml (0.6 nmol/L) en mujeres y 5 ng/ml
(0.23 nmol/L) en varones. En casi todos los laboratorios el límite
superior de lo normal es de 15 a 20 ng/ml (0.7 a 0.9 nmol/L).
La PRL se mide usando un ensayo inmunorradiométrico muy
específico. Sin embargo, cuando la concentración de PRL es en extre-
mo alta, lo que puede ocurrir con algunos tumores secretores de PRL,
este ensayo puede ser susceptible del “efecto de gancho”. La concen-
tración de PRL se reporta en forma errónea como normal o modes-
tamente alta debido a saturación de los anticuerpos del ensayo dispo-
nibles. Las diluciones apropiadas de la muestra (esto es, 1:100)
evitarán este artefacto.
En algunos pacientes predomina una forma de PRL con masa
molecular mayor de 150 kDa. Esto se denomina macroprolactinemia,
y consta de agregados de PRL monomérica, así como de complejos
de PRL-inmunoglobulina G. Estos complejos pueden tener actividad
biológica reducida, y pueden medirse usando precipitación de mues-
tras de suero en polietilenglicol.
Secreción
El control hipotalámico de la secreción de PRL es predominantemen-
te inhibidor, y la dopamina es el factor inhibidor más importante. En
el cuadro 4-8 se listan los factores fisiológicos, patológicos y farmaco-
lógicos que influyen sobre la secreción de PRL.
A. Factores liberadores de prolactina La TRH es un potente
factor liberador de PRL que evoca la liberación de PRL a una dosis
umbral similar a la que estimula la liberación de TSH. En el hipoti-
roidismo primario se observa una respuesta exagerada tanto de la
TSH como de la PRL a la TRH, y sus respuestas están aminoradas en
el hipertiroidismo. Además, la secreción de PRL también es estimu-
lada por VIP y vías serotoninérgicas.
B. Secreción episódica y relacionada con el sueño La secre-
ción de PRL es episódica. Se observa un aumento 60 a 90 min des-
pués de que empieza el sueño pero, en contraste con la GH, no se
relaciona con una fase del sueño específica. La concentración máxima
por lo general se alcanza entre las 4 y las 7 a.m. (figura 4-13). Este
0
10
20
30
40
20
10
0
Hormona de
crecimiento
(ng/ml)
REM
Etapa
del
sueño
2
4
Comida Comida Comida
91011121 2 345678910111212345678910
a.m.
Mediodía
p.m.
Medianoche
a.m.
Hora en el reloj
Hormona de
crecimiento
Prolactina
Prolactina (ng/ml)
FIGURA 4–13
Cambios de la secreción de prolactina (PRL) y hormona de crecimiento (GH) relacionados con el sueño en seres humanos. Las
concentraciones máximas de GH ocurren durante las etapas del sueño 3 o 4; el incremento de la PRL se observa 1 a 2 h después de que empieza el
sueño, y no se relaciona con una fase del sueño específica. (Reproducida, con autorización, de Sassin JF, et al. Human prolactin: 24-hour pattern with
increased release during sleep. Science. 1972;177:1205.)
04Gardner(065-114).indd 8104Gardner(065-114).indd 81 26/8/11 10:29:4026/8/11 10:29:40ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

102. 82 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis
aumento de la liberación de PRL relacionado con el sueño no forma
parte de un ritmo circadiano, como el de la ACTH; se relaciona es-
trictamente con el periodo de sueño independientemente de cuándo
ocurre durante el día.
C. Otros estímulos Los estreses, incluso la intervención quirúrgi-
ca, el ejercicio, la hipoglucemia y el infarto agudo de miocardio,
causan aumento importante de la concentración de PRL. La estimu-
lación de los pezones en mujeres no embarazadas también aumenta la
PRL. Este reflejo neurogénico también puede ocurrir por lesión de
la pared del tórax como en el traumatismo mecánico, las quemadu-
ras, la intervención quirúrgica y el herpes zóster de dermatomas torá-
cicos. Esta secreción refleja de PRL se suprime por desnervación del
pezón o por lesiones de la médula espinal o del tallo encefálico.
D. Efectos de otras hormonas Muchas hormonas influyen sobre
la liberación de PRL. Los estrógenos aumentan la secreción de PRL
basal y estimulada después de dos a tres días de uso (un efecto que
tiene especial importancia clínica en pacientes con adenomas hipofi-
sarios secretores de PRL); los glucocorticoides tienden a suprimir la
secreción de PRL inducida por TRH, y la administración de hormo-
na tiroidea puede aminorar la respuesta de la PRL a la TRH.
E. Efectos de agentes farmacológicos (cuadro 4-8) Muchos
agentes farmacológicos alteran la secreción de PRL. Los agonistas de
la dopamina (p. ej., bromocriptina) disminuyen la secreción, lo que
constituye la base para su uso en estados de exceso de PRL. Los anta-
gonistas de la dopamina (p. ej., bloqueadores de receptor, como feno-
tiazinas y metoclopramida) y los agentes que agotan la dopamina (p.
ej., reserpina) aumentan la liberación de PRL. Los agonistas de sero-
tonina incrementan la secreción de PRL; los bloqueadores de los re-
ceptores de serotonina suprimen la liberación de PRL relacionada con
el estrés y con el amamantamiento.
TIROTROPINA
Biosíntesis
La TSH es una glucoproteína (MW de 28 000) compuesta de dos
subunidades alfa y beta enlazadas de manera no covalente. La estruc-
tura de la subunidad alfa de la TSH es idéntica a la de las otras mo-
léculas de glucoproteína —FSH, LH y gonadotropina coriónica hu-
mana (hCG)—, pero las subunidades beta difieren en estas
glucoproteínas y son la causa de su especificidad biológica e inmuni-
taria. Los péptidos de estas subunidades parecen sintetizarse por sepa-
rado y unirse antes de que se fijen los grupos carbohidrato. A conti-
nuación se secreta la molécula intacta, al igual que pequeñas
cantidades de subunidades no enlazadas.
Función
La subunidad beta de la TSH se fija a receptores de alta afinidad en
la tiroides, lo que estimula la captación de yodo, la hormonogénesis
y la liberación de T
4
y T
3
. Esto ocurre mediante activación de la ade-
nilil ciclasa, y la generación de cAMP. La secreción de TSH también
causa aumento del tamaño y la vascularidad de la glándula al promo-
ver la síntesis de mRNA y de proteína. (En el capítulo 7 se presenta
una descripción más detallada.)
Medición
La TSH circula no unida en la sangre, con una vida media de 35 a 50
min. Con IRMA ultrasensibles para medir la concentración de TSH, el
rango normal por lo general es de 0.5 a 4.7 μU/ml (0.5 a 4.7 mU/L).
Estos nuevos ensayos son útiles en el diagnóstico de hipotiroidismo e
hipertiroidismo primario; sin embargo, la concentración de TSH sola no
puede usarse para evaluar hipotiroidismo hipofisario o hipotalámico.
En alrededor de 80% de los sujetos normales puede detectarse la
subunidad alfa, con un rango de 0.5 a 2 ng/ml. Las concentraciones
plasmáticas de subunidad alfa aumentan después de la administración
de TRH en sujetos normales, y la concentración basal está alta en el
hipotiroidismo primario, el hipogonadismo primario, y en pacientes
con adenomas hipofisarios secretores de TSH, secretores de gonado-
tropina, o secretores de subunidad alfa pura.
Secreción
La secreción de TSH está controlada por influencias tanto estimula-
doras (TRH) como inhibidoras (somatostatina) provenientes del hi-
potálamo, y es modulada además por la inhibición por retroacción de
la hormona tiroidea sobre el eje hipotálamo-hipófisis.
A. TRH La respuesta de la TSH a la TRH está modulada por la
concentración circulante de hormonas tiroideas. Cambios pequeños
de la concentración sérica (incluso dentro del rango fisiológico) cau-
CUADRO 4–8
Factores que afectan la secreción
de prolactina.
Aumento Disminución
Fisiológico
Embarazo
Amamantamiento
Estimulación del pezón
Ejercicio
Estrés (hipoglucemia)
Sueño
Crisis convulsivas
Neonatal
Farmacológico
TRH
Estrógeno
Péptido intestinal vasoactivo
Antagonistas de la dopamina
(fenotiazinas, haloperidol,
risperidona, metoclopramida,
reserpina, metildopa, amoxapina,
opioides)
Inhibidores de la monoaminooxidasa
Cimetidina (por vía intravenosa)
Verapamilo
Regaliz
Angonistas de la dopamina
(levodopa, apomorfina,
bromocriptina, pergolida)
GABA
Patológico
Tumores hipofisarios
Lesiones hipotalámicas/del tallo
hipofisario
Radiación del neuroeje
Lesiones de la pared torácica
Lesiones de la médula espinal
Hipotiroidismo
Insuficiencia renal crónica
Enfermedad hepática grave
Seudohipoparatiroidismo
Destrucción o extirpación de
la hipófisis
Hipofisitis linfocítica
04Gardner(065-114).indd 8204Gardner(065-114).indd 82 26/8/11 10:29:4026/8/11 10:29:40ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

103. CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis 83
san alteraciones considerables de la respuesta de la TSH a la TRH. La
administración de T
3
(15 μg) y T
4
(60 μg) a personas sanas durante
tres a cuatro semanas suprime la respuesta de la TSH a la TRH a pesar
de sólo incrementos pequeños de las concentraciones circulantes de
T
3
y T
4
(figura 4-14). De este modo, la secreción de TSH es inversa-
mente proporcional a la concentración de hormona tiroidea.
El valor establecido (la cifra a la cual se mantiene la secreción de
TSH) está determinado por la TRH. Las desviaciones desde este valor
establecido dan por resultado cambios apropiados de la liberación de
TSH. La administración de TRH aumenta la TSH en el transcurso
de 2 min, y esta respuesta es bloqueada por la administración previa de
T
3
; aun así, dosis mayores de TRH pueden vencer este bloqueo, lo que
sugiere que tanto la T
3
como la TRH actúan en el ámbito hipofisario
para influir sobre la secreción de TSH. Además, T
3
y T
4
inhiben el
mRNA para la síntesis de TRH en el hipotálamo, lo que indica que a
este nivel también opera un mecanismo de retroacción negativa.
B. Somatostatina Este péptido hipotalámico inhibidor aumenta
el efecto inhibidor directo de la hormona tiroidea sobre las células
tirotropas. La administración de somatostatina por vía intravenosa
lenta aminora el incremento repentino de la secreción de TSH tem-
prano por la mañana, y suprime las concentraciones altas de TSH en
el hipotiroidismo primario. El acetato de octreótido, un análogo de la
somatostatina, se ha usado con éxito para inhibir la secreción de TSH
en pacientes con tumores hipofisarios secretores de TSH.
C. Control neural Además de estas influencias hipotalámicas
sobre la secreción de TSH, factores mediados neuralmente pueden
tener importancia. La dopamina inhibe de manera fisiológica la secre-
ción de TSH. La administración de dopamina por vía intravenosa
disminuye la TSH en sujetos tanto sanos como hipotiroideos, y ami-
nora la respuesta de la TSH a la TRH. Así, como es de esperarse, los
agonistas dopaminérgicos como la bromocriptina inhiben la secre-
ción de TSH, y los agonistas dopaminérgicos como la metocloprami-
da aumentan la secreción de TSH en sujetos eutiroideos.
D. Efectos del cortisol y los estrógenos Se ha mostrado que el
exceso de glucocorticoide altera la sensibilidad de la hipófisis a la
TRH y puede disminuir la TSH sérica hasta cifras indetectables. Sin
embargo, los estrógenos aumentan la sensibilidad de las células tiro-
tropas a la TRH; las mujeres tienen mayor respuesta de TSH a la
TRH que los varones, y el tratamiento previo de varones con estradiol
aumenta su respuesta de TSH inducida por TRH. (Capítulo 7.)
GONADOTROPINAS: HORMONA
LUTEINIZANTE Y HORMONA
ESTIMULANTE DEL FOLÍCULO
Biosíntesis
La LH y la FSH son gonadotropinas glucoproteicas compuestas de
subunidades alfa y beta, y secretadas por la misma célula. La subuni-
dad beta específica confiere a estas hormonas su actividad biológica
singular, como lo hace con la TSH y la hCG. La actividad biológi-
ca de la hCG, una glucoproteína placentaria, semeja de manera estre-
cha la de la LH. La gonadotropina menopáusica humana (hMG,
menotropinas) —una mezcla alterada de gonadotropinas hipofisarias
recuperada a partir de la orina de mujeres posmenopáusicas— es una
preparación con actividad similar a la de la FSH. Las menotropinas y
la hCG se usan en clínica para la inducción de espermatogénesis u
ovulación (capítulos 12 y 13).
20
15
10
5
0 30 60 90 120 180
400 μg TRH
TSH (μU/ml)
TRH
0 30 60 90 120 180
25 μg TRH
TRH
0 0
15 + 60
30 + 120
A diario T
3
+ T
4
(μg) (μg)
Tiempo (min)
FIGURA 4–14
La administración de dosis pequeñas de T
3
(15 μg) y T
4
(60 μg) a sujetos sanos inhibe la respuesta de TSH a dos dosis (400 μg, iz-
quierda; 25 μg, derecha) de TRH (protirelina). (Reproducida, con autorización, de Snyder PJ, Utiger RD. Inhibition of thyrotropin-releasing hormone by
small quantities of thyroid hormones. J Clin Invest. 1972;51:2077.)
04Gardner(065-114).indd 8304Gardner(065-114).indd 83 26/8/11 10:29:4026/8/11 10:29:40ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

104. 84 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis
Función
La LH y la FSH se unen a receptores en los ovarios y los testículos, y
regulan la función gonadal al promover producción de esteroide
sexual y gametogénesis.
En varones, la LH estimula la producción de testosterona a partir
de las células intersticiales de los testículos (células de Leydig). No
obstante, la maduración de espermatozoides requiere tanto LH como
FSH. La FSH estimula el crecimiento testicular y aumenta la produc-
ción de una proteína de unión a andrógeno por las células de Sertoli,
que son un componente de los túbulos testiculares necesario para
sostener el espermatozoide en maduración. Esta proteína de unión a
andrógeno promueve concentraciones locales altas de testosterona
dentro del testículo, un factor esencial en el desarrollo de espermato-
génesis normal (capítulo 12).
En mujeres, la LH estimula la producción de estrógenos y proges-
terona por el ovario. La ovulación depende de un aumento repentino
de la secreción de LH a la mitad del ciclo menstrual, y la secreción
continua de LH estimula después al cuerpo amarillo para que produz-
ca progesterona al aumentar la conversión de colesterol en pregneno-
lona. El desarrollo del folículo ovárico está en gran medida bajo el
control de la FSH, y la secreción de estrógeno a partir de este folícu-
lo depende tanto de la FSH como de la LH.
Medición
Las concentraciones normales de LH y FSH varían con la edad del
sujeto (véase el Apéndice). Son bajas antes de la pubertad y altas en
mujeres posmenopáusicas. Un aumento nocturno de la LH en niños
y la secreción cíclica de FSH y LH en niñas por lo general anuncian
el inicio de la pubertad antes de que haya signos clínicos evidentes.
En mujeres, la LH y la FSH varían durante el ciclo menstrual; du-
rante la fase inicial del ciclo (folicular), la LH aumenta de manera
constante, con un incremento repentino de la secreción a la mitad
del ciclo que inicia la ovulación. Por otro lado, la FSH inicialmente
aumenta y después disminuye durante la fase folicular más tardía
hasta el incremento repentino de la secreción a la mitad del ciclo, que
es concordante con la LH. Las concentraciones tanto de LH como
de FSH disminuyen constantemente después de la ovulación (capí-
tulo 13).
Las cifras de LH y FSH en varones son similares a las que se ob-
servan en mujeres durante la fase folicular. La subunidad alfa, com-
partida por todas las hormonas glucoproteicas hipofisarias, también
puede medirse (véase TSH) y aumentará después de la administración
de GnRH.
Secreción
La secreción de LH y FSH está controlada por la GnRH, que man-
tiene la secreción basal de gonadotropina, genera la liberación fásica
de gonadotropinas para la ovulación, y determina el inicio de la pu-
bertad. Como se mencionó, el tamaño y la frecuencia de los pulsos de
GnRH determinan la proporción de secreción de gonadotropina: los
pulsos de baja frecuencia favorecen la liberación de FSH, mientras
que los de alta frecuencia dan por resultado liberación de LH. Mu-
chos otros factores están involucrados en la regulación de este eje. Por
ejemplo, las activinas y las folistatinas son factores paracrinos que
ejercen efectos opuestos sobre las gonadotropinas. La leptina, una
hormona que se sintetiza en los adipocitos en proporción con las re-
servas de grasa, está involucrada en la regulación de este eje, y puede
ayudar a explicar la supresión de la secreción de gonadotropina que
acompaña a la restricción calórica.
A. Secreción episódica Tanto en varones como en mujeres, la
secreción de LH y FSH es episódica; cada hora ocurren aumentos
repentinos de la secreción, mediados por una liberación episódica
concordante de GnRH. La amplitud de estos aumentos repentinos de
la secreción es mayor en pacientes con hipogonadismo primario. La
naturaleza pulsátil de la liberación de GnRH es crucial para sostener
la secreción de gonadotropina. Una administración continua y pro-
longada de GnRH por vía intravenosa lenta en mujeres evoca un
aumento inicial de LH y FSH seguido por supresión prolongada de
la secreción de gonadotropina. Este fenómeno puede explicarse por
regulación descendente de receptores de GnRH sobre las células go-
nadotropas hipofisarias. En consecuencia, los análogos sintéticos de
acción prolongada de la GnRH pueden usarse en clínica para supri-
mir la secreción de LH y FSH en estados como pubertad precoz.
B. Retroacción positiva Los esteroides sexuales circulantes afec-
tan la secreción de GnRH y, así, la de LH y FSH mediante mecanis-
mos de retroacción tanto positivos como negativos (inhibidores).
Durante el ciclo menstrual, los estrógenos proporcionan una influen-
cia positiva sobre los efectos de la GnRH sobre la secreción de LH y
FSH, y el aumento de estrógeno durante la fase folicular es el estímu-
lo para el incremento repentino de la secreción de LH y FSH ovula-
torio. Este fenómeno sugiere que la secreción de estrógeno está influi-
da hasta cierto grado por un ciclo ovárico intrínseco. La progesterona
amplifica la duración del aumento repentino de la secreción de LH y
FSH, e incrementa el efecto del estrógeno. Luego de este incremento
repentino de la secreción a la mitad del ciclo, el huevo desarrollado
sale del ovario. La ovulación ocurre aproximadamente 10 a 12 h des-
pués del máximo de LH, y 24 a 36 h luego del máximo de estradiol.
Las células foliculares restantes en los ovarios se convierten, bajo la
influencia de la LH, en una estructura secretora de progesterona, el
cuerpo amarillo. Después de unos 12 días, dicho cuerpo involuciona,
lo que da por resultado decremento de las concentraciones de estró-
geno y progesterona, y después sangrado uterino (capítulo 13).
C. Retroacción negativa También ocurren efectos de retroacción
negativa de los esteroides sexuales sobre la secreción de gonadotropi-
na. En mujeres, la insuficiencia gonadal primaria o la menopausia da
por resultado aumentos de la LH y la FSH, que pueden suprimirse
con terapia con estrógeno en dosis altas a largo plazo. Sin embargo,
una duración más breve de la administración de estrógeno en dosis
bajas puede aumentar la respuesta de la LH a la GnRH. En varones,
la insuficiencia gonadal primaria con cifras bajas de testosterona
circu lante también se relaciona con gonadotropinas altas. Sin embar-
go, la testosterona no es el único inhibidor de la secreción de gonado-
tropina en varones, puesto que la destrucción selectiva de los túbulos
(p. ej., por terapia con ciclofosfamida) da lugar a azoospermia y au-
mento de sólo la FSH.
La inhibina, un polipéptido (MW de 32 000) secretado por las
células de Sertoli de los túbulos seminíferos, es el principal factor que
inhibe la secreción de FSH mediante retroacción negativa. La inhibi-
na consta de subunidades alfa y beta separadas conectadas por un
puente disulfuro. Los andrógenos estimulan la producción de inhibi-
na; este péptido puede ayudar a regular localmente la espermatogéne-
sis (capítulo 12).
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105. CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis 85
EVALUACIÓN ENDOCRINOLÓGICA
DEL EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS
La evaluación precisa del eje hipotálamo-hipófisis se ha hecho posible
mediante radioinmunoensayos de las principales hormonas de la parte
anterior de la hipófisis y sus hormonas de glándula blanco específicas.
Además, las pruebas desencadenantes usando hormonas sintéticas o
purificadas (p. ej., ACTH, CRH ovina, glucagon, insulina) pueden
usarse para evaluar la reserva y el exceso hipotálamo-hipofisario.
En esta sección se describen los principios involucrados en la prác-
tica de pruebas de cada hormona hipofisaria, así como situaciones
especiales (p. ej., fármacos, obesidad) que interfieren con la función
de la hipófisis o las pruebas de la misma. En esta sección, y en el
cuadro 4-9, se esbozan protocolos específicos para efectuar procedi-
mientos diagnósticos e interpretarlos. Las manifestaciones clínicas de
la hiposecreción o la hipersecreción de hormonas de la parte anterior
de la hipófisis se comentan en secciones subsiguientes.
EVALUACIÓN DE LA HORMONA
ADRENOCORTICOTRÓPICA
La deficiencia de ACTH lleva a insuficiencia adrenocortical secunda-
ria, caracterizada por secreción disminuida de cortisol y los andróge-
nos suprarrenales; la secreción de aldosterona, controlada principal-
mente por el eje de renina-angiotensina, por lo general se mantiene.
En contraste, la secreción excesiva de ACTH conduce a hiperfunción
suprarrenal (síndrome de Cushing, que se comenta en una sección
posterior de este capítulo, y en el capítulo 9).
Concentraciones plasmáticas de ACTH
Las mediciones basales de ACTH por lo general son indicadores poco
fiables de la función hipofisaria, porque su vida media plasmática
breve y secreción episódica dan por resultado fluctuaciones amplias
de las cifras plasmáticas (figura 4-12). Por consiguiente, la interpreta-
ción de las concentraciones plasmáticas de ACTH requiere la evalua-
ción simultánea de la secreción de cortisol por la corteza suprarrenal.
Estas mediciones son de mayor utilidad en la diferenciación entre
insuficiencia corticosuprarrenal primaria y secundaria, y en el estable-
cimiento de la causa del síndrome de Cushing (véanse la sección sobre
enfermedad de Cushing más adelante, y el capítulo 9).
Evaluación de deficiencia de ACTH
Al evaluar deficiencia de ACTH, la medición de la concentración
basal de cortisol también por lo general es poco fiable. Dado que la
concentración plasmática de cortisol generalmente es baja al final de
la tarde y por la noche, lo que refleja el ritmo diurno normal, las
muestras obtenidas a esas horas prácticamente carecen de valor para
este diagnóstico. La concentración plasmática de cortisol por lo gene-
ral es más alta temprano por la mañana; sin embargo, hay considera-
ble superposición entre sujetos con insuficiencia suprarrenal y norma-
les. Una concentración plasmática de cortisol de menos de 5 μg/dl
(138 nmol/L) a las 8 a.m. sugiere fuertemente el diagnóstico, y mien-
tras más baja es la concentración, más probable es el diagnóstico. Por
el contrario, un cortisol plasmático de más de 20 μg/dl (552 nmol/L)
casi excluye el diagnóstico. De modo similar, la concentración salival
de cortisol de menos de 1.8 ng/ml (5 nmol/L) a las 8 a.m. sugiere
fuertemente insuficiencia suprarrenal, mientras que la concentración
de más de 5.8 ng/ml (16 nmol/L) reduce mucho la probabilidad del
diagnóstico. En consecuencia, el diagnóstico de hiposecreción de
ACTH (insuficiencia suprarrenal secundaria) debe establecerse me-
diante pruebas desencadenantes de la capacidad de reserva del eje
hipotálamo-hipófisis.
Estimulación suprarrenal
Dado que la atrofia suprarrenal aparece como una consecuencia de
deficiencia prolongada de ACTH, el método inicial y más convenien-
te para la evaluación del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal es la
valoración de la respuesta del cortisol plasmático a la ACTH sintética
(cosintropina). En seres humanos normales, la inyección de cosintro-
pina (250 μg) causa un aumento rápido (en el transcurso de 30 min)
de cortisol hasta al menos 18 a 20 μg/dl (496 a 552 nmol/L), y esta
respuesta por lo general se correlaciona con la respuesta del cortisol a
hipoglucemia inducida por insulina. Una respuesta de cortisol sub-
normal a la ACTH confirma insuficiencia corticosuprarrenal. Sin
embargo, una respuesta normal no evalúa de manera directa la capa-
cidad del eje hipotálamo-hipófisis para responder al estrés (capítulo
9). Así, los pacientes en quienes se suspende la terapia con glucocor-
ticoides a largo plazo pueden tener un aumento suficiente de cortisol
después de ACTH exógena que precede a la recuperación completa
del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal. Por ende, estos pacientes
deben recibir glucocorticoides durante periodos de estrés durante al
menos un año después de que se suspenden los esteroides, a menos
que se muestre que el eje hipotálamo-hipófisis tiene capacidad de
respuesta al estrés como se describe a continuación.
La dosis más fisiológica administrada en la prueba con 1 μg de
ACTH está diseñada para mejorar su sensibilidad en la detección de in-
suficiencia suprarrenal secundaria. La respuesta de cortisol a 1 μg de
ACTH sintética se correlaciona mejor con la respuesta de cortisol a
hipoglucemia inducida por insulina en pacientes con insuficiencia su-
prarrenal secundaria crónica completa. Sin embargo, los resultados en
la insuficiencia suprarrenal secundaria parcial son menos fiables, y las
dificultades técnicas hacen que la prueba sea impráctica para uso siste-
mático. Así, la prueba con 250 μg de ACTH estándar persiste como el
mejor procedimiento (véase más adelante y el capítulo 9).
Estimulación de la hipófisis
La reserva de ACTH hipofisaria puede evaluarse de manera directa
por medio de hipoglucemia inducida por insulina, administración de
metirapona, o estimulación con CRH. Estos estudios son innecesa-
rios si la respuesta de cortisol a la estimulación rápida con ACTH es
subnormal.
A. Hipoglucemia inducida por insulina El estímulo de la neu-
roglucopenia relacionada con hipoglucemia (glucosa en sangre <40
mg/dl) desencadena una activación mediada por estrés del eje hipotá-
lamo-hipófisis-suprarrenal. Los sujetos deben experimentar síntomas
adrenérgicos (diaforesis, taquicardia, debilidad, cefalea) relacionados
con la disminución del azúcar en sangre. En personas normales, el
cortisol plasmático aumenta a más de 18 a 20 μg/dl (496 a 552
nmol/L), lo que indica reserva normal de ACTH. Aunque la ACTH
plasmática también aumenta, su cuantificación no ha resultado ser
tan útil, porque la secreción pulsátil requiere muestreo frecuente, y la
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106. 86 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis
CUADRO 4–9
Pruebas endocrinas de la función hipotálamo-hipofisaria.
Método
Recolección
de la muestra
Posibles efectos secundarios;
contraindicaciones Interpretación
Prueba de estimu-
lación rápida
con ACTH
(prueba con
cosintropina)
Se administra ACTH (1-24) sintética
(cosintropina), 250 μg por vía intrave-
nosa o intramuscular. La prueba
puede efectuarse a cualquier hora del
día o de la noche, y no requiere
ayuno. La prueba con dosis bajas se
efectúa de la misma manera salvo
porque se administra 1 μg de ACTH
(1-24) sintética.
Se obtienen muestras
para cortisol plasmá-
tico a los 0 y 30 min o
a los 0 y 60 min.
Se han reportado reacciones alérgicas
graves.
Una respuesta normal es una
concentración plasmática
máxima de cortisol >18 a 20
μg/dl (496 a 552 nmol/L).
Prueba de hipo-
glucemia con
insulina
Ayuno absoluto después de media-
noche. Se inicia una administración
de solución salina normal por vía
intravenosa lenta. Se administra insu-
lina regular por vía intravenosa en
una dosis suficiente para causar hipo-
glucemia adecuada (glucosa en san-
gre <40 mg/dl). La dosis es de 0.1 a
0.15 unidades/kg (sujetos sanos); 0.2 a
0.3 unidades/kg (sujetos obesos o
aquellos con síndrome de Cushing o
acromegalia); 0.05 unidades/kg
(pacientes con sospecha de hipopitui-
tarismo).
Se extrae sangre para
cuantificaciones de
glucosa cada 15 min
durante el estudio. Se
obtienen muestras de
GH y cortisol a los 0,
30, 45, 60, 75 y 90 min.
Un médico debe estar presente. Se
necesita hipoglucemia sintomática (dia-
foresis, cefalea, taquicardia, debilidad)
para estimulación adecuada, y en la
mayoría de los pacientes ocurre 20 a 35
min después de la administración de
insulina. Si aparecen signos o síntomas
del sistema nervioso central, debe
administrarse de inmediato glucosa por
vía intravenosa (25 a 50 ml de glucosa
al 50%); de otro modo, la prueba puede
terminarse con una comida o con glu-
cosa por vía oral. Esta prueba está con-
traindicada en ancianos o en pacientes
con enfermedad cardiovascular o cere-
brovascular y trastornos convulsivos.
La hipoglucemia sintomática
y una disminución de la glu-
cosa en sangre a <40 mg/dl
(2.2 mmol/L) aumentará la
GH hasta una concentración
máxima >5 ng/ml; algunos
investigadores consideran
normal un incremento de 6
ng/ml (280 pmol/L). El corti-
sol plasmático debe aumen-
tar hasta una concentración
máxima de al menos 18 a 20
μg/dl (496 a 552 nmol/L).
Prueba con meti-
rapona
La metirapona se administra por vía
oral entre las 11 y las 12 p.m., con un
refrigerio para minimizar las molestias
gastrointestinales. La dosis es de 30
mg/kg.
Se obtiene sangre para
cuantificaciones de
11-desoxicortisol y
cortisol plasmáticos a
las 8 a.m. la mañana
después de que se
administra metira-
pona.
Pueden ocurrir molestias gastrointesti-
nales. Puede sobrevenir insuficiencia
suprarrenal. La metirapona no debe
usarse en pacientes enfermos o en
aquellos en quienes se sospecha insufi-
ciencia suprarrenal primaria.
El 11-desoxicortisol sérico
debe aumentar a >7 μg/dl
(0.19 μmol/L). El cortisol debe
ser de <10 μg/dl (0.28
μmol/L) para asegurar inhibi-
ción adecuada de la 11β-
hidroxilación.
Prueba con admi-
nistración de
GHRH-arginina
por vía intrave-
nosa lenta
El paciente debe estar en ayuno des-
pués de medianoche. Se administra
GHRH, 1 μg/kg por vía intravenosa
durante 1 min, seguido por clorhi-
drato de arginina, 0.5 g/kg por vía
intravenosa, hasta un máximo de 30 g
durante 30 min.
Se extrae sangre para
cuantificaciones de GH
a los 0, 30, 60, 90 y 120
min.
Puede ocurrir rubor leve, un sabor
metálico, o náusea y vómito. Esta
prueba está contraindicada en pacien-
tes con enfermedad del hígado, enfer-
medad renal, o acidosis grave.
El límite normal inferior para
la respuesta máxima de GH
es de 6 ng/ml (280 pmol/L),
aunque la mayoría de los
sujetos normales alcanza
cifras >10 a 15 ng/ml (460 a
700 pmol/L).
Prueba de estimu-
lación con glu-
cagon
El paciente debe estar en ayuno des-
pués de medianoche. Se administra
glucagon, 1 mg por vía intramuscular.
Sangre para GH plas-
mática y glucosa en
sangre capilar a los 0,
30, 60, 90, 120, 150 y
180 min.
Náusea e hipoglucemia tardía. Esta
prueba está contraindicada en pacien-
tes malnutridos o en aquellos que no
han comido durante >48 h.
La GH aumenta a >3 μg/L en
individuos normales. La glu-
cosa por lo general se incre-
menta hasta un máximo
alrededor de los 90 min, y
después declina de manera
gradual.
Prueba de supre-
sión de hor-
mona de
crecimiento
con glucosa
El paciente debe estar en ayuno des-
pués de medianoche; se administra
glucosa, 75 a 100 g por vía oral.
La GH y la glucosa
deben cuantificarse a
los 0, 30 y 60 min des-
pués de la administra-
ción de glucosa.
Los pacientes pueden quejarse de náu-
sea después de la carga grande de glu-
cosa.
La concentración de GH está
suprimida a <2 ng/ml (90
pmol/L) en sujetos sanos. En
la acromegalia, inanición,
malnutrición proteínico-caló-
rica y anorexia nerviosa
puede observarse fracaso de
la supresión satisfactoria o un
aumento paradójico.
Prueba de TRH No se requiere ayuno, pero se prefiere
porque pueden ocurrir náuseas. Se
administra protirelina, 500 μg por vía
intravenosa durante 15 a 30 s. El
paciente debe permanecer en posi-
ción supina, puesto que puede ocurrir
hipertensión o hipotensión leve. La
protirelina se surte en frascos ámpula
de 500 μg, aunque 400 μg evocarán
respuestas normales.
Se obtiene sangre para
cuantificación de TSH
y PRL plasmáticas a los
0, 30 y 60 min. En una
prueba abreviada se
utilizan muestras obte-
nidas solamente a los
0 y 30 min. Una res-
puesta de TSH máxima
requiere 45 min o
menos.
No se han reportado complicaciones
graves. La mayoría de los pacientes se
queja de una sensación de micción
imperiosa, y un sabor metálico en la
boca; otros síntomas son rubor, palpita-
ciones y náusea. Estos síntomas ocurren
en el transcurso de 1 a 2 min luego de
la inyección, y duran 5 min a lo mucho.
Respuesta normal de TSH.
≥60 μU/ml (≥6 mU/L) en
mujeres y varones <49
años de edad.
≥2 μU/ml (≥2 mU/L) en varo-
nes de 40 a 79 años de
edad.
La respuesta normal de PRL
varía con el sexo y la edad.
(
Continúa
)
04Gardner(065-114).indd 8604Gardner(065-114).indd 86 26/8/11 10:29:4026/8/11 10:29:40ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

107. CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis 87
respuesta normal no se encuentra bien estandarizada. Aunque la hi-
poglucemia inducida por insulina predice de manera más fiable la
capacidad secretora de ACTH en momentos de estrés, rara vez se
efectúa en la actualidad, porque el procedimiento requiere la presen-
cia de un médico, y está contraindicado en ancianos, pacientes con
enfermedad cerebrovascular o cardiovascular, y aquellos con trastor-
nos convulsivos. Debe usarse con precaución cuando se sospecha re-
serva suprarrenal disminuida, porque puede ocurrir hipoglucemia
grave; en estos pacientes, la prueba siempre debe ir precedida por la
prueba de estimulación suprarrenal con ACTH.
B. Estimulación con metirapona La administración de metira-
pona es un método alternativo para evaluar la reserva secretora de
ACTH. La metirapona inhibe la P450c11 (11β-hidroxilasa), la enzi-
ma que cataliza el paso final de la biosíntesis de cortisol (capítulo 9).
La inhibición de la secreción de cortisol interrumpe la retroacción
negativa sobre el eje hipotálamo-hipófisis, lo que da por resultado un
aumento compensador de ACTH. El incremento de la secreción de
ACTH estimula la biosíntesis aumentada de esteroide en posición
proximal a P450c11, y el incremento puede detectarse como un au-
mento del esteroide precursor (11-desoxicortisol) en el plasma. La
prueba durante toda la noche se prefiere debido a su sencillez; se rea-
liza al administrar 30 mg/kg de metirapona por vía oral a mediano-
che. Se cuantifica el 11-desoxicortisol plasmático la mañana siguiente,
y aumenta a más de 7 μg/dl (0.2 nmol/L) en individuos sanos. De
nuevo, la prueba debe usarse con precaución en pacientes con sospe-
cha de insuficiencia suprarrenal, y debe ir precedida por una prueba
de estimulación rápida con ACTH (véase antes). La prueba de meti-
rapona de tres días tradicional no debe usarse en la actualidad debido
al riesgo de precipitar insuficiencia suprarrenal. La prueba de metira-
pona durante toda la noche es más útil en pacientes con insuficiencia
suprarrenal secundaria parcial en quienes la prueba de estimulación
rápida con ACTH resulta normal o limítrofe. Se ha mostrado que se
correlaciona bien con la respuesta a hipoglucemia inducida por insu-
lina. La metirapona puede obtenerse de manera directa a partir de la
Novartis Pharmaceutical Corporation, East Hanover, Nueva Jersey.
C. Estimulación con CRH La CRH ovina administrada por vía
intravenosa se utiliza para evaluar la dinámica secretora de ACTH. En
sujetos sanos, la CRH (1 μg/kg) desencadena una respuesta de
CUADRO 4–9
Pruebas endocrinas de la función hipotálamo-hipofisaria.
Método
Recolección
de la muestra
Posibles efectos secundarios;
contraindicaciones Interpretación
Prueba de GnRH El paciente debe estar en reposo pero
no necesita estar en ayuno. Se admi-
nistra GnRH (gonadorelina), 100 μg
por vía intravenosa, durante 15 s.
Las muestras de san-
gre para cuantificacio-
nes de LH y FSH se
obtienen a los 0, 30 y
60 min. Dado que la
respuesta de FSH a
veces se retrasa un
poco, puede necesi-
tarse un espécimen a
los 90 min.
Los efectos secundarios son raros, y no
se han reportado contraindicaciones.
Esta respuesta depende del
sexo y de la cronología del
ciclo menstrual. En este cua-
dro se ilustra el cambio
máximo medio de la LH y la
FSH después de administra-
ción de GnRH. Un aumento
de la LH de 1.3 a 2.6 μg/L
(12 a 23 UI/L) se considera
normal; la FSH por lo general
muestra respuesta con mayor
lentitud y de manera menos
notoria. La FSH puede no
aumentar incluso en sujetos
sanos.
Prueba de clomi-
feno
Se administra clomifeno por vía oral.
Para mujeres, se administran 100 mg
al día durante 5 días (empezando en
el día 5 del ciclo si la paciente está
menstruando); para varones, se admi-
nistran 100 mg a diario durante 7 a 10
días.
Se extrae sangre para
cuantificaciones de LH
y FSH antes y después
de administrar el clo-
mifeno.
Este fármaco puede estimular la ovula-
ción, y las mujeres deben recibir orien-
tación en consecuencia.
En mujeres, las concentracio-
nes de LH y FSH alcanzan un
máximo al quinto día hasta
una concentración por arriba
del límite normal. Después
del quinto día, las concentra-
ciones de LH y FSH declinan.
En varones, la LH debe dupli-
carse después de una
semana; la FSH también
aumentará, pero en menor
grado.
Pruebas de CRH Se administra CRH (1 μg/kg) por vía
intravenosa como una inyección en
bolo.
Se obtienen muestras
de sangre para ACTH y
cortisol a los 0, 15, 30 y
60 min.
A menudo ocurre rubor. También se
han reportado taquicardia e hipoten-
sión transitorias.
La respuesta de ACTH
depende del ensayo utili-
zado, y ocurre 15 min des-
pués de que se administra
CRH. La respuesta de cortisol
máxima sucede a los 30 a 60
min, y por lo general es >10
μg/dl (276 nmol/L).
Prueba de supre-
sión con dexa-
metasona en
dosis bajas
Se administra dexametasona (1 mg)
entre las 11 p.m. y la medianoche.
Se obtienen muestras
de sangre para cortisol
y dexametasona a las
8 a.m. de la mañana
siguiente.
Los efectos secundarios son raros. El
apego a las indicaciones a veces consti-
tuye un problema. Algunos medica-
mentos y la variabilidad de los
pacientes pueden afectar el metabo-
lismo de la dexametasona.
El cortisol debe suprimirse a
<1.8 μg/dl en individuos nor-
males; este valor (punto) de
corte tiene sensibilidad alta,
pero la especificidad está
comprometida.
(
Continuación
)
04Gardner(065-114).indd 8704Gardner(065-114).indd 87 26/8/11 10:29:4126/8/11 10:29:41ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

108. 88 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis
ACTH máxima en el transcurso de 15 min, y una respuesta de corti-
sol máxima en el transcurso de 30 a 60 min. Esta dosis puede relacio-
narse con rubor leve, falta de aliento ocasional, taquicardia e hipoten-
sión. Los pacientes con insuficiencia suprarrenal primaria tienen
concentración basal alta de ACTH y respuesta de ACTH exagerada a
la CRH. La insuficiencia suprarrenal secundaria da por resultado falta
de respuesta de ACTH a la CRH en pacientes con destrucción de
células corticotropas hipofisarias; sin embargo, en pacientes con dis-
función hipotalámica, hay una respuesta de ACTH prolongada y
aumentada a la CRH, con un máximo tardío. Debido a superposi-
ción entre las respuestas de individuos normales y las de aquellos con
insuficiencia suprarrenal secundaria parcial, la prueba con CRH es
menos útil que los procedimientos antes descritos.
Hipersecreción de ACTH
La hipersecreción de ACTH se manifiesta por hiperfunción corticosu-
prarrenal (síndrome de Cushing). El diagnóstico y el diagnóstico dife-
rencial de la hipersecreción de ACTH e hipercortisolismo se esbozan en
una sección más adelante sobre enfermedad de Cushing, y en el capítu-
lo 9. La prueba de supresión con dexametasona en dosis bajas se utiliza
para establecer la presencia de hipercortisolismo independientemente de
su causa. La dexametasona, 1 mg, se toma por vía oral entre las 11 p.m.
y la medianoche. A la mañana siguiente, a las 8 a.m., se obtiene una
muestra de sangre para cuantificación de cortisol (y de la concentración
de dexametasona si está disponible o si no se suprime el cortisol). Los
valores de cortisol de menos de 1.8 μg/dl son normales. La sensibilidad
usando este valor (punto) de corte es buena aunque la especificidad está
comprometida. El apego del paciente a las indicaciones, las diferencias
individuales del metabolismo de la dexametasona, los fármacos que
afectan el metabolismo de esta última, y enfermedades o estados médicos
que alteran la secreción de cortisol (enfermedad aguda, ansiedad, depre-
sión, alcoholismo) pueden influir sobre la exactitud de esta prueba.
EVALUACIÓN DE HORMONA
DE CRECIMIENTO
La evaluación de la reserva secretora de GH es importante en la evalua-
ción de niños con baja estatura, y en adultos con sospecha de hipopi-
tuitarismo. Las pruebas desencadenantes son necesarias porque la con-
centración basal de GH por lo general es baja y, por tanto, no distingue
entre individuos normales y pacientes con deficiencia de GH. Debe
prestarse atención especial a la metodología y los estándares de labora-
torio de la medición de GH. Los IRMA más nuevos dan resultados que
son 30 a 50% más bajos que los radioinmunoensayos más antiguos.
Hipoglucemia inducida por insulina
El estímulo más fiable de secreción de GH es la hipoglucemia inducida
por insulina. En individuos normales, la concentración de GH aumen-
ta a más de 5 ng/ml después de que se alcanza hipoglucemia adecuada.
Puesto que 10% de los individuos normales no muestra respuesta a la
hipoglucemia, pueden necesitarse otras pruebas estimulantes.
Prueba de GHRH-arginina
Las dos formas de GHRH humana (GHRH-40 y GHRH-44) se han
usado para evaluar la capacidad secretora de GH. Una dosis de
GHRH (1 μg/kg) combinada con administración de arginina duran-
te 30 min (0.5 g/kg hasta un máximo de 20 g) estimula con prontitud
la GH; el máximo medio es de 10 a 15 ng/ml (460 a 700 pmol/L) a
los 30 a 60 min en sujetos sanos. Los resultados son comparables a los
que se alcanzan con la hipoglucemia inducida por insulina. Lamenta-
blemente, la GHRH ya no está disponible en Estados Unidos.
Prueba de estimulación con glucagon
El glucagon también puede usarse para evaluar la capacidad secretora
de GH. Se administra una dosis de glucagon (1 mg) por vía intra-
muscular, y se mide la concentración de GH cada 30 min durante 3
a 4 h. En adultos con deficiencia de GH, la concentración máxima de
GH no aumenta por arriba de 3 ng/ml.
Pruebas con levodopa, arginina
y otros estímulos
Las pruebas de estimulación con levodopa, administración de argini-
na por vía intravenosa lenta sola, o propranolol, son menos fiables en
el diagnóstico de deficiencia de GH.
Hipersecreción de GH
La evaluación de la hipersecreción de GH se comenta en la sección
sobre acromegalia, y se evalúa de manera más conveniente mediante
prueba de supresión de GH con glucosa por vía oral y medición de
las concentraciones de IGF-1.
EVALUACIÓN DE LA PROLACTINA
La secreción de PRL por la hipófisis es la más resistente a daño local,
y el decremento de la reserva secretora de PRL indica enfermedad
hipofisaria intrínseca grave.
La hipersecreción de PRL es un problema endocrino común. La
macroprolactinemia puede evaluarse usando precipitación de mues-
tras de suero con polietilenglicol. La evaluación adicional de la hiper-
prolactinemia se comenta en la sección sobre prolactinomas.
EVALUACIÓN DE HORMONA
ESTIMULANTE DE LA TIROIDES
Mediciones basales
La evaluación de laboratorio de la reserva secretora de TSH empieza
con una valoración de la secreción a partir de la glándula blanco;
deben obtenerse pruebas de función tiroidea (tiroxina libre [FT
4
]).
Los resultados normales en estudios de función tiroidea en un pacien-
te eutiroideo en clínica indican secreción adecuada de TSH, y no
están justificados más estudios. La evidencia de laboratorio de hipo-
tiroidismo requiere medición de una concentración de TSH. En la
insuficiencia primaria de la glándula tiroides, la concentración de
TSH está alta; la TSH baja o normal en presencia de hipotiroidismo
sugiere disfunción hipotálamo-hipofisaria (capítulo 7).
Prueba de TRH
Dado que los métodos exactos para determinar la TSH y la FT
4
esta-
blecen con facilidad el diagnóstico de hipotiroidismo en la mayoría de
los pacientes, la prueba de TRH rara vez está indicada en la actualidad
(hoy día la TRH tampoco se encuentra disponible en el comercio).
04Gardner(065-114).indd 8804Gardner(065-114).indd 88 26/8/11 10:29:4126/8/11 10:29:41ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

109. CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis 89
EVALUACIÓN DE LA LH Y LA FSH
Concentraciones de testosterona
y estrógeno
La evaluación de la función de gonadotropina también requiere valo-
ración de la función secretora de la glándula blanco, y la medición de
esteroides gonadales (testosterona en varones, estradiol en mujeres) es
útil en el diagnóstico de hipogonadismo. En mujeres, la presencia de
ciclos menstruales regulares es una evidencia fuerte de que el eje hi-
potálamo-hipófisis-gónada se encuentra intacto. Las cifras de estra-
diol rara vez caen por debajo de 50 pg/ml (180 pmol/L), incluso
durante la fase folicular temprana. Una concentración de menos de
30 pg/ml (110 pmol/L) en presencia de oligomenorrea o amenorrea
es indicativa de insuficiencia gonadal. En varones, la testosterona sé-
rica (rango normal, 300 a 1 000 ng/dl; 10 a 35 nmol/L) es un índice
sensible de la función gonadal (capítulos 12 y 13).
Concentraciones de LH y FSH
En presencia de insuficiencia gonadal, las concentraciones altas de
LH y FSH son un signo de insuficiencia gonadal primaria; la LH y
FSH bajas o normales sugieren disfunción hipotálamo-hipofisaria
(hipogonadismo hipogonadotrópico).
Prueba de GnRH
Las reservas secretoras de LH y FSH pueden evaluarse con el uso de
GnRH sintética (gonadorelina). La administración de GnRH causa
un incremento expedito de la LH plasmática, y un aumento menor y
más lento de la FSH. Empero, en la mayoría de los pacientes, la
prueba de GnRH no proporciona información más útil que la que se
obtiene mediante medición de las concentraciones basales de gonado-
tropina y de esteroides gonadales. Así, esta prueba se efectúa con poca
frecuencia.
PROBLEMAS EN LA EVALUACIÓN
DEL EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS
En esta sección se esbozan brevemente algunos de los trastornos y
enfermedades que pueden causar confusión y llevar a interpretación
errónea de las pruebas de función hipofisarias. Los efectos de fárma-
cos se describen en la sección siguiente.
Obesidad
La dinámica de la GH está alterada en muchos pacientes que tienen
obesidad grave; todos los estímulos desencadenantes, incluso hipoglu-
cemia inducida por insulina, arginina, levodopa y glucagon más pro-
pranolol, a menudo no desencadenan secreción de GH. La respuesta
de GH a GHRH también está alterada en pacientes con obesidad, y
mejora con la pérdida de peso. Asimismo, la obesidad es una causa
común de hipogonadismo hipogonadotrópico en varones adultos.
Diabetes mellitus
Aunque la glucosa normalmente suprime la secreción de GH, la ma-
yoría de los individuos con diabetes tipo 1 tiene concentración nor-
mal o alta de GH, que a menudo no aumenta más en respuesta a la
hipoglucemia o arginina. La levodopa aumenta la GH en algunos
diabéticos, e incluso una administración de dopamina por vía intra-
venosa lenta (que no produce cambios de la GH en sujetos no diabé-
ticos porque no cruza la barrera hematoencefálica), estimula la GH en
pacientes diabéticos. A pesar de secreción aumentada de GH en pa-
cientes con diabetes mal controlada, la respuesta de GH a la GHRH
en pacientes con diabetes insulinodependiente es similar a la de suje-
tos no diabéticos. La concentración de IGF-1 es baja en la diabetes
con deficiencia de insulina a pesar de la concentración alta de GH.
Uremia
Las cifras basales de GH, PRL, LH, FSH, TSH y cortisol libre tien-
den a estar altas, en su mayor parte debido a la prolongación de su
vida media plasmática. La GH puede aumentar de manera paradójica
después de administración de glucosa, y a menudo muestra gran au-
mento de la capacidad de respuesta a un estímulo hipoglucémico.
Aunque la administración de TRH (protirelina) carece de efecto sobre
la secreción de GH en sujetos sanos, el fármaco puede aumentar la
GH en pacientes con insuficiencia renal crónica. La respuesta de PRL
a la TRH está aminorada y prolongada. La respuesta de gonadotropi-
na a la GnRH sintética por lo general permanece intacta. La supre-
sión de cortisol con dexametasona puede estar alterada.
Inanición y anorexia nerviosa
La secreción de GH aumenta con el ayuno y la malnutrición, y esos
estados pueden causar un aumento paradójico de la GH después de
administración de glucosa. La inanición grave, como ocurre en pa-
cientes con anorexia nerviosa, puede dar por resultado cifras bajas de
esteroides gonadales. Las respuestas de LH y FSH a la GnRH pueden
estar intactas a pesar de un estado de hipogonadismo hipogonadotró-
pico funcional. La concentración de cortisol puede estar aumentada y
no se suprime de manera adecuada con dexametasona. La dinámica de
la PRL y la TSH generalmente es normal a pesar de un notorio decre-
mento de las hormonas tiroideas totales circulantes (capítulo 7).
Depresión
La depresión puede alterar la capacidad de la dexametasona para su-
primir el cortisol plasmático, y puede aumentar la secreción de corti-
sol; la respuesta a la hipoglucemia inducida por insulina por lo general
permanece intacta. Además, la concentración de cortisol en la saliva
al final de la tarde por lo común permanece normal y no está alta
como se observa en pacientes con síndrome de Cushing. La respuesta
de la ACTH a la CRH está aminorada en presencia de depresión
endógena. Algunos pacientes deprimidos también tienen dinámica de
GH anormal: la TRH puede aumentar la GH, y la hipoglucemia o la
levodopa pueden no aumentar la GH. Estos pacientes también mues-
tran respuestas aminoradas de la TSH a la TRH.
EFECTOS DE AGENTES
FARMACOLÓGICOS SOBRE LA FUNCIÓN
HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIA
El exceso de glucocorticoide altera la respuesta de GH a la hipogluce-
mia, la respuesta de TSH a la TRH, y la respuesta de LH a la GnRH.
Los estrógenos tienden a aumentar la dinámica de la GH, así como la
respuesta de PRL y TSH a la TRH. Los estrógenos incrementan
la concentración plasmática de cortisol como consecuencia de un
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110. 90 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis
aumento de la globulina de unión a corticosteroide, y pueden dar por
resultado supresión inadecuada con dexametasona.
La fenitoína aumenta el metabolismo de la dexametasona, lo que
hace difícil de interpretar las pruebas clínicas en quienes toman este
agente. Las fenotiazinas pueden aminorar la respuesta de la GH a la
hipoglucemia y la levodopa, y a menudo causan hiperprolactinemia.
En el cuadro 4-8 se listan los muchos otros agentes farmacológicos
que incrementan la secreción de PRL.
Los narcóticos, entre ellos heroína, morfina y metadona, pueden
aumentar la concentración de PRL, y suprimir la respuesta de GH y
cortisol a la hipoglucemia.
En alcohólicos crónicos, el exceso de alcohol o la supresión del
mismo puede aumentar la concentración de cortisol y causar supre-
sión inadecuada con dexametasona e incremento alterado de cortisol
después de hipoglucemia.
PRUEBAS ENDOCRINAS
DE LA FUNCIÓN
HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIA
En el cuadro 4-9 se resumen los métodos para efectuar pruebas endo-
crinas y sus respuestas normales. Las indicaciones para estos procedi-
mientos, y la utilidad clínica de los mismos, se describen en la sección
precedente, y se mencionarán de nuevo en la sección sobre trastornos
hipofisarios e hipotalámicos.
EVALUACIÓN NEURORRADIOGRÁFICA
Los síntomas de exceso o deficiencia de hormona hipofisaria, cefalea,
o alteración visual, llevan al médico a considerar un trastorno hipotá-
lamo-hipofisario. En estas circunstancias, la valoración neurorradio-
gráfica exacta del hipotálamo y la hipófisis es esencial para confirmar
la existencia de lesiones hipotálamo-hipofisarias y definir la extensión
de las mismas. Sin embargo, el diagnóstico de esas lesiones debe ba-
sarse en criterios tanto endocrinos como radiográficos, porque la va-
riabilidad de las características anatómicas de la hipófisis en la pobla-
ción normal puede llevar a interpretaciones positivas falsas. Más aún,
los pacientes con microadenomas hipofisarios pueden tener resulta-
dos normales en estudios neurorradiográficos. Los estudios de imáge-
nes deben interpretarse a la luz del hecho de que 10 a 20% de la
población general alberga microadenomas hipofisarios no funcionales
y asintomáticos.
Resonancia magnética
La MRI es el mejor procedimiento actual para obtener imágenes del
hipotálamo y la hipófisis. Ha venido a sustituir el uso de tomografía
computarizada (CT) porque permite mejor definición de estructuras
normales, y tiene mejor resolución en la definición de tumores. La
arteriografía rara vez se utiliza en la actualidad, excepto en pacientes
con aneurismas intraselares o paraselares.
Los estudios de imágenes se realizan en los planos sagital y coronal
a intervalos de 1.5 a 2 mm. Esto permite definición clara de las carac-
terísticas anatómicas del hipotálamo y la hipófisis, y permite visuali-
zar con exactitud lesiones tan pequeñas como de 3 a 5 mm. El uso del
agente de contraste de metal pesado gadolinio permite diferenciación
aún más precisa entre adenomas hipofisarios pequeños y tejido nor-
mal de la parte anterior de la hipófisis y otras estructuras adyacentes
(figura 4-15).
A. Anatomía normal La parte anterior de la hipófisis normal mide
5 a 7 mm de altura y aproximadamente 10 mm en sus dimensiones
laterales. El margen superior es plano o cóncavo, pero puede mostrar
convexidad hacia arriba, con una altura de 10 a 12 mm en mujeres
jóvenes sanas que menstrúan. El piso de la silla turca está formado por
el techo óseo del seno esfenoidal, y sus márgenes laterales están forma-
dos por las membranas durales de los senos cavernosos, que contienen
las arterias carótidas y los pares craneales III, IV y VI. La parte poste-
rior de la hipófisis aparece en la MRI como una estructura de intensi-
dad de señal alta, la “mancha brillante de la parte posterior de la hipó-
fisis”, que falta en pacientes con diabetes insípida. El tallo hipofisario,
que en circunstancias normales se encuentra en la línea media, mide 2
a 3 mm de diámetro y 5 a 7 mm de longitud. El tallo hipofisario se
une al hipotálamo inferior por debajo del tercer ventrículo y en posi-
ción posterior al quiasma óptico. Todas estas estructuras normales se
visualizan fácilmente con MRI; la hipófisis y el tallo hipofisario nor-
males muestran aumento de la intensidad de señal con gadolinio.
B. Microadenomas Estas lesiones, que varían desde 2 hasta 10
mm de diámetro, aparecen como lesiones de intensidad de señal baja
en la MRI, y por lo general no aumentan con gadolinio. Los adeno-
mas de menos de 5 mm de diámetro pueden no visualizarse, y por lo
general no alteran el contorno hipofisario normal. Las lesiones de más
de 5 mm de diámetro crean un margen de la glándula superior con-
vexo unilateral, y por lo general causan desviación del tallo hipofisario
hacia el lado opuesto del adenoma.
Es necesario ser cauto al interpretar la MRI porque ocurren anoma-
lías menores en 10% de los pacientes que han tenido gammagrafías
de alta resolución incidentales, pero no enfermedad hipofisaria clíni-
ca. Estas anormalidades pueden representar las anormalidades hipofi-
sarias importantes en clínica que ocurren en 10 a 20% de la pobla-
ción general, y pueden también deberse a quistes intrahipofisarios
pequeños, que por lo general surgen en la pars intermedia. Los arte-
factos dentro de la silla turca relacionados con huesos de la base del
cráneo también pueden dar lugar a interpretación errónea de estudios
de imágenes. Por último, muchos pacientes con microadenomas hi-
pofisarios tienen resultados normales en la MRI de alta resolución.
Por ende, a pesar de aumento de la exactitud del diagnóstico neuro-
radiográfico, la presencia o ausencia de un tumor hipofisario peque-
ño, y la decisión respecto a su tratamiento, deben basarse en el cuadro
clínico completo.
C. Macroadenomas Los adenomas hipofisarios de más de 10 mm
de diámetro se visualizan fácilmente con MRI, y este estudio también
define las estructuras adyacentes y el grado de extensión de la lesión.
Así, los tumores de mayor tamaño muestran compresión de la hipófisis
normal y deformación del tallo hipofisario. Los adenomas de más de
1.5 cm a menudo tienen extensión supraselar, y las MRI muestran
compresión y desplazamiento del quiasma óptico hacia arriba. Con
menos frecuencia, hay extensión lateral e invasión del seno cavernoso.
C. Otros usos La MRI de alta resolución también es un instru-
mento valioso en el diagnóstico de síndrome de la silla turca vacía,
tumores hipotalámicos y otras lesiones paraselares.
04Gardner(065-114).indd 9004Gardner(065-114).indd 90 26/8/11 10:29:4126/8/11 10:29:41ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

111. CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis 91
TRASTORNOS HIPOFISARIOS
E HIPOTALÁMICOS
Las lesiones hipotálamo-hipofisarias se presentan con manifestacio-
nes variadas, entre ellas hipersecreción de hormonas hipofisarias
e hiposecreción de las mismas, agrandamiento de la silla turca, y
pérdida visual. El método para la evaluación debe diseñarse para
asegurar el diagnóstico temprano a una etapa en que las lesiones son
tratables.
Etiología y manifestaciones tempranas
En adultos, la causa más común de disfunción hipotálamo-hipofisaria
es un adenoma hipofisario, la mayor parte de los cuales son hiperse-
cretores. De este modo, los síntomas más tempranos de esos tumores
se deben a anormalidades endocrinológicas —el hipogonadismo es la
manifestación más frecuente— y éstos preceden al agrandamiento de
la silla turca y manifestaciones locales como cefalea y pérdida visual,
que son tardías y sólo se observan en pacientes con tumores de mayor
tamaño o extensión supraselar.
FIGURA 4–15
Panel superior: A. La imagen de resonancia magnética (MRI) coronal muestra un adenoma hipofisario no funcionante grande
(flechas) con extensión supraselar y compresión quiasmática pronunciadas. B. MRI sagital de otro adenoma hipofisario grande muestra hemorragia
espontánea dentro de la porción supraselar del adenoma (flechas). (Fotografías cortesía de David Norman, MD. Reproducida, con autorización, de
West J Med. 1995;162:342, 350.)
Panel inferior: MRI aumentada con gadolinio de la glándula hipófisis. A y B. Imágenes coronal y sagital muestran el tallo hipofisario y la glándula hi-
pófisis normales, con aumento uniforme. C. Un microadenoma hipofisario aparece como una lesión de baja intensidad en la cara inferior del lóbulo
derecho de la glándula (flecha). D. El microadenoma hipofisario aparece como una lesión de baja intensidad entre el lóbulo izquierdo de la hipófisis
y el seno cavernoso izquierdo (flecha). (Fotografías cortesía de David Norman, MD.)
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112. 92 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis
En niños, los adenomas hipofisarios son poco comunes; las lesio-
nes estructurales más frecuentes que causan disfunción hipotálamo-
hipofisaria son craneofaringiomas y otros tumores hipotalámicos.
Éstos también por lo general se manifiestan como alteraciones endo-
crinas (cifras bajas de GH, retraso de la pubertad, diabetes insípida)
antes de la aparición de cefalea, pérdida visual, u otros síntomas del
sistema nervioso central.
Manifestaciones comunes
y más tardías
A. Hipersecreción hipofisaria La PRL es la hormona secretada
más comúnmente en cantidades excesivas por adenomas hipofisarios,
y por lo general también está alta en pacientes con trastornos hipota-
lámicos y compresión del tallo hipofisario. Así, la medición de PRL
es esencial en la evaluación de pacientes con sospecha de trastornos
hipofisarios, y debe efectuarse en quienes se presentan con galacto-
rrea, disfunción gonadal, deficiencia secundaria de gonadotropina, o
agrandamiento de la silla turca. La hipersecreción de GH o ACTH
lleva a los síndromes más característicos de acromegalia y enfermedad
de Cushing (véase más adelante).
B. Insuficiencia hipofisaria Aunque el panhipopituitarismo es
una manifestación clásica de adenomas hipofisarios, está presente en
menos de 20% de los pacientes en las series grandes actuales debido
a diagnóstico más temprano de estas lesiones.
La manifestación clínica más temprana de un adenoma hipofisario
en adultos es hipogonadismo secundario a concentraciones altas de
PRL, GH o ACTH y cortisol. El hipogonadismo en estos pacientes
se debe a interferencia con la secreción de GnRH más que a destruc-
ción del tejido de la parte anterior de la hipófisis. Así, los pacientes
con hipogonadismo primero deben investigarse con mediciones de
FSH y LH para excluir insuficiencia gonadal primaria (FSH o LH
alta) y en aquellos con hipogonadismo hipogonadotrópico debe me-
dirse la concentración sérica de PRL, y efectuar un examen para
buscar evidencia clínica de exceso de GH o ACTH y cortisol.
En niños, la estatura corta es la presentación clínica más frecuente
de disfunción hipotálamo-hipofisaria; en estos pacientes, debe consi-
derarse la deficiencia de GH (capítulo 6).
La deficiencia de TSH o de ACTH es relativamente poco común
y, si está presente, por lo general indica panhipopituitarismo. Así, en
pacientes con hipotiroidismo o hipoadrenalismo secundario debe
efectuarse una evaluación completa de la función hipofisaria, y estu-
dios neurorradiográficos, porque en estas circunstancias son comunes
el panhipopituitarismo y los tumores hipofisarios grandes. De nuevo,
la medición de PRL es esencial, porque los prolactinomas son los
tumores hipofisarios más frecuentes en adultos.
C. Silla turca agrandada Los pacientes pueden presentarse con
agrandamiento de la silla turca, que puede notarse en radiografías
efectuadas por traumatismo encefálico o en series de senos paranasa-
les. Estos pacientes por lo general tienen un adenoma hipofisario o
síndrome de la silla turca vacía. Otras causas menos comunes son
craneofaringiomas, hipofisitis linfocítica, y aneurisma de arteria caró-
tida. La evaluación debe incluir valoración clínica de disfunción hi-
pofisaria, y mediciones de PRL y de la función tiroidea y suprarrenal.
La función hipofisaria generalmente es normal en el síndrome de la
silla turca vacía; este diagnóstico puede confirmarse mediante MRI.
Los pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de disfunción
hipofisaria por lo general tienen un adenoma hipofisario.
D. Defectos de campo visual Debe considerarse que los pacien-
tes que se presentan con hemianopsia bitemporal o defectos de
campo visual o pérdida visual inexplicables, tienen un trastorno hipo-
fisario o hipotalámico en tanto no se demuestre lo contrario. Los
pasos iniciales en el diagnóstico deben ser evaluación neurooftalmo-
lógica y estudios neurorradiográficos con MRI, que revelarán el
tumor si hay uno presente. En estos pacientes también se deben efec-
tuar mediciones de PRL, y evaluación para insuficiencia de la parte
anterior de la hipófisis, que es en especial común cuando hay adeno-
mas hipofisarios grandes.
Además de causar defectos de campo visual, las lesiones hipofisa-
rias grandes pueden extenderse en dirección lateral hacia el seno ca-
vernoso, lo que altera la función del par craneal III, IV o VI, lo que
lleva a diplopía.
E. Diabetes insípida La diabetes insípida es una manifestación
común de lesiones hipotalámicas y metástasis hacia la hipófisis,
pero es rara en lesiones hipofisarias primarias. La evaluación diagnós-
tica se describe en el capítulo 5. Además, en todos los pacientes
deben efectuarse evaluación radiográfica y valoración de la función
hipofisaria.
SÍNDROME DE LA SILLA VACÍA
Etiología e incidencia
El síndrome de la silla turca vacía ocurre cuando el espacio subarac-
noideo se extiende hacia la silla turca, y la llena parcialmente con lí-
quido cefalorraquídeo. Este proceso causa remodelado de la silla
turca y agrandamiento de la misma, y aplanamiento de la glándula
hipófisis.
Es común el síndrome de la silla turca vacía primario originado
por incompetencia congénita del diafragma de la silla turca (figura
4-16); la incidencia en series de autopsias varía de 5 a 23%. Es la
causa más frecuente de silla turca agrandada. Una silla turca vacía
también se observa con frecuencia después de intervención quirúrgica
o radioterapia hipofisaria, y puede ocurrir también después de infarto
hipofisario posparto (síndrome de Sheehan). Además, los adenomas
hipofisarios tanto secretores de PRL como secretores de GH pueden
presentar infarto hemorrágico subclínico y causar contracción de
la cisterna supraselar suprayacente en dirección descendente hacia la
silla turca. Por ende, la presencia de una silla turca vacía no excluye
la posibilidad de un tumor hipofisario coexistente.
Datos clínicos
A. Síntomas y signos La mayoría de los pacientes son mujeres
obesas de mediana edad. Muchos tienen hipertensión sistémica;
también puede ocurrir hipertensión intracraneal benigna. Si bien
48% de los pacientes se queja de cefalea, este dato puede haber sólo
iniciado la evaluación (esto es, radiografías del cráneo), y su relación
con la silla turca vacía probablemente es coincidencia. Las manifes-
taciones clínicas graves son poco comunes. Rara vez pueden ocurrir
rinorrea de líquido cefalorraquídeo espontánea y deterioro del campo
visual.
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113. CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis 93
B. Datos de laboratorio Las pruebas de la función de la parte
anterior de la hipófisis casi siempre resultan normales, aunque algu-
nos pacientes tienen hiperprolactinemia. Deben efectuarse estudios
de función endocrina para excluir insuficiencia de hormona hipofisa-
ria o un microadenoma hipofisario hipersecretor.
Diagnóstico
El diagnóstico de síndrome de la silla turca vacía puede confirmarse
con facilidad mediante MRI, que demuestra la hernia del diafragma
de la silla turca, y la presencia de líquido cefalorraquídeo en la silla
turca.
DISFUNCIÓN HIPOTALÁMICA
La disfunción hipotalámica se origina más a menudo por tumores, de
los cuales el craneofaringioma es el más común en niños, adolescentes
y adultos jóvenes. En adultos de mayor edad, los tumores prima-
rios del sistema nervioso central, y los que surgen a partir de estruc-
turas hipotalámicas (tumores epidermoides y dermoides) y pineales
(pinealomas) son más comunes. Otras causas de disfunción hipotála-
mo-hipofisaria se comentan más adelante en la sección sobre hipopi-
tuitarismo.
Datos clínicos
A. Craneofaringioma Se cree que los craneofaringiomas se origi-
nan por metaplasia de células epiteliales remanentes en la bolsa de
Rathke y el conducto craneofaríngeo durante el desarrollo. El diag-
nóstico diferencial incluye quistes de la hendidura de Rathke y quistes
aracnoideos. Los quistes de la hendidura de Rathke son un dato inci-
dental común dentro de la hipófisis, pero pueden presentarse con
síntomas similares a los de craneofaringiomas. Aunque se cree que
tanto los quistes de la hendidura de Rathke como los craneofaringio-
mas surgen a partir de la bolsa de Rathke durante el desarrollo, los
craneofaringiomas tienden a ser más agresivos y tienen más probabi-
lidades de recurrir después de resección.
Los síntomas iniciales de craneofaringioma en niños y adolescen-
tes son predominantemente endocrinos; sin embargo, estas manifes-
taciones a menudo no se reconocen, y en el momento del diagnóstico
más de 80% de los pacientes tiene deficiencias endocrinas hipotála-
mo-hipofisarias. Estas anormalidades endocrinas pueden preceder
durante meses o años los síntomas de presentación; la deficiencia de
GH es más común; alrededor de 50% de los pacientes tiene retraso
del crecimiento, y aproximadamente 70% respuestas de GH dismi-
nuidas a la estimulación en el momento del diagnóstico. La deficien-
cia de gonadotropina que lleva a falta de pubertad o suspensión de la
misma, es común en niños de mayor edad y en adolescentes; las defi-
ciencias de TSH y ACTH son menos comunes, y en alrededor de
15% hay diabetes insípida.
Los síntomas que llevan al diagnóstico a menudo son neurológicos
y se deben al efecto de masa del tumor en expansión. En alrededor de
40% de los pacientes hay síntomas de aumento de la presión intracra-
neal, como cefalea y vómito; en otro 35% los síntomas de presenta-
ción son agudeza visual disminuida o defectos de campo visual. La
MRI confirma el tumor en la mayoría de los pacientes; en 95% el
tumor es supraselar.
En adultos, los craneofaringiomas tienen presentaciones similares;
es decir, por lo general se llega al diagnóstico como resultado de in-
vestigación de quejas de cefalea o pérdida visual. Empero, las mani-
festaciones endocrinas —en especial hipogonadismo, diabetes insípi-
da, u otras deficiencias de hormonas de la parte anterior de la
hipófisis— generalmente preceden a estas manifestaciones tardías. La
MRI demuestra con facilidad los tumores, que en adultos casi siem-
pre son tanto intraselares como supraselares. El aspecto típico es el de
una masa quística heterogénea que aumenta con contraste. También
puede haber calcificaciones.
B. Otros tumores Otros tumores hipotalámicos o pineales y tu-
mores primarios del sistema nervioso central que afectan el hipotála-
mo, tienen presentaciones variables tanto en niños como en adultos.
Así, la presentación consta de cefalea, pérdida visual, síntomas de
aumento de la presión intracraneal, falta de crecimiento, diversos
grados de hipopituitarismo, o diabetes insípida. Las manifestaciones
Normal
Silla vacía
Aracnoides
Duramadre
Piamadre
Cisternas basilares
(LCR)
Diafragma de
la silla turca
Aracnoides
LCR
Pars
distalis
FIGURA 4–16
Representación de la relación normal de las meninges con la glándula hipófisis (izquierda) y los datos en la silla turca vacía (de-
recha) a medida que la membrana aracnoidea se hernia a través del diafragma de la silla turca incompetente. (Reproducida, con autorización, de Jor-
dan RM, Kendall JW, Kerber CW. The primary empty sella syndrome: analysis of the clinical characteristics, radiographic features, pituitary function,
and cerebrospinal fluid adenohypophysial hormone concentrations. Am J Med. 1977;62:569.)
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114. 94 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis
neurológicas por lo general van precedidas por deficiencias endocri-
nas. Los tumores hipotalámicos durante la niñez pueden presentarse
con pubertad precoz.
C. Otras manifestaciones de disfunción hipotalámica Las
lesiones en el hipotálamo pueden causar muchas otras anormalidades,
entre ellas trastornos del estado de conciencia, de la conducta, de la
sed, del apetito, y de la regulación de la temperatura. Estas anormali-
dades por lo general se acompañan de hipopituitarismo y diabetes
insípida.
Cuando hay lesiones hipotalámicas puede ocurrir somnolencia, al
igual que diversos cambios de la conducta emocional. Puede haber
disminución de la sed o falta de la misma, y predispone a estos pa-
cientes a deshidratación. Cuando la sed disminuida acompaña a
la diabetes insípida, el equilibrio de líquidos es difícil de controlar. La
disfunción hipotalámica también puede causar aumento de la sed,
lo que lleva a polidipsia y poliuria que puede imitar diabetes insípida.
La obesidad es común en pacientes con tumores hipotalámicos debi-
do a hiperfagia, disminución de la saciedad y decremento de la acti-
vidad. El síndrome de Frohlich, o distrofia adiposogenital, se caracte-
riza por obesidad, retraso del crecimiento, y retraso del desarrollo de
los órganos sexuales. La anorexia y la pérdida de peso son manifesta-
ciones poco comunes de estos tumores.
La regulación de la temperatura también puede estar alterada en
estos pacientes. Después de lesión aguda debida a traumatismo, he-
morragia o craneotomía, puede ocurrir hipertermia sostenida o, con
menor frecuencia, paroxística. Este problema por lo general dura
menos de dos semanas. En sujetos con lesiones hipotalámicas bilate-
rales puede ocurrir poiquilotermia, la incapacidad para ajustarse a
cambios de la temperatura ambiente. Estos pacientes muestran con
mayor frecuencia hipotermia, pero también pueden presentar hiper-
termia durante clima caluroso. Algunos manifiestan hipotermia soste-
nida debida a lesiones hipotalámicas anteriores.
Diagnóstico
Cuando se sospechan tumores hipotalámicos debe practicarse MRI
para determinar la extensión del tumor y la naturaleza del mismo. En
estos pacientes se necesita evaluación completa de la función de la
parte anterior de la hipófisis, porque la mayoría muestra deficiencias
(véase más adelante la sección sobre Hipopituitarismo), y la evalua-
ción establecerá los requerimientos para terapia de reemplazo. Tam-
bién debe cuantificarse la concentración de PRL, porque casi todas las
lesiones hipotalámicas causan hiperprolactinemia, sea por lesión hi-
potalámica o por daño del tallo hipofisario.
Tratamiento
El tratamiento depende del tipo de tumor. Dado que la resección
completa del craneofaringioma por lo general no es factible, este
tumor se maneja mejor mediante extirpación neuroquirúrgica limita-
da del tumor accesible, y descompresión de quistes, seguidas por ra-
dioterapia. Los pacientes tratados mediante este método tienen un
índice de recurrencia de aproximadamente 20%; con la intervención
quirúrgica sola, el índice de recurrencia se aproxima a 80%.
Otros tumores hipotalámicos por lo general no son resecables por
completo; con todo, está indicada biopsia para llegar a un diagnóstico
histológico.
HIPOPITUITARISMO
El hipopituitarismo se manifiesta por secreción disminuida o nula de
una o más hormonas hipofisarias. La aparición de signos y síntomas
a menudo es lenta e insidiosa, dependiendo del ritmo de aparición y
de la magnitud del daño hipotálamo-hipofisario, factores que están
influidos por la patogenia subyacente. El hipopituitarismo es un
evento primario causado por destrucción de la parte anterior de la
hipófisis, o un fenómeno secundario originado por deficiencia de
factores estimulantes hipotalámicos que en circunstancias normales
actúan sobre la hipófisis. En general, la pérdida adquirida de la fun-
ción hipofisaria anterior sigue la secuencia de GH, LH/FSH, TSH,
ACTH y PRL. El tratamiento y el pronóstico dependen de la magni-
tud de la hipofunción, la causa subyacente, y la ubicación de la lesión
en el eje hipotálamo-hipofisario.
Etiología
Las consideraciones causales en el hipopituitarismo son diversas.
Como se muestra a continuación, una fórmula mnemotécnica útil es
la frase “nueve I”: invasiva, infarto, infiltrativa, lesión (injury), inmu-
nitaria, yatrogénica (iatrogenic), infecciosa, idiopática y aislada (isola-
ted). Casi todas estas lesiones pueden causar insuficiencia hipofisaria o
hipotalámica (o ambas). El establecimiento de la causa precisa del hi-
popituitarismo es útil para determinar el tratamiento y el pronóstico.
A. Invasiva Las lesiones ocupadoras de espacio causan hipopituita-
rismo al destruir la glándula hipófisis o núcleos hipotalámicos, o por
alteración del sistema venoso porta hipotálamo-hipofisario. Los adeno-
mas hipofisarios grandes causan hipopituitarismo mediante estos me-
canismos, y la función hipofisaria puede mejorar después de su elimi-
nación. Los tumores hipofisarios pequeños —microadenomas (<10
mm de diámetro)— observados de manera característica en los estados
hipersecretores (exceso de PRL, GH, ACTH) no causan de manera
directa insuficiencia hipofisaria. El craneofaringioma, el tumor más
común de la región hipotálamo-hipofisaria en niños, suele alterar la
función hipofisaria por sus efectos de compresión. Los tumores prima-
rios del sistema nervioso central, entre ellos meningioma, cordoma,
glioma óptico, tumores epidermoides y tumores dermoides, pueden
disminuir la secreción hipotálamo-hipofisaria por sus efectos de masa.
Las lesiones metastásicas hacia esta área son comunes (en especial car-
cinoma mamario), pero rara vez dan por resultado hipopituitarismo
obvio en clínica. Las malformaciones anatómicas, como el encefalocele
basal y los aneurismas paraselares, causan disfunción hipotálamo-hipo-
fisaria, y pueden agrandar la silla turca e imitar tumores hipofisarios.
B. Infarto El daño isquémico de la hipófisis desde hace mucho
tiempo se ha reconocido como una causa de hipopituitarismo. En
1914, Simmonds reportó necrosis hipofisaria en una mujer con sepsis
puerperal grave, y en 1937, Sheehan publicó su descripción clásica de
este suceso después de hemorragia y colapso vascular posparto. El
mecanismo de la isquemia en esos casos es dudoso. En la actualidad
se cree que la hipotensión, junto con vasoespasmo de las arterias hi-
pofisarias, alteran el riego arterial de la parte anterior de la hipófisis.
Durante el embarazo, la glándula hipófisis puede ser más sensible a la
hipoxemia debido a sus necesidades metabólicas aumentadas, o más
susceptible a los efectos protrombóticos del estado hiperestrogénico.
Algunos investigadores han notado que el hipopituitarismo no siem-
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115. CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis 95
pre se correlaciona con el grado de hemorragia, pero que hay buena
correlación entre la lesión hipofisaria y alteraciones graves del meca-
nismo de coagulación (como en pacientes con placenta previa). Tam-
bién se ha reportado que la necrosis hipofisaria isquémica ocurre con
mayor frecuencia en pacientes con diabetes mellitus.
La extensión del daño hipofisario determina la rapidez del inicio,
así como la magnitud de la hipofunción hipofisaria. La glándula tiene
una gran reserva secretora, y debe haber destrucción de más de 75%
antes de que haya manifestaciones clínicas evidentes. El dato clínico
inicial en la necrosis posparto puede ser la falta de lactación después
del parto; otro indicio para el diagnóstico es la falta de reanudación
de periodos menstruales normales. Sin embargo, los datos clínicos del
hipopituitarismo a menudo son sutiles, y es posible que transcurran
años antes de que se reconozca insuficiencia hipofisaria después de un
fenómeno adverso isquémico.
El infarto hemorrágico espontáneo de un tumor hipofisario (apo-
plejía hipofisaria) suele dar por resultado insuficiencia parcial o total
de la hipófisis. La apoplejía hipofisaria a menudo es un síndrome clí-
nico fulminante que se manifiesta por cefalea intensa, deterioro visual,
oftalmoplejías, meningismo, y alteración del nivel de conciencia. La
apoplejía hipofisaria por lo general se relaciona con un tumor hipofi-
sario; también puede relacionarse con diabetes mellitus, radioterapia,
o intervención quirúrgica cardiaca abierta. Puede sobrevenir insufi-
ciencia hipofisaria aguda con hipertensión, así como deterioro mental
rápido, coma y muerte. El tratamiento urgente con corticosteroides
(capítulo 24) y descompresión transesfenoidal del contenido intraselar
pueden salvar la vida y prevenir pérdida visual permanente. La mayo-
ría de quienes han sobrevivido a apoplejía hipofisaria ha presentado
múltiples déficit de la adenohipófisis, pero el infarto del tumor en
algunos pacientes puede curar el adenoma hipofisario hipersecretor y
su endocrinopatía acompañante. El infarto hipofisario también puede
ser un evento subclínico (apoplejía hipofisaria silenciosa), que da lugar
a decremento de la hipersecreción de hormonas hipofisarias sin alterar
la secreción de otras hormonas de la parte anterior de la hipófisis.
C. Infiltrativa El hipopituitarismo puede ser la manifestación clí-
nica inicial de procesos morbosos infiltrativos, como sarcoidosis, he-
mocromatosis e histiocitosis de Langerhans.
1. Sarcoidosis—Los sitios intracraneales más comunes de afección
de sarcoidosis son el hipotálamo y la glándula hipófisis. Durante
un periodo se creyó que la anormalidad endocrina más común en
pacientes con sarcoidosis era la diabetes insípida; empero, muchos
de estos pacientes en realidad tienen control de la sed alterado
mediado centralmente, lo que suscita polidipsia y poliuria, que en
algunos casos explica el metabolismo anormal de agua. En la sar-
coidosis se han documentado bien deficiencias de múltiples hor-
monas de la parte anterior de la hipófisis, y por lo general son
consecutivas a insuficiencia hipotalámica. La afección granuloma-
tosa de la unidad hipotálamo-hipofisaria en ocasiones es extensa,
lo que genera deterioro visual y, por ende, puede simular la pre-
sentación clínica de un tumor hipofisario o hipotalámico.

2.
Hemocromatosis—El hipopituitarismo, en particular el hipogo-
nadismo hipogonadotrópico, es una manifestación prominente de
la enfermedad por depósito de hierro, sea hemocromatosis prima-
ria (hereditaria) o sobrecarga de hierro transfusional. El hipogona-
dismo ocurre en la mayor parte de esos casos, y a menudo es el
dato clínico inicial de exceso de hierro; debe considerarse la prác-
tica de estudios de hierro completos en cualquier paciente que se
presente con hipogonadismo hipogonadotrópico inexplicable. Si
el diagnóstico se establece en etapas tempranas, el hipogonadismo
en la hemocromatosis puede ser reversible con disminución del
hierro. En etapas más avanzadas de la evolución de la enfermedad
pueden ocurrir deficiencias hipofisarias de TSH, GH y ACTH, y
no son reversibles mediante terapia de quelación de hierro.
3. Histiocitosis de Langerhans—En este trastorno, la infiltración
de múltiples órganos por histiocitos bien diferenciados, a menudo
va precedida por el inicio de diabetes insípida y deficiencias de
hormonas de la parte anterior de la hipófisis. Casi todos los estu-
dios histológicos y bioquímicos han indicado que este proceso
infiltrativo afecta principalmente el hipotálamo, y el hipopituita-
rismo ocurre sólo como resultado de daño hipotalámico.
D. Lesión (injury) El traumatismo encefálico grave puede causar
insuficiencia de la parte anterior de la hipófisis y diabetes insípida. El
hipopituitarismo anterior postraumático puede deberse a lesión de la
parte anterior de la hipófisis, el tallo hipofisario, o el hipotálamo. Se
ha descrito insuficiencia hipofisaria con retraso del crecimiento en
niños maltratados que sufren traumatismo encefálico cerrado con
hematoma subdural.
E. Inmunológica La hipofisitis linfocítica que da por resultado
hipopituitarismo anterior es una enfermedad aparte, que ocurre más
a menudo en mujeres durante el embarazo o durante el periodo pos-
parto. Puede presentarse como una lesión de masa de la silla turca,
con alteraciones del campo visual que simulan adenoma hipofisario.
Un proceso autoinmunitario con infiltración extensa de la glándula
por linfocitos y células plasmáticas destruye las células de la parte
anterior de la hipófisis. Estos datos morfológicos son similares a los de
otras endocrinopatías autoinmunitarias (p. ej., tiroiditis, adrenalitis y
ooforitis). Alrededor de 50% de los pacientes con hipofisitis linfocíti-
ca tiene otra enfermedad autoinmunitaria endocrina, y en varios en-
fermos se han encontrado autoanticuerpos hipofisarios circulantes.
En la actualidad hay dudas respecto a cómo se debe diagnosticar y
tratar este trastorno. Debe considerarse en el diagnóstico diferencial
de mujeres con agrandamiento de la hipófisis e hipopituitarismo du-
rante el embarazo o el periodo posparto.
La hipofisitis linfocítica puede dar por resultado deficiencias hor-
monales aisladas (en especial de ACTH o PRL). En consecuencia, las
mujeres con este tipo de hipopituitarismo pueden seguir menstruan-
do mientras sufren hipotiroidismo o hipoadrenalismo secundario.
F. Yatrogénica (iatrogenic) La terapia tanto quirúrgica como con
radiación de la glándula hipófisis puede alterar su función. La parte
anterior de la hipófisis es bastante resistente durante microcirugía trans-
esfenoidal, y a pesar de manipulación extensa durante la búsqueda de
microadenomas, por lo general se preserva la función de la parte ante-
rior de la hipófisis. La dosis de radioterapia convencional que se emplea
en la actualidad para tratar tumores hipofisarios es de 4 500 a 5 000
cGy, y da por resultado incidencia de 50 a 60% de insuficiencia hipo-
talámica e hipofisaria. Estos pacientes más a menudo tienen hiperpro-
lactinemia modesta (PRL de 30 a 100 ng/ml [1.3-4.5 nmol/L]) con
insuficiencia de GH y gonadotropina; las deficiencias de TSH y ACTH
son menos comunes. La radiación con partículas pesadas (haz de proto-
nes) y la radiocirugía con bisturí de rayos gamma para tumores hipofi-
sarios da por resultado una incidencia de 15 a 55% de hipopituitarismo.
La radiación de tumores de la cabeza y el cuello (cáncer nasofaríngeo,
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116. 96 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis
tumores cerebrales) y la radiación craneal profiláctica en pacientes con
leucemia, también pueden causar hipopituitarismo. El inicio clínico de
insuficiencia hipofisaria en esos pacientes por lo general es insidioso, y
sobreviene por lesión tanto de la hipófisis como del hipotálamo.
G. Infecciosa Aunque muchas enfermedades infecciosas, incluso
la tuberculosis, la sífilis y las micosis, han quedado implicadas como
agentes causales en la hipofunción hipofisaria, los fármacos antimi-
crobianos ahora han hecho de ellas causas raras de hipopituitarismo.
H. Idiopática En algunos pacientes con hipopituitarismo no se
encuentra una causa subyacente. Estas deficiencias pueden ser aisladas
(véase más adelante) o múltiples. Se han descrito formas familiares de
hipopituitarismo, caracterizadas por silla turca pequeña, anormal o
agrandada. Se han reportado patrones de herencia tanto autosómica
recesiva como recesiva ligada a X. Diversos trastornos congénitos
complejos pueden incluir deficiencia de una o más hormonas hipofi-
sarias (p. ej., síndrome de Prader-Willi, displasia septoóptica). Aun-
que se han hecho progresos hacia el entendimiento de la base genéti-
ca para algunos de estos trastornos, la patogenia aún es incierta.
I. Aislada (isolated) Se han descrito deficiencias aisladas (mono-
trópicas) de las hormonas de la parte anterior de la hipófisis. Algunas
de éstas se han relacionado con mutaciones de los genes que codifican
para las hormonas específicas. Otras, en particular la deficiencia de
GH, se han relacionado con mutaciones en genes necesarios para el
desarrollo normal de la hipófisis, como se mencionó.
1. Deficiencia de GH—En niños, la deficiencia monotrópica congé-
nita de GH puede ser esporádica o familiar. Estos niños, que pueden
experimentar hipoglucemia en ayuno, tienen desaceleración gradual
de la rapidez del crecimiento después de los 6 a 12 meses de edad.
El diagnóstico debe basarse en la falta de capacidad de respuesta de
la GH a estímulos desencadenantes, y la demostración de capacidad
de respuesta normal de otras hormonas de la parte anterior de la
hipófisis. En niños que sufren carencias afectivas graves también se
han observado deficiencia de GH monotrópica y retraso del creci-
miento. Este trastorno se revierte al colocar al niño en un entorno
de apoyo psicosocial. En el capítulo 6 se presenta una descripción
más detallada de la deficiencia de GH y la falta de crecimiento.

2.
Deficiencia de ACTH—La deficiencia de ACTH monotrópica es
rara, y se manifiesta por los signos y síntomas de insuficiencia
corticosuprarrenal. En estos pacientes también se ha notado defi-
ciencia de LPH. El defecto en estos pacientes puede deberse a
fracaso primario de las células corticotropas para liberar ACTH y
sus hormonas peptídicas relacionadas, o puede ser consecutivo a
secreción alterada de CRH por el hipotálamo. Se cree que la
mayor parte de los casos adquiridos de deficiencia de ACTH mo-
notrópica se debe a hipofisitis linfocítica.

3.
Deficiencia de gonadotropina—La deficiencia aislada de gona-
dotropinas se observa con cierta frecuencia. El síndrome de
Kallmann, inicialmente descrito durante el decenio de 1940, se
caracteriza por un defecto aislado de la secreción de GnRH relacio-
nado con desarrollo inadecuado del centro olfatorio, con hiposmia
y anosmia; se observan patrones de herencia recesivo ligado a X,
autosómico dominante, y autosómico recesivo. Ocurren casos es-
porádicos, y se han reportado otros defectos neurológicos, como
ceguera al color y sordera nerviosa. Se han identificado al menos
cinco genes de los cuales depende el síndrome de Kallmann: KAL1,
FGFR1, FGF8, PROKR2 y PROK2. Las mutaciones de KAL1 son
la causa de la forma ligada a X de la enfermedad, y dan por resul-
tado expresión disminuida de la glucoproteína extracelular anosmi-
na-1. Esto a su vez interfiere con el desarrollo embrionario y la
migración normales de neuronas secretoras de GnRH. Dado que
la función de la parte anterior de la hipófisis está por lo demás in-
tacta, los varones jóvenes con hipogonadismo hipogonadotrópico
aislado presentan un aspecto eunucoide, puesto que la deficiencia
de testosterona da lugar a falta de cierre epifisario (capítulo 12). En
mujeres, un estado de hipogonadismo hipogonadotrópico que se
manifiesta por oligomenorrea o amenorrea a menudo acompaña a
la pérdida de peso, el estrés emocional o físico, y el entrenamiento
atlético. Tanto la anorexia nerviosa como la obesidad notoria dan
lugar a disfunción hipotalámica y secreción alterada de gonadotro-
pina. El hipogonadismo hipotalámico también se ha observado en
atletas varones sobreentrenados. Asimismo, la anemia de células
falciformes causa hipogonadismo hipogonadotrópico debido a
disfunción hipotalámica, y da por resultado retraso de la pubertad.
El tratamiento con clomifeno ha sido eficaz en algunos casos. La
deficiencia aislada de gonadotropina también puede observarse en
el síndrome autoinmunitario poliglandular; esta deficiencia se rela-
ciona con insuficiencia selectiva de células gonadotropas hipofisa-
rias por hipofisitis autoinmunitaria. Otras enfermedades crónicas
(p. ej., diabetes mal controlada, malnutrición) pueden dar por re-
sultado deficiencia de gonadotropina. Se han informado deficien-
cias aisladas tanto de LH como de FSH sin una causa obvia como
las descritas, pero son raras. Además, en varones de mediana edad
puede ocurrir deficiencia parcial adquirida de gonadotropina. Se
desconocen la causa y la frecuencia exacta de este trastorno.

4.
Deficiencia de TSH—La deficiencia de TSH monotrópica es rara,
y puede producirse por una reducción de la secreción de TRH hi-
potalámica (hipotiroidismo terciario) o secreción de TSH hipofisa-
ria (hipotiroidismo secundario). Estos defectos se reportan en aso-
ciación con mutaciones de genes, silla turca vacía, hipofisitis
linfocítica y tumores hipofisarios. Algunos pacientes con insuficien-
cia renal crónica también parecen tener secreción alterada de TSH.

5.
Deficiencia de prolactina—La deficiencia de PRL casi siempre
indica daño hipofisario intrínseco grave, y por lo general hay pan-
hipopituitarismo. Sin embargo, después de hipofisitis linfocítica se
ha reportado deficiencia aislada de PRL. Se han notado deficien-
cias de TSH y PRL en pacientes con seudohipoparatiroidismo.

6.
Deficiencias de múltiples hormonas aisladas por otro daño hi-
pofisario—Sobrevienen deficiencias hormonales múltiples por de-
sarrollo hipofisario anormal relacionado con anormalidades de los
genes que codifican para los factores de transcripción, PIT-1 (TSH,
GH y PRL) y PROP-1 (TSH, GH, PRL, LH, FSH y ACTH).
Datos clínicos
El inicio de insuficiencia hipofisaria generalmente es gradual, y la
evolución clásica de hipopituitarismo progresivo es una pérdida ini-
cial de secreción de GH y gonadotropina, seguida por deficiencias de
TSH, después de ACTH, y finalmente de PRL.
A. Síntomas El deterioro de la secreción de GH causará creci-
miento disminuido en niños, pero puede estar oculto en clínica en
pacientes adultos. La deficiencia de GH se relaciona con una sensa-
ción disminuida de bienestar, y calidad de vida relacionada con la
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117. CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis 97
salud más baja. También se observan masa muscular disminuida y
aumento de la masa de grasa, aunque esto puede ser difícil de discer-
nir en cualquier individuo dado.
El hipogonadismo, que se manifiesta por amenorrea en mujeres, y
por decremento de la libido o disfunción eréctil en varones, puede
anteceder a la aparición clínica de una lesión hipotálamo-hipofisaria.
El único síntoma de deficiencia de PRL es fracaso de la lactación
posparto.
El hipotiroidismo causado por deficiencia de TSH por lo general
estimula los cambios clínicos observados en la insuficiencia tiroidea
primaria; empero, por lo general es menos grave, y no hay bocio. Se
han observado intolerancia al frío, resequedad de la piel, embota-
miento mental, bradicardia, estreñimiento, ronquera y anemia; los
cambios mixedematosos manifiestos son poco comunes.
La deficiencia de ACTH causa insuficiencia corticosuprarrenal, y
sus datos clínicos semejan los de la insuficiencia suprarrenal primaria.
Pueden ocurrir debilidad, náusea, vómito, anorexia, pérdida de peso,
fiebre e hipotensión. La zona glomerulosa y el sistema de renina-an-
giotensina por lo general están intactos; en consecuencia, la deshidra-
tación y la disminución de sodio que se observan en la enfermedad de
Addison son poco comunes. Con todo, estos pacientes son suscepti-
bles a hipotensión, choque y colapso cardiovascular, porque los glu-
cocorticoides se necesitan para mantener reactividad vascular, en es-
pecial durante estrés. Además, debido a su inicio gradual, los síntomas
de insuficiencia suprarrenal secundaria pueden no detectarse durante
periodos prolongados, y sólo se hacen manifiestos durante periodos
de estrés. La hipoglucemia agravada por deficiencia de GH puede
ocurrir con el ayuno, y ha sido el dato de presentación inicial de al-
gunos pacientes con deficiencia de ACTH aislada. En contraste con
la hiperpigmentación que ocurre durante estados de exceso de ACTH
(enfermedad de Addison, síndrome de Nelson), se han descrito des-
pigmentación y disminución del bronceado como resultado de insu-
ficiencia de ACTH. Además, la falta de secreción de andrógenos su-
prarrenales estimulada por ACTH causará un decremento del pelo
corporal si también hay deficiencia de gonadotropina.
B. Signos Los datos anormales en el examen físico pueden ser su-
tiles, y requieren observación cuidadosa. Los pacientes con hipopitui-
tarismo no presentan caquexia. Una fotografía de un paciente caquéc-
tico con “síndrome de Simmonds” que apareció en algunos libros de
endocrinología más antiguos causó confusión. Este paciente particu-
lar probablemente sufrió anorexia nerviosa, y en el examen post mor-
tem se encontró que tenía hipófisis normal.
Los pacientes con insuficiencia hipofisaria por lo general presentan
sobrepeso leve. La piel es fina, pálida y suave, con arrugas finas en la cara.
El vello corporal y púbico puede ser deficiente o faltar, y puede ocurrir
atrofia de los genitales. En los casos más graves sobrevienen hipotensión
postural, bradicardia, fuerza muscular disminuida, y retraso de los refle-
jos tendinosos profundos. Las anormalidades neurooftalmológicas de-
penden de la presencia de una lesión intraselar o paraselar grande.
C. Datos de laboratorio y otros datos Éstos pueden incluir
anemia (relacionada con deficiencia de hormona tiroidea y andróge-
nos, y con enfermedad crónica), hipoglucemia, hiponatremia (vincu-
lada con hipotiroidismo e hipoadrenalismo, que causan retención
inapropiada de agua, sin pérdida de sodio), y bradicardia con bajo
voltaje en las pruebas electrocardiográficas. No hay hiperpotasemia,
que es común en la insuficiencia suprarrenal primaria. La deficiencia
de GH en adultos se relaciona con decremento de la masa eritrocítica,
aumento del colesterol de LDL, y disminución de la masa ósea.
Diagnóstico
A. Valoración de la función de glándula blanco (figura
4-17) Cuando se sospecha hipofunción endocrina, las deficiencias
de hormona hipofisaria deben distinguirse de la insuficiencia prima-
ria de la tiroides, las suprarrenales o las gónadas. Las cuantificaciones
basales de cada hormona de la parte anterior de la hipófisis sólo son
útiles si se comparan con secreción de glándula blanco. Los estudios
de laboratorio basales deben incluir pruebas de función tiroidea (T
4

libre), y cuantificación de las cifras séricas de testosterona. La testos-
terona es un indicador sensible de hipopituitarismo en mujeres, así
como en varones. En mujeres, un decremento considerable de la tes-
tosterona se observa comúnmente en la insuficiencia hipofisaria rela-
cionada con hipofunción de las dos glándulas endocrinas que se en-
cargan de su producción —los ovarios y las suprarrenales—. La
reserva suprarrenal cortical inicialmente debe evaluarse mediante una
prueba rápida de estimulación con ACTH.
B. Evaluación de la prolactina Dado que la hiperprolactinemia
(véase más adelante), independientemente de su causa, conduce a
disfunción gonadal, la PRL sérica debe medirse en etapas tempranas
de la evaluación de hipogonadismo.
C. Diferenciación de hipofunción primaria y secundaria La
función tiroidea subnormal, como se muestra mediante pruebas apro-
piadas, una concentración sérica baja de testosterona, o una respuesta
de cortisol alterada a la estimulación rápida con ACTH requieren me-
dición de la concentración basal de hormonas hipofisarias específicas.
En la hipofunción primaria de glándula blanco, como en los síndromes
poliglandulares autoinmunitarios tipos 1 y 2 (APS 1 y 2), la TSH, LH,
FSH o ACTH estarán altas. Los valores bajos o normales para estas
hormonas hipofisarias sugieren disfunción hipotalámico-hipofisaria.
D. Pruebas de estimulación A continuación pueden emplearse
pruebas endocrinas desencadenantes para confirmar el diagnóstico y
para evaluar la magnitud de la hipofunción. En la actualidad, estas
pruebas no se requieren en la mayoría de los pacientes.
Tratamiento
A. ACTH El tratamiento de la insuficiencia suprarrenal secundaria,
al igual que el de la insuficiencia suprarrenal primaria, debe incluir
apoyo con glucocorticoide (capítulo 9). La hidrocortisona (15 a 25
mg/día por vía oral) o la prednisona (5 a 7.5 mg/día por vía oral) en
dos o tres dosis divididas, proporciona reemplazo de glucocorticoide
suficiente para la mayoría de los enfermos. Debe administrarse en la
dosis eficaz mínima para evitar hipercortisolismo yatrogénico. Se re-
quiere aumento de la dosificación durante periodos de estrés, como
enfermedad, intervención quirúrgica o traumatismo. Los pacientes
que sólo tienen deficiencia parcial de ACTH quizá únicamente nece-
siten tratamiento con esteroides durante estrés. Debe recomendarse
duplicación o triplicación de la dosificación de esteroide durante la
situación estresante, seguida por disminución paulatina a medida que
se resuelve el estrés. A diferencia de la insuficiencia suprarrenal prima-
ria, la deficiencia de ACTH por lo general no requiere terapia con
mineralocorticoide. Los pacientes con insuficiencia suprarrenal deben
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118. 98 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis
usar brazaletes de alerta médica para que puedan recibir tratamiento
expedito en caso de emergencia.
B. TSH El manejo de pacientes que presentan hipotiroidismo se-
cundario debe basarse en datos clínicos y en la concentración circu-
lante de tiroxina sérica (capítulo 7). El tratamiento del hipotiroidismo
secundario y del terciario es idéntico al que se utiliza para insuficien-
cia tiroidea primaria. La dosis de reemplazo por vía oral completa de
levotiroxina sódica es de 1.6 μg/kg a diario (por lo general es suficien-
te con 0.1 a 0.15 mg/día). La respuesta a la terapia se vigila en clínica
y con medición de las concentraciones séricas de tiroxina libre, que
deben mantenerse entre el rango medio y el límite superior de lo
normal. La medición de la concentración de TSH obviamente carece
de valor en el manejo de estos enfermos.
Precaución: Dado que el reemplazo de hormona tiroidea en pa-
cientes con hipopituitarismo puede agravar insuficiencia suprarrenal
incluso parcial, la deficiencia de hormona suprarrenal debe tratarse
primero.
Interrogatorio y examen físico
Sospecha de hipofunción endocrina
a
No hay
enfermedad
Hipopituitarismo
Baja
ACTH plasmáticaTSH, LH, FSH séricas
Respuesta de cortisol alterada
Normal
Insuficiencia
primaria de
glándula blanco
Baja o normalBaja o normal
Alta
Pruebas de hipoglucemia con insulina,
TRH, GnRH o clomifeno
Se confirman el diagnóstico, la magnitud
de la hipofunción, y el nivel de la anormalidad
Pruebas de función tiroidea
Testosterona sérica
b
IGF-I
Prueba de estimulación
rápida con ACTH
a
Se evalúa la GH en niños (véase el texto).
b
Se mide la prolactina si se sospecha hipogonadismo.
FIGURA 4–17
Evaluación diagnóstica de hipofunción de glándula blanco hipotálamo-hipofisaria.
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119. CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis 99
C. Gonadotropinas El objetivo del tratamiento del hipogonadis-
mo secundario es reemplazar los esteroides sexuales y restituir la fer-
tilidad (capítulos 12 y 13).
1. Estrógenos y progesterona—En mujeres premenopáusicas, el
reemplazo de estrógeno es esencial. El tratamiento satisfactorio
con estrógeno mantiene las características sexuales secundarias (p.
ej., lubricación vulvar y vaginal), previene osteoporosis, y suprime
los síntomas vasomotores, con una mejoría de la sensación de
bienestar. Se dispone de muchas preparaciones de estrógeno (p.
ej., estradiol por vía oral, 1 a 2 mg al día; estrógenos conjugados,
0.3 a 1.25 mg por vía oral al día, o estradiol por vía transdérmica,
0.05 a 0.1 mg al día). Los estrógenos deben administrarse por ci-
clos con un compuesto progestina (p. ej., medroxiprogesterona, 5
a 10 mg por vía oral al día durante los últimos 10 días de la terapia
con estrógeno cada mes) para inducir sangrado por supresión y
prevenir hiperplasia endometrial. También hay muchas combina-
ciones de anticonceptivos orales disponibles en clínica.

2.
Inducción de la ovulación—La ovulación a menudo puede resti-
tuirse en mujeres con disfunción hipotálamo-hipofisaria (capítulo
13). En pacientes con insuficiencia gonadal de origen hipotalámico,
el citrato de clomifeno puede causar un aumento repentino de la
secreción de gonadotropina, que da por resultado ovulación. Las
inyecciones intermitentes (pulsátiles) de GnRH por vía subcutánea
con una bomba de administración por vía intravenosa lenta también
pueden usarse para inducir ovulación y fertilidad en mujeres con
disfunción hipotalámica. En mujeres con insuficiencia hipofisaria
intrínseca puede utilizarse tratamiento combinado con FSH (gona-
dotropinas menopáusicas humanas; menotropinas) y LH (gonado-
tropina coriónica) para desencadenar ovulación. Esta forma de tera-
pia es cara, y los embarazos multifetales son un riesgo (capítulo 13).

3.
Andrógenos en mujeres—Debido a una deficiencia de andróge-
nos tanto ováricos como suprarrenales, algunas mujeres con hipo-
pituitarismo tienen decremento de la libido a pesar de terapia sa-
tisfactoria con estrógeno. Aunque la experiencia es limitada, los
andrógenos de acción prolongada (enantato de testosterona, 25 a
50 mg por vía intramuscular cada cuatro a ocho semanas) en dosis
pequeñas pueden ser útiles para restituir la actividad sexual sin
causar hirsutismo. Además, en algunos informes se ha sugerido
que la dehidroepiandrosterona (DHEA) por vía oral en dosis
de 25 a 50 mg/día puede restituir la concentración plasmática de
testosterona a lo normal. Aún se está evaluando un sistema de ad-
ministración transdérmica para uso en mujeres, pero la eficacia
parece ser modesta, y se desconoce la seguridad a largo plazo.

4.
Andrógenos en varones—El tratamiento del hipogonadismo en
varones se comenta en el capítulo 12. Se aplican a diario geles con
testosterona (disponibles en paquetes en dosis de 2.5, 5 o 10 g, o a
partir de una bomba de dosis medidas en incrementos de 1.25 g) y
parches con testosterona (en dosis de 2.5 o 5 mg). Una formulación
para administración mediante la mucosa de los carrillos se adminis-
tra a una dosis de 30 mg dos veces al día. Otras preparaciones tera-
péuticas son enantato de testosterona o cipionato de testosterona por
vía intramuscular en dosis de 100 mg cada semana o de 200 mg cada
dos semanas. El undecanoato de testosterona es una preparación
para administración por vía intramuscular, disponible en varios paí-
ses, que puede administrarse cada tres semanas. Las preparaciones de
testosterona por vía oral disponibles en Estados Unidos rara vez se
usan por preocupación en cuanto a efectos secundarios hepáticos.

5.
Espermatogénesis—En muchos pacientes puede lograrse esperma-
togénesis con el uso combinado de hCG y FSH recombinante. Si la
insuficiencia hipofisaria es de inicio reciente, la terapia con hCG sola
puede restituir tanto la fertilidad como la producción satisfactoria de
esteroides gonadales. También se han usado bombas de administra-
ción intermitente por vía intravenosa lenta de GnRH para restituir
la fertilidad en varones con hipogonadismo secundario.
D. Hormona de crecimiento (véase también el capítulo 6) La
GH humana (hGH) producida mediante tecnología de DNA recom-
binante, está disponible para uso en niños con hipopituitarismo, y
para adultos con deficiencia de GH y enfermedad hipofisaria conoci-
da. Algunos estudios indican mejoría de la composición corporal, la
densidad ósea, el bienestar psicológico y el estado funcional con tera-
pia con GH. De cualquier modo, quedan por establecer los beneficios
y riesgos a largo plazo. En adultos, la GH por lo general se administra
por vía subcutánea, una vez al día, en una dosificación de 2 a 5 μg/
kg. La vigilancia de la eficacia se logra mediante medición del IGF-1,
y la dosificación de GH se ajusta en consecuencia (hasta alrededor de
10 μg/kg/día). Deben evaluarse los efectos secundarios (p. ej., edema,
parestesias, arritmias, intolerancia a la glucosa, diabetes). Las contra-
indicaciones para terapia con GH son retinopatía diabética, enferme-
dad maligna activa, hipertensión intracraneana, u obstrucción de las
vías respiratorias en individuos con síndrome de Prader-Willi.
ADENOMAS HIPOFISARIOS
Los avances en la investigación endocrinológica y neurorradiológicos
durante los años recientes han permitido el reconocimiento más tem-
prano y la terapia más exitosa de adenomas hipofisarios. Los prolac-
tinomas son el tipo más común; explican alrededor de 60% de los
tumores hipofisarios primarios; en alrededor de 20% hay hipersecre-
ción de GH, y en 10%, exceso de ACTH. La hipersecreción de TSH,
las gonadotropinas, o subunidades alfa es poco común. Los tumores
no funcionales en la actualidad representan sólo 10% de los adeno-
mas hipofisarios, y algunos de éstos en realidad pueden ser adenomas
secretores de gonadotropina o secretores de subunidad alfa. En el
cuadro 4-10 se lista el diagnóstico diferencial de masas selares y para-
selares no hipofisarias.
El reconocimiento clínico temprano de los efectos endocrinos de
la secreción hipofisaria excesiva, en especial la observación de que el
exceso de PRL causa hipogonadismo secundario, ha llevado al diag-
nóstico temprano de tumores hipofisarios antes de la aparición de
manifestaciones tardías, como agrandamiento selar, panhipopituita-
rismo y extensión supraselar con deterioro visual.
Los microadenomas hipofisarios se definen como adenomas in-
traselares de menos de 1 cm de diámetro que se presentan con mani-
festaciones de exceso hormonal sin agrandamiento selar ni extensión
extraselar. No ocurre panhipopituitarismo, y esos tumores por lo ge-
neral pueden tratarse con buenos resultados.
Los macroadenomas hipofisarios son aquellos de más de 1 cm de
diámetro, y causan agrandamiento celular generalizado. Los tumores
de 1 a 2 cm de diámetro confinados a la silla turca por lo general
pueden tratarse de manera exitosa; no obstante, los tumores de mayor
tamaño, en especial aquellos con extensiones supraselares, hacia el
seno esfenoidal, o laterales, son mucho más difíciles de manejar. El
panhipopituitarismo y la pérdida visual aumentan de frecuencia con
el tamaño del tumor y la extensión supraselar.
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120. 100 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis
La información acerca de la patogenia y la conducta biológica de
los tumores hipofisarios se ha obtenido a partir de estudios de la clo-
nalidad y mutaciones somáticas de tumores hipofisarios. Análisis de
desactivación de X alélica de genes específicos han mostrado que casi
todos los adenomas hipofisarios son monoclonales, un dato más con-
gruente con un modelo de tumorigénesis de mutación somática; se
esperaría policlonalidad de tumores si la estimulación tónica por fac-
tores liberadores hipotalámicos fuera el mecanismo subyacente de la
transformación neoplásica. De hecho, animales transgénicos que ex-
presan GHRH han mostrado hiperplasia hipofisaria, no así adenomas
hipofisarios. Se ha encontrado una mutación somática en 30 a 40%
de los tumores secretores de GH (pero no en leucocitos provenien-
tes de los mismos enfermos). Las mutaciones puntuales en la subuni-
dad alfa de la proteína de unión a GTP que se encarga de la activación
de la adenilil ciclasa dan lugar a estimulación constitutiva del creci-
miento y la función de células hipofisarias. En estudios de ontoge-
nia de células de la parte anterior de la hipófisis, el PIT-1 se ha iden-
tificado como un factor de transcripción importante en la diferenciación
de la hipófisis. La restricción de su expresión a células somatotropas,
lactotropas y tirotropas puede explicar la expresión plurihormonal
que se observa en algunos tumores. Se han descrito muchos otros
genes candidato, incluso el gen transformador del tumor hipofisario
(PTTG). Se ha encontrado sobreexpresión de este gen en todos los
tipos de tumor hipofisario, y puede promover la tumorigénesis me-
diante alteración del ciclo celular, estimulación de la secreción de
factor de crecimiento de fibroblastos, y separación de cromátidas anor-
males. Varios síndromes genéticos se relacionan con tumores hipofisa-
rios, entre ellos la neoplasia endocrina múltiple tipo 1, el síndrome de
McCune-Albright, el síndrome de Carney y la acromegalia familiar.
Tratamiento
Los adenomas hipofisarios se tratan con intervención quirúrgica, ra-
dioterapia, o con fármacos para suprimir la hipersecreción por el
adenoma, o su crecimiento. Los objetivos de la terapia son corregir la
hipersecreción de hormonas de la parte anterior de la hipófisis, pre-
servar la secreción normal de otras hormonas de esta última, y elimi-
nar el adenoma en sí o suprimirlo. Estos objetivos en la actualidad se
pueden lograr en la mayoría de los pacientes con microadenomas
hipofisarios; sin embargo, en el caso de tumores de mayor tamaño,
suelen requerirse múltiples terapias, y pueden ser menos exitosas.
A. Tratamiento quirúrgico La vía de acceso microquirúrgica
transesfenoidal hacia la silla turca, que ahora se realiza por vía endos-
cópica en casi todos los centros, es el mejor procedimiento; la craneo-
tomía transfrontal sólo se requiere en el raro paciente con extensión
supraselar masiva del adenoma. En el procedimiento transesfenoidal,
el cirujano logra acceso a la hipófisis desde la cavidad nasal a través del
seno esfenoidal, extirpa el piso selar anteroinferior, y hace una incisión
en la duramadre. El adenoma se extirpa de manera selectiva; se identi-
fica y preserva tejido hipofisario normal. Las tasas de éxito se aproxi-
man a 90% en pacientes con microadenomas. En menos de 5% de los
pacientes ocurren complicaciones importantes, incluso hemorragia
posoperatoria, escape de líquido cefalorraquídeo, meningitis y deterio-
ro visual, y se observan con mayor frecuencia en sujetos con tumores
grandes o masivos. En alrededor de 15% sobreviene diabetes insípida
transitoria que dura entre algunos días y una a dos semanas; la diabetes
insípida permanente es rara. En 10% de los pacientes ocurre una
forma transitoria del síndrome de secreción inapropiada de hormona
antidiurética (SIADH) con hiponatremia sintomática, en el transcurso
de 5 a 14 días luego de la intervención quirúrgica hipofisaria transes-
fenoidal. Estas anormalidades del equilibrio de agua pueden ocurrir
con días de separación, lo que hace difícil el manejo médico. En oca-
siones se encuentra una respuesta trifásica de diabetes insípida, SIADH
y diabetes insípida, y se cree que se debe a disfunción hipotalámica
temprana, seguida por liberación de ADH a partir de la hipófisis en
degeneración, y después agotamiento de las reservas de ADH. El hipo-
pituitarismo quirúrgico es raro en pacientes con microadenomas, pero
se aproxima a 5 a 10% en aquellos con tumores de mayor tamaño. El
manejo perioperatorio de esos pacientes debe incluir administración
de glucocorticoide en dosis de estrés (capítulo 9) y valoración posope-
ratoria del peso, el equilibrio de líquido, y el estado en cuanto a elec-
trólitos, a diario, por si hubiera evidencia de diabetes insípida. La
diabetes insípida leve se maneja al administrar líquidos por vía oral; en
casos más graves —producción de orina de más de 5 a 6 L/24 h—
puede administrarse terapia en forma de desmopresina, o DDAVP, por
vía intranasal, oral, subcutánea o parenteral (capítulo 5). El SIADH se
maneja mediante restricción de líquido; sin embargo, en casos más
graves, puede requerirse solución salina hipertónica. Ahora también se
encuentran disponibles antagonistas de los receptores de ADH (el
tolvaptán se administra por vía oral, y el conivaptán, por vía intrave-
nosa) para uso en algunos pacientes (véase la sección sobre SIADH).
B. Radioterapia La radiación hipofisaria debe reservarse para los
pacientes en quienes la resección de adenomas hipofisarios de mayor
CUADRO 4–10
Diagnóstico diferencial de masas
selares y paraselares (excluyendo
adenomas hipofisarios).
Tumores benignos
Craneofaringioma
Quiste de la hendidura de Rathke
Meningioma
Encondroma
Quiste aracnoideo
Quiste dermoide
Silla vacía
Hiperplasia hipofisaria no adenomatosa
Hiperplasia de células lactotropas durante el embarazo
Hiperplasia de células somatotropas por tumor secretor de GHRH
ectópica
Hiperplasia de células tirotropas, gonadotropas
Tumores malignos
Sarcoma
Cordoma
Tumor de células germinales (pinealoma ectópico)
Lesiones metastásicas (mama, pulmón)
Gliomas
Glioma óptico
Astrocitoma
Oligodendroglioma
Ependimoma
Lesiones vasculares
Granulomatosas, inflamatorias, infecciosas
Hipofisitis linfocítica
Sarcoidosis
Histiocitosis X
Tuberculosis
Absceso hipofisario
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121. CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis 101
tamaño fue incompleta, y en aquellos cuyos tumores no son idóneos
para terapia médica, o en los cuales esta última ha fracasado.
1. Radiación convencional—Se emplea más comúnmente la radia-
ción convencional usando fuentes de alta energía, en dosis totales
de 4 000 a 5 000 cGy administrados en dosis diarias de 180 a 200
cGy. La respuesta a la radioterapia es lenta, y pueden requerirse 5 a
10 años para alcanzar el efecto completo (véase la sección sobre
Acromegalia). El tratamiento finalmente es exitoso en alrededor de
80% de los pacientes con acromegalia, pero en sólo 55 a 60%
de aquellos con enfermedad de Cushing. No se conoce con exacti-
tud la tasa de respuesta en prolactinomas, pero en la mayoría de los
pacientes se evita progresión del tumor. La morbilidad durante ra-
dioterapia es mínima, aunque algunos pacientes experimentan
malestar general y náusea, y puede ocurrir otitis media serosa. El
hipopituitarismo es frecuente, y la incidencia aumenta con el tiem-
po después de la radioterapia —alrededor de 50 a 60% a los 5 a 10
años—. Las complicaciones tardías raras son daño de los nervios y
el quiasma ópticos, crisis convulsivas, y radionecrosis del tejido
cerebral. Estudios recientes efectuados en el Reino Unido han mos-
trado que la radioterapia convencional es un factor de riesgo im-
portante para la mortalidad excesiva en pacientes con acromegalia.
2. Radiocirugía con bisturí de rayos gamma—En esta forma de ra-
dioterapia se utiliza radiación gamma de cobalto-60 guiada con CT,
estereotáctica, para suministrar dosis de radiación altas a un área es-
trechamente enfocada. Se han informado tasas de remisión dentro
del rango de 43 a 78%. Es necesario que el tumor hipofisario esté a
una distancia suficiente del quiasma óptico para prevenir daño indu-
cido por radiación. Los tratamientos repetidos colocan a los pacientes
en riesgo más alto de déficit visuales o del par craneal III, IV o VI.
3. Radioterapia estereotáctica con protón—La experiencia con
esta modalidad es limitada. En un estudio, 52% de los pacientes
con enfermedad de Cushing tuvo remisión clínica. Se observó un
índice similar de nuevas deficiencias de hormona hipofisaria, aun-
que no se reportaron complicaciones visuales ni lesión cerebral.
C. Tratamiento médico El manejo médico de adenomas hipofi-
sarios se hizo factible con la disponibilidad de la bromocriptina, un
agonista de la dopamina que suprime tanto la PRL como el creci-
miento del tumor en pacientes con prolactinomas. Los análogos de la
somatostatina son útiles en la terapia de acromegalia y en algunos
adenomas secretores de TSH. Los datos concretos del uso de estos
medicamentos y otros se comentan más adelante.
Seguimiento después de tratamiento
Los pacientes en quienes se practica microcirugía transesfenoidal
deben volver a evaluarse a las cuatro a ocho semanas del posoperatorio
para documentar que se han logrado extirpación completa del adeno-
ma y corrección de la hipersecreción endocrina. Los prolactinomas se
evalúan mediante mediciones de PRL basales, los tumores secretores
de GH por medio de pruebas de supresión con glucosa y concentra-
ciones de IGF-1, y los adenomas secretores de ACTH mediante me-
dición de cortisol libre en la orina y la respuesta a supresión con
dexametasona en dosis bajas (véase más adelante). Otras hormonas de
la parte anterior de la hipófisis —TSH, ACTH y LH/FSH— tam-
bién deben valorarse según se describió en la sección sobre evaluación
endocrina. En pacientes con respuesta exitosa debe realizarse evalua-
ción anual por si hubiera recurrencia tardía; después de microcirugía
no ocurre hipopituitarismo tardío. No se necesita MRI en pacientes
con función hipofisaria posoperatoria normal, pero debe utilizarse en
sujetos con enfermedad persistente o recurrente.
El seguimiento de pacientes tratados mediante radiación hipofisa-
ria también es esencial, porque la respuesta a la terapia puede retra-
sarse, y la incidencia de hipopituitarismo aumenta con el tiempo. Se
recomienda valoración endocrinológica anual tanto de la hormona
hipersecretada como de las otras hormonas hipofisarias.
1. PROLACTINOMAS
La hipersecreción de PRL es la anormalidad endocrina más común
debida a trastornos hipotálamo-hipofisarios, y la PRL es la hormona
secretada más comúnmente en exceso por adenomas hipofisarios.
Se piensa que la hipersecreción de PRL no sólo causa galactorrea,
sino también disfunción gonadal, y el uso de mediciones de la PRL
en la investigación de esos pacientes ha permitido el reconocimiento
de estos tumores secretores de PRL antes de la aparición de agranda-
miento de la silla turca, hipopituitarismo o deterioro visual. Así, la
PRL plasmática debe medirse en pacientes con galactorrea, sospecha
de disfunción hipotálamo-hipofisaria, o agrandamiento selar, y en
aquellos con disfunción gonadal inexplicable, incluso amenorrea, es-
terilidad, libido disminuida o impotencia (cuadro 4-11).
Anatomía patológica
Los adenomas hipofisarios secretores de PRL surgen más comúnmen-
te a partir de las alas laterales de la parte anterior de la hipófisis, pero
con la progresión llenan la silla turca y comprimen los lóbulos ante-
rior y posterior normales. El tamaño del tumor varía mucho desde
microadenomas hasta tumores invasivos con extensión extraselar. La
mayoría de los pacientes tiene microadenomas (esto es, tumores <1
cm de diámetro en el momento del diagnóstico).
Los prolactinomas por lo general tienen aspecto cromófobo con el
estudio histológico sistemático, lo que refleja la insuficiencia de las
técnicas usadas. Las células son pequeñas y uniformes, con núcleo
redondo u oval y citoplasma escaso, y los gránulos de secreción por lo
general no son visibles con las tinciones de rutina. El estroma contie-
ne una red capilar difusa.
El examen al microscopio electrónico muestra que las células de
prolactinoma contienen de manera característica gránulos de secre-
ción que por lo general varían de 100 a 500 nm de diámetro y son
esféricos. Se observan con menor frecuencia gránulos de mayor tama-
ño (400 a 500 nm) que son irregulares o tienen forma de media luna.
Las células muestran evidencia de actividad secretora, con un área de
Golgi grande, agrandamiento nucleolar, y retículo endoplasmático
prominente. Estudios inmunocitoquímicos de estos tumores han
confirmado que los gránulos de secreción de hecho contienen PRL.
Datos clínicos
Las manifestaciones clínicas de exceso de PRL son las mismas inde-
pendientemente de la causa (véase más adelante). Los datos clásicos
CUADRO 4–11
Indicaciones para la medición
de prolactina.
Galactorrea
Silla turca agrandada
Sospecha de tumor hipofisario
Hipogonadismo hipogonadotrópico
Amenorrea inexplicable
Hipogonadismo o esterilidad masculina inexplicable
04Gardner(065-114).indd 10104Gardner(065-114).indd 101 26/8/11 10:29:4226/8/11 10:29:42ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

122. 102 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis
son galactorrea y amenorrea en mujeres, y decremento de la libido o
impotencia en varones. Aunque la distribución de los prolactinomas
por sexos es casi igual, los microadenomas son mucho más comunes
en mujeres, quizá debido a reconocimiento más temprano de las
consecuencias endocrinas del exceso de PRL.
A. Galactorrea La galactorrea ocurre en la mayoría de las mujeres
con prolactinomas, y es mucho menos común en varones. Por lo ge-
neral no es espontánea, o puede presentarse sólo de manera transitoria
o intermitente. La ausencia de galactorrea a pesar de concentración
notoriamente alta de PRL probablemente se debe a deficiencia con-
comitante de las hormonas gonadales requeridas para iniciar la lacta-
ción (capítulo 16).
B. Disfunción gonadal
1. En mujeres—Hay amenorrea, oligomenorrea con anovulación, o
esterilidad en alrededor de 90% de las mujeres con prolactinomas.
Estos trastornos menstruales por lo general sobrevienen al mismo
tiempo que la galactorrea si está presente, pero pueden precederla
o seguirla. La amenorrea suele ser secundaria y puede seguir a un
embarazo o al uso de anticonceptivos orales. La amenorrea prima-
ria ocurre en una minoría de las pacientes que tienen inicio de la
hiperprolactinemia durante la adolescencia. Varios estudios que
muestran que la hiperprolactinemia ocurre en hasta 20% de pa-
cientes sin galactorrea ni otras manifestaciones de disfunción hi-
pofisaria, recalcan la necesidad de medir la PRL en pacientes con
amenorrea primaria o secundaria inexplicable. Se ha demostrado
que varias de estas pacientes tienen prolactinomas.
En estas mujeres la disfunción gonadal se debe a interferencia con
el eje hipotálamo-hipófisis-gonadal por la hiperprolactinemia y,
salvo en pacientes con adenomas grandes o invasivos, no se debe a
destrucción de las células secretoras de gonadotropina. Esto se ha
documentado por el regreso de la función menstrual después de
reducción de las concentraciones de PRL a lo normal mediante far-
macoterapia o extirpación quirúrgica del tumor. Aunque la concen-
tración basal de gonadotropina suele estar dentro del rango normal
a pesar de reducción de las cifras de esteroides sexuales en pacientes
hiperprolactinémicas, la PRL inhibe tanto la secreción pulsátil nor-
mal de LH y FSH como el aumento repentino de la secreción de LH
a la mitad del ciclo, lo que da por resultado anovulación. También
se inhibe el efecto de retroacción positiva del estrógeno sobre la
secreción de gonadotropina; de hecho, las pacientes con hiperprolac-
tinemia por lo general tienen deficiencia de estrógeno.
La deficiencia de estrógeno en mujeres con prolactinomas
puede acompañarse de decremento de la lubricación vaginal, otros
síntomas de deficiencia de estrógeno, y masa ósea baja según se
valora mediante densitometría ósea. Otros síntomas pueden
incluir aumento de peso, retención de líquido e irritabilidad.
También puede ocurrir hirsutismo, acompañado de concentración
plasmática alta de sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA).
Asimismo, las pacientes con hiperprolactinemia pueden sufrir
ansiedad y depresión. En estudios clínicos pequeños se ha mos-
trado que el tratamiento con agonistas de la dopamina mejora el
bienestar psicológico en estas pacientes.
2. En varones—En varones, el exceso de PRL en ocasiones también
puede causar galactorrea; empero, las manifestaciones habituales
son las de hipogonadismo. El síntoma inicial es decremento de la
libido, al cual tanto el paciente como el médico pueden no dar
importancia y considerar que se debe a factores psicosociales; así, el
reconocimiento de prolactinomas en varones a menudo se retrasa,
y la hiperprolactinemia notoria (PRL >200 ng/ml [9.1 nmol/L]) y
agrandamiento selar son habituales. Lamentablemente, los prolacti-
nomas en varones a menudo no se diagnostican sino hasta que
aparecen manifestaciones tardías, como cefalea, deterioro visual o
hipopituitarismo; casi todos esos pacientes tienen un antecedente de
disfunción sexual o gonadal. La concentración sérica de testosterona
es baja, y en presencia de concentración normal o subnormal de
gonadotropina, debe sospecharse exceso de PRL, al igual que otras
causas de disfunción hipotálamo-hipófisis-gonadal (véase la sección
sobre Hipopituitarismo). La impotencia también ocurre en varones
hiperprolactinémicos. No está clara su causa, porque el reemplazo
de testosterona puede no revertirla si no se corrige la hiperprolacti-
nemia. La esterilidad masculina acompañada por reducción del re-
cuento de espermatozoides es una molestia inicial menos común.
C. Progresión del tumor En general, el crecimiento de prolacti-
nomas es lento; en varios estudios se ha mostrado que casi ningún
microadenoma cambia de manera significativa de tamaño, y que los
macroadenomas tienden a crecer con mucha lentitud.
Diagnóstico diferencial
En el cuadro 4-8 se listan las muchas enfermedades relacionadas con
hiperprolactinemia. El embarazo, los trastornos hipotálamo-hipofisa-
rios, el hipotiroidismo primario y la ingestión de fármacos son las
causas más comunes.
Las lesiones hipotalámicas a menudo causan hipersecreción de PRL
al disminuir la secreción de dopamina que inhibe de manera tónica la
liberación de PRL; las lesiones pueden acompañarse por un panhipopi-
tuitarismo. De modo similar, el corte traumático o quirúrgico del tallo
hipofisario lleva a hiperprolactinemia e hipopituitarismo. Los ma-
croadenomas hipofisarios no funcionales a menudo causan hiperprolac-
tinemia leve por compresión del tallo hipofisario o del hipotálamo.
El embarazo lleva a un incremento fisiológico de la secreción de PRL;
la concentración aumenta a medida que continúa la gestación, y puede
alcanzar 200 ng/ml (9.1 nmol/L) durante el tercer trimestre. Después
del parto, la concentración basal de PRL disminuye gradualmente a lo
normal en un lapso de varias semanas, pero aumenta en respuesta al
amamantamiento. La hiperprolactinemia que persiste 6 a 12 meses o
más tiempo después del parto es una indicación para evaluación. La
concentración de PRL también es alta en recién nacidos normales.
Varios trastornos sistémicos llevan a hiperprolactinemia. El hipo-
tiroidismo primario es una causa común, y la medición de la función
tiroidea, y en especial de la TSH, debe formar parte de la evaluación.
En el hipotiroidismo primario, hay hiperplasia de células tanto tiro-
tropas como lactotropas, probablemente debido a hipersecreción de
TRH. Esto puede dar lugar a agrandamiento importante de la hipó-
fisis, que puede confundirse con un tumor hipofisario secretor de
PRL. La respuesta de PRL a la TRH por lo general está exagerada en
estos pacientes. La PRL también puede estar aumentada en sujetos
con enfermedad hepática, en particular en aquellos con cirrosis grave,
y en pacientes con insuficiencia renal crónica.
El exceso de PRL y la galactorrea también pueden sobrevenir por
enfermedad mamaria, estimulación de los pezones, enfermedad o le-
sión de la pared del tórax, y lesiones de la médula espinal. Estos
trastornos aumentan la secreción de PRL mediante estimulación de
vías neurales aferentes. Pueden observarse aumentos artefacto de la
concentración de PRL en presencia de anticuerpos anti-PRL o de
macroprolactinemia. En esta última, un complejo de alto peso mole-
cular de moléculas de PRL mantiene actividad inmunitaria, pero
bioactividad mínima o nula. La macroprolactinemia puede evaluarse
con precipitación de muestras de suero en polietilenglicol.
04Gardner(065-114).indd 10204Gardner(065-114).indd 102 26/8/11 10:29:4226/8/11 10:29:42ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

123. CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis 103
La causa más común de hiperprolactinemia es la ingestión de
fármacos, y debe obtenerse un interrogatorio cuidadoso al respecto.
Pueden ocurrir concentración alta de PRL, galactorrea y amenorrea
después de terapia con estrógeno o de uso de anticonceptivos orales,
pero su persistencia debe sugerir prolactinoma. Muchos otros fárma-
cos también causan aumento de la secreción de PRL y concentración
plasmática alta de esta última (cuadro 4-8). La concentración de PRL
por lo general es de menos de 200 ng/ml (9 nmol/L), y la evaluación
debe enfocarse en la suspensión de la droga o de la medicación, y
reevaluación del paciente después de varias semanas. Cuando no es
viable la suspensión de fármacos, los estudios neurorradiográficos, si
resultan anormales, por lo general excluyen prolactinoma.
Diagnóstico
A. Evaluación general La evaluación de pacientes con galactorrea
o disfunción gonadal inexplicable con cifras plasmáticas normales o
bajas de gonadotropina debe incluir primero un interrogatorio respec-
to al estado menstrual, embarazo, fertilidad, función sexual, y síntomas
de hipotiroidismo o hipopituitarismo. Debe documentarse el uso ac-
tual o previo de medicación, drogas ilícitas o terapia con estrógeno. Es
necesario establecer la concentración de PRL, gonadotropinas, pruebas
de función tiroidea y cifras de TSH basales, así como la testosterona
sérica en varones. Es necesario valorar la función hepática y renal. En
mujeres con amenorrea debe efectuarse una prueba de embarazo.
Las pacientes con galactorrea pero con menstruaciones normales
pueden no tener hiperprolactinemia, y por lo general no tienen prolacti-
nomas. Si la concentración de PRL es normal, se les puede tranquilizar y
dar seguimiento con mediciones de PRL secuenciales. Aquellas con cifras
altas requieren evaluación adicional, como se describe más adelante.
B. Diagnóstico específico Cuando se han excluido otras causas
de hiperprolactinemia, la causa más probable de hiperprolactinemia
persistente es un prolactinoma, en especial si hay hipogonadismo rela-
cionado. Dado que las pruebas de supresión y estimulación disponi-
bles en la actualidad no distinguen entre tumores secretores de PRL y
otras causas de hiperprolactinemia, el diagnóstico debe establecerse
mediante la evaluación tanto de las cifras basales de PRL como de es-
tudios neurorradiográficos. Los pacientes con tumores grandes e hiper-
prolactinemia notoria por lo general plantean pocas dificultades. Con
raras excepciones, la concentración basal de PRL de más de 200 a 300
ng/ml (9.1 a 13.7 nmol/L) es casi diagnóstica de prolactinoma. Ade-
más, dado que hay una correlación general entre el aumento de PRL y
el tamaño del adenoma hipofisario, estos pacientes por lo general tie-
nen agrandamiento selar y macroadenomas obvios. De modo pareci-
do, si la concentración basal de PRL es de 100 a 200 ng/ml (4.5 a 9.1
nmol/L), la causa por lo general es prolactinoma. Estos pacientes pue-
den tener microadenomas o macroadenomas; sin embargo, cuando las
cifras basales de PRL son de más de 100 ng/ml (4.5 nmol/L), el tumor
secretor de PRL por lo general es evidente en radiografías y, de nuevo,
el diagnóstico generalmente es sencillo. Los pacientes con hiperprolac-
tinemia leve a moderada (20 a 100 ng/ml [0.9 a 4.5 nmol/L]) plantean
la mayor dificultad en el diagnóstico, porque tanto los microadenomas
secretores de PRL como las muchas otras enfermedades que causan
hiperprolactinemia (cuadro 4-8) causan hipersecreción de PRL de este
grado. En esos pacientes, la MRI suele demostrar un microadenoma
hipofisario definido. Los estudios que sólo muestran anormalidades
menores o dudosas deben interpretarse con precaución, debido a la
alta incidencia de estudios positivos falsos en la población normal
(véase antes Evaluación neurorradiográfica). Dado que el diagnóstico
no se puede establecer o excluir en pacientes con estudios neurorradio-
gráficos normales o dudosos, requieren evaluación adicional o evalua-
ción seriada (véase más adelante). En pacientes con aumento modesto
de prolactina o macroadenomas pueden efectuarse diluciones de las
muestras de prolactina para excluir interferencia por el efecto de gancho
de dosis altas; las cantidades grandes de antígeno pueden alterar la
unión de antígeno-anticuerpo, lo que da por resultado mediciones de
prolactina erróneamente bajas en algunos inmunoensayos.
Tratamiento
En la mayoría de los pacientes con microadenomas secretores de PRL
pueden lograrse control satisfactorio de la hipersecreción de PRL,
cese de la galactorrea y regreso de la función gonadal normal. En
pacientes con hiperprolactinemia no debe inducirse la ovulación sin
evaluación cuidadosa de las características anatómicas de la hipófisis,
porque el embarazo puede causar expansión adicional de estos tumo-
res (véase adelante). Si bien casi ningún microadenoma progresa, se
recomienda tratar a estos pacientes para restituir concentración nor-
mal de estrógenos y fertilidad, y para prevenir osteoporosis temprana
secundaria a hipogonadismo persistente. Además, la terapia médica o
quirúrgica es más exitosa en estos pacientes que en aquellos con tu-
mores mayores. Todo paciente con macroadenomas secretores de PRL
debe recibir tratamiento, debido a los riesgos de expansión adicional
del tumor, hipopituitarismo y deterioro visual. Los pacientes con hi-
perprolactinemia e hipogonadismo persistentes, y resultados norma-
les en estudios neurorradiográficos —es decir, aquellos en quienes no
puede establecerse en definitiva el prolactinoma— pueden manejarse
mediante observación si el hipogonadismo es de corta duración. Aun
así, en pacientes cuyo hipogonadismo ha persistido durante más de 6
a 12 meses, deben usarse agonistas de la dopamina para suprimir la
secreción de PRL y restituir la función gonadal normal. En mujeres
con macroprolactinomas, la terapia de reemplazo de estrógeno sólo
debe iniciarse después de que se ha controlado la hipersecreción de
PRL mediante terapia con agonistas de la dopamina, puesto que el
estrógeno estimula la hiperplasia de células lactotropas y puede au-
mentar el tamaño del tumor. A este respecto, debe efectuarse medi-
ción periódica de la PRL sérica en mujeres con microadenomas que
están recibiendo terapia con estrógeno y que no están recibiendo
también terapia con agonistas de la dopamina.
A. Agonistas de dopamina La bromocriptina quedó disponible
en Estados Unidos hace más de 30 años, y fue la primera terapia
médica eficaz para adenomas hipofisarios; sin embargo, la cabergolina
es más potente, de acción mucho más prolongada, y se tolera mejor.
Por ende, la cabergolina se ha convertido en el mejor agonista de la
dopamina en la terapia de prolactinomas.
1. Bromocriptina—La bromocriptina estimula los receptores de do-
pamina, y tiene efectos en los ámbitos tanto hipotalámico como
hipofisario. Es una terapia eficaz para un adenoma hipofisario secre-
tor de PRL, e inhibe de manera directa la secreción de PRL por el
tumor. Dosis diarias de 2.5 a 5 mg a menudo son eficaces. De cual-
quier modo, en la actualidad, la cabergolina es la mejor terapia.
2. Cabergolina—La cabergolina, un agonista de la dopamina no de-
rivado del cornezuelo de centeno, más nuevo, se administra una o
dos veces a la semana, y tiene un mejor perfil de efectos secundarios
que la bromocriptina. Es igual de eficaz que esta última en la reduc-
ción del tamaño del macroadenoma, y es más eficaz para reducir la
04Gardner(065-114).indd 10304Gardner(065-114).indd 103 26/8/11 10:29:4226/8/11 10:29:42ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

124. 104 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis
concentración de PRL. Se ha utilizado de manera exitosa en la ma-
yoría de los pacientes previamente intolerantes o resistentes a la
bromocriptina. La cabergolina se debe empezar a una dosificación
de 0.25 mg dos veces por semana, y si es necesario aumentar a 0.5
mg dos veces por semana. Aunque varios estudios recientes han
demostrado asociaciones entre cabergolina y enfermedad de válvula
cardiaca en pacientes tratados por enfermedad de Parkinson, la val-
vulopatía importante en clínica en quienes reciben tratamiento para
prolactinoma parece ser rara, probablemente porque las dosis que se
utilizan para el manejo de los síntomas de parkinsonismo a menudo
son 20 a 30 veces más altas, y se administran a diario en lugar de dos
veces a la semana. El riesgo también parece relacionarse con la afini-
dad de diferentes agonistas de la dopamina por receptores de sero-
tonina valvulares (5-HT2B). En tanto no se disponga de estudios de
seguridad prospectivos de mayor tamaño, algunos expertos reco-
miendan evaluación ecocardiográfica en pacientes que se espera ne-
cesiten tratamiento a largo plazo, en especial en dosis altas.
a. Microadenomas—La cabergolina es exitosa en alrededor de
90% de los pacientes, y muy pocos muestran intolerancia o
resistencia. La corrección de la hiperprolactinemia permite la
recuperación de función gonadal normal; se restituyen la ovu-
lación y la fecundidad, de modo que debe recomendarse anti-
concepción mecánica si no se desea embarazo. La bromocriptina
induce ovulación en la mayoría de las pacientes que desean
quedar embarazadas. En estas pacientes con microadenomas, el
riesgo de expansión importante del adenoma durante el emba-
razo es de menos de 2%; sin embargo, tanto la paciente como
el médico deben estar conscientes de esta complicación poten-
cial. Datos actuales no indican un aumento del riesgo de emba-
razo múltiple, aborto o malformaciones fetales en embarazos
que ocurren en mujeres que están tomando agonistas de la
dopamina; sin embargo, es necesario dar instrucciones a las
pacientes de que suspendan estos fármacos en el momento del
primer periodo menstrual faltante, y que obtengan una prueba
de embarazo. Aunque todavía no se ha reportado toxicidad
tardía además de los efectos secundarios mencionados, en la
actualidad no se han respondido las preguntas acerca del posi-
ble riesgo a largo plazo. La hiperprolactinemia materna no debe
ser perjudicial para el feto; la prolactina aumenta normalmente
durante el embarazo, y no parece cruzar la placenta.
b. Macroadenomas—Los agonistas de la dopamina son eficaces
para controlar la hiperprolactinemia en pacientes con macroade-
nomas secretores de PRL aun cuando las cifras basales de PRL
son muy altas. Los agonistas de la dopamina pueden usarse
como terapia inicial o para controlar hiperprolactinemia resi-
dual en pacientes en quienes fracasó el tratamiento con inter-
vención quirúrgica o radioterapia. No deben usarse agonistas de
la dopamina para inducir ovulación y embarazo en mujeres con
macroadenomas no tratados, porque el riesgo de expansión del
tumor y de déficit visuales durante la parte más tardía del emba-
razo es de alrededor de 15 a 25%. En estas pacientes, antes de
inducir ovulación se debe disminuir el volumen del tumor con
terapia médica, o proceder a tratamiento quirúrgico.
Los agonistas de la dopamina normalizan la secreción de
PRL en alrededor de 60 a 70% de los pacientes con macroade-
nomas, y reducen también el tamaño del tumor en aproxima-
damente el mismo porcentaje de pacientes. La reducción del
tamaño del tumor puede ocurrir en un lapso de días a semanas
después de la institución de terapia. Estos fármacos se han
usado para restituir la visión en pacientes con extensión supra-
selar y compresión del quiasma importantes.
c. Remisión a largo plazo—Estudios actuales sugieren que 30 a
40% de los pacientes con microadenomas y macroadenomas
permanecerá en remisión a largo plazo después de suspensión
de la terapia con cabergolina de dos a tres años de duración
siempre y cuando tengan normalización de las cifras de PRL y
disminución del tamaño del tumor. Los macroadenomas de
mayor tamaño (>2.0 cm) tienen probabilidades de recurrir, y en
estos pacientes se debe continuar la terapia con agonistas de la
dopamina a largo plazo.
B. Tratamiento quirúrgico La microcirugía transesfenoidal es el
mejor procedimiento quirúrgico en pacientes con prolactinomas.
1. Microadenomas—En pacientes con microadenomas, la remisión,
según se mide por la restitución de concentración normal de PRL,
gestaciones normales, y cese de la galactorrea, se logra en 85 a 90%
de los casos. El éxito es más probable en pacientes con cifras basa-
les de PRL de menos de 200 ng/ml (9.1 nmol/L) y duración de la
amenorrea de menos de cinco años. En estas pacientes, la inciden-
cia de complicaciones quirúrgicas es de menos de 2%, y el hipo-
pituitarismo es una complicación rara. Así, en este grupo de pa-
cientes con microadenomas secretores de PRL, la hipersecreción
de PRL se puede corregir, restituirse la función gonadal, y preser-
varse la secreción de TSH y ACTH. Los índices de recurrencia
varían considerablemente en las series reportadas. En la experien-
cia de los autores, alrededor de 85% de los pacientes ha tenido
remisiones a largo plazo, y 15%, hiperprolactinemia recurrente.
2. Macroadenomas—La microcirugía transesfenoidal se considera
menos exitosa para restituir la secreción normal de PRL en pacientes
con macroadenomas; muchos médicos tratarían a estos pacien-
tes con agonistas de la dopamina solos. El resultado quirúrgico
guarda relación directa con el tamaño del tumor y con la concen-
tración basal de PRL. Así, en pacientes con tumores de 1 a 2 cm
de diámetro sin extensión extraselar y con cifras basales de PRL de
menos de 200 ng/ml (9.1 nmol/L), la intervención quirúrgica trans-
esfenoidal es exitosa en alrededor de 80% de los casos. En pacientes
con cifras basales más altas de PRL y tumores de mayor tamaño o
invasivos, la tasa de éxito —definida como resección completa del
tumor y restitución de la secreción basal de PRL— es de 25 a 50%.
Aunque la pérdida visual progresiva por la apoplejía hipofisaria es
una clara indicación para intervención quirúrgica, la mayoría de
estos pacientes debe tratarse con agonistas de la dopamina.
C. Radioterapia La radioterapia convencional se preserva para pa-
cientes con macroadenomas secretores de PRL que tienen hiperprolac-
tinemia persistente y que no han mostrado respuesta a intentos por
controlar sus adenomas hipofisarios con intervención quirúrgica o
agonistas de la dopamina. En este grupo de pacientes, la radioterapia
con 4 000 a 5 000 cGy previene la expansión adicional del tumor,
aunque la concentración de PRL por lo general no disminuye hasta el
rango normal. En alrededor de 50 a 60% de los pacientes ocurre dete-
rioro de la función de la parte anterior de la hipófisis. La experiencia
con radiocirugía con bisturí de rayos gamma en prolactinomas es limi-
tada, y se han reportado tasas de remisión y de reducción del volumen
del tumor con grados de éxito variables.
Selección de la terapia para prolactinomas
La selección de la terapia para prolactinomas depende de los deseos
del paciente, de sus planes respecto a embarazo si es mujer, y de su
tolerancia de terapia médica, y de la disponibilidad de un neurociru-
jano hábil.
A. Microadenomas Todos los pacientes deben tratarse para pre-
venir la progresión ocasional del tumor, la pérdida de masa ósea, y los
04Gardner(065-114).indd 10404Gardner(065-114).indd 104 26/8/11 10:29:4226/8/11 10:29:42ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

125. CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis 105
otros efectos del hipogonadismo prolongado. La terapia médica con
cabergolina restituye con eficacia la función gonadal normal y la fer-
tilidad, y el embarazo sólo conlleva un pequeño riesgo de expansión
del tumor. Las pacientes que muestran respuesta deben tratarse du-
rante dos a tres años, y después el fármaco se debe suspender para
determinar si ocurrirá remisión a largo plazo. Quienes tienen recu-
rrencia de la hiperprolactinemia después de suspender la cabergolina
pueden reanudar el fármaco u optar porque se les practique escisión
quirúrgica. La adenectomía transesfenoidal, sea inicialmente o des-
pués de un periodo de tratamiento con agonistas de la dopamina,
conlleva poco riesgo cuando es efectuada por un neurocirujano expe-
rimentado, y ofrece una probabilidad alta de remisión a largo plazo.
B. Macroadenomas La terapia quirúrgica primaria en estos pa-
cientes por lo general no da lugar a remisión a largo plazo, de modo
que la terapia médica es la mejor terapia primaria, en particular cuan-
do la concentración de PRL es de más de 200 ng/ml (9.1 nmol/L) y
el tumor mide más de 2 cm. Si bien la microcirugía transesfenoidal
disminuye con rapidez el tamaño del tumor y descomprime el tallo
hipofisario, el quiasma óptico y los senos cavernosos, por lo general
hay tumor e hiperprolactinemia residuales. Así, estos pacientes re-
quieren terapia adicional con agonistas de la dopamina. Aun cuando
el crecimiento del tumor y la secreción de PRL casi siempre pueden
controlarse mediante terapia médica, el fracaso de la terapéutica
puede depender de intolerancia al fármaco, poco apego a las indica-
ciones, o resistencia. La radioterapia se reserva para pacientes posqui-
rúrgicos con adenomas residuales que no se controlan con agonistas
de la dopamina.
2. ACROMEGALIA Y GIGANTISMO
Los adenomas hipofisarios secretores de GH ocupan el segundo lugar
en frecuencia luego de los prolactinomas, y causan los síndromes clí-
nicos clásicos de acromegalia y gigantismo.
Las manifestaciones clínicas características son la consecuencia de
hipersecreción crónica de GH, que a su vez lleva a generación excesi-
va de IGF-1, el mediador de casi todos los efectos de la GH (capítulo
6). Aunque el dato clásico es el crecimiento excesivo de hueso, el ex-
ceso de GH causa un trastorno sistémico generalizado con efectos
perjudiciales y aumento de la mortalidad, aunque los decesos rara vez
se deben a los efectos ocupadores de espacio o destructivos del adeno-
ma hipofisario en sí.
La acromegalia y el gigantismo casi siempre son consecutivos a un
adenoma hipofisario. La secreción ectópica de GHRH se ha identifi-
cado como otra causa de hipersecreción de GH y acromegalia en al-
gunos pacientes con tumores carcinoides o de células de los islotes.
Reportes de gangliocitomas secretores de GHRH intrahipofisarios en
contigüidad directa con adenomas de células somatotropas secretoras
de GH, y un reporte de hamartoma hipotalámico secretor de GHRH
en un paciente con acromegalia, proporcionan un enlace entre pro-
ducción ectópica y eutópica de GHRH. La secreción ectópica de GH
en sí es muy rara, pero se ha documentado en algunos tumores pul-
monares.
En adultos, la GH excesiva lleva a acromegalia, el síndrome que se
caracteriza por crecimiento excesivo local de hueso, en particular del
cráneo y la mandíbula. No ocurre crecimiento lineal, debido a fusión
previa de las epífisis de los huesos largos. Durante la niñez y la ado-
lescencia, el inicio de exceso de GH crónico lleva a gigantismo. La
mayoría de estos pacientes tiene hipogonadismo relacionado, que
retrasa el cierre epifisario, y la combinación de exceso de IGF-1 e
hipogonadismo lleva a una aceleración notoria del crecimiento lineal.
La mayoría de los pacientes con gigantismo también tiene datos de
acromegalia si la hipersecreción de GH persiste durante la adolescen-
cia y hasta la adultez.
Anatomía patológica
Los adenomas hipofisarios que causan acromegalia por lo general
miden más de 1 cm de diámetro cuando se establece el diagnóstico.
Estos tumores surgen a partir de las alas laterales de la parte anterior
de la hipófisis; menos de 10% se diagnostica como microadenomas.
Los adenomas secretores de GH son de dos tipos histológicos:
densamente y escasamente granulados. Como quiera que sea, no pa-
rece haber diferencia del grado de secreción de GH o de las manifes-
taciones clínicas en estos pacientes. Alrededor de 15% de los tumores
secretores de GH también contiene células lactotropas, y, así, estos
tumores hipersecretan tanto GH como PRL.
Etiología y patogenia
La secreción excesiva de GH hipofisaria casi siempre es un trastorno
hipofisario primario. En 40% de los adenomas secretores de GH se
ha identificado una mutación somática en la proteína G
s
que lleva a
producción excesiva de cAMP. La mayoría de los pacientes tiene ade-
nomas hipofisarios, por lo general de más de 1 cm de diámetro; la
hiperplasia sola es rara, y el examen histológico del tejido de la parte
anterior de la hipófisis no adenomatosa no muestra hiperplasia de
células somatotropas. Además, hay regreso de la concentración nor-
mal de GH y del control dinámico de la secreción de GH después de
extirpación selectiva del adenoma hipofisario.
Fisiopatología
En la acromegalia, la secreción de GH está aumentada, y su control
dinámico es anormal. La secreción permanece episódica; sin embar-
go, el número, la duración y la amplitud de los episodios de secreción
están aumentados, y ocurren de manera aleatoria durante todo el
periodo de 24 h. No se observa el aumento repentino nocturno ca-
racterístico de secreción, y hay respuestas anormales a la supresión y
estimulación. Así, se pierde la supresibilidad con glucosa (véase Diag-
nóstico, más adelante), y por lo general falta la estimulación de GH
mediante hipoglucemia. La TRH y la GnRH pueden causar libera-
ción de GH, mientras que estas sustancias normalmente no estimulan
la secreción de GH. La dopamina y los agonistas de la dopamina
como la bromocriptina y la apomorfina, que en circunstancias nor-
males estimulan la secreción de GH, paradójicamente causan supre-
sión de GH en alrededor de 70 a 80% de los pacientes con acrome-
galia.
Casi todos los efectos perjudiciales de la hipersecreción crónica de
GH se originan por su estimulación de cantidades excesivas de IGF-1
(capítulo 6), y la concentración plasmática de esta proteína está au-
mentada en la acromegalia. Los efectos promotores del crecimiento
del IGF-1 (síntesis de DNA, RNA y de proteína) llevan a la prolife-
ración característica de hueso, cartílago y tejidos blandos, e incremen-
to del tamaño de otros órganos, lo que produce las manifestaciones
clínicas clásicas de acromegalia. La resistencia a la insulina y la into-
lerancia a carbohidratos que se observan en la acromegalia parecen ser
efectos directos de la GH y no deberse al exceso de IGF-1.
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126. 106 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis
Datos clínicos
La incidencia de la acromegalia es casi igual en ambos sexos; la edad
media en el momento del diagnóstico es de aproximadamente 40
años, y la duración de los síntomas por lo general es de 5 a 10 años
antes de que se establezca el diagnóstico.
La acromegalia es un trastorno minusvalidante y desfigurante
crónico, con aumento de la morbilidad y la mortalidad tardías si no
se trata. Si bien se han descrito remisiones espontáneas, la evolución
es lentamente progresiva en la mayoría de los casos.
A. Síntomas y signos Las manifestaciones tempranas (cuadro
4-12) son proliferación de tejido blando, con agrandamiento de las
manos y los pies, y rasgos faciales toscos. Esto por lo general se acom-
paña de aumento de la sudoración, intolerancia al calor, piel grasosa,
fatiga y aumento de peso.
En el momento del diagnóstico la mayoría de los pacientes tiene
manifestaciones clásicas, y por lo general hay cambios acrales y de
tejidos blandos. Los cambios de hueso y cartílago afectan principal-
mente la cara y el cráneo. Estos cambios incluyen engrosamiento de
la bóveda craneal; aumento del tamaño de los senos frontales, que
lleva a la prominencia de los rebordes superorbitarios; agrandamiento
de la nariz, y crecimiento hacia abajo y hacia adelante de la mandíbu-
la, lo que lleva a prognatismo y dientes ampliamente separados. El
crecimiento de tejidos blandos también contribuye al aspecto facial,
con rasgos toscos e hinchazón facial e infraorbitaria. El crecimiento
de tejido blando afecta de manera predominante las manos y los pies;
son grandes, gruesos y voluminosos, con dedos de las manos y de los
pies romos, parecidos a pala (figura 4-18). Un apretón de manos vo-
luminoso y sudoroso frecuentemente sugiere el diagnóstico, y hay
aumentos de la talla de anillos, guantes y calzado. Se observa engro-
samiento generalizado de la piel, con aumento de la grasa y de la su-
doración. El acné, los quistes sebáceos y los acrocordones (apéndices
cutáneos y papilomas) son comunes, al igual que la acantosis nigricans
de las axilas y el cuello, y la hipertricosis en mujeres.
Estos cambios óseos y de tejido blando se acompañan de manifesta-
ciones sistémicas, que incluyen hiperhidrosis, intolerancia al calor, letar-
go, fatiga y aumento del requerimiento del sueño. La apnea del sueño,
tanto obstructiva como central, es muy común en pacientes con acro-
megalia. Esto tiene particular importancia para el anestesiólogo, quien
debe tomar precauciones especiales para proteger las vías respiratorias
durante intervención quirúrgica. Por lo general ocurre aumento mode-
rado de peso. Las parestesias, que por lo general se deben a compresión
del túnel carpiano, ocurren en 70% de los casos; las neuropatías sensi-
tivo-motoras son raras. El crecimiento excesivo de hueso y cartílago
lleva a artralgias y en casos de larga evolución a artritis degenerativa de
la columna vertebral, las caderas y las rodillas. Hay fotofobia de origen
desconocido en alrededor de la mitad de los pacientes, y es más proble-
mática en la luz solar brillante y durante la conducción nocturna.
El exceso de GH lleva a visceromegalia generalizada, evidente en
clínica como tiromegalia y agrandamiento de las glándulas salivales.
El agrandamiento de otros órganos por lo general no es detectable en
clínica.
Ocurre hipertensión en alrededor de 25% de los pacientes, y cardio-
megalia en aproximadamente 15%. El agrandamiento cardiaco puede
ser consecutivo a hipertensión, enfermedad aterosclerótica o, rara vez,
a miocardiopatía acromegálica. Se forman cálculos renales en 11%
como consecuencia de la hipercalciuria inducida por el exceso de GH.
Otras anormalidades endocrinas y metabólicas son comunes y
pueden deberse a exceso de GH o a efectos mecánicos del adenoma
hipofisario. La intolerancia a la glucosa y el hiperinsulinismo ocurren
en 50 y 70% de los enfermos, respectivamente, debido a resistencia a
la insulina inducida por GH. Se observa diabetes clínica manifiesta en
una minoría, y la cetoacidosis diabética es rara. Sobreviene hipogona-
dismo en 60% de los pacientes del sexo femenino y en 46% de los del
sexo masculino, y es de origen multifactorial; el crecimiento de tumor
y la compresión por el mismo pueden alterar la secreción de gonado-
tropina hipofisaria, y la hiperprolactinemia relacionada (véase más
adelante) o el efecto parecido al de la PRL de la secreción excesiva de
GH puede alterar la función de gonadotropina y gonadal. En varones,
la concentración plasmática total baja de testosterona puede deberse a
supresión de la concentración de globulina transportadora de hormo-
nas sexuales (SHBG) por GH; en estos casos, la concentración de
testosterona libre en el plasma puede ser normal, con función gonadal
normal. Con el diagnóstico más temprano, el hipotiroidismo y el hi-
poadrenalismo debidos a destrucción de la parte anterior de la hipó-
fisis normal son poco comunes, y sólo se presentan en 13 y 4% de los
enfermos, respectivamente. Sucede galactorrea en alrededor de 15%,
y por lo general se origina por hiperprolactinemia por un adenoma
hipofisario con una población celular mixta de células somatotropas y
lactotropas. En alrededor de 10% de los varones ocurre ginecomastia
de origen desconocido. Aunque la acromegalia puede ser un compo-
nente del síndrome de neoplasia endocrina múltiple (MEN) tipo 1, es
claramente poco común, y la hiperfunción paratiroidea o los tumores
de células de los islotes pancreáticos concomitantes son raros.
CUADRO 4–12
Manifestaciones clínicas
de acromegalia en 100 pacientes.
Manifestaciones de exceso de GH
Agrandamiento acral
Crecimiento excesivo de tejido blando
Hiperhidrosis
Letargo o fatiga
Aumento de peso
Parestesias
Dolor articular
Fotofobia
Papilomas
Hipertricosis
Bocio
Acantosis nigricans
Hipertensión
Cardiomegalia
Cálculos renales
100
a
100
88
87
73
70
69
46
45
33
32
29
24
16
11
Alteración de otras funciones endocrinas
Hiperinsulinemia
Intolerancia a la glucosa
Menstruaciones irregulares o amenorrea
Decremento de la libido, o impotencia
Hipotiroidismo
Galactorrea
Ginecomastia
Hipoadrenalismo
70
50
60
46
13
13
8
4
Manifestaciones locales
Silla agrandada
Cefalea
Déficit visual
90
65
20
a
Porcentaje de pacientes en quienes estuvieron presentes estas características.
Adaptado de Tyrrell JB, Wilson CB. Pituitary syndromes. En: Friesen SR, ed. Surgical
Endocrinology: Clinical Syndromes. Lippincott; 1978.
04Gardner(065-114).indd 10604Gardner(065-114).indd 106 26/8/11 10:29:4226/8/11 10:29:42ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

127. CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis 107
Cuando hay hipersecreción de GH durante muchos años, sobre-
vienen complicaciones tardías, entre ellas deformidad estética progre-
siva y artritis degenerativa incapacitante. Además, la mortalidad está
aumentada; después de los 45 años de edad, la tasa de mortalidad en
pacientes con acromegalia por aterosclerosis cardiovascular y cerebro-
vascular, enfermedades respiratorias y cáncer de colon es dos a cuatro
veces la de la población normal. La tasa de mortalidad tiende a ser
más alta en pacientes con hipertensión, enfermedad cardiovascular, o
diabetes mellitus clínica.
Las manifestaciones del adenoma hipofisario por ocupación de
espacio también son comunes en la acromegalia (p. ej., 65% de los
pacientes tiene cefalea). Si bien en series más antiguas por lo general
se observó deterioro visual, ahora sólo ocurre en 15 a 20%, porque
ahora la mayoría de los pacientes se diagnostica debido a las manifes-
taciones de exceso de GH.
B. Datos de laboratorio Además de aumentos del IGF-1 y de
la GH, la glucosa plasmática posprandial puede estar alta, y la insuli-
na sérica está aumentada en 70% de los casos. El fosfato sérico
alto (debido a incremento de la resorción en los túbulos renales) y la
hipercalciuria parecen deberse a efectos directos de la GH o el
IGF-1.
C. Estudios de imágenes Las radiografías simples (figura 4-19)
muestran agrandamiento de la silla turca en 90% de los pacientes.
También pueden observarse engrosamiento de la bóveda craneal,
agrandamiento de los senos frontal y maxilar, y agrandamiento de la
mandíbula. Las radiografías de la mano muestran aumento de la masa
de tejido blando, deformación en “punta de flecha” de las falanges
distales, aumento de la anchura de los cartílagos intraarticulares, y
cambios quísticos de los huesos del carpo. Las radiografías de los pies
FIGURA 4–18
Notorio incremento de la masa de tejido blando y dedos romos en un varón de mediana edad con acromegalia.
FIGURA 4–19
Signos radiográficos de acromegalia. Izquierda: Cráneo con silla turca y senos frontales agrandados, engrosamiento de la bóve-
da craneal, y agrandamiento de la mandíbula. Centro: Mano con hueso sesamoideo agrandado y sombras de tejido blando aumentadas. Derecha:
Almohadilla del talón engrosada. (Reproducida, con autorización, de Levin SR. Manifestations and treatment of acromegaly. Calif Med. 1972;116:57.)
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128. 108 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis
muestran cambios similares, y hay aumento del grosor de la almoha-
dilla del talón (normal, <22 mm).
Diagnóstico
La acromegalia por lo general es obvia en clínica y puede confirmarse
con facilidad mediante valoración de la secreción de GH; la concen-
tración de GH en ayuno basal (normal, 1 a 5 ng/ml [46 a 232
pmol/L]) es de más de 10 ng/ml (465 pmol/L) en más de 90% de los
pacientes, y varía desde 5 ng/ml (232 pmol/L) hasta más de 500 ng/
ml (23 000 pmol/L), con una media de aproximadamente 50 ng/ml
(2 300 pmol/L). Sin embargo, las mediciones únicas no son por
completo fiables, porque en la acromegalia la secreción de GH es
episódica, y porque otros estados o afecciones pueden aumentar la
secreción de GH (véase más adelante).
A. Supresión con glucosa La supresión con glucosa por vía oral
es la prueba dinámica más simple y más específica para acromegalia.
En sujetos sanos, la administración por vía oral de 100 g de glucosa
causa una reducción de la concentración de GH a menos de 1 ng/ml
(47 pmol/L) a los 60 min. En la acromegalia, la concentración de GH
puede disminuir, aumentar o no mostrar cambio; sin embargo, no
disminuye a menos de 1 ng/ml (47 pmol/L), y esta falta de respuesta
establece el diagnóstico.
Se han creado ensayos de GH supersensibles, y están quedando
disponibles en el comercio. Con estos ensayos, la mayoría de los in-
dividuos puede suprimir la concentración de GH a menos de 0.1 ng/
ml. De este modo, en el futuro cercano quizá sea necesario ajustar los
criterios antes expresados.
B. Medición del IGF-1 La medición del IGF-1 (capítulo 6) es un
medio útil para establecer el diagnóstico de hipersecreción de GH.
Los resultados del IGF-1 deben interpretarse de acuerdo con datos
normativos ajustados para edad y sexo. La concentración de IGF-1
refleja de manera directa la actividad de GH. El IGF-1 tiene una vida
media prolongada, de modo que la concentración del mismo fluctúa
mucho menos que la de la GH. La concentración de IGF-1 está alta
en la mayoría de los pacientes con acromegalia (los rangos normales
varían ampliamente en distintos laboratorios, y algunos ensayos co-
merciales no son fiables).
C. Ubicación del tumor La ubicación radiográfica del adenoma
hipofisario que está causando acromegalia por lo general es sencilla
(véase antes Evaluación neurorradiográfica). En la mayoría de los
pacientes, el sitio del tumor y el tamaño del mismo pueden demos-
trarse mediante MRI; 90% tiene tumores de más de 1 cm de diáme-
tro, que se visualizan con facilidad. En el raro paciente con resultados
normales en estudios neurorradiográficos, debe considerarse una
fuente ectópica extrahipofisaria de GH o GHRH. Si los estudios su-
gieren agrandamiento o hiperplasia hipofisario difuso, también debe
sospecharse GHRH ectópica.
Diagnóstico diferencial
A. Otras causas de hipersecreción de GH o de IGF-1 La pre-
sencia de datos clínicos de exceso de GH, secreción alta de GH e
IGF-1, y dinámica anormal de GH, junto con la demostración de un
tumor hipofisario mediante estudios neurorradiológicos, son diagnós-
ticas de acromegalia. Empero, en el diagnóstico diferencial deben
considerarse otros estados o enfermedades relacionados con hiperse-
creción de GH. Éstos incluyen ansiedad, ejercicio, enfermedad aguda,
insuficiencia renal crónica, cirrosis, inanición, malnutrición proteini-
cocalórica, anorexia nerviosa, y diabetes mellitus tipo 1 (insulinode-
pendiente). La terapia con estrógeno puede aumentar la capacidad de
respuesta de la GH a diversos estímulos. Estos estados o enfermedades
pueden relacionarse con supresibilidad anormal de GH por glucosa, y
con capacidad de respuesta anormal de la GH a la TRH; sin embargo,
los pacientes que tienen estas enfermedades no presentan manifesta-
ciones clínicas de exceso de GH y, así, se diferencian con facilidad de
pacientes con acromegalia. Además, los estados y enfermedades antes
listados no llevan a incremento de la concentración de IGF-1. El uso
de testosterona o del anticonceptivo acetato de medroxiprogestero-
na de depósito se ha relacionado con aumentos modestos de IGF-1.
B. Secreción ectópica de GH o GHRH Estos raros pacientes con
acromegalia debida a la secreción ectópica de GH o GHRH tienen
manifestaciones clínicas típicas de acromegalia. Esto puede ocurrir en
el carcinoma pulmonar, tumores carcinoides, y tumores de células de
los islotes pancreáticos. Estos síndromes deben sospecharse en pacientes
con un tumor extrahipofisario conocido que tengan exceso de GH, o
en aquellos con datos clínicos o bioquímicos de acromegalia en quienes
se practican procedimientos radiográficos que muestran hipófisis nor-
mal o que sugieren agrandamiento o hiperplasia hipofisario difuso.
Tratamiento
Todos los pacientes con acromegalia deben recibir tratamiento para
suspender la progresión del trastorno y para prevenir complicaciones
tardías y mortalidad excesiva. Los objetivos de la terapia son extirpa-
ción del tumor hipofisario o destrucción del mismo, reversión de la
hipersecreción de GH, y mantenimiento de la función de las partes
anterior y posterior de la hipófisis. Estos objetivos en la actualidad
pueden alcanzarse en la mayoría de los pacientes, en especial aquellos
con tumores de menor tamaño o con sólo hipersecreción moderada
de GH. En pacientes con tumores grandes que tienen hipersecreción
notoria de GH, por lo general se requieren varias terapias para lograr
secreción normal de GH.
Los criterios para una respuesta adecuada a la terapia siguen evo-
lucionando. En reportes recientes se describió aumento de la morta-
lidad tardía en pacientes con cifras de GH mediante radioinmunoen-
sayo de más de 2.5 ng/ml (116 pmol/L) después de terapia. Por
consiguiente, las pautas actuales para la remisión son una GH en
ayuno de 1 ng/ml (47 pmol/L) o menos, y una GH suprimida con
glucosa de 1 ng/ml (47 pmol/L) o menos, acompañada por concen-
tración normal de IGF-1.
La mejor terapia inicial es la microcirugía transesfenoidal debido
a su tasa de éxito alta, reducción rápida de la concentración de GH,
incidencia baja de hipopituitarismo posoperatorio, y tasa de morbili-
dad quirúrgica baja. Los enfermos con hipersecreción persistente de
GH después de intervención quirúrgica en la actualidad deben recibir
tratamiento médico con análogos de la somatostatina, agonistas de la
dopamina, o un agonista de receptor de GH. La radioterapia debe
reservarse para sujetos con respuestas inadecuadas a intervención
quirúrgica y terapia médica.
A. Tratamiento quirúrgico La extirpación transesfenoidal selecti-
va de adenoma es el mejor procedimiento; la craneotomía se necesita en
el raro paciente en quien la extensión supraselar importante impide la
vía de acceso transesfenoidal. En alrededor de 60 a 80% de los pacientes
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129. CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis 109
se logra reducción exitosa de la concentración de GH. Se logra éxito en
más de 80% de aquellos con tumores pequeños o de tamaño moderado
(<2 cm), mientras que ocurren respuestas exitosas en sólo 30 a 60% de
aquellos con tumores de mayor tamaño y concentración de GH basal
de más de 50 ng/ml (2 325 pmol/L) —y particularmente en aquellos
con extensión extraselar importante del adenoma—. Los índices de re-
currencia en aquellos con una respuesta inicial exitosa son bajos (alrede-
dor de 5% de los pacientes en la institución donde laboran los autores).
Las complicaciones quirúrgicas (véase antes) ocurren en menos de 2%.
B. Tratamiento médico El acetato de octreótido, un análogo de
la somatostatina, fue la primera terapia médica eficaz para pacientes
con acromegalia. Aun así, se requerían dosis altas del fármaco (100 a
500 μg) por vía subcutánea tres veces al día. Su uso en acromegalia
ha quedado sustituido por análogos de la somatostatina de liberación
sostenida, con actividades que duran hasta un mes. Las preparaciones
incluyen octreótido LAR (de liberación de acción prolongada [Long
Acting Release]) y acetato de lanreótido administrado mediante inyec-
ción cada cuatro semanas. El octreótido LAR normaliza las concen-
traciones de GH e IGF-1 en 75% de los pacientes cuando se usa en
dosis de 20 a 40 mg/mes; como quiera que sea, la reducción de tumor
ocurre en un porcentaje mucho menor. Estos agentes de acción pro-
longada se han convertido en la mejor terapia para pacientes con hi-
persecreción residual de GH después de intervención quirúrgica. Los
efectos secundarios de esta clase de agentes constan principalmente de
síntomas gastrointestinales y la formación de cálculos biliares. En al-
gunos estudios se ha reportado deterioro de la tolerancia a la glucosa.
El agonista de la dopamina cabergolina normaliza la concentración de
IGF-1 en alrededor de 30% de los pacientes acromegálicos cuando se
usa en dosis de 1 a 2 mg/semana; de cualquier modo, no se ha usado
comúnmente como monoterapia. Cuando se añade cabergolina a la
terapia con análogo de somatostatina, aumenta el número de pacien-
tes con normalización de las cifras de GH e IGF-1.
El pegvisomant, la terapia médica más reciente para acromegalia, es
un antagonista de los receptores de GH. En dosis de 10 a 20 mg/día
administrados mediante inyección subcutánea, reduce la concentra-
ción de IGF-1 a lo normal en más de 90% de los pacientes. Aunque
hay preocupaciones respecto a la secreción excesiva continua de GH y
posible progresión del tumor, hasta la fecha no han surgido problemas
serios. El pegvisomant es eficaz, pero su uso queda limitado por el costo
y por la necesidad de inyección diaria. Por consiguiente, en la actuali-
dad se usa principalmente en los enfermos en quienes ha fracasado la
terapia con intervención quirúrgica y análogos de la somatostatina.
C. Radioterapia La radiación con supervoltaje convencional en
dosis de 4 500 a 5 000 cGy, aunque finalmente es exitosa en 60 a
80% de los pacientes, no debe usarse, porque las cifras de GH pueden
no volver a lo normal sino hasta 10 a 15 años después de la terapia.
En una serie, la concentración de GH fue de menos de 10 ng/ml (460
pmol/L) en sólo 38% de los pacientes a los dos años del tratamiento;
sin embargo, a los 5 y 10 años, 73 y 81% había alcanzado esas cifras.
La incidencia de hipopituitarismo es apreciable, y en esta serie ocurrió
hipotiroidismo en 19%, hipoadrenalismo en 38%, e hipogonadismo
en aproximadamente 50 a 60% de los pacientes, como consecuencia
de radioterapia. También se ha usado radiocirugía con bisturí de rayos
gamma para tumores confinados a la silla turca. Las series actuales,
aunque limitadas, sugieren tasas de remisión de alrededor de 50 a
70% a los dos años después de terapia.
Respuesta al tratamiento
En pacientes con reducción exitosa de la hipersecreción de GH, hay
cese del crecimiento óseo excesivo. Además, estos enfermos experi-
mentan considerable mejoría clínica, incluso reducción de la masa de
tejido blando de las extremidades, decremento de la hinchazón facial,
aumento de la energía, y cese de la hiperhidrosis, la intolerancia al
calor y la piel grasosa. Los cambios óseos típicamente no muestran
regresión. La cefalea, el síndrome del túnel carpiano, las artralgias,
apnea del sueño y fotofobia también son reversibles con terapia exi-
tosa. La intolerancia a la glucosa y la hiperinsulinemia, así como la
hipercalciuria, también se revierten en la mayoría de los afectados.
En estudios recientes también se ha mostrado que la mortalidad
excesiva relacionada con acromegalia puede revertirse si se normaliza
la concentración de GH.
Seguimiento después de tratamiento
La valoración después del tratamiento incluye evaluación de la secre-
ción de GH, la función de la parte anterior de la hipófisis, y el tamaño
del tumor. Los pacientes en quienes se practica intervención quirúrgi-
ca deben observarse cuatro a ocho semanas después de la operación
para valorar la secreción de GH y la función de la hipófisis. Quienes
tienen hipersecreción persistente de GH (>1 ng/dl [47 pmol/L])
deben recibir terapia adicional con análogos de la somatostatina. En
pacientes con cifras posoperatorias de GH de menos de 1 ng/ml (47
pmol/L) deben practicarse cuantificaciones de seguimiento de GH y
de IGF-1 a intervalos de seis meses durante dos años, y cada año a
partir de entonces a fin de excluir recurrencias. Los aumentos recu-
rrentes de IGF-1 deben dar pie a repetición de la MRI de la silla turca.
No ocurre hipopituitarismo tardío después de intervención quirúrgica
sola. La terapia de reemplazo en sujetos con antecedente de acromega-
lia e hipopituitarismo es controvertida, y se necesitan más estudios.
3. ADENOMAS HIPOFISARIOS SECRETORES
DE ACTH: ENFERMEDAD DE CUSHING
En 1932, Harvey Cushing documentó la presencia de pequeños ade-
nomas hipofisarios basófilos en seis de ocho pacientes con datos clí-
nicos de hiperfunción corticosuprarrenal. Años más tarde, se identifi-
có hipersecreción de ACTH a partir de estos tumores, y se encontró
que era la causa de hiperplasia suprarrenal bilateral. La hipersecreción
hipofisaria de ACTH (enfermedad de Cushing) ahora se reconoce
como la causa más común de hipercortisolismo espontáneo (síndro-
me de Cushing), y debe distinguirse de las otras formas de exceso de
adrenocorticosteroide —síndrome de ACTH ectópica y tumores su-
prarrenales (capítulo 9)—.
Anatomía patológica
En la mayoría de los pacientes con enfermedad de Cushing hay tu-
mores hipofisarios secretores de ACTH. Estos tumores por lo general
son microadenomas benignos de menos de 10 mm de diámetro; 50%
mide 5 mm o menos de diámetro, y se han descrito microadenomas
tan pequeños como de 1 mm. Estos tumores en la enfermedad de
Cushing son adenomas basófilos o cromófobos, y pueden encontrar-
se en cualquier lugar dentro de la parte anterior de la hipófisis. Rara
vez, los tumores secretores de ACTH son grandes, con tendencias
invasivas, y rara vez se han reportado tumores malignos.
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130. 110 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis
El estudio histológico revela que los tumores están compuestos de
láminas compactas de células bien granuladas, uniformes (tamaño del
gránulo, 200 a 700 nm mediante microscopia electrónica) con una
disposición sinusoidal y un contenido alto de ACTH y sus péptidos
relacionados (β-LPH, β-endorfinas). A menudo se observa una zona
de hialinización perinuclear (cambios de Crooke) como resultado de
exposición de las células corticotropas a hipercortisolismo prolonga-
do. Un dato ultraestructural específico en estos adenomas es el depó-
sito de fascículos de microfilamentos perinucleares que rodean el nú-
cleo; éstos son el equivalente ultraestructural de los cambios hialinos
de Crooke observados en la microscopia óptica. En contraste con las
células de adenoma, el contenido de ACTH en la porción de la parte
anterior de la hipófisis no afectada por el tumor está disminuido.
En raras ocasiones se presenta hiperplasia difusa de células cortico-
tropas de la parte anterior de la hipófisis o hiperplasia adenomatosa,
que se cree que sobreviene por hipersecreción de CRH.
En la enfermedad de Cushing las glándulas suprarrenales están
agrandadas; pesan 12 a 24 g (normal, 8 a 10 g). El examen al micros-
copio muestra corteza engrosada debido a hiperplasia de las zonas
tanto reticular como fasciculada; la zona glomerulosa es normal. En
algunos casos, los adenomas hipofisarios secretores de ACTH causan
hiperplasia nodular bilateral; las suprarrenales muestran hiperplasia
cortical bilateral difusa y la presencia de uno o más nódulos que va-
rían desde microscópicos hasta de varios centímetros de diámetro; los
nódulos pequeños múltiples son los más comunes.
Patogenia
El peso de la evidencia actual señala que la enfermedad de Cushing
es un trastorno primario de la hipófisis, y que las anormalidades hi-
potalámicas son secundarias a hipercortisolismo. Las anormalidades
endocrinas en la enfermedad de Cushing son como sigue: 1) hiperse-
creción de ACTH, con hiperplasia corticosuprarrenal bilateral e hi-
percortisolismo; 2) falta de la periodicidad circadiana de la secreción
de ACTH y cortisol; 3) falta de capacidad de respuesta de la ACTH
y el cortisol al estrés (hipoglucemia o intervención quirúrgica); 4)
retroacción negativa anormal de la secreción de ACTH por glucocor-
ticoides, y 5) capacidad de respuesta subnormal de la GH, la TSH y
las gonadotropinas a la estimulación.
La evidencia de que la enfermedad de Cushing es un trastorno
hipofisario primario se basa en la frecuencia alta de adenomas hipofi-
sarios, la respuesta a su extirpación, y la interpretación de anormali-
dades hipotalámicas como secundarias a hipercortisolismo. Además,
en estudios moleculares se ha encontrado que casi todos los adenomas
de células corticotropas son monoclonales. Estos datos sugieren que
la hipersecreción de ACTH surge a partir de un adenoma hipofisario
que se desarrolla de manera espontánea, y que el hipercortisolismo
resultante suprime el eje hipotálamo-hipofisario normal y la libera-
ción de CRH, lo que suprime la regulación hipotalámica de la varia-
bilidad circadiana y de la capacidad de respuesta al estrés.
El análisis de la respuesta a la terapia mediante microcirugía de la
hipófisis proporcionó cierta información acerca de la patogenia de la en-
fermedad de Cushing. La extirpación selectiva de microadenomas hipo-
fisarios mediante microcirugía transesfenoidal corrige la hipersecreción
de ACTH y el hipercortisolismo en la mayoría de los pacientes. Des-
pués de extirpación selectiva del adenoma hipofisario, los que siguen
vuelven a lo normal: la ritmicidad circadiana de la ACTH y el cortisol,
la capacidad de respuesta del eje hipotálamo-hipófisis al estrés hipoglucé-
mico, y la supresibilidad de la secreción de cortisol con dexametasona.
Datos clínicos
La enfermedad de Cushing se presenta con los signos y síntomas de
hipercortisolismo y exceso de andrógenos suprarrenales (capítulo 9).
El inicio de estos datos por lo general es insidioso; se desarrollan al
cabo de meses o años. La obesidad (con distribución predominante-
mente central de la grasa), la hipertensión, la intolerancia a la glucosa,
y la disfunción gonadal (amenorrea o impotencia) son datos comu-
nes. Otras manifestaciones comunes son facies de luna llena (redon-
deada), plétora, osteopenia, debilidad de músculos proximales, for-
mación fácil de equimosis, alteraciones psicológicas, estrías violáceas,
hirsutismo, acné, cicatrización inadecuada de heridas, y micosis su-
perficiales. A diferencia de los pacientes que padecen la forma clásica
del síndrome de ACTH ectópica, los individuos con enfermedad de
Cushing rara vez tienen hipopotasemia, pérdida de peso, anemia o
hiperpigmentación. La virilización, que se observa ocasionalmente en
sujetos con carcinoma suprarrenal, es poco común en la enfermedad
de Cushing. Los síntomas clínicos relacionados con el tumor prima-
rio secretor de ACTH en sí, como cefalea o deterioro visual, son raros
debido al tamaño pequeño de estos adenomas.
El rango de edad habitual es de 20 a 40 años, pero se ha reportado
enfermedad de Cushing en lactantes y en pacientes de más de 70 años
de edad. La proporción entre mujeres y varones es de aproximada-
mente 8:1. En contraste, el síndrome de ACTH ectópica predomina
en varones (proporción entre varones y mujeres de 3:1).
Diagnóstico
El paso inicial en el diagnóstico de adenoma hipofisario secretor de
ACTH es la documentación de hipercortisolismo endógeno que se
confirma por incremento de la secreción de cortisol libre en la orina,
supresibilidad anormal de cortisol ante dexametasona en dosis bajas, o
resultados anormales en la medición de cortisol salival a horas avanza-
das de la noche, o todas o una combinación de las anteriores. La dife-
renciación entre un tumor hipofisario secretor de ACTH y otras cau-
sas de hipercortisolismo debe basarse en estudios bioquímicos, incluso
la medición de la concentración plasmática basal de ACTH, y mues-
treo venoso central, para detectar un gradiente central-periférico de la
concentración de ACTH (capítulo 9). En el capítulo 9 se presentan el
diagnóstico y el diagnóstico diferencial del síndrome de Cushing.
Tratamiento
La microcirugía transesfenoidal es el mejor procedimiento en la en-
fermedad de Cushing. A continuación se comentan varias otras tera-
pias —operatoria, radiológica, farmacológica—.
A. Tratamiento quirúrgico La resección transesfenoidal selectiva
de adenomas hipofisarios secretores de ACTH es el mejor tratamien-
to inicial. En el momento de la operación, se requiere exploración
meticulosa del contenido intraselar por un neurocirujano experimen-
tado. Se extirpa de manera selectiva el tumor, que por lo general se
encuentra dentro del tejido del lóbulo anterior, y se deja intacta la
glándula normal.
En alrededor de 85% de los pacientes con microadenomas, la
microcirugía selectiva es exitosa en la corrección del hipercortisolis-
mo. El daño quirúrgico de la función de la parte anterior de la hipó-
fisis es raro, pero la mayoría de los pacientes presenta insuficiencia
corticosuprarrenal secundaria transitoria que requiere apoyo posope-
ratorio con glucocorticoides en tanto se recupera el eje hipotálamo-
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131. CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis 111
hipófisis-suprarrenal, generalmente en 2 a 18 meses. Sin embargo, en
la actualidad no está claro el papel de la hipofisectomía total; la hemi-
hipofisectomía basada en lateralización del muestreo venoso central
sólo es exitosa en alrededor de 50 a 70% de los pacientes.
En contraste, la intervención quirúrgica transesfenoidal única-
mente es exitosa en 25% de 10 a 15% de pacientes con enfermedad
de Cushing que muestran macroadenomas hipofisarios, o en aquellos
con extensión extraselar del tumor.
Ocurre diabetes insípida transitoria en alrededor de 10% de los
pacientes, pero otras complicaciones quirúrgicas (p. ej., hemorragia,
rinorrea de líquido cefalorraquídeo, infección, deterioro visual, diabe-
tes insípida permanente) son raras. El hipopituitarismo sólo ocurre en
pacientes en quienes se practica hipofisectomía total.
Antes de la introducción de microcirugía hipofisaria, la adrenalec-
tomía total bilateral era el tratamiento preferido de enfermedad de
Cushing, y aún puede emplearse en pacientes en quienes fracasan
otras terapias. La adrenalectomía total, que ahora puede realizarse por
vía laparoscópica, corrige el hipercortisolismo pero produce hipoadre-
nalismo permanente, lo que exige terapia con glucocorticoide y mi-
neralocorticoides de por vida. El adenoma hipofisario secretor de
ACTH persiste y puede progresar, lo que causa hiperpigmentación y
complicaciones invasivas (síndrome de Nelson; véase más adelante).
La adrenalectomía total en ocasiones puede ir seguida por hipercorti-
solismo persistente, puesto que la hipersecreción de ACTH estimula
remanentes o restos congénitos suprarrenales.
B. Radioterapia La radioterapia convencional de la hipófisis es
beneficiosa en pacientes que tienen enfermedad persistente o recu-
rrente después de microcirugía hipofisaria. En estos sujetos, las tasas
de remisión reportadas son de 55 a 70% a los uno a tres años des-
pués de la radioterapia.
Con radiocirugía con bisturí de rayos gamma se logran tasas de
remisión de 65 a 75%. No obstante, como se mencionó, ambas for-
mas de radioterapia causan pérdida tardía de la función hipofisaria
en más de 50% de los pacientes, y pueden ocurrir déficit visuales con
daño del quiasma óptico o de pares craneales.
C. Tratamiento médico Los fármacos que inhiben la secreción
suprarrenal de cortisol son útiles en la enfermedad de Cushing, a
menudo como terapia coadyuvante (capítulo 9). Ningún fármaco
disponible en la actualidad suprime de manera exitosa la secreción
hipofisaria de ACTH.
Se ha encontrado que el ketoconazol, un derivado imidazol, inhibe
la biosíntesis de esteroides suprarrenales. Inhibe las enzimas del citocro-
mo P450, P450scc y P450c11. En dosis diarias de 600 a 1 200 mg, el
ketoconazol ha sido eficaz en el manejo del síndrome de Cushing. Em-
pero, la hepatotoxicidad es común, pero puede ser transitoria. La meti-
rapona, que inhibe la P450c11, y la aminoglutetimida, que inhibe la
P450scc, también se han utilizado para reducir la hipersecreción de cor-
tisol. La metirapona sólo está disponible de manera directa por medio del
fabricante, y la aminoglutetimida ya no se fabrica en Estados Unidos.
El uso de estos fármacos se acompaña de incremento de la concen-
tración de ACTH que puede vencer la inhibición de enzima. Además,
causan efectos secundarios gastrointestinales que pueden limitar su
eficacia. Con el uso combinado de estos fármacos se obtiene el con-
trol más eficaz del hipercortisolismo, con menos efectos secundarios.
No se dispone de datos adecuados acerca del uso a largo plazo de estos
medicamentos como monoterapia de enfermedad de Cushing. Así,
en circunstancias ordinarias el ketoconazol y la aminoglutetimida se
utilizan mientras se está esperando una respuesta a la terapia, o en la
preparación de pacientes para intervención quirúrgica.
El fármaco adrenolítico mitotano da por resultado atrofia supra-
renal, predominantemente en las zonas fasciculada y reticular. Se
logra remisión del hipercortisolismo en alrededor de 80% de los pa-
cientes con enfermedad de Cushing, pero la mayoría muestra recaída
después de que se suspende el tratamiento. La terapia con mitotano
queda limitada por la respuesta tardía, que puede requerir semanas a
meses, y por los efectos secundarios frecuentes, entre ellos náusea,
vómito, diarrea, somnolencia y exantema cutáneo, graves.
El agente para la inducción de anestesia etomidato inhibe la
P450c11. Debe administrarse por vía intravenosa, y por lo general se
reserva para casos de hipercortisolismo que ponen en peligro la vida,
resistentes a la terapia convencional, o cuando los medicamentos por
vía oral están contraindicados.
La inhibición farmacológica de la secreción de ACTH en la enfer-
medad de Cushing también se ha intentado con ciproheptadina,
bromocriptina y cabergolina. Sin embargo, pocos pacientes han teni-
do respuestas exitosas, y no se recomienda el uso de estos agentes.
4. SÍNDROME DE NELSON
La aparición clínica de un adenoma hipofisario secretor de ACTH
después de adrenalectomía bilateral como terapia inicial para enfer-
medad de Cushing fue descrita por vez primera por Nelson y colabo-
radores en 1958. Sin embargo, con la evolución de la microcirugía
hipofisaria como la terapia inicial para enfermedad de Cushing, el
síndrome de Nelson ahora es raro.
Patogenia
Ahora parece probable que el síndrome de Nelson representa la pro-
gresión clínica de un adenoma preexistente después de que se elimina
la restricción del hipercortisolismo sobre la secreción de ACTH y
el crecimiento del tumor. De este modo, luego de adrenalectomía, el
efecto supresor del cortisol ya no está presente, aumenta la secreción
de ACTH, y el adenoma hipofisario puede progresar.
Incidencia
Antes del desarrollo de la intervención quirúrgica transesfenoidal,
cuando la adrenalectomía bilateral era la terapia inicial para enferme-
dad de Cushing, la incidencia de síndrome de Nelson variaba de 10 a
78% dependiendo de los criterios diagnósticos (capítulo 9). En una
serie, alrededor de 30% de los pacientes adrenalectomizados por enfer-
medad de Cushing presentó síndrome de Nelson clásico, con hiperpig-
mentación progresiva y un tumor secretor de ACTH obvio; otro 50%
presentó evidencia de un microadenoma sin progresión notoria, y
aproximadamente 20% nunca presentó un tumor progresivo. Las ra-
zones de estas diferencias en la conducta clínica son inciertas. La radio-
terapia hipofisaria profiláctica es controvertida. En la actualidad,
cuando se utiliza adrenalectomía sólo en aquellos pacientes en quienes
fracasa la microcirugía hipofisaria, la incidencia de síndrome de Nelson
es de menos de 10%. De cualquier modo, después de adrenalectomía
bilateral en pacientes con enfermedad de Cushing se requiere examen
continuo, incluso la concentración plasmática de ACTH, y MRI.
Datos clínicos
Los tumores hipofisarios en pacientes con síndrome de Nelson clásico
pueden estar entre los más agresivos y de crecimiento más rápido de
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132. 112 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis
todos los tumores hipofisarios. Estos pacientes se presentan con hiper-
pigmentación y con manifestaciones de una lesión de masa intraselar en
expansión. Pueden ocurrir defectos del campo visual, cefalea, invasión
del seno cavernoso con parálisis de músculos extraoculares, e incluso
cambios malignos con metástasis locales o a distancia. La evolución de
estos tumores también puede complicarse por apoplejía hipofisaria.
Diagnóstico
Hay aumento notorio de la concentración plasmática de ACTH, por
lo general por arriba de 1 000 pg/ ml (222 pmol/L), y a menudo de
hasta 10 000 pg/ml (2 220 pmol/L). La MRI define la extensión del
tumor.
Tratamiento
El modo de tratamiento inicial consiste en intervención quirúrgica
hipofisaria mediante la vía de acceso transesfenoidal. Por lo general es
imposible la resección completa, debido al tamaño grande de estos
tumores. En pacientes con tumor residual o extensión extraselar se
emplea radioterapia convencional o radiocirugía con bisturí de rayos
gamma, posoperatoria.
5. ADENOMAS HIPOFISARIOS
SECRETORES DE TIROTROPINA
Los adenomas hipofisarios secretores de TSH son tumores raros que
se manifiestan como hipertiroidismo con bocio en presencia de TSH
alta. Los pacientes con tumores secretores de TSH a menudo son re-
sistentes a la terapia tiroidea ablativa sistemática; requieren dosis
grandes, a menudo múltiples, de
131
I, y varias operaciones para el
control de tirotoxicosis. En el estudio histológico, los tumores son
adenomas cromófobos. A menudo son muy grandes y causan deterio-
ro visual, que alerta al médico respecto a una anormalidad de la hipó-
fisis. Los pacientes que tienen estos tumores no presentan manifesta-
ciones sistémicas extratiroideas de enfermedad de Graves, como
oftalmopatía o dermopatía.
El diagnóstico se basa en datos de hipertiroidismo (T
4
o T
3
alta)
con TSH y subunidad alfa séricas altas, y estudios neurorradiológicos
congruentes con tumor hipofisario. El diagnóstico diferencial incluye
a los pacientes con hipotiroidismo primario (insuficiencia tiroidea)
que presentan hiperplasia importante de células tirotropas y lactotro-
pas hipofisarias con agrandamiento de la silla turca y extensión supra-
selar ocasional. Estos pacientes pueden identificarse mediante sínto-
mas de hipotiroidismo y concentración baja de hormona tiroidea. La
resistencia a hormona tiroidea puede ser más difícil de excluir puesto
que las concentraciones de T
4
y T
3
también pueden estar altas. Sin
embargo, estos pacientes tienden a ser eutiroideos o hipotiroideos en
clínica, tienen un antecedente familiar de resistencia a hormona tiroi-
dea, y por lo general no se presentan con masas selares. En estos pa-
cientes por lo general no hay concentración alta de subunidad alfa.
El tratamiento debe dirigirse inicialmente al adenoma mediante la
vía de acceso microquirúrgica transesfenoidal. Empero, por lo general se
requiere terapia adicional debido al gran tamaño de estos adenomas.
Los análogos de la somatostatina, administrados en dosis similares
a las que se usan para el tratamiento de acromegalia (véase antes),
normalizan las cifras de TSH y T
4
en más de 70% de estos pacientes.
Se ha observado disminución del tamaño del tumor en alrededor de
40% de los pacientes.
Si es imposible controlar el crecimiento del tumor y la hipersecre-
ción de TSH por medio de intervención quirúrgica y análogos de la
somatostatina, el siguiente paso es la radiación de la hipófisis. Ade-
más, esos pacientes también pueden requerir terapia ablativa de la
tiroides con
131
I o intervención quirúrgica para controlar su tirotoxi-
cosis.
6. ADENOMAS HIPOFISARIOS
SECRETORES DE GONADOTROPINA
Aunque muchos adenomas hipofisarios sintetizan gonadotropinas (en
especial FSH) y sus subunidades, sólo una minoría de estos pacientes
tiene concentración sérica alta de FSH o LH. Casi todos estos tumo-
res producen FSH y la subunidad alfa, pero se han descrito tumores
que secretan tanto FSH como LH, y un tumor que sólo secreta LH.
Los adenomas hipofisarios secretores de gonadotropina por lo ge-
neral son adenomas cromófobos grandes que se presentan con dete-
rioro visual. La mayoría de los pacientes tiene hipogonadismo, y
muchos, panhipopituitarismo. La evaluación hormonal revela FSH
alta en algunos pacientes, acompañada por valores de LH normales.
Las cifras basales de la subunidad alfa también pueden estar altas. La
presencia de aumento tanto de FSH como de LH debe sugerir hipo-
gonadismo primario. La estimulación con TRH lleva a un incremen-
to de la secreción de FSH en 33%, y un aumento de la LH-β en 66%
de los pacientes.
La terapia para adenomas secretores de gonadotropina se ha diri-
gido hacia la extirpación quirúrgica. Debido a su tamaño grande, es
difícil lograr control adecuado del tumor, y por lo general se requiere
radioterapia.
7. ADENOMAS HIPOFISARIOS
SECRETORES DE SUBUNIDAD ALFA
Se han observado cantidades excesivas de la subunidad alfa de las
hormonas hipofisarias glucoproteicas en asociación con la hipersecre-
ción de muchas hormonas de la parte anterior de la hipófisis (TSH,
GH, PRL, LH, FSH). Con todo, en varios pacientes con adenomas
cromófobos invasivos grandes y panhipopituitarismo parcial se ha
identificado hipersecreción de subunidad alfa pura. Así, la cuantifica-
ción de la subunidad alfa puede ser un marcador útil en pacientes con
adenomas hipofisarios “no funcionales”.
8. ADENOMAS HIPOFISARIOS
NO FUNCIONALES
Los adenomas cromófobos “no funcionales” alguna vez representaron
aproximadamente 80% de los tumores primarios de la hipófisis; aun
así, con la aplicación clínica de radioinmunoensayo de hormonas de
la parte anterior de la hipófisis, en la actualidad estos tumores sólo
explican alrededor de 10% de los adenomas hipofisarios. De este
modo, ahora se ha documentado que casi todos estos adenomas cro-
mófobos son secretores de PRL; un número menor secreta TSH o las
gonadotropinas.
Los tumores no funcionales por lo general son grandes cuando se
establece el diagnóstico; los síntomas de presentación habituales son
cefalea y defectos de campo visual. De cualquier modo, las manifes-
taciones endocrinas por lo general están presentes durante meses a
años antes de que se haga el diagnóstico; la deficiencia de gonadotro-
pina es el síntoma inicial más común. El hipotiroidismo y el hi-
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133. CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis 113
poadrenalismo también son comunes, pero los síntomas son sutiles y
pueden pasar inadvertidos.
La evaluación debe incluir MRI y pruebas de campo visual; los
estudios endocrinos deben incluir valoración de hormonas hipofisa-
rias y de la función de órgano terminal a fin de determinar si el ade-
noma es hipersecretor o si se necesita reemplazo hormonal.
Dado que estos tumores por lo general son grandes, normalmente
se requiere tanto intervención quirúrgica como radioterapia para
prevenir progresión del tumor o recurrencia del mismo. En ausencia
de un índice endocrino de hipersecreción tumoral, como exceso de
PRL, se requieren estudios seriados a intervalos anuales para evaluar
la respuesta a la terapia y para detectar posible recurrencia.
9. CARCINOMA HIPOFISARIO
Los carcinomas hipofisarios son en extremo raros; se han informado
menos de 200 casos, y se definen por las metástasis a distancia de un
tumor primario. Casi todos se presentan como macroadenomas inva-
sivos productores de hormona, con síntomas de efecto de masa. Los
tumores secretores de ACTH y PRL son más comunes. Las metástasis
pueden presentarse muchos años después del diagnóstico del tumor
hipofisario primario. Las tasas de supervivencia son bajas, y el trata-
miento puede incluir intervención quirúrgica, radioterapia o quimio-
terapia adicional.
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134. 114 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis
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135. 5
CAPÍTULO
Hipófisis posterior
(neurohipófisis)
Alan G. Robinson, MD
115
FISIOLOGÍA DE LA FUNCIÓN HORMONAL
La vasopresina es la hormona que retiene agua en todos los mamíferos
y, junto con la sed, es el regulador primario de la osmolalidad. La
presión y el volumen están regulados principalmente por cambios del
equilibrio de sodio mediados por renina, angiotensina y aldosterona.
La importancia relativa de la vasopresina en la regulación de la osmo-
lalidad en contraposición con la regulación de la presión se refleja
por la sensibilidad a cambios de la osmolalidad en contraposición con
cambios de la presión/volumen. En la figura 5-1 se ilustra la sensibi-
lidad extrema del osmostato a un cambio tan pequeño como de 1%
de la osmolalidad. Sin embargo, la regulación de la secreción de vaso-
presina por barorreceptores comprende muchas aferencias simpáticas
concurrentes y sinérgicas, y se requiere disminución de 10 a 15% del
volumen o la presión antes de que haya incremento medible de la
vasopresina plasmática.
En la figura 5-2 se ilustra la sensibilidad extrema en la relación de la
osmolalidad plasmática con la osmolalidad urinaria y el volumen de
orina. Si bien el rango normal de osmolalidad plasmática abarca un
rango de aproximadamente 10 mOsm/L, para cualquier individuo, el
valor establecido es mucho más estrecho. Cambios pequeños de la os-
molalidad producen un cambio correspondiente y lineal de la vasopre-
sina plasmática. El rango normal de la osmolalidad y vasopresina plas-
máticas produce un incremento lineal correspondiente de la osmolalidad
urinaria desde diluida al máximo hasta concentrada al máximo (figura
5-2). Este rango entero desde orina diluida al máximo hasta concentra-
da al máximo se logra mediante un rango estrecho de vasopresina
plasmática (desde aproximadamente 1 hasta 5 pg/ml). En circunstan-
cias poco comunes, la osmolalidad plasmática puede aumentar hasta
cifras más altas que el rango normal, y hay un aumento correspondien-
te de la vasopresina plasmática, pero la osmolalidad urinaria alcanza
una meseta a la concentración de la médula interna renal. Cuando la
orina en el conducto colector es isoosmótica con la orina en la médula
interna, se alcanza la concentración máxima de orina. Mientras que
la relación de la osmolalidad plasmática, la vasopresina plasmática y la
osmolalidad urinaria es lineal, la relación de éstas con el volumen de
orina no es lineal. Más bien, hay una relación logarítmica entre el vo-
lumen de orina y la osmolalidad urinaria. El volumen de orina total
requerido para excretar una cantidad fija de osmolitos urinarios cambia
relativamente poco hasta que la vasopresina plasmática y la concentra-
ción de orina casi están ausentes; entonces el volumen de orina aumen-
ta de modo notorio desde algunos litros por día hasta 18 a 20 L/día.
En los riñones, el líquido se conserva mediante reabsorción de
sodio y líquido en los túbulos distal y proximal, y después reabsorción
de agua en el conducto colector. El sistema multiplicador de contra-
corriente en el asa de Henle genera una osmolalidad alta en la médu-
la renal. La vasopresina actúa sobre las células principales en el con-
ducto colector mediante receptores V
2
que estimulan la expresión de
canales de agua intracelulares, acuaporina-2. Cuando la vasopresina se
une al receptor V
2
, la adenilato ciclasa es activada para producir AMP
cíclico que estimula tanto la producción de nueva proteína acuapori-
na-2 como la transferencia de acuaporina-2 existente desde el cito-
plasma hacia la membrana celular. En la membrana celular, las acua-
porinas actúan como canales de agua en la bicapa lipídica hidrofóbica
de modo que el agua se mueve a favor del gradiente osmótico desde
el conducto colector hacia la célula principal. Las acuaporinas 3 y 4
están involucradas en el movimiento de agua hacia fuera de la célula
principal hacia el líquido extracelular medular, y desde ahí hacia la
ACTH Hormona adrenocorticotrópica
ADH Hormona antidiurética
AVP Arginina vasopresina
CSW Pérdida cerebral de sal
DDAVP Desamino,
D
-8 arginina vasopresina
PAVP Concentración plasmática de vasopresina
pOsm Osmolalidad plasmática
SIADH Síndrome de secreción inapropiada de hormona
antidiurética
Sida Síndrome de inmunodeficiencia adquirida
V
1-3
Receptor de vasopresina, tipos 1-3

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136. 116 CAPÍTULO 5 Hipófisis posterior (neurohipófisis)
circulación. En respuesta a cambios en la vasopresina, la acuaporina-2
puede trasladarse con rapidez hacia dentro y hacia afuera de la mem-
brana, lo que produce cambios rápidos de la reabsorción de agua y la
concentración de la orina.
La regulación del volumen/la presión por la vasopresina opera por
medio de receptor V
1
en vasos sanguíneos. Estos receptores causan
contracción del músculo liso para aumentar la presión arterial y, de
manera secundaria, reducir el volumen intravascular.
Los receptores V
2
también estimulan los factores antihemofílico
y de von Willebrand. Hay un tercer tipo de receptor (V
3
) sobre célu-
las de la parte anterior de la hipófisis que estimulan la ACTH. Estas
funciones no se consideran más en este capítulo.
En casi todas las situaciones fisiológicas, los cambios de la osmo-
lalidad y del volumen son aditivos o sinérgicos en la producción de la
respuesta fisiológica apropiada. Por ejemplo, la mayor parte de los
casos de deshidratación da por resultado mayor pérdida de agua que
de soluto. Esto produce incremento de la osmolalidad plasmática y
disminución del volumen que actúan juntos para estimular la sed y la
secreción de vasopresina, que promueve la retención de agua. De
modo similar, la ingestión excesiva de líquido hipotónico produce un
descenso de la osmolalidad plasmática y un aumento del volumen
plasmático, ambos de los cuales disminuyen la vasopresina plasmática
y dan por resultado excreción de orina diluida. La regulación normal
de la osmolalidad es un sistema controlado y sencillo. El líquido in-
gerido y el agua que se produce a partir del alimento metabolizado
exceden la necesidad verdadera. El agua retenida causa un pequeño
decremento de la osmolalidad plasmática con una disminución pe-
queña de la vasopresina y una excreción del líquido ingerido. Si la
ingestión de agua es insuficiente para satisfacer las necesidades del
organismo, la osmolalidad plasmática aumenta, lo que produce orina
concentrada para reducir la pérdida de líquido, y estimula la sed que
induce a beber para reabastecer el líquido corporal.
25
20
15
10
5
0
Vasopresina plasmática (pg/ml)
+10 (Osmolalidad)0 +20
Cambio porcentual
+30
−10 (Presión o
volumen)
0 −20 −30
Osmolalidad
Presión
Volumen

FIGURA 5–1
Secreción de vasopresina en respuesta a incrementos
porcentuales de la osmolalidad o decrementos de la presión o el volu-
men. (Redibujada, con autorización, de Robertson GL, Berl T. Water me-
tabolism. En: Brenner BM, Rector FC, Jr, eds. The Kidney. vol. 1. 3rd ed.
Philadelphia, PA: WB Saunders; 1986: 385.)
30
25
20
15
10
5
0
350 700 1 050 1 4000
369120
369120
369
Sed
120
PAVP
PAVP
PAVP
uOsm
1 400
1 050
700
350
0
320
310
300
290
280
270
pOsm uOsm Volumen U/24 h
C
B
A

FIGURA 5–2
Relación fisiológica normal entre la osmolalidad
plasmática (pOsm; mOsm/kg H
2
O), la vasopresina plasmática (PAVP;
pg/ml), la osmolalidad urinaria (uOsm; mOsm/kg H
2
O), y el volumen
urinario (L/día). A. Los cambios en la osmolalidad inducen cambios
lineales en la vasopresina con un rango fisiológico normal de
osmolalidad que produce concentraciones de vasopresina de 0.5 a 5
pg/ml. B. El rango fisiológico de vasopresina produce cambios lineales
de la osmolalidad urinaria. A cifras de vasopresina por arriba de 5 a 6
pg/ml, la osmolalidad urinaria está al máximo, determinada por la
osmolalidad de la médula interna de los riñones. C. Suponiendo una
carga osmolar constante, la relación entre volumen y osmolalidad
urinaria es logarítmica. El volumen de orina para excretar una carga
osmolar dada a la osmolalidad urinaria en B está indicado en C.
(Calculado a partir de fórmulas en Robertson GL, Shelton RL, Athar S.
The osmoregulation of vasopressin. Kidney Int. 1976;10:25-37.)
(Copyright 2003, A.G. Robinson, University of California at
Los Angeles.)
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137. CAPÍTULO 5 Hipófisis posterior (neurohipófisis) 117
El equilibrio de líquido y electrólitos no está bien regulado en
ancianos. Hacia los 80 años de edad, el agua corporal total declina
hasta una cifra tan baja como 50% de la cifra en adultos jóvenes
normales. Los sujetos de edad avanzada pueden tener un decremento
del índice de filtración glomerular, y el conducto colector tiene
menos capacidad de respuesta a la vasopresina. Muchos estudios han
indicado una disminución de la sed con deshidratación en ancianos,
pero también menor capacidad para excretar una carga de agua. Estos
cambios del líquido corporal y la función renal vinculados con la
edad predisponen a los ancianos tanto a hipernatremia como a hipo-
natremia. Asimismo, los ancianos tienen más probabilidades de pade-
cer enfermedades comórbidas que incrementan su tendencia a hacer-
se hiponatrémicos o hipernatrémicos. Corresponde a los médicos
poner atención especial al equilibrio de líquido en personas de mayor
edad.
ANATOMÍA DE LA SÍNTESIS
Y LIBERACIÓN DE HORMONA
La parte posterior de la hipófisis (a diferencia de la parte anterior) no
es una glándula, sino sólo las terminales axonales distales de las neu-
ronas magnocelulares hipotalámicas que llegan a la neurohipófisis.
Los cuerpos celulares de estas neuronas están ubicados en los nú-
cleos supraópticos y paraventriculares pares del hipotálamo. Los
núcleos paraventriculares están situados a cada lado del tercer ven-
trículo, y los axones de estas neuronas corren en dirección lateral y
anterior hasta la ubicación de las neuronas magnocelulares del núcleo
supraóptico en posición justo lateral al quiasma óptico y por arriba de
este último. Los axones del núcleo supraóptico se unen a los axones
del núcleo paraventricular y tienen una trayectoria hacia el hipotála-
mo basal donde se unen a los axones del otro lado, y pasan a través
del tallo infundibular hasta las terminales axonales en la parte poste-
rior de la hipófisis.
Los reguladores fisiológicos de la presión osmótica y de presión/
volumen (barorreceptores) están ubicados en sitios anatómicos muy
diferentes. Los osmorreceptores que controlan tanto la sed como la
regulación osmótica de la vasopresina están situados en el hipotálamo
en posición justo anterior al tercer ventrículo, de modo que la regu-
lación completa de cambios de la sed y de la secreción de vasopresina
inducidos por la presión osmótica reside en un área pequeña y sepa-
rada en el hipotálamo. Los aumentos de la osmolalidad estimulan el
osmorreceptor para que envíe una señal positiva para estimular la sed
y liberar vasopresina. Para la regulación del volumen y presión, los
receptores están situados en el tórax. Hay barorreceptores de presión
arterial alta en el seno carotídeo y el arco aórtico, y receptores de
presión y volumen bajos en las aurículas y el sistema venoso pulmo-
nar. Las señales aferentes del receptor de presión/volumen son trans-
portadas por los pares craneales IX y X, y hacen sinapsis en el bulbo
raquídeo antes de transportar sus aferencias hacia las neuronas mag-
nocelulares. Influencias barorreceptoras tanto excitadoras como inhi-
bidoras actúan sobre las neuronas magnocelulares, aunque algunas
pruebas indican que un mecanismo predominante comprende la in-
hibición tónica de la secreción de vasopresina. Un decremento de la
presión/volumen disminuye la inhibición y estimula la liberación de
vasopresina.
La vasopresina y la oxitocina son nonapéptidos sintetizados en el
cuerpo celular de las neuronas magnocelulares como parte de un
péptido precursor de mayor tamaño. Al igual que otras hormonas
polipeptídicas, las proteínas precursoras atraviesan el retículo endo-
plasmático y el aparato de Golgi para ser empacadas en gránulos de
secreción. Los gránulos de neurosecreción a continuación viajan por
los axones largos a través del tallo del infundíbulo hacia la parte pos-
terior de la hipófisis, donde se almacenan. Durante el transporte,
enzimas de péptido (peptidasas) dividen la prohormona hacia la hor-
mona (vasopresina u oxitocina), una proteína transportadora (neuro-
fisina) y (sólo para la vasopresina) un glucopéptido. La oxitocina y la
vasopresina se sintetizan en neuronas separadas organizadas en agru-
paciones dentro de los núcleos paraventriculares y supraópticos. Esto
permite la estimulación de neuronas individuales y la liberación in-
dependiente de hormonas individuales. La secreción de vasopresina u
oxitocina es estimulada mediante neurotransmisores que actúan sobre
el cuerpo de células magnocelulares apropiadas. Un potencial de ac-
ción se propaga a lo largo del axón, lo que causa un flujo hacia aden-
tro de calcio en el axón terminal, y liberación del contenido de hor-
mona de los gránulos de neurosecreción hacia el espacio perivascular.
FISIOPATOLOGÍA
Toda la fisiopatología definida de la parte posterior de la hipófisis se
relaciona con la función de la vasopresina más que de la oxitocina. La
función tanto disminuida como aumentada de la vasopresina se ma-
nifiesta como anormalidades del equilibrio de agua, y depende de la
acción de la vasopresina sobre el receptor V
2
de los riñones más que
de los receptores vasculares V
1
. La presentación clínica de función de
vasopresina baja (diabetes insípida) o función de vasopresina excesiva
(síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética,
SIADH) está determinada por las propiedades fisiológicas de la sed.
En seres humanos, la sed está bien regulada para que se active cuando
es necesaria, pero no bien regulada para que se desactive cuando no
se necesita. Cuando hay disminución de vasopresina o falta de la
misma (diabetes insípida), hay excreción anormal de un volumen
grande de orina diluida; esto debe causar hiperosmolalidad y un au-
mento del sodio sérico. Empero, una osmolalidad plasmática alta es-
timula la sed, y un paciente beberá un volumen grande de líquido
para mantener su sodio dentro del rango normal (figura 5-2). De este
modo, la presentación clínica de vasopresina disminuida se relaciona
con poliuria y orina diluida, junto con polidipsia, pero con sodio sé-
rico normal. De manera alternativa, cuando la vasopresina está au-
mentada, hay concentración anormal de orina y retención de agua. La
expansión de volumen por agua diluye el sodio sérico. Si la sed que-
dará inhibida por hipoosmolalidad con tanta eficiencia como es esti-
mulada por la hiperosmolalidad, el decremento de la osmolalidad
produciría una profunda disminución de la ingestión de líquido, y se
mantendría un sodio sérico normal mediante la pérdida natural de
líquido con la transpiración, la pérdida de líquido gastrointestinal, y
la producción de orina necesaria para excretar osmoles ingeridos pro-
ducidos por la ingestión de alimentos. Con todo, la sed no queda
suficientemente inhibida, y la expansión de volumen no sólo diluye
el sodio sérico, sino que induce excreción de sodio para reducir el
volumen extracelular, lo cual empeora la hiponatremia. Así, la presen-
tación de vasopresina aumentada es una presentación química de hi-
ponatremia. Hay orina concentrada concurrente sin cambio de la sed,
expansión de volumen modesta, hiponatremia y natriuresis.
Los otros principios fisiológicos que determinan parte de la fisio-
patología de la secreción anormal de vasopresina son: la osmolalidad
está regulada por cambios del equilibrio de agua, y el volumen está
05Gardner(115-128).indd 11705Gardner(115-128).indd 117 26/8/11 10:32:1326/8/11 10:32:13ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

138. 118 CAPÍTULO 5 Hipófisis posterior (neurohipófisis)
regulado por cambios del equilibrio de sodio. Cuando están en con-
flicto, el volumen se preservará a expensas de la osmolalidad. De este
modo, si se produce deshidratación por diabetes insípida, se retendrá
sodio para proteger el volumen, incluso si eso agrava la hipernatremia
(véase más adelante). En el SIADH, cuando el sodio está diluido y el
volumen extracelular está expandido, se inicia natriuresis para dismi-
nuir el volumen extracelular a pesar de la necesidad de retener sodio
para corregir la hipoosmolalidad.
VASOPRESINA DEFICIENTE:
DIABETES INSÍPIDA
La diabetes insípida literalmente es la excreción de un gran volumen
de orina (diabetes) que es hipotónica, diluida y sin sabor (insípida).
Los pacientes se presentan con polaquiuria. Es necesario excluir otras
causas de polaquiuria, como diuresis osmótica que ocurre en la dia-
betes mellitus o la enfermedad renal intrínseca. La micción frecuente,
sin un aumento del volumen de orina, sugiere una anormalidad uro-
lógica. La mayoría de los adultos tolera la polaquiuria sin quejarse
hasta que excede 3 a 4 L/día. Si se demuestra que la polaquiuria está
diluida, los mecanismos fisiopatológicos son: 1) ingestión primaria de
líquido excesivo, 2) síntesis y secreción anormalmente disminuidas
de vasopresina, 3) metabolismo aumentado de la vasopresina y 4) de-
cremento de la respuesta de órgano final a la vasopresina.
A. Ingestión de líquido excesivo y excreción normal de orina
—polidipsia primaria La polidipsia primaria con ingestión de
grandes cantidades de agua produce decrementos modestos de la os-
molalidad plasmática, secreción disminuida de vasopresina, y excre-
ción de grandes cantidades de orina. Puesto que el volumen de líqui-
do diluido llevado al conducto colector es de aproximadamente 18 L/
día, esta cantidad de orina diluida puede excretarse a diario mientras
se mantiene la osmolalidad sérica en el rango normal. Casi cualquier
proceso patológico en el hipotálamo que causa diabetes insípida rara
vez puede causar estimulación primaria del centro de la sed, y poli-
dipsia primaria con una base orgánica. De manera alternativa, la po-
lidipsia primaria puede ocurrir como una anormalidad conductual en
pacientes psiquiátricos en quienes la ingestión de agua y la micción
excesivas pueden representar delirios enlazados con limpieza corporal.
El volumen grande de orina que pasa por el conducto colector en
estos pacientes elimina por lavado la urea de la médula interna y re-
duce la osmolalidad de esta última. Además, la supresión crónica de
liberación de vasopresina y la falta de acción de esta última sobre el
conducto colector renal disminuye la síntesis de acuaporinas en las
células del conducto colector, lo que contribuye a la incapacidad para
concentrar la orina al máximo. Cada una de estas anormalidades
vuelve a lo normal en varios días a semanas después de que la inges-
tión de líquido se disminuye a lo normal.
La poliuria primaria puede inducirse en una persona normal si se
administra líquido excesivo por vía parenteral. Esto en ocasiones
ocurre en casos posoperatorios que no afectan la hipófisis. En muchos
procedimientos quirúrgicos, el estrés propio de la operación es un
estímulo para la liberación de vasopresina, y los líquidos administra-
dos pueden retenerse durante el procedimiento. Durante el posopera-
torio, se libera el estrés, y los pacientes tienen una diuresis normal de
los líquidos retenidos. Si esta excreción normal de líquido es igualada
por aumento de los líquidos administrados por vía parenteral, el pa-
ciente seguirá excretando grandes volúmenes de orina. Si el líquido
administrado es solución salina normal, los pacientes excretarán un
volumen grande de orina isotónica. Si el volumen administrado es
suficientemente grande, los pacientes serán incapaces de diluir o con-
centrar su orina por arriba o por abajo de una cifra isoosmótica inde-
pendientemente de los agentes terapéuticos. La carga osmótica gran-
de suministrada a los riñones puede hacer que el paciente carezca de
capacidad de respuesta incluso a desmopresina administrada, lo que
produce un dilema terapéutico yatrogénico.
B. Síntesis y secreción anormales de vasopresina Es impor-
tante recordar que la queja de poliuria se basa en el volumen de la
orina, no en la concentración urinaria. Por ende, la pérdida conside-
rable de la capacidad para secretar vasopresina puede ocurrir antes de
que haya gran pérdida de la capacidad para concentrar la orina e in-
cluso puede ocurrir pérdida mayor antes de que haya un incremento
notable del volumen de orina (figura 5-2).
1. ANORMALIDADES GENÉTICAS
DE NEURONAS NEUROHIPOFISARIAS
Diabetes insípida hipotalámica familiar. La diabetes insípida
familiar puede originarse por una mutación autosómica dominante
en el gen que codifica para la vasopresina. La mutación por lo general
afecta secuencias de DNA la región de neurofisina o de péptido de
señal del gen precursor más que en la región que codifica para la va-
sopresina en sí. Estas mutaciones causan plegado anormal de la pro-
teína precursora, que produce tráfico anormal y acumulación de una
prohormona mutante en el retículo endoplasmático. Esto produce
alteraciones del empaque de la prohormona hacia gránulos de neuro-
secreción en el aparato de Golgi. Mediante mecanismos poco defini-
dos, esto lleva a muerte celular de las neuronas que producen vasopre-
sina. Dado que la enfermedad en estas neuronas aparece con el
tiempo, los niños de más corta edad pueden tener producción normal
de orina, y la diabetes insípida no se expresa sino hasta etapas avanza-
das de la niñez. Asimismo, ocurre una forma dominante de diabetes
insípida en asociación con diabetes mellitus, atrofia óptica y sordera
(DIDMOAD), también conocida como síndrome de Wolfram.
2. LESIONES PATOLÓGICAS DE NEURONAS
NEUROHIPOFISARIAS
Tumores sólidos y enfermedades malignas hematológicas. El
tumor sólido más común que produce diabetes insípida es el cra-
neofaringioma. El meningioma supraselar o el pinealoma, que puede
relacionarse con pubertad precoz, por lo general producen diabetes
insípida. La enfermedad metastásica hacia el área hipofisaria-hipota-
lámica, por ejemplo, desde cáncer mamario o pulmonar, es más pro-
bable que produzca diabetes insípida que una deficiencia de hormo-
nas de la parte anterior de la hipófisis, porque las metástasis se alojan
en el sistema porta del hipotálamo donde los axones de vasopresina
provenientes de los dos lados se unen para formar el tallo hipofisario.
Por lo general hay lesiones metastásicas no identificadas difundidas en
otros sitios. El linfoma o la infiltración del hipotálamo con leucemia
son causas raras de diabetes insípida.
Traumatismo o intervención quirúrgica. Las características
anatómicas del sistema neurohipofisario ayudan a entender esta en-
fermedad. La síntesis y la regulación de la liberación de hormona
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139. CAPÍTULO 5 Hipófisis posterior (neurohipófisis) 119
suceden en la parte alta del hipotálamo. La intervención quirúrgica o
el traumatismo al nivel de la hipófisis sólo traumatizan las terminales
axonales. El traumatismo de dichas terminales puede alterar la libera-
ción de hormona, pero por lo general esto sólo produce una incapa-
cidad para secretar hormona, y diabetes insípida transitoria. El corte
del tallo hipofisario posterior produce un patrón característico de
diabetes insípida conocido como la respuesta trifásica (figura 5-3). El
choque axonal inicial inhibe la liberación de cualquier vasopresina, y
hay un periodo de diabetes insípida que dura 5 a 10 días. A continua-
ción, los axones cortados en la parte posterior de la hipófisis se hacen
necróticos y hay liberación descontrolada de vasopresina. Si se admi-
nistra exceso de líquido durante este tiempo, se produce el síndrome
de hormona antidiurética inapropiada con hiponatremia (véase más
adelante). Esto dura 5 a 10 días hasta que toda la vasopresina residual
escapa de las terminales axonales, cuando reaparece diabetes insípida.
Si bien la respuesta clásica al corte del tallo consta de las tres fases, en
muchas situaciones clínicas no ocurren las tres. El suceso más común
después de intervención quirúrgica en la hipófisis o el hipotálamo es
diabetes insípida transitoria que dura algunos días sin secuelas subsi-
guientes. Con el daño parcial del tallo hipofisario más que con el
corte total del mismo, es posible que la segunda fase ocurra sin diabe-
tes insípida precedente o subsiguiente (esto es, la segunda fase aisla-
da). En la segunda fase aislada, hay suficientes neuronas vasopresinér-
gicas que funcionan normalmente para evitar diabetes insípida en la
primera y la tercera fase; empero, las terminales axonales dañadas
permiten el escape de vasopresina que, cuando se acopla con excre-
ción excesiva de líquido, producirá SIADH e hiponatremia. De modo
característico, la hiponatremia ocurre 5 a 10 días después de interven-
ción quirúrgica hipofisaria, dura 5 a 10 días, y después se resuelve. La
aparición tardía de diabetes insípida, esto es, tercera fase sin una pri-
mera o segunda fase, es de manera distintiva poco común.
Los pacientes con diabetes insípida debida a intervención quirúr-
gica o traumatismo pueden recuperarse con el tiempo. El nivel de la
sección determina el número de neuronas magnocelulares que en
realidad murieron. Mientras más alto esté en el tallo el corte, y más
cerca de los pericarios, mayor será el número de neuronas que mue-
ran. Las neuronas productoras de vasopresina cuyos axones terminan
en el hipotálamo y sirven como secretagogos para ACTH en la parte
anterior de la hipófisis pueden persistir e hipertrofiarse después de
intervención quirúrgica o traumatismo. Además, luego de interven-
ción quirúrgica o de traumatismo pueden desarrollarse ramificaciones
de axones en el hipotálamo, y estas ramas pueden generar nuevas
conexiones de neuronas vasopresinérgicas hacia vasos sanguíneos.
Mediante estos mecanismos, puede regresar suficiente función de
vasopresina (por lo general en el transcurso de un año) para que haya
equilibrio normal de líquido y no se presenten síntomas de diabetes
insípida.
Enfermedad granulomatosa. Histiocitosis de células de Langer-
hans es el término genérico que incluye enfermedad de Letterer-Siwe
visceral fulminante grave, enfermedad de Hand-Schuller-Christian
multifocal, y granuloma eosinófilo benigno. La diabetes insípida
forma parte de la afección del sistema nervioso central en estos tras-
tornos, y se relaciona con otras anormalidades de la cabeza que afec-
tan los huesos craneales, la mucosa oral o el cerebro. También puede
haber manifestaciones sistémicas en los pulmones, los huesos y la piel.
En la granulomatosis de Wegener y la sarcoidosis también puede
haber diabetes insípida como parte de la enfermedad del sistema
nervioso central.
Infundibulohipofisitis linfocítica. Ahora se reconoce que mu-
chos casos de diabetes insípida, que previamente se denominaban
idiopáticos y para los cuales no había una causa específica, probable-
mente se deben a infiltración linfocítica de la neurohipófisis con una
base autoinmunitaria. Las radiografías pueden revelar agrandamiento
del tallo hipofisario como evidencia de invasión linfocítica. Puede
haber resolución de la respuesta autoinmunitaria con el tiempo, y el
tallo puede regresar a su tamaño normal, pero la diabetes insípida por
lo general es permanente.
Hipernatremia esencial—diabetes insípida hipotalámica
adípsica. Una rara variante de diabetes insípida comprende falta
de función de osmorreceptor, pero función de barorreceptor intacta.
En esta forma de diabetes insípida, los pacientes no sienten sed y, por
ende, no beben agua. Esto da por resultado aumento de la osmolali-
dad sérica porque el osmostato no muestra respuesta a la osmolalidad
aumentada al liberar vasopresina o estimular la sed. Con todo, la
síntesis de vasopresina y el almacenamiento de la misma son normales
según se demuestra mediante pruebas específicas de la función de
barorreceptor. Es característico que estos pacientes no beban agua y
queden suficientemente deshidratados como para que sus barorrecep-
tores estimulen la liberación de vasopresina; entonces permanecen en
una situación equilibrada con concentración sérica alta de sodio,
orina relativamente concentrada, y falta de sed.
Anoxia cerebral/muerte cerebral. Los pacientes con muerte ce-
rebral que reciben apoyo para la vida a menudo tienen diabetes insí-
pida como parte de la enfermedad del sistema nervioso central. Una
práctica estándar es mantener el equilibrio de electrólitos y agua para
la preservación máxima de órganos para trasplante.
C. Metabolismo aumentado de la vasopresina en el embara-
zo, que produce diabetes insípida Durante el embarazo, hay
un verdadero reajuste del osmostato a una osmolalidad de aproxima-
12
10
8
6
4
2
0
Producción de orina/24 h
12345 6
789 151413121110160
Días después de la operación
Diabetes
insípida
Interfase
antidiurética
Diabetes
insípida
FIGURA 5–3
Ilustración de las fases de la producción de orina des-
pués de corte del tallo hipofisario. La respuesta trifásica consta de: 1)
diabetes insípida debida al choque axonal y falta de liberación de vaso-
presina; 2) una interfase antidiurética cuando escapa vasopresina desde
las neuronas cortadas, y 3) reaparición de la diabetes insípida cuando
se agota la reserva de vasopresina en la parte posterior de la hipófisis.
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140. 120 CAPÍTULO 5 Hipófisis posterior (neurohipófisis)
damente 10 mOsm/kg H
2
O menos que la relación pOsm-PAVP
normal. Así, en la figura 5-2 (A), la pOsm-PAVP tendría la misma
relación lineal pero estaría desviada hacia abajo en el gráfico; el incre-
mento de la PAVP empieza a una pOsm de 270. A la pOsm más baja
ocurren tanto aumentos como disminuciones de la vasopresina plas-
mática, mientras que la uOsm y la respuesta del volumen U a la
PAVP permanece igual. Hay un cambio similar en la regulación del
volumen plasmático. Durante el embarazo normal, el agua corporal
total está aumentada 7 a 8 L como resultado de vasodilatación pro-
funda. Este volumen expandido también se detecta como normal; la
vasopresina aumenta y disminuye alrededor de este nuevo volumen.
La relaxina, que se produce durante el embarazo, es el mediador de
estos efectos. Durante el embarazo la placenta produce una enzima,
cisteína aminopeptidasa, que se conoce como oxitocinasa pero que de
manera similar degrada la vasopresina. Por ende, el metabolismo de la
vasopresina está aumentado durante el embarazo, de modo muy no-
torio desde las 20 hasta las 40 semanas de gestación.
Debido al osmostato reajustado, un sodio sérico “normal” durante
el embarazo puede representar deshidratación. Hay dos tipos de dia-
betes insípida que se relacionan con el embarazo. En el primero, la
mujer tiene una limitación preexistente de la función de vasopresina,
como diabetes insípida hipotalámica parcial o diabetes insípida nefro-
génica leve. La capacidad para concentrar la orina puede ser limitada
pero suficiente para mantener volumen de orina aceptable antes del
parto. Aun así, durante el embarazo el metabolismo de la vasopresina
está acelerado. Con el aumento del metabolismo de la vasopresi-
na, estas pacientes pueden no tener suficiente capacidad de concentra-
ción para mantener un volumen de orina aceptable (véanse las relacio-
nes entre vasopresina y volumen en la figura 5-2), y diabetes insípida
manifiesta que se revierte hacia el estado asintomático existente cuan-
do termina el embarazo. Una segunda forma de diabetes insípida
ocurre cuando la concentración de cisteína aminopeptidasa es extraor-
dinariamente más alta que en el embarazo normal, y produce diabetes
insípida en una paciente con hipófisis y función renal normales.
Puede haber otra enfermedad relacionada con esta última enferme-
dad, como preeclampsia, hígado graso y coagulopatías. La diabetes
insípida en estas circunstancias también se abate cuando termina el
embarazo, y puede no recurrir con embarazos subsiguientes.
D. Respuesta de órgano terminal disminuida a la vasopresi-
na—diabetes insípida nefrogénica
1. Diabetes insípida nefrogénica congénita Hay dos causas de
diabetes insípida nefrogénica congénita: 1) una mutación recesiva
ligada a X del receptor V
2
, que explica 90% de los casos, y 2) una
mutación autosómica recesiva de los canales de agua acuaporina-2.
El trastorno ligado a X, por supuesto, sólo ocurre en varones,
mientras que la enfermedad debida a mutaciones del gen que co-
difica para acuaporina-2 sucede en varones y mujeres. Las porta-
doras de anormalidad de receptor V
2
ligada a X por lo general no
tienen enfermedad clínica; tampoco la tienen los portadores hete-
rocigotos de las mutaciones de acuaporina-2 recesivas. La diabetes
insípida nefrogénica debida a defectos de acuaporina-2 se produce
cuando el niño hereda un gen mutado de cada padre que porta la
mutación recesiva.
Independientemente de la causa, la presentación de la diabetes
insípida nefrogénica por lo general ocurre durante la primera
semana de vida, con vómito, estreñimiento, falta de crecimiento y
desarrollo, fiebre y poliuria. Se encuentra hipernatremia con
osmolalidad urinaria baja. Cuando se mide, la concentración de
vasopresina está alta.
2. Diabetes insípida nefrogénica adquirida La capacidad para
producir orina concentrada depende de la hiperosmolalidad de la
médula interna que, a su vez, requiere estructura normal de los
riñones, con extremos descendente y ascendente del asa de Henle,
transporte normal de sodio, acuaporinas funcionales, y estructuras
vasculares de asa larga (vasos rectos) intactas, de modo que el flujo
sanguíneo normal no elimina por lavado la hiperosmolalidad en la
médula interna. Una forma de diabetes insípida nefrogénica se
produce por enfermedad renal que deforma la estructura de los
riñones, como en la nefropatía poliquística, los infartos, la anemia
de células falciformes, y otras por el estilo. Las poliurias relaciona-
das tanto con deficiencia de potasio como con hipercalcemia
muestran vínculo con expresión disminuida de acuaporina-2.
Entre los fármacos que producen nefrotoxicidad, los que produ-
cen con mayor frecuencia diabetes insípida nefrogénica son el litio
(comúnmente usado para tratar trastornos bipolares) y la deme-
clociclina.
PRUEBAS DIAGNÓSTICAS
DE DIABETES INSÍPIDA
Es posible determinar si hay poliuria verdadera al medir la produc-
ción de orina en 24 h, pero la recolección de este volumen grande es
poco conveniente. De manera alternativa, el paciente puede llevar un
diario, y registrar la hora y el volumen de cada micción sin guardar la
orina para examen.
A. Pruebas de deshidratación Después de excluir otras causas
de poliuria, el diagnóstico de diabetes insípida se logra mediante al-
guna prueba de deshidratación, la cual debe efectuarse en un ambien-
te controlado. Aquí se presenta la descripción para adultos. La deshi-
dratación de niños requiere especial atención, y sólo debe quedar en
manos de un pediatra. En lactantes no deben efectuarse pruebas de
deshidratación. Se pesa al paciente al principio de la prueba y se
miden la concentración sérica de sodio y la osmolalidad plasmática.
Se establece ayuno absoluto, y se registran el volumen y la osmolali-
dad de cada micción. Se pesa al paciente después de que se excreta
cada litro de orina. Cuando dos mediciones consecutivas de la osmo-
lalidad urinaria difieren por menos de 10%, y el paciente ha perdido
2% de su peso corporal, se vuelven a cuantificar la concentración sé-
rica de sodio y la osmolalidad plasmática, y se extrae una muestra de
sangre para cuantificación de la vasopresina plasmática. A continua-
ción se administran al paciente por vía parenteral 2 μg de desmopre-
sina, un análogo sintético de la vasopresina que se describe más ade-
lante, y se registran la osmolalidad urinaria y la producción de orina
durante otras 2 h. La duración de la prueba varía, pero en la mayoría
de los pacientes se alcanzará una meseta en la osmolalidad urinaria
hacia las 18 h. La prueba se suspende si el paciente pierde 3% del peso
corporal. En la figura 5-4 se describen las diferentes respuestas a estas
pruebas. Si el paciente está deshidratado y presenta hiperosmolaridad,
y la orina está diluida cuando se observa por vez primera, no se nece-
sita deshidratación adicional. Se extrae sangre para medir la vasopre-
sina plasmática, y se cuantifica la respuesta a desmopresina.
La polidipsia primaria se distingue de la diabetes insípida por la
concentración de la orina a una meseta, que suele ser de 500 a
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141. CAPÍTULO 5 Hipófisis posterior (neurohipófisis) 121
700 mOsm/kg, y por la falta de respuesta adicional a la desmopresina
administrada. Los enfermos con diabetes insípida hipotalámica tienen
concentración plasmática indetectable o baja de vasopresina al final de
la deshidratación, concentración mínima de la orina, y un incremento
adicional de la osmolalidad urinaria a la desmopresina administrada
de al menos 50%, pero a menudo de 200 a 400%. Los pacientes con
diabetes insípida nefrogénica no concentran su orina de modo similar
a aquellos con diabetes insípida hipotalámica, pero la concentración
plasmática de vasopresina es alta, a menudo de más de 5 pg/ml al final
de la prueba. Además, no hay incremento adicional de la osmolalidad
urinaria después de la administración de desmopresina. En ocasiones,
los pacientes con diabetes insípida hipotalámica parcial concentran la
orina de manera mínima con deshidratación, pero no se alcanza su
concentración urinaria máxima, y hay refuerzo adicional con la des-
mopresina administrada. Este patrón puede ser similar al de algunos
pacientes con polidipsia primaria que alcanzan una meseta de la os-
molalidad urinaria antes de llegar a su osmolalidad urinaria alcanzable
máxima, y muestran un refuerzo de la osmolalidad urinaria en res-
puesta a la desmopresina. Estos pacientes por lo general se distinguen
por su respuesta a la desmopresina con el tiempo. Los individuos con
diabetes insípida hipotalámica parcial evolucionan bien, mientras que
aquellos con polidipsia primaria pueden seguir bebiendo cantidades
excesivas de agua y presentar hiponatremia.
La medición de la vasopresina plasmática mediante valoraciones
disponibles en clínica sólo ayuda a distinguir entre diabetes insípida
nefrogénica (en la cual la concentración estará inequívocamente alta)
y otras causas de diabetes insípida. En reportes recientes se ha descrito
un radioinmunoensayo de copeptina, el péptido carboxilo inactivo que
se divide de la molécula de provasopresina y se secreta con la vasopre-
sina y la neurofisina, pero queda por determinar la utilidad clínica.
B. Estudios de imágenes en diabetes insípida Los estudios de
imágenes del hipotálamo son un importante recurso diagnóstico en la
diabetes insípida. La sensibilidad extrema de los riñones a la vasopre-
sina, en especial respecto al volumen de orina, determina que incluso
10% de las neuronas de vasopresina puede ser suficiente para mante-
ner la homeostasis sin síntomas. Debido a la amplia distancia anató-
mica entre los núcleos paraventricular y supraóptico, los tumores que
producen diabetes insípida son suficientemente grandes para destruir
90% de las neuronas de vasopresina o, con mayor frecuencia, están
ubicados justo por arriba del diafragma de la silla donde los tractos
neurohipofisarios de ambos lados convergen a medida que entran en
el tallo hipofisario. Los tumores pequeños de la parte anterior de la
hipófisis confinados a la silla turca nunca son la causa de diabetes
insípida. En imágenes T1-ponderadas, la parte posterior de la hipófi-
sis aparece como una mancha brillante en estudios de MRI. La man-
cha brillante se produce por la hormona almacenada en la parte
posterior de la hipófisis. La mayoría de los sujetos normales tiene la
mancha brillante, aunque disminuye con la edad, y la mayoría de los
pacientes con diabetes insípida carece de una mancha brillante. Una
MRI puede revelar engrosamiento del tallo y falta de la mancha bri-
llante en la parte posterior de la hipófisis. Este es un dato caracterís-
tico de algunas enfermedades granulomatosas de la neurohipófisis, y
de infundibulitis linfocítica.
TRATAMIENTO DE LA DIABETES
INSÍPIDA
Como se mencionó, los adultos con mecanismos de la sed intactos
por lo general beben suficiente líquido para mantener la concentra-
ción sérica de sodio dentro del rango normal. Los lactantes y los
adultos sin acceso a líquido, o los pacientes que están inconscientes,
pueden no beber y presentarán deshidratación e hipernatremia gra-
ves. Si la diabetes insípida hipotalámica se produce por una enferme-
dad específica, como un trastorno granulomatoso, esa enfermedad
debe tratarse. No obstante, rara vez, el tratamiento exitoso de la en-
fermedad subyacente produce remisión de la diabetes insípida.
La diabetes insípida hipotalámica se trata mejor mediante el aná-
logo de la vasopresina desmopresina (desamino, d-8 arginina vaso-
presina, DDAVP). En la desmopresina, el amino en la posición 1 se
elimina, lo que aumenta la vida media del compuesto, y en la posi-
ción 8, la l-arginina se cambia a d-arginina, lo que reduce de mane-
ra notoria la actividad presora. Así, el agente es muy selectivo para el
receptor V
2
, y es casi 2 000 veces más específico para antidiuresis que
la l-arginina vasopresina natural. La desmopresina está disponible
como tabletas (0.1 y 0.2 mg), una solución para instilación nasal
(100 μg/ml) y una solución parenteral (4 μg/ml). Hay considerable
variabilidad individual en la duración de acción de la desmopresina,
de modo que la dosificación se debe individualizar. Por lo general
puede lograrse un programa satisfactorio con dos a tres tabletas al día
o una a dos dosis por vía intranasal. Puede administrarse una prepa-
ración parenteral por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea, y
es 5 a 20 veces más potente que la dosis administrada por vía intra-
nasal. El fármaco es caro, y en muchos pacientes, una dosis menor
administrada con mayor frecuencia es más costo-eficaz. Otros agen-
tes que prolongan la acción o la liberación de vasopresina son la
clorpropamida, carbamazepina, clofibrato e indometacina, pero éstas
no son terapias de primera línea. La desmopresina es el único agente
1 200
1 000
800
600
400
200
0
Osmolalidad urinaria (mOsm/kg H
2
O)
2
4 6 8 10 12 140
Horas de privación de agua
Desmopresina
Normal
DI central parcial
Polidipsia primaria
DI central completa
DI nefrogénica

FIGURA 5–4
Osmolalidad urinaria durante una prueba de deshi-
dratación seguida por administración de desmopresina para diferenciar
diversos tipos de diabetes insípida y polidipsia primaria, según descri-
ben Miller et al. (Miller M, Dalakos T, Moses AM, Fellerman H, Streeten D.
Recognition of partial defects in antidiuretic hormone secretion. Ann Int
Med. 1970;73:721-729). Véase en el texto la exposición sobre el diagnós-
tico diferencial basado en la meseta de osmolalidad urinaria con deshi-
dratación y la respuesta subsiguiente a la desmopresina administrada.
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142. 122 CAPÍTULO 5 Hipófisis posterior (neurohipófisis)
terapéutico que se recomienda para tratamiento de diabetes insípida
durante el embarazo porque la cisteína aminopeptidasa no destruye
la desmopresina, y esta última tiene actividad oxitócica mínima sobre
el útero.
En pacientes con sed inadecuada, el mejor tratamiento es la admi-
nistración continua de desmopresina para mantener una orina con-
centrada, y después ajuste rígido de la cantidad de líquido que debe
tomarse cada 6 a 8 h para mantener sodio sérico normal.
En la diabetes insípida nefrogénica, debe suspenderse cualquier
fármaco lesivo, o corregir cualquier anormalidad de electrólito, que
podría producir diabetes insípida nefrogénica adquirida. En la diabe-
tes insípida nefrogénica congénita, la terapia se dirige a reducir el
volumen urinario mediante una dieta hiposódica y un diurético tiazí-
dico. Esto causa una natriuresis que produce algo de contracción del
volumen de líquido extracelular, decremento del índice de filtración
glomerular, aporte disminuido de líquido al conducto colector, y
decremento del volumen urinario. La amilorida se recomienda espe-
cialmente en estas circunstancias debido a su preservación del potasio.
La amilorida también puede plantear cierta ventaja en la diabetes
insípida nefrogénica inducida por litio porque la amilorida disminuye
la entrada de este último a las células en el túbulo distal. La indome-
tacina tiene una acción antidiurética que prolonga en especial la ac-
ción de la vasopresina y la desmopresina administrada; también dis-
minuye el volumen de orina en la diabetes insípida nefrogénica, pero
hay preocupación acerca de sangrado gastrointestinal.
Cuando la diabetes insípida ocurre en pacientes que también tie-
nen deficiencia de la parte anterior de la hipófisis, el tratamiento
adecuado con hormona tiroidea e hidrocortisona es esencial para
mantener respuesta normal de los riñones a la desmopresina. Las si-
tuaciones clínicas, como los procedimientos quirúrgicos, los trata-
mientos que requieren diuresis salina, y los periodos durante los
cuales no se permite a los pacientes ingerir líquidos por vía oral, re-
quieren equilibrio cuidadoso de antidiuréticos, líquido administrado
y sodio.
EXCESO DE VASOPRESINA:
SECRECIÓN INAPROPIADA
DE HORMONA ANTIDIURÉTICA
(SIADH)
El exceso de vasopresina se convierte en un problema clínico cuando
hay retención concurrente de agua que produce hipoosmolalidad.
Esta última es común en pacientes hospitalizados, pero casi siempre
se debe a enfermedad subyacente. Desde el punto de vista estadístico,
la hiponatremia se relaciona con aumento de la morbilidad y la mor-
talidad porque es una medida de la gravedad de la enfermedad sub-
yacente. Este capítulo se enfoca en casos en los cuales la vasopresina
inapropiadamente alta y la retención de agua son la causa de la hipo-
osmolalidad (véase capítulo 21, Manifestaciones humorales de enfer-
medad maligna).
El diagnóstico diferencial de la hipoosmolalidad se basa en la me-
dición de la concentración sérica de sodio, y en la estimación del es-
tado en cuanto a líquido extracelular. El sodio es el principal catión
del líquido extracelular, y el potasio es el principal catión del líquido
intracelular. El agua se mueve libremente entre los líquidos intracelu-
lar y extracelular, de modo que la osmolalidad siempre es equivalente
en ambos compartimentos. El balance relativo entre la disminución
de soluto y la retención de agua, como una causa de hipoosmolalidad,
es complejo, pero en la mayor parte de los casos de hipoosmolali-
dad importante en clínica, hay algún elemento de excreción alterada
de agua, o ingestión excesiva de agua, o ambos.
La osmolalidad plasmática puede medirse de manera directa me-
diante depresión del punto de congelación o presión de vapor del
plasma pero, por lo general, la hipoosmolalidad llama la atención
clínica debido a decremento de la concentración de sodio más que la
medición de la osmolalidad. En el líquido extracelular, los principales
contribuyentes a la osmolalidad son el sodio, la glucosa y el nitrógeno
ureico sanguíneo (BUN). Una osmolalidad calculada por lo general
se correlaciona bien con la osmolalidad medida.
Osmolalidad del plasma (mOsm/kg H
2
O)
= 2 × [Na
+
] (mEq/L) + Glucosa (mg/dl)/18
+ BUN (mg/dl)/2.8
En ocasiones, cuando la concentración sérica de sodio se mide
mediante fotometría de llama, el sodio medido es bajo debido a arte-
facto porque dicho tipo de fotometría calcula el sodio en un volumen
de plasma fijo. Si una proporción grande del volumen plasmático es
captada por concentraciones en extremo altas de lípido o proteína, el
sodio cuantificado mediante fotometría de llama es bajo. La osmola-
lidad plasmática determinada mediante el punto de congelación o la
presión de vapor es una medida directa de partículas en solución, y
será normal en estas situaciones. De este modo, la concentración baja
de sodio determinada mediante fotometría de llama se denomina
seudohiponatremia. La hiperglucemia producirá hiponatremia debi-
do a la desviación de agua desde el líquido intracelular hacia el extra-
celular; sin embargo, la osmolalidad calculada será normal. El sodio
sérico puede corregirse para el aumento de glucosa al multiplicar de
1.6 a 2.4 mEq/L por cada 100 mg/dl de aumento de la glucosa sérica
por arriba de lo normal.
Cuando se encuentra que hay hipoosmolalidad verdadera, el diag-
nóstico diferencial es de hiponatremia (cuadro 5-1). El trastorno se
divide en cuatro subgrupos con base en el estado respecto a volumen
del líquido extracelular y el sodio urinario medido. El estado en cuan-
to a volumen del líquido extracelular puede determinarse mediante
CUADRO 5–1
Diagnóstico diferencial
de hiponatremia.
Volumen Na
+
urinario Diagnóstico
Bajo (evidencia
de deshidra-
tación)
<20 mEq/L
>25 mEq/L
Categoría 1: Na
+
corporal total dis-
minuido, respuesta renal normal
(p. ej., hemorragia, pérdidas gas-
trointestinales)
Categoría 2: pérdida renal de Na
+
(p.
ej., enfermedad renal, diuréticos,
CSW, enfermedad de Addison)
Normal o
expandido
(puede haber
edema)
<20 mEq/L
>40 mEq/L
Categoría 3: hiperaldosteronismo
secundario a perfusión inade-
cuada (p. ej., ascitis por insufi-
ciencia cardiaca congestiva, etc.)
Categoría 4: SIADH-pérdida de Na
+

secundaria a expansión de volu-
men
Copyright 2005, A.G. Robinson, University of California at Los Angeles.
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143. CAPÍTULO 5 Hipófisis posterior (neurohipófisis) 123
presión venosa central, nitrógeno ureico sanguíneo/creatinina, hema-
tócrito, o concentración plasmática de proteína, pero por lo general
se estima mediante el examen físico. Si el paciente está deshidratado
y el sodio urinario es bajo, esto indica respuesta fisiológica normal a
la pérdida de sodio renal extra (con continuación de la ingestión de
agua), como vómito o diarrea. La terapia apropiada consta de reem-
plazo de la deficiencia de sodio y líquido con solución salina normal.
Si el paciente está deshidratado pero hay aumento del sodio urinario,
esto indica una pérdida renal de sodio inapropiada para el volumen
disminuido y la hiponatremia. Esto puede deberse a enfermedad renal
intrínseca, uso de diurético, deficiencia de aldosterona (véase la expo-
sición sobre enfermedad de Addison en el capítulo 9), o pérdida ce-
rebral de sal (véase más adelante). La terapia apropiada consta de re-
emplazo de la pérdida de sodio y líquido con solución salina normal,
pero también con tratamiento apropiado del defecto subyacente. Si
el volumen de líquido extracelular se expande con edema o ascitis,
y el sodio urinario es bajo, esto indica hiperaldosteronismo, consecu-
tivo a volumen plasmático reducido o ineficaz como en la cirrosis o
en la insuficiencia cardiaca congestiva, y la terapia apropiada consis-
te en tratamiento de la enfermedad subyacente. Cuando el volumen
de líquido extracelular parece ser normal, con sodio urinario aumen-
tado, esto indica la fisiopatología de secreción inapropiada de hormo-
na antidiurética. Nótese que la osmolalidad urinaria no estará diluida
al máximo, y que la vasopresina medida no quedará suprimida al
máximo en cualquiera de las cuatro categorías que se presentan en el
cuadro 5-1. Aunque no es apropiado para la osmolalidad, en las pri-
meras tres categorías, el aumento de vasopresina es apropiado para el
volumen plasmático disminuido real o percibido. Es sólo en la cuarta
categoría (SIADH) donde la vasopresina es inapropiada tanto para el
volumen como para la osmolalidad plasmática. La copeptina, el pép-
tido carboxilo inactivo que se separa de la molécula de provasopresina
y se secreta con la vasopresina y la neurofisina, ya se mencionó. Algu-
nos estudios han indicado que la medición de la concentración de
este péptido podría ser útil en la evaluación de diversas causas de hi-
ponatremia, pero todavía no se establece la utilidad clínica de estas
mediciones.
A. La fisiopatología de la hiponatremia en el SIADH La fisio-
patología del SIADH empieza con secreción descontrolada de vaso-
presina. La sed no se suprime de manera adecuada, de modo que
continúa la ingestión de agua. Esto produce expansión de volumen e
hiponatremia en la secuencia ilustrada en la figura 5-5. La vasopresina
ECF
Na
+
140
ICF
280 mOsm
(B)
(C)
(D)
ICF
220 mOsm
ECF
Osmolitos
K
+
H
2
O
Escape
(E)
Na
+
110
ICF
220 mOsm
ECF
Na
+
110
Na
+
ICF
220 mOsm
(A)
ECF
Na
+
110
Acuaporinas

FIGURA 5–5
Ilustración de los cambios de los volúmenes de líquido intracelular y extracelular en la fisiopatología del SIADH con el patrón cro-
nológico de: A. Volumen de ECF e ICF expandido con dilución de solutos. B. Natriuresis para disminuir la expansión del volumen de ECF. C. Extrusión
de potasio y osmolitos intracelulares para disminuir la expansión del volumen intracelular. D. Restitución de volumen casi normal de ECF e ICF.
E. Adaptación renal para permitir la excreción de orina más diluida a pesar del exceso de vasopresina. (Copyright 2005, A.G. Robinson, University of
California at Los Angeles.)
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144. 124 CAPÍTULO 5 Hipófisis posterior (neurohipófisis)
limita la excreción de agua en la orina. La ingestión continua de agua
(parte A) produce una expansión de los volúmenes extracelular e in-
tracelular. El cuerpo intenta llevar el volumen del líquido extracelular
de regreso a lo normal mediante natriuresis (parte B) de orina isotó-
nica. El mecanismo de la natriuresis es complejo y comprende au-
mento de la filtración glomerular, natriuresis por presión, y factores
natriuréticos, en especial péptido natriurético auricular y péptido na-
triurético cerebral. Esta natriuresis disminuye el agua y el sodio cor-
porales totales, pero debido a que es isotónica, contribuye poco al
grado de hiponatremia. A continuación, el cuerpo intenta normalizar
el volumen del líquido intracelular al (parte C) excretar desde el lí-
quido intracelular potasio y osmolitos orgánicos como glutamina,
glutamato, mioinositol, aspartato y N-acetil aspartato. A pesar del
intento por normalizar los líquidos extracelular e intracelular, persiste
una tendencia a que estos compartimentos estén un poco expandi-
dos. La última adaptación (parte D) se origina por esta tendencia a
la expansión de volumen, y produce cambios en los riñones para
hacer que tengan menos capacidad de respuesta al exceso crónica-
mente inapropiado de vasopresina, y para permitir un aumento de la
excreción de agua. La vasopresina retiene agua al aumentar el número
de moléculas de acuaporina-2 en las células principales del conducto
colector. Con el exceso crónico de vasopresina, la densidad de acua-
porinas en la membrana aumenta de manera notoria, lo que produce
un estado de superretención de agua. La adaptación a la expansión de
volumen crónica es reducir el número de acuaporinas en las células
principales. En este nuevo estado (parte E), la ingestión de sodio re-
expande un poco el volumen del líquido extracelular, y se excreta,
mientras que la ingestión de agua se excreta con mayor facilidad de-
bido a la adaptación renal para disminuir las acuaporinas —por ende,
un nuevo estado estable.
De los diagnósticos diferenciales de hiponatremia que se muestran
en el cuadro 5-1, las dos categorías más difíciles de diferenciar son
aquellas con concentración urinaria de sodio alta. En el examen físi-
co, puede resultar difícil diferenciar entre volumen de líquido extra-
celular moderadamente bajo y normal. En esta situación, el diagnós-
tico diferencial puede auxiliarse mediante una exposición a volumen
de solución salina normal administrado por vía intravenosa lenta a un
índice modesto durante algunas horas, mientras que se da seguimien-
to a las cuantificaciones de sodio urinario y plasmático. Si el paciente
se encuentra en la categoría diagnóstica 4 (SIADH) y relativamen-
te equilibrado, la solución salina administrada se excretará, de modo
que habrá un aumento del sodio urinario, y cambio nulo o decremen-
to leve de la concentración sérica de sodio. Si el paciente se encuentra
en la categoría 2 con una pérdida renal de sodio, el sodio de la solu-
ción salina administrada se retendrá, y el agua excretada diluirá un
poco el sodio urinario. Esto dará por resultado un decremento del
sodio urinario mientras que la concentración sérica de sodio aumen-
tará. Esta exposición a volumen en casos difíciles no se considera te-
rapia, sino sólo una ayuda para hacer el diagnóstico apropiado, que
entonces llevará al inicio de terapia apropiada.
En la categoría diagnóstica 2 (cuadro 5-1), hay considerable con-
troversia respecto al diagnóstico y la incidencia de pérdida cerebral de
sal (CSW). La CSW es natriuresis primaria grave que produce dismi-
nución de volumen e hiponatremia. El diagnóstico sólo se confirma
cuando la reducción de volumen se puede corroborar mediante algu-
na combinación de presión venosa central disminuida, volumen
plasmático disminuido, nitrógeno ureico sanguíneo/creatinina au-
mentado, o incremento del hematócrito y de la concentración plas-
mática de proteína. La pérdida cerebral de sal se ha estudiado de ma-
nera intensiva como una causa de hiponatremia en la hemorragia
subaracnoidea. Los péptidos natriuréticos están aumentados en la
hemorragia subaracnoidea, pero también lo están en el SIADH bien
documentado. El volumen plasmático medido en la hemorragia sub-
aracnoidea es difícil de interpretar debido a la falta de sensibilidad de
medidas clínicas fácilmente disponibles. En estos pacientes puede
haber secreción inapropiada de vasopresina y natriuresis inadecuada;
la presentación clínica depende de las contribuciones relativas de cada
una. Es un dato constante que la administración de solución salina
isotónica por vía intravenosa lenta no corrige la hiponatremia en el
SIADH, pero puede hacerlo en la CSW. Los casos más convincentes
de pérdida cerebral de sal son los que ocurren en pacientes hospitali-
zados en quienes hay un aumento repentino e inexplicable del volu-
men urinario (que no se observa en el SIADH) y excreción urinaria
de sodio. Esto se ha reportado en varios casos de niños con lesión
cerebral traumática o intervención quirúrgica cerebral. La diuresis y
natriuresis masivas agudas se acompañan de contracción del volumen
definitiva mediante las mediciones antes listadas. La mayor parte de
estos casos muestra respuesta a reemplazo con solución salina normal
o hipertónica.
B. Síntomas de hiponatremia Los síntomas de hiponatremia
dependen en gran parte de la rapidez de la aparición de la misma.
Cuando la hiponatremia aparece con rapidez y es grave (concentra-
ción sérica de sodio <120 mEq/L), hay riesgo de edema cerebral con
hernia del tallo encefálico (en especial en niños y mujeres jóvenes).
Otras complicaciones son edema pulmonar neurogénico, crisis con-
vulsivas, coma y paro respiratorio. La hiponatremia que aparece len-
tamente al cabo de un periodo prolongado se tolera sorprendente-
mente bien incluso a cifras muy bajas de sodio sérico. Por lo general
no ocurren síntomas neurológicos cuando los valores de sodio son de
más de 120 mEq/L, pero cualquier grado de hiponatremia podría
exacerbar otras enfermedades comórbidas. La hiponatremia general-
mente se considera crónica si ha aparecido con lentitud y persistido
durante más de 48 h.
C. Síndromes clínicos de SIADH Los criterios clínicos para
SIADH aún son los descritos por Bartter y Schwartz en 1967: osmo-
lalidad plasmática disminuida; concentración inapropiada de la orina;
euvolemia clínica; excreción urinaria de sodio aumentada, y ausencia
de otras causas de hipoosmolalidad euvolémica, como hipotiroidis-
mo, insuficiencia suprarrenal o uso de diuréticos. Las tres principales
causas de SIADH son producción ectópica de vasopresina por cáncer
(capítulo 21), SIADH inducido por fármacos, y lesiones en la vía del
sistema de barorreceptor, en especial enfermedades del sistema ner-
vioso central y trastornos pulmonares. Como se mencionó, los baro-
receptores constan de un sistema de receptores difuso en el tórax, y
sinapsis en el cerebro. Parte de las aferencias provenientes de ellos son
inhibidoras. Las lesiones que alteran el flujo de señales en los pulmo-
nes o en el cerebro pueden disminuir esta señal inhibidora y producir
secreción inapropiada de vasopresina. El síndrome de inmunodefi-
ciencia adquirida (sida) es una causa reconocida de SIADH, aunque
la deshidratación, la insuficiencia suprarrenal, la neumonitis y la
toxicidad tubular renal vinculada con terapia pueden alterar la capa-
cidad para hacer del diagnóstico de SIADH una causa exclusiva de la
hiponatremia. El ejercicio extenuante prolongado (p. ej., correr el
maratón) puede aumentar la secreción de vasopresina, y con ingestión
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145. CAPÍTULO 5 Hipófisis posterior (neurohipófisis) 125
excesiva de líquido hipotónico, inducir SIADH. Una causa rara de
SIADH reportada en dos pacientes pediátricos es una mutación ge-
nética del receptor V
2
en las células principales, que produce activa-
ción no regulada. Estos pacientes tienen las manifestaciones de hipo-
natremia y SIADH, pero no vasopresina medible en plasma. Algunos
ancianos satisfacen los criterios para SIADH sin un diagnóstico defi-
nitivo.
En el cuadro 5-2 se detallan trastornos específicos que se ha repor-
tado que causan SIADH, pero debido a la regulación difusa del siste-
ma barorreceptor y los múltiples trastornos que pueden influir sobre
la liberación de vasopresina mediante este sistema, ninguna lista debe
alguna vez considerarse completa.
TRATAMIENTO DE LA HIPONATREMIA
EN EL SIADH
La terapia de la hiponatremia sigue lado a lado los síntomas de hipo-
natremia. Cuando se sabe que ha ocurrido hiponatremia rápidamen-
te, y es grave y sintomática, se debe dar tratamiento con rapidez.
Cuando el inicio es lento y el síndrome crónico, el tratamiento debe
ser lento. La hiponatremia aguda se define de manera arbitraria como
aquella que apareció en menos de 48 h. Por lo general, el sodio sérico
debe ser de menos de 120 mEq/L para que se produzcan síntomas.
Debe considerarse con prontitud la suspensión de la administración
de líquido hipotónico, y la administración de NaCl hipertónico (p.
ej., al 3%), posiblemente con la adición de un diurético. A menudo
ocurren trastornos agudos en el hospital en una situación quirúrgica
u obstétrica, y los niños y las mujeres jóvenes tienen el riesgo más alto.
Para hiponatremia crónica, el tratamiento demasiado enérgico puede
causar enfermedad nueva y adicional. La adaptación de los tejidos a
la hiponatremia crónica da lugar a pérdida de osmolitos intracelulares
(figura 5-5). En el cerebro éstos son los mismos osmolitos que en
circunstancias normales aumentarían en las neuronas para proteger el
volumen celular contra una desviación repentina de líquido intrace-
lular hacia el extracelular cuando hay un aumento agudo de la osmo-
lalidad del líquido extracelular. Si durante el tratamiento de hipona-
tremia en el SIADH la osmolalidad del líquido extracelular aumenta
con rapidez, el cerebro ha perdido la capacidad para proteger el volu-
men intracelular, y el agua sale con rapidez de las neuronas. Se cree
que la disminución del volumen del cerebro es la causa de un síndro-
me de mielinólisis que se describió por vez primera en la protuberan-
cia anular (puente de Varolio); de ahí el término mielinólisis pontina
central. El proceso puede ocurrir de manera difusa en todo el cerebro.
La causa puede ser alteración de la barrera hematoencefálica y el flujo
hacia adentro de componentes del plasma que son tóxicos para los
oligodendrocitos. El síndrome consta de deterioro neurológico du-
rante varios días con estado de conciencia fluctuante, convulsiones,
hipoventilación e hipotensión. Con el tiempo, estos pacientes pueden
presentar parálisis seudobulbar, con dificultad para deglutir e incapa-
cidad para hablar, lo que incluso lleva a cuadriparesia. La recupera-
ción de este síndrome es variable, y muchas complicaciones neuroló-
gicas son permanentes. La MRI demostrará la desmielinización, pero
por lo general no lo hará sino hasta 3 a 4 semanas después de correc-
ción de la hiponatremia.
En la hiponatremia crónica que es asintomática, la terapia más
segura es la restricción de la ingestión de agua libre y la corrección
lenta de la hiponatremia en el transcurso de días. Para la hiponatre-
mia crónica que genera síntomas del sistema nervioso central, deben
emprenderse aumentos cuidadosamente controlados y limitados de la
osmolalidad. El coma o las convulsiones son signos obvios de sínto-
mas neurológicos que pueden producirse por hiponatremia, pero las
náuseas, los vómitos y la confusión pueden ser signos menos específi-
cos de deterioro neurológico. Hay considerable debate en la literatura
médica acerca de la tasa exacta de corrección de la concentración de
sodio en estos pacientes, y es necesario revisar las recomendaciones
más actualizadas antes de iniciar terapia. En la actualidad, los paráme-
tros generales de terapia son que el primer 10% de aumento del sodio
sérico podría lograrse a una tasa de 0.5 a 1 mEq/L/h, sin que la co-
rrección total exceda 12 mEq/L durante las primeras 24 h, y 18 du-
rante las primeras 48 h. La corrección activa se suspende cuando se
suprimen los síntomas del paciente, la concentración sérica de sodio
es de más de 120 mEq/L, o se ha logrado la magnitud total de correc-
ción de 18 a 20 mEq. El tratamiento adicional se emprende con res-
tricción de líquido como para la hiponatremia asintomática. Si bien
la ingestión de líquido se restringe en el SIADH crónico, la ingestión
de sal no se restringe, puesto que todos estos pacientes tienen cierto
grado de pérdida de sodio consecutiva a la expansión de volumen y la
natriuresis.
El derivado de la tetraciclina, demeclociclina, que se sabe que
causa diabetes insípida nefrogénica, se ha usado para tratar SIADH
crónico. Dosificaciones dentro del rango de 600 a 1 200 mg/día en
dosis divididas disminuyen la osmolalidad urinaria. Se requieren tres
a cuatro días para que el efecto alcance equilibrio. Se han reportado
azotemia y nefrotoxicidad con la demeclociclina, sobre todo en suje-
tos con cirrosis.
CUADRO 5–2
Principales causas de SIADH.
Producción ectópica de vasopresina por tumores
Carcinoma broncogénico
Carcinoma del duodeno y el páncreas
Carcinoma ureteral, prostático, vesical
Carcinoma del útero
Timoma
Mesotelioma
Linfoma y leucemia
Inducido por fármacos
Desmopresina y oxitocina
Clorpropamida
Carbamazepina
Clofibrato
Éxtasis
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
Antidepresivos tricíclicos
Inhibidores de la monoaminooxidasa
Alcaloides de la vinca, cisplatino, ciclofosfamida
Alteración de vías neurales
Trastornos pulmonares: neumonía, tuberculosis, micosis, empiema,
ventilación con presión positiva
Trastornos del sistema nervioso central: infección, traumatismo, inter-
vención quirúrgica, hemorragia, enfermedades inflamatorias, enfer-
medades degenerativas, porfiria
SIADH nefrogénico
Mutación en extremo rara del receptor V
2
que produce activación
crónica
Otras causas
Sida
Correr la maratón u otro ejercicio extenuante
Psicosis aguda
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146. 126 CAPÍTULO 5 Hipófisis posterior (neurohipófisis)
Cualquiera de las terapias para hiponatremia, y en especial la res-
tricción de líquido, reducirán el volumen de líquido extracelular y,
por consiguiente, eliminarán el estímulo (mediado por volumen) de
adaptación renal que se ilustra en la parte D de la figura 5-5 en el cual
el riñón pierde un poco la capacidad de respuesta a la vasopresina
excesiva por reducción de la cantidad de canales de agua acuapori-
na-2. Cuando se elimina el estímulo de volumen, de nuevo hay un
aumento de la densidad de los canales de agua de membrana, y el
riñón se hace más eficiente en cuanto a la retención de agua. Esto
explica la observación clínica común de que la restricción de líquido
que inicialmente es eficaz puede tener que ser cada vez más enérgica
para mantener un efecto beneficioso.
El tratamiento más específico para SIADH consta de bloqueo de
los receptores V
2
en los riñones. Hay antagonistas de los receptores
de vasopresina recientemente aprobados, vaptanos, que aumentan la
excreción de agua libre renal (acuaresis) sin excreción de sodio (na-
triuresis). A diferencia del agonista desmopresina, estos antagonistas
son fármacos no peptídicos. El conivaptán es un antagonista de recep-
tor V
1A
y V
2
combinado, disponible para administración intravenosa
a pacientes hospitalizados. El tolvaptán es un antagonista selectivo de
los receptores V
2
que puede administrarse por vía oral y está aprobado
para tratar hiponatremia grave (Na sérico <125 mEq/L) en pacientes
que presentan síntomas o en los que no se ha logrado la corrección
con restricción de líquido. Estudios clínicos con estos agentes indican
que serán útiles para tratar la hiponatremia propia de SIADH como
la de otras causas. El riesgo de mielinólisis cerebral causada por co-
rrección demasiado rápida del sodio con estos agentes es el mismo
que con otras terapias, de modo que las mismas recomendaciones
acerca de los índices de corrección del sodio sérico antes descritas se
aplicarán a medida que los médicos adquieran más experiencia con
estos agentes.
RESUMEN
En el cuadro 5-3 se comparan y se contrastan entidades fisiopatológi-
cas relacionadas con decremento de la vasopresina, diabetes insípida
y exceso de vasopresina, SIADH.
OXITOCINA
Las características anatómicas y la síntesis de oxitocina son similares a
las descritas para la vasopresina. Si bien hay varias acciones en el sis-
tema nervioso central que se han atribuido a la oxitocina (que proba-
blemente actúa como un neurotransmisor), las funciones fisiológicas
se limitan a la lactación y el parto.
A. Lactación Las hormonas hipotalámicas/hipofisarias cruciales
para la lactación son la prolactina y la oxitocina. La secreción de pro-
lactina a partir de la parte anterior de la hipófisis se describe en el
capítulo 4, y su actividad primaria es promover la producción de
leche. La oxitocina estimula la bajada de leche relacionada con
el amamantamiento. La unidad productora de leche de la mama es el
sistema alveolar en el cual agrupaciones de células productoras de
leche están rodeadas por células mioepiteliales especializadas. La leche
se sintetiza en células glandulares de los alvéolos. Los receptores de
oxitocina están ubicados sobre células glandulares y sobre células
mioepiteliales a lo largo del conducto. La oxitocina estimula las célu-
las a lo largo del conducto para que se acorten, y a los conductos para
que se amplíen, lo que aumenta el flujo de leche por los conductos
hacia el pezón. La succión de la mama estimula mecanorreceptores o
receptores táctiles que ascienden por la médula espinal hacia el núcleo
cervical lateral, y finalmente hacia las neuronas magnocelulares oxito-
cinérgicas en los núcleos supraóptico y paraventricular. Los neuro-
transmisores desencadenan la liberación de oxitocina. Esta última se
libera de una manera pulsátil, lo que produce una acción de bombeo
sobre los alvéolos y promueve vaciamiento máximo de leche desde
estos últimos. No hay evidencia de un marcapasos central para regular
la secreción de oxitocina, y se desconoce el mecanismo de la sincronía
entre neuronas oxitocinérgicas individuales. La importancia de la
oxitocina en el mantenimiento de la secreción de leche se demuestra
en ratones transgénicos con deleción de la síntesis de oxitocina. Estos
animales paren a sus crías normalmente, lo que demuestra los siste-
mas redundantes para el parto, y producen leche normalmente, lo
cual indica el papel de la prolactina, pero son incapaces de liberar
leche cuando las crías succionan, lo que denota la importancia de la
oxitocina para la bajada de la leche. Las crías mueren por deshidrata-
ción sin leche en su estómago. La administración de oxitocina a las
madres con deleción restituye la secreción de leche, y las crías sobre-
viven.
B. Parto El estrógeno activa muchos eventos que inician el parto y
lo estimulan, mientras que la progesterona inhibe estos eventos. Las
células miometriales del útero tienen actividad de contracción, y ca-
pacidad de respuesta a la oxitocina. Durante el embarazo, se libera
oxitocina, pero la oxitocinasa disminuye la concentración plasmática
de oxitocina, y la progesterona y relaxina disminuyen la contractili-
dad intrínseca del miometrio. En seres humanos, hay un aumento
notorio de la capacidad de respuesta del útero a la oxitocina a medida
que se aproxima el parto. Varias hormonas que no son la oxitocina,
entre ellas prostaglandinas, endotelinas, agonistas adrenérgicos, hor-
mona liberadora de corticotropina, glucocorticoides y citocinas,
también participan en el inicio del trabajo de parto y la compleción
del mismo. El papel más específico de la oxitocina puede ser la libe-
ración de la misma desencadenada por dilatación vaginal y cervical,
conocida como el reflejo de Fergusson. Esto puede ser importante en
la estimulación del músculo uterino para contraerse al máximo y ce-
rrar vasos sanguíneos para disminuir la pérdida de sangre. Quizá no
sorprende que el parto, que es tan importante para la supervivencia
de las especies, esté controlado por muchas vías diferentes de estimu-
lación cruzada y actividad de anteroalimentación. Los muchos siste-
mas redundantes aseguran la supervivencia de las especies. La oxito-
cina permanece como el estimulante más fuerte de la contracción
miometrial, lo que explica su valor como agente terapéutico en la
inducción del parto.
C. Otras acciones En varias especies se han descrito otras acciones
de la oxitocina, incluso el efecto sobre la conducta de los animales,
efectos sobre la alimentación y la saciedad, la respuesta al estrés, la
estimulación del transporte de espermatozoides, efectos sobre la me-
moria, y otros por el estilo. No se ha documentado que alguna de
éstas tenga importancia fisiológica en seres humanos.
05Gardner(115-128).indd 12605Gardner(115-128).indd 126 26/8/11 10:32:1426/8/11 10:32:14ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

147. CAPÍTULO 5 Hipófisis posterior (neurohipófisis) 127
CUADRO 5–3
Comparación y contraste de la fisiopatología de la DI y del SIADH.
Fisiopatología Falta de vasopresina: diabetes insípida Exceso de vasopresina: SIADH
Orina Diluida con volumen aumentado—poliuria Concentrada con volumen disminuido o normal
Sed Aumentada y protectora—polidipsia No disminuida y no protectora—ingestión normal
Sodio sérico Tendencia a la hipernatremia, pero normal alto
debido a polidipsia
Disminuido—hiponatremia debida a retención de agua
Volumen plasmático inicial Disminuido por poliuria Aumentado por retención de agua
Sodio urinario Variable Inapropiadamente alta por hiponatremia—natriuresis
inducida por expansión de volumen
Presentación Poliuria y polidipsia Hiponatremia (en SIADH que acompaña a euvolemia y
natriuresis)
Consideraciones de diagnóstico dife-
rencial con los síntomas de presen-
tación y los datos de laboratorio
Ingestión excesiva de agua (polidipsia primaria en la
cual la poliuria es normal)
Pérdida renal de Na
+
(diuréticos, enfermedad de Addison,
enfermedad renal, pérdida cerebral de sal)
Na
+
urinario alto, pero el volumen plasmático es bajo
Síntesis de soluto que produce poliuria y polidipsia,
p. ej., diabetes mellitus
Expansión de volumen, hiperaldosteronismo (insuficiencia
cardiaca congestiva, ascitis, etc.), pero el Na
+
urinario es
bajo
Pérdida de líquido extrecelular (sudoración, diarrea), pero el
volumen está disminuido y el Na
+
urinario es bajo
Decremento o aumento de la síntesis
de vasopresina con base en las caracte-
rísticas anatómicas
Tumores con origen o extensión supraselar—le-
siones infiltrativas del hipotálamo basal—infundi-
bulitis neurohipofisaria
Interrupción de las aferencias inhibidoras provenientes
de barorreceptores en el tórax o el SNC
Síntesis disminuida o aumentada con
base en las características genéticas
DI hipotalámica hereditaria—gen AVP autosómico
recesivo en neuronas productoras de AVP
Producción ectópica de vasopresina por depresión de
gen en cáncer
Alteración de los mecanismos de con-
trol normales
Sistema osmorreceptor—lesiones separadas en el
área hipotalámica anterior disminuyen la señal
positiva hacia neuronas de AVP y disminuyen la
AVP
Sistema barorreceptor—lesiones difusas en el tórax, el
tallo encefálico y el hipotálamo disminuyen las aferencias
negativas hacia neuronas de AVP y aumentan la AVP
Metabolismo anormal de la vasopre-
sina
DI durante el embarazo Ninguno
Decremento o incremento de la res-
puesta de receptor V
2
DI nefrogénica—receptor V
2
inactivo mutado
recesivo ligado a X
SIADH nefrogénico—receptor V
2
activado mutado—ra-
ro—AVP no medible
Disminución o aumento de la res-
puesta de acuaporinas
DI nefrogénica—acuaporina 2 inactiva mutada
autosómica recesiva
Ninguna
Análisis de laboratorio diagnósticos pOsm alta con uOsm baja pOsm disminuida con uOsm alta (no diluida al máximo)
Na
+
urinario inapropiado para la hiponatremia
AVP alta en la DI nefrogénica, baja en otras de DI AVP alta en SIADH, pero también todas las causas dife-
renciales de hiponatremia
Enmascarada por deficiencia suprarrenal o tiroi-
dea, que inhibe la excreción de agua libre
Cortisol normal, y terapia tiroidea y no diurética; cada
una puede causar hiponatremia
Imágenes diagnósticas—MRI Cabeza, área supraselar, tumores, infiltrados, tallo
ampliado, falta de la mancha brillante de la parte
posterior de la hipófisis
Tórax—para cualquier enfermedad, pero en especial para
el cáncer; cabeza para enfermedad del SNC; todo el
cuerpo para cáncer
Tratamiento Se estimula el consumo de agua Se restringe el agua
Los diuréticos causan contracción de volumen y
reducen el volumen urinario en la DI nefrogénica
Fármacos que inhiben la acción renal de la vasopresina
—demeclociclina
Agonistas de receptor de vasopresina—desmo-
presina
Antagonistas de los receptores de vasopresina—vapta-
nos
Si hay hipernatremia, el tratamiento muy enérgico
puede disminuir rápidamente la pOsm y producir
edema cerebral
Inicio agudo = terapia rápida
Enfermedad crónica = terapia lenta
El tratamiento demasiado enérgico para aumentar con
rapidez el Na
+
sérico puede producir desmielinización
osmótica
Copyright © 2005, A.G. Robinson, University of California at Los Angeles.
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148. 128 CAPÍTULO 5 Hipófisis posterior (neurohipófisis)
REFERENCIAS
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149. CAPÍTULO
Crecimiento
Dennis Styne, MD
129
6
La evaluación del crecimiento en estatura es una parte esencial del
examen pediátrico. El crecimiento es un índice importante de salud
física y mental, y de la calidad del ambiente psicosocial del niño; los
problemas crónicos en cualquiera de estas áreas pueden reflejarse en
una tasa de crecimiento disminuida, que puede ser un indicio crucial
respecto al comienzo de la enfermedad. Se considerarán las influen-
cias sobre el crecimiento normal, el patrón de crecimiento normal, la
medición del crecimiento, y las enfermedades que llevan a trastornos
del crecimiento.
CRECIMIENTO NORMAL
CRECIMIENTO INTRAUTERINO
El crecimiento de un feto empieza con una célula fertilizada única, y
termina con la diferenciación hacia más de 200 tipos de células, au-
mento de la longitud de 5 000 veces, del área de superficie de 6 × 10
6

veces, y del peso de 6 × 10
12
veces. Todo esto lleva a un recién nacido
de aproximadamente 3 kg (7 libras). En general, el crecimiento del
ACTH Adrenocorticotropina
ALS Subunidad ácido-lábil
cAMP Monofosfato de adenosina cíclico
CPHD Deficiencia combinada de hormona hipofisaria
EGF Factor de crecimiento epidérmico
EGF-R Receptor del factor de crecimiento epidérmico
FGF Factor de crecimiento de fibroblastos
FGF-R Receptor del factor de crecimiento de fibroblastos
GH Hormona de crecimiento
GHBP Proteína transportadora de la hormona
de crecimiento
GHRH Hormona liberadora de hormona de crecimiento
GnRH Hormona liberadora de gonadotropina
hCG Gonadotropina coriónica humana
hCS Somatomamotropina coriónica humana
HDL Lipoproteína de alta densidad
HESX1 Homeodominio Hesx1
hGH Hormona de crecimiento humana
IGHD Deficiencia aislada de hormona de crecimiento
IGF-I Factor de crecimiento tipo insulina I
IGF-II Factor de crecimiento tipo insulina II
IGFBP Proteína de unión a factor de crecimiento tipo
insulina
IUGR Retraso o restricción del crecimiento intrauterino
JAK-STAT Cinasa Janus-transductores de señal y activadores
de la transcripción
LDL Lipoproteínas de baja densidad
LH Hormona luteinizante
LS Segmento inferior
MC4R Receptor de melanocortina 4
NSD1 Proteína de dominio SET de unión a receptor
nuclear 1
Pit1/ Factor de transcripción específico de hipófisis 1
POU1F1 u homeosecuencia clase 1 POU 1
PTH Hormona paratiroidea
PTPN11 Proteína tirosina fosfatasa no receptora tipo 11
RTA Acidosis tubular renal
SOD Displasia septoóptica
SGA Pequeño para la edad gestacional
SHOX Homeosecuencia de la baja estatura
SRIF Somatostatina
TBG Globulina de unión a tiroxina
TRH Hormona liberadora de tirotropina
TSH Tirotropina
US Segmento superior
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150. 130 CAPÍTULO 6 Crecimiento
feto depende de la disponibilidad de oxígeno y nutrición suficientes
suministrados por la placenta, y está organizado por un grupo de
factores de crecimiento, todos supervisados por un plan genético bá-
sico. Los factores genéticos son más importantes en etapas tempranas
de la gestación, mientras que el ambiente materno adquiere mayor
importancia al final de la gestación.
La definición clásica del pequeño para la edad gestacional (SGA),
aunque es un poco arbitraria, es un peso al nacer dos desviaciones es-
tándar por debajo de la media o por debajo del quinto percentil para el
peso al nacer, o peso al nacer de menos de 2 500 g para un lactante a
término en EUA. El término retraso del crecimiento intrauterino o res-
tricción del crecimiento intrauterino (IUGR) no es sinónimo de SGA,
porque IUGR se refiere a la velocidad de crecimiento intrauterino dis-
minuida que se nota en una ecografía. Se dispone de estadísticas y
cuadros que muestran diversos percentiles de peso para la edad gesta-
cional a fin de determinar cuáles lactantes prematuros son SGA y cuáles
pesos son apropiados para la edad gestacional. En alrededor de 20% de
los lactantes SGA persiste la talla baja durante la niñez y la adultez, en
contraste con los lactantes prematuros apropiados para la edad gestacio-
nal, que son de menor tamaño al nacer pero por lo general experimen-
tan puesta al día del crecimiento durante los primeros dos años. Los
lactantes SGA que no experimentan puesta al día del crecimiento hacia
los dos años de edad pueden ser idóneos para terapia con hormona de
crecimiento. Estudios recientes sugieren que los bebés pretérmino,
AGA que muestran crecimiento inadecuado durante los primeros tres
meses después del nacimiento siguen patrones de crecimiento similares
a los de lactantes SGA; así, la consideración de terapia con GH puede
estar justificada a medida que esta situación se estudia más.
PLACENTA
La placenta, al actuar como un órgano endocrino, influye sobre casi
todos los aspectos del crecimiento fetal, incluso el suministro de nu-
trición y oxígeno suficientes, y regulación de hormonas y factores de
crecimiento. El suministro o control aberrante de cualquiera de estos
factores afecta el crecimiento fetal; el peso placentario por lo general
guarda relación directa con el peso al nacer.
HORMONAS DE CRECIMIENTO CLÁSICAS
Y CRECIMIENTO FETAL
Las hormonas que median el crecimiento posnatal no necesariamente
desempeñan los mismos papeles en el crecimiento fetal. La hormona de
crecimiento (GH) está presente en concentración muy alta en el feto,
en contraste con la presencia limitada de receptores de GH. Si bien esta
discrepancia sugiere actividad limitada de la GH en el feto, la GH tiene
un papel en el crecimiento fetal según se refleja en la desviación están-
dar (SD) del peso al nacer promedio de 1 (SD) por debajo de la media
en lactantes con deficiencia de GH. Los lactantes con resistencia a la
GH debido a receptores de GH anormales, reducidos o faltantes (p. ej.,
síndrome de Laron) tienen concentración alta de GH y concentración
sérica baja del factor de crecimiento tipo insulina (IGF)-I; también
tienen decremento de la estatura y el peso al nacer. La deficiencia
de hormona tiroidea no afecta de manera directa el peso al nacer de
seres humanos, pero la gestación prolongada puede ser una caracterís-
tica del hipotiroidismo congénito, y este factor aumentará por sí mismo
el peso. El lactógeno placentario no ejerce efectos sobre el tamaño al
nacer en seres humanos. Empero, la concentración de GH derivada de
la placenta (proveniente del gen GHV) está significativamente dismi-
nuida en el suero de una embarazada que porta un feto con IUGR.
FACTORES DE CRECIMIENTO Y
ONCOGENES EN EL CRECIMIENTO FETAL
Los oncogenes pueden ser la causa de crecimiento neoplásico durante
la vida posnatal, pero la expresión de estos genes es importante en el
desarrollo normal de muchos órganos del feto. Sorprendentemente, los
mismos oncogenes que causan neoplasia posnatal, se evita que causen
tumores en el feto que se está diferenciando normalmente. Por ejem-
plo, una mutación en el gen von Hippel-Lindau predispone a heman-
gioblastomas retiniano, cerebeloso y espinal, carcinomas de células re-
nales y feocromocitomas, pero el gen VHL normal se expresa en las tres
capas de células germinales del embrión y en el sistema nervioso central
(SNC), los riñones, los testículos y los pulmones del feto, lo que sugie-
re una participación de este gen en el desarrollo fetal normal.
FACTORES DE CRECIMIENTO TIPO
INSULINA, RECEPTORES Y PROTEÍNAS
DE UNIÓN
IGF-I en el feto está regulado por factores metabólicos que no son la
GH, en contraste con la dependencia de la generación de IGF-I, de
la GH, durante la vida posnatal. Una explicación es que hay menos
receptores de GH en el feto que después del nacimiento. En el feto
humano, la GH sérica disminuye durante etapas más tardías de la
gestación debido a la maduración del control negativo del SNC,
mientras que el IGF-I y la proteína de unión a IGF (IGFBP)-3 séricos
aumentan durante la gestación, lo que demuestra su independencia
de la estimulación por GH.
Estudios de ratones con deleción (que carecen de diversos factores
de crecimiento o proteínas de unión) indican que el IGF-II tiene un
papel en el crecimiento al principio de la gestación, y que el IGF-I
tiene uno durante etapas más avanzadas de la gestación. La deleción de
receptores de IGF tipo 1 lleva a fracaso más profundo del crecimiento
que el que se encuentra en los ratones con deleción de IGF-I sola,
lo que sugiere que factores que no son el IGF-I (p. ej., IGF-II) ejercen
efectos sobre el crecimiento fetal por medio del receptor tipo 1.
El estudio de ratones transgénicos que sobreexpresan IGFBP
apoya los conceptos de que el IGFBP-1 excesivo aminora el creci-
miento fetal, mientras que el IGFBP-3 excesivo lleva a organomegalia
selectiva. Por ejemplo, la sobreexpresión de IGFBP-3 en ratones llevó
a organomegalia del bazo, el hígado y el corazón, aunque el peso al
nacer no fue diferente del de ratones normales.
Aunque persisten las controversias acerca de algunos de los datos
respecto a los IGF y el crecimiento fetal, un resumen del sistema de
IGF complejo en el feto, con base en la evidencia proveniente de di-
versas especies, parece aplicarse al ser humano como sigue:
1. Los IGF son detectables en muchos tejidos fetales desde el primer
trimestre en adelante.
2. Las concentraciones de IGF en la circulación fetal aumentan du-
rante el embarazo, y al término la concentración de IGF-I guarda
relación directa con el peso al nacer.
3. En ratones, la alteración de los genes IGF lleva a retraso acentuado
del crecimiento.
4. Al final del primer trimestre hay un aumento notorio de las con-
centraciones de IGFBP-1 e IGFBP-2 en el líquido amniótico.
5. Las principales proteínas de unión en el feto humano son
IGFBP-1 e IGFBP-2.
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151. CAPÍTULO 6 Crecimiento 131
6. Desde etapas tan tempranas como las 16 semanas, hay una corre-
lación inversa entre la concentración fetal de IGFBP-1 y el peso al
nacer.
7. En la madre, las concentraciones circulantes de IGF-I y de
IGFBP-1 aumentan durante el embarazo.
8. La concentración materna de IGFBP-1 está alta en la preeclampsia
grave y en el IUGR.
9. La concentración fetal de IGFBP-1 está alta en casos de IUGR, en
especial el relacionado con evidencia específica de flujo sanguíneo
uteroplacentario reducido. La producción de IGFBP-1 parece ser
un indicador sensible de la respuesta a plazo corto o largo a la
nutrición fetal reducida.
INSULINA
Aunque la insulina es un importante factor regulador para el metabo-
lismo de carbohidratos, muchas líneas de evidencia demuestran que
es un factor de crecimiento, y que tiene importancia en el crecimien-
to fetal. La macrosomía es un efecto bien conocido del hiperinsulinis-
mo fetal según se encuentra en el lactante de la madre diabética. Los
errores del patrón normal de expresión del gen IGF-II proveniente del
cromosoma paterno y del receptor de IGF tipo 2 (para el IGF-II)
proveniente del gen derivado de la madre, fundamentan la patogenia
del síndrome de Beckwith-Wiedemann. Los lactantes afectados son
grandes y tienen concentración alta de insulina. El incremento del
peso de más de 20 kilogramos (40 libras) en la embarazada lleva a
aumento importante del riesgo de macrosomía fetal en la diabetes
mellitus gestacional, así como en aquellas con resultados normales en
la prueba de tolerancia a la glucosa.
Del mismo modo que la insulina aumentada estimula el creci-
miento fetal, los síndromes de deficiencia de insulina fetal, como
diabetes mellitus congénita, disgenesia pancreática, o resistencia a la
insulina fetal (p. ej., leprechaunismo) se caracterizan por IUGR. Los
lactantes hijos de madres diabéticas que presentan enfermedad vascu-
lar, hipertensión, o eclampsia o preeclampsia, o todas o una combi-
nación de las anteriores, también tienen IUGR y nacen SGA. En esa
situación, está claro que el aporte de nutrientes limitado compromete
el crecimiento del lactante.
FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDÉRMICO
El factor de crecimiento epidérmico (EGF) participa en el crecimien-
to fetal, y la expresión varía con el crecimiento fetal alterado. Micro-
vellosidades purificadas de placentas de lactantes con IUGR tienen
fosforilación de receptor del factor de crecimiento epidérmico
(EGF-R) placentario, y actividad de tirosina cinasa, disminuidas o
nulas. El tabaquismo materno disminuye el peso al nacer un prome-
dio de 200 g; el principal efecto ocurre en etapas avanzadas del em-
barazo; la placenta muestra respuesta al tabaquismo con cambios
importantes de su vascularidad, lo que lleva a la hipoxia fetal. Hay
números disminuidos de EGF-R, y afinidad reducida de estos recep-
tores por el EGF en la placenta de fumadoras. Las pacientes hiperten-
sas también tienen números disminuidos de EGF-R placentarios, lo
cual puede dar por resultado IUGR.
La concentración de EGF en el líquido amniótico normalmente
está aumentada cerca del término, pero disminuida en embarazos
complicados por IUGR; aunque, por el contrario, no está aumentada
en lactantes que son grandes para la edad gestacional. Las concentra-
ciones de EGF en las primeras orinas de lactantes con IUGR y ma-
crosómicos son más bajas que en lactantes testigo.
El EGF administrado a fetos de mono da lugar a maduración
histológica y bioquímica de sus pulmones, lo que lleva a mejoría del
intercambio de gases y un requerimiento disminuido de apoyo respi-
ratorio. La concentración de apoproteína A del surfactante y la pro-
porción lecitina-esfingomielina, son significativamente más altas en el
líquido amniótico de fetos tratados con EGF. Mientras que el EGF
no afecta el peso al nacer, se observa aumento significativo del peso
de las suprarrenales y del intestino, estandarizados para el peso corpo-
ral. Además, el EGF estimula el músculo intestinal, la maduración de
enzimas intestinales, y el tamaño y el contenido del intestino, lo que
mejora la capacidad del lactante para absorber nutrientes. Por último,
el EGF contribuye a la maduración de la corteza suprarrenal fetal, lo
que aumenta la expresión de 3-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa.
Dado que el EGF puede absorberse por vía oral, esto suscita una
pregunta respecto a si podría ser un tratamiento útil para lactantes
prematuros o, después del nacimiento, para acelerar la maduración
del recién nacido y mejorar la supervivencia en prematuros.
FACTOR DE CRECIMIENTO
DE FIBROBLASTOS
Ratones procesados mediante ingeniería genética, con deficiencia del
receptor de factor de crecimiento de fibroblastos 2 (FGF-R), mues-
tran retraso grave del crecimiento y mueren antes de la gastrulación.
La emisión aberrante de señales de FGF durante el desarrollo de las
extremidades y del esqueleto en el ser humano puede llevar a síndro-
mes de dismorfia. Por ejemplo, la acondrodisplasia se debe a mutacio-
nes del dominio transmembrana del FGF-R tipo 3.
FACTORES GENÉTICOS, MATERNOS
Y UTERINOS
Los factores maternos, a menudo expresados por medio del ambiente
uterino, ejercen más influencia sobre el tamaño al nacer que los facto-
res paternos. La estatura de la madre se correlaciona mejor con el ta-
maño fetal que la estatura del padre. Sin embargo, hay un componen-
te genético para la longitud en el momento del nacimiento que no es
específico para sexo. Los lactantes primogénitos son en promedio 100
g más pesados que los lactantes subsiguientes; la edad materna de más
de 38 años lleva a decremento del peso al nacer, y los lactantes del sexo
masculino son más pesados que los del sexo femenino por un prome-
dio de 150 a 200 g. La nutrición materna inadecuada es la afección
más importante que lleva a peso y longitud bajos al nacer en todo el
mundo. La enfermedad materna crónica y la preeclampsia también
pueden llevar a crecimiento fetal inadecuado. La ingestión de alcohol
por la madre tiene graves efectos adversos sobre la longitud y el desa-
rrollo mental del feto, y predispone a otras anormalidades físicas que
se observan en el síndrome alcohólico fetal, como microcefalia, retra-
so mental, hipoplasia del tercio medio de la cara, fisuras palpebrales
cortas, nariz con puente ancho, philtrum (surco nasolabial) largo, y
borde bermellón de los labios estrecho. Los lactantes afectados nunca
se recuperan de esta pérdida de longitud, pero alcanzan tasas de creci-
miento normales durante el periodo posnatal. El abuso de otras sus-
tancias y el uso crónico de algunos medicamentos (p. ej., fenitoína)
pueden causar IUGR. El tabaquismo de cigarrillos no sólo causa re-
traso del crecimiento intrauterino sino también decremento del creci-
miento posnatal durante hasta cinco años después del nacimiento. La
infección materna —más comúnmente toxoplasmosis, rubéola, infec-
ción por citomegalovirus, infección por herpes simple, e infección por
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152. 132 CAPÍTULO 6 Crecimiento
VIH— lleva a muchas anormalidades del desarrollo, así como a lon-
gitud corta al nacer. En nacimientos múltiples, el peso de cada feto
por lo general es menor que el del feto único promedio. Los tumores
o las malformaciones uterinos pueden disminuir el crecimiento fetal.
ANORMALIDADES CROMOSÓMICAS
Y SÍNDROMES DE MALFORMACIÓN
Los lactantes con cariotipo anormal pueden tener síndromes de mal-
formación, y pueden mostrar crecimiento fetal o posnatal inadecua-
do. Casi nunca se han notado anormalidades endocrinas. En otras
fuentes listadas en las referencias al final de este capítulo se encontra-
rá una exposición adicional sobre este extenso tema.
ORÍGENES FETALES DE LA ENFERMEDAD
DURANTE LA ADULTEZ
El síndrome metabólico, “síndrome X”, o el síndrome de resistencia a
la insulina consta de: 1) hipertensión; 2) tolerancia alterada a la glu-
cosa, y 3) triglicéridos altos, entre otras características (capítulo 17).
La resistencia a la insulina es un dato fundamental, y podría ser la base
de casi todas estas complicaciones, o de todas o, de acuerdo con algu-
nos, puede ser sólo un dato del síndrome. El síndrome metabólico es
uno de los efectos duraderos de anormalidades en el crecimiento fetal.
Evidencia proveniente de muchos estudios internacionales indica una
relación entre peso bajo al nacer y peso bajo a un año de edad, y en-
fermedad crónica durante la adultez. Una opinión contraria es que la
puesta al día del crecimiento, más que el peso bajo al nacer, es la causa
de estos defectos mucho tiempo después en la vida del niño.
La inanición durante los últimos dos trimestres del embarazo, que
ocurrió durante la hambruna en Holanda durante la Segunda Guerra
Mundial, llevó a un decremento de 8 a 9% del peso al nacer; sin em-
bargo, los lactantes del sexo femenino nacidos en estas condiciones más
tarde dieron a luz lactantes de tamaño normal. Por otro lado, en las
hambrunas holandesa y de Leningrado, los lactantes nacidos después de
inanición de sus madres al principio de la gestación, pero con mejoría
de la nutrición materna al final de la gestación, tuvieron tamaño normal
al nacer. Con todo, los lactantes del sexo femenino, nacidos de tamaño
normal después de esta inanición materna al principio de la gestación,
dieron a luz lactantes pequeños (SGA con 300 a 500 g menos). En otras
poblaciones, las mujeres con un antecedente de SGA tienden a tener
lactantes SGA ellas mismas, y algunos estudios muestran que generacio-
nes de malnutrición deben ir seguidas por generaciones de nutrición
normal antes de que haya corrección del peso al nacer de lactantes
subsiguientes. El ambiente escaso del feto al principio de la gestación en
una madre con grados variables de inanición programa el metabolismo
fetal para la supervivencia del feto, pero más tarde en la vida estas téc-
nicas de supervivencia se tornan maladaptativas en un ambiente de
abundancia. La resistencia a la insulina durante la vida fetal puede salvar
nutrientes de utilización en el músculo, lo que los deja disponibles para
el cerebro. Este mecanismo podría servir para minimizar el daño del
SNC en el feto durante periodos de malnutrición. La situación es com-
pleja, y no se entiende por completo, pero es el blanco de extensa inves-
tigación in vivo, in vitro y en estudios clínicos a largo plazo.
El peso al nacer y la tasa de crecimiento posnatal (esto es, puesta al día
del crecimiento) —no la premadurez sola— guardan relación inversa con
la mortalidad de origen cardiovascular y la prevalencia del síndrome
metabólico. Todavía no está claro cuál es la nutrición óptima para que un
lactante prematuro o SGA evite esta programación metabólica.
Estudios de niños por lo demás normales pero delgados, que tuvie-
ron un antecedente de SGA, demostraron resistencia a la insulina antes
de los años de la adolescencia, lo que apoya el concepto de programa-
ción metabólica temprana. Los adultos de la actualidad, que nacieron
en los Países Bajos durante la hambruna holandesa, que tuvieron los
pesos más bajos al nacer y los pesos maternos más bajos (aquellos sujetos
cuyas madres experimentaron malnutrición durante los dos últimos
trimestres, antes mencionadas), muestran un grado de resistencia a la
insulina que guarda relación directa con su grado de SGA, lo que docu-
menta más la relación entre nutrición fetal insuficiente y la resistencia a
la insulina durante la adultez como causa del crecimiento inadecuado.
Por otro lado, los lactantes grandes hijos de madres con diabetes
mellitus a menudo presentan obesidad y resistencia a la insulina duran-
te la niñez incluso si tienen un periodo de peso normal en el periodo
de los primeros cinco años de edad. De manera sorprendente, es-
tudios de la descendencia de madres holandesas expuestas a la hambru-
na durante la Segunda Guerra Mundial en los primeros dos trimestres
(el periodo durante el cual la inanición materna afecta menos el peso al
nacer) demostraron una duplicación de la incidencia de obesidad a los
18 años de edad, en comparación con un decremento de 40% de la
incidencia de obesidad si el individuo estuvo expuesto a hambruna
durante el último trimestre (el periodo durante el cual la inanición
materna tiene más repercusiones negativas sobre el peso al nacer).
Los individuos nacidos SGA también tienen variaciones del desa-
rrollo puberal y de las hormonas de la reproducción. Las niñas SGA
tienden a tener pubertad más temprana, o si la pubertad ocurre a una
edad promedio, progresión más rápida de la pubertad o de síndrome
de ovarios poliquísticos (PCOS). Los varones adultos que nacieron
SGA tienen aromatasa y 5-alfa reductasa aumentadas, lo que demues-
tra los efectos sobre la reproducción en el varón así como en la mujer.
En resumen, el crecimiento prenatal y el crecimiento posnatal tempra-
no afectan de muchas maneras al niño de mayor edad y al adulto.
CRECIMIENTO POSNATAL
El crecimiento posnatal de estatura sigue un patrón característico en
niños normales (figuras 6-1 y 6-2). La tasa de crecimiento general más
alta ocurre en el feto; la tasa de crecimiento posnatal más alta, justo
después del nacimiento, y sigue una tasa de crecimiento más lenta a
mediados de la niñez (figuras 6-3 y 6-4). Hay dos periodos que se
caracterizan por brotes de crecimiento breves durante la niñez: el brote
de crecimiento durante la lactancia-la niñez entre los uno y medio
años y los tres años, y el brote de crecimiento a la mitad de la niñez
entre los cuatro y los ocho años. El brote de crecimiento a la mitad de
la niñez no ocurre en todos los niños, es más frecuente en niños que
en niñas, y su presencia es hereditaria. Después de otra meseta, el
aumento notorio de estatura, sigue el brote de crecimiento puberal,
que causa una segunda velocidad de crecimiento máxima. A continua-
ción sobreviene el decremento final de la tasa de crecimiento, hasta
que las epífisis de los huesos largos se fusionan y el crecimiento cesa.
Además, en etapas tempranas de la niñez ocurre un rebote de adiposi-
dad de aumento de peso en aceleración y aumento del índice de masa
corporal (BMI) tras un periodo de estabilidad relativa del aumento de
peso. Un rebote de adiposidad temprano es un factor de riesgo para la
aparición de obesidad más tarde durante la niñez y a partir de entonces.
Factores endocrinos
A. Hormona de crecimiento y de factores de crecimiento tipo
insulina La somatotropina u GH es suprimida por el factor inhi-
06Gardner(129-162).indd 13206Gardner(129-162).indd 132 26/8/11 10:37:2426/8/11 10:37:24ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

153. CAPÍTULO 6 Crecimiento 133
bidor de la liberación de GH hipotalámico (somatostatina o SRIF) y
estimulada por la hormona de liberación de GH (GHRH o GRF)
(capítulo 4). El gen que codifica para GH está ubicado en el brazo
largo del cromosoma 17 en una agrupación de cinco genes: el GHN
codifica para la GH humana (una cadena polipeptídica de 191 ami-
noácidos única, con peso molecular de 22-kDa); el GHV codifica
para una GH variante producida en la placenta; el CSH1 y CSH2
codifican para la prolactina, y el CSHP1 codifica para una molécula
de prolactina variante. Una variante de GH hipofisaria de 20-kDa
explica 5 a 10% de la GH circulante, y se deriva del mismo gen,
GHN, pero se produce mediante empalme alternativo. La variante de
22-kDa está poco caracterizada, pero cuando se deriva del gen placen-
tario, GHV, in vitro tiene menos efecto diabetógeno pero actividad
promotora del crecimiento y lipolítica similar.
Los efectos de la GH están mediados principalmente por los IGF,
pero la GH también estimula de manera directa la lipólisis, el incre-
mento del transporte de aminoácidos hacia los tejidos, y la síntesis
aumentada de proteína y glucosa en el hígado. También tiene efecto
directo sobre el crecimiento del cartílago. El exceso de GH causa la
resistencia a la insulina y es diabetógeno. La GH se secreta de una
manera pulsátil, de modo que la concentración sérica es baja gran
parte del día, pero alcanza un máximo durante intervalos breves. Los
valores son más altos durante el periodo neonatal inmediato, dismi-
nuyen durante la niñez, y aumentan de nuevo como resultado de
incremento de la amplitud (pero no de la frecuencia) del impulso
durante la pubertad. La secreción de GH disminuye de nuevo duran-
te el envejecimiento.
La GH circula en el plasma unida a proteína, la proteína transpor-
tadora de GH (GHBP), con una secuencia equivalente a la del domi-
nio de membrana extracelular del receptor de GH. Las características
fisiológicas de la GHBP parecen reflejar interrelaciones importantes
entre la GH y el receptor de GH (GHR) en términos de efectos sobre
el crecimiento. Por ejemplo, los pacientes obesos tienen concentra-
ción plasmática más baja de GH, pero concentración más alta de
GHBP, mientras que la inanición aumenta las cifras de GH y dismi-
nuye las de GHBP. Los pacientes con anormalidades del receptor de
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cm
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pulg
97º
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75º
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10º
3º
pulg
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pulg
Estatura para la edad
Chicos de 2 a 20 años
2 3 4 5 6 7 8 910 1112131415 16 17181920
195
Edad (años)

FIGURA 6–1
Tablas de crecimiento para niños en casi todas las situaciones clínicas, que muestran del tercer al nonagésimo séptimo percentiles.
Las líneas para el tercer y nonagésimo séptimo percentiles se aproximan a aquellas para −2.5 desviaciones estándar y +2.5 desviaciones estándar
desde la media. (Redibujada del original creado por el National Center for Health Statistics en colaboración con el National Center for Chronic Disea-
se Prevention and Health Promotion. http://www.cdc.gov/growthcharts. Publicado el 30 de mayo de 2000 [modificado el 21 de noviembre de 2000].)
06Gardner(129-162).indd 13306Gardner(129-162).indd 133 31/8/11 20:19:1731/8/11 20:19:17ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

154. 134 CAPÍTULO 6 Crecimiento
GH (p. ej., enanismo de Laron) también tienen un defecto que se
refleja en la concentración sérica de GHBP; aquellos con números
disminuidos de receptores de GH tienen decremento de la concentra-
ción sérica de GHBP. Los pacientes que son incapaces de dimerizar
los receptores de GH para permitir la activación del complejo, o los
que tienen defectos intracelulares en el sistema JAK-STAT, no tienen
alteración de la concentración de GHBP, pero son de estatura baja.
La GH ejerce sus efectos sobre el crecimiento principalmente,
pero no únicamente, por medio de los IGF y sus proteínas de unión.
El IGF-I y el IGF-II tienen estructuras similares a las de la molécula
de proinsulina, pero difieren de la insulina en la regulación, los recep-
tores y los efectos biológicos. Se han elucidado la estructura de los
IGF (originalmente llamados factor de sulfatación, y después soma-
tomedina), los genes que se encargan de su producción, y la informa-
ción acerca de sus características fisiológicas. El IGF recombinante
está disponible para uso clínico, y en algunos estudios recientes se
comparó el efecto de una combinación de GH e IGF-I para ver si es
más beneficioso que el tratamiento con GH solo. El gen de copia
única para el prepro-IGF-I está situado en el brazo largo del cromo-
soma 12. El procesamiento postraduccional produce la forma madu-
ra de 70 aminoácidos; mecanismos de empalme alternativo producen
variantes estructurales de la molécula. El receptor de membrana celu-
lar de IGF-I (el receptor tipo 1) semeja el receptor de insulina en su
estructura que consta de dos cadenas alfa y dos cadenas beta. La
unión del IGF-I a receptores tipo 1 estimula la actividad de tirosina
cinasa y la autofosforilación de residuos tirosina en el receptor. Esto
lleva a diferenciación o división (o ambas) celular. Los receptores de
IGF-I están regulados en dirección descendente por concentraciones
aumentadas de IGF-I, mientras que las concentraciones de IGF-I
disminuidas aumentan los receptores de IGF-I.
Las moléculas de IGF en la circulación están en su mayor parte
unidas a un 6 IGFBP. El IGFBP-1 y el IGFBP-3 se han estudiado de
manera más extensa. El IGFBP-1 es una proteína de 25-kDa, y prin-
cipalmente inhibe la acción del IGF-I. La concentración sérica de
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pulg
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56
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46
44
42
40
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36
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pulg
Estatura para la edad
Chicas de 2 a 20 años
2 3 4 5 6 7 8 910 1112131415 16 17181920
195
Edad (años)

FIGURA 6–2
Tabla de crecimiento para niñas en casi todas las situaciones clínicas, que muestran el tercer a nonagésimo séptimo percentiles. Las
líneas para el tercer y nonagésimo séptimo percentiles se aproximan a aquellas para −2.5 desviaciones estándar y +2.5 desviaciones estándar desde
la media. (Redibujada del original creado por el National Center for Health Statistics en colaboración con el National Center for Chronic Disease Pre-
vention and Health Promotion. http://www.cdc.gov/growthcharts. Publicado el 30 de mayo de 2000 [modificado el 21 de noviembre de 2000].)
06Gardner(129-162).indd 13406Gardner(129-162).indd 134 26/8/11 10:37:2426/8/11 10:37:24ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

155. CAPÍTULO 6 Crecimiento 135
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Velocidad de crecimiento, cm/año
Edad al intervalo medio, años
P3
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P50
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P97
Incrementos anuales de estatura
Válido para intervalos de medición de 10.2
a 13.8 meses (0.85 a 1.15 años)
Incremento (cm/año = g
2
– g
1
)/(t
2
– t
1
), a la edad (t
1
+ t
2
)/2

FIGURA 6–3
Tablas de crecimiento creciente para niños, derivadas de niños flamencos y en general aplicables a la población estadounidense.
La velocidad de aumento de estatura puede compararse con los percentiles marcados en cada curva. Los incrementos de estatura se calculan duran-
te periodos de no menos de 10.2 meses (0.85 años) y no más de 13.8 meses (1.15 años) para evitar el efecto de la variación estacional del crecimien-
to, y para reducir el efecto del error de medición sobre la estimación del incremento anual de estatura, este último calculado como la diferencia
entre mediciones de estatura (g
2
– g
1
) dividida por el tamaño del intervalo (t
2
– t
1
). Esta fórmula también se muestra en las tablas para incrementos
anuales de estatura. Es importante graficar los incrementos a una edad que corresponde al centro del intervalo, esto es, en la edad (t
1
+ t
2
)/2. (Modifi-
cada de Flemish Growth Charts 2004. Accedido en http://www.vub.ac.be/groeicurven/files/2-20050604-EP2-20M.pdf).
P3
P10
P25
P50
P75
P90
P97
Incrementos anuales de estatura
Válido para intervalos de medición de 10.2 a 13.8 meses (0.85 a 1.15 años)
Incremento (cm/año = g
2
– g
1
)/(t
2
– t
1
), a la edad (t
1
+ t
2
)/2
234567891011121314151617181920
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12
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Velocidad de crecimiento, cm/año
Edad al intervalo medio, años
FIGURA 6–4
Tablas de crecimiento creciente para niñas, derivadas de niños flamencos y en general aplicables a la población estadounidense. La
velocidad de aumento de estatura puede compararse con los percentiles marcados en cada curva. Los incrementos de estatura se calculan durante
periodos de no menos de 10.2 meses (0.85 años) y no más de 13.8 meses (1.15 años) para evitar el efecto de la variación estacional del crecimiento, y
para reducir el efecto del error de medición sobre la estimación del incremento anual de estatura, este último calculado como la diferencia entre me-
diciones de estatura (g
2
– g
1
) dividida por el tamaño del intervalo (t
2
– t
1
). Esta fórmula también se muestra en las tablas para incrementos anuales de
estatura. Es importante graficar los incrementos a una edad que corresponde al centro del intervalo, esto es, en la edad (t
1
+ t
2
)/2. (Modificada de Fle-
mish Growth Charts 2004. Accedido en http://www.vub.ac.be/groeicurven/files/2-20050604-EP2-20F.pdf.)
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156. 136 CAPÍTULO 6 Crecimiento
IGFBP-1 es inversamente proporcional a la concentración de insuli-
na. Esta proteína no parece estar regulada por la GH. Está presente a
concentración alta en el suero fetal y el líquido amniótico. La concen-
tración sérica en recién nacidos de IGFBP-1 es inversamente propor-
cional al peso al nacer.
El IGF-I circula unido a IGFBP-3 y una subunidad ácido-lábil
(ALS) en un complejo de 150-kDa. Las anormalidades de la ALS
llevan a crecimiento disminuido. La concentración sérica de IGFBP-3
es directamente proporcional a la concentración de GH, pero tam-
bién al estado nutricional. En la malnutrición, las concentraciones de
IGFBP-3 e IGF-I disminuyen, mientras que la GH aumenta al igual
que la IGFBP-1. El IGF-I también regula de manera directa la
IGFBP-3. La IGFBP-3 aumenta con la edad durante la niñez; se al-
canzan valores más altos durante la pubertad; sin embargo, el patrón
de cambio del IGF-I en la pubertad es diferente del de IGFBP-3. La
proporción molar entre IGF-I e IGFBP-3 aumenta en el momento de
la pubertad, lo que sugiere que más IGF-I está libre para influir sobre
el crecimiento durante este periodo.
El IGF-I se produce en casi todos los tejidos, y se exporta hacia
células vecinas para que actúe sobre ellas de una manera paracrina, o
sobre la célula de origen de un modo autocrino. Así, la concentración
sérica de IGF-I puede no reflejar las acciones más importantes de este
factor de crecimiento. El hígado es un sitio importante de síntesis de
IGF-I, y gran parte del IGF-I circulante probablemente se origina en
ese órgano; la concentración sérica de IGF-I varía en la enfermedad
del hígado; disminuye con reducciones de la masa hepática funcional.
El IGF-I es un factor de progresión, de modo que una célula que ha
quedado expuesta a un factor de competencia, como el factor de
crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) en la etapa G
0
del ciclo
celular y que ha progresado hacia G
1
puede, con la exposición a IGF-I
en G
1
, pasar por división en la fase S del ciclo celular. Además de los
efectos estimuladores del IGF-I sobre el crecimiento de cartílago, el
IGF-I tiene efectos estimuladores sobre la hematopoyesis, la este-
roidogénesis ovárica, la proliferación y diferenciación de mioblastos,
y la diferenciación del cristalino.
La producción de IGF-I era escasa hasta que se hizo posible la
producción por medio de tecnología de DNA recombinante. La ad-
ministración de IGF-I en estudios clínicos aumentó la retención de
nitrógeno y disminuyó el nitrógeno ureico sanguíneo. En pacientes
resistentes a la GH (enanos de Laron), el IGF-I estimula el crecimien-
to en ausencia de GH. Recientemente la Food and Drug Administra-
tion (FDA) aprobó el IGF-I para uso en estatura baja debida a defi-
ciencia de IGF-I primaria. El IGF-I quizá resulte útil en el
tratamiento de diversas enfermedades o estados clínicos, como esta-
dos catabólicos, incluso el periodo posoperatorio y quemaduras,
además de estatura baja, pero la experiencia es limitada. Algunos ex-
pertos usan GH en estas situaciones, y algunas publicaciones mues-
tran resultados beneficiosos.
El IGF-II es un péptido de 67 aminoácidos. El gen que codifica
para el prepro-IGF-II está ubicado en el brazo corto del cromosoma
11, cerca del gen que codifica para la preproinsulina. El receptor de
IGF tipo 2 se une de preferencia al IGF-II, y es idéntico al receptor
de manosa 6-fosfato, una proteína transmembrana de cadena única.
Aunque la mayor parte de los efectos del IGF-II parecen estar media-
dos por su interacción con el receptor tipo 1, se han descrito acciones
independientes del IGF-II, mediante el receptor tipo 2.
La concentración plasmática de IGF varía con la edad y con el
estado fisiológico. La concentración de IGF-I es baja al término en
recién nacidos, y permanece relativamente baja durante la niñez hasta
que se alcanza un máximo durante la pubertad; los valores aumentan
hasta cifras más altas que en cualquier otro momento de la vida. A
continuación el IGF-I sérico disminuye hasta cifras propias del adul-
to: valores más altos que durante la niñez pero más bajos que duran-
te la pubertad. Con la edad, las concentraciones séricas de GH e
IGF-I disminuyen. La concentración de IGF-I muestra correlación
más alta en gemelos monocigóticos que en gemelos dicigóticos del
mismo sexo, lo que indica un efecto genético sobre la regulación de
la concentración de IGF-I.
La deficiencia de GH lleva a concentraciones séricas más bajas de
IGF-I e IGF-II, mientras que el exceso de GH lleva a IGF-I alto, pero
no a incremento del IGF-II por arriba de lo normal. Dado que el
IGF-I sérico es más bajo durante estados de deficiencia nutricional,
el IGF-I no es un recurso perfecto en el diagnóstico diferencial de
estados de crecimiento inadecuado, que a menudo incluyen estado
nutricional alterado. El IGF-I suprime la secreción de GH mediante
un mecanismo de retroacción negativo, de modo que los pacientes
que carecen de receptores de GH (enanos de Laron), o que son inca-
paces de producir IGF-I, tienen concentración alta de GH pero insig-
nificante de IGF-I. Raros pacientes con crecimiento inadecuado que
carecen de receptores de IGF-I tienen concentración alta de IGF-I
que no ejerce actividad biológica.
B. Hormona tiroidea Como se mencionó, los recién nacidos con
hipotiroidismo congénito tienen estatura normal, pero si se dejan
sin tratamiento, manifiestan crecimiento en extremo inadecuado
poco después del nacimiento. Los lactantes con hipotiroidismo con-
génito no tratados sufren retraso permanente del desarrollo, de modo
que se necesita tratamiento temprano. Las pruebas de detección en
recién nacidos para hipotiroidismo congénito son universales en Es-
tados Unidos y en casi todos los países. El hipotiroidismo adquirido
lleva a un notorio decremento de la tasa de crecimiento, pero no a
defectos intelectuales permanentes. El avance de la edad ósea está
muy retrasado en el hipotiroidismo, por lo general más que en la
deficiencia de GH, y se observa disgenesia epifisaria a medida que
progresa la calcificación de las epífisis. Hay retraso del decremento
normal de la proporción entre el segmento superior y el inferior con
la edad (figura 6-5) y, por ende, la proporción es alta, debido a cre-
cimiento inadecuado de las extremidades inferiores en el hipotiroi-
dismo.
C. Esteroides sexuales Los esteroides sexuales gonadales ejercen
una importante influencia sobre el brote de crecimiento puberal,
mientras que la falta de estos factores no es de gran importancia en
el crecimiento prepuberal. El exceso de esteroides sexuales gonadales
y suprarrenales puede causar un aumento agudo de la tasa de creci-
miento, así como la aparición y progresión prematuras de caracteres
sexuales secundarios. Si no se abaten, los esteroides sexuales aumen-
tados mediados por estrógeno causarán avance de la edad esquelética,
fusión prematura de las epífisis, y estatura adulta baja. El aumento
puberal de los esteroides gonadales ejerce efectos directos e indirectos
sobre la producción de IGF-I. El estradiol (secretado o aromatizado
a partir de la testosterona) estimula de manera directa la producción
de IGF-I a partir del cartílago, y aumenta también la secreción de
GH, que estimula de manera indirecta la producción de IGF-I.
Ambas acciones parecen tener importancia en el brote de crecimien-
to puberal.
06Gardner(129-162).indd 13606Gardner(129-162).indd 136 26/8/11 10:37:2426/8/11 10:37:24ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

157. CAPÍTULO 6 Crecimiento 137
D. Glucocorticoides Los glucocorticoides endógenos o exógenos
en exceso suspenden con rapidez el crecimiento; este efecto ocurre más
rápidamente que el aumento de peso. La falta de glucocorticoides tiene
poco efecto sobre el crecimiento si el individuo está bien en clínica en
otros aspectos (p. ej., en ausencia de hipotensión o hipoglucemia).
Otros factores
A. Factores genéticos Los factores genéticos influyen sobre la
estatura adulta. Hay correlación entre la estatura media de ambos
padres y la estatura del niño; en la figura 6-6 se presentan métodos
apropiados para utilizar este fenómeno y determinar la estatura blan-
co para un niño. Hay un cambio en el crecimiento. Estos efectos son
específicos para sexo.
B. Factores socioeconómicos En todo el mundo, la causa más
común de estatura baja es la pobreza y sus efectos. Así, la mala nutri-
ción, en la higiene deficiente y la mala salud influyen sobre el creci-
miento tanto antes como después del nacimiento. La infección para-
sitaria por gusanos endémicos es prevaleciente en países menos
desarrollados, y aminora mucho el crecimiento y disminuye la ener-
gía. En personas del mismo grupo étnico y en la misma ubicación
geográfica, las variaciones de la estatura a menudo son atribuibles a
factores socioeconómicos. Por ejemplo, los individuos japoneses naci-
dos y criados en Norteamérica después de la Segunda Guerra Mun-
dial en general fueron más altos que los nacidos en Japón que inmi-
graron a Norteamérica. Por el contrario, cuando los factores son
iguales, las diferencias de la estatura promedio entre diversos grupos
étnicos son principalmente de origen genético. Las tablas de creci-
miento más nuevas para niños en EUA publicadas por los Centers for
Disease Control and Prevention (CDC) en 2001 no son específicas
para grupo étnico porque se cree que las diferencias de crecimiento
importantes entre grupos étnicos se deben al estado socioeconómico
y la nutrición más que a la dotación genética. De hecho, la Organi-
zación Mundial de la Salud (OMS) ha creado tablas de crecimiento
relevantes internacionalmente para todas las poblaciones.
C. Factores nutricionales La influencia de la malnutrición expli-
ca gran parte de la discrepancia socioeconómica de la estatura antes
mencionada, pero la malnutrición puede ocurrir en medio de la
abundancia, y siempre debe sospecharse en trastornos del crecimien-
to. Es posible que el crecimiento inadecuado se atribuya a otros fac-
tores cuando en realidad la causa son deficiencias nutricionales. Por
ejemplo, se creyó que los sherpa tienen estatura baja principalmente
debido a factores genéticos o los efectos de la altitud elevada al vivir
en las laderas del monte Everest; sin embargo, el complemento nutri-
cional aumentó la estatura en este grupo, lo que demostró los efectos
de la nutrición adecuada. El mundo desarrollado hace especial hinca-
pié en el aspecto, y las mujeres representadas como bellas en los me-
dios de comunicación se caracterizan por ser delgadas. Números im-
portantes de niños, principalmente adolescentes, disminuyen de
manera voluntaria su ingestión calórica, incluso si no son obesos; esto
explica algunos casos de crecimiento inadecuado. La enfermedad
crónica, que dificulta la nutrición adecuada, a menudo lleva a estatu-
ra baja. Por ejemplo, la displasia broncopulmonar disminuye el creci-
miento hasta cierto grado porque aumenta las demandas metabólicas;
desvía el uso de nutrientes hacia otros aspectos, y no hacia el creci-
miento; la nutrición mejorada aumenta el crecimiento en estos pa-
cientes. La enfermedad celiaca es otro trastorno común que altera el
crecimiento, el desarrollo puberal, y la adquisición de hueso.
Los problemas de alimentación en lactantes, originados por falta de
experiencia de los padres o por interacciones inadecuadas entre proge-
nitor e hijo (privación materna), pueden explicar crecimiento inade-
cuado. Las dietas que constituyen modas pasajeras, como las dietas
veganas construidas de manera inadecuada que colocan a los niños en
riesgo de deficiencia de vitamina B
12
o de hierro, así como la manipu-
lación importante de la dieta, como una dieta baja en grasa demasiado
estricta, puede colocar a los niños en riesgo de deficiencia de vitaminas
liposolubles. La inanición deliberada de niños impuesta por quienes
les prestan cuidado es una forma extrema de abuso infantil que puede
descubrirse por vez primera debido a crecimiento inadecuado.
Sorprendentemente, la obesidad aumenta la concentración de
IGF-I al aumentar los receptores de GH aun cuando la secreción
de GH está suprimida hasta cifras que podrían sugerir deficiencia de
GH. Hay importantes cambios endocrinos relacionados con la mal-
nutrición. Son notables el decremento de los receptores de GH o los
defectos posreceptor en la acción de la GH, lo que lleva a decremen-
to de la producción de IGF-I y concentración disminuida de IGF-I
sérico. Los resultados característicos de la malnutrición son un au-
mento de la GH sérica y un decremento del IGF-I. La IGFBP-1, un
supresor de los efectos del IGF-I, está alta en la obesidad.
D. Factores psicológicos La dinámica intrafamiliar aberrante, el
estrés psicológico, o la enfermedad psiquiátrica, pueden inhibir el cre-
cimiento sea al alterar la función endocrina o por efectos secundarios
sobre la nutrición (enanismo psicosocial o privación materna). Es esen-
cial diagnosticar las situaciones que podrían sugerir estados de enfer-
medad orgánica puesto que el método de manejo es muy diferente.
+2 SD
+1 SD
Media
−1 SD
−2 SD
4 6 8 10 12 14 16 18
Edad (años)
1.20
1.10
1.00
0.90
0.80
US:LS
FIGURA 6–5
Proporciones normales entre segmentos superior e
inferior (US:LS), con base en datos en 1 015 niños de raza blanca. Los
valores son un poco más bajos para niños de raza negra. (Reproducida,
con autorización, de McKusick V. Hereditable Disorders of Connective Tis-
sue. 4th ed. St. Louis: CV Mosby; 1972.)
06Gardner(129-162).indd 13706Gardner(129-162).indd 137 26/8/11 10:37:2426/8/11 10:37:24ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

158. 138 CAPÍTULO 6 Crecimiento
200
190
185
180
175
170
165
160
155
150
145
140
135
130
125
120
115
110
105
100
95
90
85
80
75
cm
cm pulg
78
76
74
72
70
68
66
64
62
60
58
56
54
52
50
48
46
44
42
40
38
36
34
32
30
pulg
97º
90º
75º
50º
25º
10º
3º
pulg
78
76
74
72
70
68
66
64
62
60
58
56
54
52
50
48
46
44
42
40
38
36
34
32
30
pulg
Estatura para la edad
Chicos de 2 a 20 años
2 3 4 5 6 7 8 910 1112131415 16 17181920
195
Edad (años)
MPH
+2 SD
–2 SD
Madre
Padre

FIGURA 6–6
Determinación de la estatura blanco en una familia de estatura más baja. Este niño de 10 años de edad mide 124 cm de estatura,
su madre mide 154.94 cm (61 pulgadas) de estatura (los adultos estadounidenses recuerdan su estatura en pulgadas y pies pero, si está disponible,
su estatura en realidad debe medirse en centímetros), y el padre mide 160.02 cm (63 pulgadas) de estatura. Se añaden 12.7 cm (5 pulgadas) a la esta-
tura de la madre para convertir su percentil de estatura en el percentil equivalente en la tabla de niño varón. (Si se estuviera considerando una hija
cuya estatura se grafica en una tabla de niña, la estatura de la madre se graficaría de manera directa y se restarían 12.7 cm [5 pulgadas] de la estatura
del padre para corregir su percentil de estatura al equivalente para una mujer adulta.) La estatura corregida de ella y la del padre se grafican en la
parte de derecha extrema de la tabla donde se despliegan las estaturas de adulto. La estatura media de ambos padres se calcula al añadir la estatura
del padre a la estatura de la madre corregida, y la suma se divide entre dos; el resultado es la estatura blanco. Los límites de dos desviaciones están-
dar (SD) por arriba y por abajo de la estatura blanco se despliegan al graficar 2 SD (∼4 pulgadas por arriba y por abajo de la estatura blanco). Este
proceso es equivalente a mover el quincuagésimo percentil para la población estadounidense hacia un quincuagésimo percentil conceptual para la
familia que se está considerando. Es evidente que la estatura del niño, aunque está por debajo del tercer percentil para Estados Unidos, está dentro
de los límites de los percentiles descritos mediante ±2 SD desde la estatura blanco, y el niño parece caer dentro del patrón genético de la familia. La
velocidad de crecimiento y el grado de maduración esquelética son algunos de los factores necesarios para evaluar con mayor detalle a este niño.
06Gardner(129-162).indd 13806Gardner(129-162).indd 138 26/8/11 10:37:2526/8/11 10:37:25ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

159. CAPÍTULO 6 Crecimiento 139
E. Enfermedad crónica Muchas enfermedades sistémicas crónicas
interfieren con el crecimiento de manera independiente de mala nutri-
ción. Por ejemplo, la insuficiencia cardiaca congestiva y el asma, si no
se controlan, se relacionan con estatura disminuida; en algunos casos,
la estatura adulta está dentro del rango normal porque el crecimiento
continúa durante un periodo más prolongado. Los hijos de madres con
infección por VIH a menudo son pequeños al nacer, y tienen aumento
de la incidencia de crecimiento posnatal inadecuado, desarrollo tar-
dío de la edad ósea, y concentración reducida de IGF-I. Además,
puede aparecer disfunción tiroidea, lo que complica más el patrón de
crecimiento. Los lactantes hijos de madres infectadas por VIH, que no
están infectados, pueden mostrar puesta al día del crecimiento.
Puesta al día del crecimiento
La corrección de los trastornos que retrasan el crecimiento puede ir
seguida de manera temporal por una tasa de crecimiento anormal-
mente alta a medida que el niño se aproxima a la estatura normal para
la edad. Esta puesta al día del crecimiento ocurre después del inicio
de terapia para hipotiroidismo y deficiencia de GH, tras correc-
ción de exceso de glucocorticoide, y luego de tratamiento apropiado
de muchas enfermedades crónicas, como enfermedad celiaca. La
puesta al día del crecimiento por lo general es breve, y va seguida por
una tasa de crecimiento más estándar. La puesta al día del crecimien-
to después de haber nacido SGA puede no ser beneficiosa puesto que
se enlaza con cierta evidencia de enfermedad metabólica, en particu-
lar resistencia a la insulina, en etapas más avanzadas de la vida.
MEDICIÓN DEL CRECIMIENTO
La medición exacta de la estatura es parte esencial del examen físico
de niños y adolescentes. El inicio de una enfermedad crónica a me-
nudo puede determinarse por un punto de inflexión en la tabla de
crecimiento. En otros casos, una tabla de crecimiento detallada indica
una tasa de crecimiento constante normal en un niño que se observa
que es de estatura baja para la edad. Si se mantienen registros de
crecimiento cuidadosos, en ese paciente puede hacerse un diagnóstico
de retraso constitucional del crecimiento y de la adolescencia, o de
estatura baja genética; sin mediciones previas, el niño podría quedar
sujeto a pruebas diagnósticas innecesarias, o puede haber meses de
retraso conforme el crecimiento del niño finalmente se vigila con
sumo cuidado. La técnica de medición inadecuada puede sugerir falta
de crecimiento en un niño que está creciendo normalmente, lo que
también sujeta al niño a práctica de pruebas innecesarias.
Estatura
En 2001, el National Center for Health Statistics (NCHS) revisó las
tablas de crecimiento para niños en Estados Unidos (figuras 6-1 y
6-2). Las nuevas tablas despliegan los percentiles tercero y nonagési-
mo séptimo más que los percentiles quinto y nonagésimo quinto;
también están disponibles SD de estatura para la edad. Las tablas que
muestran el BMI por edad contienen datos apropiados para la evalua-
ción de la obesidad y del peso insuficiente. Todas estas tablas están
disponibles en línea o a partir de compañías que fabrican GH o leche
artificial para lactante.
Sin embargo, las tablas de crecimiento aún dejan 6 de cada 100
niños sanos fuera de sus límites, y a 3 de 100 por debajo de los límites
normales inferiores más preocupantes (para los padres). Es tanto inne-
cesario como impráctico evaluar a 3% de la población. En lugar de eso,
el médico examinador debe determinar en cuáles niños con estatura
baja está justificada más evaluación, y cuáles (y sus padres) sólo requie-
ren restablecimiento de la confianza respecto a que están sanos. Cuan-
do los padres ven que su hijo está por debajo del tercer percentil y en
una sección del cuadro coloreada de manera diferente que el área nor-
mal, suponen que hay un problema grave. De este modo, el formato
de la tabla puede dictar la reacción de los padres a la estatura, porque
todos los padres desean que sus hijos estén dentro del rango normal. En
las figuras 6-1 y 6-2 se suministran los datos necesarios para evaluar la
estatura de niños a diversas edades usando percentiles o el método SD
usado por la OMS. La determinación de la SD es más útil en niños de
estatura en extremo baja, por debajo del segundo o primer percentil.
La estatura baja patológica por lo general es de más de 3.5 SD por
debajo de la media, mientras que el tercer percentil sólo está en 2 SD
por debajo de la media. No obstante, un diagnóstico de estatura baja
patológica no debe basarse en una medición única. Se requieren me-
diciones seriadas porque permiten determinar la velocidad de creci-
miento, que es un índice más sensible del proceso de crecimiento que
una determinación única. Un niño muy alto que presenta un proble-
ma de crecimiento posnatal no caerá 3.5 SD por debajo de la media
en estatura durante años, pero caerá por debajo de la media en velo-
cidad crecimiento poco después del inicio del trastorno. La velocidad
crecimiento varía a diferentes edades, pero como una guía general,
una tasa de crecimiento de menos de 5 cm/año entre los cuatro años
de edad y el inicio de la pubertad es anormal (figuras 6-3 y 6-4). En
niños de menos de cuatro años de edad, la velocidad de crecimiento
normal cambia de manera más notoria con la edad. Los recién naci-
dos a término sanos tienden a agruparse en mediciones de longitud
alrededor de 53.34 cm (21 pulgadas) (en su mayor parte debido a
dificultades para obtener mediciones exactas).
Durante los 24 meses posnatales siguientes, la estatura del niño
sano entrará en un canal en la tabla de crecimiento, y permanecerá
allí durante toda la niñez. Así, un niño con retraso constitucional del
crecimiento o estatura baja genética, cuya estatura está en la media en
el momento del nacimiento y de manera gradual cae hasta el décimo
percentil al año de edad, y al quinto percentil a los dos años de edad,
de hecho puede estar sano a pesar de cruzar líneas de percentil en el
viaje hacia un canal de crecimiento en el quinto percentil. Si bien la
tasa de crecimiento puede disminuir durante estos años, no debe ser
menor que el quinto percentil para la edad. Un decremento más
empinado de la tasa de crecimiento puede ser un signo de enferme-
dad. De manera alternativa, la puesta al día del crecimiento después
de nacimiento SGA puede no ser beneficiosa porque, como se señaló,
está enlazada con cierta evidencia de enfermedad metabólica, en par-
ticular resistencia a la insulina en etapas más avanzadas de la vida.
Cuando surge una duda respecto al crecimiento anormal, las medicio-
nes previas son esenciales. Todo médico que trate a niños debe regis-
trar la longitud en posición supina (<2 años de edad) o la estatura de
pie (>2 años de edad), así como el peso en cada visita al consultorio.
A medida que el niño sale de la lactancia, la estatura y la velocidad
crecimiento deben determinarse en relación con los estándares para la
edad del niño en una tabla de gráfico, con indicación de la posición
del niño (supina o de pie) en el momento de la medición, lo cual es
en especial importante en el momento en que los niños cambian
desde el decúbito hacia la posición de pie. No reconocer un cambio
de la técnica de medición conforme el niño pasa de decúbito a posi-
ción de pie puede sugerir falsamente un problema de crecimiento.
Los pacientes que no pueden medirse en la posición de pie (p. ej.,
debido a parálisis cerebral) requieren otros métodos. Usar la enver-
gadura de los brazos es un posible sustituto para la medición de la
estatura, y se dispone de fórmulas para el cálculo de la estatura con
06Gardner(129-162).indd 13906Gardner(129-162).indd 139 31/8/11 20:22:5931/8/11 20:22:59ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

160. 140 CAPÍTULO 6 Crecimiento
base en la medición de las longitudes de brazo, tibia y la rodilla (véase
más adelante).
Esta exposición presupone exactitud de las mediciones. Sin em-
bargo, se reporta que los exámenes de detección en el mundo real no
están a la altura de ese ideal. De una población supuestamente normal
investigada en una escuela de Inglaterra, 41% satisfizo los criterios
para evaluación de crecimiento anormal (aproximadamente dos ter-
cios crecieron más rápido que la categoría de crecimiento normal, y
un tercio estuvo en la categoría más lenta que lo normal), lo que lleva
a un tamaño poco razonable de una población para remisión, todo
debido a error de medición simple.
Relación con la estatura media de ambos
padres: la estatura blanco
Hay una correlación positiva entre la estatura media de ambos padres
(el promedio de las estaturas de ambos padres), y la estatura de un
niño. Una manera de usar esta relación de la estatura de los padres
con la estatura esperada de los hijos dentro de una familia dada es
calcular el rango de estatura blanco de adulto usando las estaturas de
los padres, corregir estas estaturas para el sexo del niño, y graficar los
resultados en la tabla de crecimiento del niño. Hay una diferencia
promedio de 12.7 cm (5 pulgadas) entre varones y mujeres adultos en
Estados Unidos. Así, para niños, se añaden 12.7 cm a la estatura de
la madre, se suma el resultado a la estatura del padre, y se divide entre
dos. Esta es la estatura blanco, y se espera que los hijos varones de
estos padres alcanzarán una estatura dentro de 2 SD de este blanco,
o, en aras de la sencillez, dentro de 10.2 cm (4 pulgadas) por arriba o
por abajo de la estatura blanco. (5 cm [2 pulgadas] se aproximan a
una SD para la estatura de adultos.) Para niñas, se restan 12.7 cm (5
pulgadas) de la estatura del padre y se añade el resultado a la estatura
de la madre, y se divide entre dos, lo que lleva a la estatura blanco para
la niña. El rango para niñas también estará dentro de 10.2 cm (4
pulgadas) por arriba y por abajo de este blanco. En efecto, esto corri-
ge las tablas de crecimiento en Norteamérica para la familia particular
que se esté considerando. La estatura blanco calculada corresponde al
quincuagésimo percentil para la familia, y los límites de las ±2 SD se
aproximan al quinto a nonagésimo quinto percentil para la familia.
Este método sólo es útil en ausencia de enfermedad que afecta el
crecimiento, y la predicción es más válida cuando los padres son de
estaturas similares más que muy diferentes. En las figuras 6-6 y 6-7 se
demuestra el cálculo de la estatura blanco y los rangos. Cuando hay
una discrepancia grande entre las estaturas de la madre y el padre, la
predicción de la estatura blanco se torna difícil. Un niño puede seguir
el patrón de crecimiento del padre de estatura más baja de manera
más estrecha que la estatura media de ambos padres. Un niño varón
puede, por ejemplo, seguir el patrón de crecimiento de una madre de
baja estatura más que el de un padre más alto.
Un padre que pasó los años de crecimiento en la pobreza, con
enfermedad crónica, o en un área de agitación política, podría tener
una estatura más baja como adulto, debido a factores nutricionales o
enfermedad, que quizá no sean transmitidas a los hijos. Por supuesto,
la estatura de un hijo adoptado no tendrá relación con la estatura de
los padres adoptivos. Todos estos factores deben determinarse me-
diante el interrogatorio.
Técnica de medición
La longitud y la estatura deben medirse con precisión. Las mediciones
apresuradas, derivadas de marcas hechas sobre papel en el pie y la
cabeza de un lactante mientras este último está agitándose sobre el
papel en la mesa de examen, son inútiles. Los lactantes deben medir-
se sobre una superficie horizontal firme, con una regla fija de manera
permanente, una placa inmóvil perpendicular a la regla para la cabe-
za, y una placa perpendicular movible para los pies. Una persona debe
mantener estable la cabeza mientras otra se asegura de que las rodillas
estén extendidas y de que los pies estén firmes contra la placa movi-
ble. Los niños de más de dos años de edad se miden de pie. La esta-
tura de pie es en promedio 1.25 cm menor que la longitud en posi-
ción supina, y es esencial registrar la posición de la medición cada vez
durante el cambio desde la estatura en decúbito hacia la estatura de
pie a los dos a tres años de edad; el cambio desde la estatura en posi-
ción supina a los dos años hacia la estatura de pie a los dos y medio
años puede sugerir falsamente una tasa de crecimiento inadecuada
durante ese periodo de seis meses.
Estas mediciones no pueden realizarse con exactitud con la varilla
para medición que se proyecta por arriba de la báscula común; la vari-
lla es demasiado flexible, y la placa para los pies de la báscula de hecho
descenderá cuando el paciente está de pie sobre la misma. En lugar de
eso, la estatura debe medirse con el niño parado de espaldas contra la
pared con los talones en la misma, los tobillos juntos, y las rodillas y
la columna vertebral extendidas contra una regla metálica vertical
permanentemente fija a la pared o a una tabla vertical ancha. La cabe-
za del niño debe estar horizontal, con los ojos viendo hacia adelante y
la barbilla un poco elevada si es necesario. La estatura se mide en la
parte superior de la cabeza mediante una placa perpen dicular deslizan-
te (o bloques de madera cuadrados). Un estadiómetro de Harpenden
es un dispositivo de medición mecánico que tiene la capacidad para
hacer tal medición precisa. Es preferible medir en el sistema métrico,
porque las gradaciones de menor tamaño hacen las mediciones más
precisas al minimizar el efecto del redondeo de números.
El crecimiento no es constante, sino que se caracteriza por brotes
breves y periodos de crecimiento lentificado. El intervalo entre las
mediciones de crecimiento debe ser adecuado para permitir una eva-
luación exacta de la velocidad de crecimiento. Los intervalos de
muestreo apropiados varían con la edad, pero no deben ser menores
de tres meses durante la niñez; un intervalo de seis meses es óptimo.
El problema de medir la tasa de crecimiento de niños con defor-
midades ortopédicas o contracturas es importante, porque estos pa-
cientes también pueden tener trastornos nutricionales, o endocrinos,
o ambos. La medición de la altura de las rodillas, la longitud tibial, o
la longitud del brazo, se correlaciona bien con la estatura de pie (r =
0.97); así, estas mediciones pueden traducirse, usando ecuaciones de
regresión lineal especiales, hacia la estatura total, que a continuación
se grafica sobre tablas de crecimiento estándar. Se reporta que los
dispositivos calibrados con láser especializados para medir la longitud
tibial (medición hasta la rodilla) son exactos para evaluar el creci-
miento a corto plazo hasta intervalos semanales.
Además de la estatura o longitud, otras mediciones importantes
comprenden: 1) la circunferencia frontal-occipital de la cabeza; 2) la
envergadura horizontal de los brazos (entre los extremos del dedo
medio extendidos, con el paciente de pie contra una tabla plana para
la espalda), y 3) la proporción entre el segmento superior (US) y el
segmento inferior (LS). Para esta última, el LS se mide desde la parte
superior de la sínfisis el pubis verticalmente hasta el piso, con el pa-
ciente de pie y erguido, y el US se determina al restar el LS de la
medición de la estatura de pie antes mencionada. (En la figura 6-5 se
muestran las proporciones US-LS estándar normales.) Estas medicio-
nes adquieren importancia en presencia de trastornos del esqueleto o
de la reproducción. La estatura en posición sentada se usa en algunos
estudios clínicos del crecimiento, pero el estadiómetro para posición
sentada rara vez se encuentra disponible.
06Gardner(129-162).indd 14006Gardner(129-162).indd 140 26/8/11 10:37:2526/8/11 10:37:25ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

161. CAPÍTULO 6 Crecimiento 141
200
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3º
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Estatura para la edad
Chicos de 2 a 20 años
2 3 4 5 6 7 8 910 1112131415 16 17181920
195
Edad (años)
MPH
+2 SD
–2 SD
Madre
Padre

FIGURA 6–7
Determinación de la estatura blanco en una familia más alta. Este niño de 10 años de edad mide 124 cm de estatura igual que en
la figura 6-6; su madre mide 165.1 cm (65 pulgadas) de estatura, y el padre mide 186.69 (73.5 pulgadas) de estatura. Se añaden 12.7 cm (5 pulgadas)
a la estatura de la madre para convertir su percentil de estatura en el percentil equivalente en la tabla de un niño varón. (Si se estuviera consideran-
do una hija cuya estatura se grafica en una tabla de niña, la estatura de la madre se graficaría de manera directa, y se restarían 12.7 cm [5 pulgadas]
de la estatura del padre para corregir su percentil de estatura al percentil de estatura equivalente para una mujer adulta.) La estatura corregida de
ella y la del padre se grafican en el extremo derecho de la tabla, donde se despliegan las estaturas de adulto. La estatura media de ambos padres se
calcula al añadir la estatura del padre a la estatura de la madre corregida, y la suma se divide entre 2; el resultado es la estatura blanco. Los límites de
dos desviaciones estándar (SD) por arriba y por abajo de las estaturas blanco se despliegan al graficar 2 SD (alrededor de 4 pulgadas por arriba y por
abajo de la estatura blanco). Esto es equivalente a mover el quincuagésimo percentil para la población estadounidense hacia un quincuagésimo per-
centil conceptual para la familia que se está considerando. Es evidente que la estatura del niño, que está por debajo del tercer percentil para Estados
Unidos, está aún más afuera de los límites de los percentiles descritos por ±2 SD desde la estatura blanco y, así, el niño parece caer fuera del patrón
genético de la familia, y esto despierta preocupación clínica. La velocidad de crecimiento y el grado de maduración esquelética son algunos de los
otros factores necesarios para evaluar con mayor detalle a este niño.
06Gardner(129-162).indd 14106Gardner(129-162).indd 141 26/8/11 10:37:2526/8/11 10:37:25ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

162. 142 CAPÍTULO 6 Crecimiento
Resumen de estatura y de la tasa
de crecimiento
En resumen, pueden considerarse tres criterios para estatura baja pa-
tológica: 1) estatura más de 3.5 SD por debajo de la media para la
edad cronológica; 2) tasa de crecimiento más de 2 SD por debajo de
la media para la edad cronológica, y 3) estatura más de 2 SD por
debajo de la estatura blanco cuando se corrige para la estatura media
de ambos padres.
Peso
El peso medido debe graficarse para la edad en gráficos estándar crea-
dos por el NCHS, que se encuentran disponibles en línea o a partir
de diversas compañías (http://www.cdc.gov/growthcharts/clinical_
charts.htm). Las tablas de BMI que despliegan percentiles de BMI
(peso en kilogramos dividido entre la estatura en metros al cuadrado)
están ampliamente disponibles, y proporcionan un método esencial
para evaluar el estado nutricional.
EDAD ESQUELÉTICA (ÓSEA)
El desarrollo del esqueleto es un reflejo de la maduración fisiológica.
Por ejemplo, la menarca se correlaciona mejor con una edad ósea de
13 años que con una edad cronológica dada. Sin embargo, la edad
ósea es tan variable como la edad cronológica en el momento del
inicio de la pubertad.
El estrógeno desempeña una función importante en el avance de
la maduración del esqueleto. Los pacientes con deficiencia de aroma-
tasa, que no pueden convertir la testosterona en estradiol, y los pa-
cientes con defectos del receptor de estrógeno, que no pueden mos-
trar respuesta al estrógeno, crecen más altos hasta bien entrado el
tercer decenio de la vida, sin tener fusión epifisaria. La edad ósea in-
dica el crecimiento restante disponible para un niño, y puede usarse
para predecir la estatura adulta. Empero, la edad ósea no es una prue-
ba diagnóstica definitiva de alguna enfermedad; sólo puede ayudar en
el diagnóstico cuando se considera junto con otros factores.
La edad ósea se determina al comparar las formas y la etapa de
fusión de las epífisis o de los huesos en la radiografía del paciente, con
un atlas que demuestre maduración esquelética normal para diversas
edades. El atlas de Greulich y Pyle, de radiografías de la mano y la
muñeca izquierdas, se usa más comúnmente en Estados Unidos, pero
en Europa se prefieren otros métodos de determinación de la edad
esquelética, como la puntuación de madurez de Tanner y Whitehouse.
Cualquier edad ósea más de 2 SD por arriba o por abajo de la media
para la edad cronológica está fuera del rango normal. La desviación
estándar de lecturas de edad ósea para la edad cronológica es un año
completo a la mitad de los años de la adolescencia, lo que indica la
inexactitud de la predicción. Más bien, parece haber diferencias étni-
cas de la maduración de la edad ósea que no se reflejan en las pautas
para interpretación. Para recién nacidos, las radiografías de las rodillas
y los pies se comparan con un atlas de edad ósea apropiado. Para niños
que están al final de la pubertad, justo antes de la fusión epifisaria, el
atlas de la rodilla revela si puede esperarse cualquier crecimiento adi-
cional, o si las epífisis están fusionadas. Todos los métodos son imper-
fectos, puesto que hay gran variación de la edad ósea en relación con
la edad cronológica incluso en niños que muestran desarrollo típico.
En Estados Unidos la estatura se predice más a menudo al deter-
minar la edad ósea y la estatura en el momento en que se obtuvo la
radiografía, y consultar los cuadros de Bayley-Pinneau en el atlas es-
quelético de la mano, de Greulich y Pyle, para determinar la cantidad
de crecimiento que queda antes de la función epifisaria. La predic-
ción de la estatura mediante cualquier método se hace más exacta a
medida que el niño se aproxima al momento de la fusión epifisaria.
TRASTORNOS DEL CRECIMIENTO
ESTATURA CORTA DEBIDA A CAUSAS
NO ENDOCRINAS
Hay muchas causas de decremento del crecimiento durante la niñez
y de estatura adulta baja (cuadro 6-1). En la exposición que sigue sólo
se cubren las afecciones más comunes; se hace hincapié en las que
podrían quedar incluidas en un diagnóstico diferencial endocrino. La
estatura más baja que el promedio no necesita considerarse una enfer-
medad, porque la variación de la estatura es una característica normal
de los seres humanos, y no debe cargarse a un niño normal con un
diagnóstico erróneo. Aunque las clasificaciones antes descritas pueden
aplicarse a la mayoría de los pacientes, algunos aún serán resistentes a
diagnóstico definitivo.
1. ESTATURA BAJA CONSTITUCIONAL
La estatura baja constitucional (retraso constitucional del crecimiento
y la adolescencia) no es una enfermedad sino más bien una variación
de lo normal para la población, y se considera una lentificación del
ritmo de desarrollo. Por lo general hay un retraso asociado del desa-
rrollo puberal, así como una disminución del crecimiento (véase re-
traso constitucional durante la adolescencia, capítulo 15). Se caracte-
riza por estatura baja moderada (por lo general no muy por debajo del
tercer percentil), hábito corporal delgado, y retraso de la edad ósea.
Los antecedentes familiares a menudo incluyen miembros afectados
de manera similar (p. ej., madre con retraso de la menarca o padre
que se afeitó por vez primera más tarde que sus compañeros, y que
siguió creciendo más allá de sus años de la adolescencia).
Todas las otras causas de crecimiento disminuido se deben conside-
rar y excluir antes de que este diagnóstico pueda emitirse con confianza.
Puede considerarse que el paciente tiene retraso del desarrollo desde el
punto de vista fisiológico (pero no mental). Los patrones de crecimien-
to característicos incluyen longitud en el momento del nacimiento, y
estatura, normales, con un decremento gradual en los percentiles de
estatura para la edad hacia los dos años; por el contrario, un decremen-
to rápido en percentiles es un signo ominoso de enfermedad. El inicio
de la pubertad por lo general está retrasado para la edad cronológica
pero normal para la edad esquelética. La estatura adulta está dentro del
rango normal, pero varía de acuerdo con las estaturas de los progenito-
res. La estatura a menudo es menor que la predicha, porque el creci-
miento es menor que el esperado durante la pubertad. Se han usado
inhibidores de la aromatasa en estudios clínicos para niños con retraso
constitucional del crecimiento; inhiben la conversión de andrógenos en
estrógenos, de modo que la edad ósea no avanza y el crecimiento conti-
núa durante más tiempo. Si bien éste no es un tratamiento en uso clí-
nico general, casi todos los estudios sugieren que no causa efectos per-
judiciales, aunque no se dispone de datos a largo plazo relacionados con
los efectos sobre la densidad mineral ósea como resultado de la utiliza-
ción de estos agentes. La inhibición de la aromatasa da lugar a concen-
traciones altas de testosterona y agrandamiento de los testículos.
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163. CAPÍTULO 6 Crecimiento 143
2. ESTATURA BAJA FAMILIAR
La estatura baja también puede ocurrir en un patrón familiar sin retra-
so de la edad ósea ni de la pubertad; esto se considera estatura baja
familiar. Los niños afectados están más cerca de la media en las tablas
de crecimiento de población normal después de corrección familiar
para la estatura media de ambos padres mediante el cálculo de la esta-
tura blanco (figuras 6-6 y 6-7). La estatura adulta depende de las esta-
turas de la madre y del padre. Los pacientes con una combinación de
estatura baja constitucional y estatura baja genética tienen estatura
notablemente baja debido a ambos factores, y es más probable que estos
pacientes busquen evaluación. Se lleva a consulta a niños más a menu-
do que a niñas. Los niños de uno u otro sexo en estas familias pueden
haber nacido AGA pero muestran crecimiento lentificado durante los
dos años después del nacimiento; este proceso es gradual en compara-
ción con los cambios notorios de la tasa de crecimiento característicos
de enfermedades que afectan principalmente el crecimiento, pero aún
puede ser difícil establecer la diferencia sin observación extendida.
3. PREMADUREZ Y SGA
Aunque la mayoría de los lactantes SGA muestra puesta al día del
crecimiento, alrededor de 20% puede seguir un patrón de estatura
baja de por vida. En comparación, los lactantes prematuros apropia-
dos para la edad gestacional generalmente se ponen al día con el
rango normal de estatura y peso hacia los uno a dos años de edad.
Empero, los lactantes con premadurez grave, con peso al nacer de
menos de 800 g (que son apropiados para la edad gestacional), pue-
den mantener su retraso del crecimiento al menos hasta su tercer año;
sólo estudios de seguimiento determinarán si este grupo de lactantes
prematuros alcanza estaturas adultas reducidas. La edad ósea y la tasa
de crecimiento anual son normales en pacientes SGA hasta que ocu-
rre la pubertad, y es característico que los pacientes sean delgados. El
estado SGA ahora se reconoce como un factor de riesgo para telarca
prematura o menarca temprana, de modo que la edad ósea puede
avanzar con mayor rapidez después de la niñez (capítulo 15).
Dentro de este agrupamiento hay muchos síndromes genéticos o
que ocurren de manera esporádica, distintivos. El ejemplo más
común es el enanismo de Russell-Silver (OMIM [Online Mendelian
Inheritance in Man] #180860), caracterizado por tamaño pequeño en
el momento del nacimiento, facies triangular, y un grado variable de
asimetría de las extremidades; esta afección se debe a cambios epige-
néticos de hipometilación del DNA en la región de control de im-
pronta telomérica (ICR1) en el cromosoma 11p15, que afecta los
genes H19 e IGF-II, o a disomía uniparental, materna, del cromoso-
ma 7. Se nota que las infecciones intrauterinas por Toxoplasma gondii,
virus de la rubéola, citomegalovirus, herpesvirus y VIH causan SGA.
Además, el uso de drogas o fármacos por la madre, sean drogas ilícitas
(p. ej., cocaína), drogas legales pero cuyo uso es desaconsejable (p. ej.,
alcohol durante el embarazo), o medicación legalmente prescrita
(p. ej., fenitoína) puede causar SGA. Pueden encontrarse reportes
de otros síndromes en lactantes SGA en fuentes listadas en la biblio-
grafía.
Aunque el estado SGA no es una causa endocrina de estatura
corta, el tratamiento con GH está aprobado por la FDA y lleva a in-
cremento de la estatura adulta. Los lactantes SGA con la isoforma Δ3
(deleción genómica del exón 3) del GHR tienen más probabilidades
de ponerse al día con terapia con GH, al igual que las niñas con sín-
drome de Turner. Sorprendentemente, esta misma isoforma se rela-
ciona con crecimiento prenatal reducido. La presencia de esta isofor-
ma no asegura estatura más alta como adulto incluso si la velocidad
de crecimiento es mayor mientras se está en tratamiento con GH.
Hay muchas asociaciones endocrinas con haber nacido SGA, in-
cluso adenarca, pubertad y menarca prematuras en niñas, y dislipide-
mia y resistencia a la insulina en niños y niñas. Las niñas tienen una
predilección por presentar PCOS después de ser SGA. La GH anta-
goniza la acción de la insulina, y dada la tendencia de que los niños
SGA tengan resistencia a la insulina, puede haber preocupaciones
CUADRO 6–1
Causas de anormalidades
del crecimiento.
I. CAUSAS DE ESTATURA BAJA
Causas no endocrinas
Estatura baja constitucional
Estatura baja genética
Retraso del crecimiento intrauterino y
SGA
Síndromes de estatura baja
Síndrome de Turner y sus variantes
Síndrome de Noonan (seudo-sín-
drome de Turner)
Síndromes de Laurence-Moon y de
Bardet-Biedl
Otras anormalidades autosómicas y sín-
dromes dismórficos
Enfermedad crónica
Trastornos cardiacos
Cortocircuito de izquierda a derecha
Insuficiencia cardiaca congestiva
Trastornos pulmonares
Fibrosis quística
Asma
Trastornos gastrointestinales
Malabsorción
Enfermedad celiaca
Trastornos de la deglución
Trastornos hepáticos
Trastornos hematológicos
Anemia de células falciformes
Talasemia
Trastornos renales
Acidosis tubular renal
Uremia crónica
Trastornos inmunitarios
Enfermedad del tejido conjuntivo
Artritis reumatoide juvenil
Infección crónica
Trastornos del SNC
Malnutrición
Biodisponibilidad disminuida de
nutrientes
Dietas que constituyen modas pasa-
jeras
Sometimiento voluntario a dieta res-
trictiva
Anorexia nerviosa
Anorexia propia de quimioterapia
para cáncer
Trastornos endocrinos
Deficiencia de GH y variantes
Deficiencia de GH congénita
Deficiencia de GH aislada
Con otras deficiencias de
hormona hipofisaria
Con defectos en la línea
media
Agenesia hipofisaria
Holoprosencefalia
Otras anomalías
Deficiencia de GH adquirida
Tumores hipotálamo-hi-
pofisarios
Histiocitosis X
Infecciones del SNC
Lesiones encefálicas
Deficiencia de GH des-
pués de radiación cra-
neal
Accidentes vasculares del
SNC
Hidrocefalia
Síndrome de silla vacía
Anormalidades de la acción
de la GH
Anormalidad del IGF-I pri-
maria
Enanismo de Laron
Pigmeos
Defecto de receptor de
IGF-I
Enanismo psicosocial
Hipotiroidismo
Exceso de glucocorticoide
(síndrome de Cushing)
Endógeno
Exógeno
Seudohipoparatiroidismo
Trastornos del metabolismo
de la vitamina D
Diabetes mellitus, mal
controlada
II. CAUSAS DE ESTATURA ALTA
Causas no endocrinas
Estatura alta constitucional
Estatura alta genética
Síndromes de estatura alta
Gigantismo cerebral
Síndrome de Marfan
Homocistinuria
Síndrome de Beckwith-Wiedemann
Síndromes XYY y XYYY
Síndrome de Klinefelter
Trastornos endocrinos
Gigantismo hipofisario
Precocidad sexual
Tirotoxicosis
Lactantes de madres diabé-
ticas
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164. 144 CAPÍTULO 6 Crecimiento
respecto al efecto aditivo potencial. Estudios recientes de sensibilidad
a la insulina en sujetos SGA que recibieron tratamiento con GH in-
dican que en la mayoría de los pacientes los efectos no duran mucho,
y no parecen tener importancia clínica.
4. SÍNDROMES DE ESTATURA CORTA
Muchos síndromes incluyen estatura corta como un dato característi-
co, y algunos también incluyen SGA. A continuación se describen
brevemente enfermedades comunes. El síndrome de Laurence-Moon,
de Biedl-Bardet o de Prader-Willi puede combinar obesidad con esta-
tura corta (como lo hacen las enfermedades endocrinas, hipotiroidis-
mo, exceso de glucocorticoide, seudohipoparatiroidismo con osteo-
distrofia hereditaria de Albright [OMIM #103580], y deficiencia de
GH). Los niños moderadamente obesos pero por lo demás normales
que no tienen estas enfermedades tienden a mostrar edad ósea un
poco avanzada y maduración fisiológica avanzada con estatura au-
mentada durante la niñez, e inicio temprano de la pubertad. Así, debe
considerarse que la estatura baja en un niño con sobrepeso tiene una
causa orgánica en tanto no se demuestre lo contrario.
Síndrome de Turner y sus variantes
Si bien el síndrome de Turner clásico de disgenesia gonadal 45,XO
(capítulo 14) a menudo se diagnostica correctamente, no siempre se
aprecia que cualquier mujer fenotípica con estatura baja puede tener
una variante del síndrome de Turner. Así, debe determinarse el cario-
tipo para toda niña de estatura baja si no se encuentra otra causa para
la estatura baja, en especial si hay retraso de la pubertad (capítulo 15).
La estatura baja propia del síndrome de Turner se debe a una muta-
ción del gen de la homeosecuencia de la estatura baja (SHOX) en el
brazo corto (p) en la región seudoautosómica del cromosoma X
(OMIM #312865). Una mutación del gen SHOX también puede
causar la forma discondrosteosis de Léri-Weill del enanismo con ex-
tremidades cortas (OMIM # 127300).
Síndrome de Noonan (seudosíndrome
de Turner) (OMIM #163950)
Este síndrome comparte varias características fenotípicas con el sín-
drome de Turner, incluso estatura baja, cuello alado, nacimiento del
pelo posterior bajo, y semejanza facial a la del síndrome de Turner,
pero el cariotipo es 46,XX en la mujer o 46,XY en el varón con sín-
drome de Noonan, y otras características lo diferencian con claridad
del síndrome de Turner. Por ejemplo, en el síndrome de Turner es
característico que haya enfermedad cardiaca del lado izquierdo, y en
el síndrome de Noonan, enfermedad del lado derecho del corazón. El
síndrome de Noonan es un trastorno autosómico dominante en locus
del gen 12q24 (capítulo 14). La terapia con GH está aprobada por la
FDA para el síndrome de Noonan para aumentar la estatura. Alrede-
dor de la mitad de los pacientes con síndrome de Noonan tiene una
mutación de la proteína tirosina fosfatasa no receptora tipo 11
(PTPN11) (OMIM #176876). Estos niños tienen decremento de la
respuesta al tratamiento con GH, y tienden a tener IGF-I y ALS bajos
con cifras normales de IGFBP-3.
Síndrome de Prader-Willi (OMIM #176270)
Esta enfermedad se caracteriza por poco movimiento intrauterino,
acromicria (manos y pies pequeños), retraso del desarrollo, y ojos en
forma de almendra, junto con hipotonía infantil. La estatura baja es
común. Aunque la hipotonía limita la alimentación durante la lactan-
cia, más tarde aparece hambre insaciable y lleva a obesidad extrema.
Son característicos la intolerancia a la glucosa y el retraso de la puber-
tad. Este síndrome se debe a deleción del polipéptido de riboproteína
nuclear pequeño N (SNRPN) en el cromosoma paterno 15 (q11-13),
a disomía uniparental del cromosoma 15 materno, o metilación de
esta región del cromosoma 15 de origen paterno. Si una mutación del
mismo locus se deriva de la madre, el resultado es síndrome de Angel-
man. La terapia con GH está aprobada por la FDA para síndrome de
Prader-Willi a fin de mejorar la composición corporal y la fuerza
muscular. Existe la posibilidad de complicaciones mortales de la ad-
ministración de GH en presencia de apnea obstructiva del sueño, de
modo que los patrones del sueño deben vigilarse con sumo cuidado.
Síndrome de Laurence-Moon
y síndrome de Biedl-Bardet
El síndrome de Biedl-Bardet (OMIM #209900), relacionado con
mutaciones en el cromosoma 16 (q21), se caracteriza por retraso del
desarrollo, retinitis pigmentosa, polidactilia y obesidad. El síndrome
de Laurence-Moon (OMIM #245800) se caracteriza por retraso del
desarrollo, retinitis pigmentosa, pubertad tardía y paraplejía espástica.
Ambos síndromes se relacionan con crecimiento inadecuado y con
obesidad. Se heredan como trastornos autosómicos recesivos. El estu-
dio de familias canadienses grandes sugiere, de nuevo, combinación
de los síndromes hacia uno, como se efectuó en el pasado. Se cree que
el síndrome de Biedl-Bardet se origina por un defecto del cuerpo basal
de los cilios primarios, lo que da por resultado disfunción celular.
Trastornos y síndromes
cromosómicos autosómicos
Muchos otros trastornos y síndromes autosómicos de niños dismórfi-
cos con o sin trastornos del desarrollo se caracterizan por estatura baja.
A menudo la clave para el diagnóstico es la presencia de varias anor-
malidades físicas mayores o menores que indica la necesidad de deter-
minación del cariotipo. Otras anormalidades pueden incluir propor-
ciones corporales poco comunes, como extremidades cortas, lo que
lleva a proporciones US:LS aberrantes, y envergadura de los brazos
bastante discrepantes de la estatura. Los detalles de estos síndromes
pueden encontrarse en las referencias listadas al final del capítulo.
Displasias esqueléticas
Hay más de 100 tipos conocidos de displasias esqueléticas genéticas
(osteocondrodisplasias). A menudo se notan en el momento del naci-
miento debido a la presencia de extremidades cortas o tronco corto,
pero algunos sólo se diagnostican después de un periodo de creci-
miento posnatal. La enfermedad más común es la acondroplasia au-
tosómica dominante (OMIM #100800). Esta enfermedad se caracte-
riza por extremidades cortas en las regiones proximales, una cabeza
relativamente grande con frente prominente debido a abultamiento
frontal, y puente nasal deprimido, y lordosis lumbar en etapas más
avanzadas de la vida. La estatura adulta está disminuida, con una
media de 132 cm para varones y 123 cm para mujeres. La inteligencia
es normal. En esta enfermedad se han identificado mutaciones del
dominio de tirosina cinasa del locus 4p16.3 del gen receptor de factor
de crecimiento de fibroblastos 3 (FGFR3) (OMIM #134934). En algu-
nos centros se practican operaciones de alargamiento de extremidad
para aumentar la estatura, pero las técnicas son complejas, y las com-
plicaciones parecen ser frecuentes.
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165. CAPÍTULO 6 Crecimiento 145
Se dispone de curvas de estatura, velocidad de aumento de estatura,
peso y BMI desde el nacimiento hasta los 16 años de edad para acon-
droplasia. Niños con acondroplasia que han recibido GH en algunos
casos han mostrado mejoría del crecimiento; sin embargo, se reporta
luxación atlanto-occipital. El potencial de crecimiento anormal del
cerebro y su relación con forma aberrante del cráneo exige la adverten-
cia de que la GH no es una terapia establecida para esta enfermedad.
La hipocondroplasia (OMIM #146000) se manifiesta en un con-
tinuo desde enanismo acentuado con extremidades cortas hasta desa-
rrollo normal aparente hasta la pubertad, cuando el brote de creci-
miento puberal está atenuado o es nulo, lo que lleva a estatura adulta
baja. Este trastorno puede originarse por un alelo anormal en el
mismo gen que causa la acondroplasia (FGFR3 en el locus 4p16.3).
5. ENFERMEDAD CRÓNICA
La enfermedad crónica grave que afecta cualquier sistema puede cau-
sar crecimiento inadecuado durante la niñez y la adolescencia. En
muchos casos, hay datos físicos adecuados en el momento de la con-
sulta como para permitir el diagnóstico. Sin embargo, en algunos
pacientes —entre los que destacan aquellos con enfermedad celiaca y
enteritis regional— la estatura baja y el crecimiento disminuido pue-
den preceder a los signos obvios de malnutrición o enfermedad gas-
trointestinal. A veces el crecimiento sólo está retrasado, y puede me-
jorar de manera espontánea. En otras ocasiones, el crecimiento puede
aumentar al mejorar la nutrición; los pacientes con enfermedad gas-
trointestinal, nefropatía o cáncer pueden beneficiarse a partir de las
administraciones nutricionales por vía parenteral nocturnas. La fibro-
sis quística combina varias causas de retraso del crecimiento: la enfer-
medad pulmonar altera la oxigenación y predispone a infecciones
crónicas, la enfermedad gastrointestinal disminuye la disponibilidad
de nutrientes, y las anormalidades de aparición tardía del páncreas
endocrino causan diabetes mellitus. Los niños con fibrosis quística
experimentan tasas de crecimiento disminuidas después del año de
edad luego de haber tenido tamaño normal al nacer. El brote de cre-
cimiento puberal a menudo está disminuido de magnitud y retrasado
en su cronología; puede haber retraso del desarrollo sexual secundario,
especialmente en aquellos con función pulmonar alterada. El estudio
del crecimiento en estos pacientes permitió la creación de una tabla de
crecimiento específica para fibrosis quística, e indica que un resultado
razonable es una estatura adulta en el vigésimo quinto percentil. El
tratamiento con GH en varios estudios demostró aumento del creci-
miento y aumento de peso en pacientes con fibrosis quística.
Los niños con insuficiencia cardiaca congestiva debida a diversas
enfermedades cardiacas congénitas o miocarditis adquirida muestran
crecimiento inadecuado a menos que se traten de manera exitosa con
medicamentos o intervención quirúrgica. Los pacientes con cardiopa-
tía cianótica experimentan menos déficit de crecimiento.
La enfermedad celiaca es muy común y puede presentarse inicial-
mente con retraso del crecimiento. El diagnóstico temprano puede
efectuarse mediante cuantificación de anticuerpos contra transgluta-
minasa tisulares, y valores de IgA mientras el paciente recibe una dieta
normal que contiene trigo. Sin embargo, aún puede requerirse una
biopsia para el diagnóstico. Mientras reciben una dieta libre de gluten,
los pacientes experimentan puesta al día del crecimiento. La estatura
adulta aún puede estar alterada, dependiendo de la duración del pe-
riodo sin tratamiento. Los pacientes que padecen enfermedad celiaca
no tratados tienen concentración sérica disminuida de IGF-I, proba-
blemente debido a malnutrición, mientras que las concentraciones de
IGF-I aumentan con la terapia con dieta. Así, el IGF-I sérico en esta
enfermedad, al igual que en muchas con deficiencias nutricionales, no
es un indicador fiable del estado en cuanto a la secreción de GH.
La enfermedad de Crohn se relaciona con crecimiento inadecuado
y concentración sérica disminuida de IGF-I. Cuando el paciente re-
cibe una dieta elemental, la tasa de crecimiento se incrementa, y con
terapia con glucocorticoide (en dosis moderadas), la tasa de creci-
miento aumenta aun cuando el IGF-I sérico disminuye.
Los pacientes con enfermedades hematológicas crónicas, como
anemia de células falciformes o talasemia, a menudo tienen creci-
miento inadecuado, retraso de la pubertad, y estatura adulta baja: el
depósito de hierro puede causar por sí mismo complicaciones endo-
crinas. La artritis reumatoide juvenil puede alterar el crecimiento
antes de terapia con glucocorticoides o después. Se reporta que el
tratamiento con GH aumenta el índice de crecimiento de estos niños,
pero es demasiado temprano como para emitir conclusiones acerca de
la eficacia y la seguridad de esa terapia en la artritis reumatoide juve-
nil. El raquitismo hipofosfatémico resistente a vitamina D por lo ge-
neral lleva a estatura adulta baja, pero el tratamiento con 1,25-hi-
droxivitamina D y fosfato por vía oral casi siempre mejorará el
crecimiento óseo, y aumentará la estatura adulta. Se sabe que la en-
fermedad renal crónica interfiere con el crecimiento, pero la tasa de
crecimiento aumenta con la mejoría de la nutrición y la terapia con
GH que está aprobada para niños afectados.
La acidosis tubular renal (RTA) proximal o distal puede causar
estatura baja. En la RTA proximal hay pérdida de bicarbonato a con-
centraciones plasmáticas normales o bajas del mismo; los pacientes
tienen hipopotasemia, pH urinario alcalino, bicarbonaturia grave y,
más tarde, acidemia. La enfermedad puede ser hereditaria, esporádica
o secundaria a muchos trastornos metabólicos o inducidos por medi-
cación. La RTA distal se origina por incapacidad para acidificar la
orina; puede ocurrir en patrones esporádicos o familiares, o adquirir-
se como resultado de trastornos metabólicos o medicación. La RTA
distal se caracteriza por hipopotasemia, hipercalciuria e hipocalcemia
ocasional. La administración de bicarbonato es la terapia primaria
para RTA proximal, y el tratamiento apropiado puede mejorar consi-
derablemente la tasa de crecimiento.
La apnea obstructiva del sueño se relaciona con crecimiento inade-
cuado. La cantidad de energía que se gasta durante el sueño en niños
con apnea del sueño parece limitar el aumento de peso y de estatura,
un patrón que se revierte cuando se resuelve la obstrucción. Paradóji-
camente, la apnea obstructiva del sueño puede encontrarse con obe-
sidad que es más probable que se encuentre con estatura alta.
En niños de estatura baja pero por lo demás al parecer sanos, antes
de practicar pruebas de detección endocrinas deben evaluarse la he-
moglobina, el recuento leucocítico, la sedimentación eritrocítica,
concentraciones séricas de caroteno y folato, anticuerpos transgluta-
minasa tisulares, valores de IgA, concentración plasmática de bicarbo-
nato, y función hepática y renal. Debe efectuarse examen general de
orina, con atención a la densidad (para excluir diabetes insípida) y la
capacidad para acidificar orina (para evaluar posible RTA). En toda
niña con estatura baja sin otro diagnóstico debe efectuarse un análisis
del cariotipo para excluir síndrome de Turner. En el cuadro 6-1 se
presenta una lista de enfermedades crónicas que causan estatura baja.
6. MALNUTRICIÓN
La malnutrición (excluyendo la relacionada con enfermedad crónica)
es la causa más común de estatura baja en todo el mundo, y es la causa
de gran parte de la estatura baja en el mundo en desarrollo. El diag-
nóstico en el mundo en desarrollo se basa en los datos del interroga-
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166. 146 CAPÍTULO 6 Crecimiento
torio y del examen físico, en particular el interrogatorio respecto a la
dieta. El apego entusiasta a dietas que constituyen modas pasajeras, y
la anorexia nerviosa —así como la adopción voluntaria de dietas re-
ductivas demasiado estrictas— pueden causar crecimiento inadecua-
do. La infección por parásitos como Ascaris lumbricoides o Giardia
lamblia puede disminuir el crecimiento, y es la causa de gran parte de
la estatura baja en el mundo en desarrollo.
Deficiencias nutricionales específicas pueden tener efectos parti-
culares sobre el crecimiento. Por ejemplo, la deficiencia grave de
hierro puede causar un hábito corporal delgado, así como retraso del
crecimiento. La deficiencia de cinc puede causar anorexia, crecimien-
to disminuido y retraso de la pubertad, por lo general en presencia de
enfermedad o infección sistémica crónica. Es característico que los
niños con deficiencias nutricionales muestren falta de aumento de
peso antes de que la tasa de crecimiento disminuya, y disminución
del peso para la estatura. Esto contrasta con muchas causas endocri-
nas de crecimiento inadecuado, en las cuales el peso para la estatura
permanece dentro del rango normal o alto. Esta regla simple a menu-
do determina si son más apropiadas las evaluaciones nutricionales o
las endocrinas. No hay análisis de laboratorio sencillos para el diag-
nóstico de malnutrición. La concentración sérica de IGF-I es baja en
la malnutrición, al igual que en la deficiencia de GH. Esta distinción
es importante porque el diagnóstico erróneo de deficiencia de GH en
presencia de malnutrición sería trágico además de costoso.
7. MEDICACIONES
Los niños con trastornos de hiperactividad (o aquellos en quienes se
emite tal diagnóstico de manera incorrecta) a menudo se manejan
con administración crónica de metilfenidato o de una medicación
similar. En dosis más altas, estos agentes pueden disminuir el aumen-
to de peso —probablemente debido a sus efectos sobre el apetito— y
se ha reportado que disminuyen el índice de crecimiento, aunque de
manera inconstante. Estos fármacos deben usarse con moderación y
sólo en niños que en definitiva muestran respuesta a los mismos du-
rante evaluación y seguimiento cuidadosos.
Los glucocorticoides exógenos son una causa potente de creci-
miento inadecuado (véase más adelante), al igual que los glucocorti-
coides endógenos excesivos.
ESTATURA BAJA DEBIDA A TRASTORNOS
ENDOCRINOS
1. DEFICIENCIA DE HORMONA
DE CRECIMIENTO Y SUS VARIANTES
Se estima que la incidencia de deficiencia de GH es de 1:4 000 a
1:3 500, de modo que el trastorno no se considera raro. Al usar los
criterios conservadores de estatura (menos que el tercer percentil) y
velocidad de crecimiento (menor que 5 cm/año para la inclusión en
el estudio), la incidencia de enfermedad endocrina en 114 881 niños
de Utah que satisficieron estos resultados de valor (punto) de corte
fue de 5%, con una incidencia más alta en niños que en niñas por una
proporción de más de 2.5:1. En esta población, 48% de los niños con
síndrome de Turner o deficiencia de GH no se diagnosticó antes de
la evaluación cuidadosa proporcionada en este estudio.
Puede haber anormalidades en diversos niveles del eje hipotálamo-
hipofisario, GH-IGF-I. La mayoría de los pacientes con deficiencia
idiopática de GH al parecer carece de GHRH. En la necropsia de un
paciente que tuvo deficiencia de GH se encontró un número adecua-
do de células somatotropas hipofisarias que contuvieron reservas
considerables de GH. Así, la glándula hipófisis produjo GH, pero no
podía liberarse. El tratamiento a largo plazo de esos pacientes con
GHRH puede causar liberación de GH y aumento del crecimiento.
Los pacientes con tumores hipofisarios o aquellos raros pacientes con
falta congénita de la glándula hipófisis, carecen de células somatotro-
pas. Se han descrito varias familias que carecen de diversas regiones
del gen GH del cual depende la producción de GH. De manera alter-
nativa, los defectos del gen que se encarga de la embriogénesis de la
hipófisis pueden causar múltiples deficiencias hipofisarias. La falta del
gen PIT1 que codifica para un factor de transcripción específico para
la hipófisis causa síntesis y secreción deficientes de GH, TSH y pro-
lactina. Las mutaciones del gen profeta de PIT 1 (PROP1) causan
deficiencias de la producción de GH, TSH, FSH, LH y ACTH.
Deficiencia congénita de hormona
de crecimiento
La deficiencia de GH congénita se presenta con longitud al nacer un
poco disminuida (–1 SD), pero en algunos casos la tasa de crecimien-
to disminuye de manera notoria poco después del nacimiento. El
trastorno se identifica por medición cuidadosa durante el primer año,
y se hace más obvio hacia los uno a dos años de edad. Los pacientes
con deficiencia de GH clásica tienen estatura baja, aumento de la
masa de grasa que lleva a un aspecto rechoncho o de querubín, con
aspecto facial inmaduro, voz de tono alto inmadura, y retraso de la
maduración del esqueleto. Se describen formas menos graves de defi-
ciencia parcial de GH, con pocas características anormales además de
estatura corta y edad ósea retrasada. Los pacientes con deficiencia
de GH carecen de los efectos lipolíticos de la GH, lo que explica el
aspecto regordete. En la deficiencia de GH hay una incidencia más
alta de hiperlipidemia con colesterol total y colesterol de lipoproteínas
de baja densidad (LDL) altos, y estudios longitudinales demuestran
aumentos de la concentración de colesterol de lipoproteínas de alta
densidad (HDL) con tratamiento con GH. Los varones con deficien-
cia de GH pueden tener microfalo (pene <2 cm de longitud al nacer),
en especial si la enfermedad se acompaña de deficiencia de hormona
liberadora de gonadotropina (GnRH) (figura 6-8). La deficiencia de
GH en el recién nacido o el niño también puede llevar a hipoglucemia
sintomática y crisis convulsivas; si también hay deficiencia de ACTH,
la hipoglucemia por lo general es más grave. El diagnóstico diferencial
de hipoglucemia neonatal en un lactante a término que no ha sufrido
traumatismo en el momento del nacimiento debe incluir hipopituita-
rismo neonatal. Si se notan microfalo (en un sujeto del sexo masculi-
no), hipoplasia óptica, o algún otro defecto de la línea media facial o
del SNC, es más probable el diagnóstico de deficiencia de GH congé-
nita (véase más adelante). La deficiencia de GH congénita también se
correlaciona con parto de nalgas. La inteligencia es normal en la defi-
ciencia de GH a menos que haya hipoglucemia repetida o grave, o que
un defecto anatómico importante haya comprometido el desarrollo
del cerebro. Cuando también hay deficiencia de hormona liberadora
de tirotropina (TRH), puede haber signos adicionales de hipotiroidis-
mo. El hipotiroidismo congénito secundario o terciario por lo general
no se relaciona con datos físicos de cretinismo o retraso del desarrollo
como el hipotiroidismo primario congénito, pero se han reportado
algunos casos de deficiencia aislada de TRH y retraso mental grave.
La deficiencia de GH congénita puede estar presente con defectos
anatómicos de la línea media. Se encontró hipoplasia óptica, con de-
fectos visuales que variaron desde nistagmo hasta ceguera, con endo-
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167. CAPÍTULO 6 Crecimiento 147
crinopatías hipotalámicas variables en 71.7% de una serie: en este
grupo de 47 sujetos 64.1% tuvo anormalidades del eje de la GH,
48.5% hiperprolactinemia, 34.9% hipotiroidismo, 17.1% insuficien-
cia suprarrenal, y 4.3% diabetes insípida (DI). Alrededor de la mitad
de los pacientes con hipoplasia óptica tiene falta del septum pellucidum
en la tomografía computarizada (CT) o la resonancia magnética
(MRI), lo que lleva al diagnóstico de displasia septoóptica. La displasia
septoóptica es más a menudo esporádica. Se reporta en individuos
afectados con mutaciones del gen homeosecuencia expresado en células
ES (HESX1) (OMIM #601802) y displasia septoóptica (OMIM
#182230). El paladar hendido u otras formas de disrafismo oral se re-
lacionan con deficiencia de GH en alrededor de 7% de los casos. Esos
niños pueden necesitar apoyo nutricional para mejorar su crecimiento.
Un defecto poco común en la línea media relacionado con deficiencia
de GH, se describe en niños con un incisivo maxilar único.
La falta congénita de la glándula hipófisis, que ocurre en un pa-
trón autosómico recesivo, lleva a hipopituitarismo grave con hipoglu-
cemia. Los pacientes afectados tienen desarrollo superficial de la silla
turca o falta de esta última. Este defecto es bastante raro pero devas-
tador en clínica si se retrasa el tratamiento. Es la manifestación más
común en la MRI de mutación del gen PROP1 (OMIM #601538).
Se describe deficiencia hereditaria de GH en varias familias. En las
familias afectadas ocurren diversos defectos genéticos del gen GHN
(17q22-24). La deficiencia tipo 1A aislada de GH (IGHDIA OMIM
#262400) se hereda en un patrón autosómico recesivo. Los pacientes
tienen mutaciones por deleción, por cambio de cuadro y sin sentido
(finalizadoras o interruptoras) en el gen GH. A diferencia de aquellos
con deficiencia de GH esporádica clásica, en algunos de estos niños
se reporta longitud significativamente acortada al nacer. Los pacientes
con falta de genes GH o anormalidad de los mismos inicialmente
muestran respuesta a la administración de GH humana (hGH) exó-
gena, pero algunos pronto presentan títulos altos de anticuerpos que
eliminan el efecto de la terapia. Una familia reportada tuvo una res-
puesta heterogénea: un hermano siguió creciendo y no presentó anti-
cuerpos bloqueadores, mientras que en otros dos hermanos ocurrió el
efecto opuesto en la misma familia. Se reporta que los pacientes con
títulos altos de anticuerpos bloqueadores se benefician a partir de la
terapia con IGF-I en lugar de terapia con GH. Los pacientes con
deficiencia de GH aislada (IGHD) tipo 1B (OMIM #612781) tienen
mutaciones de sitio de empalme autosómicas recesivas, y deficiencia
incompleta de GH. Están afectados menos gravemente. Los pacientes
tipo 2 (IGHD2) (OMIM #173100) tienen deficiencia de GH auto-
sómica dominante debido a mutaciones del sitio de empalme o de
sentido equivocado (mutaciones de aminoácido). Los pacientes tipo
2 tienen deficiencia de GH ligada a X a menudo relacionada con hi-
pogammaglobulinemia. Se describen algunos pacientes con anorma-
lidades del gen GHRH, mientras que otros se describen con genes GH
mutantes. Las mutaciones de los factores de transcripción hipofisarios
pueden llevar a diversas combinaciones de deficiencias de hormona
hipofisaria. Las mutaciones en Pit1/POU1F1 (homeosecuencia clase
1 POU 1) (OMIM #173110) llevan a deficiencias de GH, PRL y
TSH. Las mutaciones en PROP 1 (profeta de PIT1, factor de trans-
cripción de homeodominio similar a pareado) (OMIM #601538)
lleva a deficiencia de GH, PRL, TSH, LH, FSH, y a veces de ACTH.
Las mutaciones en HESX1 llevan a deficiencias de GH, PRL, TSH,
LH, FSH, ACTH, IGHD y CPHD.
Deficiencia de hormona de crecimiento
adquirida
El inicio de deficiencia de GH en etapas avanzadas de la niñez o du-
rante la adolescencia, en particular si se acompaña de otras deficien-
cias de hormonas hipofisarias, es ominoso, y puede deberse a un
tumor hipotalámico-hipofisario. La aparición de deficiencia de la
parte posterior de la hipófisis además de en la parte anterior de
la misma hace aún más probable un tumor. El síndrome de la silla
vacía se relaciona más frecuentemente con anormalidades hipotalámi-
cas-hipofisarias durante la niñez que durante la adultez; así, puede
encontrarse deficiencia de GH en los pacientes afectados.
Algunos pacientes, principalmente niños con retraso constitucio-
nal del crecimiento y de la adolescencia, pueden tener deficiencia
transitoria de GH en las pruebas antes del inicio real de la pubertad.
Cuando la concentración sérica de testosterona empieza a aumentar

FIGURA 6–8
Un niño de 12 meses de edad con hipopituitarismo
congénito. Presentó crisis convulsivas hipoglucémicas a las 12 horas de
edad. Al año de edad, tuvo otra crisis convulsiva hipoglucémica (gluco-
sa plasmática de 25 mg/dl) relacionada con un episodio de otitis media,
y se notó que su pene era bastante pequeño. A los 12 meses, la longi-
tud del cuerpo fue de 66.5 cm (−2 desviaciones estándar [SD]) y el peso
fue de 8.5 kg [−3 SD]). El pene midió menos de 1.5 cm de largo, y
ambos testículos estuvieron descendidos (cada uno midió 1 cm de diá-
metro). La GH plasmática no aumentó por arriba de 1 ng/ml después de
pruebas con arginina y levodopa (no se administró insulina debido al
antecedente de hipoglucemia). La LH aumentó muy poco después de la
administración de GnRH (gonadorelina), 100 μg. La tiroxina sérica estu-
vo baja (T
4
, 6.6 μg/dl; índice de T
4
, 1.5), y después de administración de
200 μg de protirelina (TRH), la TSH sérica aumentó con un máximo tar-
dío característico del hipotiroidismo terciario. La ACTH plasmática sólo
aumentó a 53 pg/ml después de metirapona. Así, el paciente tuvo múl-
tiples defectos en el eje hipotálamo-hipofisario, incluso secreción dismi-
nuida de GH, ACTH y TSH probablemente debido a secreción deficiente
de hormonas hipotalámicas. Se administraron seis dosis de 2 000 unida-
des cada una de gonadotropina coriónica humana (hCG) por vía intra-
muscular durante dos semanas, y la testosterona plasmática aumentó a
62 ng/dl, lo que indicó función testicular normal. A continuación se
trató con 25 mg de enantato de testosterona cada mes durante tres
meses, y su falo se agrandó a 3.5 × 1.2 cm sin avance importante de la
edad ósea. Con terapia con hGH (0.05 mg/kg por vía intramuscular cada
dos días), creció a una tasa mayor que la normal durante 12 meses
(puesta al día del crecimiento), y el crecimiento entonces continuó a
una tasa normal.
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168. 148 CAPÍTULO 6 Crecimiento
en estos pacientes, la secreción de GH y la tasa de crecimiento tam-
bién aumentan. Este estado transitorio puede sugerir de manera inco-
rrecta deficiencia de GH auténtica, pero no requiere terapia. A veces
se dice que una dosis de preparación de estrógeno aumenta al máximo
la secreción de GH, de modo que la deficiencia de GH auténtica no
se diagnostica de manera espuria. En el capítulo 4 se describen las
enfermedades del SNC que causan deficiencia de GH adquirida (p.
ej., craneofaringiomas, germinomas, gliomas, histiocitosis X). Es no-
torio que después de extirpación de craneofaringioma, algunos pa-
cientes, principalmente sujetos obesos, siguen creciendo bastante bien
a pesar de la falta de secreción de GH. Este crecimiento persistente
parece depender de hiperinsulinemia.
La radiación craneal de la región hipotálamo-hipofisaria para tratar
tumores del SNC o leucemia linfoblástica aguda puede dar lugar a
deficiencia de GH que empieza alrededor de 12 a 18 meses más tarde,
debido a daño hipotalámico (o tal vez hipofisario) inducido por radia-
ción. Las dosis de radiación más altas, como el régimen con 24 Gy
previamente usado para el tratamiento de leucemia del SNC, tienen
mayor efecto (la estatura adulta puede estar hasta 1.7 SD por debajo
de la media) que los regímenes con dosis más bajas (p. ej., 18 Gy), y
las dosis más altas tienen más probabilidades de causar deficiencia de
TSH, ACTH y gonadotropina, así como hiperprolactinemia o incluso
pubertad precoz. Las niñas tratadas a una edad temprana con este ré-
gimen con dosis más bajas aún parecen tener riesgo de retraso del
crecimiento. Todos los niños deben observarse con sumo cuidado por
si hubiera retraso del crecimiento después de radiación, porque el re-
traso del crecimiento puede ocurrir años más tarde. Si estos pacientes
reciben radiación espinal, también puede haber alteración del creci-
miento de la parte alta del cuerpo, lo que causa un decremento de la
proporción US-LS, y mayor tendencia a estatura baja. La radiación
del abdomen por tumor de Wilms también puede llevar a crecimiento
espinal disminuido (pérdida estimada de 10 cm de estatura por terapia
con megavoltaje al año de edad, y 7 cm por tratamiento a los cinco
años de edad). Otros que reciben radiación gonadal (o quimioterapia)
tienen deterioro de la función gonadal, falta del inicio de la pubertad
o de progresión de la misma, o tienen brotes de crecimiento puberal
disminuido o falta del mismo. Datos recientes sugieren que la quimio-
terapia para leucemia linfocítica aguda sin radiación también puede
llevar a deficiencia de GH, de modo que después de tratamiento para
cáncer siempre se requiere seguimiento del crecimiento.
El traumatismo del SNC se encuentra bien establecido como
causa de hipopituitarismo en adultos. Estudios transversales en niños
revelan tasas tanto altas como bajas de hipopituitarismo subsiguiente
después de traumatismo encefálico, pero los raros estudios prospecti-
vos demuestran riesgo más bajo en niños que en adultos.
Otros tipos de disfunción de GH
La deficiencia de IGF-I primaria se debe a insensibilidad a la GH
(síndrome de Laron y sus variantes [OMIM #262500]). Estos trastor-
nos reflejan defectos de receptor de GH o defectos posreceptor que se
heredan de una manera autosómica recesiva. La proteína de unión a
GH (GHBP) soluble que se encuentra en la circulación se deriva de la
porción extracelular del receptor de GH, y puesto que se derivan del
mismo gen, la GHBP circulante refleja la abundancia de receptores
de GH. Los pacientes con disminución de receptores de GH o falta de
los mismos tienen decremento de la concentración sérica de GHBP,
mientras que aquellos con defectos posreceptor muestran concentra-
ción normal de GHBP. Los niños afectados se encuentran en todo el
mundo, incluso Israel, donde el síndrome se reportó por vez primera,
y Ecuador, donde se estudiaron con gran detalle varias generaciones de
una familia grande. Los defectos en diversas familias comprenden
mutaciones sin sentido (finalizadoras o interruptoras), deleciones, de-
fectos del procesamiento de RNA, y codones de detención traduccio-
nales. El deterioro de la transducción de señal del eje GH/JAK-STAT
lleva a estatura baja cuando este sistema intracelular no se activa en
respuesta a la ocupación de receptor por el ligando GH. Los defectos
de la dimerización de los receptores de GH también llevan a estatura
corta. La GH sérica está alta, debido a decremento de IGF-I o falta del
mismo, lo que da por resultado falta de inhibición por retroacción
negativa. La enfermedad no muestra respuesta a tratamiento con GH.
Los pacientes son de longitud corta al nacer, lo que confirma la impor-
tancia del IGF-I en el crecimiento fetal (demostrada previamente en
estudios de deleción del gen IGF-I murino). Alrededor de una tercera
parte tiene hipoglucemia, y la mitad de los niños varones presenta
microfalo. Los pacientes tratados con IGF-I recombinante crecen a
una tasa mejorada, pero no muestran tan buena respuesta al IGF-I
como los niños deficientes en GH responden al tratamiento con GH,
lo que indica que la GH puede tener un papel directo en el fomento
del crecimiento por arriba y más allá que el conferido por el IGF-I.
Se describen otras formas de resistencia a la GH, pero la mayoría de
los pacientes con trastornos del eje de la GH tiene anormalidades de la
secreción de GH, no de la acción de la misma. Los niños de estatura
muy baja, con crecimiento inadecuado y retraso de la maduración del
esqueleto, valores normales de GH e IGF-I, y sin signos de enfermedad
orgánica, han mostrado respuesta a la terapia con GH con tasas de cre-
cimiento aumentadas iguales a las de pacientes con deficiencia de GH
auténtica. Estos pacientes pueden tener una variación del retraso cons-
titucional del crecimiento o estatura baja genética, pero es posible una
anormalidad sutil de la secreción de GH o de la acción de la misma.
Los pigmeos (OMIM #265850) tienen concentración sérica nor-
mal de GH, baja de IGF-I, y normal de IGF-II. Muestran incapacidad
congénita para producir IGF-I, que tiene mayor importancia en la
estimulación del crecimiento que el IGF-II. Se informa que los niños
pigmeos carecen de un brote de crecimiento puberal, lo que sugiere
que el IGF-I es esencial para alcanzar una velocidad de crecimiento
máximo normal. Los pigmeos efe, los pigmeos de estatura más baja,
son significativamente más pequeños al nacer que africanos vecinos
que no son pigmeos, y su crecimiento es más lento durante toda la
niñez, lo que lleva a estaturas desplazadas progresivamente por debajo
de la media. Se reportan algunos pacientes con defectos del gen IGF-I
o con deficiencia del receptor de IGF-I y estatura baja extrema.
Hay reportes raros de defectos del receptor de IGF-I (IGF-IR)
(OMIM #147370) que llevan a estatura baja sin capacidad de res-
puesta a IGF-I. En estos casos por lo general se informa deficiencia
de crecimiento intrauterino.
¿Por qué ciertos niños normales, quizá dentro de una familia de
estatura baja, tienen estatura significativamente más baja que la media?
No hay una respuesta definitiva para esta pregunta persistente, pero
algunos pacientes tienen concentración sérica disminuida de GHBP, lo
que sugiere un decremento de los receptores de GH en estos niños. Una
minoría de niños de estatura baja, con crecimiento inadecuado, tiene
anormalidades genéticas definibles de sus receptores de GH. La estatu-
ra baja es la vía final común de muchas anormalidades bioquímicas.
Los adultos que tuvieron deficiencia de GH durante la niñez o la
adolescencia tienen masa ósea disminuida en comparación con los
adultos normales incluso cuando la masa ósea se corrige para su
menor tamaño. Hay pérdida progresiva de hueso en adultos que tie-
nen deficiencia de GH, incluso si la densidad ósea mejoró con terapia
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169. CAPÍTULO 6 Crecimiento 149
durante la niñez; la GH está aprobada para adultos con deficiencia de
GH, y puede revertir esta tendencia (capítulo 4).
Diagnóstico de deficiencia de GH
Dado que los valores basales de GH sérica son bajos en niños norma-
les y pacientes con deficiencia de GH por igual, el diagnóstico de
deficiencia de GH clásicamente se ha fundamentado en la demostra-
ción de un aumento inadecuado de la GH sérica después de estímulos
desencadenantes o en alguna otra medida de la secreción de GH. Este
proceso es complicado porque diferentes sistemas de radioinmunoen-
sayo varían ampliamente en sus mediciones de GH en la misma
muestra de sangre (p. ej., un resultado en una muestra única puede ser
de más de 10 ng/ml en un ensayo, pero sólo de 6 ng/ml en otro). El
médico debe estar familiarizado con los estándares del laboratorio que
está usando. Casi todas las compañías de seguro médico y agencias
estatales aceptan la incapacidad de la GH para aumentar por arriba de
10 ng/ml con estimulación, como diagnóstica de deficiencia de GH.
Otro factor complicante es la etapa del desarrollo puberal. Los
niños prepúberes secretan menos GH que los púberes y, en especial a
medida que se aproximan al inicio de la pubertad, pueden tener se-
creción de GH suficientemente reducida como para sugerir falsamen-
te deficiencia de GH auténtica. Este factor a veces se aborda al admi-
nistrar una dosis de estrógeno a esos sujetos antes de practicar
pruebas. El concepto mismo de las pruebas de GH plantea otra com-
plicación. La GH se libera en impulsos episódicos. Si bien un pacien-
te que no secreta GH en respuesta a desafíos estándar por lo general
se considera que tiene deficiencia de GH clásica, una respuesta de
GH normal a estas pruebas puede no excluir la eficacia del tratamien-
to con GH. Las pruebas deben realizarse después de un ayuno duran-
te toda la noche; la ingestión de carbohidratos o de grasa suprime la
respuesta de GH. La obesidad suprime la secreción de GH, y es po-
sible que parezca falsamente que un niño con sobrepeso u obesidad
tenga deficiencia de GH. Incluso dentro del rango normal, las varia-
ciones del BMI afectan la GH máxima después de estimulación.
Dado que 10% o más de los niños sanos no muestra un aumento
suficiente de la GH con una prueba de reserva de GH, se necesitan al
menos dos métodos de evaluación de la reserva de GH antes de que se
emita el diagnóstico de deficiencia de GH clásica. Por supuesto, si la GH
aumenta por arriba de 10 ng/ml en una prueba única, se excluye defi-
ciencia de GH clásica. Los valores de GH sérica deben aumentar des-
pués de 10 minutos de ejercicio vigoroso; esto se usa como una prueba
de detección. Luego de un ayuno durante toda la noche, la concentra-
ción de GH debe aumentar en respuesta a la administración de arginina
por vía intravenosa lenta (0.5 g/kg de peso corporal [hasta 20 g] duran-
te 30 minutos), levodopa por vía oral (125 mg para hasta 15 kg de peso
corporal, 250 mg para hasta 35 kg, o 500 mg para >35 kg), o clonidina
(0.1 mg/m
2
por vía oral). Los efectos secundarios de la levodopa son
náuseas; los de la clonidina son cierta disminución de la presión arterial,
y somnolencia. Las pruebas de estimulación con glucagon determinan
la capacidad secretora tanto de GH como de ACTH.
La concentración de GH también aumenta después de hipogluce-
mia aguda debida a administración de insulina; empero, esta prueba
conlleva el riesgo de crisis convulsivas si la concentración de glucosa en
sangre disminuye excesivamente. Puede realizarse una prueba de tole-
rancia a la insulina si se dispone de una administración por vía intra-
venosa lenta de dextrosa al 10 a 25% para administración urgente en
presencia de coma o crisis convulsivas de origen hipoglucémico, y si se
satisfacen las condiciones que siguen: 1) antes de que empiece la prue-
ba hay disponible un catéter para administración por vía intravenosa
con llave de heparina o administración de solución salina a ritmo
lento; 2) un médico puede observar de manera continua al paciente, y
3) el paciente no tiene antecedente de crisis convulsivas hipoglucémi-
cas. El paciente debe tener una concentración normal de glucosa al
principio de la prueba la mañana después de un ayuno durante toda
la noche (la ingestión de agua es aceptable). La insulina regular, 0.075
a 0.1 U/kg en solución salina puede administrarse como un bolo por
vía intravenosa. En 20 a 40 minutos, ocurrirá una disminución de
50% de la glucosa en sangre, y debe ir seguida por aumento de la GH,
el cortisol y la ACTH séricos. Es necesario vigilar la glucosa sérica, y
debe mantenerse un catéter intravenoso para la administración urgen-
te de dextrosa en caso de que el paciente pierda el conocimiento o
tenga una crisis convulsiva hipoglucémica. Si se necesita administra-
ción de dextrosa por vía intravenosa lenta, es indispensable que la
glucosa en sangre no aumente muy por arriba del rango normal, por-
que se ha reportado hiperosmolalidad por reemplazo excesivo de glu-
cosa; no debe usarse dextrosa al 50% sin diluir (capítulo 4).
Una familia de pentapéptidos y hexapéptidos llamados péptidos
liberadores de GH (GHRP) estimula la secreción de GH en sujetos
normales y en aquellos con deficiencia de GH. Los GHRP actúan por
medio de receptores de grelina que difieren de los receptores del fac-
tor liberador de GH (GHRF), y sus efectos son aditivos a los del
GHRF. La grelina es un péptido derivado del sistema gastrointestinal
que se une de manera natural a estos receptores en el SNC, lo que
causa secreción de GH, pero también estimula el apetito y se clasifica
como un agente orexigénico. A últimas fechas se encontraron muta-
ciones en el receptor secretagogo de GH (GHSR) en niños con esta-
tura baja; el tratamiento con GH aumenta el índice de crecimiento.
Se dice que los pacientes que muestran respuesta a los estímulos
farmacológicos antes mencionados, pero no a estímulos fisiológicos,
como el ejercicio o el sueño, tienen disfunción neurosecretora. Estos
pacientes tienen decremento de la secreción de GH durante 24 horas (o
concentraciones integradas de GH) en comparación con sujetos sanos,
patrones similares a los observados en pacientes con deficiencia de GH.
No está clara la frecuencia con la cual se encuentra esta afección.
Esta exposición prolongada de la interpretación de la GH después
de pruebas con secretagogo cuestiona el estándar mismo para el diag-
nóstico de deficiencia de GH. Está claro que las pruebas farmacológi-
cas no siempre pueden determinar cuáles pacientes en realidad nece-
sitan terapia con GH, y muchos expertos sugieren que se abandonen
esas pruebas dinámicas a favor de mediciones del IGF-I, y de la
IGFBP-3. Esta es la práctica del autor siempre que es posible, aunque
en algunos planes de seguro médico aún pueden requerirse pruebas de
GH dinámicas. Las mediciones de IGF-I e IGFBP-3 séricos son mé-
todos alternativos para evaluar la suficiencia de GH. Los valores séri-
cos de IGF-I son bajos en la mayoría de los sujetos con deficiencia de
GH, pero, como se comentó, algunos pacientes con estatura baja y
concentración sérica normal de IGF-I pueden requerir tratamiento
con GH para mejorar la tasa de crecimiento. Más aún, la inanición
disminuye los valores de IGF-I en niños sanos, y sugiere de manera
incorrecta deficiencia de GH. Los niños con enanismo psicosocial
—que necesitan terapia familiar o colocación en hogar sustituto más
que terapia con GH— tienen concentraciones bajas de GH y de
IGF-I, y puede parecer falsamente que tienen deficiencia de GH. De
igual modo, los pacientes con retraso constitucional de la adolescencia
tienen valores bajos de IGF-I para la edad cronológica, pero valores
normales para la edad esquelética, y pueden tener disminución tem-
poral de la respuesta de GH a secretagogos. De este modo, las cuan-
tificaciones de IGF-I no son infalibles en el diagnóstico de deficiencia
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170. 150 CAPÍTULO 6 Crecimiento
de GH. Se deben interpretar respecto a la nutrición, el estado psico-
social, y la edad esquelética. La IGFBP-3 es dependiente de la GH, y
si su concentración también es baja, proporciona evidencia más fuer-
te de deficiencia de GH que la cuantificación de IGF-I sola.
La Growth Hormone Research Society emitió criterios que inten-
tan abordar el diagnóstico de deficiencia de GH durante la niñez a
pesar de la incertidumbre de los métodos. En estos criterios se usan
datos clínicos de diversas afecciones relacionadas con deficiencia de
GH, la magnitud de la estatura baja, y el grado y la duración de la
velocidad de crecimiento disminuida para identificar a individuos
que pueden tener deficiencia de GH. Las pautas y las consideraciones
diagnósticas que se presentan en este capítulo incluyen casi todos los
criterios de la GH Society. (Véase la referencia “Consensus guidelines”
en la sección de Estatura baja al final de este capítulo, en la cual en-
contrará los detalles de la declaración de la Growth Hormone Research
Society.) Puede necesitarse un periodo de tratamiento con GH duran-
te tres a seis meses para determinar la respuesta de crecimiento; si el
crecimiento aumenta más de 2 cm/año, es probable que el niño se
beneficie a partir del tratamiento con GH independientemente de lo
que las pruebas hayan mostrado originalmente.
Tratamiento de deficiencia de GH
A. Reemplazo de GH Antes de 1986, el único método disponible
para tratar deficiencia de GH era la terapia de reemplazo con hGH
derivada de donantes cadavéricos. En 1985 y a partir de entonces, se
diagnosticó enfermedad de Creutzfeldt-Jakob en algunos enfermos que
habían recibido hGH natural hasta 10 a 15 años antes; la enfermedad
de Creutzfeldt-Jakob es una enfermedad neurológica degenerativa rara
en pacientes tan jóvenes. Debido a la posibilidad de que priones que
habían contaminado las hipófisis donadas se hubiesen transmitido a
los pacientes con deficiencia de GH, lo que causó su muerte, dejó de
distribuirse la GH natural proveniente de todas las fuentes. En la ac-
tualidad, el abasto mundial se efectúa con hGH recombinante.
La GH comercial tiene la secuencia natural de 191 aminoácidos.
La GH ahora se encuentra disponible en cantidades casi ilimitadas, lo
que permite regímenes de tratamiento innovadores que antes eran
imposibles debido al abasto escaso. Sin embargo, ahora debe abordar-
se el potencial de abuso de GH en atletas o en niños de tamaño
normal cuyos padres desean que sean más altos que el promedio.
En el cuadro 6-2 se muestran las alteraciones del crecimiento de-
bidas a trastornos de la liberación de GH o de la acción de la misma.
Los niños con deficiencia de GH requieren somatotropina biosintéti-
ca (GH con secuencia natural) a una dosis de 0.3 mg/kg/semana,
administrados en una dosis por vía subcutánea por día, seis a siete
veces por semana, durante el periodo de crecimiento activo antes de
la fusión epifisaria. El aumento del índice de crecimiento (figuras 6-9,
6-10 y 6-11) es más notorio durante el primer año de terapia. Los
niños de mayor edad no muestran tan buena respuesta y pueden re-
querir dosis más grandes. Las dosis más altas, hasta del doble de la
dosis inicial estándar, están aprobadas por la FDA para uso durante
la pubertad, pero hay reportes variables del efecto de estas dosis más
altas sobre la estatura adulta; la mayor parte del efecto de la GH sobre
la estatura adulta se ejerce durante los años previos a la pubertad. La
GH no aumenta la tasa de crecimiento sin nutrición adecuada y esta-
do eutiroideo. Durante alrededor de 50 años que han transcurrido
desde el primer uso de GH en niños, se reportan los efectos a largo
plazo en varias series. Si sólo se consideran los niños tratados más
recientemente con GH recombinante, la estatura adulta media fue de
1.4 SD por debajo de la media, una importante mejoría sobre –2.9
SD de estatura media al inicio de la terapia, pero no una normaliza-
ción verdadera de la estatura en la mayoría de los pacientes. Con el
diagnóstico y tratamiento más tempranos, y con el uso de los nuevos
programas de dosificación puberal, la estatura adulta puede alcanzar
el potencial genético.
La vigilancia del reemplazo de GH se logra principalmente al
medir la tasa de crecimiento y evaluar anualmente el avance de la edad
ósea. El IGF-I y la IGFBP-3 séricos aumentan con la terapia exitosa,
mientras que la GHBP no muestra cambio apreciable. En estudios
clínicos controlados se reportó la utilidad de titular las dosis de GH
para restituir el IGF-I sérico al rango normal alto, con vigilancia de la
concentración sérica de IGF-I durante el tratamiento clínico. La fos-
fatasa alcalina específica para hueso sérica aumenta con la terapia
exitosa. La hidroxiprolina, desoxipiridinolina y galactosil-hidroxilisina
urinarias reflejan la tasa de crecimiento, y se usan en estudios clínicos
para revelar la tasa de crecimiento aumentada con terapia.
Es posible que haya anticuerpos contra GH en cantidades medi-
bles en el suero de niños que están recibiendo GH. Sin embargo, un
título más alto de anticuerpos bloqueadores con capacidad de unión
importante es raro, salvo en pacientes con falta o anormalidad de los
genes GH. Sólo se reporta que algunos pacientes han dejado de crecer
temporalmente debido a la formación de anticuerpos. La GH ejerce
efectos antiinsulina. Aunque la diabetes clínica no es un resultado
probable de la terapia con GH, se desconocen los efectos a largo plazo
de un pequeño aumento de la glucosa en un niño por lo demás sano.
Si ya hay una tendencia hacia la diabetes, la GH puede causar el inicio
de manifestaciones clínicas con mayor rapidez. Otro riesgo potencial
es la rara tendencia a presentar deslizamiento de la epífisis de la cabe-
za femoral en niños que están recibiendo terapia con GH. Datos re-
cientes han debilitado el enlace entre tal deslizamiento y terapia con
GH, pero no está clara la importancia final de la relación. El desliza-
miento de la epífisis de la cabeza femoral, si se relaciona con endocri-
nopatías, es más común en pacientes hipotiroideos tratados (50% en
una serie de 80 episodios de deslizamiento de la epífisis de la cabeza
femoral), seguido por los pacientes con deficiencia de GH tratados
(25% de la serie). Esta afección puede ser bilateral, y varios expertos
recomiendan el tratamiento profiláctico del lado no afectado. El seu-
CUADRO 6–2
Nivel de defecto en el crecimiento.
Sitio del defecto Enfermedad clínica
Hipotálamo Deficiencia de GH idiopática debida a secreción
disminuida de GHRH; tumores hipotalámicos
o defectos congénitos
Hipófisis Displasia, traumatismo, intervención quirúrgica, o
tumor de la hipófisis; defecto del gen GH o en
factores de transcripción hipofisarios
Sitios de produc-
ción de IGF
Deficiencia primaria de IGF-I: defecto de receptor
de GH (enanismo de Laron con cifras altas de GH
y bajas de IGF)
Deficiencia de ALS
Defecto de transducción de señal de eje hormona
de crecimiento/JAK-STAT
Pigmeos con concentración normal de GH, baja de
IGF-I, y normal de IGF-II
Cartílago Retraso del crecimiento inducido por
glucocorticoide
Resistencia al IGF-I
06Gardner(129-162).indd 15006Gardner(129-162).indd 150 26/8/11 10:37:2526/8/11 10:37:25ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

171. CAPÍTULO 6 Crecimiento 151
dotumor cerebral rara vez puede ocurrir con terapia con GH; por lo
general se relaciona con cefalea intensa, y puede ser más común en
individuos obesos que están recibiendo terapia con GH. Se informa
que se revierte después del cese de la terapia con GH, pero si se per-
mite que continúe, pueden alterar la visión y causar complicaciones
graves. La organomegalia y los cambios en el esqueleto parecidos a los
que se encuentran en la acromegalia, son otros efectos secundarios
teóricos de la terapia excesiva con GH, pero no ocurren con dosis
estándar. Además, se reportan algunos casos de ginecomastia prepu-
beral con terapia con GH.
El descubrimiento de leucemia en adultos jóvenes previamente
tratados con GH fue preocupante, pero no se ha establecido una re-
lación entre causa y efecto, y el tratamiento con GH no se considera
una causa de leucemia. La GH no aumenta el índice de recurrencia
de tumores que existían antes de la terapia. Así, los pacientes con
craneofaringiomas, por ejemplo, pueden recibir GH, si está indicado,
después de que la enfermedad es estable en clínica, sin preocupación
importante respecto a que la GH precipitará una recurrencia. Los
médicos por lo general esperan un año después de que se completa la
terapia del tumor antes de iniciar terapia con GH en los pacientes,
pero no es un requisito hacerlo. Hay informes de un aumento peque-
ño del riesgo de carcinoma de colon decenios después de tratamiento
con GH natural en niños con deficiencia de GH, pero no se dispone
de esa información sobre el seguimiento a largo plazo de niños trata-
dos con GH derivada de tecnología recombinante.
La deficiencia de GH se relaciona con un perfil de lípidos adverso,
con colesterol de LDL alto y colesterol de HDL disminuido, además
de un BMI aumentado; los adolescentes con deficiencia de GH tra-
tados con GH presentan estos datos en el transcurso de algunos años
después de que se suspende la terapia con GH. La terapia con GH en
dosis bajas ahora está aprobada para uso en adultos con deficiencia de
GH de inicio en la niñez, y se dice que previene estos cambios meta-
bólicos. Además, la terapia con GH en adultos mantiene la fuerza
muscular y la densidad ósea en adultos con deficiencia de GH. Por
ende, puede informarse a los padres de un niño con deficiencia de
GH que el paciente aún puede beneficiarse a partir de la terapia
con GH incluso después de que deja de crecer, si la deficiencia de GH
profunda persiste después de pruebas repetidas.
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pulg cm
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Edad (años)
Crecimiento físico (NCHS)
Niños de 2 a 18 años
Estatura
+ 3+ 2+ 1 0 – 1 – 2 – 3
18
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– 4
– 5
cm
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95

FIGURA 6–9
Ejemplos de tablas de crecimiento anormal. Los cuadrados representan el patrón de crecimiento de un niño (como el paciente A
en la figura 6-11) con desarrollo sexual precoz y crecimiento excesivo temprano que llevó al cierre prematuro de las epífisis y cese del crecimiento.
Los círculos representan el crecimiento de un niño (como el paciente B en la figura 6-11) con deficiencia de GH que mostró crecimiento progresiva-
mente inadecuado hasta los seis años de edad, cuando se trató con hGH (flecha), después de lo cual el crecimiento se puso al día. Las curvas descri-
ben desviaciones estándar desde la media.
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172. 152 CAPÍTULO 6 Crecimiento
6
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Edad (años)
Estatura
de niños
Incremento (cm/6 meses)
A
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Edad (años)
Estatura
de niños
Incremento (cm/6 meses)
B
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3
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25
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75
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97
FIGURA 6–10
Dos ejemplos de crecimiento anormal graficados en una tabla de velocidad de aumento de estatura. A. El gráfico está tomado de los datos registrados como cuadrados en la fi-
gura 6-9, y describe a un paciente con pubertad precoz, como el paciente A en la figura 6-11, con cierre epifisario prematuro, y cese del crecimiento. B. El gráfico se tomó de los datos registrados
como círculos en la figura 6-9, que describen a un paciente con deficiencia de GH (como el paciente B en la figura 6-11) que se trató con hGH (flecha) a los seis años de edad. Se nota la puesta al
día del crecimiento inicial para dos años, seguida por una velocidad de crecimiento más baja (pero normal). Estas tablas despli egan la tasa de crecimiento al cabo de intervalos de crecimiento de
seis meses en lugar de intervalos de 12 meses, como se muestra en las figuras 6-3 y 6-4.
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173. CAPÍTULO 6 Crecimiento 153
La GH se ha combinado con otras sustancias para aumentar sus
repercusiones sobre la estatura. En pacientes que se diagnosticaron en
etapas tardías, han entrado a la pubertad, y parecen tener tiempo li-
mitado para mostrar respuesta a la GH antes de que la fusión epifisa-
ria cause el cese del crecimiento, se ha usado un agonista de la GnRH
para retrasar la fusión epifisaria en estudios clínicos, con éxito varia-
ble, pero una conferencia de consenso sobre el uso de terapia con
agonistas de GnRH no recomendó esto debido a falta de fuerte evi-
dencia de eficacia. Si bien continúan los estudios clínicos, este uso
fuera de las indicaciones incluidas en la etiqueta todavía no se estable-
ce como seguro y eficaz. Los inhibidores de la aromatasa se han
combinado con GH en algunos estudios, y si bien ésta aún no es una
práctica clínica regular, parece haber un efecto de decremento del
avance de la edad ósea mientras que permite que se obtenga aumento
del crecimiento y la estatura.
Hay otras enfermedades para las cuales la FDA ha aprobado el
uso de GH. La terapia con GH aumenta la estatura adulta en el sín-
drome de Turner hasta un promedio de 5.1 cm si se inicia en etapas
suficientemente tempranas; se informa que la adición de oxandrolona
en dosis bajas aumenta más la tasa de crecimiento. Se usa estrógeno
para promover la feminización y mantener la densidad mineral ósea;
el momento óptimo para iniciar tratamiento con estrógeno debe in-
dividualizarse con base en la edad ósea, la estatura y factores psicoló-
gicos. Por lo general se administra estrógeno durante los años de la
adolescencia en dosis bajas y sólo después de que se alcanza la edad
normal de inicio de la pubertad a fin de preservar la estatura adulta
máxima, aunque el inicio más temprano de la terapia está ganando
credibilidad (capítulo 15).
En la serie más exitosa de niños SGA tratados con GH, el agente
aumentó la estatura adulta entre 2.0 y 2.7 SD. Las niñas con síndro-
me de Turner tratadas con GH alcanzan estatura adulta de más de
150 cm, una mejoría desde la estatura no tratada promedio que es
de alrededor de 144 cm. Cuando el tratamiento empieza a los cua-
tro años o antes, se alcanza una estatura adulta dentro del rango
normal.
El tratamiento con GH se proporciona para enfermedad renal
crónica durante la niñez. La GH aumenta la tasa de crecimiento por
arriba del estado no tratado, sin avance excesivo de la edad ósea. El
síndrome de Prader-Willi también puede tratarse con GH para au-
mentar la tasa de crecimiento y la masa de tejido magro y la densidad
ósea. Un estudio reciente indicó que la educación de los padres ejerció
el efecto más importante sobre la composición corporal en estos
niños. Aun así, hay reportes de que los pacientes con síndrome de
Prader-Willi han muerto por apnea obstructiva del sueño después
de tratamiento con GH, lo que demuestra una necesidad de estudios
del sueño a fin de excluir apnea del sueño antes de iniciar tratamien-
to, y de vigilancia constante. El tratamiento del síndrome de Noonan
ya se describió. En general, los varones se tratan más a menudo con
GH que las mujeres en Estados Unidos, pero no sucede así en otros
países desarrollados.
La FDA ha aprobado el uso de GH en niños por lo demás norma-
les, cuya estatura está por debajo de 2.25 desviaciones estándar para
la edad, y que se predice que no van a alcanzar la estatura adulta nor-
mal (<1 percentil de la estatura adulta). Es posible que haya presión
por parte de los padres para el tratamiento de niños que se predice que
van a ser más altos que estas pautas, pero la aprobación por la FDA es

FIGURA 6–11
Dos niños que demuestran extremos de crecimiento. El niño a la izquierda en cada fotografía (A) tiene pubertad precoz debida a
una lesión del SNC. A los cuatro y medio años, midió 125.1 cm de estatura, que es 4.5 desviaciones estándar (SD) por arriba de la media. (La estatura
media para un niño de cuatro años de edad es de 101.5 cm.) Sus testículos midieron 2 × 3.5 cm cada uno, su pene midió 9.8 × 2.8 cm (todas medicio-
nes puberales). Fue musculoso y tuvo acné y voz profunda. Su edad ósea fue de 10 años, la concentración de testosterona fue de 480 ng/dl, y la LH
aumentó después de 100 μg de GnRH (gonadorelina) hasta una respuesta puberal. Su CT del cerebro reveló un hamartoma del tuber cinereum. El
niño a la derecha (B) a los seis años de edad midió 85 cm de estatura, que es más de 5 SD por debajo de la media. Tuvo las características físicas y en
el interrogatorio clásicas de la deficiencia idiopática de GH, incluso falta de crecimiento temprano y aspecto de querubín. Su concentración plasmáti-
ca de GH fue indetectable y no aumentó después de práctica de pruebas desencadenantes.
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174. 154 CAPÍTULO 6 Crecimiento
para indicaciones específicas. Si bien la GH puede aumentar la esta-
tura de niños muy gravemente afectados, no debe usarse para un niño
cuya estatura adulta predicha está dentro del rango normal. El trata-
miento cuesta 30 000 a 40 000 dólares estadounidenses por año, o
alrededor de 35 000 dólares estadounidenses por cada centímetro
ganado. En Estados Unidos se trata a varones más a menudo que a
mujeres, mientras que la proporción es más semejante en otros países,
probablemente debido a factores socioculturales.
La GHRH se ha aislado, secuenciado y sintetizado. Está disponi-
ble para uso en el diagnóstico y tratamiento. Los pacientes con defi-
ciencia de GH muestran secreción de GH más baja o nula después de
la administración de GHRH. De cualquier modo, las dosis episódicas
de GHRH pueden restituir la secreción de GH, la producción de
IGF-I, y el crecimiento en niños con deficiencia de GH idiopática. La
capacidad de administración de GHRH para estimular la secreción
hipofisaria de GH apoya más el concepto de que la deficiencia de GH
idiopática es principalmente una enfermedad del hipotálamo, no de
la hipófisis.
El IGF-I ahora se produce mediante tecnología de DNA recombi-
nante. El IGF-I es útil en el tratamiento de ciertos tipos de estatura
baja, en particular enanismo de Laron (y quizá para pigmeos africa-
nos, si se deseara tratamiento) en los cuales ni la GH ni cualquier otro
tratamiento es eficaz. El IGF-I se ha estudiado en clínica durante más
de 12 años. Los efectos secundarios como hipoglucemia (que se ob-
servan en 49% de los sujetos tratados), lipohipertrofia en el sitio de
inyección (32%), e hipertrofia amigdalina/adenoidea (22%) son co-
munes, pero no se dice que sean graves. Sin embargo, hay preocupa-
ción entre algunos expertos respecto a la seguridad de esta terapia.
B. Manejo y resultado psicológicos La investigación sobre el
resultado psicológico de pacientes con estatura corta es defectuosa por
falta de métodos de investigación constantes, y falta de estudios con-
trolados, pero algunos resultados son interesantes. Los inhibidores de
la aromatasa se han combinado con terapia con GH en estudios clí-
nicos para disminuir el avance de la edad ósea y maximizar la estatu-
ra adulta. Esto todavía no se ha introducido en una práctica común,
y se considera experimental.
Los estudios varían en sus conclusiones, respecto a si la estatura
corta es o no perjudicial para el desarrollo psicológico de un niño, y
si, por inferencia, la GH es útil para mejorar el funcionamiento psi-
cológico del niño. Los niños con deficiencia de GH son los estudia-
dos de manera más extensa; investigaciones anteriores sugirieron que
tienen más rasgos de personalidad pasiva que los niños sanos, pueden
tener retraso de la madurez emocional, y sufrir por infantilización por
parte de padres, maestros y compañeros. Muchos de estos niños han
sido mantenidos en años escolares anteriores a los propios de su edad
debido a su tamaño, sin tomar en cuenta sus habilidades académicas.
Algunos pacientes retienen una imagen corporal de estatura baja in-
cluso después de que se ha alcanzado estatura normal con el trata-
miento. Estudios más recientes desafían estas opiniones, y sugieren
que la autoimagen en niños con estatura por debajo del quinto per-
centil, que no tienen deficiencia de GH, es cercanamente comparable
a una población de niños con estatura normal. Estos datos pueden no
ser representativos de la población de pacientes antes comentada, por
cuanto una población ambulatoria normal de niños con estatura baja
puede diferir del grupo seleccionado que busca atención médica. Los
datos sugieren que la estatura baja en sí no es una causa de preocupa-
ción psicológica grave, y esas preocupaciones no deben usarse para
justificar terapia con GH. Es imposible evitar el hecho de que nuestra
sociedad que rinde culto a la estatura alta valora la estatura física y la
considera sinónimo de potencial de éxito, una percepción que no se
pierde sobre los niños con estatura baja y sus padres. Para niños con
estatura baja se recomienda un ambiente de apoyo en el cual no se
permita a esos niños actuar como si tuvieran una edad menor, ni
ocupar un lugar privilegiado en la familia. La ayuda psicológica está
indicada en casos graves de depresión o ajuste inadecuado.
2. ENANISMO PSICOSOCIAL (FIGURA 6-12)
Los niños con enanismo psicosocial son presentados con crecimiento
inadecuado, y con un aspecto barrigón e inmaduro. A menudo mues-
tran hábitos de consumo de alimentos y de bebida extraños. Los pa-
dres tal vez reporten que el niño afectado pide comida a los vecinos,
busca en botes de basura y bebe de retretes. Como regla, esta afección
trágica ocurre en sólo uno de varios niños en una familia. El interro-
gatorio y la observación cuidadosos revelan una estructura familiar
trastornada, en la cual se hace caso omiso del niño o se les disciplina
con severidad. La privación calórica o el maltrato físico pueden o no
ser un dato del historial. Estos niños tienen hipopituitarismo funcio-
nal. La práctica de pruebas a menudo revela deficiencia de GH al
principio, pero después de que se retira al niño del hogar, la función
en cuanto a GH vuelve con rapidez a lo normal. El diagnóstico se
fundamenta en la mejoría de la conducta o la puesta al día del creci-
miento en el hospital o en un hogar sustituto. La separación de la
familia es terapéutica, pero el diagnóstico es reservado. La terapia fa-
miliar puede ser beneficiosa, pero se carece de seguimiento a largo
plazo.
El trastorno de crecimiento debido a interacción anormal entre
padres e hijo en un lactante de menor edad es la privación materna.
La privación calórica debida a negligencia de los padres puede tener
mayor importancia en este grupo de edad más joven. Incluso en au-
sencia de restricción nutricional o de enanismo psicosocial en toda
regla, las interacciones negativas constantes dentro de una familia
pueden inhibir el crecimiento de un niño.
Es esencial considerar la dinámica familiar en la evaluación de un
niño que muestra crecimiento inadecuado. Es inapropiado recomen-
dar terapia con GH para trastornos emocionales.
3. HIPOTIROIDISMO
La deficiencia de hormona tiroidea disminuye la tasa de crecimiento
posnatal y el desarrollo del esqueleto si empieza en el momento del
nacimiento o antes. Lleva a retraso grave del desarrollo a menos que
se proporcione tratamiento con rapidez después del nacimiento. En
todo el mundo se han instituido programas de detección para el diag-
nóstico de hipotiroidismo congénito. El tratamiento temprano des-
pués del diagnóstico durante el periodo neonatal disminuye de mane-
ra notoria el retraso del crecimiento, y casi ha eliminado el retraso
mental causado por este trastorno. De hecho, el tratamiento temprano
del hipotiroidismo congénito da por resultado crecimiento normal. El
hipotiroidismo adquirido en niños de mayor edad (p. ej., debido a
tiroiditis linfocítica) puede llevar a retraso del crecimiento. Las carac-
terísticas del hipotiroidismo son tasa de crecimiento disminuida y
estatura baja, edad ósea retrasada, y aumento de la proporción US-LS
para la edad cronológica debido a crecimiento inadecuado de las ex-
tremidades. Los pacientes son apáticos y perezosos, y presentan estre-
ñimiento, bradicardia, rasgos faciales toscos y pelo grueso y reseco,
ronquera y retraso del desarrollo puberal si la enfermedad no se trata.
06Gardner(129-162).indd 15406Gardner(129-162).indd 154 26/8/11 10:37:2626/8/11 10:37:26ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

175. CAPÍTULO 6 Crecimiento 155
La inteligencia no queda afectada en el hipotiroidismo de inicio tar-
dío, pero la apatía y el letargo pueden hacer que parezca lo contrario.
Aunque el aumento de peso es posible con el hipotiroidismo, en
contraste con la creencia común, no es extremo.
El hipotiroidismo congénito por lo general se diagnostica con base
en estudios de detección neonatales. En este procedimiento estándar,
en uso actual en todo el mundo, se obtiene una muestra de sangre del
talón o del cordón umbilical en el momento del nacimiento y se
analiza para T
4
total o TSH. Una T
4
total de menos de 6 μg/dl, o una
TSH de más de 25 mU/L por lo general es indicativa de hipotiroidis-
mo congénito, pero los valores difieren según el estado y el laborato-
rio de EUA donde se practiquen. Una T
4
total baja sola puede rela-
cionarse con globulina de unión a tiroxina (TBG) circulante baja,
pero el aumento significativo de TSH es diagnóstico de hipotiroidis-
mo primario. El diagnóstico puede acompañarse de evidencia radio-
gráfica de retraso de la edad ósea o disgenesia epifisaria en el hipoti-
roidismo congénito grave.
En niños de mayor edad, la TSH sérica es la prueba diagnóstica
más fiable. La TSH alta con T
4
libre disminuida puede eliminar la
confusión potencial originada por el uso de T
4
total, que puede variar
con la concentración de TBG o de otras proteínas de unión a tiroxina.
Una prueba con resultados positivos para anticuerpos contra tiroglo-
bulina o contra tiroperoxidasa, séricos, llevaría al diagnóstico de en-
fermedad tiroidea autoinmunitaria (tiroiditis de Hashimoto) como
una explicación para la aparición de hipotiroidismo (capítulo 7). Si
tanto la FT
4
como la TSH están bajas, debe considerarse la posibili-
dad de hipotiroidismo central (insuficiencia hipofisaria o hipotalámi-
ca) (esto no se determinaría en los programas de detección para recién
nacidos en los que se usa principalmente investigación de la TSH).
Esto debe llevar a una búsqueda de otras deficiencias endocrinas hi-
potálamo-hipofisarias, como deficiencia de GH y enfermedad del
SNC (capítulo 4).
El tratamiento se logra mediante reemplazo de tiroxina. La dosis
varía desde un rango de 10 a 15 μg/kg durante la lactancia hasta 2 a
3 μg/kg en niños de mayor edad y adolescentes. La supresión de la
TSH hasta valores normales para la edad es un método útil para eva-
luar la suficiencia del reemplazo en el hipotiroidismo primario adqui-
rido. Empero, hay consideraciones adicionales en el tratamiento de
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Edad (años)
Crecimiento físico (NCHS)
Niños: 2 a 12 años
Estatura
+ 3+ 2+ 1 0
– 1
– 2
– 3
– 4
– 5
12

FIGURA 6–12
Fotografía y tabla de crecimiento de un niño de nueve y medio años de edad con enanismo psicosocial. Tuvo un historial prolon-
gado de crecimiento inadecuado (<3 cm/año). El interrogatorio social reveló que se le prestó menos atención y se le castigó con mayor frecuencia
que a sus siete hermanos. Comía de botes de basura y pedía comida, aunque al parecer no estaba privado de alimento en su casa. Cuando se tomó
la fotografía, medía 99 cm de estatura (–7 desviaciones estándar [SD]) y pesó 14.7 kg (–3 SD). Su edad ósea fue de cinco años, con líneas de paro de
crecimiento visibles. La tiroxina sérica fue de 7.8 μg/dl. La GH sérica máxima varió desde indetectable hasta 8 ng/ml en diferentes pruebas desenca-
denantes entre los seis y los ocho y medio años de edad. Se le colocó en una instalación de cuidado crónico intrahospitalaria (flecha) durante un pe-
riodo de seis meses, y creció 9 cm, lo que se proyecta a una velocidad de crecimiento anual de 18 cm. En pruebas repetidas, la GH sérica máxima fue
de 28 ng/ml.
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176. 156 CAPÍTULO 6 Crecimiento
recién nacidos, y la consulta con un endocrinólogo pediatra es esen-
cial en este grupo de edad a fin de asegurar desarrollo óptimo del
SNC. La supresión de TSH no necesariamente es apropiada en todos
los recién nacidos afectados.
4. SÍNDROME DE CUSHING
El exceso de glucocorticoides (sea exógeno o endógeno) lleva a dis-
minución del crecimiento antes de que aparezcan obesidad y otros
signos de síndrome de Cushing. La enfermedad subyacente puede
ser hiperplasia suprarrenal bilateral debida a regulación anormal de
ACTH-cortisol en enfermedad de Cushing, adenomas suprarrenales
autónomos, o carcinoma suprarrenal. El diagnóstico apropiado puede
pasar inadvertido si las cuantificaciones de cortisol y 17-hidroxicorti-
costeroides urinarios no se interpretan con base en el tamaño corporal
del niño, o si se usan dosis inapropiadas de dexametasona para la
práctica de pruebas (las dosis apropiadas son de 20 μg/kg/día para
la prueba de supresión con dexametasona en dosis bajas, y de 80 μg/
kg/día para la prueba con dosis altas) (capítulo 9). Además, las varia-
ciones diarias de la producción de cortisol exigen varias cuantificacio-
nes de cortisol urinario o plasmático antes de que la enfermedad de
Cushing se pueda diagnosticar o excluir de manera apropiada. La
prueba con dexametasona en dosis altas resultó positiva en 68% de
una serie reciente de niños con enfermedad de Cushing. La prueba
de la hormona liberadora de corticotropina resultó positiva en
80% de los pacientes afectados, mientras que la MRI de la hipófisis
sólo resultó positiva en 52%. El muestreo petroso inferior (capítulos
4 y 9) fue 100% exacto en el diagnóstico de enfermedad de Cushing,
aunque es técnicamente difícil en niños. La creación de ensayos de
cortisol salival hace del muestreo de cortisol temprano por la mañana
después de dosis de dexametasona al final de la noche un método más
fácil para diagnosticar enfermedad de Cushing en niños. La mi-
croadenomectomía transesfenoidal es el mejor tratamiento para en-
fermedad de Cushing.
Los glucocorticoides exógenos usados para tratar asma, o incluso
el empleo demasiado entusiasta de ungüentos o cremas con corticos-
teroide, puede suprimir el crecimiento. Estas causas yatrogénicas de
síndrome de Cushing, si se resuelven en etapas tempranas, pueden
permitir la puesta al día del crecimiento y, así, pueden no afectar la
estatura final. De este modo, un interrogatorio preciso sobre las me-
dicaciones previas es importante en el diagnóstico. El tratamiento del
trastorno subyacente (p. ej., microadenomectomía transesfenoidal
para enfermedad de Cushing) restituirá la tasa de crecimiento a lo
normal (inicialmente puede ocurrir puesta al día del crecimiento) si
no ha ocurrido fusión epifisaria, pero la estatura adulta dependerá de
la duración del periodo de supresión del crecimiento.
5. SEUDOHIPOPARATIROIDISMO
El seudohipoparatiroidismo tipo 1A (OMIM #103580) es un trastor-
no raro que consta de un fenotipo característico y signos bioquímicos
de hipoparatiroidismo (calcio sérico bajo y fosfato sérico alto) en su
forma clásica. El fosfato está alto en estados de deficiencia de hormo-
na paratiroidea (PTH), mientras que está bajo en la deficiencia de
vitamina D. La concentración de PTH circulante es alta, y los tejidos
blanco no muestran respuesta a la administración de PTH exógena.
Los niños con seudohipoparatiroidismo clásico tienen estatura baja y
sobrepeso, con facies redonda característica, y cuarto y quinto meta-
carpianos cortos. Este conjunto de signos se llama osteodistrofia he-
reditaria de Albright, que puede expresarse de manera separada de los
trastornos bioquímicos (véase más adelante). El retraso del desarrollo
es común. La enfermedad se debe a pérdida heterocigota de la fun-
ción en la subunidad alfa del transductor de proteína G
s
(gen
GNAS1). Cuando hay impronta paterna, esto origina un defecto de
la proteína G que acopla receptores de PTH a la adenilil ciclasa. Así,
los pacientes con seudohipoparatiroidismo tipo 1A tienen menor
aumento del cAMP urinario en respuesta a la administración de
PTH. Es notorio que ocurre un defecto en el mismo sistema de pro-
teína reguladora afectado en el síndrome de McCune-Albright, en el
cual sobrevienen eventos endocrinos hiperactivos (capítulos 1 y 8).
Una variante más rara de este trastorno (el seudohipoparatiroidismo
tipo 1B; OMIM #603233) parece deberse a mutaciones en regiones
no codificadoras del gen GNAS1. El tratamiento con vitamina D en
dosis altas o con 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol) y calcio exóge-
no, así como agentes de unión a fosfato (si es necesario) ayudará a
corregir los defectos bioquímicos y a controlar las crisis convulsivas
hipocalcémicas en pacientes con seudohipoparatiroidismo.
Se informó el caso notable de dos primos con seudohipoparatiroi-
dismo y maduración prematura de las células de Leydig, ambos casos
debidos a anormalidades en la misma proteína G. Se mostró que la
proteína defectuosa es inactiva a temperatura corporal normal, lo que
lleva a actividad de PTH defectuosa en el ámbito de los riñones y los
huesos. Sin embargo, fue hiperactiva a las temperaturas más frías en
el escroto, lo que llevó a la activación de la función de células de
Leydig independiente de ligando.
Los niños con el fenotipo de osteodistrofia hereditaria de Albright
pero con concentraciones circulantes normales de calcio, fosfato y
PTH, tienen seudoseudohipoparatiroidismo (OMIM #612463). No
requieren terapia con calcio o vitamina D (capítulo 8).
6. TRASTORNOS DEL METABOLISMO
DE LA VITAMINA D
La estatura baja y el crecimiento inadecuado son datos del raquitismo
en sus formas obvias o más sutiles. La causa puede ser deficiencia de
vitamina D debida a ingestión oral inadecuada, malabsorción
de grasa, exposición inadecuada a la luz solar, terapia anticonvulsiva,
o enfermedad renal o hepática, o a todas o una combinación de las
anteriores. Los datos clásicos de raquitismo por deficiencia de vitami-
na D comprenden piernas arqueadas, deformidades del tórax (rosario
raquítico), y datos radiográficos característicos de las extremidades
relacionados con cifras séricas disminuidas de calcio y fosfato, y altas
de fosfatasa alcalina. Hay dos formas de raquitismo dependiente de
vitamina D hereditario. El raquitismo hipofosfatémico tipo 1 autosó-
mico recesivo (OMIM #241520) comprende una deficiencia de 25
OHD 1-hidroxilasa, y el tipo 2 (OMIM #613312) comprende falta
de receptor de vitamina D o defecto del mismo. Empero, el tipo más
común de raquitismo en Estados Unidos es el raquitismo hipofosfa-
témico ligado a X, un trastorno genético dominante que afecta la re-
sorción renal de fosfato. Se relaciona con estatura baja, arqueamiento
acentuado y progresivo de las piernas (pero ausencia de cambios en
las muñecas o el tórax), calcio sérico normal o un poco alto, fosfato
sérico muy bajo, y pérdida urinaria de fosfato. La estatura baja se re-
laciona con raquitismo en otros trastornos renales vinculados con
pérdida renal de fosfato. Los ejemplos son síndrome de Fanconi (in-
cluso cistinosis y otros errores congénitos del metabolismo) y acidosis
tubular renal.
06Gardner(129-162).indd 15606Gardner(129-162).indd 156 26/8/11 10:37:2626/8/11 10:37:26ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

177. CAPÍTULO 6 Crecimiento 157
Cuando el tratamiento es eficaz en estos trastornos (p. ej., vitami-
na D para deficiencia de dicha vitamina, o terapia con álcalis para
tipos apropiados de RTA), las tasas de crecimiento mejorarán. El re-
emplazo de vitamina D y fosfato es una terapia apropiada para raqui-
tismo resistente a vitamina D. Disminuye el arqueamiento de las
piernas, y lleva a mejoría del crecimiento, aunque hay riesgo de ne-
frocalcinosis. Esto exige exámenes ecográficos renales anuales cuando
los pacientes están recibiendo terapia con vitamina D.
En el síndrome de Williams de la facies de duende, estenosis aór-
tica supravalvular y retraso mental con personalidad gregaria, los pa-
cientes son SGA y tienen estatura muy reducida durante la niñez y
como adultos; este trastorno puede incluir hipercalcemia infantil,
pero ya no se considera un trastorno del metabolismo de la vitamina
D porque en la mayoría de los afectados ocurre un defecto genético
en el gen elastina en 7q11.23 (capítulos 8 y 15).
7. DIABETES MELLITUS
El crecimiento en la diabetes mellitus tipo 1 depende de la eficacia de
la terapia. La diabetes mellitus bien controlada es compatible con
crecimiento normal, mientras que la diabetes mal controlada a menu-
do causa crecimiento lento. El agrandamiento del hígado y el bazo en
un niño diabético con estatura baja mal controlado se conoce como
síndrome de Mauriac, que rara vez se observa ahora debido a la me-
joría del cuidado del diabético. Otro factor que puede disminuir la
tasa de crecimiento en niños con diabetes mellitus tipo 1 es la inci-
dencia aumentada de tiroiditis de Hashimoto en esta población. Son
recomendables las pruebas de detección de la función tiroidea anua-
les, en especial a medida que se aproxima el periodo peripuberal. La
concentración de GH es más alta en niños con diabetes, y este factor
puede participar en la aparición de complicaciones de esta última. La
concentración de IGF-I tiende a ser normal a baja, dependiendo del
control de la glucosa, pero a juzgar por la GH alta mencionada, la
estimulación de la producción de IGF-I por la GH parece estar par-
cialmente bloqueada en estos niños.
8. DIABETES INSÍPIDA
La poliuria y polidipsia debidas a vasopresina inadecuada (diabetes in-
sípida central o neurogénica) o la incapacidad de los riñones en el caso
clásico para mostrar respuesta a la vasopresina (diabetes insípida nefro-
génica) lleva a ingestión inadecuada de calorías, y a crecimiento dismi-
nuido. Con tratamiento apropiado (capítulo 5), la tasa de crecimiento
debe volver a lo normal. La diabetes insípida neurogénica o central
adquirida puede anunciar un tumor hipotálamo-hipofisario, y el retra-
so del crecimiento puede deberse a deficiencia de GH relacionada.
DIAGNÓSTICO DE ESTATURA BAJA
(CUADRO 6-3)
Evaluación de estatura baja
Una decisión inicial debe determinar si un niño tiene estatura baja
patológica o simplemente está estresado porque la estatura no está tan
cerca al quincuagésimo percentil, como lo desea el paciente o los pa-
dres. Efectuar pruebas innecesarias es caro y puede ser una fuente de
preocupación a largo plazo para los padres, una preocupación que
podría evitarse mediante el restablecimiento de la confianza apropia-
do. De manera alternativa, pasar por alto un diagnóstico de crecimien-
to inadecuado patológico puede hacer que el paciente pierda centíme-
tros de estatura final, o permitir la progresión de enfermedad.
Si la estatura, la tasa de crecimiento, o la estatura ajustada para la
estatura media de ambos padres, del paciente, está suficientemente
disminuida como para justificar evaluación, un método ordenado
para el diagnóstico eliminará análisis de laboratorio innecesarios.
El interrogatorio médico proporcionará información inestimable. El
peso al nacer y la edad gestacional se usan para determinar si el niño
CUADRO 6–3
Diagnóstico básico de estatura baja.
Interrogatorio médico
Peso y edad gestacional al nacer
Abuso de drogas prenatal
Traumatismo y complicaciones en el momento del nacimiento
Estaturas de los familiares
Edad de la pubertad o de la menarca en la familia
Antecedente familiar de enfermedades crónicas o síntomas de estas últi-
mas
Interrogatorio en cuanto a la dieta
Examen físico
Estatura medida y graficada
Peso y BMI medidos y graficados
Signos de síndromes
Defectos de la línea media
Examen neurológico
Datos de enfermedad crónica
Examen de laboratorio
Panel de química
Electrólitos para excluir RTA
Función hepática y renal para excluir enfermedades crónicas
Biometría hemática completa para excluir anemia o enfermedad hema-
tológica
Examen general de orina para excluir RTA y enfermedad renal
T
4
libre y TSH para excluir hipotiroidismo
IGF-I (no malinterpretar valores bajos en el retraso constitucional o la
malnutrición)
IGFBP-3 para confirmar IGF-I bajo en la deficiencia de GH
Prolactina sérica para evaluar enfermedad hipotalámica/hipofisaria
potencial
Panel celiaco
Cariotipo en cualquier niña sin otro diagnóstico
Se considera supresión con dexametasona en un niño de estatura baja
que está aumentando excesivamente de peso (bastante raro)
Examen radiográfico
Edad esquelética para determinar retraso constitucional
La determinación de la edad ósea no hará un diagnóstico, pero puede
ayudar a hacer uno
Las determinaciones de la edad ósea deben interpretarse en términos
de desviaciones estándar desde la media
Las determinaciones de la edad ósea deben ser interpretadas por un
evaluador experimentado
La MRI con medio de contraste por lo general es la mejor manera de
determinar la presencia de un tumor en el SNC
Pruebas de hormona de crecimiento
Las pruebas de hormona de crecimiento son las últimas y sólo se efec-
túan si no se encuentra otro diagnóstico
¡Nunca se obtiene la GH sérica basal a menos que se sospeche gigan-
tismo!
Pruebas estimuladas:
L
-dopa
Clonidina
Arginina
Glucagon
Hipoglucemia inducida por insulina (muy peligrosa)
GHRH
Péptidos liberadores de hormona de crecimiento (GRP)
06Gardner(129-162).indd 15706Gardner(129-162).indd 157 26/8/11 10:37:2626/8/11 10:37:26ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

178. 158 CAPÍTULO 6 Crecimiento
es SGA o apropiado para la edad gestacional (AGA), la evolución in-
trauterina y la exposición a toxinas y la posibilidad de traumatismo en
el momento del nacimiento. La evaluación para buscar anormalidades
de la dieta y para síntomas de cualquier enfermedad crónica es impor-
tante, porque casi cualquier afección sistémica o alteración nutricional
puede disminuir la tasa de crecimiento (cuadro 6-1). La revisión de
tablas de crecimiento pasadas es importante, pero en esta era moderna
los niños a menudo cambian de médico con frecuencia, y estos datos
pueden no estar disponibles. Preguntar si el niño ha cambiado de ta-
llas de ropa y de calzado es útil en ausencia de cualquier otro dato que
pueda permitir la determinación de la tasa de crecimiento. Se regis-
tran la estatura de los padres y la edad que tenían en el momento de
la pubertad, aunque por lo general sólo la madre recordará su edad en
el momento de la menarca, mientras que el padre no recordará datos
sobre su desarrollo puberal (a menos que haya seguido creciendo
después de salir de la secundaria, lo cual podría indicar retraso cons-
titucional de la pubertad). La estatura de los hermanos, y específica-
mente su percentil de estatura, y si entraron a la pubertad en un
momento apropiado, son importantes. El interrogatorio también re-
vela enfermedad crónica en la familia. Durante el encuentro para la
obtención del interrogatorio pueden evaluarse factores psicológicos
que afectan a la familia, y la relación de los padres y el hijo. A menu-
do el diagnóstico puede efectuarse en este momento.
Huelga mencionar que la medición exacta del crecimiento es esen-
cial. El examen físico requiere determinación de la estatura como se
describió, y se lleva a cabo comparación con cualesquiera datos previos
disponibles. Se mide la estatura y se calcula el BMI, de modo que no
pase inadvertida ni obesidad ni malnutrición. Si no se dispone de es-
taturas pasadas, un antecedente de falta de cambio de talla de ropa y
de calzado, o no alargar las faldas o los pantalones, puede reflejar
crecimiento inadecuado. Son útiles las preguntas acerca de cómo se
compara la estatura del niño con la de sus compañeros, y si la estatura
del niño siempre ha tenido la misma relación con la de sus compañe-
ros de clase. Una de las características más importantes del proceso de
evaluación es determinar la velocidad de aumento de estatura y com-
parar la tasa de crecimiento del niño con la tasa de crecimiento normal
para la edad. Se calcula el ajuste para la estatura media de ambos pa-
dres, y se determina el estado nutricional. Se miden la envergadura de
los brazos, la circunferencia de la cabeza, y la proporción US-LS. El
examen físico se dirige a descubrir signos de enfermedad crónica o un
defecto del SNC en la línea media que puede relacionarse con disfun-
ción hipotálamo-hipofisaria. Se evalúan estigmas físicos de síndromes
o de enfermedades sistémicas. El examen neurológico es esencial.
Es necesario buscar cualquier indicio para un diagnóstico en el
interrogatorio o el examen físico. Sin embargo, si ningún dato en
estos dos últimos lleva a la causa, se realizan análisis de laboratorio. La
biometría hemática completa, el examen general de orina y la inves-
tigación de la química sérica con mediciones de electrólitos pueden
revelar anemia, anormalidades propias de enfermedad hepática o
renal (incluso defectos de concentración), intolerancia a la glucosa,
acidosis, trastorno del calcio, u otras alteraciones de electrólitos. Es
necesario usar valores ajustados para edad porque, por ejemplo, los
rangos normales de los valores de fosfatasa alcalina y fósforo séricos
son más altos en niños que en adultos. Una tasa de sedimentación
alta, caroteno sérico bajo, o una cuantificación de anticuerpos antinu-
cleares, antigliadina, antiendomisio, antirreticulina o antitransgluta-
minasa tisular (con cuantificación de la IgA), con resultados positivos,
puede indicar enfermedad del tejido conjuntivo, enfermedad de
Crohn, enfermedad celiaca, o síndrome de malabsorción. La TSH
sérica y la T
4
libre son mediciones importantes para excluir enferme-
dad tiroidea existente. La evaluación de la enfermedad esquelética
sola no proporciona un diagnóstico; con todo, debe considerarse si el
estudio muestra retraso de la edad ósea, la posibilidad de retraso cons-
titucional del crecimiento, hipotiroidismo, o deficiencia de GH. Las
pruebas que se usan para el diagnóstico de deficiencia de GH se de-
tallaron antes. Si el IGF-I sérico es normal para la edad, es poco
probable la deficiencia de GH clásica o la malnutrición; si el IGF-I
sérico es bajo, debe considerarse en relación con la edad esquelética,
el estado nutricional y el estado de salud general antes de que pueda
interpretarse el valor. Puesto que los valores de IGF-I son bajos antes
de los dos o tres años de edad, la medición simultánea de la IGFBP-3
es útil en lactantes. Si el IGF-I o la IGFBP-3, o ambos, son bajos, el
diagnóstico puede ser deficiencia de GH si se excluye nutrición in-
adecuada. Cuando se encuentra deficiencia de GH o deterioro de la
misma, o si hay otro defecto hipotálamo-hipofisario, está indicada
una MRI, con atención particular al área hipotálamo-hipofisaria para
excluir un defecto congénito o neoplasia en el área. La ubicación ec-
tópica de la parte posterior de la hipófisis en la MRI se observa con
relativa frecuencia en la deficiencia de GH congénita, al igual que un
volumen hipofisario disminuido o interrupción aparente del tallo
hipofisario. Las cuantificaciones de gonadotropina y esteroide sexual
en el suero se efectúan en ensayos pediátricos si hay retraso de la pu-
bertad (capítulo 15). La prolactina sérica puede estar alta en presencia
de un trastorno hipotalámico.
La enfermedad celiaca es bastante común como una causa de
problemas gastrointestinales, o estatura baja, o ambos. Las medicio-
nes de la concentración sérica de IgA y de anticuerpos antitransgluta-
minasa tisular están indicadas en la evaluación de trastornos del cre-
cimiento. En cualquier niña con estatura baja sin otro diagnóstico
se obtiene un cariotipo a fin de excluir síndrome de Turner, en espe-
cial si hay retraso de la pubertad o aumento de las gonadotropinas.
Si se diagnostica síndrome de Turner, también son importantes la
evaluación de la función tiroidea y la cuantificación de anticuerpos
tiroideos.
El cortisol libre urinario alto (normal: <60 μg/m
2
/24 h [<18.7
μmol/m
2
/24 h]), el cortisol salival alto a horas avanzadas de la noche,
o los resultados anormales en la prueba de supresión con dexameta-
sona, significarán síndrome de Cushing.
Si ningún diagnóstico queda de manifiesto después de que todas
las anteriores se han considerado y evaluado, están indicados procedi-
mientos más detallados, como pruebas desencadenantes para defi-
ciencia de GH. Es necesario recalcar que una evaluación prolongada
y cara no es necesaria sino hasta que se demuestre que los problemas
no dependen de factores psicológicos o nutricionales. De igual modo,
si un niño de aspecto sano es presentado con estatura baja limítrofe,
tasa de crecimiento normal, y estatura familiar baja, un periodo de
observación puede ser más apropiado que los análisis de laboratorio.
ESTATURA ALTA DEBIDA
A CAUSAS NO ENDOCRINAS
1. ESTATURA ALTA CONSTITUCIONAL
Un sujeto que ha sido más alto que sus compañeros durante la mayor
parte de la niñez, está creciendo a una velocidad dentro del rango
normal con una edad ósea moderadamente avanzada, y no tiene sig-
06Gardner(129-162).indd 15806Gardner(129-162).indd 158 26/8/11 10:37:2626/8/11 10:37:26ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

179. CAPÍTULO 6 Crecimiento 159
nos de los trastornos que se listan a continuación, puede considerarse
que es constitucionalmente avanzado. La estatura final predicha por
lo general estará dentro del rango adulto normal para la familia.
La obesidad en un niño por lo demás sano suele llevar, especial-
mente en presencia de una mutación del receptor de melanocortina
4 (MC4R), a avance moderado de la edad ósea, tasa de crecimiento
un poco aumentada, y estatura alta durante la niñez. La pubertad
empezará en el rango temprano de lo normal, y la estatura adulta se
conformará a las influencias genéticas. Así, un niño obeso sin enfer-
medad endocrina debe ser alto; la estatura baja y la obesidad son
preocupantes.
2. ESTATURA ALTA FAMILIAR/GENÉTICA
Los niños con padres excepcionalmente altos tienen una tendencia
genética a alcanzar una altura por arriba del rango normal. El niño
será alto para la edad y podrá crecer a una tasa normal alta. La edad
ósea será cercana a la edad cronológica, lo que lleva a una predicción
de estatura alta. A veces, los niños estarán preocupados respecto a
ser demasiado altos como adultos. Estas preocupaciones son más co-
munes en niñas, y a menudo despertarán más preocupación en los
padres que en el paciente. En el pasado, la estatura adulta se limitó al
promover el cierre de temprano de las epífisis con estrógeno en niñas
o con testosterona en niños, pero esa terapia ya no se considera apro-
piada. La terapia con testosterona disminuye la concentración de
colesterol de HDL; puede causar acné fulminante y éste puede pro-
gresar, incluso después de que se ha suspendido la terapia. El estróge-
no conlleva el riesgo teórico de trombosis, quistes ováricos y galacto-
rrea, incluso si se reportan pocas de estas complicaciones. Se estima
que la terapia con estrógeno en dosis altas disminuye la estatura final
predicha hasta a 4.5 a 7 cm, pero sólo si se empieza tres a cuatro años
antes de la fusión epifisaria. La terapia limitante de la estatura es en
extremo rara en la era actual, aunque, recientemente, se han usado
agonistas de la somatostatina de acción prolongada en un intento por
limitar la estatura. La orientación y el restablecimiento de la confian-
za son más apropiados.
3. SÍNDROMES DE ESTATURA ALTA
Gigantismo cerebral
El síndrome esporádico de crecimiento rápido durante la lactancia,
frente prominente, paladar con arco alto, mentón afilado e hipertelo-
rismo (síndrome de Sotos [OMIM #117550]) se origina por muta-
ción en la proteína de dominio SET de unión a receptor nuclear 1
(NSD1), y se relaciona con exceso de GH. La actividad mental por lo
general está alterada. La tasa de crecimiento disminuye a lo normal al
final de la niñez, pero la estatura permanece alta.
Síndrome de Marfan
El síndrome de Marfan (OMIM #154700) es una anormalidad auto-
sómica dominante del tejido conjuntivo que muestra penetrancia
variable. El trastorno se debe a mutación del gen fibrilina1 ubicado
en 15q21.1. Esta enfermedad puede diagnosticarse por las manifesta-
ciones físicas características de estatura alta, dedos delgados y largos
(aracnodactilia), hiperextensión de articulaciones, y subluxación su-
perior del cristalino. Pueden notarse tórax excavado y escoliosis.
Además, es posible que haya regurgitación aórtica o mitral, o dilata-
ción de la raíz aórtica, y finalmente puede ocurrir disección o rotura
aórtica. En pacientes con este síndrome, la envergadura de los brazos
excede la estatura, y la proporción US-LS es bastante baja debido a
piernas largas. Están indicados ecografía de la raíz aórtica y examen
oftalmológico con lámpara de hendidura.
Homocistinuria
Los pacientes con homocistinuria (OMIM #236200) tienen una de-
ficiencia autosómica recesiva de la cistationina beta-sintasa (locus
de gen 21q22.3) y fenotipo similar al de pacientes con síndrome de
Marfan. Otros datos de la homocistinuria son retraso del desarrollo,
aumento de la incidencia de crisis convulsivas, osteoporosis, luxación
inferior del cristalino, y excreción urinaria aumentada de homocisti-
na, con homocistina y metionina plasmáticas aumentadas, pero cisti-
na plasmática baja. Los fenómenos tromboembólicos pueden precipi-
tar una complicación mortal. Esta enfermedad se trata al restringir la
metionina en la dieta y, en pacientes con capacidad de respuesta, con
la administración de piridoxina.
Síndrome de Beckwith-Wiedemann
Los pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann (OMIM
#130650) muestran macrosomía (peso al nacer >90° percentil)
en 88% de los casos, crecimiento posnatal aumentado, onfalocele en
80%, macroglosia en 97%, e hipoglucemia debida al hiperinsulinis-
mo propio de hiperplasia pancreática en 63%. Otros datos reportados
son citomegalia corticosuprarrenal fetal, y riñones grandes con displa-
sia medular. La mayor parte de los casos ocurre en un patrón esporá-
dico debido a una mutación en 11p15.5, pero el análisis de algunos
árboles genealógicos sugiere la posibilidad de patrones familiares. En
esta enfermedad hay riesgo de tumor de Wilms, hepatoblastoma,
carcinoma suprarrenal y gonadoblastoma.
Síndrome XYY
Los pacientes con uno (47,XYY) o más (48,XYYY) cromosomas Y
extra alcanzan estatura adulta mayor que el promedio. Tienen lon-
gitud normal al nacer pero tasas de crecimiento más altas que lo
normal. No se ha documentado secreción excesiva de GH (capítu-
lo 14).
Síndrome de Klinefelter
Los pacientes con síndrome de Klinefelter (capítulos 12 y 14) tienden
a tener estatura alta, pero este no es un dato constante.
ESTATURA ALTA DEBIDA A TRASTORNOS
ENDOCRINOS
1. GIGANTISMO HIPOFISARIO
El gigantismo hipofisario se origina por exceso de secreción de GH
antes de la edad de la fusión epifisaria. La secreción de GH aumenta-
da puede deberse a tumores de células somatotropas secretoras, o ac-
tivación constitutiva de secreción de GH, y a veces se encuentra en el
síndrome de McCune-Albright. De manera alternativa, puede produ-
cirse por secreción excesiva de GHRH. Los pacientes —además de
crecer con rapidez excesiva— tienen rasgos toscos, manos y pies gran-
des con dedos de las manos y de los pies gruesos, y a menudo promi-
nencia frontal y mandíbula grande.
06Gardner(129-162).indd 15906Gardner(129-162).indd 159 26/8/11 10:37:2626/8/11 10:37:26ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

180. 160 CAPÍTULO 6 Crecimiento
Aunque esta enfermedad es bastante rara, los datos parecen simi-
lares a los observados en la más frecuente acromegalia (que ocurre
con exceso de GH después de la fusión epifisaria). Así, se predice
intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus manifiesta, hipogonadis-
mo y tiromegalia. El tratamiento se logra mediante intervención
quirúrgica (se usa la vía de acceso transesfenoidal si el tumor es sufi-
cientemente pequeño), radioterapia, o terapia con un análogo de la
somatostatina.
2. PRECOCIDAD SEXUAL
El inicio temprano de la secreción de estrógeno o andrógeno lleva a
incremento anormal de la velocidad de aumento de estatura. Dado
que la edad ósea está avanzada, existe la paradoja del niño alto que,
debido a cierre epifisario temprano, tiene estatura adulta baja. Las
enfermedades comprenden precocidad sexual completa e incompleta
(incluso hiperplasia suprarrenal congénita virilizante) (capítulo 14).
3. TIROTOXICOSIS
La hormona tiroidea excesiva, debida a sobreproducción endógena o
sobretratamiento con tiroxina exógena, lleva a incremento del creci-
miento, edad ósea avanzada y, si ocurre en etapas tempranas de la
vida, craneosinostosis. Si la enfermedad permanece sin tratamiento,
la estatura final estará reducida.
4. LACTANTES DE MADRES DIABÉTICAS
El peso y el tamaño al nacer en lactantes de madres moderadamente
diabéticas son bastante altos, aunque las madres gravemente diabéti-
cas que tienen control inadecuado pueden tener lactantes con IUGR
debido a insuficiencia vascular placentaria. La hipoglucemia e hipo-
calcemia graves son evidentes en los lactantes poco después del naci-
miento. El aspecto y el tamaño de esos lactantes son tan notorios que
se ha diagnosticado diabetes gestacional en mujeres como resultado
de dar a luz lactantes afectados. Hacia los 10 años de edad, los lactan-
tes de madres diabéticas tienen aumento de la prevalencia de obesi-
dad, así como resistencia a la insulina y todas las comorbilidades
propias de la enfermedad.
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183. CAPÍTULO
Glándula tiroides
David S. Cooper, MD
y Paul W. Ladenson, MA (Oxon.), MD
163
7
La glándula tiroides es el único órgano de mayor tamaño del cuerpo,
especializado para la producción de hormona endocrina. Su función
es secretar una cantidad apropiada de las hormonas tiroideas, princi-
palmente 3,5,3′,5′-l-tetrayodotironina (tiroxina, T
4
), y una menor
cantidad de 3,5,3′-l-triyodotironina (T
3
), que surge principalmente a
partir de la
desyodación
extratiroidea subsiguiente de T
4
. En los teji-
dos blanco, la T
3

interactúa
con receptores de T
3
nucleares que, a su
vez, están unidos a secuencias de nucleótidos especiales en las regiones
promotoras de los genes que están regulados de manera positiva o
negativa por la hormona tiroidea. Entre sus acciones para sostener la
vida, las hormonas tiroideas promueven el crecimiento normal del
feto y durante la niñez y el desarrollo del sistema nervioso central;
regulan la frecuencia cardiaca y la contracción y relajación miocárdi-
cas; afectan la motilidad gastrointestinal y la depuración renal de
agua, y regulan el gasto de energía, la generación de calor, el peso y el
metabolismo de los lípidos del cuerpo. Además, la tiroides contiene
células parafoliculares o C que producen calcitonina, un polipéptido
de 32 aminoácidos que inhibe la resorción ósea, pero que no tiene un
papel fisiológico manifiesto en seres humanos. Sin embargo, la calci-
tonina es importante en clínica como un marcador tumoral produci-
do por cánceres medulares de la tiroides que surgen a partir de estas
células (capítulo 8).
EMBRIOGENIA, ANATOMÍA
E HISTOLOGÍA
La glándula tiroides se origina en el embrión como una invaginación
mesodérmica en el piso faríngeo formándose un
agujero ciego
, a
partir del cual desciende en posición anterior a la tráquea y se bifurca,
lo que forma dos lóbulos laterales, cada uno de los cuales mide
aproximadamente 4 cm de longitud, 2 cm de ancho, y 1 cm de grosor
durante la adultez. Puede haber tejido tiroideo ectópico en cualquier
lugar a lo largo de este conducto tirogloso o más allá, desde la base de
la lengua (tiroides lingual) hasta el mediastino. El conducto tirogloso
también puede dar lugar a quistes en la línea media revestidos con
epitelio escamoso, que pueden permanecer asintomáticos, o dar lugar
a infecciones o tumores tiroideos. El extremo caudal del conducto
tirogloso forma el lóbulo piramidal de la tiroides, que puede hacerse
palpable en estados o enfermedades que causan inflamación difusa de
la tiroides o estimulación de esta última (figura 7-1).
El crecimiento hacia arriba de la glándula tiroides está limitado
por la fijación del músculo esternohioideo al cartílago tiroides. Sin
embargo, no hay impedimento para el crecimiento en dirección pos-
terior y hacia abajo, de modo que el agrandamiento de la tiroides, o
bocio, a menudo se extiende en dirección posterior e inferior, incluso
hacia la parte superior del mediastino (bocio retroesternal).
La glándula tiroides tiene relaciones anatómicas importantes en
clínica con los nervios laríngeos recurrentes, que tienen una trayecto-
ria por detrás de la glándula, y dos pares de glándulas paratiroides que
por lo general yacen detrás de las porciones superior y media de los
lóbulos tiroideos. La tiroides también envuelve la tráquea y los már-
genes posteriores de sus lóbulos colindan con el esófago; todas estas
estructuras pueden quedar comprimidas por agrandamiento de la
glándula, invadidas por enfermedades malignas de la tiroides, o lesio-
nadas en el transcurso de una intervención quirúrgica tiroidea (figura
7-2). Dado que la cápsula tiroidea posterior está unida a la fascia
pretraqueal, la glándula normalmente asciende y desciende con la
deglución, lo que facilita su inspección y palpación.
La tiroides tiene un rico aporte sanguíneo (figura 7-3), que puede
estar aumentado en el hipertiroidismo, lo que da lugar a un ruido
silbante audible (soplo) o incluso una vibración palpable (frémito).
Desde el punto de vista microscópico, los tirocitos forman esferas
huecas (folículos) con una luz central que contiene una agregación de
tiroglobulina yodada denominada coloide y que representa las reser-
vas hormonales de la glándula (figura 7-4).
FISIOLOGÍA
ESTRUCTURA Y SÍNTESIS
DE HORMONAS TIROIDEAS
Las hormonas tiroideas son tironinas yodadas, que comprenden dos
porciones de tirosina unidas por un enlace éster (figura 7-5). Las
células foliculares de la glándula tiroides están capacitadas para sinte-
tizar la proteína precursora hormonal tiroglobulina, concentrar yo-
duro dentro de la célula desde la circulación, y expresar un receptor
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184. 164 CAPÍTULO 7 Glándula tiroides
que se une a la hormona estimulante de la tiroides (tirotropina,
TSH), que promueve el crecimiento y las funciones biosintéticas de
los tirocitos.
METABOLISMO DEL YODO
El yodo
1
es un componente estructural clave de las hormonas tiroi-
deas. En consecuencia, es un micronutriente esencial que se consume
en los alimentos o el agua como yoduro o yodato, que se convierte en
yoduro en el estómago. La Organización Mundial de la Salud (OMS)
recomienda una ingestión diaria de yodo en la dieta de 150 μg para
adultos, 200 μg para embarazadas y mujeres que amamantan, y 50 a
250 μg para niños. Dado que casi todo el yoduro se excreta por los
riñones, la excreción urinaria de yoduro es un excelente índice de
ingestión en la dieta.
Durante milenios
,
el yodo se ha disuelto de
l suelo en muchas
regiones montañosas y tierra adentro del mundo. En consecuencia,
de acuerdo con la
OMS
, la deficiencia de yodo en la dieta, definida
como una ingestión diaria de menos de 100 μg/día afecta a un esti-
mado de 2 000 millones de personas, que es alrededor de una tercera
parte de la población del mundo. Cuando la ingestión de yoduro es
de menos de 50 μg/día, una tiroides de tamaño normal no puede
sostener una producción suficiente de hormona, con agrandamiento
resultante de la glándula (bocio) y, finalmente, hipotiroidismo. Las
consecuencias de la deficiencia endémica de yodo en la dieta son
en especial devastadoras para el feto y los niños en desarrollo, que
requieren hormona tiroidea para el desarrollo neurológico y creci-
miento normales. En la dieta norteamericana, el yodo se deriva
principalmente de la sal yodada, conservadores yodato en alimentos
horneados, productos lácteos que contienen rastros de agentes anti-
bacterianos yodóforo usados en la recolección de la leche, colorantes
de alimentos y mariscos.
Los tirocitos expresan de manera abundante el cotransportador
unidireccional de sodio-yoduro (simportador de Na-I
–
; NIS), que
abarca las membranas basales de las células y transporta de manera
activa yoduro desde la sangre. La glándula tiroides concentra y usa
para la síntesis de hormona sólo una fracción del yoduro que se le
proporciona, y el resto vuelve al fondo común en el líquido extrace-
lular. En consecuencia, la captación fraccional normal de yoduro, que
puede cuantificarse con un rastreador de yodo radiactivo, es de
aproximadamente 10 a 30% después de 24 h. Debido a este mecanis-
mo de concentración activo y la organificación subsiguiente del yo-
duro intracelular, el fondo común de yodo intratiroideo es muy
grande, de 8 a 10 mg en forma de hormonas tiroideas y tirosinas
yodadas almacenadas. Este yodo proporciona un amortiguador en
caso de deficiencia temporal de yodo en la dieta.
SÍNTESIS Y SECRECIÓN
DE HORMONA TIROIDEA
La síntesis de T
4
y T
3
por la glándula tiroides comprende seis pasos
principales: 1) transporte activo de yodo a través de la membrana
basal hacia la célula tiroidea (atrapamiento); 2) oxidación de yoduro
y yodación de residuos tirosilo en la tiroglobulina (organificación); 3)
enlace de pares de moléculas de yodotirosina dentro de la tiroglobu-
lina para formar las yodotironinas T
3
y T
4
(acoplamiento); 4) pinoci-
tosis y después proteólisis de la tiroglobulina con liberación de yodo-
tironinas y yodotirosinas libres hacia la circulación; 5) desyodación de
yodotirosinas dentro de la célula tiroidea, con conservación del yodu-
ro liberado para volver a usarlo, y 6) 5′-desyodación intratiroidea de
T
4
hacia T
3
.
La síntesis de hormona tiroidea requiere que el NIS, la tiroglobu-
lina y la enzima peroxidasa tiroidea (TPO) estén presentes, sean
Músculo omohioideo
Músculo esternohioideo
Músculo esternocleidomastoideo
Músculo esternotiroideo
Hueso hioides
Cartílago tiroides
Lóbulo piramidal
Músculo cricotiroideo
Glándula tiroides
Tráquea
FIGURA 7–1
Anatomía macroscópica de la glándula tiroides del ser humano (vista anterior).

1
En este capítulo, las palabras “yodo” que se refiere al elemento sin carga, y “yoduro”,
que se refiere a su forma anión con carga negativa, se usan como sinónimos.
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185. CAPÍTULO 7 Glándula tiroides 165
funcionales y no estén inhibidos. Este proceso se resume en las figuras
7-6 y 7-7.
Tiroglobulina
La tiroglobulina es una molécula glucoproteica grande (peso mo-
lecular [MW] de 660 000 kDa), compuesta de dos subunidades, cada
una de las cuales contiene 5 496 aminoácidos. La tiroglobulina inclu-
ye aproximadamente 140 residuos tirosilo, pero en cada molécula
sólo cuatro sitios tirosilo se encuentran orientados de manera estérica
para la hormonogénesis efectiva. El contenido de yodo de la tiroglo-
bulina puede variar desde 0.1 hasta 1% por peso. Por ejemplo, en la
tiroglobulina que contiene 0.5% de yodo, hay aproximadamente tres
moléculas de T
4
y una molécula de T
3
.
El gen tiroglobulina, que reside en el brazo largo del cromosoma 8,
contiene aproximadamente 8 500 nucleótidos, que codifican para el
monómero proteínico pretiroglobulina, incluso un péptido señal de
19 aminoácidos. La TSH regula la expresión del gen tiroglobulina.
Arteria carótida primitiva
Nervio vago
Vena yugular interna
Glándula paratiroides
Lóbulo izquierdo de la glándula tiroides
Esófago
Istmo de la glándula tiroides
Tráquea
Nervio laríngeo recurrente
Músculo largo del cuello
Lóbulo derecho de la glándula tiroides
Fascia prevertebral

FIGURA 7–2
Corte transversal del cuello a nivel de T1, que muestra las relaciones de la tiroides. (Reproducida, con autorización, de Lindner HH.
Clinical Anatomy. McGraw-Hill; 1989.)
Vena yugular interna
Vena tiroidea superior
Arteria tiroidea superior
Vena tiroidea media
Arteria tiroidea inferior
Arteria carótida primitiva
Arteria y vena
subclavias
Nervio vago
Arteria tiroidea media
(arteria de Neubauer)
Vena tiroidea inferior

FIGURA 7–3
Arterias y venas relacionadas con la glándula tiroides. (Reproducida, con autorización, de Lindner HH. Clinical Anatomy.
McGraw-Hill; 1989.)
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186. 166 CAPÍTULO 7 Glándula tiroides
Después de que el mRNA que codifica para tiroglobulina se traduce
en el retículo endoplasmático rugoso (RER), la proteína es glucosila-
da durante el transporte por el aparato de Golgi (figura 7-7), donde
dímeros de tiroglobulina se incorporan en vesículas exocíticas. A
continuación, estas vesículas se fusionan con la membrana basal api-
cal de la célula, desde la cual se liberan hacia la luz folicular. Ahí, en
el borde apical-coloide, los residuos tirosina en la tiroglobulina son
yodados.

FIGURA 7–4
A. Tiroides normal de rata. Una capa única de células epiteliales cúbicas rodea el material PAS-positivo en el espacio folicular
(coloide). Las células de mayor tamaño que se tiñen de color más claro, indicadas por las flechas, (I) son células C que producen calcitonina. Las
células foliculares forman una capa epitelial que rodea el coloide (F). B. Tiroides inactiva de rata, varias semanas después de hipofisectomía. La luz de
los folículos es de mayor tamaño, y las células foliculares más planas. C. Tiroides de rata, bajo estimulación intensiva con TSH. El animal fue
alimentado con una dieta con deficiencia de yodo, y se le inyectó propiltiouracilo durante varias semanas. Hay poco coloide visible. Las células
foliculares son altas y cilíndricas. Varias mitosis (m) son visibles. Reproducida, con autorización, de Halmi NS. En: Greep RO, Weiss L, eds. Histology.
McGraw-Hill; 1973.)
3-Monoyodotirosina (MIT)
3,5-Diyodotirosina (DIT)
3,5,3′,5′-Tetrayodotironina (tiroxina [T
4
])
3,5,3′-Triyodotironina (T
3
)
3,3′,5′-Triyodotironina (T
3
reversa [rT
3
])
HO
I
CH
2
CH
NH
2
COOH
HO
I
I
CH
2
CH
O
I
I
HO
I
I
CH
2
CH
NH
2
COOH
NH
2
COOH
O
I
I
HO
I
CH
2
CH
NH
2
COOH
O
I
HO
I
I
CH
2
CH
NH
2
COOH

FIGURA 7–5
Estructura de hormonas tiroideas y compuestos rela-
cionados. (Reproducida, con autorización, de Murray RK, et al. Harper’s
Biochemistry. 24th ed. McGraw-Hill; 1996.)
Los fármacos antitiroideos bloquean
la yodación de la tiroglobulina
Microvellosidades apicales
(pendrina I
−
, transportador de Cl
−
)
Membrana basal
(simportador Na
+
/I
−
)
Coloide
CIO
4
−
, SCN
−
bloquean
el transporte activo de I
−
I
−
I
−
Organificación:
síntesis de T
3
+ T
4
y almacenamiento
en la tiroglobulina
Célula tiroidea
Suero
Na
+
Na
+
I
−
Na
+
Na
+
K
+
K
+
TPO

FIGURA 7–6
El transportador de yoduro en la célula tiroidea.
El círculo oscuro grande representa el simportador de Na
+
/I
–
que
transporta de manera activa I
–
hacia la célula; el círculo de color azul
grande representa la Na
+
-K
+
ATPasa que proporciona el gradiente de
iones que impulsa la reacción. El I
–
es transportado a través de la
membrana apical por la pendrina. La síntesis de hormona tiene lugar
en el coloide-membrana apical, catalizada por la tiroperoxidasa (TPO).
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187. CAPÍTULO 7 Glándula tiroides 167
Transporte de yoduro
El yoduro (I
–
) es transportado a través de la membrana basal de los
tirocitos por el NIS. El NIS unido a membrana, que obtiene su ener-
gía a partir de una Na
+
-K
+
-ATPasa, permite que la glándula tiroides
de ser humano mantenga una concentración de yoduro libre 30 a 40
veces más alta que la que hay en el plasma. La acción del NIS es esti-
mulada desde el punto de vista fisiológico por la TSH, y fisiopatoló-
gico por el anticuerpo estimulador del receptor de TSH propio de la
enfermedad de Graves. Aunque los tejidos salival, gástrico y mamario
expresan NIS y concentran yodo en menor grado que la tiroides, estos
otros tejidos no organifican yoduro ni lo almacenan, y la TSH no
estimula sus actividades de NIS. Grandes cantidades de yoduro supri-
men tanto la actividad de NIS como la expresión del gen NIS, lo que
representa mecanismos de autorregulación del yodo (véase más ade-
lante). El ion perclorato (ClO
4
–
) compite con el yoduro por el NIS;
el perclorato se ha usado para tratar hipertiroidismo, y tiene el poten-
cial de ser un inhibidor ambiental de la función tiroidea. El NIS
también puede concentrar pertecnetato (TcO
4
–
) hacia las células ti-
roideas, lo que facilita el uso del radionúclido pertecnetato de sodio
(Tc
99m
O
4
–
) para la visualización de la glándula tiroides y cuantifica-
ción de su actividad de atrapamiento.
En el borde apical del tirocito, una segunda proteína de transpor-
te de yoduro, la pendrina, transporta yoduro hacia la interface
membrana-coloide, donde se convierte en un sustrato para la hormo-
nogénesis tiroidea (figuras 7-6 y 7-7). Las mutaciones en el gen pen-
drina (PDS o SLC26A4) que alteran su función causan un síndrome
de bocio y pérdida de la audición adquirida durante la lactancia o en
etapas tempranas de la niñez (síndrome de Pendred).
Peroxidasa tiroidea
La peroxidasa tiroidea (TPO), una glucoproteína unida a membrana
(MW de 102 kDa) que contiene una porción hem, cataliza tanto la
oxidación de yoduro como el enlace covalente de yodo a los residuos
de tirosina de la tiroglobulina. La TSH estimula la expresión del gen
TPO. Después de que se sintetiza TPO en el RER, se inserta en las
membranas de las cisternas del RER, desde las cuales se transfiere
hacia la superficie celular apical mediante elementos de Golgi y ve-
sículas exocíticas. Ahí, en la interface célula-coloide, la TPO facilita
tanto la yodación como el acoplamiento de los residuos de tirosina
dentro de la tiroglobulina.
Yodación de la tiroglobulina
Dentro de la célula tiroidea, en la interface apical-coloide, el yoduro
es oxidado con rapidez por peróxido de hidrógeno producido local-
mente en una reacción catalizada por TPO; el intermediario yoduro
activo resultante se une a residuos de tirosilo en la tiroglobulina. El
peróxido de hidrógeno requerido probablemente es generado por una
NADPH oxidasa en presencia de cationes de calcio, un proceso tam-
bién estimulado por la TSH. La TPO también puede catalizar la yo-
dación de moléculas de tirosilo en proteínas que no son la tiroglobu-
T
3
, T
4
Síntesis de
enzimas
lisosómicas
T
3
T
4
Digestión
por enzimas
lisosómicas
Lisosomas
Oxidación
de yoduro
Transportador
de yoduro
Incorporación
de galactosa
Síntesis
de
proteína
Incorporación
de manosa
Aminoácidos
Luz capilar
Resorción de tiroglobulina
Coloide
Yodación de tiroglobulina
Yoduro

FIGURA 7–7
Procesos de síntesis y yodación de la tiroglobulina (izquierda) y su resorción y digestión (derecha). Estos eventos ocurren en la
misma célula. (Reproducida, con autorización, de Junqueira LC, Carneiro J, Kelley R. Basic Histology. 7th ed. McGraw-Hill; 1992.)
07Gardner(163-226).indd 16707Gardner(163-226).indd 167 26/8/11 17:22:2926/8/11 17:22:29ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

188. 168 CAPÍTULO 7 Glándula tiroides
lina, como la albúmina o fragmentos de tiroglobulina, pero no surgen
hormonas activas a partir de estas proteínas.
Acoplamiento de residuos
de yodotirosilo en la tiroglobulina
La TPO también cataliza el acoplamiento de residuos de yodotirosilo
en la tiroglobulina. Se cree que este es un proceso intramolecular que
comprende oxidación de dos residuos de yodotirosilo acercados uno
a otro por las estructuras terciaria y cuaternaria de la tiroglobulina, su
enlace como un intermediario quinol éster, y división del quinol éster
para formar una yodotironina (figura 7-8). Dentro de la molécula de
tiroglobulina, dos moléculas de diyodotirosina (DIT) se acoplan para
formar T
4
, y moléculas de monoyodotirosina (MIT) y DIT se aco-
plan para formar T
3
.
Los fármacos tiocarbamida, entre ellos metimazol, carbimazol
y propiltiouracilo (PTU), son inhibidores competitivos de la
TPO. Su capacidad resultante para bloquear la síntesis de hormona
tiroidea (figura 7-9) los hace útiles en el tratamiento del hipertiroi-
dismo.
Proteólisis de tiroglobulina y secreción
de hormona tiroidea
En la figura 7-7 se ilustran los procesos de proteólisis y secreción de
tiroglobulina en la hormonogénesis tiroidea. En la membrana apical
del tirocito, el coloide queda rodeado en vesículas mediante pinoci-
tosis, y es absorbido hacia la célula. A continuación, lisosomas que
contienen enzimas proteolíticas se fusionan con la vesícula de coloi-
de, esto libera T
4
y T
3
, así como yodotirosinas inactivas, péptidos y
aminoácidos individuales. Las hormonas tiroideas que tienen activi-
dad biológica, T
4
y T
3
, entran a la circulación; la DIT y la MIT son
desyodadas, y su yoduro se conserva. La secreción de hormona tiroi-
dea es estimulada por la TSH e inhibida por el exceso de yoduro
(véase más adelante) y litio. En circunstancias normales, la célula
tiroidea libera una pequeña cantidad de tiroglobulina intacta, y
circula en la sangre. La concentración sérica de tiroglobulina está
notoriamente aumentada en varias enfermedades de la tiroides, entre
ellas tiroiditis, bocio nodular y enfermedad de Graves. Dado que
casi todas las enfermedades malignas que surgen a partir del epitelio
tiroideo, como los cánceres papilar y folicular de la tiroides tam-
bién sintetizan tiroglobulina, ésta es un útil marcador tumoral circu-
lante.
Desyodación intratiroidea
La MIT y la DIT que se forman durante la síntesis de hormona tiroi-
dea son desyodadas por la desyodasa intratiroidea, una flavoproteína
dependiente de NADPH que se encuentra en las mitocondrias y los
microsomas, que actúa sobre las yodotirosinas MIT y DIT, pero no
sobre T
3
y T
4
. Casi todo el yoduro liberado se vuelve a usar para la
síntesis de hormona, y normalmente sólo una pequeña cantidad esca-
pa de la glándula tiroides (figura 7-10).
Las 5′-desyodasa que convierte la T
4
en T
3
en los tejidos periféri-
cos también se encuentra en la glándula tiroides. Cuando hay defi-
ciencia de yoduro y en diversos estados hipertiroideos, la actividad
de esta enzima aumenta la cantidad de T
3
secretada por la glándu-
la, lo que incrementa la eficiencia metabólica de la síntesis de hor-
mona.
ANORMALIDADES DE LA SÍNTESIS
Y LIBERACIÓN DE HORMONA TIROIDEA
Deficiencia de yodo en la dieta
y defectos hereditarios
Una dieta muy baja en yodo, y los defectos hereditarios en genes que
codifican para las proteínas requeridas para la biosíntesis de hormona
tiroidea (dishormonogénesis) pueden dar por resultado producción
insuficiente de hormona. En respuesta a contenido de yodo o produc-
ción de hormona, intratiroideo limitado, la glándula aumenta las
Tg
HO
I
HO
I
I
I
CH
2
CH
CH
2
NH
2
CH
CO COOHNH
NHCO
1. TPO + H
2
O
2
Tg
O
I
O
I
I
I
CH
2
CH
CH
2
NH
2
CH
CO COOHNH
NHCO
2. NO ENZIMÁTICA
Tg
O
I
O
I
I
I
CH
2
CH
CH
2
NH
2
C H
CO COOHNH
NHCO
3. REORDENAMIENTO
Intermediario
quinol éter
Tg
HO
I
O
I
I
I
CH
2
CH
CH
2
NH
2
C
CO COOHNH
NHCO
Dehidroalanina
T
4
FIGURA 7–8
Esquema de acoplamiento hipotético para la forma-
ción intramolecular de T
4
dentro de la molécula de tiroglobulina. Está
indicado el principal sitio hormonogénico en el residuo de tirosilo 5.
(Reproducida, con autorización, de Taurog A. Thyroid hormone synthe-
sis. Thyroid iodine metabolism. En Braverman LE, Utiger RD, eds. Werner
and Ingbar’s The Thyroid. 7th ed. Lippincott; 1996.)
07Gardner(163-226).indd 16807Gardner(163-226).indd 168 26/8/11 17:22:2926/8/11 17:22:29ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

189. CAPÍTULO 7 Glándula tiroides 169
proporciones de MIT a DIT dentro de la tiroglobulina, así como
la proporción de T
3
secretada en comparación con T
4
. El eje hipo-
tálamo-hipófisis-tiroideo también muestra respuesta a la deficiencia
de hormona tiroidea al aumentar la secreción de TSH. En consecuen-
cia, los individuos afectados típicamente se presentan con agranda-
miento de la tiroides (bocio), que puede ser suficiente para compen-
sar producción ineficiente de hormona tiroidea; sin embargo, de no
ser así, presentan hipotiroidismo. Los recién nacidos y los lactantes
gravemente afectados pueden sufrir los efectos irreversibles de la defi-
ciencia de hormona tiroidea sobre el desarrollo que dan por resultado
cretinismo. Los trastornos hereditarios específicos se describen con
mayor detalle en la sección sobre bocio no tóxico, más adelante.
Efectos del exceso de yodo sobre
la biosíntesis de hormonas
Aunque el yoduro es un sustrato esencial para la producción de hor-
mona tiroidea, el exceso de yoduro en realidad inhibe tres pasos en la
producción de hormona tiroidea: atrapamiento de yoduro, yodación
de tiroglobulina (el efecto de Wolff-Chaikoff), y liberación de hor-
mona desde la glándula. Estas acciones inhibidoras son transitorias, y
la glándula tiroides normal escapa después de 10 a 14 días de estos
efectos del exceso de yoduro. Estos efectos autorreguladores del yodu-
ro aíslan la función tiroidea fisiológica de las fluctuaciones a corto
plazo de la ingestión de yodo.
Estas acciones del yodo excesivo también tienen implicaciones
clínicas importantes; a veces causan disfunción tiroidea inducida por
yodo y permiten el tratamiento con yoduro de ciertas enfermedades
tiroideas. Si la tiroides es afectada por tiroiditis autoinmunitaria o
ciertas formas hereditarias de dishormonogénesis, puede ser incapaz
de escapar de la inhibición de la función glandular inducida por yo-
duro, y es posible que aparezca hipotiroidismo. Por el contrario, una
carga de yoduro puede inducir hipertiroidismo (efecto de Jod-Base-
dow
2
) en algunos pacientes con un bocio multinodular, enfermedad
de Graves latente, y rara vez en individuos con glándula tiroides que
parece por lo demás normal.
TRANSPORTE DE HORMONA TIROIDEA
Ambas hormonas tiroideas circulan en la sangre unidas a proteínas
plasmáticas; sólo 0.04% de la T
4
y 0.4% de la T
3
están no unidas o
libres y, en consecuencia, disponibles para entrada a tejidos blanco y
acción en los mismos (figura 7-11). Hay tres proteínas de transporte
de hormona tiroidea principales: la globulina de unión a tiroxina
(TBG); la transtiretina, antes llamada prealbúmina de unión a tiroxi-
na (TBP), y albúmina (figura 7-12). La unión a proteína plasmática
permite el aporte de las yodotironinas mediante la sangre, que por lo
demás son poco solubles en agua. También crea un fondo común
grande de hormona tiroidea circulante, con una vida media plasmá-
tica de siete días estable, y asegura la distribución homogénea de
hormonas tiroideas en tejidos blanco.
Globulina de unión a tiroxina
La globulina de unión a tiroxina (TBG) es un miembro glucoproteí-
nico derivado del hígado, de la familia SERPIN de serina antiprotea-
sas compuesta de una cadena polipeptídica de 54 kDa única, a la cual
están fijas cuatro cadenas de carbohidrato que normalmente contie-
nen alrededor de 10 residuos de ácido siálico. Cada molécula de TBG
tiene un sitio de unión único para T
4
o T
3
. La concentración sérica
de TBG es de 15 a 30 μg/ml (280 a 560 nmol/L), y su afinidad de
unión alta por la T
4
y la T
3
le permite transportar aproximadamente
70% de las hormonas tiroideas circulantes.
La TBG y su unión de las hormonas tiroideas puede alterarse por
trastornos congénitos de la TBG, ciertas circunstancias fisiológicas y
fisiopatológicas, y varios fármacos. La deficiencia de TBG ocurre con
una frecuencia de 1:5 000 nacidos vivos; se describen diversas varian-
tes en varios grupos étnicos y raciales. Es un rasgo recesivo ligado a X
que, en consecuencia, se expresa mucho más comúnmente en varo-
nes. A pesar de concentraciones totales circulantes bajas de T
4
y T
3
en
individuos afectados, las concentraciones de hormonas libres son
normales, y estos pacientes permanecen eutiroideos. La deficiencia
congénita de TBG a menudo se relaciona con deficiencia congénita
de globulina de unión a corticosteroide (capítulo 9). Por el contrario,
el exceso congénito de TBG, que es raro, se caracteriza por concen-
traciones de T
4
y T
3
totales altas en sangre, pero cifras normales de
hormonas libres y un estado clínico eutiroideo. El embarazo, los tu-
mores secretores de estrógeno, y la terapia con estrógeno, aumentarán
el contenido de ácido siálico de la molécula de TBG, lo que da por
resultado decremento de la depuración metabólica y concentración
sérica alta de TBG. Las cifras de TBG pueden disminuir en enferme-
dades sistémicas importantes y, debido a división por proteasas de
leucocitos, su afinidad de unión por las hormonas tiroideas también
puede reducirse. Ambos efectos disminuyen las concentraciones de
hormonas tiroideas totales séricas en pacientes enfermos (cuadro 7-1).
Ciertos fármacos también pueden disminuir (esteroides androgéni-
cos, glucocorticoides, danazol, l-asparaginasa) o aumentar (estróge-
nos, 5-fluorouracilo) la concentración plasmática de TBG. Otros
medicamentos (p. ej., salicilatos, fenitoína en dosis altas, y furosemida
por vía intravenosa) pueden unirse a la TBG, lo cual desplaza la T
4
y
T
3
. En estas circunstancias, el eje hipotálamo-hipófisis-tiroideo (que
se comenta más adelante) preserva concentraciones normales de hor-
mona libre al disminuir las cifras séricas de hormona tiroidea total.

2
Jod es la palabra alemana para yodo; Carl Adolph von Basedow fue uno de los pri-
meros médicos en describir el hipertiroidismo.
CH
3
CH
2
CH
2
NS
NH
O
Tiouracilo
N
HH
S
NH
O
Propiltiouracilo
N
CH
3
S
NH
Metimazol
N
CH
3
S
N COOC
2
H
5
Carbimazol

FIGURA 7–9
Inhibidores tiocarbamida de la organificación de yoduro tiroidea.
07Gardner(163-226).indd 16907Gardner(163-226).indd 169 26/8/11 17:22:2926/8/11 17:22:29ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

190. 170 CAPÍTULO 7 Glándula tiroides
De modo similar, la estimulación con heparina de la lipoproteína li-
pasa libera ácidos grasos libres que desplazan hormonas tiroideas de
la TBG. In vivo, esto puede dar por resultado concentraciones más
bajas de hormona tiroidea total, mientras que in vitro (p. ej., con
sangre extraída a través de una llave de heparina), la heparina aumen-
ta las concentraciones medidas de T
4
y T
3
libres.
Transtiretina o prealbúmina fijadora
de tiroxina (TBPA)
La transtiretina, un polipéptido globular de 55 kDa, compuesto de
cuatro subunidades de 127 aminoácidos idénticas, se une a 10% de la
T
4
circulante. Su afinidad por la T
4
es 10 veces mayor que por la T
3
.
La disociación de T
4
y T
3
desde la transtirretina es rápida, de modo
que la transtiretina es una fuente de T
4
fácilmente disponible. Como
una enfermedad hereditaria, puede ocurrir aumento de la afinidad de
la transtiretina por la unión a T
4
. Los afectados tienen T
4
total alta
pero T
4
libre normal. Se ha reportado que la producción ectópica de
transtiretina ocurre en pacientes con tumores pancreáticos y hepáti-
cos, también causa hipertiroxinemia eutiroidea.
Albúmina
La albúmina se une a T
4
y T
3
con menor afinidad que la TBG o la
transtiretina, pero su concentración plasmática alta da por resultado
Fondo común
de yoduro
(ECF) (150 μg I)
Fondo común
de hormona
(T
3
+ T
4
)
(600 μg I)
Fondo común
tiroideo
(8 000 μg I)
Tejidos (hígado,
músculo, etc.)
Tracto
GI
500 μg I
500 μg I
60 μg I
75 μg I
(T
4
+ T
3
)
75 μg I
(T
4
+ T
3
)
40 μg I
115 μg I
15 μg I
(bilis)
15 μg I
(heces)
485 μg I
(orina)

FIGURA 7–10
Metabolismo del yodo. Los valores indicados son representativos de los que podrían encontrarse en un sujeto sano que ingiere
500 μg de yodo al día. La ingestión real de yodo varía considerablemente entre diferentes individuos.
Secreción
tiroidea
Control por
retroacción
Acción en
los tejidos
Metabolismo
de hormona
Excreción fecal
T
4
libre
T
4
unida
a proteína
(99.96%)
FIGURA 7–11
Representación de la T
4
libre (y de la T
3
libre) como
las hormonas biológicamente activas en el ámbito de la hipófisis y los
tejidos periféricos. Casi todas las hormonas tiroideas circulantes en el
plasma están unidas a proteína y carecen de actividad biológica. Este
fondo común de hormona unida está en equilibrio con el fondo común
de hormona libre. (Reproducida, con autorización, de DeGroot LJ, Stan-
bury JB. The Thyroid and Its Diseases. 4th ed. Wiley; 1975.)
07Gardner(163-226).indd 17007Gardner(163-226).indd 170 31/8/11 20:24:3131/8/11 20:24:31ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

191. CAPÍTULO 7 Glándula tiroides 171
su transporte de 15% de T
4
y T
3
circulantes. Las tasas de disocia-
ción rápida de hormona tiroidea desde la albúmina hacen de esta
última una fuente importante de hormona libre para los tejidos. La
hipoalbuminemia, como ocurre en la nefrosis o la cirrosis, se relacio-
na con T
4
y T
3
totales bajas, pero las cifras de hormonas libres son
normales.
La hipertiroxinemia disalbuminémica familiar es un trastorno
hereditario autosómico dominante en el cual 25% de la albúmina
muestra una afinidad de unión a T
4
más alta que lo normal. Esto da
lugar a una concentración alta de T
4
total pero cifras normales de T
4

libre, y eutiroidismo. En casi todas las familias afectadas, la afinidad
de unión a T
3
es normal. Dado que estas variantes de albúmina no se
unen a los análogos de tiroxina usados en muchos inmunoensayos de
T
4
libre, pueden reportar falsamente aumento de la T
4
libre en los
afectados.
METABOLISMO DE LAS HORMONAS
TIROIDEAS
La glándula tiroides normal secreta alrededor de 100 nmol de T
4
y
sólo 5 nmol de T
3
al día; se producen menos de 5 nmol de T
3
reversa
(rT
3
) metabólicamente inactiva (figura 7-13). La mayor parte del
fondo común plasmático de T
3
(80%) se deriva de monodesyodación
de anillo externo periférico, o de 5′-monodesyodación, de T
4
en teji-
dos fuera de la glándula tiroides, en particular el hígado, los riñones
y el músculo esquelético (cuadro 7-2). Dado que la T
3
tiene afinidad
de unión más alta por los receptores de T
3
nucleares que afectan la
acción de la hormona tiroidea, esta 5′-monodesyodación genera una
yodotironina con mayor actividad biológica. Por otro lado, la desyo-
dación del anillo interno de T
4
(5-desyodación) produce 3,3′,5′-
triyodotironina o T
3
reversa (rT
3
), que es inerte desde el punto de
vista metabólico.
Las tres enzimas desyodasa que catalizan estas reacciones difieren
en la localización en tejidos, la especificidad de sustrato y la modu-
lación fisiológica y fisiopatológica, como se resume en el cuadro 7-2.
La 5′-desyodasa tipo 1, la forma más abundante, se encuentra de
manera predominante en el hígado y los riñones, y en menores can-
tidades en la glándula tiroides, el músculo esquelético y cardiaco, y
− +
Proteínas séricas
T
4
% unida
70 a 75
5 a 10
15 a 20
γβ Albúminaα
2
α
1
− +
Albúmina TBPATBG
T
3
% unida
70 a 75
25 a 30
− +
AlbúminaTBG

FIGURA 7–12
Representación esquemática de la distribución
de T
4
y T
3
radiactivas entre proteínas de unión a hormona tiroidea
séricas. Arriba: patrón electroforético en papel de proteínas séricas.
En medio: se añadió T
4
radiactiva al suero, y después quedó sujeta a
electroforesis en papel. Los máximos representan la movilidad de la T
4

radiactiva unida a diferentes proteínas séricas. (TBG, globulina de
unión a hormona tiroidea; TBPA, prealbúmina de unión a tiroxina.)
Abajo: se añadió T
3
radiactiva al suero y se sujetó a electroforesis en
papel. Los máximos indican la distribución relativa de T
3
radiactiva
unida a proteína. Los números arriba de cada máximo indican la
distribución de hormona relativa entre las proteínas de unión en un
adulto normal. (Reproducida, con autorización, de Rosenfield RL et al.
Pediatric Nuclear Medicine. James AE Jr, Wagner HN Jr, Cooke RE, eds.
Saunders; 1974.)
CUADRO 7–1
Causas de cuantificaciones de tiroxina
sérica con resultados anormales
en individuos eutiroideos.
Hipertiroxinemia eutiroidea
↑ Unión a proteína plasmática
↑ Globulina de unión a tiroxina (TBG)
Hereditaria
Efectos de estrógeno (embarazo, terapia con estrógeno)
Hepatitis
Fármacos: tamoxifeno, 5-fluorouracilo, clofibrato, metadona, heroína
↑ Unión a transtiretina
Hereditaria
Producción paraneoplásica por tumores hepáticos y pancreáticos
↑ Unión a albúmina
Hereditaria (hipertiroxinemia disalbuminémica familiar)
↓ Conversión de T
4
en T
3
a
Enfermedad sistémica
Medicaciones: amiodarona, agentes de contraste radiográficos,
glucocorticoides, propranolol
Terapia con tiroxina en el hipotiroidismo
a
Resistencia generalizada a la hormona tiroidea
a
Anticuerpo anti-T
4
(interferencia con el ensayo)
Hipotiroxinemia eutiroidea
↓ Globulina de unión a tiroxina
↓ Producción de TBG
Hereditaria
Andrógenos
Fármacos: danazol,
L
-asparaginasa
↑ Depuración de TBG
Síndrome nefrótico
Enfermedad hepática grave
Gastroenteropatía perdedora de proteína
Enfermedad sistémica
b
Medicaciones
Compuestos tiromiméticos exógenos (T
3
[Cytomel])
b
Fenitoína y carbamazepina
b
Deficiencia de yodo (con T
3
sérica normal)
b
a
T
4
tanto total como libre altas.
b
T
4
tanto total como libre bajas.
07Gardner(163-226).indd 17107Gardner(163-226).indd 171 26/8/11 17:22:2926/8/11 17:22:29ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

192. 172 CAPÍTULO 7 Glándula tiroides
otros tejidos. La 5′-desyodasa tipo 1 contiene una porción selenocis-
teína que probablemente está en el sitio desyodante activo. La prin-
cipal función de la 5′-desyodasa tipo 1 es proporcionar T
3
a la circu-
lación. Su actividad está aumentada en el hipertiroidismo y
disminuida en el hipotiroidismo. Esto explica en parte las cifras de
T
3
circulantes relativamente más altas en comparación con la con-
centración de T
4
que se observa en pacientes hipertiroideos. La enzi-
ma es inhibida por el fármaco antitiroideo tionamida PTU, pero no
por el metimazol, y por el fármaco antiarrítmico amiodarona y colo-
rantes de contraste radiactivo yodados, como el ipodato de sodio. La
deficiencia de selenio en la dieta también puede alterar la conversión
de T
4
en T
3
.
La 5′-desyodasa tipo 2 se expresa de modo predominante en el
cerebro y la hipófisis, donde mantiene una concentración constante
de T
3
intracelular en el sistema nervioso central. Esta desyodasa es
muy sensible a la T
4
circulante, de modo que una T
4
circulante más
baja aumenta con rapidez la concentración de enzima en el cerebro y
la hipófisis, al alterar la tasa de degradación y desactivación de T
4
. Al
hacerlo, mantiene la concentración de T
3
intracelular y sus funciones
celulares neuronales. Por el contrario, la T
4
plasmática alta reduce la
concentración de 5′-desyodasa tipo 2, lo que protege a las células del
cerebro contra T
3
excesiva. En consecuencia, esta desyodasa represen-
ta un mecanismo mediante el cual el hipotálamo y la hipófisis pueden
mostrar respuesta a la concentración de T
4
circulante. La rT
3
también
puede modificar la actividad de la 5′-desyodasa tipo 2 en el cerebro y
la hipófisis, y los compuestos α-adrenérgicos estimulan la 5′-
desyodasa tipo 2 en la grasa parda, pero no está clara la importancia
fisiológica de estos efectos. La 5-desyodasa tipo 3 se encuentra en las
membranas coriónicas de la placenta y en las células gliales en el sis-
tema nervioso central, donde desactiva la T
4
al convertirla en rT
3
, y
desactiva T
3
al convertirla en 3,3′-diyodotironina (3,3′-T
2
) (figura
7-14). La concentración de desyodasa tipo 3 está alta en el hipertiroi-
dismo y disminuida en el hipotiroidismo; por ende, puede ayudar a
aislar al feto y el cerebro contra el exceso o la deficiencia de T
4
. La
desyodasa tipo 3 placentaria acelera la eliminación de tiroxina en
embarazadas, lo cual explica en parte los requerimientos de dosis au-
mentadas de tiroxina en mujeres hipotiroideas tratadas.
En general, las funciones de las desyodasas son importantes desde
el punto de vista fisiológico de tres maneras. En primer lugar, permi-
ten la modulación tisular y celular locales de las acciones de la hor-
mona tiroidea. En segundo lugar, ayudan al organismo a adaptarse a
estados cambiantes, incluso deficiencia de yodo o enfermedad cróni-
ca. En tercer lugar, regulan las acciones de la hormona tiroidea en el
desarrollo temprano de muchos vertebrados, incluso anfibios y ma-
míferos.
Alrededor de 80% de la T
4
se metaboliza mediante desyodación,
35% hacia T
3
y 45% hacia rT
3
(figura 7-13). El resto se desactiva
principalmente mediante glucuronidación en el hígado y secreción
biliar, y en menor grado, mediante sulfatación en el hígado o los ri-
ñones. Otras reacciones metabólicas incluyen desaminación de la ca-
dena lateral alanina, lo que forma derivados del ácido tiroacético de
actividad biológica baja, o descarboxilación o división del enlace éter,
lo que forma compuestos inactivos.
Como resultado de estas vías metabólicas, cada día se depura
aproximadamente 10% del fondo común total de T
4
extratiroidea de
1 000 nmol, y la vida media plasmática de la T
4
es de siete días. De-
bido a la afinidad de unión más baja de la T
3
por las proteínas plas-
máticas, el recambio de este fondo común extratiroideo de mucho
menor tamaño es más rápido, con una vida media plasmática de un
día. El fondo común corporal total de rT
3
es de alrededor del mismo
tamaño que el de T
3
, pero la rT
3
tiene un recambio aún más rápido,
con una vida media plasmática de sólo 0.2 días.
CUADRO 7–2
Tipos de yodotironina desyodasa, y características.
Tipo de desyodasa D1 D2 D3
Sustratos rT
3
> T
4
> T
3
T
4
> rT
3
T
3
> T
4

Distribución en tejido Hígado, riñones, músculo esquelético, tiroides Cerebro, hipófisis Cerebro, placenta, tejidos fetales
Función Producción de T
3
plasmática Producción local de T
3
Degradación de T
3
Inhibición por PTU (IC50, μM) 5 >1 000 >1 000
Hipotiroidismo Disminución Aumento Disminución
Hipertiroidismo Aumento Disminución Aumento
100 nmol/día
T
4
T
3
rT
3
35
nmol
45
nmol
20 nmol
(TETRAC, etc.)
<5 nmol 5 nmol

FIGURA 7–13
Principales vías del metabolismo de la tiroxina
en seres humanos adultos normales. Las tasas están expresadas en
nmol/24 h, y son aproximaciones basadas en los datos disponibles.
100 nmol de T
4
equivalen a aproximadamente 75 μg. (rT
3
, T
3
reversa;
TETRAC, ácido tetrayodotiroacético.) (Reproducida, con autorización,
de Cavalieri RR, Rapoport B. Impaired peripheral conversion of thyroxi-
ne to triiodothyronine. Ann Rev Med. 1977;28:5765.)
07Gardner(163-226).indd 17207Gardner(163-226).indd 172 26/8/11 17:22:3026/8/11 17:22:30ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

193. CAPÍTULO 7 Glándula tiroides 173
CONTROL DE LA FUNCIÓN Y LA ACCIÓN
HORMONAL TIROIDEAS
El crecimiento y la función de la glándula tiroides están controlados
por el eje hipotálamo-hipófisis-tiroideo (figura 7-15) y, como se co-
mentó, por el yoduro mediante los elementos de autorregulación. La
hormona liberadora de tirotropina (TRH) hipotalámica estimula las
células tirotropas en la parte anterior de la hipófisis para que produz-
can TSH que, a su vez, promueve el crecimiento de la glándula tiroi-
des y la secreción de hormonas por la misma. Además, las desyodasas
en la hipófisis y los tejidos periféricos modulan los efectos de la hor-
mona tiroidea mediante su conversión específica para tejido, de T
4
en
la yodotironina más activa T
3
. Por último, los efectos moleculares
de la T
3
en tejidos individuales están modulados por el subtipo de
receptor de T
3
con el cual interactúa; la respuesta de activación o re-
presión de gen específica que induce y, en un campo que apenas ahora
se está revelando, la interacción de receptores de T
3
con otros ligan-
dos, receptores estrechamente relacionados (p. ej., receptor de retinoi-
de X; RXR), y coactivadores y correpresores que interactúan con ella
en la modulación de la expresión de gen.
Hormona liberadora de tirotropina
La hormona liberadora de tirotropina (TRH) es un tripéptido, piro-
glutamil-histidil-prolina amida (piro-Glu-His-Pro-NH
2
), sintetizado
por neuronas en los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotá-
lamo (figura 7-16). La TRH se almacena en la eminencia media del
hipotálamo y después se transporta por medio del sistema venoso
porta hipofisario en dirección descendente por el tallo hipofisario
hacia la parte anterior de la hipófisis, donde controla la síntesis de
TSH y la liberación de la misma. La TRH también se encuentra en
HO O R
I I
I I
HO O R
HO O R
I
HO O R
I
HO O R
I
I
HO O R
I I
HO O R
I
I
HO O R
I I
I
HO O R
I I
I
T
4
T
3
T
3
reversa
3,3'-T
2
3-T
1
3'-T
1
T
0
3',5'-T
2
“Paso hacia abajo”“Paso hacia arriba”
3,5-T
2
??
R = CH
2
CH COOH
NH
2

FIGURA 7–14
La vía desyodante del metabolismo de la tiroxina. La monodesyodación de T
4
a T
3
representa un paso hacia arriba en potencia
biológica, mientras que la monodesyodación de T
4
hacia T
3
reversa tiene el efecto opuesto. La desyodación adicional de T
3
en esencia suprime la
actividad hormonal.
Sistema porta
TRH
Hipotálamo
T
3
T
4
T
3
T
4
T
4
T
3
“Libre”
Tejido
TSH
Tiroides
I
IParte
anterior de
la hipófisis
+
+
−
−

FIGURA 7–15
El eje hipotálamo-hipófisis-tiroideo. La TRH produci-
da en el hipotálamo llega a las células tirotropas en la parte anterior de
la hipófisis mediante el sistema porta hipotálamo-hipofisario, y estimula
la síntesis y liberación de TSH. Tanto en el hipotálamo como en la
hipófisis, es principalmente T
3
la que inhibe la secreción de TRH y TSH,
respectivamente. La T
4
pasa por monodesyodación hacia T
3
en tejidos
neurales e hipofisarios, así como periféricos.
07Gardner(163-226).indd 17307Gardner(163-226).indd 173 26/8/11 17:22:3026/8/11 17:22:30ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

194. 174 CAPÍTULO 7 Glándula tiroides
otras porciones del hipotálamo, el cerebro y la médula espinal, donde
puede tener funciones separadas como un neurotransmisor. El gen
pre-pro-TRH, que codifica para una molécula grande con cinco co-
pias de la secuencia progenitora de TRH de Glu-His-Pro-Gli, está
ubicado en el cromosoma 3. La expresión del gen TRH está regulada
de manera negativa por la hormona tiroidea —tanto la T
3
suminis-
trada por la circulación como la que surge por desyodación de T
4
en
las neuronas peptidérgicas mismas (cuadro 7-2).
En la parte anterior de la hipófisis, la TRH se une a un receptor
de membrana específico situado en células secretoras de TSH y de
prolactina, lo que estimula la síntesis y la liberación de sus hormonas
respectivas. El receptor de TRH es un miembro de la familia de re-
ceptor acoplado a proteína G, de siete dominios transmembrana
(cuadro 1-1; figura 1-4). La TRH se une a la tercera hélice transmem-
brana del receptor, y activa tanto su complejo productor de monofos-
fato de guanosina cíclico como la cascada emisora de señales inositol
1,4,5-trifosfato (IP
3
) que libera Ca
2+
intracelular y genera 1,2-diacil-
glicerol, lo que activa la proteína cinasa C. Estas vías se encargan de
estimular la liberación de TSH. Coordinan la transcripción de los
genes que codifican para las subunidades de TSH y la glucosilación
postraduccional de la TSH, que es necesaria para que tenga actividad
biológica completa.
La secreción de TSH estimulada por TRH es pulsátil (figura
7-17), con una amplitud de impulso de TSH media de 0.6 mU/L
cada 2 h. Los individuos normales tienen un ritmo circadiano en la
liberación de TSH, con una concentración circulante máxima entre
la medianoche y las 4 a.m., que probablemente está controlada por
un generador de impulsos neuronales hipotalámico que impulsa la
síntesis de TRH.
Las hormonas tiroideas ejercen retroacción negativa adicional
sobre la producción de TSH en el ámbito de la hipófisis al regular en
dirección descendente el número de receptores de TRH sobre células
tirotropas hipofisarias. En consecuencia, en pacientes con hipertiroi-
dismo, tanto los pulsos de TSH como su aumento repentino de se-
creción nocturno están notoriamente suprimidos, mientras que en
pacientes hipotiroideos la amplitud del pulso y el aumento nocturno
0 240 480 720 960 1 200 1 440
Tiempo (minutos)
6
5
4
3
2
1
0
TSH (mU/ml)
0 240 480 720 960 1 200 1 440
Tiempo (minutos)
4
3
2
1
0
TSH (mU/ml)
= Periodos de sueño

FIGURA 7–17
TSH sérica en dos sujetos normales que demuestra pulsos de secreción espontáneos y el ritmo circadiano de secreción de TSH.
(El tiempo 0 es 0900; las estrellas indican pulsos importantes.) (Reproducida, con autorización, de Greenspan SL et al. Pulsatile secretion of TSH in
man. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:664. Copyright 1986 por The Endocrine Society.)
N N
N
H
NH
2
H
CH
2
O
O
CNH CH C
O
C
O
N
(piro)Glu-His-Pro-(NH
2
)

FIGURA 7–16
Estructura química de la hormona liberadora de ti-
rotropina (TRH).
07Gardner(163-226).indd 17407Gardner(163-226).indd 174 26/8/11 17:22:3026/8/11 17:22:30ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

195. CAPÍTULO 7 Glándula tiroides 175
de la secreción de TSH son mucho mayores. En animales de experi-
mentación y en seres humanos recién nacidos, la exposición a tempe-
raturas frías aumenta la secreción de TRH y TSH. Otras hormonas y
fármacos (p. ej., vasopresina y agonistas α-adrenérgicos) estimulan la
síntesis de TRH y la liberación de la misma.
La administración de TRH sintética por vía intravenosa a seres
humanos como un bolo de 200 a 500 μg, genera una triplicación a
quintuplicación expedita de las cifras séricas de TSH, que alcanzan un
máximo a alrededor de los 30 min y dura 2 a 3 h (figura 4-14). En
pacientes con hipotiroidismo primario, en quienes la TSH basal está
alta, hay una respuesta de TSH exagerada a la TRH exógena, y esta
respuesta está suprimida en pacientes con hipertiroidismo, terapia
con tiroxina en dosis altas, e hipotiroidismo central.
La TRH también se encuentra en las células de los islotes del
páncreas, el tracto gastrointestinal, la placenta, el corazón, la próstata,
los testículos y los ovarios. La T
3
no inhibe la producción de TRH en
estos tejidos periféricos. Aún se desconoce el papel de la TRH en estos
tejidos.
Tirotropina (hormona estimulante
de la tiroides)
La hormona estimulante de la tiroides (TSH) es una glucoproteína de
28 kDa compuesta de subunidades α y β que están enlazadas de
manera no covalente. La subunidad α es común a las otras dos glu-
coproteínas hipofisarias, la hormona estimulante del folículo (FSH) y
la hormona luteinizante (LH), y la hormona placentaria gonadotro-
pina coriónica humana (hCG), mientras que la subunidad β es sin-
gular para cada hormona glucoproteínica; confiere propiedades de
unión y actividad biológica específicas. Los genes que codifican para
las sub unidades α y β de la TSH están ubicados en los cromosomas
6 y 1, respectivamente. La subunidad α humana tiene un centro de
apoproteína de 92 aminoácidos, y contiene dos cadenas de oligosacá-
rido; la subunidad β de la TSH tiene un centro de apoproteína de
112 aminoácidos, y contiene una cadena de oligosacárido. Las cade-
nas de aminoácidos de las subunidades α y β de la TSH forman, cada
una, tres asas que están entremezcladas y forman un nudo cistina

FIGURA 7–18
Configuración esquemática del complejo TSH-TSHR. La porción central de la figura representa la estructura parecida a cinta de la
TSH dentro del receptor de TSH. La línea de color rosa representa la subunidad β, y la de color amarillo, la subunidad α. Véase también la figura 7-19.
(Reproducida, con autorización, de Szkudlinski MW, et al. Thyroid-stimulating hormone and thyroid-stimulating hormone receptor structure-function
relationships. Physiol Rev. 2002;82:473.)
07Gardner(163-226).indd 17507Gardner(163-226).indd 175 26/8/11 17:22:3026/8/11 17:22:30ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

196. 176 CAPÍTULO 7 Glándula tiroides
(figura 7-18). La glucosilación tiene lugar en el RER y el aparato
de Golgi, donde residuos de glucosa, manosa y fucosa, y residuos de
sulfato y ácido siálico terminales se enlazan al centro de apoproteína.
Tres residuos de carbohidrato prolongan su vida media plasmática y
aumentan su capacidad para inducir activación de receptor de TSH.
La TSH controla el crecimiento de células y la producción de
hormonas de la tiroides, al unirse a un receptor de TSH específico
(TSH-R) 1 de aproximadamente 1 000 ubicado en la membrana ce-
lular basolateral de cada célula tiroidea. La unión a TSH activa las vías
tanto del monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) como del fosfo-
inositol para la transducción de señal. El gen que codifica para el re-
ceptor de TSH está ubicado en el cromosoma 14; el producto es una
glucoproteína de una sola cadena, compuesta de 764 aminoácidos. El
receptor de TSH es un miembro de la familia de receptores acoplados
a proteína G, con siete dominios transmembrana, con un ectodomi-
nio involucrado en la unión a ligando y una porción intramembrana
e intracelular que se encarga de la activación de las vías emisoras de
señales que promueven el crecimiento de células, y la síntesis y libe-
ración de hormonas tiroideas (figura 7-19).
El receptor de TSH está involucrado en la patogenia de muchas
formas congénitas y adquiridas de hipotiroidismo e hipertiroidismo.
Se han descrito defectos hereditarios que dan por resultado síntesis o
acción alterada de la TSH, incluso genes mutantes que codifican para
factores de transcripción requeridos para la diferenciación de células
tirotropas hipofisarias (POU1F1, PROP1, LHX3, HESX1), receptor
de TRH, cadena β de TSH, receptor de TSH, y G
sα
, que transduce
la unión de receptor de TSH hacia activación de adenilato ciclasa. Los
anticuerpos bloqueadores de receptor de TSH adquiridos también
pueden causar hipotiroidismo.
El trastorno más común relacionado con receptor de TSH que
causa hipertiroidismo es la enfermedad de Graves, en la cual autoan-
ticuerpos se unen al receptor de TSH y lo estimulan. Empero, el re-
ceptor de TSH está involucrado en la causa de varias otras formas
de hipertiroidismo. Mutaciones de línea germinal que activan el re-
ceptor de TSH pueden causar hipertiroidismo familiar, y mutaciones
activadoras somáticas dan lugar a adenomas tóxicos. Otras mutacio-
nes pueden llevar a activación aberrante de receptor de TSH por la
hCG, la hormona glucoproteínica placentaria que es similar desde el
punto de vista estructural a la TSH, en el hipertiroidismo gestacional
familiar.
Efectos de la TSH sobre la célula tiroidea
La TSH tiene muchas acciones sobre la célula tiroidea. Casi todas sus
acciones están mediadas por el sistema de proteína G-adenilil ciclasa-
cAMP, pero también está involucrada la activación del sistema de
fosfatidilinositol (PIP
3
) con un incremento resultante del calcio intra-
celular. Las principales acciones de la TSH son:
A. Cambios de la morfología de las células tiroideas La TSH
induce con rapidez seudópodos en el borde célula folicular-coloide, lo
que acelera la resorción de tiroglobulina. El contenido de coloide
disminuye a medida que se forman gotitas de coloide intracelulares y
se estimula la formación de lisosoma, lo que aumenta la hidrólisis de
tiroglobulina y la liberación de hormona tiroidea.
B. Crecimiento celular Células tiroideas individuales aumentan
de tamaño; la vascularidad se incrementa y, al cabo de cierto periodo
aparece agrandamiento de la tiroides, o bocio.
C. Metabolismo del yodo La TSH estimula todas las fases del
metabolismo del yodo, desde aumento de la captación y el transporte
de yoduro hasta yodación aumentada de tiroglobulina e incremen-
to de la secreción de hormonas tiroideas y de la tiroglobulina misma.
La expresión aumentada de NIS y la estimulación de la producción
de cAMP median transporte aumentado de yoduro, y la hidróli-
sis de PIP
3
y el incremento del Ca
2+
intracelular estimulan la yoda-
ción de tiroglobulina. El efecto de la TSH sobre el transporte de yo-
c
ccc
c
c c
c
c
c
c
cc
1
2
Sitios de
división
Péptido C
Subunidad B
Subunidad A
“Péptido inmunogénico”
(AA 352-366)
Hélice α
Lámina β
Nueve repeticiones ricas en leucina
(AA 58-277)
N
-glucano
COOH
704
NH
7

FIGURA 7–19
Representación esquemática del receptor de TSH. La subunidad A es la porción de unión a ligando del receptor, y la subunidad B
es la porción de activación. Los ligandos que se unen al receptor comprenden TSH, anticuerpo estimulante de TSH, y anticuerpo bloqueador de TSH.
Hay dos sitios de división que permiten el rompimiento del receptor y la pérdida de la subunidad A hacia el suero. (Reproducida, con autorización,
de Rapoport B et al. The thyrotropin (TSH)-receptor: interaction with TSH and autoantibodies. Endocr Rev. 1998;19:673.)
07Gardner(163-226).indd 17607Gardner(163-226).indd 176 26/8/11 17:22:3026/8/11 17:22:30ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

197. CAPÍTULO 7 Glándula tiroides 177
duro a través de la célula es bifásico: al principio, está deprimido
(flujo de yoduro hacia afuera) y después, luego de un retraso de varias
horas, aumenta la captación de yoduro. El flujo de yoduro hacia
afuera puede deberse al incremento rápido de la hidrólisis de la tiro-
globulina, con liberación de hormona y escape de yoduro hacia afue-
ra de la glándula. La estimulación de captación de yodo por los tiro-
citos y secreción de tiroglobulina, mediada por TSH, también ocurre
después de la administración de TSH recombinante para el trata-
miento con yodo radiactivo y la vigilancia de pacientes con cánceres
tiroideos bien diferenciados.
D. Otros efectos de la TSH Otros efectos son aumento de la
transcripción de los mRNA que codifican para tiroglobulina y TPO;
aumento de la incorporación de yoduro hacia MIT, DIT, T
3
y T
4
, e
incremento de la actividad lisosómica, con secreción aumentada de
T
4
y T
3
desde la glándula. También hay actividad aumentada de la
5′-desyodasa tipo 1, que ayuda a conservar el yodo intratiroideo.
La TSH tiene efectos adicionales sobre la glándula tiroides, inclu-
so estimulación de la captación de glucosa, el consumo de oxígeno y
la oxidación de glucosa. Hay recambio acelerado de fosfolípidos y es-
timulación de la síntesis de precursores de purina y pirimidina, con
síntesis aumentada de DNA y RNA.
TSH sérica
La TSH intacta y la subunidad α aislada están presentes en la sangre
circulante, y son detectables mediante inmunoensayo en concentra-
ciones que normalmente son de 0.5 a 4.0 mU/L y de 0.5 a 2 μg/L,
respectivamente. La concentración sérica de TSH está aumentada en
el hipotiroidismo primario y disminuida en la tirotoxicosis, sea endó-
gena o por ingestión oral excesiva de hormonas tiroideas. La vida
media plasmática de la TSH es de alrededor de 30 min, y la tasa de
producción diaria es de aproximadamente 40 a 150 mU/día.
La subunidad α glucoproteínica a menudo está desproporcionada-
mente alta en pacientes con tumores hipofisarios secretores de TSH
(véase más adelante); también está aumentada en mujeres posmeno-
páusicas normales debido a incremento de la síntesis y secreción rela-
cionado con aumento de la producción de gonadotropina.
Control de la secreción hipofisaria de TSH
Dos factores importantes controlan la síntesis y la liberación de TSH:
1) la concentración de T
3
dentro de células tirotropas, que regula la
expresión de mRNA, la traducción de TSH y la liberación de la hor-
mona, y 2) TRH, que controla la glucosilación postraduccional y la
liberación.
La síntesis y liberación de TSH son inhibidas por concentraciones
séricas altas de T
4
y T
3
(hipertiroidismo) y estimuladas por cifras bajas
de hormona tiroidea (hipotiroidismo). Además, ciertas hormonas y
fármacos inhiben la secreción de TSH; éstos comprenden somatosta-
tina, dopamina, agonistas de la dopamina como bromocriptina, y
dosis altas de glucocorticoides. La enfermedad grave puede causar
inhibición de la secreción de TSH, y puede haber un aumento de
rebote de la TSH a medida que el paciente se recupera. La magnitud
de estos efectos varía; los fármacos mencionados por lo general sólo
suprimen parcialmente la TSH sérica, pero aún es detectable. En
contraste, el hipertiroidismo manifiesto puede suprimir la concentra-
ción de TSH hasta por debajo de los límites de detección de incluso
los inmunoensayos de TSH más sensibles.
Los tumores y otros trastornos del hipotálamo o de la parte ante-
rior de la hipófisis pueden alterar la secreción de TRH y TSH, respec-
tivamente. Los trastornos hipofisarios que causan hipotiroidismo se
llaman secundarios, mientras que la enfermedad hipotalámica que da
por resultado hipotiroidismo se llama terciaria. El diagnóstico dife-
rencial de estas lesiones se comenta más tarde (véase Pruebas tiroi-
deas).
Otros estimuladores e inhibidores
de la tiroides
El folículo tiroideo tiene un rico aporte de capilares que llevan fibras
nerviosas noradrenérgicas desde el ganglio cervical superior, y fi-
bras nerviosas acetilcolinesterasa positivas derivadas del nervio vago y
de ganglios tiroideos. Las células C parafoliculares secretan tanto
calcitonina como péptido relacionado con el gen de la calcitonina
(CGRP). En animales de experimentación, estos neuropéptidos y
otros modifican el flujo sanguíneo y la secreción de hormonas tiroi-
deas. Además, factores de crecimiento como insulina, el factor de
crecimiento insulínico tipo I (IGF-I), las proteínas de unión al factor
de crecimiento tipo insulina, el factor de crecimiento epidérmico
(EGF), factor de crecimiento transformante β1, y factores de creci-
miento de fibroblastos y sus receptores, así como factores autocrinos
como las prostaglandinas y las citocinas, modifican el crecimiento de
células, y la producción de hormonas tiroideas. Aun así, todavía no
está claro qué tan importantes en clínica son estos efectos.
Función de las desyodasas hipofisarias
y periféricas
La 5′-desyodasa tipo 2 hipofisaria convierte la T
4
en T
3
en el cerebro
y la hipófisis, y proporciona la principal fuente de T
3
dentro de célu-
las tirotropas. Su actividad se incrementa en el hipotiroidismo, e ini-
cialmente mantiene una concentración intracelular normal de T
3
en
el cerebro a pesar de una concentración plasmática de T
4
en disminu-
ción. En el hipertiroidismo, un decremento de su actividad modera
la exposición de células hipofisarias y neurales a exceso de hormona
tiroidea. En contraste, la 5′-desyodasa tipo 1 está disminuida en el
hipotiroidismo, lo que conserva T
4
, y aumentada en el hipertiroidis-
mo, lo que acelera el metabolismo de T
4
pero también lleva a incre-
mento de la concentración sérica de T
3
(cuadro 7-2).
Autorregulación tiroidea
La autorregulación puede definirse como la capacidad de la glándula
tiroides para modificar su función a fin de adaptarse a cambios de la
disponibilidad de yodo, independiente de la TSH hipofisaria. De este
modo, los seres humanos pueden mantener secreción normal de hor-
mona tiroidea con ingestiones de yoduro que varían de 50 μg a varios
miligramos por día. Ya se comentaron algunos de los efectos de la
deficiencia de yoduro o el exceso del mismo. La principal adaptación
a la ingestión baja de yoduro es la síntesis preferencial de T
3
más que
de T
4
, lo que aumenta la eficacia metabólica de la hormona secretada.
Por otro lado, el exceso de yoduro inhibe muchas funciones tiroideas,
incluso el transporte de yoduro, la formación de cAMP, la generación
de peróxido de hidrógeno, y la síntesis y secreción de hormonas. Al-
gunos de estos efectos pueden estar mediados por la formación de
ácidos grasos yodados intratiroideos. La capacidad de la tiroides nor-
mal para escapar a estos efectos inhibidores (efecto de Wolff-Chaikoff)
07Gardner(163-226).indd 17707Gardner(163-226).indd 177 26/8/11 17:22:3126/8/11 17:22:31ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

198. 178 CAPÍTULO 7 Glándula tiroides
permite a la glándula seguir secretando hormonas a pesar de una in-
gestión alta de yoduro en la dieta. Es importante notar que esto difie-
re del efecto terapéutico del yoduro en el tratamiento de enfermedad
de Graves. Aquí, la concentración alta de yoduro inhibe de manera
persistente en la endocitosis de tiroglobulina y la actividad lisosómica,
lo que disminuye la liberación de hormona tiroidea y la concentra-
ción de hormona circulante. Además, cantidades farmacológicas de
yoduro reducen la vascularidad de la glándula, lo cual puede ser be-
neficioso durante intervención quirúrgica de la tiroides por enferme-
dad de Graves. De cualquier modo, este efecto también es transitorio;
dura 10 a 14 días.
Acciones de las hormonas tiroideas
1. LOS RECEPTORES DE HORMONA
TIROIDEA Y MECANISMOS DE ACCIÓN
Las hormonas tiroideas ejercen sus acciones por medio de dos meca-
nismos generales: 1) acciones genómicas efectuadas mediante interac-
ciones de T
3
con sus receptores nucleares, lo que regula la actividad
del gen, y 2) acciones no genómicas mediadas por interacciones de T
3

y T
4
con ciertas enzimas (p. ej., calcio ATPasa, adenilato ciclasa, piru-
vato cinasa monomérica), transportadores de glucosa y proteínas
mitocondriales.
Las hormonas tiroideas, no unidas en el plasma, se transportan
dentro de la célula, mediante transportadores específicos, entre ellos
el transportador monocarboxilato 8 (MCT8), MCT10 y polipépti-
do transportador de anión orgánico (OATP1C1). El OATP1C1 se
expresa de manera predominante en los capilares del cerebro y en
el plexo coroideo, y transporta T
4
de preferencia, mientras que el
MCT8 y el MCT10 se expresan en muchos tejidos y transportan
tanto T
4
como T
3
. Las hormonas tiroideas se transportan a través de
la membrana celular hacia el citoplasma, y después hacia el núcleo,
donde T
3
se une a su receptor específico. A últimas fechas se han re-
conocido síndromes clínicos relacionados con mutaciones en estos
transportadores, como el síndrome de Allan-Herndon-Dudley en el
cual los niños varones afectados presentan retraso mental, miopatía, y
un trastorno del movimiento en asociación con cifras séricas altas de
T
3
y bajas de T
4
.
El receptor nuclear de T
3
es un miembro de una superfamilia de
receptores nucleares que incluye receptores nucleares para glucocorti-
coides, mineralocorticoides, estrógenos, progestinas, vitamina D
3
y
retinoides (figura 1-16). Hay dos genes que codifican para receptor
de hormona tiroidea (TR): TRα ubicado en el cromosoma 17, y TRβ
en el cromosoma 3. Cada gen da al menos dos productos empalma-
dos de manera diferencial, TRα 1 y 2, y TRβ 1 y 2, aunque se cree
que el TRα 2 carece de actividad biológica (figura 7-20). Cada uno
de estos receptores tiene un dominio de unión a ligando carboxilo
terminal y un dominio de unión a DNA situado centralmente con
dos dedos de cinc cisteína que facilitan su fijación específica a elemen-
tos de respuesta a hormona tiroidea (TRE) en los promotores de
genes blanco, y regulan su transcripción (figuras 1-16 y 1-17). La
concentración tisular de estos receptores varía entre los tejidos y con
su etapa de desarrollo; por ejemplo, el cerebro contiene de manera
predominante TRα, el hígado en su mayor parte TRβ, y el músculo
cardiaco contiene ambos. Se ha mostrado que mutaciones puntuales
en el dominio de unión a ligando del gen TRβ son la causa del sín-
drome de resistencia generalizada a hormona tiroidea (GRTH). Los
TR se unen a TRE, que típicamente son secuencias de oligonucleóti-
dos específicas, pareadas (p. ej., AGGTCA) (figura 7-21). Los TR
también pueden funcionar como heterodímeros con receptores para
otros factores de transcripción, como los receptores de retinoide X
y de ácido retinoico. Los TRE en general están ubicados torrente
arriba del sitio de inicio de la transcripción para las regiones codifica-
doras de genes con capacidad de respuesta a hormona tiroidea. En
genes regulados de manera positiva, los TR no unidos interactúan con
correpresores (p. ej., correpresor de receptor nuclear [NCoR] y me-
diador silenciador para receptores retinoico y de hormona tiroidea
[SMRT]) para reprimir la transcripción basal al reclutar histona des-
acetilasas que alteran la estructura de cromatina cercana. Cuando la
T
3
se une a TR estos complejos correpresores se liberan, y los TR
unidos a T
3
se asocian con complejos coactivadores que promueven
la acetilación de histona local; también se asocian con otro complejo
proteínico (proteína que interactúa con receptor de vitamina D/pro-
NH
2
014021251
COOH
+ + +

+ + +

+ + +

− +
DNA
NH
2
094021251 370
COOHDNA
TR α1
TR α2
NH
2
1644716011
COOHDNATR β1
NH
2
4157229511
COOHDNATR β2
Unión a T
3
Unión a DNA

FIGURA 7–20
Estructura proteínica deducida de los productos de gen α y β de receptor de hormona tiroidea. La proteína receptora tiene tres
dominios: un dominio de unión a DNA con un alto grado de similitud entre los diferentes tipos de receptores, un dominio de unión a triyodotironina
(T
3
) carboxilo terminal, y un dominio amino terminal que no se requiere para la función completa. Los números que aparecen arriba de las estructu-
ras representan números de aminoácidos. A la derecha se muestran las propiedades de los receptores respecto a su capacidad para unirse a T
3
y para
unirse a un elemento de respuesta a T
3
de DNA. El sombreado idéntico de dominios de receptor indica secuencias de aminoácidos idénticas. (TR, re-
ceptor de hormona tiroidea.) (Reproducida, con autorización, de Brent GA. The molecular basis of thyroid hormone action. N Engl J Med.
1994;331:847.)
07Gardner(163-226).indd 17807Gardner(163-226).indd 178 26/8/11 17:22:3126/8/11 17:22:31ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

199. CAPÍTULO 7 Glándula tiroides 179
teína relacionada con TR) que recluta RNA polimerasa II y empieza
la transcripción de gen. Algunos genes están regulados de manera
negativa por TR unidos a T
3
, como los genes pre-pro-TRH y TSH
subunidades α y β, pero en la actualidad se entienden menos bien los
mecanismos moleculares involucrados. Las acciones de la hormona
tiroidea para alterar niveles de expresión de mRNA específicos y sus
proteínas producidas generan un conjunto de respuestas tisulares es-
pecíficas (figura 7-21).
Desde hace mucho tiempo se han sospechado acciones no genó-
micas de las hormonas tiroideas con base en ciertas respuestas tisula-
res rápidas que tienen lugar antes de que pudiera ocurrir transcripción
de RNA, y por reconocimiento de sitios de unión a T
3
y T
4
fuera del
núcleo. Por ejemplo, a últimas fechas se ha mostrado que las hormo-
nas tiroideas se unen a la proteína de membrana integrina αVβ3, que
está involucrada en la activación (mediada por hormona tiroidea) de
la cascada de MAP cinasa y estimulación de la angiogénesis.
2. EFECTOS FISIOLÓGICOS
DE LAS HORMONAS TIROIDEAS
Los efectos transcripcionales de T
3
demuestran de manera caracterís-
tica un tiempo de retraso de horas a días para alcanzar el efecto com-
pleto. Estas acciones genómicas tienen diversos efectos vitales, entre
ellos crecimiento de tejido, maduración del cerebro, producción de
calor y consumo de oxígeno, así como otros efectos específicos sobre
el corazón, el hígado, los riñones, el músculo esquelético y la piel. Sin
embargo, se cree que algunas acciones de la T
3
no son genómicas,
incluso su reducción de la actividad de 5′-desyodasa tipo 2 hipofisaria
y el transporte aumentado de glucosa y aminoácidos que puede indu-
cir en algunos tejidos. A continuación se resumen algunos efectos
específicos de las hormonas tiroideas.
Efectos sobre el desarrollo fetal
La concentración de yoduro por el tejido tiroideo y la TSH hipofisa-
ria aparece en el feto humano alrededor de las 11 semanas de gesta-
ción. Debido al contenido placentario alto de la 5-desyodasa tipo 3,
la mayor parte de la T
3
y T
4
maternas está desactivada, y muy poca
hormona libre alcanza la circulación fetal. Sin embargo, esta pequeña
cantidad de hormona libre proveniente de la madre puede tener im-
portancia para el desarrollo temprano del cerebro fetal. Después de 15
a 18 semanas de gestación, el feto depende en gran parte de su propia
secreción tiroidea. Aunque ocurre algo de crecimiento del feto en
ausencia de secreción de hormona tiroidea fetal, el deterioro del desa-
rrollo del cerebro y la maduración del esqueleto es notorio si no se
diagnostica hipotiroidismo congénito y no se empieza terapia con
hormona tiroidea con prontitud después del nacimiento. El hipoti-
roidismo congénito da por resultado cretinismo, cuyas características
comprenden retraso mental y enanismo.
Efectos sobre el consumo de oxígeno,
la producción de calor y la formación
de radicales libres
La T
3
aumenta el consumo de O
2
y la producción de calor en parte
mediante estimulación de la Na
+
-K
+
ATPasa en todos los tejidos ex-
cepto en el cerebro, el bazo y los testículos. Esto contribuye al índice
metabólico basal (consumo de O
2
somático total en reposo) aumen-
tado, y el incremento de la sensibilidad al calor en el hipertiroidismo
—y lo opuesto en el hipotiroidismo—. Las hormonas tiroideas es-
timulan la mitocondriogénesis, lo que aumenta la capacidad oxidativa
de la célula. También inducen cambios en la composición de proteína
y líquido de la membrana interna mitocondrial que aumentan el
metabolismo oxidativo mediante efectos tanto genómicos como no
genómicos. La eficiencia reducida del metabolismo oxidativo causada
por hormona tiroidea también se refleja en el aumento del paso por
ciclos inútil de metabolitos intermediarios de carbohidratos.
Efectos cardiovasculares (figura 7-22)
La T
3
estimula la transcripción de Ca
2+
ATPasa del retículo sarcoplás-
mico, lo que aumenta el índice de relajación diastólica miocárdica.
TR-LBD TR-LBD
TR-DBD TR-DBD
TRE
Correpresor
Coactivador
Núcleo
Citoplasma
A
RXR LBD
5'DI
TR-LBD
RXR DBD
TR LBD
TR DBD TR DBD
TRE
Correpresor
Coactivador
Transcripción
T
3
T
3
T
3
T
4
T
4
T
4
T
3
TBP
B

FIGURA 7–21
Modelo de la interacción de T
3
con el receptor de T
3
.
Panel A, fase inactiva: el dímero receptor de T
3
no unido a ligando,
unido al TRE junto con correpresores, actúa como un supresor de la
transcripción de gen. Panel B, fase activa: T
3
y T
4
circulan unidas a pro-
teínas de unión a tiroides (TBP). Las hormonas libres son transportadas
hacia la célula mediante un sistema de transporte específico. Dentro del
citoplasma, la 5’-desyodasa convierte la T
4
en T
3
, y la T
3
se mueve hacia
el núcleo. Ahí se une al dominio de unión a ligando del monómero TR.
Esto promueve la alteración del homodímero TR y heterodimerización
con RXR sobre el TRE, desplazamiento de correceptores, y unión de co-
activadores. El complejo TR-coactivador activa la transcripción de gen,
lo que lleva a alteración de la síntesis de proteína y del fenotipo celular.
(TR-LBD, dominio de unión a ligando del receptor de T
3
; TRDBD, domi-
nio de unión a DNA de receptor de T
3
; RXR-LBD, dominio de unión a li-
gando del receptor de retinoide X; RXR-DBD, dominio de unión a DNA
de receptor de retinoide X; TRE, elemento de respuesta a hormona tiroi-
dea; TBP, proteínas de unión a tiroxina; T
3
, triyodotironina; T
4
, tetrayodo-
tironina,
L
-tiroxina; 5’DI, 5’-desyodasa.)
07Gardner(163-226).indd 17907Gardner(163-226).indd 179 26/8/11 17:22:3126/8/11 17:22:31ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

200. 180 CAPÍTULO 7 Glándula tiroides
También aumenta la expresión de las isoformas más rápidamente
contráctiles de la cadena pesada de miosina, las isoformas α, lo
que contribuye a función sistólica aumentada. En el miocardio, la T
3

también altera la expresión de diferentes isoformas de los genes que
codifican para la Na
+
-K
+
ATPasa, aumenta la expresión de receptores
α-adrenérgicos, y disminuye la concentración de proteína G inhibi-
dora Gi α. La T
3
también aumenta los índices tanto de despolariza-
ción como de repolarización del nodo sinoauricular, lo que aumenta
la frecuencia cardiaca. En consecuencia, las hormonas tiroideas tienen
efectos inotrópico y cronotrópico positivo sobre el corazón, lo cual,
junto con el incremento de la sensibilidad adrenérgica (véase más
adelante) explica la frecuencia cardiaca y la contractilidad aumentadas
en el hipertiroidismo, y lo contrario en el hipotiroidismo. Las hormo-
nas tiroideas también afectan la función ventricular diastólica, dismi-
nuyen la resistencia vascular periférica y aumentan el volumen intra-
vascular, lo cual contribuye más al incremento del gasto cardiaco
relacionado con la acción de hormonas tiroideas.
Efectos simpáticos
Las hormonas tiroideas aumentan el número de receptores
β-adrenérgicos en el corazón y el músculo esquelético, el tejido adi-
poso y los linfocitos. También pueden amplificar la acción de catecol-
aminas en un sitio posreceptor. Muchas de las manifestaciones clíni-
cas de la tirotoxicosis parecen reflejar sensibilidad aumentada a las
catecolaminas. Además, la terapia con bloqueadores β-adrenérgicos a
menudo es útil para controlar estas manifestaciones simpatomiméti-
cas del exceso de hormona tiroidea.
Efectos pulmonares
Las hormonas tiroideas mantienen respuestas ventilatorias a la hi-
poxia y la hipercapnia en el centro respiratorio del tallo encefálico. En
consecuencia, en pacientes con hipotiroidismo grave, puede ocurrir
hipoventilación. Las funciones de los músculos respiratorios también
Ca
2+
Ca
2+
Ca
2+
Ca
2+
Ca
2+
Ca
2+
Na
+
Na
+
K
+
K
+
Intercambiador
de Na
+
/Ca
2+
Na
+
/K
+
-
ATPasa
Canal de K
+
sensible
a voltaje
Ca
2+
ATPasa
MiosinaActina
AMP cíclico
Retículo
sarcoplásmico
Membrana
celular
Triyodotironina
Triyodotironina
Receptor
nuclear de
triyodotironina
Adenilil
ciclasa
Síntesis
de proteína
mRNA
Elemento
de respuesta
a hormona
tiroidea
Proteína de unión
a nucleótido guanina
Receptor
β-adrenérgico
Núcleo
Fosfolambán

FIGURA 7–22
Sitios de acción de la triyodotironina sobre miocitos cardiacos. La triyodotironina entra a la célula, posiblemente mediante un
mecanismo de transporte específico, y se une a receptores de triyodotironina nucleares. El complejo a continuación se une a elementos de respuesta
a hormona tiroidea de genes blanco, y regula la transcripción de estos genes. También ocurren efectos de hormona tiroidea no nucleares sobre ca-
nales de iones. (Reproducida, con autorización, de Klein I, Ojamaa K. Thyroid hormone and the cardiovascular system. N Engl J Med. 2001;344:501.)
07Gardner(163-226).indd 18007Gardner(163-226).indd 180 26/8/11 17:22:3126/8/11 17:22:31ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

201. CAPÍTULO 7 Glándula tiroides 181
están reguladas por la hormona tiroidea, y pueden estar debilitadas en
el hipertiroidismo, lo que lleva a una sensación de falta de aliento.
Efectos hematopoyéticos
Una demanda celular aumentada para O
2
en el hipertiroidismo lleva
a incremento de la producción de eritropoyetina y de la eritropoyesis.
Sin embargo, por lo general no hay aumento del volumen sanguíneo
debido a hemodilución y recambio aumentado de eritrocitos. Las
hormonas tiroideas incrementan el contenido de 2,3-difosfoglicerato
de los eritrocitos, lo que permite incremento de la disociación de O
2

desde la hemoglobina, y aumenta la disponibilidad de O
2
para los
tejidos. Sucede lo contrario en el hipotiroidismo.
Efectos gastrointestinales
Las hormonas tiroideas promueven la motilidad intestinal, lo cual
puede dar lugar a incremento de la motilidad e hiperdefecación (esto
es, frecuencia aumentada de defecaciones con heces formes) en el
hipertiroidismo. Por el contrario, en el hipotiroidismo se observan
tránsito intestinal lentificado y estreñimiento.
Efectos esqueléticos
Las hormonas tiroideas estimulan el recambio óseo, lo que aumenta la
resorción ósea y, en menor grado, la formación de hueso. En consecuen-
cia, el hipertiroidismo puede relacionarse con hipercalciuria, y menos a
menudo, con hipercalcemia. Además, el exceso crónico de hormona
tiroidea puede causar pérdida de mineral óseo importante en clínica.
Efectos neuromusculares
En el hipertiroidismo hay aumento del recambio de proteína y pérdi-
da de músculo esquelético, lo cual puede llevar a una miopatía proxi-
mal característica. Asimismo, hay un aumento de la rapidez de
la contracción y relajación musculares, que se nota en clínica como la
hiperreflexia propia del hipertiroidismo y la fase de relajación retrasa-
da de reflejos tendinosos profundos en el hipotiroidismo. Un temblor
distal fino de las manos también es típico del hipertiroidismo. Como
se mencionó, las hormonas tiroideas son esenciales para el desarrollo
y la función normales del sistema nervioso central, y el fracaso de la
función tiroidea fetal da por resultado retraso mental grave. En el
adulto, la hiperactividad en el hipertiroidismo y el aletargamiento en
el hipotiroidismo pueden ser notorios. De modo similar, los pacientes
hipertiroideos pueden estar ansiosos o agitados, mientras que el hipo-
tiroidismo típicamente se relaciona con estado de ánimo deprimido.
Efectos sobre el metabolismo
de lípidos y carbohidratos
El hipertiroidismo aumenta la gluconeogénesis y la glucogenólisis
hepáticas, así como la absorción intestinal de glucosa, y puede haber
también decrementos de la sensibilidad a la insulina mediados por
hormona tiroidea. De este modo, el hipertiroidismo puede empeorar
el control de la glucemia en pacientes que también tienen diabetes
mellitus. Las hormonas tiroideas aumentan tanto la síntesis de coles-
terol como la degradación del mismo. Este último efecto se debe en
su mayor parte a un aumento del número de receptores de lipopro-
teínas de baja densidad (LDL) hepáticos, lo que acelera la depuración
de LDL. En consecuencia, las concentraciones de colesterol total y de
LDL típicamente están altas en sujetos con hipotiroidismo. La lipóli-
sis también está aumentada, con liberación de ácidos grasos y glicerol
hacia el plasma circulante.
Efectos endocrinos
Las hormonas tiroideas alteran la producción, capacidad de respuesta
y depuración metabólica de diversas hormonas. En niños hipotiroi-
deos, la liberación alterada de hormona de crecimiento lentifica el
crecimiento longitudinal. El hipotiroidismo puede causar retraso de la
pubertad al alterar la secreción de hormona liberadora de gonadotro-
pina (GnRH) y de gonadotropina. Por el contrario, el hipotiroidismo
primario también puede causar pubertad precoz, quizá como un efec-
to de concentraciones muy altas de TSH sobre receptores de gonado-
tropina. En adultos, el hipotiroidismo causa hiperprolactinemia en
una minoría de las mujeres afectadas. La menorragia (menstruaciones
prolongadas y copiosas) y la anovulación son comunes en mujeres hi-
potiroideas; esto último da lugar a esterilidad. La capacidad de respues-
ta del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal al estrés está aminorada en
pacientes hipotiroideos. Una lentificación de la tasa de depuración
metabólica de cortisol compensa para esto en el estado hipotiroideo.
Empero, por el contrario, la restitución del eutiroidismo rara vez
puede suscitar insuficiencia suprarrenal puesto que el metabolismo del
cortisol está acelerado en pacientes con reserva de cortisol disminuida
debido a enfermedad concomitante que afecta el eje suprarrenal.
En el hipertiroidismo, la aromatización acelerada de andrógenos
hacia estrógenos y el aumento de la concentración de globulina trans-
portadora de hormonas sexuales contribuyen a la ginecomastia y a la
concentración total alta de testosterona que se observan en los varones
afectados. El hipertiroidismo también puede alterar la regulación nor-
mal de la ovulación y las menstruaciones por la GnRH y la gonadotro-
pina, lo que causa esterilidad y amenorrea, respectivamente. Todas las
alteraciones endocrinas que ocurren con disfunción tiroidea se revier-
ten mediante tratamiento apropiado para restituir el eutiroidismo.
CAMBIOS FISIOLÓGICOS
EN LA FUNCIÓN TIROIDEA
Función tiroidea en el feto
Antes de que el feto desarrolle su propia función tiroidea indepen-
diente, su desarrollo neural temprano depende de las hormonas tiroi-
deas maternas. Con todo, hacia la undécima semana de gestación, el
sistema porta hipofisario se ha desarrollado, y hay TSH y TRH me-
dibles. Casi al mismo tiempo, la tiroides fetal empieza a atrapar yodo.
La secreción de hormona tiroidea probablemente empieza a la mitad
de la gestación (18 a 20 semanas). La TSH aumenta con rapidez hasta
concentración máxima a las 24 a 28 semanas, y las cifras de T
4
alcan-
zan un máximo a las 35 a 40 semanas. La concentración de T
3
per-
manece baja durante la gestación; la 5′-desyodasa tipo 3 convierte la
T
4
en rT
3
durante el desarrollo fetal. En el momento del nacimiento,
hay un aumento notorio repentino de la TSH estimulado por la ex-
posición al ambiente extrauterino más frío, con incremento de T
4
y
de T
3
, y disminución de rT
3
; estos parámetros se estabilizan de ma-
nera gradual en el transcurso del primer mes de vida.
Función tiroidea durante el embarazo
Varios parámetros tiroideos cambian durante la gestación. Hay un
aumento de la depuración urinaria de yoduro; en áreas de ingestión
07Gardner(163-226).indd 18107Gardner(163-226).indd 181 26/8/11 17:22:3226/8/11 17:22:32ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

202. 182 CAPÍTULO 7 Glándula tiroides
baja de yodo en la dieta esto puede causar bocio materno o, cuando
es grave, hipotiroidismo. Durante el embarazo hay un aumento de la
TBG debido a un incremento de la glucosilación hepática de TBG
inducido por estrógeno, lo que prolonga su tasa de depuración meta-
bólica. En consecuencia, la concentración sérica de T
4
total y, en
menor grado, la de T
3
total, aumentan. Las cifras crecientes de hCG,
que tiene una actividad agonista débil de receptor de TSH, contribu-
yen a agrandamiento tiroideo mínimo. La hCG materna alcanza un
máximo alrededor de las 12 semanas, lo que da lugar a concentración
de T
4
libre en el suero normal alta o incluso modestamente alta de
forma trasitoria y supresión fisiológica de la TSH sérica hasta el rango
normal bajo o incluso subnormal. La concentración patológicamente
alta de hCG que se encuentra en mujeres con embarazo molar o co-
riocarcinoma puede causar hipertiroidismo manifiesto. Las mujeres
con vómito grave durante el embarazo, llamado hiperemesis gravídi-
ca, también pueden tener concentración más alta de hCG, y presentar
una tirotoxicosis gestacional transitoria. Como se mencionó, la des-
yodasa tipo 3 placentaria acelera la depuración de tiroxina durante la
gestación, lo cual explica en parte el requerimiento aumentado de
dosis de tiroxina en mujeres hipotiroideas tratadas, y ocasionalmente
causa hipotiroidismo leve en mujeres con tiroiditis autoinmune y re-
serva disminuida de la glándula tiroides.
El suministro transplacentario de sustancias relacionadas con la
tiroides puede tener consecuencias sobre el feto. El yoduro materno
que cruza la placenta es esencial para la producción de hormona tiroi-
dea fetal; de cualquier modo, las cantidades grandes de yoduro en
realidad pueden inhibir la función tiroidea y causar un bocio consi-
derable, suficiente para obstruir el paso por el canal del parto. En
mujeres con enfermedad tiroidea autoinmunitaria, las inmunoglobu-
linas maternas que estimulan el receptor de TSH o lo bloquean pue-
den cruzar la placenta y causar disfunción tiroidea en el feto. Los
fármacos antitiroideos metimazol y PTU cruzan la placenta, y en
dosis grandes alteran la función tiroidea fetal (capítulo 16).
Cambios de la función tiroidea
con el envejecimiento
El recambio de T
4
es más alto en lactantes y niños, y después de la
pubertad disminuye de modo gradual hasta las cifras propias del adul-
to. A continuación la tasa de recambio de T
4
es estable hasta después
de los 60 años de edad, cuando de nuevo empieza a declinar. En an-
cianos, la depuración metabólica de T
4
puede disminuir hasta 50%,
lo que exige una reducción de la dosis de T
4
para pacientes tratados.
Efectos de la enfermedad aguda y crónica
sobre la función tiroidea
(síndrome del eutiroideo enfermo)
La enfermedad aguda o crónica tiene varios efectos notorios sobre la
función tiroidea y la economía de la hormona. El efecto más común y
más temprano es la inhibición de la conversión de T
4
en T
3
, con un
decremento resultante de la concentración circulante de T
3
. Este cam-
bio se acompaña de un aumento de la concentración sérica de T
3
re-
versa, debido tanto a su conversión disminuida en 3,3′-T
2
como a algo
de aceleración de su producción a partir de T
4
. Estos cambios ocu-
rren de manera fisiológica en el feto, y patológica en circunstancias de
restricción calórica, como en la malnutrición, inanición y anorexia
nerviosa, y en pacientes con diversas enfermedades sistémicas agudas o
crónicas (cuadro 7-3). Se cree que la patogenia de este síndrome de T
3

baja comprende citocinas, como el factor de necrosis tumoral secretado
por células inflamatorias que inhibe la 5′-desyodasa tipo 1. Hay fárma-
cos que también pueden inhibir la 5′-desyodasa tipo 1 y disminuir
la concentración sérica de T
3
en pacientes tratados; estos medicamen-
Eutiroideo T
3
baja
+
−
+
−
Rango normalRango normal
Mortalidad
Gravedad de la enfermedad
TT
4
T
3
FT
4
rT
3
T
3
-T
4
baja

FIGURA 7–23
Representación esquemática de los cambios de los valores de hormona tiroidea séricos con la gravedad creciente de enfermedad
no tiroidea. La disminución de los valores de T
4
total (TT
4
) sérica y de T
4
libre (FT
4
) se acompaña de una tasa de mortalidad en aumento rápido. (Re-
producida, con autorización, de Nicoloff JT. Abnormal measurements in nonendocrine illness. En: Medicine for the Practicing Physician. 2nd ed. Hurst
JW, ed. Butterworth-Heinemann; 1991.)
CUADRO 7–3
Condiciones o factores relacionados con
decremento de la conversión de T
4
o T
3
.
1. Vida fetal
2. Restricción calórica
3. Enfermedad hepática
4. Enfermedad sistémica mayor
5. Fármacos:
Propiltiouracilo
Glucocorticoides
Propranolol (efecto leve)
Agentes de contraste radiográficos yodados (ácido iopanoico,
ipodato de sodio)
Amiodarona
6. Deficiencia de selenio
07Gardner(163-226).indd 18207Gardner(163-226).indd 182 26/8/11 17:22:3226/8/11 17:22:32ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

203. CAPÍTULO 7 Glándula tiroides 183
tos comprenden corticosteroides, amiodarona, colorantes colecistográ-
ficos yodados, la PTU y propranolol en dosis altas. Al principio, la
concentración sérica baja de T
3
típicamente se acompaña de cifras de
T
4
total y libre normales o, menos comúnmente, un poco altas (figura
7-23). Sin embargo, a medida que la enfermedad se hace más grave,
también hay una declinación de la T
4
total y libre sérica. Esta hipoti-
roxinemia puede tener varias causas. En ciertas enfermedades (p. ej.,
nefrosis y enfermedad grave del hígado), puede haber una declinación
de la concentración circulante de TBG. Un aumento de los ácidos
grasos libres plasmáticos puede interferir con la unión de T
4
a la TBG,
lo que libera más T
4
libre que, a su vez, ejerce una retroalimentación
sobre el hipotálamo y la hipófisis para reducir la TSH y establecer un
nuevo equilibrio con una T
4
total más baja. La TSH también puede
quedar suprimida por citocinas circulantes en pacientes muy graves, y
por la dopamina o los corticosteroides a menudo usados para tratar
pacientes muy graves. Por último, la depuración de T
4
está acelerada en
la enfermedad. Todos estos factores pueden contribuir a las concentra-
ciones séricas más bajas de T
4
y de T
4
libre, según se mide mediante los
inmunoensayos de hormona libre, y se estima mediante procedimien-
tos de captación de T
3
en resina. No obstante, se ha reportado que la
concentración de T
4
libre medida mediante diálisis de equilibrio es
normal en la mayoría de los pacientes, mas no en todos. Esto sugiere
que la concentración sérica baja de T
4
libre reportada por casi todos los
ensayos de T
4
libre disponibles en el comercio puede ser un artefacto
de medición que es singular para pacientes muy graves.
Surgen dos preguntas clínicas en pacientes enfermos que tienen este
conjunto de anormalidades en las pruebas de función tiroidea. En
primer lugar, puede ser desafiante distinguir entre el síndrome del
eutiroideo enfermo e hipotiroidismo central; en ambas enfermedades,
las concentraciones de T
4
y TSH pueden estar bajas. La información
clínica puede ser útil, incluso un antecedente de enfermedad hipofisaria
o tiroidea conocida, traumatismo o intervención quirúrgica del encéfa-
lo, o manifestaciones de otros elementos de hipopituitarismo (p. ej.,
testículos pequeños en un varón). Las pruebas de laboratorio adiciona-
les a veces pueden brindar información. La concentración sérica de T
4

libre cuantificada mediante diálisis de equilibrio típicamente es normal
en el síndrome del eutiroideo enfermo. En mujeres posmenopáusicas,
una FSH sérica alta atestigua al menos una función hipofisaria intacta,
aunque la concentración de gonadotropina también puede estar baja
en presencia de enfermedad grave. La medición de cortisol sérico puede
ser en particular útil, porque debe ser normal o estar alta en cualquier
paciente con enfermedad sistémica importante. Si es normal o está alta,
es menos probable la enfermedad hipotalámica o hipofisaria. Sin em-
bargo, a veces es necesario obtener estudios de imágenes urgentes del
hipotálamo o la hipófisis para resolver la cuestión. Estas anormalidades
en las pruebas de función tiroidea se normalizan cuando el paciente se
recupera. Empero, la recuperación se puede acompañar de aumento de
rebote de la TSH sérica que puede malinterpretarse como hipotiroidis-
mo. En estas circunstancias, en ausencia de hipotiroidismo manifiesto
en clínica, es mejor evitar la terapia con hormona tiroidea, y repetir la
evaluación algunas semanas después de la recuperación.
La segunda pregunta clínica es si el síndrome del eutiroideo enfer-
mo en sí debe tratarse con hormona tiroidea. Ciertamente, muchos
pacientes muy graves tienen problemas clínicos que recuerdan hipo-
tiroidismo, como hipotermia, sensorio alterado, disfunción ventilato-
ria y miocárdica, e hiponatremia. Se ha postulado que en estos pa-
cientes puede haber hipotiroidismo intracelular, y que la terapia con
hormona tiroidea podría ser beneficiosa. Por el contrario, se ha pro-
puesto que estos cambios del estado tiroideo de hecho son mecanis-
mos compensadores para reducir las tasas de consumo de oxígeno y
de catabolismo de proteína, y que la terapia con hormona tiroidea en
realidad podría ser perjudicial. Más aún, en dos estudios con asigna-
ción al azar, en series clínicas pequeñas, y en modelos de enfermedad
sistémica en animales, no se ha logrado demostrar beneficio alguno
de la terapia con hormona tiroidea en estas circunstancias. Aunque el
tema persiste sin resolverse, la práctica actual en general es no dar
terapia con hormona tiroidea a menos que haya evidencia clínica y
bioquímica convincente de hipotiroidismo verdadero.
AUTOINMUNIDAD TIROIDEA
La autoinmunidad está involucrada en la patogenia de muchas enfer-
medades tiroideas, entre ellas enfermedad de Graves hipertiroidea,
hipotiroidismo con tiroiditis autoinmunitaria o de Hashimoto, tiroi-
ditis silenciosa y posparto, y ciertas formas de disfunción tiroidea
neonatal. La defensa inmunitaria contra sustancias extrañas y células
neoplásicas comprende macrófagos que ingieren y digieren el material
extraño y presentan fragmentos de péptido sobre la superficie celular
en relación con una proteína clase II codificada por la región HLA-
DR del complejo de gen MHC. Este complejo es reconocido por un
receptor de célula T sobre una célula T auxiliar CD4, que estimula la
liberación de citocinas como interleucina-2 (IL-2). Estas citocinas
amplifican la respuesta al inducir la activación y proliferación de cé-
lulas T, la inducción de actividad de células asesinas en células supre-
soras CD8, y la estimulación de la formación de anticuerpos contra
el antígeno extraño por linfocitos B. Finalmente, el proceso de activa-
ción es silenciado por la acción de las células supresoras CD8 (capí-
tulo 2).
Observaciones tempranas sugieren la posibilidad de que las reac-
ciones inmunitarias podrían afectar la glándula tiroides. Se indujo
tiroiditis mediante inmunización de ratones con tejido tiroideo y
adyuvante de Freund. Se identificaron anticuerpos contra tiroglobu-
lina en el suero de pacientes con tiroiditis, y se encontró un estimu-
lador tiroideo de acción prolongada, que más tarde se mostró que es
un anticuerpo contra el receptor de TSH, en el suero de pacientes con
enfermedad de Graves.
Hay tres autoantígenos tiroideos principales: tiroglobulina, TPO
y el receptor de TSH. Los autoanticuerpos circulantes contra estos
antígenos son marcadores útiles para autoinmunidad tiroidea, pero
los mecanismos inmunitarios mediados por células T son fundamen-
tales para la patogenia de enfermedades tiroideas. Las células tiroideas
tienen la capacidad de ingerir antígeno (p. ej., tiroglobulina) y cuan-
do son estimuladas por citocinas como el interferón gamma, expresan
moléculas clase II de superficie celular (p. ej., HLA-DR4) que presen-
tan estos antígenos a linfocitos T. Además del antígeno y la molécula
clase II, para el inicio de enfermedad tiroidea autoinmunitaria sin
duda se requieren otros factores, como señales coestimuladoras pro-
venientes de células presentadoras de antígeno. Una hipótesis es que
el proceso es iniciado o promovido por antígenos externos (p. ej.,
agentes infecciosos) que llevan a respuestas inmunitarias de anticuer-
pos y celulares por medio de reactividad cruzada. Además, los factores
genéticos claramente predisponen a individuos a autoinmunidad ti-
roidea. La tipificación de HLA en pacientes con enfermedad de
Graves revela una frecuencia alta de HLA-B8 y HLA-DR3 en caucá-
sicos, HLA-Bw46 y HLA-B5 en chinos, y HLA-B17 en sujetos de
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204. 184 CAPÍTULO 7 Glándula tiroides
raza negra. En caucásicos, la tiroiditis atrófica se ha relacionado con
HLA-B8, y la tiroiditis de Hashimoto con bocio, con HLA-DR5. Se
ha sugerido que un defecto específico para antígeno inducido genéti-
camente en linfocitos T supresores puede ser la base para la enferme-
dad tiroidea autoinmunitaria.
La incidencia aumentada de enfermedad tiroidea autoinmunitaria
en mujeres pospuberales y premenopáusicas, así como la aparición de
tiroiditis posparto, implica un papel para las hormonas sexuales femeni-
nas en la patogenia de enfermedad tiroidea autoinmunitaria. Una inges-
tión alta de yodo puede dar lugar a tiroglobulina más altamente yodada,
que es más inmunogénica y favorecería la aparición de enfermedad ti-
roidea autoinmunitaria. Las dosis terapéuticas de litio, usadas para el
tratamiento del trastorno bipolar, pueden interferir con la función de
células supresoras, y precipitar enfermedad tiroidea autoinmunitaria.
PRUEBAS DE FUNCIÓN TIROIDEA
La prevalencia alta de disfunción y neoplasia tiroideas hace que la
práctica de pruebas para enfermedad de la tiroides sea una necesidad
diaria en casi cualquier campo de la práctica médica —sea un pediatra
que efectúa pruebas de detección en recién nacidos para hipotiroidis-
mo congénito, un internista que está considerando posible disfunción
tiroidea en un paciente con molestias inespecíficas, un ginecoobste-
tra que está evaluando a una mujer que presenta esterilidad, un ciru-
jano que está evaluando un nódulo tiroideo, o casi cualquier tipo de
especialista que está considerando enfermedad tiroidea como una
causa potencial de una molestia o de una anormalidad en un análisis
en el campo de interés (p. ej., cardiólogo, gastroenterólogo, neurólo-
go, psiquiatra, oftalmólogo).
Deben considerarse varios niveles de investigación de laboratorio
y radiográfica para enfermedades tiroideas. En primer lugar, es
común que los médicos con un índice de sospecha relativamente bajo
para disfunción tiroidea en un paciente particular deseen excluir su
presencia con mayor certeza. Para este propósito, es más apropiada
una prueba con sensibilidad alta (esto es, pocos resultados negativos
falsos), disponibilidad amplia y costo bajo. La concentración sérica de
TSH a menudo desempeña este papel en la consideración clínica del
hipotiroidismo y el hipertiroidismo. En segundo lugar, cuando la
sospecha de enfermedad tiroidea es moderada a alta, con base en re-
sultados de análisis de laboratorio clínicos o de otros análisis de labo-
ratorio sistemáticos, es necesario practicar pruebas con sensibilidad
aún mayor para detectar trastornos tiroideos raros, como lo es una
prueba que puede empezar a definir la gravedad y la causa subyacen-
te de la disfunción tiroidea. Por ejemplo, en un paciente con hipoter-
mia, confusión, edema periorbitario e hipercolesterolemia, la medi-
ción de las concentraciones séricas tanto de TSH como de T
4
libre
permitiría excluir formas de hipotiroidismo tanto primario como
central; además, si se confirma hipotiroidismo, el sitio de enfermedad
causal estaría implicado. En tercer lugar, cuando la disfunción tiroi-
dea es obvia en clínica o ya se confirmó desde el punto de vista bio-
químico mediante las pruebas de primera línea, a veces están indica-
dos estudios más sofisticados para identificar la causa subyacente y
planear terapia apropiada. Por ejemplo, en una mujer posparto con
tirotoxicosis, una T
3
sérica adicional, título de inmunoglobulina esti-
mulante de la tiroides, y captación tiroidea de radionúclidos, pueden
necesitarse para diferenciar entre enfermedad de Graves y tiroiditis
posparto, para las cuales hay métodos terapéuticos separados.
PRUEBAS DE HORMONAS
TIROIDEAS EN SANGRE
Medición de TSH sérica
Dado que la disfunción tiroidea por lo general surge a partir de tras-
tornos primarios de la glándula tiroides, la medición de la TSH sérica
es el análisis más ampliamente empleado para determinar si hay dis-
función tiroidea. La sensibilidad del eje hipotálamo-hipófisis-tiroideo
asegura que se detecten tanto el hipotiroidismo primario como la ti-
rotoxicosis, debida a trastornos tiroideos primarios o a hormonas
tiroideas exógenas. Además, se identifican incluso los grados leves de
disfunción tiroidea, en los cuales las concentraciones séricas de hor-
mona tiroidea han disminuido o aumentado de manera significativa
pero permanecen dentro del rango de referencia amplio (esto es, dis-
función tiroidea subclínica o leve). En las figuras 7-24A y 7-24B se
muestra la relación logarítmica inversa entre concentración sérica de
TSH y T
4
libre. Los ensayos de TSH deben ser sensibles (es decir,
capaces de distinguir concentraciones de TSH bajas, muy bajas, e
indetectables) para que se usen en el diagnóstico de tirotoxicosis. Una
pauta emitida por la National Academy of Clinical Biochemistry espe-
cifica que la sensibilidad, o el límite inferior de detección, para ensa-
yos de TSH debe ser de menos de 0.02 mU/L. Es mejor evaluar y
comparar ensayos de TSH mediante este criterio cuantitativo que
comercializar términos como de tercera generación o ultrasensible.
En general hay dos clases de inmunoensayos que se usan para
medir TSH (y T
4
y T
3
) en muestras de suero: ensayos inmunométri-
cos (IMA) y radioinmunoensayo (RIA). En un IMA o ensayo sand-
wich, un anticuerpo —por lo general un anticuerpo monoclonal
murino— dirigido contra un epítopo en la molécula de TSH, se fija
a una matriz sólida, y un segundo anticuerpo monoclonal contra
TSH que se une a otro epítopo de la TSH se etiqueta con un marca-
dor detectable, que puede ser un radioisótopo, una enzima cuantifi-
cable con estudio colorimétrico, o una etiqueta fluorescente o qui-
mioluminiscencia. En esos IMA, la concentración de TSH, que
enlaza los anticuerpos de estado sólido y marcados, es proporcional a
la intensidad de señal emitida por el marcador una vez que el segundo
anticuerpo no unido se ha separado. En contraste, en los RIA conven-
cionales, una pequeña cantidad de trazador de TSH, a la cual se ha
enlazado una molécula radiactiva, compite por unión con el primer
anticuerpo (p. ej., un anticuerpo policlonal anti-TSH humana, de
conejo). A continuación la TSH unida a anticuerpo, tanto en la
muestra como en el trazador, se separa del trazador libre en el sobre-
nadante usando una de varias técnicas: un segundo anticuerpo dirigi-
do contra el primero (p. ej., un anticuerpo contra inmunoglobulina
de conejo, o de cabra), polietilén glicol, o proteína A estafilocócica.
En los RIA, la concentración de TSH en la muestra es inversamente
proporcional a la actividad de trazador. En general, los RIA para TSH
son menos sensibles y se emplean menos que los IMA.
Hay limitaciones poco frecuentes pero importantes del ensayo de
TSH sérica solo, para el diagnóstico de disfunción tiroidea cuando la
sospecha clínica de hipotiroidismo es alta y en otras circunstancias
especiales (cuadro 7-4), en primer lugar, el hipotiroidismo central
puede pasarse por alto. Por ejemplo, en pacientes con hipotiroidismo
debido a un tumor hipofisario, la TSH sérica típicamente no está alta,
sino más bien está baja o es inapropiadamente normal, en consecuen-
cia, se requerirían mediciones simultáneas tanto de la T
4
libre como
de la TSH séricas para corroborar más este diagnóstico o excluirlo. El
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205. CAPÍTULO 7 Glándula tiroides 185
hipotiroidismo central también puede confirmarse al evaluar la res-
puesta de TSH sérica a una inyección de TRH. Para realizar este
análisis, se obtienen muestras de suero para TSH antes, y 30 a 60
minutos después de la administración de 200 μg de TRH por vía
intravenosa. La falta de un aumento importante de la concentración
sérica de TSH (p. ej., hasta un valor máximo >7 mU/L) indica enfer-
medad hipofisaria o hipotalámica o supresión mediante hormona ti-
roidea exógena. Puede observarse un aumento modesto y tardío en
pacientes con enfermedad hipotalámica e hipotiroidismo terciario.
En la actualidad no se dispone de TRH en Estados Unidos. Otra
causa de concentración sérica desorientadoramente baja de TSH es la
farmacoterapia con corticosteroides en dosis altas o dopamina, ambos
de los cuales inhiben la secreción de TSH (cuadro 7-4).
Una segunda limitación de la prueba de TSH sola es que hay otras
causas no tiroideas de una concentración sérica alta de TSH (cuadro
7-4).
Mediciones de T
4
y T
3
séricas
Las concentraciones de T
4
y T
3
totales y libres (no unidas) son medi-
bles mediante diversas técnicas de análisis automatizadas. Las concen-
traciones séricas totales de hormonas tiroideas se encuentran amplia-
mente disponibles y son exactas para la evaluación de la mayoría de
los pacientes con disfunción tiroidea manifiesta. Sin embargo, una
limitación de estos ensayos es que pueden proporcionar resultados
positivos y negativos falsos cuando hay cambios de la concentración
de las proteínas plasmáticas de unión a hormona tiroidea o se altera
su afinidad de unión. Por ejemplo, una embarazada con aumento de
la concentración de TBG inducida por estrógeno podría diagnosticar-
se de modo erróneo como hipertiroidea si sólo se empleara un ensayo
total de T
4
; por el contrario, una embarazada con hipotiroidismo
primario podría quedar sin diagnóstico si la concentración de TBG
alta produjo T
4
total dentro del rango de referencia. Pese a estas reser-
vas, la exactitud diagnóstica es alta cuando los resultados del análisis
de T
4
total se interpretan junto con los datos del análisis de TSH.
Estos problemas se evitan al medir la concentración de tiroxina
libre (FT
4
) mediante IMA de T
4
libre o diálisis de equilibrio, o al
estimarla usando el índice de tiroxina libre (FT
4
I), también llamado
la proporción de unión a hormona tiroidea (THBR). En los análi-
sis de T
4
libre se emplean estrategias para medir sólo la fracción no
unida de la T
4
en muestras de suero. Un método es emplear un traza-
dor análogo de tiroxina que compite, y que se une al anticuerpo del
análisis pero no a proteínas plasmáticas. Estos análisis de T
4
libre son
bastante exactos para distinguir entre alteraciones de TBG directas y
Suprimido con levotiroxina (eutiroideo) (n = 20)
Hipotiroideo (primario) (n = 49)
Hipertiroideo (no hipofisario) (n = 56)
Eutiroideo (n = 194)
1 000
100
10
1
0.1
0.01
012345630
TSH (mU/L)
A
FT
4
(ng/dl)

FIGURA 7–24
A. Relación entre tiroxina libre en el suero mediante diálisis (FT
4
) ng/dl y log
10
de TSH en individuos eutiroideos, hipertiroideos,
hipotiroideos y eutiroideos con supresión de T
4
. Nótese que para cada cambio de unidad en T
4
hay un cambio logarítmico de la TSH. B. Relación
entre FT
4
mediante diálisis y log
10
de TSH en individuos normales y sujetos con diversas enfermedades, incluso hipotiroidismo primario, hipotiroidis-
mo central y TSH no suprimida por levotiroxina, hipotiroidismo congénito tratado con levotiroxina, tumores secretores de TSH, resistencia a hormona
tiroidea, enfermedad no tiroidea, e hipertiroidismo no hipofisario. (Reproducida, con autorización, de Kaptein EM. Clinical applications of free
thyroxine determinations. Clin Lab Med. 1993;13:654.)
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206. 186 CAPÍTULO 7 Glándula tiroides
anormalidades de FT
4
verdaderas. Sin embargo, pueden estar influi-
dos hasta cierto grado por variaciones de la T
4
total, y pueden dar
lecturas desorientadoramente altas en la hipertiroxinemia disalbumi-
némica. Dado que son bastante precisos en casi todas las situaciones,
automatizables y económicos, en la actualidad son el método más
ampliamente usado para cuantificación de T
4
libre.
La diálisis de equilibrio comprende equilibrar una muestra de
suero con amortiguador a través de una membrana que tiene poros
que permiten el paso sólo de T
4
no unida; a continuación, se mide la
concentración de T
4
en el líquido de diálisis, a partir de la cual puede
deducirse la concentración sérica. Si bien la diálisis de equilibrio se
considera el estándar para la cuantificación de T
4
libre, es engorrosa,
relativamente cara y no se encuentra ampliamente disponible. En
consecuencia, no es el método de primera línea óptimo para la medi-
ción de T
4
libre, y es mejor reservarlo para circunstancias especiales.
La estimación de la T
4
libre mediante el índice de T
4
libre conlle-
va medición de la T
4
total en un IMA convencional, y después esti-
mar la partición de una yodotironina trazadora entre las proteínas
plasmáticas y una matriz con capacidad de unión casi ilimitada para
moléculas pequeñas (resina, carbón o talco). La T
3
radiomarcada a
menudo es el trazador que se emplea, aunque también puede usarse
trazador T
4
. A continuación, el índice de T
4
libre se calcula como el
producto de la T
4
total multiplicado por el porcentaje de trazador
yodotironina captado por la matriz, la llamada captación de T
3
. Es
importante notar que esto se refiere al trazador T
3
usado en el ensayo,
no a la concentración de T
3
en la muestra de suero.
Cuando la concentración de T
4
libre sola se usa para diagnosticar
disfunción tiroidea, hay varias enfermedades o estados de los cuales
debe distinguirse el hipertiroidismo o hipotiroidismo verdadero. En
primer lugar, hay varios estados o enfermedades en los cuales indivi-
duos eutiroideos pueden presentar hipertiroxinemia (cuadro 7-1);
1 000
100
10
1
0.1
0.01
012345630
TSH (mU/L)
B
FT
4
(ng/dl)
Hipertiroidismo no
hipofisario manifiesto
Enfermedad no tiroidea
Resistencia a
hormona tiroidea
Tumores secretores
de TSH
Hipotiroidismo congénito tratado con levotiroxina
Hipotiroidismo primario Hipotiroidismo
central o
TSH no suprimida
con levotiroxina
Rango
normal
FIGURA 7–24
(Continuación.)
CUADRO 7–4
Causas de concentración sérica
inapropiada de TSH.
a
Hipertiroidismo clínico
Adenoma hipofisario secretor de TSH
Resistencia hipofisaria aislada a la hormona tiroidea
Hipotiroidismo clínico
Hipotiroidismo central (hipofisario o hipotalámico)
Supresión de TSH precedente (p. ej., hipotiroidismo recientemente tra-
tado)
Eutiroidismo clínico
Enfermedades sistémicas (↓ durante la fase aguda, ↑ durante la recupe-
ración)
Resistencia generalizada a hormona tiroidea (compensada)
Interferencia con el ensayo
Anticuerpos anti-TSH
Anticuerpos anti-inmunoglobulina murina
Fármacos: dopamina, dobutamina, glucocorticoides
a
“Inapropiada” se refiere a alteración de la relación recíproca habitual entre la TSH sérica
y las concentraciones de hormona tiroidea libres.
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207. CAPÍTULO 7 Glándula tiroides 187
éstos incluyen raros pacientes con enfermedades no tiroideas; anor-
malidades poco comunes de las proteínas de unión plasmáticas, como
la hipertiroxinemia disalbuminémica familiar (véase más adelante), y
fármacos que bloquean la conversión de T
4
en T
3
(p. ej., medios de
contraste yodados, amiodarona, glucocorticoides y propranolol). En
estas condiciones, el hipertiroidismo verdadero se excluye por la con-
centración sérica normal de TSH. Por el contrario, también hay en-
fermedades o estados en los cuales la tiroxina libre sérica puede ser
subnormal en individuos eutiroideos. Los fármacos antiepilépticos,
como la fenitoína y la carbamazepina, tienen múltiples acciones que
disminuyen las concentraciones de T
4
total y libre, incluso inhibición
de la secreción de TSH y aceleración del catabolismo de T
4
. Sin em-
bargo, la TSH sérica acompañante normal, y la concentración de T
4

en diálisis de equilibrio implican que estos pacientes en realidad son
eutiroideos.
Las concentraciones de T
3
total y libre también pueden cuantifi-
carse en IMA específicos. La medición de la T
3
sérica se usa: 1) para
reconocer pacientes que tienen toxicosis por T
3
, a un grado más leve
de hipertiroidismo en el cual la T
3
sérica está alta con una T
4
sérica
normal; 2) para definir por completo la gravedad del hipertiroidismo
y vigilar la respuesta a la terapia, y 3) para ayudar en el diagnóstico
diferencial de pacientes con hipertiroidismo. Dado que T
3
se secre-
ta de manera preferente en la mayoría de los individuos con enferme-
dad de Graves, y en algunos con bocio nodular tóxico, las proporcio-
nes de T
3
:T
4
séricas (expresadas en ng/dl:μg/dl) típicamente son de
más de 20 en sujetos con estas enfermedades.
La concentración sérica de T
3
no es exacta para el diagnóstico de
hipotiroidismo porque a menudo se mantiene una concentración
normal de T
3
en pacientes con hipotiroidismo primario leve a mode-
rado. La estimulación con TSH aumenta la secreción relativa de T
3
.
Dado que T
3
está unida a TBG, la concentración sérica total de T
3

varía con la concentración de TBG, aunque menos que la T
4
total
sérica (cuadro 7-5). La T
3
libre sérica puede medirse mediante IMA
o de manera más precisa mediante diálisis de equilibrio.
La T
3
reversa (rT
3
) puede medirse mediante RIA; su concentra-
ción sérica en adultos es de alrededor de una tercera parte de la con-
centración de T
3
total. Empero, hay poca o ninguna indicación clíni-
ca para la medición de rT
3
. Afirmaciones previas de que es útil para
diferenciar entre hipotiroidismo y los cambios en las pruebas de fun-
ción tiroidea dependientes de enfermedad no tiroidea, no han mos-
trado que la concentración de rT
3
sea suficientemente precisa para ese
propósito.
La tiroglobulina puede medirse en el suero mediante IMA o RIA,
que ahora tienen sensibilidad a cifras tan bajas como 0.1 ng/ml. Hay
dos indicaciones para la medición de tiroglobulina: 1) detección de
cánceres tiroideos epiteliales (carcinomas papilar, folicular y de células
de Hürthle) residuales o recurrentes después de tiroidectomía (véase
la sección sobre Manejo del cáncer tiroideo), y 2) diferenciación entre
tirotoxicosis debida a hormona tiroidea exógena, en la cual la concen-
tración de tiroglobulina está suprimida, y todas las formas de hiperti-
roidismo endógeno, incluso diversas formas de tiroiditis, en las cuales
está alta o normal.
Hay varias limitaciones potenciales de los IMA de tiroglobulina
actuales. La más importante es la interferencia causada por la presen-
cia de anticuerpos antitiroglobulina circulantes. Esto típicamente
lleva a valores falsamente bajos en IMA de tiroglobulina y valores
altos en RIA. Las cuantificaciones de tiroglobulina sérica no son útiles
para diferenciar entre nódulos tiroideos malignos y benignos.
EVALUACIÓN DEL METABOLISMO
DE YODO Y LA ACTIVIDAD
BIOSINTÉTICA TIROIDEOS
Las mediciones de captación de radionúclidos pueden ser útiles para
diferenciar entre las causas de tirotoxicosis, en particular cuando se
usan conjuntamente con estudios de imágenes. Las cuantificaciones
de captación de yodo radiactivo permiten la evaluación in vivo de la
captación y el recambio de yodo
fraccional
por la glándula tiroides.
El yodo-123 es el isótopo ideal para este propósito, con vida media
de 13 h y emisión cuantificable de rayos X, de 28 keV, y de fotones
gamma, de 159 keV, pero no daño de tejido por partículas beta. El
123
I —o cuando está disponible, una dosis baja de
131
I— se adminis-
tra por vía oral, y se cuantifica la radiactividad sobre la tiroides con
un contador de
centelleo
a las 4 o 6 h, y de nuevo a las 24 h (figura
7-25). La captación
fraccional
de yodo radiactivo (RAIU) por la ti-
roides varía con la ingestión reciente de yodo en la dieta. En países
con ingestión relativamente alta de yoduro (p. ej., Chile, Brasil), la
CUADRO 7–5
Valores cinéticos de yodotironina
representativos en un ser humano
eutiroideo.
T
4
T
3
rT
3

Concentraciones séricas
Total, μg/dl (nmol/L)
Libre, ng/dl (pmol/L)
8 (103)
1.5 (19)
0.12 (1.84)
0.28 (4.3)
0.04 (0.51)
0.24 (3.69)
Fondo común corporal, μg
(nmol)
800 (1 023) 46 (70.7) 40 (61.5)
Volumen de distribución (L) 10 38 98
Tasa de depuración meta-
bólica (MCR) (L/día)
1 22 90
Tasa de producción (elimi-
nación). MCR × concen-
tración sérica, μg/día
(nmol/día)
80 (103) 26 (34) 36 (46)
Vida media en el plasma
(t1/2) (días)
7 1 0.2
(Nota: T
4
μg/dl × 12.87 = nmol/L; T
3
μg/dl × 15.38 = nmol/L).
80
60
40
20
0
0 6 12 18 24
Horas después de la dosis de trazador
123
I
Hipertiroideo
Recambio alto
Normal
Hipotiroideo
Porcentaje de captación
tiroidea de
123
I

FIGURA 7–25
Curvas típicas de captación de yodo radiactivo a las
24 h en sujetos normales y en pacientes con enfermedad de la tiroides.
Puede observarse una curva de recambio alto en pacientes que están
consumiendo una dieta deficiente en yodo, o con un defecto en la sín-
tesis de hormona.
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208. 188 CAPÍTULO 7 Glándula tiroides
RAIU es de 5 a 15% a las 6 h, y de 8 a 30% a las 24 h, mientras que
en áreas de ingestión baja de yoduro y bocio endémico (p. ej., en al-
gunas partes de Europa y de África subsahariana), la RAIU a las 24 h
puede ser de hasta 60 a 90%.
En la enfermedad de Graves hipertiroidea, la RAIU a las 24 h está
notoriamente alta (p. ej., 40 a 95%), aunque si el recambio de yodu-
ro es muy rápido, la captación a las 5 h puede ser aún más alta que a
las 24 h (figura 7-25). De modo similar, la RAIU a las 24 h está au-
mentada en menor grado en el bocio nodular tóxico (p. ej., 30 a
70%). La tirotoxicosis con una RAIU tiroidea baja ocurre en pacien-
tes con varios estados o enfermedades: 1) tiroiditis subaguda y linfo-
cítica (posparto, silenciosa) con liberación de hormona preformada
que causa tirotoxicosis que se resuelve de manera espontánea; 2) en
tirotoxicosis yatrogénica o facticia que se produce por medicación
excesiva con hormona tiroidea, y 3) después de ingestión excesiva de
yoduro por vía oral o intravenosa, como ocurre, por ejemplo, con la
terapia con amiodarona o después de administración de agentes de
contraste radiográfico. También puede haber RAIU baja sobre la
parte anterior del cuello cuando hay producción excesiva de hormona
tiroidea en otro sitio del cuerpo, como ocurre con el tejido tiroideo
ectópico en la base de la lengua (tiroides lingual); en el mediastino;
con estruma ovárico, un teratoma ovárico con tejido tiroideo funcio-
nante, y con metástasis funcionantes desde carcinoma tiroideo des-
pués de tiroidectomía total.
La prueba de supresión de T
3
es una permutación de la RAIU que
rara vez se usa para verificar si la función tiroidea es autónoma. Cuan-
do se administra T
3
a individuos normales (75 a 100 μg en dosis di-
vididas a diario durante cinco días), reduce la RAIU de 24 h más de
50% desde la basal. El fracaso de la captación de yodo radiactivo para
suprimir la captación indica función tiroidea autónoma, como ocurre
en la enfermedad de Graves o con un nódulo tiroideo que tiene fun-
cionamiento autónomo.
Un uso raro de la RAIU es determinar si una tiroides con bocio
tiene un defecto de organificación del yoduro. En la prueba de des-
carga de perclorato se evalúa la eficiencia de la organificación del
yoduro por la glándula. El perclorato (KClO
4
) bloquea de manera
aguda el NIS, lo que suspende el flujo de entrada de yoduro adicional
hacia la glándula y permite el escape de yoduro atrapado pero no
organificado hacia afuera de la célula. De manera específica, después
de administrar una dosis de trazador de yodo radiactivo y medir una
RAIU inicial a las 4 h, se administran 0.5 g de KClO
4
para bloquear
más en la captación de yodo radiactivo. Si una segunda RAIU una
hora más tarde demuestra que la RAIU medida se ha disminuido 5%
o más, esto indica un defecto de organificación.
Las pruebas de descarga de perclorato con resultados positivos se
observan en algunos pacientes con defectos congénitos de organifica-
ción de yoduro, así como en la tiroiditis autoinmunitaria, en la enfer-
medad de Graves, en especial después de terapia con
131
I, y en pacien-
tes que reciben fármacos antitiroideos inhibidores de la organificación
de yoduro. La prueba de descarga de perclorato rara vez se usa en clí-
nica, y el perclorato no se encuentra disponible en Estados Unidos.
ESTUDIOS DE IMÁGENES
DE LA TIROIDES
1. IMÁGENES CON RADIONÚCLIDOS
El
123
I y el tecnecio
99m
Tc pertecnetato (
99m
TcO
4
) son útiles para de-
terminar la actividad funcional y la morfología de la glándula tiroides.
El
123
I (200 a 300 μCi) se administra por vía oral, y se obtiene una
imagen de la tiroides 8 a 24 h más tarde. Se administra por vía intra-
venosa
99m
TcO
4
(1 a 10 mCi), que es atrapado por el NIS, pero no
organificado ni retenido en la glándula, y la imagen del estudio se
obtiene en etapas más tempranas que lo habitual —a los 30 a 60
min—; pueden obtenerse imágenes con un escáner rectilíneo o una
cámara gamma. El escáner rectilíneo se mueve hacia atrás y hacia ade-
lante sobre el área de interés, y produce una imagen de tamaño natural,
en la cual pueden marcarse las regiones de interés, como los nódulos
(figura 7-26A). La cámara gamma tiene un colimador con un agujero
muy pequeño, y el estudio se obtiene en una pantalla fluorescente y se
registra en película o en un monitor de computadora. La cámara tiene
gran resolución, pero las regiones de interés se deben identificar con
un marcador radiactivo para correlación clínica (figura 7-26B).
Los estudios con radionúclidos proporcionan información acerca
del tamaño y la forma de la glándula tiroides, y la distribución de la
actividad de trazador dentro de la glándula. Es útil en la diferencia-
ción entre las causas de tirotoxicosis; una glándula agrandada con
concentración intensa y homogénea de trazador es típica de la enfer-
medad de Graves. En contraste, una o más regiones separadas de ac-

FIGURA 7–26
Gammagrafía con sodio
123
I rectilínea realizada 6 h después de la ingestión de 100 μCi de sodio
123
I. B. Centelleofotografía
(colimador con orificio puntiforme) de gammagrafía tiroidea efectuada 6 h después de la ingestión de 100 μCi de sodio
123
I. (Ambas centelleografías
cortesía del Dr. R.R. Cavalieri.)
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209. CAPÍTULO 7 Glándula tiroides 189
tividad de trazador, que corresponden en especial a uno o varios nó-
dulos palpables, con supresión del tejido extranodular, son
características del bocio nodular tóxico.
Las imágenes con radioisótopos tienen un papel limitado en la
diferenciación entre nódulos tiroideos benignos y malignos. Cuando
un paciente que presenta un nódulo tiroideo tiene concentración sé-
rica suprimida de TSH, una gammagrafía con radioisótopos a menu-
do es apropiada para determinar si el nódulo es caliente (esto es, está
funcionando con supresión del tejido tiroideo extranodular). Si ese es
el caso, el nódulo por lo general puede considerarse benigno. Dado
que casi todos los nódulos tiroideos tanto benignos como malignos
son fríos, o hipofuncionantes, documentar esto no es en particular
útil, y debe efectuarse evaluación citológica en cualquier caso. La gam-
magrafía de todo el cuerpo con radionúclidos es útil en el seguimien-
to de pacientes con cáncer tiroideo tratado, y para la confirmación de
que una masa en la lengua (tiroides lingual), en la línea media del
cuello (conducto tirogloso) o en el mediastino (bocio retroesternal)
representa tejido tiroideo ectópico.
ECOGRAFÍA Y OTRAS TÉCNICAS
DE OBTENCIÓN DE IMÁGENES DE
LA TIROIDES
El tamaño de la glándula tiroides y las características de lesiones no-
dulares dentro de ella se averiguan mejor mediante ecografía de alta
resolución (figura 7-27). La ecografía permite diferenciar nódulos
sólidos de lesiones quísticas, y caracterizar quistes complejos que tie-
nen componentes tanto sólidos como quísticos. Ciertas característi-
cas de los nódulos son comunes en las lesiones malignas (p. ej., cáp-
sula del nódulo irregular y microcalcificaciones), y otros datos son
típicos de lesiones benignas (p. ej., un aspecto espongiforme y cambios
quísticos), pero ninguna de estas características puede considerarse
definitiva. La sonografía puede usarse para vigilar de manera seriada
el tamaño de nódulos tiroideos con el tiempo, para guiar la aspiración
de nódulos tiroideos con aguja fina, y para evaluar ganglios linfáticos
regionales en pacientes con cáncer tiroideo tanto durante el preope-
ratorio como en el seguimiento a largo plazo.
La tomografía computarizada (CT) y la resonancia magnética
(MRI) son útiles en pacientes con enfermedad tiroidea y en situacio-
nes especiales; pueden requerirse para definir la extensión cervical
posterior y retroesternal de bocios grandes, y si hay una desviación o
compresión traqueal. En pacientes con cáncer tiroideo, pueden ser
útiles para identificar enfermedad metastásica fuera del cuello (p. ej.,
en los pulmones, el hígado). Es necesario recordar que la administra-
ción de colorante de contraste radiográfico que contiene yodo para
estudios de imágenes con CT interfiere con las imágenes y la terapia
con yodo radiactivo subsiguientes durante hasta varios meses. La to-
mografía por emisión de positrones (PET) tiene una participación en
la localización de enfermedad metastásica en pacientes con cáncer
tiroideo tratados que tienen una concentración sérica de tiroglobulina
de más de 10 ng/ml.
Cuando cualquiera de las técnicas antes descritas se usa para otras
indicaciones a fin de obtener imágenes de estructuras en la región
cervical, los nódulos tiroideos comúnmente se detectan de manera
incidental. Los estudios indican que la prevalencia de cáncer tiroideo
en esos incidentalomas tiroideos es la misma que en nódulos palpa-
bles, de modo que por lo general debe obtenerse biopsia si son mayo-
res de 1.0 a 1.5 cm de diámetro, y vigilarse mediante ecografía seriada
si son de menor tamaño. Los incidentalomas en la PET, en particular,
deben evaluarse de manera exhaustiva, puesto que en algunos estu-
dios se ha encontrado que hasta dos terceras partes de estas lesiones
hipermetabólicas son cánceres.
BIOPSIA TIROIDEA
La biopsia por aspiración con aguja fina (FNAB) de un nódulo tiroi-
deo es el mejor método para diferenciar entre nódulos tiroideos ma-
lignos y benignos y bocios difusos. La FNAB es un procedimiento
ambulatorio menor que se efectúa en pacientes despiertos, no en
ayunas, con técnica aséptica apropiada; puede o no requerirse aneste-
sia local. El procedimiento típicamente se efectúa con una aguja cali-
bre 27 o 25, que se inserta en el nódulo o en el bocio, y se mueve
hacia adentro y hacia afuera hasta que una pequeña cantidad de ma-
terial sanguinolento se observa en el eje de la aguja. El material aspi-
JV
CA
LLMTSrTsIMTSLR
JV
CA
FIGURA 7–27
Ecografía de la glándula tiroides normal. (Tr, tráquea; LL, lóbulo izquierdo de la tiroides; RL, lóbulo derecho de la tiroides; Is, istmo;
CA, arteria carótida; JV, vena yugular; STM, músculo esternotiroideo.) (Cortesía del Dr. R.A. Filly.)
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210. 190 CAPÍTULO 7 Glándula tiroides
rado a continuación se extiende sobre una laminilla de vidrio y se
prepara como un frotis delgado, que se seca al aire para tinción inme-
diata y se evalúa de manera preliminar, o se coloca en fijador para
tinción definitiva y evaluación citopatológica. La FNAB también
puede ser útil para evacuar lesiones quísticas, aunque el líquido se
recolectará en la mitad de estos quistes.
El diagnóstico citológico de enfermedad maligna en nódulos tiroi-
deos es muy exacto. La sensibilidad (diagnósticos positivos verdaderos
divididos entre el número total de nódulos que se probó que son
cancerosos mediante intervención quirúrgica) es de 95 a 98%, y la
especificidad (resultados negativos verdaderos divididos entre el nú-
mero total de casos sin enfermedad) también es de 95%.
PRUEBA DE ACCIONES PERIFÉRICAS
DE HORMONAS TIROIDEAS
En teoría, la prueba más definitiva de la función tiroidea sería un
método para cuantificar las respuestas a la hormona tiroidea en teji-
dos periféricos. Sin embargo, en la práctica estas pruebas tienen
exactitud limitada porque los parámetros de respuesta pueden estar
cuantificados de manera imprecisa (p. ej., tiempo de relajación del
reflejo del tobillo) o porque también están modulados por factores
no tiroideos (p. ej., colesterol sérico e intervalos de tiempo sistólicos
ecocardiográficos). Empero, estas técnicas son útiles en la investiga-
ción clínica y la evaluación de pacientes raros con sospecha de resis-
tencia a la acción de la hormona tiroidea.
El consumo basal de oxígeno refleja efectos de hormonas tiroideas
sobre el consumo de oxígeno y la producción de calor en casi todos
los tejidos del cuerpo, en especial el hígado. Hay considerable super-
posición entre la concentración medida en el hipotiroidismo, el
eutiroidismo y el hipertiroidismo. Puede usarse ecocardiografía para
evaluar las funciones sistólica y diastólica, las cuales están alteradas
con la disfunción tiroidea, pero esta es exclusivamente una técnica de
investigación.
Las hormonas tiroideas influyen sobre la concentración de diver-
sos metabolitos en la sangre. Por ejemplo, el colesterol total y de LDL
sérico por lo general está alto en el hipotiroidismo y disminuido en el
hipertiroidismo. En el hipertiroidismo, las concentraciones de globu-
lina transportadora de hormonas sexuales, ferritina y enzima conver-
tidora de angiotensina, a menudo son más altas, al igual que los
marcadores de formación y degradación óseas. Con todo, ninguno de
estos resultados de prueba es suficientemente sensible o específico
para el diagnóstico sistemático.
MEDICIÓN DE AUTOANTICUERPOS
CONTRA LA TIROIDES
La detección de autoanticuerpos contra la tiroides puede ser útil para
establecer el diagnóstico de enfermedad tiroidea autoinmunitaria.
Para establecer el diagnóstico de tiroiditis autoinmunitaria (de Hashi-
moto) en un paciente con un bocio difuso o hipotiroidismo, pueden
emplearse anticuerpos anti-TPO o los menos sensibles anticuerpos
antitiroglobulina, séricos. Una prueba más antigua, los anticuerpos
antimicrosomales, tiene sensibilidad intermedia. Los anticuerpos an-
ti-TPO y antitiroglobulina pueden medirse mediante hemaglutina-
ción,
inmunoensayo ligado a enzimas
(ELISA), o RIA; el RIA es más
sensible, cuantificable con precisión, y por lo general es el que se
prefiere. Aunque estos anticuerpos son más típicos de la tiroiditis
autoinmunitaria, también se detectan en proporciones importantes
de pacientes con enfermedad de Graves. Debido a su prevalencia alta
en la población, especialmente en mujeres, un resultado positivo
no excluye la presencia de un segundo trastorno tiroideo (p. ej., cán-
cer en un bocio asimétrico).
Llegan a detectarse anticuerpos estimulantes o bloqueadores del
receptor de TSH. La inmunoglobulina estimulante de la tiroides (TSI)
está presente en alrededor de 90% de los individuos con enfermedad
de Graves, y casi nunca se detecta en pacientes no afectados o en
aquellos con otras enfermedades autoinmunitarias de la tiroides. La
prueba se realiza al aislar las inmunoglobulinas del paciente a partir
de una muestra de suero, con exposición de células tiroideas cultiva-
das a estos anticuerpos, y después medir su respuesta de cAMP en
comparación con los estándares de TSI y TSH de referencia. Las
pruebas de TSI se usan en algunas situaciones especiales: 1) embara-
zadas para definir el riesgo de hipertiroidismo neonatal subsiguiente
en su feto y recién nacido; 2) para diferenciar la enfermedad de Gra-
ves de la tiroiditis posparto en mujeres que amamantan y que no
pueden ser objeto de una prueba de captación tiroidea de radionú-
clidos, y 3) para hacer el diagnóstico de enfermedad de Graves en
pacientes eutiroideos con oftalmopatía relacionada con la tiroides
manifiesta. Algunos han recomendado el uso de TSI para predecir si
pacientes con enfermedad de Graves tratados con fármacos antitiroi-
deos presentarán recaída cuando el fármaco se suspenda más tarde;
aun así, su exactitud pronóstica para este propósito es limitada. Las
inmunoglobulinas de unión a receptor de TSH también pueden de-
tectarse mediante demostración in vitro de que las inmunoglobulinas
circulantes compiten con TSH radiomarcada por la unión a recepto-
res de TSH recombinantes. Es una alternativa más simple y más
sensible para las indicaciones para TSI antes descritas, pero no distin-
gue entre anticuerpos contra receptores de TSH estimulantes y blo-
queadores. Los anticuerpos bloqueadores de receptor de TSH han
quedado implicados como la causa de hipotiroidismo en una minoría
de pacientes hipotiroideos en ciertas poblaciones; también pueden
transmitirse por vía transplacentaria hacia el feto, e inhibir la función
tiroidea durante el embarazo y en el periodo neonatal.
TRASTORNOS DE LA TIROIDES
Los pacientes con enfermedad tiroidea por lo general se quejan de
una o más de las manifestaciones que siguen: 1) agrandamiento de la
tiroides, que puede ser difuso o nodular; 2) síntomas de deficiencia
de hormona tiroidea, o hipotiroidismo; 3) síntomas de exceso de
hormona tiroidea, o hipertiroidismo, o 4) complicaciones de una
forma específica de hipertiroidismo —enfermedad de Graves— que
puede presentarse con prominencia notoria de los ojos (exoftalmos)
y, rara vez, engrosamiento de la piel sobre las piernas (dermopatía ti-
roidea o mixedema pretibial). Los pacientes con nódulos tiroideos,
sean benignos o malignos, a menudo no tienen síntomas, al igual que
las personas con perturbaciones leves de la función tiroidea.
Interrogatorio
El interrogatorio debe incluir evaluación de síntomas relacionados
con las molestias mencionadas, que se comenta con mayor detalle
más adelante. La exposición a radiación ionizante durante la niñez se
ha relacionado con aumento de la incidencia de enfermedad de la
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211. CAPÍTULO 7 Glándula tiroides 191
tiroides, incluso cáncer. La ingestión de yoduro en forma de amioda-
rona, un antiarrítmico que contiene yodo, o la administración por vía
intravenosa de medios de contraste que contienen yoduro, usados en
angiografía o CT, puede inducir hipotiroidismo o hipertiroidismo. El
carbonato de litio, que se emplea en el tratamiento del trastorno bi-
polar, también puede inducir hipotiroidismo y bocio, y posiblemente
hipertiroidismo. La residencia en un área de yoduro bajo en la dieta
se relaciona con un bocio por deficiencia de yodo (bocio endémico).
Aunque el yoduro en la dieta por lo general es adecuado en países
desarrollados, todavía hay más de 2 000 millones de personas que
consumen dietas con deficiencia de yodo en países en desarrollo en
África, Asia, Sudamérica y áreas montañosas tierra adentro en Euro-
pa. Por último, se deben explorar los antecedentes familiares, con
referencia particular al bocio, hipertiroidismo, hipotiroidismo o cán-
cer tiroideo, así como trastornos inmunitarios como diabetes tipo 1,
enfermedad reumatoide, anemia perniciosa, alopecia, vitiligo o mias-
tenia grave, que puede relacionarse con incidencia aumentada de
enfermedad tiroidea autoinmunitaria. La neoplasia endocrina múlti-
ple tipos 2A (síndrome de Sipple) y 2B con carcinoma medular de la
tiroides son enfermedades autosómicas dominantes.
Examen físico
El examen físico de la glándula tiroides se ilustra en la figura 7-28. La
tiroides se encuentra firmemente fija a la parte anterior de la tráquea
a la mitad entre la escotadura esternal y el cartílago tiroides; a menu-
do es fácil de ver y de palpar. El paciente debe tener un vaso de agua
para deglución cómoda. Hay tres maniobras:
1. Con buena luz proveniente de detrás del examinador, se dan ins-
trucciones al paciente de que degluta un sorbo de agua. Se observa
la glándula a medida que asciende y desciende. A menudo pueden
notarse agrandamiento y nodularidad.
2. Se palpa la glándula en posición anterior con la deglución. El
pulgar colocado en posición anterior a lo largo de la tráquea per-
mite localizar el istmo y los lóbulos conectados, así como el lóbu-
lo piramidal, que se extiende en dirección superior desde el istmo
y a menudo es palpable en pacientes con enfermedad tiroidea
autoinmunitaria.
3. A continuación, el examinador coloca su mano derecha sobre el
hombro izquierdo del paciente y usa su pulgar derecho para palpar
el lóbulo izquierdo a medida que el paciente deglute. Esto permite
una apreciación completa del tamaño, la textura y el contorno del
lóbulo. A continuación, usando la mano izquierda, puede palparse
el lóbulo derecho. Los pulgares del examinador deben estar en po-
sición medial a los músculos esternocleidomastoideos a fin de evitar
confundirlos con los lóbulos tiroideos. Algunos expertos recomien-
dan palpación desde atrás usando tres dedos para palpar cada lóbu-
lo mientras el paciente deglute, pero esta técnica plantea la desven-
taja de que no permite ver la glándula durante la palpación.
En circunstancias normales, la tiroides apenas es palpable, tiene
una superficie uniforme, y tiene consistencia entre blanda y parecida
a la del caucho. La porción bulbosa palpable de cada lóbulo de la
glándula tiroides normal mide alrededor de 2 cm en la dimensión
vertical y aproximadamente 1 cm en la dimensión horizontal por
arriba del istmo. Una glándula tiroides agrandada se llama bocio. El
agrandamiento generalizado se denomina bocio difuso; el agranda-
miento irregular o con protuberancias es bocio nodular. En la tiroi-
ditis de Hashimoto, la glándula suele mostrar agrandamiento simétri-
co, firme, y tiene una superficie en guijarros o finamente nodular. En
la forma atrófica de la tiroiditis de Hashimoto, la glándula puede no
ser palpable en absoluto. En pacientes con enfermedad de Graves, la
glándula por lo general muestra agrandamiento simétrico y es de
consistencia uniforme y parecida a la del caucho, pero esto no siempre
sucede. Los bocios multinodulares tienen uno o más nódulos bien
definidos, palpables, aunque tanto los nódulos pequeños como los
grandes a menudo no son palpables debido a su ubicación o consis-
tencia. Es necesario notar hipersensibilidad de la glándula. En pacien-
tes con enfermedad de Graves, debe buscarse un soplo a la ausculta-
ción, y puede haber un frémito palpable sobre la glándula. También
es necesario notar desviación traqueal por un bocio, linfadenopatía
cervical posiblemente relacionada con cáncer tiroideo, y distensión
venosa yugular y eritema facial por obstrucción de la salida torácica
por un bocio grande. Puede trazarse un esbozo de la glándula sobre la
piel del cuello, y efectuar mediciones (figura 7-28D). Los nódulos
pueden medirse de una manera similar. Así, puede hacerse seguimien-
to fácil de cambios del tamaño de la glándula o de los nódulos.
HIPOTIROIDISMO
El hipotiroidismo es un síndrome clínico que se produce por una
deficiencia de hormonas tiroideas, que a su vez da lugar a una lentifi-
cación generalizada de los procesos metabólicos. El hipotiroidismo en
lactantes y niños da por resultado lentificación notoria del crecimien-
to y desarrollo, con consecuencias permanentes graves, incluso retraso
mental, cuando ocurre durante la lactancia. El hipotiroidismo con
inicio durante la adultez causa un decremento generalizado del meta-
bolismo, con lentificación de la frecuencia cardiaca, consumo de
oxígeno disminuido, y depósito de glucosaminoglucanos en espacios
intercelulares, particularmente en la piel y el músculo, lo que en casos
extremos produce el síndrome clínico de mixedema. Los síntomas y
signos de hipotiroidismo en adultos son reversibles con terapia.
Etiología e incidencia (cuadro 7-6)
El hipotiroidismo puede clasificarse como: 1) primario (insuficiencia
tiroidea) (con mucho el más frecuente); 2) secundario (debido a defi-
ciencia de TSH hipofisaria), o 3) terciario (debido a deficiencia hipota-
lámica de TRH), o puede deberse a 4) resistencia periférica a la acción
de hormonas tiroideas. El hipotiroidismo también puede clasificarse
como con bocio o sin bocio, pero esta clasificación probablemente es
insatisfactoria, porque la tiroiditis de Hashimoto (tiroiditis autoinmu-
nitaria) puede producir hipotiroidismo con un bocio o sin éste.
La incidencia de las diversas causas de hipotiroidismo varía depen-
diendo de factores geográficos y ambientales, como ingestión de yo-
duro y de bociógenos en la dieta, las características genéticas de la
población, y la distribución de la población por edades (pediátrica o
adulta). En el cuadro 7-6 se presentan las causas del hipotiroidismo
en orden de frecuencia aproximada en Estados Unidos. La tiroiditis
de Hashimoto es con mucho la causa más común de hipotiroidismo
en el mundo desarrollado. En pacientes más jóvenes es más probable
que se relacione con bocio; en pacientes de mayor edad, el proceso
inmunitario puede destruir por completo la glándula, y el único ras-
tro de la enfermedad son resultados persistentemente positivos en una
prueba para anticuerpos contra TPO. De modo similar, la etapa ter-
minal de la enfermedad de Graves puede ser hipotiroidismo, que
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212. 192 CAPÍTULO 7 Glándula tiroides
ocurre de modo espontáneo o después de terapia destructiva con
yodo radiactivo o tiroidectomía. Las glándulas tiroides afectadas por
enfermedad autoinmunitaria son en particular susceptibles a inges-
tión excesiva de yoduro (p. ej., ingestión de tabletas de algas, en espe-
cial del género Laminaria, preparaciones para la tos que contienen
yoduro o el fármaco antiarrítmico amiodarona), o administración
intravenosa de medios de contraste radiográficos que contienen yodu-
ro. Las cantidades grandes de yoduro bloquean la síntesis de hormona
tiroidea mediante el efecto de Wolff-Chaikoff (véase antes), lo que
produce hipotiroidismo inducido por yodo, con bocio, en el paciente
con una glándula tiroides anormal; la glándula normal escapa al efec-
to de Wolff-Chaikoff o bloqueo por yoduro, pero por razones que no
están claras la autoinmunidad hace a la glándula más sensible a los
efectos inhibidores del yodo. Puede ocurrir hipotiroidismo durante la
fase tardía de tiroiditis subaguda o de tiroiditis silenciosa; esto por lo
general es transitorio, pero puede ser permanente, especialmente en
la tiroiditis silenciosa, en la cual se observa hipotiroidismo permanen-
te en alrededor de 25% de enfermos. La deficiencia de yodo no es
una causa de hipotiroidismo en Estados Unidos, pero aún se observa
en países en desarrollo, y es la causa más común de hipotiroidismo en
todo el mundo. Ciertos fármacos pueden bloquear la síntesis de hor-
mona y producir hipotiroidismo con bocio; en la actualidad, las
FIGURA 7–28
Examen de la glándula tiroides. A. Se observa el cuello, en especial conforme el paciente deglute. B. Se examina desde la parte
delantera, rotando la glándula un poco con el pulgar mientras se palpa el otro lóbulo con el otro pulgar. C. Se examina por detrás, usando tres dedos
y la misma técnica. D. El tamaño de cada lóbulo o de los nódulos tiroideos puede medirse al dibujar primero un esbozo sobre la piel.
CUADRO 7–6
Causas de hipotiroidismo.
Primario:
1. Tiroiditis de Hashimoto:
a. Con bocio
b. Atrofia tiroidea “idiopática”, probablemente enfermedad tiroidea
autoinmunitaria terminal, después de tiroiditis de Hashimoto
o enfermedad de Graves
c. Hipotiroidismo neonatal debido a transmisión placentaria
de anticuerpos bloqueadores de TSH-R
2. Terapia con yodo radiactivo para enfermedad de Graves
3. Tiroidectomía subtotal para enfermedad de Graves, bocio nodular o
cáncer tiroideo
4. Ingestión excesiva de yoduro (algas, colorantes de contraste radio-
gráfico)
5. Tiroiditis subaguda (por lo general transitoria)
6. Deficiencia de yoduro (rara en Norteamérica)
7. Errores congénitos de la síntesis de hormona tiroidea
8. Fármacos
a. Litio
b. Interferón-alfa
c. Amiodarona
Secundarios: hipopituitarismo debido a adenoma hipofisario, terapia
ablativa hipofisaria, o destrucción de la hipófisis
Terciario: disfunción hipotalámica (rara)
Resistencia periférica a la acción de hormona tiroidea
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213. CAPÍTULO 7 Glándula tiroides 193
causas farmacológicas más comunes de hipotiroidismo (que no son
yoduro) son carbonato de litio, usado para el tratamiento de enferme-
dad bipolar, y amiodarona. La terapia crónica de hipertiroidismo con
los fármacos antitiroideos PTU y metimazol tienen los mismos efec-
tos. El interferón alfa, usado para tratar hepatitis C y otras enferme-
dades, puede causar inmunidad alterada que puede dar por resultado
hipotiroidismo debido a tiroiditis de Hashimoto. Los errores congé-
nitos de la síntesis de hormona tiroidea, llamados dishormonogénesis
tiroidea, se producen por deficiencias genéticas de enzimas necesarias
para la biosíntesis de hormona. Estos efectos pueden ser completos,
lo que da lugar a un síndrome de hipotiroidismo congénito grave
(cretinismo) con bocio, o parciales, lo que suscita bocio con hipoti-
roidismo más leve. Se han reportado al menos cinco anormalidades
biosintéticas separadas: 1) alteración del transporte de yodo; 2) pe-
roxidasa tiroidea deficiente con oxidación alterada de yodo, y fracaso
de la incorporación de yodo hacia la tiroglobulina; 3) acoplamiento
alterado de tirosinas yodadas a triyodotironina o tetrayodotironina;
4) falta de yodotirosina desyodasa o deficiencia de la misma, de modo
que el yodo no se conserva dentro de la glándula, y 5) producción
excesiva de yodo proteína inactiva desde el punto de vista metabólico
por la glándula tiroides (figura 7-6). Esto último puede comprender
síntesis alterada o anormal de tiroglobulina.
Las deficiencias hipofisarias e hipotalámicas como causas de hipo-
tiroidismo son bastante raras, y por lo general se relacionan con otros
síntomas y signos de insuficiencia hipofisaria (capítulo 4). La resisten-
cia periférica a hormonas tiroideas se comenta más adelante.
Patogenia
La deficiencia de hormona tiroidea afecta a casi cualquier tejido del
cuerpo, de modo que los síntomas son múltiples. Desde el punto de
vista patológico, el dato más característico es la acumulación de glu-
cosaminoglucanos —en su mayor parte de ácido hialurónico— en
tejidos intersticiales. La acumulación de esta sustancia hidrofílica y el
aumento de la permeabilidad capilar a la albúmina explican el edema
intersticial sin signo de Godete que es en particular evidente en la
piel, el músculo cardiaco y el músculo estriado. La acumulación no se
debe a síntesis excesiva de glucosaminoglucanos, sino a metabolismo
disminuido de los mismos.
Presentaciones clínicas y datos
A. Recién nacidos (cretinismo) El término “cretinismo” original-
mente se aplicó a lactantes nacidos en áreas de deficiencia grave de
yodo, con retraso mental, estatura corta, un aspecto abotagado carac-
terístico de la cara y las manos y (con frecuencia)
sordomudez
y signos
neurológicos de anormalidades de los tractos piramidal y extrapirami-
dal. En Estados Unidos, programas de detección neonatales han reve-
lado que en la población caucásica la prevalencia de hipotiroidismo
neonatal esporádico es de 1:5 000, mientras que en la población afro-
americana la prevalencia es de sólo 1:32 000. En áreas de suficiencia de
yodo, el hipotiroidismo neonatal típicamente se produce por fracaso
del descenso de la tiroides durante el desarrollo embrionario desde su
origen en la base de la lengua hasta su sitio habitual en la parte anterior
baja del cuello, lo que da por resultado falta de glándula tiroides o
glándula tiroides ectópica que funciona mal. La transferencia placentaria
hacia el embrión de anticuerpos bloqueadores contra receptor de TSH
desde una madre con tiroiditis de Hashimoto puede dar por resultado
agenesia de la glándula tiroides y cretinismo atirótico, pero por lo ge-
neral sólo causa hipotiroidismo transitorio. Los defectos hereditarios de
la biosíntesis de hormona tiroidea también pueden causar hipotiroidis-
mo y bocio neonatales. Otras causas posibles de hipotiroidismo neona-
tal son exposición a yoduros durante el embarazo, administración
de fármacos antitiroideos a la madre, o administración inadvertida de
yodo radiactivo para tirotoxicosis o cáncer tiroideo.
Los signos de hipotiroidismo en recién nacidos son dificultad
respiratoria, cianosis, ictericia, alimentación inadecuada, llanto ronco,
hernia umbilical, y retraso notorio de la maduración ósea. La epífisis
tibial proximal y la epífisis femoral distal están presentes en la mayo-
ría de los lactantes a término con un peso corporal de más de 2 500 g.
La falta de estas epífisis sugiere fuertemente hipotiroidismo. La intro-
ducción de pruebas de detección sistemáticas de recién nacidos para
TSH o T
4
en el mundo desarrollado ha sido un importante logro de
salud pública, porque el diagnóstico temprano puede prevenir retraso
mental permanente. Una gota de sangre obtenida mediante punción
del talón 24 a 48 h después del nacimiento se coloca sobre papel filtro
y se envía a un laboratorio central. Una T
4
sérica de menos de 6 μg/
dl o una TSH sérica de más de 25 mU/L es sugestiva de hipotiroi-
dismo neonatal. A continuación el diagnóstico puede confirmarse
al repetir las pruebas y al obtener evidencia radiográfica de edad ósea
retardada. Nótese que los lactantes eutiroideos hijos de madres hipo-
tiroideas que han recibido tratamiento insuficiente con levotiroxina
durante el embarazo no son hipotiroideos, pero pueden tener poten-
cial intelectual disminuido en etapas más avanzadas de la niñez, lo
que recalca la importancia de mantener a la madre en un estado euti-
roideo durante todo el embarazo.
B. Niños y adolescentes El hipotiroidismo en niños y adolescen-
tes se caracteriza por retraso del crecimiento y estatura baja, los signos
y síntomas típicos de hipotiroidismo observados en adultos (véase
más adelante), y rendimiento escolar variable pero por lo general en
declinación. Puede ocurrir pubertad precoz y quizás haya agranda-
miento de la silla turca debido a hiperplasia de células tirotropas hi-
pofisarias relacionada con producción aumentada de TSH.
C. Adultos En adultos, los datos comunes de hipotiroidismo mode-
rado a grave son fatigabilidad fácil; sensibilidad al frío; aumento de peso
(por lo general <4.540 a 9.080 kg [10 a 20 libras]); estreñimiento;
anormalidades menstruales, en especial menorragia, y calambres mus-
culares. Los datos físicos pueden incluir piel fría, áspera y reseca; cara y
manos abotagadas, voz ronca y reflejos lentos. La conversión reducida
de caroteno en vitamina A, y la concentración sanguínea aumentada de
caroteno, pueden impartir un color amarillento a la piel. Sin embargo,
muchos de los síntomas y signos, o todos, están disminuidos o no se
observan en pacientes con grados más leves de insuficiencia tiroidea.

1.
Signos cardiovasculares. El hipotiroidismo se manifiesta por
contracción ventricular alterada, bradicardia, y aumento de la re-
sistencia periférica, lo que da lugar a gasto cardiaco disminuido. El
electrocardiograma (ECG) puede revelar voltaje bajo de los com-
plejos QRS y de las ondas P y T, con mejoría en respuesta a la
terapia. Puede ocurrir agrandamiento cardiaco, debido en parte a
edema intersticial, tumefacción miofibrilar inespecífica, y dilata-
ción del ventrículo izquierdo, así como derrame pericárdico no
importante desde el punto de vista hemodinámico (figura 7-29).
El grado de derrame pericárdico puede determinarse fácilmente
por medio de ecocardiografía. Aunque el gasto cardiaco está redu-
cido, rara vez se notan insuficiencia cardiaca congestiva y edema
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214. 194 CAPÍTULO 7 Glándula tiroides
pulmonar. Hay controversias respecto a si el hipotiroidismo indu-
ce arteriopatía coronaria, pero la enfermedad de arteria coronaria
es más común en pacientes con hipotiroidismo, lo cual quizá se
relaciona con cifras aumentadas de colesterol total, colesterol de
LDL, y posiblemente otros factores aterogénicos no tradicionales,
como la lipoproteína A y la homocisteína. En pacientes con angi-
na de pecho, el hipotiroidismo puede proteger el corazón contra
el estrés isquémico, y la terapia de reemplazo puede agravar la
angina al aumentar el consumo miocárdico de oxígeno.

2.
Función pulmonar. En el adulto, el hipotiroidismo se caracteriza
por respiraciones lentas y superficiales, y por respuestas ventilato-
rias alteradas a la hipercapnia o hipoxia. La insuficiencia respirato-
ria es un problema importante en pacientes con coma mixedema-
toso (véase más adelante).

3.
Peristaltismo intestinal. El peristaltismo está notoriamente lenti-
ficado, lo que suscita estreñimiento crónico y en ocasiones impac-
tación fecal o íleo grave.

4.
Función renal. La función renal está alterada, con decremento del
índice de filtración glomerular y capacidad alterada para excretar
una carga de agua. Esto predispone al paciente hipotiroideo a hi-
ponatremia por intoxicación por agua si se administra agua libre
excesiva.

5.
Anemia. Hay al menos cuatro mecanismos que pueden contri-
buir a la anemia en pacientes con hipotiroidismo: 1) síntesis de
hemoglobina alterada como resultado de deficiencia de tiroxina;
2) deficiencia de hierro por aumento de la pérdida de dicho ele-
mento con la menorragia, así como absorción intestinal alterada
de hierro; 3) deficiencia de folato por alteración de la absorción
intestinal de ácido fólico, y 4) anemia perniciosa, con anemia
megaloblástica por deficiencia de vitamina B
12
. La anemia perni-
ciosa a menudo forma parte de una agrupación de enfermedades
autoinmunitarias, entre ellas hipotiroidismo debido a tiroiditis de
Hashimoto o autoinmunitaria relacionada con autoanticuerpos
contra la tiroides, anemia perniciosa vinculada con autoanticuer-
Derrame
Derrame
Pericardio
FIGURA 7–29
Arriba. Estudios radiográficos del tórax de un paciente con cardiomiopatía hipotiroidea. Izquierda. Antes de la terapia, que
muestra cardiomegalia pronunciada. Derecha. Seis meses después de la institución de terapia con tiroxina, el tamaño del corazón ha vuelto
a lo normal. (Reproducida, con autorización, de Reza MJ, Abbasi AS. Congestive cardiomyopathy in hypothyroidism. West J Med . 1975;123:228.)
Abajo. Ecocardiograma de una mujer de 29 años de edad con hipotiroidismo (A) antes y (B) después de dos meses de terapia con levotiroxina
sódica. Obsérvese la desaparición del derrame pericárdico luego de terapia con levotiroxina. (CW, pared torácica; RVW, pared del ventrículo derecho;
RVC, cavidad ventricular derecha; IVC, tabique interventricular; LVC, cavidad ventricular izquierda; PWLV, pared posterior del ventrículo izquierdo.)
Reproducida, con autorización, de Sokolow M, McIlroy MB. Clinical Cardiology. 4th ed. McGraw-Hill; 1986.
07Gardner(163-226).indd 19407Gardner(163-226).indd 194 26/8/11 17:22:3426/8/11 17:22:34ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

215. CAPÍTULO 7 Glándula tiroides 195
pos contra células parietales, diabetes mellitus relacionada con
autoanticuerpos contra células de los islotes, e insuficiencia renal
vinculada con autoanticuerpos contra las suprarrenales (síndro-
me de Schmidt [capítulo 2]). Estas enfermedades forman parte de
lo que se ha denominado el síndrome de insuficiencia poliglan-
dular.

6.
Sistema neuromuscular. Muchos pacientes se quejan de síntomas
atribuibles al sistema neuromuscular, incluso calambres muscula-
res intensos, parestesias y debilidad muscular.

7.
Sistema nervioso central. Los síntomas pueden incluir fatiga,
letargo e incapacidad para concentrarse, crónicos. Los pacientes
con hipotiroidismo por lo general están bastante plácidos pero
pueden estar gravemente deprimidos o incluso en extremo agita-
dos (locura mixedematosa).

8.
Sistema reproductor. El hipotiroidismo altera la conversión de
precursores de estrógeno hacia estrógenos, lo que da por resultado
secreción alterada de FSH y LH, y ciclos anovulatorios y esterili-
dad. Esto puede relacionarse con menorragia, que también puede
deberse, en parte, a función plaquetaria alterada. Los varones pue-
den tener decremento de la libido y disfunción eréctil.
Diagnóstico
La combinación de FT
4
sérica baja y TSH sérica alta es diagnóstica de
hipotiroidismo primario (figura 7-30). Las cifras séricas de T
3
son
variables y pueden estar dentro del rango normal. Generalmente, la
FT
4
sérica es normal o normal baja, y la TSH sérica está un poco alta,
situación que se denomina hipotiroidismo subclínico. Esto repre-
senta la forma más leve de hipotiroidismo, y es una consecuencia de
la relación de la retroacción muy sensible entre la tiroides y la hipófi-
sis. En estas circunstancias, un pequeño decremento de la producción
de hormona tiroidea por la tiroides, en el cual la concentración sérica
de T
4
aún está dentro del rango normal, suscita una concentración
sérica de pH que está alta, aunque por lo general es de menos de 10
mU/L. El hipotiroidismo subclínico por lo general se debe a tiroiditis
de Hashimoto subyacente, que puede confirmarse por medio de la
evaluación de los títulos de anticuerpos anti-TPO. En pacientes con
hipotiroidismo secundario o central, la FT
4
sérica estará baja, y la
TSH sérica estará baja o será normal, más que estar alta.
El paciente puede estar tomando hormona tiroidea (T
4
en table-
tas) cuando se le atiende por vez primera. Una glándula tiroides pal-
pable o agrandada, y un resultado positivo en la prueba para autoan-
ticuerpos contra la tiroides sugerirían tiroiditis de Hashimoto
subyacente, en cuyo caso debe continuarse la administración del me-
dicamento. En ausencia de anticuerpos antitiroideos, y si la indica-
ción para terapia es incierta, el medicamento se debe suspender du-
rante seis semanas y deben cuantificarse la FT
4
y la TSH. El periodo
de seis semanas de suspensión es necesario debido a la vida media
prolongada de la T
4
(siete días), y para permitir que la glándula hipó-
fisis se recupere después de un periodo prolongado de supresión. En
la figura 7-31 se nota el patrón de recuperación de la función tiroidea
después de supresión de T
4
. En individuos hipotiroideos, la TSH sé-
rica se torna alta a las 5 a 6 semanas y la FT
4
permanece subnormal,
mientras que ambas son normales después de seis semanas en indivi-
duos eutiroideos.
El cuadro clínico de mixedema desarrollado por completo general-
mente es bastante claro, pero los síntomas y signos de hipotiroidismo
leve o subclínico pueden ser muy sutiles o nulos. Esto ha llevado a la
recomendación por algunas organizaciones profesionales de que se
emprendan pruebas para detectar hipotiroidismo, especialmente en
grupos de alto riesgo, como las mujeres de edad avanzada en las cua-
les la prevalencia es alta (hasta 20% en mujeres >65 años de edad) y
en embarazadas, en las cuales el hipotiroidismo no tratado puede
causar resultados adversos en el niño.
A veces, los pacientes con hipotiroidismo se presentan con carac-
terísticas poco comunes: neurastenia con síntomas de calambres, pa-
restesias y debilidad musculares; anemia resistente a tratamiento; al-
teraciones de la función reproductora, incluso esterilidad, pubertad
retrasada o precoz, o menorragia; edema idiopático o derrames pleu-
ropericárdicos; retraso del crecimiento; constipación, rinitis o ron-
quera crónica debido a edema de la mucosa nasal o de las cuerdas
vocales, y depresión grave que progresa hacia inestabilidad emocional
o incluso psicosis paranoide manifiesta. En ancianos, el hipotiroidis-
mo puede estar presente con apatía y retraimiento, que a menudo se
atribuyen a senilidad (capítulo 23). En esos casos, la evaluación de la
función tiroidea con mediciones de la FT
4
y la TSH séricas confirma
o excluye hipotiroidismo como un factor precipitante.
Complicaciones
A. Coma mixedematoso El coma mixedematoso, una enferme-
dad en extremo rara, es la etapa terminal del hipotiroidismo no trata-
do (capítulo 24). Se caracteriza por debilidad, estupor, hipotermia,
hipoventilación, hipoglucemia e hiponatremia progresivos, y final-
mente puede dar por resultado choque y muerte. Ocurre con mayor
frecuencia durante el invierno en pacientes del sexo femenino de edad
avanzada con enfermedad pulmonar y vascular subyacente, y la mor-
talidad puede ser de más de 50%.
El paciente toma
hormona tiroidea
El paciente no toma
hormona tiroidea
FT
4
y TSH
séricas
FT
4
baja,
TSH alta
FT
4
baja,
TSH normal o baja
HIPOTIROIDISMO
PRIMARIO
HIPOTIROIDISMO
SECUNDARIO
Se suspende
la medicación
durante 6 semanas
FT
4
normal
TSH normal
EUTIROIDEO
FIGURA 7–30
Diagnóstico de hipotiroidismo.
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216. 196 CAPÍTULO 7 Glándula tiroides
El paciente (o un miembro de la familia si el paciente está coma-
toso) puede recordar enfermedad tiroidea previa, tratamiento con
yodo radiactivo o radioterapia en el área del cuello, o tiroidectomía.
El interrogatorio médico revela inicio gradual de letargo que progresa
hacia estupor o coma. El examen revela bradicardia e hipotermia
notoria, con temperatura corporal tan baja como de 24°C (75°F). El
paciente por lo general es una anciana obesa con piel amarillenta, voz
ronca, lengua grande, pelo delgado, ojos abotagados, íleo y reflejos
lentos. Puede haber signos de otras enfermedades, como neumonía,
infarto de miocardio, trombosis cerebral o sangrado gastrointestinal.
Pueden ocurrir crisis convulsivas, episodios de sangrado, hipocalce-
mia o hipercalcemia. Los indicios de laboratorio respecto al diagnós-
tico de coma mixedematoso son suero lactescente, caroteno sérico
alto, colesterol sérico alto, y aumento de la proteína en el líquido
cefalorraquídeo. Es posible que haya derrame pleural, pericárdico o
abdominal con contenido alto de proteína. Las pruebas séricas revelan
una FT
4
baja y TSH notoriamente alta. Los autoanticuerpos contra
la tiroides por lo general son fuertemente positivos, e indican tiroidi-
tis de Hashimoto subyacente. El ECG muestra bradicardia sinusal y
voltaje bajo. Si no hay estudios de laboratorio inmediatamente dispo-
nibles, lo cual suele suceder, el diagnóstico debe ser clínico.
La fisiopatología del coma mixedematoso comprende tres caracte-
rísticas principales: 1) retención de CO
2
e hipoxia; 2) desequilibrio
de líquido y electrólitos, y 3) hipotermia. La retención de CO
2
y la
hipoxia probablemente se deben en gran parte a depresión notoria
de las respuestas ventilatorias a la hipoxia y la hipercapnia, aunque
también pueden contribuir factores como obesidad, insuficiencia
cardiaca, íleo, inmovilización, neumonía, derrame pleural o perito-
neal, depresión del sistema nervioso central, y músculos débiles del
tórax. El deterioro del impulso ventilatorio a menudo es grave, y en
pacientes en coma mixedematoso casi siempre se necesita respiración
asistida. La terapia con hormona tiroidea en pacientes con mixedema
corrige la hipotermia y mejora la respuesta ventilatoria a la hipoxia.
La intoxicación por agua, debida a perfusión renal disminuida y de-
terioro de la depuración de agua libre, es la principal alteración de
líquidos y electrólitos. Esto causa hiponatremia y se maneja mejor
mediante restricción de agua libre. La hipotermia a menudo no se
reconoce, porque el termómetro clínico
común
sólo marca hasta
alrededor de 34°C (93°F); es necesario usar un termómetro que re-
gistre una escala más amplia para obtener lecturas exactas de la tem-
peratura corporal. El recalentamiento activo del cuerpo está contrain-
dicado, porque puede inducir vasodilatación y colapso vascular. Un
aumento de la temperatura corporal es una indicación útil de la efi-
cacia de la terapia con T
4
.
Los trastornos que pueden precipitar coma mixedematoso son
insuficiencia cardiaca, neumonía, o administración de fármacos se-
dantes o narcóticos a un paciente con hipotiroidismo grave. La insu-
ficiencia suprarrenal puede ocurrir ocasionalmente en relación con
coma mixedematoso, sea debido a deterioro funcional de la hipófisis
o a insuficiencia suprarrenal autoinmunitaria concurrente (síndrome
de Schmidt). Se recomienda terapia concomitante con glucocorti-
coide hasta que pueda documentarse función suprarrenal normal
mediante análisis de laboratorio. Tiene importancia diferenciar entre
coma mixedematoso debido a insuficiencia primaria de la glándula
tiroides, y el debido a insuficiencia hipofisaria (hipotiroidismo cen-
tral). En esta última situación, es esencial el reemplazo de glucocorti-
coide. Los indicios clínicos respecto a la presencia de enfermedad
hipofisaria son: un antecedente de amenorrea o impotencia, vello
púbico o axilar escaso, y colesterol sérico normal, y cifras séricas nor-
males o bajas de TSH. La CT o MRI puede revelar una silla turca
agrandada. El tratamiento del coma mixedematoso se describe más
adelante.
B. Hipotiroidismo y enfermedad del corazón En el pasado, el
tratamiento de pacientes con hipotiroidismo grave e insuficiencia
cardiaca, en particular arteriopatía coronaria, era muy difícil, porque
el reemplazo de levotiroxina a veces se relacionaba con exacerbación
de angina, insuficiencia cardiaca o infarto de miocardio. Ahora que se
dispone de bloqueadores beta-adrenérgicos, angioplastia coronaria e
12
8
4
0
0
10
20
40
0
30
90
150
SEM LLN
ULN
LLN
Eutiroideo (n = 6)
Hipotiroideo
T
4
(μg/dl) TSH basal (μU/ml)
3
(ng/dl)
0
01234 56
10
20
40
160
240
Semanas
ΔTSH (μU/ml) después de TRHT

FIGURA 7–31
Cambios de la respuesta de T
4
, T
3
, TSH y TRH des-
pués de supresión repentina de terapia con tiroxina supresora. Nótese
que en individuos eutiroideos la T
4
puede no volver a lo normal sino
hasta seis semanas después de la supresión de la terapia, y que la TSH
sérica nunca está alta. En pacientes hipotiroideos, la TSH puede estar
alta en etapas tan tempranas como dos semanas después de la supre-
sión de la terapia, y la respuesta de TRH es exagerada. (LLN, límite
normal inferior; ULN, límite normal superior). Reproducida, con
autorización, de Wood LC. Controversial questions in thyroid disease.
Workshop in the Thyroid, American Thyroid Association, Nov 1979,
adaptada de Vagenakis AG et al. Recovery of pituitary thyrotropic
function after withdrawal of prolonged thyroid suppression therapy.
N Engl J Med. 1975;293:681.)
07Gardner(163-226).indd 19607Gardner(163-226).indd 196 26/8/11 17:22:3526/8/11 17:22:35ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

217. CAPÍTULO 7 Glándula tiroides 197
intervención quirúrgica de derivación de arteria coronaria, los pacien-
tes hipotiroideos con arteriopatía coronaria pueden tratarse primero
médica o quirúrgicamente, y entonces toleran mejor la terapia de
reemplazo de tiroxina.
C. Hipotiroidismo y enfermedad neuropsiquiátrica El hipo-
tiroidismo a menudo se relaciona con depresión, que puede ser bas-
tante grave. Más rara vez, los pacientes con hipotiroidismo grave
pueden presentar confusión, paranoia o incluso manía (locura mixe-
dematosa). La investigación de pacientes admitidos a servicios psi-
quiátricos, con FT
4
y TSH séricas es una manera eficiente de identi-
ficar a estos pacientes, que suelen mostrar respuesta a la terapia con
T
4
sola o en combinación con agentes psicofarmacológicos. La efica-
cia de la terapia con T
4
en pacientes hipotiroideos deprimidos ha
dado lugar a la hipótesis de que la adición de T
3
o T
4
regímenes
psicoterapéuticos para depresión quizá sea útil en pacientes sin enfer-
medad tiroidea demostrable, pero este concepto ha sido difícil de
probar.
Tratamiento
A. Tratamiento del hipotiroidismo El hipotiroidismo se trata
con T
4
, que se encuentra disponible en forma pura y es estable y
económica. Dado que la T
4
se convierte en T
3
en los tejidos periféri-
cos, ambas hormonas quedan disponibles, aun cuando sólo se admi-
nistre una. La tiroides desecada ahora se considera obsoleta porque
contiene tanto T
4
como T
3
, y la triyodotironina (al igual que la lioti-
ronina) es insatisfactoria debido a su absorción rápida, vida media
breve, y efectos transitorios. La vida media de la T
4
es de alrededor de
siete días, de modo que sólo necesita administrarse una vez al día. Se
absorbe bien, y la concentración en sangre se vigila con facilidad al
verificar las concentraciones de FT
4
y las cifras séricas de TSH. Las
concentraciones de T
4
y T
3
son estables durante todo el día, aunque
hay un incremento leve de las cifras de T
4
libre varias horas después
de que se toma la medicación; esto no es importante en clínica.
B. Dosificación de levotiroxina Las dosis de reemplazo de T
4
en
adultos varía de 0.05 a 0.2 mg/día, con una media de alrededor de
0.125 mg/día. La dosis de T
4
varía de acuerdo con la edad y el peso
corporal del paciente (cuadro 7-7). Debido al metabolismo de T
4
más
rápido, los lactantes y niños de corta edad requieren una dosis sor-
prendentemente alta de T
4
en comparación con los adultos. En adul-
tos, la dosis de reemplazo media de T
4
es de aproximadamente 1.7
μg/kg/día (0.8 μg/libra/día). En adultos de edad avanzada, la dosis de
reemplazo por lo general es más baja, de alrededor de 1.6 μg/kg/día
(0.7 μg/libra/día). Para la supresión de TSH en pacientes después de
tiroidectomía por cáncer tiroideo, la dosis promedio de T
4
es de alre-
dedor de 2.2 μg/kg/día (1 μg/libra/día). En la mayoría de los pacien-
tes con hipotiroidismo, es posible empezar el tratamiento con el re-
querimiento de dosis estimado completo. Luego de 4 a 6 semanas, la
dosis final se ajusta con base en la concentración sérica de TSH. El
objetivo es normalizar la TSH sérica, lo cual típicamente es de 0.5 a
4 mU/L. En pacientes de edad avanzada o aquellos con enfermedad
cardiaca subyacente, es mejor empezar con dosis bajas de T
4
(p. ej.,
0.025 mg al día), y aumentar la dosis a intervalos de 4 a 6 semanas
con base en las mediciones de TSH sérica. Los estados de malabsor-
ción, o la administración concurrente de productos de soya, antiáci-
dos con hidróxido de aluminio, resinas de unión a ácidos biliares
como la colestiramina y el colestipol, complementos de calcio, sucral-
fato, o compuestos de hierro, disminuyen la absorción de T
4
. En estos
pacientes, la T
4
debe administrarse antes del desayuno, cuando el es-
tómago está vacío, y los otros compuestos deben tomarse 4 h más
tarde. Otros fármacos, como el medicamento anticonvulsivo carba-
mazepina, pueden aumentar los requerimientos de hormona tiroidea
al incrementar el metabolismo de T
4
. Los inhibidores de la bomba de
protones, como el omeprazol, también pueden alterar la absorción
de T
4
, posiblemente al disminuir el ácido gástrico, pero los datos al
respecto son contradictorios. El reemplazo de estrógeno puede au-
mentar los requerimientos de T
4
al incrementar la unión de T
4
libre
a la TBG, mientras que la terapia con andrógeno tiene el efecto
opuesto. La T
4
tiene una vida media suficientemente prolongada
(siete días), de modo que si el paciente es incapaz de tomar medica-
mentos por vía oral durante algunos días, la omisión de la terapia con
T
4
no será perjudicial. Si un paciente hospitalizado se está manejando
mediante terapia por vía parenteral sostenida, la dosis parenteral de
T
4
es de alrededor de 75 a 80% de la dosis por vía oral habitual.
C. Tratamiento del coma mixedematoso El coma mixedema-
toso es una urgencia médica aguda y debe tratarse en la unidad de
cuidado intensivo. Es necesario vigilar con regularidad los gases en
sangre, y por lo general se requieren intubación y ventilación mecáni-
ca. Deben buscarse enfermedades relacionadas, como infecciones o
insuficiencia cardiaca, y tratarlas de manera apropiada. Los líquidos
por vía intravenosa deben administrarse con precaución, y se evitará
el ingreso excesivo de agua libre. Dado que los pacientes con coma
mixedematoso pueden absorber los fármacos de manera inadecuada,
es indispensable administrar la T
4
por vía intravenosa. Estos pacientes
tienen disminución corporal total notoria de T
4
, y deben recibir una
dosis de saturación inicial de 300 a 400 μg por vía intravenosa, segui-
dos por 80% de la dosis de reemplazo completa calculada, por vía
intravenosa, a diario. El manejo de pacientes con enfermedad cardia-
ca conocida o sospechada se describe más adelante. Si después de al-
gunos días la respuesta clínica ha sido subóptima, algunos expertos
recomiendan añadir T
3
por vía intravenosa al régimen a una dosis de
5 μg cada 6 h. Las pautas clínicas para mejoría son un aumento de la
temperatura corporal y el regreso de la función cerebral y respiratoria
normal. Es necesario considerar la posibilidad de insuficiencia supra-
renal concomitante (debida a enfermedad suprarrenal autoinmunita-
ria o insuficiencia hipofisaria), y excluirla con una prueba de estimu-
lación con cosintropina (capítulo 9). Entonces debe administrarse
apoyo suprarrenal completo (p. ej., hemisuccinato de hidrocortisona,
100 mg por vía intravenosa), seguido por 50 mg por vía intravenosa
cada 6 h, con disminución lenta y progresiva de la dosis en el trans-
CUADRO 7–7
Dosis de reemplazo de levotiroxina.
Edad Dosis de levotiroxina (μg/kg/día)
0 a 6 meses 10 a 15
7 a 11 meses 6 a 8
1 a 5 años 5 a 6
6 a 10 años 4 a 5
11 a 20 años 1 a 3
Adulto 1 a 2
Adaptado y modificado, con autorización, de Foley TP Jr. Congenital hypothyroidism. En
Braverman LE, Utiger RD: Werner and Ingbar’s The Thyroid. 7th ed. Lippincott; 1996.
07Gardner(163-226).indd 19707Gardner(163-226).indd 197 26/8/11 17:22:3526/8/11 17:22:35ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

218. 198 CAPÍTULO 7 Glándula tiroides
curso de siete días. Puede no darse apoyo suprarrenal si el cortisol
plasmático antes del tratamiento es de 20 μg/dl o más, o si los resul-
tados de una prueba de estimulación con cosintropina están dentro
de límites normales. Cuando se administra T
4
por vía intravenosa en
dosis grandes, hay un riesgo inherente de precipitar angina, insufi-
ciencia cardiaca o arritmias en pacientes de edad avanzada con arte-
riopatía coronaria subyacente.
Durante cierto tiempo, la tasa de mortalidad por coma mixedema-
toso fue de alrededor de 80%. El pronóstico ha mejorado tremenda-
mente como resultado de reconocimiento de la importancia de la
respiración mecánica asistida y el uso de T
4
por vía intravenosa. En
la actualidad el resultado probablemente depende de qué tan bien
pueden manejarse las comorbilidades subyacentes y las consecuencias
del hipotiroidismo grave.
D. Mixedema con cardiopatía En pacientes de edad avanzada
—en particular aquellos con enfermedad cardiovascular conocida—
es prudente empezar el tratamiento poco a poco. La T
4
se administra
en una dosificación de 0.025 mg/día durante 2 a 4 semanas; se au-
mentan 0.025 mg cada 2 a 4 semanas hasta alcanzar una dosis diaria
de 0.075 mg; esta dosis se continúa durante alrededor de seis sema-
nas. A continuación se mide la TSH sérica y se ajusta la dosificación
en consecuencia. Típicamente se requieren de 2 a 4 meses para que
un paciente llegue a equilibrio con dosificación completa. En algunos
enfermos, el corazón es muy sensible a la concentración de T
4
circu-
lante, y si aparece angina de pecho o arritmia cardiaca, es esencial
reducir la dosis de T
4
de inmediato.
Efectos adversos de la terapia con T
4
No hay casos reportados de alergia a la T
4
pura, aunque es posible que
un paciente presente una alergia al colorante o a algún componente de
la tableta. Los principales efectos tóxicos de la sobredosificación de T
4

son síntomas y signos de hipertiroidismo. Las palpitaciones son el
síntoma cardiaco tirotóxico más común, y pueden ocurrir arritmias,
en particular taquicardia o fibrilación auricular paroxística. El insom-
nio, el temblor, la inquietud y el calor excesivo también pueden ser
problemáticos. El simple hecho de omitir las dosis diarias de T
4
duran-
te tres días y después reducir la dosificación corregirá el problema.
La resorción ósea aumentada y la osteoporosis se han relacionado
con hipertiroidismo de larga evolución, y aparecerán también en
mujeres posmenopáusicas tratadas en exceso de manera crónica con
T
4
. Esto puede evitarse mediante vigilancia regular y al mantener
concentraciones séricas normales de TSH en pacientes que están reci-
biendo terapia de reemplazo a largo plazo. En sujetos que reciben
terapia supresora de TSH para cáncer tiroideo, si la concentración
sérica de FT
4
se mantiene dentro del límite normal superior —inclu-
so si la TSH está suprimida— los efectos adversos de la terapia con
T
4
sobre los huesos serán mínimos (capítulo 23). Además, la adminis-
tración concomitante de estrógeno o bifosfonatos a mujeres posme-
nopáusicas que están recibiendo terapia con T
4
en dosis altas, mini-
miza la resorción ósea.
Evolución y pronóstico
La evolución del hipotiroidismo no tratado consiste en deterioro
lento, lo que en potencia lleva finalmente a coma mixedematoso y
muerte. Aun así, con tratamiento apropiado, el pronóstico a largo
plazo es excelente. Como consecuencia de la vida media prolongada
(siete días) de la T
4
, se requiere tiempo para establecer equilibrio en
una dosis fija. Por lo tanto, tiene importancia vigilar la FT
4
y la TSH
séricas cada 4 a 6 semanas hasta que se alcance un equilibrio. A partir
de entonces, la FT
4
y la TSH pueden vigilarse una vez cada 6 a 12
meses. La dosis de T
4
se aumenta alrededor de 50% en la mayoría de
las mujeres durante el embarazo; los mayores incrementos de la dosi-
ficación se realizan en mujeres que tienen menor reserva tiroidea (esto
es, en mujeres en quienes se ha practicado una tiroidectomía o
que han recibido terapia con yodo radiactivo). Los pacientes de
edad avanzada metabolizan la T
4
más lentamente, y es probable que
la dosis tenga que disminuirse de manera gradual con la edad (capí-
tulo 23).
HIPERTIROIDISMO Y TIROTOXICOSIS
La tirotoxicosis es el síndrome clínico que se produce cuando los te-
jidos quedan expuestos a concentraciones altas de hormonas tiroideas
circulantes. Da por resultado aceleración generalizada de procesos
metabólicos. La tirotoxicosis casi siempre se debe a hiperactividad de
la glándula tiroides, o hipertiroidismo. En ocasiones, la tirotoxicosis
puede deberse a otras causas, como ingestión excesiva de hormona
tiroidea o, muy rara vez, secreción excesiva de hormonas tiroideas a
partir de un tumor ovárico (estruma ovárico). El cuadro 7-8 lista las
diversas formas de tirotoxicosis; estos síndromes se comentarán indi-
vidualmente a continuación.
1. BOCIO TÓXICO DIFUSO
(ENFERMEDAD DE GRAVES)
La enfermedad de Graves es la forma más común de tirotoxicosis. Las
mujeres quedan afectadas alrededor de cinco veces más comúnmente
que los varones. La enfermedad puede ocurrir a cualquier edad, con
una incidencia máxima en el grupo de 20 a 40 años (véase antes la
sección sobre Autoinmunidad tiroidea). El síndrome consta de uno o
más de los datos que siguen: 1) tirotoxicosis; 2) bocio; 3) oftalmopa-
tía (exoftalmos), y 4) dermopatía (mixedema pretibial).
Etiología
La enfermedad de Graves en la actualidad se considera una enferme-
dad autoinmunitaria de origen desconocido. Hay una fuerte predis-
posición familiar, alrededor de 15% de los pacientes con enfermedad
de Graves tiene un familiar cercano con el mismo trastorno, y aproxi-
madamente 50% de los familiares de pacientes con enfermedad de
Graves tiene autoanticuerpos circulantes contra la tiroides. Hay una
CUADRO 7–8
Enfermedades o estados relacionados
con tirotoxicosis.
1. Bocio tóxico difuso (enfermedad de Graves)
2. Adenoma tóxico (enfermedad de Plummer)
3. Bocio multinodular tóxico
4. Tiroiditis subaguda
5. Tiroiditis “silenciosa”
6. Tirotoxicosis facticia
7. Formas raras de tirotoxicosis: estruma ovárico, carcinoma tiroideo
metastásico (folicular), mola hidatidiforme, tirotoxicosis por hambur-
guesas, tumor hipofisario secretor de TSH, resistencia hipofisaria a la
T
3
y T
4
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219. CAPÍTULO 7 Glándula tiroides 199
concordancia mucho más alta de enfermedad de Graves en gemelos
monocigóticos en comparación con la que se observa en gemelos di-
cigóticos, y puesto que la tasa de concordancia en gemelos monoci-
góticos es de mucho menos de 100%, debe haber factores ambienta-
les que también participan. Los desencadenantes ambientales
propuestos comprenden estrés, consumo de tabaco, infección y expo-
sición a yodo. El estado posparto, que puede relacionarse con aumen-
to de la función inmunitaria, también puede desencadenar enferme-
dad de Graves en mujeres susceptibles desde el punto de vista
genético.
Patogenia
En la enfermedad de Graves, los linfocitos T quedan sensibilizados a
antígenos dentro de la glándula tiroides, y estimulan linfocitos B para
que sinteticen anticuerpos contra estos antígenos (capítulo 2; véanse
también la sección Autoinmunidad tiroidea, antes, y la figura 7-32).
Un anticuerpo de ese tipo se dirige contra el receptor de TSH en la
membrana celular tiroidea, lo que estimula el crecimiento de la glán-
dula tiroides y la función de la misma. El anticuerpo se llama anti-
cuerpo estimulante de la tiroides (TSAb), o inmunoglobulina estimu-
lante de la tiroides (TSI). La presencia de este anticuerpo circulante
guarda correlación positiva con enfermedad activa y con recaída de la
enfermedad después de terapia con fármacos antitiroideos. Hay una
predisposición genética subyacente, pero no está claro qué desencade-
na el comienzo inicial del hipertiroidismo. Algunos factores que
pueden incitar la respuesta inmunitaria propia de la enfermedad de
Graves son: 1) embarazo, en particular el periodo posparto; 2) el ex-
ceso de yoduro, particularmente en áreas geográficas en las cuales hay
deficiencia de yoduro, donde la falta de este último puede mantener
a raya una enfermedad de Graves latente; 3) interferón alfa, quizás al
modificar la capacidad de respuesta inmunitaria; 4) infecciones virales
o bacterianas, y 5) estrés psicológico. La patogenia de la oftalmopatía
puede comprender linfocitos citotóxicos (células asesinas) y anticuer-
pos citotóxicos sensibilizados a un antígeno común como el receptor
de TSH que se encuentra en fibroblastos orbitarios, músculo orbita-
rio y tejido tiroideo (figura 7-32). Las citocinas provenientes de estos
linfocitos sensibilizados pueden causar activación y proliferación de
fibroblastos y preadipocitos orbitarios, lo que da como resultado au-
mento de las cantidades de grasa y glucosaminoglucanos retroorbita-
rios, así como tumefacción de los músculos extraoculares, producien-
do proptosis (protrusión) de los globos oculares y diplopía, así como
enrojecimiento, congestión y edema conjuntival y periorbitario (of-
talmopatía u orbitopatía relacionada con la tiroides). Por razones que
no están claras, el tabaquismo es un potente factor de riesgo para la
aparición de oftalmopatía relacionada con la tiroides.
La patogenia de la dermopatía tiroidea (mixedema pretibial) (figu-
ra 7-33) y la rara inflamación subperióstica en las falanges de las
manos y los pies (osteopatía o acropaquia tiroidea) (figura 7-34) tam-
bién pueden comprender la estimulación de fibroblastos en estas
ubicaciones por citocinas de linfocitos. Muchos síntomas de tirotoxi-
cosis sugieren un estado de exceso de catecolamina, incluso taquicar-
dia, temblor, sudoración, asinergia oculopalpebral y mirada fija, sin
embargo, las concentraciones circulantes de adrenalina y noradrena-
lina son normales o bajas; así, en la enfermedad de Graves el cuerpo
Antígeno de fibroblasto orbitario
tiroideo común (TSH-R)
Órbita
Ab citotóxico
Antígenos orbitarios
TSI, Tg Ab, TPO Ab
B
T
H
T
C
T
S
Ag tiroideo
Tiroides
FIGURA 7–32
Una teoría de la patogenia de la enfermedad de
Graves. Hay un defecto de los linfocitos T supresores (T
S
) que permite
que los linfocitos T auxiliares (T
H
) estimulen linfocitos B (B) para que sin-
teticen autoanticuerpos antitiroideos. La inmunoglobulina estimulante
de la tiroides (TSI) es la fuerza impulsora para la tirotoxicosis. Los proce-
sos inflamatorios en los músculos orbitarios pueden deberse a sensibili-
zación de linfocitos T citotóxicos (T
C
) o células asesinas, a antígenos
orbitarios en asociación con anticuerpos citotóxicos. La tiroides y los
ojos están enlazados por un antígeno común, el TSH-R, que se encuen-
tra en células foliculares tiroideas y fibroblastos orbitarios. No está claro
qué desencadena esta cascada inmunitaria. (Tg Ab, anticuerpo antitiro-
globulina; TPO Ab, tiroperoxidasa o anticuerpo microsomal; Ag, antíge-
no; Ab, anticuerpo.)
FIGURA 7–33
Dermopatía de enfermedad de Graves. Se nota en-
grosamiento notorio de la piel sobre el área pretibial. El engrosamiento
a veces se extiende en dirección descendente sobre el tobillo y la cara
dorsal del pie, pero casi nunca por arriba de la rodilla.
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220. 200 CAPÍTULO 7 Glándula tiroides
parece tener sensibilidad aumentada a las catecolaminas. Esto puede
deberse en parte a incremento (mediado por hormona tiroidea) de
receptores beta-adrenérgicos unidos a membrana en diversos tejidos.
Datos clínicos
A. Síntomas y signos En individuos más jóvenes, las manifesta-
ciones comunes comprenden palpitaciones, nerviosismo, fatigabili-
dad fácil, hipercinesia, diarrea, sudoración excesiva, intolerancia al
calor, y preferencia por el frío. A menudo hay pérdida de peso notoria
sin pérdida del apetito. Comúnmente ocurren agrandamiento de la
tiroides, signos oculares de tirotoxicidad (véase más adelante) y taqui-
cardia leve. La debilidad muscular y la pérdida de masa muscular
pueden ser tan acentuadas que el paciente no puede levantarse de una
silla sin ayuda. En niños hay crecimiento rápido con maduración ósea
acelerada. En pacientes de más de 60 años de edad predominan las
manifestaciones cardiovasculares y miopáticas, las molestias de pre-
sentación más comunes son palpitaciones, disnea de esfuerzo, tem-
blor, nerviosismo y pérdida de peso (capítulo 23).
Werner ha clasificado los signos oculares de la enfermedad de Gra-
ves como se muestra en el cuadro 7-9; esta clasificación es útil para
describir la extensión de la afección ocular. Empero, no es útil para vi-
gilar el proceso de la enfermedad, porque una clase no necesariamen-
te progresa hacia la siguiente. La clase 1 comprende retracción de los
párpados superiores relacionada con tirotoxicosis activa y por lo gene-
ral se resuelve de manera espontánea cuando la tirotoxicosis se contro-
la satisfactoriamente. La retracción de los párpados puede observarse
en cualquier forma de tirotoxicosis, porque se debe a estimulación
adrenérgica del párpado superior. Las clases 2 a 6 representan enfer-
medad infiltrativa verdadera que afecta los músculos y tejidos orbi-
tarios, y son específicas para enfermedad de Graves. La clase 2 se ca-
racteriza por afección de tejido blando con edema periorbitario,
congestión o enrojecimiento, y edema de la conjuntiva (quemosis). La
clase 3 consta de proptosis según se mide con el exoftalmómetro de
Hertel; este instrumento consta de dos prismas con una escala mon-
tada en una varilla. Los prismas se colocan en los rebordes orbitarios
laterales, y la distancia desde el reborde orbitario hasta la parte ante-
rior de la córnea se mide en la escala (figura 7-35). Los límites norma-
les superiores de acuerdo con la raza se listan en la nota al pie del
cuadro 7-9. La clase 4 consta de afección de músculos extraoculares,
que típicamente se debe a fibrosis y falta de relajación muscular, lo que
limita la función del músculo antagonista. El recto inferior es el múscu-
lo más comúnmente afectado en el proceso infiltrativo. Al no relajarse
normalmente, la limitación de la mirada hacia arriba es el signo más
común en pacientes con afección de músculos oculares. El siguiente
músculo más comúnmente afectado es el recto medial, lo que altera la
mirada lateral. La clase 5 se caracteriza por afección corneal (querati-
tis) debida a incapacidad para cerrar los ojos por completo. La clase 6
es una pérdida de la visión por afección del nervio óptico, probable-
mente debido a isquemia del nervio por compresión de los músculos
extraoculares agrandados circundantes. Como se mencionó, la oftal-
mopatía tiroidea se debe a infiltración de fibroblastos orbitarios y de
los músculos extraoculares con linfocitos, y líquido de edema debido
a una reacción inflamatoria. La órbita es un cono encerrado por
hueso, y la tumefacción de los músculos extraoculares dentro de este
espacio cerrado causa proptosis del globo y alteración del movimiento
muscular, lo que da por resultado diplopía. El agrandamiento del
músculo ocular puede demostrarse mediante ecografía o CT orbitaria,
o MRI (figura 7-36). Si bien sólo alrededor de una tercera parte de los
pacientes tiene afección ocular en clínica, en más de 90% pueden
detectarse músculos agrandados mediante estudios de imágenes.
La dermopatía tiroidea consta de engrosamiento de la piel, en
particular sobre la parte baja de la tibia, debido a acumulación de
glucosaminoglucanos (figura 7-33). Es relativamente rara; ocurre en
FIGURA 7–34
Radiografía de la mano de un paciente con osteopa-
tía tiroidea. Nótese el importante engrosamiento perióstico de las falan-
ges proximales.

FIGURA 7–35
Exoftalmómetro de Hertel.
CUADRO 7–9
Clasificación de los cambios oculares
en la enfermedad de Graves.
Clase Definición
0
1
2
3
4
5
6
Ningún signo o síntoma
Sólo signos, no síntomas (signos limitados a retracción del
párpado superior, mirada fija, asinergia oculopalpebral)
Afección de tejido blando (síntomas y signos)
Proptosis (medida con el exoftalmómetro de Hertel)
a
Afección de músculo extraocular
Afección corneal
Pérdida de la vista (afección del nervio óptico)
a
Límites superiores de lo normal de acuerdo con la raza: blanca, asiática, 20 mm; negra,
22 mm. El aumento de la proptosis de 3 a 4 mm es afección leve; 5 a 7 mm, afección
moderada, y más de 8 mm, afección grave. Otras clases pueden clasificarse por grados
de modo similar como leve, moderada o grave.
Reproducido, con autorización, de Werner SC. Classification of the eye changes of
Graves’ disease. J Clin Endocrinol Metab. 1969; 29:782 y 1977;44:203.
07Gardner(163-226).indd 20007Gardner(163-226).indd 200 26/8/11 17:22:3526/8/11 17:22:35ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

221. CAPÍTULO 7 Glándula tiroides 201
alrededor de 2 a 3% de los pacientes con enfermedad de Graves. Por
lo general se relaciona con oftalmopatía importante y con un título
sérico muy alto de TSAb. La piel está notoriamente engrosada, con
una superficie en cáscara de naranja, y no puede tomarse entre los
dedos. A veces la dermopatía afecta toda la pierna, y puede extender-
se hasta los pies. Finalmente, la afección ósea (osteopatía o acropaquia
tiroidea), con formación de hueso subperióstico e hinchazón, es en
particular evidente en los huesos metacarpianos (figura 7-34) como
dedos de las manos hipocráticos, este también es un dato relativamen-
te raro. Un dato más común en la enfermedad de Graves es la separa-
ción entre las uñas y los lechos ungueales de las manos (onicólisis o
uñas de Plummer), probablemente causado por crecimiento rápido
de las uñas (figura 7-37).
B. Datos de laboratorio En la figura 7-38 se resumen los datos
de laboratorio en el hipertiroidismo. La combinación de una FT
4
alta
y TSH suprimida hace el diagnóstico de hipertiroidismo. Un 5% de
los enfermos tiene concentración normal de FT
4
, pero alta de T
3
sé-
rica, una situación que se denomina tirotoxicosis por T
3
. Asimismo,
la enfermedad de Graves muy leve puede dar por resultado concen-
traciones séricas de FT
4
y T
3
que están dentro del rango normal pero
que están suficientemente altas como para llevar a supresión de la
concentración sérica de TSH, una situación denominada hipertiroi-
dismo subclínico. Si hay aumento tanto de la FT
4
como de la TSH,
y la RAIU también está alta, se considera la presencia de un tumor
hipofisario secretor de TSH o síndromes de resistencia generalizada o
hipofisario. Los pacientes muy graves pueden tener concentración
sérica baja de TSH, pero también tienen cifras séricas bajas de FT
4
y
T
3
(el llamado síndrome del eutiroideo enfermo).
En la enfermedad llamada hipertiroxinemia disalbuminémica
familiar, hay una albúmina anormal en el suero, que se une de pre-
ferencia a T
4
pero no a T
3
. Esto da lugar a aumento de la T
4
y de FT
4
I
séricas, y a menudo de la T
4
libre cuando se mide mediante ensayos
de T
4
libre análogos clínicos habituales, pero la T
4
libre por lo general
es normal mediante métodos de diálisis de equilibrio, al igual que la
T
3
y la TSH séricas. Es importante diferenciar entre este estado euti-
roideo e hipertiroidismo verdadero. Además de la ausencia de datos
clínicos de hipertiroidismo, una concentración sérica normal de T
3
y
normal de TSH excluye hipertiroidismo.
Si hay signos oculares, el diagnóstico de enfermedad de Graves
puede hacerse sin más análisis. En ausencia de signos oculares, y si el
paciente es hipertiroideo con bocio o sin él, debe efectuarse una prue-
ba de RAIU. Una captación alta es típica de enfermedad de Graves.
En contraste, se observa captación baja en pacientes con varias formas
de hipertiroidismo que se resuelve de manera espontánea, como en la
tiroiditis subaguda o la tiroiditis silenciosa también llamada tiroiditis
posparto (véase más adelante). También se encuentra captación baja
de yodo radiactivo en pacientes que reciben una carga de yodo o que
están en terapia con T
4
—o, rara vez, en asociación con estruma ová-
rico en el cual hay tejido tiroideo ectópico dentro de un teratoma
ovárico—. Los autoanticuerpos contra la tiroides —contra tiroglobu-
lina y TPO— por lo general están presentes en el suero tanto en la
enfermedad de Graves como en la tiroiditis silenciosa, una variante de
la tiroiditis de Hashimoto, pero los antiTSH son relativamente espe-
cíficos para la enfermedad de Graves. Esto puede ser una prueba
diagnóstica útil en el paciente que se presenta con exoftalmos unila-
teral o bilateral sin signos obvios o manifestaciones de laboratorio de
enfermedad de Graves (la llamada “enfermedad de Graves eutiroi-
dea”). La gammagrafía con
123
I o con tecnecio es útil para evaluar el
tamaño de la glándula, así como la presencia de nódulos calientes o
fríos. La CT y la MRI de las órbitas revelan agrandamiento de los
músculos extraoculares en la mayoría de los pacientes con enferme-
dad de Graves, incluso cuando no hay evidencia clínica de oftalmo-
patía. En pacientes con oftalmopatía clínica, el agrandamiento de los
músculos orbitarios puede ser notorio (figura 7-36).
Otras presentaciones
La enfermedad de Graves a veces se presenta de una manera poco
común o atípica, en cuyo caso el diagnóstico puede no ser obvio. La
atrofia notoria de músculos puede sugerir miopatía grave que debe
diferenciarse de un trastorno neuromuscular primario. La parálisis
periódica tirotóxica por lo general ocurre en varones asiáticos y se
presenta con un ataque repentino de parálisis facial e hipopotasemia
debidas a un desplazamiento de K
+
dentro de la célula. La parálisis
por lo general desaparece de manera espontánea y puede prevenirse
mediante complementos de K
+
y bloqueo beta-adrenérgico. La enfer-
medad se cura mediante tratamiento apropiado de la tirotoxicosis
(capítulo 24). Los pacientes con enfermedad tirocardiaca, en especial

FIGURA 7–36
CT orbitaria en un paciente con oftalmopatía grave
e insuficiencia visual. Note el importante agrandamiento de los múscu-
los oculares en posición posterior, con compresión del nervio óptico en
el vértice del cono orbitario.
FIGURA 7–37
La onicólisis (separación de la uña desde su lecho)
en la enfermedad de Graves por lo general se resuelve de manera es-
pontánea a medida que el paciente mejora.
07Gardner(163-226).indd 20107Gardner(163-226).indd 201 26/8/11 17:22:3626/8/11 17:22:36ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

222. 202 CAPÍTULO 7 Glándula tiroides
los de más de 60 años de edad, se presentan principalmente con sín-
tomas de afección cardiaca —en particular fibrilación auricular resis-
tente a tratamiento, insensible a la digoxina— o con insuficiencia
cardiaca de gasto alto. Alrededor de 50% de estos pacientes no tiene
evidencia de enfermedad cardiaca subyacente, y los problemas del
corazón se curan mediante tratamiento de la tirotoxicosis. Algunos
pacientes de edad avanzada se presentan con pérdida de peso, bocio
pequeño, fibrilación auricular lenta y depresión grave, con ninguna
de las características clínicas de reactividad aumentada de catecolami-
nas; estos pacientes plácidos tienen tirotoxicosis apática. Finalmente,
algunas mujeres jóvenes pueden presentarse con amenorrea o esterili-
dad como el síntoma primario. En todas estas circunstancias, el diag-
nóstico de hipertiroidismo por lo general puede efectuarse con base
en los estudios clínicos y de laboratorio antes descritos.
Complicaciones
La crisis tirotóxica (tormenta tiroidea) es la exacerbación aguda de
todos los síntomas y signos de tirotoxicosis; a menudo se presenta
como un síndrome cuya gravedad puede poner en peligro la vida
(capítulo 24). En ocasiones, la tormenta tiroidea puede ser leve y
presentarse simplemente como una reacción febril inexplicable des-
pués de intervención quirúrgica tiroidea en un paciente que se ha
preparado de manera inadecuada. Más comúnmente, ocurre en una
forma más grave después de una operación, terapia con yodo radiac-
tivo o parto, en un paciente con tirotoxicosis controlada de manera
insatisfactoria —o durante una enfermedad o trastorno grave y estre-
sante, como diabetes no controlada, traumatismo, infección aguda,
reacción grave a fármacos, o infarto de miocardio—. Las manifesta-
ciones clínicas de la tormenta tiroidea son hipermetabolismo notorio
y respuesta adrenérgica excesiva. La fiebre varía de 38 a 41°C, y se
relaciona con rubor y sudoración. Hay taquicardia notoria, a menudo
con fibrilación auricular y presión del pulso alta; en ocasiones ocurre
insuficiencia cardiaca. Los síntomas del sistema nervioso central son
agitación, inquietud, delirio notorios y coma. Los síntomas gastroin-
testinales son náusea, vómito, diarrea e ictericia. Un resultado mortal
se relaciona con insuficiencia cardiaca y choque.
En una época se creyó que la tormenta tiroidea se debía a libera-
ción o descarga repentina de T
4
y T
3
almacenadas, desde la glándula
tirotóxica. Empero, estudios cuidadosos han revelado que las concen-
traciones séricas de T
4
y T
3
en pacientes con tormenta tiroidea no
necesariamente son más altas que en pacientes tirotóxicos sin esta
afección. No hay evidencia de que la tormenta tiroidea se deba a
producción excesiva de T
3
. Asimismo, en la tirotoxicosis, el número
de sitios de unión adrenérgicos para catecolaminas aumenta, de modo
que los tejidos cardiaco y nervioso tienen aumento de la sensibilidad
a catecolaminas circulantes. Además, hay unión disminuida a TBG
con aumento adicional de la T
3
y T
4
libres. Una teoría es que en estas
circunstancias, con sitios de unión aumentados disponibles para cate-
colaminas, una enfermedad, infección o estrés quirúrgico agudo des-
encadenan un
torrente
de catecolaminas que, en asociación con cifras
altas de T
4
y T
3
libres, precipita el problema agudo.
FT
4
y TSH
Hipertiroidismo
Signos
oculares
No hay signos
oculares
No hay bocio, o
bocio pequeño
Bocio
uninodular o
multinodular
sin signos
oculares
Tumor hipofisario
secretor de TSH
GRTH
PRTH
T
3
BajaAlta
BajaAlta
Síndrome del
eutiroideo
enfermo
Fármacos:
dopamina,
corticosteroides
Enfermedad
de Graves
temprana
Bocio nodular
tóxico
Adenoma tóxico
o bocio
multinodular
tóxico
Hipertiroidismo subclínico
por lo general debido a
tratamiento con levotiroxina,
enfermedad de Graves leve,
un bocio multinodular
tóxico leve
Enfermedad
de Graves
Enfermedad
de Graves
Coriocarcinoma
Hipertiroidismo que se resuelve espontáneamente:
Tiroiditis subaguda
Tiroiditis “silenciosa”
Enfermedad de Graves o bocio nodular tóxico en paciente cargado con yodo
Tratamiento con levotiroxina
Raro: estruma ovárico
Captación
de
123
I
FT
4
, TSHFT
4
, TSH FT
4
N, TSH
Normal
FIGURA 7–38
Análisis de laboratorio útiles en el diagnóstico diferencial de hipertiroidismo (véanse los detalles en el texto).
07Gardner(163-226).indd 20207Gardner(163-226).indd 202 26/8/11 17:22:3626/8/11 17:22:36ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

223. CAPÍTULO 7 Glándula tiroides 203
La característica diagnóstica clínica más notoria de la crisis tiro-
tóxica es la hiperpirexia fuera de proporción con otros datos. Los
datos de laboratorio son T
4
, FT
4
y T
3
séricas altas, así como TSH
suprimida (capítulo 24).
Tratamiento de la enfermedad de Graves
Aunque el síndrome de enfermedad de Graves depende de mecanis-
mos autoinmunitarios, el manejo se ha dirigido en su mayor parte
hacia el control del hipertiroidismo. Se dispone de tres métodos bue-
nos: farmacoterapia antitiroidea; 2) intervención quirúrgica, y 3) te-
rapia con yodo radiactivo.
A. Terapia con fármacos antitiroideos (figura 7-9) Los medi-
camentos antitiroideos metimazol, carbimazol y PTU actúan al inhi-
bir la yodación (mediada por TPO) de la tiroglobulina para formar
T
4
y T
3
dentro de la glándula tiroides. El PTU, no así el metimazol,
bloquea la conversión periférica de T
4
en T
3
; no obstante, en general
no se considera que este efecto tenga importancia clínica excepto
posiblemente en sujetos con tirotoxicosis o tormenta tiroidea grave.
El carbimazol, usado en el Reino Unido y partes de la Mancomuni-
dad de Naciones, es un derivado del metimazol que se metaboliza con
rapidez hacia metimazol. Además, cada uno de estos fármacos puede
tener efectos inmunosupresores de los cuales puede depender la remi-
sión de la enfermedad que algunos pacientes tienen después de 1 a 2
años de tratamiento. En general, la farmacoterapia antitiroidea como
una terapia de primera línea es más útil en pacientes jóvenes con
glándula pequeña y enfermedad leve. El fármaco se administra duran-
te hasta 1 a 2 años, y después se disminuye de manera lenta y progre-
siva o se suspende para ver si se ha alcanzado una remisión. Las remi-
siones, que se definen como función tiroidea normal durante un año
después de la suspensión del fármaco antitiroideo, ocurre en 20 a
50% de los pacientes, pero puede no durar toda la vida. Por lo gene-
ral se inicia farmacoterapia antitiroidea con dosis más grandes. Cuan-
do el paciente se hace eutiroideo desde el punto de vista bioquímico
después de 4 a 12 semanas, puede lograrse terapia de mantenimien-
to con una dosis más baja. Debido al potencial de hepatotoxicidad
grave y en potencia mortal con PTU, el metimazol es el mejor fárma-
co antitiroideo para la mayoría de los pacientes. El metimazol tiene
una duración de acción más prolongada, y la dosificación diaria única
lleva a mejoría del apego a las indicaciones. Un régimen típico empie-
za con una dosis de 10 a 20 mg de metimazol cada mañana durante
1 a 2 meses; estas dosis a continuación se reducirían a 5 a 10 mg cada
mañana para terapia de mantenimiento. El PTU podría considerarse
en pacientes con reacciones alérgicas leves al metimazol, y se prefie-
re en embarazadas durante el primer trimestre debido a raros efectos
teratogénicos del metimazol en el feto. Un régimen de uso común
consta de administrar PTU, 100 mg cada 8 h inicialmente, y después
en 4 a 8 semanas, con reducción de la dosis a 50 a 200 mg 1 o 2 veces
al día. Las pruebas de laboratorio más valiosas en la vigilancia tempra-
na de la evolución de la terapia son la FT
4
y T
3
séricas. La concentra-
ción de TSH a menudo permanece suprimida durante muchas sema-
nas o incluso meses; por ende, no es un índice fiable de la función
tiroidea al principio del tratamiento.
En un método de terapia alternativo se utiliza el concepto de un
bloqueo total de la actividad tiroidea. Se trata al paciente con meti-
mazol hasta que es eutiroideo (durante alrededor de 3 a 6 meses),
pero en lugar de seguir disminuyendo paulatinamente la dosis de
fármaco antitiroideo, en este punto se agrega T
4
en una dosis de alre-
dedor de 0.1 mg/día. El paciente a continuación sigue recibiendo la
combinación de fármaco antitiroideo y T
4
(0.1 mg/día) durante otros
12 a 24 meses. Al final de este tiempo, o cuando el tamaño de la
glándula ha vuelto a lo normal, se suspenden los fármacos. Esta tera-
pia combinada evita la aparición de hipotiroidismo debido a dosis
excesivas de fármacos antitiroideos, pero la frecuencia de recaída es
casi la misma que después de tratamiento con fármacos antitiroideos
solos. Es más caro, porque se necesitan dos medicamentos, y puede
haber mayor frecuencia de efectos secundarios. Por ende, esta estrate-
gia no se recomienda para la mayoría de los pacientes.

1.
Duración de la terapia y otros factores relacionados con remi-
siones. La duración de la terapia con fármacos antitiroideos en la
enfermedad de Graves por lo general es de 12 a 24 meses; algunos
pacientes prefieren recibir tratamiento, si es necesario, durante
periodos prolongados (p. ej., decenios), pero esto no es típico. Una
remisión sostenida es más probable en las circunstancias que si-
guen: 1) si la glándula tiroides vuelve al tamaño normal; 2) si la
enfermedad puede controlarse con una dosis relativamente peque-
ña de fármacos antitiroideos, y 3) si los TSAb ya no son detecta-
bles en el suero al final del periodo de terapia.

2.
Reacciones a fármacos antitiroideos. Las reacciones alérgicas a
medicamentos antitiroideos pueden ser menores, en especial un
exantema (alrededor de 5% de los pacientes) o mayores, en parti-
cular agranulocitosis (aproximadamente 0.5% de los pacientes). El
exantema a menudo puede manejarse al administrar antihistamí-
nicos y, a menos que sea grave, no es una indicación para suspen-
der la medicación. La agranulocitosis requiere cese inmediato de
la farmacoterapia antitiroidea, institución de terapia con antibió-
ticos apropiada, y cambio hacia una terapia alternativa, por lo
general yodo radiactivo. La agranulocitosis generalmente es anun-
ciada por faringoamigdalitis y fiebre graves. Así, deben darse ins-
trucciones a todos los pacientes que están recibiendo fármacos
antitiroideos de que si aparece faringoamigdalitis o fiebre, suspen-
dan el medicamento, se pongan en contacto con su médico, y
obtengan un recuento de leucocitos con diferencial. Si el recuento
leucocítico es normal, puede reanudarse la administración del
fármaco antitiroideo. La ictericia colestásica con metimazol, la
toxicidad hepatocelular y la vasculitis con PTU, y la artritis aguda
con uno u otro fármaco, son efectos secundarios graves pero raros
que también requieren cese de la farmacoterapia. Como se men-
cionó, la gravedad de la hepatotoxicidad por PTU ha llevado a la
advertencia emitida por la FDA de que el PTU sólo debe usarse
en circunstancias especiales: en pacientes alérgicos al metimazol,
que no son idóneos para la terapia con yodo radiactivo o interven-
ción quirúrgica, y durante el primer trimestre del embarazo. El
PTU también puede preferirse en pacientes con tormenta tiroidea,
en los cuales la inhibición de la conversión de T
4
en T
3
puede ser
importante en clínica.
B. Terapia con yodo radiactivo En Estados Unidos, el yoduro
de sodio
131
I es el tratamiento preferido para la mayoría de los pacien-
tes de más de 21 años de edad. En muchos enfermos sin cardiopatía
subyacente, el yodo radiactivo puede administrarse inmediatamente
en una dosificación de 80 a 200 μCi/g de peso tiroideo estimado con
base en el examen físico. La dosificación se corrige para captación de
yodo de acuerdo con la fórmula que sigue:
07Gardner(163-226).indd 20307Gardner(163-226).indd 203 26/8/11 17:22:3626/8/11 17:22:36ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

224. 204 CAPÍTULO 7 Glándula tiroides

Dosis =
80 a 200 microcuries
Gramos de teji
ddo tiroideo estimados
Gramos de tejido ti
×
rroideo estimados
Captación de yodo radiactivvo fraccional en 24 h
Después de la administración de yodo radiactivo, que típicamente
se administra por vía oral como una cápsula única, en la glándula
disminuirá de tamaño, y el paciente por lo general se hará eutiroideo
en el transcurso de un periodo de 2 a 6 meses.
En pacientes ancianos y en aquellos con cardiopatía subyacente u
otros problemas médicos, tirotoxicosis grave, o glándula grande
(>100 g), es deseable alcanzar un estado eutiroideo antes de la terapia
con
131
I, porque puede haber exacerbaciones ocasionales de la función
tiroidea durante las semanas que siguen a la terapia con yodo radiac-
tivo. Para ese propósito, por lo general se trata a los pacientes con
metimazol hasta que son eutiroideos; entonces se suspende la medica-
ción durante 3 a 7 días, y se administra la terapia con yodo radiactivo.
El tratamiento previo con metimazol (o PTU) se ha relacionado con
eficacia disminuida de la terapia con yodo radiactivo, lo que puede
superarse con un aumento modesto de la dosis de este último.
El hipotiroidismo es la complicación casi inevitable de la terapia
con yodo radiactivo; aparece finalmente en más de 80% de los enfer-
mos que recibieron tratamiento suficiente. El hipotiroidismo por lo
general ocurre durante los primeros 6 a 12 meses después de la tera-
pia, y es
la mejor garantía
de que no habrá una recurrencia de hiper-
tiroidismo. Las concentraciones séricas de FT
4
y TSH deben vigilarse
cada 6 a 8 semanas, y cuando aparece hipotiroidismo se instituye te-
rapia de reemplazo expedita con T
4
, 0.05 a 0.2 mg al día. Estudios de
seguimiento a largo plazo han mostrado que la terapia con yodo ra-
diactivo no causa esterilidad, defectos congénitos, ni cáncer en etapas
más avanzadas de la vida. La enfermedad ocular de Graves grave es
una contraindicación relativa para terapia con yodo radiactivo; en
varios estudios prospectivos se ha mostrado que el yodo radiactivo
puede exacerbar los problemas oculares cuando son graves en la basal.
Los pacientes con hipertiroidismo subyacente grave y aquellos que
fuman cigarrillos muestran propensión particular a una exacerbación
después de tratamiento con yodo radiactivo. Empero, el empeora-
miento potencial puede evitarse mediante la administración de pred-
nisona, 30 a 60 mg al día durante 1 a 2 meses después del tratamien-
to con yodo radiactivo. La prednisona típicamente se usa en pacientes
con enfermedad ocular de Graves moderada a grave, especialmente en
los que fuman cigarrillos.
El hipotiroidismo también puede ocurrir como un suceso tardío
después de un periodo de farmacoterapia antitiroidea más temprana
para enfermedad de Graves; en esos pacientes, la enfermedad de Graves
consumida probablemente es el resultado final de destrucción autoin-
munitaria de la tiroides. En consecuencia, todos los pacientes con en-
fermedad de Graves que no se han hecho hipotiroideos requieren vigi-
lancia de por vida a fin de asegurarse de que permanezcan eutiroideos.
C. Tratamiento quirúrgico La tiroidectomía total o casi total es
el mejor tratamiento para pacientes con glándula muy grande o bocio
multinodular, para aquellos con un nódulo tiroideo sospechoso o
maligno concomitante, para enfermos que son alérgicos a los fárma-
cos antitiroideos o que no se apegan a las indicaciones de los mismos,
para pacientes que no aceptan el tratamiento con yodo radiactivo,
y para embarazadas con enfermedad de Graves grave que son alérgicas
a los fármacos antitiroideos o que presentan reacciones a los mismos.
Se prepara al paciente con fármacos antitiroideos hasta que es eutiroi-
deo (alrededor de seis semanas). Además, empezando dos semanas
antes del día de la operación, se puede dar al paciente solución satu-
rada de yoduro de potasio, cinco gotas dos veces al día. Se cree que
este régimen disminuye la vascularidad de la glándula y, así, aminora
la pérdida de sangre intraoperatoria.
Se requiere un cirujano experimentado, y se recomienda tiroidec-
tomía total, porque si se deja demasiado tejido tiroideo la enfermedad
puede recurrir. El hipoparatiroidismo y la lesión del nervio laríngeo
recurrente ocurren como complicaciones de la operación en alrededor
de 1% de los casos, con índices más bajos en manos de cirujanos de
alto volumen.
D. Otras medidas médicas Durante la fase aguda de la tirotoxi-
cosis, los bloqueadores β-adrenérgicos son en extremo útiles. El pro-
pranolol, 10 a 40 mg cada 6 h, o los beta-bloqueadores de acción más
prolongada, como el Inderal LA, nadolol, atenolol o metoprolol,
controlan muchos síntomas adrenérgicos, taquicardia, hipertensión y
fibrilación auricular. El fármaco se suspende de manera gradual a
medida que las concentraciones séricas de FT
4
y T
3
vuelven a lo nor-
mal. Tanto la nutrición como el reposo suficientes son esenciales. Se
ha mostrado que los colorantes colecistográficos por vía oral, ipodato
de sodio y ácido iopanoico (no disponibles en Estados Unidos), inhi-
ben tanto la síntesis de hormona tiroidea como la liberación de la
misma, así como la conversión periférica de T
4
en T
3
. En una dosifi-
cación de 1 g al día, estos fármacos pueden ayudar a restituir con
rapidez el estado eutiroideo en pacientes muy graves. Dejan la glán-
dula saturada con yoduro, de modo que no deben usarse inmediata-
mente antes de terapia con
131
I. La colestiramina, 4 g por vía oral tres
veces al día, disminuye la T
4
sérica al unirse a la misma en el intestino,
y puede ser útil en pacientes gravemente hipertiroideos.
Elección de la terapia
La elección de la terapia varía con la naturaleza y la gravedad de la
enfermedad y con las costumbres prevalentes; por ejemplo, en Esta-
dos Unidos, la terapia con yodo radiactivo ha sido el tratamiento
preferido para el paciente promedio, mientras que en Europa y Asia
se prefiere la farmacoterapia antitiroidea primaria. En general, los
fármacos antitiroideos son una terapia inicial razonable para niños y
adolescentes, y en adultos con enfermedad leve y bocios pequeños. En
todos los otros pacientes el yodo radiactivo es el mejor tratamiento.
En la actualidad, la participación de la intervención quirúrgica se li-
mita a pacientes que no se apegan a las indicaciones y que rehúsan el
yodo radiactivo, pacientes con un bocio grande, y otras circunstancias
poco comunes antes mencionadas.
Tratamiento de complicaciones
A. Crisis tirotóxica La crisis tirotóxica (tormenta tiroidea) requiere
manejo vigoroso. El propranolol, 1 a 2 mg administrados por vía in-
travenosa lenta cada 5 a 10 min, para un total de 10 mg, o 40 a 80 mg
cada 6 h por vía oral, es útil para controlar arritmias. Las dosis grandes
de propranolol también tienen la capacidad para bloquear la conver-
sión de T
4
en T
3
. El esmolol, un beta-bloqueador de acción muy rápi-
da, se administra a una dosis de 250 a 500 mg/kg/min como una dosis
de saturación, seguida por 50 μg/kg/min con vigilancia cardiaca.
Cuando hay insuficiencia cardiaca o asma y arritmias, graves, en las
07Gardner(163-226).indd 20407Gardner(163-226).indd 204 26/8/11 17:22:3626/8/11 17:22:36ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

225. CAPÍTULO 7 Glándula tiroides 205
cuales pueden estar contraindicados los β-bloqueadores, la administra-
ción por vía intravenosa de verapamilo en una dosis de 5 a 10 mg, con
precaución, puede ser eficaz. La administración de PTU, 250 mg cada
6 h, bloquea la síntesis de hormona. En la tormenta tiroidea, el PTU
puede ser preferible al metimazol porque el PTU bloquea la conver-
sión de T
4
en T
3
. Si el paciente es incapaz de tomar medicamentos por
vía oral, puede administrarse metimazol, en una dosis de 60 mg cada
24 h o PTU, 400 mg cada 6 h, mediante supositorio rectal o enema.
3

Después de la administración de un antitiroideo, la liberación de hor-
mona se retrasa mediante la administración por vía oral de una solu-
ción saturada de yoduro de potasio, 10 gotas dos veces al día. Como
se mencionó, los agentes colecistográficos por vía oral, ipodato de
sodio o el ácido iopanoico, proporcionan una fuente de yodo y en po-
tencia bloquean la conversión de T
4
en T
3
, pero estos fármacos en la
actualidad no están disponibles en Estados Unidos. Por lo general se
recomienda la administración de hemisuccinato de hidrocortisona, o
su equivalente, 50 mg por vía intravenosa cada 6 h, pero su papel en
el manejo de tormenta tiroidea es incierto. La terapia de sostén com-
prende una frazada enfriadora y acetaminofeno para ayudar a contro-
lar la fiebre. La aspirina está contraindicada debido a su tendencia a
unirse a la TBG y desplazar la T
4
, lo que hace que haya más T
4
dispo-
nible en el estado libre. El apoyo con líquidos, electrólitos y nutricio-
nal apropiado es importante. Para sedación, el fenobarbital puede ser
útil porque acelera el metabolismo periférico y la desactivación de T
4

y T
3
. El oxígeno, los diuréticos y la digoxina están indicados para in-
suficiencia cardiaca, o para fibrilación auricular, o para ambas; por
último, es esencial tratar el proceso morboso subyacente que pueda
haber precipitado la exacerbación aguda. Como una medida extrema
(que rara vez se necesita) para controlar crisis tirotóxica, puede usarse
plasmaféresis o diálisis peritoneal para
eliminar las concentraciones
altas de hormonas tiroideas libres circulantes (véase el capítulo 24).
B. Oftalmopatía
Para enfermedad leve,
mantener la cabeza del
paciente elevada por la noche, y la administración de diuréticos, puede
ayudar a disminuir el edema periorbitario. Como se mencionó, la
prednisona iniciada inmediatamente después de administración de
yodo radiactivo, en una dosis de 30 a 60 mg/día, con reducción de la
dosis 10 mg cada dos semanas, protege contra exacerbación de oftal-
mopatía después de terapia con
131
I. El manejo de la oftalmopatía grave
debida a enfermedad de Graves comprende cooperación estrecha entre
el endocrinólogo y el oftalmólogo. Para reacciones inflamatorias agudas
graves, suele ser eficaz un periodo de terapia breve con corticosteroide
en dosis altas (p. ej., prednisona, 100 mg al día por vía oral en dosis
divididas durante 7 a 14 días, y después cada dos días en una dosifica-
ción que se disminuye de manera gradual durante 6 a 12 semanas). De
manera alternativa, puede usarse terapia intermitente (en “pulsos”) con
metilprednisolona por vía intravenosa en dosis altas. Si la terapia con
corticosteroide es ineficaz, o si hay recurrencia después de que se dis-
minuye de forma paulatina el fármaco, puede ser útil la terapia con
rayos X del área retrobulbar. La dosis por lo general es de 2 000 cGy
en 10 fracciones administradas durante un periodo de dos semanas. Es
necesario proteger el cristalino y las estructuras de la cámara anterior.
En casos graves en los cuales la visión está amenazada, puede usarse
descompresión orbitaria. Una operación comprende una vía de acceso
transantral a través del seno maxilar, con extirpación del piso y las pa-
redes laterales de la órbita. En la vía de acceso anterior alternativa se
entra a la órbita bajo el globo ocular, y se extirpan partes del piso y las
paredes de la órbita. Ambos métodos son eficaces, y el exoftalmos
puede reducirse 5 a 7 mm en cada ojo mediante estas técnicas. Después
de que el proceso agudo ha disminuido, el paciente a menudo queda
con visión doble o anormalidades del párpado debido a fibrosis y con-
tractura musculares o a la posición posoperatoria del globo ocular. Estos
problemas pueden corregirse mediante intervención quirúrgica estética
de los párpados o intervención quirúrgica de los músculos oculares.
C. Tirotoxicosis y embarazo La tirotoxicosis durante el embara-
zo plantea un problema especial; es poco común y afecta a aproxima-
damente 0.1% de los embarazos. Tiene importancia recordar que la
concentración sérica de TSH puede ser subnormal al final del primer
trimestre en hasta 20% de las mujeres normales. Esto se debe a los
efectos de la hCG sérica, cuyas cifras normalmente alcanzan un máxi-
mo al final del primer trimestre; la hCG activa el receptor de TSH.
Este es un fenómeno transitorio, y es fisiológico, no patológico. La
hiperemesis gravídica puede causar hipertiroidismo leve (la llamada
tirotoxicosis gestacional), que probablemente se debe a concentración
sérica en extremo alta de hCG, presente en esta afección, que estimu-
la el receptor de TSH. Sin embargo, no está indicado ningún trata-
miento, porque el estado hipertiroideo se resuelve cuando lo hace la
hiperemesis, por lo general hacia mediados de la gestación.
En embarazadas con enfermedad de Graves, se trata a la paciente
con fármacos antitiroideos durante la mayor parte del embarazo; la
decisión respecto al manejo a largo plazo se pospone hasta después del
parto. El yodo radiactivo está absolutamente contraindicado porque
cruza la placenta libremente y puede lesionar la tiroides fetal. La do-
sificación de fármacos antitiroideos debe mantenerse al mínimo nece-
sario para controlar los síntomas, porque tanto el PTU como el me-
timazol cruzan la placenta y pueden afectar la función de la glándula
tiroides fetal. El PTU se prefiere sobre el metimazol porque este últi-
mo tiene efectos teratogénicos raros (aplasia cutis y embriopatía por
metimazol [atresia de las coanas, fístulas traqueoesofágicas y otros
defectos]). Las recomendaciones actuales son limitar el uso de PTU
al primer trimestre, y después cambiar a metimazol. Empero, puede
usarse este último cuando hay alergia al PTU o respuesta clínica in-
adecuada al mismo. La enfermedad debe controlarse mediante dosis
iniciales de PTU de 250 mg/día (en dosis divididas) o menos, y
dosis de sostén de 25 a 100 mg/día, la probabilidad de hipotiroidismo
fetal es en extremo baja. El FT
4
I o la FT
4
deben mantenerse dentro
del límite normal superior para mujeres no embarazadas mediante
reducción apropiada de la dosificación del fármaco antitiroideo. En
una minoría importante de pacientes, el fármaco se puede suspender
durante la parte final del embarazo debido a desaparición espontánea
de TSAb. Es necesario medir la concentración sérica de TSAb duran-
te el tercer trimestre; los títulos altos pueden relacionarse con enfer-
medad de Graves neonatal (véase más adelante). El amamantamiento
es posible con uno u otro fármaco antitiroideo, porque las cifras bajas
que se encuentran en la leche materna no afectan la función tiroidea
en el recién nacido.

3
Preparación de metimazol por vía rectal: se disuelven 1 200 mg de metimazol en
12 ml de agua a la cual se ha añadido una mezcla de dos gotas de Span 80 en 52 ml
de mantequilla de cacao calentada a 37°C. Se agita la mezcla hasta formar una emul-
sión de agua-aceite, se vierte en moldes de supositorios de 2.6 ml, y se enfría. Cada
supositorio proporciona aproximadamente 60 mg de dosis absorbida de metimazol
(Nabil et al., 1982).
Preparación de PTU rectal: se disuelven 400 mg de PTU en 60 ml de Fleet Mineral
Oil para la primera dosis, y después se disuelven 400 mg de PTU en 60 ml de Fleet
Phospho-Soda para enemas subsiguientes.
07Gardner(163-226).indd 20507Gardner(163-226).indd 205 26/8/11 17:22:3626/8/11 17:22:36ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

226. 206 CAPÍTULO 7 Glándula tiroides
La enfermedad de Graves puede ocurrir en el recién nacido (enfer-
medad de Graves neonatal) debido a paso transplacentario de TSAb. Si
bien la mayoría de los lactantes con este síndrome raro son hijos de
madres con enfermedad de Graves activa, en ocasiones puede ocurrir
en lactantes hijos de madres hipotiroideas que en el pasado han reci-
bido tratamiento con yodo radiactivo para enfermedad de Graves,
pero que aún retienen TSAb circulantes. La enfermedad puede no ser
evidente en el momento del nacimiento, porque los fármacos antiti-
roideos que se usan para tratar a la madre pueden cruzar la placenta y
afectar también la tiroides del lactante. El niño nace pequeño, con
músculos débiles, taquicardia, fiebre y a menudo con sufrimiento o
ictericia neonatal. El examen revela una glándula tiroides agrandada y
en ocasiones ojos abotagados y prominentes. La frecuencia cardiaca es
rápida, la temperatura está alta, y puede sobrevenir insuficiencia car-
diaca. Los estudios de laboratorio revelan FT
4
I y o FT
4
alta, aumento
notorio de T
3
, y por lo general TSH baja —en contraste con los lac-
tantes normales, que tienen TSH alta en el momento del nacimien-
to—. La edad ósea puede estar acelerada; por lo general se encuentran
TSAb en el suero tanto del lactante como de la madre. Se cree que la
patogenia de este síndrome comprende transferencia transplacentaria
de TSAb desde la madre hacia el feto, con aparición subsiguiente de
tirotoxicosis. La enfermedad es autolimitada y disminuye durante un
periodo de 4 a 12 semanas, lo cual coincide con el descenso de la
concentración sérica de TSAb en el niño. La terapia para el lactante
comprende PTU en una dosis de 5 a 10 mg/kg/día (en dosis divididas
a intervalos de 8 h); solución de Lugol, una gota (8 mg de yoduro de
potasio) cada 8 h, y propranolol, 2 mg/kg/día en dosis divididas.
Además, están indicados nutrición adecuada, antibióticos para infec-
ción si la hay, sedantes si es necesario, y terapia de sostén. Si el niño
tiene tirotoxicidad acentuada, la terapia con corticosteroide (predni-
sona, 2 mg/kg/día) bloquea parcialmente la conversión de T
4
en T
3
, y
puede ser útil durante la fase aguda. Los medicamentos anteriores se
reducen de manera gradual a medida que el niño mejora, y por lo
general pueden suspenderse hacia las 6 a 12 semanas.
Los sueros maternos también pueden contener TSAb que funcio-
nan como anticuerpos bloqueadores que pueden cruzar la placenta y
producir hipotiroidismo transitorio en el lactante. Quizá sea necesa-
rio tratar esta afección mediante complementos de T
4
durante un
tiempo breve.
Evolución y pronóstico
En general, la evolución de la enfermedad de Graves tratada con fár-
macos antitiroideos consta de remisiones y exacerbaciones durante un
periodo prolongado, a menos que la glándula quede destruida por
intervención quirúrgica o yodo radiactivo. Si bien algunos pacientes
pueden permanecer eutiroideos durante periodos prolongados des-
pués de farmacoterapia antitiroidea, al menos 25% finalmente pre-
senta hipotiroidismo. Por consiguiente, está indicada vigilancia de
por vida para todos los pacientes con enfermedad de Graves.
2. OTRAS FORMAS DE TIROTOXICOSIS
Adenoma tóxico
Un adenoma funcionante hipersecretor de T
3
y T
4
causa hipertiroi-
dismo. Estas lesiones empiezan como un nódulo pequeño que mues-
tra funcionamiento autónomo y que aumenta lentamente de tamaño
para producir cantidades excesivas de hormonas tiroideas. Esto supri-
me de manera gradual la secreción endógena de TSH, lo cual da por
resultado función reducida del lóbulo contralateral de la glándula
(figura 7-39). El paciente típico es un individuo de edad avanzada
(por lo general >40 años de edad) que ha notado crecimiento recien-
te de un nódulo tiroideo de larga evolución. Se presentan síntomas de
pérdida de peso, debilidad, falta de aliento, palpitaciones, taquicardia
e intolerancia al calor. Nunca hay oftalmopatía infiltrativa.
El examen físico revela un nódulo definido en un lado, con muy
poco tejido tiroideo en el otro lado. Los estudios de laboratorio por
lo general revelan TSH suprimida y aumento de la concentración
sérica de T
3
, a menudo con sólo incremento limítrofe de las cifras de
FT
4
. Una gammagrafía con radionúclidos revela que el nódulo es
caliente, con función disminuida o nula del lóbulo contralateral. Los
adenomas tóxicos por lo general son adenomas foliculares benignos y
casi nunca son malignos.
El tratamiento con yodo radiactivo por lo general es eficaz, y es
atractivo porque es posible preservar el lóbulo contralateral de los
efectos destructivos de la radiación y, por ende, el paciente debe
permanecer eutiroideo. Por lo general se requiere terapia con yodo
radiactivo en dosis de 20 a 30 mCi para destruir la neoplasia benigna.
Si se usan fármacos antitiroideos para dar tratamiento previo al pa-
ciente, tiene importancia que la concentración sérica de TSH perma-
nezca baja, de modo que el lóbulo contralateral no será estimulado
para que capte el yodo radiactivo. La intervención quirúrgica es una
opción si el nódulo es muy grande y está causando síntomas obstruc-
tivos, como disfagia, presión en el cuello o dificultad para respirar.
Pueden usarse fármacos antitiroideos para normalizar la función de
la tiroides antes de tratamiento con yodo radiactivo o de interven-
ción quirúrgica, pero no son una buena solución a largo plazo por-
que, a diferencia de lo que sucede con la enfermedad de Graves, no
ocurren remisiones.
Bocio multinodular tóxico
(enfermedad de Plummer)
Este trastorno por lo general ocurre en pacientes de edad avanzada
con bocio multinodular eutiroideo de larga evolución. El paciente se
FIGURA 7–39
Nódulo tóxico solitario como aparece en la gamma-
grafía con pertecnetato
99m
Tc. Nótese la supresión del lóbulo contra-
lateral (izquierda) por el nódulo tóxico (derecha).
07Gardner(163-226).indd 20607Gardner(163-226).indd 206 3/9/11 09:44:013/9/11 09:44:01ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

227. CAPÍTULO 7 Glándula tiroides 207
presenta con taquicardia, insuficiencia cardiaca o arritmia, y a veces
pérdida de peso, nerviosismo, debilidad, temblores y sudores. El exa-
men físico revela un bocio multinodular que puede ser pequeño o
bastante grande, y que incluso puede extenderse por detrás del ester-
nón. Los estudios de laboratorio revelan TSH suprimida y aumento
de la concentración sérica de T
3
, con incremento menos notorio de la
T
4
sérica. La gammagrafía con yodo radiactivo revela múltiples nódu-
los funcionantes en la glándula, o en ocasiones una distribución
irregular en placas, del yodo radiactivo (figura 7-40).
El hipertiroidismo en pacientes con bocio multinodular de larga
evolución puede precipitarse por la administración de dosis farmaco-
lógicas de fármacos que contienen yoduro (llamado el fenómeno de
Jod-Basedow o hipertiroidismo inducido por yoduro). Se desconoce
la fisiopatología del hipertiroidismo inducido por yoduro, pero pro-
bablemente comprende la incapacidad de algunos nódulos tiroideos
para adaptarse a una carga de yoduro, con producción excesiva resul-
tante de hormona. Es un mecanismo para la aparición de hipertiroi-
dismo después de la administración del fármaco antiarrítmico amio-
darona que contiene yodo (véase más adelante).
El manejo del bocio nodular tóxico puede ser difícil, porque los
pacientes a menudo son ancianos con otras comorbilidades. La mejor
terapia consiste en el control del estado hipertiroideo con fármacos
antitiroideos, seguido por yodo radiactivo. Si el bocio es muy grande,
puede contemplarse tiroidectomía si el paciente es idóneo para inter-
vención quirúrgica.
Tirotoxicosis inducida por amiodarona
La amiodarona es un antiarrítmico que contiene 37.3% de yodo por
peso. En el cuerpo, se almacena en grasa, miocardio, hígado y pulmo-
nes, y tiene una vida media de aproximadamente 50 días. En Estados
Unidos, alrededor de 2% de los pacientes que reciben este fármaco
presenta tirotoxicosis inducida por amiodarona. En algunos enfer-
mos, la tirotoxicosis se debe al yodo excesivo, y en otros, a una tiroi-
ditis inducida por amiodarona, con inflamación y liberación de hor-
mona almacenada hacia el torrente sanguíneo como resultado de
inflamación de la tiroides. La ecografía de la tiroides, con examen
Doppler de la circulación tiroidea puede ser útil para diferenciar
ambos síndromes: el flujo sanguíneo tiroideo está aumentado en el
hipertiroidismo inducido por yoduro, y disminuido en la tiroiditis. El
tratamiento suele ser difícil. La tirotoxicosis inducida por yoduro
puede controlarse con metimazol, 40 a 60 mg/día, y con bloqueo
beta-adrenérgico. Aunque podría añadirse perclorato de potasio (250
mg cada 6 h) para bloquear la captación adicional de yoduro, el tra-
tamiento a largo plazo y en dosis altas, en estos pacientes se ha rela-
cionado con anemia aplásica, y requiere vigilancia cuidadosa. Además,
este medicamento ya no está disponible en Estados Unidos. La tiroi-
ditis inducida por fármacos muestra respuesta a la terapia con predni-
sona, que puede requerirse durante varios meses. Algunos pacientes
tienen lo que parece ser una forma mixta de enfermedad, y muestran
respuesta a una combinación de fármacos antitiroideos y prednisona.
La tiroidectomía total es curativa y puede necesitarse en pacientes que
carecen de capacidad de respuesta a la terapia farmacológica. Por su-
puesto, la intervención quirúrgica sólo es factible si el paciente puede
soportar el estrés propio de la operación (capítulo 24).
Tiroiditis subaguda y silenciosa
Estas entidades se comentarán en una sección separada, pero aquí debe
mencionarse que la tiroiditis, sea subaguda o silenciosa, puede presen-
tarse con síntomas de tirotoxicosis leve a grave después de una libera-
ción aguda de T
4
y T
3
hacia la circulación. Estas enfermedades pueden
diferenciarse de otras formas de tirotoxicosis por cuanto la RAIU está
notoriamente suprimida, y los síntomas por lo general disminuyen de
manera espontánea en el transcurso de semanas o meses.
Tirotoxicosis facticia
Es un trastorno psiconeurótico en el cual el paciente ingiere de ma-
nera subrepticia cantidades excesivas de T
4
o de preparaciones de
hormona tiroidea, por lo general con propósitos de control del peso.
El individuo con frecuencia es una mujer conectada con el campo del
cuidado de la salud, quien puede obtener fácilmente medicación ti-
roidea. Puede haber datos de tirotoxicosis, entre ellos pérdida de peso,
nerviosismo, palpitaciones, taquicardia y temblor, pero no hay bocio
ni signos oculares. Es característico que haya supresión de la TSH,
concentraciones séricas altas de FT
4
y T
3
, tiroglobulina sérica baja y
RAIU nula. El manejo requiere discusión cuidadosa de los peligros de
la terapia a largo plazo con hormona tiroidea, en particular daño
cardiovascular, emaciación muscular y osteoporosis. Puede requerirse
psicoterapia formal.
Formas raras de tirotoxicosis
A. Estruma ovárico En este síndrome, un teratoma del ovario
contiene tejido tiroideo que se hace hiperactivo. El resultado son
formas leves de tirotoxicosis, como pérdida de peso y taquicardia,
pero no hay evidencia de bocio ni signos oculares. Hay aumento leve
de la FT
4
y T
3
séricas, la TSH sérica está suprimida, y la RAIU sobre
el cuello es baja. La gammagrafía de todo el cuerpo revela captación
de yodo radiactivo en la pelvis, más que en el cuello. La enfermedad
es curable mediante extirpación del teratoma.
B. Carcinoma tiroideo El carcinoma folicular de la tiroides puede
concentrar yodo radiactivo, pero sólo rara vez se tiene la capacidad
para convertir este yoduro en hormona activa. Sólo se describen algu-

FIGURA 7–40
Bocio multinodular tóxico como aparece en la gam-
magrafía con pertecnetato
99m
Tc. Nótense los múltiples nódulos
tiroideos funcionantes. (Cortesía del Dr. J.M. Lowenstein.)
07Gardner(163-226).indd 20707Gardner(163-226).indd 207 26/8/11 17:22:3726/8/11 17:22:37ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

228. 208 CAPÍTULO 7 Glándula tiroides
nos casos de cáncer tiroideo metastásico en los cuales los pacientes se
han presentado con hipertiroidismo. El cuadro clínico consta de de-
bilidad, pérdida de peso, palpitaciones y un nódulo tiroideo, pero no
oftalmopatía. La gammagrafía del cuerpo con
131
I revela áreas de
captación por lo general distantes de la tiroides (p. ej., huesos o pul-
mones). El tratamiento con dosis grandes de yodo radiactivo puede
destruir los depósitos metastásicos y tratar el hipertiroidismo.
C. Mola hidatidiforme y coriocarcinoma Las molas hidatidi-
formes y los coriocarcinomas producen concentraciones altas de go-
nadotropina coriónica, que tiene actividad parecida a la de TSH in-
trínseca; esto puede inducir hiperplasia de la tiroides, aumento de la
captación de yodo radiactivo, TSH suprimida, e incremento leve de
las concentraciones séricas de T
4
y T
3
. Rara vez se relaciona con tiro-
toxicosis manifiesta, y es curable mediante extracción de la mola o
tratamiento del tumor.
D. Tirotoxicosis por hamburguesas Durante el decenio de
1970-1979 una epidemia de tirotoxicosis en la región Medio Oeste
de Estados Unidos se rastreó a las hamburguesas hechas de músculos
infrahioideos del cuello de ganado vacuno
sacrificado,
que propor-
cionó tejido tiroideo. El United States Department of Agriculture ahora
ha prohibido el uso de este material para consumo humano.
E. Síndrome de secreción inapropiada de TSH Se ha reporta-
do un grupo de pacientes con concentración sérica alta de FT
4
en
asociación con cifras séricas inapropiadamente normales de TSH in-
munorreactiva; esto se ha llamado síndrome de secreción inapropia-
da de TSH. Dos enfermedades pueden explicar esta combinación
poco común de valores de laboratorio: 1) adenoma hipofisario secre-
tor de TSH, y 2) hipersecreción hipofisaria no neoplásica de TSH.
Los pacientes con adenomas hipofisarios secretores de TSH por lo
general se presentan con tirotoxicosis leve y bocio, y pueden tener una
deficiencia no concurrente de hormona hipofisaria, como hipogona-
dismo central que causa amenorrea o impotencia. Rara vez, un tumor
secretor de TSH puede cosecretar otras hormonas hipofisarias, como
hormona de crecimiento o prolactina. No hay signos oculares de en-
fermedad de Graves. La evaluación de laboratorio revela FT
4
y T
3

altas, mientras que la TSH sérica, por lo general indetectable en la
enfermedad de Graves, está dentro del rango normal o incluso alta.
La secreción de subunidad α de TSH desde estos tumores es notoria-
mente alta; una proporción molar de subunidad α-TSH de más de
5.7 por lo general es diagnóstica de un adenoma hipofisario secretor
de TSH.
4
Además, la TSH sérica aumentada no es suprimible con dosis altas
de hormonas tiroideas exógenas. El examen de campos visuales puede
revelar un defecto bitemporal, y la CT o la MRI de la silla turca
por lo general revela un tumor hipofisario. El manejo por lo general
comprende control de la tirotoxicosis con fármacos antitiroideos, y
extirpación del tumor hipofisario mediante hipofisectomía transesfe-
noidal; estos tumores a menudo son bastante agresivos y pueden ex-
tenderse ampliamente fuera de la silla turca. Si es imposible extirpar
por completo el tumor, puede ser necesario tratar el tumor residual
con radioterapia, y controlar la tirotoxicosis con yodo radiactivo. El
análogo de la somatostatina de acción prolongada (octreótido) supri-
me la secreción de TSH en muchos de estos pacientes, e incluso
puede inhibir el crecimiento tumoral en algunos.
La hipersecreción hipofisaria no neoplásica de TSH es en esencia
una forma de resistencia del tejido a T
3
y T
4
; esto se comenta en la
sección que sigue.
Síndromes de resistencia
a hormona tiroidea
Se reconocen dos formas de resistencia a hormonas tiroideas: 1) resis-
tencia generalizada a hormonas tiroideas (GRTH), y 2) resistencia
hipofisaria a hormonas tiroideas (PRTH) selectiva.
La GRTH se describió por vez primera en 1967 como un síndro-
me familiar de sordomudez, epífisis
punteadas
, bocio y concentracio-
nes anormalmente altas de hormona tiroidea, con TSH normal. La
presentación clínica en más de 500 casos que se han reportado ha sido
variable; aunque la mayoría de los pacientes es eutiroidea en clínica,
algunos se presentan con un bocio,
retardo del
crecimiento, retraso
de la maduración, déficit de atención, trastornos de hiperactividad, y
taquicardia en reposo; de los casos reportados, 75% es familiar. La
herencia es autosómica dominante. Los análisis de laboratorio revelan
T
4
, FT
4
y T
3
altas, y TSH normal o alta. Las pruebas dinámicas para
distinguir entre resistencia generalizada a hormonas tiroideas y ade-
nomas secretores de TSH por lo general revelan una disminución de
la TSH con la administración de T
3
, y una proporción molar de
subunidad α-TSH de menos de 1. Además, en pacientes con GRTH,
la MRI de la hipófisis no demuestra un tumor hipofisario. Estudios
moleculares han revelado mutaciones puntuales en la porción de
unión a ligando carboxilo terminal del TRβ de ser humano, que
produce un TR defectuoso que no se une a T
3
pero que retiene la
capacidad para unirse a DNA. Además, el TR mutante ocupa el TRE
como un dímero o heterodímero inactivo, lo que tal vez induce repre-
sión sostenida del gen (figuras 7-20 y 7-21). Las mutaciones puntua-
les individuales en diferentes familias tal vez expliquen en parte las
diferencias de la expresión clínica del síndrome. Además, la identifi-
cación de la mutación en individuos afectados puede permitir el uso
de métodos de detección moleculares para el diagnóstico del síndro-
me en algunas familias.
En la mayoría de los pacientes con GRTH, las concentraciones
aumentadas de T
3
y T
4
compensan en parte el defecto de receptor, y
no se necesita tratamiento. De hecho, erróneamente se cree que algu-
nos pacientes tienen enfermedad de Graves, y reciben terapia inapro-
piada con yodo radiactivo o intervención quirúrgica. En algunos
niños, la administración de hormonas tiroideas puede ser necesaria
para corregir defectos del crecimiento o del desarrollo mental.
La PRTH selectiva es menos común, y por lo general se presenta
con síntomas de hipertiroidismo leve, bocio, T
4
y T
3
séricas altas, y
TSH sérica normal o alta. En la actualidad se cree que la PRTH se-
lectiva no es un síndrome separado, sino más bien el resultado de
sensibilidad y especificidad inadecuadas de los signos y síntomas
de hipertiroidismo y del hecho de que la resistencia a hormona tiroi-
dea no necesariamente es completa y puede variar de un tejido a otro.
En realidad, se han encontrado mutaciones idénticas en el receptor
TRβ en pacientes con ambas variantes del síndrome de resistencia a
hormona tiroidea. Si el estado hipertiroideo está causando síntomas
importantes, podría considerarse la terapia con fármacos beta-blo-
queadores, fármacos antitiroideos o yodo radiactivo.

4
La proporción molar de subunidad α-TSH se calcula como sigue: (subunidad α en
μg/L divididos por TSH en mU/L) × 10. El rango normal (para un paciente con TSH
y gonadotropinas normales) es de menos de 1.
07Gardner(163-226).indd 20807Gardner(163-226).indd 208 26/8/11 17:22:3726/8/11 17:22:37ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

229. CAPÍTULO 7 Glándula tiroides 209
Mutaciones del gen receptor de TSH
Las mutaciones en el gen receptor de TSH (TSH-R) pueden producir
diversos síndromes clínicos. Las mutaciones somáticas en el asa con 7
dominios transmembrana del TSH-R pueden activar el receptor, lo
que produce adenomas hiperfuncionantes solitarios o múltiples,
mientras que las mutaciones de línea germinal pueden dar lugar a
hipertiroidismo congénito en el recién nacido, que puede imitar en-
fermedad de Graves neonatal. Las mutaciones en la porción amino
terminal extracelular del TSH-R producen resistencia a la TSH con
hipotiroidismo no compensado o compensado. Algunos pacientes
pueden tener concentraciones séricas normales de FT
4
y T
3
, y creci-
miento y desarrollo normales, pero TSH sérica persistentemente alta.
Otros pueden ser gravemente hipotiroideos (cretinoides), con cifras
bajas de FT
4
, TSH alta, y respuesta nula a la TSH exógena. En este
grupo, el defecto puede estar en el acoplamiento del TSH-R y la
proteína G
s
necesaria para la activación de la adenilil ciclasa.
BOCIO NO TÓXICO
Etiología
El bocio no tóxico (bocio no relacionado con hipertiroidismo) puede
ser difuso o nodular. En algunas circunstancias, se produce por es-
timulación por TSH que, a su vez, sobreviene por síntesis inadecuada
de hormona tiroidea. Algunos bocios se deben a mutaciones en genes
involucrados en el crecimiento, o en la función, o en ambos, de la
tiroides. De cualquier modo, en muchos pacientes la causa del bocio
es oscura, porque la concentración sérica de TSH es normal. En todo
el mundo, la deficiencia de yodo persiste como la causa más común
de bocio no tóxico o bocio endémico. Con el uso difundido de sal
yodada, y la introducción de yoduros en fertilizantes, alimentos para
animales y conservantes de alimentos, la deficiencia de yoduro en los
países desarrollados se ha vuelto relativamente rara, y quizá no existe
en Estados Unidos; sin embargo, hay áreas grandes, como África
central, las áreas montañosas de Asia central, los Andes
del centro de
Sudamérica, partes de Europa central, e Indonesia (en particular
Nueva Guinea), donde la
ingest
ión de yodo aún es notoriamente
deficiente. Los requerimientos de yodo óptimos para adultos están
dentro del rango de 150 a 300 μg/día. En áreas de bocio endémicas,
la ingestión (y la excreción urinaria) diarias de yodo disminuyen por
debajo de 50 μg/día; en áreas donde el yodo es en extremo escaso, la
excreción disminuye por debajo de 20 μg/día. Es en estas áreas donde
90% de la población tiene bocio, y 5 a 15% de los lactantes nace con
cambios mixedematosos o neurológicos de cretinismo. La variabili-
dad de la extensión del bocio en estas áreas puede relacionarse con la
presencia de otros bociógenos no identificados, como la goitrina, un
compuesto orgánico que se encuentra en ciertas raíces y semillas, y
glucósidos cianogénicos, que se encuentran en la yuca y la col
(repo-
llo)
, que liberan tiocianato que puede exacerbar los efectos de la defi-
ciencia. Además, los compuestos como fenoles, ftalatos, piridinas e
hidrocarburos poliaromáticos que se encuentran en agua de desecho
industrial, son débilmente bociógenos.
La causa más común de agrandamiento de la tiroides en países de-
sarrollados es la tiroiditis crónica (tiroiditis de Hashimoto; véase más
adelante). La causa del bocio no debido a enfermedad tiroidea auto-
inmunitaria o insuficiencia de yodo es incierta. En algunos pacientes,
defectos leves de la síntesis de hormona tiroidea (dishormonogénesis)
(que ya se comentaron en la sección sobre Hipotiroidismo) pueden
dar por resultado bocio con función tiroidea relativamente normal.
Por último, el agrandamiento de la tiroides puede deberse a mutacio-
nes de gen que producen una lesión benigna, como adenoma, o a una
lesión maligna, como carcinoma.
Patogenia
La aparición de bocio no tóxico en pacientes con dishormonogénesis
o deficiencia grave de yodo comprende deterioro de la síntesis de
hormona y, de manera secundaria, un aumento de la secreción
de TSH. La TSH induce hiperplasia tiroidea difusa, seguida por hi-
perplasia focal con necrosis y hemorragia, y finalmente la aparición de
áreas nuevas de hiperplasia focal. La hiperplasia focal o nodular por lo
general comprende una clona de células que puede o no ser capaz de
concentrar yodo o de sintetizar tiroglobulina. Así, los nódulos varían
desde nódulos calientes que pueden concentrar yodo hasta nódulos
fríos que no pueden hacerlo, y desde nódulos de coloide que pueden
sintetizar tiroglobulina hasta nódulos microfoliculares que no pue-
den hacerlo. Al principio, la hiperplasia es dependiente de TSH, pero
más tarde los nódulos se hacen independientes de TSH, o autónomos.
Así, un bocio dependiente de TSH, no tóxico, difuso, puede progresar
durante un periodo prolongado y convertirse en un bocio indepen-
diente de TSH, multinodular, tóxico.
El mecanismo para la aparición de crecimiento y función autóno-
mos de nódulos tiroideos puede comprender mutaciones que activan
la proteína G
s
en la membrana celular. Las mutaciones de este gen,
llamado el oncogén gsp, se han encontrado en una proporción alta de
nódulos de pacientes con un bocio multinodular. La activación cró-
nica de la proteína G
s
da por resultado proliferación e hiperfunción
de células tiroideas incluso cuando se suprime la TSH.
En partes del mundo donde hay suficiente yodo, como Estados
Unidos, el bocio no tóxico eutiroideo es un problema muy común,
que afecta hasta a 15% de las mujeres. Se desconoce la causa del bocio
en ausencia de deficiencia de yodo, autoinmunidad, o defectos bio-
sintéticos obvios. En algunas familias con bocio multinodular eutiroi-
deo, se han identificado mutaciones en el gen tiroglobulina, lo que
sugiere la presencia de defectos subclínicos leves en la síntesis de hor-
mona tiroidea que no causan hipotiroidismo manifiesto o incluso
aumento de la concentración sérica de TSH.
Datos clínicos
A. Síntomas y signos Los pacientes con bocio no tóxico por lo
general se presentan con agrandamiento de la tiroides que, como se
mencionó, puede ser difuso o multinodular. La glándula puede ser
relativamente firme, pero a menudo es de consistencia blanda o pare-
cida a la del caucho. Al cabo de un periodo, la glándula puede aumen-
tar de tamaño progresivamente, de modo que en casos de larga evo-
lución pueden aparecer bocios enormes y extenderse por detrás del
esternón hasta el nivel del cayado (arco) aórtico. El rubor facial y la
dilatación de venas cervicales al levantar los brazos por arriba de la ca-
beza es el signo de Pemberton, e indica obstrucción del flujo venoso
yugular (figura 7-41). Puede haber síntomas de presión en el cuello,
en particular al mover la cabeza hacia arriba o hacia abajo, y dificultad
para deglutir. La parálisis de cuerdas vocales debida a afección del
nervio laríngeo recurrente es rara. La mayoría de los pacientes es
eutiroidea. El agrandamiento de la tiroides probablemente representa
hipotiroidismo compensado.
07Gardner(163-226).indd 20907Gardner(163-226).indd 209 26/8/11 17:22:3726/8/11 17:22:37ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

230. 210 CAPÍTULO 7 Glándula tiroides
B. Datos de laboratorio Los estudios de laboratorio revelan FT
4

normal y, por lo general, cifras normales de TSH. La masa aumentada
de tejido tiroideo puede compensar síntesis ineficiente de hormona.
La RAIU puede ser alta, normal o baja, dependiendo del fondo
común de yoduro y de la concentración sérica de TSH.
C. Estudios de imágenes La gammagrafía con isótopos por lo
general revela captación en placas, a menudo con áreas focales de
captación aumentada que corresponden a nódulos calientes, y áreas
de captación disminuida que corresponden a nódulos fríos. La RAIU
de los nódulos calientes puede ser imposible de suprimir después de
la administración de hormonas tiroideas como liotironina. La ecogra-
fía tiroidea es una manera simple de vigilar el crecimiento del bocio
y, además, puede revelar cambios quísticos y calcificaciones bastas en
uno o más de los nódulos, lo que representa hemorragia y necrosis
previas.
Diagnóstico diferencial
El principal problema en el diagnóstico diferencial es excluir cáncer.
Esto se comentará en la sección sobre carcinoma tiroideo.
FIGURA 7–41
Signo de Pemberton (plétora facial) cuando los brazos se elevan por arriba de la cabeza, debido a obstrucción del flujo venoso
yugular a medida que la tiroides se fuerza en dirección descendente hacia la escotadura esternal. Esta paciente tiene un bocio grande que se
muestra en una MRI. (Reproducida, con autorización, de Basaria S, Salvatori R. Pemberton sign. N Engl J Med. 2004;350:1338.)
07Gardner(163-226).indd 21007Gardner(163-226).indd 210 26/8/11 17:22:3726/8/11 17:22:37ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

231. CAPÍTULO 7 Glándula tiroides 211
Tratamiento
Con la excepción de los debidos a neoplasia, el manejo actual de los
bocios no tóxicos consta simplemente de observación, sin terapia es-
pecífica alguna. Los bocios no tóxicos son de crecimiento muy lento
y por lo general nunca causan síntomas de compresión, ni disfunción
tiroidea. La terapia de supresión de hormona tiroidea rara vez origina
decrementos del tamaño del bocio importantes en clínica. Asimismo,
los bocios de larga evolución pueden tener áreas de necrosis, hemo-
rragia y formación de tejido cicatrizal, así como nódulos con funcio-
namiento autónomo que no mostrarán regresión con la terapia con
T
4
. Además, para suprimir la concentración sérica de TSH, se requie-
ren dosis de T
4
que podrían causar daño, especialmente en pacientes
ancianos que tienen riesgo de presentar fibrilación auricular y osteo-
porosis. Asimismo, muchos bocios no tóxicos tienen áreas de autono-
mía dentro de ellos, que no dependen de TSH para funcionar y que,
por ende, no disminuirán de tamaño y pueden contribuir al hiperti-
roidismo yatrogénico.
Está indicada intervención quirúrgica para bocios que siguen cre-
ciendo o que producen síntomas obstructivos. La extensión retroes-
ternal de un bocio no es, por sí misma, una indicación para extirpa-
ción quirúrgica. En la figura 7-42 se presenta el aspecto macroscópico
de un bocio multinodular en el momento de la operación. Note que
el lóbulo izquierdo de la glándula se extiende hacia abajo desde la
línea media del cartílago tiroides hasta justo arriba de la clavícula. La
presión por este agrandamiento ha causado desviación de la tráquea
hacia la derecha. La superficie de la glándula es irregular, con muchos
nódulos grandes y pequeños. Aunque los bocios multinodulares rara
vez son malignos, el tamaño de la masa con síntomas de presión re-
sultantes puede requerir tiroidectomía subtotal.
Si el paciente no es idóneo para intervención quirúrgica, la abla-
ción del tejido tiroideo funcionante con yodo radiactivo puede pro-
porcionar alivio paliativo de síntomas obstructivos. Una dosis adecua-
da de yodo radiactivo disminuye el tamaño del bocio alrededor de 30
a 50%, y por lo general alivia síntomas obstructivos.
Evolución y pronóstico
Los pacientes con bocio no tóxico deben evitar dosis farmacológicas
de yoduros, que pueden inducir hipertiroidismo o, en presencia de
autoinmunidad tiroidea, hipotiroidismo. En ocasiones, adenomas
únicos o varios se hacen hiperfuncionales, lo que produce un bocio
nodular tóxico (véase antes). El bocio no tóxico a menudo es familiar,
y se debe examinar a otros miembros de la familia, y observarlos, por
la posibilidad de aparición de bocio.
TIROIDITIS
1. TIROIDITIS SUBAGUDA
La tiroiditis subaguda (tiroiditis de De Quervain o tiroiditis granulo-
matosa) es un trastorno inflamatorio agudo de la glándula tiroides,
más probablemente debido a infección viral. Varios virus, entre ellos
el virus de la parotiditis, virus coxsackie, y adenovirus, han quedado
implicados, sea al encontrar el virus en especímenes de biopsia obte-
nidos de la glándula, o por demostración de títulos crecientes de an-
ticuerpos antivirales en la sangre durante la evolución de la infección.
El examen anatomopatológico revela agrandamiento moderado de la
tiroides, y una reacción inflamatoria leve que afecta la cápsula. Los
datos histológicos son destrucción del parénquima tiroideo, y la pre-
sencia de muchas células fagocíticas grandes, incluso células gigantes.
La tiroiditis subaguda es más común durante los meses de verano, en
mujeres, y en individuos que son positivos para HLA-Bw35.
Datos clínicos
A. Signos y síntomas La tiroiditis subaguda por lo general se pre-
senta con fiebre, malestar general y dolor en la parte anterior del cuello,
que pueden extenderse hasta el ángulo de la mandíbula o hacia los ló-
bulos de la oreja en uno o ambos lados del cuello. Al principio puede
haber síntomas de hipertiroidismo, con palpitaciones, nerviosismo y
sudores. No hay oftalmopatía. En el examen físico, la glándula muestra
hipersensibilidad extrema, de modo que el paciente se queja al presionar
sobre la misma. No hay signos de enrojecimiento o aumento de la tem-
peratura local sugestivos de formación de absceso. Puede haber signos
clínicos de tirotoxicosis, entre ellos taquicardia, temblor e hiperreflexia.
B. Datos de laboratorio Los estudios de laboratorio varían con la
evolución de la enfermedad (figura 7-43). Al principio, la FT
4
y la T
3

están altas, mientras que la TSH sérica y la RAIU son en extremo
bajas. Dado que la concentración de hormona tiroidea en la sangre es
un reflejo de escape de reservas hormonales glandulares, la concentra-
ción sérica de FT
4
es desproporcionadamente alta respecto a la de T
3
.
La sedimentación eritrocítica es notoriamente alta; a veces es de más
de 100 mm/h mediante la escala de Westergren. Los autoanticuerpos
tiroideos por lo general no son detectables en el suero. A medida que
progresa la enfermedad, la FT
4
y la T
3
disminuyen, la TSH aumenta,
y pueden notarse síntomas de hipotiroidismo. Más tarde, la RAIU
aumenta, lo que refleja la recuperación de la glándula del fenómeno
adverso agudo.
Diagnóstico diferencial
La tiroiditis subaguda puede diferenciarse de otras enfermedades vi-
rales por la afección de la glándula tiroides. Se diferencia de la enfer-

FIGURA 7–42
Bocio multinodular en el momento de intervención
quirúrgica. El agrandamiento simétrico y la nodularidad son manifies-
tos, al igual que la desviación de la tráquea hacia la derecha originada
por notorio agrandamiento del lóbulo.
07Gardner(163-226).indd 21107Gardner(163-226).indd 211 26/8/11 17:22:3726/8/11 17:22:37ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

232. 212 CAPÍTULO 7 Glándula tiroides
medad de Graves por la presencia de dolor tiroideo, RAIU baja rela-
cionada con T
3
y FT
4
séricas altas, y TSH sérica suprimida, y por la
ausencia de anticuerpos antitiroideos.
Tratamiento
En muchos casos sólo se necesita tratamiento sintomático (p. ej., as-
pirina u otros antiinflamatorios no esteroideos). En casos graves o en
pacientes que no muestran respuesta a los agentes no esteroideos,
puede necesitarse un glucocorticoide, como prednisona, 20 mg tres
veces al día durante 7 a 10 días, para reducir la inflamación. Durante
la fase hipertiroidea pueden emplearse bloqueadores β-adrenérgicos
para tratar síntomas molestos de hipertiroidismo.
La T
4
, 0.1 a 0.15 mg una vez al día, puede estar indicada durante
la fase hipotiroidea de la enfermedad si hay síntomas de hipotiroidis-
mo. La terapia con T
4
también puede prevenir exacerbaciones de in-
flamación debidas a cifras altas de TSH.
Evolución y pronóstico
La tiroiditis subaguda por lo general se resuelve por completo y de
manera espontánea en el transcurso de semanas o meses. En ocasio-
nes, la enfermedad puede empezar a resolverse y después empeorar de
manera repentina; a veces afecta primero un lóbulo de la glándula
tiroides y después el otro (tiroiditis migratoria o reptante). Pueden
ocurrir exacerbaciones cuando las cifras de FT
4
han disminuido, la
concentración de TSH ha aumentado, y la glándula está empezando
a recuperar su función. Rara vez, la evolución puede extenderse du-
rante varios años, con brotes repetidos de enfermedad inflamatoria.
En 90% de los pacientes hay recuperación sin secuela alguna. En al-
rededor de 10% de los enfermos sobreviene hipotiroidismo perma-
nente, y se necesita terapia con T
4
a largo plazo.
2. TIROIDITIS CRÓNICA
La tiroiditis crónica (tiroiditis de Hashimoto, tiroiditis linfocítica) es
la causa más común de hipotiroidismo y bocio en EUA. Ciertamente
es la principal causa de bocio en niños y en adultos jóvenes, y es la
causa de mixedema idiopático, que representa una etapa terminal de
la tiroiditis de Hashimoto, con destrucción total de la glándula. La
tiroiditis de Riedel puede ser una variante muy rara de tiroiditis de
Hashimoto, con fibrosis diseminada que se extiende fuera de la glán-
dula y afecta el músculo adyacente y los tejidos circundantes. El es-
truma de Riedel (estruma es un término antiguo para la tiroides) se
presenta como una masa pétrea que debe diferenciarse del cáncer ti-
roideo. También se relaciona con fibrosis en otras partes del cuerpo,
incluso el mediastino y el retroperitoneo.
Etiología y patogenia
La tiroiditis de Hashimoto es un trastorno inmunitario en el cual
linfocitos quedan sensibilizados a antígenos tiroideos y se forman
autoanticuerpos que reaccionan con estos antígenos (véase antes Au-
toinmunidad tiroidea). En la tiroiditis de Hashimoto, los tres autoan-
ticuerpos antitiroideos más importantes son los anticuerpos antitiro-
globulina, TPO Ab, y anticuerpos bloqueadores de TSH-R. Durante
las fases tempranas de la tiroiditis de Hashimoto, los anticuerpos
antitiroglobulina están notoriamente altos, y los TPO Ab están un
poco altos. Más tarde, los anticuerpos antitiroglobulina pueden des-
aparecer, pero los TPO Ab están presentes durante muchos años.
Pueden encontrarse anticuerpos bloqueadores en pacientes con tiroi-
ditis atrófica y mixedema y rara vez, en madres que dan a luz lactantes
sin tejido tiroideo detectable (cretinos atireóticos). La anatomía pa-
tológica de la tiroiditis de Hashimoto comprende un infiltrado denso
de linfocitos que destruyen totalmente la estructura tiroidea normal.
Pueden formarse folículos linfoides y centros germinales. Las células
epiteliales foliculares a menudo están agrandadas y contienen un
citoplasma eosinofílico cargado con mitocondrias (células de Hür-
thle). La destrucción de la glándula da por resultado una disminución
de la T
3
y la FT
4
séricas, y un aumento de la TSH. Al principio, la
TSH puede mantener síntesis hormonal adecuada mediante la apari-
ción de agrandamiento de la tiroides o bocio, pero a menudo la
glándula se hace insuficiente, y sobreviene hipotiroidismo con bocio
o sin él.
La tiroiditis de Hashimoto forma parte de un espectro de enfer-
medades tiroideas que incluye enfermedad de Graves en un extremo,
y mixedema idiopático en el otro (figura 7-44). Es familiar y puede
relacionarse con otras enfermedades autoinmunitarias, entre ellas
anemia perniciosa, insuficiencia corticosuprarrenal, hipoparatiroidis-
mo idiopático, miastenia grave y vitiligo. El síndrome de Schmidt
consta de tiroiditis de Hashimoto, insuficiencia suprarrenal idiopática
y, por lo general, diabetes tipo 1. Este fenómeno también se conoce
como síndrome poliglandular autoinmunitario (capítulo 2).
Datos clínicos
A. Síntomas y signos La tiroiditis de Hashimoto por lo general
se presenta con bocio en un paciente eutiroideo o que tiene hipotiroi-
dismo leve. La distribución por sexos entre mujeres y varones es de
aproximadamente 4:1. El proceso es indoloro, y el paciente puede no
estar consciente del bocio a menos que se haga muy grande. Los pa-
cientes de edad avanzada pueden presentarse con hipotiroidismo
% de captación
de
131
I a las
24 h
40
30
20
10
0
Eu
–
Hipo
11
Eu
4
Hiper
7
Fase:
Semanas:
0
5
10
15
20
T
4
μg/dl
131
I
T
4

FIGURA 7–43
Cambios de la T
4
sérica y de la captación de yodo
radiactivo en pacientes con tiroiditis subaguda, silenciosa y posparto.
En la fase inicial, la T
4
sérica está alta, y puede haber síntomas de
tirotoxicosis, pero la captación de yodo radiactivo está notoriamente
suprimida. La enfermedad puede pasar por fases de eutiroidismo e
hipotiroidismo antes de la remisión. (Datos adaptados, con
autorización, de Woolf PD, Daly R. Thyrotoxicosis with painless
thyroiditis. Am J Med. 1976;60:73.)
07Gardner(163-226).indd 21207Gardner(163-226).indd 212 26/8/11 17:22:3826/8/11 17:22:38ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

233. CAPÍTULO 7 Glándula tiroides 213
grave, con sólo una glándula tiroides pequeña, firme y atrófica (mixe-
dema idiopático).
B. Datos de laboratorio Hay múltiples defectos del metabolismo
del yodo. La actividad de peroxidasa está disminuida, de modo que la
organificación del yoduro está alterada. Esto puede demostrarse me-
diante una prueba de descarga de perclorato con resultados positivos.
La RAIU puede ser alta, normal o baja. La concentración circulante
de hormona tiroidea por lo general es normal o baja, y si es baja, la
TSH está alta.
El dato de laboratorio más notorio es el título alto de autoanti-
cuerpos contra antígenos tiroideos en el suero. Las pruebas séricas
para anticuerpos antitiroglobulina o TPO Ab resultan positivas en la
mayoría de los pacientes con tiroiditis de Hashimoto. Otra prueba
diagnóstica que puede ser útil es la FNAB, que revela infiltración
linfocítica, así como la presencia de células de Hürthle.
Diagnóstico diferencial
La tiroiditis de Hashimoto puede diferenciarse de otras causas de
bocio no tóxico mediante estudios de anticuerpos séricos y, si es ne-
cesario, por medio de FNAB.
Complicaciones y secuelas
La principal complicación de la tiroiditis de Hashimoto es el hipotiroi-
dismo progresivo. La mayoría de los pacientes con tiroiditis de Hashi-
moto inicialmente tiene un bocio pequeño e hipotiroidismo subclíni-
co, que se define como concentraciones séricas normales de FT
4
y T
3
,
pero aumento leve de las cifras séricas de TSH, por lo general menos
de 10 mU/L. Esto contrasta con el hipotiroidismo manifiesto, en el
cual las cifras de FT
4
son subnormales. El hecho de si el hipotiroidismo
subclínico es un problema de salud importante que justifica terapia es
motivo de debate. Algunos pacientes pueden tener síntomas leves de
hipotiroidismo, así como concentración aumentada de lípidos, y otros
factores de riesgo para enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Con
el tiempo puede haber progresión hacia hipotiroidismo manifiesto, en
especial si la concentración sérica de anticuerpos antitiroideos es alta.
Por otro lado, la mayoría de los pacientes es asintomática, en especial
cuando la concentración sérica de TSH es de menos de 10 mU/L, y el
enlace entre aterosclerosis aún es controvertido.
Una variante de la tiroiditis de Hashimoto se ha denominado ti-
roiditis silenciosa o indolora. Tiende a ocurrir durante el periodo
posparto, y aparece en alrededor de 5% de las mujeres posparto. En
estas circunstancias se llama tiroiditis posparto. La mayoría de los
pacientes tiene síntomas y signos de hipertiroidismo leve que pueden
ser difíciles de distinguir de la enfermedad de Graves leve. No hay
datos oculares y, a diferencia de la tiroiditis subaguda, la tiroides no
es hipersensible a la palpación. La FT
4
sérica está alta fuera de pro-
porción con la T
3
sérica, lo cual es típico de casi todas las formas de
tiroiditis, cuando hay escape de hormona almacenada hacia el torren-
te sanguíneo. La sedimentación eritrocítica es normal, lo cual la dis-
tingue de la tiroiditis subaguda, y los títulos de TPO Ab están altos.
Es importante que la RAIU a las 24 h es baja, más que alta, lo que
distingue fácilmente esta afección de la enfermedad de Graves pospar-
to. La tiroiditis silenciosa tiene una evolución trifásica, similar a la
que se observa en la tiroiditis subaguda; la fase hipertiroidea dura 1 a
3 meses, lo cual va seguido por una fase hipotiroidea que también
dura varios meses. En la tiroiditis posparto, la fase hipertiroidea por
lo general empieza 3 a 4 meses después del parto. Si bien la recupera-
ción es la regla, alrededor de 25% de las pacientes tiene hipotiroidis-
mo leve o subclínico permanente, que puede progresar con el tiempo
hacia hipotiroidismo manifiesto. Se requiere vigilancia a largo plazo
porque con el tiempo puede aparecer hipotiroidismo permanente
después de muchos años. Asimismo, pueden suceder episodios recu-
rrentes de tiroiditis silenciosa, y la tiroiditis posparto a menudo apa-
rece después de embarazos subsiguientes.
Rara vez, un paciente con tiroiditis de Hashimoto puede presentar
linfoma de la glándula tiroides. Aunque se desconoce la causa del
linfoma tiroideo, la tiroiditis de Hashimoto es un factor de riesgo
definido. Es posible que el linfoma tiroideo sea el resultado de expan-
sión de una clona anormal de una población inmortalizada de linfo-
citos intratiroideos. El linfoma tiroideo se caracteriza por crecimiento
rápido de la glándula a pesar de terapia continua con T
4
; el linfoma
puede diagnosticarse mediante FNAB y análisis inmunocitoquímico,
para buscar una población monoclonal de linfocitos, pero a veces re-
quiere biopsia quirúrgica (véase más adelante).
Hay controversias respecto a si el adenocarcinoma de la glándula
tiroides ocurre con mayor frecuencia en pacientes con tiroiditis de
Hashimoto, pero las dos enfermedades —tiroiditis crónica y carcino-
ma— pueden coexistir en la misma glándula. Estudios recientes han
mostrado que la presencia de cáncer tiroideo en nódulos tiroideos es
más frecuente en pacientes cuya TSH sérica es más alta, aun cuando
está dentro del límite normal. Debe sospecharse cáncer cuando un
nódulo solitario o una masa tiroidea crece o no muestra regresión
mientras se están administrando dosis de T
4
que normalizan la TSH
sérica o la suprimen. La FNAB es crucial en el diagnóstico diferencial
en estas circunstancias.
Tratamiento
Las indicaciones para tratamiento de tiroiditis de Hashimoto son
bocio o hipotiroidismo manifiesto; un paciente con sólo resultados
positivos en una prueba de anticuerpos antitiroideos no requiere te-
rapia. La intervención quirúrgica rara vez está indicada para tiroiditis
de Hashimoto, pero en ocasiones se efectúa si un bocio no muestra
regresión y sigue causando síntomas compresivos. El tratamiento del
hipotiroidismo subclínico es un tema de debate pero a menudo se
instituye debido a: 1) síntomas leves; 2) dislipidemia que podría ami-
norarse mediante terapia con T
4
, y 3) títulos positivos de anticuerpos
“Enfermedad de
Graves eutiroidea”
Enfermedad
de Graves
Tiroiditis de
Hashimoto
Mixedema
idiopático
Eutiroideo con
o sin bocio
Hipertiroideo
con bocio
Hipotiroideo o eutiroideo
con bocio
Hipotiroideo
sin bocio

FIGURA 7–44
Espectro de enfermedad autoinmunitaria de la glándula tiroides. Las manifestaciones clínicas de enfermedad autoinmunitaria
de la glándula tiroides varían desde mixedema idiopático, pasando por bocio no tóxico, hasta bocio tóxico difuso, o enfermedad de Graves.
En ocasiones puede haber progresión de enfermedad autoinmunitaria de una forma a otra en el mismo paciente.
07Gardner(163-226).indd 21307Gardner(163-226).indd 213 26/8/11 17:22:3826/8/11 17:22:38ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

234. 214 CAPÍTULO 7 Glándula tiroides
antitiroideos, que predicen una probabilidad más alta de progresión
hacia hipotiroidismo manifiesto con el tiempo. Se administra sufi-
ciente T
4
para normalizar la TSH y permitir la regresión del bocio.
El tratamiento de la tiroiditis silenciosa o posparto varía con el
estado tiroideo del paciente. Durante la fase hipertiroidea, pueden
usarse bloqueadores β-adrenérgicos para tratar los síntomas de tem-
blor, palpitaciones y nerviosismo. Durante la fase hipotiroidea puede
usarse T
4
, pero eso por lo general es innecesario, porque los síntomas
suelen ser leves.
Evolución y pronóstico
Sin tratamiento, la tiroiditis de Hashimoto por lo general progresa
desde bocio e hipotiroidismo subclínico hacia hipotiroidismo mani-
fiesto al cabo de muchos años. En casos graves, el mixedema y el coma
mixedematoso pueden ser el resultado final de enfermedad no trata-
da. Con terapia con T
4
, el bocio por lo general se resuelve, aunque no
necesariamente por completo, y los síntomas de hipotiroidismo se
revierten.
Dado que la tiroiditis de Hashimoto puede formar parte de un
síndrome de enfermedades autoinmunitarias múltiples (capítulo 2),
es necesario vigilar al paciente respecto a otras enfermedades autoin-
munitarias, como anemia perniciosa, insuficiencia suprarrenal, y
diabetes mellitus tipo 1. Los pacientes con tiroiditis de Hashimoto
también pueden presentar enfermedad de Graves verdadera, en oca-
siones con oftalmopatía o dermopatía grave (figura 7-44). La tiroidi-
tis crónica puede aminorar la gravedad de la tirotoxicosis, de modo
que el paciente puede presentarse con complicaciones oculares o cu-
táneas de enfermedad de Graves sin tirotoxicosis notoria, un síndro-
me que a menudo se denomina enfermedad de Graves eutiroidea.
La oftalmopatía y la dermopatía se tratan como si hubiera enferme-
dad de Graves tirotóxica.
3. OTRAS FORMAS DE TIROIDITIS
La glándula tiroides puede quedar sujeta a la formación de absceso
agudo en pacientes con septicemia o endocarditis infecciosa aguda, o
por extensión local de una infección faríngea. Los huéspedes que
tienen alteraciones inmunitarias pueden presentar infecciones tiroi-
deas oportunistas, con participación de microorganismos como As-
pergillus, micobacterias y Pneumocystis. Los abscesos causan síntomas
de infección piógena, con dolor e hipersensibilidad locales, tumefac-
ción, y aumento de la temperatura y enrojecimiento de la piel supra-
yacente. La aspiración con aguja confirma el diagnóstico e identifica
el microorganismo. El tratamiento comprende antibioticoterapia y en
ocasiones incisión y drenaje. Un quiste del conducto tirogloso puede
quedar infectado y presentarse como tiroiditis supurativa aguda. Este
problema muestra respuesta a la antibioticoterapia y en ocasiones a la
incisión y drenaje.
EFECTOS DE LA RADIACIÓN IONIZANTE
SOBRE LA GLÁNDULA TIROIDES
La radiación ionizante puede inducir tiroiditis tanto aguda como
crónica. La tiroiditis puede ocurrir de manera aguda en pacientes
tratados con dosis grandes de yodo radiactivo, y puede relacionarse
con la liberación de hormonas tiroideas y una crisis tirotóxica aguda.
Sin embargo, eso es en extremo raro, y el tratamiento previo con
fármacos antitiroideos para llevar al paciente a un estado eutiroideo
antes de terapia con
131
I debe prevenir esta complicación. La terapia
con yodo radiactivo, que expone la tiroides a una dosificación de al-
rededor de 10 000 rads (cGy) no se relaciona con la aparición de
cáncer tiroideo, probablemente porque la glándula tiroides queda
destruida en su mayor parte por dosis altas de radiación. Así, aunque
la incidencia de hipotiroidismo posradiación es alta, la incidencia de
cáncer tiroideo es en extremo baja.
Hace muchos años se usó radiación externa para el tratamiento de
problemas respiratorios en el recién nacido, que se creía que se debían
a hiperplasia del timo, y para el tratamiento de enfermedades benig-
nas, como acné intensa y amigdalitis o adenoiditis crónica. Este tra-
tamiento se ha relacionado con la aparición posterior de bocio nodu-
lar, hipotiroidismo, o cáncer tiroideo. Afortunadamente, esa terapia
no se ha usado desde principios del decenio de 1960-1969. Además,
las dosis altas de radiación terapéutica en niños con enfermedad de
Hodgkin u otros cánceres también se han relacionado con la apari-
ción de cáncer tiroideo en etapas más avanzadas de la vida. Casi todos
los cánceres tiroideos vinculados con radiación han sido del tipo pa-
pilar. En algunas partes del mundo, la exposición a radiación por
lluvia radiactiva por pruebas de bombas atómicas, o por un accidente
de reactor nuclear, se ha relacionado con enfermedad tiroidea nodular
y cáncer de la tiroides. Aun cuando la frecuencia general de carcino-
ma tiroideo en pacientes radiados es baja, datos provenientes de varias
series grandes, sugieren que la incidencia de cáncer en un paciente
que se presenta con un nódulo frío solitario en la glándula tiroides, y
un antecedente de radiación terapéutica de la cabeza, el cuello o el
tórax, es de alrededor de 50%.
El episodio más reciente de neoplasia tiroidea inducida por radia-
ción a gran escala fue el desastre de Chernobil en abril de 1986, mo-
mento en el cual se liberaron enormes cantidades de material radiac-
tivo, en especial yodo radiactivo. Apenas cuatro años más tarde, se
notó un aumento notorio de la incidencia de nódulos y cáncer tiroi-
deos en niños en Gomel, un área de la República de Bielorrusia que
está cerca de Chernobil y que quedó muy contaminada por el acci-
dente. Una proporción alta de los cánceres surgió en niños de muy
corta edad, y apareció después de un periodo de latencia muy breve,
la distribución por sexos fue igual, casi todos los cánceres han sido
carcinomas papilares, y más agresivos que el cáncer papilar típico, con
invasión intraglandular, capsular, local y de ganglios linfáticos.
Los pacientes que han estado expuestos a radiación ionizante
deben ser objeto de seguimiento cuidadoso de por vida. Los estudios
anuales deben incluir examen físico del cuello para buscar bocio o
nódulos, y cuantificaciones de FT
4
o TSH a fin de excluir hipotiroi-
dismo. La ecografía tiroidea periódica permite detectar nódulos que
no son palpables. Si se encuentra un nódulo que mide más de 1 cm
de diámetro, debe efectuarse FNAB. Si el nódulo es maligno, debe
procederse a la tiroidectomía total. Si es benigno, se recomienda se-
guimiento con ecografía tiroidea periódica. Si el nódulo se agran-
da, debe considerarse repetición de la biopsia, o intervención quirúr-
gica.
NÓDULOS TIROIDEOS
Y CÁNCER TIROIDEO
Los nódulos tiroideos son en extremo comunes, en particular entre
mujeres. Se ha estimado que la prevalencia de nódulos tiroideos pal-
07Gardner(163-226).indd 21407Gardner(163-226).indd 214 26/8/11 17:22:3826/8/11 17:22:38ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

235. CAPÍTULO 7 Glándula tiroides 215
pables en Estados Unidos es de alrededor de 4% de la población
adulta, con una proporción entre mujeres y varones de 4:1. En niños
de corta edad, la prevalencia es de menos de 1%; en personas de 11 a
18 años, de aproximadamente 1.5%, y en sujetos de más de 60 años
de edad, de alrededor de 5%. En contraste con la prevalencia relati-
vamente baja de nódulos palpables, se detectan nódulos tiroideos en
la ecografía tiroidea en hasta 50% de los individuos sanos, en especial
mujeres de mediana edad y de edad avanzada.
Aunque los nódulos tiroideos son comunes, el cáncer tiroideo es
una enfermedad relativamente rara, con una incidencia anual de
aproximadamente 8.7 × 100 000 habitantes. En 2009, se esperaba
que habría alrededor de 37 000 casos nuevos en Estados Unidos. Así,
casi todos los nódulos tiroideos (95%) son benignos, y es importante
identificar los que tienen probabilidades de ser malignos de la mane-
ra más racional y costo-eficaz. En 95% de los casos, el cáncer tiroideo
se presenta como un nódulo o una masa en la tiroides. A veces, espe-
cialmente en niños, los ganglios linfáticos cervicales agrandados son
el primer signo de la enfermedad, aunque en el examen cuidadoso a
menudo puede palparse un nódulo tiroideo pequeño. Rara vez, las
metástasis a distancia y en los pulmones o en los huesos son el primer
signo de cáncer tiroideo.
1. NÓDULOS TIROIDEOS BENIGNOS
Etiología
En el cuadro 7-10 se listan las enfermedades benignas que pueden
producir nodularidad en la tiroides. Incluyen áreas focales de tiroidi-
tis crónica; nódulos celulares llenos de coloide o hiperplásicos dentro
de un bocio multinodular; un quiste que comprende tejido tiroideo,
tejido paratiroideo o remanentes del conducto tirogloso y agenesia de
un lóbulo de la tiroides con hipertrofia del otro lóbulo que se presen-
ta como una masa en el cuello y que imita un nódulo. Por lo general
es el lóbulo izquierdo de la tiroides el que no se desarrolla, y la hiper-
trofia ocurre en el lóbulo derecho. Por último, áreas benignas de hi-
perplasia y neoplasias en la tiroides, incluso adenomas foliculares y
adenomas de células de Hürthle (también llamados adenomas oxífi-
los) se presentan como nódulos tiroideos. Las lesiones tiroideas benig-
nas raras son teratomas, lipomas y hemangiomas.
Diferenciación de lesiones
benignas y malignas
Los factores de riesgo que predisponen a enfermedad benigna o ma-
ligna se presentan en el cuadro 7-11 y se comentan a continuación.
A. Interrogatorio Un antecedente familiar de bocio sugiere enfer-
medad benigna, al igual que la residencia en un área de bocio endé-
mico, un antecedente familiar de carcinoma papilar o medular, o de
tumor tiroideo, ronquera, disfagia u obstrucción, reciente, sugiere
cáncer, al igual que la exposición a radiación ionizante, como se co-
mentó.
B. Datos clínicos Los datos clínicos relacionados con riesgo más
bajo de cáncer tiroideo son edad mediana, sexo femenino, un nódulo
tiroideo blando en el examen físico, y la presencia de un bocio mul-
tinodular. Quienes tienen riesgo más alto de cáncer tiroideo son
niños, adultos jóvenes y varones de edad avanzada. Un nódulo firme
CUADRO 7–11
Factores de riesgo útiles en la distinción entre lesiones tiroideas benignas y malignas.
Más probablemente benigna Más probablemente maligna
Interrogatorio Antecedente familiar de bocio benigno
Residencia en áreas de bocio endémico
Antecedente familiar de cáncer medular tiroideo
Radiación terapéutica previa de la cabeza o el cuello
Crecimiento reciente de nódulo
Ronquera, disfagia u obstrucción
Características físicas Mujer de edad avanzada
Nódulo blando
Bocio multinodular
Niño, adulto joven, varón
Nódulo solitario, firme, claramente distinto del resto de la glándula (nódulo
dominante)
Parálisis de cuerdas vocales, ganglios linfáticos firmes, metástasis a distancia
Factores séricos Título alto de autoanticuerpos antitiroideos Calcitonina sérica alta
Técnicas de escaneo
123
I o
99m
TcO
4
Nódulo caliente Nódulo frío
Sonograma Quiste (puro) Sólida o compleja
Biopsia (con aguja) Aspecto benigno en el examen citológico Maligna o sugerencia de enfermedad maligna
Terapia con levotiroxina
(supresión de TSH
durante 3 a 6 meses)
Regresión Regresión nula
CUADRO 7–10
Causas de nódulos tiroideos benignos.
1. Tiroiditis focal
2. Nódulo dominante en un bocio multinodular
3. Adenomas benignos:
a. Folicular
b. Células de Hürthle
4. Quistes tiroideos, paratiroideos o tiroglosos
5. Agenesia de un lóbulo tiroideo
6. Hiperplasia de remanente posquirúrgico
7. Hiperplasia de remanente después de terapia con yodo radiactivo
8. Raros: teratoma, lipoma, hemangioma
07Gardner(163-226).indd 21507Gardner(163-226).indd 215 26/8/11 17:22:3826/8/11 17:22:38ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

236. 216 CAPÍTULO 7 Glándula tiroides
o dominante solitario que es claramente distinto del resto de la glán-
dula significa riesgo aumentado de enfermedad maligna. La parálisis
de cuerdas vocales, el agrandamiento de ganglios linfáticos cervicales,
y las masas sospechosas, son fuertemente sugestivos de enfermedad
maligna.
C. Factores del suero Una concentración sérica de TSH debe ser
el estudio de laboratorio inicial en la evaluación de un nódulo tiroi-
deo. Si la concentración sérica de TSH es normal, lo que sucede en la
mayoría de los pacientes, no se necesitan análisis de sangre adiciona-
les. Si la TSH sérica está por debajo de lo normal, debe considerarse
la práctica de una gammagrafía tiroidea con radionúclidos para ver si
el nódulo es caliente o tiene funcionamiento autónomo (véase más
adelante). Una TSH sérica normal alta o alta, se ha relacionado con
riesgo modestamente más alto de cáncer tiroideo. En presencia de una
glándula tiroides firme o con datos clínicos de tiroiditis de Hashimo-
to (p. ej., antecedente familiar de hipotiroidismo), deben evaluarse los
anticuerpos antitiroideos séricos. Un título alto de autoanticuerpos
contra la tiroides en el suero sugiere tiroiditis crónica como la causa
de agrandamiento de la tiroides, y de nódulos tiroideos, pero no ex-
cluye una enfermedad maligna relacionada. No se recomienda medi-
ción sistemática de la calcitonina sérica. De cualquier modo, una
calcitonina sérica alta en pacientes con un antecedente familiar de
carcinoma medular sugiere fuertemente la presencia de cáncer medu-
lar tiroideo. La tiroglobulina sérica alta después de tiroidectomía total
por cáncer papilar tiroideo o folicular por lo general indica enferme-
dad residual o metastásica, pero la tiroglobulina sérica no es útil para
determinar la naturaleza de un nódulo tiroideo.
D. Estudios de imágenes La ecografía tiroidea se ha convertido
en un recurso importante en la confirmación y en el diagnóstico di-
ferencial de nódulos tiroideos. La ecografía se usa para confirmar que
una masa cervical está dentro de la tiroides; medir con exactitud el
tamaño de un nódulo; detectar otros nódulos no palpables en otro
sitio de la glándula, y distinguir entre lesiones quísticas y sólidas,
puesto que un quiste puro pequeño casi nunca es maligno. Las lesio-
nes quísticas que tienen un tabique interno, o las lesiones sólidas en
la ecografía, pueden ser benignas o malignas. Ciertas características
ecográficas pueden sugerir que un nódulo tiene más probabilidades
de ser maligno, entre ellas microcalcificaciones, bordes irregulares, y
flujo sanguíneo interno alto en estudios de imágenes con Doppler.
Otras características ecográficas, como el llamado artefacto en cola de
cometa debido a la presencia de coloide dentro del nódulo, favorecen
un nódulo benigno.
En pacientes con cifras séricas bajas de TSH, puede usarse gam-
magrafía tiroidea con radionúclidos con
123
yodo o pertecnetato de
99m
tecnecio para identificar un nódulo caliente o frío (esto es, un
nódulo que capta más o menos yodo radiactivo que el tejido circun-
dante). Los nódulos calientes casi nunca son malignos, y si bien 5 a
10% de los nódulos fríos puede ser maligno, 90 a 95% de los nódulos
fríos es benigno (figura 7-45).
E. Biopsia con aguja La biopsia por aspiración con aguja fina
(FNAB) de nódulos tiroideos a fin de obtener material citológico para
examen anatomopatológico es la principal prueba para distinguir
entre lesiones benignas y malignas. La técnica de FNAB es relativa-
mente simple, segura, confiable y bien tolerada. La FNAB en la ac-
tualidad por lo general se efectúa con guía ultrasonográfica, y en de-
finitiva debe practicarse así, si el nódulo no es palpable, es difícil de
localizar mediante palpación, o es quístico. La FNAB separa los nó-
dulos tiroideos en tres grupos:
1. Nódulos tiroideos benignos desde el punto de vista citológico (70
a 80% de los especímenes de biopsia), que excluyen cáncer con un
valor predictivo negativo de 95 a 98%.
2. Nódulos tiroideos malignos en estudio citológico (3 a 5% de los
especímenes de biopsia), que tienen un valor predictivo positivo
para cáncer de 95% para todos los tipos de enfermedades malignas
de la tiroides.
3. Nódulos tiroideos indeterminados o sospechosos desde el punto
de vista citológico (10 a 15% de los especímenes de biopsia), entre
los cuales 15% finalmente resulta ser maligno, y 85% benigno.
Hay varias subcategorías de lesiones indeterminadas en el aspecto
citológico, entre ellas lesiones sospechosas de enfermedad maligna
(riesgo de cáncer de 60 a 75%) y neoplasia folicular (riesgo de cáncer
de 15 a 30%). En el futuro, la evaluación de marcadores genéticos y

FIGURA 7–45
Demostración de resolución obtenida utilizando diferentes técnicas de escaneo: A. Centelleografía con
123
I, con escáner rectilí-
neo. B. Gammagrafía fluorescente con escáner rectilíneo. C. Gammagrafía con pertecnetato
99m
Tc con la cámara gamma colimada con orificio punti-
forme. Obsérvese la presencia de dos nódulos fríos, uno en cada lóbulo de la tiroides, que se detectan con facilidad en C pero no están claramente
delineados en las otras dos gammagrafías. La lesión en el lóbulo derecho fue palpable, midió alrededor de 1 cm de diámetro, y la biopsia con aguja
mostró que era carcinoma folicular. La lesión en el lóbulo izquierdo fue un tumor metastásico o un segundo carcinoma folicular primario. (Cortesía
del Dr. M.D. Okerlund.)
07Gardner(163-226).indd 21607Gardner(163-226).indd 216 26/8/11 17:22:3826/8/11 17:22:38ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

237. CAPÍTULO 7 Glándula tiroides 217
moleculares de enfermedad maligna (p. ej., análisis de mutaciones
BRAF, inmunotinción con galectina-3) en especímenes de FNAB
quizás ayuden a distinguir entre nódulos indeterminados benignos y
malignos. Estos marcadores de enfermedad maligna y otros, en la
actualidad se están estudiando para ver si pueden proporcionar sensi-
bilidad y especificidad aumentadas para predecir enfermedad maligna
en nódulos sospechosos, más allá de lo que se puede averiguar me-
diante estudio citopatológico tradicional.
Manejo de nódulos tiroideos
En la figura 7-46 se presenta un árbol de decisión para el manejo de
un nódulo tiroideo. En un paciente con un nódulo tiroideo debe
medirse la TSH sérica. Si la TSH está baja, debe realizarse gammagra-
fía tiroidea para evitar efectuar FNAB en un paciente con un nódulo
caliente. Si la TSH sérica es normal o está alta, debe obtenerse eco-
grafía para documentar la presencia del nódulo y para ver si hay otros
nódulos. Si se confirma uno o más nódulos, debe practicarse FNAB
en los nódulos que miden más de 1.0 a 1.5 cm o que tengan caracte-
rísticas ecográficas sospechosas. Si el nódulo es maligno desde el
punto de vista citológico, el paciente por lo general se remite para
intervención quirúrgica tiroidea a menos que haya otros problemas
médicos serios relacionados con riesgo operatorio alto, o con pronós-
tico mucho más grave que el cáncer tiroideo, o en ambas circunstan-
cias. Si el nódulo es benigno en el estudio citológico, y no hay sínto-
mas compresivos locales ni existe hipertiroidismo, sólo se requiere
reevaluación del tamaño del nódulo en 6 a 12 meses mediante exa-
men físico, o ecografía, o ambos. Si el nódulo crece, lo que se define
como un incremento de 20% o más en dos de tres dimensiones, está
indicada repetición de la FNAB y del examen citológico para verificar
el diagnóstico de benignidad.
En pacientes con nódulos indeterminados en el estudio citológico,
aquellos con lesiones caracterizadas como sospechosas de enfermedad
maligna por lo general mejor se remiten para intervención quirúrgica.
En aquellos con una neoplasia folicular en el estudio citológico,
puede obtenerse una gammagrafía con radioisótopos. Si la gamma-
grafía revela que el nódulo es caliente (esto es, funcionante y que su-
prime el resto de la glándula), puede observarse al paciente para de-
tectar hipertiroidismo manifiesto futuro. Si la lesión es fría y mide
>2 cm de diámetro, tiene características ecográficas sospechosas, o
está presente en un paciente más joven, por lo general es preferible la
intervención quirúrgica. Por otro lado, si el nódulo mide <1 cm de
diámetro, es blando, o se encuentra en un paciente de edad avanzada,
la observación con ecografía seriada y la intervención quirúrgica, sólo
si la lesión crece, son una alternativa.
2. CÁNCER TIROIDEO
Anatomía patológica
En el cuadro 7-12 se listan los tipos y la frecuencia aproximada de
tumores tiroideos malignos.
A. Carcinoma papilar El carcinoma papilar de la tiroides típica-
mente se presenta como un nódulo que es firme y sólido en la ecogra-
fía tiroidea, a veces con calcificaciones internas. En el bocio multino-
dular, el cáncer se observa por lo general como un nódulo dominante
—de mayor tamaño, más firme, o con características ecográficas más
sospechosas, que los otros nódulos en la glándula—. Alrededor de
10% de los carcinomas papilares, especialmente en niños, se presenta
con ganglios cervicales agrandados. Entonces, el examen cuidadoso a
menudo también revela un nódulo en la tiroides. A veces, hay hemo-
rragia, necrosis y formación de quiste en el nódulo maligno, pero en
la ecografía tiroidea de estas lesiones, un componente sólido es una
indicación para FNAB del nódulo. Por último, el carcinoma papilar
puede encontrarse de manera incidental como un foco de cáncer
microscópico en una glándula extirpada por otras razones, como un
nódulo indeterminado, bocio multinodular, o enfermedad de Graves.
Desde el punto de vista microscópico, el cáncer papilar típicamente
consta de capas únicas de células tiroideas dispuestas en tallos vascu-
lares, con proyecciones papilares que se extienden hacia espacios pa-
recidos a quiste microscópicos. El núcleo de las células es grande y
pálido, y con frecuencia contiene cuerpos de inclusión intranucleares
transparentes
y cristalinos
. Alrededor de 40% de los carcinomas pa-
pilares forma esferas calcificadas laminadas, a menudo en la parte
superior de una proyección papilar —llamados cuerpos de psamo-
ma—. Casi todos los cánceres tiroideos papilares crecen con lentitud
y permanecen confinados a la glándula tiroides y los ganglios linfáti-
cos locales. Sin embargo, estos cánceres pueden mostrar metástasis
intraglandulares y diseminación hacia ganglios linfáticos. En algunos
Detección del nódulo tiroideo
Nódulo calienteNódulo frío
TSH
Normal
Biopsia FNA
Sospechoso o
“neoplasia folicular”
Maligno
Intervención quirúrgica
Benigno
Observación
Alta
Ecografía si se
confirma el nódulo
Baja
Gammagrafía con
123
I o
99m
Tc y
evaluación para
hipertiroidismo
Gammagrafía con
123
I

FIGURA 7–46
Matriz de decisión para el estudio de un nódulo ti-
roideo (véanse los detalles en el texto). (FNAB, biopsia por aspiración
con aguja fina.)
CUADRO 7–12
Frecuencia aproximada de tumores
tiroideos malignos.
Carcinoma papilar (incluso papilar y folicular mixto)
Carcinoma folicular (incluso carcinoma de células de
Hürthle)
Carcinoma medular
Carcinomas indiferenciados (anaplásicos)
Misceláneos (incluso linfoma, fibrosarcoma, carcinoma de
células escamosas, hemangioendotelioma maligno,
teratomas, y carcinomas metastásicos)
80%
10%
5%
3%
1%
07Gardner(163-226).indd 21707Gardner(163-226).indd 217 26/8/11 17:22:3826/8/11 17:22:38ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

238. 218 CAPÍTULO 7 Glándula tiroides
niños con cáncer papilar tiroideo, y micrometástasis extensas hacia
ganglios linfáticos y pulmonares. En pacientes de edad más avanzada,
el cáncer papilar puede ser agresivo e invadir localmente músculos,
nervios y la tráquea, adyacentes. En estadios más avanzados, estos
tumores pueden diseminarse hacia los pulmones, los huesos, el cere-
bro y otros órganos. La muerte por lo general se debe a enfermedad
local, con invasión de tejidos profundos en el cuello; menos común-
mente, la muerte puede deberse a metástasis distantes extensas. En
algunos pacientes de edad más avanzada, un carcinoma papilar de
crecimiento lento, de larga evolución, empieza a crecer rápidamente
y se convierte en carcinoma indiferenciado o anaplásico.
Casi todos los carcinomas papilares secretan tiroglobulina, que
puede usarse como un marcador para recurrencia o metástasis del
cáncer. Algunos cánceres papilares concentran yodo radiactivo, aun-
que con menos eficiencia que el tejido tiroideo normal. En esos pa-
cientes, el yodo radiactivo es un recurso eficaz para la identificación
de enfermedad extratiroidea y el tratamiento de la misma.
B. Carcinoma folicular El carcinoma folicular se caracteriza en el
estudio histológico por la presencia de folículos pequeños con forma-
ción inadecuada de coloide. En el estudio al microscopio, el carcino-
ma folicular se distingue del adenoma folicular benigno por la presen-
cia de la invasión de la cápsula, o vascular, o ambas, dentro de la
cápsula del tumor. Cuando sólo hay afección de la cápsula, el cáncer
folicular se clasifica como mínimamente invasivo, un tumor que típi-
camente tiene una evolución indolente similar a la de cánceres papi-
lares de bajo grado. Cuando también hay invasión de los vasos san-
guíneos capsulares, los cánceres foliculares se clasifican como invasivos,
y tienen el potencial de diseminación metastásica a distancia, hacia
huesos, pulmones y otros sitios. Estos tumores a menudo retienen la
capacidad para concentrar yodo radiactivo, formar tiroglobulina y,
rara vez, sintetizar T
3
y T
4
; esto puede hacer que estos tumores tengan
capacidad de respuesta a la terapia con yodo radiactivo. Cuando ocu-
rre la muerte, es atribuible a extensión local o metástasis a distancia
con afección extensa de huesos, pulmones y vísceras.
Una variante del carcinoma folicular es el carcinoma de células
de Hürthle o de células oxífilas, que se caracteriza por células indi-
viduales grandes con citoplasma que se tiñe de color rosado, lleno de
mitocondrias. Se comportan como cáncer folicular salvo porque rara
vez captan yodo radiactivo.
C. Carcinoma medular El carcinoma medular tiroideo es una
enfermedad de las células C (células parafoliculares) derivadas del
cuerpo ultimobranquial. Estas células tienen la capacidad de secretar
calcitonina, antígeno carcinoembrionario (CEA), histaminasa, pros-
taglandinas, serotonina y otros péptidos (capítulos 8 y 22). En el es-
tudio al microscopio, estos tumores constan de láminas de células
separadas por una sustancia que se tiñe de color rosado, que se colorea
con rojo Congo, lo cual es típico del amiloide.
Es característico que el carcinoma medular tiroideo sea más agre-
sivo que el carcinoma papilar o folicular, con extensión local hacia
ganglios linfáticos cervicales y hacia tejidos circundantes. También
puede invadir vasos linfáticos y sanguíneos, y metastatizar hacia los
pulmones, el hígado y otras vísceras. La calcitonina y el CEA secreta-
dos por el tumor son marcadores útiles en clínica para el diagnóstico
y el seguimiento.
De los carcinomas medulares, 80% es esporádico, y el resto es fa-
miliar. Hay tres patrones familiares: 1) cáncer medular familiar sin
enfermedad endocrina relacionada; 2) neoplasia endocrina múltiple
2A (MEN 2A), que consta de carcinoma medular tiroideo, feocromo-
citoma e hiperparatiroidismo, y 3) MEN 2B, que consta de cáncer
medular tiroideo, feocromocitoma, múltiples neuromas de mucosas,
así como ganglioneuromatosis intestinal que simula enfermedad de
Hirschsprung. También hay una variante de MEN 2A con amiloido-
sis liquen cutáneo, una lesión pruriginosa de la piel localizada en la
parte alta de la espalda. Estos síndromes familiares se deben a muta-
ciones del protooncogén ret, más comúnmente en los exones 10, 11
o 16 (véase más adelante y el capítulo 22).
Si el cáncer medular tiroideo se diagnostica mediante FNAB o en
el momento de intervención quirúrgica, es esencial que se investigue
al paciente para buscar uno de los síndromes de carcinoma medular
tiroideo familiares mediante análisis de DNA para mutaciones en
el protooncogén ret. Si las pruebas de detección resultan negativas, el
tumor casi sin duda es esporádico, y no se requiere investigación de
los miembros de la familia. Si se encuentra una mutación, debe inves-
tigarse a los miembros de la familia.
D. Carcinoma indiferenciado (anaplásico) El cáncer indife-
renciado de la glándula tiroides incluye carcinomas de células peque-
ñas, de células gigantes y de células fusiformes. Por lo general ocurre
en pacientes de edad avanzada, que a menudo tienen un antecedente
prolongado de bocio con agrandamiento repentino de la glándula en
cuestión de semanas o meses, lo que causa dolor, disfagia, ronquera o
disnea. La muerte por extensión local agresiva y enfermedad metastá-
sica típicamente ocurre en un lapso de 6 a 36 meses. Esos tumores son
muy resistentes a todas las terapias disponibles en la actualidad.
E. Tipos misceláneos

1.
Linfoma. El linfoma de la tiroides puede aparecer como parte de
un linfoma generalizado, o puede ser primario en la glándula ti-
roides. El linfoma tiroideo primario por lo general aparece en pa-
cientes con tiroiditis de Hashimoto de larga evolución. En el estu-
dio histológico puede ser difícil de distinguir de la tiroiditis
crónica. Hay una población de linfocitos monoclonal con inva-
sión de folículos tiroideos y las paredes de los vasos sanguíneos. En
ausencia de afección sistémica, el tumor puede mostrar respuesta
notoria a la radioterapia y quimioterapia combinadas.

2.
Cáncer metastásico hacia la tiroides. Los cánceres sistémicos
pueden metastatizar hacia la glándula tiroides. Los cánceres pri-
marios comunes de los cuales dependen estas metástasis son carci-
nomas mamario, renal y pulmonar, y melanoma maligno. El sitio
primario de afección por lo general es obvio. En ocasiones, el
diagnóstico se hace mediante biopsia de un nódulo tiroideo frío
que se está agrandando. El pronóstico es el del tumor primario.
F. Biología molecular de las neoplasias tiroideas Estudios
extensos han revelado mutaciones de gen frecuentes en neoplasias ti-
roideas tanto benignas como malignas (figura 7-47). Las mutaciones
activadoras en el oncogén gsp, que codifica para Gsα o el receptor de
TSH en células tiroideas, se han relacionado con crecimiento y fun-
ción aumentadas en nódulos tiroideos calientes o tóxicos benignos.
Las mutaciones activadoras del oncogén ras, y la pérdida de la función
de PTEN, un gen supresor tumoral, son comunes en los adenomas
foliculares benignos. La progresión hacia carcinoma folicular puede
ocurrir después de otro evento genético que comprende una translo-
cación cromosómica que forma un gen de fusión entre el gen que
07Gardner(163-226).indd 21807Gardner(163-226).indd 218 26/8/11 17:22:3926/8/11 17:22:39ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

239. CAPÍTULO 7 Glándula tiroides 219
codifica para el factor de transcripción tiroideo PAX8, y el gen PPARγ
(PAX8-PPARγ). La pérdida adicional del gen supresor tumoral P53
puede permitir progresión hacia un carcinoma anaplásico. El cáncer
papilar probablemente se origina por mutaciones en genes en la vía
emisora de señales MAP cinasa, en especial BRAF. Otro dato común
en los cánceres papilares tiroideos, en especial después de exposición a
radiación, son los reordenamientos de gen en los cuales una porción
del gen RET. un receptor de tirosina cinasa que en circunstancias
normales no se expresa en la tiroides, está enlazado a una porción de
uno de varios genes no relacionados en su extremo 5′, lo que produce
un receptor RET quimérico constitutivamente activo. La pérdida
subsiguiente del gen supresor P53 puede permitir la progresión hacia
carcinoma anaplásico. Como se mencionó, se ha mostrado que las
mutaciones activadoras del protooncogén RET en el cromosoma 10
se relacionan con MEN 2A, MEN 2B, y cáncer medular tiroideo fa-
miliar. Alrededor de 85 a 90% de las mutaciones que se encuentran
en MEN 2A y en el cáncer medular tiroideo familiar ocurre en los
exones 10 y 11, mientras que aproximadamente 95% de las mutacio-
nes relacionadas con MEN 2B se encuentran en el codón 918 en el
exón 16 del oncogén RET. Estas mutaciones pueden demostrarse en
DNA de leucocitos periféricos utilizando la reacción en cadena de
polimerasa y secuenciación de DNA. En pacientes con MEN 2 o
cáncer medular tiroideo familiar que no demuestran una mutación en
RET, puede usarse análisis de enlace de unidad familiar para identifi-
car portadores de gen. Así, las familias pueden investigarse para el
estado de portador, y es posible instituir diagnóstico y tratamiento
tempranos (figura 7-48). Las mutaciones somáticas en el oncogén ret
ocurren en alrededor de 30% de los cánceres medulares de la tiroides
esporádicos, pero esto no ocurre en leucocitos, y no representa una
mutación de línea germinal (capítulo 22).
Manejo del cáncer tiroideo (figura 7-49)
A. Carcinoma papilar y folicular: tratamiento Dado que los
cánceres tanto papilar como folicular surgen a partir de células epite-
liales de la tiroides y a veces muestran respuesta a TSH y yodo concen-
trado, se agrupan juntos como cánceres tiroideos diferenciados.
Estos pacientes pueden clasificarse a grandes rasgos en grupos de bajo
riesgo y alto riesgo. El grupo de bajo riesgo incluye a pacientes de
menos de 45 años de edad con lesiones primarias de menos de 2 cm y
sin evidencia de propagación intraglandular o extraglandular. Para
estos pacientes por lo general se recomienda tiroidectomía total, aun-
que la lobectomía probablemente es una terapia adecuada para tumo-
res pequeños (<1 cm). Todos los otros pacientes deben considerarse de
alto riesgo y para estos, están indicadas tiroidectomía total y —si hay
evidencia preoperatoria de diseminación linfática— disección del com-
partimento central del cuello. Cuando no hay evidencia de disemina-
ción linfática, puede no necesitarse disección del cuello profiláctica,
pero puede considerarse para tumores de mayor tamaño (>4 cm).
Para muchos pacientes de riesgo bajo y para todos los de riesgo
alto, se recomienda ablación con yodo radiactivo posoperatoria de
remanente tiroideo a fin de reducir la probabilidad de enfermedad
recurrente. Para lograr captación máxima de yodo radiactivo hacia el
remanente, se requiere una concentración sérica alta de TSH. Esto
puede lograrse usando inyecciones de TSH humana recombinante
(rhTSH) administrada a los pacientes en el estado eutiroideo. De
manera alternativa, la estimulación con TSH puede lograrse al sus-
pender la terapia con tiroxina, lo que causa hipotiroidismo clínico
transitorio. Si se emplea este último método, a menudo se prescribe
T
3
temporalmente, a una dosis de 25 a 50 μg al día en dosis divididas
durante 2 a 4 semanas, a continuación se suspende la medicación
durante dos semanas y, debido a su vida media de un día, los pacien-
tes se hacen hipotiroideos con rapidez antes de la terapia con yodo
radiactivo. En general, se prefiere la rhTSH, puesto que se evita hipo-
tiroidismo clínico, y la exposición a radiación de todo el cuerpo es
más baja puesto que el yodo radiactivo se depura del organismo con
mayor rapidez porque se preserva la función renal. Al margen de
cómo logrará el paciente una concentración sérica alta de TSH, se
prescribe una dieta baja en yodo durante 1 a 2 semanas para aumen-
tar la captación del radioisótopo. Después de estimulación con
rhTSH o supresión de hormona tiroidea, se cuantifica la concentra-
ción sérica de tiroglobulina, y se escanea al paciente 24 a 72 h después
de una dosis de yodo radiactivo (esto es, 1 a 4 mCi de
131
I o 1 a 2
mCi de
123
I). Si hay evidencia de captación residual de yodo radiacti-

FIGURA 7–47
Defectos moleculares relacionados con la aparición de neoplasias tiroideas en seres humanos, y progresión de las mismas.
El papel hipotético de eventos mutacionales específicos en la génesis de tumores tiroideos, se infiere a partir de su prevalencia en diversos
fenotipos de tumor tiroideo (véanse los detalles en el texto). (Adaptada, con autorización, de Fagin JA. Genetic basis of endocrine disease 3: molecu-
lar defects in thyroid gland neoplasia. J Clin Endocrinol Metab. 1992;75:1398.)
Adenoma con
funcionamiento
autónomo
Adenoma
folicular
Célula
folicular
tiroidea
ras PA X 8 - P PA Rγ
TSH-R
Gsα
BRAF
Ret/PTC
-PTEN
-p53
-p53Microcarcinoma
papilar
Carcinoma
anaplásico
Carcinoma
papilar
Radiación
Carcinoma
folicular
07Gardner(163-226).indd 21907Gardner(163-226).indd 219 26/8/11 17:22:3926/8/11 17:22:39ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

240. 220 CAPÍTULO 7 Glándula tiroides
vo en el cuello o en otro sitio, o si hay un aumento de la tiroglobuli-
na sérica hasta cifras detectables, se administra yodo radiactivo (
131
I)
en una dosis de 30 a 200 mCi, dependiendo del tamaño y de la inva-
sividad del tumor primario. A continuación, 4 a 7 días más tarde se
repite una gammagrafía con yodo radiactivo de todo el cuerpo (lo que
se llama una gammagrafía posterapia) a fin de asegurarse de que
no se revelan áreas adicionales de captación de yodo radiactivo. Una
vez transcurridos 9 a 12 meses se administra rhTSH o se suspende la
terapia con hormona tiroidea, y se repite una gammagrafía con yodo
radiactivo y cuantificación de tiroglobulina sérica para documentar
ablación de todo el tejido tiroideo funcionante. Una concentración
de tiroglobulina sérica indetectable en un momento en el que la TSH
sérica está alta es la evidencia más sensible de que se ha erradicado
todo el tejido tiroideo. De hecho, quizá sea innecesario repetir una
gammagrafía con yodo radiactivo de todo el cuerpo en pacientes de
bajo riesgo. Durante el primer año, los pacientes típicamente se man-
tienen con dosis de T
4
que son adecuadas para suprimir la TSH séri-
ca hasta cifras que son de menos de 0.1 mU/L. Una vez que se ha
establecido que el paciente está libre de enfermedad, la dosis de T
4
se
puede aumentar para permitir que la TSH sérica aumente hasta el
rango normal bajo (0.3 a 2 mU/L).
Para evaluaciones de seguimiento por lo general se emplea rhTSH,
más que supresión de hormona tiroidea. Cuando se usa rhTSH, el
paciente sigue tomando T
4
, lo que evita los efectos adversos de hipo-
tiroidismo. Si la tiroglobulina sérica estimulada con TSH del pacien-
te es de menos de 1 ng/ml, y la gammagrafía con yodo radiactivo de
todo el cuerpo, resulta negativa, es probable que el paciente esté libre
de enfermedad. Por otro lado, si la concentración sérica de tiroglobu-
lina aumenta por arriba de 2 ng/ml, o la gammagrafía con yodo ra-
diactivo resulta positiva, es probable que el paciente tenga tejido tiroi-
deo remanente persistente o cáncer tiroideo residual. En estas
circunstancias debe considerarse sonografía, CT o MRI del cuello
para buscar evidencia de cáncer tiroideo residual. Si la enfermedad es
localizada anatómicamente y se prueba que es cáncer tiroideo, puede
estar justificada intervención quirúrgica adicional. Si la tiroglobulina
estimulada es de más de 20 ng/ml, y otros estudios de imágenes ana-
tómicos resultan negativos, algunos expertos recomiendan terapia
empírica con yodo radiactivo debido a la sospecha alta de enfermedad
residual que podría visualizarse entonces en la gammagrafía postrata-
miento.
El seguimiento a intervalos de 6 a 12 meses debe incluir examen
cuidadoso del cuello, lo que a veces incluye ecografía del cuello, para
buscar masas recurrentes, que típicamente aparecen en ganglios cer-
vicales ipsolaterales. Si se descubre un ganglio linfático anormal, está
indicada FNAB para confirmar cáncer o excluirlo. Debe verificarse la
TSH sérica del paciente a fin de asegurarse de que esté adecuadamen-
FNAB positiva para carcinoma medular
(se confirma con calcitonina sérica)
(Investigación para feocromocitoma
e hiperparatiroidismo)
Tiroidectomía total e intervención
quirúrgica adicional según está indicado
Análisis mutacional RET de línea germinal
Seguimiento cada 6 meses:
(bajo T
4
) PE, calcitonina, CEA
RET positivo
(MCT hereditario)
RET negativo
Análisis mutacional en todos
los familiares de primer grado
AnormallamroN
Positivo
Tiroidectomía
Ninguna
evaluación adicional
Se reevalúa
cada 6 meses
CT, MRI, PET
o cateterismo
venoso selectivo
para localización
Se encuentra lesión
operable
Se encuentra lesión
no operable
No se
encuentra lesión
Intervención
quirúrgica
Se vigilan el PE, la
calcitonina, el CEA y la TSH cada 6 meses
Ninguna evaluación
adicional
¿Radioterapia?
¿Quimioterapia?
Negativo

FIGURA 7–48
Matriz de decisión para el manejo de carcinoma medular tiroideo (véanse los detalles en el texto). (FNAB, biopsia por aspiración
con aguja fina; PE, examen físico.)
07Gardner(163-226).indd 22007Gardner(163-226).indd 220 26/8/11 17:22:3926/8/11 17:22:39ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

241. CAPÍTULO 7 Glándula tiroides 221
te suprimida. La tiroglobulina sérica se debe evaluar periódicamente
a fin de asegurarse de que es indetectable. Un aumento de la tiroglo-
bulina sérica hasta cifras detectables mientras la TSH está suprimida
sugiere recurrencia del tumor, y se necesitan estudios de imágenes,
como ecografía, CT y MRI del cuello. La PET también puede ser útil
para localizar enfermedad residual, especialmente en pacientes con
concentración sérica muy alta de tiroglobulina (>50 ng/ml) cuando
los estudios de imágenes convencionales no han sido reveladores.
Los autoanticuerpos antitiroglobulina presentes en 20% de los
enfermos interfieren con la medición exacta de la tiroglobulina en
ensayos radioinmunométricos que se usan en casi todos los laborato-
rios comerciales y hospitales, lo que causa valores falsamente bajos. Los
pacientes con autoanticuerpos antitiroglobulina deben vigilarse con
estudios de imágenes periódicos, como ultrasonografía o CT tiroidea.
El paciente con una tiroglobulina en aumento, y resultados nega-
tivos en una gammagrafía con
131
I, plantea un problema común y
difícil. Los estudios de imágenes anatómicos seriados, en especial con
sonografía cervical, a veces pueden identificar el sitio de enfermedad
cervical residual. No se ha demostrado que la administración de dosis
empíricas grandes de
131
I genere beneficio importante. Para pacientes
con enfermedad metastásica no ávida de yodo, que es progresiva, es-
tudios recientes han mostrado que varios fármacos inhibidores de
cinasas, entre ellos el sorafenib y el sunitinib, pueden ser eficaces para
suspender el crecimiento tumoral adicional durante 1 a 2 años. Las
cinasas involucradas comprenden la familia de receptor de factor de
crecimiento del endotelio vascular (VEGF), RET y BRAF. Para pa-
cientes con metástasis óseas o cerebrales, la radiación externa y la te-
rapia con
131
I, combinadas, pueden ser eficaces.
B. Cáncer tiroideo diferenciado: evolución y pronóstico. La
estadificación del cáncer por lo general se fundamenta en el sistema
de tumor-ganglios linfáticos (nodes)-metástasis (TNM) para estadifi-
cación de cáncer tiroideo (cuadro 7-13). Los carcinomas papilar y
folicular tiroideos se agrupan juntos, y la estadificación se relaciona
con la edad del paciente en el momento del diagnóstico. La mortali-
dad específica a cinco años es de 0% para el estadio 1, de 1% para el
estadio 2, de 5% para el estadio 3, y de 77% para el estadio 4. El
sistema TNM puede subestimar el riesgo de recurrencia y muerte en
pacientes más jóvenes con enfermedad agresiva. Un resultado óptimo
también depende de terapia adecuada. Ha habido controversia res-
pecto a la extensión de la intervención quirúrgica inicial para cáncer
tiroideo papilar y folicular. Como se mencionó, las lesiones de menos
AnaplásicoPapilar/folicular
Extirpación local para preservar
las vías respiratorias (paliativo) + RT
Tiroxina de por vida
Menos de 1 a 1.5 cm
Edad <45 años
>1 a 1.5 cm
Edad >45 años
Lobectomía o
tiroidectomía
Tiroidectomía total
Tiroxina de por vida
Gammagrafía negativa;
Tg indetectable
Gammagrafía positiva;
Tg detectable
Se administran 30 a 100 mCi de
131
I**
Tiroxina de por vida; se vigilan
periódicamente el PE, la Tg, la ecografía
del cuello, Tg estimulada con rhTSH
Recurrencia
T
3
(liotironina [IcL]) 25 a 50 μg/día
durante 4 semanas, se suspende
durante 2 semanas
D/C tiroxina
o
Se administra rhTSH
Gammagrafía con
131
I o
123
I
Tg sérica
6 a 12 meses
Dieta baja en yodo
*
FNAB positiva para enfermedad maligna
Se considera intervención quirúrgica
adicional, yodo radiactivo, radioterapia
FIGURA 7–49
Matriz de decisión para el manejo de carcinoma papilar, folicular o anaplásico tiroideo. *Algunos expertos recomiendan terapia
con yodo radiactivo después de tiroidectomía total para tumores >1.0 cm y para enfermedad multifocal. **Algunos pacientes tienen una gammagra-
fía con resultados negativos, pero Tg sérica detectable, y requieren más evaluación. Véanse los detalles en el texto. (FNAB, biopsia por aspiración con
aguja fina; PE, examen físico; RT, radioterapia; rhTSH, TSH humana recombinante [Thyrogen]; Tg, tiroglobulina.)
07Gardner(163-226).indd 22107Gardner(163-226).indd 221 26/8/11 17:22:3926/8/11 17:22:39ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

242. CUADRO 7–13
Clasificación de tumor (T), ganglio linfático (node [N]), y metástasis a distancia (M),
y estadificación de cáncer tiroideo.
DEFINICIÓN de TNM
Tumor primario (T)
Todas las categorías pueden subdividirse: (s) tumor solitario y (m) tumor
multifocal (el de mayor tamaño determina la clasificación).
TX El tumor primario no puede evaluarse
T0 No hay evidencia de tumor primario
T1 Tumor de 2 cm o menos en su dimensión mayor, limitado a la tiroi-
des
T1a Tumor de 1 cm o menos, limitado a la tiroides
T1b Tumor de más de 1 cm pero no de más de 2 cm en su dimensión
mayor, limitado a la tiroides
T2 Tumor de más de 2 cm pero no de más de 4 cm en su dimensión
mayor, limitado a la tiroides
T3 Tumor de más de 4 cm en su dimensión mayor, limitado a la tiroides,
o cualquier tumor con extensión extratiroidea mínima (p. ej., exten-
sión hacia el músculo esternotiroideo o tejidos blandos peritiroideos)
T4a Enfermedad moderadamente avanzada
Tumor de cualquier tamaño que se extiende más allá de la cápsula
tiroidea y que invade tejidos blandos subcutáneos, la laringe, la trá-
quea, el esófago, o el nervio laríngeo recurrente
T4b Enfermedad muy avanzada
El tumor invade la fascia prevertebral y encierra la arteria carótida o
vasos mediastínicos
Todos los carcinomas anaplásicos se consideran tumores T4
T4a Carcinoma anaplásico intratiroideo
T4b Carcinoma anaplásico con extensión extratiroidea macroscópica
Ganglios linfáticos regionales (N)
Los ganglios linfáticos regionales son los ganglios linfáticos del comparti-
mento central, cervicales laterales, y mediastínicos superiores.
NX Los ganglios linfáticos regionales no pueden evaluarse
N0 No hay metástasis hacia ganglios linfáticos regionales
N1 Metástasis hacia ganglios linfáticos regionales
N1a Metástasis hacia el nivel VI (ganglios linfáticos pretraqueales, paratra-
queales y prelaríngeos/delfianos)
N1b Metástasis hacia ganglios linfáticos cervicales (niveles I, II, III, IV o V) o
retrofaríngeos o mediastínicos superiores (nivel VII), unilaterales, bila-
terales o contralaterales
Metástasis a distancia (M)
M0 No hay metástasis a distancia (M0 no patológica; se utiliza M clínica
para completar el grupo de estadio)
M1 Metástasis a distancia
AGRUPAMIENTO DE ESTADIO
Clínico Patológico
Se recomiendan agrupamientos de estadio separados para carcinoma papilar o folicular, medular y anaplásico (indiferenciado).
Papilar o folicular (diferenciado)
Menos de 45 años
Papilar o folicular (diferenciado)
Estadio I
Estadio II
Cualquier T
Cualquier T
Cualquier N
Cualquier N
M0
M1
Estadio I
Estadio II
Cualquier T
Cualquier T
Cualquier N
Cualquier N
M0
M1
Papilar o folicular (diferenciado)
45 años o más
Papilar o folicular (diferenciado)
45 años o más
Estadio I
Estadio II
Estadio III
Estadio IVA
Estadio IVB
Estadio IVC
T1
T2
T3
T1
T2
T3
T4a
T4a
T1
T2
T3
T4a
T4b
Cualquier T
N0
N0
N0
N1a
N1a
N1a
N0
N1a
N1b
N1b
N1b
N1b
Cualquier N
Cualquier N
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M1
Estadio I
Estadio II
Estadio III
Estadio IVA
Estadio IVB
Estadio IVC
T1
T2
T3
T1
T2
T3
T4a
T4a
T1
T2
T3
T4a
T4b
Cualquier T
N0
N0
N0
N1a
N1a
N1a
N0
N1a
N1b
N1b
N1b
N1b
Cualquier N
Cualquier N
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M1
Carcinoma medular
Carcinoma medular (todos los grupos de edad)
Estadio I
Estadio II
Estadio III
Estadio IVA
Estadio IVB
Estadio IVC
T1
T2
T3
T1
T2
T3
T4a
T4a
T1
T2
T3
T4a
T4b
Cualquier T
N0
N0
N0
N1a
N1a
N1a
N0
N1a
N1b
N1b
N1b
N1b
Cualquier N
Cualquier N
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M1
Estadio I
Estadio II
Estadio III
Estadio IVA
Estadio IVB
Estadio IVC
T1
T2
T3
T1
T2
T3
T4a
T4a
T1
T2
T3
T4a
T4b
Cualquier T
N0
N0
N0
N1a
N1a
N1a
N0
N1a
N1b
N1b
N1b
N1b
Cualquier N
Cualquier N
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M1
Carcinoma anaplásico Carcinoma anaplásico
Todos los carcinomas anaplásicos se consideran estadio IV
Todos los carcinomas anaplásicos se consideran estadio IV
Estadio IVA
Estadio IVB
Estadio IVC
T4a
T4b
Cualquier T
Cualquier N
Cualquier N
Cualquier N
M0
M0
M1
Estadio IVA
Estadio IVB
Estadio IVC
T4a
T4b
Cualquier T
Cualquier N
Cualquier N
Cualquier N
M0
M0
M1
Reproducido, con autorización, de: Edge SB et al. AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York: Springer; 2010.
07Gardner(163-226).indd 22207Gardner(163-226).indd 222 26/8/11 17:22:3926/8/11 17:22:39ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

243. CAPÍTULO 7 Glándula tiroides 223
de 1 cm sin evidencia de metástasis locales o a distancia (T1, N0,
M0) probablemente pueden tratarse con sólo lobectomía. Empero,
en todos los otros grupos, la tiroidectomía total y la disección regional
modificada del cuello (si se nota evidencia macroscópica de disemina-
ción en el momento de la operación) están indicadas por dos razones:
1) eliminan toda la enfermedad local, y 2) preparan el terreno para
terapia con
131
I y seguimiento utilizando mediciones de tiroglobulina
sérica. Un cirujano tiroideo experimentado debe efectuar tiroidecto-
mía total o casi total para minimizar las complicaciones de la inter-
vención quirúrgica. En la figura 7-50 se presenta la mejoría del resul-
tado después de tiroidectomía total.
Un segundo factor en la supervivencia es el uso de yodo radiactivo
para ablación de tejido tiroideo residual luego de tiroidectomía, y el
tratamiento de enfermedad residual o recurrente. Se usa en dosis bajas
de 30 a 50 mCi de
131
I para efectuar ablación de tejido tiroideo resi-
dual, pero se necesitan dosis más grandes, de 100 a 200 mCi, para el
tratamiento de enfermedad invasiva o metastásica. Los efectos adver-
sos agudos de las dosis más grandes incluyen enfermedad por radia-
ción, sialoadenitis, gastritis, y oligospermia transitoria. Las dosis
acumulativas de
131
I de más de 500 mCi pueden relacionarse con
esterilidad transitoria en mujeres y azoospermia en varones, pancito-
penia en alrededor de 4% de los pacientes, y leucemia en aproxima-
damente 0.3%. Puede ocurrir neumonitis por radiación en pacientes
con metástasis pulmonares difusas, pero esto se minimiza mediante
utilización de tratamiento en dosis altas no más de una vez al año. En
la figura 7-51 se presenta la eficacia de la terapia con
131
I para redu-
cir la mortalidad por cáncer.
Un tercer factor en la supervivencia es el uso adecuado de terapia
de supresión de TSH. La T
4
en una dosis de 2.2 μg/kg/día (1 μg/
libra/día) por lo general suprime la TSH hasta 0.1 mU/L o menos, lo
que elimina un importante factor de crecimiento para cáncer papilar
o folicular tiroideo (figura 7-51). Con todo, la terapia con T
4
en dosis
altas conlleva cierto riesgo: puede haber angina, taquicardia o insufi-
ciencia cardiaca en pacientes de edad avanzada, o taquicardia y ner-
viosismo en pacientes más jóvenes. Además, hay aumento del riesgo
de osteoporosis en mujeres posmenopáusicas. La terapia con estróge-
no o con bifosfonatos puede prevenir pérdida ósea en estos pacientes,
pero el programa de tratamiento debe individualizarse.
C. Carcinoma medular La tiroidectomía inicial, y la disección de
ganglios cervicales, tempranas y adecuadas, constituyen la mejor tera-
pia para el cáncer medular. Una vez que la enfermedad ha metastati-
zado, es muy difícil de controlar, aunque los tipos de tumor más fa-
vorables a menudo progresan muy lentamente. En pacientes con
cáncer medular debe efectuarse seguimiento posoperatorio con medi-
ción periódica de marcadores séricos (p. ej., calcitonina y CEA) que
indican enfermedad residual. Los miembros de la familia de pacientes
con una mutación del oncogén RET deben investigarse para la muta-
ción como se mencionó (figura 7-48). En presencia de aumento
persistente de la concentración sérica de calcitonina después de tiroi-
dectomía total y disección de ganglios regionales, la ecografía, la CT,
la MRI, o el cateterismo venoso selectivo, o todos o una combinación
de los anteriores, del cuello, y el muestreo para calcitonina sérica,
pueden revelar la localización de las metástasis. Los focos metastásicos
de cáncer medular también pueden revelarse mediante PET, somatos-
tatina marcada con indio (octreótido), o gammagrafías con sestamibi.
Si estos estudios no localizan la lesión (como suele suceder), es nece-
sario vigilar al paciente hasta que las lesiones metastásicas se hagan
evidentes mediante examen físico o estudios de imágenes. La terapia
con rayos X externos puede ser útil en el tratamiento de algunas le-
siones metastásicas. A últimas fechas se ha mostrado que la quimiote-
rapia con inhibidores de la tirosina cinasa, en especial el inhibidor de
RET experimental, vandetanib (ZD 6474), es muy eficaz para preve-
nir progresión de la enfermedad en muchos pacientes con cáncer
medular. El cáncer medular metastásico no puede tratarse con
131
I, y
no se requieren dosis de T
4
supresoras de TSH.
0 5 10 15 20 25 30 35
011672100
0
436 352 290 227 181 120 64 29
Tiroidectomía
menos que
casi total
0566132
698 554 441 365 314 209 100 32
Tiroidectomía
casi total
o total
12
10
8
6
4
2
0°
Tiroidectomía menos
que casi total
Tiroidectomía
casi total o total
P = 0.02
Muerte acumulativa (%)
Años después de la terapia inicial
FIGURA 7–50
Supervivencia mejorada en pacientes con carcinoma papilar o folicular tiroideo después de tiroidectomía total o casi total, en
comparación con tiroidectomía menos que casi total. (Reproducida, con autorización, de Mazzaferri EL, Jhiang SM. Long term impact of initial surgi-
cal and medical therapy on papillary and follicular thyroid cancer. Am J Med. 1994;97:418.)
07Gardner(163-226).indd 22307Gardner(163-226).indd 223 26/8/11 17:22:3926/8/11 17:22:39ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

244. 224 CAPÍTULO 7 Glándula tiroides
El cáncer medular tiroideo es más agresivo en pacientes con MEN
2B, menos agresivo en el tipo esporádico, y aún menos agresivo en
MEN 2A y cáncer medular tiroideo familiar.
D. Carcinoma anaplásico El carcinoma anaplásico de la tiroides
tiene muy mal pronóstico. El tratamiento consta de intervención
quirúrgica mínima para obtener biopsia del tumor y establecer el
diagnóstico, y a veces para disminuir la masa del tumor y prevenir
compresión traqueal. El tratamiento estándar incorpora radioterapia
y quimioterapia con doxorrubicina (que a veces se combina con otros
agentes), combinada (figura 7-49). En ocasiones, los pacientes tienen
supervivencia prolongada, pero la mayoría sucumbe a su enfermedad
en el transcurso de un año.
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0 5 10 15 20 25 30 35
10
8
6
14
12
16
4
2
0
Sólo hormona tiroidea
Ablación de remanente con
131
I
P <0.05
P <0.001
Muerte acumulativa (%)
Años después de la terapia inicial
Ninguna terapia médica
FIGURA 7–51
Tasas de mortalidad por cáncer después de ablación del remanente tiroideo, terapia con hormona tiroidea sola, o ninguna tera-
pia médica posoperatoria. (Modificada y reproducida, con autorización, de Mazzaferri EL. Thyroid remnant
131
I ablation for papillary and follicular
thyroid carcinoma. Thyroid. 1997;7:265.)
07Gardner(163-226).indd 22407Gardner(163-226).indd 224 26/8/11 17:22:3926/8/11 17:22:39ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

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246. 226 CAPÍTULO 7 Glándula tiroides
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247. 8
CAPÍTULO
Enfermedad
ósea metabólica
Dolores Shoback, MD, Deborah Sellmeyer, MD
y Daniel D. Bikle, MD, PhD
227
METABOLISMO CELULAR
Y EXTRACELULAR DEL CALCIO
El ion calcio desempeña un papel crucial en eventos intracelulares y
extracelulares en fisiología humana. La concentración extracelular de
calcio en seres humanos se encuentra regulada dentro de un rango
fisiológico estrecho para proporcionar funcionamiento apropiado de
muchos tejidos: acoplamiento de excitación y contracción en el cora-
zón y otros músculos, transmisión sináptica y otras funciones del
sistema nervioso, agregación plaquetaria, coagulación, y secreción de
hormonas y otros reguladores mediante exocitosis. La concentración
de calcio intracelular también se encuentra estrechamente controlada,
a cifras alrededor de 10 000 veces más bajas que el calcio extracelular,
ACTH Adrenocorticotropina
ADHR Raquitismo hipofosfatémico autosómico
dominante
AHO Osteodistrofia hereditaria de Albright
AIRE Regulador autoinmunitario
BMD Densidad mineral ósea
CaSR Receptor sensor de calcio extracelular
CGRP Péptido relacionado con el gen de la calcitonina
DBP Proteína de unión a vitamina D
DXA Absorciometría de rayos X de doble energía
FBHH Hipercalcemia hipocalciúrica familiar benigna
FGF23 Factor de crecimiento derivado de fibroblastos 23
GALNT3 UDP-N-acetil-α-
D
-galactosamina transferasa
HPT-JT Hiperparatiroidismo-tumor mandibular
HT Hormonoterapia
ICMA Ensayo inmunoquimioluminiscente
IFN Interferón
IGF Factor de crecimiento tipo insulina
IL Interleucina
IP
3
1,4,5-trifosfato de inositol
IRMA Ensayo inmunorradiométrico
LDL Lipoproteína de baja densidad
MCT Carcinoma medular tiroideo
MEN Neoplasia endocrina múltiple
MEPE Fosfoglucoproteína de la matriz extracelular
NALP5 Proteína de repeticiones ricas en leucina NACHT 5
OMS Organización Mundial de la Salud
OPG Osteoprotegerina
PHP Seudohipoparatiroidismo
PIP
2
Fosfatidilinositol 4,5-bifosfato
PPHP Seudoseudohipoparatiroidismo
PTH Hormona paratiroidea
PTHrP Proteína relacionada con la hormona paratiroidea
RANK Receptor activador del factor nuclear kappa B
RANKL Receptor activador del ligando del factor nuclear
kappa-B
RAR Receptor de ácido retinoico
RBP Proteína transportadora de retinol
RXR Receptor de retinoide X
SERM Moduladores selectivos de la respuesta a
estrógenos
sFRP Proteína secretada relacionada con frizzled
TNF Factor de necrosis tumoral
TPN Nutrición parenteral total
TRP Resorción tubular de fosfato
VDR Receptor de vitamina D
VDRE Elemento de respuesta a la vitamina D
VIP Polipéptido intestinal vasoactivo
WHI Women’s Health Initiative
XLH Hipofosfatemia ligada a X
08Gardner(227-284).indd 22708Gardner(227-284).indd 227 28/8/11 09:46:5328/8/11 09:46:53ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

248. 228 CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica
a fin de que el calcio sirva como un segundo mensajero intracelular
en la regulación de la división celular, la contractilidad muscular, la
motilidad celular, el tráfico de membrana, y la secreción.
Es la concentración de calcio ([Ca
2+
]) ionizado la que está regula-
da en el líquido extracelular. La concentración de calcio ionizado
promedia 1.25 ± 0.07 mmol/L (cuadro 8-1). Sin embargo, sólo alre-
dedor de 50% del calcio total en el suero y otros líquidos extracelula-
res está presente en la forma ionizada. El resto está unido a albúmina
(alrededor de 40%) o forma complejos con aniones como fosfato y
citrato (aproximadamente 10%). Las fracciones unidas a proteína
y en complejos del calcio sérico son inertes desde el punto de vista
metabólico, y no están reguladas por hormonas; sólo el [Ca
2+
] ioniza-
do desempeña un papel regulador, y sólo esta fracción está regulada
en sí por las hormonas calciotrópicas hormona paratiroidea (PTH) y
1,25 dihidroxivitamina D [1,25(OH)
2
D]. Empero, los aumentos
grandes de las concentraciones séricas de fosfato y citrato pueden,
mediante la acción de masa, aumentar de manera notoria la fracción
de calcio que se encuentra en forma de complejos. Por ejemplo, las
transfusiones de sangre masivas, en las cuales se usa citrato como un
anticoagulante, pueden reducir el [Ca
2+
] ionizado lo suficiente como
para producir tetania. Además, dado que el calcio y el fosfato circulan
a concentraciones cercanas a la saturación, un aumento considerable
de la concentración sérica de calcio o fosfato puede llevar a la preci-
pitación de sales de fosfato de calcio en los tejidos. Esta es una fuente
de problemas clínicos importantes en pacientes con hipercalcemia
grave (p. ej., tumores malignos), y en aquellos con hiperfosfate-
mia grave (p. ej., en insuficiencia renal o rabdomiólisis).
Lo que es notorio acerca del metabolismo del calcio es que el
[Ca
2+
] ionizado sérico, que representa una pequeña fracción del calcio
corporal total, puede estar tan estrechamente regulado ante los flujos
rápidos de calcio a través de compartimentos corporales que tienen
lugar en el transcurso del metabolismo del calcio (figura 8-1). El
calcio total en el líquido extracelular asciende a alrededor de 1%
del calcio corporal total; la mayor parte del resto está secuestrada en
el hueso. Aun desde el compartimento del líquido extracelular, que
contiene aproximadamente 900 mg de calcio, 10 000 mg/día se fil-
tran en el glomérulo, y 500 mg/día se añaden a un fondo común lábil
en el hueso, y al compartimento del líquido extracelular se añaden
alrededor de 200 mg absorbidos desde la dieta, 9 800 mg resorbidos
por los túbulos renales, y 500 mg provenientes del hueso.
El desafío de la homeostasis del calcio, entonces, es mantener una
concentración constante de [Ca
2+
] ionizado en el líquido extracelular
y, a la vez, proporcionar cantidades suficientes de calcio a las células,
al hueso, y para excreción renal, y todo el tiempo compensando, cada
hora, cambios de la ingestión diaria de calcio, el metabolismo óseo y
la función renal. Apenas sorprende que esta tarea homeostática re-
quiera dos hormonas, la PTH y la 1,25(OH)
2
D, o que la secreción
de cada hormona muestre sensibilidad extrema a cambios peque-
ños del calcio sérico, o que cada hormona sea capaz de regular el in-
tercambio de calcio a través de las tres interfases del líquido extrace-
lular: el intestino, el hueso y el túbulo renal. Se volverán a examinar
los papeles integrados de la PTH y de la 1,25(OH)
2
D en la homeos-
tasis del calcio después de que se hayan descrito sus acciones y control
secretor.
El desafío de la economía del calcio celular es mantener un [Ca
2+
]
citosólico, o [Ca
2+
]
i
, de alrededor de 100 nmol/L, aproximadamente
10 000 veces menos que el que está presente fuera de las células (∼1.0
mmol/L), lo que proporciona flujos rápidos a través del comparti-
mento intracelular según se requiere para la regulación mientras
mantiene un gradiente grande a través de la membrana celular. El
gradiente de calcio a través de la membrana celular se mantiene me-
diante bombas de calcio dependientes de ATP, intercambiadores de
Na
+
-Ca
2+
, y el almacenamiento de calcio dentro de sitios intracelula-
res. El calcio puede entrar a las células mediante varios tipos de cana-
les de calcio, algunos de los cuales están operados por voltaje u ope-
rados por receptor, para proporcionar flujo de entrada rápido en
respuesta a despolarización o estimulación de receptor. La célula tam-
bién mantiene reservas grandes de calcio en los fondos comunes mi-
crosomal y mitocondrial, y en algunas células del aparato de Golgi. El
calcio puede liberarse desde reservas microsomales con rapidez me-
diante señales celulares como el 1,4,5-trifosfato de inositol (IP
3
).
También hay mecanismos de recaptación, de modo que los aumentos
transitorios de calcio citosólico pueden terminarse con rapidez al re-
gresar el calcio a fondos comunes de almacenamiento o bombearlo a
través de la membrana plasmática.
HORMONA PARATIROIDEA
Anatomía y embriogenia
de las glándulas paratiroides
La PTH se secreta a partir de cuatro glándulas ubicadas junto a la
glándula tiroides en el cuello. Las glándulas pesan en promedio 40 mg
cada una. Las dos glándulas superiores por lo general se encuentran
cerca de la cara posterior de la cápsula tiroidea; las glándulas inferiores
están más a menudo cerca del margen tiroideo inferior. Con todo, la
Dieta
1 000 mg
Intestino
Heces
825 mg
300 mg
125 mg
175 mg
Ca
2+
en
el ECF
900 mg
500 mg
500 mg
9 825
mg
10 000
mg
175 mg
Orina
Hueso
FIGURA 8–1
Flujos de calcio en un individuo normal en un estado
de balance mineral externo de cero. Las flechas de color azul denotan
flujos de calcio unidireccionales; las de color rosado denotan flujos
netos. (Reproducida, con autorización, de Felig P, et al., ed. Endocrinolo-
gy and Metabolism. 2nd ed. McGraw-Hill; 1987.)
CUADRO 8–1
Concentraciones de calcio en líquidos
corporales.
Calcio sérico total 8.5 a 10.5 mg/dl (2.1 a 2.6 mmol/L)
Calcio ionizado 4.4 a 5.2 mg/dl (1.1 a 1.3 mmol/L)
Calcio unido a proteína 4.0 a 4.6 mg/dl (0.9 a 1.1 mmol/L)
Calcio en complejos 0.7 mg/dl (0.18 mmol/L)
Calcio libre intracelular 0.00018 mmol/L (180 nmol/L)
08Gardner(227-284).indd 22808Gardner(227-284).indd 228 28/8/11 09:46:5328/8/11 09:46:53ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

249. CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica 229
ubicación exacta de las glándulas es variable, y 12 a 15% de las per-
sonas normales tiene una quinta glándula paratiroides. Las paratiroi-
des surgen a partir de la tercera y cuarta bolsas branquiales. Las
glándulas inferiores en realidad son las derivadas de las terceras bolsas
branquiales. Empezando en posición cefálica hacia el otro par, migran
en dirección más caudal, y una de ellas a veces sigue a la glándula timo
hacia la parte superior del mediastino. El pequeño tamaño de las pa-
ratiroides, y su situación y número variables hacen de la intervención
quirúrgica paratiroidea una tarea desafiante para todos los cirujanos
salvo los expertos.
Las glándulas paratiroides están compuestas de células epiteliales y
grasa del estroma. La célula epitelial predominante es la célula prin-
cipal. La célula principal se distingue por su citoplasma claro de la
célula oxífila, que es un poco más grande y tiene citoplasma granular
eosinofílico. Ambos tipos de células contienen PTH, y se desconoce
si su regulación secretora difiere de alguna manera fundamental.
Secreción de hormona paratiroidea
Para regular la concentración de calcio [Ca
2+
] extracelular, la PTH
está bajo control estrecho por la concentración sérica de calcio. Así, la
relación de retroacción negativa de la PTH con el [Ca
2+
] sérico es
empinadamente sigmoidea; la porción empinada de la curva corres-
ponde exactamente al rango normal de calcio sérico, precisamente la
relación para crear un controlador de “ganancia” alta y asegurar el
mantenimiento de [Ca
2+
] ionizado sérico normal mediante la PTH
(figura 8-2).
A fin de detectar el [Ca
2+
] ionizado y, así, regular la secreción de
PTH, la célula paratiroidea se fundamenta en cifras relativamente
altas de expresión del receptor detector de calcio extracelular (CaSR).
El CaSR es un receptor acoplado a proteína G de 120 kDa que per-
tenece a la familia C de esta superfamilia (capítulo 1). El CaSR tiene
homologías de secuencia con los receptores de glutamato metabotró-
picos del sistema nervioso central, el receptor de ácido gamma-amino-
butírico tipo B, y una familia grande de receptores de feromonas. El
dominio extracelular grande del CaSR media la detección de calcio y
otros iones. Al igual que otros receptores acoplados a proteína G, el
CaSR tiene siete dominios que abarcan la membrana. Las asas intra-
celulares que conectan estos dominios están directamente involucra-
das en el acoplamiento del receptor a proteínas G.
Poco después de la identificación del CaSR, se mostró que las
mutaciones en este receptor eran la causa de la hipercalcemia hipocal-
ciúrica familiar benigna (FBHH), un trastorno de la detección de
calcio por las glándulas paratiroides y los riñones. El CaSR no es
singular para las paratiroides. Los CaSR se encuentran ampliamente
distribuidos en el cerebro, la piel, la placa de crecimiento, intestino,
estómago, células C y otros tejidos. Este receptor regula las respuestas
al calcio en las células C tiroideas, que secretan calcitonina en respues-
ta a [Ca
2+
] extracelular alto, y en la nefrona distal de los riñones,
donde el receptor regula la excreción de calcio. Aún no está clara la
función de los CaSR en muchos otros sitios.
La señal celular primaria mediante la cual un [Ca
2+
] extracelular
aumentado inhibe la secreción de PTH parece ser un aumento de
[Ca
2+
]
i
. El CaSR es acoplado directamente por G
q
a la enzima fosfo-
lipasa C, que hidroliza el fosfolípido fosfatidilinositol 4,5-bifosfato
(PIP
2
) para liberar los mensajeros intracelulares IP
3
y diacilglicerol
(capítulo 1). El IP
3
se une a un receptor en el retículo endoplasmático
que libera calcio a partir de reservas en la membrana. La liberación de
calcio almacenado aumenta el [Ca
2+
]
i
rápidamente, y va seguida por
un flujo hacia adentro sostenido de calcio extracelular, a través de
canales que producen un aumento y una meseta sostenida del [Ca
2+
]
i
.
El [Ca
2+
]
i
aumentado puede ser suficiente para inhibición de la libe-
ración de PTH, pero no está claro si es más importante la liberación
de calcio a partir de reservas intracelulares o el flujo hacia adentro
sostenido de calcio desde el exterior de la célula. El otro producto de
la acción de la fosfolipasa C es el lípido diacilglicerol, un activador
de las proteína cinasas sensibles a calcio y a fosfolípido en la familia de
la proteína cinasa C. Los efectos de isoenzimas de la proteína cinasa C
sobre la liberación de PTH desde la glándula son complejos. Los
CaSR también se acoplan a la inhibición de la generación de 3′,5′-
monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), que también tiene una
participación en la preparación de la respuesta de las células paratiroi-
deas a las concentraciones de calcio ambiente.
El efecto inicial del calcio extracelular alto es inhibir la secreción
de PTH preformada a partir de gránulos de almacenamiento en la
glándula al bloquear la fusión de gránulos de almacenamiento con
la membrana celular y la liberación de su contenido. En casi todas las
células, la estimulación de la exocitosis (acoplamiento entre estímulo y
secreción) es un proceso que requiere calcio, que es inhibido por dis-
minución del calcio extracelular. La célula paratiroidea es necesaria-
mente una excepción a esta regla, porque esta célula debe aumentar
la secreción de PTH cuando el [Ca
2+
] ionizado es bajo. En las para-
tiroides, el magnesio intracelular puede desempeñar el papel en el
acoplamiento de estímulo y secreción que el calcio desempeña en
otras células. Como se comenta más adelante en la sección sobre hi-
poparatiroidismo, la disminución de las reservas de magnesio puede
paralizar la secreción de PTH, lo que lleva a hipoparatiroidismo re-
versible.
Además del calcio, hay varios reguladores de la secreción de PTH.
La hipermagnesemia inhibe la PTH, y durante el tratamiento de
trabajo de parto prematuro con administración de sulfato de magne-
100
80
60
40
20
0
1.0 1.10 1.15 1.20 1.25 1.30 1.35 1.40 1.45
Calcio ionizado (mmol/L)
PTH intacta (ng/L)
FIGURA 8–2
La relación entre la concentración de calcio sérico io-
nizado y la concentración sérica simultánea de PTH en seres humanos
normales. Las cifras séricas de calcio se alteraron mediante la adminis-
tración de calcio (círculos) o citrato (triángulos). La sensibilidad de las
paratiroides a cambios del calcio sérico es máxima dentro del rango
normal (el área sombreada). Persisten concentraciones bajas de PTH en
presencia de hipercalcemia. (Modificada de Conlin PR, et al. Hysteresis
in the relationship between serum ionized calcium and intact para-
thyroid hormone during recovery from induced hyper- and hypocalce-
mia in normal humans. J Clin Endocrinol Metab. 1989;69:593. Con
autorización de Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism.)
08Gardner(227-284).indd 22908Gardner(227-284).indd 229 28/8/11 09:46:5328/8/11 09:46:53ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

250. 230 CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica
sio por vía intravenosa lenta, se observan reducciones de las cifras de
PTH y a veces hipocalcemia; por el contrario, la hipomagnesemia
moderada puede estimular la secreción de PTH, aun cuando la dis-
minución prolongada de magnesio la paralizará. Desde el punto de
vista molar, el magnesio es menos potente para controlar la secreción
que el calcio. Las catecolaminas, al actuar por medio de receptores
β-adrenérgicos y cAMP, estimulan la secreción de PTH. Este efecto
no parece ser importante en clínica. La hipercalcemia que a veces se
observa en pacientes con feocromocitoma por lo general tiene otra
base —secreción de proteína relacionada con hormona paratiroidea
(PTHrP) por el tumor—.
No sólo los cambios del calcio sérico regulan la secreción de PTH;
también regulan la síntesis de PTH al nivel de cifras de mRNA que
codifica para preproPTH estabilizantes. Se estima que las reservas
glandulares de PTH son suficientes para mantener tasas de secreción
máximas durante no más de 1.5 h, de modo que se requiere aumento
de la síntesis para satisfacer desafíos hipocalcémicos sostenidos.
La transcripción del gen PTH también está regulada por la vitami-
na D: la concentración alta de 1,25(OH)
2
D inhibe la transcripción
del gen PTH; esta es una de muchas maneras en que las hormonas
calciotrópicas regulan de manera cooperativa la homeostasis del cal-
cio, y tiene inferencias terapéuticas. Los análogos de la vitamina D se
usan para tratar hiperparatiroidismo secundario en pacientes con os-
teodistrofia renal que reciben diálisis.
Síntesis y procesamiento
de hormona paratiroidea
La PTH es un péptido de 84 aminoácidos con peso molecular de
9 300. Su gen está ubicado en el cromosoma 11. El gen codifica para
un precursor llamado preproPTH con una extensión de 29 amino-
ácidos añadida en el amino terminal del péptido PTH maduro (figu-
ra 8-3). Esta extensión incluye una secuencia de señal de 23 amino-
ácidos (la secuencia pre) y una secuencia prohormona de seis residuos.
La secuencia señal en la preproPTH funciona precisamente como lo
hace en casi todas las otras moléculas de proteínas secretadas, para
permitir el reconocimiento del péptido por una partícula de recono-
cimiento de señal, que se une a cadenas peptídicas nacientes a medi-
da que salen del ribosoma, y las guía hacia el retículo endoplasmáti-
co, donde se insertan a través de la membrana hacia la luz (figura
8-4).
En la luz del retículo endoplasmático, una peptidasa señal divide
la secuencia señal de la preproPTH para dejar proPTH, que sale del
retículo endoplasmático y viaja hacia el aparato de Golgi, donde la
secuencia pro es separada de la PTH mediante una enzima llamada
furina. Mientras que la preproPTH es evanescente, la proPTH
tiene un lapso de vida de alrededor de 15 min. El procesamiento de
proPTH es bastante eficiente, y la proPTH, a diferencia de otras
prohormonas (p. ej., proinsulina), no se secreta. A medida que aban-
GlnSerLisAlaLisTreLauValAspValAsnAlaLisAspAlaGluGliLeuSerLis
Glu
His
Ser
Glu
Val
60
Leu
Val
Asn
Asp
Glu
LisLis Arg Pro Arg
50
0807
40
Gln Ser Gli Ala Asp Arg Pro Ala Leu Pro Ala Gli Leu Ala
Val
Fen
Asn
His
Val
Asp
30
GluMetSerAsnLeuHisLisGliLeuAsnHisMetLeuGln
Ile
Glu
Ser
Val
Ser
Arg
Lis
Lis
Val
Ser
LisGliAspSer Lis
−10
−20 −31
−NH
2
−6
−1
1
Tre Leu Fen Cis Ile Ala Leu Met Val Ile Met Val Lis Ala Met Asp Lis Ala Pro Ile Met
Arg
2010
Val GluTrp Leu
Arg
Lis
Lis
Leu
Gln
C
O
OH
Secuencia de fragmento C
Secuencia con actividad biológica
(Pre) secuencia líder
Secuencia
pro
FIGURA 8–3
Estructura primaria de la hormona preproparatiroidea humana. Las flechas indican sitios de divisiones específicas que ocurren en
la secuencia de biosíntesis y metabolismo periférico de la hormona. La secuencia que tiene actividad biológica está encerrada en el centro de la mo-
lécula. (Reproducida, con autorización, de Felig P, Baxter JD, Frohman LA, eds. Endocrinology and Metabolism. 3rd ed. McGraw-Hill; 1995.)
08Gardner(227-284).indd 23008Gardner(227-284).indd 230 28/8/11 09:46:5328/8/11 09:46:53ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

251. CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica 231
dona el aparato de Golgi, la PTH es reempacada hacia gránulos se-
cretores tipo neuroendocrino densos, donde se almacena en espera de
secreción.
Depuración y metabolismo de la PTH
La PTH secretada por la glándula tiene una vida media en la circula-
ción de 2 a 4 min. La PTH(1-84) intacta se depura sobre todo en
hígado y riñones. Ahí, la PTH se divide en las posiciones 33 a 34 y
36 a 37 para producir un fragmento amino terminal y un fragmento
carboxilo terminal. Los fragmentos amino terminal de la PTH no
circulan al mismo grado que los fragmentos carboxilo terminal; estos
últimos se depuran de la sangre mediante filtración renal, y se acumu-
lan en la insuficiencia renal crónica. Si bien las actividades clásicas
de la PTH son codificadas en la porción amino terminal de la mo-
lécula, la región media y los fragmentos carboxilo terminal de la
hormona pueden no ser inertes desde el punto de vista metabólico.
Evidencia reciente sugiere que pueden tener sus propios receptores y
acciones biológicas.
Análisis de PTH
En los análisis actuales de PTH(1-84) intacta se emplean técnicas de
ensayo inmunorradiométrico (IRMA) o ensayo inmunoquimiolumi-
niscente (ICMA), de dos sitios, en las cuales el rango normal de PTH
es de aproximadamente 10 a 60 pg/ml (1 a 6 pmol/L). Al utilizar
anticuerpos contra dos determinantes, uno cerca del extremo amino
terminal, y el otro cerca del extremo carboxilo terminal, de la molé-
cula de PTH, estos análisis están diseñados para medir las especies de
hormona biológicamente activas (figura 8-5). En la práctica, esos
análisis tienen sensibilidad y especificidad suficientes para detectar no
sólo concentraciones aumentadas de PTH en pacientes con trastor-
nos hiperparatiroideos, sino también cifras suprimidas de PTH en
sujetos con hipercalcemia no paratiroidea. La capacidad para detectar
supresión de PTH hace de estos ensayos recursos potentes para el
diagnóstico diferencial de la hipercalcemia. Si la hipercalcemia se
produce por una forma de hiperparatiroidismo, la concentración sé-
rica de PTH estará alta. Si la hipercalcemia tiene una base no parati-
roidea, la PTH estará suprimida.
Transcripción
del gen PTH
en el núcleo
84
1
84
1
84
1
84
1
84
1
84
1
84
1
−1
−6
1
−1
−6
−29
mRNA
Membrana plasmática
Célula paratiroidea
↑

[Ca
2+
]
i
Ca
2+
CaR
−
Ribosoma
Gránulo de
secreción
PreproPTH
(115 aminoácidos)
−
−
84
Retículo endoplasmático
Golgi
FIGURA 8–4
Eventos biosintéticos en la producción de PTH dentro de la célula paratiroidea. El gen preproPTH se transcribe hacia su mRNA, que
se traduce en los ribosomas hacia preproPTH(aminoácidos –29 a +84). La presecuencia se elimina dentro del retículo endoplasmático, lo que da
proPTH(–6 a +84). La PTH(1-84) madura liberada desde el aparato de Golgi es empacada en gránulos de secreción y liberada hacia la circulación en
presencia de hipocalcemia. El CaSR, o CaR, detecta cambios del calcio extracelular que afectan tanto la liberación de PTH como la transcripción del
gen preproPTH. (Reproducida, con autorización, de McPhee SJ, et al., ed. Pathophysiology of Disease: An Introduction to Clinical Medicine. Originalmen-
te publicada por Appleton & Lange. Copyright 1995 por The McGraw-Hill Companies, Inc.)
08Gardner(227-284).indd 23108Gardner(227-284).indd 231 28/8/11 09:46:5428/8/11 09:46:54ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

252. 232 CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica
Recientemente, los análisis de PTH intacta se han refinado, de
modo que el anticuerpo amino terminal sólo reconoce los residuos
más amino terminales de la PTH (en esencia los aminoácidos 1-6).
Tal mejora se hizo porque quedó claro que los anticuerpos usados en
los análisis de PTH intacta de dos sitios, de primera generación, es-
tuvieron detectando especies de PTH que no fueron PTH (1-84).
Hay fragmentos de PTH con truncamiento amino terminal no PTH
(1-84) generados in vivo por el metabolismo periférico, que pueden
acumularse en pacientes con insuficiencia renal crónica. Alrededor de
50% de la PTH circulante en sujetos con insuficiencia renal consta
de fragmentos grandes de no-(1-84)PTH. Análisis específicos para
PTH de longitud completa, en los cuales los anticuerpos contra
amino terminal en verdad detectan residuos en el extremo N-terminal
de la molécula (residuos 1 a 6), se designan como de PTH entera,
bioactiva o intacta.
Efectos biológicos de la PTH
La principal función de la PTH es regular la concentración de [Ca
2+
]
ionizado mediante efectos concertados sobre tres órganos blanco
principales: hueso, mucosa intestinal y riñones. El efecto de la PTH
sobre la absorción intestinal de calcio es indirecto, y depende de au-
mento de la producción renal del metabolito de la vitamina D activo
en el intestino 1,25(OH)
2
D. Mediante sus efectos integrados sobre
los riñones, el intestino y el hueso, la PTH actúa para aumentar el
flujo de calcio hacia el líquido extracelular y, así, defiende contra hi-
pocalcemia. La extirpación de las glándulas paratiroides da por resul-
tado hipocalcemia profunda y finalmente tetania y muerte.
En los riñones, la PTH tiene efectos directos sobre la resorción
tubular de calcio, fosfato y bicarbonato. Aunque la mayor parte del
calcio se resorbe a partir del líquido en los túbulos junto con sodio en
el túbulo contorneado proximal, la afinación de la excreción de calcio
ocurre en la nefrona distal. Ahí, la PTH aumenta de manera notoria
la resorción de calcio, predominantemente en el túbulo contorneado
distal. Aunque el calcio se transporta de manera activa contra un
gradiente electroquímico, hay controversias respecto a la naturaleza
precisa del proceso del transporte de calcio que es regulado por la
PTH. Empero, desde un punto de vista fisiológico, la capacidad para
limitar las pérdidas renales de calcio es un medio importante por el
cual la PTH defiende la concentración sérica de calcio.
La PTH inhibe la resorción de fosfato en el túbulo proximal renal.
En este segmento de la nefrona, el fosfato se transporta a través de la
membrana apical de la célula del túbulo mediante cotransportadores
de sodio-fosfato específicos; el flujo hacia adentro de fosfato está
impulsado por la energía del gradiente de sodio. La PTH inhibe la
resorción de sodio-fosfato al reducir el índice de inserción de trans-
portadores provenientes de un fondo común citoplasmático secues-
trado hacia la membrana apical. El efecto fosfatúrico de la PTH es
profundo. Se cuantifica mejor cuando se calcula la resorción tubular
de fosfato (TRP) a partir de las depuraciones de fosfato y creatinina
(TRP = 1 – C
P
/C
creat
, rango normal 80 a 97%), o al calcular el umbral
de fosfato renal (TmP/GFR) a partir de un nomograma estándar.
Dado que es principalmente el umbral de fosfato renal el que estable-
ce la concentración sérica de fosfato, el efecto fosfatúrico de la PTH
se refleja en la concentración sérica de fósforo (p. ej., hipofosfatemia
en el hiperparatiroidismo). Los estados hiperparatiroideos también
pueden caracterizarse por resorción alterada de bicarbonato y una
acidosis metabólica hiperclorémica leve, debido a la inhibición de la
actividad del antiportador de Na
+
-H
+
por la PTH.
Aunque el efecto hipocalciúrico de la PTH se entiende fácilmente
como parte de las acciones concertadas de la hormona para defender
el [Ca
2+
] sérico, la utilidad del efecto fosfatúrico de la PTH es menos
obvia. Una consideración es que el efecto fosfatúrico tiende a prevenir
un aumento del fosfato sérico, lo que por lo demás dependería de la
liberación obligatoria de fosfato con calcio durante la resorción ósea,
y tendería a aminorar el incremento homeostático del calcio sérico al
formar complejos de calcio en la sangre. Un ejemplo es la osteodistro-
fia renal. Cuando la insuficiencia renal altera la depuración de fosfato,
el efecto hipocalcemiante del fosfato liberado durante el remodelado
óseo es un contribuidor importante al hiperparatiroidismo secunda-
rio progresivo como parte de un asa de retroacción positiva: mientras
más resorción ósea se estimula y más fosfato se libera, más hiperpara-
tiroidismo se induce.
Mecanismo de acción de la hormona
paratiroidea
Hay dos receptores para PTH en mamíferos. El primer receptor que
se identificó reconoce la PTH y la PTHrP, y se designa el receptor de
PTH/PTHrP, o el receptor PTH-1 (PTH-1R). El receptor PTH-2R
sólo es activado por la PTH. Estos receptores también difieren en su
distribución en los tejidos. El PTH-1R en los riñones y los huesos es
una glucoproteína con peso molecular (MW) de 80 000, y miembro
Fase
sólida
Muestra de suero
que contiene
PTH
Ab
1
PTH
Ab
2
Ab
1
Ab
2
Etiqueta
CN
CN
PTH intacta
Fragmentos de PTH
Molécula de PTH intacta
+
y
FIGURA 8–5
Representación esquemática del principio del análisis
de dos sitios para PTH intacta. La etiqueta puede ser una sonda luminis-
cente o
125
I en el análisis inmunoquimioluminiscente o inmunorradio-
métrico, respectivamente. Se usan dos anticuerpos específicos para
región diferentes (Ab
1
y Ab
2
). Sólo la especie de hormona que contiene
ambos inmunodeterminantes se cuenta en el análisis. En los inmunoen-
sayos de PTH entera o intacta más recientes se emplea un Ab
1
dirigido
contra el extremo N-terminal de epítopos de PTH, como se muestra.
(Reproducida y modificada, con autorización, de McPhee SJ, et al., ed.
Pathophysiology of Disease: An Introduction to Clinical Medicine.
Originalmente publicada por Appleton & Lange. Copyright 1995 por
The McGraw-Hill Companies, Inc.)
08Gardner(227-284).indd 23208Gardner(227-284).indd 232 28/8/11 09:46:5428/8/11 09:46:54ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

253. CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica 233
de la superfamilia de receptor de proteína G. Tiene la estructura or-
todoxa de esos receptores, con un primer dominio extracelular gran-
de, siete dominios que abarcan la membrana consecutivos, y una cola
citoplasmática (capítulo 1). La PTH se une a sitios en el dominio
extracelular grande del receptor. La forma del receptor unida a hor-
mona a continuación activa proteínas G asociadas por medio de va-
rios determinantes en las asas intracelulares. Los receptores de PTH
están estrechamente relacionados con una subfamilia pequeña de re-
ceptores de hormona peptídica, que incluyen aquellos para secretina,
polipéptido intestinal vasoactivo (VIP), adrenocorticotropina
(ACTH) y calcitonina.
La PTH en sí tiene una semejanza estructural cercana con una
proteína hermana, la PTHrP, y se parece también a los péptidos se-
cretina, VIP, calcitonina y ACTH. Como se mencionó, los receptores
para estos ligandos relacionados son por sí mismos miembros de una
familia especial. Estas hormonas peptídicas se caracterizan por un
dominio alfa helicoidal amino terminal, que se cree que participa de
manera directa en la activación de receptor, y un dominio alfa heli-
coidal adyacente que parece ser el dominio de unión a receptor pri-
mario. En el caso de la PTH, los residuos 1 a 6 se requieren para la
activación del receptor; análogos truncados sin estos residuos (p. ej.,
PTH[7-34]) pueden unirse al receptor, pero no pueden activarlo de
manera eficiente y, así, sirven como antagonistas competitivos de la
acción de la PTH. El dominio de unión a receptor primario consiste
en PTH(18-34). Si bien la forma intacta de la PTH es un péptido
de 84 aminoácidos, la PTH(35-84) no parece tener papel importan-
te alguno en la unión al receptor óseo-renal. Sin embargo, puede
existir un receptor de PTH(35-84); el receptor de PTH carboxilo
terminal podría mediar un grupo de acciones de la PTH por comple-
to diferente.
El receptor PTH-1 se une a la PTH y a la PTHrP con igual afini-
dad. La activación fisiológica del receptor mediante unión de PTH o
PTHrP induce el estado activo, unido a GTP, de dos proteínas G
relacionadas con receptor. G
s
acopla el receptor a la adenilil ciclasa
efectora y, así, a la generación de cAMP como un segundo mensajero
celular. G
q
acopla el receptor a un sistema efector separado, la fosfo-
lipasa C y, así, a un incremento del [Ca
2+
]
i
y a activación de la proteí-
na cinasa C (capítulo 1). Aunque no está claro cuál de los mensajeros
celulares, cAMP, calcio intracelular o diacilglicerol, se encarga de cada
uno de los diversos efectos celulares de la PTH, hay evidencia que
proviene de un experimento de la naturaleza, de que el cAMP es el
segundo mensajero intracelular para el mantenimiento de la homeos-
tasis de calcio y la excreción renal de fosfato. El experimento es el
seudohipoparatiroidismo (PHP), en el cual mutaciones nulas en un
alelo de la subunidad de la proteína G estimuladora G
s
alfa (GNAS1)
causan hipocalcemia y falta de capacidad de respuesta de la excreción
de fosfato renal a la PTH.
PTHrP
Cuando es secretada en abundancia por tumores malignos, la PTHrP
produce hipercalcemia grave al activar el receptor PTH-1. Sin embar-
go, los papeles fisiológicos de la PTHrP difieren bastante de los de la
PTH. La PTHrP se produce en muchos tejidos fetales y del adulto.
Con base en experimentos de deleción de gen y de sobreexpresión de
PTHrP en tejidos individuales, ahora se sabe que la PTHrP se requie-
re para el desarrollo normal como un regulador de la proliferación y
mineralización de condrocitos, y como un regulador del transporte de
calcio placentario. Durante la vida posnatal, la PTHrP también pare-
ce regular interacciones epiteliales-mesenquimatosas cruciales para el
desarrollo de las glándulas mamarias, la piel y los folículos pilosos. En
casi todas las circunstancias fisiológicas, la PTHrP lleva a cabo accio-
nes locales más que sistémicas. La PTHrP se comenta en detalle en el
capítulo 21.
Calcitonina
La calcitonina (CT) es un péptido de 32 aminoácidos cuya principal
función es inhibir la resorción ósea mediada por osteoclasto. La CT
es secretada por las células C parafoliculares de la tiroides; son células
neuroendocrinas derivadas del cuerpo ultimobranquial, que se fusio-
na con los lóbulos posteriores de la tiroides para convertirse en la
masa de células C (aproximadamente 0.1% de la glándula tiroides).
La secreción de CT está bajo el control del [Ca
2+
] ionizado. La
célula C usa el mismo CaSR que la célula paratiroidea para detectar
cambios en el [Ca
2+
] ionizado ambiente. En contraste con las células
paratiroideas, las células C aumentan la secreción de CT en respuesta
a hipercalcemia, y suspenden la secreción de hormona durante la hi-
pocalcemia.
La CT es un miembro de la superfamilia de péptido relacionado
con el gen CT (CGRP) que incluye: CT, CGRP, péptido estimulante
del receptor de CT (CRSP), adrenomedulina y amilina. La CT y el
CGRP son codificados por un gen, y los péptidos respectivos se ge-
neran por empalme alternativo de transcritos de RNA primarios de
una manera selectiva para tejido; la CT se sintetiza de manera predo-
minante en las células C tiroideas. En la figura 8-6 se muestra la es-
tructura genómica de la familia de genes CT/CGRP/CRSP. En huma-
nos, hay dos genes (CALCA y CALCB) que codifican para CGRP y
CT, y un seudogén (CALCP). La transcripción de CALCA produce
CT y CGRP de una manera específica para tejido mediante empalme
alternativo. El gen CALCB tiene un exón CGRP-beta codificador y
un exón que codifica para CT pero en el cual hay un codón de ter-
CALCA
CALCB
CALCP
CGRP/CRSP
Péptido señal Región no traducida
CT Péptido flanqueante Seudoexón
FIGURA 8–6
Estructura genómica de la familia de genes calcitoni-
na (CT) humana/péptido relacionado con el gen de la calcitonina
(CGRP)/péptido estimulante del receptor de CT (CRSP) humanos que in-
cluye CALCA y CALCB y el seudogén CALCP. El empalme alternativo ge-
nera los dos productos de gen (CT en las células C tiroideas y CGRP en
el sistema nervioso) con funciones bien definidas en seres humanos.
Las líneas rectas indican los intrones, mientras que las secuencias de co-
dificación se muestran mediante cuadros específicamente diseñados.
(Reproducida y modificada, con autorización, de Katafuchi T, et al. Calci-
tonin receptor-stimulating peptide: its evolutionary and functional rela-
tionship with calcitonin/calcitonin gene-related peptide based on gene
structure. Peptides. 2009;30:1753.)
08Gardner(227-284).indd 23308Gardner(227-284).indd 233 28/8/11 09:46:5428/8/11 09:46:54ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

254. 234 CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica
minación en marco. De este modo, CALCB sólo genera CGRP-beta.
En la célula C tiroidea, la CT madura (figura 8-7) está incorporada
dentro de un precursor de 141 aminoácidos. En neuronas del sistema
nervioso central, el CGRP se produce a partir de un precursor de 128
aminoácidos. El CGRP es un péptido de 37 aminoácidos con consi-
derable homología con la CT. Los amino terminales de ambos pépti-
dos incorporan un anillo enlazado a disulfuro de siete miembros (fi-
gura 8-7). Al actuar por medio de su propio receptor, el CGRP
figura entre las sustancias vasodilatadoras más potentes conocidas.
Cuando se administra por vía intravenosa, la CT produce una decli-
nación rápida y notoria de las concentraciones de calcio y fosfato sé-
ricos, principalmente por medio de acciones sobre el hueso. El prin-
cipal efecto de la hormona es inhibir la resorción ósea osteoclástica.
Después de exposición a CT, la morfología del osteoclasto cambia
con rapidez. En cuestión de minutos, la célula suspende sus procesos,
disminuye de tamaño y retrae el borde rugoso, el orgánulo de resor-
ción ósea, desde la superficie del hueso. Los osteoclastos y las células
del túbulo renal proximal expresan receptores de CT. Al igual que el
receptor de PTH, éste es un receptor acoplado a proteína G, con siete
regiones que abarcan la membrana, y es acoplado por la G
s
alfa a la
adenilil ciclasa y, así, a la generación de cAMP en células blanco.
La CT también tiene efectos renales. En los riñones, la CT inhibe la
resorción de fosfato, lo que promueve la excreción renal de fosfato.
La CT también induce una natriuresis leve y aumenta la excreción
renal de calcio. Los efectos renales de la CT no son esenciales para
este efecto agudo sobre la concentración sérica de calcio que se pro-
duce por bloqueo de la resorción ósea.
Aun cuando su control secretor por el calcio y sus acciones anti-
resortivas permiten a la CT contrarrestar a la PTH en el control de la
homeostasis del calcio, lo que engendra regulación bihormonal, en
realidad es poco probable que la CT desempeñe un papel fisiológico
esencial en seres humanos y en otros animales terrestres. Esto es apo-
yado por dos líneas de evidencia. En primer lugar, la extirpación de
la glándula tiroides —la principal fuente de CT en mamíferos, si no
es que la única— carece de repercusiones perceptibles sobre la mani-
pulación de calcio o el metabolismo óseo durante la vida posnatal. En
segundo lugar, la secreción de concentraciones en extremo altas de
CT por carcinoma medular de la tiroides (MCT), una enfermedad
maligna de las células C, de igual modo carece de efecto aparente
sobre la homeostasis mineral. Así, en humanos, la CT es una hormo-
na en búsqueda de una función. Tiene un papel homeostático mucho
más obvio en peces de agua salada, en los cuales el principal desafío
es el mantenimiento de la concentración sanguínea de calcio en el
mar, donde la concentración de calcio ambiente del agua de mar es
muy alta.
La
CT despierta interés clínico por dos razones. En primer lugar,
es importante como un marcador tumoral en el MCT. En segundo
lugar, la CT tiene usos terapéuticos como inhibidor de la resorción
ósea osteoclástica. La CT puede administrarse por vía parenteral o
como un aerosol nasal, y se usa en el tratamiento de enfermedad de
Paget ósea, hipercalcemia y osteoporosis.
VITAMINA D
Nomenclatura
El término vitamina D (calciferol) se refiere a dos secosteroides: vita-
mina D
2
(ergocalciferol) y vitamina D
3
(colecalciferol) (figura 8-8).
Ambas se producen mediante fotólisis a partir de precursores de es-
teroides naturales. La vitamina D
2
es la principal forma de vitamina
D disponible para propósitos farmacéuticos además de los comple-
mentos de la dieta (cuadro 8-2). La vitamina D
3
se produce a partir
del 7-dehidrocolesterol, un precursor del colesterol que se encuentra
en concentración alta en la piel. Aunque la vitamina D
2
se metaboli-
za de manera un poco diferente que la vitamina D
3
, los metabolitos
activos de la vitamina D
2
y de la vitamina D
3
tienen actividad bioló-
gica equivalente, de modo que aquí se entenderá que el término vi-
tamina D, a menos que se califique de otro modo, denota ambas. Las
vitaminas D
2
y D
3
difieren en sus cadenas laterales: la vitamina D
2

tiene un grupo metilo en C24 y un doble enlace en C22 a C23. Estas
características alteran el metabolismo de la vitamina D
2
en compa-
ración con el de la vitamina D
3
; empero, ambas se convierten en
25-dihidroxivitamina D (25[OH]D) y 1,25-dihidroxivitamina D
(1,25[OH]
2
D).
En el proceso de formación de vitaminas D
2
y D
3
, el anillo B del
precursor esterol se divide, y el anillo A rota alrededor del doble
enlace C5 a C6, de modo que el grupo 3β-hidroxilo está colocado
por debajo del plano del anillo A. Por convención, este grupo hi-
droxilo retiene su designación como 3β, y la posición arriba del
plano del anillo A se designa 1α. Las hidroxilaciones en la cadena
lateral pueden llevar a estereoisómeros designados R y S. La posición
natural para el grupo hidroxilo C24 es R. Las posiciones tanto R
Leu
Asn
Gli
Cis
Ser
Tre
10
Tre
20
Tir
Ile
Gli
Val
Gli
Ala
Pro
1
NH
2
30
C
O
H
2
N
Calcitonina humana
CisMetLeuGli TreGln AspFen Asn Lis Fen HisTre Fen ProGln Tre Ala
FIGURA 8–7
Secuencia de aminoácidos de la calcitonina de ser humano, que demuestra sus características bioquímicas, incluso un puente di-
sulfuro amino terminal y prolinamida carboxilo terminal. (Reproducida, con autorización, de McPhee SJ, et al., ed. Pathophysiology of Disease: An Intro-
duction to Clinical Medicine. Originalmente publicada por Appleton & Lange. Copyright 1995 por The McGraw-Hill Companies, Inc.)
08Gardner(227-284).indd 23408Gardner(227-284).indd 234 28/8/11 09:46:5428/8/11 09:46:54ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

255. CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica 235
como S pueden estar hidroxiladas en C25 en la formación de
25,26(OH)
2
D.
Dado que la vitamina D puede formarse in vivo (en la epidermis)
en presencia de cantidades adecuadas de luz ultravioleta, se considera
de manera más apropiada una hormona (o prohormona) que una
vitamina; para que tenga actividad biológica, la vitamina D se debe
metabolizar más. El hígado es el principal órgano (mas no el único)
que puede metabolizar vitamina D hacia su forma circulante princi-
pal, 25(OH)D. Los riñones y otros tejidos metabolizan la 25(OH)D
hacia varios otros metabolitos, los más importantes de los cuales son
1,25(OH)
2
D y, quizá, 24,25(OH)
2
D. Se han identificado muchos
otros metabolitos, pero no están claras sus funciones fisiológicas.
Quizá representen productos destinados sólo para eliminación. En el
cuadro 8-3 se listan las concentraciones circulantes normales de los
principales metabolitos. La ración diaria recomendada de vitamina D
en adultos es de 400 unidades (una unidad = 0.025 μg de vitamina
D), aunque datos recientes indican que es insuficiente, en especial en
individuos de edad avanzada.
CH
3
CH
3
CH
3
19
19
18
20
21
23 25
26
28
27
24
22
2
3
10
11 13 16
1514
12 17
8
57
4
6
HO
OH
CH
3
l
CH
2
HO
CH
3
Ergosterol
CH
3
19
19
18
20
21
23 25
26
27
24
22
2
3
10
11 13 16
1514
12 17
8
57
4
6
HO
Pre D
2
Calor
CH
3
OH
Pre D
3
Calorl
CH
2
HO
7-Dehidrocolesterol D
3
D
2
FIGURA 8–8
La fotólisis del ergosterol y del 7-dehidrocolesterol hacia vitamina D
2
(ergocalciferol) y vitamina D
3
(colecalciferol), respectiva-
mente. Se forma un intermediario después de fotólisis, que pasa por una isomerización activada por temperatura hacia la forma final de vitamina D.
La rotación del anillo A coloca el grupo 3-beta-hidroxilo en una orientación diferente respecto al plano del anillo A durante la producción de vitami-
na D.
CUADRO 8–2
Metabolitos y análogos de la vitamina D de uso común.
Colecalciferol,
ergocalciferol Paricalcitol Doxercalciferol Calcitriol
Abreviatura D
3
, D
2
19-nor calcitriol 1αOHD
2
1,25(OH)
2
D
Dosis fisiológica 2.5 a 10 μg (1 μg = 40
unidades)
1 a 5 μg 0.25 a 0.5 μg
Dosis farmacológica 0.625 a 5 mg 1 a 4 μg VO
2.5 μg/ml IV
20 a 200 μg 1 a 3 μg
Duración de acción 1 a 3 meses Horas a días Horas a días Horas a días
Aplicaciones clínicas Deficiencia de vitamina D
Malabsorción de vitamina D
Hipoparatiroidismo
Hiperparatiroidismo
secundario de insufi-
ciencia renal crónica
Hiperparatiroidismo secundario
de insuficiencia renal crónica
Hiperparatiroidismo secundario
de insuficiencia renal crónica
Hipoparatiroidismo
Raquitismo hipofosfatémico
Hipocalcemia aguda
Raquitismo dependiente de
vitamina D tipos I y II
08Gardner(227-284).indd 23508Gardner(227-284).indd 235 28/8/11 09:46:5428/8/11 09:46:54ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

256. 236 CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica
Síntesis cutánea de vitamina D
La vitamina D
3
se forma en la piel a partir del 7-dehidrocolesterol,
que está distribuido en toda la epidermis y dermis, pero tiene su
concentración más alta en las capas inferiores de la epidermis, el es-
trato espinoso y el estrato basal. Estas capas epidérmicas también ex-
plican la producción más alta de vitamina D. La división del anillo B
del 7-dehidrocolesterol para formar previtamina D
3
(figura 8-8) re-
quiere luz ultravioleta con un espectro de 280 a 320 nm (UVB).
Después de la división del anillo B, la previtamina D
3
pasa por iso-
merización térmica hacia vitamina D
3
, pero también hacia los com-
puestos que carecen de actividad biológica lumisterol y taquisterol. La
formación de pre-D
3
es rápida y alcanza un máximo en el transcur-
so de horas durante la exposición a radiación solar ultravioleta. El
grado de pigmentación epidérmica, la edad de la piel, y la intensidad
de la exposición afectan el tiempo que se requiere para que se alcance
la concentración máxima de pre-D
3
, pero no alteran ese máximo.
Entonces, la exposición continua a luz ultravioleta da lugar a forma-
ción continua de los compuestos inactivos provenientes de pre-D
3
. La
formación de lumisterol es reversible, de modo que el lumisterol
puede convertirse de regreso en pre-D
3
a medida que las cifras de
pre-D
3
disminuyen. La exposición breve a la luz solar causa liberación
prolongada de vitamina D
3
desde la piel expuesta debido a la conver-
sión lenta de pre-D
3
en vitamina D
3
, y la conversión de lumisterol en
pre-D
3
. La exposición prolongada a la luz solar no produce cantida-
des tóxicas de vitamina D
3
debido a la fotoconversión de pre-D
3
en
lumisterol y taquisterol.
El transporte de la vitamina D
3
desde la piel hacia la circulación
no se ha estudiado de manera exhaustiva. La vitamina D
3
se trans-
porta en el torrente sanguíneo principalmente unida a la proteína de
unión a vitamina D (DBP), una α-globulina producida en el híga-
do. La DBP tiene afinidad más baja por la vitamina D
3
que por
otros metabolitos de la vitamina D, como 25(OH)D y 24,25(OH)
2
D.
El 7-dehidrocolesterol, la pre-D
3
, el lumisterol y el taquisterol se
unen menos bien a la DBP. Por consiguiente, la vitamina D
3
podría
ser eliminada de manera selectiva desde la piel por el gradiente esta-
blecido por la unión selectiva a DBP. Puesto que la mayor parte de
la vitamina D
3
se sintetiza en los planos más profundos de la epider-
mis cuando la piel es radiada, la distancia por la cual la vitamina D
3

debe difundirse para alcanzar la circulación es corta. Con todo, la
difusión simple es un medio poco probable para que una molécula
tan hidrofóbica entre al torrente sanguíneo. Las lipoproteínas epidér-
micas quizá participen en el transporte, pero esto queda por estable-
cerse.
Fuentes en la dieta y absorción
intestinal
Las fuentes de vitamina D en la dieta tienen importancia clínica por-
que la exposición a luz ultravioleta puede ser insuficiente para man-
tener una producción adecuada de vitamina D en la piel. Mientras
más lejos del ecuador se vive, más breve es el periodo del año durante
el cual la intensidad de la luz solar es suficiente para producir vitami-
na D
3
. En Estados Unidos casi todos los productos lácteos están
complementados con vitamina D. Los productos lácteos no enrique-
cidos contienen poca vitamina D o ninguna. Aunque las plantas y los
hongos (setas) contienen ergosterol, su contenido de vitamina D
2
es
limitado a menos que se irradien con luz ultravioleta durante el pro-
cesamiento. La vitamina D se encuentra en concentraciones modera-
das a altas en aceite e hígado de pescado, y en concentraciones meno-
res en los huevos. La vitamina D se absorbe a partir de la dieta en el
intestino delgado con la ayuda de las sales biliares. Los fármacos que
se unen a las sales biliares, como el colestipol, y diversos síndromes de
malabsorción, reducen la absorción de vitamina D. Casi toda la vita-
mina D pasa hacia la linfa en quilomicrones, pero una pequeña can-
tidad se absorbe directamente hacia el sistema porta. La presencia de
grasa en la luz disminuye la absorción de vitamina D. La 25(OH)D
y el calcitriol se absorben de manera preferente hacia el sistema
porta, y están menos influidos por la cantidad de grasa en la luz. Se
han identificado conjugados biliares de los metabolitos de la vitamina
D, y se ha establecido una circulación enterohepática de estos meta-
bolitos. El hígado capta con rapidez la vitamina D, y la metaboliza
hacia 25(OH)D, esta última también se transporta hacia la sangre
unida a DBP; poca vitamina D se almacena en el hígado. El exceso
de vitamina D se almacena en tejido adiposo y músculo.
Proteínas de unión para metabolitos
de la vitamina D
Como se mencionó, los metabolitos de la vitamina D se transportan
en la sangre unidos sobre todo a DBP (85%) y a albúmina (15%). La
DBP se une a 25(OH)D y 24,25(OH)
2
D con afinidad aproximada-
mente 30 veces mayor que aquella con la cual se une a 1,25(OH)
2
D
CUADRO 8–3
Vitamina D y sus metabolitos.
Nombre Abreviatura Nombre genérico Concentración sérica
a
Vitamina D
Vitamina D
3
Vitamina D
2
D
D
3

D
2
Calciferol
Colecalciferol
Ergocalciferol
1.6 ± 0.4 ng/ml
25-hidroxivitamina D 25(OH)D Calcifediol 26.5 ± 5.3 ng/ml
1,25-hidroxivitamina D 1,25(OH)
2
D Calcitriol 34.1 ± 0.4 pg/ml
24,25-dihidroxivitamina D 24,25(OH)
2
D 1.3 ± 0.4 ng/ml
25,26-dihidroxivitamina D 25,26(OH)
2
D 0.5 ± 0.1 ng/ml
a
Los valores difieren un poco de un laboratorio a otro dependiendo de la metodología usada, la exposición a la luz solar y la ingestión de
vitamina D en la dieta en la población en estudio. Los niños tienden a tener concentraciones más altas de 1,25(OH)
2
D que los adultos.
Datos tomados de Lambert PW et al. En: Bikle D, ed. Assay of Calcium Regulating Hormones. Springer; 1983.
08Gardner(227-284).indd 23608Gardner(227-284).indd 236 28/8/11 09:46:5428/8/11 09:46:54ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

257. CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica 237
y vitamina D. La DBP circula a una concentración (5 × 10
–6
mol/L)
de unas 50 veces mayores que las concentraciones totales de los me-
tabolitos de la vitamina D. La concentración de DBP está reducida
en la enfermedad del hígado y en el síndrome nefrótico, y aumentada
durante el embarazo y con la administración de estrógeno, pero los
estados de deficiencia de vitamina D o de exceso de la misma no la
alteran. La afinidad alta de la DBP por los metabolitos de la vitamina
D, y la gran capacidad de unión a exceso, mantienen a cifras muy
bajas las concentraciones libre y biológicamente activa probable de los
metabolitos de la vitamina D —de alrededor de 0.03 y 0.4% de las
concentraciones totales de 25(OH)D y 1,25(OH)
2
D, respectivamen-
te—. La enfermedad del hígado reduce la concentración total de
metabolitos de la vitamina D de manera conmensurada con la reduc-
ción de las cifras de DBP y de albúmina, pero las concentraciones
libres de los metabolitos de la vitamina D permanecen normales en la
mayoría de los sujetos. Este hecho debe tenerse en mente cuando se
evalúa a un paciente que tiene enfermedad del hígado para determi-
nar si en realidad tiene deficiencia de vitamina D. Por otro lado, el
embarazo aumenta las concentraciones tanto libre como total al au-
mentar las cifras de DBP, alterar la unión de los metabolitos a la DBP,
y aumentar la producción de 1,25(OH)
2
D. La unión de los metabo-
litos de la vitamina D a la DBP parece ocurrir en el mismo sitio, y la
saturación de este sitio por un metabolito puede desplazar los otros
metabolitos. Esta es una consideración importante en la toxicidad por
vitamina D, porque las concentraciones muy altas de 25(OH)D que
caracterizan a esta afección desplazan las cifras a menudo normales de
1,25(OH)
2
D, lo que lleva a concentraciones libre y biológicamente
activa altas de 1,25(OH)
2
D. Este fenómeno explica al menos parcial-
mente la hipercalcemia y la hipercalciuria que caracterizan a la intoxi-
cación por vitamina D incluso en pacientes con cifras totales norma-
les de 1,25(OH)
2
D.
No está claro si la DBP funciona sólo para mantener un reservorio
circulante de metabolitos de la vitamina D, o si la DBP participa en
el transporte de metabolitos de vitamina D hacia sus tejidos blanco.
Dentro de la célula se encuentra un grupo diferente de proteínas re-
lacionadas con proteínas de choque por calor, que se une a los meta-
bolitos de la vitamina D, y parece facilitar su metabolismo adicional.
Estas proteínas difieren de la DBP y los receptores de hormona nu-
cleares para calcitriol (véase más adelante).
Metabolismo
La conversión de vitamina D en 25(OH)D ocurre principalmente en
el hígado (figura 8-9). Tanto las mitocondrias como los microsomas
tienen la capacidad para producir 25(OH)D, pero con cinética dife-
rente y con enzimas diferentes. La enzima mitocondrial se ha identi-
ficado como la 5βcolestano-3α,7α,12α-triol-27(26)-hidroxilasa
(CYP27A1), una oxidasa de función mixta, citocromo P450, y se ha
aislado su cDNA. Se ha mostrado que varias enzimas P450 microsó-
micas tienen actividad de 25-hidroxilasa con preferencia variable por
D
2
o D
3
y sus 1-metabolitos-hidroxilados. La 25-hidroxilasa microsó-
mica que ha recibido la mayor atención es la CYP2R1. Al igual que la
enzima mitocondrial, éstas no son específicas para la vitamina D.
La regulación de la producción de 25(OH)D es difícil de demostrar.
Los fármacos como la fenitoína y el fenobarbital reducen la concen-
tración sérica de 25(OH)D, principalmente por catabolismo aumen-
CH
2
CH
2
24, 25(OH)
2
D
3
1,25(OH)
2
D
3
25(OH)D
3
HO
O
H
D
3
HO
O
HO
H
CH
2
OH
O
H
CH
2
HO
HO
Hígado Riñón
Calcio sérico ⊕
1,25(OH)
2
D ⊕
FGF23 ⊕
Calcio sérico
PTH

⊕
FGF23
FIGURA 8–9
El metabolismo de la vitamina D. El hígado convierte la vitamina D en 25(OH)D. El riñón convierte la 25(OH)D en 1,25(OH)
2
D y
24,25(OH)
2
D. El control del metabolismo se ejerce principalmente en el ámbito de los riñones, donde las concentraciones séricas baja de fosfato y
baja de calcio, y concentración alta de hormona paratiroidea (PTH) favorecen la producción de 1,25(OH)
2
D, mientras que el FGF23, el calcio y el fosfa-
to séricos altos, y la 1,25(OH)
2
D inhiben la producción de 1,25(OH)
2
D, mientras que aumentan la de 24,25(OH)
2
D. Los signos de más (+) y de menos
(–) denotan las reacciones enzimáticas estimuladoras e inhibidoras, respectivamente, que impulsan los pasos metabólicos indicados.
08Gardner(227-284).indd 23708Gardner(227-284).indd 237 28/8/11 09:46:5428/8/11 09:46:54ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

258. 238 CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica
tado de 25(OH)D y vitamina D. La enfermedad del hígado lleva
a concentración sérica total (pero no necesariamente libre) reducida
de 25(OH)D, principalmente debido a la síntesis reducida de DBP y
albúmina, y síntesis no reducida de 25(OH)D. La deficiencia de vita-
mina D se caracteriza por concentración sanguínea baja de 25(OH)D,
principalmente debido a la falta de sustrato para la 25-hidroxilasa. Por
otro lado, la intoxicación por vitamina D lleva a cifras aumentadas
de 25(OH)D debido a la falta de inhibición por retroacción sobre las
25-hidroxilasas.
El control del metabolismo de la vitamina D se ejerce principal-
mente en los riñones (figura 8-9). La 1,25(OH)
2
D y la 24,25(OH)
2
D
se producen por oxidasas de función mixta, citocromo, de los túbulos
proximales. Se han identificado los cDNA que codifican para estas
enzimas, y muestran homología considerable entre sí y con la 25-hi-
droxilasa mitocondrial (CYP27A1). Su homología con otras esteroide
hidroxilasas mitocondriales es considerable, pero no tan alta. Si bien
la 24-hidroxilasa se encuentra ampliamente distribuida, la 1-hidroxi-
lasa está más limitada; se encuentra principalmente en la epidermis, la
placenta, el hueso, macrófagos y próstata, además de los riñones,
aunque se ha observado expresión baja en diversos tejidos, como las
mamas, los pulmones, los testículos, linfocitos T y B, células dendrí-
ticas, corazón y cerebro.
El riñón persiste como la principal fuente de 1,25(OH)
2
D circu-
lante. La producción de 1,25(OH)
2
D en los riñones es estimulada
por la PTH y por el factor de crecimiento tipo insulina-1 (IGF-1), y
es inhibida por el factor de crecimiento derivado de fibroblastos 23
(FGF23) y por concentraciones sanguíneas altas de calcio y fosfato.
La producción de FGF23, una citocina identificada a últimas fechas,
ocurre principalmente en el hueso y está regulada por las concentra-
ciones séricas de fosfato y 1,25(OH)
2
D (figura 8-10). El FGF23 in-
hibe la producción de 1,25(OH)
2
D, bloquea la resorción renal de
fosfato, y actúa para disminuir el fosfato sérico (figura 8-10 y capítu-
lo 21).
El calcio y el fosfato también tienen efectos tanto directos como
indirectos sobre la producción de 1,25(OH)
2
D. Además de acciones
directas sobre la 1-hidroxilasa para reducir su actividad, el calcio in-
hibe la secreción de PTH por las glándulas paratiroides, y esto reduce
la producción de 1,25(OH)
2
D. El fosfato inhibe la producción de
hormona de crecimiento por la glándula hipófisis, lo que lleva a de-
cremento de la generación de IGF-I, y estimula la producción de
IGF23; cada paso contribuye a la inhibición indirecta de la produc-
ción de 1,25(OH)
2
D por el fosfato.
La 1,25(OH)
2
D inhibe su propia síntesis y estimula la producción
de 24,25(OH)
2
D y de 1,24,25(OH)
3
D por la 24-hidroxilasa, que son
los productos iniciales del catabolismo tanto de 25(OH)D como de
1,25(OH)
2
D, respectivamente. Otras hormonas, como la prolactina
y la CT, pueden regular la producción de 1,25(OH)
2
D, pero no se
han demostrado sus papeles en condiciones fisiológicas normales en
humanos.
La producción extrarrenal de 1,25(OH)
2
D está regulada de una
manera específica para célula. Las citocinas como el γ-interferón
(γ-IFN) y el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) estimulan la pro-
ducción de 1,25(OH)
2
D por macrófagos y queratinocitos. La
1,25(OH)
2
D y el calcio tienen efectos mínimos sobre la producción
de 1,25(OH)
2
D por estas células. Esto es importante en el entendi-
miento de la fisiopatología de la hipercalcemia y de la concentración
aumentada de 1,25(OH)
2
D en pacientes con sarcoidosis, lipomas y
otras enfermedades granulomatosas.
Mecanismos de acción
La principal función de los metabolitos de la vitamina D es la regu-
lación de la homeostasis del calcio y del fosfato, que ocurre conjun-
tamente con la PTH. El intestino, los riñones y el hueso son los
principales tejidos blanco para esta regulación. La principal compli-
cación patológica de la deficiencia de vitamina D es el raquitismo
(en niños con epífisis abiertas) o la osteomalacia (en adultos), que se
produce principalmente por la deficiencia de calcio y fosfato reque-
ridos para la mineralización ósea. La 1,25(OH)
2
D es la que tiene
más actividad biológica, si no es que es el único metabolito de la
vitamina D involucrado en el mantenimiento de la homeostasis del
calcio y el fosfato.
Casi todos los procesos celulares regulados por la 1,25(OH)
2
D
comprenden el receptor de vitamina D (VDR) nuclear, una proteína
de 50-kDa relacionada por homología estructural y funcional con
una clase grande de receptores de hormona nuclear, entre ellos recep-
tores de hormona esteroide, receptores de hormona tiroidea (TR),
receptores de ácido retinoico y de retinoide X (RAR, RXR), y recep-
tores de metabolitos endógenos, entre ellos receptor activado por
proliferador de peroxisoma (PPAR), receptores X hepáticos (LXR), y
receptores X farnesoides (FXR) (capítulo 1). Estos receptores son
factores de transcripción. El VDR, como sucede con TR, RAR,
PPAR, LXR y FXR, por lo general actúa al formar heterodímeros con
RXR. El complejo VDR-RXR a continuación se une a regiones espe-
cíficas dentro de las porciones reguladoras de los genes cuya expresión
está controlada por 1,25(OH)
2
D (figura 8-11). Las regiones regula-
doras se llaman elementos de respuesta a vitamina D (VDRE) y por lo
general están compuestos de dos tramos de seis nucleótidos (cada uno
llamado un medio sitio) con una secuencia específica y casi idéntica
separada por tres nucleótidos con una secuencia menos específica
(una repetición directa con separación de tres pares de bases; DR3).
Pueden encontrarse muchas excepciones a esta regla, como la unión
del complejo VDR-RAR a DR6 (repetición directa con separación de
X
Riñón
Pi urinario Pi plasmático
Hueso
FGF23
y otras
fosfatoninas
Absorción de Pi
Intes-
tino
–
+
Raquitismo/
osteomalacia
FIGURA 8–10
Regulación de la homeostasis de fosfato y de la
producción de 1,25(OH)
2
D por el FGF23 y otras fosfatoninas. El FGF23
disminuye la resorción de fosfato por los riñones, y la concentración
plasmática de fosfato. El FGF23 también bloquea la síntesis de
1,25(OH)
2
D por los riñones, lo que reduce la absorción intestinal de cal-
cio y fosfato. La producción, o acción, o ambas, excesivas, de FGF23,
dan lugar a mineralización anormal de la matriz ósea, lo que causa ra-
quitismo u osteomalacia.
08Gardner(227-284).indd 23808Gardner(227-284).indd 238 28/8/11 09:46:5528/8/11 09:46:55ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

259. CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica 239
seis pares de bases) o palíndromos invertidos (elementos repetidos
que van en direcciones opuestas) con grados variables de espaciamien-
to (p. ej., IP9). Otros receptores de hormona nucleares se unen a
elementos similares pero con diferente espaciamiento u orientación
de los medios sitios. La unión del complejo VDR-RXR al VDRE a
continuación atrae varias otras proteínas llamadas coactivadores, que
pueden funcionar para abrir el gen para transcripción al acetilar las
histonas que cubren el gen o tender un puente en la brecha entre el
VDRE y el complejo de iniciación que contiene la RNA polimerasa
para emitir señales para el inicio de la transcripción. No obstante, no
todas las acciones de la 1,25(OH)
2
D pueden explicarse por cambios
de la expresión del gen. El VDR en la membrana y una proteína
unida a membrana llamada proteína de unión a esteroide de respues-
ta rápida relacionada con 1,25D
3
de membrana (1,25D
3
-MARRS)
quizá medien los efectos rápidos de la 1,25(OH)
2
D sobre el flujo de
calcio hacia adentro y la actividad de proteína cinasa C observados en
diversos tejidos, efectos demasiado rápidos como para explicarse por
actividad genómica.
A. Transporte intestinal de calcio El transporte intestinal de
calcio es la respuesta de tejido blanco mejor entendida de la
1,25(OH)
2
D. El transporte de calcio a través del epitelio intestinal
procede mediante al menos tres pasos separados: 1) entrada hacia la
célula desde la luz a través de la membrana de borde en cepillo a favor
de un gradiente electroquímico empinado; 2) paso a través del citosol,
probablemente dentro de orgánulos subcelulares, como mitocondrias
y endosomas, y 3) eliminación desde la célula contra un gradiente
electroquímico empinado en la membrana basolateral. Cada uno de
estos pasos está regulado por la 1,25(OH)
2
D. En el borde en cepillo,
la 1,25(OH)
2
D induce un cambio de la unión de la calmodulina a la
miosina 1 del borde en cepillo, una forma singular de miosina que
sólo se encuentra en el intestino, donde reside principalmente en la
microvellosidad unida a la actina y a la membrana plasmática. El
complejo de calmodulina-miosina 1 quizá proporcione el mecanismo
para la eliminación del calcio desde el borde en cepillo después de que
cruza la membrana hacia la célula. Los cambios en la composición de
fosfolípido del borde en cepillo tal vez expliquen el flujo aumentado
de calcio a través de esta membrana luego de administración de cal-
citriol. Ninguno de estos cambios requiere síntesis de proteína nueva.
No obstante, la evidencia ahora indica que un canal de calcio, el canal
de catión receptor de potencial transitorio 6 (TRPV6) en la membra-
na del borde en cepillo es inducido por la 1,25(OH)
2
D, y probable-
mente es el principal mecanismo mediante el cual el calcio entra a la
célula epitelial intestinal. El transporte de calcio a través del citosol
requiere una proteína inducible por vitamina D llamada calbindina.
La calbindina existe en una forma de 28-kDa o en una de 9-kDa,
dependiendo de la especie y del tejido. La calbindina tiene afinidad
alta por el calcio. Si se bloquea su síntesis, el contenido de calcio del
citosol y de las mitocondrias aumenta, y la eficiencia del transporte se
reduce. En la membrana basolateral, el calcio es eliminado de la célu-
la por una bomba impulsada por ATP, la Ca
2+
-ATPasa (PMCA1b),
una proteína también inducida por la 1,25(OH)
2
D. Sin embargo,
estudios recientes, en los cuales se produce deleción de la expresión
de calbindina o de TRPV6, muestran sorprendentemente pocas re-
percusiones sobre el transporte intestinal de calcio (deleción de cal-
bindina) o sólo una reducción parcial (deleción de TRPV6), lo que
sugiere que aún no se conocen del todo los mecanismos que rigen el
transporte intestinal de calcio. Sin embargo, en ratones en los cuales
el VDR se hace no funcional (deleción de VDR), el transporte intes-
tinal de calcio queda notoriamente alterado, lo que indica la impor-
tancia de la función del VDR —probablemente por medio de regu-
lación de la expresión de gen— en la regulación del transporte
intestinal de calcio.
B. Acciones de la vitamina D en el hueso El papel crucial de la
1,25(OH)
2
D en la regulación de la formación y resorción de hueso se
evidencia por la aparición de raquitismo en niños que tienen deficien-
cia de vitamina D, tienen mutaciones desactivadoras en CYP27B1 (la
1-hidroxilasa) (seudorraquitismo por deficiencia de vitamina D), o
falta de un VDR funcionante (raquitismo hereditario resistente a
1,25[OH]
2
D). El aspecto histológico y radiográfico del hueso en estas
enfermedades genéticas es bastante similar al que se observa en pa-
cientes con deficiencia grave de vitamina D.
Los pacientes con mutaciones desactivadoras del gen 1-hidroxilasa
pueden tratarse con buenos resultados con calcitriol (pero no con
vitamina D), mientras que aquellos con mutaciones en el VDR son
resistentes al calcitriol así como a la vitamina D. Sin embargo, estos
experimentos de la naturaleza no excluyen la posibilidad de que otros
metabolitos de la vitamina D, en combinación con la 1,25(OH)
2
D,
sean esenciales para el metabolismo óseo normal.
En la deficiencia de vitamina D, todos los metabolitos de la vita-
mina D están reducidos, pero la 25(OH)D y la 24,25(OH)
2
D tien-
den a estar disminuidos fuera de proporción con la 1,25(OH)
2
D, que
puede mantenerse dentro del rango normal bajo a pesar de claras
anormalidades de la mineralización ósea. Así, es razonable preguntar
si la 1,25(OH)
2
D es el único metabolito de la vitamina D que tiene
consecuencias para la regulación de la homeostasis del esqueleto. De
hecho, varios estudios señalan acciones singulares de la 24,25(OH)
2
D
que no pueden replicarse mediante la 1,25(OH)
2
D, especialmente en
el cartílago, aunque persisten las controversias al respecto. Estudios
RXRVDR
TATA
mRNA
AT GVDRE
Complejo
coactivador
Complejo
de inicio
RNA
polimerasa II
Sitio de inicio
de la traducción
1,25(OH)
2
D
Núcleo
Proteína
FIGURA 8–11
Transcripción del gen iniciada por 1,25(OH)
2
D. La
1,25(OH)
2
D entra a la célula blanco y se une a su receptor, VDR. El VDR a
continuación se heterodimeriza con el receptor de retinoide X, RXR.
Esto aumenta la afinidad del complejo de VDR-RXR por el elemento de
respuesta a la vitamina D (VDRE), una secuencia de nucleótidos especí-
fica en la región promotora de un gen con capacidad de respuesta a vi-
tamina D. La unión del complejo VDR-RXR al VDRE atrae un complejo de
proteínas llamadas coactivadoras al complejo de VDR-RXR, algunas de
las cuales abren el gen para transcripción al acetilar las histonas y otras
proteínas que se comunican con el complejo de RNA polimerasa II y lo
activan. La transcripción del gen se inicia para producir el mRNA corres-
pondiente, que sale del núcleo hacia el citoplasma para traducirse hacia
la proteína correspondiente.
08Gardner(227-284).indd 23908Gardner(227-284).indd 239 28/8/11 09:46:5528/8/11 09:46:55ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

260. 240 CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica
en ratones, en los cuales el gen 24-hidroxilasa se ha desactivado (se ha
efectuado deleción del mismo), apoyan el concepto de que la
24,25(OH)
2
D tiene un papel en la formación de hueso que no es
reemplazado por la 1,25(OH)
2
D. Al menos algunas de las anormali-
dades del esqueleto en animales nulos para 24-hidroxilasa tal vez se
expliquen por su incapacidad para regular la concentración de
1,25(OH)
2
D. Sin embargo, la necesidad de más que sólo 1,25(OH)
2
D
es un concepto importante en el tratamiento de la deficiencia de vi-
tamina D; éste se efectúa mejor con vitamina D o con 25(OH)D más
que con calcitriol solo, porque la vitamina D sirve como un precursor
tanto de 1,25(OH)
2
D como de 24,25(OH)
2
D.
Los mecanismos mediante los cuales la 1,25(OH)
2
D regula la
homeostasis del esqueleto permanecen inciertos; está clara la impor-
tancia del suministro de suficiente calcio y fosfato para la mineraliza-
ción. El raquitismo presente en pacientes con VDR defectuosos
puede curarse con administraciones de calcio y fosfato por vía intra-
venosa lenta. De modo similar, en ratones en los cuales el VDR se
hace no funcional (se produce deleción del mismo), el raquitismo
se previene con dietas altas en calcio y fosfato. De este modo, aun
cuando el osteoblasto, la célula que se encarga de formar hueso
nuevo, contiene un VDR y la transcripción de diversas proteínas en
el hueso está regulada por la 1,25(OH)
2
D, no está claro cuán esencia-
les son las acciones directas de la 1,25(OH)
2
D sobre el hueso para la
formación y la mineralización del mismo. Así, el hueso es un buen
ejemplo de un tejido en el cual la 1,25(OH)
2
D y el calcio trabajan
juntos, de modo que cantidades limitadas de uno pueden compensar-
se por cantidades aumentadas del otro.
En cultivos de órgano de hueso, la acción mejor establecida de la
1,25(OH)
2
D es estimular la resorción ósea; esto se acompaña por un
incremento del número y la actividad de osteoclastos, y síntesis dis-
minuida de colágeno. Ahora se sabe que el aumento del número de
osteoclastos y de la actividad de los mismos están mediados por la
producción en osteoblastos de una proteína unida a membrana llama-
da receptor activador del ligando del factor nuclear kappa-B
(RANKL), que actúa sobre su receptor (RANK) en los osteoclastos y
sus precursores para estimular la diferenciación de osteoclastos y la
actividad de los mismos (véase más adelante). La 1,25(OH)
2
D es una
de varias hormonas (la PTH y citocinas seleccionadas son otras) que
estimulan la producción de RANKL. La deficiencia de vitamina D no
disminuye la resorción ósea, probablemente porque la concentración
de PTH está alta; por ende, las cifras altas de PTH podrían compen-
sar la falta de 1,25(OH)
2
D al nivel de la producción de RANKL. La
resistencia parcial del esqueleto a la PTH en pacientes con deficiencia
de vitamina D puede explicarse por este mecanismo.
La 1,25(OH)
2
D también promueve la diferenciación de osteo-
blastos; esta acción se encuentra menos bien delineada que la promo-
ción de la diferenciación de osteoclastos. Los osteoblastos pasan por
una secuencia bien definida de procesos bioquímicos a medida que se
diferencian desde células osteoprogenitoras en proliferación hacia
células capaces de producir matriz y de mineralizarla. El efecto de la
1,25(OH)
2
D sobre el osteoblasto depende de la etapa de diferencia-
ción a la cual se administra la 1,25(OH)
2
D. En etapas tempranas del
proceso de diferenciación, en células caracterizadas como células pa-
recidas a osteoblasto inmaduras, la 1,25(OH)
2
D estimula la produc-
ción de colágeno y la actividad de la fosfatasa alcalina. Estas funciones
están inhibidas en osteoblastos más maduros; por otro lado, la
1,25(OH)
2
D sólo estimula la producción de osteocalcina en osteo-
blastos maduros. Experimentos in vivo que demuestran que la
1,25(OH)
2
D excesiva puede inhibir la mineralización ósea normal
—lo que lleva a la aparición paradójica de osteomalacia— pueden
entenderse en el contexto de estos efectos diferenciales de la
1,25(OH)
2
D sobre el osteoblasto a medida que se diferencia. El exce-
so de 1,25(OH)
2
D puede alterar la vía de diferenciación.
C. Acciones de la vitamina D en los riñones Los riñones expre-
san VDR, y la 1,25(OH)
2
D estimula la expresión de la calbindina,
TRPV5 (el homólogo renal del TRPV6 intestinal), y Ca
2+
-ATPasa
(PMCA) en el túbulo distal, así como la producción de 24,25(OH)
2
D
en el túbulo proximal. Empero, persisten las controversias respecto a
la función de la 1,25(OH)
2
D en la regulación del transporte de calcio
y fosfato a través del epitelio renal. La 25(OH)D puede ser más im-
portante que la 1,25(OH)
2
D en la estimulación aguda de la resorción
de calcio y fosfato por los túbulos renales. Los estudios in vivo se
complican por el efecto de la 1,25(OH)
2
D sobre otras hormonas, en
particular la PTH, que parece tener más importancia que los metabo-
litos de la vitamina D en la regulación del manejo del calcio y el
fósforo por los riñones.
D. Acciones de la vitamina D en otros tejidos Una observa-
ción interesante es que se encuentran VDR en gran número de tejidos
más allá de los tejidos blanco clásicos —intestino, hueso y riñones—
y estos tejidos responden a la 1,25(OH)
2
D. Además, muchos de estos
tejidos contienen CYP27B1 (la 1-hidroxilasa) y, así, son capaces de
producir su propia 1,25(OH)
2
D a partir de la 25(OH)D circulante.
Estos tejidos incluyen elementos de los sistemas hematopoyético e
inmunitario; músculo cardiaco, esquelético y liso, y cerebro, hígado,
mamas, endotelio, piel (queratinocitos, melanocitos y fibroblastos) y
glándulas endocrinas (hipófisis, paratiroides, islotes pancreáticos [cé-
lulas B], corteza y médula suprarrenales, tiroides, ovarios y testículos).
Además, las enfermedades malignas que aparecen en estos tejidos a
menudo contienen VDR y muestran respuesta a las acciones antipro-
liferativas de la 1,25(OH)
2
D.
Las respuestas de estos tejidos a la 1,25(OH)
2
D son tan variadas
como los tejidos mismos. La 1,25(OH)
2
D regula la producción y
secreción de hormona, incluso la estimulación de la secreción de in-
sulina desde el páncreas, y de prolactina desde la hipófisis, pero inhi-
bición de la secreción de PTH desde las glándulas paratiroides, la
secreción de renina desde los riñones, y péptidos natriuréticos auricu-
lares desde el corazón. La 1,25(OH)
2
D habilita el sistema inmunita-
rio innato al inducir péptidos antimicrobianos como catelidici-
na, pero suprime la respuesta inmunitaria adaptativa al bloquear la
maduración de células dendríticas y desviar el equilibrio de diferen-
ciación de células T auxiliares desde Th1 y Th17 hacia Th2 y Treg. La
contractilidad miocárdica y el tono vascular están modulados por
la 1,25(OH)
2
D; esta última reduce la tasa de proliferación de muchas
líneas de células, incluso queratinocitos, fibroblastos, linfocitos y ti-
mocitos normales, así como células anormales de origen mamario,
esquelético, intestinal, linfático y mieloide. La 1,25(OH)
2
D aumenta
la diferenciación de muchos tipos de células normales, incluso quera-
tinocitos, linfocitos, células hematopoyéticas, células epiteliales intes-
tinales, osteoblastos y osteoclastos, así como células anormales de la
misma línea. De este modo, el potencial para manipular una amplia
gama de procesos fisiológicos y patológicos con calcitriol y sus análo-
gos es enorme. Esta promesa está empezando a materializarse por
cuanto se están usando análogos de la vitamina D para tratar psoria-
sis, hiperparatiroidismo urémico y osteoporosis. Estudios epidemio-
08Gardner(227-284).indd 24008Gardner(227-284).indd 240 28/8/11 09:46:5528/8/11 09:46:55ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

261. CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica 241
lógicos y en animales indican un papel para la vitamina D en la pre-
vención y el tratamiento de la diabetes mellitus tanto tipo 1 como
tipo 2, enfermedades autoinmunitarias como la esclerosis múltiple y
la enfermedad inflamatoria intestinal, e infecciones como la tubercu-
losis. También se están efectuando estudios de análogos de la vitami-
na D en el tratamiento de diversos cánceres. Así, aunque la regulación
de la homeostasis mineral ósea persiste como la principal función fi-
siológica de la vitamina D y sus metabolitos, se están encontrando
aplicaciones clínicas para estos compuestos y sus análogos fuera de los
tejidos blanco clásicos.
CÓMO LA VITAMINA D
Y LA PTH CONTROLAN
LA HOMEOSTASIS MINERAL
Considérese una persona que cambia desde una ingestión normal alta
hacia una ingestión normal baja de calcio y fosfato —desde 1 200
mg/día hasta 300 mg/día de calcio (el equivalente de eliminar tres
vasos de leche de la dieta a diario)—. La absorción neta de calcio
disminuye de manera aguda, lo que causa un decremento transitorio
de la concentración sérica de calcio. La respuesta homeostática a esta
hipocalcemia transitoria es dirigida por un aumento de la PTH, que
estimula la liberación de calcio y fosfato desde el hueso, y la retención
de calcio por los riñones. El efecto fosfatúrico de la PTH permite la
eliminación de fosfato, que se resorbe desde el hueso junto con el
calcio. Además, el aumento de la PTH, junto con la disminución del
calcio y fosfato séricos, activa la síntesis renal de 1,25(OH)
2
D. A su
vez, la 1,25(OH)
2
D aumenta la absorción fraccionaria de calcio e
incrementa más la resorción ósea. Así, el equilibrio de calcio externo
se restituye mediante absorción fraccionaria aumentada de calcio e
incremento de la resorción ósea a expensas de cifras de estado estable
más altas de PTH y 1,25(OH)
2
D.
CARCINOMA MEDULAR
TIROIDEO
El MCT, una neoplasia de células C tiroideas, explica 5 a 10% de las
enfermedades malignas de la tiroides; un 75% de los MCT es espo-
rádico. El resto es familiar y se relaciona con uno de tres síndromes
hereditarios: MCT aislado familiar; neoplasia endocrina múltiple 2A
(MEN 2A), que consta de MCT, feocromocitoma e hiperparatiroidis-
mo primario, o neoplasia endocrina múltiple 2B (MEN 2B), que
consta de MCT, feocromocitoma, neuromas múltiples de mucosas y,
rara vez, hiperparatiroidismo primario (cuadro 8-4). Los síndromes
de MEN se comentan de manera más extensa en el capítulo 22.
El entendimiento de la patogenia del MCT ha aumentado
mucho por la identificación de mutaciones causales en el protoonco-
gén RET ubicado en el cromosoma 10q11.2. El gen RET codifica
para un receptor de tirosina cinasa de membrana cuyos ligandos
pertenecen a la familia del factor neurotrófico derivado de líneas de
células gliales (GDNF). Este receptor se expresa durante el desarrollo
en células de la cresta neural en migración que dan lugar a células
neuroendocrinas secretoras de hormona (p. ej., células C y células de
la médula suprarrenal), y a los ganglios parasimpáticos y simpáticos
del sistema nervioso periférico. Es notorio que diferentes mutaciones
en RET pueden producir cinco enfermedades distintas (cuadro 8-4).
La herencia de ciertas mutaciones activadoras es la causa de la MEN
2A y del MCT familiar. La herencia de un grupo diferente de muta-
ciones activadoras causa MEN 2B. En más de la mitad de los MCT
esporádicos, el tumor tiene una mutación somática clonal (presente
en el tumor pero no en el DNA genómico), que es idéntica a una de
las mutaciones de las cuales dependen las formas familiares de MCT.
Está claro que estas mutaciones somáticas desempeñan un papel
causal en el MCT esporádico. Las mutaciones en el gen RET tam-
bién pueden producir enfermedad de Hirschsprung, una falta con-
génita de los ganglios parasimpáticos entéricos, que puede llevar a
una alteración de la motilidad intestinal, lo que da por resultado
megacolon.
El MCT por lo general se localiza en las porciones media o supe-
rior de los lóbulos tiroideos. Típicamente es unilateral en casos espo-
rádicos, pero suele ser multicéntrico y bilateral en formas familiares
de la enfermedad. La evolución natural del MCT es variable. Los
tumores esporádicos pueden ser bastante agresivos o muy indolen-
tes; la tasa de supervivencia a cinco años media es de alrededor de
50%. La conducta de formas familiares varía entre los síndromes. La
MEN 2B tiene la forma más agresiva de MCT, con supervivencia a
dos años de alrededor de 50%; la MEN 2A tiene una evolución si-
milar a la de formas esporádicas de este tumor, y el MCT familiar
tiene la evolución más indolente de todos los MCT. La tiroidecto-
mía total profiláctica temprana, que ahora se recomienda en la ma-
yoría de los portadores de mutaciones de RET que causan enferme-
dad, ha tenido repercusiones notorias sobre la evolución natural del
tumor en los síndromes de MCT familiar, MEN 2A y MEN 2B. El
MCT puede diseminarse hacia ganglios linfáticos regionales o mos-
trar diseminación hematógena hacia los pulmones y otras vísceras.
Cuando es metastásico, este tumor a veces se relaciona con un sín-
drome de diarrea crónica. La patogenia de la diarrea no está clara.
Además de CT, estos tumores secretan varios otros productos bioac-
tivos, entre ellos prostaglandinas, serotonina, histamina y hormonas
peptídicas (ACTH, somatostatina, hormona liberadora de cortico-
tropina). En algunos casos, la diarrea relacionada muestra respuesta
notoria al tratamiento con análogo de somatostatina de acción pro-
CUADRO 8–4
Presentaciones clínicas originadas
por mutaciones de RET.
Trastorno Componentes característicos
MEN 2A MCT, feocromocitoma, hiperparatiroidismo
primario
MEN 2A con
amiloidosis
liquenoide
MEN 2A + lesiones pruriginosas de la parte
alta de la espalda
MCT familiar MCT
MEN 2A o MCT
familiar y
enfermedad de
Hirschsprung
MCT, enfermedad de Hirschsprung
MEN 2B MCT, feocromocitoma, hábito marfanoide,
ganglioneuromatosis intestinal y de
mucosas
Modificado de Brandi ML, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and
type 2. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:5658 and Sakorafas GH, et al. The genetic basis of
hereditary medullary thyroid cancer: clinical implications for the surgeon with a particu-
lar emphasis on the role of prophylactic thyroidectomy. Endo Rel Cancer. 2008;15:871.
08Gardner(227-284).indd 24108Gardner(227-284).indd 241 28/8/11 09:46:5528/8/11 09:46:55ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

262. 242 CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica
longada, como octreótido, que bloquea la secreción de estos produc-
tos bioactivos.
La CT es un marcador tumoral para MCT. Es más sensible para
este propósito cuando se estimula la secreción con agentes desencade-
nantes. En las pruebas desencadenantes estándar se usa pentagastrina
(0.5 μg/kg por vía intravenosa durante 5 s) o una administración
rápida por vía intravenosa de gluconato de calcio (2 mg de calcio/kg
durante 1 min). Se obtienen muestras de sangre en la basal y 1, 2 y 5
min después del estímulo. Para que la sensibilidad sea máxima, ambas
pruebas por lo general se combinan; la administración de calcio por
vía intravenosa lenta va seguida de inmediato por administración de
pentagastrina. Aunque las cifras basales de CT a menudo son norma-
les en tumores tempranos, la concentración de CT puede ser muchas
veces más alta que lo normal en pacientes con MCT diseminado. A
pesar de esto, los enfermos son uniformemente normocalcémicos.
Aunque los tumores secretan formas de CT de peso molecular más
grande con actividad biológica disminuida, las concentraciones de
CT monomérica a menudo también están altas. El análisis del onco-
gén RET ha reemplazado a las pruebas desencadenantes en la mayor
parte de los casos, aunque las cifras de CT basales todavía se usan para
vigilar la carga de enfermedad durante el posoperatorio y durante
estudios de quimioterapia.
Los miembros de las familias que portan mutaciones de RET
deben investigarse para MCT y, si resultan positivos, para los tumores
relacionados que ocurren en la MEN 2A y MEN 2B (cuadro 8-4 y
capítulo 22). En el caso de la MCT, la presencia de la mutación de
RET en un individuo por lo general lleva a la recomendación de una
tiroidectomía total antes de la aparición de enfermedad maligna ma-
nifiesta o de cifras anormales de CT. En una familia con una muta-
ción de RET conocida, se recomienda investigar a los niños en el
momento del nacimiento por si tuvieran estado de portador. En por-
tadores de la mutación puede efectuarse tiroidectomía total con o sin
disección de ganglios linfáticos del compartimento central, y las prue-
bas adicionales se pueden suspender en miembros de la familia nor-
males desde el punto de vista genético. De cualquier modo, la crono-
logía de la tiroidectomía profiláctica en portadores de mutaciones de
RET depende del genotipo presente (esto es, codón mutado en RET)
(cuadro 8-5). Como es apoyado por las correlaciones entre genotipo
y fenotipo en estas enfermedades, se recomienda intervención quirúr-
gica en ciertos casos de alto riesgo antes del año de edad, en casos de
riesgo intermedio antes de los cinco años de edad, y en pacientes
de riesgo más bajo en etapas más avanzadas de la niñez, por lo general
hacia los 10 años de edad. Puesto que un número limitado de muta-
ciones en RET causa más de 95% del MCT hereditario, y hasta 25%
de la enfermedad esporádica, es posible investigar a la mayoría de los
pacientes usando laboratorios de referencia comerciales.
El MCT esporádico manifiesto también exige pruebas genéticas y
estudios de familia. Hasta 25% de los casos nuevos de MCT en rea-
lidad pueden ser probandos de familias que albergan uno de los sín-
dromes familiares. Después de seguimiento cuidadoso y prolongado,
en algunas familias se ha notado que algunos individuos presentan
feocromocitomas o hiperparatiroidismo primario. Por tanto, los pa-
cientes con MCT familiar manifiesto deben ser objeto de seguimien-
to por tiempo indefinido por si apareciera uno de estos componentes
de la MEN 2A. Las pruebas de detección de miembros de la familia
pueden lograrse mediante pruebas genéticas, una vez que se identifica
el caso índice. La identificación de una mutación que sólo está pre-
sente en tejido tumoral establecería la mutación como somática y el
tumor como esporádico. La identificación de la misma mutación de
RET en DNA tumoral y genómico haría el diagnóstico de una forma
familiar del trastorno, y exigiría pruebas de detección cuidadosas en
la familia.
HIPERCALCEMIA
Datos clínicos
La hipercalcemia se acompaña de diversos síntomas y signos. Com-
prenden efectos del sistema nervioso central, como letargo, depresión,
psicosis, ataxia, estupor y coma; efectos neuromusculares como debi-
lidad, miopatía proximal e hipertonía; efectos cardiovasculares como
hipertensión, bradicardia (y finalmente asístole), y un intervalo QT
acortado; efectos renales como cálculos, filtración glomerular dismi-
nuida, poliuria, acidosis hiperclorémica, y nefrocalcinosis; efectos
gastrointestinales como náusea, vómito, estreñimiento y anorexia;
datos oculares como queratopatía en banda y calcificación metastásica
sistémica. El hiperparatiroidismo primario, una de las causas más
comunes de hipercalcemia, tiene la fórmula mnemotécnica para re-
CUADRO 8-5
Mutaciones de RET: su frecuencia
y edad a la cual se recomienda
intervención quirúrgica en portadores
de gen con base en la magnitud del
riesgo de MCT.
Codón Frecuencia (por ciento del total)
MEN 2A
a
634 87
620 6
618 3
611 2
609 <1
MEN 2B
b
918 94
883 5
804 <1
MCT familiar
c
618 30
634 26
620 21
768 8
609 4
804 3
790, 791, 891 Incierta
a
Se recomienda intervención quirúrgica antes de los cinco años de edad.
b
Se recomienda intervención quirúrgica durante el primer año de vida.
c
Algunos expertos recomiendan intervención quirúrgica a los cinco años de edad, y
otros antes de los 10 años de edad.
Reproducido, con autorización, de Sakorafas GH, et al. The genetic basis of hereditary
medullary thyroid cancer: clinical implications for the surgeon, with a particular empha-
sis on the role of prophylactic thyroidectomy. Endo Rel Cancer. 2008;15:871.
08Gardner(227-284).indd 24208Gardner(227-284).indd 242 28/8/11 09:46:5528/8/11 09:46:55ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

263. CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica 243
cordar sus signos y síntomas como cálculos, huesos, gruñidos abdomi-
nales y gemidos psíquicos (figura 8-12).
Mecanismos
Aunque muchos trastornos se relacionan con hipercalcemia (cuadro
8-6), la producen mediante un número limitado de mecanismos: 1)
resorción ósea aumentada, 2) incremento de la absorción gastrointes-
tinal de calcio o 3) disminución de la excreción renal de calcio. Aun-
que cualquiera de estos mecanismos puede estar involucrado en un
paciente dado, la característica común de casi todos los trastornos
hipercalcémicos es la resorción ósea acelerada. El único trastorno hi-
percalcémico en el cual la resorción ósea no tiene participación es el
síndrome de leche y alcalinos.
La principal defensa contra hipercalcemia es la supresión de la
secreción de PTH. Esto disminuye la resorción ósea, la producción
renal de 1,25(OH)
2
D y, así, la absorción intestinal de calcio, y au-
menta las pérdidas urinarias del mismo. Los riñones desempeñan un
papel clave en la respuesta adaptativa a la hipercalcemia como la
única ruta de eliminación neta de calcio. La magnitud de excreción
renal de calcio se incrementa de manera notoria por los efectos com-
binados de una carga filtrada aumentada de calcio y la supresión de
PTH; sin embargo, el paciente que depende de los riñones para ex-
cretar una carga de calcio aumentada se encuentra en un equilibrio
precario. La hipercalcemia altera la filtración glomerular; disminuye
la capacidad de concentración urinaria, lo que predispone a deshi-
dratación; la actividad mental inadecuada puede interferir con el
acceso a líquidos, y la náusea y el vómito pueden predisponer más a
deshidratación y azotemia renal. A su vez, la insuficiencia renal alte-
ra la depuración de calcio, lo que lleva a una espiral descendente
(figura 8-13). De este modo, una vez establecidos, muchos estados
hipercalcémicos se autoperpetúan o se agravan por el círculo vicioso
de hipercalcemia. La única alternativa para la vía renal para la elimi-
nación de calcio desde el líquido extracelular es el depósito de fosfa-
to de calcio y otras sales en el hueso y los tejidos blandos. La calcifi-
cación de tejidos blandos se observa con cargas de calcio masivas,
con cargas de fosfato masivas (como en el síndrome de lisis tumoral,
lesiones por aplastamiento y síndrome compartimental), y cuando la
función renal está notoriamente alterada y el producto de calcio-
fosfato aumenta.
Cálculos
Cálculos renales
Nefrocalcinosis
Poliuria
Polidipsia
Uremia
Gruñidos abdominales
Estreñimiento
Indigestión, náusea,
vómito
Úlcera péptica
Pancreatitis
Gemidos psíquicos
Letargo, fatiga
Depresión
Pérdida de memoria
Psicosis-paranoia
Cambio de personalidad,
neurosis
Confusión, estupor, coma
Otros
Debilidad muscular proximal
Queratitis, conjuntivitis
Hipertensión
Picazón
Huesos
Osteítis fibrosa con
-Resorción subperióstica
-Osteoclastomas
-Quistes óseos
Osteoporosis radiográfica
Osteomalacia o raquitismo
Artritis
HPTH primario
signos y síntomas
FIGURA 8–12
Signos y síntomas de hiperparatiroidismo primario.
Anorexia, náusea,
vómito
Pérdida renal
de sal y agua
Excreción de Ca
2+
Contracción del volumen de ECF
Hipercalcemia
FIGURA 8–13
Círculo vicioso de la hipercalcemia. Una vez estable-
cida, la hipercalcemia se puede mantener o agravar como se describe.
(Reproducida, con autorización, de Felig P, Baxter JD, Frohman LA, eds.
Endocrinology and Metabolism. 3rd ed. McGraw-Hill; 1995.)
CUADRO 8–6
Causas de hipercalcemia.
Hiperparatiroidismo primario
Esporádico
Relacionado con MEN 1 o MEN 2A
Familiar
Postrasplante renal
Formas variantes de hiperparatiroidismo
Hipercalcemia hipocalciúrica familiar benigna
Terapia con litio
Hiperparatiroidismo terciario e insuficiencia renal crónica
Enfermedades malignas
Hipercalcemia humoral de enfermedad maligna
Causada por PTHrP (tumores sólidos, síndrome de leucemia de células T
de adulto)
Causada por 1,25(OH)
2
D (linfomas)
Causada por secreción ectópica de PTH (rara)
Hipercalcemia osteolítica local (mieloma múltiple, leucemia, linfoma)
Sarcoidosis u otras enfermedades granulomatosas
Endocrinopatías
Tirotoxicosis
Insuficiencia suprarrenal
Feocromocitoma
VIPoma
Inducida por fármacos
Intoxicación por vitamina A
Intoxicación por vitamina D
Diuréticos tiazídicos
Litio
Síndrome de leche y alcalinos
Estrógenos, andrógenos, tamoxifeno (en carcinoma mamario)
Inmovilización
Insuficiencia renal aguda
Hipercalcemia idiopática de la lactancia
Hipercalcemia en la UCI
Trastornos de proteínas séricas
08Gardner(227-284).indd 24308Gardner(227-284).indd 243 31/8/11 20:27:3731/8/11 20:27:37ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

264. 244 CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica
Diagnóstico diferencial
En la práctica
, las categorías para el diagnóstico diferencial son hiper-
paratiroidismo primario y todo lo demás (cuadro 8-6). El hiperparati-
roidismo es con mucho la causa más común de hipercalcemia, y tiene
características fisiopatológicas distintivas. Así, el primer paso en el
diagnóstico diferencial es la determinación de PTH intacta (figura
8-14). Si la concentración de PTH está alta y, así, es inapropiada para
hipercalcemia, se requiere poco estudio adicional excepto considerar
las formas variantes de hiperparatiroidismo que se comentan más
adelante. Si la concentración de PTH está suprimida, deben buscarse
otras entidades. Casi todas las otras entidades que aparecen en el
cuadro 8-6 se diagnostican con facilidad por sus características distin-
tivas (véase más adelante).
TRASTORNOS QUE CAUSAN
HIPERCALCEMIA
1. HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO
El hiperparatiroidismo primario se produce por secreción excesiva de
PTH, y en forma típica ocasiona hipercalcemia manifiesta. Con el
advenimiento de pruebas de detección multifásicas de químicas séri-
cas, se ha llegado a reconocer que el hiperparatiroidismo primario es
un trastorno común y por lo general asintomático. Su incidencia
es de alrededor de 42 por 100 000, y su prevalencia de hasta 4 por
1 000 en mujeres de más de 60 años de edad. El hiperparatiroidismo
primario es aproximadamente dos a tres veces más común en mujeres
que en varones.
Causas y patogenia
El hiperparatiroidismo primario se origina por un adenoma paratiroi-
deo único en alrededor de 80% de los pacientes, y por hiperplasia
primaria de las paratiroides en 10 a 15%. El carcinoma paratiroideo
es una causa rara de hiperparatiroidismo; explica 1 a 2% de los casos.
El carcinoma paratiroideo a menudo es reconocible durante el pre-
operatorio porque se presenta con hipercalcemia grave o una masa
palpable en el cuello.
Los adenomas paratiroideos esporádicos tienen un origen clonal,
lo que indica que pueden rastrearse en dirección retrógrada hasta una
mutación oncogénica en una célula progenitora única. Algunas de
estas alteraciones genéticas se han identificado, o se han asignado a
loci cromosómicos, o ambos. Alrededor de 25% de los adenomas
Hipercalcemia
relacionada
con enfermedad
maligna
Hiperparatiroidismo
primario
NormalHipoparatiroidismo
Límite de
detección
→
50
100
150
200
500
PTH intacta (pg/ml de hPTH[1-84])
Hiperparatiroidismo primario
y enfermedad maligna
coexistentes
Rango
normal
968
634
FIGURA 8–14
Utilidad clínica del ensayo inmunorradiométrico para PTH intacta. (Reproducida, con autorización, de Endres DB, et al. Measure-
ment of parathyroid hormone. Endocrinol Metab Clin North Am. 1989;18:611.)
08Gardner(227-284).indd 24408Gardner(227-284).indd 244 28/8/11 09:46:5628/8/11 09:46:56ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

265. CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica 245
paratiroideos esporádicos tiene lesiones cromosómicas que afectan el
cromosoma 11q12-13 que se cree que elimina el gen supresor tumo-
ral putativo MENIN. La pérdida de la proteína menina, un supresor
tumoral, funcionante, es la causa de tumores paratiroideos, hipofisa-
rios y pancreáticos en el síndrome de MEN 1 (véase más adelante y
el capítulo 22). Otro 40% de los adenomas paratiroideos muestra
pérdida alélica en el cromosoma 1p (1p32pter).
Otro locus importante en el cromosoma 11 que ha quedado impli-
cado en alrededor de 4% de los adenomas paratiroideos esporádicos
comprende el gen ciclina D1. En la elucidación inicial de su mecanis-
mo patogénico, se encontró un reordenamiento cromosómico en un
tumor paratiroideo. El rompimiento y después la inversión de
un fragmento del cromosoma 11 llevó a la expresión de ciclina D1,
una proteína reguladora del ciclo celular, bajo el control del promotor
PTH. Como se esperaba, este promotor es muy activo en las células
paratiroideas, y da lugar a sobreexpresión notoria de ciclina D1 en
estas células tumorales. En circunstancias normales la ciclina D1
se expresa a cifras altas durante la fase G
1
del ciclo celular, y permite
la entrada de células hacia la fase mitótica del ciclo. De este modo, un
trastorno de la regulación del ciclo celular específico para las parati-
roides lleva a la proliferación celular anormal y finalmente produc-
ción de PTH excesiva.
La hiperplasia paratiroidea explica 12 a 15% de los casos de hiper-
paratiroidismo primario, y es la base patológica para estas enfermeda-
des hereditarias: los síndromes de MEN 1, MEN 2A, hiperparatiroi-
dismo-tumor mandibular (HPT-JT), e hiperparatiroidismo familiar
aislado. En todos estos casos puede haber afección de cuatro o menos
glándulas en el momento de la presentación. La herencia de todas
estas enfermedades es autosómica dominante.
La hiperplasia paratiroidea tradicionalmente se consideró un
ejemplo de hiperplasia verdadera, una expansión policlonal de la
masa de células. Esto ocurre en otros tejidos endocrinos cuando una
hormona trófica presente en exceso (p. ej., exceso de ACTH) induce
hiperplasia suprarrenal bilateral. Empero, el análisis molecular ha re-
visado esta opinión. La hiperplasia paratiroidea parece compartir
mecanismos patogénicos similares con adenomas paratiroideos. El
síndrome de MEN 1 ilustra esto. La MEN 1 se debe a la desactiva-
ción hereditaria de un alelo del gen MENIN, que codifica para un
supresor tumoral. Las mutaciones somáticas posnatales adquiridas en
el resto del gen MENIN dan por resultado pérdida de la función del
otro alelo. Esto lleva a tumores en los tejidos endocrinos en los cuales
se expresa el gen. Desde esta perspectiva, las mutaciones somáticas
multicéntricas explicarían la aparición de hiperparatiroidismo de
cuatro glándulas.
Se han investigado familias con una presentación como MEN 1
pero sin mutaciones en MENIN, para buscar mutaciones de la línea
germinal en inhibidores de cinasa dependientes de ciclina (CDKI) de
los cuales hay siete genes conocidos. En un análisis de 196 casos con-
secutivos de MEN 1 u otros estados tumorales sin mutaciones de
línea germinal en MENIN, en un laboratorio se encontraron siete
mutaciones patológicas probables en estos genes. Tres de las siete mu-
taciones fueron en p27, y las restantes en otros tres CDKI (p15, p18
y p27). Se cree que estas mutaciones causan enfermedad porque en la
mayor parte de estas mutaciones probadas se descubrieron anormali-
dades de la interacción entre CDKI y proteína. Los CDKI ejercen
control negativo del ciclo celular mediante interacción con ciclinas D,
E y A e inhibición de las mismas. Por ende, las mutaciones de la línea
germinal en estas familias involucrarían pérdida de la función en in-
hibidores conocidos del crecimiento celular y de la actividad del ciclo
celular.
En la MEN 2A, la aparición de hiperplasia paratiroidea también
es una consecuencia de la expresión de mutaciones activadoras del
gen RET en las cuatro glándulas. Estos y otros estudios indican con
claridad que la hiperplasia paratiroidea típicamente es de origen mo-
noclonal, lo que implica que la hiperproliferación celular surgió a
partir de una célula progenitora única en cada glándula.
Además del hiperparatiroidismo, como una parte de la MEN 1
clásica, ahora está claro que un subgrupo de casos de hiperparatiroi-
dismo familiar aislado se debe a mutaciones de la línea germinal en el
gen de MENIN. Esta observación estableció el concepto de que el hi-
perparatiroidismo familiar aislado puede ser una variante alélica del
síndrome de MEN 1. La variación desde MEN 1 yace en la ausencia
de tumores en las otras glándulas endocrinas.
Otros casos de hiperparatiroidismo familiar aislado se explican,
aunque rara vez, por mutaciones en el gen que causa el síndrome de
HPT-JT (véase más adelante). Otras familias con hiperparatiroidismo
aislado no tienen, hasta ahora, mutaciones identificadas.
En contraste con la MEN 1 y la MEN 2A, en el síndrome de
HPT-JT ocurren tumores paratiroideos tanto benignos como malig-
nos; éste es un trastorno autosómico dominante que incluye hiperpa-
ratiroidismo primario (90%), tumores de la mandíbula (fibromas
osificantes de la mandíbula o el maxilar) (30%), quistes renales
(10%), y menos frecuentemente hamartomas renales y tumor de
Wilms. El análisis de enlace originalmente determinó el locus para
este síndrome, que se había designado hiperparatiroidismo 2 o HRPT2
que está en 1q24-q32. En familias con HPT-JT se han identificado
mutaciones desactivantes en el gen HRPT2, que codifica para la pro-
teína parafibromina. Las mutaciones en el gen HRPT2 desactivan la
parafibromina. Esta proteína parecida a la menina normalmente fun-
ciona como un supresor tumoral. Su o sus funciones en las células
paratiroideas todavía no se han elucidado.
También se han identificado mutaciones desactivantes en el gen
HRPT2 en familias con hiperparatiroidismo familiar aislado. Se ha
notado enfermedad tanto de una sola glándula como de múltiples
glándulas. Además, se ha notado que alrededor de 15% de los indivi-
duos con síndrome de HPT-JT presenta cáncer paratiroideo, en lugar
de adenomas o hiperplasia, lo que sugiere que la función reducida de
parafibromina también contribuye a un fenotipo maligno. Varios
grupos han mostrado que un porcentaje alto (~70%) de los pacientes
con cáncer paratiroideo esporádico alberga mutaciones somáticas en
el gen HRPT2. Sorprende que se ha encontrado que alrededor de
30% de los sujetos con cáncer paratiroideo aislado tiene mutaciones
en la línea germinal en HRPT2 sin las otras manifestaciones del sín-
drome de HPT-JT. Ahora se cree que la mayoría de los cánceres pa-
ratiroideos que ocurren de manera esporádica se debe a mutaciones
somáticas en la región codificadora del gen HRPT2. Se anticipa que
las mutaciones en las regiones reguladoras no codificadoras de este
gen pueden explicar casos adicionales. Un estudio anatomopatológico
de más de 50 casos de cáncer paratiroideo indica que la pérdida de la
inmunorreactividad de parafibromina es una característica específica
y clave de enfermedad maligna, con sensibilidad de 96% (CI, 85 a
99%) y especificidad de 99% (CI, 92 a 100%).
Datos clínicos
A. Síntomas y signos La presentación clínica típica del hiperpa-
ratiroidismo primario ha evolucionado de manera considerable du-
08Gardner(227-284).indd 24508Gardner(227-284).indd 245 28/8/11 09:46:5628/8/11 09:46:56ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

266. 246 CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica
rante los decenios pasados. En tanto la enfermedad se sigue detectan-
do principalmente mediante pruebas de detección multifásicas que
incluyen cuantificación de la concentración sérica de calcio, ha habi-
do una notoria reducción de la frecuencia de los signos y síntomas
clásicos de hiperparatiroidismo primario. La enfermedad renal (cálcu-
los, función renal disminuida, y en ocasiones nefrocalcinosis) y la
enfermedad ósea hiperparatiroidea clásica, osteítis fibrosa quística,
decididamente son raras en la actualidad. De hecho, alrededor de
85% de los pacientes que se presentan en la actualidad no tiene ma-
nifestaciones óseas ni renales de hiperparatiroidismo, y se considera
asintomático o a lo mucho mínimamente sintomático. Al mismo
tiempo, se han empezado a reconocer manifestaciones más sutiles de
hiperparatiroidismo. Esto ha planteado varias preguntas acerca del
papel de la intervención quirúrgica paratiroidea en el hiperparatiroi-
dismo primario, que se comentan más adelante (véase tratamiento).
1. Enfermedad ósea hiperparatiroidea. La enfermedad ósea clásica
del hiperparatiroidismo es la osteítis fibrosa quística. Antes
común, este trastorno ahora ocurre en menos de 10% de los
pacientes. En clínica, la osteítis fibrosa quística causa dolor óseo y
a veces fracturas patológicas. El dato de laboratorio más común es
un aumento de la concentración de fosfatasa alcalina, lo que refleja
recambio óseo alto. El estudio histológico muestra aumento del
número de osteoclastos que resorben hueso, fibrosis de la médula
ósea, y lesiones quísticas que pueden contener tejido fibroso
(tumores pardos). El dato radiográfico más sensible y específico de
la osteítis fibrosa quística es la resorción subperióstica de hueso
cortical, que se observa mejor en placas de alta resolución de las
falanges (figura 18-15A). Un proceso similar en el cráneo lleva a
un aspecto en sal y pimienta (figura 8-15B); puede haber quistes
óseos o tumores pardos como lesiones osteolíticas. Las placas den-
tales pueden revelar pérdida de la lámina dura de los dientes, pero
este dato inespecífico también se observa en la enfermedad pe-
riodontal.
La otra consecuencia esquelética importante del hiperparatiroi-
dismo es la osteoporosis. A diferencia de otros trastornos osteoporó-
ticos, el hiperparatiroidismo suele dar por resultado la pérdida
preferente de hueso cortical (figura 8-16). En general, tanto la masa
como la fuerza mecánica del hueso trabecular se mantienen relativa-
mente en el hiperparatiroidismo primario leve. Los pacientes que
tienen esta enfermedad, vigilados médicamente, no experimentan
pérdida de hueso progresiva durante hasta ocho años después del
diagnóstico (figura 8-17). Esto puede deberse al hecho de que el
exceso leve de PTH tiene un efecto anabólico sobre el esqueleto para
mantener la masa corporal o incluso aumentarla. Aunque por lo
general se considera que la osteoporosis, definida por puntuaciones
T de densidad mineral ósea (BMD) mediante absorciometría de
rayos X de doble energía (DXA) de –2.5 o menos, es una indicación
FIGURA 8–15
A. Radiografía aumentada del dedo índice en película industrial de grano fino, que muestra resorción subperióstica clásica en un
paciente con hiperparatiroidismo primario grave. Nótese la superficie izquierda (radial) de la falange distal, donde la corteza está reabsorbida casi
por completo, y sólo deja briznas finas de hueso cortical. B. Radiografía de cráneo de un paciente con hiperparatiroidismo secundario grave debido a
enfermedad renal terminal. Áreas extensas de desmineralización alternan con áreas de densidad ósea aumentada, lo que origina el cráneo en “sal y
pimienta” en las radiografías. (Ambas placas cortesía del Dr. Harry Genant.)
100
*
*
*
90
80
70
Cuello femoralParte lumbar
de la columna
vertebral
% de lo esperado para la edad
Sitio examinado
Radio
FIGURA 8–16
Densidad mineral ósea en varios sitios en el hiper-
paratiroidismo primario mostrada como el porcentaje de lo esperado
para la edad. (Reproducida, con autorización, de Silverberg SJ, et al. Ne-
phrolithiasis and bone involvement in primary hyperparathyroidism.
Am J Med. 1990;89:327.)
08Gardner(227-284).indd 24608Gardner(227-284).indd 246 28/8/11 09:46:5628/8/11 09:46:56ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

267. CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica 247
123456789101112131415
Años de vigilancia
B
*
***
*
*
*
**
*
*
**
*
*
Parte lumbar de la columna vertebral
0
5
10
15
20
*
*
*
*
*
***
**
*
*
*
*
*
Cuello femoral
0
5
10
15
20
*
*
*
****
*
*
*
*
**
*
*
Radio
0
5
10
15
20
n = 46 38 24 15
123456789101112131415
Parte lumbar de la columna vertebral
Cambio de la densidad mineral ósea (%)
Años de vigilancia
A
0
–50
–40
–30
–20
–10
10
Cuello femoral
0
–50
–40
–30
–20
–10
10
Radio
0
–50
–40
–30
–20
–10
10
*
*
**
*
*
*
**
**
*
n = 36 24 11 6
FIGURA 8–17
Cambios medios de las mediciones de la densidad mineral ósea (BMD) mediante absorciometría de rayos X de doble energía
(DXA) en pacientes en quienes se practicó paratiroidectomía en comparación con un seguimiento médico durante un estudio observacional de 15
años de duración. Se reportan cambios de la BMD comparados con la basal, y fueron estadísticamente diferentes de la basal como se muestra
(*P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001). El número de pacientes cuyas mediciones se incluyen se muestran bajo cada punto en el tiempo. Sea justo antes
(1/3 distal del radio) o después de 10 años de seguimiento conservador (cuello femoral), las mediciones de BMD empezaron a disminuir de manera
significativa, mientras que la BMD de la parte lumbar de la columna vertebral permaneció sin cambios (panel A). Los pacientes en quienes se practi-
có paratiroidectomía demostraron BMD mejorada que persistió durante 15 años de seguimiento (panel B). (Reproducida y modificada, con autoriza-
ción, de Rubin MR, et al. The natural history of primary hyperparathyroidism with or without parathyroid surgery after 15 years. J Clin Endocrinol
Metab. 2008;93:3462. Copyright 2008 por The Endocrine Society. Todos los derechos reservados.)
08Gardner(227-284).indd 24708Gardner(227-284).indd 247 28/8/11 09:46:5628/8/11 09:46:56ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

268. 248 CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica
para tratamiento quirúrgico de hiperparatiroidismo primario, las
repercusiones de la masa ósea baja sobre la morbilidad son difíciles
de corroborar en clínica (véase tratamiento de la hipercalcemia).
2. Enfermedad renal hiperparatiroidea. Alguna vez comunes en el
hiperparatiroidismo primario, los cálculos renales ahora ocurren en
10 a 20% de los casos dependiendo de la serie; éstos por lo general
son cálculos de oxalato de calcio. Desde la perspectiva de una clínica
de cálculos, sólo alrededor de 7% de los pacientes que forman cálcu-
los de calcio se demuestra que tiene hiperparatiroidismo primario.
Son difíciles de manejar médicamente, y los cálculos constituyen
una de las indicaciones acordadas para paratiroidectomía. Rara vez
ocurre nefrocalcinosis evidente en clínica, pero con cierta frecuencia
se observa pérdida gradual de la función renal. La función de los ri-
ñones se estabiliza después de una paratiroidectomía exitosa, y la
insuficiencia renal (que se define como una tasa de filtración glo-
merular estimada [eGFR] <60 ml/min) por lo demás inexplicable en
presencia de hiperparatiroidismo primario, también se considera una
indicación para intervención quirúrgica debido al riesgo de progre-
sión. Asimismo, la hipercalcemia crónica puede alterar la capacidad
de concentración renal, lo que da lugar a polidipsia y poliuria.
3. Características inespecíficas del hiperparatiroidismo primario.
Aunque en la hipercalcemia grave ocurren estupor y coma, no está
claro el grado al cual deterioros más leves de la función del sistema
nervioso central afectan al paciente típico con hiperparatiroidismo
primario. Pueden ocurrir letargo, fatiga, depresión, dificultad para
concentrarse y cambios de personalidad; no obstante, algunos en-
fermos parecen beneficiarse a partir de la paratiroidectomía. En
ocasiones la psicosis manifiesta también muestra respuesta a la in-
tervención quirúrgica. También se observa debilidad muscular con
cambios electromiográficos característicos, y evidencia proveniente
de estudios clínicos controlados indica que la intervención quirúr-
gica puede mejorar la fuerza muscular. En varios estudios se ha
examinado la calidad de vida (QOL) y la función psicológica en
pacientes con hiperparatiroidismo primario antes de intervención
quirúrgica paratiroidea y después, en comparación con un grupo
que fue objeto de seguimiento médico. Los resultados varían res-
pecto a si la QOL mejora con la intervención quirúrgica. En el
pasado se creía que la incidencia de hipertensión estaba aumen-
tada en el hiperparatiroidismo primario, pero evidencia más re-
ciente sugiere que probablemente no es mayor que en testigos
apareados para edad, y la paratiroidectomía no parece ser benefi-
ciosa. Ocurren dispepsia, náusea y estreñimiento, quizá como una
consecuencia de hipercalcemia, pero probablemente no hay au-
mento de la incidencia de enfermedad ulcerosa péptica. Las mani-
festaciones articulares del hiperparatiroidismo primario son con-
drocalcinosis en hasta 5% de los pacientes. Sin embargo, los
ataques agudos de seudogota son menos frecuentes.
B. Datos de laboratorio La hipercalcemia es casi universal en el
hiperparatiroidismo primario, aunque el calcio sérico a veces fluctúa
hacia el rango normal superior. En pacientes con hiperparatiroidismo
sutil pueden requerirse mediciones repetidas del calcio sérico durante
un periodo para establecer el patrón de hipercalcemia intermitente.
Hay aumento del calcio tanto total como ionizado, y en casi todas las
circunstancias clínicas la medición de las cifras de calcio ionizado no
plantea una ventaja. Se están reconociendo con mayor frecuencia
pacientes con hiperparatiroidismo primario normocalcémicos, en
quienes se han excluido deficiencia sutil de vitamina D y malabsor-
ción. En pacientes con hiperparatiroidismo primario, la concentra-
ción sérica de fósforo es normal-baja (<3.5 mg/dl) o baja (<2.5 mg/
dl) debido al efecto fosfatúrico de la PTH. También es posible que se
manifieste por sí misma una acidosis metabólica hiperclorémica.
El diagnóstico de hiperparatiroidismo primario en un paciente
hipercalcémico puede efectuarse al cuantificar la concentración de
PTH intacta. Una concentración alta o incluso normal alta de PTH
es claramente inapropiada en un paciente hipercalcémico, y establece
el diagnóstico de hiperparatiroidismo o una de sus variantes —FBHH
o hipercalcemia inducida por litio (figura 8-14)—. La fiabilidad del
análisis de PTH intacta, de dos sitios, permite el diagnóstico definiti-
vo de hiperparatiroidismo primario. En un paciente con una concen-
tración alta de PTH, es innecesario investigar trastornos como cáncer
metastásico o sarcoidosis. Por razones de toma de decisiones clínicas
a menudo se obtienen cuantificaciones de BMD, función renal, y una
radiografía simple de abdomen para cálculos renales. Siempre deben
cuantificarse la concentración urinaria de calcio y la excreción urina-
ria de creatinina a fin de excluir FBHH.
Tratamiento
El tratamiento definitivo del hiperparatiroidismo primario es la para-
tiroidectomía. La estrategia quirúrgica (es decir, mínimamente invasi-
va en contraposición con exploración bilateral del cuello) depende de
la capacidad de los estudios de localización, como gammagrafía con
sestamibi, para identificar una glándula claramente normal, y la dispo-
nibilidad de cuantificaciones intraoperatorias de PTH, para verificar
que la lesión productora de enfermedad se ha extirpado durante la
operación. Cuando se sospecha agrandamiento de múltiples glándulas,
el diagnóstico probable es hiperplasia paratiroidea o adenoma doble.
En pacientes con hiperplasia, la operación preferida es una paratiroi-
dectomía de tres y media glándulas, dejando un remanente suficiente
para prevenir hipocalcemia. Los adenomas paratiroideos dobles se ex-
tirpan en los pacientes afectados. El patólogo presta poca ayuda en la
distinción entre tejido normal, adenoma paratiroideo, e hiperplasia
paratiroidea: éstos en esencia son diagnósticos quirúrgicos, basados en
el tamaño de las glándulas y el aspecto de las mismas. La tasa de recu-
rrencia de hipercalcemia es alta en pacientes que tienen hiperplasia
paratiroidea, particularmente en aquellos con MEN 1, o con variantes
alélicas de los síndromes de MEN 1 o de HPT-JT, debido a la propen-
sión hereditaria a crecimiento del tumor. En esos casos, el remanente
paratiroideo se puede extirpar del cuello e implantar en fragmentos en
músculos del antebrazo a fin de permitir extirpación subsiguiente fácil
de algo de tejido paratiroideo si la hipercalcemia recurre.
En manos experimentadas, la tasa de curación para un adenoma
paratiroideo único es de más de 95%. La tasa de éxito en la hiperpla-
sia paratiroidea primaria es un poco más baja, debido a glándulas
pasadas por alto e hiperparatiroidismo recurrente en pacientes con
síndromes de MEN. Hay una incidencia de 20% de hipercalcemia
persistente o recurrente. Sin embargo, la paratiroidectomía es una
intervención quirúrgica difícil: la glándula paratiroides normal sólo
pesa alrededor de 40 mg, y puede estar ubicada en cualquier sitio del
cuello o de la parte alta del mediastino. En estas circunstancias es
indispensable no sólo localizar un adenoma paratiroideo, sino tam-
bién encontrar la otra glándula o las otras glándulas, y determinar si
son de tamaño normal o no. Las complicaciones de la intervención
quirúrgica son daño del nervio laríngeo recurrente, que pasa cerca de
la cápsula tiroidea posterior, y extirpación inadvertida o desvitaliza-
ción de todo el tejido paratiroideo, lo que produce hipoparatiroidis-
mo permanente. En manos experimentadas, la incidencia de estas
08Gardner(227-284).indd 24808Gardner(227-284).indd 248 28/8/11 09:46:5728/8/11 09:46:57ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

269. CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica 249
complicaciones es de menos de 1%. Es crucial que la intervención
quirúrgica paratiroidea quede en manos de un cirujano especializado,
con habilidad y experiencia (capítulo 26).
Los estudios de localización de las glándulas paratiroides en pa-
cientes con hiperparatiroidismo primario, y las pruebas de PTH in-
traoperatorias, son componentes cruciales en el manejo quirúrgico
contemporáneo de pacientes que se presentan para procedimientos
quirúrgicos mínimamente invasivos. Si los estudios de localización
indican con claridad una glándula anormal única, y si se dispone de
pruebas intraoperatorias de PTH, el manejo quirúrgico por lo general
consta de exploración unilateral, con extirpación de la glándula anor-
mal única. Los estudios de localización aún son esenciales en el ma-
nejo de enfermos con hiperparatiroidismo recurrente o persistente.
Los procedimientos más exitosos son el escaneo con
99m
Tc-sestamibi,
tomografía computarizada, resonancia magnética y ecografía. Indivi-
dualmente, cada uno tiene una sensibilidad de 60 a 80% en manos
experimentadas. Usados en combinación, son exitosos en al me-
nos 80% de los casos reoperados. Los estudios invasivos, como angio-
grafía y muestreo venoso, se reservan para los casos más difíciles.
No hay una terapia médica definitiva para el hiperparatiroidismo
primario. En mujeres posmenopáusicas, la terapia con estrógeno en
dosis altas (1.25 mg de estrógenos conjugados o 30 a 50 μg de etinil-
estradiol) produce un decremento promedio de 0.5 a 1 mg/dl del
calcio sérico, y un aumento de la BMD. Los efectos del estrógeno son
sobre las respuestas del esqueleto a la PTH. La concentración de PTH
no disminuye. Series de pacientes pequeñas proporcionan experiencia
con bifosfonatos (p. ej., alendronato) por vía oral, y el modulador se-
lectivo de la respuesta de estrógeno (SERM) raloxifeno en estos pa-
cientes. El tratamiento con alendronato durante uno a dos años redu-
ce marcadores bioquímicos de recambio óseo y mejora la BMD
mediante DXA, especialmente en la columna vertebral y en el cuello
femoral, en comparación con valores basales antes del tratamiento. Se
ha mostrado en estudios que el raloxifeno, administrado durante varias
semanas, a mujeres posmenopáusicas con hiperparatiroidismo prima-
rio leve también reduce de manera significativa marcadores de recam-
bio óseo. Ni el alendronato ni el raloxifeno tiene efectos importantes
o persistentes sobre las concentraciones de calcio o de PTH intacta
séricos; ni uno ni otro agente está aprobado para el tratamiento de
hiperparatiroidismo primario por la U.S. Food and Drug Administra-
tion (FDA). Los agentes calciomiméticos que activan el CaSR parati-
roideo, que se están investigando, quizá ofrezcan una alternativa para
la intervención quirúrgica. El calciomimético cinacalcet está aprobado
por la FDA para el manejo de hiperparatiroidismo secundario en pa-
cientes que están recibiendo diálisis (véase más adelante). En estudios
clínicos pequeños, se mostró que el cinacalcet normaliza el [Ca
2+
] sé-
rico y aumenta el fosfato sérico, con disminución modesta de las cifras
de PTH en pacientes con hiperparatiroidismo primario asintomático
leve durante hasta cinco años de terapia. No se observaron cambios
importantes de la BMD mediante DXA. Por consiguiente, esta terapia
es más eficaz para controlar la hipercalcemia en estos pacientes.
El estado relativamente asintomático de la mayoría de los pacien-
tes con hiperparatiroidismo primario en la actualidad plantea un di-
lema. ¿Cuáles de ellos deben quedar sujetos a intervención quirúrgi-
ca? Para resolver esta pregunta en definitiva, es necesario saber más
acerca de la evolución natural del hiperparatiroidismo primario no
tratado. Casi todos los estudios observacionales carecen de seguimien-
to a largo plazo y de grupos testigo apropiados. Con todo, un estudio
observacional de 15 años de duración mostró incrementos modestos
del [Ca
2+
] sérico (después de 10 años), y tendencias descendentes
lentas pero constantes de la BMD en sitios corticales (cuello femoral
y parte distal del radio) (después de 8 a 10 años de seguimiento) (fi-
gura 8-17A). Este estudio ha puesto en duda la seguridad para el es-
queleto de la observación a largo plazo de pacientes por lo demás
asintomáticos; por otro lado, la operación suele ser curativa. En
manos experimentadas, la intervención quirúrgica genera una tasa de
morbilidad baja. Aunque la operación paratiroidea tiene un costo
inicial considerable, a largo plazo la proporción entre costo y benefi-
cio puede ser favorable cuando se compara con un seguimiento mé-
dico de por vida. Más aún, hay notoria mejoría de la BMD después
de intervención quirúrgica (figura 8-17B), con incrementos soste-
nidos al cabo de 15 años del posoperatorio. En Consensus Develop-
ment Conferences o International Workshops efectuados en 1990, 2002
y 2008, se examinaron evidencias y recomendaciones publicadas para
intervención quirúrgica en el hiperparatiroidismo primario asintomá-
tico leve, y para el manejo conservador. Las recomendaciones actuales
son intervención quirúrgica: 1) si el calcio sérico es de más de 1 mg/
dl por arriba del límite normal superior; 2) si ha habido un episodio
previo de hipercalcemia que pone en peligro la vida; 3) si la eGFR es
<60 ml/min; 4) si hay un cálculo renal; 5) si la BMD mediante DXA
en la parte lumbar de la columna vertebral, la cadera o la parte distal
del radio, está considerablemente reducida (≥2.5 SD por debajo de la
masa ósea máxima; puntuación T ≤ –2.5); 6) si el paciente es joven
(<50 años de edad), o 7) si la vigilancia médica a largo plazo no se
desea o es imposible. Los pacientes con enfermedad coexistente que
complica el manejo de la hipercalcemia también deben remitirse para
intervención quirúrgica.
Asimismo, el panel de expertos consideró en sus recomendaciones
la disfunción neuropsiquiátrica, el inicio inminente de la menopau-
sia, la edad avanzada y el estado funcional, marcadores bioquímicos
de recambio óseo, y síntomas no clásicos de hiperparatiroidismo pri-
mario (p. ej., manifestaciones gastrointestinales y cardiovasculares).
Los participantes consideraron que había suficiente incertidumbre
respecto a estos factores como para que no estuvieran justificadas re-
comendaciones firmes para remisión quirúrgica con base en estos
factores solos. Empero, este panel concordó en que estos temas clíni-
cos deben considerarse con sumo cuidado en la toma de decisiones
respecto a intervención quirúrgica, o seguimiento a largo plazo, o
ambos, en pacientes individuales.
Variantes del hiperparatiroidismo primario
A. Hipercalcemia hipocalciúrica familiar benigna Este tras-
torno, que se hereda como un rasgo autosómico dominante, causa
hipercalcemia asintomática durante toda la vida, detectable por vez
primera en la sangre del cordón umbilical. La hipercalcemia por lo
general es leve (10.5 a 12 mg/dl [2.7 a 3 mmol/L]), y a menudo se
acompaña de hipofosfatemia e hipermagnesemia leves. La concentra-
ción de PTH es normal o está un poco alta, lo que indica que esta es
una forma de hipercalcemia dependiente de PTH. Las glándulas pa-
ratiroides son de tamaño normal o están un poco agrandadas. El dato
de laboratorio más notable del trastorno es la hipocalciuria. La concen-
tración urinaria de calcio por lo general es de menos de 50 mg/24 h,
y la proporción entre depuración de calcio y de creatinina es de
menos de 0.01, y se calcula como sigue:

lcioenlaorinacreatininasérica
Calciosooéricocreatininaurinaria
08Gardner(227-284).indd 24908Gardner(227-284).indd 249 28/8/11 09:46:5728/8/11 09:46:57ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

270. 250 CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica
La hipocalciuria es un rasgo renal intrínseco; persiste incluso en
pacientes en quienes se ha practicado paratiroidectomía total y se
tornan hipocalcémicos.
Dado que la FBHH es asintomática y benigna, el papel más impor-
tante del diagnóstico es distinguirla del hiperparatiroidismo primario,
y evitar una paratiroidectomía innecesaria. Si se efectúa paratiroidecto-
mía subtotal, el calcio sérico en forma invariable vuelve en poco tiem-
po a las cifras preoperatorias; estas personas muestran resistencia a in-
tentos por disminuir el calcio sérico mientras persiste tejido paratiroideo
funcionante. Pacientes desafortunados con esta enfermedad en quienes
se ha practicado paratiroidectomía total se hacen hipoparatiroideos y
son dependientes de complementos de calcio y vitamina D.
El diagnóstico debe considerarse en pacientes con hipercalcemia
leve asintomática que muestran hipocalciuria relativa. Sin embargo, es
imposible hacer un diagnóstico inequívoco con estudios bioquímicos
porque las concentraciones de calcio y PTH séricas y urinarias se super-
ponen con el hiperparatiroidismo primario típico. Para hacer el diag-
nóstico se necesitan estudios de la familia o secuenciación del gen CaSR
en un individuo afectado, y pueden obtenerse en el comercio. La pe-
netrancia del fenotipo es en esencia de 100%, y los miembros de la fa-
milia afectados son hipercalcémicos durante toda su vida, de modo que
si el probando tiene el trastorno, cada familiar de primer grado que se
investiga tiene una probabilidad de 50% de presentar hipercalcemia.
La mayor parte de los casos de FBHH se origina por mutaciones
de pérdida de función en el CaSR. La pérdida de la producción fun-
cional de un alelo de CaSR desvía hacia la derecha el valor establecido
para inhibición de liberación de PTH, lo que produce hipercalcemia.
El mismo receptor se expresa en los riñones, donde regula la excreción
renal de calcio. Diversas mutaciones puntuales en diferentes exones
del CaSR producen el fenotipo. La hipercalcemia hipocalciúrica ad-
quirida se ha descrito en asociación con anticuerpos que interactúan
con los CaSR paratiroideos y bloquean la capacidad del [Ca
2+
] alto
para suprimir la PTH.
Un hijo de dos progenitores con FBHH puede heredar un alelo
mutante de cada uno, lo que produce hipercalcemia neonatal grave,
un trastorno que pone en peligro la vida en el cual la falta de detec-
ción de calcio extracelular causa hiperparatiroidismo grave, que re-
quiere paratiroidectomía total poco después del nacimiento.
B. Síndromes de MEN Como se mencionó, el hiperparatiroidis-
mo primario es una característica tanto de la MEN 1 como de la
MEN 2A (capítulo 22). La penetrancia del hiperparatiroidismo pri-
mario en la MEN 1 es de más de 90% hacia los 40 años de edad. Los
pacientes con el síndrome de MEN 1 heredan una mutación de línea
germinal de pérdida de función en el gen supresor tumoral MENIN
en el cromosoma 11q12-13. La menina es una proteína nuclear que
parece interactuar con JunD, un miembro de la familia de factores de
transcripción AP1. Una mutación durante la mitosis de una célula
paratiroidea que dio por resultado pérdida de función en el alelo
restante en esa célula abrogaría el mecanismo de control del creci-
miento de la célula y permitiría la expansión clonal de su progenie
finalmente para generar el tumor paratiroideo. Un mecanismo similar
también parece operar en una pequeña fracción de los adenomas pa-
ratiroideos esporádicos con deleciones de 11q12-13.
La prevalencia del hiperparatiroidismo primario en MEN 2A es de
alrededor de 30%. Como se comentó en la sección anterior sobre
MCT, el trastorno se origina por mutaciones activadoras en el gen
RET, un receptor de factor de crecimiento tirosina cinasa. Es eviden-
te que el producto del gen RET tiene menos importancia para el
crecimiento de las paratiroides que para el de células C tiroideas,
porque la penetrancia del hiperparatiroidismo primario es bastante
baja y porque (en la MEN 2B) una clase separada de mutaciones de
RET activadoras produce MCT y feocromocitoma, y muy rara vez
hiperparatiroidismo primario. El tratamiento para hiperplasia parati-
roidea en la MEN 1 o en la MEN 2 es la paratiroidectomía subtotal.
La tasa de recurrencia es más alta que en la hiperplasia paratiroidea
esporádica, y puede aproximarse a 50% en la MEN 1.
C. Terapia con litio Tanto en pacientes como en células paratiroi-
deas aisladas, la exposición a litio extracelular desvía hacia la derecha
el valor establecido para inhibición de la secreción de PTH. En clíni-
ca, esto da lugar a hipercalcemia y una concentración detectable o alta
de PTH. El tratamiento con litio también produce hipocalciuria y,
así, es una fenocopia virtual de la FBHH. La mayoría de los pacientes
con cifras terapéuticas de litio para trastorno afectivo bipolar tiene un
aumento leve de la concentración sérica de calcio, y hasta 10% se
torna levemente hipercalcémico, con cifras de PTH que son normales
altas o un poco altas. El tratamiento con litio también desenmascara
hiperparatiroidismo primario subyacente. Es difícil diagnosticar hi-
perparatiroidismo primario en un paciente tratado con litio, en par-
ticular cuando es difícil el cese temporal de la terapia con este último.
Sin embargo, la probabilidad de hiperparatiroidismo primario subya-
cente es alta cuando el calcio sérico es de más de 11.5 mg/dl, y la
decisión de emprender intervención quirúrgica debe basarse en crite-
rios clínicos. Por desgracia, la cura quirúrgica del hiperparatiroidismo
rara vez aminora la enfermedad psiquiátrica subyacente.
2. HIPERCALCEMIA RELACIONADA
CON ENFERMEDAD MALIGNA
La hipercalcemia relacionada con enfermedad maligna es la segunda
forma más común de hipercalcemia, con una incidencia de 15 casos
por 100 000 por año —alrededor de la mitad de la incidencia de hi-
perparatiroidismo primario—. Sin embargo, es mucho menos preva-
leciente que el hiperparatiroidismo primario, porque la mayoría de
los pacientes tiene supervivencia muy limitada. Empero, la hipercal-
cemia relacionada con enfermedad maligna es la causa más común de
hipercalcemia en pacientes hospitalizados. En el capítulo 21 se pre-
sentan los datos clínicos y la patogenia de la hipercalcemia relaciona-
da con enfermedad maligna. El tratamiento de la hipercalcemia no
paratiroidea se presenta más adelante.
3. SARCOIDOSIS Y OTROS TRASTORNOS
GRANULOMATOSOS
Se observa hipercalcemia en hasta 10% de los sujetos con sarcoidosis.
Un porcentaje más alto tiene hipercalciuria; esto se debe a concentra-
ción inapropiadamente alta de 1,25(OH)
2
D y metabolismo anormal
de la vitamina D. El tejido linfoide y los macrófagos pulmonares de
individuos afectados contienen actividad de 25(OH)D 1-hidroxilasa
que no se observa en individuos normales. La enzima 1-hidroxilasa, de
la cual depende la sobreproducción de 1,25(OH)
2
D en la sarcoidosis,
es la misma que la que hay en los riñones (CYP27B1). En estas células,
el calcio o la 1,25(OH)
2
D no inhibe fácilmente la actividad de 1-hi-
droxilasa, lo que indica una falta de inhibición por retroacción. Los
macrófagos que expresan la 1-hidroxilasa en estos pacientes no expresan
una 24-hidroxilasa que funcione normalmente, de modo que en estas
células se carece de catabolismo de 1,25(OH)
2
D y de depuración de la
misma. Esto hace a estos sujetos vulnerables a hipercalcemia e hipercal-
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271. CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica 251
ciuria durante periodos de producción aumentada de vitamina D (p.
ej., durante el verano con aumento de la exposición a la luz solar). El
γ-IFN estimula la actividad de 1-hidroxilasa en estas células, lo que hace
a esos sujetos más vulnerables a homeostasis del calcio alterada cuando
su enfermedad es activa. Por otro lado, los glucocorticoides suprimen la
inflamación, y después la actividad de 1-hidroxilasa, y antagonizan
la acción de la 1,25(OH)
2
D, lo que proporciona tratamiento eficaz
tanto para la enfermedad como esta complicación de la misma.
Otras enfermedades granulomatosas se relacionan con metabo-
lismo anormal de la vitamina D, lo que da lugar a hipercalcemia, o
hipercalciuria, o ambas. Estos trastornos incluyen tuberculosis, beri-
liosis, coccidioidomicosis diseminada, histoplasmosis, lepra y granu-
lomatosis eosinofílica pulmonar. Además, un número considerable de
sujetos con linfomas de Hodgkin y no Hodgkin presenta hipercalce-
mia relacionada con cifras inapropiadamente altas de 1,25(OH)
2
D.
Aunque la mayoría de esos pacientes es normocalcémica en el mo-
mento de la presentación, es posible que tenga hipercalciuria, y esto
debe evaluarse como parte del estudio. La hipercalcemia y la hipercal-
ciuria no quedan de manifiesto sino hasta que se experimentan situa-
ciones como exposición aumentada a la luz solar o ingestión de vita-
mina D y calcio. Así, es necesario permanecer alerta respecto a esta
complicación incluso cuando la evaluación inicial del calcio sérico
está dentro de límites normales.
4. ENDOCRINOPATÍAS
Tirotoxicosis
Se encuentra hipercalcemia leve en alrededor de 10% de los pacientes
con tirotoxicosis. La concentración de PTH está suprimida, y el fosfato
sérico está dentro del rango normal superior. La fosfatasa alcalina sérica
y los marcadores bioquímicos de recambio óseo pueden estar levemen-
te aumentados. Es posible que sobrevenga hipercalcemia importante en
pacientes con tirotoxicosis, en particular si es grave y si los pacientes
quedan inmovilizados temporalmente. La hormona tiroidea tiene pro-
piedades de resorción ósea directas, lo que causa un estado de recambio
alto, que a menudo progresa con el tiempo hacia osteoporosis leve.
Insuficiencia suprarrenal
La hipercalcemia puede ser una característica de la crisis suprarrenal
aguda y muestra respuesta con rapidez a la terapia con glucocorticoi-
de. Estudios en animales sugieren que la hemoconcentración es un
factor crucial. En la insuficiencia suprarrenal experimental, el [Ca
2+
]
ionizado es normal.
5. TUMORES ENDOCRINOS
La hipercalcemia en pacientes con feocromocitoma es más a menudo
una manifestación del síndrome de MEN 2A, pero ocasionalmente se
encuentra hipercalcemia en el feocromocitoma no complicado, donde
parece producirse por secreción de PTHrP por el tumor. Alrededor
de 40% de los tumores secretores de VIP (VIPomas) se relaciona con
hipercalcemia, se desconoce la causa; sin embargo, se sabe que la con-
centración alta de VIP puede activar receptores de PTH/PTHrP.
6. DIURÉTICOS TIAZÍDICOS
La administración de tiazidas y diuréticos relacionados, como clorta-
lidona, metolazona e indapamida, puede producir un aumento del
calcio sérico que no se explica completamente por hemoconcentra-
ción. La hipercalcemia es leve y por lo general transitoria; dura días o
semanas, pero en ocasiones persiste. La administración de tiazidas
también puede exacerbar los efectos de hiperparatiroidismo primario
subyacente; de hecho, en el pasado, la administración de tiazidas se
usó como una prueba desencadenante para hiperparatiroidismo en
pacientes con hipercalcemia limítrofe. La mayoría de los enfermos
con hipercalcemia persistente mientras está recibiendo tiazidas resulta
tener hiperparatiroidismo primario.
7. VITAMINA D Y VITAMINA A
Hipervitaminosis D
Llega a ocurrir hipercalcemia en individuos que ingieren dosis grandes
de vitamina D sea con fines terapéuticos o accidentalmente (p. ej., se
han reportado irregularidades de la complementación de productos
lácteos con vitamina D). Los signos y síntomas iniciales de la intoxica-
ción por vitamina D son debilidad, letargo, cefaleas, náuseas y poliuria,
y son atribuibles a hipercalcemia e hipercalciuria. Puede ocurrir calcifi-
cación ectópica, particularmente en los riñones, lo que da por resultado
nefrolitiasis o nefrocalcinosis; otros sitios son los vasos sanguíneos, el
corazón, los pulmones y la piel. Los lactantes parecen ser bastante
susceptibles a la intoxicación por vitamina D, y pueden presentar ate-
rosclerosis diseminada, estenosis aórtica supravalvular y acidosis renal.
La hipervitaminosis D se diagnostica con facilidad por las concen-
traciones séricas muy altas de 25(OH)D, porque la conversión de
vitamina D en 25(OH)D no se encuentra estrechamente regulada.
En contraste, las cifras de 1,25(OH)
2
D a menudo son normales, pero
no están suprimidas. Esto refleja la regulación por retroacción espera-
da de la producción de 1,25(OH)
2
D por las concentraciones alta de
calcio y reducida de PTH. Cuando se miden las cifras de 1,25(OH)
2
D
libre, se ha encontrado que están aumentadas. Esto se origina en parte
por la concentración alta de 25(OH)D que desplaza a la 1,25(OH)
2
D
desde la DBP, lo que aumenta la proporción de 1,25(OH)
2
D libre y
total. La concentración libre alta de 1,25(OH)
2
D, más los efectos
biológicos intrínsecos de la concentración alta de 25(OH)D, se com-
binan para aumentar la absorción intestinal de calcio y la resorción
ósea. La hipercalciuria, que se observa de manera invariable, puede
llevar a deshidratación y coma como resultado de hipostenuria, azo-
temia prerrenal e hipercalcemia en empeoramiento debido, en parte,
a depuración renal disminuida.
La dosis de vitamina D que se necesita para inducir toxicidad varía
entre los pacientes, lo cual refleja diferencias de la absorción, el alma-
cenamiento y el metabolismo subsiguiente de la vitamina, así como
de la respuesta del tejido blanco a los metabolitos activos. Por ejem-
plo, en un anciano es probable que haya reducción del transporte de
calcio intestinal y de la producción renal de 1,25(OH)
2
D. Ese indivi-
duo quizá sea capaz de tolerar 50 000 a 100 000 unidades de vitami-
na D a diario (aunque estas cifras exceden con mucho los requeri-
mientos diarios). Empero, los pacientes con hiperparatiroidismo no
sospechado que reciben tales dosis para el tratamiento de osteoporosis
tienen más probabilidades de experimentar hipercalcemia. El trata-
miento consta de suspensión de la vitamina D, rehidratación, reduc-
ción de la ingestión de calcio, y administración de glucocorticoides,
que antagonizan la capacidad de la 1,25(OH)
2
D para estimular la
absorción intestinal de calcio. La vitamina D excesiva se depura len-
tamente desde el cuerpo (en semanas a meses), de modo que el trata-
miento es prolongado.
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272. 252 CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica
Hipervitaminosis A
La ingestión excesiva de vitamina A, por lo general por automedica-
ción con preparaciones que la contienen, causa diversas anormalida-
des, entre ellas gingivitis, queilitis, eritema, descamación y pérdida de
pelo. La resorción ósea está aumentada, lo que lleva a osteoporosis y
fracturas, hipercalcemia e hiperostosis. El exceso de vitamina A causa
hepatoesplenomegalia con hipertrofia de las células que almacenan
grasa, fibrosis y esclerosis de venas centrales. Muchos de estos efectos
pueden atribuirse a los efectos de la vitamina A sobre membranas
celulares. En circunstancias normales, estos efectos se evitan porque
la vitamina A está unida a la proteína transportadora de retinol
(RBP), y su liberación desde el hígado está regulada. Con todo, en la
toxicidad por vitamina A estos mecanismos protectores quedan supe-
rados, y el retinol y sus retinil ésteres aparecen en sangre no unidos a
RBP. No está claro el mecanismo mediante el cual la vitamina A esti-
mula la resorción ósea.
8. SÍNDROME DE LECHE Y ALCALINOS
La ingestión de grandes cantidades de calcio junto con un álcali ab-
sorbible puede producir hipercalcemia con alcalosis, deterioro renal y
a menudo nefrocalcinosis. El síndrome fue más común cuando los
antiácidos absorbibles eran el tratamiento estándar para enfermedad
ulcerosa péptica, pero aún se observa ocasionalmente; este es el único
ejemplo reconocido de hipercalcemia absortiva pura. Se entienden
poco los detalles de su patogenia.
9. ESTADOS O ENFERMEDADES
MISCELÁNEOS
Inmovilización
En pacientes inmovilizados hay un notorio incremento de la resorción
ósea, que a menudo produce hipercalciuria y en ocasiones hipercalce-
mia, principalmente en individuos con un estado de recambio óseo alto
preexistente, como adolescentes y pacientes con tirotoxicosis o enfer-
medad de Paget. Las cifras de PTH intacta y de PTHrP están suprimi-
das. El trastorno remite con la restitución de la actividad. Si se requiere
tratamiento agudo, los bifosfonatos parecen ser el mejor tratamiento.
Insuficiencia renal aguda
A menudo se observa hipercalcemia cuando se precipita insuficiencia
renal por rabdomiólisis, y por lo general ocurre durante la etapa de
recuperación temprana, probablemente a medida que se movilizan
depósitos de calcio desde tejido muscular dañado. Típicamente se
resuelve en el transcurso de algunas semanas.
TRATAMIENTO DE LA HIPERCALCEMIA
El manejo inicial de la hipercalcemia consiste en evaluación del estado
de hidratación del paciente, y rehidratación según sea necesario con
solución salina. El primer objetivo es restituir la función renal, que a
menudo está alterada en la hipercalcemia debido a la filtración glo-
merular reducida y deshidratación. La hipercalcemia altera la capaci-
dad de concentración urinaria, lo que lleva a poliuria, y al mismo
tiempo altera el sensorio, lo que disminuye la sensación de sed. Una
vez que se restituye la función renal, la excreción de calcio puede au-
mentarse más al inducir una diuresis salina. Dado que la mayor parte
del calcio filtrado se resorbe mediante el flujo masivo en el túbulo
proximal junto con cloruro de sodio, una diuresis salina incrementa de
manera notoria la excreción de calcio. Sin embargo, una diuresis salina
vigorosa también induce pérdidas urinarias considerables de potasio y
magnesio, y éstas se deben vigilar y reemplazar según sea necesario.
Después de estos pasos iniciales, es necesario prestar atención a
encontrar una terapia crónica idónea. Tiene importancia empezar la
terapia crónica poco después de la hospitalización, porque varios de
los fármacos más útiles tardan hasta cinco días en ejercer su efecto
completo. Los bifosfonatos (pamidronato o ácido zoledrónico) por vía
intravenosa son la primera opción para la mayoría de los pacientes.
Los bifosfonatos actúan al inhibir la resorción osteoclástica. La dosis
inicial de pamidronato es de 60 a 90 mg por vía intravenosa lenta
durante 1 h, y la dosis de ácido zoledrónico es de 4 mg administrados
por vía intravenosa lenta durante 15 min. En dos estudios grandes, en
88 y 70% de los pacientes con hipercalcemia relacionada con enfer-
medad maligna, los valores de calcio sérico se normalizaron después
de administración de ácido zoledrónico (4 mg) y pamidronato (90
mg), respectivamente. El ácido zoledrónico produjo una respuesta
más prolongada cuando se trató hipercalcemia de enfermedad malig-
na —32 días en contraposición con 18 días para el pamidronato—.
El punto más bajo de calcio sérico no ocurre sino hasta cuatro a cinco
días después de la administración de uno u otro fármaco. Luego de
recurrencia de hipercalcemia puede repetirse el tratamiento con uno u
otro fármaco. En 10 a 20% de quienes reciben terapia con bifosfona-
to por vía intravenosa sobrevienen fiebre y mialgia transitorias. En
aproximadamente 15% de los enfermos se observa aumento de la
creatinina sérica ≥0.5 mg/dl. Cuando la creatinina sérica basal excede
2.5 mg/dl, los bifosfonatos por vía intravenosa deben usarse con pre-
caución (si es que se utilizan) y en dosis reducidas.
En pacientes con hipercalcemia grave y en aquellos con insuficien-
cia renal resistente a la rehidratación, puede ser necesario usar un
agente antirresortivo de segunda línea alternativo durante algunos días
mientras se espera el efecto terapéutico completo de los bifosfonatos
por vía intravenosa. Para este propósito, puede administrarse CT de
salmón sintética en una dosis de 4 a 8 UI/kg por vía subcutánea cada
12 h; éste es un adjunto útil en etapas agudas, pero la mayoría de los
pacientes se hace por completo resistente a la CT en el transcurso de
días a semanas, de modo que no es idónea para uso crónico.
El empleo de un agente antirresortivo junto con diuresis salina
proporciona un método de dos vertientes para la hipercalcemia.
Puede considerarse el uso de otros agentes además de bifosfonatos (p.
ej., plicamicina o nitrato de galio), pero su toxicidad y falta de eficacia
superior desalientan su uso. Ambos agentes actúan para inhibir la
resorción ósea osteoclástica.
La administración de glucocorticoides es el tratamiento de prime-
ra línea para hipercalcemia en pacientes con mieloma múltiple, linfo-
ma, sarcoidosis, o intoxicación con vitamina D o vitamina A. Los
glucocorticoides también son beneficiosos en algunas pacientes con
carcinoma de mama. Sin embargo, son poco útiles en la mayoría de
los otros pacientes con tumores sólidos e hipercalcemia.
HIPOCALCEMIA
Clasificación
Tanto la PTH como la 1,25(OH)
2
D mantienen un calcio sérico
normal y, así, son fundamentales para la defensa contra hipocalcemia.
08Gardner(227-284).indd 25208Gardner(227-284).indd 252 28/8/11 09:46:5728/8/11 09:46:57ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

273. CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica 253
Los trastornos hipocalcémicos se entienden mejor como fracasos de la
respuesta adaptativa. Así, la hipocalcemia crónica puede producirse
por fracaso para secretar PTH, capacidad de respuesta alterada a la
PTH, una deficiencia de vitamina D, o una resistencia a esta última
(cuadro 8-7). La hipoglucemia aguda es más a menudo la consecuen-
cia de un desafío abrumador a la respuesta adaptativa, como rabdo-
miólisis, en la cual una gran cantidad de fosfato proveniente de
músculo esquelético lesionado inunda el líquido extracelular.
Datos clínicos
Casi todos los síntomas y signos de hipocalcemia ocurren debido a
incremento de la excitabilidad neuromuscular (tetania, parestesias,
crisis convulsivas, síndrome cerebral orgánico) o debido a depósito
de calcio en tejidos blandos (cataratas, calcificación de ganglios ba-
sales).
A. Manifestaciones neuromusculares En clínica, el dato carac-
terístico de la hipocalcemia grave es la tetania. La tetania es un estado
de contracción muscular tónica espontánea. La tetania manifiesta a
menudo es anunciada por parestesias con hormigueo en los dedos de
las manos y alrededor de la boca, pero el componente muscular clási-
co de la tetania es el espasmo carpopedal; éste empieza con aducción
del pulgar, seguida por flexión de las articulaciones metacarpofalángi-
cas, extensión de las articulaciones interfalángicas, y flexión de las
muñecas para producir la postura en mano de comadrón (figura 8-18);
estas contracciones musculares involuntarias son dolorosas. Aunque
es más típico que haya afección de las manos, la tetania puede afectar
otros grupos musculares, incluso el espasmo de los músculos laríngeos
que pone en peligro la vida. En el estudio electromiográfico, la tetania
se tipifica por potenciales de acción de neurona motora repetitivos,
por lo general agrupados como dobletes. La tetania no es específica
para hipocalcemia. También ocurre en presencia de hipomagnesemia
y alcalosis metabólica, y la causa más común de tetania es la alcalosis
respiratoria por hiperventilación.
Los grados menores de excitabilidad neuromuscular (p. ej., [Ca]
sérico de 7.5 a 8.5 mg/dl) producen tetania latente, que puede desen-
cadenarse al efectuar pruebas para buscar signos de Chvostek y de
Trousseau. El signo de Chvostek se desencadena al percutir el nervio
facial a alrededor de 2 cm en posición anterior al lóbulo de la oreja,
justo por debajo del hueso cigomático. La respuesta es una contrac-
ción de los músculos faciales que varía desde contracción espasmódi-
ca del ángulo de la boca hasta contracciones hemifaciales. La especi-
ficidad de la prueba es baja; alrededor de 25% de los individuos
normales tienen signo de Chvostek leve. El signo de Trousseau se
desencadena al inflar un manguito para presión arterial hasta alrede-
dor de 20 mmHg por arriba de la presión sistólica durante tres mi-
nutos. Una respuesta positiva es el espasmo carpiano. El signo de
Trousseau es más específico que el de Chvostek, pero 1 a 4% de los
individuos normales tiene signo de Trousseau.
La hipocalcemia predispone a crisis convulsivas focales o generali-
zadas. Otros efectos de la hipocalcemia en el sistema nervioso central
son seudotumor cerebral, papiledema, confusión, lasitud y síndrome
cerebral orgánico. En 20% de los niños con hipocalcemia crónica
aparece retraso mental. Los ganglios basales a menudo están calcifica-
dos en pacientes con hipoparatiroidismo o PHP de larga evolución.
Esto por lo general es asintomático, pero puede producir diversos
trastornos del movimiento.
B. Otras manifestaciones de hipocalcemia

1.
Defectos cardiacos. Hay retraso de la repolarización, con prolon-
gación del intervalo QT; puede haber alteración del acoplamiento
entre excitación y contracción, y a veces se observa insuficiencia
FIGURA 8–18
Posición de los dedos en el espasmo carpiano debi-
do a tetania hipocalcémica. (Reproducida, con autorización, de Ganong
WF. Review of Medical Physiology. 16th ed. Originalmente publicada por
Appleton & Lange. Copyright 1993 por The McGraw-Hill Companies,
Inc.)
CUADRO 8–7
Causas de hipocalcemia.
Hipoparatiroidismo
Quirúrgico
Idiopático
Neonatal
Familiar
Autoinmunitario
Depósito de metales (hierro, cobre, aluminio)
Posradiación
Infiltrativo
Funcional (en hipomagnesemia)
Resistencia a la acción de la PTH
Seudohipoparatiroidismo
Insuficiencia renal
Medicamentos que bloquean la resorción ósea osteoclástica
Plicamicina
Calcitonina
Bifosfonatos
Fracaso para producir 1,25(OH)
2
D normalmente
Deficiencia de vitamina D
Raquitismo hereditario dependiente de vitamina D, tipo 1 (deficiencia de
25-OH-vitamina D 1alfa-hidroxilasa renal)
Resistencia a la acción de la 1,25(OH)
2
D
Raquitismo hereditario dependiente de vitamina D, tipo 2 (VDR defec-
tuoso)
Formación de complejos o depósito agudo de calcio
Hiperfosfatemia aguda
Lesión por aplastamiento con mionecrosis
Lisis tumoral rápida
Administración de fosfato por vía parenteral
Fosfato enteral excesivo
Oral (antiácidos que contienen fosfato)
Enemas que contienen fosfato
Pancreatitis aguda
Transfusión de sangre citratada
Mineralización rápida y excesiva del esqueleto
Síndrome de los huesos hambrientos
Metástasis osteoblásticas
Terapia con vitamina D para deficiencia de vitamina D
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274. 254 CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica
cardiaca congestiva, particularmente en pacientes con enferme-
dad cardiaca subyacente.

2.
Efectos oftalmológicos. La catarata subcapsular es común en la
hipocalcemia crónica, y su gravedad se correlaciona con la dura-
ción de la hipocalcemia y la magnitud de la misma.
3.
Efectos dermatológicos. La piel a menudo está reseca y descama-
da, y las uñas son frágiles.
CAUSAS DE HIPOCALCEMIA
1. HIPOPARATIROIDISMO
El hipoparatiroidismo puede ser quirúrgico, autoinmunitario, fami-
liar o idiopático. Los signos y síntomas son los de hipocalcemia cró-
nica. Los datos bioquímicos característicos del hipoparatiroidismo
son hipocalcemia, hiperfosfatemia (porque se pierde el efecto fosfatú-
rico de la PTH), y una concentración inapropiadamente baja o inde-
tectable de PTH.
Hipoparatiroidismo quirúrgico
La causa más común del hipoparatiroidismo es la intervención qui-
rúrgica en el cuello, con extirpación de las glándulas paratiroides o
destrucción de las mismas. Las operaciones relacionadas más a menu-
do con hipoparatiroidismo son intervención quirúrgica para cáncer,
tiroidectomía total, y paratiroidectomía, pero la habilidad y la expe-
riencia del cirujano son factores predictivos más importantes que la
naturaleza de la operación. La tetania aparece a los uno o dos días del
posoperatorio, pero alrededor de la mitad de los pacientes con tetania
se recupera lo suficiente de modo que no requiere terapia de reempla-
zo a largo plazo. En estas circunstancias, un remanente paratiroideo
desvitalizado ha recuperado su aporte sanguíneo y reanuda la secre-
ción de PTH. En algunos pacientes, la hipocalcemia puede no hacer-
se evidente sino hasta años después del procedimiento. El hipoparati-
roidismo quirúrgico es el diagnóstico presuntivo para hipocalcemia
en cualquier paciente con una cicatriz quirúrgica en el cuello.
En pacientes con enfermedad ósea hiperparatiroidea grave preope-
ratoria, la paratiroidectomía exitosa puede ir seguida por un síndrome
de hipocalcemia posoperatoria; éste es el síndrome de los huesos
hambrientos, que se produce por captación ávida de calcio y fosfato
por los huesos. Las paratiroides, aunque intactas, no pueden compen-
sar esto. El síndrome por lo general se observa en pacientes con fosfa-
tasa alcalina sérica preoperatoria alta, o hiperparatiroidismo secunda-
rio urémico grave, o ambos. Por lo general puede distinguirse del
hipoparatiroidismo quirúrgico por el fósforo sérico, que está bajo en
el síndrome de los huesos hambrientos, debido a la avidez del esque-
leto por el fosfato, y alto en el hipoparatiroidismo, y por la PTH sé-
rica, que se hace inapropiadamente alta en el síndrome de los huesos
hambrientos.
Hipoparatiroidismo idiopático
El hipoparatiroidismo adquirido a veces se observa en presencia de
endocrinopatías poliglandulares. Más a menudo, se relaciona con
insuficiencia suprarrenal primaria y candidiasis mucocutánea en el
síndrome poliglandular autoinmunitario tipo 1 (APS1) (capítulo 3). La
edad de inicio típica del hipoparatiroidismo es a los cinco a nueve
años. Una forma similar de hipoparatiroidismo puede ocurrir como
un dato aislado. La edad de inicio del hipoparatiroidismo idiopático
es a los 2 a 10 años, y hay un predominio de casos femeninos. Los
anticuerpos antiparatiroideos circulantes son comunes tanto en el
APS1 como en el hipoparatiroidismo aislado. Muchos pacientes tie-
nen anticuerpos que reconocen el CaSR. Muchos enfermos con hipo-
paratiroidismo autoinmunitario tienen anticuerpos reactivos con
NALP5 (proteína de repeticiones ricas en leucina NACHT 5), una
molécula de emisión de señales intracelular expresada en las paratiroi-
des. Todavía no se aclara el papel patogénico de estos anticuerpos. El
APS1 es un trastorno autosómico recesivo en el cual se encuentran
mutaciones en la proteína AIRE (regulador autoinmunitario). La
AIRE es un factor de transcripción involucrado en la selección nega-
tiva en el timo y la periferia.
Se ha reportado otra forma de hipoparatiroidismo autoinmunita-
rio en pacientes con autoanticuerpos contra el CaSR que lo activan
funcionalmente y suprimen la secreción de PTH. Estos casos raros se
han detectado junto con otros trastornos autoinmunitarios, como
enfermedad de Addison y tiroiditis de Hashimoto.
Hipoparatiroidismo familiar
El hipoparatiroidismo es un trastorno poco común y se presenta en
formas familiares transmitidas como rasgos autosómicos dominantes
o recesivos. El hipoparatiroidismo autosómico recesivo ocurre en fa-
milias con mutaciones del gen PTH que interfieren con el procesa-
miento normal de la PTH. Otra forma autosómica recesiva de esta
enfermedad se debe a una deleción de la secuencia 5′ del gen que
codifica para el factor de transcripción célula glial faltante 2, necesario
para el desarrollo de las glándulas paratiroides. El hipoparatiroidismo
es evidente durante el periodo de recién nacido debido a agenesia de
las glándulas paratiroides.
El hipoparatiroidismo autosómico dominante puede deberse a
mutaciones puntuales en el gen CaSR, que hace a la proteína cons-
titutivamente activa. Esta propiedad permite al receptor mediar la
supresión de la secreción de PTH a concentración sérica de calcio
normal o incluso subnormal. Se han descrito varias familias con mu-
taciones diferentes: los afectados típicamente tienen hipoparatiroidis-
mo leve (reducción leve de las concentraciones séricas de [Ca
2+
] y
PTH). Estos pacientes también muestran hipercalciuria notoria debi-
da a mutaciones de CaSR en los riñones. El valor establecido para la
supresión de la secreción de PTH inducida por calcio en estos pacien-
tes está desviado hacia la izquierda, al igual que el efecto del [Ca
2+
]
sérico sobre la excreción renal de calcio. Así, este síndrome es la ima-
gen en espejo de la FBHH. A menudo no se necesita terapia, y plan-
tea el riesgo de precipitar grados aún mayores de hipercalciuria, ne-
frocalcinosis y cálculos renales.
Otras causas de hipoparatiroidismo
El hipoparatiroidismo neonatal puede formar parte del síndrome de
DiGeorge (facies dismórfica, defectos cardiacos, deficiencia inmuni-
taria e hipoparatiroidismo) debido a una microdeleción (u otras
anormalidades genéticas) en el cromosoma 22q11.2; el síndrome
HDR (hipoparatiroidismo, sordera neurosensorial y anomalías rena-
les) debido a mutaciones en un alelo del factor de transcripción
GATA3 o deleción del mismo, y otras enfermedades raras. Los indi-
viduos con talasemia o aplasia eritrocítica dependientes de transfu-
sión que sobreviven hasta el tercer decenio de la vida son susceptibles
a hipoparatiroidismo como resultado del depósito de hierro en las
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275. CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica 255
glándulas paratiroides. El depósito de cobre puede causar hipoparati-
roidismo en la enfermedad de Wilson. La infiltración con carcinoma
metastásico es una causa muy rara de hipoparatiroidismo.
La disminución grave de magnesio suspende temporalmente la
función de las glándulas paratiroides, lo que evita la secreción de
PTH. La disminución de magnesio también aminora las acciones
de la PTH sobre órganos blanco (riñones y hueso) para contrarrestar
la hipocalcemia. Esto se observa con pérdidas de magnesio debidas a
trastornos gastrointestinales y renales, y alcoholismo. El síndrome
muestra respuesta inmediata a la administración de magnesio. Como
se comentó en la sección sobre regulación de la secreción de PTH,
probablemente se requiere magnesio para el acoplamiento eficaz entre
estímulo y secreción en las paratiroides.
2. SEUDOHIPOPARATIROIDISMO
El PHP es un trastorno genético con falta de capacidad de respuesta
de órgano blanco a la PTH. Desde el punto de vista bioquímico,
imita formas con deficiencia de hormona de hipoparatiroidismo, con
hipocalcemia e hiperfosfatemia, pero la concentración de PTH está
alta, y la respuesta a la administración de PTH está notoriamente
disminuida (véase más adelante Diagnóstico).
Datos clínicos
Se reconocen dos formas de PHP. El PHP tipo IB es un trastorno
de resistencia aislada a la PTH, que se presenta con los datos bioquí-
micos de hipocalcemia, hiperfosfatemia e hiperparatiroidismo secun-
dario. El PHP tipo IA tiene, además de estos datos bioquímicos, un
fenotipo somático característico conocido como osteodistrofia here-
ditaria de Albright (AHO), que consta de estatura corta, cara redon-
da, cuello corto, obesidad, braquidactilia (dedos cortos), metatarsia-
nos acortados, osificaciones subcutáneas, y a menudo inteligencia
reducida. Debido a acortamiento de los huesos metacarpianos —más
a menudo el cuarto y quinto metacarpianos— los dedos afectados
tienen un hoyuelo, en lugar de un nudillo, cuando se cierra el puño
(figura 8-19). A menudo se observa hiperparatiroidismo primario.
Menos comúnmente, estos enfermos tienen anormalidades de la fun-
ción reproductora —oligomenorrea en mujeres y esterilidad en varo-
nes debido a hipogonadismo primario—. Despierta interés que cier-
tos individuos en familias con PHP heredan el fenotipo somático de
AHO sin trastorno alguno del metabolismo del calcio; este estado,
que imita el PHP, se llama seudo-PHP o PPHP.
Fisiopatología
El PHP tipo IA se origina por pérdida de función de un alelo (ha-
ploinsuficiencia) del gen que codifica para la subunidad alfa de la
proteína G estimuladora (G
s
alfa o GNAS). Se predice que esta anor-
malidad sólo produce 50% de las cifras normales de la subunidad alfa
de la G
s
heterotrimérica, que acopla el receptor de PTH a la adenilil
ciclasa. Los pacientes con PHP tipo IA tienen notoria la disminución
de la respuesta del cAMP urinario a la administración de PTH. Dado
que la G
s
también acopla muchos otros receptores a la adenilil ciclasa,
el resultado esperado de esta mutación sería un trastorno generalizado
de falta de capacidad de respuesta hormonal. La presencia de hipopa-
ratiroidismo primario y de hipogonadismo primario en estos pacien-
tes indica que la resistencia a la TSH, LH y FSH es bastante frecuen-
te. La capacidad de respuesta a otras hormonas (p. ej., ACTH,
glucagon) es bastante normal. Así, una pérdida de 50% de la proteína
G
s
alfa produce resistencia a algunas hormonas pero no a otras. La G
s

alfa también es deficiente en individuos con PPHP, que tienen AHO
pero capacidad de respuesta normal a la PTH. De este modo, una
FIGURA 8–19
Manos de un paciente con seudohipoparatiroidismo. A. Nótense los cuartos dedos cortos. B. Nótese la “falta” del cuarto nudillo.
C. La placa muestra el cuarto metacarpiano corto. (Reproducida, con autorización, de Potts JT. Pseudohypoparathyroidism: clinical features; signs and
symptoms; diagnosis and differential diagnosis. En: Stanbury JB, Wyngaarden JB, Fredrickson DS, eds. The Metabolic Basis of Inherited Disease. 4th ed.
McGraw-Hill; 1978.)
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276. 256 CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica
mutación del gen G
s
alfa invariablemente produce AHO, pero sólo a
veces produce resistencia a la PTH, lo que sugiere que la aparición de
un fenotipo metabólico está determinada por otros factores que se
describen a continuación (cuadro 8-8).
En el PHP tipo IB, hay resistencia a la PTH, pero no fenotipo
somático (esto es, AHO), y las cifras de proteína G
s
alfa en las mem-
branas de los eritrocitos o de los fibroblastos son normales. Sin em-
bargo, el trastorno también está enlazado al locus GNAS, pero no
comprende mutaciones en la región codificadora de GNAS. En lugar
de eso, hay defectos epigenéticos en GNAS que hacen que la región
metilada de manera diferencial en el exón A/B pierda su impronta. La
mayor parte de los casos muestra una deleción de 3 kb, derivada de la
madre, de secuencias de DNA ubicadas a más de 200 kb centroméri-
cas del locus GNAS en el locus STX16. Otras deleciones eliminan esta
región metilada de manera diferencial completa, un regulador clave
de la magnitud de transcripción de GNAS. La transcripción dirigida
por este promotor (no metilado) no produce concentraciones apro-
piadas de proteína G
s
alfa en la corteza renal donde la actividad de
este promotor bialélico es importante. Así, la metilación anormal
de secuencias reguladoras GNAS desempeña un papel clave en la
patogenia del PHPIB.
Genética
El PHP tipo IA se hereda como un rasgo autosómico dominante. Los
individuos que han adquirido el rasgo a partir de su padre casi siem-
pre se presentan con PPHP y no muestran resistencia a hormona.
Cuando el alelo mutante se deriva de la madre, siempre hay PHP con
resistencia a hormona; este patrón de herencia se debe a impronta
genómica del locus GNAS1. En la corteza renal, el alelo materno se
expresa de manera preferente, y el alelo paterno es silenciado. Así, si
el alelo GNAS1 mutante se deriva de la madre, la descendencia resul-
tante tendrá PHP; si el alelo GNAS1 mutante se deriva del padre (y,
por ende, está silenciado), la descendencia resultante tendrá PPHP.
Por ende, la impronta específica para tejido del gen GNAS1 determi-
na la expresión de la resistencia a hormona en los riñones y la tiroides.
La expresión de AHO no depende de mecanismos de impronta, y
ocurre en el PHP tipo IA y en el PPHP.
Diagnóstico
Varios trastornos se presentan con hipocalcemia e hiperparatiroidis-
mo secundario (p. ej., deficiencia de vitamina D), pero cuando estas
características ocurren junto con hiperfosfatemia o AHO, esto sugie-
re el diagnóstico de PHP. Para confirmar que hay resistencia a la
PTH, puede efectuarse una prueba desencadenante con PTH (prue-
ba de Ellsworth- Howard). Para este propósito, se administra por vía
intravenosa lenta PTH(1-34) humana sintética (acetato de teriparati-
da, 3 UI/kg de peso corporal) en el transcurso de 10 min durante una
diuresis acuosa, y se recolecta orina durante la hora que precede a la
administración lenta, así como durante la media hora, los 30 a 60
min, y las 1 a 2 h, después de la administración, y se analiza para
cAMP y creatinina. Los datos se expresan como nanomoles de cAMP
por litro de filtrado glomerular, con base en mediciones de creatinina.
En circunstancias normales, hay un aumento del cAMP urinario de
más de 300 nmol/L de filtrado glomerular después de la administra-
ción de PTH. El uso de la respuesta de fosfato urinario como un in-
dicador de la capacidad de respuesta de la PTH es mucho menos
fiable. Para propósitos prácticos, la hipocalcemia, hiperfosfatemia,
cifras altas de PTH y cifras normales de metabolitos de la vitamina D
(con o sin AHO) confirman resistencia a la PTH.
3. DEFICIENCIA DE VITAMINA D
Patogenia
La deficiencia de vitamina D se produce por uno o más factores: ex-
posición insuficiente a la luz solar, nutrición insuficiente o malabsor-
ción. Además, los fármacos que activan el catabolismo de la vitamina
D y sus metabolitos, como la fenitoína y el fenobarbital, pueden
precipitar deficiencia de vitamina D en sujetos con estado marginal
en cuanto a dicha vitamina. Aunque la piel del humano es capaz de
producir suficientes cantidades de vitamina D si queda expuesta a luz
solar de intensidad suficiente, los pacientes institucionalizados a me-
nudo no tienen exposición adecuada. Además, el temor al cáncer
cutáneo ha llevado a muchas personas a evitar la exposición a la luz
solar o a aplicarse agentes protectores que bloquean la llegada de la
porción ultravioleta de la luz solar a los planos más profundos de
la epidermis donde se produce casi toda la vitamina D. Los indivi-
duos muy pigmentados y los ancianos tienen producción menos efi-
ciente de vitamina D para una exposición dada a radiación ultravio-
leta. La concentración sérica de 25(OH)D se usa para indicar el
estado en cuanto a la vitamina D. Aunque no hay consenso acerca de
qué concentración de 25(OH)D constituye suficiencia, 30 ng/ml se
ha convertido en el blanco preferido en Norteamérica. Con ese están-
dar, una porción grande de la población tiene insuficiencia de vitami-
na D. En una encuesta reciente de la National Health and Nutrition
Examination Survey (NHANES) se encontró que en la población de
más de 60 años de edad, 67% de los caucásicos, 82% de los hispáni-
cos, y 88% de los afroamericanos, tuvo concentración de 25(OH)D
de menos de 30 ng/ml. Estudios de pacientes hospitalizados o de
aquellos en hospicios muestran insuficiencia casi universal de vitami-
na D, si no es que deficiencia manifiesta. La intensidad de la luz solar
es un factor importante que limita la producción eficaz de vitamina
D en función de la estación del año (en el verano mayor que en in-
vierno) y de la latitud (menos intensa mientras más alta es la latitud).
Los complementos de la leche han reducido la incidencia de deficien-
cia de vitamina D en Estados Unidos, pero casi ningún país sigue esta
práctica. En Estados Unidos, ocurre deficiencia grave de vitamina D
y raquitismo en hijos de madres vegetarianas que evitan productos
lácteos (y que probablemente tienen reservas disminuidas de vitamina
D), y en niños en quienes no se cambia de leche materna hacia leche
CUADRO 8–8
Características
del seudohipoparatiroidismo.
PHP IA PPHP
a
PHP IB
Hipocalcemia Sí No Sí
Respuesta a la PTH No Sí No
Osteodistrofia hereditaria de Albright Sí Sí No
Mutación de la región codificadora
GNAS
Sí Sí No
Mutación o deleción de la región
reguladora GNAS
No No Sí
Falta de capacidad de respuesta de
órgano blanco generalizada
Sí No No
a
Seudoseudohipoparatiroidismo.
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277. CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica 257
complementada con vitamina D hacia los dos años de edad. La leche
materna contiene poca vitamina D, aunque el contenido de dicha
vitamina puede aumentarse al dar complementos a la madre. De igual
modo, los adultos que evitan la leche, así como la luz solar, están en
riesgo. Los individuos con diversas enfermedades del intestino delga-
do, el páncreas y las vías biliares, y aquellos después de gastrectomía
parcial o intervención quirúrgica de derivación intestinal, tienen ca-
pacidad reducida para absorber la vitamina D a partir de la dieta.
Datos clínicos
Los datos clínicos de individuos con deficiencia grave de vitamina D
se comentarán más a fondo en la sección sobre “Osteomalacia y
raquitismo”. Debe sospecharse deficiencia grave de vitamina D en
quienes se quejan de letargo, debilidad de músculos proximales, y
dolor óseo, que tienen calcio y fosfato séricos francamente bajos o
normales bajos, y calcio urinario bajo en la evaluación bioquímica
sistemática. Una concentración sérica baja de 25(OH)D es diagnós-
tica en estas circunstancias. Las cifras de 1,25(OH)
2
D a menudo son
normales y reflejan la actividad aumentada de 1-hidroxilasa en estos
sujetos que está mostrando respuesta de manera apropiada a la con-
centración aumentada de PTH, así como a las cifras séricas bajas de
calcio y fosfato. No obstante, cada vez hay más conciencia de que la
deficiencia menos grave de vitamina D puede no presentarse con
signos y síntomas musculoesqueléticos obvios. Estos individuos pue-
den ser más susceptibles a enfermedades como hiperparatiroidismo y
osteoporosis, y tienen incremento del riesgo de caídas y fracturas,
pero también infecciones aumentadas, hipertensión, enfermedad
cardiovascular incrementada, diabetes mellitus y diversas enfermeda-
des malignas. Se carece de datos sólidos provenientes de estudios clí-
nicos controlados con placebo, con asignación al azar, a gran escala,
que demuestren causa y efecto para deficiencia de vitamina D y mu-
chos de estos trastornos, aunque estudios en animales y gran cantidad
de evidencia epidemiológica y de estudios de casos y testigos señalan
en esta dirección.
Tratamiento
El objetivo del tratamiento de deficiencia grave de vitamina D que
se manifiesta como raquitismo u osteomalacia es normalizar las anor-
malidades clínicas, bioquímicas y radiográficas sin producir hiper-
calcemia, hiperfosfatemia, hipercalciuria, nefrolitiasis ni calcificación
ectópica. Para alcanzar este objetivo, es necesario dar seguimiento
cuidadoso a los pacientes. A medida que las lesiones óseas sanan o la
enfermedad subyacente mejora, se debe ajustar la dosificación de vita-
mina D, calcio o fosfato a fin de evitar esas complicaciones. Con la
apreciación de que la mayoría de los individuos tiene una forma
menos grave de deficiencia de vitamina D y no presenta signos o sín-
tomas obvios relacionados con raquitismo u osteomalacia, el objetivo
del tratamiento es alcanzar una concentración de 25(OH)D que los
datos existentes indican que reducirá la predisposición de esos indi-
viduos a las muchas enfermedades relacionadas con deficiencia de vi-
tamina D. La deficiencia de vitamina D por lo general puede corregir-
se mediante la administración semanal de 50 000 UI de ergocalciferol
durante seis a ocho semanas, lo cual va seguido por dosis de reemplazo
de 800 a 2 000 UI/día con base en el mantenimiento de concentracio-
nes séricas adecuadas de 25(OH)D. Los pacientes con malabsorción
pueden mostrar respuesta a cantidades mayores de vitamina D (25 000
a 100 000 UI/día, o 1 a 3 veces por semana). La 25(OH)D (50 a 100
μg/día) se absorbe mejor que la vitamina D, y puede usarse si la mal-
absorción de vitamina D es un factor limitante, pero no se encuentra
fácilmente disponible en Estados Unidos. El calcitriol (1,25[OH]
2
D)
y sus análogos no son una terapia apropiada para pacientes con defi-
ciencia de vitamina D debido al probable requerimiento de metaboli-
tos de la vitamina D que no son 1,25(OH)
2
D, y la ventaja de propor-
cionar sustrato adecuado (25[OH]D) para tejidos capaces de producir
su propia 1,25(OH)
2
D según surja la necesidad (p. ej., como en la
respuesta inmunitaria). La excepción a esta regla es en pacientes con
insuficiencia renal que no tienen la capacidad de producir suficiente
1,25(OH)
2
D. La terapia con vitamina D debe complementarse con 1
a 3 g de calcio elemental por día. Es necesario tener cuidado de mane-
jar a los pacientes con deficiencia de vitamina D que también mues-
tran cifras altas de PTH, porque la deficiencia de vitamina D de larga
evolución puede producir cierto grado de autonomía en las glándulas
paratiroides, de modo que el reemplazo rápido con calcio y vitamina
D podría dar por resultado hipercalcemia o hipercalciuria. El cuadro
8-2 lista los metabolitos y análogos de la vitamina D disponibles, con
sus principales indicaciones para uso clínico.
4. SEUDODEFICIENCIA DE VITAMINA D
La seudodeficiencia de vitamina D es una rara enfermedad autosómi-
ca recesiva en la cual el raquitismo se acompaña de cifras bajas de
1,25(OH)
2
D, pero normales de 25(OH)D. La enfermedad se debe a
mutaciones en el gen 25(OH)D 1-hidroxilasa (CYP27B1) que lo
hacen no funcional. Es necesario que ambos alelos sean defectuosos
para que se manifieste la enfermedad. Aunque los pacientes afectados
no muestran respuesta a dosis de vitamina D que son eficaces en su-
jetos con deficiencia de esta última, pueden mostrar respuesta a dosis
farmacológicas de vitamina D, y a dosis fisiológicas de calcitriol, que
es el tratamiento preferido.
5. RAQUITISMO HEREDITARIO
RESISTENTE A LA VITAMINA D
El raquitismo hereditario resistente a la vitamina D es una rara enfer-
medad autosómica recesiva que se presenta durante la niñez con ra-
quitismo similar al que se observa en pacientes con deficiencia de vi-
tamina D. Muchos de estos pacientes también tienen alopecia, que no
es característica de la deficiencia de vitamina D o de la seudodeficien-
cia de vitamina D. Los cambios bioquímicos son similares a los repor-
tados en sujetos con deficiencia de vitamina D, excepto porque la
concentración de 1,25(OH)
2
D por lo general es muy alta. La enfer-
medad se origina por mutaciones desactivantes en el gen VDR. El sitio
de la mutación puede influir sobre la gravedad de la enfermedad. En
particular, las mutaciones en el dominio de unión a DNA (exones 2,3)
que evitan la unión a DNA, y las mutaciones en el dominio de unión
a ligando (exones 5-7) que evitan la unión a 1,25(OH)
2
D, llevan a
una más; estas últimas mutaciones pueden alterar, pero no inhibir, la
unión de DNA/ligando. Tales pacientes se tratan con dosis grandes de
calcitriol y calcio en la dieta, y pueden mostrar remisión parcial o
completa con la edad. Un modelo de esta enfermedad en animales
(desactivación o deleción de ambos alelos VDR) demuestra que la
enfermedad ósea puede corregirse con ingestión de calcio y fosfato alta
en la dieta, aunque la alopecia no se altera. Esta enfermedad orienta
hacia un papel para el VDR en el desarrollo de la epidermis y del pelo,
que es independiente de su actividad en el intestino y el hueso.
08Gardner(227-284).indd 25708Gardner(227-284).indd 257 28/8/11 09:46:5828/8/11 09:46:58ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

278. 258 CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica
6. OTROS TRASTORNOS HIPOCALCÉMICOS
La hipoalbuminemia produce un [Ca
2+
] sérico total bajo debido a
una reducción de la fracción no unida de calcio, pero el [Ca
2+
] ioni-
zado es normal. El [Ca
2+
] ionizado puede cuantificarse de manera
directa, o el efecto de la hipoalbuminemia se puede corregir a grandes
rasgos al usar la fórmula que sigue:
Calcio sérico corregido = calcio sérico medido + (0.8)
(4 – albúmina sérica medida)
De este modo, en un paciente con un [Ca
2+
] sérico de 7.8 mg/dl
y una albúmina sérica de 2 g/dl, el [Ca
2+
] sérico corregido es de 7.8
+ (0.8) (4 – 2) = 9.4 mg/dl.
Varios trastornos producen hipocalcemia aguda incluso si los me-
canismos homeostáticos se encuentran intactos, simplemente porque
abruman estos mecanismos. La hiperfosfatemia aguda originada por
rabdomiólisis o por lisis tumoral, a menudo en la situación de insufi-
ciencia renal, puede producir hipocalcemia sintomática grave. La
transfusión de grandes volúmenes de sangre citratada causa hipocal-
cemia aguda por formación de complejos de calcio como citrato de
calcio. En estas circunstancias, el calcio total puede ser normal, pero
la fracción ionizada estará reducida. En la pancreatitis aguda, la hipo-
calcemia es un signo de pronóstico ominoso. El mecanismo de la hi-
pocalcemia es secuestro de calcio por saponificación con ácidos gra-
sos, que se producen en el retroperitoneo por la acción de lipasas
pancreáticas. La mineralización del esqueleto, cuando es muy rápida,
puede causar hipocalcemia. Esto se observa en el síndrome de los
huesos hambrientos, que ya se comentó en la sección sobre hipopa-
ratiroidismo quirúrgico, y en ocasiones con metástasis osteoblásticas
diseminadas provenientes de carcinoma prostático.
TRATAMIENTO DE LA HIPOCALCEMIA
Hipocalcemia aguda
Los pacientes con tetania deben recibir calcio por vía intravenosa
como cloruro de calcio (272 mg de calcio/10 ml), gluconato de calcio
(90 mg de calcio/10 ml), o gluceptato de calcio (90 mg de calcio/10
ml); pueden administrarse alrededor de 200 mg de calcio elemental
durante varios minutos. Es necesario observar al paciente por si pre-
sentara estridor, y asegurar las vías respiratorias si es necesario. Es
necesario iniciar calcio por vía oral y una preparación de acción rápi-
da de vitamina D. Si es preciso, el calcio puede administrarse por vía
intravenosa lenta en dosis de 400 a 1 000 mg/24 h hasta que la tera-
pia por vía oral haya surtido efecto. El calcio por vía intravenosa
irrita las venas, y es mejor administrarlo en una vena de gran calibre
o a través de un catéter venoso central.
Hipocalcemia crónica
El objetivo de la terapia crónica es conservar al paciente libre de sín-
tomas, y mantener un [Ca
2+
] sérico de aproximadamente 8.5 a 9.0
mg/dl. Con el [Ca
2+
] sérico más bajo, el paciente puede no sólo expe-
rimentar síntomas, sino que puede estar predispuesto con el tiempo a
la formación de cataratas si la concentración de fosfato es demasiado
alta. Con cifras séricas de calcio dentro del límite normal superior,
puede haber hipercalciuria notoria, que ocurre porque se ha perdido
el efecto hipocalciúrico de la PTH; esto puede predisponer a nefroli-
tiasis, nefrocalcinosis e insuficiencia renal crónica. Además, el pacien-
te con calcio alto limítrofe tiene aumento del riesgo de sobrepasar el
objetivo terapéutico, y puede presentar hipercalcemia sintomática.
Las piedras angulares del tratamiento son calcio y una forma de
vitamina D. El calcio por vía oral puede administrarse en una dosis
de 1.5 a 3 g de calcio elemental o más al día. Estas dosis grandes de
calcio reducen las dosis de vitamina D que se necesitan, y permiten
la normalización rápida del calcio sérico si después ocurre intoxica-
ción por vitamina D. Se dispone de muchas preparaciones de calcio.
Se dispone de una preparación de acción breve de vitamina D (calci-
triol), y las preparaciones de acción muy prolongada, como la vita-
mina D
2
(ergocalciferol) (cuadro 8-2). Con mucho, los regímenes
más económicos son aquellos en los que se usa ergocalciferol. Ade-
más de ser económicos, plantean la ventaja de mantenimiento más
bien fácil en la mayoría de los pacientes. La desventaja es que el er-
gocalciferol puede acumularse poco a poco y producir intoxicación
prolongada por vitamina D. Es necesario ser cauto en la introduc-
ción de otros fármacos que influyen sobre el metabolismo del calcio.
Por ejemplo, los diuréticos tiazídicos tienen un efecto hipocalciúrico.
Al reducir la excreción urinaria de calcio en los pacientes tratados,
cuyos otros mecanismos de adaptación, como la modulación de la
secreción de PTH por calcio, son no operativos y que, así, depen-
den absolutamente de la excreción renal de calcio para mantener la
concentración sérica de este último, las tiazidas pueden producir hi-
percalcemia importante. De una manera similar, las enfermedades
intercurrentes que alteran la función renal (y, por ende, la excreción
de calcio) pueden producir hipercalcemia peligrosa en el paciente
que se mantiene con dosis grandes de vitamina D. Las preparaciones
de acción breve están menos propensas a algunos de estos efectos,
pero pueden requerir titulación más frecuente, y son mucho más
caras que la vitamina D
2
.
ANATOMÍA Y REMODELADO
ÓSEOS
FUNCIONES DEL HUESO
El hueso tiene cuatro funciones principales.
1)
Proporciona apoyo rígido para las extremidades y las cavidades
óseas que contienen órganos vitales. En enfermedades en las
cuales el esqueleto está debilitado o es defectuoso, la postura
erecta puede ser imposible, y la función de órganos vitales puede
estar comprometida. Un ejemplo es la disfunción cardiopulmo-
nar que ocurre en pacientes con cifosis grave debida a colapso
vertebral.

2) Los huesos son cruciales para la locomoción por cuanto propor-
cionan eficientes palancas y sitios de fijación para músculos. Con
la deformidad ósea, estas palancas se hacen defectuosas, y apare-
cen anormalidades acentuadas de la marcha.
3) El hueso proporciona un reservorio grande de iones, como calcio,
fosfato, magnesio y sodio, que son cruciales para la vida y pueden
movilizarse cuando el ambiente externo no los proporciona.
4)
El hueso aloja los elementos hematopoyéticos. Cada vez hay más
evidencia de una relación trófica entre las células del estroma en
el hueso y los elementos hematopoyéticos.

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279. CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica 259
ESTRUCTURA DEL HUESO
Las propiedades materiales del hueso normal proporcionan un equi-
librio ideal entre rigidez y elasticidad. El hueso es suficientemente
rígido como para proporcionar estabilidad estructural y resistir fuer-
zas aplicadas, pero no está demasiado mineralizado ni es demasiado
frágil, lo que daría por resultado aumento de la tendencia a fractura.
El hueso también debe ser suficientemente ligero como para que las
contracciones musculares lo muevan. El hueso cortical, compuesto de
capas densamente aglomeradas de colágeno mineralizado, proporcio-
na rigidez y es el principal componente de los huesos tubulares (figu-
ra 8-20). El hueso trabecular (esponjoso) que es esponjoso en el corte
transversal, proporciona fuerza y elasticidad, y constituye la principal
porción del esqueleto axial. Los trastornos en los cuales el hueso cor-
tical es defectuoso o está reducido en masa llevan a fracturas de los
huesos largos. En contraste, los trastornos en los cuales el hueso tra-
becular es defectuoso o escaso llevan de preferencia a fracturas verte-
brales. Las fracturas de huesos largos también pueden ocurrir por
pérdida del reforzamiento óseo trabecular normal.
Dos terceras partes del peso del hueso se deben a mineral; el res-
tante se debe a agua y colágeno tipo I. Los componentes orgánicos
menores, como proteoglucanos, lípidos, proteínas ácidas que contie-
nen ácido gamma-carboxiglutámico, osteonectina, osteopontina y
factores de crecimiento, comprenden el resto.
Hueso
trabecular
(esponjoso)
Osteonas
Canal
haversiano
Espacios
de resorción
Lagunas
Hueso cortical (compacto)
FIGURA 8–20
Diagrama que muestra características de la microestructura del hueso maduro observadas en cortes tanto transversal (arriba)
como longitudinal. Se incluyen áreas de hueso cortical (compacto) y trabecular (esponjoso). (Reproducida, con autorización, de Warwick R, Williams
PL, eds. Gray’s Anatomy. 35th ed. Longman; 1973.)
08Gardner(227-284).indd 25908Gardner(227-284).indd 259 28/8/11 09:46:5828/8/11 09:46:58ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

280. 260 CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica
Mineral óseo
El mineral del hueso está presente en dos formas. La principal forma
consta de hidroxiapatita en cristales de madurez variable. El resto es
fosfato de calcio amorfo, que carece de un patrón de difracción de
rayos X coherente, tiene una proporción entre calcio y fosfato más
baja que la hidroxiapatita pura, ocurre en regiones de formación acti-
va de hueso, y está presente en cantidades mayores en hueso joven.
Células óseas
El hueso está compuesto de tres tipos de células: el osteoblasto, el
osteocito y el osteoclasto.
A. Osteoblasto El osteoblasto es la principal célula formadora de
hueso. Surge a partir de un fondo común de células madre mesenqui-
matosas en la médula ósea, que a medida que se diferencian adquieren
una serie de características, incluso expresión de receptores de PTH y
vitamina D; expresión de superficie de la ectoenzima fosfatasa alcali-
na, y expresión de genes que codifican para proteínas de la matriz ósea
—colágeno tipo I, osteocalcina, osteopontina y otras—. Los osteo-
blastos diferenciados se dirigen hacia la superficie ósea, donde recu-
bren regiones de formación de hueso nuevo; depositan matriz ósea
(osteoide) en láminas ordenadas, e inducen su mineralización (figura
8-21). En el proceso de mineralización, se depositan cristales de hi-
droxiapatita sobre las capas de colágeno para producir hueso laminar.
La mineralización requiere un aporte adecuado de calcio y fosfato
extracelulares, así como de fosfatasa alcalina, que los osteoblastos ac-
tivos secretan en grandes cantidades. El destino de los osteoblastos
senescentes no está bien definido. Algunos probablemente se convier-
ten en células de revestimiento aplanadas, inactivas, sobre superficies
de hueso trabecular, algunos son sepultados en el hueso cortical como
osteocitos, y otros sufren apoptosis.
B. Osteocito Los osteoblastos que permanecen dentro del hueso
cortical durante el proceso de remodelado se convierten en osteocitos.
La actividad sintética de proteína disminuye de manera notoria, y las
células desarrollan múltiples proyecciones (canalículos) que se extien-
den a través de lagunas en el tejido óseo para comunicarse con capi-
lares nutrientes, con proyecciones de otros osteocitos dentro de una
unidad de hueso (osteonas), y con las proyecciones celulares de osteo-
blastos de superficie (figura 8-20). Las funciones fisiológicas de los
osteocitos se entienden poco. Se cree que 1) actúan como un sincitio
celular que permite la translocación de mineral hacia adentro y hacia
afuera de regiones de hueso eliminado de superficies, y 2) sirven
como los sensores de carga mecánica al proporcionar señales clave que
desencadenan el modelado y remodelado óseos.
C. Osteoclasto El osteoclasto es una célula gigante multinucleada
que se especializa en la resorción de hueso. Los osteoclastos son célu-
las con diferenciación terminal que surgen a partir de precursores
hematopoyéticos en la línea de monocitos, y que no se dividen. Los
osteoblastos estimulan tanto la formación como la activación de os-
teoclastos mediante la molécula de superficie celular RANKL. La
RANKL estimula su ligando cognado RANK sobre la superficie de
precursores de osteoclastos y osteoclastos maduros (figura 8-22). Los
osteoblastos también elaboran factor estimulante de colonias de
macrófagos-1 (M-CSF), que potencia los efectos de RANKL sobre la
osteoclastogénesis. Además, los osteoblastos y otras células producen
un receptor señuelo, la osteoprotegerina (OPG), que se une a RANKL
y bloquea sus acciones. Tanto la PTH como la 1,25(OH)
2
D aumen-
tan la expresión de RANKL por osteoblastos, al igual que las citoci-
nas como IL-1, IL-6 e IL-11. El TNF potencia la capacidad de
RANKL para estimular la osteoclastogénesis, mientras que el IFN-
gamma bloquea este proceso mediante efectos directos sobre el os-
teoclasto.
Osteoclasto
Osteoblasto
RANK
C-FMS
OPG
M-CSF
OPG
RANKL
1,25(OH)
2
D
PTHrP/PTH
IL-11, IL-6, IL-1
A
B
CD
EFG
FIGURA 8–21
El ciclo de remodelado. A. Superficie trabecular en
reposo. B. Osteoclastos multinucleados hacen una cavidad de aproxi-
madamente 20 μm. C. Compleción de la resorción a 60 μm por fagoci-
tosis mononucleares. D. Reclutamiento de precursores de osteoblastos
a la base de la cavidad de resorción. E. Secreción de nueva matriz (som-
breado de color gris) por osteoblastos. F. Secreción continua de matriz,
con inicio de calcificación (áreas de color negro). G. Terminación de la
mineralización de matriz nueva. El hueso ha vuelto al estado latente,
pero persiste un pequeño déficit en la masa ósea.
FIGURA 8–22
Regulación de la formación y activación del os-
teoclasto por el osteoblasto. El osteoblasto estimula la formación de
osteoclasto y la activación del mismo mediante la interacción de RANKL
en el osteoblasto con RANK en el osteoclasto. El M-CSF secretado por el
osteoblasto aumenta el proceso mediante su receptor en el osteoclasto
C-FMS, mientras que la OPG, también secretada por el osteoblasto, blo-
quea el proceso al bloquear RANKL. La expresión de RANKL es estimula-
da por 1,25(OH)
2
D y PTHrP/PTH, así como por las citocinas IL-1, IL-6 e
IL-11.
08Gardner(227-284).indd 26008Gardner(227-284).indd 260 28/8/11 09:46:5928/8/11 09:46:59ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

281. CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica 261
Para resorber hueso, el osteoclasto se posa en una superficie ósea y
sella un área al formar un anillo adhesivo. Una vez aislada un área de
superficie ósea, el osteoclasto desarrolla por arriba de la superficie una
estructura de membrana plasmática completamente invaginada lla-
mada el borde rugoso (figura 8-23). El borde rugoso es un orgánulo
distintivo, pero actúa en esencia como un enorme lisosoma que di-
suelve mineral óseo al secretar ácido sobre la superficie ósea aislada, y
simultáneamente desintegra matriz ósea mediante secreción de pro-
teasas, en particular catepsina K. Los productos de desintegración de
colágeno provenientes de resorción ósea pueden analizarse en el suero
y la orina como medidas de los índices de resorción ósea (N- y C-te-
lopéptidos). La resorción ósea puede controlarse de dos maneras: al
regular la formación de osteoclastos mediante cambios del número de
células, o al regular la actividad de osteoclastos maduros. El osteoclas-
to maduro tiene receptores para CT, pero no parece tener receptores
de PTH o de vitamina D.
REMODELADO ÓSEO
El remodelado óseo es un proceso continuo de desintegración y reno-
vación que ocurre durante toda la vida. Durante la niñez y la adoles-
cencia, el remodelado procede a una tasa vigorosa, pero queda abru-
mado desde el punto de vista cuantitativo por el modelado y el
crecimiento lineal óseos concomitantes. Una vez que se ha establecido
la masa ósea máxima, sobreviene remodelado como el mecanismo
común mediante el cual la masa ósea se modifica durante el resto de
la vida de una persona. Cada evento de remodelado es llevado a cabo
por “unidades de remodelado óseo” individuales sobre superficies
óseas en todo el esqueleto (figura 8-21). En circunstancias normales,
alrededor de 90% de estas superficies permanece latente, cubierta por
una capa delgada de células de revestimiento. Después de señales físi-
cas o bioquímicas, células precursoras provenientes de la médula ósea
migran hacia lugares específicos en la superficie ósea, donde se fusio-
nan hacia células resorbedoras de hueso multinucleadas conocidas
como osteoclastos que a continuación excavan una cavidad de resor-
ción en el hueso.
El hueso cortical es remodelado desde dentro por conos cortantes,
grupos de osteoclastos que cavan túneles a través del hueso compacto
(figura 8-24). Van seguidos por osteoblastos que cubren los túneles
con un cilindro de hueso nuevo, lo que estrecha de manera progresiva
los túneles hasta que todo lo que queda son los pequeños canales
haversianos mediante los cuales se alimenta a las células que quedan
como osteocitos residentes. El paquete de hueso nuevo formado por
un cono cortante único se llama una osteona (figura 8-20).
En contraste, la resorción trabecular crea áreas de superficie ósea
festoneadas llamadas lagunas de Howship. Dos a tres meses después
del inicio, la fase de resorción se completa, habiendo creado una ca-
vidad de alrededor de 60 μm de profundidad. Esto se acompaña de
ingreso desde el estroma de la médula ósea hacia la base de la cavidad
de resorción de precursores para osteoblastos formadores de hueso.
Estas células desarrollan un fenotipo osteoblástico, que expresa pro-
Núcleo
Núcleo
Núcleo
Anhidrasa carbónica
H
2
O + CO
2
→ H
+
+ HCO
−
3
RGD

Proteína de la
matriz ósea Hueso
Borde rugoso
RGD

Proteína de la
matriz ósea
Calcitonina
Receptor
de calcitonina
cAMP
Fosfatasa ácida
resistente a tartrato
Intercambio de Cl
−
/HCO
−
3
K
+
Na
+
Canales del Ca
2+
K
+
H
+
H
+
pH ~ 4
IntegrinaIntegrina
H
+
-K
+
ATPasa
H
+
-K
+
ATPasa
Na
+
-K
+
ATPasa
FIGURA 8–23
Resorción ósea mediada por osteoclasto. El osteoclasto alcanza la superficie ósea por medio de unión mediada por integrina a
proteínas de la matriz ósea. Cuando ha ocurrido suficiente unión a integrina, el osteoclasto se fija y se forma un espacio sellado. La membrana plas-
mática plegada repetidas veces crea un borde rugoso. Se secretan ácido y enzimas hacia el espacio sellado, lo que forma un lisosoma extracelular.
(Reproducida, con autorización, de Felig P, Baxter JD, Frohman LA, eds. Endocrinology and Metabolism. 3th ed. McGraw-Hill; 1995.)
08Gardner(227-284).indd 26108Gardner(227-284).indd 261 28/8/11 09:46:5928/8/11 09:46:59ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

282. 262 CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica
teínas específicas para hueso características, como fosfatasa alcalina,
osteopontina y osteocalcina, y empiezan a reemplazar el hueso reab-
sorbido al elaborar nueva matriz ósea. Una vez que el osteoide recién
formado alcanza un grosor de alrededor de 20 μm, empieza la mine-
ralización. La compleción de un ciclo de remodelado completo nor-
malmente dura alrededor de seis meses (figura 8-21).
El remodelado óseo no requiere en absoluto hormonas sistémicas,
excepto para mantener la absorción intestinal de minerales por la
1,25(OH)
2
D y, así, asegurar un aporte adecuado de calcio y fosfa-
to. Por ejemplo, en pacientes con hipoparatiroidismo el hueso es
normal salvo por encontrarse en un estado de recambio bajo. No
obstante, las hormonas sistémicas usan el “fondo común óseo” como
una fuente de minerales para la regulación de la homeostasis del
calcio extracelular. Cuando lo hacen, el mecanismo de acoplamiento
asegura que el hueso se reabastezca. Por ejemplo, cuando la PTH
activa la resorción ósea a fin de proporcionar calcio para corregir hi-
pocalcemia, también aumenta la formación de hueso, lo que tiende
a reabastecer el hueso perdido. Aunque el papel del osteoblasto en la
regulación de la actividad de osteoclasto se entiende razonablemente
bien, no se comprende el mecanismo mediante el cual los osteoblas-
tos se reclutan hacia sitios de resorción ósea. Una posibilidad es que
la resorción ósea libera IGF-I desde la matriz ósea y a continuación
el IGF-I estimula la proliferación de osteoblastos y la diferenciación
de los mismos. Sin embargo, también está quedando claro que el
osteoclasto en sí puede regular la diferenciación de osteoblastos me-
diante moléculas emisoras de señales bidireccionales de la familia
efrina/Eph.
Si el reemplazo de hueso resorbido coincidiera con la cantidad que
se eliminó, el remodelado llevaría a cambio neto nulo de la masa ósea.
Empero, en el momento en que se completa cada ciclo, persisten
pequeños déficit de masa ósea, lo que refleja ineficiencia de la diná-
mica de remodelado. Por consiguiente, la acumulación durante toda
la vida de déficit de remodelado fundamenta el bien documentado
fenómeno de pérdida de hueso relacionada con la edad, proceso que
empieza poco después del cese del crecimiento. Las alteraciones de la
actividad de remodelado representan la vía final mediante la cual di-
versos estímulos, como la insuficiencia en la dieta, hormonas y fárma-
cos afectan el equilibrio óseo. Un cambio de la tasa de remodelado de
todo el cuerpo puede desencadenarse por perturbaciones separadas
de la dinámica de remodelado. Los cambios en el medio hormonal a
menudo aumentan la activación de unidades de remodelado. Los
ejemplos comprenden hipertiroidismo, hiperparatiroidismo e hiper-
vitaminosis D. Otros factores pueden alterar la suficiencia funcional
osteoblástica, como dosis altas de glucocorticoides o etanol. Aun otras
perturbaciones, como la deficiencia de estrógeno y andrógeno, pue-
den aumentar la capacidad resortiva osteoclástica. En cualquier mo-
mento dado, existe un déficit transitorio de hueso llamado “espacio
de remodelado” que representa sitios de resorción ósea que todavía
no se han llenado. En respuesta a cualquier estímulo que altere la tasa
de nacimiento de nuevas unidades de remodelado, el espacio de re-
modelado aumenta o disminuye en consecuencia hasta que se estable-
ce un nuevo estado estable, y este ajuste se observa como un aumento
o decremento de la masa ósea.
OSTEOPOROSIS
La osteoporosis es una enfermedad con masa ósea baja y alteración de
la microestructura, que da por resultado fracturas ante traumatismo
mínimo. El término osteoporosis primaria denota masa ósea redu-
cida y fracturas en mujeres posmenopáusicas (osteoporosis posmeno-
páusica) o en varones y mujeres de edad avanzada debido a factores
relacionados con la edad. El término osteoporosis secundaria se re-
fiere a pérdida de hueso originada por trastornos clínicos específicos,
como tirotoxicosis o hiperadrenocorticismo (cuadro 8-9). Hay una
superposición en estas designaciones; por ejemplo, muchas mujeres
posmenopáusicas con masa ósea baja tienen insuficiencia o deficien-
cia de vitamina D que podría considerarse una causa secundaria de
osteoporosis.
Las fracturas osteoporóticas son un importante problema de salud
pública para mujeres y varones de edad avanzada en la sociedad occi-
dental. La mitad de los varones y mujeres de más de 55 años de edad
tienen masa ósea baja u osteoporosis, lo que los coloca en riesgo au-
mentado de fractura. A cualquier edad, las mujeres experimentan dos
veces más fracturas relacionadas con osteoporosis que los varones, lo
que refleja diferencias relacionadas con el género, así como la casi
universal pérdida de hueso a partir del momento de la menopausia.
Sin embargo, el número de fracturas osteoporóticas en varones de
edad más avanzada no es trivial (figura 8-25). Una de cada seis muje-
res de raza blanca sufre una fractura de cadera; la mortalidad después
de fractura de cadera es de hasta 20% durante el primer año. Una
tercera parte de las fracturas de cadera ocurre en varones, y se ha re-
lacionado con una tasa de mortalidad aún más alta que en mujeres.
Cada año se gastan miles de millones de dólares por cuidado intrahos-
pitalario agudo de fractura de cadera sola. Las consecuencias de la
deformidad vertebral también son importantes, e incluyen dolor
crónico, incapacidad para desempeñar las actividades cotidianas, de-
presión, aumento de la mortalidad, y riesgo alto de fracturas vertebra-
les adicionales.
En forma típica, las fracturas atribuidas a fragilidad ósea son las
que se deben a traumatismo de magnitud igual o menor que la de una
Resorción
(cono de corte)
Reversión
Formación
(cono de cierre)
En reposo
FIGURA 8–24
Representación esquemática de las cuatro etapas
principales involucradas en la formación de una nueva unidad estructu-
ral básica en el hueso cortical. (Reproducida, con autorización, de Felig
P, Baxter JD, Frohman LA, ed. Endocrinology and Metabolism. 3rd ed.
McGraw-Hill; 1995.)
08Gardner(227-284).indd 26208Gardner(227-284).indd 262 28/8/11 09:46:5928/8/11 09:46:59ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

283. CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica 263
caída desde una posición de pie. Los sitios comunes de fracturas rela-
cionadas con fragilidad son los cuerpos vertebrales, la parte distal del
antebrazo, y la parte proximal del fémur, pero dado que el esqueleto
de pacientes con osteoporosis muestra fragilidad difusa, también se
fracturan con frecuencia alta otros sitios, como las costillas y los hue-
sos largos. Las fracturas por compresión vertebral son las fracturas
más comunes relacionadas con fragilidad. En alrededor de una terce-
ra parte de las fracturas vertebrales ocurre dolor suficiente como para
requerir atención médica; casi todas sólo se detectan cuando sobrevie-
ne disminución de la estatura o deformidad espinal (cifosis). Sin
embargo, incluso las fracturas vertebrales asintomáticas confieren
aumento del riesgo de fracturas vertebrales y mortalidad futuras. Así,
las fracturas vertebrales detectadas de manera incidental tienen la
misma importancia clínica que una fractura vertebral clínica. Ade-
más, incluso las fracturas que parecen deberse a traumatismo presa-
gian riesgo futuro aumentado de fractura. El riesgo de fractura está
determinado por factores tanto esqueléticos como extraesqueléticos
(cuadro 8-10).
Aumento, mantenimiento
y pérdida de hueso
La cantidad de mineral óseo presente en cualquier momento de la
vida adulta representa el que se ha ganado con la madurez del esque-
leto (masa ósea máxima) menos el que se ha perdido después. La
adquisición de hueso se completa al final de los años de la adolescen-
cia y principios del tercer decenio de la vida en niñas y del segundo
decenio de la vida en niños. La herencia explica la mayor parte de la
varianza de la adquisición de hueso. Las adolescentes afroamericanas
tienen mayor retención de calcio con una ingestión fija de calcio en
comparación con las caucásicas, lo que explica en potencia al menos
parte de las diferencias raciales de la masa ósea. Los genes específicos
implicados en la adquisición de hueso comprenden los que afectan el
tamaño del cuerpo, la capacidad de respuesta a hormonas, y proteínas
específicas para hueso, como colágeno tipo 1 y factor de crecimiento
transformante beta.
Evidencia reciente indica que la vía Wnt desempeña un papel
central en la determinación de la masa ósea. La proteína parecida a
receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDL) 5 (LRP5), junto
con la proteína frizzled, sirve como un correceptor para miembros de
la familia de ligandos Wnt. La activación de Wnt y sus vías de emisión
de señales torrente abajo media en la actividad osteoblástica aumen-
tada (expresión de gen, proliferación celular). Las mutaciones que
hacen a LRP5 activa desde el punto de vista constitutivo se relacionan
con masa ósea alta, y las mutaciones desactivadoras autosómicas rece-
sivas en LRP5 desempeñan un papel causal en el síndrome de osteo-
porosis-seudoglioma; tales mutaciones llevan a pérdida de hueso
acelerada y fracturas, así como a ceguera. Estos dos trastornos de la
masa ósea tienen Wnts, LRP5 y frizzled firmemente establecidos,
4 000
3 000
2 000
1 000
35 a 3935 a 39 85
Grupo de edad, años
Incidencia/100 000 años-persona
Varones
Cadera
Vértebras
Colles
85
Mujeres
Cadera
Vértebras
Colles
FIGURA 8–25
Tasas de incidencia para las tres fracturas osteopo-
róticas comunes (de Colles, de cadera y vertebral) en varones y mujeres,
graficada como una función de la edad en el momento de la fractura.
(Reproducida, con autorización, de Cooper C, Melton LJ, III. Epidemiolo-
gy of osteoporosis. Trend Endocrinol Metab. 1992;314:224.)
CUADRO 8–9
Causas de osteoporosis secundaria.
Endocrinopatías
Tirotoxicosis
Hiperprolactinemia
Hiperparatiroidismo primario
Acromegalia
Hipogonadismo
Exceso de glucocorticoide
Gastrointestinal/nutricional
Deficiencia de vitamina D
Enfermedad hepática crónica
Esprue celiaco
Malabsorción
Medicamentos
Glucocorticoides
Terapia de privación de andrógeno con agonistas de la hormona
liberadora de gonadotropina
Ciertos anticonvulsivos
Reemplazo excesivo de hormona tiroidea
Otras
Alcoholismo
Osteogénesis imperfecta
Artritis reumatoide
Mieloma múltiple
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
Hipercalciuria idiopática
CUADRO 8–10
Factores de riesgo para fracturas.
Edad avanzada
Fractura posmenopáusica
Familiar de primer grado con una fractura
Consumo actual de tabaco
Peso corporal bajo
Incapacidad para levantarse sin usar los brazos
Ingestión baja de calcio durante toda la vida
Deficiencia de vitamina D
Inactividad/reposo en cama
Pérdida temprana de estrógeno
Testosterona baja en varones
Demencia
Alcoholismo
Visión alterada
Antecedente de caídas
Densidad mineral ósea baja
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284. 264 CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica
como moléculas esenciales en la formación de hueso mediada por
osteoblastos.
Otros factores que contribuyen a la adquisición de masa ósea
máxima son los esteroides gonadales circulantes, la actividad física y
la ingestión de nutrientes. En adolescentes, la retención de calcio es
máxima a una ingestión de calcio de 1 300 mg/día; esta es la ingestión
recomendada actual para individuos de 9 a 18 años de edad. La ado-
lescencia es un momento crítico para el esqueleto; el hueso que se
gana durante la adolescencia explica alrededor de 60% de la masa
ósea adulta final. Al suponer exposición adecuada a nutrientes clave,
actividad física y hormonas de la reproducción, el crecimiento duran-
te la adolescencia apoya la adquisición de la masa ósea máxima per-
mitida por la dotación genética. El estradiol desempeña un papel
decisivo en el inicio del crecimiento y la adquisición de hueso duran-
te la adolescencia. Se han informado raros ejemplos de varones jóve-
nes que portan mutaciones en el receptor de estradiol o en la aroma-
tasa, la enzima que convierte andrógeno en estrógeno. Aunque estos
varones tuvieron concentración circulante normal o aumentada de
testosterona, no hubo estradiol o fue por completo ineficaz. En todos
los casos, se observaron déficit graves de BMD, y estos pacientes no
habían presentado la aceleración anticipada del crecimiento lineal en
el momento de la pubertad. En los pacientes con deficiencia de aro-
matasa, se observaron incrementos considerables de hueso poco des-
pués del inicio de la terapia con estrógeno.
La adquisición de hueso durante la adolescencia es irregular ante
insuficiencias de la dieta, la actividad física o la función reproductiva,
lo que da por resultado una masa ósea máxima más baja y menos
reserva para adaptarse a las pérdidas futuras. Las tendencias recientes
de la actividad física y de la ingestión de calcio habituales en adoles-
centes estadounidenses, en particular niñas, son poco alentadoras a
este respecto. En el cuadro 18-11 se presenta una lista de enfermeda-
des representativas a menudo relacionadas con adquisición reducida
de masa ósea máxima.
Una vez que se ha alcanzado la masa ósea máxima, la masa ósea
permanece bastante estable hasta finales del tercer decenio de la vida
o principios del cuarto (figura 8-26). El mantenimiento óseo exitoso
requiere atención continua a los mismos factores que influyeron sobre
la adquisición de hueso: dieta, actividad física y estado en cuanto a
hormonas sexuales. El mantenimiento de hueso requiere suficiencia
en todas las áreas, y la deficiencia en una no se compensa por las
otras. Por ejemplo, las atletas amenorreicas pierden hueso a pesar de
la actividad física de intensidad alta frecuente e ingestión de calcio
complementario. Las exposiciones tóxicas conocidas, como tabaquis-
mo, exceso del consumo de alcohol, e inmovilidad, así como las en-
fermedades sistémicas y muchas medicaciones, ponen en peligro el
mantenimiento óseo exitoso.
BMD (g/cm
2
)
1.1
1
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85
Varones
Mujeres
Edad (años)
FIGURA 8–26
Densidad mineral ósea media mediante DXA en varones (curva superior) y mujeres (curva inferior) de raza blanca, de 5 a 85 años
de edad. (Los datos se tomaron de Southard RN, et al. Bone mass in healthy children: measurement with quantitative DXA. Radiology. 1991;179:735;
y de Kelly TL. Bone mineral reference databases for American men and women. J Bone Miner Res. 1990;5(suppl 2):702. Cortesía de Hologic, Inc.)
CUADRO 8–11
Ejemplos de trastornos relacionados
con masa ósea máxima reducida.
Anorexia nerviosa
Espondilitis anquilosante
Inmovilización durante la niñez (reposo en cama terapéutico)
Fibrosis quística
Pubertad tardía
Amenorrea relacionada con ejercicio
Galactosemia
Enfermedad intestinal o renal
Síndrome de Marfan
Osteogénesis imperfecta
08Gardner(227-284).indd 26408Gardner(227-284).indd 264 28/8/11 09:46:5928/8/11 09:46:59ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

285. CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica 265
Pérdida de hueso relacionada
con deficiencia de estrógeno
La privación de estrógeno promueve el remodelado óseo al liberar
restricciones sobre la producción de citocinas y la actividad de las
mismas, en particular IL-6, que estimula la proliferación de precurso-
res de osteoclastos. El estradiol suprime la secreción de IL-6 por células
osteoblásticas del estroma de la médula ósea, y el tratamiento de rato-
nes con anticuerpos contra IL-6 neutralizantes suprime la producción
de osteoclastos después de ooforectomía. El estradiol suprime de ma-
nera directa la producción de IL-6 en osteoblastos de ser humano, y la
deleción del gen IL-6 previene la pérdida de hueso en ratones hembra
ooforectomizadas. Así, un argumento fuerte implica a la IL-6 como
una molécula crucial por la cual los osteoblastos emiten señales para
remodelado óseo aumentado, y sugiere que este enlace es un sitio im-
portante para la acción de estrógenos en el hueso. También se han
descrito papeles secundarios para IL-1 e IL-11. Como se comentó, el
sistema RANK-RANKL-OPG actúa como un sistema óseo regulador
por medio del cual las señales de osteoblastos estimulan la producción
de osteoclastos. Con la deficiencia de estrógeno, la secreción de OPG
es baja, lo que permite una respuesta robusta de los precursores de
osteoclasto a RANKL. Con la suficiencia de estrógeno, las concentra-
ciones locales aumentadas de OPG se unen a RANKL, reducen la
producción de osteoclastos y, así, disminuyen el recambio óseo.
Con el recambio óseo acelerado, aumenta el aporte de calcio desde
el hueso hacia la circulación, y el incremento sutil resultante de la con-
centración plasmática de calcio suprime la secreción de PTH, lo que
aumenta la calciuria, suprime la producción renal de 1,25(OH)
2
D, y
reduce la eficiencia de la absorción intestinal de calcio. En el momento
de la menopausia, la pérdida de estrógeno endógeno promueve un au-
mento de la pérdida de calcio en la dieta desde 20 mg hasta alrededor
de 60 mg, lo que refleja un incremento relativo de la resorción ósea
sobre la actividad de formación. Si bien pequeña, después de un dece-
nio, esta magnitud de cambio del equilibrio mineral explica alrededor
de 13% de la masa de calcio en todo el cuerpo original de 1 000 mg,
equivalente a una desviación estándar en la BMD, y lleva a un incre-
mento de dos a tres veces el riesgo de fractura (figura 8-26). Durante los
cinco años después de la menopausia, las mujeres que no están recibien-
do estrógeno pueden perder hasta 5 a 8% de la masa ósea. Para adap-
tarse a cambios menopáusicos de la economía del calcio mediante me-
dios dietéticos solos, sería necesario un aumento de la ingestión diaria
de calcio desde 1 000 mg hasta alrededor de 1 500 mg. La ingestión
aumentada de calcio puede lentificar la pérdida de hueso que ocurre con
la menopausia, pero por lo general no la evita por completo.
Pérdida de hueso en etapas
más avanzadas de la vida
Los déficit progresivos de la función renal e intestinal alteran la econo-
mía de calcio de todo el cuerpo durante el envejecimiento normal de
seres humanos; estos déficit incluyen ineficiencia progresiva de la pro-
ducción de vitamina D por la piel, así como declinación progresiva de
la capacidad para convertir 25(OH)D en 1,25(OH)
2
D en los riñones.
En consecuencia, la absorción intestinal de calcio se hace menos efi-
ciente, lo que lleva a reducciones modestas de la actividad plasmática
de calcio ionizado e hipersecreción compensadora de PTH. La PTH
mantiene las concentraciones sanguíneas de calcio al activar nuevas
unidades de remodelado óseo, aunque, como resultado de su ineficien-
cia inherente, el remodelado óseo aumentado lleva a pérdida acelerada
de hueso. Poco puede hacerse para contrarrestar la ineficiencia del re-
modelado, pero las repercusiones de estos déficit fisiológicos pueden
minimizarse al suprimir el estímulo para la secreción de PTH al con-
sumir cantidades adecuadas de calcio en la dieta (aproximadamente
1 500 mg/día) y vitamina D (al menos 800 a 1 200 unidades/día).
Diagnóstico de osteoporosis
El diagnóstico de osteoporosis puede ser obvio en pacientes que han
sufrido fracturas por fragilidad (figura 8-27), pero se requieren méto-
FIGURA 8–27
A. Radiografías aumentadas de vértebras torácicas de una mujer con osteoporosis. Nótese la prominencia relativa de trabéculas
verticales, y la falta de trabéculas horizontales. B. Radiografía lateral de la parte lumbar de la columna vertebral de una mujer con osteoporosis pos-
menopáusica. Nótese la densidad aumentada de los márgenes corticales superior e inferior de las vértebras, la desmineralización notoria de los cuer-
pos vertebrales, y la compresión central de las superficies articulares de cuerpos vertebrales por discos intervertebrales. (Cortesía del Dr. G. Gordan.)
B
A
08Gardner(227-284).indd 26508Gardner(227-284).indd 265 28/8/11 09:46:5928/8/11 09:46:59ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

286. 266 CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica
dos no invasivos para estimar la BMD a fin de identificar pacientes
de alto riesgo que todavía no han sufrido una fractura. Debido a las
consecuencias importantes de las fracturas, es esencial el diagnóstico
previo a la fractura. Se han creado varias técnicas para este propósito,
pero la DXA ofrece las mediciones más precisas en múltiples sitios del
esqueleto para la menor cantidad de exposición a radiación. Las pau-
tas actuales recomiendan que todas las mujeres de más de 65 años de
edad se investiguen respecto a osteoporosis con el uso de densitome-
tría ósea. Antes de los 65 años de edad, las pautas emitidas por la
National Osteoporosis Foundation (NOF) recomiendan que las prue-
bas de detección empiecen después de la menopausia en mujeres con
factores de riesgo para fractura. La NOF recomienda pruebas de de-
tección en varones de más de 70 años de edad, y pruebas de detección
dirigidas en varones de 50 a 70 años de edad si hay un factor de ries-
go para pérdida de hueso, o para fractura, o para ambas. No hay re-
comendaciones de detección sistemáticas para individuos más jóve-
nes. En los varones y mujeres más jóvenes deben efectuarse pruebas
de densidad ósea según esté indicado en clínica (p. ej., evidencia clí-
nica de fragilidad ósea). La evaluación de la salud del esqueleto debe
basarse en datos normativos apareados para edad (puntuaciones Z).
Aunque no hay pautas formales y hay escasez de datos a largo plazo,
la mayoría de los expertos considera una BMD de más de dos desvia-
ciones estándar por debajo de la población de referencia normal
apareada para edad (una puntuación Z de –2 o más baja) para indicar
BMD baja en una persona joven. Con todo, la BMD en individuos
más jóvenes debe interpretarse a la luz de la situación clínica y otros
factores de riesgo para fractura.
La BMD es un factor predictivo muy importante de riesgo de
fractura; por cada desviación estándar de la BMD por debajo de la
BMD promedio de individuos a la edad de masa ósea máxima, el
riesgo de fractura casi se duplica. Las medidas específicas para sitio
predicen mejor el riesgo de fractura en ese sitio (esto es, la BMD
de la cadera predice mejor fractura de cadera), pero una medición
en cualquier sitio predice el riesgo general de fractura. Con base en
datos provenientes de mujeres posmenopáusicas caucásicas, y origi-
nalmente proyectados para usarse como un recurso epidemiológico,
un panel de la Organización Mundial de la Salud (OMS) ofreció en
1994 un estándar absoluto para la clasificación de BMD. Mediante
este criterio, los valores de 2.5 o más SD por debajo del valor pro-
medio para una persona a la edad de masa ósea máxima (una pun-
tuación T de –2.5 o menos) se clasifican como osteoporosis. Los
valores de BMD de –1.0 a –2.5 SD por debajo del estándar (puntua-
ción T entre –1 y –2.5) se clasifican como densidad ósea baja u os-
teopenia.
Si bien no es su propósito original, estos valores de corte de pun-
tuación T quedaron integrados en la práctica clínica y se han usado
para colocar individuos con BMD baja dentro de categorías diagnós-
ticas. Es problemático que no hay umbrales de riesgo a estos valores,
y un individuo con una puntuación T de –2.4, y uno con una pun-
tuación T de –2.5 tienen riesgo casi idéntico de fractura, pero se
considera que uno tiene osteoporosis, no así el otro. Además, dos
individuos con el mismo valor de puntuación T pueden tener riesgo
de fractura muy diferente. Una mujer de 50 a 59 años de edad sin
antecedentes personales o familiares de fractura, pero con una pun-
tuación T en el cuello femoral de –2.5 tiene un riesgo de fractura a
10 años de menos de 10%. Sin embargo, una mujer de 80 años de
edad cuya madre tuvo una fractura de cadera y que tiene un antece-
dente personal de fractura pero la misma puntuación T del cuello
femoral de –2.5, tiene riesgo de fractura a 10 años de más de 50%.
Desde hace mucho tiempo se ha reconocido que la combinación de
factores de riesgo para fractura y BMD puede mejorar la predicción
del riesgo de fractura. La OMS creó un método para estimar formal-
mente el riesgo de fractura individual a partir de la densidad ósea en
el cuello femoral y factores de riesgo para fractura, y quedó disponible
en 2008 en el sitio web
http://www.shef.ac.uk/FRAX/index.htm
. Si
bien aún se están efectuando revisiones y mejoras, el recurso FRAX
ha mejorado mucho la capacidad del médico para estimar el riesgo de
fractura para un paciente individual. Los niveles de riesgo a los cuales
debe iniciarse tratamiento son específicos para cada país y se están
revisando, pero un análisis de costo-eficacia en Estados Unidos sugie-
re que los individuos con una probabilidad de fractura osteoporótica
importante de 20% a 10 años, o de fractura de cadera de 3% a 10
años, deben considerarse para tratamiento. Las limitaciones de este
modelo de predicción de fractura son que únicamente incorporaron
la BMD mediante DXA en la cadera, muchos factores de riesgo no
están disponibles en el modelo, y no hay manera de incorporar el
efecto del tratamiento previo sobre el riesgo de fractura.
TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS
Los fármacos usados para prevención y tratamiento de osteoporosis
actúan al disminuir la tasa de resorción ósea, lo que lentifica la tasa de
pérdida de hueso, o al aumentar la formación de hueso (cuadro 8-12).
Debido a la naturaleza acoplada de la resorción y formación de hueso,
los agentes que disminuyen la resorción ósea finalmente aminoran la
tasa de formación de hueso. Así, los aumentos de la BMD, que repre-
sentan una reducción del espacio de remodelado a un nuevo nivel de
estado estable, por lo general se observan durante el primer o segundo
años de terapia, después de los cuales la BMD aumenta lentamente,
e incluso puede alcanzar una meseta. En la práctica clínica, con cierta
frecuencia se observan cambios mínimos de la BMD con tratamiento.
El análisis de datos del Fracture Intervention Trial demostró que las
mujeres en el grupo de tratamiento con alendronato, cuya densidad
ósea no aumentó durante el tratamiento, aún se beneficiaron con
tasas de reducción de fracturas similares a las de mujeres cuya BMD
aumentó de manera medible. Así, las mujeres en tratamiento que
muestran BMD estable no deben considerarse fracasos del tratamien-
to con base en una falta de respuesta percibida.
CUADRO 8–12
Métodos farmacológicos
para la osteoporosis.
Agentes antirresortivos
Calcio
Vitamina D y calcitriol
Estrógeno
SERM
Calcitonina
Bifosfonatos
Inhibición del ligando RANK
Agentes formadores de hueso
Fluoruro
a
Andrógenos
a
Hormona paratiroidea
Ranelato de estroncio
a
a
No aprobado en Estados Unidos.
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287. CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica 267
Agentes antirresortivos específicos
A. Calcio Durante el séptimo decenio y más allá, la terapia comple-
mentaria con calcio y vitamina D suprime el recambio óseo, aumenta
la masa ósea, y se ha mostrado en estudios clínicos que disminuye la
incidencia de fractura. Estudios que confirman la eficacia clínica de
diversos agentes farmacológicos para aumentar la BMD o disminuir
las fracturas se han efectuado en la situación de suficiencia de calcio
y vitamina D. Así, la ingestión suficiente de calcio y vitamina D debe
considerarse un método básico para la prevención y el tratamiento de
osteoporosis en todos los pacientes (cuadro 8-13).
La ingestión recomendada actual de calcio es de 1 300 mg/día
para adolescentes, 1 000 mg/día para adultos de hasta 50 años de
edad, y 1 200 mg/día para adultos de más de 50 años. Algunos auto-
res recomiendan ingestiones de 1 500 mg/día para individuos con
osteoporosis o en riesgo de presentarla. Una dieta libre de productos
lácteos contiene aproximadamente 250 mg/día de calcio. Lograr los
objetivos de ingestión de calcio recomendados mediante los alimen-
tos solos típicamente requiere el consumo de tres a cuatro raciones al
día de productos lácteos o alimentos enriquecidos con calcio. Los
pacientes que son incapaces de aumentar el calcio mediante la dieta
sola pueden optar por muchas preparaciones de calcio que saben bien
y que son baratas; la prescrita con mayor frecuencia es la sal carbona-
tada. Otros incluyen las sales lactato, gluconato y citrato, e hidroxiapa-
tita. La absorción de los productos de calcio prescritos más común-
mente es similar. Para muchos pacientes, el costo y el sabor superan
diferencias modestas de la absorción. El carbonato de calcio requiere
un ambiente ácido para absorción óptima. Para individuos de mayor
edad que pueden tener hipoclorhidria o aclorhidria, tomar tabletas de
carbonato de calcio con las comidas por lo general proporciona sufi-
ciente acidez para este requerimiento. A fin de maximizar la absor-
ción, el calcio debe tomarse en dosis de 500 mg o menos a la vez, y
distribuirlas durante todo el día. El calcio puede interferir con la ab-
sorción de hierro y l-tiroxina, y debe ingerirse de manera separada de
estas medicaciones.
B. Vitamina D y calcitriol En años recientes, se ha hecho necesa-
rio revalorar los conceptos de suficiencia de vitamina D (véase tam-
bién vitamina D, antes). Aunque las concentraciones circulantes de
25(OH)D por arriba de 10 ng/ml parecen suficientes para prevenir
evidencia histológica de osteomalacia, ahora puede sostenerse con
firmeza que los valores por debajo de 25 a 30 ng/ml se relacionan con
hipersecreción de PTH, debilidad de músculos proximales que pre-
dispone a caídas, y aumento del recambio óseo. En algunas regiones
de Estados Unidos, los adultos sanos muestran concentraciones pro-
medio de 25(OH)D de 30 ng/ml o más, pero en otras, como en
Nueva Inglaterra o en estados más al norte que Missouri, el compo-
nente ultravioleta de la luz solar no contiene suficientes cantidades,
en la región crucial de aproximadamente 270 a 310 nm, para apoyar
la síntesis cutánea de vitamina D. En esas áreas, la insuficiencia de
vitamina D es muy común, particularmente en pacientes frágiles,
confinados al hogar, u hospitalizados. Los complementos de vitamina
D en individuos con estado marginal o deficiente en cuanto a dicha
vitamina mejoran la absorción intestinal de calcio, suprimen la PTH
y el remodelado óseo, aumentan la masa ósea y, en dosis de 800 UI/
día o más, disminuyen el riesgo de fractura.
El uso de análogos o metabolitos de la vitamina D potentes
—como calcitriol— para tratar osteoporosis es una intervención se-
parada de asegurar suficiencia nutricional de vitamina D. En el tra-
tamiento de osteoporosis, la lógica es explotar la capacidad de estos
compuestos para interactuar con el VDR en células paratiroideas
para suprimir la secreción de PTH de manera directa y reducir el
recambio óseo. La experiencia clínica con calcitriol permanece mixta.
Las dosis más altas imponen un riesgo adicional de hipercalciuria e
hipercalcemia.
C. Estrógeno Los estrógenos equinos conjugados, en dosis de
0.625 mg/día, aumentan la BMD alrededor de 5 y 2.5% en la parte
lumbar de la columna vertebral y la parte proximal del fémur, respec-
tivamente, y aminoran 35 a 40% el riesgo de fracturas de cadera y
vertebrales. El estrógeno tanto oral como transdérmico ofrece protec-
ción contra pérdida de hueso. El cese de la administración de estró-
geno lleva a pérdida rápida de hueso, y la protección contra fractura
se disipa en el transcurso de algunos años luego de suspenderlo inclu-
so después de tratamiento prolongado.
Datos provenientes de la Women’s Health Initiative (WHI) publi-
cados desde 2002 subrayan la carencia de prevención de enfermedad
cardiovascular en mujeres posmenopáusicas tratadas con estrógeno, y
los aumentos pequeños pero estadísticamente significativos de cáncer
mamario y fenómenos tromboembólicos venosos que ocurren con la
terapia con estrógeno y progesterona (hormonoterapia; HT) en mu-
jeres posmenopáusicas. La WHI ha llevado a un cambio notorio en la
prescripción de HP para mujeres posmenopáusicas, de modo que en
la actualidad sólo se prescribe HT a las pacientes que están sufriendo
efectos vasomotores importantes de la deficiencia de estrógeno y en
etapas tempranas de la menopausia, y durante el tiempo más breve
posible. La BMD reducida no se considera una indicación para HT,
porque hay terapias alternativas eficaces para preservación del esque-
leto. En mujeres de edad avanzada que también reciben complemen-
tos de calcio suficientes, 0.3 mg de estrógenos conjugados producen
ganancias similares de densidad ósea, pero esta dosis no se ha probado
en cuanto a efectos antifractura. En los estudios con asignación al azar
relativamente pequeños en los cuales se han estudiado dosis más bajas
de estrógeno, no se han observado aumentos de eventos vasculares o
cáncer mamario. Persiste el interés respecto a si podría haber una
dosis más baja de estrógeno a la cual pudieran alcanzarse beneficios
respecto al esqueleto sin incurrir en las consecuencias vasculares y
malignas adversas. No está claro si un estudio de tamaño suficiente
para abordar esta pregunta es factible en la actualidad.
CUADRO 8–13
Recomendaciones diarias actuales
para ingestión adecuada de calcio,
y alimentos fuentes de calcio.
Niños/adolescentes
1 a 3 años de edad 500 mg
4 a 8 años de edad 800 mg
9 a 18 años de edad 1 300 mg
Adultos
19 a 50 años de edad 1 000 mg
>51 años de edad 1 200 mg
Alimentos fuentes de calcio
Dieta libre de productos lácteos 300 mg
Leche (230 ml [8 onzas]) 300 mg
Tofu con sulfato de calcio (1/2 taza) 400 mg
Queso (29 g [1 onza]) 250 mg
Yogur (una taza) 300 mg
Verduras cocidas (una taza) 100 mg
Alimentos enriquecidos Varía
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288. 268 CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica
D. Moduladores selectivos de la respuesta a estrógeno El
decenio pasado ha atestiguado el diseño y el desarrollo de varias molé-
culas que actúan como estrógenos en algunos tejidos, pero como anties-
trógenos en otros. El único SERM aprobado en la actualidad, el raloxi-
feno, es un agonista de estrógeno en el hueso y el hígado, que promueve
la conservación de la BMD y disminuye las concentraciones de coleste-
rol de LDL, pero es inerte en el endometrio, y un potente antiestrógeno
en las mamas. Se ha mostrado que el raloxifeno disminuye la incidencia
de fractura vertebral en mujeres osteoporóticas de edad avanzada, y ha
recibido aprobación por la FDA tanto para la prevención como para el
tratamiento de osteoporosis en mujeres posmenopáusicas.
E. Calcitonina No está claro el papel de la calcitonina endógena en
el metabolismo del calcio. Empero, administrada como un agente
farmacológico, la calcitonina inhibe la resorción ósea osteoclástica.
Originalmente sólo disponible como una forma inyectable, la calcito-
nina ahora también se encuentra disponible como un aerosol nasal, y
ambas formulaciones están aprobadas para el tratamiento de osteopo-
rosis posmenopáusica. El aerosol nasal de CT (200 UI/día) aumenta
la BMD 2 a 3% y reduce las fracturas vertebrales aproximadamente
35%. No se ha mostrado que la CT reduzca las fracturas de cadera o
de huesos que no forman parte de la columna vertebral en estudios
con asignación al azar; con todo, un metaanálisis de 14 estudios sobre
CT sugirió una reducción importante de fracturas tanto vertebrales
como no vertebrales con terapia con CT. La CT puede proporcionar
cierto beneficio analgésico en mujeres con fracturas vertebrales agudas
o dolorosas, posiblemente por efectos en el sistema nervioso central.
Los efectos secundarios de la CT en aerosol nasal parecen leves, e in-
cluyen rinitis. La dosis diaria de aerosol nasal debe alternarse entre los
orificios nasales. La CT inyectable genera efectos secundarios adicio-
nales de rubor, náuseas y reacciones de inyección locales, lo que hace
que la opción nasal sea la forma de administración preferida.
F. Bifosfonatos Los bifosfonatos se unen con avidez a los cristales
de hidroxiapatita en el hueso, sobre todo en sitios de remodelado
activo. Los bifosfonatos amino aprobados en la actualidad interfieren
con la prenilación de proteína en el osteoclasto, lo que altera la resor-
ción ósea mediada por osteoclasto, a la vez que aumenta la apoptosis
de osteoclasto. Cuatro bifosfonatos: alendronato, risedronato, iban-
dronato y ácido zoledrónico, están aprobados por la FDA para la
prevención y el tratamiento de osteoporosis. Tres de ellos, el alendro-
nato, el risedronato y el ácido zoledrónico, están aprobados para el
tratamiento de osteoporosis inducida por glucocorticoide en varones
y mujeres, y para el tratamiento de osteoporosis en varones.
Se ha mostrado que todos los bifosfonatos aprobados reducen
aproximadamente 50 a 60% las fracturas vertebrales. También se ha
mostrado que el alendronato, risedronato y ácido zoledrónico amino-
ran el riesgo de fracturas no vertebrales. En estudios clínicos, las
fracturas de cadera se redujeron 51% después de tratamiento con
alendronato, 30% luego de tratamiento con risedronato, y 41% tras
administraciones por vía intravenosa lenta, anuales, de ácido zoledró-
nico, durante tres años. Aun así, no se han efectuado comparaciones
de uno con otro. También se ha mostrado que el tratamiento con
ácido zoledrónico de individuos que han tenido una fractura de cade-
ra (varones y mujeres), reduce fracturas subsiguientes y la mortalidad.
No se ha mostrado que el ibandronato disminuya el riesgo de fractu-
ras no vertebrales, excepto en el análisis post hoc de mujeres con
puntuaciones T de menos de –3. Los estudios de fracturas para todos
los bifosfonatos se efectuaron usando dosificación diaria, excepto por
el ácido zoledrónico, que se administró como una dosis por vía intra-
venosa anual de 5 mg. Con base en efectos equivalentes sobre la
BMD a la dosificación diaria, el alendronato y el risedronato están
aprobados para dosificación semanal, y el risedronato y el ibandrona-
to, para dosificación mensual. El ibandronato también está aprobado
para dosificación por vía intravenosa trimestral.
La absorción de bifosfonato por vía oral es muy baja, de menos de
1% de la dosis administrada. En consecuencia, los pacientes deben
tomar estas medicaciones antes que todo al levantarse por la mañana,
con el estómago vacío, con al menos 230 ml (8 onzas) de agua, per-
manecer erguidos para asegurar el paso de la píldora al estómago, y
no ingerir nada más durante 30 min para el alendronato y risedrona-
to, y 60 min para el ibandronato. Los efectos secundarios de los bi-
fosfonatos por vía oral son principalmente gastrointestinales altos,
más notablemente irritación esofágica si la píldora permanece en el
esófago, de ahí el requerimiento de administrarlo con suficiente agua
y permanecer erguido después de la dosificación. Ninguno de los bi-
fosfonatos se recomienda para uso en pacientes con deterioro renal
importante (depuración de creatinina <35 ml/minuto).
Puede administrarse de manera conveniente terapia por vía intra-
venosa para el ácido zoledrónico (5 mg en forma anual) e ibandrona-
to (3 mg trimestralmente).
Se ha reportado osteonecrosis de la mandíbula en pacientes que
toman bifosfonatos, y a últimas fechas se añadió en las etiquetas de
todos los bifosfonatos una advertencia respecto a este posible efecto
adverso. La mayor parte de los casos ha ocurrido después de trabajo
odontológico en pacientes con enfermedades malignas que están reci-
biendo bifosfonatos por vía intravenosa a intervalos más frecuentes y
dosis de fármaco mucho más altas que las administraciones
anuales
para pacientes con osteoporosis; sin embargo, se han reportado va-
rios casos en pacientes con osteoporosis. Las estimaciones de la in-
cidencia de esta complicación relacionada con el tratamiento con
bifosfonato en afecciones benignas varían mucho, pero parece ser de
alrededor de 1/50 000 años paciente. Las tasas son significativamen-
te más altas en personas con enfermedades malignas, como mieloma
múltiple o cáncer de mama. La osteonecrosis de la mandíbula es un
trastorno difícil de tratar, y otros procedimientos orales, entre ellos
la biopsia del sitio afectado, pueden empeorarlo. Los casos sospe-
chosos deben ser remitidos a un profesional dental experimentado.
Otros efectos secundarios relacionados con bifosfonatos son
dolor óseo y, para los fármacos por vía intravenosa, una reacción de
fase aguda relacionada de manera temporal con la dosificación, y
típicamente
limitada a la primera dosis.
G. Inhibición de Rank-L Se
ha mostrado que e
l
denosumab, un
anticuerpo monoclonal humano IgG2 contra RANK-L, reduce
68% las fracturas de columna vertebral, 40% las fracturas de cade-
ra, y 20% las fracturas no vertebrales en mujeres posmenopáusicas
con densidad ósea baja (puntuación T <–2.5 y >–4.0) entre los 60
y 90 años de edad. En el estudio esencial en el que se estableció esta
eficacia antifractura, se administraron 60 mg de denosumab por vía
subcutánea cada seis meses durante tres años. El denosumab ha sido
aprobado por la FDA para el tratamiento de pacientes con osteopo-
rosis grave que tienen riesgo alto de fractura; los eventos adversos
incluyen eccema y celulitis. Otro estudio clínico en varones con
cáncer de próstata que recibieron terapia de privación de andróge-
nos ha mostrado incrementos considerables de la densidad mineral
ósea y riesgo disminuido de fracturas vertebrales. En la actualidad,
la FDA no ha aprobado formalmente el uso de denosumab en estos
varones de alto riesgo.
08Gardner(227-284).indd 26808Gardner(227-284).indd 268 28/8/11 09:47:0028/8/11 09:47:00ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

289. CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica 269
Fármacos formadores de hueso
A. Hormona paratiroidea
Las fracturas, las deformidades del
esqueleto y el dolor de huesos son manifestaciones bien definidas de
la enfermedad ósea relacionada con hiperparatiroidismo primario
grave. Por tanto, puede parecer
contrario al sentido común
sugerir
que la administración de PTH a los individuos con BMD baja
puede no sólo mejorar la densidad mineral ósea, sino también dismi-
nuir el riesgo de fracturas; sin embargo, eso es lo que la experiencia
de los dos últimos decenios indica. El elemento decisivo que al pare-
cer determina si los efectos de la PTH son destructivos o terapéuticos
es si las concentraciones de PTH en sangre aumentan constantemen-
te o sólo de modo intermitente. En el hiperparatiroidismo grave, la
concentración de PTH se mantiene alta, y varía poco a lo largo del
día. En la mayor parte de los casos de hiperparatiroidismo leve que
se observan en la actualidad, las cifras de PTH son menores, y a veces
incluso están dentro del rango normal. En esos pacientes se observan
comúnmente mediciones de BMD en la columna lumbar normales
e incluso aumentadas. Se ha demostrado que la administración de
PTH como inyecciones intermitentes diarias aumenta la densidad
mineral ósea en animales y humanos. Ahora hay abundantes pruebas
que indican que la PTH en verdad es un agente osteotrópico, y va-
rios grupos han mostrado un incremento en la BMD vertebral de
pacientes con osteoporosis. En un estudio clínico grande realizado en
mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, la PTH recombinante
humana
PTH(1-34)(rhPTH[1-34]),
administrada en dosis diarias
subcutáneas durante alrededor de 21 meses, redujo más de 60% la
incidencia de fracturas vertebrales y 50% la de fracturas no vertebra-
les. En el transcurso de este estudio, otro estudio, de carcinogenici-
dad a largo plazo, mostró que las ratas que recibieron durante casi
toda su vida inyecciones diarias de
rhPTH(1-34)
tuvieron una inci-
dencia de osteosarcoma relacionada con la dosis. Se suspendieron de
inmediato los estudios clínicos con este fármaco, en espera de una
revisión exhaustiva de toda la información pertinente por un grupo
independiente de los biólogos del cáncer, que llegó a la conclusión
de que el dato de osteosarcoma en ratas no tenía probabilidades de
predecir una relación con osteosarcoma en humanos. En consecuen-
cia, se reanudaron los estudios en humanos con
rhPTH(1-34)
. La
rhPTH(1-34)
o teriparatida fue aprobada por la FDA para su uso
tanto en varones como en mujeres posmenopáusicas con osteoporo-
sis que tienen riesgo alto de fracturas, así como en la osteoporosis
inducida por glucocorticoides. El uso terapéutico está limitado a dos
años, y se recomienda para personas que han tenido una fractura
relacionada con osteoporosis, que tienen múltiples factores de riesgo
para fractura, o que no pueden utilizar otros tratamientos de osteo-
porosis. Los efectos secundarios son hipercalcemia, hipercalciuria y
dolor óseo. La teriparatida está contraindicada en pacientes con en-
fermedades que los colocan en mayor riesgo de osteosarcoma, como
la enfermedad de Paget ósea, aumentos inexplicables de la fosfatasa
alcalina, epífisis abiertas o pacientes que han recibido radioterapia
que comprende el esqueleto. Más de 430 000 pacientes han recibido
tratamiento con teriparatida, y ha habido dos casos reportados de
posible osteosarcoma; esto se aproxima al riesgo de fondo de osteo-
sarcoma en la población general. Luego del cese de la terapia con
PTH
, la pérdida de hueso se reanuda, y todo el hueso ganado se
puede perder al cabo de 1 a 2 años. Se recomienda con firmeza que
la terapia con PTH vaya seguida por un bifosfonato, lo que mantie-
ne el aumento de la
BMD
alcanzado con la administración de PTH.
Dada la potencia de los bifosfonatos como el alendronato y el ácido
zoledrónico, no se recomienda que los pacientes tratados con estos
agentes reciban terapia concomitante con teriparatida.
B. Andrógeno
La testosterona aumenta la masa ósea en varones
con hipogonadismo. Los andrógenos también mejoran la masa ósea
en mujeres osteoporóticas, pero el tratamiento suele quedar limita-
do por efectos secundarios virilizantes. El decanoato de nandrolo-
na, 50 mg por vía intramuscular cada tres semanas, y la progestina
androgénica acetato de noretisterona aumentaron la
BMD
en mu-
jeres con osteoporosis, sin efectos secundarios molestos. Los datos
sobre fractura todavía no permiten emitir una conclusión acerca de
la utilidad clínica de estos agentes.
Aspectos no farmacológicos
del manejo de la osteoporosis
Gran parte del manejo cotidiano de pacientes con osteoporosis invo-
lucra temas que no son específicos para el hueso; éstos incluyen tera-
pia contra la depresión según sea apropiado, control del dolor, man-
tenimiento del estado nutricional, ejercicio, prevención de caídas, y
ayudar al paciente a organizar las actividades de la vida diaria.
Se ha dedicado muy poca atención al papel del ejercicio para pa-
cientes con osteoporosis establecida. Pacientes y médicos a menudo se
muestran reacios a la participación en el ejercicio debido a la preocu-
pación respecto a lesiones adicionales; sin embargo, la evitación de la
actividad agrava la pérdida de hueso y coloca el esqueleto en peligro
aún mayor, mientras que la mejoría de la fuerza muscular, en particu-
lar la de los grupos extensores de la espalda, constituye un poderoso
medio para reducir el dolor y aumentar la capacidad funcional. Inclu-
so los individuos más débiles pueden implementar con éxito regíme-
nes de ejercicio con la ayuda de un fisioterapeuta especializado.
Se ha demostrado en estudios con asignación al azar que los re-
gímenes de ejercicio que incluyen un componente de ejercicio con
carga de peso, o de resistencia, o ambos, aumentan la
BMD
aproxi-
madamente 1% por año. Si el ejercicio se suspende, se pierden estas
ganancias en la
BMD
.
Puesto que casi todas las fracturas de cadera son el resultado inme-
diato de una caída, las estrategias dirigidas a la reducción de las caídas
son de crucial importancia. La debilidad muscular es un importante
factor predictivo de riesgo de caídas, y la disminución de la masa y
la fuerza musculares es una consecuencia del envejecimiento normal
del ser humano. El ejercicio de resistencia (es decir, levantamiento de
pesas) promueve la fuerza muscular, incluso en varones y mujeres
de edad muy avanzada, y la evidencia sugiere que el aumento de fuer-
za de las extremidades inferiores puede reducir el riesgo de caídas al
mejorar la estabilidad postural. Así, un programa de ejercicio de forta-
lecimiento de las piernas podría reducir el riesgo de caídas y la inciden-
cia de fractura de cadera, incluso si no se logran cambios en la BMD.
Varias otras medidas pueden disminuir el riesgo de fracturas en
pacientes osteoporóticos. El calzado adecuado y la instalación de
dispositivos de seguridad en el hogar pueden reducir al mínimo el
riesgo de caídas. Tales dispositivos incluyen pasamanos de seguridad
en el baño, y luces nocturnas; pasamanos e iluminación en escaleras,
y la eliminación de obstáculos en el suelo. Debe recomendarse el uso
de bastón u otros auxiliares para caminar a los pacientes que tienen
marcha inestable. Los médicos pueden necesitar superar la resisten-
cia del paciente, pero estos auxiliares pueden salvar la vida. Es nece-
sario maximizar la agudeza visual, y corregir la discapacidad visual
en la medida de lo posible. Los corsés y otras prendas de apoyo es-
tabilizan la postura y alivian la tensión sobre los músculos paraver-
08Gardner(227-284).indd 26908Gardner(227-284).indd 269 28/8/11 09:47:0028/8/11 09:47:00ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

290. 270 CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica
tebrales. Puede estar indicado el uso de aparatos ortopédicos metáli-
cos, pero son caros, mal aceptados por la mayoría de los pacientes,
y con frecuencia terminan por no usarlos. Se debe prestar atención a
otras enfermedades
comórbidas
que pueden influir sobre el riesgo de
fractura, como el dolor y la depresión, y los efectos de medicamentos
que puedan originar disminución del estado de alerta y de la capaci-
dad de respuesta al causar sedación o hipotensión ortostática.
OSTEOPOROSIS INDUCIDA
POR GLUCOCORTICOIDES
En los niños, la exposición crónica a glucocorticoides altera el cre-
cimiento del esqueleto. Los déficit de masa ósea durante la niñez
inducidos por glucocorticoides reflejan fracaso en la adquisición
normal del esqueleto, en ocasiones agravado por la pérdida de
hueso. En los adultos, el inicio de terapia con glucocorticoide con-
duce a la pérdida rápida de hueso, lo que da lugar a déficit signifi-
cativos de la BMD en el transcurso de incluso algunos meses, con
mayores repercusiones sobre el hueso trabecular que sobre el corti-
cal. La pérdida de hueso puede ser de gran magnitud; típicamente
se aproxima a 40% de reducción de la BMD inicial. Alrededor de
la mitad de los pacientes tratados con glucocorticoides a largo plazo
sufre una fractura. La fragilidad del esqueleto no es el único factor
de riesgo para fractura en los pacientes tratados con esteroides,
porque los glucocorticoides (y las enfermedades para las que se
prescriben) también se asocian con debilidad muscular que, a su
vez, crea inestabilidad y aumenta el riesgo de caídas.
La pérdida de hueso inducida por glucocorticoides por lo gene-
ral sigue a la administración sostenida de dosis sistémicas de más de
5 mg/día de prednisona o su equivalente. Los periodos de trata-
miento breves y poco frecuentes con glucocorticoides, como para
dermatitis por roble venenoso, no parecen tener consecuencias a
largo plazo sobre el esqueleto. Utilizados de acuerdo con las reco-
mendaciones del fabricante, casi todos los inhaladores de esteroides
disponibles en Estados Unidos parecen no tener consecuencias
sobre el esqueleto, porque la absorción sistémica de glucocorticoi-
des es mínima. Sin embargo, el uso excesivo de preparaciones están-
dar puede alcanzar concentraciones sistémicas, suficientes para su-
primir el eje hipotálamo-hipofisario y de manera predecible lleva a
pérdida de masa ósea. Los pacientes que reciben dosificaciones de
hidrocortisona de mantenimiento (p. ej., 20 mg/día) por insufi-
ciencia adrenocortical por lo general tienen un riesgo aumentado
para el esqueleto. Sin embargo, con base en mediciones exactas de
las tasas de producción de esteroides en humanos normales, ahora
se estima que las dosis de mantenimiento de hidrocortisona son
más bajas (esto es, 15 mg/día) que las que en forma tradicional se
han recomendado (alrededor de 30 mg/día). Los pacientes que si-
guen recibiendo tratamiento de acuerdo con recomendaciones más
antiguas pueden estar en riesgo de pérdida ósea excesiva.
Fisiopatología
Los glucocorticoides influyen sobre el mineral óseo por medio de
alteraciones de la función renal, intestinal y del esqueleto.
A. Pérdidas renales de calcio
En el transcurso de algunos días
después del inicio de la terapia, la inhibición directa de la resor-
ción de calcio en los túbulos renales lleva a hipercalciuria, que au-
menta por la ingestión excesiva de sodio en la dieta y se atenúa por
diuréticos tiazídicos.
B. Pérdidas intestinales de calcio
Los glucocorticoides, admi-
nistrados en dosis altas durante varias semanas, inhiben la absorción
intestinal de calcio, lo que disminuye el [Ca
2+
] ionizado plasmático.
Se cree que esto estimula la hipersecreción compensadora de PTH,
que restituye el [Ca
2+
] ionizado al aumentar la eficiencia de la resor-
ción renal de calcio y al activar el recambio óseo para aumentar el
aporte de calcio a la circulación desde el hueso. Empero, nunca se
ha mostrado de manera constante que las concentraciones plasmá-
ticas de PTH en realidad estén altas en pacientes tratados con este-
roides. La evidencia sugiere que la acción de la PTH en el hueso y
los riñones puede estar aumentada incluso si hay incrementos mí-
nimos o no los hay de PTH detectable. La PTH puede contribuir
a la fisiopatología de la pérdida de hueso en pacientes tratados con
glucocorticoide. No han sido demostrables efectos constantes de
los glucocorticoides sobre la producción, la depuración y las con-
centraciones circulantes de metabolitos de la vitamina D, de modo
que parece ser que las acciones intestinales de los glucocorticoides
son independientes del sistema de vitamina D.
C. Pérdidas esqueléticas
Los glucocorticoides afectan el esque-
leto mediante múltiples mecanismos. Hay evidencia de estimulación
directa de la resorción ósea por medio de expresión aumentada de
RANK-L y producción disminuida de OPG. Los glucocorticoides
también inhiben la maduración y la actividad osteoblásticas. Infor-
mación reciente indica que los glucocorticoides desvían la madura-
ción de células madre pluripotentes desde la línea osteoblástica hacia
otras líneas de células, en particular adipocitos. Los glucocorticoides
también promueven la apoptosis en osteoblastos y osteocitos. En
pacientes que reciben tratamiento crónico con glucocorticoides, la
formación de hueso está suprimida. La administración de glucocor-
ticoides en dosis altas también suprime la secreción de gonadotropi-
na y crea un estado hipogonadal tanto en varones como en mujeres.
De este modo, un componente de la pérdida de hueso en algunos
pacientes tratados con esteroides probablemente se relaciona con
pérdida de la función gonadal.
Prevención y tratamiento de osteoporosis
relacionada con glucocorticoide
A. Reducción de la dosis de esteroides
La prevención de la
pérdida de hueso persiste como el método que tiene más probabilida-
des de dar un resultado favorable. El aspecto más importante de una
estrategia preventiva es limitar la exposición a glucocorticoides, y
buscar tratamientos alternativos si es posible. Es necesario buscar
oportunidades para iniciar la reducción de la dosis o cambiar hacia
formas no sistémicas de administración de esteroides. Lamentable-
mente, el uso de esteroides en días alternos, que se sabe que protege
el crecimiento en niños tratados con esteroides, parece no ofrecer
protección del esqueleto para adultos. La posibilidad de que podría
crearse un glucocorticoide que preserve el esqueleto ha estado en
consideración durante muchos años, pero en la actualidad ningún
agente de ese tipo está disponible. En pacientes que requieren inmu-
nosupresores después de trasplante de órgano, el uso de ciclosporina
y tacrolimus ha permitido reducciones del uso de glucocorticoide. Sin
embargo, estos fármacos más nuevos también se han relacionado con
BMD más baja; no se ha establecido si la terapia a largo plazo tendrá
menos efectos negativos sobre el esqueleto que los glucocorticoides.
B. Calcio y vitamina D Proporcionar complementos de calcio y
de vitamina D a pacientes tratados con glucocorticoides normaliza el
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291. CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica 271
[Ca
2+
] ionizado plasmático, suprime la secreción de PTH, y reduce el
remodelado óseo, lo que disminuye el número de unidades de remo-
delado activas en un momento dado. Aun así, en tanto el paciente
sigue tomando un glucocorticoide, la supresión de la función de os-
teoblasto no se revierte. Los pacientes deben recibir 1 200 mg/día
de calcio complementario a condición de que ese complemento no dé
lugar a hipercalciuria. La dosificación de vitamina D debe dirigirse a
mantener valores en el blanco actual de 30 ng/ml o por arriba del
mismo. De cualquier modo, está justificada la vigilancia periódica de
pacientes tratados con glucocorticoides para medir la excreción urina-
ria de calcio, porque tienen riesgo más alto de presentar cálculos re-
nales como consecuencia de hipercalciuria.
C. Actividad física La inmovilización del esqueleto precipita la
pérdida de hueso, de modo que debe evitarse la inactividad en pacien-
tes tratados con esteroides. Algunas enfermedades, como la polimial-
gia reumática, muestran respuesta exuberante a la terapia con esteroi-
des, lo que brinda a los pacientes una recuperación rápida y completa
de la función. Estos pacientes pueden tener pocas dificultades para
mantener un programa vigoroso de actividades con carga de peso
durante el tratamiento. Los pacientes con otras afecciones o estados
pueden no recuperar la movilidad completa, y es posible que tengan
discapacidades funcionales residuales. Tiene particular importancia
que esos enfermos reciban fisioterapia u otro apoyo apropiado para
mantener la capacidad funcional y restituirla.
D. Hormonoterapia En algunas enfermedades reumatológicas (p.
ej., lupus eritematoso sistémico), tradicionalmente se han evitado
los estrógenos. Si no hay contraindicaciones para la administración de
estrógeno, la HT contrarrestará las consecuencias negativas de la su-
presión hipófisis-gonadal sobre el esqueleto. En todo paciente tratado
con glucocorticoide debe considerarse la evaluación del estado en
cuanto a hormonas gonadales, y utilizar terapia con estrógeno o tes-
tosterona cuando sea apropiado.
Terapia farmacológica de osteoporosis
relacionada con glucocorticoide
Se ha mostrado que el alendronato, el risedronato, el ácido zoledró-
nico y la teriparatida aumentan la BMD y disminuyen hasta 70% el
riesgo de fracturas vertebrales nuevas en pacientes que están recibien-
do terapia con glucocorticoide.
Dado que la pérdida de hueso relacionada con terapia con gluco-
corticoide tiene inicio muy rápido y ocurre en alrededor de 50% de
los pacientes tratados, es prudente evaluar la BMD antes del inicio
de la terapia, y considerar instituir un bifosfonato junto con los glu-
cocorticoides en pacientes cuya BMD ya está baja. Los pacientes con
BMD normal pueden vigilarse al repetir la medición de la BMD a un
intervalo más breve que el que típicamente se efectúa con la osteopo-
rosis, a saber, en seis a nueve meses. Si hay pérdida ósea importante
evidente, puede iniciarse un bifosfonato o teriparatida. Todos los en-
fermos deben recibir calcio y vitamina D apropiados, y es necesario
abordar otros factores de riesgo para fracturas.
OSTEOMALACIA Y RAQUITISMO
La osteomalacia y el raquitismo se originan por la mineralización
anormal de hueso y cartílago. La osteomalacia es un defecto óseo que
ocurre después de que las placas epifisarias se han cerrado (es decir, en
adultos). El raquitismo ocurre en el hueso en crecimiento (esto es,
en niños). La mineralización anormal en el hueso en crecimiento
afecta la transformación de cartílago en hueso en la zona de calcifica-
ción provisional. Como resultado, una enorme profusión de cartílago
en degeneración, no mineralizado, desorganizado, aparece en esta
región, lo que lleva a la ampliación de la placa epifisaria (que se
observa en radiografías como una zona radiolúcida ampliada) con
ampliación o acopamiento e irregularidad de las uniones epifisarias-
metafisarias. Este último problema da lugar a las tumefacciones arro-
sariadas obvias en clínica a lo largo de las uniones costocondrales,
conocidas como el rosario raquítico y la tumefacción en los extre-
mos de los huesos largos. El crecimiento se retrasa por el fracaso para
sintetizar hueso nuevo. Una vez que ha cesado el crecimiento óseo
(esto es, después del cierre de las placas epifisarias), la evidencia clíni-
ca para la mineralización defectuosa se hace más sutil, y pueden re-
querirse procedimientos diagnósticos especiales para esta detección.
Patogenia
La causa mejor conocida de la mineralización ósea anormal es la de-
ficiencia de vitamina D (véase antes). La vitamina D, por medio de
sus metabolitos biológicamente activos, asegura que las concentracio-
nes de calcio y fosfato en el medio extracelular sean adecuadas para
mineralización. La vitamina D también puede permitir que los osteo-
blastos produzcan una matriz ósea que puede mineralizarse y después
les permite mineralizar normalmente esa matriz. La deficiencia de
fosfato también puede causar mineralización defectuosa, como en
enfermedades en las cuales el fosfato se pierde en la orina o se absorbe
poco en el intestino. La deficiencia de fosfato puede actuar de mane-
ra independiente o en forma conjunta con otras anormalidades pre-
disponentes, porque casi todos los trastornos hipofosfatémicos rela-
cionados con osteomalacia o raquitismo también afectan el sistema
endocrino de la vitamina D. Se ha mostrado que la deficiencia de
calcio en la dieta lleva a raquitismo en niños en ausencia de deficien-
cia de vitamina D, y puede contribuir a la osteomalacia de adultos
ancianos que también son susceptibles a deficiencia de vitamina D.
La osteomalacia o el raquitismo puede aparecer a pesar de ci-
fras adecuadas de calcio, fosfato y vitamina D si la matriz ósea no
puede pasar por mineralización normal como resultado de deficien-
cias de enzima, como la fosfatasa alcalina disminuida en pacientes con
hipofosfatasia, o en presencia de inhibidores de la mineralización,
como aluminio, fluoruro o etidronato. En el cuadro 8-14 se listan
enfermedades relacionadas con osteomalacia o raquitismo de acuerdo
con su mecanismo probable. Varias enfermedades aparecen bajo va-
rios encabezados, lo que indica que contribuyen a la enfermedad ósea
mediante diversos mecanismos.
Diagnóstico
La exposición que sigue se refiere principalmente a la deficiencia de
vitamina D. En niños, la presentación de raquitismo por lo general es
obvia por una combinación de evidencia clínica y radiográfica. El
desafío diagnóstico es determinar la causa. En adultos, la evidencia
clínica, radiográfica y bioquímica de osteomalacia a menudo es sutil.
En situaciones en las cuales debe sospecharse osteomalacia, como la
malnutrición o malabsorción, la BMD es notoriamente baja, y el
médico debe decidir si va a obtener una biopsia ósea para examen
histomorfométrico. Esta decisión se fundamenta en la disponibilidad
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292. 272 CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica
de recursos para obtener el espécimen de biopsia y examinarlo, el
índice de sospecha acoplado con la falta de certidumbre por otros
procedimientos diagnósticos, y el grado al cual la información adicio-
nal alterará el método terapéutico. En muchos casos, un estudio tera-
péutico de complementos de vitamina D basta para establecer el
diagnóstico sin la necesidad de biopsia ósea.
Datos clínicos
A. Síntomas y signos La presentación clínica del raquitismo de-
pende de la edad del paciente y, hasta cierto grado, de la causa del
síndrome. El lactante o niño de corta edad afectado puede ser apático,
lánguido, débil, hipotónico y mostrar crecimiento inadecuado. Tal
vez se observe una cabeza blanda, un poco deforme, con suturas am-
pliadas y abombamiento frontal. La erupción de los dientes puede
estar retrasada, y los dientes que aparecen pueden mostrar hoyuelos
y estar poco mineralizados. El agrandamiento y acopamiento de las
uniones costocondrales producen el rosario raquítico en el tórax. El
diafragma tira de las costillas inferiores ablandadas, lo cual puede
producir una indentación en el punto de inserción del diafragma
(surco de Harrison). La hipotonía muscular puede dar por resulta-
do abultamiento pronunciado del abdomen y una marcha de pato o
miopática. Las extremidades pueden arquearse, y las articulaciones se
pueden hinchar debido a expansión en los extremos de los huesos
largos (incluso las falanges y los metacarpianos) (figura 8-28). En
pacientes con raquitismo florido pueden ocurrir fracturas patológicas.
Después de que se han cerrado las epífisis, los signos clínicos de ra-
quitismo u osteomalacia son sutiles y no puede confiarse en ellos para
hacer el diagnóstico. Los pacientes con osteomalacia grave se quejan
de dolor óseo y debilidad de músculos proximales. Puede reportarse
dificultad para subir escaleras o para levantarse de sillas, y deben bus-
carse estos datos. Estos individuos pueden tener un antecedente de
fracturas, y recibir el diagnóstico de osteoporosis.
B. Datos de laboratorio
1.
Análisis bioquímicos. La deficiencia de vitamina D origina
decremento de la absorción intestinal de calcio y fosfato. En forma
conjunta con el hiperparatiroidismo secundario resultante, la defi-
ciencia de vitamina D lleva a incremento de la resorción ósea, de la
excreción urinaria de fosfato, y de la resorción de calcio en los túbu-
los renales. El resultado neto tiende a ser calcio sérico normal bajo,
fosfato sérico bajo, fosfatasa alcalina sérica alta, PTH aumentada,
calcio urinario disminuido, y fosfato urinario aumentado. Una
concentración baja de 25(OH)D, en combinación con estas otras
alteraciones bioquímicas, fortalece el diagnóstico de deficiencia de
vitamina D. La concentración de 1,25(OH)
2
D puede ser normal,
lo que hace a esta cuantificación menos útil para el diagnóstico
de osteomalacia. Las concentraciones tanto de 25(OH)D como de
1,25(OH)
2
D pueden estar reducidas en pacientes con enfermedad
FIGURA 8–28
El aspecto clínico de un niño de corta edad con ra-
quitismo. Las anormalidades más notorias son arqueo de las piernas y
abdomen protuberante. También puede apreciarse la expansión de los
extremos de los huesos largos. (Fotografía cortesía de la Dra. Sara
Arnaud.)
CUADRO 8–14
Causas de osteomalacia.
Trastornos del sistema endocrino de la vitamina D
Biodisponibilidad disminuida
Exposición insuficiente a la luz solar
Deficiencia de vitamina D nutricional
Síndrome nefrótico (pérdida urinaria)
Malabsorción (pérdida fecal)
Gastrectomía Billroth tipo II
Esprue
Enteritis regional
Derivación yeyunoileal
Insuficiencia pancreática
Trastornos colestásicos
Colestiramina
Metabolismo anormal
Enfermedad del hígado
Insuficiencia renal crónica
Raquitismo dependiente de vitamina D tipo I
Osteomalacia hipofosfatémica tumoral
Hipofosfatemia ligada a X
Acidosis crónica
Anticonvulsivos
Respuesta anormal de tejido blanco
Raquitismo dependiente de vitamina D tipo II
Trastornos gastrointestinales
Trastornos de la homeostasis del fosfato
Absorción intestinal disminuida
Malnutrición
Malabsorción
Antiácidos que contienen hidróxido de aluminio
Pérdida renal aumentada
Raquitismo hipofosfatémico ligado a X
Osteomalacia hipofosfatémica tumoral
Síndrome de De Toni-Debré-Fanconi
Deficiencia de calcio
Trastornos primarios de la matriz ósea
Hipofosfatasia
Fibrogénesis imperfecta ósea
Osteomalacia axial
Inhibidores de la mineralización
Aluminio
Insuficiencia renal crónica
Nutrición parenteral total
Etidronato
Fluoruro
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293. CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica 273
hepática o síndrome nefrótico porque las proteínas de unión para
los metabolitos de la vitamina D están bajas como consecuencia de
producción disminuida (enfermedad del hígado) o pérdidas rena-
les aumentadas (síndrome nefrótico; véase más adelante). Estos
individuos pueden tener concentraciones libres normales de estos
metabolitos y, así, no tienen deficiencia de vitamina D. Deben
considerarse otros factores, como la edad y la dieta. Por ejemplo, los
valores de fosfato sérico normalmente son más bajos en adultos que
en niños. El interrogatorio en cuanto a la dieta es importante por-
que la excreción urinaria de fosfato y, en menor grado, de calcio,
refleja el contenido de fosfato y calcio en la dieta. Puesto que la
excreción de fosfato depende de la carga filtrada (el producto de
la tasa de filtración glomerular y la concentración plasmática de fos-
fato), las cifras urinarias de fosfato pueden estar reducidas a pesar de
la presencia de hiperparatiroidismo, cuando la concentración sérica
de fosfato es en particular baja. Las expresiones de la depuración
renal de fosfato que toman en cuenta estas variables (p. ej., umbral
de fosfato renal, o T
m
P/GFR) son un mejor indicador del manejo
renal de fosfato que la excreción total de fosfato. El T
m
P/GFR puede
calcularse a partir de un nomograma usando mediciones de una
concentración sérica y urinaria de fosfato en ayuno.


2.
Examen histológico. La biopsia de hueso transcortical es el medio
definitivo de hacer el diagnóstico de osteomalacia. La biopsia por
lo general se obtiene de una costilla o de la cresta iliaca. Para eva-
luar el contenido de osteoide y la tasa de aposición mineral, el es-
pécimen de biopsia de hueso se procesa sin descalcificación; esto
requiere equipo especial. En la osteomalacia, el hueso se minerali-
za poco y lentamente, lo que da lugar a costuras de osteoi de am-
plias (>12 μm) y cobertura de una fracción grande del hueso por
osteoide no mineralizado. Los estados de recambio óseo alto (for-
mación y resorción de hueso aumentadas), como el hiperparatiroi-
dismo, también pueden causar costuras de osteoide amplias y su-
perficie de osteoide aumentada, lo que produce una semejanza
superficial con osteomalacia. Por ende, la tasa de recambio óseo
debe determinarse al marcar hueso con tetraciclina, que propor-
ciona un marcador fluorescente del frente de calcificación. Cuando
se administran dos dosis de tetraciclina en diferentes momentos, la
distancia entre las dos marcas dividida por el intervalo de tiempo
entre las dos dosis es igual a la tasa de aposición mineral. La tasa
de aposición normal es de aproximadamente 0.74 μm/día. El
tiempo de retraso de mineralización —el tiempo requerido para
que el osteoide recién formado se mineralice— puede calcularse al
dividir la anchura de la costura de osteoide entre la tasa de aposi-
ción corregida por la extensión lineal de mineralización del frente
de calcificación (una medida de la super ficie ósea que está pasando
por mineralización activa según se mide por la incorporación de
tetraciclina). El tiempo de retraso de mineralización normalmente
es de alrededor de 20 a 25 días. La tasa de formación de hueso se
calcula como el producto de la tasa de aposición por la extensión
lineal de mineralización del frente de calcificación. La tasa de
aposición deprimida, el tiempo de retraso de mineralización au-
mentado, y la tasa de formación de hueso reducida distinguen con
claridad entre osteomalacia y estados de recambio alto como el
hiperparatiroidismo. Los estados de recambio bajo, como pueden
observarse en diversas formas de osteoporosis, también tienen tasas
de aposición y de formación de hueso bajas, pero estos estados
pueden distinguirse de la osteomalacia por superficie y volumen
de osteoide normales o reducidos.
C. Estudios de imágenes Las características radiográficas del ra-
quitismo pueden ser bastante notorias, especialmente en niños de
corta edad. En el hueso en crecimiento, las epífisis radiotransparentes
son amplias y están expandidas, con uniones epifisarias-metafisarias
irregulares. Los huesos largos pueden estar arqueados. La corteza de
los huesos largos a menudo está poco definida. En ocasiones se ob-
serva evidencia de hiperparatiroidismo secundario —resorción subpe-
rióstica en las falanges y los metacarpianos, y erosión de los extremos
distales de las clavículas—. Las seudofracturas (también conoci-
das como zonas de Looser o fracturas de Milkman) son un dato poco
común pero casi patognomónico de raquitismo y osteomalacia (figu-
ra 8-29). Estas líneas radiotransparentes se encuentran más a menudo
a lo largo del lado cóncavo del cuello femoral, los ramos púbicos, las
costillas, clavículas, y caras laterales de las escápulas. Las seudofractu-
ras pueden producirse por microfracturas no consolidadas en zonas
de tensión, o en el punto de entrada de vasos sanguíneos hacia hueso;
pueden progresar hacia fracturas completas que pasan inadvertidas y,
así, llevan a deformidades y minusvalidez considerables. La BMD no
es un indicador fiable de osteomalacia, porque la BMD puede estar
disminuida en pacientes con deficiencia de vitamina D o aumentada
en pacientes con insuficiencia renal crónica. En adultos con función
renal normal, la evidencia radiográfica de un defecto de mineraliza-
ción a menudo es sutil y no se distingue fácilmente de la osteoporosis,
con la cual a menudo coexiste.
Tratamiento
El tratamiento de la deficiencia de vitamina D se cubre bajo ese en-
cabezado. El tratamiento de otras enfermedades que causan raquitis-
mo u osteomalacia se encuentra bajo los encabezados de la enferme-
dad específica.
SÍNDROME NEFRÓTICO
El síndrome nefrótico puede llevar a osteomalacia debido a pérdidas
de metabolitos de la vitamina D en la orina. Los metabolitos de la
vitamina D están estrechamente unidos a la DBP, una α-globulina, y
menos estrechamente unidos a la albúmina, como se describió. Los
pacientes con el síndrome nefrótico pueden perder grandes cantida-
FIGURA 8–29
Radiografía de la pelvis de una anciana con osteo-
malacia. Nótese el arqueo notorio de ambos cuellos femorales, con seu-
dofracturas de la cara medial de estos últimos y la cara superior del
ramo púbico izquierdo (flechas). (Fotografías cortesía del Dr. Harry
Genant.)
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294. 274 CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica
des de DBP y albúmina en la orina y, así, agotar sus reservas de vita-
mina D. Estos pacientes pueden tener concentraciones muy bajas de
metabolitos de la vitamina D en el suero, aunque las concentraciones
libres están menos afectadas. De este modo, la medición de la
25(OH)D o de la 1,25(OH)
2
D puede ser desorientadora respecto a
la gravedad de la deficiencia de vitamina D. Aunque la enfermedad
ósea se ha reconocido como una complicación del síndrome nefróti-
co, se desconoce la prevalencia de osteomalacia en esta población.
Cuando se sospecha deficiencia de vitamina D, está indicado trata-
miento con dicha vitamina, en tanto se tenga en mente que las con-
centraciones totales normales de 25(OH)D y 1,25(OH)
2
D no son el
objetivo. Las cifras sanguíneas de calcio, fosfato y PTH son una guía
más fiable para el tratamiento.
OSTEODISTROFIA HEPÁTICA
La osteodistrofia hepática es la enfermedad ósea relacionada con en-
fermedad del hígado. En Estados Unidos, los pacientes con hepato-
patía grave por lo general tienen osteoporosis, no osteomalacia. En
Gran Bretaña, donde la deficiencia de vitamina D es más común,
se encuentran tanto osteomalacia como osteoporosis en pacientes con
enfermedad del hígado. Aunque el hígado es el sitio del primer
paso en la bioactivación de la vitamina D —la conversión de vitami-
na D en 25(OH)D—, este proceso no está estrechamente controlado,
y no es limitante sino hasta que la enfermedad del hígado es grave.
Ni la enfermedad del hígado colestática ni la parenquimatosa tienen
mucho efecto sobre la producción de 25(OH)D hasta las etapas tar-
días de la insuficiencia hepática. Las cifras bajas de 25(OH)D y
1,25(OH)
2
D relacionadas con enfermedad del hígado por lo general
pueden atribuirse a la producción reducida de DBP y albúmina, nu-
trición inadecuada, o malabsorción, más que una deficiencia de la
vitamina D 25-hidroxilasa. Al igual que en pacientes con síndrome
nefrótico, las concentraciones totales bajas de metabolitos de la vita-
mina D pueden ser desorientadoras, puesto que reflejan una reduc-
ción de la DBP y la albúmina más que una disminución de las con-
centraciones libres de estos metabolitos.
OSTEOMALACIA INDUCIDA
POR FÁRMACOS
La fenitoína y el fenobarbital son anticonvulsivos que inducen enzi-
mas metabolizadoras de fármacos en el hígado que alteran el metabo-
lismo hepático de la vitamina D y sus metabolitos. Esta acción no se
limita a anticonvulsivos; se ha reportado que el fármaco antitubercu-
loso rifampicina hace lo mismo. Este efecto puede explicar la concen-
tración circulante más baja de 25(OH)D que se encuentra en pacien-
tes tratados con esos fármacos. Las cifras de 1,25(OH)
2
D están
menos afectadas. La terapia anticonvulsiva o antituberculosa crónica
no parece llevar a enfermedad ósea importante en clínica excepto en
sujetos con otros factores predisponentes, como exposición inadecua-
da a la luz solar (pacientes institucionalizados) y nutrición impropia.
Los niños quizá sean más vulnerables que los adultos. En estudios en
animales, se ha notado que la fenitoína ejerce un efecto inhibidor
directo sobre la mineralización ósea, pero la importancia de esta ob-
servación para el uso de este fármaco en seres humanos es incierta. El
decremento de la concentración de 25(OH)D en pacientes que están
tomando estos fármacos puede revertirse fácilmente con administra-
ción de vitamina D complementaria.
TRASTORNOS HIPOFOSFATÉMICOS
La hipofosfatemia crónica puede llevar a raquitismo u osteomalacia
independientemente de otras anormalidades predisponentes. Sin
embargo, las principales enfermedades en las cuales la hipofosfatemia
se relaciona con osteomalacia o raquitismo también incluyen otras
anormalidades que pueden interferir con la mineralización ósea. La
disminución crónica de fosfato se origina por deficiencia en la dieta
(como en los vegetarianos estrictos), absorción intestinal disminuida,
o aumento de la depuración renal (pérdida renal). La hipofosfatemia
aguda puede producirse por movimiento de fosfato hacia las células
(p. ej., después de administración de insulina y glucosa), pero este
estado es transitorio y no da lugar a enfermedad ósea.
En circunstancias normales, 70 a 90% del fosfato de la dieta se
absorbe en el yeyuno. Este proceso no está estrechamente regulado,
aunque la 1,25(OH)
2
D estimula la absorción de fosfato, un factor
que necesita considerarse cuando se está usando calcitriol para tratar
otras enfermedades. La carne y los productos lácteos son las principa-
les fuentes de fosfato en la dieta. Se desconoce la incidencia de osteo-
malacia en vegetarianos que evitan toda la carne y los productos lác-
teos, pero se ha reportado su aparición. La enfermedad intrínseca del
intestino delgado, y la intervención quirúrgica de este último, inter-
fieren con la absorción de fosfato y, si se asocian con diarrea y estea-
torrea, pueden dar por resultado disminución de fosfato. Varios an-
tiácidos (p. ej., Mylanta, Maalox, Basaljel y Amphojel) contienen
hidróxido de aluminio, que se une al fosfato y evita su absorción. Los
pacientes que ingieren grandes cantidades de estos antiácidos pueden
presentar disminución de fosfato. Cuando ocurre esto en presencia de
insuficiencia renal, las reducciones del fosfato sérico más la intoxica-
ción por aluminio en estos individuos, que también tienen pro-
ducción reducida de 1,25(OH)
2
D, pueden producir osteomalacia
profunda. Del fosfato filtrado por el glomérulo, 85 a 90% se resorbe,
principalmente en el túbulo proximal; ese proceso está regulado por
la PTH, que reduce la resorción de fosfato en los túbulos renales.
Probablemente también está regulado por diversos metabolitos de la
vitamina D que parecen aumentar la resorción de fosfato en los túbu-
los renales, y de manera importante por el FGF23, que bloquea la
inserción de cotransportadores de fosfato de sodio hacia, y aumenta
su internalización desde, la membrana luminal de las células de los
túbulos proximales renales. Muchas enfermedades que afectan el
manejo renal de fosfato se relacionan con osteomalacia —en especial
las vinculadas con anormalidades del metabolismo de la vitamina D
y de la producción, o de la depuración, o de ambas, de FGF23 (véase
más adelante y el capítulo 21)—.
El tratamiento de la deficiencia de fosfato por lo general se ajusta
a la corrección del problema primario. Las preparaciones de fosfato
por vía oral (y las cantidades necesarias para proporcionar 1 g de
fósforo elemental) comprenden Fleet Phospho-soda (6.12 ml) y
Neutra-Phos (300 ml). Tales preparaciones por lo general se adminis-
tran en cantidades que proporcionan 1 a 3 g de fósforo al día en dosis
divididas, aunque la diarrea puede limitar la dosis. Se requiere aten-
ción cuidadosa a las concentraciones séricas tanto de calcio como de
fosfato para evitar hipocalcemia, calcificación ectópica o hiperparati-
roidismo secundario.
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295. CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica 275
Hipofosfatemia ligada a X
y autosómica dominante
La hipofosfatemia ligada a X (XLH), antes llamada raquitismo resis-
tente a la vitamina D, se caracteriza por pérdida renal de fosfato, hi-
pofosfatemia, y decremento de la producción de 1,25(OH)
2
D respec-
to al grado de hipofosfatemia. La presentación clínica es variable,
pero los niños a menudo se presentan con raquitismo florido; este
trastorno dominante ligado a X por lo general afecta más gravemente
a varones que a mujeres. Un síndrome similar pero distinto desde el
punto de vista genético, el raquitismo hipofosfatémico autosómico
dominante (ADHR), es menos común, afecta a mujeres al mismo
grado que a varones, y puede presentarse en etapas más avanzadas de
la vida (segundo a cuarto decenios). Estudios en animales han indica-
do que la causa de pérdida renal de fosfato en la XLH es humoral más
que un defecto estructural en el transporte de fosfato en sí. Evidencia
reciente sugiere con firmeza que este factor humoral es FGF23, aun-
que se han propuesto otros candidatos. El FGF23 circulante parece
ser la causa tanto de la reducción de la resorción de fosfato en el tú-
bulo proximal renal como de la respuesta aminorada del túbulo
proximal a la hipofosfatemia que está surgiendo respecto a la produc-
ción de 1,25(OH)
2
D. Se ha identificado el gen del cual depende la
XLH, y se llama PHEX. Comparte homología estructural con diver-
sos genes endopeptidasa, y está situado en el cromosoma X. Como lo
indica este nombre ambiguo, no está claro el papel del gen PHEX en
el transporte renal de fosfato. La hipótesis prevaleciente es que PHEX
lleva de manera indirecta a la división y desactivación subsiguiente de
FGF23, lo que alivia la inhibición de la resorción de fosfato y la pro-
ducción de 1,25(OH)
2
D.
El ADHR se debe a una mutación en FGF23 que lo hace resisten-
te a división. Evidencia reciente sugiere que los defectos en la XLH y
en el ADHR pueden no estar restringidos al túbulo renal proximal,
sino que también pueden afectar la función del osteoblasto, una célu-
la en la cual se expresa PHEX. Con la clonación reciente de PHEX y
FGF23, el entendimiento de estas enfermedades debe aumentar con
rapidez.
El tratamiento de la XLH y del ADHR por lo general requiere una
combinación de fosfato (1 a 4 g/día en dosis divididas) con calcitriol
(1 a 3 μg/día) según se tolere. La vitamina D es menos eficaz que el
calcitriol, y no debe usarse para esta enfermedad. La terapia apropiada
cura las lesiones raquíticas y aumenta la velocidad de crecimiento. No
obstante, una complicación frecuente de estas enfermedades es la
aparición de hiperparatiroidismo, que puede hacerse autónomo y re-
querir paratiroidectomía. No está claro si el hiperparatiroidismo es
una complicación de la terapia, o intrínseco al proceso morboso en sí.
El tratamiento con fosfato y calcitriol también puede llevar a calcifi-
cación ectópica, incluso nefrocalcinosis. Así, estos pacientes necesitan
vigilancia estrecha.
Osteomalacia inducida por tumor
La asociación de osteomalacia e hipofosfatemia con tumores, princi-
palmente de origen mesenquimatoso, se ha reconocido durante
medio siglo (capítulo 21). Hasta hace poco, la causa de este síndro-
me ha permanecido oscura. La extirpación de los tumores, que a
menudo son pequeños y difíciles de encontrar, cura la enfermedad.
Aunque casi todos los tumores implicados son mesenquimatosos,
incluso fibromas y osteoblastomas, otros tumores, entre ellos carci-
nomas mamario, prostático y pulmonar; mieloma múltiple, y leuce-
mia linfocítica crónica, se han relacionado con este síndrome. El
paciente por lo general se presenta con dolor óseo, debilidad muscu-
lar y osteomalacia. Los síntomas pueden ocurrir durante años antes
de que se haga el diagnóstico. La pérdida renal de fosfato, la hipofos-
fatemia y las cifras séricas normales de calcio y de 25(OH)D, pero
inapropiadamente bajas de 1,25(OH)
2
D, caracterizan a la enferme-
dad. De este modo, semeja a la XLH o al ADHR. Los extractos de
tumor contienen moléculas que inhiben el transporte renal de fosfa-
to y la producción de 1,25(OH)
2
D, lo que sugiere que está involu-
crada una sustancia reguladora de fosfato o fosfatonina. Así, desper-
tó gran interés observar que muchos de estos tumores producen en
exceso FGF23, y que la producción de este último por el tumor
puede explicar las anormalidades metabólicas relacionadas con el
síndrome hipofosfatémico (figura 8-10). También han quedado im-
plicados otros productos tumorales, como MEPE (fosfoglucoproteí-
na de la matriz extracelular) y sFRP4 (proteína secretada relacionada
con frizzled 4). El mejor tratamiento es la extirpación del tumor,
pero esto no siempre es posible. El fosfato y el calcitriol han sido las
piedras angulares del tratamiento, pero con éxito limitado. Es nece-
sario dosificar a los pacientes hasta la tolerancia como en la XLH y
el ADHR.
Displasia fibrosa
La displasia fibrosa se produce por mutaciones activadoras en el gen
GNAS, que codifica para G
s
alfa. La displasia fibrosa del hueso es un
componente del síndrome de McCune-Albright. Las lesiones óseas en
este trastorno producen en exceso FGF23, que al igual que la osteo-
malacia inducida por tumor antes descrita, lleva a hipofosfatemia,
osteomalacia y 1,25(OH)
2
D inapropiadamente normal. Estas lesio-
nes pueden ser monoostóticas o poliostóticas; la extensión del hueso
afectado se correlaciona con el grado de hipersecreción de FGF23 y,
de ahí, con la hipofosfatemia observada.
Síndrome de De Toni-Debré-Fanconi
y raquitismo hipofosfatémico
hereditario con hipercalciuria
El síndrome de De Toni-Debré-Fanconi incluye un grupo heterogé-
neo de trastornos que afectan el túbulo proximal y llevan a fosfaturia
e hipofosfatemia, aminoaciduria, glucosuria, bicarbonaturia y acido-
sis tubular renal proximal. El diagnóstico no exige la presencia de
todas las características. El daño del túbulo proximal renal consecuti-
vo a factores genéticos o ambientales es la causa subyacente. Este
síndrome puede dividirse en dos tipos dependiendo de si el metabo-
lismo de la vitamina D también es anormal. En el tipo I, más común,
la producción de 1,25(OH)
2
D está reducida en comparación con el
grado de hipofosfatemia. En el tipo II, la producción de 1,25(OH)
2
D
está apropiadamente alta en respuesta a la hipofosfatemia, y esto lleva
a hipercalciuria. No está clara la razón por la cual la producción de
1,25(OH)
2
D está reducida en el tipo I, a pesar de la hipofosfatemia,
pero puede sugerir daño de las mitocondrias donde se localiza la
1-hidroxilasa.
El síndrome de Fanconi tipo II comparte las características princi-
pales del raquitismo hipofosfatémico hereditario con hipercalciuria
(HHRH). Este raro trastorno se produce debido a mutaciones en
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296. 276 CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica
SLC34A3, el gen que codifica para el cotransportador de fosfato de
sodio tipo IIc (NaPiIIc), lo que lleva a pérdida de la función de este
transportador. Las mutaciones en NaPiIIa, el otro cotransportador
importante de fosfato de sodio renal, produce un cuadro similar. La
diferencia clave entre HHRH y ADHR o XLH es que el FGF23 no
está alto, de modo que la actividad de 1-hidroxilasa no está suprimi-
da. De este modo, la hipofosfatemia lleva a incremento de la produc-
ción de 1,25(OH)
2
D, absorción intestinal de calcio aumentada, e
hipercalciuria. La presentación clínica del HHRH es heterogénea,
pero en individuos gravemente afectados empieza durante la niñez
con dolor óseo y deformidades del esqueleto. El síndrome se caracte-
riza por pérdida renal de fosfato e hipofosfatemia, hipercalciuria y
calcio sérico normal, y concentración alta de 1,25(OH)
2
D. La osteo-
malacia relacionada con estos síndromes de pérdida renal de fosfato
probablemente depende de la hipofosfatemia, con contribuciones de
la acidosis y de las cifras de 1,25(OH)
2
D disminuidas en el síndrome
tipo I.
El tratamiento ideal es la corrección del defecto subyacente, que
puede o no identificarse, o ser reversible, o ambas cosas. Por lo demás,
el tratamiento comprende complementos de fosfato en todos los pa-
cientes, corrección de la acidosis, y reemplazo de 1,25(OH)
2
D en el
síndrome tipo I, pero no en el HHRH porque esto agravará la hiper-
calciuria.
DEFICIENCIA DE CALCIO
La deficiencia de calcio puede contribuir al defecto de mineralización
que complica a la enfermedad gastrointestinal y a los trastornos del
túbulo proximal, pero se encuentra menos bien establecida como una
causa de osteomalacia que la deficiencia de vitamina D o de fosfato.
En estudios cuidadosamente realizados de niños que ingirieron una
dieta muy baja en calcio en África, hubo evidencia clínica, bioquími-
ca e histológica de osteomalacia. Las concentraciones séricas de fosfa-
to, 25(OH)D y 1,25(OH)
2
D fueron normales; la concentración séri-
ca de fosfatasa alcalina estuvo alta, y las cifras séricas y urinarias de
calcio estuvieron bajas. Dado que la absorción intestinal de calcio
disminuye con la edad, los requerimientos diarios de calcio aumentan
desde aproximadamente 800
mg
en adultos jóvenes hasta 1 400
mg

en ancianos. La deficiencia de calcio puede sobrevenir no sólo por
ingestión inadecuada en la dieta, sino también por pérdidas fecales y
urinarias excesivas. Excepto en casos en los cuales un escape renal de
calcio desempeña un papel importante en la causa de la deficiencia
de calcio (ciertas formas de hipercalciuria idiopática o después de te-
rapia con glucocorticoide para enfermedades inflamatorias), la excre-
ción urinaria de calcio proporciona un medio útil para determinar la
magnitud apropiada de reemplazo de calcio por vía oral. Debido a su
costo bajo y porcentaje alto de calcio elemental, el carbonato de calcio
es el mejor tratamiento.
TRASTORNOS PRIMARIOS
DE LA MATRIZ ÓSEA
Varias enfermedades llevan a anormalidades de la mineralización ósea
debido a defectos en la matriz o en el osteoblasto que produce esa
matriz. Con la excepción de la osteogénesis imperfecta, éstas tienden
a ser raras. A continuación se listan ejemplos.
OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA
La osteogénesis imperfecta es un trastorno hereditario del tejido con-
juntivo debido a una anormalidad cualitativa o cuantitativa del colá-
geno tipo I, el colágeno más abundante en el hueso. La enfermedad
típicamente se transmite de un modo autosómico dominante, aunque
también se ha descrito herencia autosómica recesiva. La expresión
clínica es muy variable, dependiendo de la ubicación y del tipo de
mutación observada. Si bien la deformidad y la fractura del esqueleto
son los datos característicos de esta enfermedad, a menudo hay afec-
ción de otros tejidos, entre ellos los dientes, la piel, los ligamentos y
las escleróticas. Los estudios bioquímicos sistemáticos del metabolis-
mo óseo y mineral por lo general resultan normales; con todo, a
menudo se encuentran fosfatasa alcalina sérica alta y aumento de la
excreción de marcadores bioquímicos de recambio óseo y calcio. El
estudio histológico del hueso muestra abundante matriz desorganiza-
da, poco mineralizada, pero con una tasa alta de recambio óseo según
se refleja por incremento del marcado con tetraciclinas.
El tratamiento es de sostén e incluye intervención ortopédica, de
rehabilitación y dental según sea apropiado. A últimas fechas se ha
mostrado que los bifosfonatos son útiles en niños para prevenir frac-
turas y reducir dolor óseo y morbilidad esquelética.
Hipofosfatasia
La hipofosfatasia, que se transmite en un patrón autosómico recesivo
o dominante, tiene considerable variabilidad de expresión clínica:
desde una forma grave de raquitismo en niños hasta una predisposi-
ción a fracturas en adultos. Los datos bioquímicos característicos son
concentraciones séricas y tisulares bajas de fosfatasa alcalina (hígado-
hueso-riñón pero no intestino-placenta) y cifras urinarias aumentadas
de fosfoetanolamina. Las concentraciones séricas de calcio y fosfato
pueden ser altas, y muchos pacientes tienen hipercalciuria. Las cifras
de PTH y de metabolitos de la vitamina D por lo general son norma-
les. En algunas familias se ha identificado una mutación en el gen
fosfatasa alcalina. El examen radiográfico muestra osteopenia, con la
aparición frecuente de fracturas por estrés y condrocalcinosis. Los
especímenes de biopsia ósea muestran osteomalacia. No está claro por
qué estos pacientes presentan osteomalacia o raquitismo. La fosfatasa
alcalina esquelética divide el pirofosfato, un inhibidor de la minerali-
zación ósea. Así, los pacientes con deficiencia de fosfatasa alcalina
pueden ser incapaces de hidrolizar este inhibidor y, así, presentan un
defecto de la mineralización.
No hay terapia médica establecida. El uso de vitamina D o sus
metabolitos puede aumentar más el calcio y fosfato sérico ya altos, y
no deben usarse.
Fibrogénesis imperfecta ósea
La fibrogénesis imperfecta ósea es un trastorno doloroso raro que
afecta a sujetos de mediana edad y de una manera que parece ser es-
porádica. Hay aumento de la actividad de fosfatasa alcalina sérica. Los
huesos tienen un aspecto radiográfico moteado, amorfo y denso, y
una disposición desorganizada de colágeno con birrefringencia dismi-
nuida en el estudio histológico cuando se observa con microscopio
óptico con luz polarizada. Probablemente, la matriz de colágeno des-
organizada retrasa la mineralización ósea normal. No hay terapia es-
pecífica.
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297. CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica 277
Osteomalacia axial
Esta rara enfermedad sólo afecta el esqueleto axial, y ataca principal-
mente a varones de mediana edad o ancianos. La mayor parte de los
casos es esporádica. No es en particular dolorosa. La actividad de
fosfatasa alcalina puede estar aumentada, pero las concentraciones
de calcio, fosfato y metabolitos de la vitamina D son normales. El
estudio histológico del hueso muestra osteoide aumentado e incorpo-
ración reducida de tetraciclina. La razón del trastorno de la minerali-
zación es incierta. No se ha establecido terapia médica eficaz.
INHIBIDORES DE LA MINERALIZACIÓN
Se sabe que varios fármacos causan osteomalacia o raquitismo al in-
hibir la mineralización. No obstante, no se entienden por completo
los mecanismos por los cuales ocurre esto.
Aluminio
La enfermedad ósea inducida por aluminio se encuentra principal-
mente en pacientes con insuficiencia renal que están recibiendo he-
modiálisis crónica, y en pacientes que se están tratando con nutrición
parenteral total (TPN). Con el reconocimiento de esta complicación
y el cambio hacia agua desionizada para diálisis, uso disminuido de
antiácidos que contienen aluminio, y el uso de aminoácidos purifica-
dos más que de hidrolizados de caseína (que contenían grandes can-
tidades de aluminio) para TPN, la incidencia y prevalencia de esta
complicación se han reducido de manera notoria. Sin embargo, el
problema aún existe. Como se describe en la osteodistrofia renal, la
enfermedad ósea es osteomalacia y puede ser grave y dolorosa. El
aluminio se deposita en el frente de mineralización y parece inhibir el
proceso de mineralización. La eliminación del aluminio con terapia
quelante con deferoxamina es el mejor tratamiento.
Fluoruro
El fluoruro es un potente estimulador de la formación de hueso. Si se
administra en dosis altas con complementos insuficientes de calcio, el
hueso que se forma como resultado está poco mineralizado. Los me-
canismos que fundamentan los efectos del fluoruro sobre la función
de los osteoblastos y la mineralización ósea aún no están claros.
ENFERMEDAD DE PAGET ÓSEA
(OSTEÍTIS DEFORMANTE)
La enfermedad de Paget ósea es un trastorno focal del remodelado
óseo que lleva a tasas muy aceleradas de recambio óseo, alteración de
la estructura normal del hueso, y a veces a deformidades macroscópi-
cas del hueso. Como un trastorno focal, estrictamente hablando, no
es una enfermedad ósea metabólica. La enfermedad de Paget es pre-
valeciente en el norte de Europa, en particular en Inglaterra y Alema-
nia. También es frecuente en Estados Unidos pero es poco común en
África y Asia.
Etiología
Durante mucho tiempo se ha creído que la enfermedad de Paget, con
su inicio tardío y afección de sólo algunas zonas del esqueleto, podría
deberse a una infección crónica del hueso por virus lentos. Se han
identificado cuerpos de inclusión que semejan inclusiones de para-
mixovirus en osteoclastos de pacientes con enfermedad de Paget, y
mediante técnicas moleculares se ha detectado la presencia de trans-
critos de virus del sarampión. Sin embargo, se requeriría mucha más
investigación para probar la causa infecciosa de la enfermedad de
Paget. También hay agrupaciones familiares de la enfermedad; en al-
gunos estudios hasta 20% de los pacientes tiene familiares de primer
grado afectados, de modo que es probable una heterogeneidad de
mecanismos patogénicos (véase más adelante).
Anatomía patológica
En el ámbito microscópico, el trastorno se caracteriza por hueso muy
vascular y celular, congruente con su actividad metabólica alta. Los
osteoclastos a veces son enormes y raros, con hasta 100 núcleos por
célula. Dado que los osteoclastos pagéticos inician el ciclo de remo-
delado óseo de una manera caótica, el resultado final del remodelado
es un patrón en mosaico de hueso laminar. La enfermedad de Paget
(y otros estados con recambio alto) también puede producir hueso no
laminar —hueso que se deposita con rapidez y de una manera desor-
ganizada, sin la estructura laminar normal—.
Patogenia
La resorción ósea osteoclástica anormal es el evento iniciador proba-
ble en la enfermedad de Paget. No sólo los osteoclastos son muy
anormales en el estudio histológico, y propensos a conducta anárqui-
ca, sino que algunas formas de la enfermedad se caracterizan por una
fase resortiva temprana en la cual ocurre osteólisis pura sin respuesta
osteoblástica. Además, la enfermedad de Paget muestra respuesta no-
toria a inhibidores de la resorción ósea osteoclástica.
La tasa de resorción ósea a menudo aumenta hasta 10 a 20% y esto
se refleja en índices bioquímicos de resorción ósea. En el esqueleto en
conjunto, la formación de hueso nuevo osteoblástica muestra respues-
ta apropiada a este desafío. Aun cuando las disparidades locales del
remodelado pueden dar por resultado áreas con el aspecto radiográ-
fico de osteólisis o hueso nuevo denso, hay una estrecha relación
entre marcadores bioquímicos de resorción ósea (p. ej., N-telopépti-
do, C-telopéptido, desoxipiridinolina) y de formación ósea (p. ej.,
fosfatasa alcalina, osteocalcina). Dado que este acoplamiento estrecho
se mantiene en la enfermedad de Paget, en presencia de tasas de re-
cambio esquelético enormemente aumentadas, la homeostasis mine-
ral sistémica por lo general no está perturbada.
Formas genéticas
Alrededor de 20% de los pacientes con enfermedad de Paget tiene un
antecedente familiar. Esta interesante observación, más la causa viral
incierta, ha llevado a varios grupos a determinar los loci genéticos de
los cuales depende la enfermedad; dichos estudios, más la investiga-
ción realizada para desenmarañar los defectos moleculares en pacien-
tes con trastornos raros pero claros de remodelado óseo acelerado y
no regulado, han esclarecido vías moleculares que pueden ser impor-
tantes en la enfermedad de Paget esporádica.
Las mutaciones en RANK y OPG son importantes en la patogenia
de estados de remodelado óseo altos. Whyte y colaboradores investi-
garon a dos pacientes navajos sin parentesco, con enfermedad de
Paget juvenil autosómica recesiva, en quienes encontraron deleciones
08Gardner(227-284).indd 27708Gardner(227-284).indd 277 28/8/11 09:47:0128/8/11 09:47:01ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

298. 278 CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica
de aproximadamente 100 kb del gen que codifica para TNFRSF11B
u OPG en el cromosoma 8q24.2. En otros dos trastornos clínicos de
remodelado óseo alto designados osteólisis familiar expansiva e hiper-
fosfatasia esquelética expansiva, hay duplicaciones en tándem dentro
del péptido señal de RANK, lo que lleva a una ganancia de función
en la actividad de RANK. Se predice que esto aumenta la osteoclas-
togénesis.
Sin embargo, la enfermedad de Paget familiar no se explica en
general por anormalidades en los genes RANK u OPG. En contraste,
varios grupos han descubierto mutaciones en SQSTM1 o sequestoso-
ma 1 (también conocido como p62) en múltiples familias con enfer-
medad de Paget. El SQSTM1 es una proteína de unión a ubiquitina
involucrada en vías emisoras de señales para IL-1, TNF y RANKL,
todas ellas moléculas importantes en la producción de osteoclastos y
la función de los mismos. Se cree que diversas mutaciones de
SQSTM1 diferentes explican alrededor de 30% de los casos de enfer-
medad de Paget familiar. La identificación de genes candidato adicio-
nales se encuentra en progreso.
Datos clínicos
A. Síntomas y signos La enfermedad de Paget típica puede afec-
tar cualquiera de los huesos, pero los sitios más comunes son el sacro
y la columna vertebral (50% de los pacientes), el fémur (46%), el
cráneo (28%) y la pelvis (22%). Los datos clínicos de la enfermedad
de Paget son dolor, fracturas, deformidad y manifestaciones de las
complicaciones neurológicas, reumatológicas o metabólicas de la en-
fermedad. Sin embargo, al menos dos terceras partes de los pacientes
no presentan síntomas. Así, la enfermedad de Paget a menudo se
descubre como un dato radiográfico incidental durante la investiga-
ción de una concentración alta de fosfatasa alcalina. En el examen
físico, puede ser evidente agrandamiento del cráneo, abultamiento
frontal o sordera. La afección de los huesos largos de las extremidades
inferiores que cargan peso a menudo da por resultado arqueo. El
fémur y la tibia se arquean en dirección anterior y lateral, pero el
peroné casi nunca está afectado. Pueden ser evidentes eritema y au-
mento de la temperatura cutáneos, así como hipersensibilidad ósea
sobre las áreas del esqueleto afectadas, lo que refleja gran aumento del
flujo sanguíneo a través de hueso pagético. Los datos de dolor, au-
mento de la temperatura y eritema llevan al nombre osteítis defor-
mante, aunque la enfermedad de Paget en realidad no es un trastorno
inflamatorio. Las fracturas más comunes en la enfermedad de Paget
son fracturas por aplastamiento vertebral y fracturas con fisura in-
completas a través de la corteza, por lo general sobre la superficie
convexa de la tibia o el fémur. Los huesos afectados pueden fracturar-
se por completo; cuando lo hacen, la consolidación por lo general es
rápida y completa —la actividad metabólica aumentada del vaso pa-
gético parece favorecer la consolidación de fracturas—.
B. Datos de laboratorio La actividad sérica de fosfatasa alcalina
por lo general está aumentada, a veces hasta cifras muy altas. Las
concentraciones de marcadores bioquímicos de recambio óseo a me-
nudo están altas, pero no está claro que su cuantificación ofrezca al-
guna ventaja especial sobre la de la actividad sérica de fosfatasa alcali-
na. Las concentraciones séricas de calcio y fosfato, y la excreción
urinaria de calcio son normales, aunque si un paciente sufre una
fractura y queda inmovilizado, pueden ocurrir hipercalciuria e hiper-
calcemia.
C. Estudios de imágenes En etapas tempranas de la enfermedad
de Paget a menudo hay osteólisis. Los ejemplos son erosión del hueso
temporal en el cráneo, osteoporosis circunscrita, y lesiones pagéticas
en las extremidades, que empiezan en la metáfisis y migran en direc-
ción descendente por la diáfisis como un frente de la resorción en
forma de V (figura 8-30). Durante años o incluso decenios evolucio-
na el cuadro mixto típico de enfermedad de Paget tardía. Las trabé-
culas están engrosadas y son bastas. El hueso puede estar agrandado o
arqueado. En la pelvis, la línea iliopectínea o el borde pélvico a me-
nudo está engrosado (figura 8-31). En la columna vertebral, las lesio-
nes osteoblásticas de los cuerpos vertebrales pueden presentar un as-
pecto en marco de fotografía o una densidad homogéneamente
aumentada, la vértebra de marfil. Puede haber osteoartritis relacionada
con estrechamiento del espacio articular (figura 8-31). El osteosarco-
ma puede presentarse con destrucción cortical o una masa de tejido
blando (figura 8-31). La gammagrafía ósea con radionúclidos, con
bifosfonatos marcados con tecnecio u otros agentes buscadores de
hueso, resulta uniformemente positiva en la enfermedad de Paget
activa, y es útil para investigar el esqueleto cuando se ha encontrado
un foco de enfermedad de Paget en estudios radiográficos (figura
8-32) o cuando se sospecha la enfermedad.
Complicaciones
Las complicaciones de la enfermedad de Paget pueden ser neurológicas,
otológicas, reumatológicas, neoplásicas o cardiacas (cuadro 8-15).
FIGURA 8–30
Enfermedad de Paget lítica en la tibia antes (iz-
quierda) y después (derecha) de inmovilización en una férula. El área
lítica tiene un borde de avance en forma de llama o de V (izquierda).
(Reproducida, con autorización, de Strewler GJ. Paget’s disease of bone.
West J Med. 1984;140:763.)
08Gardner(227-284).indd 27808Gardner(227-284).indd 278 28/8/11 09:47:0128/8/11 09:47:01ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

299. CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica 279
A. Neurológicas/otológicas El cerebro, la médula espinal y los
nervios periféricos están en riesgo. Ocurre sordera neurosensorial en
hasta 50% de los pacientes en quienes hay afección del cráneo, y
puede ocurrir también compresión de los otros pares craneales. En la
base del cráneo, la enfermedad de Paget puede producir platibasia y
compresión basilar del tallo encefálico, con síntomas de compresión
de este último, hidrocefalia obstructiva, o insuficiencia vertebrobasi-
lar. La estenosis espinal es común en la enfermedad de Paget verte-
bral, debido en parte a que las vértebras pagéticas pueden estar
agrandadas, y pueden extenderse en dirección posterior cuando ocu-
rre colapso, pero la estenosis espinal muestra buena respuesta al trata-
miento médico de la enfermedad.
B. Reumatológicas La osteoartritis es común en la enfermedad
de Paget. Puede ser un dato no relacionado en pacientes ancianos que
padecen el trastorno, o ser el resultado directo de deformidades pagé-
ticas y sus efectos sobre el desgaste en las articulaciones. La artritis
presenta un acertijo al médico que intenta aliviar el dolor, porque
puede ser difícil determinar si el dolor se origina en hueso pagético o
en la articulación cercana. El mismo James Paget notó por vez prime-
ra una asociación entre osteítis deformante y gota, y la hiperuricemia
asintomática también es común.
C. Neoplásicas La complicación más temida de la enfermedad de
Paget es la aparición de un sarcoma. El tumor surge en hueso pagéti-
co, típicamente en individuos con afección poliostótica, y puede
presentarse con hinchazón de tejido blando, aumento del dolor, o
incremento rápido de la fosfatasa alcalina. En la enfermedad de Paget
ocurren osteosarcoma, condrosarcoma y tumores de células gigantes,
con una incidencia combinada de alrededor de 1%. Dado que el os-
teosarcoma por lo demás es raro en ancianos, por lo menos 30% de
los pacientes ancianos con osteosarcoma tiene enfermedad de Paget
subyacente.
D. Cardiacas La insuficiencia cardiaca congestiva de gasto alto
ocurre rara vez y se debe a incremento notorio del flujo sanguíneo
hacia el hueso, por lo general en pacientes con afección de más de
50% del esqueleto.
Tratamiento
En un paciente que se sabe que tiene enfermedad de Paget, el dolor
óseo que no muestra respuesta a los antiinflamatorios no esteroideos
merece un periodo de terapia específica. Como se mencionó, puede
no ser fácil diferenciar entre dolor óseo pagético y el debido a osteoar-
FIGURA 8–31
Enfermedad de Paget del fémur derecho y la pelvis.
El fémur derecho muestra engrosamiento cortical y trabeculación
basta. El isquion derecho está agrandado, con esclerosis de los ramos
isquial y púbico y del ilion derecho. Hay dos complicaciones de la enfer-
medad de Paget. Hay estrechamiento bilateral concéntrico del espacio
articular de la cadera, lo que significa osteoartritis. La lesión destructiva
que interrumpe la corteza del ilion derecho es un osteosarcoma. (Re-
producida, con autorización, de Strewler GJ. Paget disease of bone.
West J Med. 1984;140:763.)
FIGURA 8–32
Gammagrafía ósea de un paciente con enfermedad
de Paget de la pelvis, el fémur derecho y el acetábulo. Nótese la ubica-
ción del isótopo buscador de hueso (bifosfonato marcado con
99m
Tc) en
estas áreas.
CUADRO 8–15
Complicaciones de la enfermedad
de Paget.
Reumatológicas
Osteoartritis
Gota
Periartritis calcificada
Neurológicas/otológicas
Impresión basilar
Hidrocefalia (rara)
Disfunción de pares craneales (en especial sordera)
Compresión de la médula espinal y de raíz
Atrapamiento de nervio periférico (síndromes de los túneles carpiano y
tarsiano)
Metabólicas
Hipercalciuria-hipercalcemia por inmovilización
Urolitiasis
Neoplásicas
Sarcoma
Tumor de células gigantes
08Gardner(227-284).indd 27908Gardner(227-284).indd 279 28/8/11 09:47:0128/8/11 09:47:01ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

300. 280 CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica
tritis. Las otras indicaciones para tratamiento de enfermedad de Paget
son controvertidas. Se ha recomendado tratamiento para síndromes
de compresión neurológica, como preparación para intervención
quirúrgica, y para prevenir deformidades. Los déficit neurológicos a
menudo muestran respuesta al tratamiento médico, y suele estar jus-
tificado un periodo de tratamiento. El pretratamiento durante dos a
tres meses antes de intervención quirúrgica ortopédica evita el sangra-
do excesivo y la hipercalcemia posoperatoria, pero por lo general
ocurre consolidación satisfactoria del hueso sin tratamiento médico.
La enfermedad de Paget a veces se trata con la esperanza de suspender
el progreso de deformidades (p. ej., arqueo de las extremidades y os-
teoartritis resultante), pero hay incertidumbre respecto a si el trata-
miento médico puede alcanzar este objetivo o si suspenderá la progre-
sión de sordera en pacientes con afección del cráneo.
Dos clases de agentes se usan en el tratamiento de la enfermedad
de Paget: bifosfonatos y CT. Ambos inhiben la resorción ósea os-
teoclástica.
A. Bifosfonatos Los bifosfonatos por vía oral (alendronato y rise-
dronato) por lo general se usan en el tratamiento de enfermedad de
Paget. El alendronato se administra a una dosis de 40
mg
al día du-
rante seis meses. En promedio, la actividad de fosfatasa alcalina se
suprime alrededor de 80% usando ese tratamiento. Las remisiones
bioquímicas a menudo son prolongadas, de más de un año de dura-
ción, después de que se suspende el fármaco. El principal efecto se-
cundario son las molestias gastrointestinales, que requieren suspen-
sión de la terapia en alrededor de 6% de los pacientes. El risedronato,
administrado a una dosificación de 30
mg
/día durante dos meses,
también es eficaz para disminuir e incluso normalizar la actividad de
fosfatasa alcalina y reducir el dolor óseo. En pacientes con intoleran-
cia gastrointestinal a bifosfonatos por vía oral o afección ósea más
grave, puede ser conveniente o apropiado administrar bifosfonatos
por vía intravenosa. Si la enfermedad es muy activa y se planea inter-
vención quirúrgica en el futuro inmediato, por lo general se prefiere
terapia por vía intravenosa. El pamidronato, un aminobifosfonato
estrechamente relacionado con el alendronato, se ha usado para este
propósito. Las administraciones intravenosas de pamidronato (60 o
90
mg
) producen una tasa de remisión alta y una respuesta duradera.
Más recientemente, se ha mostrado que el ácido zoledrónico por vía
intravenosa (5
mg
) es eficaz, en cuanto a la potencia y la duración de
la supresión de la fosfatasa alcalina, en pacientes con enfermedad
de Paget. El principal efecto secundario observado con la administra-
ción de aminobifosfonato por vía intravenosa es una respuesta de fase
aguda, incluso fiebre y mialgias, que ocurre en alrededor de 10% de
los pacientes y puede durar varios días después de una dosis. Un por-
centaje muy pequeño de los pacientes que reciben dosis múltiples y
típicamente altas de bifosfonatos por vía intravenosa puede presentar
osteonecrosis en la mandíbula.
B. Calcitonina La CT de salmón se administra inicialmente a una
dosificación de 50 a 100 UI al día hasta que los síntomas mejoran; a
partir de entonces, muchos pacientes pueden mantenerse con 50
unidades tres veces por semana. La disminución del dolor por lo ge-
neral es evidente en el transcurso de 2 a 6 semanas. En promedio, la
fosfatasa alcalina disminuye 50% en un lapso de 3 a 6 meses. Muchos
pacientes tienen una respuesta sostenida al tratamiento, que se extien-
de durante años, y los parámetros bioquímicos a menudo quedan
suprimidos durante seis meses a un año después de que se suspende
el tratamiento. Hasta 20% de quienes reciben tratamiento crónico
con CT presenta resistencia tardía a la CT, que puede estar mediada
por anticuerpos. Los datos sobre el uso y la eficacia de la CT en aero-
sol nasal en la enfermedad de Paget son limitados.
OSTEODISTROFIA RENAL
Patogenia
El metabolismo de la 25(OH)D hacia 1,25(OH)
2
D y 24,25(OH)
2
D
en los riñones se encuentra estrechamente regulado. La enfermedad
renal da lugar a cifras circulantes reducidas de estos dos metabolitos.
Con la reducción de la concentración de 1,25(OH)
2
D, la absorción
intestinal de calcio disminuye, y la resorción ósea parece hacerse
menos sensible a la PTH, un resultado que lleva a hipocalcemia. La
excreción de fosfato por los riñones enfermos está disminuida, lo que
da lugar a hiperfosfatemia, que amplifica la disminución del calcio
sérico y aumenta de manera independiente la secreción de PTH. La
disminución del calcio sérico combinada con las cifras bajas de
1,25(OH)
2
D, que es un inhibidor de la secreción de PTH, y la hiper-
fosfatemia, dan por resultado hiperparatiroidismo (figura 8-33). Las
glándulas paratiroides, bajo estimulación proliferativa crónica en in-
dividuos urémicos, pueden presentar expansión clonal de células que
albergan mutaciones en genes promotores del crecimiento paratiroi-
deo conocidos. Esto puede dar por resultado hiperplasia nodular.
Además, la expresión tanto de VDR como de CaSR a menudo está
deprimida en tejidos de individuos con hiperparatiroidismo secunda-
rio crónico. Tanto el calcio, probablemente al actuar por medio de
CaSR, como la 1,25(OH)
2
D, al actuar mediante VDR, ejercen efec-
tos inhibidores sobre el crecimiento de células paratiroideas. Además,
la hiperfosfatemia propia de la uremia estimula la producción de
FGF23 por el hueso, y esto puede inhibir aún más la producción
de 1,25(OH)
2
D.
El efecto neto de la deficiencia de 1,25(OH)
2
D y de 24,25(OH)
2
D,
y el exceso de la PTH y FGF23 sobre el hueso en la uremia es com-
Masa de nefronas disminuida
Formación disminuida de
1,25(OH)
2
D
Retención
de fosfato
Absorción intestinal
de calcio disminuida
Fosfato sérico
aumentado
Supresión
reducida de
la PTH por la
1,25(OH)
2
D
[Ca
2+
] sérico disminuido
Hiperparatiroidismo secundario
Secreción de PTH y proliferación
celular aumentadas
FIGURA 8–33
Patogenia del hiperparatiroidismo secundario renal.
08Gardner(227-284).indd 28008Gardner(227-284).indd 280 28/8/11 09:47:0128/8/11 09:47:01ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

301. CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica 281
plejo. Los pacientes pueden tener osteítis fibrosa (que refleja PTH
excesiva), osteomalacia (que refleja en parte decremento de metaboli-
tos de la vitamina D y FGF23 alto que tiene efectos complejos sobre
la mineralización ósea), o una combinación de ambas. Una forma en
particular debilitante de osteodistrofia renal ahora se encuentra en un
porcentaje cada vez mayor de enfermos en hemodiálisis en quienes
sólo ocurre osteomalacia. Ahora, rara vez, algunos pacientes tienen
contenido aumentado de aluminio en los huesos, particularmente
en la región donde está ocurriendo mineralización (frente de calcifi-
cación), y esto parece inhibir la mineralización. Sin embargo, más
comúnmente estos enfermos no tienen exceso de aluminio ni aumen-
to de osteoide, sino que tienen recambio óseo bajo, un estado llama-
do enfermedad ósea adinámica. Estos pacientes muestran propen-
sión particular a presentar signos de dolor óseo, fracturas y debilidad
muscular, y son en particular sensibles a presentar hipercalcemia
cuando se tratan con calcitriol a pesar de las cifras relativamente bajas
de PTH.
Datos clínicos
La mayoría de los pacientes con osteodistrofia renal tiene osteítis fi-
brosa sola o en combinación con osteomalacia. Si no se controlan
bien, estos pacientes tendrán una concentración sérica baja de calcio
y cifras séricas altas de fósforo, fosfatasa alcalina y PTH. Algunos
pacientes presentan hiperparatiroidismo secundario grave en el cual la
concentración de PTH aumenta de modo notorio y permanece alta
incluso con restitución del calcio sérico a lo normal. Esos pacientes
están propensos a presentar hipercalcemia con las dosis de reemplazo
habituales de calcio (lo que a veces se denomina hiperparatiroidismo
terciario). Otro subgrupo de enfermos con osteodistrofia renal se
presenta con cifras relativamente normales de PTH y fosfatasa alcali-
na. Su concentración sérica de calcio a menudo está alta después de
tratamiento con dosis pequeñas de calcitriol. Estos pacientes por lo
general tienen enfermedad ósea adinámica en la biopsia de hueso, y
pueden sufrir intoxicación por aluminio (véase antes).
Tratamiento
Los pacientes con osteodistrofia renal por lo general muestran res-
puesta al calcitriol (0.5 a 1 μg/día) o uno de los análogos de la vita-
mina D paricalcitol (19-nor-1-alfa, 25[OH]
2
D
2
) o doxercalciferol
(1αOHD
2
), complementos de calcio (1 a 3 g/día) y restricción de
fosfato. Los complementos de vitamina D también se recomiendan
para asegurar concentración adecuada de 25(OH)D (30 ng/ml). De-
bido a la preocupación respecto a la intoxicación por aluminio, el
sevelamer y otros compuestos que se unen al fosfato y que no contie-
nen aluminio han reemplazado al hidróxido de aluminio para reducir
la absorción intestinal de fosfato. A fin de minimizar el producto de
calcio-fosfato, las sales que contienen calcio absorbibles sólo se usan
en dosis bajas para mantener suficiente ingestión de calcio, y no para
actuar como un compuesto de unión a fosfato. El objetivo es mante-
ner concentraciones séricas normales de calcio, fosfato y fosfatasa al-
calina. Este régimen trata osteítis fibrosa con mayor eficacia que os-
teomalacia.
Para prevenir enfermedad ósea adinámica, se permiten cifras de
PTH intacta más altas que el límite normal superior en análisis
de PTH intacta estándar. La concentración de PTH intacta óptima
para preservar la integridad del esqueleto en pacientes con enferme-
dad renal terminal y en aquellos con diálisis es incierta. Los análisis
de PTH más nuevos o llamados análisis de PTH biointacta o entera
proporcionan un mejor reflejo de la concentración de la molécula de
PTH(1-84) de longitud completa en estas circunstancias (véase
antes). Como se mencionó, en la actualidad la toxicidad por aluminio
rara vez se relaciona con enfermedad ósea con recambio bajo. En
ausencia de toxicidad por aluminio, se desconoce la causa de la enfer-
medad ósea adinámica urémica.
Los pacientes con intoxicación por aluminio son muy sensibles al
calcitriol y calcio, y responden poco a los mismos, con inicio rápido
de hipercalcemia y poca mejoría de la enfermedad ósea. Estos pacien-
tes pueden mostrar respuesta a la terapia quelante con deferoxamina,
un fármaco que también se usa para quelación de hierro.
El hiperparatiroidismo secundario grave es difícil de manejar.
Estos pacientes están propensos a hipercalcemia con los complemen-
tos de calcio. Las dosis de calcitriol por vía intravenosa con hemodiá-
lisis pueden inhibir de preferencia la secreción de PTH, con menos
efectos sobre el calcio sérico en aumento. A últimas fechas se han
aprobado varios análogos del calcitriol con menos potencial hipercal-
cémico que el calcitriol mismo para el manejo de esos pacientes, así
como el calciomimético cinacalcet. El cinacalcet inhibe la secreción
de PTH al activar el CaSR sobre células paratiroideas. La terapia
calciomimética tiene la clara ventaja de disminuir la PTH y probable-
mente el recambio óseo y, así, el fosfato, el calcio, y su producto, sé-
ricos, a diferencia de los análogos de la vitamina D que tienden a
aumentar el calcio y el fosfato séricos. El cinacalcet ha contribuido
considerablemente al manejo del hiperparatiroidismo secundario
urémico, aunque sus principales efectos secundarios, las náuseas y los
vómitos, limitan su uso en algunos pacientes.
FORMAS HEREDITARIAS
DE HIPERFOSFATEMIA
Calcinosis tumoral
A últimas fechas se han descrito las mutaciones en genes que llevan a
producción, secreción o acción reducida de FGF23, que dan por re-
sultado hiperfosfatemia y aumento de la producción de 1,25(OH)
2
D.
El FGF23 requiere glucosilación para su exportación desde la célula
donde se produce. Aunque el FGF23 utiliza receptores de FGF en
común con muchos otros miembros de la familia de FGF (FGFR 1 y
3), también requiere un correceptor alfa klotho, para activar la emi-
sión de señales mediada por FGF23 en células blanco. Las mutacio-
nes desactivantes en FGF23 en sí, la enzima que glucosila el FGF23
que es necesario para la secreción, la GALNT3 (UDP-N-acetil-α-d-
galactosamina transferasa), y alfa klotho, llevan a hiperfosfatemia y
concentración aumentada de 1,25(OH)
2
D, aunque la concentración
sérica de calcio generalmente es normal. La resorción urinaria de
fosfato está aumentada. Estos datos son lo opuesto de los de trastor-
nos hipofosfatémicos familiares antes descritos. Como resultado del
producto de calcio-fosfato aumentado, ocurre calcificación ectópica,
por lo general alrededor de articulaciones y tejidos blandos. En algu-
nos individuos la dentición puede estar afectada. El tratamiento
comprende el uso de compuestos de unión a fosfato en un esfuerzo
por reducir la concentración sérica de fosfato y disminuir las calcifi-
caciones ectópicas dolorosas y a veces desfigurantes, que pueden ha-
cerse muy grandes.
08Gardner(227-284).indd 28108Gardner(227-284).indd 281 28/8/11 09:47:0228/8/11 09:47:02ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

302. 282 CAPÍTULO 8 Enfermedad ósea metabólica
REFERENCIAS
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paratiroidea, y sus receptores
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305. 9
CAPÍTULO
Glucocorticoides y andrógenos
suprarrenales
Ty B. Carroll, MD; David C. Aron, MD, MS;
James W. Findling, MD y J. Blake Tyrrell, MD
285
La corteza suprarrenal produce muchas hormonas, de las cuales las
más importantes son el cortisol, la aldosterona y los andrógenos su-
prarrenales. Los trastornos de las glándulas suprarrenales llevan a en-
docrinopatías clásicas, como síndrome de Cushing, enfermedad de
Addison, hiperaldosteronismo y los síndromes de hiperplasia supra-
renal congénita. En este capítulo se describen las propiedades fisioló-
gicas y los trastornos de los glucocorticoides y los andrógenos supra-
renales. Los trastornos de la secreción de aldosterona se comentan en
el capítulo 10, y los defectos congénitos de la biosíntesis de hormona
suprarrenal, en los capítulos 10 y 14. El hirsutismo y la virilización
(que reflejan acción excesiva de andrógeno) se comentan en el capítu-
lo 13.
Los avances en procedimientos diagnósticos han simplificado la
evaluación de los trastornos adrenocorticales; en particular, el análisis
de glucocorticoides, andrógenos y adrenocorticotropina (ACTH)
plasmáticos ha permitido un diagnóstico más rápido y preciso. Ade-
más, los avances en el tratamiento quirúrgico y médico han mejorado
el pronóstico para pacientes con estos trastornos.
EMBRIOGENIA Y ANATOMÍA
Embriogenia
La corteza suprarrenal es de origen mesodérmico, y se deriva de una
línea de células única caracterizada por expresión de ciertos factores
de transcripción, como el factor esteroidogénico-1 (SF-1). A los dos
meses de gestación, la corteza, ya identificable como un órgano sepa-
rado, está compuesta de una zona fetal y una zona definitiva similar
a la corteza suprarrenal del adulto. A continuación, la corteza supra-
renal aumenta rápidamente de tamaño; a la mitad de la gestación, su
tamaño es considerablemente mayor que el del riñón, y de tamaño
mucho mayor que el de la glándula adulta en relación con la masa
ACTH Hormona adrenocorticotrópica
ADH Hormona antidiurética (vasopresina)
APS Síndrome poliglandular autoinmunitario
AVP Arginina vasopresina
CBG Globulina transportadora de corticosteroides
CRH Hormona liberadora de corticotropina
DAX1 Producto del gen de inversión de sexo-
hipoplasia suprarrenal sensible a dosificación
DHEA Dehidroepiandrosterona
DOC Desoxicorticosterona
GH Hormona de crecimiento
GIP Péptido insulinotrópico dependiente de
glucosa/polipéptido inhibidor gastrointestinal
GnRH Hormona liberadora de gonadotropina
HLA Antígeno leucocitario humano
HPA Hipotálamo-hipófisis-suprarrenal
HPLC Cromatografía líquida de alto rendimiento
IL Interleucina
IPSS Muestreo del seno petroso inferior
IRMA Ensayo inmunorradiométrico
LH Hormona luteinizante
LPH Lipotropina
PMN Neutrófilos polimorfonucleares
PRA Actividad de renina plasmática
PRL Prolactina
PTH Hormona paratiroidea
SF-1 Factor esteroidogénico-1a
SHBG Globulina de unión a hormona sexual
StAR Proteína reguladora aguda esteroidogénica
TRH Hormona liberadora de tirotropina
TSH Hormona estimulante de la tiroides (tirotropina)
VLCFA Ácido graso de cadena muy larga
09Gardner(285-328).indd 28509Gardner(285-328).indd 285 26/8/11 17:43:3926/8/11 17:43:39ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

306. 286 CAPÍTULO 9 Glucocorticoides y andrógenos suprarrenales
corporal total. La zona fetal constituye la mayor parte del peso de
la corteza suprarrenal en este momento. Varios genes que codifican
para factores de transcripción son importantes en el desarrollo y la
diferenciación de las suprarrenales. Éstos incluyen SF-1 y el producto
del gen de inversión de sexo-hipoplasia suprarrenal sensible a dosifi-
cación (DAX1), entre otros; las mutaciones del gen DAX1 se relacio-
nan con hipoplasia suprarrenal congénita.
En el feto, las suprarrenales están bajo el control de la ACTH
hacia la mitad del embarazo, pero la zona fetal es deficiente en la ac-
tividad de 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (véase la sección sobre
la biosíntesis de cortisol y andrógenos suprarrenales, más adelante) y,
así, produce principalmente dehidroepiandrosterona (DHEA) y sul-
fato de DHEA, que sirven como precursores de la producción de es-
trógenos maternos-placentarios después de conversión en el hígado
en derivados 16α-hidroxilados. La zona definitiva sintetiza diversos
esteroides, y es el principal sitio de síntesis fetal de cortisol. Las mu-
taciones del gen de la ACTH o receptor de melanocortina-2 se relacio-
nan con deficiencia familiar de glucocorticoide.
Anatomía
La relación anatómica de las zonas fetal y definitiva se mantiene hasta
el nacimiento, momento en el cual la zona fetal desaparece gradual-
mente, con un decremento consiguiente del peso adrenocortical en
los tres meses que siguen al parto. Durante los tres años siguientes, la
corteza suprarrenal de adulto se desarrolla a partir de células de
la capa externa de la corteza, y se diferencia hacia tres zonas en el
adulto: glomerulosa, fasciculada y reticular.
Las glándulas suprarrenales del adulto, con un peso combinado de
8 a 10 g, yacen en el retroperitoneo por arriba de los polos superiores
de los riñones, o en posición medial a los mismos (figura 9-1). Una
cápsula fibrosa rodea a la glándula; la corteza comprende 90% del
peso suprarrenal, y la médula interna, alrededor de 10%.
La corteza suprarrenal se encuentra ricamente vascularizada; recibe
su principal aporte arterial a partir de ramas de la arteria frénica infe-
rior, las arterias renales y la aorta. Estas arterias pequeñas forman un
plexo arterial por debajo de la cápsula, y después entran en un siste-
ma sinusoidal que penetra la corteza y la médula, y drena hacia una
vena central única en cada glándula. La vena suprarrenal derecha
drena directamente hacia la cara posterior de la vena cava; la vena
suprarrenal izquierda entra en la vena renal izquierda. Estas caracte-
rísticas anatómicas explican el hecho de que es relativamente más fácil
el cateterismo de la vena suprarrenal izquierda que el de la vena su-
prarrenal derecha.
Anatomía microscópica
En el estudio histológico, la corteza del adulto está compuesta de tres
zonas: una zona glomerulosa externa, una zona fasciculada, y una
zona reticular interna (figura 9-2). Sin embargo, las dos zonas más
internas parecen funcionar como una unidad (véase más adelante). La
zona glomerulosa, que produce aldosterona y constituye alrededor de
15% del volumen cortical en el adulto, es deficiente en actividad
de 17α-hidroxilasa y, así, no puede producir cortisol o andrógenos
(véanse más adelante y el capítulo 10). La zona glomerulosa carece de
una estructura bien definida, y las células pequeñas con poco líquido
están dispersas por debajo de la cápsula suprarrenal. La zona fascicu-
lada es la capa más gruesa de la corteza suprarrenal; constituye aproxi-
madamente 75% de la corteza, y produce cortisol y andrógenos. Las
células de la zona fasciculada son de mayor tamaño y contienen más
lípido y, así, se denominan células claras. Estas células se extienden
en columnas desde la zona reticular estrecha hacia la zona glomerulo-
sa o hacia la cápsula. La zona reticular interna rodea la médula y
produce también cortisol y andrógenos. Las células compactas de esta
zona estrecha carecen de contenido importante de lípido, pero con-
tienen gránulos de lipofuscina. Las zonas fasciculada y reticular están
reguladas por la ACTH; el exceso o la deficiencia de esta hormona
altera su estructura y función. Así, ambas zonas se atrofian cuando
hay deficiencia de ACTH; en presencia de exceso de ACTH estas
zonas muestran hiperplasia e hipertrofia. Además, la estimulación
Vena frénica inferior
Glándula suprarrenal izquierda
Glándula suprarrenal
derecha
Vena suprarrenal izquierda
Vena suprarrenal
derecha
Arteria suprarrenal
Arteria
frénica
inferior
Riñón
izquierdo
Riñón
derecho
Vena
renal
Vena
renal
Arteria
renal
Arteria
renal
Vena cava
inferior
Aorta
abdominal

FIGURA 9–1
Ubicación y riego sanguíneo de las glándulas suprarrenales (esquemático). (Reproducida, con autorización, de Miller WL, Tyrrell JB.
The adrenal cortex. En: Felig P, et al., eds. Endocrinology and Metabolism. 4th ed. McGraw-Hill; 2002.)
09Gardner(285-328).indd 28609Gardner(285-328).indd 286 26/8/11 17:43:3926/8/11 17:43:39ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

307. CAPÍTULO 9 Glucocorticoides y andrógenos suprarrenales 287
crónica con ACTH lleva a disminución gradual del lípido de las cé-
lulas claras de la zona fasciculada en la unión de las dos zonas; de este
modo, estas células alcanzan el aspecto característico de las células
compactas de la zona reticular. Con la estimulación excesiva crónica,
las células compactas de la zona reticular se extienden hacia afuera y
pueden alcanzar la cápsula externa. Se postula que las células de la
zona fasciculada muestran respuesta de manera aguda a la estimula-
ción con ACTH, con producción aumentada de cortisol, mientras
que las células compactas de la zona reticular mantienen secreción
basal de glucocorticoide y la inducida por estimulación prolongada
por ACTH.
BIOSÍNTESIS DE CORTISOL
Y ANDRÓGENOS SUPRARRENALES
Esteroidogénesis
Las principales hormonas secretadas por la corteza suprarrenal son
cortisol, los andrógenos y aldosterona. Los átomos de carbono en la
molécula de esteroide se enumeran como se muestra en la figura 9-3;
en las figuras 9-4 y 9-5 se ilustran las principales vías biosintéticas e
intermediarios hormonales.
El esquema de la síntesis esteroidogénica suprarrenal se ha escla-
recido mediante el análisis de las enzimas esteroidogénicas. Casi
todas estas enzimas pertenecen a la familia de las citocromo P450
oxigenasas (en el cuadro 9-1 se presentan las convenciones de no-
menclatura actual e histórica). En las mitocondrias, el gen CYP11A,
ubicado en el cromosoma 15, codifica para P450scc, la enzima de la
FIGURA 9–2
Fotomicrografía de la corteza suprarrenal (tinción con H y E) A. Una vista general con bajo poder. I, la glomerulosa; II, la fasciculada;
III, la reticular. (Reproducida, con autorización, de Junqueira LC, Carneiro J. Basic Histology. 7th ed. McGraw-Hill; 1992.)
B. Micrografía electrónica de una célula adrenocortical productora de esteroide normal (L, vacuola de lípido; M, mitocondrias grandes con crestas tu-
bulares; SER, retículo endoplasmático liso). (Cortesía del Dr. Medhat O. Hasan, Pathology Department, Louis Stokes Cleveland Department of Veterans
Affairs Medical Center.)
O
HO
Esteroide C
19
(dehidroepiandrosterona)
Esteroide C
21
(progesterona)
O
CH
3
3
4
57
8
6
210
9
11
12
1
AB
19
CH
3
CH
3
18
20
21
C
14
13
15
16
D
17
C O
FIGURA 9–3
Estructura de los esteroides adrenocorticales. Las le-
tras en la fórmula para la progesterona identifican los anillos A, B, C y D;
los números muestran las posiciones en la estructura esteroide C
21
bási-
ca. Los grupos metilo angulares (posiciones 18 y 19) por lo general se
indican simplemente mediante líneas rectas, como en la fórmula infe-
rior. La dehidroepiandrosterona es un 17-cetoesteroide formado por di-
visión de la cadena lateral del esteroide C
21
17-hidroxipregnenolona y
su reemplazo por un átomo de O. (Reproducida, con autorización, de
Ganong WF. Review of Medical Physiology. 14th ed. McGraw-Hill; 1989.)
09Gardner(285-328).indd 28709Gardner(285-328).indd 287 26/8/11 17:43:3926/8/11 17:43:39ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

308. 288 CAPÍTULO 9 Glucocorticoides y andrógenos suprarrenales
cual depende la división de la cadena lateral de colesterol. CYP11B1,
un gen situado en el cromosoma 8, codifica para P450c11, otra en-
zima mitocondrial, que media la 11β-hidroxilación en la zona reticu-
lar y la zona fasciculada. Esta reacción convierte el 11-desoxicortisol
en cortisol, y la 11-desoxicorticosterona (11-DOC) en corticostero-
na. En la zona glomerulosa, la CYP11B2, también ubicada en el
cromosoma 8, codifica para la enzima P450aldo, también conocida
como la aldosterona sintasa. La P450aldo media la 11β-hidroxilación,
la 18-hidroxilación y la 18-oxidación para convertir la 11-DOC en
corticosterona, 18-hidroxicorticosterona y aldosterona, respectiva-
mente. En el retículo endoplasmático, el gen CYP17, situado en el
cromosoma 10, codifica para una enzima única, la P450c17, que
media la actividad tanto de 17α-hidroxilasa como de 17,20-liasa, y
el gen CYP21A2 codifica para la enzima P450c21, que media la 21-
hidroxilación tanto de la progesterona como de la 17-hidroxiproges-
terona. Las actividades de la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa:
Δ
5,4
-isomerasa están mediadas por una enzima microsómica no P450
única (figura 9-4).
A. Zonas y esteroidogénesis Debido a diferencias enzimáti-
cas entre la zona glomerulosa y las dos zonas más internas, la corteza
suprarrenal funciona como dos subunidades separadas, con regula-
ción y productos de secreción que difieren. Así, la zona glomerulo-
sa, que produce aldosterona, carece de actividad de 17α-hidroxilasa,
y no puede sintetizar 17α-hidroxipregnenolona ni 17α-hidroxi-
progesterona, que son los precursores del cortisol y de los andrógenos
suprarrenales. La síntesis de aldosterona por esta zona está regulada
principalmente por el sistema de renina-angiotensina y por el potasio
(capítulo 10).
Las zonas fasciculada y reticular (figura 9-4) producen cortisol,
andrógenos y pequeñas cantidades de estrógenos. Estas zonas, princi-
palmente reguladas por la ACTH, no expresan el gen CYP11B2 (que
codifica para P450aldo) y, por consiguiente, no pueden convertir la
11-DOC en aldosterona (capítulo 10).
B. Captación y síntesis de colesterol La síntesis de cortisol y los
andrógenos por las zonas fasciculada y reticular empieza con coleste-
rol, al igual que la síntesis de todas las hormonas esteroideas. Las li-
poproteínas plasmáticas son la principal fuente de colesterol suprarre-
nal, aunque también ocurre síntesis dentro de la glándula a partir de
acetato. La lipoproteína de baja densidad explica alrededor de 80%
del colesterol suministrado a la glándula suprarrenal. Un fondo
común pequeño de colesterol libre dentro de la suprarrenal está dis-
ponible para síntesis rápida de esteroides cuando se estimula la supra-
renal. Cuando ocurre estimulación, también hay hidrólisis aumenta-
da de colesteril ésteres almacenados para liberar colesterol, captación
aumentada desde lipoproteínas plasmáticas, y síntesis aumentada de
colesterol dentro de la glándula. La respuesta aguda a un estímulo
esteroidogénico está mediada por la proteína reguladora aguda este-
roidogénica (StAR). Esta fosfoproteína mitocondrial aumenta el
transporte de colesterol desde la membrana mitocondrial externa
hacia la interna. Las mutaciones en el gen StAR dan por resultado
hiperplasia suprarrenal lipoide congénita, con deficiencias graves de
cortisol y aldosterona en el momento del nacimiento.
1
6 7
HO
CH
3
Pregnenolona
5
C O
CH
3
Progesterona
C=O
CH
2
OH
11-
Desoxicorticosterona
C=O
CH
2
OH
Corticosterona
C=O
HO
HO
CH
3
17α-Hidroxi-
pregnenolona
17α-Hidroxi-
progesterona
C O
CH
3
C=O
CH
2
OH
11-Desoxicortisol
C=O
OO
O O
O O O
CH
2
OH
Cortisol
C=O
HO
OH
OH
Androstenediona
O
OH
OH
DHEA
HO
O
2
3
Colesterol
P450scc
P450c21
4
P450c11
3βHSD/ISOM
Sulfocinasa71c054P71c054P
Sulfato
de DHEA
FIGURA 9–4
Biosíntesis de esteroide en la zona fasciculada y la zona reticular de la corteza suprarrenal. Los principales productos de secreción
están subrayados. Las enzimas para las reacciones están numeradas a la izquierda en la parte superior del gráfico; los pasos catalizados se muestran
mediante las barras sombreadas.
c
Actividad de P450scc, colesterol 20,22- hidroxilasa:20,22 desmolasa;
d
3βHSD/ISOM, 3-hidroxiesteroide deshi-
drogenasa; actividad de δ
5
-oxoesteroide isomerasa;
e
actividad de P450c21, 21α-hidroxilasa;
f
actividad de P450c11, 11β-hidroxilasa;
g
actividad
de P450c17, 17α-hidroxilasa;
h
actividad de P450c17, 17,20-liasa/desmolasa;
i
sulfocinasa. (Modificada y reproducida, con autorización, de Ganong
WF. Review of Medical Physiology. 16th ed. McGraw-Hill; 1993.)
09Gardner(285-328).indd 28809Gardner(285-328).indd 288 31/8/11 20:29:5831/8/11 20:29:58ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

309. CAPÍTULO 9 Glucocorticoides y andrógenos suprarrenales 289
C. Metabolismo del colesterol La conversión de colesterol en
pregnenolona es el paso limitante en la esteroidogénesis suprarrenal,
y el principal sitio de acción de la ACTH en las suprarrenales; este
paso ocurre en las mitocondrias y comprende dos hidroxilaciones, y
después la división de la cadena lateral del colesterol. Una enzima
única, la CYP11A, media este proceso; cada paso requiere oxígeno
molecular y un par de electrones. Estos últimos son donados por el
NADPH a la adrenodoxina reductasa (ferredoxina reductasa), una
flavoproteína, y después a la adrenodoxina, una proteína de hierro-
azufre, y finalmente a la CYP11A. Tanto la adrenodoxina reductasa
como la adrenodoxina también están involucradas en la acción de la
CYP11B1 (véase antes). El transporte de electrones hacia el citocro-
mo P450 microsómico comprende P450 reductasa, una flavoproteína
distinta de la adrenodoxina reductasa. A continuación la pregnenolo-
na es transportada hacia afuera de las mitocondrias antes de que
ocurra síntesis adicional de esteroide.
D. Síntesis de cortisol La síntesis de cortisol procede mediante
17α-hidroxilación de pregnenolona por la CYP17 dentro del retículo
endoplasmático liso para formar 17α-hidroxipregnenolona. A conti-
nuación, este esteroide es convertido en 17α-hidroxiprogesterona
después de conversión de su doble enlace 5,6 en un doble enlace 4,5
por el complejo enzimático 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa: Δ
5,4
-
oxoesteroide isomerasa, que también está ubicado dentro del retículo
endoplasmático liso. Una vía alternativa pero al parecer menos im-
portante en las zonas fasciculada y reticular es desde pregnenolona
hacia progesterona hacia 17α-hidroxiprogesterona (figura 9-4).
El paso siguiente, que de nuevo es microsómico, comprende la
21-hidroxilación de CYP21A2 de la 17α-hidroxiprogesterona para
formar 11-desoxicortisol; ese compuesto se hidroxila más dentro de
las mitocondrias mediante 11β-hidroxilación (CYP11B1) para for-
mar cortisol. Las zonas fasciculada y reticular también producen 11-
DOC, 18-hidroxidesoxicorticosterona y corticosterona. No obstante,
como se mencionó, la falta de la enzima mitocondrial CYP11B2 evita
la producción de aldosterona por estas zonas de la corteza suprarrenal
(figura 9-5). La secreción de cortisol en condiciones basales (esto es,
sin estrés) varía desde 8 hasta 25 mg/día (22 a 69 μmol/día), con una
media de alrededor de 9.2 mg/día (25 μmol/día) —tasas más bajas
que la mayor parte de los cálculos previos—.
E. Síntesis de andrógenos La producción de andrógenos supra-
renales a partir de pregnenolona y progesterona requiere 17α-
hidroxilación (CYP17) previa y, así, no ocurre en la zona glomerulo-
sa. La principal producción cuantitativa de andrógenos es mediante
conversión de 17α-hidroxipregnenolona en los compuestos de 19
carbonos (esteroides C-19) DHEA y su conjugado sulfato, sulfato de
DHEA. Así, la 17α-hidroxipregnenolona sufre eliminación de su
cadena lateral de dos carbonos en la posición C
17
mediante la 17,20-
desmolasa (CYP17) microsómica, lo que da DHEA con un grupo
ceto en C
17
. A continuación, una fosfocinasa suprarrenal reversible
convierte la DHEA en sulfato de DHEA. El otro andrógeno supra-
renal principal, androstenediona, se produce en su mayor parte a
partir de DHEA, mediado por CYP17, y posiblemente a partir de
17α-hidroxiprogesterona, también por CYP17. La androstenediona
puede convertirse en testosterona, aunque la secreción suprarrenal de
esta hormona es mínima. Los andrógenos suprarrenales, DHEA,
sulfato de DHEA y androstenediona, tienen actividad androgénica
intrínseca mínima, y contribuyen a la androgenicidad mediante su
conversión periférica en los andrógenos más potentes testosterona y
dihidrotestosterona. Aunque la DHEA y el sulfato de DHEA son
secretados en mayores cantidades, la androstenediona es más impor-
tante desde el punto de vista cualitativo, porque se convierte con
mayor facilidad en la periferia en testosterona (capítulo 12). Cabe
hacer notar que en estudios recientes se ha identificado la síntesis
nueva de algunas hormonas esteroideas en tejidos nervioso y cardiaco,
donde parecen actuar como factores paracrinos o autocrinos. Las
enzimas esteroidogénicas (p. ej., 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa
y aromatasa) se expresan en muchos tejidos.
Regulación de la secreción
A. Secreción de CRH y ACTH La ACTH es la hormona trófica de
las zonas fasciculada y reticular, y el principal regulador de la produc-
ción de cortisol y de andrógeno suprarrenal, aunque también partici-
pan otros factores producidos dentro de las suprarrenales, incluso
neurotransmisores, neuropéptidos y óxido nítrico. A su vez, la ACTH
es regulada por el hipotálamo y el sistema nervioso central por medio
O
CH
2
OH
C=O
O=CH
HO
P450aldo
P450aldo
P450aldo
18-Hidroxicorticosterona
11-Desoxicorticosterona
Corticosterona
Aldosterona
Progesterona
Pregnenolona
Colesterol
FIGURA 9–5
Biosíntesis de esteroides en la zona glomerulosa. Los
pasos desde colesterol hasta 11-desoxicorticosterona son los mismos
que en las zonas fasciculada y reticular. Sin embargo, la zona glomeru-
losa carece de actividad de 17α-hidroxilasa y, así, no puede producir
cortisol. Sólo la zona glomerulosa puede convertir la corticosterona en
18-hidroxicorticosterona y aldosterona. La enzima única P450aldo cata-
liza la conversión de 11-desoxicorticosterona en corticosterona, en
18-hidrocorticosterona, y en aldosterona. (Modificada y reproducida,
con autorización, de Ganong WF. Review of Medical Physiology. 16th ed.
McGraw-Hill; 1993.)
09Gardner(285-328).indd 28909Gardner(285-328).indd 289 26/8/11 17:43:4026/8/11 17:43:40ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

310. 290 CAPÍTULO 9 Glucocorticoides y andrógenos suprarrenales
de neurotransmisores y hormona liberadora de corticotropina (CRH)
y arginina vasopresina (AVP). El control neuroendocrino de la secre-
ción de CRH y ACTH comprende tres mecanismos (véanse más
adelante y el capítulo 4).
B. Efectos de la ACTH sobre la corteza suprarrenal La admi-
nistración de ACTH lleva a la síntesis y secreción rápidas de esteroi-
des; las concentraciones plasmáticas de estas hormonas aumentan en
minutos. La ACTH aumenta la síntesis de RNA, DNA y proteína. La
estimulación crónica lleva a hiperplasia e hipertrofia adrenocorticales;
por el contrario, la deficiencia de ACTH da por resultado esteroido-
génesis disminuida, y se acompaña de atrofia adrenocortical, decre-
mento del peso de la glándula, y disminución del contenido de pro-
teína y ácido nucleico.
CUADRO 9–1
Los principales componentes de las vías esteroidogénicas.
Enzima Gen
Ubicación
cromosómica
Actividad (o
actividades)
enzimática
Ubicación
subcelular
Datos característicos
de la expresión específica
para tejido normal
Proteína reguladora
aguda esteroidogénica
(StAR)
StAR 8p11.2 Activación de recep-
tor de benzodiacepina
tipo periférico
Membrana mitocon-
drial externa
Todas las células producto-
ras de hormona esteroide
excepto la placenta, las célu-
las de Schwann y el cerebro
Receptor de benzo-
diacepina tipo perifé-
rico
PDA 22q13.31 Canal de colesterol
regulado
Forma canal en los
sitios de contacto
entre las membranas
mitocondriales
externa e interna
Todas las células producto-
ras de hormona esteroide
P450scc CYP11A 15q23-24 Colesterol-20,22-
desmolasa
Lado de la matriz de
la membrana mito-
condrial interna
Todas las células producto-
ras de hormona esteroide
3β-Hidroxiesteroide
deshidrogenasa (HSD)/
isomerasa
3β-Hidroxiesteroide
deshidrogenasa
tipo I
1p13, los loci
HSD3B1 y HSD3B2
están ubicados a 1
a 2 cm desde el
marcador centro-
mérico D1Z5
3β-Hidroxiesteroide
deshidrogenasa
Retículo endoplas-
mático liso
Expresada en células del sin-
citiotrofoblasto, glándulas
sebáceas
3β-Hidroxiesteroide
deshidrogenasa
tipo II
Expresada en la corteza
suprarrenal definitiva y las
gónadas. No se encuentra
en la zona fetal de la corteza
suprarrenal
P450c21 CYP21B 6p21.3 (cerca del
locus HLA)
21-Hidroxilasa Retículo endoplas-
mático liso
Sólo en la corteza suprarre-
nal (todas las zonas); cifras
bajas en la zona fetal
CYP21A 6p21.3 (cerca del
locus HLA)
Seudogén N/A N/A
P450c11 CYP11B1 8q21-22 11 β-Hidroxilasa Lado de la matriz de
la membrana mito-
condrial interna
Sólo se expresa en las zonas
fasciculada y reticular de la
corteza suprarrenal; cifras
bajas en la zona fetal
P450aldo CYP11B2 8q24.3 Aldosterona sintasa:
11β-hidroxilasa, 18-hi-
droxilasa, 18-oxidasa
Lado de la matriz de
la membrana mito-
condrial interna
Sólo se expresa en la zona
glomerulosa de la corteza
suprarrenal; concentración
baja en la zona fetal
P450c17 CYP17 10q24-25 17 α-hidroxilasa,
17,20-liasa
Retículo endoplas-
mático liso
No se encuentra en la zona
glomerulosa en adultos, la
placenta y la zona definitiva
de la corteza suprarrenal
fetal hasta el tercer trimestre
P450arom CYP19 15q Aromatasa Retículo endoplas-
mático liso
Se expresa en muchos teji-
dos, incluso gónadas, cere-
bro, suprarrenal, tejido
adiposo y hueso
Modificado de Kacsoh B. Endocrine Physiology. McGraw-Hill; 2000.
09Gardner(285-328).indd 29009Gardner(285-328).indd 290 26/8/11 17:43:4026/8/11 17:43:40ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

311. CAPÍTULO 9 Glucocorticoides y andrógenos suprarrenales 291
C. ACTH y esteroidogénesis La ACTH se une a receptores de
membrana plasmática de alta afinidad, lo que activa la adenilil ciclasa
y aumenta el monofosfato de adenosina cíclico, que a su vez activa
fosfoproteína cinasas intracelulares (figura 9-6), incluso la StAR. La
acción de la ACTH da lugar a incremento de la formación de coleste-
rol libre como una consecuencia de actividad aumentada de co lesterol
esterasa, y disminuida de colesteril éster sintetasa, así como incremen-
to de la captación de lipoproteínas por la corteza suprarrenal. Este
proceso estimula el paso limitante: el suministro de colesterol a la
enzima que divide la cadena lateral (P450scc o CYP11A1) para
la conversión en Δ
5
-pregnenolona, lo que inicia la esteroidogénesis.
D. Control neuroendocrino La ACTH regula de manera estre-
cha la secreción de cortisol, y la concentración plasmática de este úl-
timo corre parejas con la de ACTH (figura 9-7). Hay tres mecanis-
mos de control neuroendocrinos: 1) secreción episódica y el ritmo
circadiano de ACTH, 2) la capacidad de respuesta al estrés del eje
hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA) y 3) inhibición por retroac-
ción por cortisol de la secreción de ACTH.

1.
Ritmos circadianos. El ritmo circadiano está superpuesto sobre la
secreción episódica; es el resultado de eventos en el sistema nervio-
so central que regulan tanto el número como la magnitud de epi-
sodios de secreción de CRH y ACTH. La secreción de cortisol es
baja al final de la tarde, y sigue declinando durante las primeras
horas de sueño, momento en el cual la concentración plasmática
de cortisol puede ser indetectable. Durante la tercera y quinta
horas de sueño hay un aumento de la secreción; sin embargo, los
episodios de secreción importantes comienzan durante la sexta a
octava horas de sueño (figura 9-7) y después empiezan a declinar
a medida que ocurre el despertar. Alrededor de la mitad de la pro-
ducción diaria total de cortisol se secreta durante este periodo. A
continuación, la secreción de cortisol declina gradualmente en el
transcurso del día, con menos episodios de secreción de magnitud
disminuida; empero, hay aumento de la secreción de cortisol en
respuesta al consumo de alimentos y al ejercicio.
Aunque este patrón general es constante, hay considerable varia-
bilidad intraindividuo e interindividuo, y el ritmo circadiano
puede alterarse por cambios del patrón de sueño, exposición a luz-
oscuridad, y horas de alimentación. El ritmo también cambia por
1) estreses físicos como enfermedad, intervención quirúrgica, trau-
matismo o inanición importante; 2) estrés psicológico, incluso an-
siedad intensa, depresión endógena y la fase maniaca de psicosis
maniaco-depresiva; 3) trastornos del sistema nervioso central y de la
hipófisis; 4) síndrome de Cushing; 5) enfermedad del hígado y otros
padecimientos que afectan el metabolismo del cortisol; 6) insufi-
ciencia renal crónica, y 7) alcoholismo. La ciproheptadina inhibe el
ritmo circadiano, posiblemente por sus efectos antiserotonérgicos,
mientras que otros fármacos por lo general carecen de efecto.

2.
Capacidad de respuesta al estrés. La secreción de ACTH y corti-
sol plasmáticos también muestra capacidad de respuesta caracterís-
tica al estrés físico. Así, la ACTH y el cortisol plasmáticos se secretan
en el transcurso de minutos después del inicio de estreses como in-
tervención quirúrgica e hipoglucemia, y estas respuestas suprimen la
periodicidad circadiana si el estrés es prolongado. Las respuestas al
estrés se originan en el sistema nervioso central, y aumentan la se-
creción hipotalámica de CRH y, así, hipofisaria de ACTH. La capa-
cidad de respuesta al estrés de la ACTH y del cortisol plasmáticos se
suprime por administración previa de glucocorticoide en dosis altas,
y en el síndrome de Cushing espontáneo. Por el contrario, la capa-
cidad de respuesta de secreción de ACTH aumenta después de
adrenalectomía. La regulación del eje HPA está enlazada con la del
sistema inmunitario. Por ejemplo, la interleucina-1 (IL-1) estimula
la secreción de ACTH, y el cortisol inhibe la síntesis de IL-1.

3.
Inhibición por retroacción. El tercer regulador importante de la
secreción de ACTH y cortisol es el de inhibición por retroacción
por glucocorticoides de la secreción de CRH, ACTH y cortisol.
La inhibición por retroacción por glucocorticoide ocurre tanto en
LDL
Colesteril
ésteres
Colesterol
Cortisol Preg
11-Desoxi-
cortisol
17-OH
preg
AMP
cíclico
Proteína
cinasa A
AT P
CEH
SER
Gotitas
de lípido
Mitocondria
ACTH
R
G
s
AC
FIGURA 9–6
Mecanismo de acción de la ACTH sobre las células se-
cretoras de cortisol en las dos zonas internas de la corteza suprarrenal.
Cuando la ACTH se une a su receptor (R), la adenilil ciclasa (AC) se activa
mediante G
s
. El aumento resultante del cAMP activa la proteína cinasa
A, y la cinasa fosforila la colesteril éster hidrolasa (CEH), lo que aumenta
su actividad. En consecuencia, se forma más colesterol libre y se con-
vierte en pregnenolona en las mitocondrias. Nótese que en los pasos
subsiguientes de la síntesis de esteroide, los productos se transportan
entre las mitocondrias y el retículo endoplasmático liso (SER). (Reprodu-
cida, con autorización, de Ganong WF. Review of Medical Physiology.16th
ed. McGraw-Hill; 1993.)
200
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0
25
20
15
10
5
0
MediodíaMediodía 4
p.m.
8
p.m.
Media-
noche
4
a.m.
8
a.m.
Almuerzo
Refrigerio
ACTH plasmática (pg/ml)
11-OHCS plasmático (mg/dl)
DesayunoSueñoRefrigerioComida
FIGURA 9–7
Fluctuaciones de la ACTH y los glucocorticoides
(11-OHCS) durante todo el día. Nótense los aumentos mayores de ACTH
y glucocorticoides por la mañana antes del despertamiento. (Reprodu-
cida, con autorización, de Krieger DT, et al. Characterization of the nor-
mal temporal pattern of corticosteroid levels. J Clin Endocrinol Metab.
1971;32:266.)
09Gardner(285-328).indd 29109Gardner(285-328).indd 291 26/8/11 17:43:4026/8/11 17:43:40ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

312. 292 CAPÍTULO 9 Glucocorticoides y andrógenos suprarrenales
la hipófisis como en el hipotálamo, y comprende dos mecanismos:
inhibición por retroacción rápida y tardía.
L a inhibición por retroacción rápida de la secreción de
ACTH es dependiente de la tasa; es decir, depende de la tasa de au-
mento del glucocorticoide, pero no de la dosis administrada. Esta
fase es rápida (en el transcurso de minutos) y transitoria (dura <10
min), lo que sugiere mediación por un mecanismo de receptor de
glucocorticoide no citosólico. La inhibición por retroacción tar-
día depende tanto de la dosis como del tiempo. Con la administra-
ción continua de glucocorticoide, la concentración de ACTH sigue
disminuyendo y pierde la capacidad de respuesta a la estimulación,
lo que finalmente da lugar a supresión de la liberación de CRH y
ACTH, y atrofia de las zonas fasciculada y reticular. El eje HPA
suprimido no muestra respuesta al estrés ni a la estimulación. La
retroacción tardía parece actuar por medio del mecanismo receptor
de glucocorticoide clásico (véase más adelante).
E. Efectos de la ACTH sobre la regulación de la secreción de
andrógeno La producción de andrógeno suprarrenal en adultos
también está regulada por la ACTH; tanto la DHEA como la andros-
tenediona muestran periodicidad circadiana conjuntamente con la
ACTH y el cortisol. Además, las concentraciones plasmáticas de
DHEA y androstenediona aumentan rápidamente con la administra-
ción de ACTH, y se suprimen por la administración de glucocorti-
coide. El sulfato de DHEA, debido a su tasa de depuración metabó-
lica lenta, no muestra un ritmo diurno. Desde hace mucho tiempo se
ha postulado la existencia de una hormona separada de la parte ante-
rior de la hipófisis que regula la secreción de andrógeno suprarrenal,
pero todavía no se prueba.
CIRCULACIÓN DE CORTISOL
Y ANDRÓGENOS SUPRARRENALES
El cortisol y los andrógenos suprarrenales circulan unidos a proteínas
plasmáticas. La vida media plasmática del cortisol (60 a 90 min) está
determinada por la magnitud de la unión plasmática, y por el índice
de desactivación metabólica.
Proteínas de unión plasmáticas
El cortisol y los andrógenos suprarrenales se secretan en un estado no
unido; de cualquier modo, estas hormonas se unen a proteínas plas-
máticas en el momento de entrar a la circulación. El cortisol se une
principalmente a la globulina transportadora de corticosteroides
(CBG, transcortina), y en menor extensión a la albúmina, mientras
que los andrógenos se unen principalmente a la albúmina. Los este-
roides unidos son inactivos desde el punto de vista biológico; la
fracción no unida o libre es activa. Las proteínas plasmáticas pueden
proporcionar un fondo común de cortisol circulante al retrasar la
depuración metabólica, lo que evita fluctuaciones más notorias de
la concentración de cortisol libre en el plasma durante secreción epi-
sódica por la glándula. Dado que no hay proteínas de unión en la
saliva, el cortisol salival refleja el cortisol libre.
Cortisol libre y unido
En circunstancias basales, alrededor de 10% del cortisol circulante es
libre, aproximadamente 75% está unido a CBG, y el resto está unido
a albúmina. La concentración plasmática de cortisol libre es de
aproximadamente 1 μg/dl, y es este cortisol biológicamente activo el
que es regulado por la ACTH.
A. Globulina transportadora de corticosteroides La globuli-
na transportadora de corticosteroides (CBG) tiene un peso molecular
de alrededor de 50 000, se produce en el hígado, y se une al cortisol
con afinidad alta. La CBG en el plasma tiene una capacidad de unión
a cortisol de alrededor de 25 μg/dl. Cuando la concentración plasmá-
tica total de cortisol aumenta por arriba de esta cifra, la concentración
libre se incrementa con rapidez y excede su fracción habitual de 10%
del cortisol total. Otros esteroides endógenos por lo general no afec-
tan de manera apreciable la unión del cortisol a la CBG; una excep-
ción se encuentra al final del embarazo, cuando la progesterona puede
ocupar alrededor de 25% de los sitios de unión en la CBG. Los este-
roides sintéticos no se unen de manera significativa a la CBG, con la
excepción de la prednisolona. La concentración de CBG se encuentra
aumentada en estados de estrógeno alto (embarazo; uso de estrógeno
o de anticonceptivos orales), hipertiroidismo, diabetes, ciertos tras-
tornos hematológicos, y debido a mecanismos genéticos. La concen-
tración de CBG está disminuida en la deficiencia familiar de CBG, el
hipertiroidismo y en estados de deficiencia de proteína, como enfer-
medad del hígado o síndrome nefrótico grave.
B. Albúmina La albúmina tiene mucha mayor capacidad de unión
a cortisol, pero afinidad más baja. En circunstancias normales se une
a alrededor de 15% del cortisol circulante, y esta proporción aumen-
ta cuando la concentración total de cortisol excede la capacidad de
unión a CBG. Los glucocorticoides sintéticos se unen de manera ex-
tensa a la albúmina (p. ej., alrededor de 75% de la dexametasona en
el plasma está unido a albúmina).
C. Unión de andrógeno La androstenediona, la DHEA y el
sulfato de DHEA circulan débilmente unidos a la albúmina. Con
todo, la testosterona se une extensamente a una globulina específica,
la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) (capítu-
lo 12).
METABOLISMO DEL CORTISOL
Y DE ANDRÓGENOS SUPRARRENALES
El metabolismo de estos esteroides los hace inactivos, y aumenta su
solubilidad en agua, al igual que su conjugación subsiguiente con
grupos glucurónido o sulfato. Estos metabolitos conjugados inactivos
se excretan con mayor facilidad por los riñones. El hígado es el prin-
cipal sitio de catabolismo y conjugación de esteroide, y 90% de estos
esteroides metabolizados se excreta por los riñones.
Conversión y excreción de cortisol
El cortisol se modifica extensamente antes de la excreción en la orina;
menos de 1% del cortisol secretado aparece en la orina sin cambios.
A. Conversión en el hígado El metabolismo hepático del corti-
sol comprende varias conversiones metabólicas, la más importante de
las cuales (desde el punto de vista cuantitativo) es la desactivación
irreversible del esteroide por Δ
4
-reductasas, que reducen el doble en-
09Gardner(285-328).indd 29209Gardner(285-328).indd 292 26/8/11 17:43:4026/8/11 17:43:40ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

313. CAPÍTULO 9 Glucocorticoides y andrógenos suprarrenales 293
lace 4,5 del anillo A. A continuación, una 3-hidroxiesteroide deshi-
drogenasa convierte el dihidrocortisol, el producto de esta reacción,
en tetrahidrocortisol. La 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tam-
bién convierte extensamente el cortisol en la biológicamente inactiva
cortisona, que a continuación es metabolizada por las enzimas antes
descritas para dar tetrahidrocortisona. El tetrahidrocortisol y la te-
trahidrocortisona pueden alterarse más para formar los ácidos cortoi-
cos. Estas conversiones dan lugar a la excreción de cantidades aproxi-
madamente iguales de metabolitos del cortisol y de la cortisona. El
cortisol y la cortisona también se metabolizan hacia los cortoles y las
cortolonas, y en menor grado mediante otras vías (p. ej., hacia 6β-
hidroxicortisol).
B. Conjugación hepática Más de 95% de los metabolitos del
cortisol y la cortisona se conjugan en el hígado, y después vuelven a
entrar a la circulación para excretarse en la orina. La conjugación es
principalmente con ácido glucurónico en la posición 3α-hidroxilo.
C. Variaciones de la depuración y el metabolismo El meta-
bolismo del cortisol se altera en diversas circunstancias. Está dismi-
nuido en lactantes y en ancianos. Está alterado en presencia de enfer-
medad hepática crónica, lo que lleva a decremento de la excreción
renal de metabolitos del cortisol; con todo, la concentración plasmá-
tica de cortisol permanece normal. El hipotiroidismo disminuye
tanto el metabolismo como la excreción; por el contrario, el hiperti-
roidismo acelera estos procesos. La depuración de cortisol puede estar
reducida en la inanición y la anorexia nerviosa, y está también dismi-
nuida en el embarazo debido a las cifras altas de CBG. El metabolis-
mo del cortisol hacia 6β-hidroxicortisol está aumentado en el recién
nacido, en el embarazo, con la terapia con estrógeno, y en pacientes
con enfermedad hepática o enfermedad crónica grave. El metabolis-
mo del cortisol mediante esta vía también es aumentado por fármacos
que inducen enzimas microscópicas hepáticas, entre ellos barbitúri-
cos, fenitoína, mitotano, aminoglutetimida y rifampina. Esas altera-
ciones por lo general tienen poca importancia fisiológica porque la
concentración de cortisol libre permanece relativamente estable en
estos estados; sin embargo, originan decremento de la excreción de los
metabolitos urinarios de cortisol medidos como 17-hidroxicorticoste-
roides. Estos estados y fármacos tienen mayor influencia sobre el
metabolismo de glucocorticoides sintéticos, y pueden dar por resulta-
do concentraciones plasmáticas insuficientes del glucocorticoide ad-
ministrado debido a depuración y metabolismo rápidos.
D. Cortocircuito de cortisol-cortisona La aldosterona es el
principal mineralocorticoide que controla el intercambio de sodio y
potasio en la nefrona distal. Este efecto depende de los receptores de
mineralocorticoides en los riñones, y la sensibilidad tanto del receptor
de glucocorticoide como del receptor de mineralocorticoide para
cortisol in vitro es similar. Cambios pequeños de la aldosterona afec-
tan el intercambio de sodio y potasio en los riñones, no así del corti-
sol libre y biológicamente activo, aunque el cortisol circula en con-
centraciones mucho más altas. Esta paradoja aparente se explica por
una enzima intracelular —la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa
tipo 2 (11β-HSD2)— que metaboliza el cortisol hacia la cortisona
inactiva, y protege el receptor de mineralocorticoide contra unión a
cortisol (figura 9-8). Empero, cuando el cortisol circulante es en ex-
tremo alto (como sucede en el síndrome de Cushing grave), este
metabolismo prerreceptor del cortisol queda abrumado, y el cortisol
• Piel
• Hígado
• Adiposo
• SNC
• Placenta
• Riñón
• Colon
• Glándulas sudoríparas
• Glándulas salivales
• Placenta
Receptor de
glucocorticoide
Cortisol
Receptor de
mineralo-
corticoide
Cortisol Cortisol
Cortisona Cortisona Cortisona
11β–HSD211β–HSD1
FIGURA 9–8
Cortocircuito de cortisol-cortisona. Funciones contrastantes de las isozimas de 11β-HSD. La 11β-HSD2 es una 11β-deshidrogenasa
exclusiva que actúa en tejidos blanco de aldosterona clásicos para excluir el cortisol de receptores de mineralocorticoide por lo demás no selectivos.
La desactivación del cortisol también ocurre en la placenta. La 11β-HSD1 es una 11β-reductasa predominante in vivo que actúa en muchos tejidos
para aumentar las concentraciones intracelulares locales de glucocorticoide y, así, mantener exposición adecuada de receptores de glucocorticoide
de afinidad relativamente baja a su ligando.
09Gardner(285-328).indd 29309Gardner(285-328).indd 293 26/8/11 17:43:4026/8/11 17:43:40ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

314. 294 CAPÍTULO 9 Glucocorticoides y andrógenos suprarrenales
activa el receptor de mineralocorticoide, lo que da por resultado ex-
pansión de volumen, hipertensión e hipopotasemia. El ingrediente
activo del regaliz (ácido glicirrízico) en realidad inhibe la 11β-HSD2
y da al cortisol acceso libre al receptor de mineralocorticoide no pro-
tegido en los riñones, lo que causa hipopotasemia e hipertensión.
Además, algunos tejidos en realidad pueden convertir la cortisona
inactiva en el cortisol con la isoforma llamada 11β-hidroxiesteroide
deshidrogenasa tipo 1 (11β-HSD1). La piel expresa esta enzima, lo
que explica porqué la cortisona en crema puede ser eficaz. Lo que es
más importante, el hígado expresa 11β-HSD1 y puede activar corti-
sona hacia cortisol, lo que completa el cortocircuito de cortisol-cor-
tisona de modo que los riñones desactivan el cortisol hacia cortisona,
y el hígado puede reactivar la cortisona hacia cortisol. La expresión de
11β-HSD1 en el tejido adiposo puede contribuir a la obesidad abdo-
minal que se observa en el síndrome metabólico sin hipercortisolismo
bioquímico.
Conversión y excreción de andrógenos
suprarrenales
El metabolismo de los andrógenos suprarrenales da lugar a la degra-
dación y desactivación o la conversión periférica de estos andrógenos
débiles en sus derivados más potentes testosterona y dihidrotestoste-
rona. La DHEA es convertida con facilidad dentro de la suprarrenal
en sulfato de DHEA, el andrógeno suprarrenal secretado en mayor
cantidad. La DHEA secretada por la glándula también se convierte en
sulfato de DHEA en el hígado y los riñones, o puede convertirse
en Δ
4
-androstenediona. El sulfato de DHEA puede excretarse sin
metabolismo adicional; aun así, tanto el sulfato de DHEA como la
DHEA también se metabolizan hacia derivados 7α y 16α-hidroxilados
y mediante 17β reducción hacia Δ
5
-androstenediol y su sulfato. La
androstenediona se convierte en testosterona o, mediante reducción
de su doble enlace 4,5, en etiocolanolona o androsterona, que puede
convertirse más mediante 17α reducción en etiocolanediol y andros-
tanediol, respectivamente. La testosterona se convierte en dihidrotes-
tosterona en tejidos sensibles a andrógeno mediante 5β reducción y
la dihidrotestosterona, a su vez, se metaboliza principalmente me-
diante 3α reducción hacia androstanediol. Los metabolitos de estos
andrógenos se conjugan sea como glucurónidos o como sulfatos, y se
excretan en la orina.
EFECTOS BIOLÓGICOS
DE LOS ESTEROIDES SUPRARRENALES
Glucocorticoides
Si bien los glucocorticoides originalmente se llamaron así debido a su
influencia sobre el metabolismo de la glucosa, en la actualidad se
definen como esteroides que ejercen sus efectos al unirse a receptores
citosólicos específicos que median las acciones de estas hormonas.
Estos receptores de glucocorticoide se encuentran en casi todos los
tejidos, y la interacción entre glucocorticoide y el receptor es el origen
de casi todos los efectos conocidos de estos esteroides. Las alteracio-
nes de la estructura de los glucocorticoides han llevado a la creación
de compuestos sintéticos con mayor actividad glucocorticoide. La
actividad aumentada de estos compuestos se debe a incremento de la
afinidad por los receptores de glucocorticoide, y retraso de la depura-
ción plasmática, lo cual aumenta la exposición de tejido. Además,
muchos de estos glucocorticoides sintéticos tienen efectos mineralo-
corticoides insignificantes y, así, no originan retención de sodio, hi-
pertensión ni hipopotasemia. En esta sección se describen los meca-
nismos moleculares de la acción de los glucocorticoides, y los efectos
sobre funciones metabólicas, y tejidos, individuales (cuadro 9-2).
Mecanismos moleculares
La acción de los glucocorticoides se inicia por la entrada del esteroide
a la célula y la unión a las proteínas receptoras de glucocorticoide
(figuras 1-13, 1-14 y 1-15). El complejo de glucocorticoide-receptor
citoplasmático más abundante incluye dos subunidades de la proteína
de choque por calor (hsp) 90, de 90 kDa. Después de la unión, las
subunidades de hsp90 se disocian y los complejos de hormona-recep-
tor activados entran al núcleo e interactúan con sitios a receptores de
cromatina nuclear. El dominio de unión a DNA del receptor es una
región rica en cisteína que, cuando produce quelación de cinc, adop-
ta una conformación llamada un dedo de cinc. El complejo de recep-
tor-glucocorticoide actúa mediante dos mecanismos: 1) unión a sitios
específicos en el DNA nuclear, los elementos reguladores de glucocor-
ticoide, y 2) interacciones con otros factores de transcripción, como
factor nuclear κB, un importante regulador de los genes que codifican
para las citocinas. Éstos dan lugar a excreción alterada de genes espe-
cíficos y la transcripción de mRNA específicos. Las proteínas resul-
tantes desencadenan una respuesta a glucocorticoide, que puede ser
inhibidora o estimuladora dependiendo del gen y del tejido afectado
específico. Aunque las respuestas de glucocorticoide son similares en
muchos tejidos, las proteínas que se sintetizan en respuesta a los glu-
cocorticoides varían ampliamente, y son el resultado de la expresión
de genes específicos en diferentes tipos de células. Se desconocen los
mecanismos que fundamentan esta regulación específica. Los análisis
de DNA complementarios clonados para receptores de glucocorti-
coide de ser humano han revelado notoria homología estructural y de
la secuencia de aminoácidos entre receptores de glucocorticoides y
receptores de otras hormonas esteroideas (p. ej., mineralocorticoides,
estrógeno, progesterona), así como para hormona tiroidea y el onco-
gén v-erb-A. Aunque el dominio de unión a esteroide del receptor de
glucocorticoide confiere especificidad para la unión a glucocorticoi-
de, los glucocorticoides como el cortisol y la corticosterona se unen al
receptor de mineralocorticoide con una afinidad igual a la de la aldos-
terona. La especificidad del receptor de mineralocorticoide se mantie-
ne mediante la expresión de 11β-HSD en los tejidos sensibles a mi-
neralocorticoide clásicos, el cortocircuito de cortisol-cortisona (véase
antes).
Aunque los complejos de glucocorticoide-receptor y su regulación
subsiguiente de la expresión de gen son el origen de casi todos los
efectos glucocorticoides, otros efectos pueden ocurrir por medio de
receptores de membrana plasmáticos.
Agonistas y antagonistas
de glucocorticoides
El estudio de los receptores de glucocorticoide ha llevado a la defini-
ción de agonistas y antagonistas de glucocorticoide. En estos estudios
también se han identificado varios esteroides con efectos mixtos lla-
mados agonistas parciales, antagonistas parciales, o agonistas parcia-
les-antagonistas parciales. Además, se están creando nuevos ligandos
del receptor de glucocorticoide que tienen más selectividad en cuanto
a unión a receptor o transcripción de genes específicos.
09Gardner(285-328).indd 29409Gardner(285-328).indd 294 26/8/11 17:43:4126/8/11 17:43:41ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

315. CAPÍTULO 9 Glucocorticoides y andrógenos suprarrenales 295
CUADRO 9–2
Los principales blancos y acciones de los glucocorticoides, y las consecuencias de la enfermedad
de Cushing y de la enfermedad de Addison.
Sistema
blanco
Blanco
específico Función fisiológica Enfermedad de Cushing Enfermedad de Addison
Metabolismo
intermedia-
rio
Hígado Expresión aumentada de enzimas gluconeo-
génicas, fosfoenolpiruvato carboxicinasa, glu-
cosa-6-fosfatasa, y fructosa-2,6-bifosfatasa
Producción aumentada de glucosa
hepática; junto con la insulina, reservas
aumentadas de glucógeno hepático
Producción de glucosa
hepática, y reservas de glu-
cógeno hepáticas, dismi-
nuidas
Tejido adiposo Permisivo para señales lipolíticas (catecolami-
nas, GH) que llevan a ácidos grasos libres
plasmáticos altos para dar energía a la gluco-
neogénesis
Efecto general (junto con la insulina):
obesidad central (obesidad troncal,
facies de luna y giba de búfalo)
Adiposidad y lipólisis dismi-
nuidas
Músculo
esquelético
Degradación de proteínas musculares fibrila-
res mediante activación de la vía de la ubiqui-
tina, lo que proporciona sustratos
aminoácidos para la gluconeogénesis
Debilidad y emaciación musculares
principalmente en músculos proxima-
les; excreción aumentada de nitrógeno
urinario (urea proveniente de amino-
ácidos)
Debilidad muscular, reser-
vas de glucógeno en el
músculo disminuidas;
excreción urinaria de nitró-
geno disminuida
Glucosa
plasmática
Mantiene la glucosa plasmática durante el
ayuno (acción antihipoglucémica); aumenta
la glucosa plasmática durante el estrés
(acción hiperglucemiante)
Tolerancia alterada a la glucosa, diabe-
tes mellitus resistente a insulina; la glu-
cosa plasmática aumentada se debe a
decremento de la utilización periférica
de glucosa y aumento de la produc-
ción hepática de glucosa
Hipoglucemia, aumento de
la sensibilidad a la insulina
Homeostasis
del calcio
Riñones Decremento de la resorción de calcio Hipercalciuria sin hipercalcemia que
lleva a hiperparatiroidismo secundario
Retraso del crecimiento
óseo, principalmente por
GH disminuida; posible
hipercalcemia
Hueso, cartílago Inhibición de la síntesis de colágeno y el
depósito de hueso
Retraso del crecimiento óseo y de la
edad ósea mediante acción directa y al
disminuir la GH; osteoporosis en adul-
tos
Tracto
gastrointestinal
Inhibición de la absorción del calcio, magne-
sio y fosfato al antagonizar las acciones del
calcitriol
Otros sistemas
endocrinos
Hipotálamo,
hipófisis
Disminuye la producción de opioides endó-
genos; deprime la capacidad de respuesta de
las células gonadotropas a la GnRH; estimula
la expresión del gen GH por la hipófisis;
inhibe la secreción de GH mediante el hipotá-
lamo
Menstruaciones escasas debido a sen-
sibilidad de las células gonadotropas
suprimida a la GnRH; secreción de GH
suprimida por acción hipotalámica;
supresión mínima del eje TRH-TSH
Menstruaciones escasas
por supresión de GnRH
mediada por la vía de CRH-
opioides endógenos regu-
lada en dirección
ascendente; secreción
suprimida de GH; el hipoti-
roidismo (si lo hay) se debe
a mecanismo autoinmuni-
tario
Páncreas Inhibe la secreción de insulina al disminuir la
eficacia del Ca
2+
citoplasmático sobre el pro-
ceso exocitótico
Hiperinsulinemia absoluta con hipoin-
sulinemia relativa (insulina plasmática
más baja que lo esperado para el
grado de hiperglucemia)
Hipoinsulinemia absoluta
con hiperinsulinemia rela-
tiva
Médula
suprarrenal
Aumenta la expresión de feniletanolamina
N-metiltransferasa (PNMT) y la actividad de la
misma (síntesis de adrenalina)
Respuestas aumentadas a la activación
simpatoadrenal
Respuestas disminuidas a la
activación simpatoadrenal
Proteínas
transportadoras
(CBG, SHBG,
TBG)
Disminuye todas las proteínas de unión a hor-
mona importantes
Decremento de la T
4
total; la T
4
libre
permanece normal
Sistema inmu-
nitario
Timo, linfocitos Causa involución del timo relacionada con la
edad; induce atrofia del timo
Estado inmunitario alterado; linfocito-
penia
Linfocitosis relativa en san-
gre periférica
Monocitos Inhibe la proliferación de monocitos y la pre-
sentación de antígeno; producción dismi-
nuida de IL-1, IL-6 y TNFα
Monocitopenia en sangre periférica Monocitosis en sangre peri-
férica
Granulocitos Desmarginación de neutrófilos al suprimir la
expresión de moléculas de adhesión
Sangre periférica: agranulocitosis, eosi-
nopenia
Sangre periférica: granulo-
citopenia, eosinofilia
(
Continúa
)
09Gardner(285-328).indd 29509Gardner(285-328).indd 295 26/8/11 17:43:4126/8/11 17:43:41ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

316. 296 CAPÍTULO 9 Glucocorticoides y andrógenos suprarrenales
CUADRO 9–2
Los principales blancos y acciones de los glucocorticoides, y las consecuencias de la enfermedad
de Cushing y de la enfermedad de Addison.
Sistema
blanco
Blanco
específico Función fisiológica Enfermedad de Cushing Enfermedad de Addison
Respuesta infla-
matoria
Inhibición de la inflamación al inhibir la fosfo-
lipasa A
2
(PLA
2
), lo que inhibe la producción
de leucotrienos y prostaglandinas; suprime la
expresión de COX-2
Eritrocitos No hay efecto importante El aumento de la hemoglobina y del
hematócrito se debe a sobreproduc-
ción de andrógenos mediada por
ACTH
La anemia es más pronun-
ciada en mujeres, y se debe
a pérdida de andrógenos
suprarrenales; la anemia
puede relacionarse con
establecimiento de las célu-
las parietales gástricas
como blancos autoinmuni-
tarios directos
Piel y tejido
conjuntivo
Antiproliferativa para fibroblastos y querati-
nocitos
Formación fácil de moretones debido a
atrofia dérmica; estrías o sitios de ten-
sión aumentada, en especial sitios de
acumulación de tejido adiposo; cicatri-
zación inadecuada de heridas; el hirsu-
tismo y el acné se deben a incremento
(mediado por ACTH) de andrógenos
suprarrenales; la hiperpigmentación es
un efecto directo de la ACTH sobre los
receptores de melanocortina 1
El oscurecimiento de la piel
se debe a estimulación
(mediada por ACTH) de
receptores de melanocor-
tina 1 epidérmicos; puede
ocurrir vitiligo debido a
destrucción autoinmunita-
ria directa de melanocitos
en áreas circunscritas
Mama Epitelio
mamario
Requisito indispensable para la lactación La enfermedad de Cushing puede rela-
cionarse con galactorrea
La enfermedad de Addison
no se relaciona con galac-
torrea
Pulmón Célula alveolar
tipo II
Estimulación de la producción de surfactante
Sistema car-
diovascular
Corazón Contractilidad aumentada Hipertensión Resistencia periférica más
baja; hipertensión con
decremento postural adi-
cional de la presión arterial
(hipotensión ortostática);
ECG con voltaje bajo
Vasculatura Reactividad vascular aumentada a vasocons-
trictores (catecolaminas, angiotensina II)
Na
+
, K
+
y volu-
men de ECF
Riñón GFR aumentada y acciones no fisiológicas
sobre receptores de mineralocorticoide
Alcalosis hipopotasémica, aumento del
volumen del ECF debido a actividad
mineralocorticoide (DOC aumentada,
saturación de la 11β-hidroxiesteroide
deshidrogenasa tipo 2 por concentra-
ciones altas de cortisol)
La hiponatremia, la acidosis
hiperpotasémica y el volu-
men del ECF disminuido, se
deben principalmente a
pérdida de actividad mine-
ralocorticoide
Parte posterior
de la hipófisis
Hiponatremia debida a SIADH ADH aumentada principal-
mente por medio de meca-
nismo de barorreceptor
relacionado con hipovole-
mia
Parámetros
psiquiátri-
cos de fun-
ción del
SNC
Estado de
ánimo
La eucortisolemia mantiene el equilibrio emo-
cional
Inicialmente, euforia; a largo plazo,
depresión, psicosis
Depresión
Apetito Aumenta el apetito Hiperfagia Apetito disminuido a pesar
de mejoría del gusto y el
olfato
Sueño Supresión del sueño REM Alteraciones del sueño
Memoria Sensibiliza receptores de glutamato hipocam-
pales, induce atrofia de dendritas
Memoria alterada, atrofia hipocámpica
bilateral
Ojo Presión ocular en aumento Formación de catarata; presión intra-
ocular aumentada
Presión intraocular dismi-
nuida
Modificado de Kacsoh B. Endocrine Physiology. McGraw-Hill; 2000.
(
Continuación
)
09Gardner(285-328).indd 29609Gardner(285-328).indd 296 26/8/11 17:43:4126/8/11 17:43:41ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

317. CAPÍTULO 9 Glucocorticoides y andrógenos suprarrenales 297
A. Agonistas En seres humanos, el cortisol, los glucocorticoides sin-
téticos (p. ej., prednisolona, dexametasona), la corticosterona y la aldos-
terona son agonistas de glucocorticoide. Los glucocorticoides sinté ticos
tienen afinidad considerablemente más alta por el receptor de glucocor-
ticoide, y éstos tienen mayor actividad glucocorticoide que el cortisol
cuando están presentes en concentraciones equimolares. La corticostero-
na y la aldosterona tienen afinidad considerable por el receptor de glu-
cocorticoide; como quiera que sea, sus concentraciones plasmáticas
normalmente son mucho más bajas que las de cortisol y, así, estos este-
roides no tienen efectos glucocorticoides fisiológicos importantes.
B. Antagonistas Los antagonistas de glucocorticoides se unen a
los receptores de glucocorticoide pero no desencadenan los eventos
nucleares requeridos para causar una respuesta de glucocorticoide.
Estos esteroides compiten por los receptores con esteroides agonistas,
como el cortisol y, así, inhiben las respuestas agonistas. Otros esteroi-
des tienen actividad agonista parcial cuando están presentes solos
(esto es, desencadenan una respuesta de glucocorticoide parcial). De
cualquier modo, en concentración suficiente, compiten con esteroi-
des agonistas por los receptores y, así, inhiben de manera competitiva
las respuestas agonistas; es decir, estos agonistas parciales pueden
funcionar como antagonistas parciales en presencia de glucocorticoi-
des más activos. Los esteroides como la progesterona, el 11-desoxicor-
tisol, la DOC, testosterona y 17β-estradiol tienen efectos antagonista
o agonista parcial-antagonista parcial; sin embargo, el papel fisiológi-
co de estas hormonas en la acción glucocorticoide probablemente es
insignificante, porque circulan en concentraciones bajas. El agente
antiprogestacional mifepristona tiene considerables propiedades anta-
gonistas de glucocorticoide, y se ha usado para bloquear la acción de
glucocorticoides en pacientes con síndrome de Cushing.
Metabolismo intermediario (cuadro 9-2)
Los glucocorticoides en general inhiben la síntesis de DNA. Además,
en casi todos los tejidos inhiben la síntesis de RNA y proteína, y
aceleran el catabolismo de proteína. Estas acciones proporcionan
sustrato para el metabolismo intermediario; empero, el catabolismo
acelerado también explica los efectos perjudiciales de los glucocorti-
coides sobre músculo, hueso, tejido conjuntivo y tejidos linfáticos. En
contraste, se estimula la síntesis de RNA y proteína en el hígado.
A. Metabolismo hepático de glucosa Los glucocorticoides au-
mentan la gluconeogénesis hepática al estimular las enzimas gluco-
neogénicas fosfoenolpiruvato carboxicinasa y glucosa-6-fosfatasa.
Tienen efecto permisivo por cuanto aumentan la capacidad de res-
puesta del hígado a la hormona gluconeogénica glucagon, y aumen-
tan también la liberación de sustratos para gluconeogénesis a partir de
tejidos periféricos, en particular músculo. Este último efecto puede
aumentarse por la reducción (inducida por glucocorticoide) de la
captación de aminoácidos y síntesis de proteína periféricas. Los glu-
cocorticoides también aumentan la liberación de glicerol y de ácidos
grasos libres mediante lipólisis, e incrementan la liberación de lactato
por el músculo. Incrementan la síntesis y el almacenamiento hepáti-
cos de glucógeno al estimular la actividad de la glucógeno sintetasa, y
en menor grado al inhibir la desintegración de glucógeno. Estos efec-
tos son dependientes de la insulina.
B. Metabolismo periférico de glucosa Los glucocorticoides
también alteran el metabolismo de carbohidratos al inhibir la capta-
ción periférica de glucosa en el músculo y el tejido adiposo. Este efecto
y los otros antes descritos pueden dar lugar a incremento de la secre-
ción de insulina en estados de exceso crónico de glucocorticoides.
C. Efectos sobre el tejido adiposo En el tejido adiposo, el efec-
to predominante es lipólisis aumentada con liberación de glicerol y
ácidos grasos libres. Esto se debe parcialmente a estimulación direc-
ta de la lipólisis por los glucocorticoides, pero también contribuyen
a esto la captación disminuida de glucosa y el aumento, por los glu-
cocorticoides, de los efectos de hormonas lipolíticas. Aunque los
glucocorticoides son lipolíticos, el depósito aumentado de grasa es
una manifestación clásica del exceso de glucocorticoide. Esta parado-
ja puede explicarse por el incremento del apetito causado por las cifras
altas de estos esteroides, y por los efectos lipogénicos de la hiperinsu-
linemia que ocurre en este estado. Se desconoce la razón del depósito
y la distribución anormales de grasa en estados de exceso de cortisol.
En estos casos, la grasa clásicamente se deposita en posición central
en la cara, el área cervical, el tronco y el abdomen; las extremidades
por lo general quedan preservadas.
D. Resumen Los efectos de los glucocorticoides sobre el metabo-
lismo intermediario pueden resumirse como sigue:
1) Los efectos son mínimos en el estado posprandial. Sin embargo,
durante el ayuno, los glucocorticoides contribuyen al mantenimien-
to de la concentración plasmática de glucosa al aumentar la gluco-
neogénesis y disminuir la captación de glucosa por tejido adiposo.
2) La producción hepática de glucosa está aumentada, al igual que la
síntesis hepática de RNA y proteína.
3) Los efectos sobre el músculo son catabólicos (esto es, decremento
de la captación y el metabolismo de glucosa, disminución de la
síntesis de proteína, y aumento de la liberación de aminoácidos).
Esto proporciona sustratos aminoácidos para la gluconeogénesis
en el hígado.
4) En el tejido adiposo, se estimula la lipólisis. Esto aumenta el apor-
te de ácidos grasos al hígado, donde su metabolismo proporciona
energía para apoyar la gluconeogénesis.
5) En la deficiencia de glucocorticoides puede sobrevenir hipogluce-
mia, mientras que en estados de exceso de glucocorticoides puede
haber hiperglucemia, hiperinsulinemia, emaciación muscular y
aumento de peso con distribución anormal de grasa.
Efectos sobre otros tejidos
y funciones (cuadro 9-2)
A. Tejido conjuntivo Los glucocorticoides en exceso inhiben los
fibroblastos, llevan a pérdida de colágeno y de tejido conjuntivo y, así,
originan adelgazamiento de la piel, formación fácil de moretones,
formación de estrías, y cicatrización inadecuada de heridas.
B. Hueso Se desconoce el papel fisiológico de los glucocorticoides
en el metabolismo óseo y la homeostasis del calcio; sin embargo, en
exceso, tienen importantes efectos perjudiciales. Los glucocorticoides
inhiben de manera directa la formación de hueso al disminuir la
proliferación celular y la síntesis de RNA, proteína, colágeno y hialu-
ronato. Al principio, las dosis suprafisiológicas de glucocorticoides
también estimulan la resorción ósea, al menos en parte por medio de
interferencia con la vía del ligando del receptor activador del factor
nuclear kappa B (RANK)-ligando/RANK/osteoprotegerina. Esto
lleva a osteólisis y aumento de marcadores bioquímicos de recambio
óseo. Además, los glucocorticoides pueden potenciar las acciones
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318. 298 CAPÍTULO 9 Glucocorticoides y andrógenos suprarrenales
prorresortivas de la hormona paratiroidea (PTH) y el 1,25-dihidroxi-
colecalciferol (1,25[OH]
2
D
3
) sobre el hueso, y esto puede contribuir
más a la resorción ósea neta. Empero, crónicamente, el efecto neto
para promover la pérdida de hueso se debe a las repercusiones perju-
diciales sobre la formación de hueso (capítulo 8).
C. Metabolismo del calcio Los glucocorticoides también tienen
otros efectos importantes sobre la homeostasis mineral. Reducen de
manera notoria la absorción intestinal de calcio, lo cual tiende a dis-
minuir el calcio sérico. Esto en teoría promueve un estado de hiper-
paratiroidismo secundario para mantener el calcio sérico dentro del
rango normal. Con todo, en realidad ha resultado difícil demostrar de
manera constante aumentos crónicos de la concentración de PTH
intacta en pacientes que están recibiendo terapia con glucocorticoi-
des. Se cree que el mecanismo de la absorción intestinal disminuida
de calcio depende de antagonismo de la acción de la 1,25(OH)
2
D en
el intestino. No se debe a decremento de la síntesis o disminución de
las concentraciones séricas de los metabolitos activos de la vitamina
D; de hecho, la concentración de 1,25(OH)
2
D es normal o incluso
está aumentada en presencia de exceso de glucocorticoides. La síntesis
aumentada de 1,25(OH)
2
D en estas circunstancias puede depender
de concentraciones séricas disminuidas de fósforo (véase más adelan-
te), secreción aumentada de PTH, estimulación directa por los gluco-
corticoides de la 1α-hidroxilasa renal, o capacidad de respuesta redu-
cida de las células blanco (intestino) (o de todas o una combinación
de ellas). Los glucocorticoides aumentan la excreción urinaria de
calcio, y la hipercalciuria es un dato frecuente del exceso de cortisol.
También reducen la resorción de fosfato en los túbulos, lo que lleva a
fosfaturia y decremento de la concentración sérica de fósforo.
Así, los glucocorticoides en exceso dan lugar a balance negativo de
calcio, con decremento de la absorción de este último y aumento
de la excreción urinaria de dicho elemento. La concentración séri-
ca de calcio se mantiene, pero a expensas de resorción ósea neta. El
decremento de la formación de hueso y el aumento de la resorción
finalmente dan por resultado la osteoporosis minusvalidante que a
menudo es una complicación mayor del exceso de glucocorticoide
yatrogénico y espontáneo (capítulo 8).
D. Crecimiento y desarrollo Los glucocorticoides aceleran el
desarrollo de diversos sistemas y órganos en tejidos fetales y en dife-
renciación, aunque los mecanismos no están claros. Como se comen-
tó, los glucocorticoides en general son inhibidores, y estos efectos
estimuladores tal vez se deban a interacciones de glucocorticoides con
otros factores de crecimiento. Los ejemplos de estos efectos promoto-
res del desarrollo son aumento de la producción de surfactante en el
pulmón fetal, y el desarrollo acelerado de sistemas de enzimas hepáti-
cas y gastrointestinales.
Los glucocorticoides en exceso inhiben el crecimiento en niños, y
este efecto adverso es una complicación importante de la terapia. Esto
puede ser un efecto directo sobre células óseas, aunque también contri-
buyen el decremento de la secreción de hormona de crecimiento (GH)
y la generación de factor de crecimiento tipo insulina I (capítulo 6).
E. Células sanguíneas y función inmunitaria

1.
Eritrocitos. Los glucocorticoides tienen poco efecto sobre la eri-
tropoyesis y la concentración de hemoglobina. Aunque pueden
observarse policitemia y anemia leves en el síndrome de Cushing
y la enfermedad de Addison, respectivamente, estas alteraciones
más probablemente son consecutivas a metabolismo alterado de
andrógenos.

2.
Leucocitos. Los glucocorticoides influyen tanto sobre el movi-
miento como sobre la función de los leucocitos. De este modo, la
administración de glucocorticoide aumenta el número de neutrófi-
los/leucocitos polimorfonucleares (PMN) intravasculares al incre-
mentar la liberación de PMN desde la médula ósea, al aumentar la
vida media circulante de los PMN, y al disminuir el movimiento
de PMN hacia afuera del compartimento vascular. La administra-
ción de glucocorticoides reduce el número de linfocitos, monocitos
y eosinófilos en la circulación, principalmente al incrementar su
movimiento hacia afuera de la circulación. Se observa lo contrario
(esto es, neutropenia, linfocitosis, monocitosis y eosinofilia) en la
insuficiencia suprarrenal. Los glucocorticoides también disminu-
yen la migración de células inflamatorias (PMN, monocitos y lin-
focitos) hacia sitios de lesión, y éste probablemente es un mecanis-
mo importante de las acciones antiinflamatorias y la susceptibilidad
aumentada a la infección que ocurren después de la administración
crónica. Los glucocorticoides también reducen la producción de
linfocitos y las funciones mediadoras y efectoras de estas células.

3.
Efectos inmunitarios. Los glucocorticoides influyen sobre múlti-
ples aspectos de la capacidad de respuesta inmunitaria e inflamato-
ria, incluso la movilización de leucocitos y la función de los mis-
mos, como se comentó. Inhiben la fosfolipasa A
2
, una enzima clave
en la síntesis de prostaglandinas. Dicha inhibición está mediada por
una clase de péptidos llamados lipocortinas o anexinas. También
alteran la liberación de sustancias efectoras, como la linfocina IL-1,
el procesamiento de antígeno, la producción de anticuerpos y la
depuración de los mismos, y otras funciones específicas de linfoci-
tos derivados de la médula ósea y derivados del timo. A su vez, el
sistema inmunitario afecta el eje HPA; la IL-1 estimula la secreción
de CRH y ACTH. Aunque tradicionalmente usados como agentes
antiinflamatorios, o inmunosupresores, o ambos, los glucocorticoi-
des, especialmente en dosis más bajas, también tienen efectos esti-
muladores y permisivos sobre la respuesta inflamatoria a la lesión.
F. Función cardiovascular Los glucocorticoides pueden incre-
mentar el gasto cardiaco, y aumentan también el tono vascular perifé-
rico, posiblemente al incrementar los efectos de otros vasoconstricto-
res (p. ej., las catecolaminas). Asimismo, los glucocorticoides regulan
la expresión de receptores adrenérgicos. De este modo, puede ocurrir
choque resistente a tratamiento cuando el individuo con deficiencia
de glucocorticoide queda sujeto a estrés. Los glucocorticoides en exce-
so pueden causar hipertensión independientemente de sus efectos
mineralocorticoides. Aunque no están claras la incidencia y la causa
precisa de este problema, es probable que el mecanismo comprenda el
sistema de renina-angiotensina; los glucocorticoides regulan el sustra-
to de renina, el angiotensinógeno, el precursor de la angiotensina I.
G. Función renal Estos esteroides afectan el equilibrio de agua y
electrólitos mediante acciones mediadas por receptores de mineralo-
corticoides (retención de sodio, hipopotasemia e hipertensión) o
mediante receptores de glucocorticoide (tasa de filtración glomerular
aumentada debido a incremento del gasto cardiaco o debido a efectos
renales directos sobre la retención de sal y agua). Así, los corticoste-
roides como la betametasona o la dexametasona, que tienen poca
actividad mineralocorticoide, aumentan la excreción de sodio y agua.
Los sujetos con deficiencia de glucocorticoide tienen tasa de filtración
glomerular disminuida y son incapaces de excretar una carga de agua.
Esto puede agravarse más por secreción aumentada de ADH, que
puede ocurrir en la deficiencia de glucocorticoide.
09Gardner(285-328).indd 29809Gardner(285-328).indd 298 26/8/11 17:43:4126/8/11 17:43:41ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

319. CAPÍTULO 9 Glucocorticoides y andrógenos suprarrenales 299
H. Función del sistema nervioso central Los glucocorticoides
entran con facilidad al encéfalo, y aunque se desconoce su papel fisio-
lógico en la función del sistema nervioso central, su exceso o deficien-
cia puede alterar profundamente la conducta y la función cognitiva.
1. Glucocorticoides excesivos. En exceso, los glucocorticoides inicial-
mente causan euforia; sin embargo, con la exposición prolongada,
ocurren diversas anormalidades fisiológicas, entre ellas irritabilidad,
labilidad emocional y depresión. La conducta hipercinética o ma-
niaca es menos común; ocurre psicosis manifiesta en un pequeño
número de enfermos, en particular aquellos con trastorno bipolar
subyacente. Muchos pacientes también notan alteración de funcio-
nes cognitivas, más comúnmente de la memoria y la concentración.
Otros efectos centrales comprenden aumento del apetito, decre-
mento de la libido, e insomnio, con disminución del sueño con
movimiento rápido de los ojos y aumento del sueño en fase 2.
2. Glucocorticoides disminuidos. Los pacientes con enfermedad de
Addison son apáticos y están deprimidos, y tienden a ser irritables,
negativos y solitarios. Tienen decremento del apetito pero aumen-
to de la sensibilidad de los mecanismos del gusto y el olfato.
I. Efectos sobre otras hormonas
1. Función tiroidea. Los glucocorticoides en exceso afectan la fun-
ción tiroidea. Los glucocorticoides inhiben la síntesis y liberación
de hormona estimulante de la tiroides (TSH), y la capacidad de
respuesta de la TSH a la hormona liberadora de tirotropina (TRH)
a menudo es subnormal. Aunque la concentración basal general-
mente es normal, la concentración de TSH puede estar agudamen-
te baja en pacientes tratados con glucocorticoides en dosis mode-
radas a altas. La concentración sérica de tiroxina (T
4
) total por lo
general es normal baja debido a un decremento de la globulina de
unión a tiroxina, pero la concentración de T
4
libre es normal. Las
concentraciones total y libre de T
3
(triyodotironina) pueden estar
bajas, porque el exceso de glucocorticoide disminuye la conversión
de T
4
en T
3
y aumenta la conversión en T
3
reversa. Pese a estas
alteraciones, no se observan manifestaciones de hipotiroidismo.
2. Función gonadal. Los glucocorticoides también afectan la fun-
ción de gonadotropina y gonadal. En varones, inhiben la secreción
de gonadotropina, según se evidencia por capacidad de respuesta
disminuida a la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH)
administrada, y concentración plasmática subnormal de testoste-
rona. En mujeres, los glucocorticoides también suprimen la capa-
cidad de respuesta de la hormona luteinizante (LH) a la GnRH,
lo que da lugar a supresión de estrógenos y progestinas, con inhi-
bición de la ovulación y amenorrea.
J. Efectos misceláneos
1. Úlcera péptica. El papel del exceso de esteroide en la producción
de enfermedad ulcerosa péptica o la reactivación de la misma es
controvertido. No obstante, parece haber un efecto independiente
modesto de los glucocorticoides para promover enfermedad ulcero-
sa péptica (riesgo relativo de alrededor de 1.4), y cuando este efecto
se combina con el de antiinflamatorios no esteroideos, hay una in-
teracción sinérgica que aumenta considerablemente el riesgo.
2. Efectos oftalmológicos. La presión intraocular varía con la con-
centración de glucocorticoides circulantes, y corre parejas con la
variación circadiana de la concentración plasmática de cortisol.
Además, los glucocorticoides en exceso aumentan la presión in-
traocular en pacientes con glaucoma de ángulo abierto. La terapia
con glucocorticoides también puede causar formación de catarata.
El exceso de glucocorticoide endógeno o exógeno también puede
complicarse por coriorretinopatía serosa central, una acumulación
de desprendimiento subretiniano.
ANDRÓGENOS SUPRARRENALES
La actividad biológica directa de los andrógenos suprarrenales (an-
drostenediona, DHEA y sulfato de DHEA) es mínima, y funcionan
principalmente como precursores para la conversión periférica en las
hormonas androgénicas activas, testosterona y dihidrotestosterona.
Así, el sulfato de DHEA secretado por los andrógenos suprarrenales
pasa por conversión limitada en DHEA; esta DHEA convertida en la
periferia, y la secretada por la corteza suprarrenal, pueden convertirse
más en los tejidos periféricos en androstenediona, el precursor inme-
diato de los andrógenos activos.
En el capítulo 12 se describen las acciones de la testosterona y de
la dihidrotestosterona. En esta sección sólo se abordará la contribu-
ción suprarrenal a la androgenicidad.
Efectos en varones
En varones con función gonadal normal, la conversión de androste-
nediona suprarrenal en testosterona explica menos de 5% de la tasa
de producción de esta hormona y, así, el efecto fisiológico es insigni-
ficante. En varones adultos, la secreción excesiva de andrógeno supra-
renal no genera consecuencias clínicas; sin embargo, en niños causa
agrandamiento prematuro del pene y desarrollo temprano de caracte-
rísticas sexuales secundarias.
Efectos en mujeres
En mujeres, las suprarrenales contribuyen considerablemente a la
producción de andrógeno total mediante la conversión periférica de
androstenediona en testosterona. Durante la fase folicular del ciclo
menstrual, los precursores suprarrenales explican dos terceras partes
de la producción de testosterona, y la mitad de la producción de di-
hidrotestosterona. Durante la mitad del ciclo, la contribución de los
ovarios aumenta, y los precursores suprarrenales explican sólo 40% de
la producción de testosterona.
En mujeres, la función suprarrenal anormal, como se observa en el
síndrome de Cushing, el carcinoma suprarrenal y la hiperplasia supra-
renal congénita, da lugar a secreción excesiva de andrógenos suprarre-
nales, y su conversión periférica en testosterona da por resultado exceso
de andrógenos, que se manifiesta por acné, hirsutismo y virilización.
EVALUACIÓN DE LABORATORIO
El cortisol y los andrógenos suprarrenales se miden mediante valora-
ciones plasmáticas específicas. También son útiles ciertos análisis de
orina, en particular la medición de cortisol libre en orina de 24 h.
Además, puede cuantificarse la concentración plasmática de ACTH.
Los análisis para esteroides plasmáticos usados comúnmente miden
las concentraciones de hormona total y, por ende, están influidos por
alteraciones de las proteínas de unión plasmáticas. Además, dado que
la ACTH y las concentraciones plasmáticas de las hormonas suprarre-
nales fluctúan de manera notoria (véase la figura 9-7), las mediciones
plasmáticas únicas con frecuencia no son fiables. De este modo, las
concentraciones plasmáticas deben interpretarse con precaución, y
por lo general se obtiene información diagnóstica más específica al
09Gardner(285-328).indd 29909Gardner(285-328).indd 299 26/8/11 17:43:4126/8/11 17:43:41ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

320. 300 CAPÍTULO 9 Glucocorticoides y andrógenos suprarrenales
efectuar pruebas dinámicas (estimulación y supresión) apropiadas u
otras pruebas que reflejan la tasa de secreción de cortisol.
ACTH plasmática
A. Métodos de medición Las mediciones de ACTH plasmática
son en extremo útiles en el diagnóstico de disfunción hipofisaria-su-
prarrenal. El rango normal para una ACTH plasmática, usando un
ensayo inmunorradiométrico (IRMA) o ensayo inmunoquimiolumi-
nométrico (ICMA), sensible, es de 9 a 52 pg/ml (2 a 11.1 pmol/L).
B. Interpretación La concentración plasmática de ACTH es más
útil para diferenciar entre causas hipofisarias y causas suprarrenales de
disfunción suprarrenal, como sigue:
1) En la insuficiencia suprarrenal debida a enfermedad suprarrenal
primaria, la concentración plasmática de ACTH está alta. Por el
contrario, en la deficiencia de ACTH hipofisaria y el hipoadrena-
lismo secundario, la concentración plasmática de ACTH es in-
apropiadamente normal o de menos de 10 pg/ml (2.2 pmol/L).
2) En el síndrome de Cushing debido a tumores suprarrenales secre-
tores de glucocorticoides primarios, la ACTH plasmática está su-
primida, y una concentración de menos de 5 pg/ml (1.1 pmol/L)
es diagnóstica. En pacientes con enfermedad de Cushing (hiperse-
creción de ACTH hipofisaria), la concentración plasmática de
ACTH es inapropiadamente normal o está alta.
3) La concentración plasmática de ACTH por lo general está noto-
riamente alta en el síndrome de ACTH ectópica, pero hay una
considerable superposición con las cifras que se observan en la
enfermedad de Cushing. Además, en el síndrome de ACTH ectó-
pica rara vez pueden observarse valores menores que los esperados
cuando se usa el ensayo inmunorradiométrico de dos sitios
(IRMA); esta valoración puede no detectar precursores de alto
peso molecular de la ACTH que pueden producirse en el síndro-
me de ACTH ectópica.
4) La concentración plasmática de ACTH también está alta en pa-
cientes con las formas comunes de hiperplasia suprarrenal congé-
nita, y es útil en el diagnóstico y manejo de estos trastornos (capí-
tulos 10 y 14).
Cortisol plasmático
A. Métodos de medición Los métodos de medición más comu-
nes del cortisol plasmático son el radioinmunoensayo, la valoración
inmunosorbente ligada a enzimas (ELISA), la cromatografía líquida
de alto rendimiento (HPLC), y la cromatografía líquida-espectrosco-
pia de masas en tándem (LC/MS/MS). Estos métodos miden el cor-
tisol total (tanto unido como libre) en el plasma. Los fármacos de uso
más común no interfieren con este análisis. En contraste con los ra-
dioinmunoensayos, la HPLC y la LC/MS/MS no demuestran reacti-
vidad cruzada con los glucocorticoides sintéticos.
B. Interpretación La utilidad diagnóstica de concentraciones
plasmáticas únicas de cortisol es limitada por la naturaleza episódica
de la secreción de cortisol y sus aumentos apropiados durante el es-
trés. Se obtiene más información mediante pruebas dinámicas del eje
HPA (véase más adelante).
1. Valores normales. La concentración plasmática normal de corti-
sol varía con el método usado y la hora del día en que se obtiene
la muestra. Con el radioinmunoensayo, la concentración a las 8
a.m. varía de 3 a 20 μg/dl (80 a 550 nmol/L), y promedian 10 a
12 μg/dl (275.9 a 331.1 nmol/L). Los valores obtenidos más tarde
durante el día son más bajos, y a las 4 p.m. son de alrededor de la
mitad de los valores matutinos. A las 10 p.m. a 12 a.m., la con-
centración plasmática de cortisol mediante estos métodos por lo
general es de menos de 3 μg/dl (80 nmol/L).
2. Concentración durante el estrés. La secreción de cortisol aumenta
en pacientes que presentan enfermedad aguda, durante intervención
quirúrgica, y después de traumatismo. La concentración plasmática
puede alcanzar más de 40 a 60 μg/dl (1 100 a 1 655 nmol/L).
3. Estados con estrógeno alto. La concentración plasmática total de
cortisol también está alta con la capacidad de unión a CBG au-
mentada, lo que ocurre más comúnmente cuando la concentra-
ción de estrógeno en la circulación es alta (p. ej., durante el emba-
razo y cuando se están administrando estrógenos exógenos o
anticonceptivos orales). En estas situaciones, el cortisol plasmático
puede alcanzar cifras de 2 a 3 veces lo normal.
4. Otras enfermedades o estados. La concentración de CBG puede
estar aumentada o disminuida en otras situaciones, como se comen-
tó en las secciones sobre circulación y metabolismo. La concentra-
ción plasmática total de cortisol también puede estar incrementada
en presencia de ansiedad intensa, depresión endógena, inanición,
anorexia nerviosa, alcoholismo y enfermedad renal crónica.
Cortisol salival
El cortisol en la saliva está en equilibrio con el cortisol libre y bioló-
gicamente activo en la sangre. La concentración salival de cortisol no
es afectada por cambios de las proteínas séricas de unión a cortisol,
por el flujo de saliva o la composición de esta última, y son estables a
temperatura ambiente durante muchos días. La medición del cortisol
salival puede obtenerse a partir de muestras de saliva obtenidas de
manera ambulatoria a horas avanzadas de la noche, que se usan como
un medio para establecer la presencia de síndrome de Cushing o la
ausencia del mismo. El cortisol salival también puede usarse para
obtener concentración exacta de cortisol libre en pacientes con pro-
teínas de unión séricas anormales.
A. Métodos de medición El paciente puede obtener con facili-
dad de muestras de saliva en el hogar usando diversas técnicas, entre
ellas un dispositivo de muestreo disponible en el comercio, o median-
te babeo pasivo. Los mismos métodos que se emplean para medir el
cortisol plasmático: radioinmunoensayo, ELISA, HPLC y LC/MS/
MS, se usan para medir la concentración salival de cortisol.
B. Interpretación
1. Valores normales. Los rangos de referencia para la concentración
de cortisol en la saliva a horas avanzadas de la noche dependen de
los análisis empleados, pero con el radioinmunoensayo y ELISA,
la concentración salival normal de cortisol a medianoche general-
mente es de menos de 0.15 μg/dl (4 nmol/L).
2. Utilidad diagnóstica. Al igual que con las mediciones plasmáticas
únicas de cortisol, la concentración de cortisol en la saliva, obtenida
al azar, tiene uso limitado. Sin embargo, el cortisol plasmático y sali-
val en individuos normales alcanza un punto más bajo de las 10 p.m.
a las 2 a.m. Los pacientes con síndrome de Cushing no alcanzan un
punto más bajo normal a esa hora, y varios estudios han mostrado
que el cortisol salival alto a horas avanzadas de la noche es una prue-
ba diagnóstica sensible y específica para síndrome de Cushing.
Cortisol libre en el plasma
Este análisis mide la fracción libre o biológicamente activa del cortisol
plasmático y, así, no está influido por alteraciones de la globulina
09Gardner(285-328).indd 30009Gardner(285-328).indd 300 26/8/11 17:43:4126/8/11 17:43:41ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

321. CAPÍTULO 9 Glucocorticoides y andrógenos suprarrenales 301
transportadora de corticosteroides y la albúmina sérica. El mejor
método actual comprende diálisis de equilibrio para separar la hor-
mona unida y libre, seguida por mediciones de la fracción libre me-
diante radioinmunoensayo. En pacientes con albúmina sérica y CBG
normales, el cortisol libre se correlaciona bien con la concentración
total de cortisol; empero, esta correlación se pierde en pacientes con
alteraciones de las proteínas plasmáticas de unión.
Aunque este análisis no es de uso común, tiene importancia en la
evaluación de la función suprarrenal en pacientes con enfermedad
muy grave. En estos pacientes la medición del cortisol plasmático
total y su respuesta a la ACTH ha sobreestimado el número de pa-
cientes con insuficiencia suprarrenal, especialmente en los pacientes
más graves que a menudo tienen hipoalbuminemia y concentración
subnormal de globulina transportadora de corticosteroides.
Corticosteroides urinarios
A. Cortisol libre

1.
Métodos de medición. El análisis de cortisol no unido excretado
en la orina es un excelente método para el diagnóstico de síndro-
me de Cushing. En circunstancias normales, menos de 1% del
cortisol secretado se excreta sin cambios en la orina. Empero, en
estados de secreción excesiva, se excede la capacidad de unión de
la CBG y, por ende, aumenta el cortisol libre en el plasma, al igual
que su excreción urinaria. El cortisol libre en la orina se mide en
una recolección de orina de 24 h mediante HPLC, radioinmu-
noensayo, y por medio de LC/MS/MS.

2.
Valores normales. La HPLC y la LC/MS/MS proporcionan la
medición más específica de cortisol, y son los mejores procedi-
mientos actuales. El rango normal para el cortisol libre en la orina
canalizado mediante HPLC o LC/MS/MS es de 5 a 50 μg/24 h
(14 a 135 mmol/24 h).

3.
Utilidad diagnóstica. Este método es en particular útil para dis-
tinguir entre obesidad simple y síndrome de Cushing, porque la
concentración de cortisol libre en la orina no está alta en la obesi-
dad, al igual que los 17-hidroxicorticosteroides urinarios (véase
más adelante). Las cifras pueden estar altas en las mismas enferme-
dades que aumentan el cortisol plasmático (véase antes), incluso
un aumento leve durante el embarazo. Esta prueba no es útil en la
insuficiencia suprarrenal, porque carece de sensibilidad a cifras
bajas, y porque a menudo se encuentra excreción baja de cortisol
en personas normales.
B. 17-hidroxicorticosteroides Estos esteroides urinarios son en
su mayor parte de interés histórico, y no deben medirse en la actuali-
dad debido a la mayor utilidad de las mediciones de cortisol plasmá-
tico y de cortisol libre en orina.
Pruebas de supresión con dexametasona
A. Prueba con dosis baja Este procedimiento se usa para estable-
cer la presencia de síndrome de Cushing independientemente de
su causa. La dexametasona, un glucocorticoide potente, en circuns-
tancias normales suprime la liberación de ACTH hipofisaria, con una
disminución resultante del cortisol en plasma y orina, lo que evalúa
la inhibición por retroacción del eje HPA. En el síndrome de Cus-
hing, este mecanismo es anormal, y la secreción de esteroide no se
suprime de la manera normal. La dexametasona en las dosis usadas no
interfiere con la medición del cortisol plasmático y urinario.
La prueba de supresión nocturna con 1 mg de dexametasona suele
usarse como una prueba de detección para síndrome de Cushing. La
dexametasona, 1 mg por vía oral, se administra como una dosis única
a las 11:00 p.m., y la mañana siguiente se obtiene una muestra de
plasma para cuantificación de cortisol. El síndrome de Cushing pro-
bablemente se excluye si la concentración sérica o plasmática de cor-
tisol es de menos de 1.8 μg/dl (50 nmol/L). El uso de este criterio
lleva a sensibilidad muy alta, pero tiene una tasa de positivos falsos
aumentada y da por resultado especificidad de 80 a 90%.
En 80 a 90% de los pacientes con síndrome de Cushing hay respues-
ta anormal. Los resultados negativos falsos son más comunes en el hiper-
cortisolismo leve, y pueden ocurrir también en pacientes en quienes el
metabolismo de la dexametasona es anormalmente bajo, porque la con-
centración plasmática de dexametasona en estos pacientes es más alta
que lo que normalmente se alcanza, y da lugar a supresión aparentemen-
te normal de cortisol. La medición simultánea de las concentraciones
plasmáticas de dexametasona y cortisol identifica a estos pacientes.
Ocurren resultados positivos falsos en pacientes hospitalizados y con
enfermedad crónica. La enfermedad aguda, la depresión, la ansiedad, el
alcoholismo, los estados de estrógeno alto, y la uremia, también pueden
causar resultados positivos falsos. Los pacientes que toman fenitoína,
barbitúricos y otros inductores de enzimas microscópicas hepáticas
pueden tener metabolismo acelerado de dexametasona y, así, no alcan-
zar concentraciones plasmáticas suficientes para suprimir la ACTH.
B. Pruebas con dosis altas La prueba de supresión con dexame-
tasona en dosis alta históricamente se ha usado para diferenciar entre
enfermedad de Cushing (hipersecreción de ACTH hipofisaria) y
ACTH ectópica y tumores suprarrenales. Esta lógica se ha basado en el
hecho de que en algunos pacientes con enfermedad de Cushing el eje
HPA es suprimible con dosis suprafisiológicas de glucocorticoides,
mientras que la secreción de cortisol es autónoma en pacientes con
tumores suprarrenales y en la mayoría de los pacientes con síndrome
de ACTH ectópica. Lamentablemente, las excepciones a estas reglas se
observan con tanta frecuencia que la prueba de supresión con dexame-
tasona en dosis altas debe interpretarse con precaución extrema.
1. Prueba de supresión nocturna con dexametasona en dosis
altas. Después de obtener una muestra para cuantificación de
cortisol basal por la mañana, se administra una dosis de dexame-
tasona, 8 mg por vía oral, a las 11:00 p.m., y se mide el cortisol
plasmático a las 8:00 a.m. la mañana siguiente. En general, en los
pacientes con enfermedad de Cushing la concentración plasmática
de cortisol se suprime a menos de 50% de los valores basales,
en contraste con pacientes con el síndrome de ACTH ectópica, en
quienes no hay supresión hasta este grado. Tampoco hay supresión
en pacientes con tumores suprarrenales productores de cortisol: su
secreción de cortisol es autónoma, y la secreción de ACTH ya está
suprimida por las cifras endógenas altas de cortisol.
2. Prueba de supresión de dos días con dexametasona en dosis
altas. Esta prueba se realiza al administrar dexametasona, 2 mg por
vía oral cada 6 h durante dos días. Se recolectan muestras de orina
de 24 h antes y en el segundo día de la administración de dexame-
tasona. Los pacientes con enfermedad de Cushing tienen una re-
ducción de la excreción de cortisol en la orina hasta menos de 50%
de los valores basales, en tanto aquellos con tumores suprarrenales
o el síndrome de ACTH ectópica generalmente tienen poca o
ninguna reducción de la excreción urinaria de cortisol. Empero, en
algunos enfermos con una neoplasia secretora de ACTH ectópica
la secreción de esteroide se suprime con dosis altas de dexametaso-
09Gardner(285-328).indd 30109Gardner(285-328).indd 301 26/8/11 17:43:4126/8/11 17:43:41ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

322. 302 CAPÍTULO 9 Glucocorticoides y andrógenos suprarrenales
na, y en algunos pacientes con síndrome de Cushing dependiente
de ACTH hipofisaria no hay supresión hasta estas cifras. La sensi-
bilidad, especificidad y exactitud diagnósticas de la prueba de su-
presión con dexametasona en dosis altas sólo son de alrededor de
80%; pueden alcanzarse especificidad y exactitud mejores al utili-
zar criterios diferentes. Con todo, ha quedado cada vez más claro
que la prueba de supresión con dexametasona en dosis altas, inde-
pendientemente de los criterios que se empleen, no permite distin-
guir con certeza entre hipersecreción de ACTH hipofisaria y no
hipofisaria. En la actualidad, la única prueba bioquímica con una
exactitud diagnóstica suficientemente alta para distinguir entre
estas causas es el muestreo de ACTH en el seno petroso inferior.
Reserva hipofisaria suprarrenal
Estas pruebas se usan para evaluar la capacidad del eje HPA para
responder al estrés. La administración de ACTH estimula de manera
directa la secreción suprarrenal; la metirapona inhibe la síntesis de
cortisol, lo que estimula la secreción de ACTH hipofisaria, y la hipo-
glucemia inducida por insulina estimula la liberación de ACTH al
aumentar la secreción de CRH. En fecha más reciente, la CRH se ha
utilizado para estimular de manera directa las células corticotropas
hipofisarias para que liberen ACTH. La utilidad relativa de estos
procesos se comenta más adelante en la sección sobre insuficiencia
adrenocortical, y en el capítulo 4.
A. Pruebas con estimulación con ACTH
1. Procedimiento y valores normales. Prueba con estimulación
con ACTH en dosis altas. En la prueba de estimulación rápi-
da con ACTH se mide la respuesta suprarrenal aguda a la ACTH,
y se usa para diagnosticar insuficiencia suprarrenal tanto primaria
como secundaria. Se usan una α
1-24
-ACTH humana sintética lla-
mada tetracosactina o cosintropina. No se requiere ayuno, y la
prueba puede efectuarse a cualquier hora del día. Se obtiene una
muestra para medición de cortisol basal; se administra cosintropi-
na en una dosis de 250 μg por vía intramuscular o intravenosa, y
se obtienen muestras adicionales para medición de cortisol plas-
mático a los 30 o 60 min después de la inyección. Dado que la
concentración máxima de ACTH con esta prueba alcanza cifras
farmacológicas que exceden 10 000 pg/ml, este estudio evalúa la
capacidad adrenocortical máxima. La respuesta máxima de corti-
sol, 30 a 60 min más tarde, debe exceder 18 a 20 μg/dl (>497 a
552 nmol/L). La respuesta de cortisol máxima a los 30 min a la
ACTH es constante y no se relaciona con la concentración basal
de cortisol. De hecho, no hay diferencia en la concentración máxi-
ma de cortisol a los 30 min independientemente de si se adminis-
tran 250 μg, 5 μg, o incluso 1 μg de ACTH. Estudios tempranos
de la respuesta de cortisol libre salival o plasmático a la ACTH
sugieren que este método puede ser útil en pacientes con cifras
anormales de proteínas transportadoras de cortisol.
Prueba de estimulación con ACTH en dosis bajas. Dado
que la prueba estándar o con dosis alta puede resultar normal en
pacientes con insuficiencia suprarrenal secundaria parcial, se creó
una prueba de estimulación con ACTH en dosis baja (1 μg).
Aunque en algunos estudios se reportó incremento de la sensibili-
dad y la especificidad, en dos metaanálisis no se estableció una
ventaja clara para la prueba con dosis baja.
Para realizar la prueba con dosis baja de manera apropiada debe
emprenderse por la mañana, y es necesario administrar la ACTH
por vía intravenosa. Además, las limitaciones técnicas son impor-
tantes (esto es, la ACTH sólo está disponible en frascos ámpula de
250 μg, es inestable en solución, y se adhieren a las jeringas de vi-
drio y de plástico y a la tubería para administración intravenosa).
Así, hay serios problemas respecto a la exactitud de la dosis de
ACTH durante la reconstitución, dilución e inyección intraveno-
sa. Por estas razones, la prueba de estimulación con ACTH en
dosis bajas es poco viable para la práctica clínica sistemática.
2. Respuestas subnormales. Si la respuesta de cortisol a la prueba de
estimulación rápida con ACTH es insuficiente, hay insuficiencia
suprarrenal. En la insuficiencia suprarrenal primaria, la destruc-
ción de células corticales reduce la secreción de cortisol y aumenta
la secreción de ACTH hipofisaria. Por ende, las suprarrenales ya
están estimuladas al máximo, y no hay incremento adicional de la
secreción de cortisol cuando se administra ACTH exógena; esto
es, hay decremento de la reserva suprarrenal. En la insuficiencia
suprarrenal secundaria debida a deficiencia de ACTH, hay atrofia
de las zonas fasciculada y reticular y, así, las suprarrenales muestran
capacidad de respuesta menor o nula a la estimulación aguda con
ACTH exógena. En el tipo primario o secundario, una respuesta
subnormal a la prueba de estimulación rápida con ACTH predice
con exactitud capacidad de respuesta deficiente del eje a la hipo-
glucemia por insulina, la metirapona y el estrés quirúrgico.
3. Respuestas normales. Una respuesta normal a la prueba de es-
timulación rápida con ACTH excluye tanto insuficiencia suprarre-
nal primaria (al evaluar de manera directa la respuesta suprarrenal)
como insuficiencia suprarrenal secundaria manifiesta con atrofia
suprarrenal. Con todo, una respuesta normal no excluye deficiencia
parcial de ACTH (reserva hipofisaria disminuida) en pacientes
cuya secreción basal de ACTH es suficiente para prevenir atrofia
adrenocortical, y en aquellos con insuficiencia suprarrenal secunda-
ria de aparición reciente que todavía no presentan atrofia suprarre-
nal. Estos enfermos pueden ser incapaces de aumentar más la secre-
ción de ACTH y, así, pueden tener capacidad de respuesta de
ACTH hipofisaria subnormal al estrés o la hipoglucemia. En estos
pacientes pueden estar indicadas pruebas adicionales con metirapo-
na, hipoglucemia o CRH. En la sección sobre diagnóstico de insu-
ficiencia adrenocortical se presenta una exposición adicional.
B. Pruebas con metirapona Las pruebas con metirapona se han
usado para diagnosticar insuficiencia suprarrenal y para evaluar la
reserva hipofisaria-suprarrenal. Los procedimientos de prueba se de-
tallan en el capítulo 4. La metirapona bloquea la síntesis de cortisol
al inhibir la enzima 11β-hidroxilasa que convierte el 11-desoxicortisol
en cortisol. Esto estimula la secreción de ACTH, que a su vez incre-
menta la secreción de 11-desoxicortisol y la concentración plasmática
del mismo. La prueba nocturna con metirapona se utiliza con mayor
frecuencia y es más idónea para pacientes con sospecha de deficiencia
de ACTH hipofisaria; los enfermos con sospecha de insuficiencia
suprarrenal primaria por lo general se evalúan con la prueba de esti-
mulación rápida con ACTH según se describió y según se comenta
en la sección sobre diagnóstico de insuficiencia adrenocortical. La
respuesta normal a la prueba nocturna con metirapona es una con-
centración plasmática de 11-desoxicortisol de más de 7 ng/dl (0.2
nmol/L) y una concentración plasmática de ACTH de más de 100
pg/ml (22 pmol/L), e indica tanto secreción de ACTH como función
suprarrenal normales. Una respuesta subnormal establece insuficien-
cia adrenocortical. Una respuesta normal a la metirapona predice con
precisión capacidad de respuesta normal al estrés del eje hipotálamo-
hipofisario, y se correlaciona bien con la capacidad de respuesta a la
09Gardner(285-328).indd 30209Gardner(285-328).indd 302 26/8/11 17:43:4126/8/11 17:43:41ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

323. CAPÍTULO 9 Glucocorticoides y andrógenos suprarrenales 303
hipoglucemia inducida por insulina. La metirapona sólo está disponi-
ble de manera directa a partir del fabricante.
C. Pruebas de hipoglucemia inducida por insulina Los detalles
de este procedimiento se describen en el capítulo 4. La hipoglucemia
induce una respuesta de estrés del sistema nervioso central, aumenta la
liberación de CRH y, de esta manera, incrementa la secreción de ACTH
y cortisol. Por ende, mide la integridad del eje y su estabilidad para res-
ponder al estrés. La respuesta normal del cortisol plasmático es un incre-
mento de más de 8 μg/dl (220 nmol/L) y una concentración máxima de
más de 18 a 20 μg/dl (497 a 552 nmol/L). La respuesta de ACTH
plasmática a la hipoglucemia por lo general es de más de 100 pg/ml (22
pmol/L). Una respuesta normal de cortisol plasmático a la hipoglucemia
excluye insuficiencia suprarrenal y reserva hipofisaria disminuida. De
este modo, los pacientes con respuestas normales no requieren terapia
con cortisol durante enfermedad o intervención quirúrgica.
D. Pruebas con CRH El procedimiento para pruebas con CRH se
describe en el capítulo 4. Las respuestas de ACTH están exageradas
en pacientes con insuficiencia suprarrenal primaria, y faltan en pa-
cientes con hipopituitarismo. Pueden ocurrir respuestas tardías en
pacientes con trastornos hipotalámicos. Las pruebas con CRH tam-
bién se han usado para diferenciar entre las causas de síndrome de
Cushing (véase más adelante).
Andrógenos
El exceso de andrógeno por lo general se evalúa mediante la medición
de las concentraciones basales de estas hormonas, porque las pruebas de
supresión y estimulación no son tan útiles como en trastornos que
afectan los glucocorticoides. Hay análisis disponibles para las concen-
traciones plasmáticas totales de DHEA, sulfato de DHEA, androstene-
diona, testosterona y dihidrotestosterona. Puede medirse la testosterona
libre plasmática (es decir, testosterona no unida a la SHBG), y es una
medida más directa de la testosterona biológicamente activa circulante
que la concentración plasmática total, pero la exactitud de los métodos
disponibles en el comercio varía ampliamente (capítulo 12).
TRASTORNOS DE INSUFICIENCIA
ADRENOCORTICAL
La producción suprarrenal deficiente de glucocorticoides o mineralo-
corticoides da por resultado insuficiencia adrenocortical, que es la
consecuencia de destrucción o de disfunción de la corteza (insuficien-
cia adrenocortical primaria, o enfermedad de Addison) o consecutiva
a secreción deficiente de ACTH por la hipófisis (insuficiencia adre-
nocortical secundaria). La terapia con glucocorticoide es la causa más
común de insuficiencia adrenocortical secundaria.
INSUFICIENCIA ADRENOCORTICAL
PRIMARIA (ENFERMEDAD DE ADDISON)
Causas y anatomía patológica (figura 9-9)
La causa de la insuficiencia adrenocortical primaria ha cambiado con
el tiempo. Antes de 1920, la tuberculosis era la principal causa de
insuficiencia adrenocortical. Desde 1950, la adrenalitis autoinmuni-
taria con atrofia renal ha explicado alrededor de 80% de los casos. Se
relaciona con una incidencia alta de otros trastornos inmunitarios y
autoinmunitarios endocrinos (véase más adelante). En el cuadro 9-3
se listan las causas de insuficiencia suprarrenal primaria. La insufi-
ciencia adrenocortical primaria, o enfermedad de Addison, es rara,
con una prevalencia reportada de 35 a 140 por millón de habitantes.
Cuando forma parte del sistema poliglandular, es más común en
mujeres, con una proporción entre mujeres y varones de aproximada-
mente 2:1. La enfermedad de Addison por lo general se diagnostica
durante el tercer a quinto decenios de la vida.
A. Insuficiencia adrenocortical autoinmunitaria Desde el
punto de vista anatomopatológico, las suprarrenales son pequeñas y
muestran atrofia, y la cápsula está engrosada. Hay preservación de la
médula suprarrenal, aunque las células corticales faltan en su mayor
parte, muestran cambios degenerativos, y están rodeadas por un es-
troma fibroso y los infiltrados linfocitos característicos.
La enfermedad de Addison autoinmunitaria a menudo se acompa-
ña de otros trastornos inmunitarios. Hay dos síndromes en los cuales
puede ocurrir insuficiencia suprarrenal autoinmunitaria. El mejor
caracterizado se conoce como síndrome de poliendocrinopatía auto-
inmune-candidiasis-distrofia ectodérmica (APCED) o síndrome poli-
glandular autoinmunitario tipo 1 (APS-1). Éste es un trastorno auto-
sómico recesivo que por lo general se presenta durante la niñez y se
acompaña de hipoparatiroidismo, insuficiencia suprarrenal y candi-
diasis mucocutánea. El APS-1 casi siempre depende de una mutación
del gen regulador autoinmunitario (AIRE), que está situado en el
cromosoma 21q22.3. Estos pacientes tienen un defecto de la inmu-
nidad mediada por células T, en especial hacia los antígenos de Can-
dida. El APS-1 no tiene relación con el antígeno leucocitario humano
(HLA), y a menudo se relaciona con hepatitis, distrofia del esmalte
dental y de las uñas, alopecia, vitiligo y queratopatía, y puede acom-
pañarse de hipofunción de las gónadas, la tiroides, las células B pan-
creáticas y las células parietales gástricas. Se han descrito autoanti-
cuerpos contra la enzima que divide la cadena lateral del colesterol
(P450scc, CYP11A1) y otras en pacientes con este trastorno.
La presentación más común de insuficiencia adrenocortical auto-
inmunitaria muestra vínculo con trastornos relacionados con HLA,
entre ellos diabetes mellitus tipo 1 y enfermedad tiroidea autoinmu-
nitaria. Otros trastornos relacionados menos comunes son alopecia
areata, vitiligo, hipogonadismo primario, anemia perniciosa y enfer-
medad celiaca. Este trastorno a menudo se denomina APS tipo 2. La
susceptibilidad genética a este trastorno está enlazada con HLA-DR3
o DR4 (o ambos). Estos pacientes tienen anticuerpos citoplasmáticos
antiadrenales que pueden tener importancia en la patogenia de este
trastorno, y se han identificado autoanticuerpos dirigidos contra la
21α-hidroxilasa (P450c21, CYP21A2) (capítulo 2).
B. Hemorragia suprarrenal La hemorragia suprarrenal bilateral
es una rara causa de insuficiencia suprarrenal. El diagnóstico por lo
general se efectúa en pacientes muy graves en quienes se realiza una
tomografía computarizada (CT) del abdomen. Se encuentra agranda-
miento suprarrenal bilateral, que lleva a una evaluación de la función
adrenocortical. Factores anatómicos predisponen a las glándulas su-
prarrenales a hemorragia. Las suprarrenales tienen un rico riego san-
guíneo arterial, pero son drenadas por una sola vena. La trombosis de
la vena suprarrenal puede ocurrir durante periodos de estasis o turbu-
lencia, lo que aumenta la presión en la vena suprarrenal y da lugar a
un embalse vascular. Esto causa hemorragia hacia la glándula y va se-
guido por insuficiencia adrenocortical.
La mayoría de los pacientes con hemorragia suprarrenal ha estado
recibiendo terapia anticoagulante por una coagulopatía subyacente, o
09Gardner(285-328).indd 30309Gardner(285-328).indd 303 26/8/11 17:43:4126/8/11 17:43:41ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

324. 304 CAPÍTULO 9 Glucocorticoides y andrógenos suprarrenales
Cortisol
Aldosterona
–
Aldosterona
–
Renina-
angiotensina
ACTH
CRH
Hipotálamo
Hipófisis
Corteza
suprarrenal Cortisol
Renina-
angiotensina
ACTH
CRH
Estado normal
Cortisol
Renina-
angiotensina
ACTH
CRH
Insuficiencia suprarrenal
secundaria (deficiencia de ACTH)
–
–
–
–
–
–
Aldosterona
–
Cortisol
Renina-
angiotensina
ACTH
CRH
Insuficiencia suprarrenal
terciaria (deficiencia de CRH)
–
–
Aldosterona
–
Insuficiencia suprarrenal primaria
FIGURA 9–9
Eje hipotálamo-hipofisario en la insuficiencia suprarrenal de diferentes causas. Estos paneles ilustran la secreción de hormona en el
estado normal (parte superior izquierda), insuficiencia suprarrenal primaria (parte superior derecha), insuficiencia suprarrenal secundaria —deficien-
cia de ACTH (parte inferior izquierda), e insuficiencia suprarrenal terciaria —deficiencia de CRH (parte inferior derecha). También se ilustra el sistema
de renina-angiotensina. En contraste con la secreción y las concentraciones de hormona normales, la secreción hormonal disminuida se indica me-
diante una línea discontinua, y la secreción aumentada, por una línea continua.
09Gardner(285-328).indd 30409Gardner(285-328).indd 304 26/8/11 17:43:4126/8/11 17:43:41ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

325. CAPÍTULO 9 Glucocorticoides y andrógenos suprarrenales 305
muestra predisposición a trombosis. El síndrome de trombocitopenia
inducida por heparina puede acompañarse de trombosis de la vena
suprarrenal y hemorragia. El síndrome de anticuerpos antifosfolípido
primario (anticoagulante de lupus) ha surgido como una de las causas
más comunes de hemorragia suprarrenal.
C. Infecciones Aunque la tuberculosis es una causa común de in-
suficiencia suprarrenal primaria en el resto del mundo, es una causa
rara de este problema en Estados Unidos. La insuficiencia suprarrenal
importante en clínica parece ocurrir en sólo alrededor de 5% de los
pacientes con tuberculosis diseminada. Con el uso de quimioterapia
antitu berculosa, incluso puede ser reversible si se detecta en etapas
tempranas. Es importante reconocer que la rifampina puede acelerar
la depuración metabólica del cortisol, lo que aumenta la dosis de re-
emplazo necesaria en estos pacientes. Casi todas las micosis sistémi-
cas, si no es que todas, pueden afectar la corteza suprarrenal y des-
truirla. La tuberculosis y las micosis se relacionan con suprarrenales
agrandadas que pueden mostrar calcificaciones. Cabe hacer notar que
los antimicóticos azol, como el ketoconazol, inhiben enzimas citocro-
mo P450 esteroidogénicas suprarrenales que son esenciales para la
biosíntesis del cortisol. Así, el tratamiento antimicótico con azol, en
especial con ketoconazol, en pacientes con reserva adrenocortical
marginal debido a micosis, puede precipitar crisis suprarrenal.
La infección por VIH/SIDA se ha relacionado con afección pato-
lógica de las glándulas suprarrenales. Aunque por lo general se observa
necrosis suprarrenal en el examen post mortem de pacientes con SIDA,
la insuficiencia suprarrenal primaria parece complicar a sólo algunos
pacientes que padecen este trastorno. La insuficiencia suprarrenal
primaria en el SIDA generalmente se produce por infecciones oportu-
nistas, como micosis, infección por citomegalovirus, e infección por
complejo de Mycobacterium avium. La insuficiencia adrenocortical
por lo general ocurre como una manifestación tardía en pacientes con
SIDA que tienen recuentos de CD4 muy bajos (capítulo 25).
D. Adrenoleucodistrofia La adrenoleucodistrofia ligada a X es una
causa importante de insuficiencia suprarrenal en varones. Este trastor-
no representa dos entidades separadas que pueden causar función in-
adecuada de la corteza suprarrenal y desmielinización en el sistema
nervioso central. Estos trastornos se caracterizan por concentraciones
anormalmente altas de ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA)
debido a su beta oxidación defectuosa dentro de peroxisomas. La acu-
mulación anormal de VLCFA en el cerebro, la corteza suprarrenal y el
hígado da lugar a las manifestaciones clínicas de este trastorno.
La incidencia de adrenoleucodistrofia es de aproximadamente 1 en
25 000, y es un trastorno ligado a X (cromosoma Xq28) con penetran-
cia incompleta. El análisis molecular está disponible en clínica, y puede
usarse tanto en pruebas de detección de familias como en la evaluación
prenatal. Se han descrito dos fenotipos clínicos. La adrenoleucodistro-
fia cerebral por lo general se presenta durante la niñez, y sus síntomas
neurológicos comprenden disfunción cognitiva, problemas conductua-
les, labilidad emocional y alteraciones visuales y de la marcha. Puede
progresar hacia demencia. Dado que 30% de estos pacientes presenta
insuficiencia suprarrenal antes del inicio de síntomas neurológicos, en
un varón joven con insuficiencia suprarrenal primaria siempre deben
efectuarse pruebas para detectar adrenoleucodistrofia. Un fenotipo más
leve en clínica, la adrenomieloneuropatía, por lo general se presenta
durante el segundo a cuarto decenios de la vida. Ocurre desmieliniza-
ción de la médula espinal y de nervios periféricos con los años, y puede
dar por resultado pérdida de la ambulación, disfunción cognitiva, re-
tención urinaria e impotencia. De nuevo, la insuficiencia suprarrenal
puede ocurrir antes del inicio de los síntomas neurológicos.
El diagnóstico de adrenoleucodistrofia puede confirmarse median-
te demostración del defecto del metabolismo de ácidos grasos con la
acumulación anormal de VLCFA saturados, en especial ácido graso
C26:0.
E. Enfermedad suprarrenal metastásica Las glándulas supra-
renales son sitios comunes de metástasis para neoplasia pulmonar,
gastrointestinal, mamaria y renal. Hay afección de ambas suprarrena-
les en alrededor de 50% de los pacientes; sin embargo, no ocurre in-
suficiencia suprarrenal con la enfermedad metastásica unilateral. In-
cluso con la afección de ambas glándulas, la insuficiencia suprarrenal
parece ser poco común. A pesar de ser poco frecuente, los pacientes
con enfermedad bilateral se deben evaluar para insuficiencia suprarre-
nal y después ser objeto de seguimiento porque la insuficiencia supra-
renal es una afección que en potencia pone en peligro la vida. Ade-
más, los linfomas no Hodgkin y Hodgkin pueden presentarse con
afección de las glándulas suprarrenales, con agrandamiento suprarre-
nal bilateral e insuficiencia suprarrenal primaria.
F. Deficiencia familiar de glucocorticoide e hipoplasia supra-
renal congénita La deficiencia familiar de glucocorticoide es un
raro trastorno en el cual hay falta de capacidad de respuesta adreno-
cortical hereditaria a la ACTH. Esto lleva a insuficiencia suprarrenal
con secreción subnormal de glucocorticoide y andrógeno suprarrenal,
así como concentración plasmática alta de ACTH. Como regla, la
secreción de aldosterona está preservada. Se han descrito al menos dos
tipos de este trastorno. Un tipo se relaciona con mutaciones en el
receptor de ACTH en las células de la corteza suprarrenal. Otro tipo
suele relacionarse con acalasia y alacrimia (síndrome de Allgrove,
síndrome triple A) y deterioro neurológico progresivo, pero en estos
pacientes no se han observado mutaciones en el receptor de ACTH.
El gen causal está en el cromosoma 12 (12q13) y codifica para una
proteína que pertenece a las proteínas de repetición WD. Aún se
desconoce su función. La hipoplasia suprarrenal congénita es una
anormalidad del desarrollo que por lo general se presenta durante el
periodo neonatal. Se han reportado formas ligadas a X relacionadas
con mutaciones de DAX1 autosómicas recesivas.
G. Resistencia al cortisol La resistencia primaria al cortisol es un
trastorno poco común que representa resistencia de células blanco al
cortisol debido a anormalidades cualitativas o cuantitativas del receptor
de glucocorticoide. Este trastorno se caracteriza por hipercortisolismo
CUADRO 9–3
Causas de insuficiencia adrenocortical
primaria.
Autoinmunitaria
Enfermedad maligna o linfoma metastásico
Hemorragia suprarrenal
Infecciosas
Tuberculosis, CMV, hongos (histoplasmosis, coccidioidomicosis), VIH
Adrenoleucodistrofia
Trastornos infiltrativos
Amiloidosis, hemocromatosis
Hiperplasia suprarrenal congénita
Deficiencia familiar de glucocorticoide e hipoplasia suprarrenal
congénita
Fármacos
Ketoconazol, metirapona, aminoglutetimida, trilostano, mitotano,
etomidato
09Gardner(285-328).indd 30509Gardner(285-328).indd 305 31/8/11 20:31:1831/8/11 20:31:18ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

326. 306 CAPÍTULO 9 Glucocorticoides y andrógenos suprarrenales
sin manifestaciones clínicas de exceso de glucocorticoide. La resistencia
hipofisaria al cortisol da por resultado hipersecreción de ACTH, que
estimula la corteza suprarrenal para que produzca cantidades excesivas
de cortisol, mineralocorticoides y andrógenos suprarrenales. La produc-
ción aumentada de cortisol y de estos esteroides suprarrenales no glu-
cocorticoides puede causar hipertensión, hipopotasemia, virilización y
precocidad sexual. Dado que el cortisol es esencial para la vida, este
trastorno en realidad representa resistencia parcial más que completa.
H. Insuficiencia suprarrenal inducida por fármacos Los medi-
camentos relacionados con insuficiencia suprarrenal primaria compren-
den los antimicóticos azol, el anestésico etomidato, el antiparasitario
suramina, así como los inhibidores de la síntesis de esteroide aminoglu-
tetimida, metirapona y mitotano. La mifepristona es un antagonista de
la progesterona que también antagoniza el receptor de glucocorticoide,
y puede causar insuficiencia suprarrenal si se administra en una dosis
suficiente. El acetato de megestrol, un derivado sintético de la proges-
terona que se usa para estimular el apetito, se une al receptor de gluco-
corticoide y suprime el eje HPA, lo que lleva a insuficiencia suprarrenal
después de supresión de la terapia. Los narcóticos opioides causan una
supresión transitoria del eje HPA y pueden llevar a supresión de la
concentración plasmática de cortisol. Además, el uso de inhibidores de
la proteasa con glucocorticoides exógenos (por las vías oral, inyectable,
inhalada, o incluso óptica) puede causar insuficiencia suprarrenal se-
cundaria después del cese del uso de glucocorticoide.
I. Cortisol en enfermedad grave En 2002 se reportó que 77%
de 299 pacientes con sepsis grave tuvo incrementos del cortisol plas-
mático de menos de 9 μg/dl ante la prueba de estimulación con
ACTH estándar. Estos pacientes se clasificaron como con insuficien-
cia suprarrenal relativa (también llamada insuficiencia suprarrenal
parcial o reserva suprarrenal disminuida), y se asignaron al azar a tera-
pia con hidrocortisona o fludrocortisonas, con un beneficio modesto
en cuanto la supervivencia. El estudio llevó a una recomendación
difundida de que en todos los pacientes muy graves con sepsis se
practicaran pruebas con ACTH, y se trataran con corticosteroides.
Sin embargo, el estudio estuvo comprometido por dos problemas
importantes. En primer lugar, 30% de los pacientes clasificados como
con insuficiencia suprarrenal relativa había recibido etomidato (un
fármaco que causa insuficiencia suprarrenal) en el transcurso de 12 h
de la inscripción. En segundo lugar, los autores no reconocieron que
la concentración plasmática total de cortisol y su respuesta a la
ACTH están disminuidas en pacientes muy graves que a menudo
tienen hipoalbuminemia y concentración baja de globulina transpor-
tadora de corticosteroides. Estudios subsiguientes han mostrado que
tanto el cortisol plasmático libre como el cortisol salival están apro-
piadamente altos y muestran respuesta normal a la ACTH en pacien-
tes con sepsis. Además, en varios estudios se ha mostrado beneficio
nulo en cuanto a la supervivencia después de terapia con corticoste-
roide. Así, no hay evidencia convincente de que la insuficiencia su-
prarrenal sea frecuente en pacientes muy graves.
Fisiopatología
La pérdida de más de 90% de ambas cortezas suprarrenales da por re-
sultado las manifestaciones clínicas de insuficiencia adrenocortical. La
destrucción gradual, como ocurre en las formas idiopática e invasiva de
la enfermedad, lleva a insuficiencia adrenocortical crónica. Empero, en
muchos pacientes ocurre destrucción más rápida; alrededor de 25% de
los enfermos se encuentra en crisis o ésta es inminente en el momento
del diagnóstico. Con la destrucción adrenocortical gradual, la fase
inicial es la de decremento de la reserva suprarrenal; es decir, la secre-
ción basal de esteroide es normal, pero la secreción no aumenta en
respuesta al estrés. Así, puede precipitarse crisis suprarrenal aguda por
los estreses propios de la intervención quirúrgica, el traumatismo, o la
infección, que requieren aumento de la secreción de corticosteroide.
Con la pérdida adicional de tejido cortical, incluso la secreción basal
de glucocorticoides se hace deficiente, lo que lleva a manifestaciones de
insuficiencia adrenocortical crónica. La deficiencia de mineralocorti-
coide puede ocurrir en etapas tempranas o tardías de la evolución. La
destrucción de las suprarrenales por hemorragia da por resultado pér-
dida repentina de la secreción tanto de glucocorticoides como de mi-
neralocorticoide, acompañada por crisis suprarrenal aguda.
Con la secreción de creciente de cortisol, la concentración plasmá-
tica de ACTH está aumentada debido a inhibición por retroacción
negativa disminuida de su secreción. De hecho, un incremento de la
ACTH plasmática puede ser la indicación más temprana y más sen-
sible de reserva adrenocortical subóptima.
Datos clínicos
A. Síntomas y signos La deficiencia de cortisol causa debilidad,
fatiga, anorexia, náuseas y vómitos, hipotensión, hiponatremia e hi-
poglucemia. La deficiencia de mineralocorticoide produce pérdida de
sodio y retención de potasio renales, y puede llevar a deshidratación,
hipotensión, hiponatremia, hiperpotasemia y acidosis graves.

1.
Insuficiencia adrenocortical primaria crónica. Los principales
síntomas (cuadro 9-4) son hiperpigmentación, debilidad y fatiga,
pérdida de peso, anorexia y alteraciones gastrointestinales.
La hiperpigmentación es el signo clásico, y su presencia en re-
lación con las manifestaciones anteriores debe sugerir insuficiencia
adrenocortical primaria. La hiperpigmentación generalizada de la
piel y las mucosas es una de las manifestaciones más tempranas de
enfermedad de Addison. Está aumentada en áreas expuestas a la
luz solar, y acentuada sobre áreas de presión, como los nudillos, los
dedos de los pies, los codos y las rodillas. Se acompaña de números
aumentados de pecas de color negro o pardo oscuro. La hiperpig-
mentación clásica de la mucosa de los carrillos y de las encías va
precedida por hiperpigmentación generalizada de la piel; también
debe sospecharse insuficiencia suprarrenal cuando hay pigmenta-
ción aumentada de los pliegues palmares, los lechos ungueales, los
pezones, las areolas y la mucosa perivaginal y perianal. Las cicatri-
ces que se han formado después del inicio del exceso de ACTH se
tornan hiperpigmentadas, no así las más antiguas.
CUADRO 9–4
Datos clínicos de la insuficiencia
adrenocortical primaria.
Por ciento
Debilidad, fatiga, anorexia, pérdida de peso
Hiperpigmentación
Hipotensión
Alteraciones gastrointestinales
Apetito por sal
Síntomas posturales
100
92
88
56
19
12
Reproducido, con autorización, de Baxter JD, Tyrrell JB. En: Felig P, Baxter JD, Frohman LA,
eds. Endocrinology and Metabolism. 3ª. ed. McGraw-Hill; 1995.
09Gardner(285-328).indd 30609Gardner(285-328).indd 306 26/8/11 17:43:4126/8/11 17:43:41ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

327. CAPÍTULO 9 Glucocorticoides y andrógenos suprarrenales 307
La debilidad generalizada, la fatiga y el malestar general, la
anorexia y pérdida de peso son características invariables del tras-
torno. La pérdida de peso puede alcanzar 15 kg con la insuficiencia
suprarrenal progresiva. La mayoría de los pacientes presenta altera-
ciones gastrointestinales, en especial náuseas y vómitos; la diarrea
es menos frecuente. Un aumento de los síntomas gastrointestinales
durante una crisis suprarrenal aguda puede desorientar el diagnós-
tico al sugerir una enfermedad intraabdominal primaria.
Hay hipotensión en alrededor de 90% de los pacientes, y se
acompaña de síntomas ortostáticos y en ocasiones de síncope. En
los casos crónicos más graves y en las crisis agudas, casi siempre hay
hipotensión en posición de decúbito o choque. Ocurre vitiligo en
4 a 17% de los pacientes con enfermedad de Addison autoinmu-
nitaria, pero es raro en la enfermedad de Addison debida a otras
causas. Alrededor de 20% de los pacientes tiene apetito por sal.
En niños puede ocurrir hipoglucemia grave. Este dato es poco
común en adultos, pero puede desencadenarse por ayuno, fiebre,
infección, o náuseas y vómitos, especialmente en la crisis suprarre-
nal aguda. La hipoglucemia es más frecuente en la insuficiencia
suprarrenal secundaria.
La amenorrea es común en la enfermedad de Addison. Puede
deberse a pérdida de peso y enfermedad crónica, o a insuficiencia
ovárica primaria. La pérdida de vello axilar y púbico puede ocurrir
en mujeres como resultado de decremento de la secreción de an-
drógenos suprarrenales.
La insuficiencia suprarrenal parcial puede tener manifestacio-
nes clínicas sutiles. La insuficiencia suprarrenal debe considerarse
en el diagnóstico diferencial de pérdida de peso inexplicable y en
pacientes con hipotensión y fiebre.

2.
Crisis suprarrenal aguda. La crisis suprarrenal aguda representa
un estado de insuficiencia adrenocortical aguda, y ocurre en pa-
cientes con enfermedad de Addison que están expuestos al estrés
propio de infección, traumatismo, intervención quirúrgica, o des-
hidratación debida a privación de sal, vómitos o diarrea.
En el cuadro 9-5 se listan los síntomas. La anorexia y las náu-
seas y vómitos aumentan la disminución de volumen y la deshi-
dratación, y las empeoran. Suele ocurrir choque hipovolémico, y
debe considerarse insuficiencia suprarrenal en cualquier paciente
con colapso vascular inexplicable. Puede ocurrir dolor abdominal,
e imitar una urgencia abdominal aguda. La debilidad, la apatía y
la confusión son comunes. La fiebre también es común y puede
deberse a infección o a hipoadrenalismo en sí. Hay hiperpigmen-
tación a menos que el inicio de la insuficiencia suprarrenal sea
rápido, y debe sugerir el diagnóstico.
Otros datos que sugieren el diagnóstico son hiponatremia, hi-
perpotasemia, linfocitosis, eosinofilia e hipoglucemia.
El choque y el coma pueden llevar con rapidez a la muerte en
pacientes no tratados (capítulo 24).

3.
Hemorragia suprarrenal aguda (cuadro 9-6). La hemorragia
suprarrenal bilateral y la destrucción suprarrenal aguda en un pa-
ciente ya comprometido con enfermedad médica importante si-
guen una evolución de deterioro progresivo. Las manifestaciones
habituales son dolor en el abdomen, el flanco o la espalda, e hiper-
sensibilidad abdominal. Son menos frecuentes la distensión, rigi-
dez y la hipersensibilidad de rebote abdominales. La hipotensión,
el choque, la fiebre, náuseas y vómitos, confusión y desorientación
son comunes; la taquicardia y la cianosis son menos frecuentes.
Con la progresión, sobrevienen hipotensión grave, disminu-
ción de volumen, deshidratación, hiperpirexia, cianosis, coma y
muerte.
El diagnóstico de hemorragia suprarrenal aguda debe considerar-
se en el paciente en deterioro que presenta dolor inexplicable en el
abdomen o en un flanco, colapso vascular, hiperpirexia o hipogluce-
mia, en particular en la situación de una coagulopatía subyacente.
B. Datos de laboratorio y electrocardiográficos, y estudios
de imágenes

1.
Destrucción suprarrenal gradual. La hiponatremia y la hiper-
potasemia son manifestaciones clásicas de la deficiencia de gluco-
corticoide y mineralocorticoide de la insuficiencia suprarrenal
primaria, y deben sugerir el diagnóstico. Las manifestaciones he-
matológicas incluyen anemia normocítica normocrómica, neu-
tropenia, eosinofilia y una linfocitosis relativa. La azotemia con
concentraciones aumentadas de nitrógeno ureico sanguíneo y
creatinina sérica se debe a disminución de volumen y deshidrata-
ción. Suele haber acidosis leve. En alrededor de 6% de los pacien-
tes ocurre hipercalcemia leve a moderada.
Las radiografías del abdomen revelan calcificación suprarrenal
en la mitad de los pacientes con enfermedad de Addison tubercu-
losa y en algunos enfermos con otras causas invasivas o hemorrá-
gica de insuficiencia suprarrenal. La CT es un detector más
sensible de calcificación y agrandamiento suprarrenales. El agran-
damiento suprarrenal bilateral en asociación con insuficiencia su-
prarrenal puede observarse con tuberculosis, micosis, infección
por citomegalovirus, enfermedades infiltrativas malignas y no
malignas, y hemorragia suprarrenal.
CUADRO 9–5
Datos clínicos de la crisis suprarrenal
aguda.
Hipotensión y choque
Fiebre
Deshidratación, disminución de volumen
Náuseas, vómitos, anorexia
Debilidad, apatía, actividad mental deprimida
Hipoglucemia
CUADRO 9–6
Datos clínicos de la hemorragia
suprarrenal.
Por ciento
Datos generales
Hipotensión y choque
Fiebre
Náuseas y vómitos
Confusión, desorientación
Taquicardia
Cianosis o lividez
74
59
46
41
28
28
Datos locales
Dolor abdominal, de flanco o de espalda
Hipersensibilidad abdominal o de flanco
Distensión abdominal
Rigidez abdominal
Dolor torácico
Hipersensibilidad de rebote
77
38
28
20
13
5
Reproducido, con autorización, de Baxter JD, Tyrrell JB. En: Felig P, Baxter JD, Frohman LA,
eds. Endocrinology and Metabolism. 3rd ed. McGraw-Hill; 1995.
09Gardner(285-328).indd 30709Gardner(285-328).indd 307 26/8/11 17:43:4126/8/11 17:43:41ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

328. 308 CAPÍTULO 9 Glucocorticoides y andrógenos suprarrenales
Los datos electrocardiográficos son voltaje bajo, un eje QRS
vertical, y anormalidades inespecíficas del segmento ST y la onda
T consecutivas a electrólitos anormales.

2.
Hemorragia suprarrenal aguda. La hiponatremia y la hiperpota-
semia sólo ocurren en un pequeño número de pacientes, pero la
azotemia es un dato habitual. Los eosinófilos circulantes aumenta-
dos pueden sugerir el diagnóstico. El diagnóstico a menudo sólo
se establece cuando los estudios de imágenes revelan agrandamien-
to suprarrenal bilateral.
INSUFICIENCIA ADRENOCORTICAL
SECUNDARIA
Etiología
La insuficiencia adrenocortical secundaria debida a deficiencia de
ACTH es más comúnmente un resultado de terapia con glucocorti-
coide exógeno. Los tumores hipofisarios o hipotalámicos son las
causas más comunes de hiposecreción de ACTH hipofisaria que ocu-
rre de manera natural. Estas y otras causas menos comunes se revisan
en el capítulo 4.
Fisiopatología
La deficiencia de ACTH es el evento primario, y lleva a decremento
de la secreción de cortisol y de andrógeno suprarrenal. La secre-
ción de aldosterona permanece normal excepto en algunos casos.
Durante las etapas tempranas, las concentraciones basales de ACTH
y cortisol pueden ser normales; aun así, la reserva de ACTH está al-
terada, y, por ende, las respuestas de ACTH y cortisol al estrés son
subnormales. Con la pérdida adicional de secreción de ACTH basal,
hay atrofia de las zonas fasciculada y reticular de la corteza suprarre-
nal; por ende, la secreción basal de cortisol está disminuida. En esta
etapa, todo el eje hipófisis-suprarrenal está alterado; es decir, no sólo
hay capacidad de respuesta disminuida de ACTH al estrés, sino tam-
bién menor capacidad de respuesta suprarrenal a la estimulación
aguda con ACTH exógena.
Las manifestaciones de la deficiencia de glucocorticoide son simi-
lares a las descritas para la insuficiencia adrenocortical primaria. No
obstante, dado que la secreción de aldosterona por la zona glomeru-
losa por lo general está preservada, no hay manifestaciones de defi-
ciencia de mineralocorticoide.
Datos clínicos
A. Síntomas y signos La insuficiencia suprarrenal secundaria por
lo general es crónica, y las manifestaciones pueden ser inespecíficas.
Sin embargo, puede ocurrir crisis aguda en pacientes no diagnostica-
dos o en pacientes tratados con corticosteroide que no recibieron
dosificación aumentada de esteroide durante periodos de estrés.
Los datos clínicos de la insuficiencia suprarrenal secundaria di-
fieren de los de insuficiencia adrenocortical primaria por cuanto la
secreción hipofisaria de ACTH es deficiente y, por ende, no hay hi-
perpigmentación. Además, la secreción de mineralocorticoide gene-
ralmente es normal. De este modo, los datos clínicos de deficiencia
de ACTH y de glucocorticoide son inespecíficos.
Por lo general no hay disminución de volumen, deshidratación ni
hiperpotasemia. Generalmente no hay hipotensión excepto en pre-
sentaciones agudas. Puede ocurrir hiponatremia, como resultado de
retención de agua e incapacidad para excretar una carga de agua, pero
no se acompaña de hiperpotasemia. Los datos notorios son debilidad,
letargo, fatigabilidad fácil, anorexia, náuseas y en ocasiones vómitos.
También sobrevienen artralgias y mialgias. La hipoglucemia en oca-
siones es el dato de presentación. Puede suceder descompensación
aguda con hipotensión grave o choque sin capacidad de respuesta a
vasopresores.
B. Datos relacionados Los pacientes con insuficiencia suprarre-
nal secundaria por lo general tienen otros datos que sugieren el diag-
nóstico. Puede haber antecedente de terapia con glucocorticoide; la
presencia de características cushingoides sugiere uso previo de gluco-
corticoides. Los tumores hipotalámicos o hipofisarios que llevan a
deficiencia de ACTH por lo general causan pérdida de otras hormo-
nas hipofisarias (hipogonadismo e hipotiroidismo). Puede haber hi-
persecreción de GH o de prolactina (PRL) a partir de un adenoma
hipofisario.
C. Datos de laboratorio Los datos en exámenes de laboratorio
sistemáticos constan de anemia normocrómica normocítica, neutro-
penia, linfocitosis y eosinofilia. Con cierta frecuencia se observa hipo-
natremia, y puede ser la anormalidad de laboratorio de presentación.
La hiponatremia se debe a la falta de retroacción negativa por gluco-
corticoide sobre la AVP, así como la reducción de la filtración glo-
merular relacionada con hipocortisolismo. El potasio, la creatinina y
el bicarbonato séricos, y el nitrógeno ureico sanguíneo, por lo general
son normales; la glucosa plasmática puede estar baja, aunque la hipo-
glucemia grave es poco común.
DIAGNÓSTICO DE INSUFICIENCIA
ADRENOCORTICAL
Si bien el diagnóstico de insuficiencia suprarrenal debe confirmarse
mediante evaluación del eje hipófisis-suprarrenal, la terapia no debe
retrasarse, y el paciente no debe quedar sujeto a procedimientos que
puedan aumentar la pérdida de volumen y la deshidratación, y con-
tribuir más a hipotensión. Si el paciente presenta enfermedad aguda,
debe instituirse terapia, y establecer el diagnóstico cuando el paciente
se encuentra estable.
Pruebas diagnósticas
Dado que la concentración basal de esteroides adrenocorticales en
orina o plasma puede ser normal en la insuficiencia suprarrenal par-
cial, se necesitan pruebas de reserva adrenocortical para establecer el
diagnóstico (figura 9-10). Estas pruebas se describen en la sección
Evaluación de laboratorio, y en el capítulo 4.
Prueba de estimulación rápida con ACTH
La prueba de estimulación rápida con ACTH evalúa la reserva supra-
renal y es el procedimiento inicial en la evaluación de posible insufi-
ciencia suprarrenal, sea primaria o secundaria. Como se comentó, se
ha sugerido que la prueba de estimulación con ACTH (1 μg de co-
sintropina) en dosis bajas representa un estímulo más fisiológico para
la corteza suprarrenal; sin embargo, muchos médicos experimentados
siguen empleando la dosis de 250 μg de cosintropina estándar.
09Gardner(285-328).indd 30809Gardner(285-328).indd 308 26/8/11 17:43:4126/8/11 17:43:41ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

329. CAPÍTULO 9 Glucocorticoides y andrógenos suprarrenales 309
Las respuestas subnormales a la administración de ACTH exógena
son una indicación de reserva suprarrenal disminuida, y establecen el
diagnóstico de insuficiencia adrenocortical. No se requieren otros
procedimientos diagnósticos, porque las respuestas subnormales a la
prueba de estimulación rápida con ACTH indican falta de capacidad
de respuesta a la metirapona, hipoglucemia inducida por insulina, o
estrés. Sin embargo, esta prueba no permite diferenciar entre causas
primarias y secundarias. Esto se logra mejor mediante medición de la
concentración plasmática basal de ACTH (véase más adelante).
Una respuesta normal a la prueba de estimulación rápida con
ACTH excluye insuficiencia suprarrenal primaria, porque una res-
puesta normal de cortisol indica función cortical normal. Empero, la
capacidad de respuesta normal no excluye insuficiencia adrenocortical
secundaria parcial en los pocos pacientes con decremento de la reserva
hipofisaria y disminución de la capacidad de respuesta al estrés del eje
HPA, que mantienen suficiente secreción basal de ACTH para preve-
nir atrofia adrenocortical. Si esta situación se sospecha en clínica, la
capacidad de respuesta de ACTH hipofisaria puede probarse de ma-
nera directa con metirapona o con hipoglucemia inducida por insuli-
na (véanse la sección “Evaluación de laboratorio” y más adelante).
Concentración plasmática de ACTH
Si hay insuficiencia suprarrenal, la concentración plasmática de
ACTH se usa para diferenciar entre formas primaria y secundaria. En
pacientes con insuficiencia suprarrenal primaria, la concentración
plasmática de ACTH excede el límite normal superior (>52 pg/ml
[11 pmol/L]) y por lo general es de más de 200 pg/ml (44 pmol/L).
La concentración plasmática de ACTH es inapropiadamente normal
o de menos de 10 pg/ml (2.2 pmol/L) en pacientes con insuficiencia
suprarrenal secundaria (figura 9-11). Con todo, la concentración
basal de ACTH siempre debe interpretarse a la luz de la situación clí-
nica, en especial debido a la naturaleza episódica de la secreción de
ACTH y su vida media plasmática corta. Por ejemplo, la concentra-
ción de ACTH a menudo excede el rango normal durante la recupe-
ración del eje HPA de insuficiencia suprarrenal secundaria, y puede
confundirse con las cifras que se observan en la insuficiencia suprarre-
nal primaria. Los pacientes con insuficiencia suprarrenal primaria
constantemente tienen cifras altas de ACTH. De hecho, la concentra-
ción de ACTH está alta en etapas tempranas de la evolución de la
insuficiencia suprarrenal incluso antes de que ocurra una reduc-
ción importante de la concentración basal de cortisol o de su respues-
ta a la ACTH exógena. Por consiguiente, las mediciones de ACTH
plasmática sirven como un estudio de detección valioso para insufi-
ciencia suprarrenal primaria.
Deficiencia parcial de ACTH
Cuando se sospechan deficiencia parcial de ACTH y decremento de
la reserva hipofisaria a pesar de capacidad de respuesta normal a la
prueba de estimulación rápida con ACTH, pueden usarse los proce-
dimientos que siguen para evaluación más directa de la función hipo-
talámica-hipofisaria.
A. Métodos de prueba La prueba nocturna con metirapona se
utiliza en pacientes con sospecha de trastornos hipotalámicos o hipo-
Sospecha de
insuficiencia
adrenocortical
Insuficiencia
adrenocortical
Prueba de
estimulación
rápida con ACTH
Se excluye atrofia suprarrenal,
no se excluye reserva
de ACTH disminuida
Excluye insuficiencia
adrenocortical
primaria
Anormal Normal
ACTH
plasmática Prueba con
metirapona, o
de hipoglucemia con
insulina
Alta
Normal
o baja
Insuficiencia
adrenocortical
primaria
Insuficiencia
adrenocortical
secundaria
Excluye insuficiencia
adrenocortical
secundaria
lamroNAnormal
FIGURA 9–10
Evaluación de insuficiencia adrenocortical primaria o secundaria sospechada. Los cuadros encierran decisiones clínicas, y los
círculos, pruebas diagnósticas. (Redibujada y reproducida, con autorización, de Miller WL, Tyrrell JB. The adrenal cortex. En: Felig P, et al., eds.
Endocrinology and Metabolism. McGraw-Hill; 1995.)
09Gardner(285-328).indd 30909Gardner(285-328).indd 309 26/8/11 17:43:4126/8/11 17:43:41ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

330. 310 CAPÍTULO 9 Glucocorticoides y andrógenos suprarrenales
fisarios cuando la hipoglucemia está contraindicada y en aquellos con
terapia previa con glucocorticoide. La hipoglucemia inducida por
insulina se usa en pacientes con sospecha de tumores hipotalámicos o
hipofisarios, porque puede evaluarse la capacidad de respuesta tanto
de la ACTH como de la GH (capítulo 4).
B. Interpretación Una respuesta normal a la metirapona o la hi-
poglucemia excluye insuficiencia adrenocortical secundaria (véase la
sección “Evaluación de laboratorio”). Las respuestas subnormales,
incluso en presencia de una respuesta normal a la administración de
ACTH, establecen el diagnóstico de insuficiencia suprarrenal secun-
daria.
TRATAMIENTO DE INSUFICIENCIA
ADRENOCORTICAL
El objetivo del tratamiento de la insuficiencia adrenocortical es pro-
ducir cifras de glucocorticoides y mineralocorticoides equivalentes a
las que se alcanzan en un individuo con función normal del HPA en
circunstancias similares.
Crisis addisoniana aguda (cuadro 9-7)
El tratamiento para crisis addisoniana aguda debe instituirse tan
pronto como se sospeche el diagnóstico. La terapia incluye adminis-
tración de glucocorticoides; corrección de deshidratación, hipovole-
3 600
3 000
2 500
2 400
2 200
2 000
1 800
1 600
1 400
1 200
1 000
800
600
400
40
30
20
10
0
20
15
10
5
0
−15 0 15 30 60 90 120 150 180
Tiempo (min)
1
2
3
4 (bajo
prednisona)
Insuficiencia suprarrenal primaria
120
130
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
20
15
10
5
0
−15 0 15 30 60 90 120 150 180
Tiempo (min)
Insuficiencia suprarrenal secundaria
IR-ACTH plasmática (pg/ml)
Cortisol plasmático (mg/dl)
5
6
7
8
9
10
Lesiones hipofisarias
Lesiones hipotalámicas
FIGURA 9–11
Respuestas de ACTH (arriba) y cortisol (abajo) plasmáticos a la CRH en individuos con insuficiencia suprarrenal primaria (izquier-
da) o insuficiencia suprarrenal secundaria (derecha). Los pacientes con lesiones hipotalámicas tuvieron respuestas de ACTH claramente separadas a
la CRH, diferentes de aquellas en tres pacientes con insuficiencia suprarrenal hipofisaria. Área sombreada: Rango absoluto a partir de 15 sujetos
normales. (IR-ACTH, ACTH mediante IRMA.) (Reproducida, con autorización, de Schulte HM, et al. The corticotropin-releasing hormone stimulation
test: a possible aid in the evaluation of patients with adrenal insufficiency. J Clin Endocrinol Metab. 1984;58:1064.)
CUADRO 9–7
Tratamiento de la crisis suprarrenal
aguda.
Reemplazo de glucocorticoide
1) Se administra fosfato o succinato sódico de hidrocortisona, 100 mg
por vía intravenosa cada 6 h durante 24 h
2) Cuando el paciente se encuentre estable, se reduce la dosificación a
50 mg cada 6 h
3) Se disminuye de manera lenta y progresiva hasta la terapia de mante-
nimiento hacia el día 4 o 5, y se añade terapia mineralocorticoide
según se requiera.
4) Se mantiene o aumenta la dosis de 200 a 400 mg/día si persisten u
ocurren complicaciones
Medidas generales y de sostén
1) Se corrigen la disminución de volumen, la deshidratación y la hipo-
glucemia con solución salina y glucosa por vía intravenosa
2) Se evalúan y se corrigen infección y otros factores precipitantes
09Gardner(285-328).indd 31009Gardner(285-328).indd 310 26/8/11 17:43:4126/8/11 17:43:41ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

331. CAPÍTULO 9 Glucocorticoides y andrógenos suprarrenales 311
mia y anormalidades de electrólitos; medidas de sostén generales, y el
tratamiento de trastornos coexistentes o precipitantes.
A. Cortisol (hidrocortisona) El cortisol por vía parenteral en forma
soluble (hemisuccinato o fosfato de hidrocortisona) es la preparación de
glucocorticoide de uso más común. Cuando se administra en dosis su-
prafisiológicas, la hidrocortisona tiene suficiente potencia de retención
de sodio, de modo que no se requiere terapia adicional con mineralo-
corticoide en pacientes con insuficiencia adrenocortical primaria.
Durante las primeras 24 h se administra cortisol en dosis intrave-
nosas de 100
mg
cada 6 h. La respuesta a la terapia por lo general es
rápida; ocurre mejoría en el transcurso de 12 h o menos. Si hay me-
joría y el paciente se encuentra estable, se administran 50
mg
cada 6 h
el segundo día, y en la mayoría de los pacientes la dosificación puede
reducirse gradualmente entonces hasta alrededor de 10
mg
2 a 3 veces
al día hacia el cuarto o quinto día (véase más adelante la sección “Te-
rapia de sostén”).
1. En pacientes muy graves, especialmente en aquellos con compli-
caciones importantes adicionales (p. ej., sepsis), se mantienen
dosis de cortisol más altas (100
mg
por vía intravenosa cada 6 a
8 h) hasta que el paciente se encuentra estable.
2. En la enfermedad de Addison primaria, por lo general se añade
reemplazo de mineralocorticoide, en la forma de fludrocortisona
(véase más adelante), cuando el reemplazo de hidrocortisona se
reduce hasta cerca de cifras fisiológicas.
3. En la insuficiencia adrenocortical secundaria con crisis aguda, el
requerimiento primario es el reemplazo de glucocorticoide y se
proporciona de manera satisfactoria mediante la administración
de cortisol, como se esbozó. Si despierta preocupación la posibili-
dad de retención excesiva de líquido y sodio en esos pacientes,
puede sustituirse por dosis por vía parenteral equivalentes de este-
roides sintéticos, como prednisolona o dexametasona.
B. Líquidos por vía intravenosa Se administran glucosa y solu-
ción salina por vía intravenosa para corregir la disminución de vo-
lumen, hipotensión e hipoglucemia. Los déficit de volumen pueden
ser graves en la enfermedad de Addison, y la hipotensión y el choque
puede no mostrar respuesta a los vasopresores a menos que se admi-
nistren glucocorticoides. La hiperpotasemia y la acidosis por lo gene-
ral se corrigen con cortisol y reemplazo de volumen; de cualquier
modo, un paciente ocasional puede requerir terapia específica para
estas anormalidades (capítulo 24).
Terapia de sostén (cuadro 9-8)
Los pacientes con enfermedad de Addison requieren terapia con glu-
cocorticoide y mineralocorticoides de por vida. El cortisol (hidrocor-
tisona) es la mejor preparación de glucocorticoide. La tasa de produc-
ción basal de cortisol es de aproximadamente 8 a 12 mg/m
2
/día. La
dosis de sostén de hidrocortisona por lo general es de 15 a 25
mg
al
día en adultos. La dosis por vía oral generalmente se divide hacia 10
a 15 mg por la mañana al levantarse, y 5 a 10 mg más tarde durante
el día. El cortisol en dosis dos veces al día proporciona respuestas sa-
tisfactorias en la mayoría de los pacientes; como quiera que sea, algu-
nos enfermos pueden requerir sólo una dosis matutina única, y otros
pueden requerir tres dosis al día (p. ej., 10-5-5) para mantener bien-
estar y energía normales. El insomnio es un efecto secundario de la
administración de glucocorticoide, y por lo general se puede prevenir
al administrar la última dosis temprano por la tarde.
La fludrocortisona (9α-fluorocortisol) se usa para terapia minera-
locorticoide; las dosis habituales son de 0.05 a 0.2 mg/día por vía oral
por la mañana. Debido a la vida media prolongada de este agente, no
se requieren dosis divididas. Alrededor de 10% de los pacientes addi-
sonianos puede manejarse con cortisol e ingestión adecuada de sodio
en la dieta solos, y no requieren fludrocortisona.
La insuficiencia adrenocortical secundaria se trata con las dosifica-
ciones de cortisol antes descritas para la forma primaria. Rara vez se
requiere fludrocortisona. La recuperación de la función normal del
eje HPA después de supresión por glucocorticoides exógenos puede
requerir semanas a años, y es difícil predecir su duración. En conse-
cuencia, puede requerirse terapia de reemplazo prolongada. Estudios
recientes en mujeres han señalado los beneficios potenciales de la
DHEA en dosis de 50 mg/día en cuanto a la mejoría del bienestar,
aunque persisten las controversias al respecto.
Respuesta al tratamiento
Los signos clínicos generales, como buen apetito y sensación de bien-
estar, son las guías respecto a la suficiencia del tratamiento. Es obvio
que los signos de síndrome de Cushing indican tratamiento excesivo.
En general se espera que sea preciso duplicar la dosis diaria de hidro-
cortisona durante periodos de estrés menor, y es necesario aumentar
la dosis hasta 200 a 300 mg/día durante periodos de estrés importan-
te, como un procedimiento quirúrgico. Los pacientes que reciben
dosis excesivas de glucocorticoides también tienen riesgo de aumento
de la pérdida de hueso y osteoporosis importante en clínica. Por ende,
la dosis de reemplazo de glucocorticoide debe mantenerse en la canti-
dad más baja necesaria para proporcionar al paciente una sensación de
bienestar apropiada. Dos factores importantes han dado pie a una
reevaluación del tema de lo apropiado y el posible exceso de reempla-
zo de glucocorticoide para pacientes con insuficiencia suprarrenal. En
primer lugar, hay mayor apreciación de los riesgos potenciales del
tratamiento excesivo o insuficiente. Evidencia reciente sugiere que
el síndrome de Cushing subclínico relacionado con incidentalomas
suprarrenales contribuye al control inadecuado del azúcar en sangre y
la presión arterial en diabéticos, densidad ósea disminuida, y concen-
traciones séricas de lípido aumentadas. Las cifras de secreción de
cortisol por muchos incidentalomas son similares a las observadas en
pacientes con insuficiencia suprarrenal que están recibiendo reempla-
zo excesivo leve de cortisol. Además, estudios en pacientes que estaban
recibiendo terapia de reemplazo de glucocorticoide demuestran una
relación inversa entre la dosis y la densidad mineral ósea, y una corre-
CUADRO 9–8
Régimen para la terapia
de mantenimiento de insuficiencia
adrenocortical primaria.
1) Hidrocortisona, 10 a 15 mg por la mañana, 5 a 10 mg por la tarde (4 a
5 p.m.)
2) Fludrocortisona, 0.05 a 0.1 mg por vía oral por la mañana
3) Seguimiento clínico: mantenimiento de peso, presión arterial y elec-
trólitos, normales, con regresión de los datos clínicos
4) Educación del paciente más tarjeta de identificación, brazalete o
collar de alerta médica. Hay materiales educativos útiles para pacien-
tes disponibles en los National Institutes of Health. http://www.cc.nih.
gov/ccc/patient_education/pepubs/mngadrins.pdf
5) Se aumenta la dosificación de hidrocortisona durante el estrés. Se
duplica la dosis oral para enfermedad leve. Se proporciona al paciente
una forma inyectable de glucocorticoide para uso en urgencias.
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332. 312 CAPÍTULO 9 Glucocorticoides y andrógenos suprarrenales
lación positiva entre la dosis y marcadores de resorción ósea. En se-
gundo lugar, hay reconocimiento de que existe considerable variación
entre los individuos en cuanto a la concentración plasmática de corti-
sol alcanzada con la administración oral de hidrocortisona o cortisol.
La medición del cortisol libre en la orina no proporciona un índi-
ce fiable para reemplazo apropiado de glucocorticoide. De modo si-
milar, las mediciones de ACTH no son una buena indicación de la
suficiencia del reemplazo de glucocorticoide; los aumentos notorios
de la ACTH plasmática en pacientes con insuficiencia suprarrenal
crónica a menudo no se suprimen hasta el rango normal a pesar de
reemplazo suficiente de hidrocortisona. De hecho, los valores plasmá-
ticos de ACTH que disminuyen hasta cifras normales bajas o bajas
sugieren reemplazo excesivo con glucocorticoides. Se han propuesto
curvas diurnas de cortisol plasmático —múltiples muestras para con-
centración plasmática de cortisol—, pero todavía no se adoptan am-
pliamente. Por ende, es prudente usar evaluación clínica de la res-
puesta del paciente a la terapia, más que criterios bioquímicos, para
valorar la suficiencia del reemplazo de esteroide.
El tratamiento suficiente origina la desaparición de debilidad, mal-
estar general y fatiga. La anorexia y otros síntomas gastrointestinales se
resuelven, y el peso vuelve a lo normal. La hiperpigmentación siempre
disminuye, pero quizá no desaparezca por completo. La administra-
ción insuficiente de cortisol lleva a la persistencia de estos síntomas de
insuficiencia suprarrenal, y la pigmentación excesiva persiste.
El reemplazo suficiente de mineralocorticoide puede determinarse
mediante evaluación de la presión arterial y la composición de elec-
trólitos. Con tratamiento suficiente, la presión arterial es normal, sin
cambio ortostático, y el sodio y potasio séricos permanecen dentro del
rango normal. Algunos endocrinólogos vigilan la actividad de renina
plasmática (PRA) como una medición objetiva del reemplazo con
fludrocortisona. Las cifras íntegras de PRA por lo general son de
menos de 5 ng/ml/hora en pacientes que reciben reemplazo adecua-
do. Si la dosis de fludrocortisona es excesiva, sobrevienen hiperten-
sión e hipopotasemia. Por el contrario, el tratamiento insuficiente
puede llevar a fatiga y malestar general, síntomas ortostáticos, y pre-
sión arterial subnormal en posición supina o erguida, con hiperpota-
semia e hiponatremia.
Prevención de crisis suprarrenal
La aparición de insuficiencia suprarrenal aguda en pacientes previa-
mente diagnosticados y tratados es casi por completo prevenible en
individuos que se apegan a las indicaciones. Los elementos esenciales
son educación del paciente y aumento de las dosificaciones de gluco-
corticoide durante enfermedad.
Es necesario informar al paciente acerca de la necesidad de terapia
de por vida, las posibles consecuencias de la enfermedad aguda, y la
necesidad de terapia y asistencia médica aumentadas durante enfer-
medad aguda. Es necesario llevar consigo una tarjeta, o llevar puesto
un brazalete de identificación en todo momento.
El paciente debe aumentar la dosis de cortisol a 60 a 80 mg/día
con la aparición de enfermedades menores; la dosificación de mante-
nimiento habitual puede reanudarse en 24 a 48 h si ocurre mejoría.
No se requiere aumento de la terapia con mineralocorticoide.
Si los síntomas persisten o empeoran, el paciente debe continuar
las dosis de cortisol aumentadas y llamar al médico.
Los vómitos pueden dar por resultado incapacidad para ingerir
cortisol por vía oral o para absorberlo, y la diarrea en pacientes addi-
sonianos puede precipitar una crisis debido a pérdidas rápidas de líqui-
do y electrólitos. Los pacientes deben entender que si aparecen estos
síntomas, deben buscar ayuda médica de inmediato de modo que
pueda administrarse terapia con glucocorticoide por vía parenteral.
Cobertura con esteroides para intervención
quirúrgica (cuadro 9-9)
La respuesta fisiológica normal al estrés quirúrgico comprende un
incremento de la secreción de cortisol. La actividad glucocorticoide
aumentada puede servir principalmente para modular la respuesta
inmunitaria al estrés. Así, los pacientes con insuficiencia adrenocorti-
cal primaria o secundaria programados para intervención quirúrgica
electiva requieren incremento de la cobertura con glucocorticoide.
Este problema se encuentra con mayor frecuencia en pacientes con
supresión hipofisaria suprarrenal debido a la terapia exógena con glu-
cocorticoide. En el cuadro 9-9 se esbozan los principios de manejo.
PRONÓSTICO DE LA INSUFICIENCIA
ADRENOCORTICAL
Antes de que quedara disponible la terapia con glucocorticoide y
mineralocorticoide, la insuficiencia adrenocortical primaria era inva-
riablemente mortal; el deceso por lo general ocurría en el transcurso
de dos años después del inicio. La supervivencia ahora depende de la
causa subyacente de la insuficiencia suprarrenal. En pacientes con
enfermedad de Addison autoinmunitaria, la supervivencia se aproxi-
ma a la de la población normal, y la mayoría de los pacientes lleva una
vida normal. En general, la muerte por insuficiencia suprarrenal
ahora sólo ocurre en pacientes con inicio rápido de enfermedad que
pueden morir antes de que se establezca el diagnóstico y se inicie te-
rapia apropiada.
La insuficiencia suprarrenal secundaria tiene un excelente pronós-
tico con terapia con glucocorticoide. La insuficiencia suprarrenal de-
bida a hemorragia suprarrenal bilateral puede ser mortal; algunos
casos sólo se reconocen en la autopsia.
SÍNDROME DE CUSHING
El exceso crónico de glucocorticoides, independientemente de su
causa, lleva al conjunto de síntomas y signos conocidos como sín-
CUADRO 9–9
Cobertura con esteroide para
intervención quirúrgica.
1) Se corrigen los electrólitos, la presión arterial y la deshidratación si es
necesario
2) Se administra fosfato o succinato sódico de hidrocortisona, 100 mg
por vía intramuscular, en el momento de la llamada a la sala de opera-
ciones
3) Se administran 50 mg por vía intramuscular o intravenosa en la sala
de recuperación, y después cada 6 h durante las primeras 24 h
4) Si el progreso es satisfactorio, se reduce la dosificación a 25 mg cada 6
h durante 24 h, y después se disminuye de manera lenta y progresiva
hasta la dosificación de sostén en el transcurso de 3 a 5 días. Se
reanuda la dosis previa de fludrocortisona cuando el paciente está
tomando medicamentos por vía oral.
5) Si ocurre fiebre, hipotensión u otras complicaciones se mantiene la
dosificación de hidrocortisona, o se aumenta, a 200 a 400 mg/día
Reproducido, con autorización, de Miller WL, Tyrrell JB. En: Felig P, Baxter JD, Frohman LA,
eds. Endocrinology and Metabolism. 3ª. ed. McGraw-Hill; 1995.
09Gardner(285-328).indd 31209Gardner(285-328).indd 312 26/8/11 17:43:4226/8/11 17:43:42ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

333. CAPÍTULO 9 Glucocorticoides y andrógenos suprarrenales 313
drome de Cushing. Es más comúnmente yatrogénico, originado por
terapia crónica con glucocorticoide. El síndrome de Cushing espon-
táneo se origina por anormalidades de la hipófisis o de las suprarre-
nales, o puede ocurrir como una consecuencia de secreción de
ACTH o CRH por tumores no hipofisarios (síndrome de ACTH
ectópica; síndrome de CRH ectópica) (figura 9-12). La enferme-
dad de Cushing se define como el tipo específico de síndrome de
Cushing debido a secreción excesiva de ACTH a partir de un tumor
hipofisario. En esta sección se revisarán los diversos tipos de síndro-
me de Cushing espontáneo, y se comentarán su diagnóstico y terapia
(capítulo 4).
Clasificación e incidencia
El síndrome de Cushing se clasifica de manera conveniente como
dependiente de ACTH o independiente de ACTH (cuadro 9-10).
Los tipos de síndrome de Cushing dependientes de ACTH —síndro-
me de ACTH ectópica y enfermedad de Cushing— se caracterizan
por hipersecreción crónica de ACTH, que da por resultado hiperpla-
sia de las zonas fasciculada y reticular de las suprarrenales y, por ende,
secreción aumentada de cortisol, andrógenos y DOC.
El síndrome de Cushing independiente de ACTH puede originar-
se por una neoplasia suprarrenal primaria (adenoma o carcinoma) o
Cortisol
ACTH
CRH
Hipotálamo
Hipófisis
Corteza
suprarrenal
Estado normal
–
–
Cortisol
ACTH
CRH
Síndrome de Cushing
dependiente de ACTH hipofisaria
–
–
Cortisol
ACTH
CRH
Síndrome de ACTH
ectópica
–
–
Cortisol
ACTH
CRH
Adenoma suprarrenal
con síndrome de Cushing
independiente de ACTH
–
–
Cortisol
ACTH
CRH
Síndrome de CRH
ectópica
–
–

FIGURA 9–12
Eje hipotálamo-hipofisario en el síndrome de Cushing de diferentes causas. Estos paneles ilustran la secreción de hormona en el
estado normal (parte superior izquierda), y cuatro tipos de exceso de cortisol: dependiente de ACTH hipofisaria (con un tumor hipofisario secretor de
ACTH) (parte superior derecha), tumor suprarrenal (parte inferior izquierda), síndrome de ACTH ectópica debido a un cáncer pulmonar secretor de
ACTH (parte media inferior), y síndrome de CRH ectópica debido a un tumor pulmonar secretor de CRH. En contraste con la secreción y las concen-
traciones de hormona normales, la secreción hormonal disminuida se indica mediante una línea discontinua, y la secreción aumentada, por medio
de una línea continua.
09Gardner(285-328).indd 31309Gardner(285-328).indd 313 26/8/11 17:43:4226/8/11 17:43:42ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

334. 314 CAPÍTULO 9 Glucocorticoides y andrógenos suprarrenales
por hiperplasia suprarrenal nodular. En estos casos, el exceso de cor-
tisol suprime la secreción hipofisaria de ACTH.
A. Enfermedad de Cushing Éste es el tipo más frecuente de sín-
drome de Cushing, y es el origen de alrededor de 80% de los casos
reportados. La enfermedad de Cushing es mucho más común en mu-
jeres que en varones (proporción entre mujeres y varones de alrededor
de 5:1), y la edad en el momento del diagnóstico por lo general es de
20 a 40 años, pero puede variar desde la niñez hasta los 70 años.
B. Hipersecreción de ACTH ectópica Este trastorno explica al-
rededor de 10% de los pacientes con síndrome de Cushing depen-
dientes de ACTH. La producción de ACTH a partir de un tumor de
origen no hipofisario puede dar por resultado hipercortisolismo
grave, pero muchos de estos pacientes no presentan los datos clásicos
del exceso de glucocorticoide. Esto probablemente refleja la agudeza
de la evolución clínica en el síndrome de ACTH ectópica. La presen-
tación clínica de la secreción de ACTH ectópica se observa con
mayor frecuencia en pacientes con tumores de origen torácico. El
carcinoide bronquial y el carcinoma pulmonar de células pequeñas
causan alrededor de 50% de los casos de este síndrome. El pronóstico
en pacientes que presentan el síndrome de ACTH ectópica por lo
general es malo, y en gran parte está en función del tumor primario.
Los individuos con síndrome de ACTH ectópica por carcinoma pul-
monar de células pequeñas tienen una supervivencia media de menos
de 12 meses. El síndrome de ACTH ectópica también puede presen-
tarse de una manera idéntica a la enfermedad de Cushing clásica, y
plantea un dilema diagnóstico desafiante. Se ha reportado que una
amplia variedad de tumores produce ACTH ectópica y puede no
aparecer en las radiografías en el momento de la presentación. El
síndrome de ACTH ectópica es más común en varones, y la inciden-
cia máxima ocurre entre los 40 y los 60 años de edad.
C. Tumores suprarrenales primarios Los tumores suprarrena-
les primarios causan alrededor de 10% de los casos de síndrome de
Cushing. La mayoría de estos pacientes tiene adenomas adrenocorti-
cales benignos. Los carcinomas adrenocorticales son poco comunes,
con una incidencia de aproximadamente dos por millón por año.
Tanto los adenomas como los carcinomas adrenocorticales son más
comunes en mujeres. En alrededor de 5% de los pacientes con inci-
dentalomas suprarrenales hay secreción autónoma de cortisol sin los
datos clásicos de síndrome de Cushing (véase más adelante).
D. Síndrome de Cushing durante la niñez La enfermedad de
Cushing es más común en la población adolescente que en niños más
jóvenes. La mayor parte de los casos pediátricos ocurre después de los
10 años de edad, con una distribución igual entre los sexos. La enfer-
medad de Cushing persiste como la causa más común; explica más de
80% de los casos. La enfermedad suprarrenal primaria explica otro 10
a 15% de todos los casos pediátricos.
Anatomía patológica
A. Parte anterior de la glándula hipófisis

1.
Adenomas hipofisarios. Más de 90% de los pacientes con enfer-
medad de Cushing presenta adenomas hipofisarios. Estos tumores
típicamente son de menor tamaño que los que secretan GH o PRL;
80 a 90% mide menos de 10 mm de diámetro. Un grupo pequeño
de pacientes tiene tumores de mayor tamaño (>10 mm); estos
macroadenomas a menudo son invasivos, y llevan a extensión fuera
de la silla turca. Los tumores hipofisarios malignos son raros.
Los microadenomas se hallan dentro de la parte anterior de la
hipófisis; no están encapsulados pero están rodeados por un anillo
de células normales comprimidas de la parte anterior de la hipófi-
sis. Las tinciones histológicas sistemáticas revelan que estos tumores
están compuestos de láminas compactas de células basofílicas bien
granuladas en una disposición sinusoidal. Se han demostrado
ACTH, β-lipotropina (LPH) y β-endorfina en estos tumores me-
diante métodos inmunocitoquímicos. Los tumores de mayor tama-
ño pueden tener aspecto cromofóbico en el estudio histológico
sistemático; sin embargo, también contienen ACTH y sus péptidos
relacionados. Estos adenomas secretores de ACTH típicamente
muestran cambios de Crooke (una zona de hialinización perinu-
clear que es el resultado de exposición crónica de células corticotro-
pas al hipercortisolismo). La microscopia electrónica demuestra
gránulos secretorios cuyo tamaño varía desde 200 hasta 700 nm. El
número de gránulos varía en células individuales; pueden estar
dispersos en todo el citoplasma o concentrados a lo largo de la
membrana celular. Una característica típica de estos adenomas es
la presencia de fascículos de microfilamentos perinucleares (diáme-
tro promedio de 7 nm) que rodean el núcleo; éstos son la causa de
los cambios hialinos de Crooke visibles en la microscopia óptica.

2.
Hiperplasia. La hiperplasia difusa de células corticotropas se ha
reportado rara vez en pacientes con enfermedad de Cushing.

3.
Otras enfermedades. En pacientes con tumores suprarrenales o
síndrome de ACTH ectópica, las células corticotropas hipofisarias
muestran cambios hialinos de Crooke y filamentos perinucleares,
prominentes. El contenido de ACTH de las células corticotropas
está reducido, lo cual es congruente con su supresión por la secre-
ción excesiva de cortisol presente en estas enfermedades.
B. Hiperplasia adrenocortical La hiperplasia bilateral de la cor-
teza suprarrenal ocurre con hipersecreción de ACTH crónica. Se han
descrito dos tipos: hiperplasias nodulares simple y bilateral.

1.
Hiperplasia adrenocortical simple. Esta afección por lo general
se debe a enfermedad de Cushing. El peso suprarrenal combinado
(normal, 8 a 10 g) muestra aumento modesto, que varía de 12 a
24 g. El estudio histológico muestra hiperplasia igual de las células
compactas de la zona reticular y las células claras de la zona fas-
ciculada; en consecuencia, hay incremento de la anchura de la
corteza. La microscopia electrónica revela características ultraes-
tructurales normales. Cuando la concentración de ACTH es muy
alta, como en el síndrome de ACTH ectópica, las suprarrenales a
menudo son de mayor tamaño, con peso combinado de hasta 50
g o más. El dato microscópico característico es hiperplasia notoria
CUADRO 9–10
Síndrome de Cushing: diagnóstico
diferencial.
Dependiente de ACTH
Adenoma hipofisario (enfermedad de Cushing)
Neoplasia no hipofisaria (ACTH ectópica)
Independiente de ACTH
Yatrogénico (glucocorticoide, acetato de megestrol)
Neoplasia suprarrenal (adenoma, carcinoma)
Hiperplasia suprarrenal nodular
Enfermedad suprarrenal nodular pigmentada primaria (PPNAD)
Hiperplasia adrenonodular macronodular masiva
Dependiente de alimentos (mediado por GIP)
Facticio
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335. CAPÍTULO 9 Glucocorticoides y andrógenos suprarrenales 315
de la zona reticular; columnas de células reticulares se expanden en
toda la zona fasciculada y hacia la zona glomerulosa. Las células
claras de la zona fasciculada están notoriamente reducidas.
2. Hiperplasia nodular bilateral. La hiperplasia nodular bilateral
con síndrome de Cushing se ha identificado como una consecuen-
cia morfológica de varios trastornos fisiopatológicos singulares. La
hipersecreción de ACTH de larga evolución —sea hipofisaria o
no hipofisaria— puede dar por resultado agrandamiento nodular
de la glándula suprarrenal. Estos nódulos focales a menudo se con-
funden con neoplasias suprarrenales, y han llevado a intervención
quirúrgica suprarrenal unilateral innecesaria, así como no exitosa.
En casos ocasionales estos nódulos pueden, durante un periodo,
incluso hacerse autónomos o semiautónomos. La extirpación de la
neoplasia secretora de ACTH origina regresión de los nódulos su-
prarrenales, así como resolución del hipercortisolismo, a menos
que los nódulos ya hayan desarrollado autonomía importante.
Se han descrito varios tipos de hiperplasia suprarrenal nodular in-
dependiente de ACTH. La hiperplasia suprarrenal macronodular inde-
pendiente de ACTH (y ocasionalmente un tumor adrenocortical uni-
lateral) puede estar bajo el control de receptores de hormona anormales
o ectópicos. En algunos de estos pacientes se ha mostrado que la regu-
lación aberrante de la producción de cortisol y del crecimiento supra-
renal está mediada por la expresión suprarrenal anormal de receptores
para diversas hormonas. La mejor caracterizada parece ser la expresión
de polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), cuya
expresión suprarrenal ha dado lugar a la modulación de la producción
de cortisol después de fluctuación posprandial fisiológica de la concen-
tración endógena de GIP, lo que causa un estado de síndrome de Cus-
hing dependiente de los alimentos. Otros receptores de hormona anor-
males que se han descrito en asociación con hipercortisolismo
endógeno con este fenómeno son vasopresina, agonistas beta-adrenér-
gicos, gonadotropina coriónica humana-LH, serotonina, angiotensina
II y leptina (capítulo 21). La identificación de un receptor suprarrenal
anormal suscita la posibilidad de nuevos métodos farmacológicos para
el control del hipercortisolismo al suprimir los ligandos endógenos o al
bloquear el receptor anormal con antagonistas específicos.
Otra causa del síndrome de Cushing dependiente de las suprarre-
nales, poco común, relacionada con hiperplasia nodular suprarrenal
bilateral se ha denominado enfermedad adrenocortical nodular pigmen-
tada primaria. Éste es un trastorno familiar con un patrón de herencia
autosómico dominante que por lo general se presenta durante la ado-
lescencia o en adultos jóvenes. El trastorno se relaciona con enferme-
dades o estados poco comunes, como mixomas (cardiacos, cutáneos y
mamarios), pigmentación cutánea en manchas, actividad endocrina
excesiva, precocidad sexual, acromegalia y schwannomas —el comple-
jo de Carney—. A últimas fechas se ha mostrado que muchos de estos
pacientes presentan mutaciones activadoras en la proteína cinasa A.
Despierta interés que las glándulas suprarrenales en este síndrome a
menudo son pequeñas o de tamaño normal, y tienen múltiples nódu-
los de color negro o pardo con atrofia cortical intramedular.
Por último, en el síndrome de McCune-Albright, las mutaciones
activadoras de G
s
α llevan a esteroidogénesis constitutiva en nódulos
suprarrenales que portan la mutación.
C. Tumores suprarrenales Los tumores suprarrenales que causan
síndrome de Cushing son independientes de la secreción de ACTH,
y son adenomas o carcinomas.
1. Adenomas suprarrenales secretores de glucocorticoide. Estos
adenomas están encapsulados, pesan 10 a 70 g, y su tamaño varía
de 1 a 6 cm. En el estudio microscópico, predominan células cla-
ras del tipo de la zona fasciculada, aunque también se observan
células típicas de la zona reticular.
2. Carcinomas suprarrenales. Los carcinomas suprarrenales por lo
general miden más de 4 cm cuando se diagnostican, y a menudo
pesan más de 100 g; en ocasiones exceden 1 kg. Pueden ser pal-
pables como masas abdominales. Macroscópicamente, están en-
capsulados y están muy vascularizados; la necrosis, hemorragia y
degeneración quística son comunes, y puede haber áreas de calci-
ficación. El aspecto histológico de estos carcinomas varía conside-
rablemente; pueden parecer benignos, o mostrar pleomorfismo
considerable. La invasión vascular o capsular es predictiva de con-
ducta maligna, al igual que la extensión local. Estos carcinomas
invaden estructuras locales (riñón, hígado y retroperitoneo) y me-
tastatizan por vía hematógena hacia el hígado y los pulmones.
3. Corteza suprarrenal no afectada. La corteza contigua al tumor,
y la de la glándula contralateral muestran atrofia en presencia de
adenomas y carcinomas suprarrenales funcionantes. La corteza
está notoriamente adelgazada, mientras que la cápsula está engro-
sada. El estudio histológico revela que la zona reticular falta casi
por completo; la corteza restante está compuesta de células fas-
ciculadas claras. La estructura de la zona glomerulosa es normal.
Etiología y patogenia
A. Enfermedad de Cushing Las causas y la evolución natural de
la enfermedad de Cushing se revisan en el capítulo 4. La evidencia
actual es congruente con la opinión de que los adenomas hipofisarios
de células corticotropas que surgen de manera espontánea son la causa
primaria, y que la hipersecreción de ACTH y el hipercortisolismo
consiguientes llevan a las anormalidades endocrinas y disfunción hi-
potalámica características. Esto es apoyado por evidencia que muestra
que la extirpación selectiva de estos adenomas mediante microcirugía
hipofisaria revierte las anormalidades y va seguida por regreso del eje
HPA a lo normal. Además, estudios moleculares han mostrado que
casi todos los adenomas de células corticotropas son monoclonales.
Aunque estos adenomas hipofisarios primarios son la causa de la
mayor parte de los casos, se han descrito algunos pacientes en quienes
la enfermedad hipofisaria se ha limitado a hiperplasia de células cor-
ticotropas; estos casos pueden ser consecutivos a secreción excesiva de
CRH por gangliocitoma hipotalámico benigno, raro.
B. Síndrome de ACTH ectópica y síndrome de CRH ectópi-
ca El síndrome de ACTH ectópica surge cuando tumores no hipo-
fisarios sintetizan e hipersecretan ACTH biológicamente activa.
También se sintetizan y secretan los péptidos relacionados β-LPH y
β-endorfina, al igual que fragmentos de ACTH inactivos. Asimismo,
se ha demostrado producción de CRH en tumores ectópicos que se-
cretan ACTH, pero no está claro si la CRH desempeña un papel en
la patogenia. Se han reportado algunos casos en los cuales tumores no
hipofisarios sólo produjeron CRH.
El síndrome de ACTH ectópica ocurre de modo predominante en
sólo algunos tipos de tumor (figura 9-13); los tumores carcinoides del
pulmón y el carcinoma de células pequeñas del pulmón causan la
mitad de los casos. Otros tumores que producen el síndrome se ori-
ginan a partir de tumores neuroendocrinos; tumores del timo, el in-
testino, el ovario o las células de los islotes pancreáticos, o carcinoma
medular de la tiroides. También se ha reportado que muchos otros
tipos de tumor causan el síndrome de ACTH ectópica, pero son muy
raros (capítulo 21).
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336. 316 CAPÍTULO 9 Glucocorticoides y andrógenos suprarrenales
C. Tumores suprarrenales Los adenomas y carcinomas suprarre-
nales productores de glucocorticoide surgen de manera espontánea.
No están bajo control hipotálamo-hipofisario, y secretan de manera
autónoma esteroides adrenocorticales. Rara vez, aparecen adenomas
suprarrenales en presencia de hipersecreción crónica de ACTH en
pacientes con enfermedad de Cushing e hiperplasia suprarrenal nodu-
lar o congénita.
Fisiopatología (figuras 9-12 y 9-13)
A. Enfermedad de Cushing En la enfermedad de Cushing, la hi-
persecreción de ACTH es al azar y episódica, y causa hipersecreción de
cortisol en ausencia del ritmo circadiano normal. La inhibición por
retroacción de la ACTH (secretada a partir del adenoma hipofisario)
por concentraciones fisiológicas de glucocorticoides está suprimida;
así, la hipersecreción de ACTH persiste a pesar de secreción alta de
cortisol, y da por resultado exceso crónico de glucocorticoide. La secre-
ción episódica de ACTH y cortisol da lugar a concentraciones plasmá-
ticas variables que a veces pueden estar dentro del límite normal. Sin
embargo, el aumento del cortisol libre en la orina con la demostración
de concentraciones séricas o salivales de cortisol altas a horas avanzadas
de la noche debido a la falta de variabilidad diurna confirma hiperse-
creción de cortisol (véanse las secciones sobre evaluación de laboratorio
y diagnóstico de síndrome de Cushing). El aumento general de la se-
creción de glucocorticoide causa las manifestaciones clínicas de síndro-
me de Cushing. La secreción de ACTH y β-LPH por lo general no es
suficientemente alta como para causar hiperpigmentación.

1.
Anormalidades de la secreción de ACTH. A pesar de hipersecre-
ción de ACTH, no hay capacidad de respuesta al estrés; los es-
tímulos como la hipoglucemia o la intervención quirúrgica no
aumentan más la secreción de ACTH y cortisol. Esto probable-
mente se debe a supresión de la función hipotalámica y secreción
de CRH por hipercortisolismo, lo que da por resultado pérdida del
control hipotalámico de la secreción de ACTH (capítulo 4).

2.
Efecto del exceso de cortisol. El exceso de cortisol no sólo inhibe la
función hipofisaria hipotalámica normal, lo que afecta la liberación
de ACTH, TSH, GH y gonadotropina, sino que también da lugar a
todos los efectos sistémicos del exceso de glucocorticoide descritos en
secciones previas y en la sección sobre datos clínicos más adelante.

3.
Exceso de andrógenos. La secreción de andrógenos suprarrenales
también está aumentada en la enfermedad de Cushing, y el grado
de exceso de andrógeno corre parejas con el de ACTH y cortisol.
De este modo, las concentraciones plasmáticas de DHEA, sulfato
de DHEA y androstenediona pueden estar moderadamente altas en
la enfermedad de Cushing; la conversión periférica de estas hormo-
nas en testosterona y dihidrotestosterona lleva a exceso de andróge-
nos. En mujeres, esto causa hirsutismo, acné y amenorrea. En varo-
nes con enfermedad de Cushing, la supresión de la secreción de LH
por cortisol disminuye la secreción de testosterona por los testículos,
lo que da por resultado decremento de la libido, e impotencia. La
secreción aumentada de andrógeno suprarrenal es insuficiente para
compensar la producción gonadal disminuida de testosterona.
B. Síndrome de ACTH ectópica La hipersecreción de ACTH y
cortisol por lo general es mayor en pacientes con síndrome de ACTH
ectópica que en aquellos con enfermedad de Cushing. La hipersecre-
ción de ACTH y cortisol es episódica al azar, y las cifras a menudo están
muy altas. La secreción de ACTH por tumores ectópicos por lo general
no está sujeta a control por retroacción negativa; es decir, la secreción
de ACTH y cortisol no es suprimible con dosis farmacológicas de glu-
cocorticoides (véase la sección sobre diagnóstico más adelante).
Las concentraciones plasmáticas, las tasas de secreción, y la excre-
ción urinaria de cortisol, los andrógenos suprarrenales, y DOC suelen
ser notoriamente altas; pese a esto, es posible que no haya los datos
0
10
20
30
40
Tumores torácicos
50
60
Carcinoides pulmonares/mediast.
SCLC pulmonar/adeno K
Tumores tímicos
K medular de la tiroides
Tumores de células de los islotes
Feocromocitomas
Carcinoides GI
Adenocarcinomas GI
NET diseminado
NET localizado
Tumores misceláneos
Nunca encontrado
Porcentaje (%)
Tumores abdominales
Total n = 383
FIGURA 9-13
Prevalencia de los tumores más comunes que causan secreción de ACTH ectópica. (K, carcinoma; NET, tumor neuroendocrino;
SCLC, carcinoma pulmonar de células pequeñas.) (De: Isidori AM, Lenzi A. Ectopic ACTH syndrome. Arq Bras Endocrinol Metab. 2007;51:1217.)
09Gardner(285-328).indd 31609Gardner(285-328).indd 316 26/8/11 17:43:4226/8/11 17:43:42ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

337. CAPÍTULO 9 Glucocorticoides y andrógenos suprarrenales 317
típicos de síndrome de Cushing, probablemente debido a inicio rápi-
do de hipercortisolismo, anorexia y otras manifestaciones de la enfer-
medad maligna relacionada. A menudo hay datos del exceso de mi-
neralocorticoide (hipertensión e hipopotasemia), y se han atribuido a
secreción aumentada de DOC y los efectos mineralocorticoides del
cortisol. Con la secreción de CRH ectópica, se observan hiperplasia
de células corticotropas hipofisarias e hipersecreción de ACTH, junto
con resistencia a retroacción negativa por el cortisol.
C. Tumores suprarrenales

1.
Secreción autónoma. Los tumores suprarrenales primarios, tanto
adenomas como carcinomas, hipersecretan cortisol de manera
autónoma. La concentración de ACTH circulante en el plasma
está suprimida, lo que da por resultado atrofia cortical de la supra-
renal no afectada. La secreción es episódica al azar, y estos tumores
típicamente no muestran capacidad de respuesta a la manipula-
ción del eje hipotálamo-hipofisario con agentes farmacológicos
como dexametasona y metirapona.

2.
Adenomas suprarrenales. Los adenomas suprarrenales que cau-
san síndrome de Cushing en forma típica se presentan sólo con
manifestaciones clínicas de exceso de glucocorticoide, porque por
lo general únicamente secretan cortisol. Así, la presencia de exceso
de andrógeno o mineralocorticoide debe sugerir que el tumor es
un carcinoma adrenocortical.

3.
Carcinomas suprarrenales. Los carcinomas suprarrenales a me-
nudo hipersecretan múltiples esteroides adrenocorticales y sus
precursores. El cortisol y los andrógenos son los esteroides más
frecuentemente secretados en exceso; el 11-desoxicortisol a menu-
do está alto, y puede haber secreción aumentada de DOC, aldos-
terona o estrógenos. El cortisol plasmático y el cortisol libre en
orina suelen estar notoriamente aumentados; el exceso de andró-
geno por lo general es aún mayor que el de cortisol. De este modo,
el exceso de cortisol típicamente se acompaña de concentraciones
plasmáticas altas de DHEA, sulfato de DHEA y testosterona. Las
manifestaciones clínicas del hipercortisolismo por lo general son
graves y rápidamente progresivas en estos pacientes. En mujeres,
los datos de exceso de andrógeno son prominentes; en ocasiones
puede ocurrir virilismo. La hipertensión y la hipopotasemia son
frecuentes y más comúnmente se producen por los efectos mine-
ralocorticoides del cortisol; con menor frecuencia, también contri-
buye la hipersecreción de DOC y aldosterona.
Datos clínicos (cuadro 9-11)
A. Síntomas y signos
1. Obesidad. La obesidad es la manifestación más común, y el au-
mento de peso por lo general es el síntoma inicial. Clásicamente
es central, y afecta sobre todo la cara, el cuello, el tronco y el
abdomen, con relativa preservación de las extremidades.
Igualmente, la obesidad generalizada con acentuación central es
común, en particular en niños.
La acumulación de grasa en la cara lleva a la facies de luna tí-
pica, que está presente en 75% de los enfermos, y casi siempre se
acompaña de plétora facial. La acumulación de grasa alrededor
del cuello es notoria en las almohadillas de grasa supraclavicular
y dorsocervical; la giba de búfalo depende de esta última.
No hay obesidad en un pequeño número de pacientes que no
aumentan de peso; aun así, por lo general hay redistribución
central de la grasa, y un aspecto facial típico.
2. Cambios cutáneos. Los cambios en la piel son frecuentes, y su
presencia debe despertar la sospecha de exceso de cortisol. La
atrofia de la epidermis y su tejido conjuntivo subyacente lleva a
adelgazamiento (un aspecto transparente de la piel) y plétora fa-
cial. Hay formación fácil de moretones con traumatismo míni-
mo en alrededor de 40%. Ocurren estrías en 50% pero son muy
poco comunes en pacientes de más de 40 años de edad. Éstas
típicamente son de color rojo púrpura, deprimidas por debajo de
la superficie de la piel como consecuencia de pérdida de tejido
conjuntivo subyacente, y más amplias (con cierta frecuencia de
0.5 a 2 cm) que las estrías de color rosado-blanco que pueden
ocurrir con el embarazo o con el aumento rápido de peso. Estas
estrías son más comúnmente abdominales, pero también pueden
ocurrir sobre las mamas, las caderas, las nalgas, muslos y axilas.
El acné que se presenta como lesiones postulares o papulares
puede producirse por exceso de glucocorticoide o hiperandroge-
nismo.
Las heridas y abrasiones menores pueden cicatrizar lentamen-
te, y a veces hay dehiscencia de incisiones quirúrgicas.
Las micosis mucocutáneas son frecuentes, entre ellas tiña ver-
sicolor, afección de las uñas (onicomicosis) y candidiasis bucal.
La hiperpigmentación de la piel es rara en la enfermedad de
Cushing o los tumores suprarrenales, pero es común en el síndro-
me de ACTH ectópica.
3. Hirsutismo. Alrededor de 80% de los pacientes del sexo femeni-
no muestra hirsutismo debido a hipersecreción de andrógenos
suprarrenales. El hirsutismo facial es más común, pero también
puede ocurrir crecimiento de pelo aumentado sobre el abdomen,
las mamas, el tórax y la parte alta de los muslos. El hirsutismo
por lo general se acompaña de acné y seborrea. El virilismo es
poco común excepto en casos de carcinoma suprarrenal, en el
cual ocurre en alrededor de 20% de los pacientes.
CUADRO 9–11
Datos clínicos del síndrome de Cushing
(% de prevalencia).
General
Obesidad 90%
Hipertensión 85%
Piel
Plétora 70%
Hirsutismo 75%
Estrías 50%
Acné 35%
Equimosis 35%
Musculoesqueléticos
Osteopenia 80%
Debilidad 65%
Neuropsiquiátricos 85%
Labilidad emocional
Euforia
Depresión
Psicosis
Disfunción gonadal
Trastornos menstruales 70%
Impotencia, libido disminuida 85%
Metabólicas
Intolerancia a la glucosa 75%
Diabetes 20%
Hiperlipidemia 70%
Poliuria 30%
Cálculos renales 15%
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338. 318 CAPÍTULO 9 Glucocorticoides y andrógenos suprarrenales
4. Hipertensión. La hipertensión es un dato clásico del síndrome
de Cushing espontáneo; está presente en alrededor de 75% de los
pacientes, y la presión arterial diastólica es de más de 100 mmHg
en más de 50%. La hipertensión y sus complicaciones contribu-
yen mucho a las tasas de morbilidad y mortalidad en el síndrome
de Cushing espontáneo.
5. Disfunción gonadal. Es muy común como resultado de cifras
altas de andrógenos (en mujeres) y de cortisol (en varones y en
menor grado en mujeres). Ocurre amenorrea en 75% de las
mujeres premenopáusicas, y por lo general se acompaña de este-
rilidad. La libido disminuida es frecuente en varones, y algunos
tienen vello corporal disminuido y testículos blandos.
6. Alteraciones del sistema nervioso central y psicológicas. La
mayoría de los pacientes presenta alteraciones psicológicas. Los
síntomas leves constan de labilidad emocional y aumento de la
irritabilidad. También puede haber ansiedad, depresión, concen-
tración inadecuada y mala memoria. La euforia es frecuente, y
pacientes ocasionales manifiestan conducta abiertamente mania-
ca. La mayoría de los pacientes padece trastornos del sueño, con
insomnio o despertamiento temprano por la mañana.
Algunos pacientes sufren trastornos psicológicos graves, entre
ellos depresión grave, psicosis con delirios o alucinaciones, y pa-
ranoia. Algunos pacientes han cometido suicidio. Se ha observa-
do pérdida de volumen cerebral que es al menos parcialmente
reversible después de corrección del hipercortisolismo.
7. Debilidad muscular. Ocurre en alrededor de 60% de los casos;
es más a menudo proximal, y por lo general es más prominente
en las extremidades inferiores. El hipercortisolismo se relaciona
tanto con masa muscular libre de grasa baja, como con proteína
corporal total baja.
8. Osteoporosis. Debido a los profundos efectos de los glucocorti-
coides sobre el esqueleto, los pacientes con síndrome de Cushing
con frecuencia tienen evidencia de osteopenia y osteoporosis
importantes. Los pacientes pueden presentarse con múltiples
fracturas por fragilidad —típicamente de los pies, las costillas o
las vértebras—. El dolor de espalda puede ser la molestia inicial.
Las fracturas por compresión de la columna vertebral se demues-
tran en estudios radiográficos en 15 a 20% de los pacientes. De
hecho, la osteopenia inexplicable en cualquier adulto joven o de
mediana edad siempre debe dar pie a evaluación para síndrome
de Cushing, incluso en ausencia de otros signos o síntomas de
exceso de cortisol. Aunque la necrosis avascular de hueso se ha
relacionado con administración de glucocorticoides exógenos, el
problema rara vez se observa en pacientes con hipercortisolismo
endógeno, lo que sugiere un papel para los trastornos subyacen-
tes en pacientes a quienes se prescriben glucocorticoides.
9. Cálculos renales. En alrededor de 15% de los pacientes se for-
man cálculos secundarios a hipercalciuria inducida por glucocor-
ticoide, y los cólicos renales en ocasiones pueden ser una molestia
de presentación.
10. Sed y poliuria. La poliuria rara vez se debe a hiperglucemia mani-
fiesta; por lo general se origina por inhibición de la secreción de
vasopresina (hormona antidiurética) por glucocorticoide, y el au-
mento directo de la depuración de agua libre renal por el cortisol.
11. Desaceleración del crecimiento. En niños, la mayoría (>95%)
muestra decremento del crecimiento lineal. El aumento de peso
que acompaña al decremento del crecimiento lineal en un niño
debe dar pie a una evaluación para síndrome de Cushing.
B. Datos de laboratorio Aquí se describen los exámenes de labora-
torio sistemáticos. Las pruebas específicas para establecer el diagnóstico
de síndrome de Cushing se comentan en la sección sobre diagnóstico.
Habitualmente hay hemoglobina, hematócrito y recuentos eritro-
cíticos normales altos; la policitemia es rara. El recuento total de
leucocitos generalmente es normal; sin embargo, tanto el porcentaje
de linfocitos como el recuento linfocítico total pueden ser subnorma-
les. Los eosinófilos también están deprimidos, y en la mayoría de los
pacientes hay un recuento total de eosinófilo de menos de 100/μl.
Los electrólitos séricos, con raras excepciones, son normales en la
enfermedad de Cushing; empero, ocurre alcalosis hipopotasémica
cuando hay hipersecreción de esteroide notoria con el síndrome de
ACTH ectópica o el carcinoma adrenocortical.
Aunque sólo 10 a 15% de los pacientes presenta hipoglucemia en
ayuno, la intolerancia a la glucosa es un dato relativamente común y
ocurre en 60% de los pacientes. La mayoría de los enfermos tiene
hiperinsulinemia secundaria y resultados anormales en las pruebas de
tolerancia a la glucosa.
El calcio sérico es normal, el fósforo sérico es normal bajo o está
un poco deprimido. Hay hipercalciuria en 40% de los pacientes.
C. Estudios de imágenes Las radiografías sistemáticas pueden
revelar cardiomegalia debida a cardiopatía hipertensiva o ateroscleró-
tica o ampliación del mediastino por acumulación de grasa central. Es
posible que haya fracturas vertebrales por compresión, fracturas de
costillas y cálculos renales.
D. Datos electrocardiográficos Puede haber cambios hipertensi-
vos, isquémicos e inducidos por electrólitos en el electrocardiograma.
Datos que sugieren una causa específica
A. Enfermedad de Cushing La enfermedad de Cushing tipifica
el cuadro clínico clásico: predominio en mujeres, inicio por lo general
entre los 20 y los 40 años de edad, y progresión lenta durante varios
años. La hiperpigmentación y la alcalosis hipopotasémica son raras;
las manifestaciones androgénicas se limitan a acné e hirsutismo. La
secreción de cortisol y andrógenos suprarrenales sólo está moderada-
mente aumentada.
B. Síndrome de ACTH ectópica (carcinoma) En contraste, este
síndrome predomina en varones; la incidencia es más alta entre los 40
y los 60 años de edad. Las manifestaciones clínicas del hipercortiso-
lismo a menudo se limitan a la debilidad, hipertensión e intolerancia
a la glucosa; el tumor primario por lo general es manifiesto. La hiper-
pigmentación, hipopotasemia y alcalosis son comunes, al igual que la
pérdida de peso y la anemia. El hipercortisolismo es de inicio rápido,
y la hipersecreción de esteroides suele ser grave, con cifras igual de
altas de glucocorticoides, andrógenos y DOC.
C. Síndrome de ACTH ectópica (tumor benigno) Una mino-
ría de pacientes con síndrome de ACTH ectópica debido a tumores
más benignos, en especial carcinoides bronquiales, presenta una evo-
lución más lentamente progresiva, con datos típicos de síndrome de
Cushing. Estos pacientes pueden ser idénticos en clínica a aquellos
con enfermedad de Cushing dependiente de la hipófisis, y el tumor
causal puede no ser manifiesto. Hay presencia variable de hiperpig-
mentación, alcalosis hipopotasémica y anemia. Puede surgir más
confusión porque varios de estos pacientes con tumores ectópicos
ocultos pueden tener dinámica de ACTH y de esteroide típica de
enfermedad de Cushing (véase más adelante).
D. Adenomas suprarrenales El cuadro clínico en pacientes con
adenomas suprarrenales por lo general es el de exceso de glucocorticoide
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339. CAPÍTULO 9 Glucocorticoides y andrógenos suprarrenales 319
solo, y no hay efectos androgénicos, como hirsutismo. El inicio es gra-
dual, y el hipercortisolismo es leve a moderado. Los andrógenos plasmá-
ticos por lo general están dentro del límite normal bajo o subnormal.
E. Carcinomas suprarrenales En general, los carcinomas supra-
renales tienen un inicio rápido de los datos clínicos de secreción ex-
cesiva de glucocorticoide, andrógenos y mineralocorticoide, y son
rápidamente progresivos. Por lo general hay aumentos notorios tanto
de cortisol como de andrógenos; la hipopotasemia es común, al igual
que el dolor en el abdomen, las masas palpables y las metástasis hepá-
ticas y pulmonares.
Diagnóstico
La sospecha clínica de síndrome de Cushing debe confirmarse con
estudios bioquímicos. Inicialmente, se efectuará una evaluación gene-
ral del paciente respecto a la presencia de otras enfermedades, consu-
mo de drogas o alcohol, o problemas psiquiátricos, puesto que estos
factores pueden desorientar la evaluación. El diagnóstico diferencial
bioquímico de síndrome de Cushing casi siempre puede realizarse
fácilmente de manera ambulatoria (figura 9-14).
A. Prueba de supresión con dexametasona La prueba de su-
presión nocturna con 1
mg
de dexametasona es una prueba de detec-
ción valiosa en pacientes con sospecha de hipercortisolismo. En este
estudio se administra 1
mg
de dexametasona al acostarse (11:00
p.m.), con una cuantificación del cortisol plasmático temprano la
mañana siguiente. Los sujetos normales deben suprimir el cortisol
plasmático a menos de 1.8 μg/dl (50 nmol/L) después de una prueba
nocturna con 1 mg. Aunque en el pasado se ha usado una concentra-
ción de menos de 5 μg/dl, se han descubierto varios estudios con re-
sultados negativos falsos al usar este criterio de prueba. Los resultados
negativos falsos pueden ocurrir en algunos pacientes con hipercorti-
solismo leve y sensibilidad por retroacción negativa extrema a los
glucocorticoides, y en aquellos con hipercortisolismo intermitente.
Esta prueba sólo debe emplearse como un recurso de detección para
la consideración de síndrome de Cushing, y la confirmación bioquí-
mica debe fundamentarse en pruebas bioquímicas adicionales. Los
resultados positivos falsos con la prueba de supresión nocturna con
1
mg
de dexametasona pueden depender de la administración de
fármacos que aceleran el metabolismo de la dexametasona (fenitoína,
fenobarbital, rifampina). También ocurren resultados positivos fal-
sos en pacientes con insuficiencia renal, depresión, alcoholismo, o en
aquellos que pasan por un evento estresante o una enfermedad
grave.
B. Cortisol libre en la orina Otro estudio en la confirmación del
síndrome de Cushing es la cuantificación del cortisol libre en orina
medido mediante HPLC o LC/MS/MS en orina de 24 h. Estos mé-
Normal (CS poco probable)Discrepante
(Se sugiere evaluación adicional)
ANORMAL
Sospecha de síndrome de Cushing (CS)
(Se considera consulta con un endocrinólogo)
Se excluye exposición a glucocorticoide exógeno
Se efectúa una de las pruebas que siguen
CUALQUIER RESULTADO
ANORMAL
Normal (CS poco probable)
Se excluyen causas fisiológicas de hipercortisolismo (cuadro 2)
Consulta con un endocrinólogo
Síndrome de Cushing
Se efectúan uno o dos estudios adicionales mostrados arriba
Se sugiere considerar el estudio anormal o repetirlo
Se sugiere Dex-CRH o cortisol sérico a medianoche
en ciertas poblaciones (véase el texto)
UFC 24 h
(≥2 pruebas)
Se consideran las advertencias para cada prueba (véase el texto)
En ciertas poblaciones se usa DST, 2 mg, 48 h (véase el texto)
Cortisol salival a altas
horas de la noche
(≥2 pruebas)
DST 1 mg
nocturna

FIGURA 9–14
El diagnóstico de síndrome de Cushing. (Reproducida, con autorización, de Nieman LK, et al. The diagnosis of Cushing syndrome:
an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:1526. Copyright 2008; The Endocrine Society.)
09Gardner(285-328).indd 31909Gardner(285-328).indd 319 26/8/11 17:43:4326/8/11 17:43:43ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

340. 320 CAPÍTULO 9 Glucocorticoides y andrógenos suprarrenales
todos son muy exactos y específicos. Los fármacos y medicamentos
de uso común no interfieren; sin embargo, la carbamazepina y el
fenofibrato pueden causar resultados falsamente altos con la HPLC
porque muestran elución con cortisol. El cortisol libre en la orina por
lo general es de menos de 50 μg/24 h (<135 nmol/24 h) cuando se
mide mediante HPLC o LC/MS/MS. Las cuantificaciones de corti-
sol libre en orina por lo general proporcionan discriminación clara
entre pacientes con hipercortisolismo y pacientes obesos no Cushing,
aunque ocurren excepciones. Menos de 5% de los obesos tiene au-
mentos leves del cortisol libre en orina. La principal desventaja del
cortisol libre en orina es su sensibilidad baja para detectar a pacientes
que tienen hipercortisolismo leve (sensibilidad <75%). En conse-
cuencia, esta modalidad no debe usarse sola para excluir síndrome de
Cushing.
C. Cortisol sérico y salival a horas avanzadas de la noche La
falta de ritmo diurno se ha considerado un dato característico del
diagnóstico de síndrome de Cushing. En circunstancias normales, el
cortisol se secreta de manera episódica con un ritmo diurno que corre
parejas con la secreción de ACTH. Las cifras por lo general son más
altas temprano por la mañana, y disminuyen de manera gradual en el
transcurso del día; alcanzan el punto más bajo al final de la tarde, entre
las 11:00 p.m. y la medianoche. Varios estudios han demostrado que
una concentración plasmática alta de cortisol a medianoche (>5.2 a
7.0 μg/dl [140 a 190 nmol/L]) es muy exacta para diferenciar entre
pacientes con síndrome de Cushing y sujetos normales, y pacientes
con afecciones seudo-Cushing, como depresión o alcoholismo.
Dado que la obtención de esas mediciones de cortisol plasmático
es impráctica de manera ambulatoria, la medición del cortisol salival
proporciona un medio simple y más conveniente de investigar la se-
creción nocturna de cortisol. El paciente puede obtener fácilmente
muestras de saliva en el hogar usando diversas técnicas. Los rangos de
referencia para las concentraciones de cortisol en saliva a horas avan-
zadas de la noche dependen del análisis empleado; sin embargo, al
usar un radioinmunoensayo, los sujetos normales deben tener valores
de menos de 0.15 μg/dl (4 nmol/L).
Problemas en el diagnóstico
Un problema diagnóstico importante en la distinción entre pacientes
con síndrome de Cushing leve y aquellos con hipercortisolismo fisio-
lógico leve debido a enfermedades que se clasifican como seudosín-
drome de Cushing; éstos incluyen la fase deprimida del trastorno
afectivo, alcoholismo, supresión de intoxicación por alcohol, o tras-
tornos alimentarios, como anorexia y bulimia nerviosa. Estas afeccio-
nes pueden tener datos bioquímicos de síndrome de Cushing, entre
ellos aumento del cortisol libre en orina, alteraciones del patrón diur-
no normal de secreción de cortisol, y falta de supresión de cortisol
después de la prueba de supresión nocturna con 1
mg
de dexameta-
sona. Aunque el interrogatorio y el examen físico pueden proporcio-
nar indicios específicos respecto al diagnóstico apropiado, la confir-
mación bioquímica definitiva puede ser difícil, y requerir pruebas
repetidas. Otro estudio para distinguir entre síndrome de Cushing
leve y enfermedades seudo-Cushing es el uso de supresión con dexa-
metasona seguido por estimulación con CRH. Esta prueba aprovecha
la respuesta diferencial de pacientes con síndrome de Cushing y seu-
dosíndrome de Cushing tanto a la dexametasona como a la CRH al
combinar estas pruebas para proporcionar mayor exactitud en el
diagnóstico. Este estudio comprende la administración de dexameta-
sona, 0.5
mg
cada 6 h, ocho dosis, seguida de inmediato por una
prueba de estimulación con CRH, empezando 2 h después de que se
completa la supresión con dexametasona en dosis bajas. Una concen-
tración plasmática de cortisol de más de 1.4 μg/dl (38.6 nmol/L)
medida 15 min después de la administración de CRH, identifica
correctamente a la mayoría de los pacientes con síndrome de Cus-
hing. Tras administración de dexametasona en dosis altas, los pacien-
tes con seudosíndrome de Cushing no tienen un aumento del cortisol
o de la ACTH en respuesta a la CRH. Con todo, ahora se aprecia que
algunos pacientes con seudosíndrome de Cushing (p. ej., anorexia
nerviosa) pueden tener resultados anormales en pruebas de supresión
con dexametasona y CRH.
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial de síndrome de Cushing por lo general es
difícil, y siempre debe realizarse con consulta por un endocrinólogo.
La introducción de varias ventajas tecnológicas, entre ellas una IRMA
o ICMA sensible y específica para ACTH, prueba de estimulación
con CRH, muestreo del seno petroso inferior (IPSS), CT y resonan-
cia magnética (MRI) de las glándulas hipófisis y suprarrenales, han
proporcionado medios para diagnóstico diferencial exacto.
A. ACTH plasmática Inicialmente, el diagnóstico diferencial para
síndrome de Cushing debe distinguir entre síndrome de Cushing
dependiente de ACTH (neoplasia hipofisaria o no hipofisaria secre-
tora de ACTH) e hipercortisolismo independiente de ACTH. La
mejor manera de distinguir estas formas de síndrome de Cushing es
medir la ACTH plasmática mediante IRMA o ICMA. La creación de
esta prueba sensible y específica ha hecho posible identificar de ma-
nera fiable a pacientes que tienen síndrome de Cushing independien-
te de ACTH. La concentración de ACTH es de menos de 5 pg/ml
(1.1 pmol/L) y muestra una respuesta disminuida a la CRH (respues-
ta máxima <10 pg/ml [2.2 pmol/L]) en pacientes con neoplasias su-
prarrenales productoras de cortisol, hiperplasia adrenocortical bilate-
ral autónoma, y síndrome de Cushing facticio (figura 9-15). Los
pacientes con neoplasias secretoras de ACTH por lo general tienen
concentración plasmática de ACTH de más de 10 pg/ml (2.2
pmol/L) y a menudo más de 52 pg/ml (11.5 pmol/L). El principal
desafío en el diagnóstico diferencial de síndrome de Cushing depen-
diente de ACTH es identificar la fuente del tumor secretor de
ACTH. La mayoría de estos pacientes (90%) tiene un tumor hipofi-
sario, mientras que los otros albergan una neoplasia no hipofisaria.
Los estudios diagnósticos necesarios para diferenciar estas dos enfer-
medades deben tener sensibilidad, especificidad y exactitud casi per-
fectas. Aunque la concentración plasmática de ACTH por lo general
es más alta en pacientes con ACTH ectópica que en aquellos con
síndrome de Cushing dependiente de ACTH hipofisaria, hay consi-
derable superposición entre estas dos entidades. Muchos de los tumo-
res secretores de ACTH están ocultos desde el punto de vista radio-
gráfico en el momento de la presentación, y pueden no manifestarse
en clínica durante muchos años después del diagnóstico inicial. No
obstante, una respuesta de ACTH aumentada para administración de
CRH se encuentra con mayor frecuencia en el síndrome de Cushing
hipofisario en comparación con el síndrome de ACTH ectópica.
B. MRI hipofisaria Cuando hay síndrome de Cushing dependien-
te de ACTH, debe efectuarse MRI de la glándula hipófisis con au-
mento con gadolinio, e identificará un adenoma en al menos 50 a
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341. CAPÍTULO 9 Glucocorticoides y andrógenos suprarrenales 321
60% de los pacientes. Si hay datos de laboratorio clínicos clásicos de
hipercortisolemia dependiente de ACTH, y la MRI revela una lesión
hipofisaria inequívoca, la probabilidad de enfermedad de Cushing es
de 98 a 99%. Empero, es necesario recalcar que alrededor de 10% de
la población en el grupo de 20 a 50 años de edad tendrá tumores
incidentales de la hipófisis demostrables mediante MRI. Por ende,
algunos pacientes con síndrome de ACTH ectópica tendrán eviden-
cia radiográfica de una lesión hipofisaria.
C. Supresión con dexametasona en dosis altas Tradicional-
mente, la prueba de supresión con dexametasona en dosis altas se ha
utilizado en el diagnóstico diferencial de síndrome de Cushing. Sin
embargo, la exactitud diagnóstica de este procedimiento es de sólo 70
a 80%, que en realidad es menos que la probabilidad de enfermedad
de Cushing antes de la prueba —en promedio alrededor de 90%—.
Como resultado, este estudio ya no se recomienda.
D. Muestreo del seno petroso inferior El medio más definitivo
para distinguir con precisión entre síndrome de Cushing dependiente
de ACTH hipofisario y no hipofisario es el uso de IPSS simultánea
bilateral con estimulación con CRH, y este procedimiento es el paso
siguiente en la evaluación de pacientes con síndrome de Cushing
dependiente de ACTH cuando la MRI no revela un adenoma defini-
do. Este estudio aprovecha los medios por los cuales las hormonas
hipofisarias llegan a la circulación sistémica. La sangre sale del lóbulo
anterior de la hipófisis y drena hacia los senos cavernosos, que a con-
tinuación se vacían hacia los senos petrosos inferiores y después hacia
el bulbo y la vena yugulares. La medición de ACTH en el seno petro-
so inferior y periférica simultánea antes y después de estimulación
con CRH puede confirmar de manera fiable la presencia o ausencia
de un tumor hipofisario secretor de ACTH. Una proporción entre el
seno petroso inferior y la periferia (IPS-P) de más de 2.0 antes de
CRH, y de más de 3.0 después de CRH, es congruente con un tumor
secretor de ACTH hipofisario, y una proporción de IPS-P de menos
de 1.8 apoya el diagnóstico de ACTH ectópica. Las variantes anató-
micas pueden causar resultados negativos falsos en los estudios; sin
embargo, la medición simultánea de PRL puede usarse para construir
una proporción de ACTH normalizada para PRL que puede eliminar
negativos falsos causados por variantes anatómicas. El IPSS bilateral
con estimulación con CRH requiere un radiólogo intervencionista
experto. Empero, en manos experimentadas, el procedimiento ha te-
nido exactitud diagnóstica que se aproxima a 100% en la identifica-
ción de la fuente de síndrome de Cushing dependiente de ACTH.
E. ACTH ectópica oculta Si el estudio IPSS es congruente con un
tumor secretor de ACTH no hipofisario, se necesita una búsqueda de
un tumor secretor de ACTH ectópico oculto. Dado que casi todas
estas lesiones están en el tórax, puede ser útil la CT de alta resolución
del tórax; la MRI del tórax puede tener sensibilidad aún mejor para
encontrar estas lesiones, que por lo general son tumores carcinoides
bronquiales pequeños. Desafortunadamente, el uso de una gamma-
grafía con un análogo de la somatostatina radiomarcado (cente-
lleografía con acetato de octreótido) sólo ha dado resultados mixtos
en la localización de estos tumores.
F. Procedimientos de localización suprarrenal La CT (figura
9-16) y la MRI se usan para definir lesiones suprarrenales. Su uso
primario es para localizar tumores suprarrenales en pacientes con
síndrome de Cushing independiente de ACTH. Casi todos los ade-
nomas exceden de 2 cm de diámetro; los carcinomas por lo general
son de mucho mayor tamaño.
TRATAMIENTO
A. Enfermedad de Cushing El objetivo del tratamiento del sín-
drome de Cushing es eliminar la lesión básica, o destruirla y, así,
corregir hipersecreción de hormonas suprarrenales sin inducir daño
hipofisario o suprarrenal, que requiere terapia de reemplazo perma-
nente para deficiencias de hormona.
500.0
Mediciones ACTH-IRMA en trastornos hipofisario-suprarrenales
200.0
100.0
50.0
20.0
10.0
5.0
2.0
1.0
0.5
0.2
0.1
pmol/L
Hip.
(n = 33)
Ectop.
(n = 10)
Suprarr.
(n = 4)
1 insuf.
suprarr.
(n = 8)
Hipopit.
(n = 8)
Esteroides
(n = 10)
2 insuf. suprarr.Síndrome de Cushing
0.5
1.0
2.0
5.0
10.0
20.0
50.0
100.0
200.0
500.0
1 000.0
2 000.0
pg/ml
FIGURA 9–15
ACTH plasmática-IRMA (pmol/L o pg/ml) de pacientes con trastornos hipofisarios-suprarrenales. Las líneas horizontales disconti-
nuas indican el rango normal. (Reproducida, con autorización, de Findling JW. Clinical application of a new immunoradiometric assay for ACTH.
Endocrinologist. 1992;2:360.)
09Gardner(285-328).indd 32109Gardner(285-328).indd 321 26/8/11 17:43:4326/8/11 17:43:43ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

342. 322 CAPÍTULO 9 Glucocorticoides y andrógenos suprarrenales
El tratamiento de la enfermedad de Cushing en la actualidad se
dirige hacia la hipófisis para controlar la hipersecreción de ACTH; los
métodos disponibles son microcirugía, diversas formas de radiotera-
pia, e inhibición farmacológica de la secreción de ACTH. El trata-
miento del hipercortisolismo en sí mediante adrenalectomía quirúr-
gica o médica es de uso menos común. Estos métodos se comentan
en el capítulo 4.
B. Síndrome de ACTH ectópica La curación del síndrome de
ACTH ectópica por lo general sólo es posible en casos que compren-
den los tumores más benignos, como carcinoides bronquiales o tími-
cos, o feocromocitomas. La presencia de tumores metastásicos y el
hipercortisolismo grave acompañante dificultan el tratamiento. La
terapia dirigida hacia el tumor primario por lo general fracasa, y deben
usarse otros medios para corregir el estado de exceso de esteroides.
La hipopotasemia grave puede requerir reemplazo de potasio en
dosis grandes, y espironolactona para bloquear los efectos mineralo-
corticoides.
Los fármacos que bloquean la síntesis de esteroide (ketoconazol y
metirapona) son útiles, pero pueden producir hipoadrenalismo, y es
necesario vigilar la secreción de esteroide y administrar esteroides de
reemplazo si es necesario. La dosificación de ketoconazol es de 400 a
800 mg/día en dosis divididas, y por lo general se tolera bien. Debido
a su inicio de acción lento, ventana terapéutica estrecha, y posibles
efectos secundarios graves, el mitotano es menos útil. Si se usa, pue-
den requerirse varias semanas de terapia antes de que se logre control
de la secreción de cortisol.
Tal vez se requiera adrenalectomía bilateral si es imposible contro-
lar el hipercortisolismo mediante otros métodos.
C. Tumores suprarrenales

1.
Adenomas suprarrenales. Los pacientes con adenomas suprarre-
nales se tratan de manera exitosa con adrenalectomía unilateral, y
el pronóstico es excelente. La intervención quirúrgica suprarrenal
laparoscópica ha llegado a usarse ampliamente en pacientes con
tumores suprarrenales benignos o pequeños, y ha reducido de
manera significativa la duración de la estancia intrahospitalaria.
Dado que la secreción prolongada de cortisol suprime el eje hipo-
tálamo-hipofisario y la suprarrenal contralateral, estos pacientes
tienen insuficiencia suprarrenal posoperatoria, y requieren terapia
con glucocorticoide tanto durante la operación como después
hasta que el resto de la suprarrenal se recupera.

2.
Carcinomas suprarrenales. La terapia en casos de carcinoma
adrenocortical es menos satisfactoria, porque el tumor a menudo
ya ha emitido metástasis (por lo general hacia el retroperitoneo, el
hígado y los pulmones) para el momento en que se hace el diag-
nóstico.

a.
Tratamiento operatorio. La curación quirúrgica es rara, pero
la extirpación sirve para reducir la masa tumoral y el grado de
hipersecreción de esteroide. La secreción de esteroide persis-
tente no suprimible durante el periodo posoperatorio inme-
diato indica tumor residual o metastásico.

b.
Tratamiento médico. El mitotano es el mejor fármaco. La
dosificación es de 6 a 12 g/día por vía oral en 3 o 4 dosis
di vididas. La dosis a menudo debe reducirse debido a efectos
secundarios en 80% de los pacientes (diarrea, náuseas y vómi-
tos, depresión, somnolencia). Alrededor de 70% de los enfer-
mos logra un decremento de la secreción de esteroide, pero sólo
35% alcanza una reducción del tamaño del tumor.
El ketoconazol y la metirapona (solos o en combinación) son
útiles para controlar la hipersecreción de esteroide en pacientes que
no muestran respuesta al mitotano. La radioterapia y la quimioterapia
convencional no han sido útiles en esta enfermedad.
D. Hiperplasia suprarrenal nodular Cuando puede demostrar-
se dependencia de ACTH hipofisaria, la hiperplasia macronodular
puede tratarse como otros casos de enfermedad de Cushing. Cuando
no hay dependencia de ACTH, como en la hiperplasia micronodular
y en algunos casos de hiperplasia macronodular, la adrenalectomía
bilateral es apropiada.
FIGURA 9–16
CT de las suprarrenales en el síndrome de Cushing. A. Paciente con síndrome de Cushing dependiente de ACTH. Las glándulas
suprarrenales no son detectablemente anormales por medio de este procedimiento. La suprarrenal derecha curvilínea (flecha negra) se muestra en
posición posterior a la vena cava inferior (V) entre el lóbulo derecho del hígado y el pilar derecho del diafragma. La suprarrenal izquierda (flecha
blanca) tiene un aspecto en Y invertida en posición anteromedial al riñón izquierdo (K). B. Se muestra un adenoma suprarrenal izquierdo de 3 cm
(flecha blanca) en posición anteromedial al riñón izquierdo (K). (Reproducida, con autorización, de Korobkin M, et al. Computed tomography in the
diagnosis of adrenal disease. AJR Am J Roentgenol. 1979;132:231.)
09Gardner(285-328).indd 32209Gardner(285-328).indd 322 26/8/11 17:43:4326/8/11 17:43:43ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

343. CAPÍTULO 9 Glucocorticoides y andrógenos suprarrenales 323
PRONÓSTICO
A. Síndrome de Cushing El síndrome de Cushing no tratado a
menudo es mortal, y la muerte puede deberse al tumor subyacente en
sí, como en el síndrome de ACTH ectópica y carcinoma suprarrenal.
Aun así, la muerte casi siempre es la consecuencia de hipercortisolis-
mo sostenido y sus complicaciones, entre ellas hipertensión, enferme-
dad cardiovascular, apoplejía, tromboembolia y susceptibilidad a in-
fección.
B. Enfermedad de Cushing En contraste con pacientes con sín-
drome de Cushing no tratado, los individuos con enfermedad de
Cushing en quienes se logra normalización de la concentración de cor-
tisol como resultado de terapia, tienen una proporción de mortalidad
estándar (SMR) similar a la de poblaciones apareadas para edad. De
cualquier modo, los pacientes en quienes el hipercortisolismo persiste
a pesar de tratamiento siguen teniendo una a SMR aumentada (3.8 a
5.0 veces) cuando se compara con la población general.
Con los refinamientos actuales de la microcirugía y radiación hi-
pofisarias, la mayoría de los pacientes con enfermedad de Cushing
puede tratarse con buenos resultados, y las tasas de mortalidad y
morbilidad operatorias que acompañaban a la adrenalectomía bilate-
ral ya no son una característica de la evolución natural de esta enfer-
medad. La reducción de la calidad de vida relacionada con salud, en
especial la vinculada con el funcionamiento psicológico, puede persis-
tir. Los pacientes con enfermedad de Cushing, que presentan tumores
hipofisarios grandes en el momento del diagnóstico, tienen pronósti-
co mucho menos satisfactorio, y pueden morir como consecuencia de
invasión tumoral o hipercortisolismo persistente.
C. Tumores suprarrenales El pronóstico en adenomas suprarre-
nales es excelente. En el carcinoma suprarrenal, el pronóstico es casi
universalmente malo, y la supervivencia mediana desde la fecha del
inicio de los síntomas es de alrededor de cuatro años.
D. Síndrome de ACTH ectópica El pronóstico también es omino-
so en pacientes con síndrome de ACTH ectópica debido a la naturale-
za de la enfermedad maligna que está produciendo la hormona, y en
estos pacientes con hipercortisolismo grave, la supervivencia suele ser de
sólo días a semanas. Algunos pacientes muestran respuesta a la resección
del tumor o a la quimioterapia. El pronóstico es mejor en pacientes con
tumores benignos que producen el síndrome de ACTH ectópico.
HIRSUTISMO Y VIRILISMO
La secreción suprarrenal ovárica excesiva de andrógenos, o la conver-
sión excesiva de andrógenos débiles en testosterona y dihidrotestoste-
rona en tejidos periféricos, lleva a hirsutismo y virilismo (capítulo 13).
Como se comentó, los productos de secreción suprarrenal DHEA,
sulfato de DHEA y androstenediona, son andrógenos débiles; como
quiera que sea, la conversión periférica en testosterona y dihidrotestos-
terona puede dar por resultado un estado de exceso de andrógeno.
La producción excesiva de andrógeno se observa en trastornos
tanto suprarrenales como ováricos. Las causas suprarrenales son sín-
drome de Cushing, carcinoma suprarrenal e hiperplasia suprarrenal
congénita (véanse secciones previas y el capítulo 14). Se han descrito
casos de deficiencias congénitas de enzimas suprarrenales que se ma-
nifiestan a la mitad de la adultez; éstos parecen ser relativamente
raros. El diagnóstico bioquímico de la deficiencia de 21-hidroxilasa
de inicio tardío se logra mejor mediante mediciones de la respuesta de
17-hidroxiprogesterona a la ACTH. Las causas ováricas se comentan
en el capítulo 13.
En niños, el exceso de andrógeno por lo general se debe a adrenar-
ca prematura, hiperplasia suprarrenal congénita, o carcinoma supra-
renal. En mujeres, el hirsutismo acompañado de amenorrea, esterili-
dad, agrandamiento de los ovarios y concentraciones plasmáticas altas
de LH es típico del síndrome de ovarios poliquísticos, mientras que
en el síndrome de Cushing el hirsutismo se acompaña de datos de
exceso de cortisol. La deficiencia de 21-hidroxilasa de inicio tardío
se acompaña de cifras plasmáticas altas de 17-hidroxiprogesterona, en
especial después de administración de ACTH. El virilismo y el exceso
grave de andrógenos en adultos por lo general se deben a tumores
suprarrenales u ováricos secretores de andrógenos; el virilismo es poco
común en el síndrome de ovarios poliquísticos y raro en la enferme-
dad de Cushing. En ausencia de estos síndromes, el hirsutismo en
mujeres por lo general es idiopático o se debe a formas más leves de
síndrome de ovarios poliquísticos. También debe considerarse la ad-
ministración de andrógenos exógenos (p. ej., DHEA).
En el capítulo 13 se comentan el diagnóstico y la terapia del hir-
sutismo.
MASA SUPRARRENAL INCIDENTAL
La masa suprarrenal incidental se ha convertido en un problema
diagnóstico común, porque en alrededor de 2 a 4% de los pacientes
en quienes se practica CT del abdomen se encuentra agrandamiento
focal de la glándula suprarrenal. Las masas suprarrenales en un adul-
to pueden representar adenomas o carcinoma cortical funcional o no
funcional, feocromocitomas, quistes, mielolipomas, o metástasis pro-
venientes de otros tumores. La hiperplasia suprarrenal congénita
también puede estar presente como un agrandamiento focal de la
glándula suprarrenal, y la hemorragia suprarrenal también causa
agrandamiento, aunque generalmente bilateral.
No se ha determinado el método diagnóstico apropiado para pa-
cientes con una masa suprarrenal descubierta incidentalmente. El
aspecto radiográfico tomado en contexto con la situación clínica
puede proporcionar algo de información. El tamaño de la lesión es
importante. El carcinoma adrenocortical primario es raro en masas
suprarrenales de menos de 4 cm. La presencia de masas suprarrenales
unilaterales o bilaterales (>3 cm) en un paciente con una enfermedad
maligna conocida (en particular pulmonar, gastrointestinal, renal o
mamaria) probablemente representa enfermedad metastásica. Las le-
siones suprarrenales de menos de 3 cm en pacientes con una enferme-
dad maligna conocida en realidad representan metástasis en sólo 20 a
30% de los casos.
Otros datos en la CT pueden proporcionar información. La pre-
sencia de grasa dentro de la masa suprarrenal puede sugerir un mielo-
lipoma, que por lo general es una lesión benigna. Los adenomas
adrenocorticales por lo general son masas redondas con márgenes
lisos, y los quistes suprarrenales también pueden identificarse con CT
o ecografía. Las lesiones con densidad baja (<10 unidades Hounsfield)
en CT sin aumento por lo general son benignas. La hemorragia supra-
renal generalmente tiene bordes irregulares con algo de falta de homo-
geneidad. El carcinoma adrenocortical primario por lo general se
presenta como una lesión de más de 5 cm con bordes irregulares. En
general no se necesita MRI de la glándula suprarrenal, pero puede ser
09Gardner(285-328).indd 32309Gardner(285-328).indd 323 26/8/11 17:43:4326/8/11 17:43:43ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

344. 324 CAPÍTULO 9 Glucocorticoides y andrógenos suprarrenales
útil en pacientes seleccionados. En forma típica, las enfermedades
malignas y los feocromocitomas tienden a tener intensidad de señal
brillante con imágenes T2-ponderadas, en contraste con lesiones be-
nignas de la glándula suprarrenal; sin embargo, se han observado ex-
cepciones a esta regla, lo que limita la utilidad clínica de esta técnica.
Enfermedad maligna
El carcinoma adrenocortical primario por lo general se presenta con
una lesión grande, y la mayoría de los expertos recomienda extirpar
todas las masas suprarrenales de más de 4 cm. Una serie de 45 masas
suprarrenales de más de 5 cm mostró 30 lesiones benignas (16 feocro-
mocitomas, seis adenomas, cuatro quistes suprarrenales, dos mieloli-
pomas, un hematoma y un ganglioneuroma) y 15 enfermedades
malignas (siete carcinomas adrenocorticales, cinco metástasis supra-
renales y tres linfomas suprarrenales). Las lesiones de menos de 4 a 5
cm de diámetro sólo despiertan preocupación en pacientes con una
enfermedad maligna conocida, o en aquellos en quienes hay un alto
índice de sospecha con base en otra información clínica. En pacientes
con enfermedades malignas primarias del pulmón, el tracto gastroin-
testinal, el riñón o la mama, una biopsia con aguja guiada con eco-
grafía o CT puede ser útil para establecer la presencia o ausencia de
enfermedad metastásica una vez que se ha excluido feocromocitoma.
La enfermedad metastásica puede identificarse con una exactitud de
75 a 85% en esos pacientes; sin embargo, hay datos tanto falsos po-
sitivos como negativos. La biopsia suprarrenal percutánea en realidad
no ha demostrado eficacia en pacientes con masas suprarrenales y sin
antecedentes de una enfermedad maligna. La biopsia suprarrenal
percutánea debe reservarse para pacientes en quienes la presencia o
ausencia de metástasis suprarrenales puede alterar la terapia o el pro-
nóstico del paciente.
Evaluación endocrina
También hay controversias respecto a la evaluación bioquímica apro-
piada de una masa suprarrenal incidental. Un panel de expertos de los
National Institutes of Health encontró que la evidencia disponible su-
giere que deben efectuarse una prueba de supresión nocturna con
dexametasona (1
mg
), y cuantificación de metanefrinas urinarias o
plasmáticas fraccionadas, y que en pacientes con hipertensión es ne-
cesario cuantificar el potasio sérico y una proporción de concentra-
ción plasmática de aldosterona-PRA a fin de evaluar si hay aldostero-
nismo primario. Empero, el buen juicio clínico es esencial, y se
recomendó también repetir la CT en 6 a 12 meses para excluir enfer-
medad neoplásica. Pueden aparecer anormalidades hormonales con el
tiempo, y algunos han recomendado pruebas de seguimiento depen-
diendo del contexto clínico.
Adenoma productor de cortisol
La lesión funcionante más común en pacientes con una masa supra-
renal descubierta incidentalmente parece ser un adenoma con secre-
ción autónoma de cortisol. Alrededor de 6 a 9% de los pacientes con
incidentalomas suprarrenales que varían de 2 a 5 cm de diámetro
tiene hipersecreción autónoma de cortisol. Estos adenomas suprarre-
nales benignos secretan pequeñas cantidades de cortisol que a menu-
do no bastan para aumentar la excreción urinaria de cortisol, pero son
capaces de causar cierta supresión del eje hipotálamo-hipofisario.
Estos pacientes pueden identificarse con facilidad porque no mues-
tran supresión de cortisol a menos de 1.8 μg/dl (50 nmol/L) después
de una prueba de supresión nocturna con 1
mg
de dexametasona.
Además, en estos pacientes la concentración basal de ACTH es sub-
normal o está francamente suprimida. La concentración de sulfato de
DHEA por lo general también está disminuida en pacientes con ade-
nomas secretores de cortisol, lo que probablemente refleja supresión
de ACTH. La secreción de cortisol por el tumor puede dar lugar a
disminución de la variación diurna y finalmente a falta de supresión
con dexametasona. La concentración plasmática baja de ACTH se
manifiesta en una respuesta aminorada a la administración de CRH.
La extirpación de estos adenomas adrenocorticales silenciosos puede
ir seguida por insuficiencia suprarrenal secundaria importante en
clínica. Por ende, antes de extirpación quirúrgica de cualquier neopla-
sia suprarrenal conocida debe realizarse una prueba de supresión
nocturna con dexametasona o medición de la ACTH plasmática. Se
ha descrito que estos pacientes tienen síndrome de Cushing preclínico
o subclínico. Se desconoce la evolución natural de esta secreción de
cortisol autónoma. Muchos de estos pacientes descritos con este pro-
blema tienen hipertensión, obesidad o diabetes, y se han informado
mejorías de estos problemas clínicos después de resección de estos
adenomas productores de cortisol. En consecuencia, se recomienda
adrenalectomía en pacientes jóvenes con síndrome de Cushing preclí-
nico, y en pacientes con problemas clínicos que podrían agravarse en
potencia por exceso de glucocorticoide.
Feocromocitoma
El feocromocitoma es un tumor que en potencia pone en peligro la
vida, que puede presentarse como una masa suprarrenal incidental. De
manera sorprendente, el feocromocitoma puede explicar hasta 2 a 3%
de las lesiones suprarrenales incidentales. Muchos de estos pacientes
tienen hipertensión y síntomas relacionados con exceso de catecolami-
na, como cefalea, diaforesis, palpitaciones o nerviosismo (capítulo 11).
Adenoma productor de aldosterona
Aunque los adenomas productores de aldosterona son más comunes
que los feocromocitomas o que los adenomas productores de cortisol,
en realidad representan una causa muy poco común de una masa su-
prarrenal descubierta incidentalmente. Esto parece deberse al hecho de
que los adenomas productores de aldosterona por lo general son peque-
ños y a menudo pasan inadvertidos en la CT de la glándula suprarre-
nal. Puesto que la mayoría de estos pacientes tiene hipertensión, este
diagnóstico sólo necesita considerarse en enfermos con hipertensión.
La presencia de hipopotasemia debe suscitar la sospecha de este diag-
nóstico, pero no siempre hay hipopotasemia. Por lo general está pre-
sente en sujetos con adenomas de más de 3 cm productores de aldos-
terona. El hiperaldosteronismo puede excluirse mediante la medición
de aldosterona y PRA. Si la proporción de aldosterona (ng/dl)-PRA
(ng/ml/h) es de menos de 30, y la aldosterona plasmática es de menos
de 20 ng/dl, se excluye un adenoma productor de aldosterona.
TERAPIA CON GLUCOCORTICOIDE
PARA TRASTORNOS NO ENDOCRINOS
Principios
Los glucocorticoides se han usado por su actividad antiinflamatoria e
inmunosupresora en el tratamiento de una amplia variedad de tras-
tornos. Éstos incluyen trastornos reumatológicos (p. ej., artritis reu-
09Gardner(285-328).indd 32409Gardner(285-328).indd 324 26/8/11 17:43:4326/8/11 17:43:43ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

345. CAPÍTULO 9 Glucocorticoides y andrógenos suprarrenales 325
matoide y lupus eritematoso sistémico), enfermedades pulmonares
(p. ej., asma), enfermedad renal (p. ej., glomerulonefritis), y muchos
otros. Debido a sus efectos secundarios, los glucocorticoides deben
usarse en una dosis mínima eficaz y durante el tiempo de terapia más
breve posible.
Glucocorticoides sintéticos
Se han sintetizado compuestos esteroideos, en los que se aprovechan
alteraciones químicas del núcleo esteroide que aumenta la actividad
de glucocorticoide respecto a la actividad mineralocorticoide. Por
ejemplo, la prednisona tiene un doble enlace entre las posiciones 1 y
2 del cortisol y un grupo 11-ceto en lugar de un grupo hidroxilo.
Tiene 3 a 5 veces más actividad glucocorticoide que el cortisol, y re-
lativamente poca actividad mineralocorticoide. Debe convertirse en
prednisolona mediante reducción del grupo 11-ceto hacia un grupo
hidroxilo para que sea biológicamente activa, un proceso que puede
estar reducido en presencia de enfermedad hepática. La dexametasona
tiene el mismo doble enlace adicional, un átomo fluoruro en la posi-
ción 9α y un grupo 16α-metilo. Esto da por resultado 10 a 20 veces
la actividad glucocorticoide del cortisol, y actividad mineralocorticoi-
de insignificante. Se han sintetizado muchos otros compuestos. Si
bien casi todos los glucocorticoides sintéticos muestran poca unión a
la CBG, sus vidas medias plasmáticas son más prolongadas que la del
cortisol.
Modos de administración
Los glucocorticoides pueden administrarse por vía parenteral, oral,
tópica y mediante inhalación. Las tasas de absorción desde sitios in-
tramusculares e intraarticulares dependen del glucocorticoide parti-
cular y su formulación. La absorción transdérmica también depende
de la gravedad del trastorno inflamatorio, el área del cuerpo en la cual
se aplica el fármaco, la presencia de vehículos que aumentan la absor-
ción (p. ej., urea), y el uso de un apósito oclusivo. La biodisponibili-
dad de los glucocorticoides inhalados varía; la técnica de administra-
ción (p. ej., uso de espaciadores) también afecta la cantidad de
fármaco suministrada a los pulmones.
Efectos secundarios
En general, la gravedad de los efectos secundarios está en función de
la dosis y la duración de la terapia, pero hay notoria variación indivi-
dual.
A. Supresión del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal Los
glucocorticoides suprimen la secreción de CRH y ACTH (retroac-
ción negativa). Puede ocurrir supresión del eje HPA con dosis de
prednisona de más de 5 mg/día. Aun así, es difícil predecir la apari-
ción de supresión o el grado de la misma en cualquier individuo
dado. En general, debe suponerse que los pacientes que presentan
datos clínicos de síndrome de Cushing o que han recibido glucocor-
ticoides equivalentes a 10 a 20 mg de prednisona por día durante tres
semanas o más, tienen supresión del eje HPA importante en clínica.
Los pacientes tratados con regímenes con esteroide en días alternos
muestran menos supresión que los que reciben esteroides a diario.
B. Síndrome de Cushing La administración de glucocorticoide
da por resultado la aparición de características cushingoides. Despier-
ta preocupación especial la osteoporosis inducida por esteroide, en
particular en pacientes para quienes se anticipa un periodo prolonga-
do de terapia con esteroide. La gravedad de los efectos sistémicos de
los glucocorticoides inhalados varía entre diferentes preparaciones.
No obstante, se relacionan tanto con efectos locales (disfonía y candi-
diasis oral) como con efectos sistémicos, en especial del glaucoma,
cataratas, osteoporosis y retraso del crecimiento en niños. Ahora se
reconoce bien que los inhibidores de proteasa disminuyen el metabo-
lismo de glucocorticoides exógenos. Cuando ambos se usan en com-
binación, el incremento resultante de los glucocorticoides circulantes
puede llevar a síndrome de Cushing exógeno.
C. Supresión de esteroide Debido a sus efectos adversos, la dosis
de glucocorticoides se debe disminuir de manera lenta y progresiva a
medida que la situación clínica lo permita. Los regímenes de dismi-
nución gradual son en esencia empíricos. Los factores que pueden
limitar la capacidad para disminuir la dosis de modo lento y progre-
sivo hasta cifras de reemplazo fisiológicas son recrudecimiento de la
enfermedad, y síndrome de supresión de esteroides. Este último apa-
rece en diversos patrones. Los pacientes pueden presentar fatiga, ar-
tralgias y descamación de la piel. También se ha descrito dependencia
psicológica. Incluso después de que la dosis se ha reducido a cifras
fisiológicas, la supresión del eje HPA (esto es, insuficiencia suprarre-
nal secundaria) persiste durante un promedio de 9 a 10 meses, pero
puede continuar durante hasta 1 a 2 años.
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349. 01
CAPÍTULO
Hipertensión endocrina
William F. Young, Jr, MD, MSc
329
La hipertensión afecta a 1 de cada 4 adultos en el mundo desarrolla-
do. Aunque la hipertensión casi siempre es esencial o idiopática,
puede detectarse una causa en aproximadamente 15% de la pobla-
ción hipertensa. Las causas secundarias de hipertensión pueden divi-
dirse en renales (p. ej., enfermedad vascular o parenquimatosa
renal) y causas endocrinas. Hay al menos 14 trastornos en los cuales
la hipertensión puede ser la presentación clínica inicial (cuadro
10-1). El diagnóstico de hipertensión endocrina presenta al médico
una oportunidad para proporcionar una cura quirúrgica o para al-
canzar una respuesta notoria con terapia farmacológica dirigida. El
feocromocitoma y el síndrome de Cushing se revisan con detalle en
los capítulos 11 y 9, respectivamente. En este capítulo se revisan el
sistema de renina-angiotensina y aldosterona, los métodos diagnósti-
cos y terapéuticos para la hipertensión por mineralocorticoide (p. ej.,
aldosteronismo primario), y formas menos comunes de hipertensión
endocrina.
SISTEMA DE RENINA-ANGIOTENSINA
Y ALDOSTERONA
En la figura 10-1 se muestran los componentes del sistema de renina-
angiotensina y aldosterona. La aldosterona se secreta a partir de la
zona glomerulosa bajo el control primario de la angiotensina II, el
potasio y la corticotropina (ACTH). La secreción de aldosterona se
restringe a la zona glomerulosa debido a la expresión específica para
zona de la aldosterona sintasa (CYP11B2). El péptido natriurético
auricular (ANP), la dopamina y la heparina inhiben la secreción de
aldosterona.
Renina y angiotensina
La renina es una enzima producida en el aparato yuxtaglomerular de
los riñones, almacenada en gránulos, y liberada en respuesta a secre-
tagogos específicos. Los primeros 43 aminoácidos de la proteína reni-
na de 340 aminoácidos son un prosegmento que se separa para pro-
ducir la enzima activa. La liberación de renina hacia la circulación es
el paso limitante en la activación del sistema de renina-angiotensina
y aldosterona. La liberación renal de renina está controlada por: célu-
las yuxtaglomerulares que actúan como transductores de presión que
detectan distensión de la pared arteriolar aferente y, así, la presión de
perfusión renal; la mácula densa, un grupo especializado de células
del túbulo contorneado distal que funcionan como quimiorrecepto-
res para vigilar las cargas de sodio y cloruro presentes en el túbulo
distal; el sistema nervioso simpático, que modifica la liberación de
renina, particularmente en respuesta a la posición erguida, y factores
11β -HSD2 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2
ACE Enzima convertidora de angiotensina
ACTH Corticotropina
AME Exceso aparente de mineralocorticoide
ANP Péptido natriurético auricular
APA Adenoma productor de aldosterona
ARB Bloqueador de receptor de angiotensina
AVS Muestreo venoso suprarrenal
CAH Hiperplasia suprarrenal congénita
CT Tomografía computarizada
DOC Desoxicorticosterona
FH Hiperaldosteronismo familiar
GH Hormona de crecimiento
GRA Aldosteronismo remediable con glucocorticoide
HU Unidades Hounsfield
IHA Hiperaldosteronismo idiopático
IVC Vena cava inferior
PAC Concentración plasmática de aldosterona
PAH Hiperplasia suprarrenal primaria
PRA Actividad de renina plasmática
10Gardner(329-344).indd 32910Gardner(329-344).indd 329 26/8/11 17:55:3926/8/11 17:55:39ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

350. 330 CAPÍTULO 10 Hipertensión endocrina
humorales, entre ellos potasio, angiotensina II y ANP. Así, la libera-
ción de renina está maximizada en estados de presión de perfusión
renal baja o contenido tubular bajo de sodio (p. ej., estenosis de arte-
ria renal, hemorragia, deshidratación). La liberación de renina queda
suprimida por presión de perfusión alta en los riñones (p. ej., hiper-
tensión) y dietas altas en sodio. La liberación de renina aumenta de
manera directa por la hipopotasemia, y disminuye por la hiperpota-
semia.
El angiotensinógeno, una α
2
-globulina sintetizada en el hígado, es
el sustrato para la renina, y se desintegra hacia los péptidos angioten-
sina. El angiotensinógeno consta de 485 aminoácidos, 33 de los
cuales constituyen un péptido señal que es separado antes de la secre-
ción. La acción de la renina sobre el angiotensinógeno produce angio-
tensina I. La angiotensina I está compuesta de la secuencia de los
primeros 10 aminoácidos después del péptido señal, y carece de acti-
vidad biológica. La angiotensina II, la principal forma de la angio-
tensina biológicamente activa, se forma por división de los dos ami-
noácidos carboxilo terminal de la angiotensina I por la enzima
convertidora de angiotensina (ACE) (figura 10-2). La ACE está ubi-
cada en las membranas celulares en los pulmones y en gránulos in-
tracelulares en ciertos tejidos que producen angiotensina II. La ami-
nopeptidasa A elimina el ácido aspártico amino-terminal para
producir el heptapéptido, angiotensina III. La angiotensina II y la
angiotensina III tienen eficacia equivalente para promover la secre-
ción de aldosterona y modificar el flujo sanguíneo renal. La vida
media de la angiotensina II en la circulación es breve (<60 s). Elemen-
tos del sistema de renina-angiotensina-aldosterona están presentes en
las glándulas suprarrenales, los riñones, el corazón y el cerebro. Por
ejemplo, las células de la glomerulosa suprarrenal contienen las pro-
teínas necesarias para producir angiotensina II y secretarla. Otros te-
jidos contienen uno o más componentes del sistema de renina-angio-
tensina, y requieren otras células o componentes circulantes, o ambos,
para generar angiotensina II.
La angiotensina II funciona mediante el receptor de angiotensina
para mantener volumen extracelular y presión arterial normales por
medio de a) incremento de la secreción de aldosterona a partir de la
zona glomerulosa mediante aumento de la transcripción de CYP11B2;
b) constricción del músculo liso vascular, lo que aumenta la presión
arterial y reduce el flujo sanguíneo renal; c) incremento de la libera-
ción de noradrenalina y adrenalina a partir de la médula suprarrenal;
d) aumento de la actividad del sistema nervioso simpático al incre-
mentar las eferencias simpáticas centrales, lo que aumenta la secreción
de noradrenalina a partir de terminaciones nerviosas simpáticas, y e)
promoción de la liberación de vasopresina.
Volumen de
sangre circulante
Presión de
perfusión
renal
Células
yuxtaglomerulares
Liberación
de renina
Liberación
de aldosterona
+
–
+
+
–
–
↑ K
+
sérico
ACTH
↓ K
+
sérico
Dopamina
ANP
Heparina
↑ Excreción
renal de K
+
Angiotensinas
II y III
Angiotensina I
Angioten-
sinógeno
Retención
renal de Na
+
↓ K
+
sérico
↑ Efectos del Na
+
tubular en la
mácula densa
↑ Catecolaminas
↑ K
+
sérico
ACE
FIGURA 10–1
Asas de retroacción de renina-angiotensina-aldosterona y potasio-aldosterona. La producción y secreción de aldosterona en la
zona glomerulosa están determinadas por la entrada proveniente de cada asa (ACE, enzima convertidora de angiotensina; ACTH, corticotropina; ANP,
péptido natriurético auricular; K
+
, potasio; Na
+
, sodio).
CUADRO 10–1
Causas endocrinas de hipertensión.
Dependientes de la suprarrenal
Feocromocitoma
Aldosteronismo primario
Híperdesoxicorticosteronismo
Hiperplasia suprarrenal congénita
Deficiencia de 11β-hidroxilasa
Deficiencia de 17α-hidroxilasa
Tumor productor de desoxicorticosterona
Resistencia primaria al cortisol
Síndrome de Cushing
Exceso aparente de mineralocorticoide (AME)/deficiencia
de 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa
Genético
AME tipo 1
Adquirido
Ingestión de regaliz o de carbenoxolona (AME tipo 1)
Síndrome de Cushing (AME tipo 2)
Dependientes de la tiroides
Hipotiroidismo
Hipertiroidismo
Dependientes de la hipófisis
Acromegalia
Enfermedad de Cushing
10Gardner(329-344).indd 33010Gardner(329-344).indd 330 26/8/11 17:55:3926/8/11 17:55:39ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

351. CAPÍTULO 10 Hipertensión endocrina 331
Aldosterona
La aldosterona se produce en la zona glomerulosa de la corteza supra-
renal. Alrededor de 50 a 70% de la aldosterona circula no unida a
albúmina o a globulina transportadora de corticosteroides; 30 a 50%
de la aldosterona plasmática total es libre. La aldosterona se desactiva
con rapidez hacia tetrahidroaldosterona en el hígado, y tiene una vida
media de 15 a 20 min. La aldosterona regula el volumen extracelular
y la homeostasis del potasio al unirse a receptores de mineralocorti-
coide de las células epiteliales principales de los conductos colectores
de la corteza renal (figura 10-3). El receptor de mineralocorticoide
—un miembro de la familia de receptor nuclear y que también se
encuentra en el corazón, el colon y el hipocampo— está localizado al
citoplasma antes de la activación, sufre un cambio de conformación
al unirse a la aldosterona, y se transloca hacia el núcleo donde funcio-
na como un factor de transcripción. La cinasa inducible por suero y
glucocorticoide, regulada por aldosterona, parece ser un intermedia-
rio clave (figura 10-3). La aldosterona aumenta la expresión de esta
cinasa que fosforila y desactiva Nedd4-2 (regulada en dirección des-
cendente por el desarrollo, expresada por células precursoras neurales
4-2), una ubiquitina ligasa que se encarga de desintegrar el canal de
sodio epitelial. Esto, a su vez, lleva a incremento del número de cana-
K
+
Na
+
/K
+
ATPasa
ADP
AT P
+
Na
+
K
+
ER
Na
+
Ubiquitina
-P
Nedd4-2
Nedd4-2
Sgk 1
Activa
ENaC
Núcleo
Inactiva
Respuesta
transcripcional
Aldosterona
Cortisol
Cortisona
Membrana luminal
Membrana basolateral
GRE
Genes
blanco
Degradación proteosómica de ENaC
H
2
O
MR
11β-HSD2

FIGURA 10–3
La aldosterona regula el volumen extracelular y la homeostasis del potasio al unirse al receptor de mineralocorticoide (MR) de la
célula epitelial principal del conducto colector de la corteza renal. El MR activado se transloca hacia el núcleo, donde se une al elemento de respues-
ta a glucocorticoide (GRE) y funciona como un factor de transcripción. La aldosterona aumenta la expresión de cinasa inducible por suero y por glu-
cocorticoide (Sgk1), que fosforila y desactiva el gen que codifica para Nedd4-2 (regulada en dirección descendente por el desarrollo, expresada por
células precursoras neurales 4-2), una ubiquitina ligasa que se encarga de degradar el canal de sodio epitelial (ENaC). Otro mediador de la respuesta
transcripcional al receptor de mineralocorticoide es la activación de la sodio-potasio ATPasa (Na
+
/K
+
ATPasa) en la membrana basolateral, que impul-
sa la captación de potasio y la exportación de sodio. Aunque los glucocorticoides y los mineralocorticoides se unen por igual al receptor de minera-
locorticoide, la especificidad de acción se debe a la enzima degradante de glucocorticoide, la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2
(11β-HSD2), que evita que los glucocorticoides interactúen con el receptor. (Adaptada de Odermatt A, Atanasov AG. Mineralocorticoid receptors:
Emerging complexity and functional diversity. Steroids 2009; 74:163-171.)
ReninaProrrenina
↑ Síntesis y secreción de aldosterona
↑ Vasoconstricción
↑ Liberación de vasopresina
↑ Liberación de catecolaminas suprarrenales
↑ Eferencias simpáticas centrales
ACE
Angiotensina III
Amino-
peptidasa A
Angiotensina II
Angiotensina I
Angiotensinógeno

FIGURA 10–2
Pasos en la producción de péptidos angiotensina
por el sistema de renina-angiotensina (ACE, enzima convertidora de
angiotensina).
10Gardner(329-344).indd 33110Gardner(329-344).indd 331 26/8/11 17:55:3926/8/11 17:55:39ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

352. 332 CAPÍTULO 10 Hipertensión endocrina
les de sodio abiertos en la membrana luminal de las células princi pales
en el túbulo colector cortical, lo que da por resultado aumento de la
resorción de ion sodio. La pérdida de sodio aumenta la electronegati-
vidad luminal, lo que incrementa la secreción tubular de potasio por
las células de los túbulos renales, y ion hidrógeno por las células in-
tersticiales renales. Otro mediador de la respuesta transcripcional de
receptor de mineralocorticoide es la activación de la sodio-potasio
ATPasa en la membrana basolateral, que impulsa la captación de
potasio y la exportación de sodio (figura 10-3). Aunque los glucocor-
ticoides y los mineralocorticoides se unen por igual al receptor de
mineralocorticoide, la especificidad de acción se debe a la enzima
desintegradora de glucocorticoide, 11 beta-hidroxiesteroide deshidro-
genasa, que se expresa fuertemente en los riñones y evita que los
glucocorticoides interactúen con el receptor.
La aldosterona tiene efectos no clásicos que, aunque probablemen-
te son genómicos y, por ende, están mediados por activación del re-
ceptor de mineralocorticoide citosólico, no incluyen modificación del
equilibrio de sodio-potasio. Las acciones mediadas por aldosterona
comprenden la expresión de varios genes que codifican para colágeno;
activación de genes que controlan factores de crecimiento tisulares,
como el factor de crecimiento transformante β, y el inhibidor del ac-
tivador del plasminógeno tipo 1, o expresión aumentada de genes que
median la inflamación. Las acciones resultantes llevan a microangio-
patía, necrosis (de manera aguda) y fibrosis en diversos tejidos, como
el corazón, la vasculatura y los riñones. No se requieren concentracio-
nes aumentadas de aldosterona para causar este daño; un desequilibrio
entre el volumen o el estado de equilibrio de sodio y la concentración
de aldosterona parecen ser los factores cruciales. La espironolactona y
la eplerenona son antagonistas de receptor de mineralocorticoide. Se
ha demostrado que el bloqueo de receptor de mineralocorticoide es
importante en clínica en pacientes con enfermedad cardiovascular. Por
ejemplo, cuando se añadió espironolactona al programa de tratamien-
to para pacientes con insuficiencia cardiaca clase IV o III según la
clasificación de la New York Heart Association, dio por resultado reduc-
ción importante de 30% de la mortalidad general debido a reduccio-
nes de los decesos por insuficiencia cardiaca y muerte repentina.
Cuando se añadió eplerenona al programa de tratamiento para pacien-
tes que tuvieron un infarto de miocardio 3 a 14 días antes, y tuvieron
una fracción de expulsión del ventrículo izquierdo de ≤40%, dio por
resultado un índice significativamente más bajo de mortalidad cardio-
vascular y muerte cardiaca repentina. Todavía no se ha estudiado el
efecto de los antagonistas de receptor de mineralocorticoide sobre la
supervivencia en pacientes con aldosteronismo primario.
La acción de la angiotensina II sobre la síntesis de aldosterona y la
secreción de la misma comprende un asa de retroacción que también
incluye el volumen de líquido extracelular (figura 10-1). Un decre-
mento del volumen sanguíneo circulante da por resultado presión de
perfusión renal disminuida que es detectada por las células yuxtaglo-
merulares renales. La activación de las células yuxtaglomerulares au-
menta la liberación de renina, que cataliza la conversión de angioten-
sinógeno en angiotensina I. La enzima convertidora de angiotensina
(ACE) en el endotelio pulmonar y renal cataliza la conversión de
angiotensina I en angiotensinas II y III, que actúan sobre el receptor
de angiotensina de la zona glomerulosa suprarrenal para estimular la
liberación de aldosterona. La aldosterona actúa sobre los receptores de
mineralocorticoide renales para estimular la retención de sodio y agua
a fin de preservar el volumen sanguíneo circulante. La liberación de
renina también puede desencadenarse por catecolaminas, hipopotase-
mia y un decremento de la absorción de cloruro de sodio en las cé-
lulas de la mácula densa. La ACTH y la hiperpotasemia pueden es-
timular de manera directa la secreción de aldosterona. Así, la
restricción de sodio activa el eje de renina-angiotensina-aldosterona,
y la sobrecarga de sodio lo suprime. Escape de mineralocorticoide se
refiere a los mecanismos contrarreguladores que ocurren después de
tres a cinco días de administración excesiva de mineralocorticoide.
Varios mecanismos contribuyen a este escape, incluso factores hemo-
dinámicos renales y liberación aumentada de ANP.
La secreción excesiva de aldosterona causa hipertensión mediante
dos mecanismos principales: 1) expansión del volumen y del líquido
extracelular inducida por mineralocorticoide, y 2) aumento de la re-
sistencia vascular periférica total.
ALDOSTERONISMO PRIMARIO
El síndrome de aldosteronismo primario se caracteriza por hiperten-
sión, actividad de renina plasmática (PRA) suprimida, y aumento de
CUADRO 10–2
Causas adrenocorticales
de hipertensión.
R
ENINA

BAJA

Y

ALDOSTERONA

ALTA
A
LDOSTERONISMO

PRIMARIO
Adenoma productor de aldosterona (APA) ≈ 35% de los casos
Hiperplasia idiopática bilateral (IHA) ≈ 60% de los casos
Hiperplasia suprarrenal unilateral (primaria) ≈ 2% de los casos
Carcinoma adrenocortical productor de aldosterona <1% de los casos
Hiperaldosteronismo familiar (FH)
Aldosteronismo remediable con glucocorticoide (FH tipo I) <1% de los
casos
FH tipo II (APA o IHA) < 2% de los casos
Adenoma o carcinoma productor de aldosterona ectópica < 0.1% de los
casos
R
ENINA

BAJA

Y

ALDOSTERONA

BAJA
H
IPERDESOXICORTICOSTERONISMO
Hiperplasia suprarrenal congénita
Deficiencia de 11β-hidroxilasa
Deficiencia de 17α-hidroxilasa
Tumor productor de desoxicorticosterona
Resistencia primaria al cortisol
E
XCESO

APARENTE

DE

MINERALOCORTICOIDE
(AME)/
DEFICIENCIA
DE
11β-
HIDROXIESTEROIDE

DESHIDROGENASA
Genético
AME tipo 1
AME tipo 2
Adquirido
Ingestión de regaliz o carbenoxolona (AME tipo 1)
Síndrome de Cushing (AME tipo 2)
S
ÍNDROME

DE
C
USHING
Administración de glucocorticoide exógeno —la causa más común
Endógeno
Dependiente de ACTH ≈ 85% de los casos
Hipófisis
Ectópico
Independiente de ACTH ≈ 15% de los casos
Enfermedad suprarrenal unilateral
Enfermedad suprarrenal bilateral
Hiperplasia macronodular masiva (rara)
Enfermedad suprarrenal nodular pigmentada primaria (rara)
ACTH, corticotropina; AME, exceso de mineralocorticoide aparente; APA, adenoma pro-
ductor de aldosterona; FH, hiperaldosteronismo familiar; IHA, hiperaldosteronismo
idiopático.
10Gardner(329-344).indd 33210Gardner(329-344).indd 332 26/8/11 17:55:3926/8/11 17:55:39ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

353. CAPÍTULO 10 Hipertensión endocrina 333
la excreción de aldosterona. El adenoma productor de aldosterona
(APA) y el hiperaldosteronismo idiopático (IHA) bilateral son los dos
subtipos más comunes de aldosteronismo primario (cuadro 10-2).
Una forma mucho menos común, la hiperplasia unilateral, se origina
por hiperplasia micronodular o macronodular de la zona glomerulo-
sa, predominantemente de una glándula suprarrenal. La hiperplasia
unilateral se denomina hiperplasia suprarrenal primaria (PAH). El
hiperaldosteronismo familiar (FH) también es raro, y se han descrito
dos tipos: FH tipo I y FH tipo II. El FH tipo I, o aldosteronismo
remediable con glucocorticoide (GRA), tiene herencia autosómica
dominante, y se relaciona con grados variables de hiperaldosteronis-
mo, concentraciones altas de esteroides híbridos (p. ej., 18-hidroxi-
cortisol y 18-oxocortisol), y supresión con glucocorticoides exógenos.
FH tipo II se refiere a la aparición familiar de APA o IHA, o ambos.
Prevalencia
En el pasado, los médicos no considerarían el diagnóstico de aldostero-
nismo primario a menos que el paciente se presentara con hipopotase-
mia espontánea, y entonces la evaluación diagnóstica requeriría suspen-
der los medicamentos antihipertensores durante al menos dos semanas.
El método diagnóstico de hipopotasemia espontánea/fármaco antihiper-
tensor nulo dio por resultado tasas de prevalencia predichas de menos de
0.5% de pacientes hipertensos. Sin embargo, ahora se reconoce que la
mayoría de los pacientes con aldosteronismo primario no presenta hipo-
potasemia, y que las pruebas de detección de casos pueden completarse
con un análisis de sangre sencillo (proporción entre concentración plas-
mática de aldosterona [PAC] y actividad plasmática de renina [PRA])
mientras el paciente está tomando casi todos los antihipertensores. El
uso de la proporción PAC-PRA como una prueba de detección de caso,
seguida por pruebas confirmadoras con supresión de aldosterona, ha
dado por resultado estimados de prevalencia mucho más altos (5 a 10%
de los pacientes con hipertensión) para aldosteronismo primario.
Presentación clínica
El diagnóstico de aldosteronismo primario por lo general se hace en
pacientes que se encuentran en el tercer a sexto decenios de la vida.
Pocos síntomas son específicos para el síndrome. Los pacientes con
hipopotasemia notoria pueden tener debilidad y calambres muscula-
res, cefaleas, palpitaciones, polidipsia, poliuria, nocturia, o una combi-
nación de éstos. La parálisis periódica es una presentación muy rara en
caucásicos, pero se observa con cierta frecuencia en pacientes de ascen-
dencia asiática. La poliuria y nocturia dependen de un defecto de
concentración renal inducido por hipopotasemia, y la presentación a
menudo se confunde con prostatismo en varones. No hay signos espe-
cíficos. El edema no es un dato común debido al escape de mineralo-
corticoide. La hipertensión por lo general es moderada a grave, y
puede ser resistente a los tratamientos farmacológicos habituales. Aun-
que es raro, el aldosteronismo primario puede presentarse con urgen-
cias hipertensivas. Los pacientes con APA tienden a tener presión ar-
terial más alta que aquellos con IHA. A menudo no hay hipopotasemia;
así, todos los pacientes con hipertensión son candidatos para este tras-
torno. En otros enfermos, la hipopotasemia sólo se hace evidente con
la adición de un diurético perdedor de potasio (p. ej., hidroclorotiazi-
da, furosemida). El exceso de aldosterona también lleva a una alcalosis
metabólica leve debido a incremento de la excreción urinaria de hidró-
geno mediado tanto por hipopotasemia como por el efecto estimula-
dor directo de la aldosterona sobre la acidificación en el túbulo renal
distal. Debido a un osmóstato reajustado, la concentración sérica de
sodio tiende a ser normal alta o a estar un poco por arriba del límite
normal superior —este dato clínico es muy útil cuando se evalúa ini-
cialmente el potencial para aldosteronismo primario.
En varios estudios se ha mostrado que los pacientes con aldostero-
nismo primario pueden tener riesgo más alto que otros pacientes con
hipertensión para daño de órgano blanco del corazón y los riñones.
Cuando se aparean para edad, presión arterial y duración de la hiperten-
sión, los pacientes con aldosteronismo primario tienen mayor masa del
ventrículo izquierdo mediante mediciones ecocardiográficas que aque-
llos con otros tipos de hipertensión (p. ej., feocromocitoma, síndrome
de Cushing o hipertensión esencial). En pacientes con APA, el grosor y
la masa de la pared ventricular izquierda disminuyen de manera notoria
un año después de adrenalectomía. Los pacientes que se presentan con
APA o IHA tienen una tasa significativamente más alta de eventos car-
diovasculares (p. ej., apoplejía, fibrilación auricular e infarto de mio-
cardio) que pacientes apareados con hipertensión esencial que tienen
grados similares de duración de la hipertensión y control de la misma.
Diagnóstico
El método diagnóstico para el aldosteronismo primario puede consi-
derarse en tres partes: pruebas para detección de caso, pruebas confir-
madoras, y pruebas para estudios del subtipo.
A. Pruebas para detección de caso La hipopotasemia espontánea
es poco común en pacientes con hipertensión no complicada y, cuando
está presente, sugiere con firmeza exceso de mineralocorticoide relacio-
nado. Empero, la mayoría de los pacientes con aldosteronismo primario
tiene concentración sérica basal de potasio dentro del rango normal. Por
ende, la hipopotasemia no es, y no debe ser, el único criterio usado para
determinar en quién efectuar pruebas para aldosteronismo primario. En
pacientes con hipertensión e hipopotasemia (independientemente de la
causa supuesta), hipertensión resistente a tratamiento (tres fármacos
antihipertensores y control inadecuado), hipertensión grave (≥160
mmHg de presión sistólica o ≥100 mmHg de presión diastólica), hiper-
tensión y una masa suprarrenal incidental, e inicio de hipertensión a
una edad joven, deben practicarse pruebas de detección de caso para
aldosteronismo primario (figura 10-4). Además, deben efectuarse prue-
bas para aldosteronismo primario cuando se considera una evaluación
de hipertensión secundaria (p. ej., cuando se practican pruebas para
enfermedad renovascular o feocromocitomas).
En pacientes con sospecha de aldosteronismo primario, la detec-
ción de caso puede lograrse al medir una PAC y PRA pareadas, am-
bulatorias, por la mañana (de preferencia entre las 8 a.m. y las 10
a.m.) (figura 10-4). Esta prueba puede efectuarse mientras el pacien-
te está tomando casi todos los medicamentos antihipertensores, y sin
estimulación con postura. La hipopotasemia reduce la secreción de
aldosterona, y es óptima en pacientes con hipopotasemia para resti-
tuir la concentración sérica de potasio a lo normal antes de realizar
estudios diagnósticos. Los antagonistas de receptor de mineralocorti-
coide (p. ej., espironolactona y eplerenona) son los únicos medica-
mentos que interfieren de manera absoluta con la interpretación de la
proporción, y deben suspenderse al menos seis semanas antes de las
pruebas. Los inhibidores de la ACE y los bloqueadores del receptor
de angiotensina (ARB) tienen el potencial de aumentar falsamente la
PRA. Por ende, en un paciente tratado con un inhibidor de la ACE
o un ARB, el dato de una concentración de PRA detectable o una
proporción PAC-PRA baja no excluye el diagnóstico de aldosteronis-
10Gardner(329-344).indd 33310Gardner(329-344).indd 333 26/8/11 17:55:3926/8/11 17:55:39ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

354. 334 CAPÍTULO 10 Hipertensión endocrina
mo primario. Con todo, un punto clínico muy útil es que cuando
una cifra de PRA es indetectablemente baja en un paciente que está
tomando un inhibidor de la ACE o un ARB, es probable el aldoste-
ronismo primario. Un segundo punto clínico importante es que la
PRA está suprimida (<1.0 ng/ml/h) en la mayoría de los pacientes
con aldosteronismo primario, independientemente de los medica-
mentos concurrentes.
La proporción de PAC-PRA se basa en el concepto de mediciones
de hormona pareadas. Por ejemplo, en un paciente hipopotasémico
hipertensivo: a) debe considerarse hiperaldosteronismo secundario
cuando tanto la PRA como la PAC están aumentadas y la proporción
PAC-PRA es de menos de 10 (p. ej., enfermedad renovascular); b) debe
considerarse una fuente alternativa de agonismo de receptor de minera-
locorticoide cuando tanto la PRA como la PAC están suprimidas (p. ej.,
hipercortisolismo), y c) debe sospecharse aldosteronismo primario
cuando la PRA está suprimida (<1.0 ng/ml/h) y la PAC está aumentada
(figura 10-5). Aunque hay cierta incertidumbre acerca de las caracterís-
ticas de la prueba y la falta de estandarización, la proporción PAC-PRA
se acepta ampliamente como la mejor prueba de detección de caso para
aldosteronismo primario. Tiene importancia entender que el límite de
detección inferior varía entre diferentes análisis de PRA, y puede tener
un efecto notorio sobre la proporción PAC-PRA. Como un ejemplo, si
el límite de detección inferior para PRA es de 0.6 ng/ml/h, y la PAC es
de 18 ng/dl, la proporción PAC-PRA sería de 30; de cualquier modo,
si el límite de detección inferior para PRA es de 0.1 ng/ml/h y la PAC
es de 18 ng/dl, la proporción PAC-PRA sería de 180. Así, el valor
(punto) de corte para una proporción PAC-PRA alta depende del labo-
ratorio y, de modo más específico, depende del análisis de PRA. En la
Clínica Mayo, una proporción PAC (en ng/dl)-PRA (en ng/ml/h) de 20
o más, y una PAC de al menos 15 ng/dl, se encuentran en más de 90%
de los pacientes con APA confirmado quirúrgicamente. En pacientes sin
aldosteronismo primario, casi toda la variación ocurre dentro del rango
normal. La sensibilidad y la especificidad de la proporción PAC-PRA en
el diagnóstico de aldosteronismo primario son de alrededor de 80 y
75%, respectivamente. Una proporción PAC-PRA alta con una PAC al
menos de 15 ng/dl es un resultado positivo de prueba de detección de
caso, un dato que justifica pruebas adicionales. Otras estrategias para
detección de caso iniciales comprenden medición de actividad de renina
plasmática aislada o de excreción de aldosterona en orina de 24 h.
Hipertensión e hipopotasemia
Concentración plasmática de aldosterona (PAC)
Actividad de renina plasmática (PRA)
↑ PAC
↑ PRA
Proporción
PAC-PRA <10
(277 en
unidades SI)
Hipertensión renovascular
Uso de diurético
Tumor secretor de renina
Hipertensión en fase maligna
Coartación de la aorta
Hiperplasia suprarrenal congénita
Mineralocorticoide exógeno
Tumor productor de DOC
Síndrome de Cushing
Deficiencia de 11β-OHSD
Metabolismo alterado de aldosterona
Síndrome de Liddle
Aldosteronismo
primario
↑ PAC
↓ PRA
Proporción PAC-PRA ≥20
(≥555 en unidades SI)
y
PAC ≥15 ng/dl (≥416 pmol/L)
↓ PAC
↓ PRA
FIGURA 10–5
Uso de la proporción entre concentración plasmática de aldosterona y actividad de renina plasmática para diferenciar entre dife-
rentes causas de hipertensión e hipopotasemia (DOC, desoxicorticosterona; OHSD, hidroxiesteroide deshidrogenasa; PAC, concentración plasmática
de aldosterona; PRA, actividad de renina plasmática; unidades SI, sistema internacional de unidades). (Adaptada de Young WF Jr, Hogan MJ. Renin-in-
dependent hypermineralocorticoidism. Trends Endocrinol Metab. 1994;5:97-106.)
Se considera práctica de pruebas para aldosteronismo primario
en las situaciones que siguen:
• Hipertensión e hipopotasemia
• Hipertensión resistente (tres fármacos y control inadecuado de la BP)
• Incidentaloma suprarrenal e hipertensión
• Inicio de hipertensión a una edad joven (<30 años)
• Hipertensión grave (≥160 mmHg de presión sistólica o ≥100 mmHg
de presión diastólica)
• Siempre que se considere hipertensión secundaria
Pruebas de detección de caso:
Muestra de sangre matutina en un paciente ambulatorio sentado
• Concentración plasmática de aldosterona (PAC)
• Actividad de renina plasmática (PRA) o concentración plasmática
de renina (PRC)
y
Prueba confirmadora
↑ PAC (≥15 ng/dl; ≥416 pmol/L)
↓ PRA (<1.0 ng/ml/h)
Proporción PAC-PRA ≥20 ng/dl por ng/ml/h (≥555 pmol/L por ng/ml/h)
FIGURA 10–4
Cuándo considerar pruebas para aldosteronismo
primario y el uso de la proporción entre la concentración plasmática de
aldosterona y la actividad de renina plasmática como un recurso para
encontrar casos (BP, presión arterial; PAC, concentración plasmática de
aldosterona; PRA, actividad de renina plasmática; PRC, concentración
plasmática de renina).
10Gardner(329-344).indd 33410Gardner(329-344).indd 334 31/8/11 20:34:1131/8/11 20:34:11ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

355. CAPÍTULO 10 Hipertensión endocrina 335
B. Pruebas confirmadoras Una proporción PAC-PRA aumenta-
da no es diagnóstica por sí misma, y el aldosteronismo primario debe
confirmarse al demostrar falta de supresibilidad normal de la secreción
de aldosterona. La lista de fármacos y hormonas que pueden afectar el
eje de renina-angiotensina-aldosterona es extensa, y a menudo es in-
evitable una evaluación con contaminación por medicamento. Los
bloqueadores de los canales de calcio y los bloqueadores de receptor
α
1
-adrenérgico no afectan la exactitud diagnóstica en la mayoría de los
pacientes. Es imposible interpretar datos obtenidos a partir de pacien-
tes que están recibiendo tratamiento con antagonistas de receptor de
mineralocorticoide (p. ej., espironolactona, eplerenona) cuando la
PRA no está suprimida. Por ende, no debe iniciarse tratamiento con
un antagonista de receptor de mineralocorticoide sino hasta que se
haya completado la evaluación y se hayan tomado las decisiones fina-
les acerca del tratamiento. Si se sospecha aldosteronismo primario en
un paciente que está recibiendo tratamiento con espironolactona o
eplerenona, el tratamiento se debe suspender durante al menos seis
semanas antes de pruebas diagnósticas adicionales. La prueba de su-
presión de aldosterona puede efectuarse con cloruro de sodio adminis-
trado por vía oral y medición de la aldosterona urinaria, o con carga
de cloruro de sodio por vía intravenosa y medición de la PAC:
a. Prueba de carga de sodio por vía oral. Después de que se con-
trolan la hipertensión y la hipopotasemia, los pacientes deben
recibir una dieta alta en sodio (complementada con tabletas de
cloruro de sodio si es necesario) durante tres días, con un objetivo
de ingestión de sodio de 5 000
mg
(equivalente a 12.8 g de clo-
ruro de sodio o 218 mEq de sodio). El riesgo del aumento del
sodio en la dieta en pacientes con hipertensión grave debe eva-
luarse en cada caso. Dado que de la dieta alta en sodio puede
aumentar la caliuresis y la hipopotasemia, puede necesitarse reem-
plazo vigoroso de cloruro de potasio, y debe vigilarse a diario la
concentración sérica de potasio. Al tercer día de la dieta alta en
sodio, se recolecta un espécimen de orina de 24 h para medición
de aldosterona, sodio y creatinina. A fin de documentar reabaste-
cimiento adecuado de sodio, la excreción de sodio en orina de
24 h debe exceder 200 mEq. La excreción urinaria de aldosterona
de más de 12 μg/24 h es congruente con secreción autónoma de
aldosterona. La sensibilidad y especificidad de la prueba con carga
de sodio por vía oral son de 96 y 93%, respectivamente.
b. Prueba de administración de solución salina por vía intrave-
nosa lenta. La prueba con administración de solución salina por
vía intravenosa lenta se ha usado para la confirmación de aldos-
teronismo primario. Los sujetos normales muestran supresión
de la PAC después de expansión de volumen con solución salina
isotónica; los sujetos con aldosteronismo primario no muestran
esta supresión. Los riesgos vinculados con la expansión rápida de
volumen por vía intravenosa deben evaluarse en cada paciente.
La prueba se realiza después de ayuno durante toda la noche. Se
administran por vía intravenosa lenta 2 L de solución de cloruro
de sodio al 0.9% con una bomba de administración, durante
4 h, con el paciente acostado. Se vigilan la presión arterial y la
frecuencia cardiaca durante la administración. Cuando se com-
pleta la administración se extrae sangre para medición de la
PAC. En sujetos normales, la PAC disminuye a menos de 5 ng/
dl; en la mayoría de los pacientes con aldosteronismo primario
no hay supresión a menos de 10 ng/dl; los valores de PAC des-
pués de administración de solución salina de 5 a 10 ng/dl son
indeterminados, y pueden observarse en pacientes con IHA.
C. Estudios del subtipo Después de pruebas de detección de caso
y confirmadoras, el tercer paso del manejo guía el método terapéutico
al distinguir entre APA y PAH e IHA y GRA. La adrenalectomía
unilateral en pacientes con APA o PAH da por resultado normaliza-
ción de la hipopotasemia en todos; la hipertensión disminuye en
todos y se cura en aproximadamente 30 a 60% de ellos. En el IHA y
el GRA, la adrenalectomía unilateral o bilateral rara vez corrige la hi-
pertensión. El IHA y el GRA deben tratarse médicamente. Se encuen-
tra APA en alrededor de 35% de los casos, e IHA bilateral en alrededor
de 60% de los casos (cuadro 10-2). Los APA por lo general son nódu-
los hipodensos (<2 cm de diámetro) en la CT, y son de color amarillo
oro en el corte. Las glándulas suprarrenales con IHA pueden ser nor-
males en la CT o mostrar cambios nodulares. Los carcinomas supra-
renales productores de aldosterona casi siempre miden más de 4 cm
de diámetro, y tienen un fenotipo de imagen sospechoso en la CT. Los
pacientes con carcinomas adrenocorticales productores de aldosterona
por lo general tienen exceso grave de aldosterona con concentraciones
séricas de potasio a menudo de menos de 2.0 mEq/L.
a. CT suprarrenal. La evaluación del subtipo de aldosteronismo
primario puede requerir una o más pruebas, la primera de las
cuales son los estudios de imágenes de las glándulas suprarrena-
les con CT (figura 10-6). Esta prueba de imágenes por lo general
se solicita como CT del abdomen limitada a las glándulas supra-
renales con cortes contiguos de 2 mm. Aunque no se requiere
aumento con contraste, la administración de medio de contras-
te da lugar a discriminación mejorada entre corteza suprarrenal
normal y el adenoma cortical rico en lípidos pequeño. Cuando
se encuentran macroadenoma (>1 cm) hipodenso unilateral so-
litario (unidades Hounsfield [HU] <10) y morfología suprarre-
nal contralateral normal en la CT en un paciente joven (los in-
cidentalomas suprarrenales son poco comunes en pacientes <40
años) con aldosteronismo primario, la adrenalectomía unilateral
es una opción terapéutica razonable (figura 10-7). Sin embargo,
en muchos casos la CT puede mostrar suprarrenales de aspecto
normal, engrosamiento mínimo unilateral de extremo suprarre-
nal, microadenomas unilaterales (<1 cm), macroadenomas bila-
terales, o un macro adenoma unilateral grande (p. ej., >2 cm)
que sería atípico para aldosteronismo primario. En estos casos,
cuando el paciente desea seguir la opción de tratamiento quirúr-
gico para aldosteronismo primario, se requieren más pruebas
para determinar la fuente de la secreción excesiva de aldosterona
(figura 10-8). Los APA pequeños pueden diagnosticarse de ma-
nera incorrecta como IHA con base en los datos en la CT de
nodularidad bilateral o suprarrenales de aspecto normal. Asimis-
mo, los microadenomas suprarrenales manifiestos en realidad
pueden representar áreas de hiperplasia, y la adrenalectomía
unilateral sería inapropiada. Además, se observan con cierta
frecuencia macroadenomas suprarrenales unilaterales no funcio-
nantes, especialmente en individuos de más de 40 años de edad.
La PAH unilateral puede ser visible en la CT, o la PAH supra-
renal puede parecer normal en la CT. En general, los pacientes
con APA tienen hipertensión más grave, hipopotasemia más
frecuente, concentraciones más altas de aldosterona en el plasma
(>25 ng/dl) y la orina (>30 μg/24 h) que aquellos con IHA.
La CT suprarrenal no es exacta para distinguir entre APA e
IHA. En un estudio de 203 pacientes con aldosteronismo prima-
rio que se evaluaron tanto con CT como con muestreo venoso
suprarrenal (AVS), la CT sólo fue exacta en 53% de los pacientes;
con base en los datos en la CT, 42 pacientes (22%) se habrían
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356. 336 CAPÍTULO 10 Hipertensión endocrina
excluido de manera incorrecta como idóneos para la adrenalecto-
mía, y en 48 (25%) se habría practicado intervención quirúrgica
innecesaria o inapropiada. Por ende, el AVS es esencial para diri-
gir la terapia apropiada en pacientes de más de 40 años de edad
con aldosteronismo primario que tienen probabilidad alta de
APA y que buscan una cura quirúrgica potencial. Empero, tiene
importancia reconocer que la opción quirúrgica no es indispen-
sable en pacientes con APA —la farmacoterapia con un antago-
nista de receptor de mineralocorticoide es el equivalente con
medicación de la adrenalectomía (véase más adelante).
b. Muestreo venoso suprarrenal. El AVS es la prueba estándar
criterio para distinguir entre enfermedad unilateral y bilateral
en pacientes con aldosteronismo primario que desean recibir
manejo quirúrgico para su hipertensión. El AVS es un procedi-
miento complejo porque la vena suprarrenal derecha es peque-
ña y puede ser difícil de localizar y canular; la tasa de éxito de-
pende de la competencia de quien practica la angiografía. Las
cinco claves para un programa de AVS exitoso son 1) selección
apropiada de pacientes; 2) preparación cuidadosa del paciente;
3) experiencia técnica enfocada; 4) protocolo definido, y 5)
interpretación exacta de los datos. Es indispensable un protoco-
lo por escrito, específico para el centro. Un grupo interesado de
endocrinólogos, especialistas en hipertensión, internistas, ra-
diólogos y personal de laboratorio, debe crear el protocolo. Es
necesario que haya salvaguardas para prevenir etiquetado inco-
rrecto de los tubos de sangre en la sala de radiología, y para
evitar mezcla de muestras en el laboratorio. En la Clínica Mayo,
el autor y sus colegas utilizan administración continua de cosin-
tropina durante AVS (50 μg/h iniciados 30 min antes del
muestreo, y continuados durante todo el procedimiento) por
las razones que siguen: a) para minimizar fluctuaciones induci-
das por estrés de la secreción de aldosterona durante AVS no
simultánea; b) para maximizar el gradiente de cortisol desde la
vena suprarrenal hacia la vena cava inferior (IVC) y, así, confir-
mar muestreo exitoso de las venas suprarrenales, y c) para
maximizar la secreción de aldosterona a partir de un APA. Las
venas suprarrenales se cateterizan mediante la vía de acceso
percutánea por la vena femoral, y la posición de la punta del
catéter se verifica mediante inyección suave de una pequeña
cantidad de medio de contraste no iónico y documentación
radiográfica (figura 10-8). Se obtiene sangre a partir de ambas
venas suprarrenales y la IVC por debajo de las venas renales, y
se analiza para concentraciones de aldosterona y cortisol. A fin
de asegurarse de que no hay contaminación cruzada, la mues-
tra de la IVC debe obtenerse a partir de la vena iliaca externa.
La muestra venosa del lado izquierdo típicamente se obtiene a
partir de la vena frénica común inmediatamente adyacente a la
entrada de la vena suprarrenal. Las concentraciones de cortisol
desde las venas suprarrenales y la IVC se usan para confirmar
cateterismo exitoso; la proporción de cortisol entre la vena su-
prarrenal y la IVC típicamente es de más de 10:1.
Dividir las PAC de las venas suprarrenales derecha e izquier-
da por sus concentraciones de cortisol respectivas corrige el
efecto dilucional del flujo en la vena frénica inferior hacia la
vena suprarrenal izquierda; éstas se denominan proporciones
corregidas para cortisol (figura 10-8). En pacientes con APA,
la proporción media de aldosterona corregida para cortisol
(PAC en el lado del APA/cortisol:PAC en la suprarrenal nor-
mal/cortisol) es de 18:1. Un valor (punto) de corte de la pro-
porción de aldosterona corregida para cortisol desde el lado alto
Prueba de subtipo
CT suprarrenal
Normal, micronodularidad,
masas bilaterales, o masa unilateral atípica
(p. ej., >2 cm)
No se desea
intervención quirúrgica
Se desea
intervención
quirúrgica
Lateralización
nula con
AVS
Lateralización
con AVS
>40 años
se considera
AVS
IHA o GRA:
terapia
farmacológica
Terapia
farmacológica
APA o PAH:
adrenalectomía
laparoscópica unilateral
<40 años
se
considera
No se desea
intervención
quirúrgica
Nódulo hipodenso
unilateral >1 cm y <2 cm
FIGURA 10–6
Evaluación de subtipos de aldosteronismo primario. Para pacientes que desean tratamiento quirúrgico de su hipertensión,
el muestreo venoso suprarrenal suele ser un paso diagnóstico clave. Véanse los detalles en el texto (APA, adenoma productor de aldosterona;
AVS, muestreo venoso suprarrenal; CT, tomografía computarizada; IHA, hiperaldosteronismo idiopático; PAH, hiperplasia suprarrenal primaria).
(Adaptada de Young WF Jr, Hogan MJ. Renin-independent hypermineralocorticoidism. Trends Endocrinol Metab. 1994;5:97-106.)
10Gardner(329-344).indd 33610Gardner(329-344).indd 336 26/8/11 17:55:4026/8/11 17:55:40ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

357. CAPÍTULO 10 Hipertensión endocrina 337
hacia el lado bajo de más de 4:1 se usa para indicar exceso de
aldosterona unilateral (figura 10-8). En pacientes con IHA, la
proporción media de aldosterona corregida para cortisol es de
1.8:1 (lado alto:lado bajo); una proporción de menos de 3:1 es
sugestiva de hipersecreción bilateral de aldosterona. En conse-
cuencia, la mayoría de los pacientes con una fuente unilateral
de aldosterona tendrá proporciones de lateralización de aldoste-
rona corregidas para cortisol de más de 4.0; las proporciones de
más de 3.0 pero de menos de 4.0 representan una zona de su-
perposición. Las proporciones de no más de 3.0 son congruen-
tes con secreción de aldosterona bilateral. Las características de
la prueba de AVS para detectar hipersecreción unilateral de al-
dosterona (APA o PAH) tienen sensibilidad de 95% y especifi-
cidad de 100%. De cualquier modo, dado que no todos los
pacientes en quienes se practica AVS se envían a intervención
quirúrgica, se desconoce la sensibilidad diagnóstica verdadera
de AVS. En centros con experiencia con AVS, la tasa de com-
plicaciones es de 2.5% o menos. Las complicaciones pueden
incluir hematoma sintomático en la ingle, hemorragia suprarre-
nal y disección de una vena suprarrenal.
En algunos centros y en ciertas pautas de práctica clínica se
recomienda que se efectúe AVS en todos los pacientes que tie-
nen el diagnóstico de aldosteronismo primario. No obstante,
un método más práctico es considerar el uso de AVS con base
en las preferencias del paciente, la edad de este último, las co-
morbilidades clínicas y la probabilidad clínica de encontrar un
APA (figura 10-6).
c. Aldosteronismo remediable con glucocorticoide —hiperal-
dosteronismo familiar tipo I. Este síndrome se hereda de una
manera autosómica dominante, y es en extremo raro (causa
C
FIGURA 10–7
Una mujer de 30 años de edad tuvo un antecedente de hipertensión e hipopotasemia de siete años de evolución. Su presión arte-
rial no estuvo bien controlada pese a un programa con cuatro fármacos que incluyó un bloqueador de los canales de calcio, un inhibidor de la ACE,
un diurético tiazídico y un bloqueador β-adrenérgico. Para corregir su hipopotasemia, tomaba 420 mEq de potasio al día. La prueba de detección de
caso para aldosteronismo primario resultó positiva, con una concentración plasmática de aldosterona (PAC) de 34 ng/dl y una actividad de renina
plasmática (PRA) baja, de menos de 0.6 ng/ml/hora (proporción PAC-PRA >56). La prueba confirmatoria para aldosteronismo primario también resul-
tó positiva, con excreción de aldosterona en orina de 24 h de 77 μg bajo una dieta alta en sodio (sodio urinario, 205 mEq/24 h). A. Imagen de CT
axial suprarrenal que muestra una masa de baja densidad de 15 mm (flecha) dentro de la glándula suprarrenal derecha. Se procedió a adrenalecto-
mía derecha laparoscópica. B. Glándula suprarrenal derecha (6.2 g, 6.1 cm × 3.7 cm × 1.4 cm) con un adenoma cortical de 1.8 cm que surge a partir
de la superficie. C. Cortes del adenoma cortical suprarrenal amarillo que forma un nódulo de 1.8 cm × 1.7 cm × 1.3 cm. La concentración plasmática
posoperatoria de aldosterona fue de menos de 1.0 ng/dl. Se resolvió la hipopotasemia. Cuatro años después de la operación, la presión arterial fue
normal sin la ayuda de medicamentos antihipertensores.
A B
10Gardner(329-344).indd 33710Gardner(329-344).indd 337 26/8/11 17:55:4026/8/11 17:55:40booNsPedicosorg _ _

358. 338 CAPÍTULO 10 Hipertensión endocrina
menos de 1% de los casos de aldosteronismo primario) (cuadro
10-2). El GRA se caracteriza por hipertensión de inicio temprano
que por lo general es grave y resistente a las terapias antihiperten-
sivas tradicionales, exceso de aldosterona, PRA suprimida, y
producción excesiva de 18-hidroxicortisol y 18-oxicortisol. El
GRA se origina por una duplicación de gen quimérica que se
produce por entrecruzamiento desigual entre la secuencia pro-
motora del gen CYP11B1 (que codifica para 11β-hidroxilasa) y
la secuencia codificadora de CYP11B2 (que codifica para aldos-
terona sintasa). Este gen quimérico contiene la porción del pro-
motor con capacidad de respuesta a 3′ ACTH proveniente del
gen 11
β
-hidroxilasa fusionada con la secuencia codificadora 5′
del gen que codifica para la aldosterona sintasa. El resultado es
expresión ectópica de actividad de aldosterona sintasa en la zona
fasciculada productora de cortisol. Así, la producción de minera-
locorticoide está regulada por la ACTH y no por el secretagogo
normal, angiotensina II. La secreción de aldosterona puede supri-
mirse por terapia con glucocorticoide. En ausencia de dicha tera-
pia, esta mutación dará lugar a producción excesiva de aldostero-
na y los esteroides híbridos 18-hidroxicortisol y 18-oxicortisol,
que pueden medirse en la orina para hacer el diagnóstico.
Las pruebas genéticas constituyen un medio sensible y espe-
cífico para diagnosticar GRA, y obviar la necesidad de medir la
concentración urinaria de 18-oxocortisol y 18-hidroxicortisol o
de realizar pruebas de supresión con dexametasona. Las pruebas
genéticas para GRA deben considerarse para pacientes con al-
dosteronismo primario que tienen un antecedente familiar de
aldosteronismo primario o inicio de aldosteronismo primario a
una edad joven (p. ej., <20 años), o en pacientes con aldostero-
nismo primario que tienen un antecedente familiar de apople-
jías a una edad joven. Las complicaciones cerebrovasculares (p.
ej., apoplejía hemorrágica) relacionadas con aneurismas intra-
craneales afectan a aproximadamente 20% de los pacientes con
GRA, una frecuencia de aneurisma cerebral similar a la que se
encuentra en la nefropatía poliquística del adulto.
d. Hiperaldosteronismo familiar tipo II. El FH tipo II es auto-
sómico dominante, y puede ser monogénico. El hiperaldostero-
nismo en el FH tipo II no se suprime con dexametasona, y las
pruebas de mutación de GRA resultan negativas. El FH tipo II
es más común que el tipo I, pero aún representa menos de 2%
de los pacientes con aldosteronismo primario. No está clara la
base molecular para el FH tipo II, aunque un estudio de análi-
*Proporción A/C en la vena suprarrenal derecha dividida por la proporción A/C
en la vena suprarrenal izquierda.
Vena
Vena
suprarrenal D
Vena
suprarrenal I
Vena cava
inferior
Aldosterona
(A), ng/dl
Muestreo venoso suprarrenal bilateral
8 450
923
13
Cortisol (C),
μg/dl
1 669
1 599
22
Proporción
A/C
5.1
0.6
0.6
Proporción de
aldosterona*
8.5
C
FIGURA 10–8
Un varón de 48 años de edad tuvo un antecedente de hipertensión de siete años de evolución que no se controló de manera óp-
tima con cuatro fármacos antihipertensores (bloqueador β-adrenérgico, α
1
-antagonista periférico, bloqueador de receptor de angiotensina, y un diu-
rético tiazídico). No hubo hipopotasemia. La hipertensión resistente dio pie a pruebas de detección de caso para aldosteronismo primario con una
concentración plasmática de aldosterona (PAC) de 15 ng/dl y actividad de renina plasmática (PRA) baja, en menos de 0.6 ng/ml/hora (proporción
PAC-PRA >25). La prueba confirmadora para aldosteronismo primario también resultó positiva, con excreción de aldosterona en orina de 24 h de 16
μg bajo una dieta alta en sodio (sodio urinario, 356 mEq/24 h). A. Las imágenes axiales de corte dividido de CT suprarrenal muestran un engrosa-
miento de 12 mm (flecha grande) en la cara inferior de la glándula suprarrenal izquierda, y un nódulo pequeño (flecha pequeña) en la glándula su-
prarrenal derecha. El paciente deseaba que se le practicara un método quirúrgico para la resolución de la hipertensión o la disminución de la misma.
B. Imágenes de muestreo venoso suprarrenal que muestran el catéter en las venas suprarrenales derecha e izquierda. Se demuestra la delicada es-
tructura venosa. C. Muestreo venoso suprarrenal que muestra secreción de aldosterona lateralizada hacia la glándula suprarrenal derecha; se encon-
tró un adenoma cortical amarillo de 3 mm en la adrenalectomía derecha laparoscópica. La concentración plasmática posoperatoria de aldosterona
fue de menos de 1.0 ng/dl. Un año después de la operación, la presión arterial estuvo dentro del rango normal con la ayuda de un medicamento an-
tihipertensor. (Reproducida, con autorización, de: Young WF. Endocrine Hypertension: Then and Now. Endocr Pract. 2010;16:888-902.)
A
IzquierdaDerecha
B
10Gardner(329-344).indd 33810Gardner(329-344).indd 338 26/8/11 17:55:4626/8/11 17:55:46ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

359. CAPÍTULO 10 Hipertensión endocrina 339
sis de enlace reciente mostró una asociación con la región cro-
mosómica 7p22.
Tratamiento
El objetivo del tratamiento es prevenir la morbilidad y la mortalidad
relacionadas con hipertensión, hipopotasemia y daño cardiovascular.
La causa del aldosteronismo primario ayuda a determinar el trata-
miento apropiado. La normalización de la presión arterial no debe ser
el único objetivo del manejo de un paciente que tiene aldosteronismo
primario. Además del riñón y el colon hay receptores de mineralocor-
ticoide en el corazón, el cerebro y los vasos sanguíneos. La secreción
excesiva de aldosterona se relaciona con aumento del riesgo de enfer-
medad y morbilidad cardiovasculares. Por consiguiente, la normaliza-
ción de la aldosterona circulante o bloqueo de receptor de mineralo-
corticoide debe formar parte del plan de manejo para todos los
pacientes que tienen aldosteronismo primario. Sin embargo, los mé-
dicos deben entender que la mayoría de los pacientes con aldostero-
nismo primario de larga evolución tiene cierto grado de insuficiencia
renal que está enmascarada por la hiperfiltración glomerular relacio-
nada con el exceso de aldosterona. El grado verdadero de insuficiencia
renal sólo puede hacerse evidente después de que la terapia farmaco-
lógica o quirúrgica es eficaz.
A. Tratamiento quirúrgico de adenoma productor de aldos-
terona e hiperplasia unilateral La adrenalectomía laparoscópi-
ca unilateral es una excelente opción de tratamiento para pacientes
con APA o PAH (hiperplasia unilateral). Si bien el control de la pre-
sión arterial mejora en cerca de 100% de los pacientes durante el
posoperatorio, las tasas promedio de curación a largo plazo de hiper-
tensión después de adrenalectomía unilateral por APA varían de 30 a
60%. La hipertensión preexistente después de adrenalectomía se co-
relaciona de manera directa con tener más de un familiar de primer
grado con hipertensión, uso preoperatorio de más de dos antihiper-
tensores, edad más avanzada, concentración sérica de creatinina au-
mentada, y duración de la hipertensión.
La adrenalectomía laparoscópica es el método quirúrgico preferi-
do, y se relaciona con estancias intrahospitalarias más breves y menos
morbilidad a largo plazo que la vía de acceso abierta. Dado que los
APA son pequeños y pueden ser múltiples, es necesario extirpar toda
la glándula suprarrenal. Para disminuir el riesgo quirúrgico, la hipo-
potasemia se debe corregir durante el preoperatorio con complemen-
tos de potasio, o con un antagonista de receptor de mineralocorticoi-
de, o con ambos. El antagonista de receptor de mineralocorticoide y
los complementos de potasio deben suspenderse durante el posopera-
torio. La PAC debe medirse 1 a 2 días después de la operación a fin
de confirmar una curación bioquímica. Las concentraciones séri-
cas de potasio se deben vigilar cada semana durante cuatro semanas
después de la intervención quirúrgica, y es necesario que se siga una
dieta generosa en sodio para evitar la hiperpotasemia propia del hi-
poaldosteronismo que puede ocurrir debido a la supresión crónica del
eje renina-angiotensina-aldosterona. En alrededor de 5% de los pa-
cientes con APA puede aparecer hiperpotasemia importante en clí-
nica después de intervención quirúrgica, y es posible que se requieran
complementos a corto plazo con fludrocortisona. En forma típica, el
componente de hipertensión que se relacionó con exceso de aldoste-
rona se resuelve en uno a tres meses del posoperatorio.
B. Tratamiento farmacológico El IHA y el GRA se deben tratar
médicamente. Además, los pacientes con APA pueden recibir trata-
miento médico si éste incluye bloqueo de receptor de mineralocorti-
coide. Una dieta con restricción de sodio (<100 mEq de sodio al día),
el mantenimiento del peso corporal ideal, la evitación del tabaco, y el
ejercicio aeróbico regular, contribuyen de manera significativa al éxito
del tratamiento farmacológico. En ningún estudio con asignación al
azar, controlado con placebo, se ha evaluado la eficacia relativa de fár-
macos en el tratamiento del aldosteronismo primario. Durante más
de cuatro decenios, la espironolactona, disponible en tabletas de 25,
50 y 100 mg, ha sido el mejor fármaco para tratar aldosteronismo
primario. La dosificación inicial es de 12.5 a 25
mg
/día, y se aumen-
ta a 400 mg/día si es necesario para lograr una concentración sérica
normal alta de potasio sin la ayuda de complementos de cloruro de
potasio por vía oral. La hipopotasemia muestra respuesta con pronti-
tud, pero la hipertensión puede tardar hasta cuatro a ocho semanas
en corregirse. Tras varios meses de terapia, esta dosificación a menudo
puede disminuirse hasta cifras tan bajas como 25 a 50 mg/día; la ti-
tulación de la dosis se basa en un objetivo de concentración sérica de
potasio dentro del rango normal alto. El potasio y la creatinina séricos
se deben vigilar con frecuencia durante las primeras 4 a 6 semanas de
terapia (en especial en pacientes con insuficiencia renal o diabetes
mellitus). La espironolactona aumenta la vida media de la digoxina,
y para pacientes que están tomando este fármaco, quizá sea necesario
ajustar la dosificación cuando se inicia tratamiento con espironolac-
tona. Debe evitarse la terapia concomitante con salicilatos porque
interfieren con la secreción tubular de un metabolito activo, y dismi-
nuyen la eficacia de la espironolactona. La espironolactona no es se-
lectiva para el receptor de mineralocorticoide. Por ejemplo, el antago-
nismo en el receptor de testosterona puede dar lugar a ginecomastia
dolorosa, disfunción eréctil y decremento de la libido en varones; la
actividad agonista en el receptor de progesterona da por resultado
irregularidades menstruales en mujeres.
La eplerenona es un antimineralocorticoide basado en esteroide
que actúa como un antagonista competitivo y selectivo de receptor
de mineralocorticoide. Tiene una reducción notoria de las acciones
progestacionales y antiandrogénicas en comparación con la espirono-
lactona. No se han publicado estudios de tratamiento en los que se
compare la eficacia de la eplerenona en contraposición con espirono-
lactona para el tratamiento del aldosteronismo primario. La eplere-
nona se encuentra disponible como tabletas de 25 y 50 mg. Para el
aldosteronismo primario es razonable empezar con una dosis de 25
mg

dos veces al día (dos veces al día debido a la vida media más breve de
la eplerenona en comparación con la espironolactona) y titularla en
dirección ascendente para un objetivo de concentración sérica de po-
tasio normal alta sin la ayuda de complementos de potasio. Estudios
de potencia con eplerenona muestran 50% menos potencia miligramo
por miligramo cuando se le compara con la espironolactona. Al igual
que con esta última, es importante vigilar de manera estrecha las cifras
de presión arterial, potasio sérico y creatinina sérica.
Los pacientes con IHA a menudo requieren un segundo antihiper-
tensor para alcanzar control satisfactorio de la presión arterial. La hi-
pervolemia es una importante razón para la resistencia a la farmacote-
rapia, y las dosis bajas de un diurético tiazida (p. ej., 12.5 a 50
mg
de
hidroclorotiazida a diario) o de un diurético sulfonamida relacionado,
son eficaces en combinación con el antagonista de receptor de mine-
ralocorticoide. Dado que estos agentes a menudo llevan a hipopotase-
mia adicional es necesario vigilar la concentración sérica de potasio.
Antes de iniciar el tratamiento, debe confirmarse GRA con prue-
bas genéticas. En el paciente con GRA, el tratamiento crónico con
10Gardner(329-344).indd 33910Gardner(329-344).indd 339 26/8/11 17:55:4726/8/11 17:55:47ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

360. 340 CAPÍTULO 10 Hipertensión endocrina
dosis fisiológicas de glucocorticoides normaliza la presión arterial y
corrige la hipopotasemia. El médico debe evitar síndrome de Cushing
yatrogénico con dosis excesivas de glucocorticoides, en especial con el
uso de dexametasona en niños. Debe prescribirse la dosis eficaz más
baja de agentes de acción más corta, como prednisona o hidrocorti-
sona, en relación con el área de superficie corporal (p. ej., hidrocor-
tisona, 10 a 12 mg/m
2
/día). La presión arterial blanco en niños debe
guiarse mediante percentiles de presión arterial específicos para edad.
Es necesario que los niños sean vigilados por pediatras con conoci-
miento práctico en la terapia con glucocorticoide; debe ponerse
atención cuidadosa a prevenir el retraso del crecimiento lineal por
tratamiento excesivo. El tratamiento con antagonistas de receptor de
mineralocorticoide en estos pacientes puede ser igual de eficaz, y evita
la alteración potencial del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, y el
riesgo de efectos secundarios yatrogénicos. Además, la terapia con
glucocorticoide o el bloqueo de receptor de mineralocorticoide inclu-
so puede tener un papel en pacientes con GRA normotensos.
OTRAS FORMAS DE EXCESO O EFECTO
DE MINERALOCORTICOIDE
En el cuadro 10-2 se listan los trastornos médicos relacionados con
efecto excesivo de mineralocorticoide por 11-desoxicorticosterona
(DOC) y cortisol. Estos diagnósticos deben considerarse cuando la PAC
y la PRA son bajas en pacientes con hipertensión e hipopotasemia.
Hiperdesoxicorticosteronismo
A. Hiperplasia suprarrenal congénita La hiperplasia suprarre-
nal congénita (CAH) se origina por defectos enzimáticos en la este-
roidogénesis suprarrenal que dan lugar a secreción deficiente de cor-
tisol (capítulo 14). La falta de efecto inhibidor por el cortisol sobre el
hipotálamo y la hipófisis produce una acumulación de precursores de
cortisol impulsada por ACTH en posición proximal a la deficiencia
enzimática. Una deficiencia de 11β-hidroxilasa (CYP11B) o 17α-
hidroxilasa (CYP17) causa hipertensión e hipopotasemia debido a
hipersecreción del mineralocorticoide DOC. El efecto mineralocorti-
coide de las concentraciones circulantes aumentadas de DOC tam-
bién disminuye la PRA y la secreción de aldosterona. Estos defectos
tienen herencia autosómica recesiva, y típicamente se diagnostican
durante la niñez. Empero, se ha mostrado que los defectos enzimáti-
cos parciales causan hipersecreción en adultos.

a.
Deficiencia de 11β-hidroxilasa. Alrededor de 5% de los casos de
CAH se debe a deficiencia de 11β-hidroxilasa; la prevalencia en
caucásicos es de 1 en 100 000. Se han descrito más de 40 mu-
taciones en CYP11B1, el gen que codifica para la 11β-hidroxilasa.
Hay prevalencia aumentada entre judíos sefarditas de Marrue-
cos, lo cual es sugestivo de un efecto de fundador. La conversión
alterada de DOC en corticosterona da por resultado concentra-
ciones altas de DOC, 11-desoxicortisol y andrógenos suprarre-
nales (capítulo 14). Las mujeres manifiestan esta carencia durante
la lactancia o la niñez con hipertensión, hipopotasemia, acné,
hirsutismo y virilización. Los varones presentan seudopubertad
precoz. Alrededor de dos terceras partes de los pacientes tiene hi-
pertensión leve a moderada. Las cifras notoriamente aumentadas
de DOC, 11-desoxicortisol y andrógenos suprarrenales confirman
el diagnóstico. El reemplazo de glucocorticoide normaliza las
anormalidades de esteroides y la hipertensión.

b.
Deficiencia de 17α-hidroxilasa. La deficiencia de 17α-
hidroxilasa es una causa rara de CAH. La 17α-hidroxilasa es
esencial para la síntesis de cortisol y de hormonas gonadales, y la
deficiencia da por resultado producción disminuida de cortisol
y hormonas sexuales. Los varones 46,XY genéticos se presentan
con seudohermafroditismo o como mujeres fenotípicas, y las
mujeres 46,XX se presentan con amenorrea primaria. Por ende,
una persona con esta forma de CAH puede no llegar a la aten-
ción médica sino hasta la pubertad. Los pacientes se presentan
con proporciones y aspecto eunucoides. Los datos bioquímicos
comprenden concentraciones plasmáticas bajas de andrógenos
suprarrenales, 17α-hidroxiprogesterona y cortisol. Las concen-
traciones plasmáticas de DOC, corticosterona y 18-hidroxicor-
ticosterona (todas producidas en la zona fasciculada) están au-
mentadas. La aldosterona (producida en la zona glomerulosa) y
la PRA están suprimidas. Aunque es raro, hay aumento de la
prevalencia entre menonitas holandeses. Al igual que con la de-
ficiencia de 11β-hidroxilasa, el reemplazo de glucocorticoide
normaliza las anormalidades de esteroides y la hipertensión.
B. Tumor productor de desoxicorticosterona Los tumores
suprarrenales productores de DOC por lo general son grandes y ma-
lignos. Algunos de ellos secretan andrógenos y estrógenos además de
DOC, lo que puede causar virilización en mujeres y feminización en
varones. Una concentración plasmática alta de DOC o urinaria de
tetrahidrodesoxicorticosterona, y un tumor suprarrenal grande obser-
vado en la CT, confirman el diagnóstico. La secreción de aldosterona
en estos pacientes suele estar suprimida. El tratamiento óptimo es la
extirpación quirúrgica completa.
C. Resistencia primaria al cortisol La secreción de cortisol y las
concentraciones plasmáticas de cortisol, aumentadas, sin evidencia de
síndrome de Cushing, se encuentran en pacientes con resistencia
primaria al cortisol (o resistencia a glucocorticoide), un raro síndrome
familiar. La resistencia a cortisol lleva a incrementos de la secreción de
ACTH que, a su vez, aumenta la producción suprarrenal de esteroide.
El síndrome se caracteriza por alcalosis hipopotasémica, hipertensión,
concentración plasmática aumentada de DOC, así como de cortisol,
e incremento de la secreción de andrógeno suprarrenal. La hiperten-
sión y la hipopotasemia probablemente se deben a los efectos combi-
nados de la DOC excesiva y el acceso aumentado de cortisol al recep-
tor de mineralocorticoide (tasas altas de producción de cortisol que
abruman la actividad de 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2
[11β-HSD2]). La resistencia primaria al cortisol se origina por defec-
tos de receptores de glucocorticoide y el montaje del complejo de
esteroide-receptor. El tratamiento de la hipertensión dependiente
de mineralocorticoide es el bloqueo del receptor de mineralocorti-
coide con un antagonista de receptor de mineralocorticoide o supre-
sión de la secreción de ACTH con dexametasona.
Síndrome de exceso aparente
de mineralocorticoide
El exceso aparente de mineralocorticoide tipo 1 (AME) es el resultado
de actividad alterada de la enzima microsómica 11β-HSD2, que en
circunstancias normales desactiva el cortisol en los riñones al conver-
tirlo en cortisona (figura 10-9). El cortisol puede ser un mineralocor-
ticoide potente, y como resultado de la deficiencia de enzima, se
acumulan concentraciones altas de cortisol en los riñones. Así, la
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361. CAPÍTULO 10 Hipertensión endocrina 341
11β-HSD2 normalmente excluye glucocorticoides fisiológicos del
receptor de mineralocorticoide no selectivo al convertirlos en el com-
puesto 11-ceto inactivo, cortisona. El perfil de metabolitos de corti-
sol-cortisona urinarios anormal característico que se observa en el
exceso aparente de mineralocorticoide refleja decremento de la activi-
dad de 11β-HSD2 (proporción entre cortisol y cortisona aumentada
10 veces desde lo normal).
La actividad disminuida de 11β-HSD2 puede ser hereditaria o
consecutiva a inhibición farmacológica de la actividad enzimática por
el ácido glicirrícico, el principio activo de la raíz del regaliz (Glycyrr-
hiza glabra) y algunos tabacos para mascar. La forma congénita es un
raro trastorno autosómico recesivo, y los niños se presentan con peso
bajo al nacer, falta de crecimiento y desarrollo, hipertensión, poliuria
y polidipsia, y falta de crecimiento. El fenotipo clínico de pacientes
con AME incluye hipertensión, hipopotasemia, acidosis metabólica,
PRA baja, PAC baja y concentración plasmática normal de cortisol.
El diagnóstico se confirma al demostrar una proporción anormal
entre cortisol y cortisona en orina de 24 h. El tratamiento incluye
bloqueo del receptor de mineralocorticoide con un antagonista de
receptor de mineralocorticoide, o supresión de la secreción endógena
de cortisol con dexametasona.
La carbenoxolona (hemisuccinato sódico de ácido 18β-glicirre-
tínico) es un metabolito del ácido glicirrícico que se usa en algunos
países para tratar trastorno por reflujo gastroesofágico. La carbenoxo-
lona actúa al proteger la barrera de la mucosa intestinal contra ataque
por ácido-pepsina, y al aumentar la producción de mucina en la mu-
cosa. Con todo, la carbenoxolona también es un inhibidor de la
11β-HSD2, y los efectos secundarios comprenden retención de
sodio, alcalosis hipopotasémica, renina plasmática suprimida, e hiper-
tensión.
El AME tipo 2 causado por secreción ectópica de ACTH, que se
observa en pacientes con síndrome de Cushing, se relaciona con las
tasas altas de producción de cortisol que abruman la actividad de la
11β-HSD2. La concentración de DOC también puede estar aumen-
tada en el síndrome de Cushing dependiente de ACTH, grave, y
contribuyen a la hipertensión y la hipopotasemia en este trastorno.
Síndrome de Liddle —transporte iónico
anormal en los túbulos renales
En 1963, Liddle describió un trastorno renal autosómico dominante
que pareció ser aldosteronismo primario con hipertensión, hipopota-
semia y caliuresis inapropiada. Aun así, la PAC y la PRA estuvieron
muy bajas en pacientes con síndrome de Liddle; de este modo, un
sinónimo de este trastorno es “seudoaldosteronismo”. El síndrome de
Liddle se origina por mutaciones en las subunidades β o γ del canal
de sodio epitelial sensible a amilorida, lo que da por resultado activi-
dad aumentada del canal de sodio epitelial con incremento de la re-
sorción de sodio, pérdida de potasio, hipertensión e hipopotasemia.
Existen pruebas genéticas clínicas disponibles (www.genetests.org).
Como se predeciría, la amilorida y el triamtereno son agentes muy
eficaces para tratar la hipertensión e hipopotasemia. Sin embargo, la
espironolactona es ineficaz en estos pacientes. El síndrome de Liddle
puede distinguirse con facilidad del AME con base en una buena
respuesta clínica a la amilorida o el triamtereno, falta de eficacia de la
espironolactona y la dexametasona, y proporción normal entre corti-
sona y cortisol en orina de 24 h.
Hipertensión exacerbada por el embarazo
La hipertensión exacerbada por el embarazo es un raro trastorno au-
tosómico dominante que se encuentra en mujeres con hipertensión
de inicio temprano con concentraciones suprimidas de aldosterona y
renina. Durante el embarazo hay exacerbación grave tanto de la hi-
pertensión como de la hipopotasemia. Estas pacientes tienen una
mutación activadora en el gen que codifica para el receptor de mine-
ralocorticoide, lo que permite que la progesterona y otros antagonis-
tas de mineralocorticoide se conviertan en agonistas.
OTROS TRASTORNOS ENDOCRINOS
RELACIONADOS CON HIPERTENSIÓN
Síndrome de Cushing
Ocurre hipertensión en 75 a 80% de los pacientes con síndrome de
Cushing (capítulo 9). La mayoría de los pacientes con síndrome
de Cushing endógeno tiene enfermedad dependiente de ACTH de-
bida a un adenoma hipofisario de células corticotropas (cuadro 10-2).
La secreción ectópica de ACTH es la segunda causa más común de
síndrome de Cushing endógeno. Las causas de síndrome de Cushing
independientes de ACTH (p. ej., adenoma o carcinoma suprarrenal
secretor de cortisol) son menos comunes. La hiperplasia macronodu-
lar independiente de ACTH se relaciona con hiperplasia masiva de
ambas glándulas suprarrenales, por lo general un resultado de activa-
ción de uno o varios receptores acoplados a proteína G expresados de
manera aberrante en la corteza suprarrenal. La enfermedad suprarre-
nal nodular pigmentada primaria (PPNAD) independiente de ACTH
es una forma bilateral de hiperplasia suprarrenal micronodular que
lleva a síndrome de Cushing. Las mutaciones de la línea germinal en
PRKAR1A causan PPNAD en la situación de complejos de Carney
O
OH
HO
O O
O
C
CortisolCortisona
11β-HSD2
11β-HSD1
CH
2
OH
O
OH
C
CH
2
OH

FIGURA 10–9
La interconversión de cortisol hormonalmente activo en cortisona inactiva es catalizada por dos isozimas de la
11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (11β-HSD). La 11β-HSD1 convierte la cortisona en cortisol, y la 11β-HSD2 desactiva el cortisol hacia cortisona.
10Gardner(329-344).indd 34110Gardner(329-344).indd 341 26/8/11 17:55:4726/8/11 17:55:47ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

362. 342 CAPÍTULO 10 Hipertensión endocrina
(capítulo 9). Los mecanismos de hipertensión en la situación de sín-
drome de Cushing comprenden producción aumentada de DOC,
sensibilidad presora aumentada a vasoconstrictores endógenos (p. ej.,
adrenalina y angiotensina II), gasto cardiaco aumentado, activación
del sistema de renina-angiotensina al aumentar la producción hepáti-
ca de angiotensinógeno, y sobrecarga del sistema de desactivación del
cortisol con estimulación del receptor de mineralocorticoide. La
fuente de glucocorticoides excesivos puede ser exógena (yatrogénica)
o endógena. La producción de mineralocorticoide por lo general es
normal en el síndrome de Cushing endógeno; las concentraciones de
aldosterona y renina generalmente son normales, y las de DOC son
normales o están un poco aumentadas. En pacientes con carcinoma
suprarrenal, la DOC y la aldosterona pueden estar altas.
Los estudios de detección de caso para exceso de cortisol endógeno
son: a) medición del cortisol libre en orina de 24 h; b) medición de
cortisol salival a medianoche, y c) prueba de supresión nocturna con
1
mg
de dexametasona. En el capítulo 9 se esbozan más estudios para
confirmar síndrome de Cushing y para determinar la causa del estado
de exceso de cortisol.
La hipertensión relacionada con síndrome de Cushing debe tratar-
se hasta que se obtenga una curación quirúrgica. Los antagonistas de
receptor de mineralocorticoide, en las dosificaciones que se usan para
tratar aldosteronismo primario, son eficaces para revertir la hipopota-
semia. Pueden añadirse agentes de segundo paso (p. ej., diuréticos
tiazídicos) para el control óptimo de la presión arterial. La hiperten-
sión relacionada con el hipercortisolismo por lo general se resuelve al
cabo de varias semanas después de una curación quirúrgica, y los
agentes antihipertensores se pueden reducir de manera lenta y progre-
siva, y suspenderse.
Disfunción tiroidea
A. Hipertiroidismo Cuando cantidades excesivas de hormonas
tiroideas circulantes interactúan con receptores de hormona tiroidea
en tejidos periféricos, aumentan tanto la actividad metabólica como
la sensibilidad a las catecolaminas circulantes. Los pacientes tirotóxi-
cos por lo general tienen taquicardia, gasto cardiaco alto, volumen
sistólico aumentado, decremento de la resistencia vascular periférica,
e incremento de la presión arterial sistólica. El manejo inicial de pa-
cientes con hipertensión que tienen hipertiroidismo comprende un
bloqueador β-adrenérgico para tratar hipertensión, taquicardia y
temblor. El tratamiento definitivo del hipertiroidismo es específico
para la causa (capítulo 7).
B. Hipotiroidismo La frecuencia de hipertensión, por lo general
diastólica, está aumentada tres veces en pacientes hipotiroideos, y
puede explicar hasta 1% de los casos de hipertensión diastólica en la
población. Los mecanismos del aumento de la presión arterial com-
prenden resistencia vascular sistémica aumentada y expansión del
volumen extracelular. El tratamiento de la deficiencia de hormona
tiroidea disminuye la presión arterial en la mayoría de los pacientes
con hipertensión, y normaliza la presión arterial en un tercio de ellos.
La levotiroxina sintética es el mejor tratamiento para el hipotiroidis-
mo (capítulo 7).
Acromegalia
El exceso crónico de hormona de crecimiento (GH) proveniente de
un tumor hipofisario productor de GH da lugar al síndrome clínico
de acromegalia. Los efectos del exceso crónico de GH son crecimien-
to excesivo acral y de tejidos blandos, maloclusión dental progresiva,
artritis degenerativa relacionada con crecimiento excesivo de tejido
condral y sinovial dentro de articulaciones, voz sonora de tono bajo,
sudoración excesiva y piel grasosa, hipertrofia perineural que lleva a
compresión de nervios (p. ej., síndrome del túnel carpiano), disfun-
ción cardiaca e hipertensión (capítulo 4). Ocurre hipertensión en 20
a 40% de los pacientes, y se relaciona con retención de sodio y expan-
sión del volumen extracelular. La intervención quirúrgica hipofisaria
es el mejor tratamiento; si es necesario, se complementa con terapia
médica o con radioterapia, o con ambas. La hipertensión de la acro-
megalia se trata de manera más eficaz al eliminar el exceso de GH. Si
es imposible una curación quirúrgica, la hipertensión por lo general
muestra buena respuesta a la terapia con diurético.
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363. CAPÍTULO 10 Hipertensión endocrina 343
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364. 10Gardner(329-344).indd 34410Gardner(329-344).indd 344 26/8/11 17:55:4726/8/11 17:55:47ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

365. 11
CAPÍTULO
Médula suprarrenal
y paraganglios
Paul A. Fitzgerald, MD
345
La médula suprarrenal y los paraganglios forman parte del sistema
nervioso autónomo/simpático. Los sistemas endocrino y nervioso son
parecidos por cuanto ejercen sus acciones al liberar hormonas/neuro-
transmisores que se unen a receptores de superficie celular en el tejido
blanco, lo que induce un efecto.
Los nervios del sistema nervioso autónomo no se encuentran bajo
el control consciente. Inervan el corazón, la médula suprarrenal, el
músculo liso vascular y el músculo liso en órganos viscerales, lo que
controla la frecuencia y el gasto cardiacos, la secreción de catecolami-
nas por la médula suprarrenal, la presión arterial, el tracto genito-
urinario y la motilidad intestinal. Dichos nervios se originan dentro
del sistema nervioso central, y tienen dos divisiones principales de
acuerdo con sus ubicaciones anatómicas:
1) Los nervios preganglionares parasimpáticos salen del sistema
nervioso central mediante los pares craneales y los nervios espina-
les sacros. Terminan en paraganglios no cromafines que son más
numerosos en el cuello y se relacionan con los nervios glosofarín-
geo y vago. Estos ganglios sirven como quimiorreceptores que
están involucrados en el control de la respiración. Un paraganglio
importante en la bifurcación carotídea se conoce como el cuerpo
carotídeo. También se encuentran a lo largo de la vena yugular
y en la región yugulotimpánica. Los paragangliomas de la cabeza y
el cuello son tumores que surgen a partir de estos paraganglios
parasimpáticos.
2) Los nervios preganglionares simpáticos salen del sistema nervioso
central mediante los nervios espinales torácicos y lumbares. El
ACE Enzima convertidora de angiotensina
ACTH Hormona adrenocorticotrópica
AM Adrenomedulina
APMO Cistoadenomas de anexos, de probable origen
mesonéfrico
ARDS Síndrome de dificultad respiratoria aguda
ATP Trifosfato de adenosina
cAMP Monofosfato de adenosina cíclico
CgA Cromogranina A
CGRP Péptido relacionado con el gen de la calcitonina
COMT Catecolamina-O-metiltransferasa
DBH Dopamina- β-hidroxilasa
DHMA Ácido dihidroximandélico
DHPG Dihidroxifenilglicol
ECD Detección electroquímica
FDG Fluorodesoxiglucosa
HIF Factor inducible por hipoxia
HPLC Cromatografía líquida de alta presión
IP
3
Trifosfato de inositol
MAO Monoamina oxidasa
MEN Neoplasia endocrina múltiple
MHBA 3-metoxi-4-hidroxibenzilamina
MIBG Metayodobencilguanidina
NF-1 Neurofibromatosis tipo 1
NSE Enolasa específica para neuronas
PBSC Células madre en la sangre periférica
PNMT Feniletanolamina-N-metiltransferasa
PTHrP Péptido relacionado con la hormona paratiroidea
RECIST Criterios de evaluación de respuesta en tumores
sólidos
SDH Succinato deshidrogenasa
SDHB Subunidad B de la succinato deshidrogenasa
SDHC Subunidad C de la succinato deshidrogenasa
SDHD Subunidad D de la succinato deshidrogenasa
SPECT Tomografía computarizada por emisión de fotón
único
SRI Imágenes de receptor de somatostatina
VEGF Factor de crecimiento del endotelio vascular
VHL Von Hippel-Lindau
VIP Polipéptido intestinal vasoactivo
VMA Ácido vanililmandélico (3-metoxi-4-ácido
hidroximandélico)
11Gardner(345-394).indd 34511Gardner(345-394).indd 345 28/8/11 09:56:2728/8/11 09:56:27ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

366. 346 CAPÍTULO 11 Médula suprarrenal y paraganglios
sistema nervioso simpático coordina la respuesta de lucha-huida
automática del cuerpo al estimular la médula suprarrenal para que
secrete catecolaminas y al estimular de manera directa el gasto
cardiaco y el flujo sanguíneo hacia músculos mientras se desvía
flujo sanguíneo en dirección opuesta a los órganos viscerales.
Los nervios preganglionares simpáticos terminan principalmente en
los ganglios nerviosos paravertebrales y prevertebrales, donde secretan
acetilcolina como neurotransmisor; por ende, se conocen como nervios
colinérgicos. Estos ganglios nerviosos se conocen en conjunto como
paraganglios y contienen células neuroendocrinas similares a las célu-
las de la médula suprarrenal en la microscopia óptica mediante tinción
cromafín e inmunohistoquímica. Los paraganglios también se encuen-
tran en el mediastino, en particular adyacentes a las aurículas del cora-
zón, y en el abdomen a lo largo de las cadenas nerviosas simpáticas en
posiciones paravertebral y prevertebral. Los paraganglios son abundan-
tes a lo largo de la aorta, en particular alrededor del eje celiaco, las
glándulas suprarrenales, las médulas renales y la bifurcación aórtica
(órgano de Zuckerkandl). Asimismo, los paraganglios son abundantes
en la pelvis, en particular adyacentes a la vejiga urinaria. Las termina-
ciones preganglionares también terminan en la médula suprarrenal, que
es básicamente un ganglio simpático rodeado por corteza suprarrenal.
Las fibras nerviosas posganglionares simpáticas se originan a partir
de los paraganglios y corren hacia los tejidos que se inervan. Secretan
noradrenalina como su neurotransmisor en uniones sinápticas. Las
células de la médula suprarrenal básicamente son nervios posganglio-
nares modificados que carecen de axones y secretan su neurotransmi-
sor (principalmente adrenalina) directamente hacia la sangre; así, el
torrente sanguíneo actúa como una sinapsis gigante, que transporta
adrenalina hacia receptores en todo el cuerpo. Los sinónimos para
la adrenalina y noradrenalina son epinefrina y norepinefrina, respecti-
vamente (véase más adelante).
Si bien la médula suprarrenal no es esencial para la supervivencia,
su secreción de adrenalina y otros compuestos ayuda a mantener la
homeostasis del cuerpo durante el estrés. Investigaciones de la médu-
la suprarrenal y el sistema nervioso simpático han llevado al descubri-
miento de diferentes receptores de catecolaminas y la producción de
una amplia variedad de agonistas y antagonistas simpáticos con diver-
sas aplicaciones clínicas.
Los feocromocitomas son tumores que surgen a partir de la mé-
dula suprarrenal, mientras que los paragangliomas que no son de la
cabeza ni del cuello surgen a partir de ganglios simpáticos extraadre-
nales. Los feocromocitomas pueden secretar cantidades excesivas
tanto de adrenalina como de noradrenalina, mientras que los para-
gangliomas sólo secretan noradrenalina. La secreción excesiva de ca-
tecolaminas puede dar por resultado una exageración peligrosa de la
respuesta al estrés.
ANATOMÍA
Embriogénesis (figura 11-1)
El sistema nervioso simpático surge en el feto a partir de las células
primitivas de la cresta neural (simpatogonia). Alrededor de la quinta
semana de gestación, estas células migran desde los ganglios espinales
en la región torácica para formar la cadena simpática posterior, hacia
la aorta dorsal. Empiezan a emigrar en dirección anterior para formar
los ganglios restantes.
A las seis semanas de gestación, grupos de estas células primitivas
migran a lo largo de la vena central y entran a la corteza suprarrenal
del feto para formar la médula suprarrenal, que es detectable hacia la
octava semana. La médula suprarrenal en este momento está com-
puesta de simpatogonia y feocromonoblastos, y a continuación ma-
duran hacia feocromocitos. Las células aparecen en estructuras pare-
cidas a rosetas; las células más primitivas ocupan una posición central;
pueden encontrarse gránulos de almacenamiento en estas células a las
12 semanas. Las médulas suprarrenales son muy pequeñas y amor-
fas en el momento del nacimiento, pero se desarrollan hacia la forma
de adulto reconocible hacia el sexto mes de la vida posnatal.
También se acumulan feocromonoblastos y feocromocitos hacia
ambos lados de la aorta para formar los paraganglios. Estas células se
acumulan principalmente en el origen de las arterias mesentéricas y
en la bifurcación aórtica, donde se fusionan en posición anterior para
formar el órgano de Zuckerkandl, que es bastante prominente duran-
te el primer año de vida. Los feocromocitos (células cromafines)
también se encuentran dispersos en todos los plexos simpáticos abdo-
minales, así como en otras partes del sistema nervioso simpático.
Estructura macroscópica
Las relaciones anatómicas entre la médula suprarrenal y la corteza
suprarrenal difieren en distintas especies. En mamíferos, la médula
está rodeada por la corteza suprarrenal, y en seres humanos la médu-
la suprarrenal ocupa una posición central en la parte más amplia de la
glándula; sólo pequeñas porciones se extienden hacia las partes más
estrechas. La masa de tejido medular suprarrenal en ambas glándulas
suprarrenales de adulto promedia alrededor de 1 000
mg
(aproxima-
damente 15% del peso total de ambas glándulas suprarrenales), aun-
que las proporciones varían de un individuo a otro. No hay una clara
demarcación entre corteza y médula. Un manguito de células cortica-
les suprarrenales por lo general rodea la vena central dentro de la
médula suprarrenal, y puede haber islas de células corticales en otros
lugares en la médula.
Estructura microscópica
Las células cromafines o feocromocitos de la médula suprarrenal
son células cilíndricas ovoides grandes dispuestas en nidos, alvéolos o
Simpatogonia
Neuroblasto
(neuroblastomas)
Ganglioneuroblasto
(ganglioneuroblastoma)
Célula de ganglio
simpático
(ganglioneuroma)
Feocromoblasto
(feocromoblastoma)
Feocromocito
(feocromocitoma)
FIGURA 11–1
El desarrollo embrionario de células adrenérgicas y
tumores que se desarrollan a partir de ellas (entre paréntesis). La simpa-
togonia son células primitivas derivadas de la cresta neural. Los neuro-
blastos también se llaman simpatoblastos; las células ganglionares son
lo mismo que los simpatocitos, y los feocromocitos son células cromafi-
nes maduras.
11Gardner(345-394).indd 34611Gardner(345-394).indd 346 28/8/11 09:56:2728/8/11 09:56:27ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

367. CAPÍTULO 11 Médula suprarrenal y paraganglios 347
cordones alrededor de una rica red de capilares y sinusoides venosos
que drenan sangre desde la corteza suprarrenal. Los feocromocitos
tienen núcleo grande y aparato de Golgi bien desarrollado. Su cito-
plasma contiene grandes números de vesículas (gránulos) que miden
100 a 300 nm de diámetro y parecen similares a los gránulos de neu-
rosecreción que se observan en nervios simpáticos periféricos. Las
catecolaminas (adrenalina, o noradrenalina, o ambas) comprenden
alrededor de 20% de la masa de vesículas de neurosecreción. Las ve-
sículas que contienen noradrenalina son más oscuras que las que
contienen adrenalina. Las vesículas también contienen proteínas, lípi-
dos y trifosfato de adenosina (ATP), así como cromograninas, neuro-
péptido Y, encefalinas y proopiomelanocortina (junto con péptidos
relacionados, como la hormona adrenocorticotrópica [ACTH] y la
β-endorfina).
Inervación
Las células de la médula suprarrenal están inervadas por fibras pregan-
glionares del sistema nervioso simpático, que liberan acetilcolina y
encefalinas en las sinapsis. Casi todas estas fibras surgen a partir de un
plexo en la cápsula de la superficie posterior de la glándula, y entran
a las glándulas suprarrenales en fascículos de 30 a 50 fibras sin hacer
sinapsis. Siguen la trayectoria de los vasos sanguíneos hacia la médula
sin ramificarse hacia la corteza suprarrenal. Algunas alcanzan la pared
de la vena central, donde hacen sinapsis con ganglios del sistema
nervioso autónomo pequeños. Sin embargo, casi todas las fibras ter-
minan en relación con los feocromocitos.
Riego sanguíneo
La glándula suprarrenal está perfundida por las ramas suprarrenales
superior, media e inferior de la arteria frénica inferior, directamente
desde la aorta, y desde las arterias renales. Al llegar a la glándula su-
prarrenal, estas arterias se ramifican y forman un plexo bajo la cápsu-
la que riega la corteza suprarrenal. Empero, algunos de estos vasos
penetran en la corteza, y pasan directamente hacia la médula. La
médula también está nutrida por ramas de arterias que llevan sangre
hacia la vena central y el manguito de tejido cortical alrededor de la
vena central. Asas capilares que pasan desde el plexo subcapsular de
la corteza también proporcionan sangre a medida que drenan hacia la
vena central. La mayor parte del aporte sanguíneo a las células de
la médula suprarrenal es por medio de un sistema vascular porta que
surge a partir de los capilares en la corteza. También hay una red ca-
pilar de linfáticos que drenan hacia un plexo alrededor de la vena
central.
La noradrenalina se convierte en adrenalina mediante la enzima
feniletanolamina-N-metiltransferasa (PNMT). En mamíferos, la ex-
presión de PNMT es inducida por cortisol. Las células cromafines
que producen adrenalina están expuestas a concentraciones más altas
de cortisol proveniente de capilares que drenan células adrenocortica-
les, mientras que las células cromafines que contienen noradrenalina
son regadas por arterias que van directamente a la médula suprarrenal
(véanse las secciones sobre Biosíntesis y Secreción, más adelante).
La vena central de la suprarrenal derecha es corta y drena de ma-
nera directa hacia la vena cava; alrededor de 5% tiene múltiples venas.
En aproximadamente 5% de las personas la vena suprarrenal derecha
drena hacia la vena hepática. En el caso de la glándula suprarrenal
izquierda, la vena es un poco más larga y drena hacia la vena renal iz-
quierda.
HORMONAS DE LA MÉDULA
SUPRARRENAL Y PARAGANGLIOS
CATECOLAMINAS
Biosíntesis (figura 11-2)
Las catecolaminas son moléculas que tienen un núcleo catecol que
consta de benceno con los dos grupos laterales hidroxilo más una
cadena lateral amina. Las catecolaminas comprenden dopamina,
noradrenalina y adrenalina (figura 11-2).
La adrenalina es la principal hormona secretada por la médula
suprarrenal normal. Las proporciones entre adrenalina y noradrena-
lina que se encuentran en la médula suprarrenal varían con la especie;
Tirosina
HO
Tirosina
hidroxilasa
C
H
HH
C
CO
OH
NH
2
DOPA
HO
HO
Dopa
descarboxilasa
C
H
HH
C
CO
OH
NH
2
Dopamina
HO
HO
Dopamina-
β-hidroxilasa
C
H
HH
C
H
NH
2
Noradrenalina
HO
HO
PNMT
C
H
O
HH
C
H
NH
2
Adrenalina
HO
HO
C
H
O
HH
C
H
NH
CH
3
FIGURA 11–2
Biosíntesis de catecolaminas (DOPA:
L
-dihidroxife-
nilalanina; PNMT: feniletanolamina-N-metil-transferasa). La adrenalina
no se produce en paraganglios.
11Gardner(345-394).indd 34711Gardner(345-394).indd 347 28/8/11 09:56:2728/8/11 09:56:27ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

368. 348 CAPÍTULO 11 Médula suprarrenal y paraganglios
en humanos, la médula suprarrenal contiene 15 a 20% de noradre-
nalina.
La noradrenalina se encuentra principalmente en el sistema ner-
vioso central y en paraganglios y nervios simpáticos periféricos. La
dopamina se encuentra en la médula suprarrenal y en neuronas sim-
páticas como un precursor de la noradrenalina. Está presente en
concentraciones altas en el cerebro, en neuronas especializadas en los
ganglios simpáticos, y en el cuerpo carotídeo, donde funciona como
un neurotransmisor. La dopamina también se encuentra en el túbulo
renal proximal, donde promueve la excreción de sodio, y en el tracto
gastrointestinal, donde desempeña una función paracrina.
La cromogranina A (CgA) es un péptido que se almacena y se li-
bera con catecolaminas durante exocitosis; la catestatina no es un
fragmento de la prohormona CgA que inhibe la liberación adicional
de catecolaminas al actuar como un antagonista en el receptor coli-
nérgico neuronal. La concentración de CgA tiende a ser un poco más
alta en pacientes con hipertensión que en individuos normotensos
apareados. La CgA se ha convertido en un valioso marcador tumoral,
en particular para pacientes con paragangliomas que por lo demás no
son secretores.
A. Conversión de tirosina en DOPA Las catecolaminas se sinte-
tizan a partir de tirosina, que se puede derivar del alimento ingerido
o sintetizar a partir de fenilalanina en el hígado. La tirosina circula a
una concentración de 1 a 1.5 mg/dl en la sangre. Entra en neuronas
y células cromafines mediante un mecanismo de transporte activo, y
se convierte en l-dihidroxifenilalanina (l-DOPA). La reacción es ca-
talizada por la tirosina hidroxilasa, que se transporta mediante el flujo
axonal hacia la terminal nerviosa. La tirosina hidroxilasa es el paso
limitante en la síntesis de catecolamina. Es activada desde el punto de
vista transcripcional por la acetilcolina mediante el receptor colinér-
gico nicotínico, que a su vez activa la proteína cinasa A por medio de
cAMP. La actividad de tirosina hidroxilasa puede inhibirse mediante
diversos compuestos; la alfa metiltirosina (metirosina) es un inhibidor
que a veces se usa en la terapia de feocromocitomas metastásicos o no
resecables.
B. Conversión de DOPA en dopamina La DOPA se convierte
en dopamina mediante la enzima l-aminoácido aromático descar-
boxilasa (DOPA descarboxilasa). Esta enzima se encuentra en todos
los tejidos; las concentraciones más altas se hallan en el hígado, los
riñones, el cerebro y los conductos deferentes. Las diversas enzimas
tienen diferentes especificidades de sustrato, dependiendo de la fuen-
te tisular. Los inhibidores competitivos de la DOPA descarboxilasa,
como la metildopa, se convierten en sustancias (un ejemplo es la
α-metilnoradrenalina) que a continuación se almacenan en gránulos
en una célula nerviosa y se liberan en lugar de noradrenalina. Se creyó
que estos productos (transmisores falsos) mediaban la acción antihi-
pertensiva de fármacos en sinapsis simpáticas periféricas, pero ahora
se cree que estimulan los receptores alfa del sistema corticobulbar
inhibidor, lo que reduce la descarga simpática periférica.
C. Conversión de dopamina en noradrenalina La dopamina
entra a vesículas de almacenamiento granuladas donde es hidroxilada
hacia noradrenalina por la enzima dopamina-β-hidroxilasa (DBH),
que se encuentra dentro de la membrana de la vesícula. A conti-
nuación, la noradrenalina es transportada de manera activa hacia la
vesícula por la monoamino transferasa vesicular (VMAT), que está
ubicada en la bicapa de lípido de la pared de la vesícula. La noradre-
nalina se difunde constantemente hacia fuera de la vesícula, de modo
que es mejor considerar que está concentrada en la vesícula, más que
estar almacenada ahí. La vesícula de almacenamiento granulada migra
hacia la superficie celular y secreta su contenido mediante exocito-
sis; tanto la noradrenalina como la de DBH se liberan durante la
exocitosis. Después de la secreción, casi toda la noradrenalina se reci-
cla con avidez de regreso hacia el nervio. En circunstancias norma-
les, alrededor de 93% de la noradrenalina circulante se origina por
difusión hacia afuera de células nerviosas y sinapsis simpáticas no
suprarrenales, mientras que sólo 7% se origina a partir de la médu-
la suprarrenal.
D. Conversión de noradrenalina en adrenalina La noradrena-
lina se difunde constantemente hacia fuera desde gránulos de almace-
namiento hacia el citoplasma. En casi todas las células de la médula
suprarrenal, la noradrenalina citoplasmática se convierte en adrenali-
na, lo cual es catalizado por la PNMT. La adrenalina entonces puede
regresar a la vesícula, difundirse desde la célula, o pasar por catabolis-
mo. Las concentraciones altas de cortisol aumentan la expresión del
gen que codifica para PNMT. El cortisol está presente en concentra-
ciones altas en casi todas las áreas de la médula suprarrenal debido al
flujo sanguíneo venoso desde la corteza suprarrenal adyacente. Esto
explica el hecho de que en la médula suprarrenal humana normal,
alrededor de 80% del contenido de catecolamina es adrenalina, y sólo
20% es noradrenalina. En modelos en ratones, la administración de
corticosteroides exógenos parece aumentar la expresión de PNMT en
la médula suprarrenal, a pesar de supresión de ACTH y producción
de cortisol suprarrenal endógena.
Los paragangliomas rara vez secretan adrenalina, porque no tienen
concentraciones locales altas de cortisol para inducir la expresión de
la PNMT. Los feocromocitomas secretan adrenalina y noradrenalina
en diversas proporciones. Despierta interés que después de adrenalec-
tomía, el feocromocitoma recurrente puede secretar adrenalina sin
corteza suprarrenal circundante alguna, lo que indica que la induc-
ción de la PNMT puede continuar en líneas celulares subsiguientes
sin concentraciones locales altas de cortisol. Después de que se rese-
can ambas glándulas suprarrenales, la concentración sérica de adrena-
lina disminuye de manera repentina hasta cerca de cero, mientras que
las concentraciones de noradrenalina no declinan de manera signifi-
cativa, porque casi toda la noradrenalina circulante se origina por
escape hacia afuera de nervios y sinapsis simpáticos.
La enzima PNMT se encuentra en muchos tejidos fuera de la
médula suprarrenal. Se ha encontrado PNMT, idéntica a la PNMT
suprarrenal, en los pulmones, los riñones, el páncreas y células cance-
rosas. Por ende, el tejido no suprarrenal es capaz de sintetizar adrena-
lina si hay noradrenalina disponible como un sustrato. Sin embargo,
la producción no suprarrenal de adrenalina por lo general contribuye
de manera mínima a concentraciones circulantes. La PNMT se en-
cuentra en los pulmones del ser humano, y los glucocorticoides au-
mentan su expresión, lo que incrementa la adrenalina pulmonar. Esto
puede contribuir posiblemente a la dilatación bronquial inducida por
glucocorticoides (inhalados o sistémicos). La actividad de PNMT
también se encuentra en los eritrocitos, donde está aumentada en el
hipertiroidismo y disminuida en el hipotiroidismo. La actividad de
PNMT renal es tal que hasta a la mitad de la adrenalina que se en-
cuentra en la orina normal puede ser el producto de conversión renal
desde noradrenalina.
11Gardner(345-394).indd 34811Gardner(345-394).indd 348 28/8/11 09:56:2828/8/11 09:56:28ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

369. CAPÍTULO 11 Médula suprarrenal y paraganglios 349
En la médula suprarrenal, las reservas de catecolaminas pueden
agotarse durante una hipoglucemia prolongada. Por otra parte, la
biosíntesis de cate colaminas aumenta durante la estimulación nervio-
sa mediante la activación de la tirosina hidroxilasa. La estimulación
prolongada lleva a la inducción de cantidades aumentadas de esta
enzima limitante.
Almacenamiento de catecolaminas
Las catecolaminas en verdad no se almacenan en vesículas intracelu-
lares. Más bien, existen en un equilibrio dinámico entre la vesícula
y el citoplasma circundante. Las catecolaminas salen de manera con-
tinua de las vesículas hacia el citoplasma, pero vuelven a entrar y
se concentran en las vesículas mediante la acción de dos transporta-
dores monoamina: VMAT-1 y VMAT-2. Ambos se expresan en la
médula suprarrenal, pero sólo el VMAT-2 se expresa en nervios sim-
páticos.
En la médula suprarrenal, el porcentaje de adrenalina almacenada
(en contraposición con las catecolaminas totales) varía ampliamente
entre diferentes especies. En la médula suprarrenal de ser humano, la
adrenalina comprende alrededor de 80% de las catecolaminas alma-
cenadas. La adrenalina y la noradrenalina se almacenan en células
distintas. Diferencias morfológicas en las vesículas de almacenamien-
to de adrenalina y noradrenalina son visibles en la microscopia óptica
después de tinción apropiada. Las células que almacenan adrenalina
de manera predominante tienden a estar en posición adyacente a
vasos sinusoidales intramedulares que bañan las células en sangre
proveniente de la corteza suprarrenal; esa sangre contiene cortisol que
induce la enzima PNMT que cataliza la conversión de noradrenalina
en adrenalina en el citoplasma, de modo que estas vesículas contienen
adrenalina de manera predominante. Las células de la médula supra-
rrenal que contienen noradrenalina predominantemente tienden a
estar más lejos de esas vesículas.
La noradrenalina también se encuentra en las vesículas sinápticas
de nervios del sistema nervioso autónomo posganglionares en órga-
nos que tienen inervación simpática rica: el corazón, las glándulas
salivales, el músculo liso vascular, hígado, bazo, riñones y músculos.
Una célula nerviosa simpática única puede tener hasta 25 000 abulta-
mientos sinápticos a lo largo de la longitud de su axón; cada sinapsis
sintetiza noradrenalina y la almacena en vesículas sinápticas adrenér-
gicas adyacentes a las células blanco.
La biosíntesis de catecolaminas está acoplada a la secreción, de
modo que las reservas de noradrenalina en las terminaciones nervio-
sas permanecen relativamente sin cambio incluso en presencia de
actividad nerviosa notoria. La médula suprarrenal contiene catecol-
aminas a una concentración de aproximadamente 0.5 mg/g; el bazo,
el conducto deferente, el cerebro, médula espinal y corazón contie-
nen 1 a 5 μg/g, y el hígado, el intestino y el músculo esquelético
contienen 0.1 a 0.5 μg/g. Las catecolaminas se almacenan en forma
de gránulos electrodensos de aproximadamente 1 μm de diámetro
que contienen catecolaminas y ATP en una proporción molar de 4:1,
así como varios neuropéptidos, calcio, magnesio y proteínas liposo-
lubles llamadas cromograninas (véase antes). La superficie interior
de la membrana contiene DBH y ATPasa. La ATPasa dependiente de
Mg
2+
facilita la captación e inhibe la liberación de catecolaminas por
los gránulos. Los gránulos de la médula suprarrenal parecen conte-
ner diversos péptidos activos, entre ellos adrenomedulina, ACTH,
péptido intestinal vasoactivo (VIP), cromograninas y encefalinas.
Los péptidos derivados de las cromograninas son activos desde el
punto de vista fisiológico, y pueden modular la liberación de cate-
colamina.
Secreción de catecolaminas
(figura 11-3 y cuadro 11-1)
Las fibras nerviosas preganglionares terminan en células de la médu-
la suprarrenal, donde liberan acetilcolina en sinapsis y estimulan re-
ceptores de la médula suprarrenal. La activación de los receptores
despolariza las membranas celulares y causa un flujo de iones cal-
cio hacia dentro. La concentración intracelular aumentada de calcio
desencadena exocitosis de las vesículas neurosecretoras con liberación
consiguiente de su contenido: catecolaminas, cromograninas y DBH
soluble. La DBH unida a membrana vesicular no se libera durante
exocitosis.
Médula suprarrenal. En la médula suprarrenal, la exocitosis de
las vesículas neurosecretoras libera adrenalina y noradrenalina hacia
la circulación. En sujetos normales, más de 90% de la adrenalina
circulante se deriva de la médula suprarrenal, mientras que la secre-
ción de la médula suprarrenal sólo explica alrededor de 7% de la
noradrenalina circulante. Las catecolaminas también se difunden
hacia fuera de vesículas neurosecretoras hacia el citoplasma. Las cate-
colaminas en el citoplasma pueden volver a entrar a una vesícula por
medio de VMAT, o la COMT las puede metabolizar hacia metabo-
litos de catecolamina: metanefrina y normetanefrina, que se difun-
den de manera gradual hacia fuera de la célula y entran a la circu-
lación.
La secreción de catecolamina por la médula suprarrenal aumenta
con el ejercicio, la angina de pecho, el infarto de miocardio, hemorra-
gia, anestesia con éter, intervención quirúrgica, hipoglucemia, anoxia
y asfixia, y muchos otros estímulos estresantes. La tasa de secreción de
adrenalina aumenta más que la de noradrenalina en presencia de hi-
poglucemia y de casi todos los otros estímulos. Sin embargo, durante
la hipoxia, las células de la médula suprarrenal liberan de preferencia
noradrenalina. Esta liberación ocurre principalmente no por exocito-
sis sino más bien por escape de noradrenalina desde vesículas neuro-
secretoras hacia el citoplasma y hacia fuera de la célula hacia la circu-
lación. La liberación preferente de noradrenalina puede deberse a
que las células de la médula suprarrenal que concentran noradrenali-
na están ubicadas más lejos de los vasos sanguíneos, y pueden ser más
susceptibles a lesión hipóxica. (Véase antes, Almacenamiento de cate-
colaminas.)
Neuronas simpáticas. En neuronas simpáticas, la exocitosis de
la vesícula neurosecretora libera noradrenalina hacia la sinapsis. La
noradrenalina que se ha secretado hacia una sinapsis mediante exoci-
tosis se resorbe por medio de transportadores de noradrenalina
(NET) o escapa hacia fuera de la sinapsis, hacia la circulación. Ese
escape sináptico explica la mayor parte de la noradrenalina circulante
en individuos normales.
Metabolismo y excreción
de catecolaminas (figura 11-4)
A. Metabolismo de catecolamina en células de origen
Médula suprarrenal. En la médula suprarrenal, las catecolaminas
se metabolizan hacia metanefrinas principalmente mediante la cate-
colamina-O-metiltransferasa (COMT) unida a membrana: adrenali-
11Gardner(345-394).indd 34911Gardner(345-394).indd 349 28/8/11 09:56:2828/8/11 09:56:28ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

370. 350 CAPÍTULO 11 Médula suprarrenal y paraganglios
Na
+
Ca2+
Canal
de calcio
Tirosina
Axón
Terminal
nerviosa
VAMP
SNAP
Otros
receptores
Receptores
presinápticos
Hetero-
receptor
Bretilio,
guanetidina
NE
H
+
NE
ATP, P
Tir
VMAT
A
Dopamina
DOPA
Célula postsináptica
Difusión
Metirosina
Adrenoceptores
Autorreceptor
Reserpina
Cocaína,
antidepresivos
tricíclicos
Tirosina
hidroxilasa
NE,
ATP, P
NET

FIGURA 11–3
Diagrama esquemático de una unión noradrenérgica en el sistema nervioso simpático periférico (no a escala). Los axones
neurales forman uniones sinápticas con células en órganos blanco. El neurotransmisor es noradrenalina, que se origina mediante la síntesis nueva a
partir de tirosina o a partir de noradrenalina que se ha secretado y resorbido mediante un transportador de noradrenalina (NET). La tirosina se
transporta hacia las terminaciones o varicosidades noradrenérgicas mediante un transportador dependiente de sodio (A). En el citoplasma, la
tirosina hidroxilasa convierte la tirosina en DOPA que es convertida por la DOPA descarboxilasa hacia dopamina. La dopamina, al igual que la
noradrenalina (NE), es transportada hacia las vesículas por la monoamino transferasa vesicular (VMAT). La dopamina-β-hidroxilasa convierte la
dopamina en NE en la vesícula. La exocitosis de la vesícula neurosecretora con liberación de neurotransmisor ocurre cuando un potencial de acción
abre canales de calcio sensibles a voltaje y aumenta el calcio intracelular. La fusión de vesículas con la membrana superficial da por resultado la
expulsión de noradrenalina, cotransmisores y dopamina-β-hidroxilasa. Después de su liberación, la noradrenalina se difunde hacia fuera de la
hendidura o se transporta hacia el citoplasma del nervio en sí (captación 1) o se transporta hacia la célula blanco luego de unión (captación 2). Hay
receptores reguladores en la terminal presináptica (SNAP, proteínas relacionadas con sinaptosomas; VAMP, proteína de membrana relacionada
con vesículas). No mostrado: en células de la médula suprarrenal y de feocromocitoma, la noradrenalina se difunde de manera constante desde la
vesícula hacia el citoplasma, donde la feniletanolamina-N-metiltransferasa (PNMT) puede convertirla en adrenalina. De manera alternativa, la
catecolamina-O-metiltransferasa (COMT) unida a membrana citoplasmática puede metabolizar la adrenalina y la noradrenalina de manera directa
hacia metanefrina y normetanefrina, respectivamente, que a continuación se liberan. (Reproducida, con autorización, de Katzung BJ, ed. Basic &
Clinical Pharmacology. 11th ed. McGraw-Hill; 2009.)
11Gardner(345-394).indd 35011Gardner(345-394).indd 350 28/8/11 09:56:2828/8/11 09:56:28ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

371. CAPÍTULO 11 Médula suprarrenal y paraganglios 351
na hacia metanefrina, y noradrenalina hacia normetanefrina. Los
metabolitos metanefrina escapan después hacia la circulación. La
médula suprarrenal produce más de 90% de la metanefrina, y alrede-
dor de 40% de la normetanefrina circulante.
Nervios simpáticos. Las catecolaminas que se liberan en la sinap-
sis se unen a sus receptores con afinidad relativamente baja, y se diso-
cian con rapidez (figura 11-4). Alrededor de 10% de la noradrenalina
escapa desde sinapsis hacia la circulación sistémica (véase más adelan-
te). Aproximadamente 90% de la noradrenalina sináptica es reabsor-
bido por los nervios a partir de los cuales se liberó, o por las células
blanco. La noradrenalina citoplasmática es metabolizada hacia 3,4-
dihidroxifenilglicol (DHPG) en la membrana mitocondrial externa
por la enzima monoamina oxidasa (MAO) que regula el contenido de
noradrenalina de las neuronas. El DHPG escapa de la neurona y es
absorbido por el hígado y otros tejidos que lo convierten en VMA
(véase más adelante) que se excreta en la orina. En sujetos normales,
casi todo el VMA urinario se deriva de DHPG que escapa desde
nervios simpáticos.
Los nervios simpáticos en órganos abdominales, en particular los
intestinos y el páncreas, explican cerca de la mitad de la producción
corporal de noradrenalina. Las células intestinales contienen sulfata-
sas que conjugan la noradrenalina hacia noradrenalina-SO
4
que entra
a la vena porta y evita el paso por el hígado para excretarse en la orina.
Las células intestinales también conjugan la normetanefrina hacia
normetanefrina-SO
4
.
Adrenalina
Metanefrina
HO
HO CH
OH
CH
2
NHCH
3
HO
CH
3
O
CH
OH
NHCH
3
HO
HO CH
OH
CH
2
NH
2
3,4-Dihidroxifenilglicol
(DHPG)
HO
HO CH
CH
2
OH
Ácido 3-metoxi-4-hidroximandélico
(ácido vanililmandélico, VMA)
HO
CH
3
O
CH
OH
C O
OH
OH OH
OH
Sulfato de normetanefrina
O
4
S
CH
3
O
CH
CH
2
NH
2
Sulfato de metanefrina
O
4
S
CH
3
O
CH
CH
2
NHCH
3
COMT
1,3
COMT
1,3
COMT
3
AD
3
Noradrenalina
MAO
3
PST
4
PST
4
MAO
2
MAO
3
CH
2
Normetanefrina
HO
CH
3
O
CH
OH
NH
2
CH
2

FIGURA 11–4
Metabolismo de catecolaminas por la catecol-O-metiltransferasa (COMT), monoamino oxidasa (MAO), aldehído deshidrogenasa
(AD), y fenol sulfotransferasa (PST). (1) Médula suprarrenal o feocromocitoma; (2) nervios simpáticos; (3) hígado y riñones; (4) tracto gastrointestinal,
plaquetas, pulmones.
CUADRO 11–1
Rango de concentraciones plasmáticas
de catecolamina observadas en sujetos
sanos y en pacientes.
Noradrenalina Adrenalina
Sujetos sanos
Basal
Ambulatorio
Ejercicio
Hipoglucemia sin-
tomática
150 a 400 pg/ml
(0.9 a 2.4 nmol/L)
200 a 800 pg/ml
(1.2 a 4.8 nmol/L)
800 a 4 000 pg/ml
(4.8 a 24 nmol/L)
200 a 1 000 pg/ml
(1.2 a 6 nmol/L)
25 a 100 pg/ml (0.1 a
0.6 nmol/L)
30 a 100 pg/ml (0.1 a
1 nmol/L)
100 a 1 000 pg/ml (0.5 a
5 nmol/L)
1 000 a 5 000 pg/ml (5 a
25 nmol/L)
Pacientes
Hipertensión
Intervención
quirúrgica
Infarto de
miocardio
200 a 500 pg/ml
(1.2 a 3 nmol/L)
500 a 2 000 pg/ml
(3 a 12 nmol/L)
1 000 a 2 000 pg/
ml (6 a 12 nmol/L)
20 a 100 pg/ml (0.1 a
0.6 nmol/L)
199 a 500 pg/ml (0.5 a
3 nmol/L)
800 a 5 000 pg/ml (4 a
25 nmol/L)
11Gardner(345-394).indd 35111Gardner(345-394).indd 351 28/8/11 09:56:2828/8/11 09:56:28ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

372. 352 CAPÍTULO 11 Médula suprarrenal y paraganglios
Feocromocitomas. En los feocromocitomas, las catecolaminas
que escapan desde vesículas neurosecretoras son metiladas por
COMT unida a membrana: la adrenalina hacia metanefrina, y la
noradrenalina hacia normetanefrina. Estos metabolitos metanefrina
escapan de manera continua hacia la circulación, en contraste con las
catecolaminas que se secretan de manera intermitente. La excreción
continua de metanefrinas de los feocromocitomas explica la sensibili-
dad superior de la prueba de metanefrina libre fraccionada en plasma
u orina en el diagnóstico de feocromocitoma. En pacientes con feo-
cromocitoma, más de 90% de las metanefrinas totales circulantes se
deriva del tumor en sí, más que del metabolismo periférico.
B. Captación y metabolismo de la catecolamina circulan-
te Después de liberación hacia la circulación, las catecolaminas se
unen a albúmina y otras proteínas con afinidad baja y capacidad alta.
Las catecolaminas son eliminadas con rapidez del torrente sanguíneo
y tienen una vida media de menos de 2 min en la circulación. Aunque
cierta cantidad de catecolaminas libres se excreta de manera directa
hacia la orina, casi toda se transporta de modo activo desde la circu-
lación hacia otras células donde se metabolizan. Los transportadores
de catión orgánico (OCT) se encargan en su mayor parte de eliminar
catecolaminas de la circulación; se expresan en muchos tejidos, par-
ticularmente en el hígado. Después de transporte activo hacia una
célula, las catecolaminas y sus metabolitos inmediatos sufren metabo-
lismo adicional. La principal vía metabólica de catecolamina extra-
adrenal/neuronal inicialmente se efectúa mediante la enzima MAO
que convierte tanto la adrenalina como la noradrenalina en DHPG.
La COMT soluble metaboliza más el DHPG hacia 3-metoxi-4-hi-
droxifenilglicol (MHPG) que es convertido por la aldehído des-
hidrogenasa (AD) en ácido vanililmandélico (VMA) que se excreta en
la orina.
Las catecolaminas, las metanefrinas y el MHPG también sufren
conjugación de su grupo hidroxilo fenólico con sulfato o glucuróni-
do; esta reacción ocurre principalmente en células gastrointestinales.
En menor grado, las catecolaminas también se convierten en meta-
nefrinas mediante una forma soluble de COMT, una enzima que se
encuentra en casi todos los tejidos, en especial células sanguíneas,
hígado, riñones y músculo liso vascular. La forma soluble de la
COMT es menos activa que la forma de COMT unida a la mem-
brana que se encuentra en la médula suprarrenal y en los feocromo-
citomas.
Las catecolaminas, sus metabolitos y conjugados se excretan en la
orina. En circunstancias normales, las proporciones de catecolaminas
y metabolitos urinarios son de aproximadamente 50% de metanefri-
nas, 35% de VMA, 10% de catecolaminas conjugadas y otros meta-
bolitos, y menos de 5% de catecolaminas libres.
RECEPTORES DE CATECOLAMINA
(ADRENÉRGICOS) (CUADROS 11-2
Y 11-3; FIGURAS 11-5 Y 11-6)
Los receptores adrenérgicos son receptores acoplados a proteína G
activados por noradrenalina y adrenalina. Median la respuesta de
lucha o huida simpática. El dato de que casi todas las células en el
cuerpo tienen receptores adrenérgicos ha llevado a una apreciación
del importante papel regulador del sistema nervioso simpático perifé-
rico y las catecolaminas circulantes.
Los receptores adrenérgicos originalmente se clasificaron en dos
grupos: α y β. Esta clasificación se ha expandido a medida que se han
descubierto subtipos de los receptores α y β, e incluye α
1A
, α
1B
, α
1C
,
α
2A
, α
2B
, α
2C
, así como β
1
y β
2
, y β
3
. Cada subtipo de receptores es
codificado por un gen diferente. Los receptores adrenérgicos están
distribuidos de manera variable en el sistema nervioso central y los
tejidos periféricos.
La noradrenalina y la adrenalina son a grandes rasgos equipotentes
en la activación de receptores α y β
1
. La adrenalina es mucho más
potente para activar receptores β
2
, y la noradrenalina es más potente
para activar receptores β
3
(cuadro 11-2). En el cuadro 11-3 se resu-
men los efectos fisiológicos mediados por ellos.
Los receptores adrenérgicos son proteínas transmembrana con un
amino terminal extracelular y un carboxilo terminal intracelular.
Cada una de sus siete regiones hidrofóbicas abarca la membrana ce-
lular. Aunque estas regiones de los subtipos de receptor adrenérgico
muestran importante homología de aminoácido, diferencias en el
quinto y sexto segmentos determinan la especificidad de la unión a
agonista. Diferencias en el quinto y séptimo segmentos determinan
cuál de las proteínas de unión a guanilil nucleótido (proteínas G) está
acoplada al receptor. Las proteínas G constan de subunidades α, β y
γ. Cuando una hormona se une al receptor, las subunidades β y γ se
disocian de las subunidades α, lo que permite que el GDP sea reem-
plazado por GTP en las subunidades α, y hace que las subunidades β
y γ se disocien de él. Las subunidades α unidas a GTP activan las vías
posreceptor (figura 11-5).
A. Receptores α-adrenérgicos Los receptores α
1
son receptores
acoplados a G
q
con tres subtipos homólogos: α
1A
, α
1B
y α
1C
. Cuando
un agonista se une al receptor α
1
, la subunidad α de la proteína de
unión a guanilil nucleótido, G
q
, se libera y activa la fosfolipasa C.
CUADRO 11–2
Tipos y subtipos de receptor
de catecolamina.
Receptor Potencia agonista relativa Efectos
Tipo alfa
1
Noradrenalina > adrenalina ↑ IP
3
,
DAG común
a todos
Alfa
1A
Alfa
1B
Alfa
1D
Tipo alfa
2
Noradrenalina > adrenalina;
clonidina
↓ cAMP;
↑ canales de K
+
;
↓ canales de Ca
2+
Alfa
2A
Alfa
2B
Noradrenalina > adrenalina ↓ cAMP;
↓ canales de Ca
2+
Alfa
2C
↓cAMP
Tipo beta
Adrenalina = noradrenalina ↑cAMPBeta
1
Beta
2
Adrenalina >>> noradrenalina↑cAMP
Beta
3
Noradrenalina > adrenalina ↑cAMP
Adaptado, con autorización, de Katzung B, ed. Basic and Clinical Pharmacology 9a. ed.
McGraw-Hill; 2004.
11Gardner(345-394).indd 35211Gardner(345-394).indd 352 28/8/11 09:56:2828/8/11 09:56:28ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

373. CAPÍTULO 11 Médula suprarrenal y paraganglios 353
Esta enzima cataliza la conversión de fosfatidilinositol fosfato en tri-
fosfato de 1,4,5-inositol (IP
3
) y diacilglicerol. El IP
3
libera ion calcio
desde reservas intracelulares para estimular respuestas fisiológicas. El
diacilglicerol activa la proteína cinasa C, que a su vez fosforila una
serie de otras proteínas que inician, o sostienen, efectos estimulados
por la liberación de IP
3
y ion calcio (figura 11-5). La prazosina y la
fenoxibenzamina son antagonistas selectivos de receptor α
1
.
Los receptores α
1
son receptores postsinápticos (órgano blanco)
que median diversos efectos, en particular vasoconstricción arteriolar.
Los receptores α
1
hepáticos estimulan la glucogenólisis y la gluconeo-
génesis. En los ojos, los receptores α
1
estimulan la contracción del
músculo radial del iris que dilata la pupila. En la piel, los receptores
α
1
median sudoración apocrina y contracción pilomotora. En el trac-
to genitourinario, los receptores α
1
median la eyaculación, la contrac-
ción del útero grávido, y la contracción del esfínter y el trígono de la
vejiga. En los intestinos, los receptores α
1
reducen la contracción de
músculo liso y aumentan el tono del esfínter, lo que promueve el es-
treñimiento. Los receptores α
1
también se encuentran en la cápsula
esplénica y median la contracción de la misma (en particular durante
la hipoxia), lo cual contrae el volumen esplénico hasta 20%, y puede
expulsar hasta 125 ml de eritrocitos aglomerados hacia la circulación
en un lapso de 3 s de apnea.
Los nervios simpáticos secretan noradrenalina hacia uniones si-
nápticas donde la concentración de noradrenalina es alta, lo que es-
timula receptores α
1
de órgano efector sináptico. La adrenalina tiene
un efecto similar sobre receptores α
1
, pero sólo es secretada por la
médula suprarrenal, de modo que las concentraciones circulantes por
lo general son mucho más bajas que las concentraciones de noradre-
nalina sináptica. A concentraciones plasmáticas bajas, la adrenalina
estimula de modo predominante receptores β
2
-adrenérgicos (lo que
causa salivación, véase más adelante), mientras que a concentraciones
plasmáticas más altas, la adrenalina estimula receptores α
1
lo sufi-
ciente como para superar la vasodilatación y causar vasoconstric-
ción.
Los receptores α
2
son receptores acoplados a G
i
con tres subtipos
muy homólogos: α
2A
, α
2B
y α
2C
. La unión de agonista al receptor α
2

libera G
i
alfa, que inhibe la enzima adenilil ciclasa y reduce la forma-
ción de cAMP (figura 11-6).
CUADRO 11–3
Receptores de catecolamina: ubicación y acciones.
Receptor de catecolamina Ubicación en el tejido Acción después de activación de receptor
Alfa
1
Músculo liso vascular
Hígado
Ojo
Piel
Próstata
Útero
Intestinos
Cápsula del bazo
Aumenta la vasoconstricción (aumenta la presión arterial)
Aumenta la glucogenólisis y la gluconeogénesis
Aumenta la contracción del músculo ciliar (dilatación de la pupila)
Aumenta la contracción del músculo liso pilomotor (produce erección de pelos)
Aumenta la contracción y la eyaculación
Aumenta la contracción del útero grávido
Aumenta el tono de esfínter y relaja el músculo liso
Contrae el volumen del bazo, lo que expulsa sangre
Alfa
2
Nervios preganglionares
Músculo liso vascular
Células de los islotes pancreáticos
Plaquetas sanguíneas
Células adiposas
Cerebro
Disminuye la liberación de neurotransmisor
Aumenta la vasoconstricción (aumenta la presión arterial)
Disminuye la liberación de insulina y glucagon
Aumenta la agregación plaquetaria
Disminuye la lipólisis
Disminuye la liberación de noradrenalina
Beta
1
Miocardio
Riñón (aparato yuxtaglomerular)
Células adiposas
Casi todos los tejidos
Nervios
Aumenta la fuerza de contracción y la frecuencia de la misma
Aumenta la secreción de renina
Aumenta la lipólisis
Aumenta la calorigénesis
Aumenta la velocidad de conducción
Beta
2
Músculo liso vascular
Músculo liso bronquial
Hígado
Músculo liso intestinal
Células de los islotes pancreáticos
Tejido adiposo
Músculos
Hígado y riñones
Músculo liso del útero
Disminuye la vasoconstricción (incrementa el flujo sanguíneo)
Disminuye la contracción (dilatación bronquial)
Aumenta la glucogenólisis y la gluconeogénesis
Disminuye la motilidad intestinal; incrementa el tono del esfínter
Aumenta la liberación de insulina y glucagon
Aumenta la lipólisis
Aumenta la rapidez de contracción muscular y la glucogenólisis
Aumenta la conversión periférica de T
4
en T
3
Disminuye la contracción del útero no grávido (relajación uterina)
Beta
3
Células adiposas
Músculo liso intestinal
Aumenta la lipólisis
Aumenta la motilidad intestinal
Dopamina
1
Músculo liso vascular
Túbulo renal
Disminuye la vasoconstricción (vasodilatación)
Aumenta la natriuresis
Dopamina
2
Nervios simpáticos
Células lactotropas hipofisarias
Tracto gastrointestinal
Inhibe la liberación sináptica de noradrenalina
Inhibe la liberación de prolactina
Funciones paracrinas
11Gardner(345-394).indd 35311Gardner(345-394).indd 353 28/8/11 09:56:2928/8/11 09:56:29ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

374. 354 CAPÍTULO 11 Médula suprarrenal y paraganglios
Los receptores α
2
presinápticos (nervio) están localizados cerca de
las sinapsis de nervios simpáticos. La noradrenalina sináptica se une
a este receptor, lo que da por resultado inhibición por retroacción de
su propia liberación. Los receptores α
2
también se encuentran en el
músculo liso vascular donde median vasoconstricción. Los receptores
α
2
en plaquetas estimulan la agregación plaquetaria y la coagulación.
En el cerebro, los receptores α
2
se encuentran en el locus cerúleo, la
corteza cerebral y el sistema límbico. Aunque su localización es post-
sináptica, la estimulación de los receptores α
2
da por resultado libe-
ración disminuida de noradrenalina. La clonidina es un agonista
α
2
central. La yohimbina es un antagonista selectivo para el recep-
tor α
2
. La fentolamina es un antagonista para receptores tanto α
1

como α
2
.
En las células beta pancreáticas, la activación de receptores α
2
in-
hibe la secreción de insulina. Esto causa intolerancia a la glucosa en
pacientes con feocromocitoma. El gen Adra2a codifica para el recep-
tor α
2A
adrenérgico. Un polimorfismo en Adra2a aumenta el número
de receptores α
2A
sobre células beta, lo cual reduce la secreción de
insulina y aumenta el riesgo de diabetes mellitus tipo 2.
B. Receptores β-adrenérgicos Los receptores β-adrenérgicos
son glucoproteínas de superficie celular postsinápticas (órgano blan-
co). La unión de agonista a receptores β-adrenérgicos activa la adeni-
lil ciclasa mediante la subunidad G
s
alfa para aumentar la producción
de cAMP, que a su vez convierte la proteína cinasa A en su forma
activa. La cinasa A a continuación fosforila diversas proteínas, entre
ellas enzimas, canales de ion y receptores (figura 11-6).
Los receptores β
1
-adrenérgicos están situados principalmente en
el corazón, los riñones y el tejido adiposo. En el corazón, los recepto-
res β
1
están ubicados en los nodos SA y AV, la aurícula, el ventrículo
y el sistema de conducción; la activación de estos receptores media un
aumento de la frecuencia y la contracción cardiacas, con un incre-
mento general del gasto cardiaco. La estimulación de los receptores β
1

en los ventrículos también aumenta la activación de marcapasos idio-
ventriculares, de modo que la estimulación excesiva predispone a
ectopia ventricular. La triyodotironina (T
3
) aumenta el número total
de receptores β
1
cardiacos, esto puede contribuir a la contracción
cardiaca enérgica y las taquiarritmias que son características del hiper-
tiroidismo. Los receptores β
1
en el aparato yuxtaglomerular renal es-
timulan la liberación de renina que, a su vez, activa el sistema de re-
nina-angiotensina. En células adiposas, la activación de receptores β
1

aumenta la lipólisis. En células nerviosas, la activación de receptores
β
1
incrementa la velocidad de conducción nerviosa. En el cerebro, los
receptores β
1
se encuentran particularmente en el núcleo accumbens y
en el putamen ventral (cuerpo estriado).
Los receptores β
2
-adrenérgicos son activados en particular por la
adrenalina. Están ubicados principalmente en los músculos lisos de
arteriolas, venas y bronquios, donde median la relajación. En el cora-
zón, los receptores β
2
se encuentran en los mismos sitios que los re-
ceptores β
1
(véase antes) y, de igual modo, median aumentos de la
Receptor
alfa
1
Fosfolipasa C
Agonista
G
q
GDP
Proteína cinasa
dependiente de Ca
2+
IP
3
GTP
+
β γ
*
α
q
α
q
Calcio
libre
Calcio
almacenado
{
Proteína
cinasa activada
PKC
activada
PKC
DAG
Ptdlns 4,5P
2
+
+

FIGURA 11–5
Activación de respuestas α
1
-adrenérgicas. La estimulación de receptores α
1
por catecolaminas lleva a la activación de una proteí-
na G
q
-acopladora. La subunidad α
q
activada de esta proteína G activa la fosfolipasa C, que cataliza la conversión de PtdIns 4,5-P
2
(fosfatidilinositol
4,5-bifosfato) a IP
3
(inositol 1,4,5 trifosfato) y DAG (diacilglicerol). El IP
3
estimula la liberación de reservas secuestradas de calcio, lo que lleva a una
concentración aumentada de Ca
2+
citoplasmático que a continuación activa proteína cinasas dependientes de Ca
2+
que fosforilan sus sustratos. El
DAG activa la proteína cinasa C (PKC) (GDP, difosfato de guanosina; GTP, trifosfato de guanosina). Véanse en el cuadro 11-3 y en el texto los efectos fi-
siológicos de la activación de receptor α
1
. (Reproducida, con autorización, de Katzung BG, ed. Basic & Clinical Pharmacology. 11th ed. McGraw-Hill;
2009.)
11Gardner(345-394).indd 35411Gardner(345-394).indd 354 28/8/11 09:56:2928/8/11 09:56:29ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

375. CAPÍTULO 11 Médula suprarrenal y paraganglios 355
frecuencia y la contracción cardiacas. Los receptores β
2
también se
hallan en arterias coronarias de menor calibre, donde median la dila-
tación coronaria, lo que aumenta el flujo sanguíneo hacia el músculo
cardiaco. Los receptores β
2
vasculares median la vasodilatación de
arteriolas, en particular en el músculo esquelético y la arteria hepática.
La estimulación de receptores β
2
venosos media la dilatación veno-
sa. La estimulación de receptores β
2
también causa relajación de otros
músculos lisos, lo que da por resultado dilatación bronquial y relaja-
ción del útero no gestante. Durante el ejercicio o la hipoglucemia, se
secreta adrenalina y activa receptores β
2
hepáticos; esto estimula la
glucogenólisis y la gluconeogénesis para la producción aumentada
de glucosa que se necesita para el incremento de la actividad de los
músculos cardiaco y esquelético. Los receptores β
2
en el músculo es-
quelético promueven aumento de la rapidez de la contracción, gluco-
genólisis y temblor. El efecto neto de los agonistas β
2
(p. ej., adrena-
lina) sobre el hígado y el músculo esquelético es aumentar la glucosa
sérica. Los receptores β
2
-adrenérgicos también se expresan en diversas
áreas del cerebro, en especial en el hipocampo derecho, que en cir-
cunstancias normales tiene una densidad más alta de receptores β
2

que el hipocampo izquierdo.
Los polimorfismos de receptor β
2
se han relacionado con obesidad
en mujeres, y con diferencias de la sensibilidad al albuterol en asmá-
ticos. Otros polimorfismos de receptor β
2
parecen explicar diferencias
individuales de la respuesta vascular al estrés, y riesgo aumentado de
aparición de hipertrofia ventricular izquierda inducida por hiperten-
sión.
Los receptores β
3
-adrenérgicos se expresan principalmente en el
tejido adiposo, pero también en la vesícula biliar, el colon, el sistema
nervioso central y el corazón. La activación de este receptor aumen-
ta el gasto de energía, la lipólisis y la motilidad intestinal. La activa-
ción de receptor β
3
promueve la lipólisis en el tejido adiposo y la
termogénesis aumentada en el músculo esquelético. Aunque se en-
cuentran receptores β
3
-adrenérgicos en el cerebro de lactantes, hacia
la adultez su concentración disminuye 100 veces. Los indios pima,
que son homocigotos para mutaciones desactivadoras en el gen que
codifica para β
3
, tienen inicio más temprano de diabetes tipo 2.
Receptor
beta
Receptor
alfa
2
GDP
GDP
PDGPDGGTP
Enzima
Enzima-PO
4
Efecto biológico
R
2
C
2
proteína cinasa
ADP
ATP
2R
GTP
GTP
ATP cAMP
α
S
α
S
α
i
α
i
βγ β γ
2C
*
GTP
*
{
G
S
{
G
i
G
S
Adenilil
ciclasa
Agonista
+
+
+ –
Agonista

FIGURA 11–6
Activación de respuestas β y α
2
-adrenérgicas: activación, en contraposición con inhibición, de adenilil ciclasa. Los ligandos de
receptor beta activan la proteína G estimuladora, G
s
, lo que lleva a disociación de su subunidad Gα
s
, cargada con GTP. La subunidad Gα
s
activada ac-
tiva de manera directa la adenilil ciclasa, lo que da por resultado aumento del cAMP que se une a la subunidad reguladora (R) de la proteína cinasa
dependiente de cAMP, lo que lleva a la liberación de subunidades catalíticas activas (C) que fosforilan sustratos de enzima específicos y modifican su
actividad. Estas unidades catalíticas también fosforilan la proteína de unión al elemento de respuesta a cAMP (CREB), que modifica la expresión de
gen. Los ligandos de adrenorreceptor α
2
inhiben la adenilil ciclasa al causar disociación de la proteína G inhibidora (G
i
) hacia sus subunidades; es
decir, la subunidad α
i
cargada con GTP y una unidad βγ. El mecanismo mediante el cual estas subunidades inhiben la adenilil ciclasa es incierto. Vea
en el cuadro 11-3 y en el texto los efectos fisiológicos de la activación de receptor β y α
2
. (Reproducida, con autorización, de Katzung BG, ed. Basic
and Clinical Pharmacology. 11th ed. McGraw-Hill; 2009.)
11Gardner(345-394).indd 35511Gardner(345-394).indd 355 28/8/11 09:56:2928/8/11 09:56:29ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

376. 356 CAPÍTULO 11 Médula suprarrenal y paraganglios
C. Receptores de dopamina Se han identificado cinco recepto-
res de dopamina diferentes (D
1
a D
5
), cada uno codificado por un
gen distinto. Los receptores de dopamina se encuentran en todo el
cerebro (incluso la parte anterior de la hipófisis), arterias, túbulos
renales proximales y tracto gastrointestinal. Los receptores D
1
y D
2

son los subtipos predominantes.
La familia de receptores tipo D
1
(D
1
y D
5
) se acopla a G
s
que
activa la adenilil ciclasa, lo que aumenta el AMP cíclico (cAMP) in-
tracelular. Los receptores D
1
median la vasodilatación en las arterias
coronarias, renales, cerebrovasculares y mesentéricas. Los receptores
D
1
en el túbulo renal proximal aumentan la natriuresis. El recep-
tor D
1
es el receptor de dopamina más abundante en el cerebro. La
dopamina terapéutica por vía intravenosa en dosis bajas estimula de
modo predominante receptores D
1
, lo que causa vasodilatación. (Em-
pero, la dopamina terapéutica en dosis altas ocupa de manera sufi-
ciente receptores α y β para causar vasoconstricción y aumentar la
presión arterial.) El polimorfismo A48G del gen que codifica para el
receptor D
1
se ha relacionado con hipertensión esencial; el alelo 48G
se encuentra con mayor frecuencia en pacientes hipertensos, proba-
blemente por un efecto negativo sobre la excreción de sodio del túbu-
lo renal proximal.
La familia de receptores tipo D
2
(D
2
, D
3
, D
4
) se acopla a una
proteína G diferente, G
i
que inhibe la adenilil ciclasa, lo que reduce
el cAMP intracelular, abre canales de potasio y disminuye el flujo de
calcio hacia adentro. Los receptores D
2
son predominantemente re-
ceptores presinápticos que están ubicados en nervios simpáticos. La
activación de receptores D
2
inhibe la liberación sináptica de noradre-
nalina, e inhibe también la transmisión de impulsos nerviosos en
ganglios simpáticos. Las células lactotropas hipofisarias también ex-
presan receptores D
2
, cuya activación inhibe la secreción de prolacti-
na. La activación de otros receptores D
2
en el cerebro causa vómitos.
Los receptores D
2
también se encuentran en todo el estómago, el in-
testino delgado y el colon proximal, donde se cree que el sistema
dopaminérgico funciona de una manera paracrina.
Regulación de la actividad
simpatoadrenal
La tasa de secreción de catecolamina determina en gran parte la acti-
vidad simpatoadrenal. Con todo, los receptores adrenérgicos y los
eventos posreceptor son sitios de regulación fina.
Como se mencionó, la noradrenalina y la adrenalina liberadas
durante estimulación nerviosa se unen a receptores α
2
presinápticos y
reducen la cantidad de noradrenalina liberada. Se secreta CgA a partir
de vesículas neurosecretoras, junto con catecolaminas. La catestatina,
un fragmento de CgA, bloquea receptores colinérgicos de células
posreceptor, lo que inhibe la actividad simpatoadrenal.
La unión de un agonista de catecolamina a su receptor reduce el
número de receptores sobre la superficie de la célula efectora median-
te un proceso llamado regulación descendente. Los antagonistas de
receptor de catecolamina no causan regulación descendente de la ex-
presión de receptor. Se conocen los mecanismos involucrados en al-
gunos de estos cambios. Por ejemplo, la fosforilación del receptor
β-adrenérgico por la receptor β-adrenérgico cinasa da por resultado
secuestro de los receptores hacia vesículas de membrana, donde se
internalizan y degradan. El receptor fosforilado también tiene mayor
afinidad por la β-arrestina, otra proteína reguladora, que evita su in-
teracción con G
s
α.
La hormona tiroidea aumenta el número de receptores β en el
miocardio. El estrógeno, que incrementa el número de receptores α
en el miometrio, también aumenta la afinidad de algunos receptores
α vasculares por la noradrenalina.
Acciones de las catecolaminas circulantes
(cuadros 11-3 y 11-4)
La noradrenalina activa receptores α
1
-adrenérgicos, lo que aumenta el
flujo de calcio hacia dentro de la célula blanco. Los receptores α
1
-
adrenérgicos vasculares se encuentran en el corazón, los músculos di-
latadores papilares, y el músculo liso. La activación de receptores α
1
-
adrenérgicos causa hipertensión, contracción cardiaca aumentada, y
dilatación de las pupilas. La activación α
1
-adrenérgica estimula la su-
doración por glándulas sudoríparas de estrés apocrinas no termorregu-
ladoras, que están situadas en las palmas, las axilas y la frente. La nor-
adrenalina también activa receptores β
1
-adrenérgicos que aumentan la
contracción y la frecuencia cardiacas; la estimulación vagal simultánea
se opone a la estimulación de la frecuencia cardiaca. La noradrenalina
tiene menor afinidad por los receptores β
2
-adrenérgicos. Sin embargo,
con cifras de noradrenalina circulantes más altas, se notan hipermeta-
bolismo e hiperglucemia. La noradrenalina también activa receptores
β
3
-adrenérgicos sobre células adiposas, lo que causa lipólisis y un au-
mento de la concentración sérica de ácidos grasos libres.
La adrenalina también estimula receptores α
1
y β
1
-adrenérgicos,
con los mismos efectos antes señalados para la noradrenalina. No
obstante, la adrenalina también activa receptores β
2
, lo que causa va-
sodilatación en músculos esqueléticos. Así, la adrenalina tiene un
efecto variable sobre la presión arterial, que va desde hiperten-
sión hasta hipotensión (rara). La hipoglucemia es un fuerte estímulo
para que la médula suprarrenal secrete adrenalina, que aumenta la
glucogenólisis hepática. La adrenalina estimula la lipólisis, lo que
da por resultado incremento de la concentración sérica de ácidos gra-
sos libres. La adrenalina también aumenta el índice metabólico basal.
La adrenalina no cruza bien la barrera hematoencefálica. Sin embargo,
la concentración sérica alta de adrenalina estimula el hipotálamo, lo
que da por resultado sensaciones desagradables que varían desde ner-
viosismo hasta una sensación abrumadora de muerte inminente.
La dopamina es un importante neurotransmisor central, así como
un precursor de la noradrenalina y la adrenalina. Empero, casi toda la
CUADRO 11–4
Concentraciones plasmáticas
de catecolaminas requeridas
para producir efectos hemodinámicos
y sobre la glucosa.
Noradrenalina Adrenalina
Presión arterial
sistólica
↑ a 2 500 pg/ml
(15 nmol/L)
↑ a 500 pg/ml (3 nmol/L)
Presión arterial
diastólica
↑ a 2 500 pg/ml
(15 nmol/L)
↓ a 500 pg/ml (3 nmol/L)
Pulso ↓ a 2 500 pg/ml
(15 nmol/dl)
↑ a 250 pg/ml (1.5 nmol/L)
Glucosa
plasmática
↑ a 2 500 pg/ml
(15 nmol/L)
↑ a 250 a 500 pg/ml
(1.5 a 3 nmol/L)
Datos tomados de Silverberg AB, et al. Am J Physiol. 1978;234:E252; y de Clutter WE, et al.
J Clin Invest. 1980;66:94.
11Gardner(345-394).indd 35611Gardner(345-394).indd 356 28/8/11 09:56:2928/8/11 09:56:29ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

377. CAPÍTULO 11 Médula suprarrenal y paraganglios 357
dopamina circulante en realidad se deriva del tracto gastrointestinal a
partir de la síntesis local y fuentes en la dieta. La dopamina que se
sintetiza en los intestinos no funciona como un neurotransmisor, sino
más bien como una hormona paracrina, que afecta la motilidad intes-
tinal, el flujo sanguíneo y el transporte de sodio. La dopamina tam-
bién se sintetiza en el túbulo renal proximal donde es una hormona
natriurética. La síntesis de dopamina aumenta por una dieta alta en
sal. El sistema paracrino de dopamina renal explica las cantidades
relativamente grandes de dopamina que normalmente se encuentran
en la orina. En circunstancias normales, la dopamina en la circulación
no es una catecolamina importante. La concentración sérica alta de
dopamina estimula receptores D
1
vasculares, lo que causa vasodilata-
ción y aumento del flujo sanguíneo renal. Se requiere concentración
sérica en extremo alta de dopamina para activar de manera suficiente
receptores α
1
vasculares para causar vasoconstricción.
Efectos fisiológicos de las catecolaminas
A. Efectos cardiovasculares La liberación o inyección de cate-
colaminas por lo general aumenta la frecuencia y el gasto cardiacos, y
causa vasoconstricción periférica, lo que lleva a un incremento de la
presión arterial. La administración de catecolaminas también condu-
ce a una reducción rápida del volumen plasmático. Estos eventos
están modulados por mecanismos reflejos, de modo que, a medida
que aumenta la presión arterial, la estimulación parasimpática vagal
refleja puede lentificar la frecuencia cardiaca y tiende a reducir el
gasto cardiaco. Aunque la noradrenalina por lo general tiene estos
efectos, el efecto de la adrenalina puede variar dependiendo del tono
del músculo liso del sistema vascular en un momento específico. Por
ejemplo, en un individuo con tono vascular aumentado, el efecto
neto de cantidades pequeñas de adrenalina puede ser reducir la pre-
sión arterial media mediante vasodilatación, pese a un aumento de la
frecuencia y el gasto cardiacos. En un individuo con una reducción
del tono vascular, la adrenalina incrementa la presión arterial. Ade-
más, el sistema nervioso central integra la función cardiovascular de
modo que, en circunstancias apropiadas, un lecho vascular puede estar
dilatado mientras otros permanecen sin cambio. La organización
central del sistema nervioso simpático es tal que sus efectos regulado-
res basales son bastante separados, en contraste con periodos de estrés,
cuando la estimulación puede ser más bien generalizada y acompa-
ñarse de liberación de catecolaminas hacia la circulación.
B. Efectos sobre el músculo liso extravascular Las catecol-
aminas tienen efectos sobre el músculo liso en tejidos que no son
vasos sanguíneos. Estos efectos influyen contracción (α
1
) y relajación
(β
2
) del miometrio uterino, relajación del músculo liso intestinal y de
la vejiga urinaria (β
2
), contracción del músculo liso en la vejiga urina-
ria (α
1
) y los esfínteres intestinales, relajación del músculo liso tra-
queal (β
2
) y dilatación pupilar (α
1
).
C. Efectos metabólicos Las catecolaminas aumentan el consumo
de oxígeno y la producción de calor. Este efecto está mediado por
receptores β
1
. Las catecolaminas también regulan la movilización de
glucosa y grasa desde depósitos de almacenamiento. La glucogenólisis
en el músculo cardiaco y en el hígado lleva a incremento de los car-
bohidratos disponibles para utilización. La estimulación del tejido
adiposo lleva a lipólisis y la liberación de ácidos grasos libres y glicerol
hacia la circulación. En seres humanos, estos efectos están mediados
por el receptor β. Los receptores tanto α
1
como β
2
estimulan la glu-
cogenólisis y la gluconeogénesis hepáticas, lo que causa la liberación
de glucosa hacia la circulación. Ambos receptores son activados por la
adrenalina, que es en particular eficaz para aumentar la producción
de glucosa hepática. En el cuadro 11-5 se muestran las concentracio-
nes plasmáticas de catecolaminas requeridas para producir algunos
efectos cardiovasculares y metabólicos en humanos.
Las catecolaminas tienen efectos sobre la excreción de agua, sodio,
potasio, calcio y fosfato en los riñones. La estimulación del receptor
β
1
aumenta la secreción de renina a partir del aparato yuxtaglomeru-
lar renal, lo que activa el sistema de renina-angiotensina. Esto lleva a
estimulación de la secreción de aldosterona.
TRASTORNOS DE LA MÉDULA
SUPRARRENAL
Y DE PARAGANGLIOS
DEFICIENCIA DE ADRENALINA
Y NORADRENALINA
La adrenalina es la principal catecolamina secretada por la médula
suprarrenal normal, y su secreción es singular para la médula suprarre-
nal. La adrenalina por lo general es deficiente cuando hay deficiencia
de cortisol por cualquier causa, porque se necesita concentración local
alta de cortisol en la médula suprarrenal para la transcripción de la
enzima PNMT, que cataliza la conversión de noradrenalina en adrena-
lina en las vías biosintéticas de catecolaminas. La insuficiencia cortical
suprarrenal autoinmunitaria primaria produce deficiencia de adrenali-
na. La deficiencia de ACTH hipotalámica/hipofisaria también causa
deficiencia de cortisol y, por consiguiente, deficiencia de adrenalina.
Insuficiencia del sistema nervioso
autónomo (cuadro 11-5 y figura 11-6)
La insuficiencia del sistema nervioso autónomo también se conoce
como disautonomía. Se refiere a una reducción general de la actividad
de dicho sistema. Dado que la médula suprarrenal forma parte del
sistema nervioso autónomo, por lo general hay una deficiencia rela-
cionada de la adrenalina circulante. La insuficiencia del sistema ner-
vioso autónomo predomina en pacientes con diabetes mellitus tipo 1
de larga evolución. La neuropatía autonómica diabética puede deber-
CUADRO 11–5
Trastornos que causan deficiencia
de adrenalina o de noradrenalina.
Neuropatía del sistema nervioso autónomo por diabetes mellitus (toxici-
dad por glucosa o autoinmunidad): noradrenalina sérica baja
Insuficiencia del sistema nervioso autónomo relacionada con hipogluce-
mia recurrente: noradrenalina sérica baja
Síndrome de Wolfram: diabetes insípida, diabetes mellitus, atrofia óptica,
sordera (DIDMOAD): noradrenalina sérica baja
Enfermedades neurológicas relacionadas con neuropatía del sistema
nervioso autónomo: noradrenalina sérica baja
Insuficiencia pura del sistema nervioso autónomo: noradrenalina y adre-
nalina séricas bajas
Insuficiencia suprarrenal primaria: adrenalina sérica baja
Hiperplasia suprarrenal congénita: adrenalina sérica baja
Síndrome de Allgrove: acalasia, resistencia a la ACTH, alacrimia (sín-
drome AAA): adrenalina sérica baja
11Gardner(345-394).indd 35711Gardner(345-394).indd 357 28/8/11 09:56:2928/8/11 09:56:29ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

378. 358 CAPÍTULO 11 Médula suprarrenal y paraganglios
se a neurotoxicidad por glucosa, pero también a autoinmunidad. En
un estudio de pacientes de mediana edad con diabetes mellitus tipo
1, 52% tuvo anticuerpos fijadores de complemento contra los gan-
glios simpáticos, y 35%, anticuerpos contra la médula suprarrenal.
Tienen efectos menores en la recuperación luego de hipoglucemia
inducida por insulina (figura 11-7), pero en pacientes con diabetes
mellitus en quienes la respuesta de glucagon también es deficiente, la
pérdida adicional de respuesta de la médula suprarrenal los deja más
susceptibles a periodos de hipoglucemia grave. Esto es el resultado de
un decremento de los síntomas de aviso, así como de respuesta alte-
rada a la hipoglucemia (capítulos 17 y 18). Los pacientes con insufi-
ciencia generalizada del sistema nervioso autónomo por lo general
tienen hipotensión ortostática. La disautonomía familiar puede ma-
nifestarse como taquicardia ortostática; se ha determinado que la de-
ficiencia de transportador de noradrenalina es una causa de esta
afección. En el cuadro 11-15 se listan las causas de los trastornos re-
lacionados con insuficiencia del sistema nervioso autónomo.
Cuando un individuo normal se pone de pie, ocurre una serie de
ajustes fisiológicos que mantienen la presión arterial y aseguran la
circulación adecuada hacia el cerebro. La disminución inicial de
la presión arterial estimula los barorreceptores, que a continuación
activan mecanismos reflejos centrales que causan constricción arterial
y venosa, aumentan el gasto cardiaco y activan la liberación de reni-
na y vasopresina. La interrupción de componentes aferentes, centrales
o eferentes de este reflejo del sistema nervioso autónomo da por re-
sultado insuficiencia de este último sistema.
Los pacientes con insuficiencia generalizada del sistema nervioso
autónomo por lo general tienen hipotensión ortostática; el decremen-
to de la presión arterial al ponerse de pie que causa alteraciones visua-
les, aturdimiento e incluso síncope. Los síntomas tienden a ser peores
al despertarse, después de las comidas, en clima caluroso y a altitud
elevada. Muchos pacientes tienen hipertensión en posición supina,
incluso cuando no están tomando medicamento hipertensivo. Los
pacientes afectados a menudo tienen una frecuencia cardiaca fija, ta-
quicardia sinusal, disminución de la sudoración, índice metabólico
reducido, intolerancia al calor, nocturia y disfunción eréctil. A veces
puede ocurrir angina de pecho en ausencia de aterosclerosis coronaria.
Los pacientes a menudo tienen vejiga neurogénica con síntomas rela-
cionados de polaquiuria, nocturia, dificultad para iniciar la micción,
chorro de orina reducido e infecciones recurrentes de las vías urinarias.
También es posible que haya gastroparesia y trastornos de la motilidad
gastrointestinal. La apnea del sueño es común, y puede ocurrir la
muerte durante el sueño por impulso respiratorio reducido.
El diagnóstico de insuficiencia del sistema nervioso autónomo por
lo general puede hacerse en clínica en pacientes con síntomas típicos
y cambios ortostáticos de la presión arterial en el examen. Además, en
individuos gravemente afectados, las concentraciones plasmática y
urinaria de noradrenalina por lo general son muy bajas, a veces
de sólo 10% del normal promedio. La concentración plasmática de
adrenalina a menudo también es baja.
El tratamiento de la hipotensión ortostática sintomática depende
del mantenimiento de un volumen sanguíneo adecuado. Deben em-
plearse medidas físicas, como elevar la parte de la cama correspondien-
te a los pies por la noche, cruzar las piernas al estar sentado, y usar
medias de apoyo para toda la pierna con buen ajuste. La hidratación
adecuada es importante. La expansión de volumen con fludrocortiso-
na es el tratamiento farmacológico más eficaz. Sin embargo, la fludro-
cortisona puede causar hipopotasemia, hipertensión en posición supi-
na y edema. La midodrina es un agonista de receptor α
1
que debe
administrarse cada 8 h, debido a su vida media breve de 3 a 4 h. El uso
de midodrina se limita por efectos secundarios comunes que incluyen
hipertensión grave en posición supina, bradicardia y eritema multifor-
me. Por consiguiente, la midodrina sólo debe usarse para pacientes con
hipotensión ortostática muy sintomática en quienes han fracasado
otras terapias. Se ha usado octreótido, sea solo o en combinación con
midodrina, en pacientes con insuficiencia grave del sistema nervioso
autónomo en los cuales han fracasado otras medidas de tratamiento.
FEOCROMOCITOMA
Y PARAGANGLIOMA
Tanto el feocromocitoma como el paraganglioma no de la cabeza ni
del cuello son tumores del sistema nervioso simpático. Aunque son
tumores similares, justifican distinción entre sí para recalcar sus dife-
rencias en los aspectos que siguen: 1) ubicaciones, 2) manifestaciones,
3) perfiles de secreción, 4) síndromes genéticos, 5) dificultad de resec-
ción quirúrgica y 6) propensión a metastatizar.
Los feocromocitomas son tumores que surgen a partir de la médu-
la suprarrenal, mientras que los paragangliomas no de la cabeza ni del
Minutos después de administración de insulina
Noradrenalina
plasmática
(pg/ml)
Adrenalina
plasmática
(pg/ml)
Glucosa
plasmática
(mg/dl
−1
)
0
20 40 60 80 100 120
200
400
600
800
200
400
600
1 000
800
1 400
10
20
30
40
50
60
70
80
90
1 200
Normal
Insuficiencia adrenérgica
Fase I
Fase I = 1.03 mg/dl/min
Fase II = 0.42 mg/dl/min
Fase II
FIGURA 11–7
Concentraciones plasmáticas de glucosa, adrenalina
y noradrenalina después de administración de insulina en 14 sujetos
normales (
) y siete pacientes con hipotensión ortostática idiopática
() con respuestas de adrenalina bajas o nulas. Los resultados se ex-
presan como la media ± SEM. (Reproducida, con autorización, de Polin-
sky RJ, et al. The adrenal medullary response to hypoglycemia in
patients with orthostatic hypotension. J Clin Endocrinol Metab.
1980;51:1404.)
11Gardner(345-394).indd 35811Gardner(345-394).indd 358 28/8/11 09:56:2928/8/11 09:56:29ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

379. CAPÍTULO 11 Médula suprarrenal y paraganglios 359
cuello surgen a partir de los ganglios del sistema nervioso simpático.
Los feocromocitomas son más comunes (85%) y pueden ser bilatera-
les (17%). Los pacientes con feocromocitoma suprarrenal tienen
menos probabilidades de presentar metástasis detectables (11%) en
comparación con aquellos con paraganglioma (30%).
Incidencia
La incidencia anual de tumores feocromocitoma/paraganglioma diag-
nosticados es de alrededor de 2 a 8 por millón; cerca de la mitad de
éstos se presentan como muerte inexplicable. El National Cancer Re-
gistry en Suecia ha reportado que anualmente se descubren feocromo-
citomas/paragangliomas en alrededor de dos pacientes por millón de
habitantes. Sin embargo, series de autopsias sugieren una incidencia
más alta. La incidencia reportada en series de autopsias ha variado
desde alrededor de 250 casos por millón hasta 1 300 casos por millón
en una serie de autopsias en la Clínica Mayo. De manera retrospecti-
va, 61% de los tumores feocromocitoma/paraganglioma en la autop-
sia ocurrió en pacientes que se sabía que habían tenido hipertensión;
alrededor de 91% tuvo los síntomas inespecíficos relacionados con
tumores feocromocitoma/paraganglioma secretores. En un estudio de
autopsias, un gran número de pacientes con estos tumores tuvo sín-
tomas no clásicos, como dolor abdominal, vómitos, disnea, insufi-
ciencia cardiaca, hipotensión, o muerte repentina (cuadro 11-6). Al
considerar estos datos de autopsia, está claro que casi ningún tumor
feocromocitoma/paraganglioma se diagnostica en vida. Los tumores
se presentan en ambos sexos y a cualquier edad, pero se diagnostican
más comúnmente durante el cuarto y quinto decenios de la vida.
Los feocromocitomas son tumores cromafines que surgen a partir
de la médula suprarrenal. Explican 90% de los tumores feocromoci-
toma/paraganglioma en adultos, y 70% en niños. Los feocromocito-
mas suprarrenales por lo general son unilaterales (90%). Los feocro-
mocitomas unilaterales ocurren con mayor frecuencia en la suprarrenal
derecha (65%) que en la izquierda (35%). Se ha descrito que los
feocromocitomas del lado derecho producen hipertensión paroxística
más a menudo que hipertensión sostenida, mientras que sucede lo
contrario para tumores que surgen a partir de la suprarrenal izquier-
da. Los feocromocitomas suprarrenales son bilaterales en alrededor de
10% de los adultos y 35% de los niños. Los feocromocitomas bilate-
rales son en particular comunes (24% en general) en pacientes con
síndrome de feocromocitoma familiar causados por ciertas mutacio-
nes de la línea germinal (véase más adelante).
Básicamente, la médula suprarrenal es un ganglio simpático cuyas
neuronas secretan neurotransmisores (adrenalina y noradrenalina)
hacia capilares en lugar de hacia la sinapsis. La médula suprarrenal
está rodeada por la corteza suprarrenal, con la cual comparte un sis-
tema porta que la baña en concentraciones altas de cortisol. El corti-
sol estimula la expresión del gen que codifica para PNMT, la enzima
que cataliza la conversión de noradrenalina en adrenalina. Los feocro-
mocitomas suprarrenales casi siempre logran secretar catecolaminas
con cantidades variables de adrenalina, así como noradrenalina, y sus
metabolitos metanefrina. Las metástasis de estos feocromocitomas
suprarrenales por lo general sólo secretan noradrenalina y su metabo-
lito normetanefrina; rara vez secretan adrenalina.
Los feocromocitomas típicamente están encapsulados por una
cápsula verdadera o por una seudocápsula; esta última es la cápsula
suprarrenal. Los feocromocitomas tienen textura firme. Las hemorra-
gias que ocurren dentro de un feocromocitoma pueden impartir al
tumor un aspecto moteado o color rojo oscuro. Se han descrito algu-
nos feocromocitomas de color negro; se cree que la pigmentación os-
cura se debe a una acumulación de neuromelanina, un metabolito
catecolamina. Los tumores de mayor tamaño a menudo contienen
áreas grandes de necrosis hemorrágica que ha pasado por degenera-
ción quística; puede encontrarse tumor viable en la pared del quiste.
Suele haber calcificaciones. Los feocromocitomas pueden invadir ór-
ganos adyacentes, y los tumores pueden extenderse hacia la vena su-
prarrenal y la vena cava, lo que da lugar a émbolos tumorales hacia los
pulmones. El tamaño de los feocromocitomas varía tremendamente,
desde microscópicos hasta de 3 600 g. El feocromocitoma promedio
pesa alrededor de 100 g y mide 4.5 cm de diámetro.
Los paragangliomas no de la cabeza ni del cuello surgen a partir
de ganglios simpáticos (figura 11-8). Explican alrededor de 10% de
los tumores feocromocitoma/paraganglioma en adultos, y aproxima-
damente 30% en niños. Alrededor de 75% es intraabdominal, donde
a menudo se confunden con feocromocitomas suprarrenales. Los
paragangliomas a veces son no secretores y pueden confundirse con
otros tumores neuroendocrinos. Surgen más comúnmente en las re-
giones perinéfrica, periaórtica y de la vejiga urinaria, pero a menudo
se encuentran en el tórax (25%); en este último surgen en el medias-
CUADRO 11–6
Causas de muerte en pacientes con
feocromocitomas no sospechados.
Infarto de miocardio
Accidente cerebrovascular
Arritmias
Choque irreversible
Insuficiencia renal
Aneurisma disecante de la aorta
Síndrome de dificultad respiratoria aguda

FIGURA 11–8
Izquierda: distribución anatómica de tejido croma-
fín extraadrenal en el recién nacido. Derecha: ubicaciones de feocro-
mocitomas extraadrenales reportados antes de 1965. (Reproducida,
con autorización, de Coupland R. The Natural History of the Chromaffin
Cell. Longmans Green; 1965.)
11Gardner(345-394).indd 35911Gardner(345-394).indd 359 28/8/11 09:56:3028/8/11 09:56:30ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

380. 360 CAPÍTULO 11 Médula suprarrenal y paraganglios
tino anterior o posterior o en el corazón. Los paragangliomas pélvicos
pueden afectar la pared de la vejiga urinaria, obstruir los uréteres y
metastatizar hacia ganglios linfáticos regionales. Alrededor de 36 a
60% de los paragangliomas es funcional, y secreta noradrenalina y
normetanefrina. No se sabe que el estado funcional afecte la supervi-
vencia. Los paragangliomas no funcionales a menudo pueden con-
centrar metayodobencilguanidina (MIBG) o secretar CgA. Los para-
gangliomas de la vejiga pueden causar síntomas relacionados con la
micción. Los tumores perinéfricos grandes pueden causar estenosis de
arteria renal y aumentos de la actividad de renina plasmática. Los tu-
mores vaginales pueden causar sangrado vaginal disfuncional. Los
paragangliomas rara vez pueden surgir en ubicaciones del sistema
nervioso central, entre ellas la silla turca, el peñasco del hueso tempo-
ral, y la región pineal. Los paragangliomas de la cola de caballo pue-
den causar aumento de la presión intracraneal.
Los paragangliomas por lo general metastatizan (30 a 50%) y se
presentan con dolor o una masa. Tienden a metastatizar hacia el híga-
do, los pulmones, los ganglios linfáticos y el hueso. Los paraganglio-
mas pueden ser localmente invasivos y destruir vértebras adyacentes y
causar compresión de la médula espinal y de raíces nerviosas. Las me-
tástasis de paragangliomas por lo general secretan noradrenalina y
normetanefrina. No secretan adrenalina y, por ende, típicamente no
causan pérdida de peso, hiperglucemia, ansiedad o temor importante.
Los paragangliomas parasimpáticos no cromafines en forma
típica se encuentran en la cabeza y el cuello. A diferencia de los para-
gangliomas simpáticos cromafines, sólo alrededor de 5% de estos
tumores secreta catecolaminas. Los tumores del cuerpo carotídeo
son paragangliomas que surgen cerca de la bifurcación carotídea. Por
lo general se presentan como una masa en el cuello indolora, pero
pueden lesionar los nervios vago o hipogloso. Los paragangliomas
del glomo timpánico surgen en el oído medio y causan tinnitus y
pérdida de la audición. El tumor puede observarse como una masa
rojiza por detrás de una membrana timpánica intacta (tímpano rojo)
que se blanquea cuando se aplica presión con un espéculo auditivo
neumático (signo de Brown). Los paragangliomas del glomo yugu-
lar surgen en el agujero yugular. Pueden causar tinnitus y pérdida de
la audición, así como compresión de pares craneales, lo que da por
resultado disfagia. Los paragangliomas vagales son raros; por lo gene-
ral se presentan como una masa indolora en el cuello a menudo rela-
cionada con ronquera o disfagia. Los paragangliomas de la cabeza y el
cuello también pueden surgir en la laringe, la cavidad nasal, los senos
nasales y la glándula tiroides. Los paragangliomas de la cabeza y el
cuello en sí despiertan más interés para los otorrinolaringólogos que
para los endocrinólogos. Sin embargo, pueden observarse junto con
paragangliomas simpáticos en síndromes de paraganglioma familia-
res, en particular aquellos con mutaciones de la subunidad D de la
succinato deshidrogenasa (SDHD) (véase más adelante).
Los paragangliomas no cromafines se comportan de manera dife-
rente de los paragangliomas y feocromocitomas simpáticos, aunque se
relacionan desde el punto de vista embrionario con paragangliomas
simpáticos cromafines, y pueden surgir de manera concurrente con
paragangliomas simpáticos en síndromes de paraganglioma familiar.
Estos tumores tienen menos probabilidades de ser malignos, aunque
su indolencia puede ser engañosa; es posible que no aparezcan recu-
rrencia ni metástasis durante muchos años. Pueden ocurrir metástasis
hacia ganglios locales, pulmones y hueso. Se recomienda vigilancia a
largo plazo para recurrencia o metástasis para todos los pacientes.
Estos tumores pueden producir CgA, y se recomienda cuantificación
preoperatoria de CgA para determinar si será un buen marcador séri-
co para recurrencia del tumor. Los pacientes con paragangliomas
cervicales a menudo tienen una mutación de la línea germinal subya-
cente en el gen que codifica para la succinato deshidrogenasa (SDH);
se recomienda secuenciación de los genes SDHD, SDHC y SDHB
para todos estos pacientes (véase más adelante). Los individuos que
albergan una mutación de la línea germinal deben investigarse para
buscar otros paragangliomas y feocromocitomas (véase “Enfermeda-
des genéticas relacionadas con feocromocitomas y paragangliomas”,
más adelante).
Los neuroblastomas, ganglioneuroblastomas y ganglioneuro-
mas son tumores del sistema nervioso simpático que se relacionan
con feocromocitomas y, de igual modo, surgen a partir de la simpa-
togonia embrionaria (figura 11-1). El neuroblastoma es la enferme-
dad maligna más común de la lactancia, y el tercer cáncer pediátrico
más frecuente; explica 15% de las muertes por cáncer durante la
niñez. Los neuroblastomas son cánceres embrionarios del sistema
nervioso simpático posganglionar, y se desarrollan a partir de tejido
simpático en la glándula suprarrenal, el cuello, el mediastino poste-
rior, retroperitoneo o pelvis. Estos tumores difieren en su grado de
maduración y malignidad. Los tumores neuroblastomas se derivan
de neuroblastos inmaduros, por lo general son agresivos, tienden a
ocurrir en niños de muy corta edad, y muestran heterogeneidad clí-
nica. El pronóstico para el neuroblastoma depende de la edad en el
momento del diagnóstico; los lactantes de menos de un año de edad
tienen una probabilidad alta de curación con extirpación quirúrgica.
De modo similar, los niños con un neuroblastoma localizado pueden
curarse quirúrgicamente. Algunos tumores pueden mostrar regresión
espontánea o diferenciarse hacia ganglioneuromas benignos. Empero,
los niños de edad más avanzada con metástasis hematógenas disemi-
nadas tienen muy mal pronóstico, al igual que aquellos cuyo neuro-
blastoma alberga una amplificación del protooncogén Myc. Algunos
neuroblastomas son más indolentes, dependiendo de la naturaleza de
sus mutaciones de oncogén.
Los ganglioneuroblastomas están compuestos de una mezcla de
neuroblastos y gangliocitos más maduros; éstos se desarrollan en
niños de mayor edad y tienden a tener una evolución más benigna.
Los ganglioneuromas son los más benignos de estos tumores, y están
compuestos de gangliocitos y células del estroma maduras.
A pesar de la secreción de catecolamina, los niños con neuroblas-
tomas tienden a ser más sintomáticos por su tumor primario o metás-
tasis que por la secreción de catecolamina. Los tumores tienden a
concentrar MIBG radiomarcada, lo que hace de esta un útil agente
para obtención de imágenes y terapéutico. El tratamiento de tumores
malignos consta de intervención quirúrgica, quimioterapia, radiación
con haz externo de metástasis esqueléticas, y terapia con
131
I-MIBG
en dosis altas para pacientes con tumores ávidos por la MIBG.
Pruebas de detección para feocromocitomas
y paragangliomas
La hipertensión, definida como una presión arterial sistólica o diastó-
lica de más de 140/90 mmHg, es una enfermedad en extremo
común; afecta a alrededor de 20% de los adultos estadounidenses, y
a más de 50% de los adultos de más de 60 años de edad. Se estima
que la incidencia de feocromocitoma es de menos de 0.1% de la po-
blación hipertensa, pero es más alta en ciertos subgrupos cuya hiper-
tensión es lábil o grave. Debe considerarse la práctica de pruebas de
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381. CAPÍTULO 11 Médula suprarrenal y paraganglios 361
detección para feocromocitomas en presencia de hipertensión grave y
para hipertensos con síntomas sospechosos (p. ej., cefaleas, palpitacio-
nes, episodios de sudoración, o periodos inexplicables de dolores ab-
dominales o torácicos; cuadro 11-7).
Enfermedades genéticas relacionadas
con feocromocitomas y paragangliomas
(cuadros 11-8 a 11-11)
Casi todos los feocromocitomas ocurren de manera esporádica, aun-
que se encuentra que una proporción considerable de estos tumores
ha desarrollado una mutación somática similar a las mutaciones de la
línea germinal que dan lugar a síndromes familiares. Con base en los
antecedentes familiares, en el pasado se creía que sólo alrededor de
10% de los pacientes con estos tumores los presentaba como parte
de un síndrome genético. Con pruebas genéticas, ahora está claro que
26% de los pacientes con feocromocitomas o paragangliomas porta
una mutación de la línea germinal relacionada con un síndrome fa-
miliar. Aproximadamente 19% de los enfermos con un feocromoci-
toma único aparentemente esporádico, y sin antecedente familiar
conocido de feocromocitoma alberga una mutación de la línea germi-
nal. Por ejemplo, se ha encontrado que alrededor de 9% de los pa-
cientes con feocromocitoma unilateral, al parecer esporádico, tiene
mutaciones de von Hippel-Lindau (VHL). Es recomendable practi-
car pruebas genéticas en todos los pacientes con un feocromocitoma
o paraganglioma. Se recomiendan con firmeza pruebas genéticas en
pacientes con paragangliomas extraadrenales o tumores multifocales;
inicio de los síntomas antes de los 45 años de edad; antecedente de
paraganglioma de la cabeza o el cuello; antecedente familiar de para-
ganglioma, feocromocitoma, u otros tumores relacionados con MEN
2 o VHL. También se practica investigación genética para pacientes
con otras manifestaciones de síndromes genéticos antes mencionadas.
Puede efectuarse investigación genética para mutaciones del protoon-
cogén RET de MEN 2, mutaciones de VHL, y mutaciones del gen
SDH (SDHB, SDHD y SDHC). La neurofibromatosis por lo general
se diagnostica en clínica sin pruebas genéticas, puesto que el gen
NF-1 es muy grande.
A. Neoplasia endocrina múltiple tipo 2: protooncogenes RET
(10q11.2) La primera descripción de un feocromocitoma se efec-
tuó en un paciente con MEN 2. En 1882, Felix Fränkel describió
feocromocitomas en una mujer de 18 años de edad con tumores su-
prarrenales bilaterales; las pruebas genéticas de cuatro familiares vivos
han revelado una mutación de RET de la línea germinal.
La prevalencia de MEN 2 se ha estimado en 1 en 30 000. La MEN
2 es un trastorno autosómico dominante que causa una predisposición
a carcinoma medular de la tiroides, feocromocitoma y otras anormali-
dades que se describen más adelante. La MEN 2 se origina por una mu-
tación activadora en el protooncogén RET en el cromosoma 10q11.2.
El RET consta de 21 exones que codifican para una tirosina cinasa de
receptor transmembrana que se expresa en tejidos de la cresta neural. La
activación constitutiva de RET causa hiperplasia en los tejidos afecta-
dos, incluso la médula suprarrenal. Se cree que se requiere(n) otra(s)
mutación(es) para que se desarrolle un feocromocitoma. La pérdida
somática de un gen supresor tumoral en el cromosoma 1p parece reque-
rirse para la formación de feocromocitoma. Además, se ha reportado
expresión reducida de NF-1 en una minoría de feocromocitomas que
surgen en pacientes con mutaciones de MEN 2.
Las familias con MEN 2 pueden agruparse en dos subtipos: MEN
2A (90%) y MEN 2B (10%). Los pacientes con MEN 2A tienen
diversas mutaciones de sentido erróneo de aminoácido único que
afectan el dominio RET extracelular que causan homodimerización
de RET y activación constitutiva de su tirosina cinasa. Los pacientes
con MEN 2B tienen una mutación de sentido erróneo particular
(codón 918, exón 16) que afecta el dominio intracelular en el sitio
catalítico de la tirosina cinasa RET, lo que causa activación constitu-
CUADRO 11–8
Protocolo de vigilancia para individuos que portan una mutación del protooncogén RET.
Dos veces al año: reconocimiento médico con medición de la presión arterial y examen del cuello; metanefrina plasmática libre; calcio y albúmina séricos
(PTH sérica si hay mutación del codón 634 de RET); calcitonina sérica (pacientes con tiroides intacta o con carcinoma medular de la tiroides)
Tiroidectomía profiláctica: hacia los cinco años de edad para pacientes con MEN 2A y hacia los seis meses para mutaciones del codón 918 (MEN 2B)
Ultrasonografía tiroidea anual para pacientes con tiroides intacta
Para concentraciones séricas de calcitonina en aumento o altas después de tiroidectomía: se requiere vigilancia estrecha para carcinoma medular de la
tiroides. Los exámenes de fusión de PET-CT con
18
F-FDG son en particular útiles
Para síntomas sospechosos y antes de procedimientos quirúrgicos mayores y embarazo: investigación bioquímica para feocromocitoma con metanefrina
plasmática libre
Para resultados anormales en la investigación bioquímica para feocromocitoma: MRI o CT del abdomen (medio de contraste no iónico) con cortes supra-
renales delgados; SPECT con
123
I-MIBG o PET con
18
F-FDG para confirmar la identidad de masas pequeñas
CUADRO 11–7
Pacientes en quienes deben
investigarse feocromocitoma
y paraganglioma.
Hipertensos jóvenes
Pacientes hipertensos con:
Síntomas listados en el cuadro 11-13
Pérdida de peso
Crisis convulsivas
Hipotensión ortostática
Choque inexplicable
Antecedente familiar de feocromocitoma o de carcinoma medular de
la tiroides
Neurofibromatosis y otros síndromes neurocutáneos
Neuromas de mucosas
Hiperglucemia
Cardiomiopatía
Labilidad notoria de la presión arterial
Antecedente familiar de feocromocitoma
Choque o respuestas presoras graves con:
Inducción de anestesia
Parto
Intervención quirúrgica
Procedimientos invasivos
Evidencia radiográfica de masa renal
Evidencia radiográfica de masa en el área de los paraganglios
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382. 362 CAPÍTULO 11 Médula suprarrenal y paraganglios
tiva. En uno u otro subtipo, por lo general aparecen feocromocitomas
en las suprarrenales (96%); los paragangliomas extraadrenales son
raros (4%). Alrededor de 42% de los pacientes con feocromocitoma
en la MEN 2 tienen hipertensión, por lo general paroxística. En ge-
neral, sólo alrededor de 53% muestra síntomas de feocromocitoma.
Cada tipo de mutación específico en el cordón RET determinan las
idiosincrasias de cada familia, como la edad en el momento del inicio
y la agresividad del carcinoma medular de la tiroides.
Se ha encontrado que un número limitado de exones del gen RET
alberga mutaciones que son capaces de causar activación constitutiva
de la tirosina cinasa. Por lo general hay afección de los exones 10, 11,
13, 14, 15 y 16 de RET. Por ende, en las pruebas de detección gené-
ticas sistemáticas sólo se buscan mutaciones en estos exones. Si no se
encuentra mutación en estos exones, los 15 exones restantes pueden
secuenciarse en un laboratorio de investigación. Cuando ya se conoce
la mutación de RET de una familia afectada, un individuo en la fami-
lia se investiga para esa mutación específica.
Los feocromocitomas surgen en las suprarrenales, y los paragan-
gliomas extraadrenales son raros en la MEN 2. En pacientes con
MEN 2, sólo se encuentra que alrededor de 4% de los feocromocito-
mas es metastásico, posiblemente debido a detección más temprana.
Cuando aparecen feocromocitomas en pacientes con MEN 2, son
bilaterales en aproximadamente dos tercios de los casos; aun así, con
vigilancia estrecha de las familias afectadas, los feocromocitomas se
descubren en etapas más tempranas y tienen más probabilidades de ser
unilaterales. Después de una adrenalectomía unilateral para feocro-
mocitoma en un paciente con MEN 2, se forma un feocromocitoma
contralateral en alrededor de 50% de los pacientes un promedio de 12
años después de la primera adrenalectomía. En pacientes con MEN 2,
los feocromocitomas suprarrenales producen noradrenalina y adrena-
lina (con su metabolito metanefrina). Cuando se están investigando
feocromocitomas pequeños, la concentración plasmática de catecol-
amina puede ser normal, pero la de metanefrina por lo general está
alta, lo que hace que las metanefrinas libres en el plasma sean la mejor
prueba de detección para estos pacientes. Sin embargo, algunos feo-
cromocitomas sólo se detectan mediante una cuantificación de meta-
nefrinas, catecolaminas y creatinina fraccionadas en orina de 24 h.
1. MEN 2A (síndrome de Sipple). Los pacientes con esta enferme-
dad genética presentan carcinoma medular de la tiroides (95 a
100%), hiperparatiroidismo debido a hiperplasia multiglandular
(35%) y feocromocitoma (50%; rango 6 a 100% dependiendo de
la familia) o hiperplasia de la médula suprarrenal. Los pacientes
con MEN 2A también tienen aumento de la incidencia de ami-
loidosis liquenoidea cutánea y enfermedad de Hirschsprung. Los
feocromocitomas tienden a presentarse a una edad mediana, a
menudo sin hipertensión. La incidencia de hiperparatiroidismo
también ha variado; en promedio es de 35%.
En individuos que pertenecen a una familia con MEN 2A
deben practicarse pruebas genéticas para mutaciones del protoon-
cogén RET hacia los cinco años de edad para determinar si portan
la mutación genética que requerirá tiroidectomía profiláctica y
vigilancia estrecha para feocromocitoma e hiperparatiroidismo.
Más de 85% de las mutaciones en familias con MEN 2A afec-
tan el codón 634 en el exón 11 del protooncogén RET. Los indi-
viduos con mutaciones en el codón 630 de RET también tienen
incidencia alta de feocromocitoma. Asimismo, ocurren feocromo-
citomas en casi todas las otras familias con MEN 2A. Las pruebas
de detección para feocromocitoma deben comenzar con las medi-
ciones de presión arterial sistemáticas que se realizan en exámenes
durante la niñez para carcinoma medular de la tiroides, y segui-
miento de hipotiroidismo después de tiroidectomía. Alrededor de
los 15 años de edad, los individuos afectados deben comenzar
pruebas de detección anuales para feocromocitoma con cuantifi-
caciones de metanefrina libre en el plasma.
Ciertas mutaciones de RET (codones 609, 768, val804met y
891) rara vez producen feocromocitomas. Se requieren pruebas de
detección menos intensas para feocromocitomas en pacientes con
estas mutaciones.
2. MEN 2B. Más de 90% de los pacientes con MEN 2B tiene una
sustitución de aminoácido único de metionina a treonina en el
codón 918 en el exón 16, que afecta el dominio intracelular de
tirosina cinasa. Alrededor de 50% de esas mutaciones es familiar,
mientras que el resto es de surgimiento nuevo y es esporádica. Los
pacientes con esta afección genética están propensos a presentar
neuromas de mucosas, feocromocitoma, hiperplasia de la médula
suprarrenal, y carcinoma medular de la tiroides agresivo. Apro-
ximadamente 50% de los enfermos afectados presenta las tres
manifestaciones del síndrome. Los neuromas de mucosas tienden
a aparecer primero, y ocurren en la mayoría de los pacientes.
Aparecen como pequeños abultamientos en la lengua, los labios y
la mucosa de los carrillos, los párpados, córnea y conjuntivas. Los
labios y los párpados pueden presentar engrosamiento difuso.
Ocurre ganglioneuromatosis intestinal, y altera la motilidad del
intestino, lo que causa diarrea o estreñimiento y en ocasiones me-
gacolon. Los afectados tienen un hábito marfanoide con deformi-
dades relacionadas: escoliosis o cifosis, tórax excavado, pie con arco
alto y talipes equinovaro (pie zambo). En pacientes con MEN 2B,
el carcinoma medular de la tiroides tiende a ser agresivo y ocurre a
una edad más temprana que en pacientes con MEN 2A. En miem-
bros de familias con MEN 2B deben efectuarse pruebas genéticas
de inmediato para la mutación del protooncogén RET de su fami-
lia. Si se encuentra que un individuo porta la mutación de RET, es
recomendable la tiroidectomía profiláctica temprana. En familias
con MEN 2B, se efectúan pruebas para detectar la mutación en los
lactantes en el momento del nacimiento. En lactantes afectados, se
efectúa tiroidectomía profiláctica hacia los seis meses de edad.
Todos los individuos que portan una mutación del protooncogén
RET deben ser objeto de vigilancia médica estrecha (cuadro 11-8).
Véase el capítulo 22: Neoplasia endocrina múltiple.
B. Enfermedad de Von Hippel-Lindau: gen VHL (3p25-26) La
enfermedad de VHL se hereda como un rasgo autosómico dominan-
te que predispone a sus portadores a presentar tumores en múltiples
tejidos. Aunque ciertas familias con VHL están predispuestas a pre-
sentar feocromocitomas, éstos no son el tumor dominante de este
síndrome. Los feocromocitomas sólo se forman en pacientes con
VHL tipo 2 (véase más adelante), y éstos difieren de los feocromoci-
tomas esporádicos por cuanto tienen menos probabilidades de ser
malignos, y más probabilidades de ser bilaterales y de presentarse a
una edad más temprana. Si bien casi todos los feocromocitomas rela-
cionados con VHL surgen en las suprarrenales, a veces se forman
paragangliomas extraadrenales; éstos por lo general ocurren a lo largo
de la cadena simpática, pero se han descrito paragangliomas parasim-
páticos de la cabeza y el cuello. La edad media en el momento de la
presentación para un feocromocitoma en la VHL tipo 2 es de 28
años; el paciente más joven reportado tuvo cinco años de edad.
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383. CAPÍTULO 11 Médula suprarrenal y paraganglios 363
Los diferentes tipos y subtipos de VHL son como sigue:
1. VHL tipo 1. Los miembros afectados de familias con VHL tipo 1
no presentan feocromocitomas. Tienden a tener mutaciones del
gen VHL de pérdida de función, en particular deleciones de gen,
cambios de cuadro o truncamientos.
2. VHL tipo 2. Los miembros afectados de familias con mutaciones
de VHL tipo 2 están propensos a presentar feocromocitomas.
Estos pacientes portan mutaciones de sentido erróneo de VHL. La
VHL tipo 2 puede dividirse en subtipos como sigue:
a. VHL tipo 2A. Feocromocitomas, hemangioblastomas, riesgo
bajo de carcinoma de células renales.
b. VHL tipo 2B. Feocromocitomas, hemangioblastomas, riesgo
alto de carcinoma de células renales.
c. VHL tipo 2C. Feocromocitomas, sin hemangioblastomas, sin
carcinomas de células renales.
La prevalencia de VHL es de alrededor de 1 en 30 000 personas.
Los portadores de enfermedad de VHL están predispuestos a heman-
giomas multicéntricos en la retina (angiomas retinianos), el cerebelo
y la médula espinal. Por lo general aparecen quistes renales y carcino-
ma renal de células claras.
Pueden aparecer múltiples quistes y tumores neuroendocrinos no
funcionales en el páncreas. Es posible que ocurran tumores del saco
endolinfático, lo que da por resultado pérdida de la audición, vértigo
o ataxia. En muchas mujeres con VHL se encuentran cistoadenomas
de anexos, de probable origen mesonéfrico (APMO). Los APMO
pueden formarse en el ovario, el ligamento ancho, la vagina, el cuello
uterino y la vulva. En varones con VHL ocurren cistoadenomas epi-
didimarios equivalentes.
Deben efectuarse pruebas genéticas para enfermedad de VHL en
niños hijos de un progenitor con enfermedad de VHL conocida. Si se
sospecha enfermedad de VHL, pero se desconoce la mutación de
VHL de la familia, es necesario investigar al paciente para buscar
mutaciones puntuales mediante secuenciación del gen VHL directa
de toda la región codificadora y las uniones de empalme.
El diagnóstico clínico de enfermedad de VHL se efectúa cuando un
paciente con una mutación del gen VHL conocida presenta un tumor
típico de VHL. En pacientes sin un antecedente familiar conocido de
VHL, se hace un diagnóstico presuntivo de VHL cuando presentan
dos o más hemangioblastomas o un hemangioblastoma en asociación
con un feocromocitoma o carcinoma renal de células claras. De modo
similar, debe sospecharse enfermedad de VHL en pacientes con múlti-
ples tumores relacionados con VHL o un tumor relacionado con VHL
que se presenta a una edad joven (<50 años para el feocromocitoma o
hemangioblastoma; <30 años para el carcinoma renal de células cla-
ras). En esos pacientes debe realizarse secuenciación del gen VHL.
El gen VHL es un gen supresor tumoral cuyo locus es 3p25/26.
Codifica para dos proteínas diferentes (pVHL) de 213 y 160 amino-
ácidos. Ambos productos de gen tienen un papel en la desintegración
de factores inducibles por hipoxia (HIF-1α y HIF-2α) como sigue:
las proteínas pVHL tienen un dominio α que se une con la proteína
elongina. El dominio β de pVHL se abre para unirse a HIF que se ha
hidroxilado, una reacción que requiere oxígeno. Este complejo a con-
tinuación se une a ubiquitina que establece como blanco a HIF para
la destrucción intracelular por proteasas. De esta manera, las células
bien oxigenadas destruyen HIF. Por el contrario, las células que están
privadas de oxígeno o que carecen de pVHL funcional causan una
acumulación intracelular de HIF. El HIF es un factor de transcrip-
ción que induce la producción de factor de crecimiento endotelial
vascular (VEGF), eritropoyetina, receptor de eritropoyetina, trans-
portador de glucosa-1, y factor de crecimiento derivado de plaque-
tas-B; estas proteínas permiten una adaptación a la hipoxia pero, en
exceso, se cree que aumentan la tumorigénesis.
Para que un tumor se forme en un paciente que alberga una mu-
tación de la línea germinal de VHL, debe aparecer otra mutación
somática en el alelo VHL natural restante del paciente. Esta muta-
ción “de segundo golpe” debe ocurrir en una célula en tejidos somá-
ticos susceptible (p. ej., tejido vascular) para que la célula crezca hacia
un tumor relacionado con VHL.
En pacientes con enfermedad de VHL aparecen tumores vascula-
res, en particular hemangioblastomas, quistes renales y carcinomas de
células renales, cuando hay un “segundo golpe” somático en el alelo
natural en una célula; esto puede originarse por diversas mutaciones
espontáneas (pérdida de heterocigosidad) o hipermetilación de promo-
tor del alelo VHL natural. En estos tumores vasculares, por lo general
se necesita un “segundo golpe” para causar acumulación suficiente de
HIF para promover tumorigénesis. En contraste, los feocromocitomas
que se forman en pacientes con VHL tipo 2 típicamente tienen un
alelo VHL natural normal. Sin embargo, casi todos los feocromocito-
mas relacionados con VHL también demuestran una pérdida somática
del cromosoma 3 (94%) o del cromosoma 11 (86%).
En casi todas las familias con enfermedad de VHL se ha identifica-
do una mutación de la línea germinal en el gen supresor tumoral VHL.
Alrededor de 60% de las familias afectadas tiene mutaciones de pérdi-
da de función (30% con pVHL truncado y 30% con deleciones de gen
VHL grandes), lo que da por resultado VHL tipo 1. Alrededor de 40%
tiene mutaciones de sentido erróneo, lo que da por resultado una sus-
titución de aminoácido en pVHL, lo que causa VHL tipo 2.
En una serie francesa de 36 pacientes con feocromocitomas y en-
fermedad de VHL, los feocromocitomas fueron el tumor de presenta-
ción en 53%. Los feocromocitomas tendieron a aparecer a una edad
temprana y fueron bilaterales en 42%; hubo paragangliomas concu-
rrentes en 11%; 3 de los 36 pacientes tuvieron un feocromocitoma
maligno. En 18% de estos pacientes con enfermedad de VHL, el
feocromocitoma fue la única manifestación conocida. Se ha encontra-
do que aproximadamente 9% de los pacientes con feocromocitoma
unilateral, al parecer esporádico, alberga una mutación de VHL de la
línea germinal. En ciertas regiones de Europa, el porcentaje es de hasta
20%, debido a un efecto de fundador para la mutación bosque negro
Tir98His que es más común en familias de ascendencia alemana.
Los feocromocitomas en la enfermedad de VHL producen exclusi-
vamente noradrenalina; por ende, estos tumores también producen el
metabolito de la noradrenalina (normetanefrina). La concentración
plasmática de normetanefrina por lo general está alta cuando los pa-
cientes con enfermedad de VHL presentan un feocromocitoma. Por
consiguiente, es recomendable que los pacientes con una mutación de
sentido erróneo del gen VHL tipo 2 se investiguen con regularidad con
cuantificación de la concentración plasmática de normetanefrina.
En pacientes con VHL, un riesgo importante para la vida es la
aparición de un carcinoma de células renales. Cuando se detecta una
lesión renal sólida en una tomografía computarizada (CT) del abdo-
men, se debe extirpar. Incluso las lesiones renales quísticas simples se
consideran premalignas, y es recomendable extirparlas si puede pre-
servarse la función renal. Cuando se observan quistes renales, deben
vigilarse cada seis meses con CT de cortes delgados dinámica para
investigar las características de la enfermedad maligna: crecimiento,
irregularidad de pared, o formación de tabiques. Los individuos que
11Gardner(345-394).indd 36311Gardner(345-394).indd 363 28/8/11 09:56:3028/8/11 09:56:30ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

384. 364 CAPÍTULO 11 Médula suprarrenal y paraganglios
portan una mutación de VHL deben recibir vigilancia médica estre-
cha. En el cuadro 11-9 se recomienda un protocolo de vigilancia.
C. Neurofibromatosis de von Recklinghausen (tipo 1): gen
NF-1 (17q11.2) Los feocromocitomas finalmente se diagnostican
en 0.1 a 5.7% de los pacientes con neurofibromatosis de von Rec-
klinghausen tipo 1 (NF-1). Casi ninguno de estos feocromocitomas
se diagnostica durante la vida, porque la incidencia de feocromocito-
ma en la autopsia en pacientes con NF-1 es de 3.3 a 13%. Los feo-
cromocitomas que aparecen en pacientes con NF-1 son similares a los
feocromocitomas esporádicos: 84% tiene tumores suprarrenales soli-
tarios; 10%, tumores suprarrenales bilaterales; 6%, paragangliomas
extraadrenales, y 12%, metástasis o invasión local.
Los feocromocitomas están presentes en 20 a 50% de los pacientes
con NF-1 que presentan hipertensión, y en todos los pacientes con
NF-1 hipertensos deben efectuarse pruebas para detectar feocromo-
citoma. Es prudente investigar anualmente para feocromocitoma a
todos los pacientes con NF-1, con pruebas durante el intervalo si
aparecen hipertensión o síntomas sugestivos de feocromocitoma (ce-
falea, transpiración, palpitaciones). De modo similar, todos los pa-
cientes con NF-1 deben investigarse para feocromocitoma antes de
procedimientos quirúrgicos mayores y embarazo.
En pacientes con NF-1, los feocromocitomas pueden presentarse a
cualquier edad, desde la lactancia hasta la senectud, con una edad
media de 42 años en el momento del diagnóstico. Estos feocromocito-
mas pueden crecer hasta un tamaño grande. Aunque los pacientes con
feocromocitomas pueden presentar hipertensión, muchos están sor-
prendentemente asintomáticos a pesar de secreción aumentada de cate-
colamina. Los enfermos con NF-1 están propensos a presentar anorma-
lidades vasculares, como coartación de la aorta y displasia de arteria
renal, que pueden producir hipertensión e imitar un feocromocitoma.
La enfermedad de von Recklinghausen se produce por una muta-
ción en el gen supresor tumoral NF-1 mapeado al cromosoma
17q11.2. El gen NF-1 codifica para una proteína de 2 818 aminoáci-
dos llamada neurofibromina, que inhibe la actividad del oncogén Ras;
la pérdida de neurofibromina lleva a activación de Ras y formación de
tumor. Es un trastorno genético autosómico dominante común (aun-
que 50% de los casos parece esporádico), con una incidencia aproxi-
mada de 300 a 400 casos por millón de habitantes. Aunque se dispo-
ne de pruebas genéticas para NF-1, el diagnóstico por lo general se
hace en clínica durante la niñez o la adolescencia.
Los pacientes con NF-1 pueden presentarse durante la niñez con
gliomas ópticos que alteran la visión, o durante la adolescencia
con neurofibromas plexiformes. Los pacientes presentan neurofibro-
mas subcutáneos visibles y schwannomas de raíces nerviosas craneales
y vertebrales. Las anormalidades del esqueleto son comunes. Pueden
ocurrir hamartomas hipotalámicos y causan pubertad precoz. Es po-
sible que se formen hamartomas en el iris y se conocen como nódulos
de Lisch. Los pacientes con NF-1 tienen riesgo aumentado de presen-
tar otros tumores, en especial tumores malignos de vaina nerviosa
periférica y leucemia (en particular leucemia mielógena crónica juve-
nil). También puede haber pecas en las axilas y en los pliegues cutá-
neos. Se forman múltiples manchas café con leche pigmentadas cu-
táneas, y aumentan de tamaño y de número con la edad; la mayoría
de los pacientes finalmente presenta más de seis manchas (de borde
uniforme) que miden más de 1.5 cm de diámetro.
Los individuos que portan una mutación de NF-1 deben ser ob-
jeto de vigilancia médica estrecha. En el cuadro 11-10 se recomienda
un protocolo de vigilancia.
D. Síndromes de paraganglioma/feocromocitoma familia-
res: mutaciones del gen que codifica para la succinato deshi-
drogenasa Ciertas familias tienen propensión a presentar para-
gangliomas de la cabeza y el cuello multicéntricos, paragangliomas
simpáticos, y feocromocitomas suprarrenales. Estos síndromes auto-
sómicos dominantes originalmente se llamaron síndromes de para-
ganglioma familiar, aunque algunos pacientes presentan feocromoci-
tomas suprarenales. Los síndromes de paraganglioma se originan por
mutaciones en 3 de los 4 genes que codifican para el complejo mito-
condrial II: subunidad B de la SDH (SDHB, PGL 4), subunidad C
de la SDH (SDHC, PGL 3), y subunidad D de la SDH (SDHD, PGL
1). (Nótese que el PGL 2 no se origina por una mutación de SDH.)
La SDHB codifica para una subunidad catalítica, mientras que la
SDHC y la SDHD codifican para subunidades fijadoras de membra-
na involucradas en el transporte de electrón. La SDHC y la SDHD
(paterna) tienen una propensión autosómica dominante a formar
paragangliomas; quienes tienen mutaciones de SDHB y SDHD tam-
bién pueden presentar feocromocitomas suprarrenales. Los indivi-
duos con mutaciones de SDHD sólo presentan paragangliomas si el
gen mutado se hereda del padre (véase más adelante). En general, se
ha encontrado que alrededor de 12% de los pacientes con paragan-
gliomas y feocromocitomas tiene mutaciones del gen SDH de la línea
germinal.
CUADRO 11–9
Protocolo de vigilancia para individuos
que portan una mutación de VHL
tipo 2.
Cada año: examen de la retina; concentración plasmática libre de nor-
metanefrina cada año desde los 10 a 15 años de edad
Dos veces al año: reconocimiento médico con medición de la presión
arterial a partir de los cinco años de edad; concentraciones plasmáti-
cas libres de noradrenalina a partir de los 15 años de edad
Cada dos años: MRI (por medio de contraste por vía intravenosa) de todo
el cerebro y la médula espinal (VHL tipos 2A y 2B); MRI del abdomen
Para síntomas sospechosos y antes de procedimientos quirúrgicos y de
embarazo: investigación bioquímica para feocromocitoma con meta-
nefrina plasmática libre
Para resultados anormales en la investigación bioquímica: MRI o CT del
abdomen (con medio de contraste no iónico) con cortes suprarrena-
les delgados; SPECT con
123
I-MIBG o PET con
18
F-FDG para confirmar la
identidad de masas pequeñas
CUADRO 11–10
Protocolo de vigilancia
para individuos que portan
una mutación del gen NF-1.
Dos veces al año: reconocimiento médico, examen neurológico, medi-
ción de la presión arterial, y un examen cuidadoso de la piel para bus-
car la aparición de neurofibromas o crecimiento de los mismos
Cada año: biometría hemática completa con recuento leucocítico dife-
rencial; metanefrinas plasmáticas libres fraccionadas; examen ocular
completo, con campos visuales
Antes de procedimientos quirúrgicos mayores y de embarazo: metane-
frinas plasmáticas libres fraccionadas para investigar si hay feocromo-
citoma
Para resultados anormales en la investigación bioquímica: MRI o CT del
abdomen (medio de contraste no iónico); SPECT con
123
I-MIG o PET
con
18
F-FDA
11Gardner(345-394).indd 36411Gardner(345-394).indd 364 28/8/11 09:56:3028/8/11 09:56:30ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

385. CAPÍTULO 11 Médula suprarrenal y paraganglios 365
Los paragangliomas de la cabeza y el cuello ocurren con una inci-
dencia de 10 a 33 casos por millón de habitantes. En una serie de 34
pacientes con paragangliomas de la cabeza y el cuello, se encontró que
41% tuvo mutaciones de SDH de la línea germinal. De los pacientes
con mutaciones de la línea germinal, 79% tuvo mutaciones de
SDHD, y 21%, mutaciones de SDHB.
Estos síndromes se originan por mutaciones en genes nucleares que
codifican para 3 de las 4 subunidades que comprenden el complejo
mitocondrial II (SDH) que oxida el succinato hacia fumarato (ciclo de
Krebs). Las cuatro subunidades de la SDH tetramérica constan de una
flavoproteína de 70 kDa (SDHA), una proteína de hierro-azufre de 30
kDa (SDHB), una subunidad del citocromo b de 15 kDa (SDHC), y
una subunidad de citocromo b de 12 kDa (SDHD). Los componentes
SDHC y SDHB del citocromo b son subunidades de la membrana
mitocondrial integrales que fijan las subunidades catalíticas SDHA y
SDHB que están involucradas con la cadena de transporte de electrones,
lo que transfiere un electrón a la coenzima Q (ubiquinona). La SDH es
esencial para la producción de energía aeróbica y el ciclo del ácido tri-
carboxílico. Los defectos genéticos causan disfunción mitocondrial, lo
cual hace a las células hipóxicas desde el punto de vista funcional; esto
lleva a secreción aumentada de VEGF que se necesita para el crecimien-
to tumoral. (Las mutaciones de línea germinal de SDHA no provocan
paragangliomas sino más bien causan síndrome de Leigh, una enferme-
dad neurodegenerativa mitocondrial de inicio temprano, mortal.)
Todos los pacientes con paragangliomas y feocromocitomas en
circunstancias ideales deben probarse para mutaciones de la línea
germinal en SDH; esas pruebas se recomiendan ampliamente para
enfermos con paragangliomas del cuello (>15% tiene mutaciones de
la línea germinal), otros paragangliomas (en particular paraganglio-
mas o feocromocitomas multifocales), un antecedente familiar de
paraganglioma o feocromocitoma, y paragangliomas que surgen en
pacientes de ascendencia holandesa.
Síndrome de Carney-Stratakis: algunos pacientes con mutaciones
de pérdida de función en SDHB, SDHC o SDHD pueden presentar
la díada de paragangliomas y sarcomas del estroma gástrico, que se
conoce como síndrome de Carney-Stratakis. Los tumores se presen-
tan a una edad relativamente joven, con una edad promedio de 24
años en el momento del diagnóstico. Las mujeres y los varones que-
dan afectados por igual. Los paragangliomas que aparecen en este
síndrome por lo general son funcionales y se forman en el abdomen,
más que en la región de la cabeza y el cuello. En este síndrome, la
enfermedad es familiar, y las familias afectadas no presentan condro-
mas pulmonares, factores que lo distinguen de la tríada de Carney.
1 . Mutaciones del gen SDHB. El gen SDHB se ha mapeado al
cromosoma 1p36. Esto también se ha descrito en el síndrome de
paraganglioma familiar tipo 4 o PGL 4. Los individuos afectados
están propensos a presentar paragangliomas a todo lo largo de las
cadenas simpáticas, desde el cuello hasta la pelvis, y pueden pre-
sentar también feocromocitomas; están menos propensos a tumo-
res glómicos del cuello que los individuos con mutaciones de
SDHD. Los paragangliomas que surgen en pacientes con mutacio-
nes de la línea germinal de SDHB tienen muchas más probabili-
dades de ser metastásicos (35%) en el momento del diagnóstico
que los tumores observados en pacientes con mutaciones de la
línea germinal de SDHD. En una familia con una deleción grande
del exón 1 de SDHB, la penetrancia fenotípica del paraganglioma
fue de 35% hacia los 40 años de edad. No ha habido correlaciones
entre genotipo y fenotipo claras con diferentes mutaciones de
SDHB. Sin embargo, ciertas familias tienen una penetrancia clara-
mente más alta. Asimismo, algunas mutaciones puntuales de
SDHB pueden ser polimorfismos genéticos relativamente benig-
nos más que mutaciones patológicas. Debido a la rareza de estos
tumores, no se ha determinado por completo la penetrancia pre-
cisa de cada mutación de SDHB. Otras enfermedades malignas
posiblemente pueden ser más comunes en pacientes con mutacio-
nes de SDHB. En una serie de 53 pacientes, se detectó carcinoma
de células renales en dos pacientes. Se ha descrito un neuroblasto-
ma pediátrico en un niño con una deleción de exón en SDHB.
2. Mutaciones del gen SDHC. El gen SDHC se ha mapeado al
cromosoma 1q2. Los individuos afectados están propensos a pre-
sentar paragangliomas de la cabeza y el cuello parasimpáticos, pero
no feocromocitomas; ésta es la mutación de SDH menos común.
Alrededor de 4% de los pacientes con paragangliomas de la cabeza
y el cuello alberga una mutación de la línea germinal de SDHC.
3. Mutaciones del gen SDHD. El gen SDHD se ha mapeado al
cromosoma 11q23. Sólo los pacientes con mutaciones del gen
SDHD heredadas del padre están predispuestos a presentar para-
gangliomas y feocromocitomas. Los individuos afectados mues-
tran propensión particular a presentar paragangliomas de la cabeza
y el cuello parasimpáticos, que típicamente no secretan catecol-
aminas. Alrededor de 15% de los pacientes con paragangliomas de
la cabeza y el cuello alberga esta mutación de la línea germinal.
En familias con mutaciones del gen SDHD, sólo la transmisión
paterna del gen mutado causa la susceptibilidad a paragangliomas y
feocromocitomas; este fenómeno se conoce como impronta genómi-
ca materna, lo que significa que el gen mutante heredado de la madre
no causa del síndrome en la descendencia de esta última. Un varón
que hereda una mutación de SDHD desde esta mujer no expresa el
fenotipo (esto es, no presenta paragangliomas), pero puede transmitir
el gen a sus hijos, quienes pueden expresar el fenotipo (paraganglio-
mas). Una mujer que hereda una mutación de SDHD desde su padre
presenta paragangliomas, pero sus hijos que heredan la mutación
SDHD no están afectados.
Paragangliomas de la cabeza y el cuello: Los individuos con mu-
taciones de la línea germinal de SDHD muestran propensión particular
a presentar paragangliomas de la cabeza y el cuello que surgen a partir
de ganglios parasimpáticos que se relacionan desde el punto de vista
embrionario con paraganglios simpáticos. Estos tumores por lo general
no secretan catecolaminas, y se conocen como paragangliomas no cro-
mafines. Los tumores del cuerpo carotídeo también se conocen como
quemodectomas y surgen cerca de la bifurcación carotídea. Por lo ge-
neral se presentan como una masa indolora en el cuello, pero pueden
lesionar los nervios vago o hipogloso. Los paragangliomas del glomo
timpánico surgen en el oído medio y causan tinnitus y pérdida de la
audición. El tumor puede observarse como una masa rojiza detrás de
una membrana timpánica intacta. Los paragangliomas del glomo
yugular surgen en el agujero yugular, y a menudo causan tinnitus y
pérdida de la audición, así como compresión de pares craneales, lo que
da por resultado disfagia. Los paragangliomas vagales son raros; por
lo general se presentan como una masa indolora en el cuello que puede
causar ronquera o disfagia. Los paragangliomas de la cabeza y el cuello
también pueden surgir en la laringe, la cavidad nasal, los senos nasales
y la glándula tiroides. Se han reportado tumores multicéntricos en alre-
dedor de 74% de los pacientes con paraganglioma que tienen mutacio-
nes de SDHD. Alrededor de 50% de los pacientes con feocromocito-
mas al parecer aislados y una mutación de SDHD de la línea germinal
11Gardner(345-394).indd 36511Gardner(345-394).indd 365 28/8/11 09:56:3028/8/11 09:56:30ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

386. 366 CAPÍTULO 11 Médula suprarrenal y paraganglios
alberga un paraganglioma oculto. Los afectados también presentan
paragangliomas simpáticos y feocromocitomas suprarrenales (8%).
Se ha notado una mutación de SDHD de fundador en familias de
ascendencia italiana: Q109X. Se han descubierto tres mutaciones
de fundador de SDHD en familias de ascendencia holandesa: Leu95-
Pro, Asp92Tyr y Asp92Tyr. En una investigación de 243 miembros de
familias con una mutación Asp92Tyr heredada del padre en SDHD se
reportó lo siguiente. El riesgo de presentar un paraganglioma o feo-
cromocitoma fue de 54% hacia los 40 años de edad, de 68% hacia los
60 años, y de 87% hacia los 70 años. La mayoría de los pacientes tuvo
paragangliomas de la cabeza y el cuello, mientras que algunos tuvie-
ron paragangliomas simpáticos, y 8% tuvo feocromocitomas. Se en-
contraron tumores múltiples en 65%.
La enfermedad maligna parece ser poco común en pacientes con
paragangliomas relacionados con SDHD. Sin embargo, los paragan-
gliomas cervicales pueden ser indolentes, y las metástasis hacia ganglios
linfáticos del cuello, los pulmones y huesos pueden no ser evidentes en
clínica durante muchos años; por ende, se necesita vigilancia de por
vida (cuadro 11-11).
E. Otros síndromes genéticos relacionados
con feocromocitoma o paraganglioma
1. Tríada de Carney. Ocurren paragangliomas multicéntricos en pa-
cientes con tríada de Carney. Si bien éste no es un síndrome fami-
liar, se cree que es de origen genético. Se desconoce el defecto ge-
nético subyacente. Los afectados pueden presentar leiomiosarcomas
gástricos, condromas pulmonares y paragangliomas (o feocromoci-
tomas suprarrenales) indolentes. Sólo una quinta parte de los casos
reportados ha tenido los tres tumores, mientras que la mayoría de
los pacientes ha tenido dos de los tres, por lo general sarcomas
gástricos y condromas pulmonares. Pueden aparecer otros tumores
en este síndrome, entre ellos adenomas adrenocorticales (12%) y
leiomiomas esofágicos. Las mujeres explican 86% de los casos. Los
tumores tienden a aparecer en etapas tempranas de la vida, con una
edad promedio de 21 años en el momento del diagnóstico.
2. Síndrome de Beckwith-Wiedemann. Se han reportado feocro-
mocitomas en pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann,
y pueden ser bilaterales. Los afectados también tienen otras anor-
malidades, en particular hipoglucemia neonatal, onfalocele, her-
nia umbilical, macroglosia y gigantismo, y están propensos a pre-
sentar enfermedades malignas.
3. Mutaciones del gen prolil hidroxilasa dominio 2 (PHD2). Las
proteínas PDH regulan el HIF. Las mutaciones de la línea germi-
nal en PHD2 causan eritrocitosis congénita. Una mutación adi-
cional del alelo PHD2 natural en paraganglios puede dar lugar a
un paraganglioma simpático. Esta mutación de gen difiere de las
mutaciones del gen VHL, aunque ambas mutaciones de gen cau-
san un aumento de HIF como un mecanismo probable para la
producción de tumor paraganglioma.
4. Mutaciones del gen KIF1B. El KIF1B es un gen que se cree que
es un factor proapoptótico para precursores de células simpáticas.
El gen está ubicado en 1p36, donde se han notado deleciones de
gen en tumores de la cresta neural. Las mutaciones en KIF1B se
han relacionado con feocromocitomas, paragangliomas y neuro-
blastomas, así como con otros tumores que no se originan en la
cresta neural. Estos tumores están relacionados desde el punto de
vista transcripcional con tumores NF-1 y RET.
5. Síndrome de paraganglioma familiar tipo 2. Una familia conoci-
da tiene un síndrome de paraganglioma familiar que se ha etiqueta-
do como PGL2, pero que no se debe a una mutación de SDH. Esta
familia alberga una mutación en el gen que codifica para el factor
de montaje de succinato deshidrogenasa 2 (SDHAF2) en 11q13.1.
Fisiología del feocromocitoma
y paraganglioma
Los feocromocitomas son tumores que surgen a partir de la médula
suprarrenal, mientras que los paragangliomas surgen a partir de gan-
glios nerviosos simpáticos. Aunque algunos feocromocitomas no se-
cretan catecolaminas, casi todos las sintetizan a tasas aumentadas, que
pueden ser de hasta 27 veces la tasa sintética de la médula suprarrenal
normal (figura 11-9). La hipersecreción persistente de catecolaminas
por casi todos los feocromocitomas probablemente se debe a falta de
inhibición por retroacción en el ámbito de la tirosina hidroxilasa. Las
catecolaminas se producen en cantidades que exceden con mucho la
capacidad de almacenamiento vesicular y se acumulan en el citoplas-
ma. Las catecolaminas que se encuentran en el citoplasma quedan
sujetas a metabolismo intracelular hacia metanefrinas; las catecolami-
nas en exceso y sus metabolitos se difunden hacia fuera de la célula de
feocromocitoma hacia la circulación.
En contraste con la médula suprarrenal normal, casi todos los feo-
cromocitomas suprarrenales producen más noradrenalina que adrenali-
na, mientras que muchos producen ambas hormonas. Algunos feocro-
mocitomas producen adrenalina de manera casi exclusiva. Casi todos
los paragangliomas producen en su mayor parte noradrenalina con algo
de dopamina y no producen adrenalina. Los paragangliomas que sinte-
tizan grandes cantidades de dopamina tienden a ser metastásicos. Algu-
nos paragangliomas no secretan catecolaminas o metanefrinas.
La concentración sérica de catecolaminas se correlaciona sólo de
manera modesta con el tamaño del tumor. En promedio, los tumores
grandes secretan más catecolaminas que los de menor tamaño; sin
embargo, los tumores grandes son mucho más variables en su secre-
ción de marcadores tumorales. Esto puede deberse al hecho de que los
tumores de mayor tamaño tienden a presentar necrosis hemorrágica
y a desarrollar quistes que no son funcionales. Además, aproximada-
mente 20% de los paragangliomas malignos grandes están menos
diferenciados y son no secretores.
En la mayoría de los pacientes con feocromocitomas ocurren epi-
sodios hipertensivos graves. La exocitosis de catecolaminas desde el
feocromocitoma puede participar en esos paroxismos, pero casi todos
CUADRO 11–11
Protocolo de vigilancia para
individuos que portan una mutación
de SDHB, SDHC, o SDHD heredada
del padre.
Dos veces al año: reconocimiento médico y medición de la presión
arterial; metanefrinas plasmáticas libres fraccionadas y cromogranina
A sérica
Cada año: investigación con ecografía del cuello y el abdomen en años
nones, y MRI o CT (medio de contraste no iónico) del cuello, el tórax,
el abdomen y la pelvis en años pares
Para síntomas sospechosos y antes de procedimientos quirúrgicos
mayores y de embarazo: investigación bioquímica completa para
feocromocitoma con metanefrinas plasmáticas fraccionadas y
cromogranina A sérica
Para resultados anormales en la investigación bioquímica: CT (medio de
contraste no iónico) del tórax, el abdomen y la pelvis o examen de
fusión de PET con CT con
18
F-FDG; para confirmar resultados
ambiguos: SPECT con
123
I-MIBG o PET con
18
F-FDA
11Gardner(345-394).indd 36611Gardner(345-394).indd 366 28/8/11 09:56:3128/8/11 09:56:31ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

387. CAPÍTULO 11 Médula suprarrenal y paraganglios 367
los feocromocitomas tienen inervación simpática menor. En lugar de
eso, las crisis hipertensivas a menudo se originan por hemorragias
espontáneas dentro del tumor o por presión sobre el tumor que causa
la liberación de sangre desde sinusoides venosos que son ricos en ca-
tecolaminas. Así, pueden liberarse catecolaminas por estímulos físicos
como flexionarse o girar, o por micción en pacientes con paraganglio-
mas de la vejiga. Por supuesto, la manipulación quirúrgica de esos
tumores libera catecolaminas y puede causar crisis hipertensivas que
ponen en peligro la vida.
La concentración circulante crónicamente alta de catecolaminas
puede hacer que los axones simpáticos normales queden saturados con
catecolaminas debido a captación neuronal activa de catecolamina.
Esto puede explicar los paroxismos de hipertensión que se desencade-
nan por dolor, alteración emocional, e intubación, anestesia o incisio-
nes cutáneas quirúrgicas. La saturación de catecolamina adrenérgica
también puede explicar los aumentos de las catecolaminas plasmáticas
y urinarias que pueden ocurrir durante 10 días o más tiempo después
de una resección quirúrgica exitosa de un feocromocitoma.
Secreción de otros péptidos
por feocromocitomas y paragangliomas
(cuadro 11-12)
Aunque los feocromocitomas secretan principalmente catecolaminas y
sus metabolitos, también secretan muchas otras hormonas peptídicas,
muchas de las cuales contribuyen a los síntomas clínicos de un pacien-
te. La secreción de péptido relacionado con la hormona paratiroidea
(PTHrP) puede causar hipercalcemia. La producción de ACTH ectó-
Arriba de la vena
suprarrenal derecha
Vena cava
inferior
Vena cava
superior
Vena
suprarrenal
izquierda
Tumor
Vena
renal
izquierda
Vena iliaca
Suprarrenal
Corazón
Riñón
Noradrenalina
(nl <500 pg/ml)
Adrenalina
(nl <250 pg/ml)
5 500 100
5 700 530
6 000 1 200
6 400 47 000
32 000 2 300
5 000 150
pg/ml

FIGURA 11–9
Concentraciones plasmáticas de noradrenalina y adrenalina en muestras venosas de sangre de un paciente con paraganglioma
perinéfrico izquierdo. Note que la concentración de adrenalina es muy alta en la muestra de la vena suprarrenal izquierda, lo que la distingue del
drenaje del paraganglioma que secreta noradrenalina hacia la vena renal izquierda. Observe las concentraciones periféricas relativamente normales
de adrenalina (observadas en la vena ilíaca o la vena cava superior). Ese muestreo venoso rara vez se requiere para el diagnóstico y la localización de
feocromocitoma o paraganglioma.
CUADRO 11–12
Otras proteínas o péptidos
que pueden ser secretados
por feocromocitomas, además
de catecolaminas y metanefrinas.
a
Hormona adrenocorticotrópica
Adrenomedulina
Factor natriurético auricular
Beta-endorfina
Calbindina
Calcitonina
Colecistocinina
Cromogranina A
Citocinas
Encefalinas
Eritropoyetina
Galanina
Hormona liberadora de gonadotropina
Hormona de crecimiento
Interleucina-6
Motilina
Enolasa específica para neurona
Neuropéptido Y
Neurotensina
Péptido relacionado con la hormona paratiroidea
Péptido histidina-isoleucina
Renina
Serotonina
Somatostatina
Sustancia P
Polipéptido intestinal vasoactivo
a
Los feocromocitomas secretan de manera variable diferentes péptidos. No se ha docu-
mentado que todos los péptidos produzcan manifestaciones clínicas. Véase el texto.
11Gardner(345-394).indd 36711Gardner(345-394).indd 367 28/8/11 09:56:3128/8/11 09:56:31ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

388. 368 CAPÍTULO 11 Médula suprarrenal y paraganglios
pica puede suscitar síndrome de Cushing. La secreción de eritropoye-
tina puede causar eritrocitosis. A menudo se observa leucocitosis en
pacientes con feocromocitoma, probablemente originado por libera-
ción de citocinas por el tumor. La secreción de interleucina-6 puede
causar fiebres y síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS).
Cromogranina A: Las cromograninas son glucoproteínas de cade-
na única ácidas que se encuentran en gránulos neurosecretores. Se
han clasificado en tres clases: cromograninas A (CgA), CgB (secreto-
granina I) y CgC (secretogranina II). En seres humanos, el gen que
codifica para la CgA se encuentra en el cromosoma 14, y codifica para
una molécula con 431 a 445 aminoácidos. Las moléculas de CgA se
agregan con un pH bajo o concentración alta de calcio, y promueven
la formación de vesículas de secreción, y la concentración de hormo-
nas dentro de estas vesículas.
La CgA también actúa como una prohormona. Es dividida por
endopeptidasas hacia péptidos de menor tamaño. La CgA es la pro-
hormona para los fragmentos amino terminal vasostatina I (CgA
1-76) y vasostatina II (CgA 1-115), que parecen inhibir la vasocons-
tricción. La CgA también es la prohormona para la catestatina (CgA
352-372) que bloquea receptores de acetilcolina y, así, inhibe la acti-
vidad adrenosimpática.
Casi todos los feocromocitomas secretan CgA, y la concentración
sérica de CgA puede analizarse como un marcador tumoral para feo-
cromocitoma. Sin embargo, la CgA no es singular para la médula
suprarrenal. Se produce en células neuroendocrinas fuera de la médu-
la suprarrenal que secretan hormonas peptídicas. La CgA se encuen-
tra en la glándula hipófisis, las glándulas paratiroides, el sistema ner-
vioso central y las células de los islotes pancreáticos.
Neuropéptido Y (NPY): Muchos feocromocitomas secretan can-
tidades importantes de NPY. La molécula es un péptido de 36 ami-
noácidos (véase la secuencia primaria más adelante) que se encuentra
en gránulos neurosecretores y se secreta junto con catecolaminas. Es
un vasoconstrictor no adrenérgico muy potente que contribuye a la
hipertensión en algunos enfermos con feocromocitoma.
Tir-Pro-Ser-Lis-Pro-Asp-Asn-Pro-Gli-Glu-Asp-Ala-Pro-Ala-Glu-
Asp-Met-Ala-Arg-Tir-Tir-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tir-Ile-Asn-Leu- Ile-
Tre-Arg-Gln-Arg-Tir-NH
2
El NPY actúa sobre receptores acoplados a proteína G, que perte-
necen a la familia de polipéptidos pancreáticos de receptores de super-
ficie celular llamada péptido YY (PYY). Se han identificado seis subti-
pos de estos receptores (Y
1
R a Y
6
R). El NPY tiene particular afinidad
por los receptores Y
1
-R, Y
2
-R, Y
3
-R y Y
5
-R. Algunos receptores PYY se
encuentran en el músculo liso vascular y median vasoconstricción in-
ducida por NPY. Otros receptores PYY se encuentran en los feocromo-
citos mismos y median efectos autocrinos de NPY: el NPY llega parece
inhibir la síntesis de catecolamina mediante Y
3
R, un receptor que
bloquea canales de Ca
2+
tipo L. Inhibe la liberación de catecolamina
mediante Y
2
R, un receptor que bloquea canales de Ca
2+
tipo N.
El NPY también tiene efectos paracrinos; estimula la proliferación
de células endoteliales y la angiogénesis que pueden fomentar el cre-
cimiento de tumor. Los pacientes con hipertensión esencial tienen
concentración normal de NPY. Sin embargo, en una serie de ocho
pacientes con feocromocitomas, las concentraciones de NPY estuvie-
ron altas 2 a 465 veces por arriba del rango de referencia normal. En
otra serie, se encontró que 59% de los feocromocitomas suprarrenales
secretó NPY durante resección quirúrgica; se observó que la concen-
tración sérica alta de NPY se correlaciona con la resistencia vascular,
independiente de noradrenalina. El NPY parece contribuir a la hiper-
tensión y a la hipertrofia ventricular izquierda en la mayoría de los
pacientes con feocromocitoma. En contraste, pocos paragangliomas
secretan NPY.
Adrenomedulina (AM): Originalmente se aisló a partir de un
feocromocitoma; de este modo, es un nombre desorientador. Aunque
la médula suprarrenal produce AM, también se sintetiza en la corteza
suprarrenal (zona glomerulosa). Se produce por tantos tejidos que la
glándula suprarrenal en realidad es una fuente menor de la AM circu-
lante.
La AM es un producto de división peptídica de 52 aminoácidos de
una prohormona, la preproadrenomedulina, codificada en el cromoso-
ma 11. La AM tiene cierta homología con el péptido relacionado con
el gen de la calcitonina (CGRP), y ejerce sus efectos como un ligando
para receptores de CGRP1 y receptores de AM específicos. La unión
de ligando a los receptores acoplados a proteína G causa activación de
la adenilato ciclasa y aumento de la concentración celular de cAMP.
La AM es una hormona pluripotente. En las suprarrenales, la AM
parece suprimir la secreción de aldosterona. También es secretada por
el corazón, los pulmones, los riñones y el cerebro, así como por el
endotelio vascular, donde causa vasodilatación. La AM también es un
péptido natriurético, y el corazón en insuficiencia cardiaca congestiva
la secreta. La AM se expresa en feocromocitomas y en varios otros
tumores, donde parece estimular el crecimiento tumoral, reducir la
apoptosis y suprimir la respuesta inmunitaria al tumor.
Enolasa específica para neurona (NSE): Es una enzima glucolíti-
ca neuroendocrina. Se ha reportado que la concentración sérica de
NSE es normal en pacientes con feocromocitoma benigno, pero que
está alta en alrededor de la mitad de los pacientes con feocromocitomas
malignos. Por consiguiente, una concentración sérica alta de NSE au-
menta la probabilidad de que un feocromocitoma dado sea maligno.
Manifestaciones del feocromocitoma
y paraganglioma (cuadro 11-13)
Más de una tercera parte de los feocromocitomas causa la muerte antes
del diagnóstico. La muerte por lo general se produce por una arritmia
cardiaca, infarto de miocardio, o apoplejía, mortal. Los adultos con un
feocromocitoma por lo general tienen síntomas paroxísticos, que pue-
den durar minutos u horas; los síntomas por lo general empiezan de
manera repentina y disminuyen lentamente. El conjunto particular
de síntomas varía considerablemente entre los enfermos. Una causa de
las diferencias de los síntomas es la producción variable de adrenalina y
noradrenalina por estos tumores. Los feocromocitomas que producen
adrenalina tienden a causar manifestaciones β-adrenérgicas paroxís-
ticas, en particular ansiedad, temblor, diaforesis, taquicardia, palpita-
ciones e hiperglucemia. La secreción de adrenalina y citocina puede
causar edema pulmonar y ARDS. Los paragangliomas no secretan
adrenalina pero casi todos secretan noradrenalina que causa hiperten-
sión. Los paragangliomas tienen más probabilidades de metastatizar.
Las manifestaciones (y su incidencia aproximada) son hiperten-
sión (90%), cefaleas (80%), diaforesis (70%), y palpitaciones o taqui-
cardia (60%). Otros síntomas comunes son ansiedad episódica
(60%), temblor (40%), dolor abdominal o torácico (35%), palidez
(30%) y náuseas o vómitos (30%). Ocurre hiperglucemia en alrede-
dor de 30%, pero por lo general es asintomática; se ha reportado ce-
toacidosis diabética, pero es muy rara. Los pacientes también pueden
experimentar fiebre (28%), fatiga (25%), rubor (18%) y disnea
11Gardner(345-394).indd 36811Gardner(345-394).indd 368 28/8/11 09:56:3128/8/11 09:56:31ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

389. CAPÍTULO 11 Médula suprarrenal y paraganglios 369
(15%). Ocurre con frecuencia cambio de los hábitos de defecación,
con estreñimiento (13%) o diarrea (6%). Suceden cambios visuales
en 12%, con visión borrosa transitoria o pérdida de campo durante
ataques; las metástasis hacia la órbita o la base del cráneo pueden
ejercer presión directa sobre el nervio óptico (cuadro 11-13).
Desencadenantes de paroxismos: Los paroxismos episódicos
pueden no recurrir durante meses, o recurrir muchas veces al día.
Cada enfermo tiende a tener un patrón de síntomas diferente; la fre-
cuencia de los episodios o la gravedad de los mismos por lo general
aumenta con el tiempo. Los ataques pueden ocurrir de manera espon-
tánea o con el sondeo de la vejiga, anestesia e intervención quirúrgica.
También pueden desencadenarse ataques agudos por comer alimentos
que contienen tiramina (el precursor para catecolaminas): quesos
añejos, carnes, pescado, cerveza, vino, chocolate o plátanos. Las crisis
hipertensivas también pueden desencadenarse por ciertos fármacos:
medios de contraste radiográfico iónicos, inhibidores de la MAO,
antidepresivos tricíclicos, simpatomiméticos, descongestionantes, glu-
cagon, quimioterapia, prednisona, ACTH, opiáceos, metildopa, me-
toclopramida, nicotina y cocaína. Se ha reportado que las fenotiazinas
causan choque y edema pulmonar en pacientes con feocromocitoma.
Los paroxismos pueden inducirse por actividades al parecer benig-
nas, como flexionarse, girar en la cama, esfuerzo, palpación del abdo-
men, o micción (con paragangliomas de la vejiga urinaria). Hay una
sorprendente variabilidad interindividual de las manifestaciones de
feocromocitomas. La mayoría de los pacientes tiene síntomas noto-
rios, pero otros enfermos con feocromocitomas secretores descubier-
tos de manera incidental son por completo asintomáticos. Los pa-
cientes que presentan feocromocitomas como parte de MEN 2 o
enfermedad de VHL muestran propensión especial a ser normotensos
y asintomáticos.
Presión arterial: La crisis hipertensiva es la manifestación quin-
taesencial del feocromocitoma. La presión arterial que excede
200/120 mmHg es un peligro inmediato para la vida; se relaciona
con encefalopatía o apoplejía, isquemia o infarto cardiaco, edema
pulmonar, disección aórtica, rabdomiólisis, acidosis láctica e insufi-
ciencia renal.
Definición de hipertensión: En adultos se considera que hay
hipertensión cuando la presión arterial sistólica excede 140 mmHg o
la diastólica excede 90 mmHg. En niños, la presión arterial aumenta
con la edad, de modo que los rangos normales máximos dependen
de ésta; se considera que hay hipertensión cuando las mediciones de
presión arterial exceden lo siguiente: menos de seis meses, 110/60
mmHg; tres años, 112/80 mmHg; cinco años, 115/84 mmHg; 10
años, 130/90 mmHg, y 15 años, 138/90 mmHg.
Presentación de hipertensión: Hay hipertensión en 90% de los
pacientes en quienes se diagnostica feocromocitoma. La hipertensión
ocurre principalmente por la secreción de noradrenalina. La secreción
de adrenalina aumenta de manera variable la presión arterial. Asimis-
mo, los feocromocitomas a menudo secretan neuropéptido Y, que es
un potente vasoconstrictor. Algunos tumores pueden crecer tanto que
ejercen presión sobre la arteria renal, lo que causa aumento de la pro-
ducción de renina e hipertensión renovascular secundaria. Los pa-
CUADRO 11–13
Manifestaciones clínicas de feocromocitomas y paraganglioma.
Presión arterial Hipertensión: grave o leve, paroxística o sostenida; ortostasis; hipotensión/choque; normotensión
Vasoespasmo Cianosis, síndrome de Raynaud, gangrena; vasoespasmo grave de la arteria radial con pulso filiforme; presión
arterial falsamente baja mediante transductor en la arteria radial
Crisis multisistémica Hipertensión/hipotensión grave, fiebre, encefalopatía, insuficiencia renal, ARDS, muerte
Cardiovasculares Palpitaciones, arritmias, dolor retroesternal, síndrome coronario agudo, cardiomiopatía, insuficiencia cardiaca,
paragangliomas cardiacos
Gastrointestinales Dolor abdominal, náuseas, vómitos, pérdida de peso, isquemia intestinal; pancreatitis, colecistitis, ictericia; rotura
de aneurisma abdominal; estreñimiento, megacolon tóxico
Metabólicas Hiperglucemia/diabetes; acidosis láctica; fiebres
Neurológicas Cefalea, parestesias, entumecimiento, mareos, CVA, TIA, hemiplejía, hemianopsia, crisis convulsivas, apoplejía
hemorrágica; las metástasis hacia el cráneo pueden ejercer presión sobre estructuras del cerebro, el nervio óptico,
u otros pares craneales; las metástasis espinales pueden ejercer presión sobre la médula espinal o sobre raíces
nerviosas
Pulmonares Disnea; hipoxia por ARDS
Psiquiátricas Ansiedad (ataques o constante); depresión; fatiga crónica; psicosis
Renales Insuficiencia renal, síndrome nefrótico, nefroesclerosis maligna; los tumores grandes a menudo afectan los riñones
y los vasos renales
Piel Sudoración apocrina durante paroxismos, sudores que empapan al paciente a medida que el ataque desaparece;
eccema; cianosis moteada durante paroxismos
Producción de hormona ectópicaACTH (síndrome de Cushing); VIP (síndrome de Verner-Morrison); PTHrP (hipercalcemia)
Niños Más comúnmente tienen hipertensión sostenida, diaforesis, cambios visuales, poliuria/polidipsia, crisis
convulsivas, manos edematosas o cianóticas; más comúnmente albergan mutaciones de la línea germinal,
tumores múltiples y paragangliomas
Mujeres Son más sintomáticas que los varones: cefalea, pérdida de peso, entumecimiento, mareo, temblor, ansiedad y
fatiga más frecuentes
Embarazo Hipertensión que imita eclampsia; crisis multisistémica hipertensiva durante el parto vaginal; choque o fiebre
posparto; mortalidad alta
Laboratorio general Leucocitosis, eritrocitosis, eosinofilia
11Gardner(345-394).indd 36911Gardner(345-394).indd 369 28/8/11 09:56:3128/8/11 09:56:31ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

390. 370 CAPÍTULO 11 Médula suprarrenal y paraganglios
trones de presión arterial varían entre los pacientes con feocromocito-
mas. Los adultos tienen más comúnmente hipertensión sostenida pero
variable, con hipertensión grave durante episodios sintomáticos. Ocu-
rren paroxismos de hipertensión grave en alrededor de 50% de los
adultos y en aproximadamente 8% de los niños con feocromocitoma.
Otros enfermos pueden ser por completo normotensos, ser normoten-
sos entre paroxismos, o tener hipertensión sostenida estable.
Es posible que la hipertensión sea leve o grave y resistente a trata-
miento. La hipertensión grave puede notarse durante inducción de
anestesia para intervenciones quirúrgicas no relacionadas. Aunque la
hipertensión por lo general acompaña a síntomas paroxísticos y puede
desencadenarse por las actividades anteriores, no siempre sucede así.
Ortostasis: Los pacientes con hipertensión sostenida suelen mostrar
cambios ortostáticos de la presión arterial, a menudo con taquicardia
ortostática. Los enfermos pueden quejarse de desmayos ortostáticos. La
presión arterial puede disminuir, incluso hasta cifras se hipotensión,
después de que el paciente se levanta desde una posición supina y per-
manece de pie durante 3 min; esa ortostasis, en especial cuando se
acompaña de un aumento de la frecuencia cardiaca, es sugestiva de
feocromocitoma. La secreción de adrenalina a partir de un feocromoci-
toma puede causar hipotensión e incluso síncope episódico.
Hipotensión y choque: Aunque la hipertensión por lo general es
el síntoma clave en pacientes con feocromocitoma, pueden ocurrir
hipotensión y choque. Algunos feocromocitomas sólo producen adre-
nalina que puede generar hipertensión leve por estimulación alfa,
pero que también puede producir hipotensión por vasodilatación
predominantemente beta-estimulada. Después de un ataque en espe-
cial intenso y prolongado de hipertensión, finalmente puede ocurrir
choque. Esto puede deberse a pérdida del tono vascular, volumen
plasmático bajo, arritmias o daño cardiaco. La necrosis espontánea
dentro de un feocromocitoma puede llevar a hipotensión grave cuan-
do la concentración de noradrenalina disminuye de manera repenti-
na. De modo similar, la resección quirúrgica de un feocromocitoma
a menudo precipita hipotensión intraoperatoria repentina y grave,
particularmente en presencia de bloqueo alfa y otros antihipertenso-
res. Puede ocurrir choque cardiogénico como resultado de isquemia o
infarto cardiaco, así como de cardiomiopatía por catecolaminas.
(Véase más adelante “Manifestaciones cardiacas”.)
Vasoespasmo y gangrena periféricos: La vasoconstricción causa
la palidez y la cianosis moteada que pueden observarse con paroxis-
mos de hipertensión. Puede ocurrir fenómeno de Raynaud. Los pul-
sos periféricos pueden hacerse filiformes o incluso no palpables
durante paroxismos. Los catéteres insertados en la arteria radial y
conectados a transductores de vigilancia continua de la presión arte-
rial pueden dar lecturas de presión desorientadoramente bajas duran-
te paroxismos de vasoespasmo, afección conocida como seudocho-
que. El vasoespasmo periférico grave y prolongado rara vez ha
causado gangrena de la piel, los dedos de las manos o de los pies. La
vasodilatación refleja por lo general aparece después de un ataque, y
puede causar rubor facial.
Crisis multisistémica: La liberación masiva de catecolaminas
puede ocurrir de manera espontánea durante necrosis tumoral, o
desencadenarse por cualquiera de los factores antes mencionados.
Esto puede causar crisis multisistémica que puede ser la manifestación
de presentación del feocromocitoma, con hipertensión o hipotensión,
fiebre alta, encefalopatía, insuficiencia renal, ARDS y muerte. La
crisis multisistémica semeja choque séptico, de modo que el diagnós-
tico de feocromocitoma puede pasar por completo inadvertido.
Manifestaciones cardiacas: El corazón está afectado en la mayo-
ría de los pacientes con feocromocitoma, sea de manera directa por
catecolaminas excesivas, o indirectamente por hipertensión. Las pal-
pitaciones son una de las molestias más frecuentes.
Arritmias: Ocurre taquicardia o arritmias en alrededor de 60% de
los pacientes con feocromocitoma. Los pacientes pueden notar palpi-
taciones, descritas de manera variable como episodios de latidos cardia-
cos fuertes y excesivos en reposo o una sensación de aleteo, durante los
cuales pueden presentar aturdimiento. La taquicardia supraventricular
es común, particularmente en enfermos con feocromocitomas secreto-
res de adrenalina. La frecuencia cardiaca a menudo aumentará al po-
nerse de pie. Puede haber una taquicardia inicial durante un paroxis-
mo, seguida por una bradicardia refleja. Es posible que ocurra
fibrilación auricular. Otras arritmias descritas con el feocromocitoma
son taquicardia nodal, torsades de pointes, síndrome del seno enfermo,
y de Wolff-Parkinson-White (WPW). Puede ocurrir disociación auri-
culoventricular y se ha reportado bloqueo de rama derecha del fascícu-
lo. Es posible que aparezca taquicardia ventricular o fibrilación ventri-
cular de manera repentina, y es una causa común de muerte.
Síndrome coronario agudo (ACS): Durante un paroxismo, el
vasoespasmo coronario grave puede causar isquemia o infarto de
miocardio, incluso en ausencia de aterosclerosis coronaria. Esto típi-
camente sucede de manera simultánea con aumento de la demanda
miocárdica de oxígeno causada por incrementos de la frecuencia y la
contractilidad cardiacas inducidos por catecolamina. Los pacientes
pueden experimentar dolor opresivo o sensación de presión retroes-
ternal con dolor referido, por lo general hacia la mandíbula o el
hombro o brazo izquierdo. Puede ocurrir insuficiencia cardiaca aguda
junto con hipotensión grave o choque.
Puede ser difícil distinguir entre ACS debido a estenosis/trombosis
coronaria y ACS dependiente de un feocromocitoma. Los cambios en
el electrocardiograma y las concentraciones séricas de troponina y
creatina cinasa-MB (CK-MB) son iguales en ambos padecimientos.
Los pacientes con enfermedad coronaria pueden tener taquicardia,
cardiomiopatía, hipertensión, arritmias, diaforesis, ansiedad y con-
centración plasmática aumentada de catecolamina. Empero, los pa-
cientes con feocromocitoma por lo general no tienen estenosis crítica
de arteria coronaria en la angiografía coronaria, y generalmente tie-
nen hipertensión, cefalea y otros síntomas paroxísticos, graves.
Miocardiopatía: Pueden ocurrir hipertrofia ventricular izquierda
y cardiomiopatía hipertensiva en pacientes con hipertensión crónica
por feocromocitoma. Las concentraciones altas de catecolaminas
también pueden causar de manera directa miocarditis y una cardio-
miopatía dilatada. Esto se conoce como cardiomiopatía por catecol-
amina. Cardiomiopatía de Takotsubo es el término que se usa para
describir contractilidad cardíaca asimétrica con acinesia o discinesia
apical y medioventricular con hipercinesia en la base. Pueden ocurrir
otros patrones de hipocinesia cardiaca. La mayoría de los pacientes
con cardiomiopatía por catecolamina presenta edema pulmonar y
muere. Con todo, puede haber recuperación completa de la cardio-
miopatía después de tratamiento y resección quirúrgica de un feocro-
mocitoma. En algunos pacientes, la formación de tejido cicatrizal y
fibrosis en el miocardio lleva a cardiomiopatía e insuficiencia cardiaca
irreversible. Se ha reportado cardiomiopatía de Takotsubo mortal
después de ecocardiografía durante estrés con dobutamina.
Puede haber múltiples causas de cardiomiopatía en pacientes con
feocromocitoma: hipertensiva, isquémica y por catecolamina. La fisio-
patología subyacente de la cardiomiopatía por catecolamina parece
11Gardner(345-394).indd 37011Gardner(345-394).indd 370 28/8/11 09:56:3128/8/11 09:56:31ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

391. CAPÍTULO 11 Médula suprarrenal y paraganglios 371
comprender concentración alta de calcio intracelular en los miocitos
cardiacos. El estudio histopatológico post mortem típicamente revela
hemorragias intracardiacas, y edema, y concentraciones de linfocitos y
leucocitos en el músculo cardiaco, con áreas de fibrosis miocárdica.
Paragangliomas cardiacos: Son tumores raros que surgen en la
base del corazón cerca de los troncos de las arterias aórtica y pulmo-
nar, y pueden ser sintomáticos o causar hipertensión y palpitaciones.
Típicamente afectan la aurícula izquierda o el surco interauricular, y
a menudo sobresalen hacia la aurícula, lo que semeja un mixoma
auricular. Los paragangliomas cardiacos a menudo tienen un compo-
nente intramural invasivo, lo que dificulta la resección del tumor.
Diaforesis y fiebre: Durante un paroxismo, por lo general ocurre
sudoración inicialmente a partir de glándulas apocrinas, y afecta las
palmas, las axilas, la frente y los hombros. En etapas más avanzadas
de un ataque sobreviene sudoración ecrina termorreguladora refleja,
que disipa el calor que se adquirió durante la vasoconstricción prolon-
gada que ocurrió durante el paroxismo. Esto puede causar sudores
que empapan al enfermo, por lo general a medida que desaparece un
paroxismo. Los pacientes con feocromocitoma por lo general presen-
tan fiebres que pueden ser leves o graves, incluso de hasta 41 °C.
Hasta 70% de los pacientes tiene aumentos leves e inexplicables de la
temperatura, de 0.5 °C o más. Esas fiebres se han atribuido a la secre-
ción de interleucina-6, y muestran respuesta a la terapia con AINE.
Manifestaciones gastrointestinales: Muchos pacientes con feo-
cromocitoma muestran síntomas gastrointestinales, como dolor en el
abdomen, náuseas y vómitos. La mayoría de los enfermos pierde algo
de peso, incluso si se preserva el apetito. Hay pérdida más grave de
peso (>10% del peso basal) en alrededor de 15% de los pacientes en
general, y en 41% de aquellos con hipertensión sostenida y prolonga-
da. El dolor en el abdomen puede deberse a vasoconstricción esplác-
nica (angina intestinal), y el vasoespasmo prolongado puede causar
enterocolitis isquémica. El vasoespasmo rara vez puede causar gangre-
na isquémica del intestino. El dolor también puede originarse por el
crecimiento de un tumor intraabdominal grande. Asimismo, son
frecuentes los trastornos de la motilidad intestinal. Las catecolaminas
relajan el músculo liso gastrointestinal, mientras que aumentan la
contracción de los esfínteres pilórico e ileocecal. El estreñimiento es
común, y puede ocurrir distensión abdominal, e incluso megacolon
tóxico. Pueden observarse otras urgencias abdominales con el feocro-
mocitoma, incluso la rotura de un aneurisma aórtico, colecistitis
aguda y pancreatitis aguda.
Manifestaciones neurológicas: La cefalea es una manifestación
común durante paroxismos agudos. Los pacientes a menudo se que-
jan de parestesias, entumecimiento o mareo. Los afectados tienen
aumento del riesgo de experimentar un accidente cerebrovascular
(CVA) o un ataque isquémico transitorio (TIA). Puede sobrevenir
hemiplejía, a veces con hemianopsia homónima, y puede ser transito-
ria o permanente. Aunque casi todos los CVA son de origen isquémi-
co, también puede ocurrir apoplejía hemorrágica durante paroxismos
hipertensivos. Puede haber rotura de la arteria carótida interna hacia
el seno cavernoso, lo que causa una parálisis del par III. Algunos pa-
cientes presentan confusión o incluso psicosis durante los paroxismos.
Pueden aparecer parestesias.
Manifestaciones pulmonares: Los pacientes pueden quejarse de
disnea durante un paroxismo. Los pacientes con cardiomiopatía por
catecolamina también pueden presentarse con disnea. Algunos enfer-
mos presentan ARDS, que puede aparecer de manera aguda o en el
transcurso de varios días; es una enfermedad que pone en peligro la
vida, pero puede ser autolimitada durante un ataque. Los feocromo-
citomas suprarrenales aislados pueden producir ARDS. Los pacientes
con metástasis hepáticas graves pueden estar más propensos a presen-
tar esta complicación. Puede confundirse con neumonía, edema
pulmonar, émbolos pulmonares o insuficiencia cardiaca congestiva.
Se ha emitido la hipótesis de que el ARDS se produce por una inter-
leucina-6 sintetizada por el tumor. La insuficiencia cardiaca congesti-
va también puede causar edema pulmonar, y distinguirse del ARDS
mediante ecocardiograma.
Manifestaciones renales: Cierto grado de insuficiencia renal es
común en pacientes con feocromocitoma. Ocurre nefroesclerosis hi-
pertensiva en pacientes con un historial prolongado de hipertensión
grave. Puede ocurrir síndrome nefrótico con proteinuria importante,
posiblemente debido a secreción de interleucina-6 por el tumor.
Puede aparecer nefroesclerosis maligna con hipertensión grave que
daña arteriolas renales, lo que da lugar a insuficiencia renal rápida-
mente progresiva. Los feocromocitomas y los paragangliomas perirre-
nales grandes pueden ejercer presión sobre la arteria renal, lo que
causa aumento de la producción de renina y un riñón de Goldblatt,
lo que da por resultado hipertensión renovascular que es aditiva a la
hipertensión inducida por noradrenalina. El tumor puede invadir de
manera directa la vena renal y extenderse hacia la vena cava inferior,
lo que causa émbolos pulmonares y un aumento del riesgo de trom-
bosis venosa profunda en las extremidades inferiores. Los paroxismos
hipertensivos graves pueden causar daño isquémico de músculo y
rabdomiólisis con liberación de mioglobina que causa insuficiencia
renal mioglobinúrica. Después de un episodio de hipotensión grave
puede sobrevenir necrosis tubular aguda.
Producción de hormona ectópica: Los feocromocitomas rara vez
pueden producir ACTH que estimula la corteza suprarrenal para que
sintetice cortisol excesivo, lo que da lugar a síndrome de Cushing. Los
tumores también pueden producir VIP que puede causar diarrea
acuosa, e hipopotasemia y aclorhidria, el síndrome WHDA (de Ver-
ner-Morrison). Algunos tumores producen PTHrP que causa hiper-
calcemia. Aunque los feocromocitomas pueden secretar renina de
manera directa, la concentración plasmática alta de renina por lo ge-
neral se deriva del aparato yuxtaglomerular, cuyos receptores β
1
son
estimulados tanto por la adrenalina como por la noradrenalina.
Manifestaciones en niños: Los síntomas de feocromocitomas en
niños son diferentes de los que se observan en adultos. Más de 80%
de los niños muestra hipertensión que por lo general es sostenida y con
menor frecuencia (10%) paroxística. Los niños están más propensos a
diaforesis y cambios visuales. Los niños tienen más probabilidades de
presentar paroxismos de náuseas, vómitos y cefalea, que a menudo
ocurren después de esfuerzo. También están propensos a pérdida de
peso, polidipsia, poliuria y convulsiones. Los niños afectados también
pueden mostrar piel moteada de color azul-rojizo, junto con manos
edematosas y de aspecto cianótico, un síntoma que rara vez se observa
en adultos. Los niños tienen más probabilidades de presentar tumores
múltiples y paragangliomas extraadrenales. En una serie, 39% de los
niños afectados tuvo feocromocitomas suprarrenales bilaterales, un
feocromocitoma suprarrenal más un paraganglioma, o paragangliomas
múltiples; en otro 14% de los niños ocurrió un paraganglioma único.
Los niños afectados a menudo tienen enfermedades genéticas relacio-
nadas con feocromocitomas y paragangliomas. De este modo, pueden
albergar los otros tumores relacionados con estas enfermedades. En
todos los niños afectados deben practicarse pruebas genéticas para
mutaciones en VHL, RET, SDHB y SDHD (véase antes).
11Gardner(345-394).indd 37111Gardner(345-394).indd 371 28/8/11 09:56:3128/8/11 09:56:31ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

392. 372 CAPÍTULO 11 Médula suprarrenal y paraganglios
Manifestaciones en mujeres: Hay diferencias por sexo en la sin-
tomatología del feocromocitoma; las mujeres tienden a ser más sinto-
máticas que los varones. Las mujeres reportan significativamente más
cefalea (80% en contraposición con 52%), cambio de peso (88% en
contraposición con 43%), entumecimiento (57% en contraposición
con 24%), mareo (83% en contraposición con 39%), temblor (64%
en contraposición con 33%), ansiedad (85% en contraposición con
50%) y cambios de la energía (89% en contraposición con 64%).
Manifestaciones durante el embarazo: Durante el embarazo, un
feocromocitoma puede causar hipertensión sostenida o hipertensión
paroxística que suele confundirse con eclampsia. Los paroxismos hi-
pertensivos tienden a ocurrir con mayor frecuencia a medida que el
útero se agranda, lo cual es desencadenado por presión directa sobre
el tumor por cambios de posición o movimientos del feto. Las crisis
hipertensivas típicamente ocurren en el momento del parto vaginal, y
por lo general se relacionan con arritmia cardiaca, ARDS y muerte.
Las mujeres posparto pueden presentar choque o fiebre que puede
imitar rotura uterina, embolia de líquido amniótico, o infección (sep-
sis puerperal). Un tumor que no se ha identificado conlleva un pro-
nóstico grave, con mortalidad materna de 40% y mortalidad fetal de
56% reportadas. Si el feocromocitoma se diagnostica antes del parto,
la tasa de mortalidad materna disminuye a alrededor de 10%. (Véase
“Embarazo y feocromocitomas”, más adelante en el capítulo.)
Manifestaciones de enfermedad maligna: Ocurren metástasis en
alrededor de 10% de los feocromocitomas y en 30% de los paragan-
gliomas simpáticos no de la cabeza ni del cuello. Puesto que el estudio
histopatológico no permite distinguir si un feocromocitoma dado es
maligno, el término maligno depende de si hay metástasis detectables
en el momento de la presentación (50%) o meses o años más tarde
(50%). Las metástasis por lo general son funcionales (80%) y pueden
causar hipertensión y síntomas recurrentes muchos meses o años
después de una operación que se había creído curativa. (Véase “Feo-
cromocitoma y paraganglioma metastásicos” más adelante.)
Normotensión a pesar de concentración plasmática alta de
noradrenalina: Despierta interés que alrededor de 14% de los pa-
cientes con feocromocitomas y paragangliomas no presenta hiperten-
sión a pesar de tener aumento crónico de la concentración sérica de
noradrenalina. A este fenómeno se le ha llamado de manera variable
desensibilización, tolerancia o taquifilaxia.
Los pacientes pueden mostrar propensión genética a desensibiliza-
ción adrenérgica. Esta última se origina por secuestro, regulación
descendente o fosforilación de receptores adrenérgicos. La desensibi-
lización adrenérgica parece ser una causa del colapso cardiovascular
que puede ocurrir de manera repentina después de la extirpación de
un feocromocitoma en algunos pacientes.
La desensibilización no explica todos los pacientes que son nor-
motensos en presencia de concentración sérica alta de noradrenalina,
porque algunos de esos pacientes aún pueden tener respuestas hiper-
tensivas a la noradrenalina. La secreción de adrenalina puede tener un
efecto hipertensivo, y explicar, al menos en parte, este fenómeno.
Algunos pacientes son homocigotos para ciertos polimorfismos de
receptores β
2
-adrenérgicos que permiten la vasodilatación continua
mediada por actividad β
2
-adrenérgica, lo que contrarresta los efectos
presores de la adrenalina y noradrenalina circulantes causados por
estimulación de receptores α
1
-adrenérgicos vasculares.
La cosecreción de DOPA puede reducir la presión arterial por
medio de una acción sobre el sistema nervioso central. De modo si-
milar, la cosecreción de dopamina puede dilatar de manera directa
vasos mesentéricos y renales y, así, modular los efectos de la noradre-
nalina.
Pruebas bioquímicas para feocromocitoma
Ninguna prueba única es absolutamente sensible y específica para
feocromocitoma. Las metanefrinas plasmáticas libres fraccionadas o
las metanefrinas en orina de 24 h tienen sensibilidad de alrededor de
97%. Las sensibilidades de otras pruebas son un poco más bajas:
noradrenalina urinaria, 93%; noradrenalina plasmática, 92%; VMA
urinario, 90%; adrenalina plasmática, 67%; adrenalina urinaria,
64%, y dopamina plasmática, 63%. Sin embargo, algunos tumores
malignos sólo secretan dopamina y no secretan catecolaminas ni me-
tanefrinas en absoluto. Asimismo, la cuantificación de las proporcio-
nes entre catecolaminas y metanefrinas plasmáticas puede ser útil para
distinguir entre resultados positivos falsos y verdaderos (véase más
adelante). Por consiguiente, a menudo están justificados los análisis
para catecolaminas plasmáticas, dopamina y cromogranina A sérica.
Los feocromocitomas son tumores mortales, y puede ser desastroso
no diagnosticarlos, de modo que las pruebas de detección deben ser
muy sensibles. La secreción de catecolaminas puede ser paroxística,
con tasas de secreción bajas entre los paroxismos. En contraste, la se-
creción de metabolitos metanefrina o normetanefrina es relativamente
alta y constante. Los tumores secretan metanefrinas en su forma no
conjugada (libre). Así, la prueba de detección más sensible, única, para
estos tumores es la cuantificación de metanefrinas libres fraccionadas
en plasma. La cuantificación de metanefrinas urinarias fraccionadas de
24 h tiene sensibilidad similar pero es menos cómoda. Algunos tumo-
res raros (por lo general malignos) tienen un defecto de la conversión
de dopamina en norepinefrina por la DBH, de modo que la concen-
tración sérica de dopamina es muy alta, mientras que las catecolami-
nas son normales o muestran aumento leve, y las metanefrinas son por
completo normales. Además, algunos paragangliomas no secretan ca-
tecolaminas o metanefrinas, pero secretan cromogranina A.
El establecimiento de rangos de referencia normales es problemá-
tico para las catecolaminas y metanefrinas, puesto que las concentra-
ciones varían con el sexo, la edad y enfermedades médicas:
1. Sexo. Las mujeres tienen concentraciones plasmáticas de adrena-
lina y metanefrinas más bajas que los varones; su excreción urina-
ria de catecolaminas y metanefrinas también es más baja.
2. Edad. Los niños, en especial los del sexo masculino, tienen concen-
traciones un poco más altas de adrenalina y metanefrinas plasmáti-
cas que los adultos. Por el contrario, la tasa de excreción promedio
de adrenalina y noradrenalina en orina de 24 h es más baja que
la de adultos, y aumenta durante la niñez con el incremento de
peso. Por ende, las pruebas en orina de 24 h de niños se evalúan
mejor al usar proporciones entre catecolaminas y creatinina, y entre
metanefrinas y creatinina. En adultos, las concentraciones plasmá-
ticas de noradrenalina y normetanefrina aumentan con la edad.
3. Enfermedades médicas. En promedio, los pacientes hospitaliza-
dos y aquellos con hipertensión esencial tienen concentraciones
más altas de catecolaminas y metanefrinas (plasmáticas y urina-
rias) que individuos no hospitalizados y normotensos pareados.
Por tanto, en muchos laboratorios hay rangos de referencia sepa-
rados para hipertensos y no hipertensos.
Los pacientes con enfermedad, traumatismo o apnea del sueño
tienen excreción aumentada tanto de catecolaminas como de metane-
frinas. Los pacientes con insuficiencia renal que están recibiendo
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393. CAPÍTULO 11 Médula suprarrenal y paraganglios 373
diálisis tienen concentraciones plasmáticas altas de catecolaminas
(58%), metanefrinas libres (25%), y metanefrinas totales (desconju-
gadas) (100%). Los enfermos con insuficiencia renal parcial también
tienen concentraciones plasmáticas desorientadoramente altas de ca-
tecolaminas (32%), metanefrinas libres (26%) y metanefrinas totales
(50%). Así, en pacientes con insuficiencia renal, la mejor prueba de
detección son las metanefrinas plasmáticas libres, pero la prueba aún
carece de especificidad cuando están altas. La concentración sérica de
cromogranina A también está alta en la insuficiencia renal.
Ocurren aumentos desorientadores de al menos una cuantificación
de metanefrinas o catecolaminas en 10 a 20% de los individuos anali-
zados que no tienen feocromocitoma. Estos incrementos típicamente
son de menos de 50% por arriba del normal máximo, y a menudo se
normalizan cuando se repite el análisis. Los pacientes con feocromoci-
tomas por lo general tienen aumentos de metanefrinas o catecolaminas
que son más de tres veces lo normal. En una serie grande se observó
un aumento positivo falso en al menos un análisis en 22%, y ocurrie-
ron aumentos notorios en por lo menos un análisis en 3.5% de los
pacientes sin feocromocitoma. Se juzgó que los resultados positivos
falsos del análisis habían ocurrido por variación fisiológica (33%),
errores de laboratorio (29%), o interferencia farmacológica (21%).
Las normetanefrinas plasmáticas reflejan la actividad de la enfer-
medad en pacientes con paragangliomas o metástasis secretores. Los
rangos normales para metanefrinas plasmáticas en niños son diferentes
de los que se aplican a adultos, y han sido reportados por Weise y
colaboradores (2002). La concentración plasmática de normetanefrina
típicamente aumenta con la edad; alrededor de 16% de los pacientes
de edad avanzada que se están evaluando para feocromocitoma tiene
concentración por arriba del rango normal publicado para adultos
jóvenes (positivos falsos); sólo 3% de los adultos jóvenes tiene concen-
tración plasmática positiva falsa de normetanefrina. Las cifras plasmá-
ticas de norepinefrina no se correlacionan con la presión arterial. No
se recomiendan pruebas de estimulación (véase más adelante).
A. Metanefrinas y catecolaminas
Metanefrinas plasmáticas libres fraccionadas. La prueba más
sensible para feocromocitoma es una evaluación para metanefrinas
libres (metanefrina y normetanefrina) fraccionadas en plasma. Este
análisis es en particular útil cuando se investiga un feocromocitoma
pequeño en pacientes con MEN 2 (metanefrina) o enfermedad de
VHL (normetanefrina) establecida. Para niños más jóvenes, se prefie-
ren las pruebas plasmáticas en lugar de las urinarias, debido a la faci-
lidad relativa de recolección.
Los rangos de referencia normales para las metanefrinas plasmáti-
cas fraccionadas varían con el sexo (niños), la edad y el laboratorio.
Para niños varones de 5 a 17 años de edad, el límite normal superior
(ULN) para la metanefrina plasmática libre es ≤0.52 nmol/L, y para
la normetanefrina plasmática libre es ≤0.53 nmol/L. Para niñas de 5
a 17 años de edad, el ULN para la metanefrina plasmática libre es
≤0.37 nmol/L, y para la normetanefrina plasmática libre es ≤0.42
pmol/L. Para adultos, el ULN reportado para la metanefrina plasmá-
tica libre ha variado de 0.30 a 0.47 nmol/L, y para la normetanefrina
plasmática libre, de 0.60 a 1.1 nmol/L. En unidades convencionales,
el ULN para adultos reportado por el Quest Diagnostics Laboratory es
≤57 pg/ml para la metanefrina plasmática libre y ≤148 pg/ml para la
normetanefrina plasmática libre.
En EUA, en casi todos los análisis para metanefrinas en laborato-
rios de referencia se usa cromatografía líquida de alta presión (HPLC)
con espectrometría de masa en tándem (MS/MS). Esta prueba tiene
sensibilidad de 97% y especificidad de alrededor de 87% para feocro-
mocitoma en una población de pacientes remitida. La MS/MS redu-
ce la interferencia farmacológica que puede ser un problema con
análisis en los que se emplean HPLC con detección electroquímica
(ECD). Los análisis de metanefrina son más sensibles y específicos
para feocromocitoma que las cuantificaciones de catecolamina en
plasma u orina.
El 3% de los pacientes afectados con metanefrinas libres fraccio-
nadas en plasma normales por lo general tiene tumores muy peque-
ños, tumores no secretores, o tumores secretores de dopamina, de
modo que no son hipertensos. Dado que la especificidad de la prueba
es mucho más baja que su sensibilidad, la mayoría de los pacientes
con concentraciones por arriba del rango de referencia no alberga un
tumor. Esto es en particular verdadero cuando la concentración plas-
mática es menos de tres veces más alta que el límite superior del rango
de referencia. Por el contrario, es en extremo probable que un pacien-
te albergue un feocromocitoma cuando la metanefrina plasmática es
de más de 236 pg/ml (1 200 nmol/ml) o la normetanefrina plasmá-
tica es de más de 400 pg/ml (2 200 nmol/ml).
En circunstancias normales, alrededor de 90% de la metanefrina,
y aproximadamente 50% de la normetanefrina, circulantes, se origi-
nan de manera directa de la médula suprarrenal. El término metane-
frinas totales se refiere tanto a la normetanefrina como a metanefrina.
Hay dos formas circulantes de normetanefrina y metanefrinas: meta-
nefrinas libres y conjugadas con sulfato. Las metanefrinas libres pro-
ducidas en la médula suprarrenal y los paraganglios son conjugadas
con sulfato por el tejido intestinal; la forma sulfatada representa 97%
de las metanefrinas circulantes. Sólo 3% de la metanefrina circulante
total está libre. La concentración plasmática de metanefrina a veces se
mide después de un paso de desconjugación, de modo que se miden
las metanefrinas tanto libres como conjugadas; este análisis se llama
metanefrinas desconjugadas y refleja en su mayor parte la especie
conjugada con sulfato. El análisis de metanefrinas plasmáticas libres es
superior al análisis de metanefrina total (desconjugadas).
En EUA, cuando se solicitan metanefrinas plasmáticas, en casi todos
los laboratorios de referencia se hacen análisis para metanefrinas libres
(no desconjugadas). En casi todos los laboratorios de referencia se ana-
lizan las metanefrinas usando MS/MS, lo que evita interferencia por
fármacos y alimentos. Las muestras de sangre para cuantificación de
metanefrinas plasmáticas libres fraccionadas pueden recolectarse en
cualquier momento, pero es mejor obtenerlas después de un ayuno
durante toda la noche mientras el paciente está sentado y relajado.
La sensibilidad de las metanefrinas plasmáticas libres se debe a la
secreción de metanefrinas continua por el tumor. Las catecolaminas
en vesículas secretorias existen en un equilibrio dinámico con el cito-
plasma circundante; la captación de catecolamina hacia las vesículas
es equilibrada por su escape hacia el citoplasma. En el citoplasma, la
enzima COMT convierte la adrenalina en metanefrina, y la noradre-
nalina en normetanefrina. Los metabolitos de catecolamina a conti-
nuación escapan de la célula de manera continua para convertirse en
metanefrinas libres. Si bien las catecolaminas se secretan en brotes
relacionados con exocitosis de vesículas neurosecretoras, las metane-
frinas se producen de manera continua. Esto elimina la necesidad de
captar un evento hipertensivo paroxístico. La concentración de meta-
nefrina plasmática libre está dentro del rango de referencia en 75% de
los pacientes en diálisis, y en 74% de los enfermos con insuficiencia
renal. En contraste, las metanefrinas plasmáticas desconjugadas están
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394. 374 CAPÍTULO 11 Médula suprarrenal y paraganglios
dentro del rango de referencia en 0% de los pacientes en diálisis, y en
50% de los enfermos con insuficiencia renal.
Factores que causan concentraciones de metanefrina plasmá-
tica libre desorientadoras. El tabaquismo puede aumentar los
resultados de análisis de metanefrina plasmática libre. El paciente no
debe fumar durante al menos 4 h antes de la recolección. Los fárma-
cos parecidos a adrenalina deben suspenderse durante por lo menos
siete días antes de la prueba. Otros fármacos que pueden interferir
con la evaluación de metanefrina plasmática libre son anestésicos lo-
cales, cocaína, lidocaína, anestesia con halotano, inhibidores de la
MAO y acetaminofeno. La supresión de fármacos y el estrés intenso
también pueden aumentar la concentración de metanefrina plasmáti-
ca libre. Ocurren aumentos desorientadores de las metanefrinas plas-
máticas libres en niños (en especial en los del sexo masculino), en
pacientes con insuficiencia renal, y en presencia de enfermedad estre-
sante. El ejercicio físico aumenta más de 80% la metanefrina y nor-
metanefrina plasmáticas libres. La adopción de una posición en repo-
so supina reduce la metanefrina plasmática un promedio de 34%, y
disminuye la normetanefrina 19%, en comparación con permanecer
de pie en reposo. El café aumenta la normetanefrina plasmática 20%,
y el alimento la incrementa 8%; sin embargo, no tienen efectos sobre
la concentración de metanefrina. En circunstancias ideales, las mues-
tras de sangre deben extraerse a partir de un catéter intravenoso a
permanencia con llave de heparina, mientras el paciente está en
ayuno y descansando en posición supina. La sangre se debe centrifu-
gar de inmediato, y almacenar a 4 °C para mejorar la estabilidad.
En pacientes con feocromocitoma suprarrenal, más de 90% de la
metanefrina circulante se origina a partir del tumor, mientras que
porcentajes variables de normetanefrina circulante se originan a partir
del tumor. Los pacientes con metanefrina plasmática alta tienen pro-
babilidades de tener un feocromocitoma suprarrenal, puesto que los
paragangliomas no secretan adrenalina ni metanefrina. Las metástasis
de estos feocromocitomas secretores de adrenalina a veces pueden
seguir secretando adrenalina y metanefrina.
Metanefrinas urinarias fraccionadas de 24 h. Este análisis, que
mide la suma de metanefrinas urinarias tanto conjugadas como libres,
rivaliza en sensibilidad con las metanefrinas plasmáticas libres. En
EUA, en casi todos los laboratorios de referencia se emplea espectro-
metría de masa en tándem (MS/MS), que elimina la interferencia por
fármacos y alimentos. Las metanefrinas urinarias son compuestos más
bien estables, de modo que no es necesario recolectar la muestra con
conservante ácido. Por el contrario, el conservante ácido (usado para
recolección de muestras para medición de catecolaminas urinarias) no
afecta de manera adversa las metanefrinas. Las desventajas de las re-
colecciones de orina de 24 h son: 1) la incomodidad para el paciente;
2) la probabilidad de que habrá un error por parte del paciente en
la recolección, o por parte del laboratorio en la manipulación de la
muestra; 3) la inexactitud para pacientes con insuficiencia renal.
(Véanse en el apéndice los rangos de referencia normales para las
metanefrinas en orina de 24 h.)
Al igual que las metanefrinas plasmáticas fraccionadas, las metane-
frinas urinarias son mucho más sensibles que específicas. La mayoría
de los pacientes con concentración alta de metanefrinas fraccionadas
no alberga un feocromocitoma si su concentración es de menos de
tres veces el límite superior del rango de referencia. Por el contrario,
los pacientes tienen muchas probabilidades de albergar un feocromo-
citoma si la excreción de metanefrina en orina de 24 h es de más de
600 μg/día (3.0 μmol/día) o la excreción de normetanefrina es de
más de 1 500 μg/día (8.2 μmol/día).
Al igual que con las metanefrinas plasmáticas, los pacientes con
metanefrina urinaria alta tienen probabilidades de albergar un feocro-
mocitoma suprarrenal, puesto que los paragangliomas no secretan
adrenalina ni metanefrina.
Catecolaminas fraccionadas en el plasma. Por lo general ocu-
rren aumentos desorientadores de las catecolaminas plasmáticas por
el estrés propio de ser objeto de la flebotomía. En el apéndice se listan
las concentraciones plasmáticas normales de catecolaminas.
Aunque las metanefrinas plasmáticas son más sensibles que las
catecolaminas plasmáticas para detectar un feocromocitoma, las cate-
colaminas plasmáticas son valiosas para ayudar a distinguir entre re-
sultados positivos verdaderos y falsos. En individuos normales, alre-
dedor de 100% de la adrenalina circulante se origina a partir de la
médula suprarrenal, mientras que más de 90% de la noradrenalina
circulante se origina a partir de las sinapsis simpáticas periféricas.
Tanto en personas normales como en pacientes con feocromocito-
mas, la concentración plasmática de noradrenalina fluctúa con el
grado de activación simpática periférica, y las concentraciones tanto
de adrenalina como de noradrenalina pueden aumentar durante pa-
roxismos de feocromocitoma. En pacientes con feocromocitomas, la
producción de metabolitos de la metanefrina por el tumor es constan-
te y relativamente no relacionada con la actividad simpática periférica
o con secreción paroxística de catecolamina por un tumor. Los pa-
cientes con resultados positivos falsos en el análisis debido a activa-
ción simpática tienden a tener el patrón que sigue: un aumento por-
centual más alto de la noradrenalina plasmática por arriba del límite
superior del rango de referencia en comparación con la normetanefri-
na plasmática, y un incremento porcentual más alto de la adrenalina
plasmática por arriba del límite superior del rango de referencia en
comparación con la metanefrina plasmática.
Las catecolaminas plasmáticas tienen valor limitado en pacientes
en diálisis y en aquellos con insuficiencia renal. Alrededor de 58% de
los pacientes en diálisis tiene catecolaminas plasmáticas por arriba del
rango de referencia normal; aproximadamente 32% de los pacientes
con insuficiencia renal tiene catecolaminas por arriba del rango de
referencia normal.
En casi todos los análisis para catecolaminas plasmáticas en la ac-
tualidad se emplea HPLC con ECD; los análisis en los que se usa
espectrometría de masa en tándem (MS/MS) no han quedado dispo-
nibles en general.
Catecolaminas y dopamina urinarias fraccionadas. En el
apéndice se listan las concentraciones urinarias máximas normales en
el adulto para catecolaminas y sus metabolitos. Se recolecta una sola
muestra de orina de 24 h para catecolaminas fraccionadas, metanefri-
nas fraccionadas, dopamina y creatinina. El recipiente se acidifica con
10 a 25 ml de HCl 6 N para preservación de las catecolaminas; el
ácido no interfiere con los análisis de metanefrina y creatinina. El
conservante ácido puede omitirse para niños por razones de seguri-
dad, en cuyo caso la muestra debe mantenerse en frío y procesarse de
inmediato. En el formulario de solicitud de laboratorio debe solicitar-
se que los análisis para las catecolaminas fraccionadas, metanefrinas
fraccionadas y creatinina se realicen en la misma muestra.
Puede recolectarse una muestra de orina de una sola micción, de la
primera micción de la mañana o después de un paroxismo. No se usa
conservante ácido en muestras de una sola micción, porque diluye la
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395. CAPÍTULO 11 Médula suprarrenal y paraganglios 375
muestra y no se requiere. Para recolecciones de una sola micción, se dan
instrucciones a los pacientes para que orinen y desechen la orina inme-
diatamente al inicio de un paroxismo y después recolecten la orina de
la siguiente micción. En la solicitud de laboratorio debe solicitarse
examen de orina para concentraciones totales de metanefrina (median-
te HPLC y ECD) y creatinina. Es prudente establecer contacto con el
técnico de laboratorio y explicar que la muestra de orina es de una sola
micción y no una muestra de 24 h; de otro modo, es posible que se
rechace la muestra. Los pacientes con feocromocitomas por lo general
excretan más de 2.2 μg de metanefrina total/miligramo de creatinina.
La cuantificación de dopamina urinaria no es una prueba sensible
para feocromocitomas. Empero, en pacientes con feocromocitomas
establecidos, una dopamina urinaria anormal es bastante predictiva
de benignidad, mientras que la excreción alta de dopamina en orina
se observa en feocromocitomas tanto benignos como malignos.
B. Cromogranina A sérica Algunos tumores (en su mayor parte
paragangliomas) no secretan catecolaminas o metanefrinas. La cro-
mogranina A (CgA) sérica es una prueba útil para diagnosticar y vi-
gilar esos tumores no secretores. La CgA puede cuantificarse median-
te análisis radioinmunométricos. El análisis de CgA sérica se ha hecho
útil para el diagnóstico de feocromocitoma. Con todo, la CgA pasa
por extensas divisiones específicas para tumor, de modo que sólo
ciertos análisis séricos son útiles para el diagnóstico clínico.
La concentración sérica de CgA tiene un ritmo circadiano en in-
dividuos normales, las cifras más bajas se encuentran a las 8 a.m., y
las más altas por la tarde, y a las 11 p.m. La concentración de CgA no
está alta en la hipertensión esencial. La CgA también se secreta a
partir de nervios simpáticos extraadrenales. Las cifras séricas de CgA
están altas en la mayoría de los pacientes con feocromocitomas. La
concentración sérica de CgA se correlaciona con la masa tumoral, lo
que hace de la CgA un útil marcador tumoral; sin embargo, los tu-
mores de menor tamaño quizá no logren ser diagnosticados. La con-
centración sérica de CgA tiende a ser en particular alta en pacientes
con feocromocitoma metastásico.
La CgA sérica puede estar alta incluso en pacientes con tumores
silenciosos desde el punto de vista bioquímico. En pacientes con
función renal normal, la CgA sérica tiene sensibilidad de 83 a 90%,
y especificidad de 96%, para el diagnóstico de estos tumores. Aun así,
cualquier grado de insuficiencia renal anula la utilidad de la concen-
tración sérica de CgA debido a su excreción por los riñones; incluso
la azotemia leve hace que las cifras séricas aumenten. No obstante, en
pacientes con función renal normal, una concentración sérica alta de
CgA, junto con catecolaminas o metanefrinas urinarias o plasmáticas
altas, es casi diagnóstica de feocromocitoma.
Dado que la CgA también se cosecreta con la gastrina, también se
encuentra concentración sérica alta de CgA en estados o enfermeda-
des con gastrina sérica alta: gastritis atrófica, anemia perniciosa, des-
pués de vagotomía, gastrinoma, carcinoma gástrico, tumor carcinoide
y carcinoma pulmonar de células pequeñas. Las cifras de CgA están
altas en alrededor de 60% de los pacientes que toman inhibidores de
la bomba de protones (PPI), pero no bloqueadores H
2
. La concentra-
ción sérica de CgA aumenta de manera variable después de las comi-
das, de modo que la sangre para cuantificación de CgA debe extraer-
se tras ayuno durante toda la noche o repetirla en ayuno si una
concentración no en ayuno está alta. También han ocurrido análisis
con resultados positivos falsos en pacientes con enfermedad inflama-
toria intestinal, enfermedad del hígado, carcinoma hepatocelular,
cáncer de próstata, tumores hipofisarios, artritis reumatoide y estrés.
Se ha reportado que los resultados positivos falsos se deben a interfe-
rencia por anticuerpos heterófilos con el análisis. La concentración
sérica de CgA también puede estar alta sin causa discernible alguna.
C. Pruebas de supresión y de estimulación Las pruebas de
estimulación con glucagon ya no se usan porque pueden causar hiper-
tensión peligrosa.
Prueba de supresión con clonidina: Esta prueba puede ayudar a
distinguir entre pacientes con feocromocitoma y sujetos normales con
cifras altas de normetanefrina. La clonidina es un bloqueador α
2
-
adrenérgico central que suprime la liberación de noradrenalina en
sinapsis nerviosas simpáticas, lo que reduce la concentración circulan-
te de noradrenalina y su metabolito, normetanefrina. En contraste, en
pacientes con feocromocitoma, casi toda la normetanefrina circulante
se deriva de escape continuo desde el tumor, de modo que la clonidi-
na es menos capaz de suprimirla. Esta prueba es más exacta cuando
se analiza la normetanefrina libre, más que la noradrenalina.
Para realizar la prueba de supresión con clonidina el paciente debe
estar en ayuno durante toda la noche y evitar fumar, o tomar medica-
mentos que interfieren, como la fenoxibenzamina, β-bloqueadores, an-
tidepresivos tricíclicos y diuréticos durante al menos 48 h. Se inserta un
catéter venoso a permanencia, y el paciente debe permanecer en decúbi-
to. Se extrae sangre 30 minutos más tarde para medición de la norme-
tanefrina libre plasmática basal. A continuación se administra clonidina
por vía oral, en una dosis de 0.3 mg/kg; 3 h después, se vuelve a extraer
sangre para medición de la normetanefrina libre en plasma.
En un estudio de 49 individuos normales sin feocromocitoma, la
clonidina suprimió la concentración plasmática de normetanefrina
más de 40% o hasta menos de 112 pg/ml en 100%. Sin embargo, la
clonidina no suprimió la normetanefrina en 46 de 48 pacientes con
feocromocitoma. A pesar de la utilidad potencial de la prueba de su-
presión con clonidina, no es por completo fiable. Se han practicado
intervenciones quirúrgicas innecesarias con base en la prueba de su-
presión con clonidina desorientadora.
D. Otros análisis de laboratorio

1.
VMA en orina. Las cuantificaciones de VMA en orina tienen una
sensibilidad diagnóstica general para feocromocitoma de sólo alre-
dedor de 63%, y no mejoran la sensibilidad o la especificidad de
otras pruebas para el diagnóstico de feocromocitoma. Sin embar-
go, en algunos centros tradicionalmente se ha utilizado con bue-
nos resultados una combinación de VMA, metanefrina y creatini-
na en orina de 24 h. El VMA es estable durante cinco días a
temperatura ambiente; se utiliza HCl 6 N para preservar muestras
de orina que se almacenan durante más de cinco días antes del
análisis. Antes de recolectar orina para análisis de VMA, los pa-
cientes deben evitar los salicilatos, la cafeína, las fenotiazinas y los
antihipertensores durante 72 h. Asimismo, deben evitarse el café,
el té, el chocolate, plátanos y vainilla. Los rangos normales para
VMA varían con la edad (véase el apéndice).

2.
Actividad de renina plasmática. La magnitud de la actividad de
renina plasmática típicamente no está suprimida en pacientes con
feocromocitomas porque las catecolaminas estimulan la liberación
de renina, y algunos tumores pueden secretar renina de manera
ectópica.

3.
Otras pruebas. A menudo se encuentra que los pacientes con
feocromocitoma tienen recuento leucocítico aumentado, con re-
11Gardner(345-394).indd 37511Gardner(345-394).indd 375 28/8/11 09:56:3228/8/11 09:56:32ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

396. 376 CAPÍTULO 11 Médula suprarrenal y paraganglios
cuento absoluto alto de neutrófilos. Se han reportado recuentos de
hasta 23 600/μl. A veces puede ocurrir eosinofilia notoria. Se nota
hiperglucemia en alrededor de 35% de los pacientes con feocromo-
citoma, pero la diabetes mellitus manifiesta es poco común. La tasa
de sedimentación eritrocítica está alta en algunos pacientes. La hi-
percalcemia es común y puede originarse por metástasis óseas o
secreción tumoral de PTHrP. Rara vez ocurre hipocalcemia. A
veces sobreviene eritrocitosis, por lo general debido a contracción
de volumen y, rara vez, a secreción ectópica de eritropoyetina.
Factores que pueden causar resultados
desorientadores en análisis bioquímicos
para feocromocitoma
Se han empleado varios métodos para analizar las catecolaminas y
metanefrinas en orina y plasma. En cada análisis se utilizan diferentes
métodos y estándares internos. En casi todos los análisis para catecol-
aminas ahora se emplean HPLC con ECD; dichos análisis pueden
quedar afectados por interferencia por diversos fármacos y alimentos.
Tales sustancias causan formas poco comunes en los máximos en el
cromatograma. No todos estos análisis son iguales, y el potencial de
interferencia depende del método particular empleado. Por tanto, es
mejor verificar con el laboratorio de referencia donde se efectúa la
prueba o que proporciona el equipo de prueba.
A. Fármacos (cuadro 11-14) Ciertos medios de contraste ra-
diopaco, incluso los que contienen acetrizoato de meglumina o dia-
trizoato de meglumina (p. ej., Renografin, Hypaque-M, Renovist,
Cardiografin, Urografin y Conray), pueden disminuir falsamente los
resultados de cuantificaciones de metanefrina en algunos análisis du-
rante hasta 12 h después de la administración. Empero, el diatrizoato
de sodio es un medio de contraste intravenoso que no causa esa inter-
ferencia, y debe solicitarse si es necesario realizar una CT antes de
practicar pruebas para metanefrinas. Muchos otros fármacos causan
interferencia en los análisis fluorométricos más antiguos para VMA y
metanefrinas. La espectrometría de masa en tándem para metanefri-
nas casi elimina la interferencia farmacológica directa en el análisis.
B. Alimentos Aun cuando se usen técnicas de análisis con HPLC-
ECD, ciertos alimentos pueden causar resultados desorientadores en
análisis para catecolaminas y metanefrinas (cuadro 11-16). El café
(incluso el descafeinado) contiene sustancias que pueden convertirse
en un metabolito catecol (ácido dihidrocafeico) que puede causar
máximos desorientadores en la HPLC. La cafeína inhibe la acción de
la adenosina; una acción de la adenosina es inhibir la liberación de ca-
tecolaminas. El consumo abundante de cafeína causa un incremento
persistente de la producción de noradrenalina, y aumenta la presión
arterial sistólica un promedio de 4 mmHg. Los plátanos contienen
cantidades considerables de tirosina, que el sistema nervioso central
puede convertir en dopamina; la dopamina a continuación suele
convertirse en adrenalina y noradrenalina. Los pimientos contienen
3-metoxi-4-hidroxibenzilamina (MHBA), un compuesto que puede
interferir con el estándar interno usado en algunos análisis para me-
tanefrinas.
C. Enfermedades Cualquier estrés intenso puede desencadenar
producción aumentada de catecolaminas y metanefrinas. La excre-
ción urinaria de catecolaminas y metanefrinas está reducida en la in-
suficiencia renal.
Diagnóstico diferencial de feocromocitoma
(cuadro 11-15)
Los feocromocitomas tienen manifestaciones tan proteicas que el
diagnóstico diferencial comprende muchas enfermedades. La hiper-
tensión esencial es en extremo común, y no es práctico efectuar
pruebas para detectar feocromocitoma en todos los pacientes que
tienen presión arterial alta. Sin embargo, el feocromocitoma debe fi-
gurar en el diagnóstico diferencial de cualquier paciente hipertenso
que tenga presión arterial sistólica por arriba de 180 mmHg, y de
cualquier paciente hipertenso que tenga uno de los síntomas que si-
guen: cefaleas, palpitaciones, episodios de sudoración, o periodos
inexplicables de dolores en el abdomen o el tórax.
Las crisis de angustia (ataques de ansiedad) empiezan de mane-
ra repentina y pueden relacionarse con taquicardia, taquipnea y
CUADRO 11–14
Factores que pueden causar
resultados de catecolamina
o metanefrina desorientadores.
a
Fármacos Alimentos Estados o enfermedades
Acetaminofeno
b
Aldomet
b
Anfetaminas
c
Broncodilatadores
c
Buspirona
b
Captopril
b
Cimetidina
b
Cocaína
c
Codeína
b
Medios de contraste
(acetrizoato de
meglumina,
diatrizoato de
meglumina)
e
Descongestionantes
c
Efedrina
c
Fenfluramina
d
Isoproterenol
c
Labetalol
b,c
Levodopa
b
Mandelamina
b
Metoclopramida
b
Inhibidores de la
monoamino
oxidasa
f
Nitroglicerina
c
Fenoxibenzamina
c
Tabaquismo
f
Antidepresivos
tricíclicos
c
Viloxazina
b
Plátanos
(bananas)
c
Cafeína
c
Café
b
Pimientos
b
Esclerosis lateral amiotrófica
c
Lesiones del cerebro
c
Carcinoide
c
Eclampsia
c
Emoción (intensa)
c
Ejercicio (vigoroso)
c
Síndrome de Guillain-Barré
c
Hipoglucemia
c
Intoxicación por plomo
c
Infarto (agudo) de miocardio
c
Dolor (intenso)
c
Porfiria (aguda)
c
Psicosis (aguda)
c
Cuadriplejía
Insuficiencia renal
d
Apnea del sueño
c
a
Nótese que los análisis para metanefrina en los que se emplea espectrometría de masa
en tándem (MS/MS) no están propensos a interferencia por fármacos o alimentos,
excepto los que aumentan la excreción de catecolamina. Reproducido, con autorización,
de McPhee SJ, Papadakis MA, ed. Current Medical Diagnosis & Treatment 2010. McGraw
Hill; 2010.
b
Puede causar máximos desorientadores en cromatogramas de HPLC.
c
Aumenta la excreción de catecolamina.
d
Disminuye la excreción de catecolamina.
e
Puede disminuir la excreción urinaria de metanefrina.
f
Aumenta la normetanefrina y la metanefrina plasmáticas y urinarias.
11Gardner(345-394).indd 37611Gardner(345-394).indd 376 28/8/11 09:56:3228/8/11 09:56:32ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

397. CAPÍTULO 11 Médula suprarrenal y paraganglios 377
molestias en el pecho, síntomas que se observan comúnmente con
los feocromocitomas. De cualquier modo, pacientes que presentan
crisis de angustia es más probable que tengan una situación social
precipitante, tienden a quedar exhaustos durante más de 2 h después
de un ataque, viven temiendo el ataque siguiente, y a menudo cam-
bian sus actividades para evitar situaciones que podrían desencade-
nar ansiedad.
La estenosis de arteria renal y la enfermedad del parénquima renal
pueden causar secreción aumentada de renina, lo que da por resulta-
do hipertensión grave. Sin embargo, una concentración sérica detec-
table de renina no excluye feocromocitoma, porque las catecolaminas
pueden estimular la secreción de renina, y los feocromocitomas pue-
den secretar renina de manera ectópica. Además, los feocromocito-
mas grandes y los paragangliomas que surgen cerca del hilio renal
pueden ocluir la arteria renal, lo que causa hipertensión renovascular
concomitante.
El hipogonadismo puede causar inestabilidad vasomotora tanto en
mujeres como en varones; los ataques de rubor, sudoración y palpita-
ciones pueden imitar síntomas que se observan con el feocromocito-
ma. Pueden producirse síntomas facticios por la autoadministración
subrepticia de diversos fármacos, como adrenalina. El hipertiroidismo
puede causar intolerancia al calor, sudoración, palpitaciones e hiper-
tensión sistólica con una presión de pulso ampliada. El síndrome
carcinoide produce rubor durante los ataques, pero por lo general sin
palidez, hipertensión, palpitaciones o diaforesis.
La apnea obstructiva del sueño puede causar hipertensión sistémi-
ca; la hipoxia nocturna recurrente da lugar a episodios repetidos de
despertamiento estresante que causa aumentos repentinos de secre-
ción de catecolaminas, en particular adrenalina. Se ha reportado que
la apnea del sueño causa aumentos desorientadores de la excreción
urinaria de catecolaminas.
Los pacientes con eritromelalgia pueden tener hipertensión episó-
dica, pero se relaciona con rubor de la cara y las piernas durante el
ataque; los pacientes con feocromocitoma típicamente tienen palidez
facial durante los ataques. En la eritromelalgia los enfermos tienen
eritema e hinchazón dolorosos en las piernas, que se alivian mediante
la aplicación de hielo; estos síntomas no son característicos del feocro-
mocitoma.
Los pacientes que tienen síntomas raros intermitentes pueden
hacer que se verifique su presión arterial y su pulso durante un episo-
dio sintomático con un medidor de presión arterial doméstico o un
monitor de presión arterial ambulatorio. Quienes están normotensos
durante un ataque no tienen probabilidades de albergar un feocromo-
citoma.
Los feocromocitomas a menudo se presentan con dolor abdomi-
nal y vómitos. Esos síntomas son similares a los de una urgencia in-
traabdominal, sobre todo en presencia de leucocitosis y fiebre, que
también pueden observarse con los feocromocitomas. El dolor en el
abdomen por lo general da pie a una CT del abdomen, que por lo
general muestra el feocromocitoma o paraganglioma. Incluso después
de detección en la CT, los feocromocitomas y los paragangliomas
yuxtarrenales pueden confundirse con carcinoma renal. Los feocro-
mocitomas grandes del lado izquierdo a menudo se confunden con
carcinoma de la cola del páncreas.
El neuroblastoma es la enfermedad maligna sólida extracraneal
más común durante la niñez. También es la enfermedad maligna más
frecuente en lactantes de menos de 18 meses de edad. Los neuroblas-
tomas se derivan de la cresta neural embrionaria del sistema nervioso
simpático periférico. Surgen más a menudo en la glándula suprarre-
nal, pero también lo hacen en ganglios nerviosos simpáticos cerca de
las vértebras cervicales o torácicas, o en la pelvis. Metastatizan hacia
huesos, ganglios linfáticos, hígado y piel. Los síntomas dependen de
la edad del paciente, el sitio de origen, el grado de afección metastá-
sica, y la respuesta sistémica al tumor. Los lactantes por lo general se
presentan con enfermedad localizada (estadio 1 o 2) o con un patrón
de enfermedad diseminado especial (estadio 4S: lactantes con enfer-
medad metastásica hacia el hígado, o la piel, o ambos) relacionado
con un resultado favorable. En contraste, la mayoría de los niños de
más de un año de edad se presenta con enfermedad avanzada (estadio
3 o 4). Los datos biológicos desfavorables son la amplificación del
oncogén relacionado con virus de mielomatosis, neuroblastoma
(MYCN), deleción o pérdida de la heterocigosidad del cromosoma
1p u 11q, y ganancias en 17q. Los datos biológicos favorables son
hiperdiploidía y sobreexpresión del gen que codifica para el receptor
de factor de crecimiento nervioso, tirosina cinasa A (TrkA). Alrede-
dor de 85% de los niños afectados secreta catecolaminas excesivas,
pero rara vez en cantidades suficientes como para causar hipertensión
sintomática o los paroxismos típicos de los feocromocitomas. Casi
todos los neuroblastomas concentran
123
I-MIBG, pero pueden distin-
guirse de los feocromocitomas y paragangliomas por criterios clínicos
histológicos.
Estudios de localización
para feocromocitoma
Hay varias modalidades de obtención de imágenes disponibles para
feocromocitoma y paraganglioma; cada una tiene sensibilidad y espe-
cificidad singulares. No hay un estudio de imágenes único que sea
100% sensible y específico. En general, cuando se sospecha un feo-
cromocitoma o paraganglioma, el diagnóstico inicial se efectúa mejor
con estudios bioquímicos. El examen para localización inicial se efec-
túa con CT o MRI del abdomen y la pelvis, que detectará aproxima-
CUADRO 11–15
Diagnóstico diferencial
de feocromocitoma.
Porfiria intermitente aguda
Epilepsia del sistema nervioso autónomo
Arritmias cardiacas
Supresión de clonidina
Vasoespasmo coronario
Encefalitis
Eritromelalgia
Hipertensión esencial
Crisis hipertensiva relacionada con:
Accidentes cerebrovasculares
Intervención quirúrgica
Edema pulmonar agudo
Dolor intenso
Crisis hipertensiva de inhibidores de la MAO
Hipoglucemia
Bochornos hipogonadales
Intoxicación por plomo
Mastocitosis
Migraña y cefalea en racimos
Hipertensión renovascular
Apnea del sueño
Ingestión de fármaco simpatomimético
Tirotoxicosis
Toxemia (eclampsia) del embarazo
11Gardner(345-394).indd 37711Gardner(345-394).indd 377 28/8/11 09:56:3228/8/11 09:56:32ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

398. 378 CAPÍTULO 11 Médula suprarrenal y paraganglios
damente 95% de estos tumores. Sin embargo, puesto que los para-
gangliomas pueden surgir en el tórax, puede requerirse examen
adicional de este último. La confirmación diagnóstica de que el
tumor es un feocromocitoma o un paraganglioma puede efectuarse
con tomografía por emisión de positrones (PET) con
123
I-MIBG o
18
F-FDA; lamentablemente, estos exámenes sólo tienen sensibilidad
de 78% para estos tumores. La PET con
18
F-FDG o
18
F-FDA es más
sensible para detectar metástasis que el examen con
123
I-MIBG.
A. Tomografía computarizada (figura 11-10) Después de que
se ha diagnosticado un feocromocitoma mediante criterios clínicos y
bioquímicos, primero debe controlarse la hipertensión (véase más
adelante) porque el medio de contraste iónico por vía intravenosa
puede precipitar una crisis hipertensiva. A continuación se debe loca-
lizar el feocromocitoma. Es útil realizar una CT inicial sin aumento
(sin medio de contraste por vía intravenosa) de las suprarrenales por-
que la densidad de un tumor suprarrenal se puede calcular mejor sin
medio de contraste intravenoso. Una masa suprarrenal con una densi-
dad de menos de 10 unidades Hounsfield (HU) tiene pocas probabi-
lidades de ser un feocromocitoma. La CT de todo el abdomen (desde
el diafragma hasta la pelvis) se obtiene con imágenes aumentadas
con medio de contraste por vía intravenosa e imágenes aumenta-
das con medio de contraste tardías. Deben obtenerse cortes delgados
(2 a 5 mm) a través de las suprarrenales con un protocolo suprarrenal
que busca específicamente una indicación de tumor vascular y deter-
mina la tasa de eliminación de medio de contraste. Los feocromocito-
mas tienden a tener una indicación de tumor y eliminación más lenta
del medio de contraste que los adenomas adrenocorticales. Se han
desencadenado crisis hipertensivas en pacientes con feocromocitoma
que reciben medios de contraste por vía intravenosa; esto ha dado pie
a la tradición de iniciar un agente alfa-bloqueador antes de la CT.
Empero, en el medio de contraste por vía intravenosa no iónico plan-
tea mucho menos peligro. En una serie de 10 pacientes con feocromo-
citoma que recibieron el medio de contraste no iónico por vía intra-
venosa iohexol, no se notaron aumentos de la presión arterial ni de las
catecolaminas plasmáticas. No debe usarse glucagon durante una CT
porque puede desencadenar una crisis hipertensiva.
Si no se descubre una masa, pueden obtenerse imágenes con
123
I-
MIBG, o la CT puede extenderse hasta el tórax en búsqueda de un
paraganglioma, o bien pueden emplearse ambos procedimientos.
Casi todos los feocromocitomas miden más de 2 cm de diámetro,
bastante dentro de la capacidad de resolución de la CT.
La sensibilidad general de la CT para un feocromocitoma supra-
renal es de alrededor de 90%, y de más de 95% para feocromocitomas
que miden más de 0.5 cm de diámetro. Sin embargo, en la CT es
menos sensible para la detección de feocromocitomas suprarrenales o
hiperplasia de la médula suprarrenal, pequeños; esto se convierte en
un tema importante en pacientes con MEN 2 o enfermedad de VHL.
La CT también es menos sensible para detectar paragangliomas extra-
adrenales y tumores recurrentes tempranos en el lecho quirúrgico su-
prarrenal. La CT no detectará metástasis pequeñas o algunas metásta-
sis que afectan estrictamente la médula ósea sin actividad osteoclástica.
Los clips quirúrgicos de metal plantean problema para la CT; causan
artefacto de deformación y reducen la resolución del examen.
B. Resonancia magnética La MRI es útil en el diagnóstico de
feocromocitomas suprarrenales, paragangliomas y enfermedad metas-
tásica. Puede usarse con medio de contraste gadolinio o sin él. El
medio de contraste gadolinio por vía intravenosa no causa crisis hi-
pertensiva. La MRI con medio de contraste gadolinio por vía intra-
venosa también es útil para pacientes con alergia conocida a los me-
dios de contraste para CT yodados que se administran por vía
intravenosa. La MRI es la mejor técnica de examen en niños y duran-
te el embarazo, porque no comprende exposición a radiación. Dado
que la MRI no suministra radiación, se prefiere para examinar de
manera seriada a pacientes que se sabe que albergan una mutación
de gen que los predispone a PHEO/PGL.
La MRI puede ayudar a determinar si una masa suprarrenal es un
feocromocitoma cuando los estudios bioquímicos no son concluyen-
tes. En imágenes de MRI T1-ponderadas, los feocromocitomas tie-
nen una señal sorda (debido a falta de células adiposas), similar al
riñón y el músculo, lo cual los distingue de los adenomas de la corte-
za suprarrenal, que contienen grasa y, por ende, tienen una señal in-
tensamente brillante en imágenes T1-ponderadas. La hipervasculari-
Aorta y
vena cava Tumor
Intestino
Riñón
Vértebras Uréter
Intestino

FIGURA 11–10
Paraganglioma infrarrenal izquierdo mostrado mediante CT. El diagrama de la derecha identifica muchas de las estructuras
visibles.
11Gardner(345-394).indd 37811Gardner(345-394).indd 378 28/8/11 09:56:3228/8/11 09:56:32ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

399. CAPÍTULO 11 Médula suprarrenal y paraganglios 379
dad de los feocromocitomas hace que tengan un aspecto brillante en
imágenes de MRI T2-ponderadas, sin pérdida de señal en imágenes
de fase opuesta. Con todo, otras enfermedades malignas suprarrena-
les, adenomas suprarrenales, y hemorragias, también pueden tener
aspecto brillante en imágenes de MRI T2-ponderadas. Por consi-
guiente, la MRI no permite identificar en definitiva una masa supra-
renal como un feocromocitoma. La MRI del abdomen tiene una
sensibilidad de alrededor de 95% para feocromocitomas suprarrenales
de más de 0.5 cm de diámetro. Al igual que la CT, la MRI es menos
sensible para la detección de paragangliomas extraadrenales, enferme-
dad metastásica, y tumores pequeños recurrentes en el lecho quirúr-
gico suprarrenal. La MRI es útil para visualizar paragangliomas que
son intracardiacos, yuxtacardiacos o yuxtavasculares; la MRI es en
particular importante para enfermos con paragangliomas adyacentes
a la vena cava o la vena renal para detectar invasión vascular. La MRI
es superior a la CT en la visualización de paragangliomas de la pared
de la vejiga. La MRI permite visualizar algunas metástasis hacia hueso
sospechadas en imágenes con
123
I-MIBG o PET. Otra ventaja de la
MRI es que los clips quirúrgicos metálicos internos retenidos no
causan artefactos por reflejo deformante que ocurren con la CT.
Las desventajas de la MRI son el costo y su incapacidad para ob-
tener imágenes nítidas de los pulmones (debido a artefacto por movi-
miento). Asimismo, los pacientes con obesidad mórbida pueden no
caber en un aparato de MRI helicoidal estándar; pueden usarse apa-
ratos de MRI abiertos, pero en general son menos sensibles. Los pa-
cientes claustrofóbicos requieren un sedante antes del estudio, o MRI
en un aparato abierto. Los pacientes con marcapasos o desfibriladores
internos pueden no ser objeto de MRI, ni aquellos con estimuladores
neurales implantados, implantes cocleares, catéteres de Swan-Ganz,
bombas de insulina, clips en aneurismas cerebrales, cuerpos extraños
metálicos oculares, o metralla o balas de metal retenidas. Los pacien-
tes con clips quirúrgicos retenidos, válvulas cardiacas y articulaciones
artificiales, pueden ser objeto de MRI; pueden obtenerse imágenes de
la columna vertebral en pacientes que tienen dispositivos colocados
en la misma, pero las imágenes pueden deformarse.
C. Examen con metayodobencilguanidina (figura 11-11 y
cuadro 11-16) La MIBG es un derivado de la guanidina que se-
meja a la noradrenalina y se transporta de manera activa hacia células
de la médula suprarrenal mediante el sistema transportador de nor-
adrenalina; se acumula de manera selectiva en gránulos de neurose-
creción. A diferencia de las noradrenalina, la MIBG tiene afinidad
baja por receptores de catecolaminas, y no se metaboliza.
La centelleografía usando
123
I-MIBG o
131
I-MIBG es útil para
determinar si una masa suprarrenal es un feocromocitoma, para ob-
tener imágenes de paragangliomas ocultos, y para confirmar si una
cierta masa extraadrenal es un paraganglioma o neuroblastoma. El
examen con MIBG también es útil para buscar metástasis. A menudo
puede observarse captación de MIBG en feocromocitomas al parecer
no funcionantes.
El isótopo que es preferible para la obtención de imágenes preci-
sas es el
123
I-MIBG, porque el
123
I emite radiación γ a energía más
baja (159 keV) que el
131
I (364 keV). Las emisiones γ de energía
más baja permiten obtener imágenes más nítidas con estudio con
123
I-
MIBG, así como con tomografía computarizada por emisión de fotón
único (SPECT). La SPECT con
123
I-MIBG es más sensible que las
imágenes planares con
123
I-MIBG para detectar metástasis pequeñas, y
plantea la ventaja de poder efectuar el examen el día siguiente a la in-
yección del isótopo. La SPECT con
123
I-MIBG puede combinarse con
CT para producir un examen de fusión tridimensional; las imágenes
combinadas resultantes pueden ayudar a distinguir si una masa dada
tiene captación de
123
I-MIBG.
La
123
I-MIBG se administra por vía intravenosa en dosis de 3 mCi
(niños) a 10 mCi (adultos), mientras que la
131
I-MIBG se administra
por vía intravenosa en dosis de 0.5 a 1 mCi. El
123
I emite radiación γ
de más baja energía, y menos radiación de partículas pesadas durante
un periodo más breve que el
131
I, de modo que el examen con
123
I-
MIBG da por resultado una dosis de radiación absorbida un poco
menor que el examen con
131
I-MIBG. Sin embargo, en casi todos los
centros aún se usa
131
I-MIBG debido a su vida media más prolonga-
da, costo más bajo y mejor disponibilidad comercial.
El examen con
123
I-MIBG tiene una sensibilidad general de 82% y
una especificidad de 82% para feocromocitomas y paragangliomas

FIGURA 11–11
Examen con
123
I-metayodobencilguanidina
(
123
I-MIBG) de una mujer con un feocromocitoma izquierdo grande.
Se observa captación normal de
123
I-MIBG en el hígado, las glándulas
salivales y el corazón. La
123
I-MIBG se excreta por los riñones y es visible
en la vejiga urinaria.
CUADRO 11–16
Fármacos que inhiben la captación
de MIBG por feocromocitomas
(tiempo que persiste la inhibición
después de suspender el fármaco).
Inhibidores de la captación de catecolamina tipo I: cocaína, fármacos tri-
cíclicos, labetalol (2 a 6 semanas), renlafaxina, mirtazapina, reboxetina,
bupropión
Estimulantes de la descarga de catecolamina: reserpina (2 semanas)
Desplazamiento de catecolaminas desde reservas intracelulares y com-
petencia con la captación de MIBG: todas las anfetaminas; desconges-
tionantes nasales, por vía oral o nasal (2 semanas)
Otros: fenotiazinas, haloperidol, tiotixeno (2 semanas)
11Gardner(345-394).indd 37911Gardner(345-394).indd 379 31/8/11 20:44:3431/8/11 20:44:34ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

400. 380 CAPÍTULO 11 Médula suprarrenal y paraganglios
combinados. La sensibilidad del examen con
123
I-MIBG es de 88%
para feocromocitomas suprarrenales primarios y de 67% para paragan-
gliomas, con una sensibilidad general de 78% para tumores PHEO/
PGL primarios. La sensibilidad del examen con
123
I-MIBG para metás-
tasis es más baja, en sólo 57%. El examen con
123
I-MIBG es más sen-
sible para feocromocitomas que son benignos, unilaterales, suprarrena-
les, invasivos de cápsula y esporádicos. El examen con
123
I-MIBG es
menos sensible para feocromocitomas bilaterales, malignos, extraadre-
nales, no invasivos y relacionados con MEN 2 o con VHL.
Para bloquear la captación tiroidea de yodo radiactivo libre, se
administra solución de yoduro de potasio, cinco gotas por vía oral tres
veces al día antes de la inyección, y a diario durante cuatro días des-
pués de la administración de
123
I-MIBG y durante siete días luego de
la administración de
131
I-MIBG. El examen se efectúa 24 a 48 h
después de la administración de
123
I-MIBG, y 48 a 72 h luego de la
administración de
131
I-MIBG, por vía intravenosa lenta.
Se observan resultados negativos falsos en exámenes con MIBG en
alrededor de 15% de los casos de feocromocitoma benigno o malig-
no. Pueden ocurrir exámenes negativos falsos en pacientes que han
tomado ciertos fármacos (p. ej., antidepresivos tricíclicos o cicloben-
zaprina) en el transcurso de seis semanas. Otros fármacos que pueden
causar exámenes con resultados negativos falsos cuando se toman en
un lapso de dos semanas antes del estudio comprenden anfetaminas,
fenilpropanolamina, haloperidol, fenotiazinas, tiotixeno, reserpina,
descongestionantes nasales, cocaína y píldoras anorexígenas. El labe-
talol reduce la captación de MIBG, pero aún puede efectuarse el
examen, aunque con sensibilidad subóptima (cuadro 11-16). Cuando
la concentración plasmática de noradrenalina es de más de 500 pg/ml
(3 nmol/L), la visualización cardiaca se reduce en la PET con
18
F-
dopamina. Se cree que este fenómeno se debe a inhibición competi-
tiva de la captación-1 por concentraciones altas de noradrenalina
circulante. Por ende, es probable que las concentraciones muy altas de
noradrenalina endógena tal vez reduzcan la sensibilidad del examen
con
123
I-MIBG, así como de la PET en la que se emplea
18
F-DA o
19
F-DOPA, porque estos compuestos se transportan hacia feocromo-
citomas, paragangliomas y sus metástasis, mediante el mismo meca-
nismo de captación.
Los resultados positivos falsos en exámenes con MIBG son poco
frecuentes. Después de administración de
123
I-MIBG, se observa algo
de captación en una médula suprarrenal normal en 32 a 75% de los
pacientes a las 24 h. Luego de administración de
131
I-MIBG, se ob-
serva captación en una médula suprarrenal normal en 16% de los
sujetos normales a las 48 h. La captación suprarrenal a menudo es
asimétrica, y puede malinterpretarse como que muestra un tumor. La
MIBG tiene excreción renal, de modo que la pelvis renal y la vejiga
urinaria por lo general se visualizan en el examen, y deben distinguir-
se de tumor. Si se está evaluando a un paciente por una masa en la
vejiga urinaria (esto es, para excluir un paraganglioma), puede inser-
tarse una sonda en la vejiga, y lavar ésta con solución salina para
distinguir entre tumor y excreción renal de isótopo. La contamina-
ción de la orina con
123
I-MIBG también puede causar un resultado
positivo falso en un examen. Se han reportado resultados positivos
falsos con carcinomas suprarrenales e infecciones como actinomico-
sis. Las glándulas salivales típicamente se visualizan porque están rica-
mente inervadas. En circunstancias normales, el corazón, el hígado y
el bazo captan un poco de
123
I-MIBG. Algo de isótopo se excreta en
las heces, y las acumulaciones dentro del colon pueden confundirse
con tumor. Cuando hay duda acerca de si un área de captación es un
tumor, puede repetirse el examen al día siguiente, precedido por un
laxante si se requiere.
D. Tomografía por emisión de positrones (figura 11-12) La
PET puede realizarse poco después de la administración de isótopos de
vida breve por vía intravenosa lenta que marcan un compuesto que es
absorbido de manera preferente por tejido tumoral. Estos isótopos
emiten positrones (antimateria) durante su descomposición, lo que
causa colisiones de positrón-electrón que emiten fotones γ que viajan
en direcciones precisamente opuestas (180 grados fuera de fase). En el
aparato de PET, detectores gamma sensibles rodean al paciente; la acti-
vación simultánea de dos detectores gamma indica que la fuente está
localizada directamente entre ellos. Múltiples detecciones de esta natu-
raleza permiten elaborar imágenes tridimensionales de tumores, y pue-
den determinar con exactitud su ubicación. Los aparatos avanzados
pueden efectuar PET y CT de manera simultánea y producir imágenes
anatómicas tridimensionales en particular sensibles y exactas.
La PET plantea ciertas ventajas sobre el examen con MIBG. La
PET puede efectuarse casi de inmediato. Esto le confiere cierta ven-
taja sobre el examen con MIBG, que debe retrasarse 24 a 48 h des-
pués de la inyección para permitir disipación de la radiación de
fondo. La PET no requiere pretratamiento con yodo para proteger la
tiroides, como sucede con el examen con MIBG. Empero, la PET es
muy cara. El isótopo
18
F tiene una vida media de sólo 2 h, y debe
producirse en un ciclotrón, de modo que la PET con
18
F-FDG o

FIGURA 11–12
Examen de fusión de PET/CT con
18
F-desoxigluco-
sa (
18
F-FDG). El paciente tuvo un paraganglioma retroperitoneal que se
resecó. El examen de fusión de PET/CT con
18
F-FDG muestra una metás-
tasis grande que afecta el acetábulo izquierdo y el ramo púbico inferior.
Las metástasis tuvieron captación insignificante de
123
I-MIBG. Una me-
tástasis que estaba causando compresión de L4 se había tratado previa-
mente con radioterapia.
11Gardner(345-394).indd 38011Gardner(345-394).indd 380 28/8/11 09:56:3228/8/11 09:56:32ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

401. CAPÍTULO 11 Médula suprarrenal y paraganglios 381
18
F-FDA sólo es práctica en centros médicos que tienen cerca un ci-
clotrón.

1.
PET con
18
F-FDG. La desoxiglucosa (DG) es absorbida por teji-
dos que tienen metabolismo activo, incluso los tumores. Para PET,
la DG se marca con
18
F para producir fluorodesoxiglucosa, o
18
F-
FDG. Este examen se encuentra ampliamente disponible como un
examen de fusión con CT, PET/CT con
18
F-FDG. La sensibilidad
de este examen es de 88% para feocromocitoma/paraganglioma
no metastásico, y de 76% para el feocromocitoma/paraganglio-
ma metastásico. La sensibilidad de la PET/CT con
18
F-FDG
es más baja para tumores indolentes y para enfermos que son
diabéticos o que no están en ayuno antes del examen. La PET con
18
F-FDG se localiza en otros tejidos con índice metabólico alto,
incluso áreas de inflamación, grasa parda, y músculos que mues-
tran estremecimiento, pero estas áreas de captación en la PET
pueden distinguirse de tumores por la falta de una correlación en
la CT. Sin embargo, la PET/CT con
18
F-FDG detecta otros tumo-
res además de feocromocitoma/paraganglioma y, por ende, es
menos específica para feocromocitoma/paraganglioma que la PET
con
18
F-FDA o el examen con
123
I-MIBG.

2.
PET con
18
F-FDA. La PET también puede efectuarse usando do-
pamina marcada con un radioisótopo: 6-[
18
F] fluorodopamina
(PET con
18
F-FDA). Este examen es más específico para paragan-
glioma y feocromocitoma metastásico que la PET/CT con
18
F-
FDG, porque la dopamina es un sustrato para el transportador de
noradrenalina en tejido tumoral. La sensibilidad de la PET con
18
F-
FDA es de 78% para feocromocitoma/paraganglioma no metastási-
co, y de 76% para feocromocitoma/paraganglioma metastásico. Se
encuentra ampliamente disponible, y en general es más sensible que
el examen con
123
I-MIBG, en particular en pacientes que albergan
mutaciones de la línea germinal de VHL o MEN 2.

3.
PET con
18
F-DOPA. La PET puede efectuarse usando DOPA
marcada con radioisótopo: 6-[18 F]fluoro-l-dihidroxifenilalanina
(
18
F-DOPA). La sensibilidad de la PET con
18
F-DOPA es de alre-
dedor de 81% para PHEO/PGL no metastásico, y de 45% para
feocromocitoma/paraganglioma metastásico. Para paraganglioma
metastásico relacionado con SDHB, su sensibilidad es de sólo
20%. Este examen no se encuentra ampliamente disponible, y no
se recomienda debido a su falta de sensibilidad para feocromoci-
toma o paraganglioma metastásico.
E. Imágenes de receptor de somatostatina con
111
In-octreóti-
do Los receptores de somatostatina son receptores de superficie ce-
lular, transmembrana y acoplados a proteína G; hay cinco subtipos.
Alrededor de 70% de los feocromocitomas expresa receptores de so-
matostatina, en particular los tipos 2 y 4. El octreótido es un análogo
de la somatostatina de ocho aminoácidos, estable, con afinidad alta
por los receptores tipo 2. Para obtención de imágenes, el octreótido se
acopla con
111
In-diaminatriamina-pentacetato (DTPA). El
111
In tiene
una vida media de 2.8 días, y emisiones γ de 173 y 247 keV. El examen
con octreótido marcado con
111
In, conocido como imágenes de recep-
tor de somatostatina (SRI), tiene sensibilidad de sólo 25% para feocro-
mocitomas suprarrenales y paragangliomas yuxtarrenales. Esta sensibi-
lidad baja se debe a captación alta de
111
In-octreótido por los riñones,
así como a excreción renal. Empero, la SRI detecta 87% de las metás-
tasis de feocromocitoma, y es también una técnica sensible para detec-
tar paragangliomas de la cabeza y el cuello (quimiodectomas). La SRI
también detecta algunas metástasis no visibles en el examen con
MIBG, y viceversa. Se ha reportado que la SRI detectó un paragan-
glioma cardiaco que no fue visible en el examen con MIBG. Cuando
se sospechan paragangliomas o metástasis, la SRI puede ser útil, en
particular cuando el examen con MIBG resulta negativo.
El
111
In-octreótido tiene captación fisiológica en los riñones, la
tiroides, la hipófisis, glándulas salivales, vesícula biliar, intestinos,
bazo, hígado y glándulas mamarias. Los sitios de infección y de inter-
vención quirúrgica reciente también pueden tener captación des-
orientadora de
111
In-octreótido.
F. Ecografía En la ecografía transabdominal, un feocromocitoma
suprarrenal típicamente aparece como una masa bien definida. En los
feocromocitomas grandes tienden a aparecer quistes necróticos hemo-
rrágicos internos, lo que hace que el tumor parezca heterogéneo. La
ecografía transabdominal es más sensible en individuos delgados, en
quienes pueden visualizarse 85% de los feocromocitomas suprarrena-
les. Sin embargo, la ecografía carece de especificidad, de modo que un
feocromocitoma no es distinguible de un adenoma suprarrenal o una
masa en el polo superior de un riñón. De igual modo, un feocromoci-
toma suprarrenal izquierdo puede confundirse con un tumor de la cola
del páncreas, y un feocromocitoma suprarrenal derecho, con una masa
hepática. La ecografía puede usarse para los estudios de imágenes ini-
ciales para feocromocitomas en embarazadas, lactantes y niños de corta
edad, aunque la MRI es superior. La ecografía también es útil para la
obtención de imágenes y la vigilancia de paragangliomas del cuello. La
ecografía también se ha efectuado por vía endoscópica, desde el estó-
mago y el duodeno, con una disposición de sector longitudinal, lo que
proporciona detección sensible de feocromocitomas suprarrenales pe-
queños, metástasis linfangíticas y recurrencias locales. Para paragan-
gliomas pélvicos y de la vejiga urinaria, la ecografía trasvaginal pélvica
es muy útil para la localización del tumor y la vigilancia del mismo.
G. Muestreo venoso para catecolaminas (figura 11-9) El
muestreo venoso selectivo para catecolaminas es peligroso, porque la
venografía requerida puede desencadenar una crisis por feocromoci-
toma. El muestreo venoso puede ayudar a distinguir si una masa es
un feocromocitoma o un paraganglioma secretor. Empero, el mues-
treo venoso rara vez se necesita, y muy pocas veces está indicado.
MASAS SUPRARRENALES DESCUBIERTAS
DE MANERA INCIDENTAL
Los nódulos suprarrenales no manifiestos en clínica comúnmente se
descubren de manera incidental en CT o MRI del abdomen que
se realiza por razones no relacionadas. (Véase antes “tomografía compu-
tarizada”.) Esos nódulos se conocen como incidentalomas suprarre-
nales. La incidencia de nódulos suprarrenales es de alrededor de 3%
en personas de mediana edad, con aumento a 10% en ancianos. Casi
todos esos nódulos son adenomas suprarrenales benignos, pequeños,
con densidades por debajo de 10 HU en la CT sin medio de contras-
te. Con todo, los feocromocitomas pueden producir síntomas inespe-
cíficos de dolor en el abdomen, náuseas y pérdida de peso, para los
cuales puede efectuarse CT. Los feocromocitomas explican alrededor
de 4% de las masas suprarrenales descubiertas de manera incidental.
En EUA, cerca de la mitad de los feocromocitomas diagnosticados
durante la vida se detectan de manera incidental en una CT del abdo-
men o el tórax realizada por otros motivos. En consecuencia, en todos
los pacientes con nódulos suprarrenales, incluso los normotensos,
11Gardner(345-394).indd 38111Gardner(345-394).indd 381 28/8/11 09:56:3228/8/11 09:56:32ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

402. 382 CAPÍTULO 11 Médula suprarrenal y paraganglios
debe investigarse feocromocitoma con metanefrinas plasmáticas libres
fraccionadas. Surge un problema con metanefrinas que muestran au-
mento marginal. Los pacientes con metanefrinas que son una o dos
veces más altas que los rangos de referencia del ULN tienen probabi-
lidad de alrededor de 30% de albergar un feocromocitoma. En aque-
llos con metanefrinas de más de dos veces el ULN hay riesgo muy alto
de que tengan un feocromocitoma. Para nódulos suprarrenales no
funcionantes, en general es razonable observar los que tienen menos
de 3 cm de diámetro máximo. Los nódulos no funcionantes de 3 a 5
cm de diámetro máximo requieren vigilancia en especial estrecha. Los
nódulos suprarrenales que miden más de 5 cm de diámetro por lo
general se resecan, excepto para mielolipomas obvios. Cuando se ha
excluido feocromocitoma, los pacientes con un nódulo suprarrenal
deben investigarse para hiperaldosteronismo y síndrome de Cushing.
Biopsia por aspiración con aguja fina
percutánea suprarrenal
Casi todos los feocromocitomas pueden diagnosticarse fácilmente
con base en su presentación clínica, bioquímica y radiográfica. El
diagnóstico de feocromocitoma por lo general no exige biopsia por
aspiración con aguja fina (FNAB). Aun así, algunos feocromocitomas
se descubren de manera incidental en la CT o la ecografía del abdo-
men, y pueden ser silenciosos en clínica o desde el punto de vista
bioquímico. Si bien el médico puede estar tentado a obtener biopsias
de esas masas, los pacientes con una masa suprarrenal o retroperito-
neal sospechosa requieren pruebas para feocromocitoma antes de
cualquier biopsia. Hay un riesgo de 70% de complicaciones después
de FNAB percutánea de feocromocitomas y paragangliomas. Estas
complicaciones comprenden: aumento de la dificultad para la resec-
ción del tumor (41%), hipertensión grave (15%), hematoma (30%),
dolor intenso (25%) y biopsia incorrecta o insuficiente (25%). Los
resultados del estudio citológico de la FNAB pueden malinterpretarse
como una enfermedad maligna primaria diferente o una metástasis
que proviene de otra enfermedad maligna; este potencial de confu-
sión se debe al hecho de que los feocromocitomas son tumores raros
y tienen núcleos pleomórficos e hipercrómicos. Los feocromocitomas
grandes del lado izquierdo se han diagnosticado erróneamente como
carcinoma de la cola del páncreas con base en la CT y la biopsia. La
biopsia percutánea también puede alterar la cápsula del feocromoci-
toma y causar siembra del tumor dentro del peritoneo.
Manejo médico de feocromocitoma
y paraganglioma
Antes de intervención quirúrgica, es necesario tratar a los enfermos
con antihipertensores por vía oral, y estabilizarlos desde el punto de
vista hemodinámico. En pacientes que están recibiendo dosis cada vez
mayores de medicamentos antihipertensores deben medirse la presión
arterial y la frecuencia del pulso a diario con el enfermo en decúbito,
sentado y de pie. Además, se enseña a los pacientes a cuantificar su
propia presión arterial y su frecuencia del pulso durante cualquier
síntoma paroxístico. La mayoría de los médicos aumenta de modo
gradual los medicamentos antihipertensores en el transcurso de dos
semanas o más. No obstante, la preparación preoperatoria prolongada
no ha resultado ser más eficaz para prevenir hipertensión intraopera-
toria que los periodos de preparación más breves. Algunos pacientes
hipertensos han sido admitidos de manera urgente para control de
hipertensión y para hidratación, se han estabilizado, y se han operado
de manera exitosa con administración por vía intravenosa lenta de un
fármaco vasodilatador (p. ej., nicardipina, nitroprusiato, nitrogliceri-
na; véase más adelante). En circunstancias ideales, la presión arterial
se debe reducir a un promedio de 130/85 mmHg o menos antes de
intervención quirúrgica, mientras que se evita ortostasis sintomática.
A. Bloqueadores alfa-adrenérgicos Los bloqueadores alfa-
adrenérgicos históricamente se han usado para la mayoría de los en-
fermos con feocromocitoma en preparación para resección quirúrgi-
ca. Los pacientes que son normotensos por lo general también se
tratan (con sumo cuidado) durante el preoperatorio. La fenoxibenza-
mina (cápsulas de 10 mg) es un bloqueador alfa no selectivo que se
administra por vía oral, y que es el bloqueador alfa de uso más
común. Tiene una vida media prolongada, de alrededor de 24 h. Los
pacientes con hipertensión leve pueden recibir fenoxibenzamina en
una dosificación inicial de 10 mg una vez al día; aquellos con hiper-
tensión más grave pueden recibir una dosis inicial de 10 mg dos veces
al día. La dosis de fenoxibenzamina se puede aumentar 10 mg cada
dos días hasta que la presión arterial disminuya a un promedio de
130/85 mmHg con el paciente sentado, o hasta que ocurra hipoten-
sión ortostática sintomática. Los pacientes que han sido normotensos
entre los paroxismos muestran propensión particular a presentar hi-
potensión con fenoxibenzamina. Esta última no bloquea la síntesis de
catecolaminas; de hecho, la síntesis de catecolaminas y metanefrinas
tiende a aumentar durante el bloqueo alfa. La terapia con fenoxiben-
zamina incrementa la frecuencia cardiaca pero disminuye la frecuen-
cia de arritmias ventriculares. Se recomienda a los pacientes que se
hidraten bien por sí mismos. Es necesario vigilar a los enfermos a
diario por si apareciera hipotensión ortostática sintomática. Ciertos
efectos adversos son comunes, entre ellos boca seca, cefalea, diplopía,
inhibición de la eyaculación y congestión nasal. No deben usarse
descongestionantes nasales si se planean cuantificaciones de catecol-
amina urinaria o estudio con
123
I-MIBG, pero los antihistamínicos
son aceptables. La fenoxibenzamina no se tolera bien como terapia
crónica para hipertensión en pacientes con feocromocitoma no rese-
cable o metastásico, y es mejor tratar a esos pacientes con bloqueado-
res de los canales de calcio (véase más adelante), a veces junto con
fenoxibenzamina en dosis bajas.
La fenoxibenzamina cruza la placenta y se acumula hasta concen-
traciones que son 60% más altas en el feto que en la circulación ma-
terna; esto puede causar hipotensión y depresión respiratoria en el
recién nacido durante varios días después del nacimiento. La mayoría
de los pacientes requiere 30 a 60 mg/día, pero la dosificación a veces
se aumenta hasta cifras tan altas como 140
mg
/día. El bloqueo alfa
excesivo con fenoxibenzamina es indeseable porque empeorará la hi-
potensión posoperatoria. Además, el bloqueo alfa excesivo puede
anular un indicador quirúrgico crucial (esto es, una disminución de
la presión arterial luego de resección completa del tumor, y agrava-
ción de la hipertensión durante palpación del abdomen en caso de
tumores o metástasis múltiples).
La doxazosina es otro bloqueador alfa con una vida media de alre-
dedor de 22 h. Es eficaz en el manejo médico de feocromocitomas
cuando se administra por vía oral en dosis de 2 a 16 mg al día. En
una serie, no hubo diferencia de la inestabilidad hemodinámica du-
rante intervención quirúrgica en pacientes pretratados con doxazosi-
na en contraposición con fenoxibenzamina. De manera alternativa, la
prazosina es un bloqueador alfa selectivo de acción breve, con vida
11Gardner(345-394).indd 38211Gardner(345-394).indd 382 28/8/11 09:56:3228/8/11 09:56:32ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

403. CAPÍTULO 11 Médula suprarrenal y paraganglios 383
media de alrededor de 3 h. Parece causar menos taquicardia refleja
y menos hipotensión posoperatoria. Con el uso crónico, se ha repor-
tado que causa menos alteración eyaculatoria en varones, en compa-
ración con la fenoxibenzamina. La dosis inicial de prazosina es de 0.5
mg/día, con aumento hasta 10 mg 2 o 3 veces al día, si es necesario.
B. Bloqueadores de los canales de calcio Los bloqueadores de
los canales de calcio son excelentes antihipertensores para pacientes
con feocromocitomas. Los enfermos tienden a tolerar los bloqueado-
res de los canales de calcio mejor que los bloqueadores alfa. Los pa-
cientes que son normotensos entre paroxismos tienen menos proba-
bilidad de presentar hipotensión con bloqueadores de los canales de
calcio en comparación con los bloqueadores alfa. Los enfermos con
angina por vasoespasmo coronario también se tratan mejor con blo-
queadores de los canales de calcio. Los requerimientos de líquido
perioperatorios han sido más bajos entre pacientes que recibieron
pretratamiento con bloqueadores de los canales de calcio en lugar de
bloqueadores alfa. En una serie francesa, 70 pacientes con feocromo-
citoma fueron preparados exitosamente para intervención quirúrgica
usando bloqueadores de los canales de calcio por vía oral (por lo ge-
neral nicardipina). La nicardipina puede administrarse en dosis de 20
a 40
mg
por vía oral cada 8 h; la nicardipina también se encuentra
disponible como una preparación de liberación sostenida que puede
administrarse en dosis de 30 a 60 mg por vía oral cada 12 h.
La nifedipina es un bloqueador de los canales de calcio que se admi-
nistra como una preparación de liberación lenta en dosis de 30 a 60 mg
por vía oral una o dos veces al día. Para paroxismos hipertensivos, la
nifedipina, 10 mg (cápsula perforada que se mastica), por lo general es
un tratamiento rápido y eficaz. La nifedipina masticada en general
es segura para uso por pacientes con feocromocitoma, quienes pueden
autoadministrarse el fármaco en el hogar durante paroxismos, pero sólo
con vigilancia estrecha de la presión arterial. En un estudio pequeño, la
terapia con nifedipina pareció mejorar la captación de MIBG hacia
feocromocitomas en 4 de 8 pacientes en dosis para examen. Es posible
que la nifedipina podría reducir el crecimiento de feocromocitomas y
metástasis, porque in vitro la adición de nifedipina a células de feocro-
mocitoma en cultivo reduce su índice mitótico y su proliferación. No
se ha estudiado el efecto de la nifedipina sobre el crecimiento tumoral
de feocromocitoma in vivo. La amlodipina también puede usarse para
pacientes con feocromocitoma en dosis de 10 a 20 mg al día.
Se reporta que otros bloqueadores de los canales del calcio son
menos eficaces para pacientes con feocromocitoma. El verapamilo se
ha usado en una preparación de liberación sostenida, pero se ha repor-
tado que se relaciona con edema pulmonar posoperatorio después de
resección de feocromocitoma. Se ha reportado que el diltiazem pro-
porciona control intraoperatorio insuficiente de la presión arterial.
Los bloqueadores de los canales de calcio por vía intravenosa son
útiles para crisis hipertensivas, en particular durante intervención
quirúrgica. La nicardipina y la clevidipina están disponibles como
preparaciones para administración por vía intravenosa. (Véase “Ma-
nejo quirúrgico de feocromocitoma y paraganglioma” más adelante.)
C. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensi-
na Los inhibidores de la ACE han tratado exitosamente hiperten-
sión en pacientes con feocromocitomas, pero no como monoterapia.
Los bloqueadores de los receptores de angiotensina se han añadido de
manera exitosa a la terapia antihipertensora con múltiples fármacos.
Las catecolaminas estimulan la producción de renina. A su vez, la re-
nina estimula la producción de angiotensina I, que es convertida por
la ACE en angiotensina II; esto puede bloquearse mediante inhibido-
res de la ACE. Además, se ha demostrado que los feocromocitomas
tienen sitios de unión a angiotensina II. Los inhibidores de la ACE
están contraindicados durante el embarazo, porque su uso durante el
segundo y tercer trimestres se ha relacionado con malformaciones fe-
tales, incluso hipoplasia del cráneo, insuficiencia renal, deformación
de extremidades y craneofacial, hipoplasia pulmonar, retraso del creci-
miento intrauterino, conducto arterioso permeable y muerte.
D. Bloqueadores beta-adrenérgicos Estos agentes en general
no se prescriben para enfermos con feocromocitomas sino hasta que
se ha iniciado tratamiento con medicamentos antihipertensores,
como bloqueadores α-adrenérgicos o bloqueadores de los canales de
calcio. A continuación debe usarse bloqueo β-adrenérgico para trata-
miento de síntomas β-adrenérgicos, como rubor, latidos fuertes del
corazón, o taquicardia. Es importante instituir primero bloqueo alfa,
porque el bloqueo de receptores β
2
vasodilatadores sin bloquear tam-
bién receptores α
1
vasoconstrictores puede llevar a crisis hipertensiva
si la concentración sérica de noradrenalina es alta.
Los bloqueadores beta no selectivos bloquean receptores tanto β
1

como β
2
-adrenérgicos. La inhibición de receptores β
2
arteriales vaso-
dilatadores causa estimulación α-adrenérgica vasoconstrictora sin
oposición que agrava la hipertensión. Por consiguiente, los bloquea-
dores beta no selectivos en circunstancias ordinarias no deben admi-
nistrarse a pacientes con feocromocitoma o paraganglioma. Los blo-
queadores β no selectivos comprenden nadolol, pindolol, propranolol
y timolol. El labetalol y el carvedilol son bloqueadores β no selectivos
diferentes que bloquean además receptores α
1
. El labetalol se ha
usado para tratar a pacientes con feocromocitoma; sin embargo, ini-
cialmente puede agravar la hipertensión, producir aumentos falsos de
catecolaminas en algunos análisis, y reducir la captación de MIBG.
Los bloqueadores beta selectivos bloquean de manera específica
receptores β
1
-adrenérgicos en dosis bajas. Esto lleva a reducción más
bien selectiva de la frecuencia cardiaca sin hipertensión dependiente
de receptor alfa sin oposición. Sin embargo, en dosis más altas, estos
bloqueadores beta también bloquean receptores β
2
-adrenérgicos, y
pueden causar un empeoramiento paradójico de la hipertensión. Los
bloqueadores beta selectivos son: atenolol, betaxolol, bisoprolol, ne-
bivolol, esmolol y metoprolol. El atenolol tiene una vida media de
sólo 6 h, de modo que no produce bloqueo satisfactorio durante
24 h. El nebivolol tiene actividad vasodilatadora mediante aumento
de la liberación de óxido nítrico. El esmolol es la preparación intrave-
nosa preferida. El metoprolol de liberación extendida (metoprolol
ER) es la preparación por vía oral preferida.
E. Metirosina (α-metilparatirosina) La metirosina inhibe la en-
zima tirosina hidroxilasa, que cataliza la primera reacción en la biosín-
tesis de catecolaminas. Debido a sus efectos secundarios potenciales,
por lo general sólo se usa para tratar hipertensión en pacientes con
feocromocitoma metastásico. La metirosina se administra por vía oral
como cápsulas de 250 mg, empezando con una cada 6 h; la dosis se
titula en dirección ascendente cada 3 a 4 días de acuerdo con la res-
puesta de la presión arterial y los efectos secundarios. La mayoría de
los pacientes puede tolerar 2 g/día, pero dosis más altas por lo general
causan efectos secundarios. La dosificación máxima es de 4 g/día. La
excreción de catecolaminas por lo general se reduce 35 a 80%. El tra-
tamiento preoperatorio con metirosina tiende a reducir la hipertensión
y las arritmias intraoperatorias. Sin embargo, la hipotensión posopera-
toria tiene probabilidades de ser más grave durante varios días. Los
11Gardner(345-394).indd 38311Gardner(345-394).indd 383 28/8/11 09:56:3228/8/11 09:56:32ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

404. 384 CAPÍTULO 11 Médula suprarrenal y paraganglios
efectos secundarios de la metirosina son sedación, alteración psiquiá-
trica, síntomas extrapiramidales, y potenciación de sedantes y fenotia-
zinas. Pueden ocurrir cristaluria y urolitiasis, de modo que la hidrata-
ción satisfactoria es indispensable. La metirosina no inhibe la captación
de MIBG por el tumor, lo que permite examen con
123
I-MIBG, o
tratamiento con
131
I-MIBG en dosis altas, concurrente.
F. Octreótido El octreótido no se ha estudiado en pacientes con
feocromocitoma, o aprobado para uso en estos últimos, formalmente.
Empero, se ha reportado que el octreótido (100 μg por vía subcutánea
tres veces al día) redujo episodios hipertensivos y la excreción de cate-
colamina en un varón con feocromocitoma cuyos paroxismos hiper-
tensivos no se controlaron con otros medios. Se ha observado que la
terapia con octreótido redujo el dolor óseo en una mujer con paragan-
glioma maligno cuyas metástasis óseas fueron ávidas por octreótido
marcado con
111
In. La terapia con octreótido por lo general se empie-
za a una dosis de 50 a 100 μg inyectados por vía subcutánea cada 8 h.
Los efectos secundarios son comunes, y pueden incluir náuseas, vómi-
tos, dolor en el abdomen y mareo. Si el fármaco se tolera, la dosis
puede titularse en dirección ascendente hasta un máximo de 1 500 μg
al día. El octreótido LAR puede administrarse como inyecciones por
vía subcutánea en dosis de 10 a 30 mg cada 4 semanas.
G. Actividades que deben evitarse El ejercicio vigoroso, en
particular el que comprende flexión o el levantamiento de objetos
pesados, puede agravar la hipertensión en algunos individuos con
feocromocitoma, de modo que el esfuerzo leve o en reposo es mejor
durante la preparación para intervención quirúrgica. El estrés emo-
cional puede desencadenar ataques de hipertensión, de modo que es
mejor evitar las disputas y las situaciones estresantes.
H. Alimentos que deben evitarse La tiramina es un precursor
para las catecolaminas, y la tiramina por vía intravenosa causa hiper-
tensión en la mayoría de los pacientes con feocromocitoma. Si bien la
tiramina en la dieta no se ha estudiado en pacientes con feocromoci-
toma, se sabe que puede causar crisis hipertensivas en pacientes que
están tomando antidepresivos inhibidores de la MAO. Por lo tanto, si
bien no se requieren precauciones estrictas en cuanto a la dieta, es
razonable que los pacientes con un feocromocitoma conocido eviten
consumir grandes cantidades de alimentos con contenido alto de tira-
mina durante la preparación para intervención quirúrgica, como vino
tinto, cerveza de barril, productos lácteos añejos, carnes añejas, pesca-
do fermentado o conservado en vinagre, hígado, extractos de proteína,
fruta demasiado madura, frijoles de soya, tofu, vainas de haba, pastas
de frijol, píldoras de levadura de cerveza, marmita y vegemita.
Manejo quirúrgico de feocromocitoma
y paraganglioma
A. Preparación perioperatoria Antes de la intervención quirúr-
gica, los pacientes deben estar razonablemente normotensos con me-
dicamentos, con una presión arterial promedio de 130/85 mmHg o
menos, sin ortostasis sintomática (véase antes). Asimismo, deben estar
bien hidratados. Es ideal que se admita a los enfermos para adminis-
tración de líquidos por vía intravenosa al menos un día antes de la
operación. Los pacientes pueden predonar sangre para transfusión
autóloga. La transfusión de dos unidades de sangre en el transcurso de
12 h antes de la operación disminuye el riesgo de hipotensión pos-
operatoria. Es necesario vigilar la presión arterial de manera continua
durante la intervención quirúrgica. Esto requiere colocación de un
catéter arterial, de preferencia en una arteria de gran calibre que no
muestre propensión a espasmo (p. ej., la arteria femoral). Un catéter
de presión venosa central ayuda a determinar el volumen de reempla-
zo del líquido. Para ciertos pacientes de alto riesgo con insuficiencia
cardiaca congestiva o arteriopatía coronaria, puede insertarse un caté-
ter en la arteria pulmonar (de Swan-Ganz) durante el preoperatorio
para optimizar más el reemplazo de líquido. Es indispensable la vigi-
lancia electrocardiográfica constante. Puede ocurrir hipertensión grave
—incluso en pacientes bloqueados por completo— durante sondeo
de la vejiga urinaria, intubación o incisión quirúrgica. Durante inter-
vención quirúrgica laparoscópica, la liberación de catecolamina típica-
mente se estimula por neumoperitoneo y por manipulación del
tumor. Como quiera que sea, los procedimientos laparoscópicos cau-
san menos fluctuación de la concentración de catecolamina y de la
presión arterial que las intervenciones quirúrgicas abiertas. Todos los
medicamentos antihipertensores (véase más adelante) que pueden re-
querirse deben estar disponibles, y estar en la sala de operaciones con
bastante anticipación.
Puede efectuarse embolización arterial del tumor inmediatamente
antes de la operación. Esto puede ser beneficioso para el cirujano, en
particular para la resección abierta de paragangliomas muy grandes
que tienden a ser en extremo vasculares y difíciles de resecar, debido
a pérdida de sangre y rezumamiento venoso. La embolización de pa-
ragangliomas del cuello es una intervención establecida. Los paragan-
gliomas secretores también pueden embolizarse durante el preopera-
torio. Un radiólogo intervencionista experimentado debe efectuar
esas embolizaciones con vigilancia completa y con la presencia de un
equipo de anestesia.
El principal problema durante una intervención quirúrgica para
feocromocitoma es la inestabilidad hemodinámica. Las variaciones
graves de la presión arterial son más comunes en pacientes cuya pre-
sión arterial no se ha pretratado satisfactoriamente. La inestabilidad
hemodinámica intraoperatoria también es más común en pacientes
con cifras plasmáticas de noradrenalina más altas, y un tumor de
mayor tamaño.
B. Fármacos antihipertensores y antiarrítmicos
1. Bloqueadores de los canales de calcio. Proporcionan terapia
eficaz para hipertensión intraoperatoria; pueden causar taquicar-
dia refleja que puede controlarse con bloqueadores beta (p. ej.,
esmolol) por vía intravenosa. La nicardipina se administra por vía
intravenosa lenta, empezando a una dosis de 5
mg
/h, con aumen-
to de 2.5
mg
/h cada 5 a 15 minutos, hasta 15
mg
/h. La nicardi-
pina se usó exitosamente como el único fármaco vasodilatador
intraoperatorio en una serie francesa de 70 pacientes, y en otra
serie de 19 pacientes. Su vida media es de 9 h. La clevidipina tiene
una vida media más breve, de 1 a 15 min. Está disponible para
administración por vía intravenosa lenta a una dosis de 1 a 2
mg/h
; la dosis se duplica después de 90 s, y luego se aumenta en
incrementos de menor tamaño a intervalos más prolongados (5 a
10 min) hasta 4 a 6
mg
/h o un máximo de 16
mg
/h.
2. Fentolamina. Es un bloqueador α-adrenérgico para administra-
ción parenteral que tiene una vida media breve de 19 min. Puede
administrarse por vía intravenosa en dosis en bolo, empezando con
5 mg (niños, 1 a 3 mg), con repetición en dosis de 5 a 15 mg según
se requiera para el control de la presión arterial. La fentolamina
también puede administrarse por vía intravenosa lenta a una tasa
de 0.5 a 1 mg/min. Los efectos secundarios son hipotensión, taqui-
cardia, arritmias cardiacas, congestión nasal, náuseas y vómitos.
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405. CAPÍTULO 11 Médula suprarrenal y paraganglios 385
3. Nitroprusiato. Se administra por vía intravenosa lenta, y es un fár-
maco eficaz para manejar episodios hipertensivos; las ventajas son
familiaridad difundida con su uso, y su vida media breve de 2 min.
El nitroprusiato se inicia a 0.25 a 0.3 μg/kg/min, y se titula para
obtener el efecto deseado. La tasa de administración máxima es de
10 μg/kg/min durante 10 min. No deben usarse tasas de adminis-
tración altas durante periodos prolongados; la administración pro-
longada (más de 6 h) de nitroprusiato a tasas por arriba de 2 μg/kg/
min causa acumulación de cianuro y toxicidad. La toxicidad por
cianuro produce acidosis metabólica y un aumento de la saturación
venosa de oxígeno (>90%) en casos graves. Cuando se sospecha
toxicidad por cianuro, la administración de nitroprusiato se debe
suspender o lentificar. En EUA se dispone de dos equipos de antído-
to de cianuro. 1) el equipo convencional contiene nitrito de amilo,
nitrito de sodio y tiosulfato. Se rompe una ampolleta de nitrito de
amilo y se administra en el extremo del tubo endotraqueal o bajo la
nariz del paciente, y se administran 10 ml de nitrito de sodio al 3%
por vía intravenosa. También se administra solución de tiosulfato de
sodio al 25% (50 ml) por vía intravenosa. 2) Además, se dispone
de hidroxocobalamina (Cyanokit) para administración por vía intra-
venosa a una dosis de 5 g (niños, 70 mg/kg). La coadministración de
tiosulfato de sodio (1 g/100
mg
de nitroprusiato) evita la acumula-
ción de cianuro. El nitroprusiato debe administrarse con precaución,
porque puede causar hipotensión precipitada y profunda, lo que da
por resultado lesiones isquémicas irreversibles.
4. Nitroglicerina. Se administra por vía intravenosa lenta, y es una
terapia eficaz para hipertensión perioperatoria. La administración
de nitroglicerina se inicia a 5 μg/min y se aumenta 5 μg/min cada
3 a 5 min hasta alcanzar la presión arterial establecida como obje-
tivo o una dosis de 20 μg/min; si la respuesta ha sido insuficiente,
puede aumentarse la dosis 10 a 20 μg/min cada 5 min hasta un
máximo de 100 μg/min. Dado que la nitroglicerina se adhiere a
tubería de cloruro de polivinilo, deben usarse equipos para admi-
nistración que no sean de PVC. La administración de nitrogliceri-
na puede causar cefalea e hipotensión. Ha ocurrido metahemo-
globinemia durante administraciones prolongadas de dosis altas, y
se manifiesta por cianosis en presencia de una pO
2
arterial normal.
La terapia para metahemoglobinemia consta de suspensión inme-
diata de la nitroglicerina y administración de azul de metileno, 1
a 2 mg/kg por vía intravenosa.
5. Sulfato de magnesio. Se administra por vía intravenosa en un
bolo de 4 g durante 15 min, y se ha reportado que es eficaz en el
manejo de la hipertensión durante resección de un feocromocito-
ma durante el embarazo.
6. Lidocaína. Puede usarse para tratar arritmias ventriculares cardia-
cas. En adultos, la lidocaína se administra con una dosis de satu-
ración de 150 a 200
mg
durante alrededor de 15 min, o como una
serie de bolos de menor tamaño. Esto va seguido por una admi-
nistración de sostén de 2 a 4
mg
/min a fin de alcanzar una con-
centración plasmática terapéutica de 2 a 6 μg/ml.
7. Bloqueadores beta. Las taquiarritmias auriculares pueden tratarse
con atenolol por vía intravenosa en bolos de 1
mg
, o mediante
administración por vía intravenosa lenta y constante de esmolol,
un bloqueador beta de acción breve. El esmolol se administra
como una dosis inicial de 500 μg/kg por vía intravenosa durante
1 min; después se continúa a 50 μg/kg/min. Si se requiere, la tasa
de administración puede aumentarse 50 μg/kg/min cada 4 min.
8. Fármacos que deben evitarse. No debe usarse atropina como
medicación preoperatoria para pacientes con feocromocitomas
porque puede precipitar arritmias e hipertensión grave. La meto-
clopramida y el glucagon también pueden precipitar una crisis
hipertensiva. Los antidepresivos inhibidores de la MAO pueden
provocar crisis hipertensivas al bloquear el metabolismo de cate-
colaminas. Otros medicamentos que pueden desencadenar crisis
hipertensiva son descongestionantes (p. ej., seudoefedrina), adre-
nalina, anfetaminas y derivados de anfetaminas, y cocaína.
E l labetalol no se recomienda para manejo preoperatorio o
intra operatorio de feocromocitomas porque agrava la hipotensión
posresección como consecuencia de su vida media prolongada. Al
principio también puede agravar de manera paradójica la hiper-
tensión porque su efecto beta-bloqueador puede ocurrir inicial-
mente, lo que permite que haya un periodo breve de estimulación
de alfa-receptor sin oposición. El labetalol también inhibe la cap-
tación de MIBG, y causa aumentos desorientadores en cuantifica-
ciones de catecolamina en ciertos análisis. El diazóxido es ineficaz
contra la hipertensión causada por feocromocitoma.
C. Anestesia Los anestésicos como el propofol, enflurano, isoflu-
rano, sufentanil, alfentanil y óxido nitroso por vía intravenosa pare-
cen ser seguros y eficaces. No debe usarse atropina. Deben emplearse
relajantes musculares que tienen el menor efecto hipertensivo (p. ej.,
vecuronio). La hipertensión intraoperatoria puede manejarse al au-
mentar la profundidad de la anestesia y mediante vasodilatadores por
vía intravenosa para presiones de más de 160/90 mmHg. La concen-
tración sérica de catecolamina disminuye de manera aguda después de
ligadura de la vena suprarrenal, y puede ocurrir hipotensión profunda
de manera repentina después se resección de un feocromocitoma. Por
ende, es prudente suspender la administración de vasodilatador justo
antes de la ligadura de la vena suprarrenal.
D. Manejo operatorio La mortalidad perioperatoria es de alrede-
dor de 2.4% en general, pero se han reportado tasas de morbilidad de
hasta 24%. Ocurren complicaciones quirúrgicas e incluyen esplenec-
tomía, que es más común con la exploración abdominal abierta que
con la intervención quirúrgica laparoscópica. Las tasas de complica-
ción quirúrgica reportadas han sido más altas en pacientes con hiper-
tensión grave y en aquellos en quienes se practican reoperaciones. Los
riesgos de morbilidad y mortalidad quirúrgicos pueden minimizarse
mediante preparación preoperatoria satisfactoria, localización exacta
del tumor y cuidado intraoperatorio meticuloso.
1. Laparoscopia. Casi todos los feocromocitomas se pueden resecar
por vía laparoscópica, que se ha convertido en el mejor procedi-
miento para extirpar casi todas las neoplasias suprarrenales que
miden menos de 6 cm de diámetro. La intervención quirúrgica la-
paroscópica suprarrenal por lo general se efectúa a través de 4 por-
tillas subcostales de 10 a 12 mm. La intervención quirúrgica lapa-
roscópica se usa ampliamente ahora que la localización preoperatoria
del tumor es posible. Empero, los tumores que son invasivos o que
miden más de 6 cm de diámetro son más difíciles de extirpar por vía
laparoscópica y pueden requerir intervención quirúrgica abierta.
Para feocromocitomas de mayor tamaño, puede usarse una vía de
acceso laparoscópica lateral, porque proporciona mayor oportuni-
dad para explorar el abdomen e inspeccionar el hígado para buscar
metástasis. Para pacientes con feocromocitomas suprarrenales pe-
queños, y para aquellos con intervención quirúrgica abdominal
previa, puede preferirse una vía de acceso laparoscópica posterior.
El laparoscopio permite vistas aumentadas no superadas del
feocromocitoma y su vasculatura. Los feocromocitomas se introdu-
cen en una bolsa a fin de disminuir el riesgo de fragmentación y
diseminación de células del tumor dentro del peritoneo o en el sitio
de la portilla. Los tumores de mayor tamaño pueden extraerse a
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406. 386 CAPÍTULO 11 Médula suprarrenal y paraganglios
través de incisiones laparoscópicas que pueden ampliarse para que
el cirujano introduzca la mano (adrenalectomía laparoscópica-
asistida). Con intervención quirúrgica laparoscópica, los episodios
de hipotensión son menos frecuentes y menos graves. La adrenalec-
tomía laparoscópica también plantea otras ventajas en compara-
ción con la adrenalectomía abierta: menos dolor posoperatorio,
regreso más rápido a la alimentación por vía oral, y estancias más
breves en el hospital (mediana tres días en comparación con siete
días para la vía de acceso abierto). Este método es el menos invasi-
vo para el paciente, que por lo general puede empezar a comer y a
caminar al día siguiente. La vía de acceso laparoscópica puede
usarse durante el embarazo. La técnica también se ha utilizado con
buenos resultados para ciertos paragangliomas extraadrenales. La
mortalidad quirúrgica es de menos de 3% en centros de remisión.
2. Adrenalectomía con minicirugía de mínimo acceso (needlesco-
pic). En este procedimiento se utilizan tres portillas subcostales de
3 mm, con una portilla umbilical de mayor tamaño para extrac-
ción del tumor. En una serie de 15 pacientes, esta técnica redujo
los tiempos quirúrgicos y el tiempo de recuperación en compara-
ción con la vía de acceso laparoscópica estándar; sin embargo, se
requiere experiencia más extensa con esta técnica.
3. Intervención quirúrgica con preservación de la corteza supra-
renal. Todos los pacientes en quienes se practican adrenalectomías
totales bilaterales requieren reemplazo de hormona glucocorticoi-
de y mineralocorticoide de por vida. Para evitar insuficiencia su-
prarrenal, en pacientes con feocromocitomas familiares o bilatera-
les benignos se ha efectuado resección laparoscópica selectiva
exitosa de feocromocitomas pequeños, con preservación de la
corteza suprarrenal. Por desgracia, ese tipo de intervención quirúr-
gica de preservación suprarrenal ha dado por resultado una tasa de
recurrencia de feocromocitoma de alrededor de 24%.
4. Laparotomía abierta. La laparotomía abierta está indicada para
pacientes con feocromocitomas o paragangliomas en particular
grandes, o para aquellos con metástasis intraabdominales que re-
quieren disminución de la masa. Los paragangliomas vasculares
grandes pueden considerarse para embolización arterial preopera-
toria, pero su eficacia es dudosa. Una vía de acceso en la línea
media anterior o subcostal abierta por lo general proporciona ex-
posición adecuada. Para pacientes con paragangliomas de la vejiga
urinaria, una cistectomía parcial a veces puede ser curativa. Otros
pacientes con paragangliomas de mayor tamaño de la vejiga urina-
ria requieren una cistectomía total y construcción de una urete-
roenterostomía de derivación si el tumor no se ha extirpado por
completo. Para pacientes con una cistectomía total curativa, es
posible construir una neovejiga ileal.
E. Terapia para choque que ocurre después de extirpación
de feocromocitoma Puede ocurrir choque o colapso cardiovas-
cular grave inmediatamente después de ligadura de la vena suprarre-
nal durante resección de un feocromocitoma, particularmente en
pacientes que tienen tumores secretores de noradrenalina. Esa hipo-
tensión puede deberse a la desensibilización de receptores α
1
-
adrenérgicos, persistencia de antihipertensivos, y volumen plasmático
bajo. La preparación preoperatoria con bloqueadores de los canales de
calcio o bloqueo alfa más hidratación por vía intravenosa y transfu-
siones de sangre disminuye el riesgo de choque. Los antihipertensivos
por vía intravenosa se suspenden justo antes de la ligadura de la vena
suprarrenal. El tratamiento de choque consta de grandes volúmenes
de solución salina o coloide por vía intravenosa. A veces se requiere
noradrenalina por vía intravenosa en dosis muy altas.
F. Dextrosa por vía intravenosa Inmediatamente después de la
extirpación de un feocromocitoma debe administrarse dextrosa al 5%
a una tasa constante de alrededor de 100 ml/h para prevenir la hipo-
glucemia posoperatoria que por lo demás se encuentra con frecuencia.
Embarazo y feocromocitoma
Ocurren feocromocitomas en alrededor de 1 de cada 50 000 embara-
zos, y no se reconocen antes del parto en alrededor de 50% de las
pacientes. Esos feocromocitomas no sospechados dan por resultado
mortalidad materna de 40% y mortalidad fetal de 56%. Con todo, si
el diagnóstico se hace antes del parto, la mortalidad es mucho más
baja. La hipertensión a menudo se diagnostica de modo erróneo
como eclampsia. La crisis hipertensiva por lo general ocurre durante
el trabajo de parto y puede relacionarse con arritmias cardiacas o
edema pulmonar. Aunque las catecolaminas maternas no cruzan la
placenta, la crisis hipertensiva materna es muy peligrosa para el feto;
causa insuficiencia uteroplacentaria y muerte fetal.
Las embarazadas hipertensas a menudo se tratan con metildopa
que puede causar resultados positivos falsos en análisis para catecol-
aminas realizados mediante metodologías fluorométricas más anti-
guas, pero no mediante HPLC. La metildopa no causa interferencia
con las mediciones de metanefrina en plasma u orina efectuadas con
espectrometría de masa en tándem. La localización de un feocromo-
citoma durante el embarazo se efectúa mejor con MRI.
Tan pronto como se diagnostica un feocromocitoma, se inicia
bloqueo alfa. Por lo general se usa fenoxibenzamina. No obstante,
esta última cruza la placenta y se acumula en el feto. Después de 26
días de terapia materna con fenoxibenzamina, la concentración en
sangre de cordón en el recién nacido es 60% más alta que la concen-
tración sérica en la madre. Por consiguiente, puede ocurrir algo de
depresión e hipotensión perinatales en recién nacidos de madres que
reciben fenoxibenzamina. Para el tratamiento de la madre cerca del
término, un bloqueador alfa selectivo de acción breve (p. ej., prazosi-
na) tendría una ventaja teórica obvia sobre los bloqueadores alfa a
largo plazo; el uso crónico aumenta el riesgo de muerte fetal. La dosis
inicial de prazosina es de 0.5 mg/día por vía oral, con aumento hasta
10 mg por vía oral dos veces al día si es necesario.
Ha habido poca experiencia con el uso de bloqueadores de los
canales de calcio para tratar hipertensión en embarazadas que tienen
feocromocitoma. Sin embargo, los bloqueadores de los canales de
calcio pueden usarse sin riesgos durante el embarazo, y no son terato-
génicos durante el primer trimestre. Por ende, la nifedipina o nicar-
dipina puede usarse para complementar el bloqueo alfa, o para reem-
plazarlo, según sea necesario.
De ser posible, durante el embarazo no debe usarse bloqueo beta
en absoluto. El propranolol cruza la placenta y puede causar restric-
ción del crecimiento intrauterino. Los recién nacidos de madres que
estuvieron bajo los efectos del propranolol en el momento del parto
muestran bradicardia, depresión respiratoria e hipoglucemia. Por
ende, durante una cesárea, las taquiarritmias auriculares graves deben
controlarse mediante administración breve de esmolol, un bloquea-
dor beta con vida media muy breve.
Durante los primeros seis meses de embarazo, a menudo es posible
tratar a una mujer con bloqueo alfa, seguido por resección laparoscópi-
ca del tumor. Aunque el feto por lo general sobrevive, el aborto espon-
táneo es común pese a resección exitosa del tumor. Si un feocromoci-
toma no se descubre sino hasta el último trimestre, el tratamiento
consta de bloqueo alfa seguido por cesárea electiva en cuanto sea posi-
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407. CAPÍTULO 11 Médula suprarrenal y paraganglios 387
ble. El sulfato de magnesio por vía intravenosa es un antihipertensor
útil durante la intervención quirúrgica. Pueden usarse bloqueadores de
los canales de calcio por vía intravenosa para tratar a pacientes con
crisis hipertensiva causada por feocromocitoma durante el embarazo. El
tumor se extirpa después de la cesárea. En presencia de un feocromoci-
toma activo, nunca debe permitirse el parto vaginal, porque, como es
de esperarse, ocurrirá crisis hipertensiva que pone en peligro la vida.
Anatomía patológica del feocromocitoma
y el paraganglioma
En el estudio histopatológico, los feocromocitomas son tumores en
extremo vasculares con gránulos neurosecretores. A menudo hay ne-
crosis central. Las células pueden estar dispuestas en nidos (patrón en
zellballen [del alemán, “bolas de células”]), cordones con anastomosis
(patrón trabecular), o una combinación de ambos. El tamaño de las
células varía, con núcleo pleomórfico y excéntrico que a menudo es
grande y de aspecto raro. Las células muestran tinción con inmu-
nofluorescencia para CgA y sinaptofisina.
Ninguna característica única del feocromocitoma o el paraganglio-
ma permite determinar si un tumor dado es maligno. En consecuen-
cia, la definición de enfermedad maligna se basa en la presencia
de metástasis. Las metástasis deben distinguirse de paragangliomas
adicionales por su ubicación (hígado, pulmón, huesos) donde los
paraganglios simpáticos son raros. Las metástasis también deben dis-
tinguirse de siembra intraperitoneal, un fenómeno conocido como
feocromocitomatosis. La virulencia de las metástasis puede variar
desde relativamente indolentes hasta en extremo agresivas (véase la
exposición sobre feocromocitoma maligno más adelante).
En general, alrededor de 26% de estos tumores surgen en pacien-
tes con mutaciones de la línea germinal identificables. Los individuos
sin antecedentes familiares conocidos de estos tumores tienen riesgo
de alrededor de 17% de albergar una mutación de línea germinal
conocida. Aproximadamente 18% de los casos aparece en niños.
Cuanto más temprana es la edad a la cual aparece un tumor, mayor
es la probabilidad de que un individuo albergue una mutación de la
línea germinal. (Véase antes la exposición sobre genética del feocro-
mocitoma y paraganglioma.)
Los feocromocitomas y paragangliomas suprarrenales tienen as-
pecto muy similar al microscopio. Los paragangliomas a menudo son
grandes y surgen cerca de la suprarrenal, lo que hace la distinción en
particular difícil con base en exámenes de localización preoperatorios.
Empero, tiene importancia distinguir entre estos dos tumores por-
que los paragangliomas tienen más probabilidades de metastatizar.
Una manera de distinguir estos tumores durante el preoperatorio es
evaluar sus secreciones. Los tumores que secretan adrenalina (o su
metabolito, metanefrina), como es de esperarse, son feocromocitoma
suprarrenal. Con todo, los tumores que secretan estrictamente nor-
adrenalina (o su metabolito normetanefrina) son feocromocitoma o
paraganglioma. Durante el intraoperatorio, el cirujano puede ser
capaz de identificar la glándula suprarrenal como separada del tumor.
En el estudio anatomopatológico, a menudo es posible visualizar la
corteza suprarrenal que yace en proximidad estrecha al feocromocito-
ma o que incluso surge de la médula suprarrenal. Una glándula supra-
renal intacta puede incluirse en el espécimen quirúrgico, lo que indi-
ca que el tumor fue un paraganglioma yuxtaadrenal. En la microscopia,
los paragangliomas pueden tener ganglios nerviosos visibles.
Los feocromocitomas compuestos son tumores raros que muestran
datos histopatológicos tanto del feocromocitoma como del neuro-
blastoma. Esos tumores en general no han recurrido y no han mos-
trado amplificación de N-myc, lo que los distingue de los neuroblas-
tomas típicos. Por consiguiente, se considera que los feocromocitomas
compuestos son una variante histológica de los feocromocitomas.
Feocromocitoma y paraganglioma
metastásicos (cuadro 11-17)
Ningún feocromocitoma o paraganglioma debe etiquetarse como
benigno. El estudio histopatológico no permite determinar de manera
fiable si un tumor ha metastatizado. Esas metástasis pueden ser mi-
croscópicas e indolentes, y eludir la detección con los estudios de
imágenes y los análisis bioquímicos más sensibles. Por ende, es mejor
pensar que estos tumores tienen metástasis detectables (feocromoci-
toma metastásico) o metástasis no detectables.
Es concebible que todos los feocromocitomas y paragangliomas
metastaticen células únicas, pero que esas células sólo crecerán si hay
regulación descendente de ciertos genes, y ascendente de otros genes;
este concepto recibe el apoyo de establecimiento de perfil de expre-
sión en todo el genoma de feocromocitomas. Estos perfiles han iden-
tificado genes candidato que se expresan de manera diferencial en
tumores que tienen metástasis detectables en contraposición con
aquellos sin metástasis detectables. Disposiciones de expresión de gen
de feocromocitomas con metástasis detectables han demostrado regu-
lación ascendente diferencial en cinco genes en estos tumores.
La falta de una línea de células humana viable ha obstaculizado la
investigación en feocromocitoma maligno. Sin embargo, se ha creado
un modelo de feocromocitoma muy maligno en ratones, en el cual
una disposición de expresión de gen ha demostrado la regulación as-
cendente de ocho genes, y descendente de 38 genes.
El riesgo de metástasis detectables es más alto en las circunstancias
que siguen: ubicación extraadrenal (paragangliomas) o invasión local
extensa. Una observación quirúrgica es que los tumores que son más
adherentes y que son más difíciles de disecar del tejido adyacente
tienen más probabilidades de recurrir o de metastatizar. Los tumores
también tienen más probabilidades de metastatizar si contienen con-
centraciones altas de Ki-67, una proteína expresada en células en
proliferación que se puede detectar mediante el anticuerpo monoclo-
nal MIB-1 y cuantificar como una puntuación de MIB-1 alta. Los
feocromocitomas metastásicos también tienen actividad de telomera-
sa aumentada. Los tumores con expresión alta de gen c-myc tienen
más probabilidades de ser malignos. En una serie se encontró concen-
tración sérica alta de NSE en 50% de los pacientes con feocromoci-
toma maligno, pero en ninguno de 13 pacientes en otra serie con
feocromocitomas benignos.
Las metástasis son evidentes en el momento del diagnóstico en
alrededor de 10% de los pacientes con feocromocitoma suprarrenal.
Se encuentra que otro 5 a 10% tiene enfermedad metastásica o recu-
rrencia local en el transcurso de 20 años. En síndromes genéticos, se
ha encontrado que los feocromocitomas son metastásicos o localmen-
te invasivos en el momento del diagnóstico como sigue: MEN 2A,
4%; VHL, 8%, y NF-1, 12%. Los paragangliomas extraadrenales
comúnmente metastatizan. En una serie de paragangliomas en la
Clínica Mayo, 15% tuvo invasión local y 21% tuvo metástasis a dis-
tancia detectables en el momento de la intervención quirúrgica inicial,
con un riesgo general de 36% de metástasis locales o a distancia.
La enfermedad maligna sólo se determina por la presencia de me-
tástasis. La CT o la MRI puede no detectar metástasis pequeñas
dentro de su campo, y ciertamente no visualizará metástasis fuera de
11Gardner(345-394).indd 38711Gardner(345-394).indd 387 28/8/11 09:56:3328/8/11 09:56:33ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

408. 388 CAPÍTULO 11 Médula suprarrenal y paraganglios
su campo. Por consiguiente, después de la resección de un PHEO o
un PGL al parecer benigno, se requiere vigilancia a largo plazo porque
las metástasis pueden no manifestarse en clínica durante años o dece-
nios. Esa vigilancia comprende evaluación clínica regular, y pruebas
bioquímicas según esté indicado, durante toda la vida. Las metanefri-
nas plasmáticas fraccionadas constituyen la prueba más sensible para
detectar recurrencia o metástasis tempranas. No obstante, las pruebas
para detectar metástasis provenientes de paragangliomas no secretores
deben incluir cuantificaciones de CgA sérica. Las metanefrinas plas-
máticas y la CgA sérica por lo general caen dentro del rango normal
hacia las dos semanas después de extirpación exitosa de un feocromo-
citoma benigno único. Empero, las pruebas posoperatorias normales
no son indicadores fiables de benignidad, porque aún puede haber
metástasis pequeñas o no secretoras.
El diagnóstico diferencial de metástasis manifiestas comprende
segundos paragangliomas, paragangliomas multicéntricos, segundos
feocromocitomas, resultados positivos falsos en pruebas de detección
y siembra intraperitoneal del tumor (feocromocitomatosis).
Sitios de metástasis (cuadro 11-17): Las metástasis provenientes
de feocromocitomas o paragangliomas típicamente afectan huesos
(82%), el hígado (30%), los pulmones (36%), ganglios linfáticos, la
suprarrenal contralateral y, a veces, músculo. Los huesos más frecuen-
temente afectados son vértebras, la pelvis y el isquion, las clavículas,
cráneo y parte proximal de los fémures y los húmeros. En ocasiones
hay afección de la tibia, el radio y el cúbito. Los pacientes con metás-
tasis y una mutación de SDHB tienen una prevalencia más alta de
metástasis que afectan huesos largos en comparación con aquellos sin
la mutación. Las metástasis de PHEO/PGL tienden a afectar el crá-
neo, donde pueden formar una lesión tipo pesa, que a veces es palpa-
ble como una protuberancia blanda parecida a quiste; también pue-
den crecer dentro del cráneo y ejercer presión sobre el cerebro. Los
paragangliomas prevertebrales pueden destruir vértebras adyacentes;
es posible que ocurra compresión de la médula espinal. Casi todas las
metástasis óseas afectan el hueso cortical; pueden ser indolentes, pero
a menudo son osteolíticas y causan destrucción ósea progresiva. Otras
metástasis óseas afectan principalmente el hueso trabecular y la mé-
dula ósea; esas metástasis por lo general son visibles en la MRI, pero
pueden ser invisibles en la CT. Las metástasis hacia ganglios linfáticos
fuera del abdomen son más frecuentes en las regiones supraclavicular
e inguinal. Las metástasis hacia músculo por lo general son indolen-
tes. No se ha reportado que estos tumores metastaticen hacia el cere-
bro, aunque las metástasis hacia el cráneo y la base del mismo pueden
ejercer presión sobre el cerebro, la hipófisis y los pares craneales.
Las metástasis por lo general secretan noradrenalina y normetane-
frina. Algunas metástasis secretan predominantemente dopamina y
rara vez adrenalina o metanefrina, con la excepción de algunas metás-
tasis provenientes de feocromocitomas suprarrenales secretores de
adrenalina. Un 20% de los paragangliomas primarios y sus metástasis
no secretan catecolaminas o metanefrinas, pero casi todos siguen se-
cretando CgA, que se convierte en un valioso marcador tumoral.
Evaluación de la tasa de crecimiento de metástasis de PHEO/
PGL: El tratamiento puede adaptarse a la tasa de crecimiento del
tumor. El conocimiento de la tasa de crecimiento de las metástasis de
un enfermo puede obtenerse mediante vigilancia bioquímica estrecha
y obtención seriada de imágenes volumétricas con CT o MRI. Los
pacientes que son asintomáticos y que tienen algunas metástasis óseas
indolentes pueden optar por recibir terapia con bifosfonatos y retrasar
quimioterapia o terapia con radioisótopo que pone en peligro la vida,
en tanto permanezcan bajo vigilancia estrecha. Incluso los pacientes
con una metástasis osteolítica sintomática pueden optar por recibir
terapia dirigida más que el tratamiento sistémico si su carga tumoral
general es baja.
Vigilancia: En una serie de 110 pacientes suecos con PHEO/
PGL, tratados quirúrgicamente, se encontró un riesgo relativo inespe-
radamente alto de presentar enfermedades malignas no PHEO/PGL
(RR ≅ 2.0). Por tanto, no debe suponerse que los tumores adicionales
sean metástasis a menos que tengan captación en el examen con
MIBG o en la PET con
18
F-FDA. Debe considerarse la práctica de
biopsia de lesiones sospechosas sin esa captación. Los pacientes con
formas hereditarias de PHEO o PGL pueden presentarse con enfer-
medad bilateral o presentar segundos tumores primarios, separados
de enfermedad metastásica.
Vigilancia bioquímica: Es mejor realizar esa detección cono me-
tanefrinas y catecolaminas plasmáticas fraccionadas (con dopamina),
junto con CgA sérica. Mientras que esto es sensible para metástasis
secretoras, ocurren comúnmente resultados positivos falsos en las
pruebas. Los PHEO suprarrenales por lo general secretan tanto nor-
adrenalina como adrenalina; las metástasis provenientes de PHEO
suprarrenales a veces pueden seguir produciendo adrenalina, pero
más comúnmente producen noradrenalina y su metabolito normeta-
nefrina. Los PGL extraadrenales en circunstancias ordinarias sólo
producen noradrenalina y normetanefrina, y a veces sólo CgA; sus
metástasis hacen lo mismo.
Vigilancia con estudios de imágenes: La CT o la MRI es la más
sensible para recurrencia; sin embargo, no detectarán metástasis que
están fuera de su campo, y la obtención de CT o MRI de todo el
cuerpo es difícil desde el punto de vista logístico. Los exámenes con
radionúclidos son ventajosos por cuanto puede incluirse todo el cuer-
po en el examen. Sin embargo, ningún examen con radionúclidos es
100% sensible. Las metástasis de PHEO/PGL tienen avidez variable
por la MIBG. Aun cuando el tumor primario muestre avidez por
MIBG, algunas de las metástasis, o todas, pueden no ser visibles en el
examen con MIBG. Algunas metástasis muestran deficiencia de ex-
presión de transportador de noradrenalina (NET), y son invisibles en
el examen con
123
I-MIBG, de modo que la sensibilidad del examen
para metástasis es de sólo 57%. En un individuo dado, algunas me-
tástasis pueden mostrar avidez por MIBG, mientras que otras mues-
CUADRO 11–17
Distribución de metástasis en 50
casos de feocromocitoma
metastásico.
Región de metástasis Porcentaje
Huesos
Abdomen (ganglios linfáticos, peritoneo, recurrencia
local)
Parénquima pulmonar
Hígado
Pelvis (tejido blando)
Mediastino e hilios pulmonares
Ganglios linfáticos (extraabdominales), en especial
supraclaviculares e inguinales
Pared del tórax
Músculo
Cerebro
82
56
36
30
20
18
14
12
6
0
Gonias S, et al. Phase II study of high-dose [
131
I]metaiodobenzylguanidine therapy for
patients with metastatic pheochromocytoma and paraganglioma. J Clin Oncol.
2009;27:6162.
Nota: un caso de recurrencia abdominal fue siembra peritoneal (feocromocitomatosis).
11Gardner(345-394).indd 38811Gardner(345-394).indd 388 31/8/11 20:45:3431/8/11 20:45:34ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

409. CAPÍTULO 11 Médula suprarrenal y paraganglios 389
tran captación casi nula. Cuando los pacientes tienen una recurrencia
o progresión de las metástasis después de terapia con
131
I-MIBG, las
metástasis con menos avidez por MIBG por lo general son aquellas
que emergen o que aumentan de tamaño. Cuando ese estudio de
imágenes resulta negativo, pueden detectarse metástasis con MRI o
CT. Las metástasis que tienen actividad metabólica por lo general son
visibles con PET con
18
F-FDG, que plantea la ventaja adicional de ser
un examen de todo el cuerpo, con una sensibilidad de alrededor de
76% para metástasis. La PET con
18
F-FDA tiene una sensibilidad
de alrededor de 78% para metástasis. El examen con octreótido a
menudo detectará metástasis que no son visibles con otros exámenes.
A. Intervención quirúrgica Por lo general es mejor resecar el
tumor primario, así como las metástasis grandes; esto es en especial
cierto para los tumores secretores que están causando hipertensión y
otros síntomas que pueden poner en peligro la vida. Incluso las me-
tástasis pulmonares pueden extirparse. Aun así, la decisión respecto a
la extirpación de las metástasis es difícil y debe basarse en estadifica-
ción meticulosa del tumor. Por supuesto, cuando se extirpan metás-
tasis secretoras, la preparación preoperatoria es indispensable, y la
hipertensión debe controlarse de manera adecuada.
B. Quimioterapia Debido a la rareza del feocromocitoma y para-
ganglioma, no se han estudiado series a gran escala en las que se
comparen las quimioterapias disponibles. No obstante, se han emiti-
do reportes de series pequeñas de pacientes, y de caso, a partir de los
cuales emitir recomendaciones.
En estudios in vitro se ha encontrado que las células del feocromo-
citoma en cultivo están protegidas contra fenómeno adverso citotóxi-
co por amitriptilina y fluoxetina, posiblemente por regulación ascen-
dente de la superóxido dismutasa. Por ende, los enfermos que están
recibiendo tratamiento para feocromocitoma o paraganglioma metas-
tásico probablemente no deben tomar antidepresivos tricíclicos o in-
hibidores selectivos de la recaptación de serotonina, aunque no se han
realizado estudios in vivo de su efecto sobre la supervivencia.
Ciclofosfamida, vincristina, dacarbazina (CVD): En una serie,
8 de 14 pacientes mostraron respuesta a este régimen, con una remi-
sión mediana de 21 meses. La CVD se suministró durante dos días,
y los ciclos se repitieron cada 3 a 4 semanas, por tiempo indefinido.
Después de controlar los síntomas de exceso de catecolamina, se ad-
ministraron ciclos de CVD como sigue: ciclofosfamida, 750 mg/m
2
;
vincristina, 1.4 mg/m
2
, y dacarbazina, 600 mg/m
2
en el día uno, se-
guidas por dacarbazina, 600 mg/m
2
en el día dos. Las metástasis
progresaron en 9 de los 14 pacientes, y hubo seis muertes con el se-
guimiento a corto plazo. Alrededor de una tercera parte de los pacien-
tes parece tener una remisión sostenida o enfermedad estable, en
tanto se continúa la CVD. Cuando se suspende la quimioterapia, los
tumores por lo general recurren. Muchos pacientes no pueden tolerar
un régimen tan a largo plazo, debido a fatiga, citopenias, neuropatía
y otras reacciones adversas. Sin embargo, algunos pacientes lo toleran
razonablemente bien y pueden experimentar una remisión bioquími-
ca completa. Una vez en remisión, los ciclos de CVD se continúan a
intervalos que aumentan de manera gradual. Si se alcanza remisión
bioquímica completa, puede suspenderse la quimioterapia, mientras
se mantiene al paciente bajo vigilancia estrecha por si apareciera en-
fermedad progresiva.
Sunitinib: Se han reportado remisiones parciales de feocromoci-
toma metastásico con sunitinib, un inhibidor de la tirosina cinasa. El
sunitinib se administra por vía oral, por lo general en una dosis de 50
mg
al día en ciclos de cuatro semanas con administración y después
dos semanas sin administración. La dosificación puede ajustarse en
incrementos de 12.5
mg
de acuerdo con la respuesta y la toxicidad.
El sunitinib es metabolizado en el hígado por la CYP3A4, de modo
que deben hacerse ajustes de la dosis para pacientes que están toman-
do la amplia variedad de fármacos que son inhibidores o inductores
de la CYP3A4. El sunitinib puede causar reacciones adversas graves,
entre ellas insuficiencia cardiaca, arritmias cardiacas, supresión de la
médula ósea, pancreatitis, hipotiroidismo o hipertiroidismo, síndro-
me nefrótico, y rabdomiólisis con insuficiencia renal aguda. Los pa-
cientes tratados con sunitinib a menudo experimentan náuseas, vómi-
tos, diarrea, hipertensión, alteraciones del color de la piel, mucositis,
astenia, disnea, mialgias y artralgias. El uso de sunitinib ha quedado
limitado por su costo.
C. Bifosfonatos En ningún estudio clínico controlado se ha eva-
luado la eficacia de los bifosfonatos contra metástasis óseas osteolíti-
cas por paragangliomas y feocromocitomas. Empero, los bifosfonatos
han mostrado eficacia en otros tumores sólidos osteolíticos para redu-
cir los eventos adversos relacionados con el esqueleto. El ácido zole-
drónico por lo general se administra cada 1 a 2 meses por vía intrave-
nosa lenta y continua en pacientes que presentan metástasis óseas
osteolíticas. Los enfermos que no pueden tolerar el ácido zoledrónico
quizá toleren el pamidronato por vía intravenosa.
D. Radioterapia Cuando se administra a pacientes con metástasis
espinales o craneales sintomáticas, la radioterapia puede reducir el
dolor y producir mejoría neurológica. Aunque por lo general se admi-
nistra radioterapia convencional, puede utilizarse el Gamma Knife en
metástasis óseas sintomáticas de menor tamaño. La radioterapia con-
vencional de tumores primarios grandes o de metástasis intraabdomi-
nales no es recomendable, porque por lo general es ineficaz y causa
morbilidad como enteritis por radiación, y propensión a complicacio-
nes quirúrgicas más tardías, como dehiscencia de herida, infecciones
y fístulas. Con todo, los tumores recurrentes pequeños pueden tratar-
se con radiocirugía estereotáctica con CyberKnife. La radioterapia de
tumores disminuye su captación de
131
I-MIBG. La disminución de la
masa quirúrgica de tumores abdominales o torácicos grandes (u otras
terapias) por lo general es preferible a la radioterapia.
E. Embolización arterial y ablación por radiofrecuen-
cia Antes de embolización arterial o ablación por radiofrecuencia,
los pacientes con feocromocitomas o paragangliomas secretores deben
prepararse por completo de modo que su presión arterial esté cerca de
lo normal como se describió. El pretratamiento incluye bloqueo alfa,
u otras medidas como bloqueo beta, bloqueadores de los canales de
calcio, o metirosina, o ambos. Se vigila a los pacientes con transduc-
tores de presión arterial, y se coloca un catéter central antes de anes-
tesia general endotraqueal. Se necesita anestesia monitoreada en caso
de que ocurra hipertensión grave, así como administrar antihiperten-
sores vía intravenosa.
La embolización arterial se ha usado en raras ocasiones para dismi-
nuir el flujo sanguíneo hacia paragangliomas y feocromocitomas, sea en
preparación para intervención quirúrgica o para pacientes inoperables.
Estos tumores por lo general son muy vasculares, y la embolización
preoperatoria puede reducir la hemorragia intraoperatoria. Asimismo,
la embolización del aporte sanguíneo del tumor puede lentificar su
crecimiento. No obstante, no se han efectuado estudios clínicos contro-
lados respecto a su eficacia. Un riesgo potencial importante de la em-
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410. 390 CAPÍTULO 11 Médula suprarrenal y paraganglios
bolización es el de crisis de feocromocitoma. De cualquier modo, la
embolización se ha utilizado con buenos resultados en pacientes con
tumores secretores, con preparación completa del paciente con bloqueo
alfa, o con otras medidas, o con ambos. En las arteriografías para loca-
lización debe usarse medio de contraste no iónico.
La ablación térmica por radiofrecuencia (RF) se ha utilizado con
buenos resultados para pacientes con PHEO/PGL metastásico, en
particular para metástasis hepáticas y óseas. Casi todas las ablaciones
por RF reportadas de metástasis óseas se han dirigido a lesiones en las
costillas o isquiales/pélvicas. Antes de ablación por RF, el o los elec-
trodos de RF se guían hacia el tumor con ecografía y con CT. Pueden
usarse electrodos únicos para lesiones pequeñas, mientras que las
metástasis de más de 2.5 cm de diámetro por lo general requieren
electrodos aguja agrupados en triple paralelo.
F. Terapia con
131
I-MIBG (figura 11-13) La
131
I-MIBG es una
opción de tratamiento para pacientes con feocromocitoma o paragan-
glioma metastásico o no resecable cuyos tumores muestran avidez por
el isótopo. La terapia con
131
I-MIBG se creó en la University of Michi-
gan, y se administró por vez primera a pacientes con feocromocitomas
metastásicos en 1983. Después, muchos otros pacientes han recibido
tratamiento con
131
I-MIBG. En los protocolos de tratamiento se han
empleado dosis repetidas de 100 a 200 mCi (3.7 a 7.4 GBq) o dosis
únicas más grandes, de 500 a 1 000 mCi (18.5 a 37 GBq). Ocurre
captación en muchos feocromocitomas y metástasis no funcionantes,
y ese tratamiento puede ser eficaz para estos tumores en tanto el exa-
men demuestre que son ávidos para MIBG. Después de terapia con
131
I-MIBG, una vez que se ha disipado la radiación de fondo, se ob-
tiene un examen de todo el cuerpo después de tratamiento.
La terapia con
131
I-MIBG en dosis altas (≥500 mCi) está disponi-
ble en varios centros médicos en EUA y Europa. Es necesario tomar
precauciones antes de administrar
131
I-MIBG que excede 500 mCi o
12 mCi/kg de peso corporal, porque las dosis altas de isótopo radiac-
tivo pueden causar supresión grave de la médula ósea. Antes de tera-
pia con
131
I-MIBG, se premedica a los pacientes con yoduro de pota-
sio a fin de aminorar el riesgo de daño de la tiroides que podría
producirse por cualquier
131
I libre generado por metabolismo de la
131
I-MIBG. Se pretrata a los pacientes con antieméticos no fenotiazi-
nas; los enfermos permanecen hospitalizados en cuartos protegidos
con plomo hasta que la radiación gamma emitida declina hasta cifras
aceptables, lo que por lo general requiere 5 a 7 días.
Ocurren remisiones completas o parciales, definidas mediante Crite-
rios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST [Respon-
se Evaluation Criteria in Solid Tumors]) estrictos, en alrededor de 22% de
los pacientes tratados con
131
I-MIBG, mientras que otro 35% presenta
respuestas menores, y 8% tiene enfermedad estable. Sin embargo, 35%
de los pacientes experimenta enfermedad progresiva en el transcurso de
un año después de la terapia. La
131
I-MIBG en dosis altas parece mejorar
la supervivencia a cinco años. Como es de esperarse, causa cierto grado
de supresión de la médula ósea que comienza alrededor de 2.5 semanas
después de la terapia. Otras reacciones adversas son náuseas, sialoadenitis
ocasional, y pérdida de cabello transitoria, hipogonadismo, esterilidad, y
riesgo aumentado durante toda la vida de segundas enfermedades ma-
lignas, en particular mielodisplasia y leucemia. El ARDS y la bronquio-
litis obliterante con neumonía organizada (BOOP) son complicaciones
raras del tratamiento con
131
I-MIBG, que rara vez han ocurrido en pa-
cientes tratados con dosis de más de 800 mCi. Pueden requerirse trata-
mientos repetidos. Alrededor de 30 a 40% de los pacientes con PHEO
FIGURA 11–13
Examen luego de terapia, una semana después de administración de 500 mCi de
131
I-MIBG. El paciente es una mujer de 22 años
de edad con un feocromocitoma grande, no resecable, en la suprarrenal izquierda, que tiene necrosis hemorrágica central. Hay metástasis disemina-
das hacia el hígado y los huesos. Una metástasis hacia la órbita izquierda ha causado compresión del nervio óptico y un defecto de campo visual.
Una metástasis grande hacia la pelvis izquierda causó dolor y requirió radioterapia con haz externo previa. A, imagen anterior; B, imagen posterior.
A B
11Gardner(345-394).indd 39011Gardner(345-394).indd 390 28/8/11 09:56:3328/8/11 09:56:33booNsPedicosorg _ _

411. CAPÍTULO 11 Médula suprarrenal y paraganglios 391
o PGL metastásico tiene suficiente captación de MIBG como para que
el tratamiento sea eficaz. Asimismo, en un paciente dado puede haber
captación variable de MIBG hacia metástasis. De este modo, en teoría,
la terapia con
131
I-MIBG podría hacerse más eficaz si pudiera aumentar-
se la captación de MIBG por el tumor. En un reporte, el pretratamiento
con nifedipina aumentó la retención de MIBG en 4 de 8 pacientes.
Algunos pacientes con buena captación de MIBG en exámenes diagnós-
ticos tienen captación desalentadoramente baja de dosis terapéuticas
grandes de
131
I-MIBG, posiblemente causada por inhibición competiti-
va por grandes cantidades de
127
I-MIBG no radiactiva que están presen-
tes en casi todas las formulaciones de
131
I-MIBG.
Pronóstico
La mortalidad de pacientes en quienes se practica extirpación de feo-
cromocitoma ha disminuido a menos de 3% debido a mejora de la
preparación médica y de la técnica quirúrgica. Las resecciones lapa-
roscópicas han reducido la morbilidad perioperatoria y acortado la
duración de la hospitalización; sin embargo, incluso después de resec-
ción completa del feocromocitoma, la hipertensión persiste o recurre
en 25% de los pacientes. La hipertensión recurrente es una indicación
para reevaluación para feocromocitoma.
Después de extirpación quirúrgica de un feocromocitoma benig-
no, los pacientes tienen una tasa de supervivencia a cinco años de
96%. Los factores de riesgo para muerte por feocromocitoma son
tumor de más de 5 cm de tamaño, enfermedad metastásica, e inva-
sión tumoral local. Empero, la mortalidad a largo plazo es mucho más
alta que la esperada. En un estudio de resultado a largo plazo sueco
de 121 pacientes con feocromocitoma, no hubo mortalidad periope-
ratoria, pero 50% de los pacientes permaneció hipertenso en el pos-
operatorio. De los 121 pacientes, 42 murieron durante un periodo de
observación que promedió 15 años, en contraposición con 24 muer-
tes esperadas en una población testigo apareados para edad. Así, su
riesgo relativo de mortalidad estuvo aumentado 78% (1.78). De los
42 pacientes que fallecieron, 20 decesos se debieron a enfermedad
cardiovascular, seis a tumores neuroectodérmicos relacionados, cinco
a otras enfermedades malignas, siete a causas no relacionadas, y cua-
tro a feocromocitoma maligno.
Los pacientes con metástasis de feocromocitoma o paraganglioma
tienen una supervivencia a cinco años promedio de alrededor de 50%
desde el momento en que se detectan las metástasis. Con todo, para
pacientes en quienes en la vigilancia estrecha y los estudios de imáge-
nes se encuentran metástasis presintomáticas, la supervivencia a cinco
años promedio probablemente es más prolongada, simplemente por-
que las metástasis se diagnostican a un estadio más temprano. Asimis-
mo, las metástasis muestran agresividad variable, entre pacientes y
dentro de un paciente dado. Algunas metástasis son bastante indolen-
tes y pueden presentarse en clínica 1 o 2 decenios después de la resec-
ción del tumor primario. De cualquier modo, otras metástasis son
excepcionalmente agresivas. El pronóstico tiende a ser mejor en pa-
cientes asintomáticos que sólo tienen algunas metástasis óseas, mien-
tras que quienes tienen una gran carga de metástasis hepáticas y pul-
monares tienden a presentar la enfermedad más maligna.
Feocromocitoma: vigilancia posoperatoria
a largo plazo
Todos los pacientes con feocromocitomas requieren vigilancia pos-
operatoria a largo plazo. Necesitan vigilancia de por vida y tratamien-
to enérgico de todos los factores de riesgo cardiovasculares, debido a
su riesgo a largo plazo aumentado de muerte por causas cardiovascu-
lares. Además, es necesario practicar pruebas para síndromes genéticos
familiares en los pacientes, e investigarlos de manera apropiada para
enfermedades malignas relacionadas (véase “Enfermedades genéticas
relacionadas con feocromocitomas y paragangliomas”, cuadros 11-8 a
11-11). Los síntomas o la hipertensión persistentes pueden significar
recurrencia en el sitio quirúrgico, siembra del peritoneo, un feocro-
mocitoma contralateral, un paraganglioma, o posiblemente enferme-
dad metastásica. Alrededor de 10% de los feocromocitomas ha metas-
tatizado en el momento del diagnóstico o poco después de operación.
No obstante, en otro 5% se detecta enfermedad metastásica oculta
hasta 20 años más tarde. Otros pacientes presentan múltiples tumores
intraabdominales recurrentes (feocromocitomatosis) probablemente
causados por siembra tumoral que puede ocurrir de manera espontá-
nea desde el tumor original o durante la intervención quirúrgica.
Los pacientes con tumores secretores por lo general se vigilan con
cuantificaciones de metanefrina plasmática libre fraccionada. Tam-
bién pueden obtenerse catecolaminas plasmáticas fraccionadas y do-
pamina si el tumor primario las secreta de manera predominante. La
primera cuantificación de metanefrinas plasmáticas libres fracciona-
das se obtiene al menos dos semanas después de la operación, porque
la excreción de catecolamina a menudo permanece alta durante hasta
10 días después de intervención quirúrgica exitosa. Se obtienen prue-
bas trimestrales durante el primer año tras la operación, y después
anualmente o cada seis meses durante por lo menos cinco años. La
CgA sérica es un marcador tumoral útil para pacientes con feocromo-
citomas cuyo tumor primario secretó CgA, y cuya función renal es
normal; las concentraciones altas y en aumento de CgA por lo general
indican recurrencia o metástasis tumorales. (Véase antes cromograni-
na A.) Rara vez, los tumores no funcionantes más tarde pueden
emitir metástasis funcionantes. Se requiere seguimiento médico de
por vida, que incluya reconocimientos médicos anuales. El segui-
miento bioquímico a largo plazo se adapta al paciente individual.
Para pacientes hipertensos, se recomienda vigilancia de la presión
arterial en el hogar durante el primer año del posoperatorio, y después
mensualmente. Una presión arterial en aumento o la recurrencia de
los síntomas debe desencadenar un estudio completo para feocromo-
citoma recurrente o metastásico.
Se recomienda un examen posoperatorio con
123
I-MIBG o PET
para todos los enfermos, pero en especial para aquellos en quienes hay
cualquier duda acerca de la resección completa del feocromocitoma,
y para cualquier paciente con paraganglioma o tumores múltiples. El
examen posoperatorio por lo general se obtiene varios meses después
de la operación. La PET es en particular útil para enfermos con
PHEO/PGL metastásico o con paragangliomas no secretores.
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414. 11Gardner(345-394).indd 39411Gardner(345-394).indd 394 28/8/11 09:56:3428/8/11 09:56:34ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

415. 21
CAPÍTULO
Testículos
Glenn D. Braunstein, MD
395
Los testículos contienen dos componentes principales estructuralmente
separados que llevan a cabo funciones distintas. Las células de Leydig,
o células intersticiales, engloban el componente endocrino de mayor
importancia. El producto secretor primario de estas células, la testostero-
na, es directa o indirectamente responsable de la diferenciación embrio-
naria en cuanto a los genitales externos e internos, del desarrollo sexual
masculino secundario durante la pubertad y del mantenimiento de la
libido y la potencia sexual en el varón adulto. Los túbulos seminíferos
conforman la mayor parte de los testículos y son responsables de la pro-
ducción de los cerca de 30 millones de espermatozoides diarios a lo largo
de la vida reproductiva del varón (desde la pubertad hasta su muerte).
Ambos componentes testiculares están interrelacionados y ambos
requieren de un eje hipotálamo-hipófisis intacto para el inicio y man-
tenimiento de su función. Además, se requiere de diversas estructuras
genitales accesorias para la maduración funcional y transporte de los
espermatozoides. Así, los trastornos de los testículos, del hipotálamo,
de la hipófisis o de las estructuras accesorias pueden provocar anor-
malidades en la producción de andrógenos o gametos, infertilidad o
una combinación de estos problemas.
ANATOMÍA Y RELACIONES
ESTRUCTURA-FUNCIÓN
(FIGURA 12-1)
TESTÍCULOS
El testículo adulto es un esferoide prolato (alargado) con un volumen
medio de 18.6 ± 4.8 ml. Su longitud promedio es de 4.6 cm (rango
entre 3.6 y 5.5 cm) y el ancho promedio es de 2.6 cm (rango, 2.1 a
3.2 cm). Los testículos se encuentran localizados dentro del escroto,
que no sólo funge como envoltura de protección, sino que también
ayuda a mantener la temperatura testicular cerca de 2 °C (35.6 °F)
por debajo de la temperatura abdominal. Tres capas de membranas
—la lámina visceral de la túnica vaginal, la túnica albugínea y la túni-
ca vasculosa— comprenden la cápsula testicular. Las extensiones de la
túnica albugínea al interior del testículo en la forma de tabiques fibro-
sos ocasionan la formación de cerca de 250 a 300 lobulillos piramida-
les, cada uno de los cuales contiene túbulos seminíferos en ovillos.
Dentro de cada testículo hay más de 400 metros de túbulos seminífe-
ros y estas estructuras dan cuenta de cerca de la mitad de la masa
testicular. Las casi 200 millones de células de Leydig productoras de
andrógenos, así como vasos sanguíneos y linfáticos, nervios y fibro-
blastos, se encuentran interpuestas entre los túbulos seminíferos.
La irrigación sanguínea de los testículos se deriva principalmente de
las arterias testiculares, que parten directamente de la aorta abdominal.
Después de atravesar una compleja red capilar, la sangre ingresa a las
múltiples venas testiculares que forman una red anastomótica, el plexo
pampiniforme. Los plexos pampiniformes se funden para formar las
venas espermáticas internas. La vena espermática derecha desemboca
directamente en la vena cava; la izquierda desemboca en la vena renal.
Los túbulos seminíferos en el adulto tienen un diámetro aproxi-
mado de 165 μm y se componen de células de Sertoli y de células
germinales. Las células de Sertoli recubren la membrana basal y for-
man uniones estrechas con otras células de Sertoli. Estas uniones es-
trechas evitan el paso de proteínas del espacio intersticial al interior
de la luz de los túbulos seminíferos, estableciendo así una barrera
hematotesticular. Por medio de la extensión de las proyecciones cito-
ACTH Adrenocorticotropina
cAMP Monofosfato de adenosina cíclico
DHEA Dehidroepiandrosterona
DHT Dihidrotestosterona
FSH Hormona estimulante del folículo
GnRH Hormona liberadora de gonadotropina
hCG Gonadotropina coriónica humana
ICSI Inyección intracitoplasmática de espermatozoides
IVF Fertilización in vitro
LH Hormona luteinizante
mRNA Ácido ribonucleico mensajero
PDE5 Fosfodiesterasa tipo 5
PRL Prolactina
SHBG Globulina de unión a hormonas sexuales
TGFβ Factor de crecimiento transformante-β
12Gardner(395-422).indd 39512Gardner(395-422).indd 395 29/8/11 19:44:2429/8/11 19:44:24ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

416. 396 CAPÍTULO 12 Testículos
Uretra
Pene
Cuerpo cavernoso
del pene
Cuerpo cavernoso
de la uretra
Prepucio
Glande
Lóbulos testiculares
Túnica albugínea
Túbulos rectos Red testicular
Vejiga
urinaria
Próstata
Ampolla
Vesícula seminal
Glándula bulbouretral (de Cowper)
Conducto eyaculador
Conducto deferente
Conductillos eferentes
Epidídimo
Túbulos
seminíferos
Espermatocito
primario
Espermatogonia
Célula de Leydig
Puentes citoplasmáticos
Espermátides tardías
Espermiogénesis
Mitosis
Lámina
basal
Fibroblasto
Capilar
Capilar
Células intersticiales
Espermátides
tempranas
Espermatocitos
secundarios
Espermatocito
primario
Espermatogonia
Células mioides
Célula
de
Sertoli
A
B
C

FIGURA 12–1
Sistema genital masculino. A. El testículo y el epidídimo se encuentran en escalas distintas a las de otras partes del sistema repro-
ductor. Observe la comunicación entre los lóbulos testiculares. B. La organización estructural del túbulo seminífero y del tejido intersticial humanos.
Esta figura no muestra los vasos linfáticos que a menudo se encuentran en el tejido conectivo. (A y B reproducidas, con autorización, de Junqueira
LC, Carneiro J, Kelley RO. Basic Histology. 9th ed. McGraw-Hill; 1999.)
C. Corte de un testículo humano. (C reproducida, con autorización, de Ganong WF. Review of Medical Physiology. 20th ed. McGraw-Hill; 2001.)
12Gardner(395-422).indd 39612Gardner(395-422).indd 396 29/8/11 19:44:2529/8/11 19:44:25ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

417. CAPÍTULO 12 Testículos 397
plasmáticas, las células de Sertoli rodean a las células germinales en
desarrollo y proporcionan el ambiente esencial para la diferencia-
ción de las mismas. Además, se ha mostrado que estas células son
responsables del movimiento de las células germinales de la base del
túbulo hacia su luz y de la liberación de espermatozoides maduros al
interior de dicha luz. Estas células también fagocitan las células ger-
minales dañadas y los cuerpos residuales, que son las porciones del
citoplasma de las células germinales que no se utilizan en la formación
de espermatozoides. Por último, en respuesta a la hormona estimu-
lante del folículo (FSH) o a la testosterona, las células de Sertoli se-
cretan proteína fijadora de andrógenos, una molécula con elevada
afinidad a los andrógenos; esta sustancia, que ingresa en la luz tubular,
proporciona altas concentraciones de testosterona a las células germi-
nales en desarrollo durante el proceso de espermatogénesis.
Se han descrito más de una docena de diferentes tipos de células
germinales en el varón. En términos amplios, pueden clasificarse
como espermatogonias, espermatocitos primarios, espermatocitos
secundarios, espermátides y espermatozoides. La espermatogénesis se
presenta de manera ordenada y los espermatocitos se derivan de las
espermatogonias a través de la división mitótica. Las espermátides se
forman a partir de una división meiótica (o reducción); contienen un
número haploide de cromosomas (23). El intervalo desde el comien-
zo de la espermatogénesis hasta la liberación de espermatozoides
maduros al interior de la luz tubular es de cerca de 64 días. Aunque
existe poca variación en la duración del ciclo espermatogénico, un
corte transversal de un túbulo seminífero mostrará diversas etapas del
desarrollo de las células germinales.
ESTRUCTURAS ACCESORIAS
Los túbulos seminíferos desembocan al interior de una altamente
compleja red anastomótica de conductos llamada la red testicular. Los
espermatozoides se transportan a través de los conductillos eferentes y
hasta un conducto único, el epidídimo, mediante presión del líquido
testicular, movimiento ciliar y contracción de los conductillos eferen-
tes. Durante los cerca de 12 a 14 días que se requieren para el tránsito
por el epidídimo, los espermatozoides pasan por cambios morfológi-
cos y funcionales esenciales que les proporcionan a los gametos la ca-
pacidad para fertilizar un ovocito. El epidídimo también funciona
como reservorio para el esperma. Los espermatozoides almacenados en
el epidídimo ingresan a través del conducto deferente, un conducto
muscular de 35 a 50 cm de longitud que impulsa sus contenidos por
medio de movimientos peristálticos hacia el conducto eyaculador.
Además de los espermatozoides y los productos secretores de los
testículos, la red testicular y el epidídimo, los conductos eyaculadores
reciben líquido de las vesículas seminales. Estas estructuras apareadas,
de 4.5 a 5.5 cm de longitud, están compuestas de glándulas alveolares,
tejido conectivo y músculo. Son la fuente de la fructosa plasmática
seminal que provee de nutrimentos a los espermatozoides. Además, las
vesículas seminales secretan seminogelina I, fosforilcolina, ergotioneí-
na, flavinas, prostaglandinas y antioxidantes, incluyendo superóxido
dismutasa, catalasa y ácido ascórbico. Alrededor del 60% del volumen
total del líquido seminal se deriva de las vesículas seminales.
Los conductos eyaculadores finalizan en la uretra prostática. Allí, se
añade líquido adicional (∼20% del volumen total) proveniente de la
próstata, una glándula tubuloalveolar con un estroma fibromuscular
que pesa alrededor de 20 g y que mide 4 cm × 2 cm × 3 cm. Los com-
ponentes del líquido prostático incluyen espermina, ácido cítrico, co-
lesterol, fosfolípidos, fibrinolisina, fibrinogenasa, cinc, fosfatasa ácida y
el antígeno prostático específico, una serina proteasa similar a una ca-
licreína de 34 kDa. Las glándulas bulbouretrales (de Cowper) y las
glándulas uretrales (de Littre) también aportan líquido al plasma semi-
nal durante su tránsito a través de la porción esponjosa de la uretra.
FISIOLOGÍA DEL SISTEMA
REPRODUCTOR MASCULINO
ESTEROIDES GONADALES (FIGURA 12-2)
Los tres esteroides de mayor importancia para la función reproducti-
va masculina son testosterona, dihidrotestosterona y estradiol. Desde
un punto de vista cuantitativo, el andrógeno más importante es la
testosterona. Más del 95% de ésta se secreta por las células de Leydig
del testículo. Además de la testosterona, los testículos secretan canti-
dades pequeñas del potente andrógeno, dihidrotestosterona, y de
los andrógenos más débiles, dehidroepiandrosterona (DHEA) y an-
drostenediona. Las células de Leydig también secretan cantidades
pequeñas de estradiol, estrona, pregnenolona, progesterona, 17α-
hidroxipregnenolona y 17α-hidroxiprogesterona. Los pasos de la
biosíntesis de andrógenos testiculares se ilustran en la figura 12-2.
La dihidrotestosterona y el estradiol no sólo se obtienen a partir de
la secreción directa de los testículos, sino también por medio de la con-
versión que se lleva a cabo en tejidos periféricos de los precursores de
andrógenos y estrógenos producidos tanto por los testículos como por
las glándulas suprarrenales. Así, cerca del 80% de la concentración cir-
culante de estos dos esteroides se deriva a partir de esta conversión peri-
férica. El cuadro 12-1 resume las contribuciones aproximadas de los
testículos, glándulas suprarrenales y tejidos periféricos a las concentra-
ciones circulantes de diversas hormonas sexuales esteroides en el varón.
Dentro de la sangre, los andrógenos y estrógenos existen ya sea en
estado libre (no fijado) o unidos a proteínas séricas. Aunque cerca de
38% de la testosterona está débilmente unida a la albúmina, la prin-
cipal proteína de fijación es la globulina de unión a hormonas sexuales
(SHBG), una proteína de unión de alta afinidad y baja capacidad que
fija el 60% de la testosterona. Esta proteína dimérica glicosilada es
homóloga, pero distinta, a la proteína fijadora de andrógenos que
secretan las células de Sertoli. La SHBG se sintetiza en el hígado a
través del gen localizado en el brazo corto del cromosoma 17. Las
concentraciones séricas de esta proteína se ven aumentadas por la
administración de estrógenos, tamoxifeno, fenitoína u hormona tiroi-
dea, así como por el hipertiroidismo y la cirrosis, y se ven disminuidas
por los andrógenos exógenos, los glucocorticoides u hormona del
crecimiento, así como a causa del hipotiroidismo, la acromegalia, la
obesidad y los estados hiperinsulinémicos. Cerca del 2% de la testos-
terona circulante no se encuentra fijada a las proteínas séricas y puede
ingresar a las células para ejercer sus efectos metabólicos. Además,
parte de la testosterona fijada a la albúmina puede disociarse de la
proteína e ingresar en tejidos blanco: de esta forma, la cantidad de
testosterona biodisponible puede ser mayor a la cantidad específica
de testosterona no unida a proteínas.
Como se señala adelante, la testosterona puede convertirse en di-
hidrotestosterona dentro de algunos tejidos blanco androgénicos es-
pecíficos. La mayoría de la testosterona circulante se transforma,
principalmente dentro del hígado, en diversos metabolitos tales como
androsterona y etiocolanolona que, después de conjugarse con ácido
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418. 398 CAPÍTULO 12 Testículos
glucurónico o sulfúrico, se excretan en la orina en la forma de 17-
cetoesteroides. No obstante, es importante señalar que únicamente
20 a 30% de los 17-cetoesteroides urinarios se obtienen a partir del
metabolismo de la testosterona. La mayoría de los 17-cetoesteroides
se forman a partir del metabolismo de los esteroides suprarrenales. Es
por esto que las determinaciones de 17-cetoesteroides no reflejan la
secreción de esteroides testiculares de manera confiable.
La testosterona abandona el torrente sanguíneo y atraviesa la
membrana celular de manera rápida (figura 12-3). En la mayoría de
las células blanco de los andrógenos, la testosterona se convierte por
acción enzimática en un andrógeno más potente, dihidrotestosterona,
a través de la isoenzima microsómica 5α-reductasa-2, que tiene un
pH óptimo de 5.5. Otra isoenzima, la 5α-reductasa-1, tiene un pH
óptimo cercano a 8.0 y es posible que esté implicado en la acción
androgénica cutánea, pero no se encuentra activa en el tracto uroge-
nital. Después, la dihidrotestosterona y la testosterona se unen a la
misma proteína receptora intracelular específica (R
c
en la figura 12-3)
que es distinta tanto de la proteína de fijación de andrógenos como
de la SHBG. Los genes que codifican esta proteína se encuentran lo-
calizados en el cromosoma X. El receptor de andrógenos es un miem-
bro de la superfamilia nuclear de receptores de hormonas esteroides-
tiroideas. Se sintetiza dentro del citoplasma y se asocia con diversas
proteínas de choque térmico e inmunofilinas. Cuando la testosterona
o la dihidrotestosterona se unen al receptor, se disocia del complejo
multiproteico y se llevan a cabo cambios conformacionales que le
permiten crear un homodímero junto con otra molécula receptora de
hormonas andrógenas y translocarse al interior del núcleo mediante
su fijación a importinas (R
n
en la figura 12-3). Dentro del núcleo, el
OH
HO
O
CH
3
O
O
CH
3
HO
O
HO
O
O
O
O
OH
C
Pregnenolona
C
O
O
CH
3
C
OH
HO
O
CH
3
C
Progesterona
17α-hidroxiprogesterona17α-hidroxipregnenolona
HO
OH
Dehidroepiandrosterona
HO
OH
Androstenediol
O
H
OH
Dihidrotestosterona
Testosterona
Androstenediona
Colesterol
1 2
2
2
2
7
7
4
3
5
5
6
4
5
3
Estrona
Estradiol
FIGURA 12–2
Vías de la biosíntesis de andrógenos y estrógenos testiculares. Las flechas oscuras indican las vías principales. Los números
encerrados en círculo representan enzimas, como sigue: c, CYP11A1 (20,22-desmolasa; P450scc); d, 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa y Δ
5
,
Δ
4
-isomerasa II (3βHSDII); e, CYP17 (17α-hidroxilasa; P450c17); f, CYP17 (17,20-liasa; P450c17); g, 17α HSD3 (17α-hidroxiesteroide deshidrogenasa
3; 17 cetorreductasa); h, 5α-reductasa; i, CYP19 (aromatasa). StAR, proteína esteroidogénica reguladora aguda. (También vea las figuras 9-4, 13-4 y
14-13.)
12Gardner(395-422).indd 39812Gardner(395-422).indd 398 29/8/11 19:44:2529/8/11 19:44:25ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

419. CAPÍTULO 12 Testículos 399
complejo receptor andrógeno-andrógeno se une a los elementos de
respuesta a andrógenos en el DNA a través del dominio de unión al
DNA del receptor e interactúa con los coactivadores proteicos, lo que
permite que el dominio transactivador polimórfico del receptor inicie
la actividad de transcripción. Esto provoca la síntesis de RNA mensa-
jero (mRNA) que a la larga se transporta hacia el citoplasma, donde
dirige la nueva síntesis de proteínas y otros cambios que juntos cons-
tituyen la acción androgénica. Además de esta vía genómica clásica de
la acción androgénica, que provoca la acción en cuestión de horas a
días, los andrógenos pueden exhibir un efecto veloz a través de vías no
clásicas de señalización que involucran acciones sobre la superficie
celular que alteran la entrada de calcio a la célula.
Se ha definido una variedad de efectos biológicos de los andróge-
nos en los varones. Como se discute en el capítulo 14, son esenciales
para la adecuada diferenciación del sistema genital masculino, tanto
interno como externo, durante el desarrollo fetal. Durante la puber-
tad, se presenta el crecimiento mediado por andrógenos del escroto,
epidídimo, conducto deferente, vesículas seminales, próstata y pene.
La integridad funcional de estos órganos requiere de los andrógenos.
Los andrógenos estimulan el crecimiento de los músculos esqueléticos
y de la laringe, que provoca el descenso en tono de voz, y de las lami-
nas epifisarias cartilaginosas que ocasionan el crecimiento repentino
durante la pubertad. Se estimula el crecimiento de vello tanto ambi-
sexual (púbico y axilar) como sexual (barba, bigote, pecho, abdomen
y espalda), así como el de las glándulas sebáceas. Otros efectos inclu-
yen la estimulación de eritropoyesis y cambios en la conducta social.
CONTROL DE LA FUNCIÓN TESTICULAR
Eje hipotálamo-hipófisis-células de Leydig
(figura 12-4)
El hipotálamo sintetiza un decapéptido, la hormona liberadora de
gonadotropina (GnRH) y la secreta en pulsaciones cada 30 a 120
minutos al torrente sanguíneo portal hipotalámico hipofisario. Al
llegar a la hipófisis anterior, la GnRH se une a los gonadotropos y
estimula la liberación tanto de hormona luteinizante (LH) como, a
menor grado, de FSH a la circulación general. Las células de Leydig
captan la LH, donde se une a receptores específicos de membrana. El
receptor de LH es un receptor acoplado a proteínas G que contiene
siete dominios transmembranales con una región citoplásmica rica en
CUADRO 12–1
Contribuciones relativas (porcentajes
aproximados) de los testículos,
suprarrenales y tejidos periféricos
a los niveles circulantes de esteroides
sexuales en los varones.
Hormona
Secreción
testicular
Secreción
suprarrenal
Conversión
periférica de
precursores
Testosterona
Dihidrotestosterona
Estradiol
Estrona
Sulfato de DHEA
95
<20
<20
<2
<10
<1
<1
<1
<1
90
<5
80
80
98
—
Torrente sanguíneo
Célula
T proteína
DHT
DHT-R
c
T-R
c
+
DHT-R
n
T-R
n
T
Receptor
inactivo
(R
c
)
mRNA
Acción androgénica
(Síntesis de proteínas,
crecimiento celular, etc.)
5α−reductasa
DHT-R
n o
T-R
n
T libre
FIGURA 12–3
Mecanismo de acción de los andrógenos (DHT, dihi-
drotestosterona; mRNA, RNA mensajero; R
c
, receptor inactivo; R
n
, recep-
tor nuclear activado; T, testosterona).
Testículo
Hipotálamo
Hipófisis
Espermatozoides
Célula
de Leydig
Túbulo
seminífero
−
−
−
+
+
+
+
?
T
E
2
HSFHL
Inhibina
T
DHT
E
2
GnRH
T
Célula
de
Sertoli
ABP
FIGURA 12–4
Eje hipotálamo-hipófisis-testículos (ABP, proteína fi-
jadora de andrógenos; DHT, dihidrotestosterona; E
2
, estradiol; FSH, hor-
mona estimulante del folículo; GnRH, hormona liberadora de
gonadotropinas; LH, hormona luteinizante; T, testosterona; +, influencia
positiva; –, influencia negativa).
12Gardner(395-422).indd 39912Gardner(395-422).indd 399 29/8/11 19:44:2529/8/11 19:44:25ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

420. 400 CAPÍTULO 12 Testículos
serina y treonina que contiene un sitio de fosforilación y un dominio
de fijación hormonal extracelular de 350 a 400 aminoácidos. La
unión de la LH al receptor conduce a la activación de la adenilil
ciclasa y a la generación de cAMP y otros mensajeros. También es-
timula la producción de una proteína reguladora aguda de la este-
roidogénesis. Esto optimiza la transferencia de colesterol al interior de
la membrana mitocondrial interna, lo que lleva a la síntesis y libera-
ción de andrógenos. A su vez, la elevación androgénica inhibe la se-
creción de LH de la hipófisis anterior a través de una acción directa
sobre la hipófisis y de un efecto inhibidor a nivel hipotalámico. Tanto
el hipotálamo como la hipófisis tienen receptores de andrógenos y
estrógenos. A nivel experimental, los andrógenos puros tales como la
dihidrotestosterona (DHT) reducen la frecuencia de pulsos de LH,
mientras que el estradiol reduce la amplitud de los pulsos de LH. No
obstante, el principal efecto inhibidor de los andrógenos sobre el hi-
potálamo parece estar mediado principalmente por el estradiol, que
puede suministrarse de manera local a través de la aromatización de
la testosterona. Las células de Leydig también liberan pequeñas can-
tidades de citocinas y otros péptidos, lo que podría resultar importan-
te para la regulación paracrina de la función testicular.
Eje hipotálamo-hipófisis-túbulos
seminíferos (figura 12-4)
Después de la estimulación de la GnRH, los gonadotropos liberan
FSH a la circulación sistémica. Esta hormona glicoproteica se une a
receptores específicos en las células de Sertoli y estimula la produc-
ción de proteína de fijación de andrógenos. La FSH es necesaria para
la iniciación de la espermatogénesis. Sin embargo, la maduración
completa de los espermatozoides parece requerir no sólo del efecto de
la FSH, sino también de la testosterona. De hecho, es posible que la
principal acción de la FSH sobre la espermatogénesis sea a través de
la estimulación de la producción de proteínas de fijación de andróge-
nos, que permiten que se mantenga una elevada concentración intra-
tubular de testosterona.
Además de la proteína fijadora de andrógenos, la célula de Sertoli
libera otras sustancias, incluyendo el factor de crecimiento tipo I simi-
lar a la insulina, transferrina, factor inhibidor mülleriano e inhibina. Se
han encontrado al menos tres genes que dirigen la síntesis de inhibina.
Aunque se han identificado dos formas de inhibina, en los varones sólo
se ha encontrado la inhibina B. Esta proteína de 32 kDa, compuesta
de una subunidad alfa y una subunidad beta, selectivamente inhibe la
liberación de FSH sin afectar la secreción de LH. La FSH estimula a
las células de Sertoli directamente para que secreten inhibina B. Las
concentraciones séricas de inhibina B reflejan el número de células de
Sertoli y la producción de espermatozoides. Se correlacionan con el
tamaño de los testículos. Existe una relación recíproca entre la inhibina
B en suero y los niveles de FSH, por lo que es probable que la inhibi-
na B sea un regulador fisiológico de la secreción hipofisaria de FSH,
posiblemente en conjunto con los esteroides gonadales. Las concentra-
ciones de inhibina decrecen con el paso de los años.
Existe la posibilidad de que dos proteínas adicionales relacionadas
con la inhibina identificadas en el líquido folicular porcino también
se encuentren presentes en los testículos. Estos factores, designados
proteína reguladora del folículo y activina, están compuestos de dí-
meros de la subunidad beta de la inhibina y pueden estimular la se-
creción hipofisaria de FSH de manera selectiva in vitro. Son estructu-
ralmente similares al factor de crecimiento transformante-β (TGF-β),
que también puede estimular la liberación hipofisaria de FSH. Se
desconoce el papel fisiológico, si es que existe, que representan la
proteína reguladora del folículo, la activina y el TGF-β en la regula-
ción de la secreción de FSH.
EVALUACIÓN DE LA FUNCIÓN
GONADAL MASCULINA
EVALUACIÓN CLÍNICA
Manifestaciones clínicas
Las manifestaciones clínicas de pacientes con una producción o acción
deficiente de testosterona dependerán de la edad de inicio del hipogo-
nadismo. La deficiencia de andrógenos durante el segundo o tercer
mes del desarrollo fetal da por resultado grados diversos de ambigüe-
dad genital y de seudohermafroditismo masculino. Si la deficiencia se
presenta durante el tercer trimestre, es posible que se presenten defec-
tos en el descenso de los testículos, lo que conduce a criptorquidia y
micropene. Estos temas se tratan en los capítulos 14 y 15.
La deficiencia androgénica prepuberal conduce al desarrollo defi-
ciente de las características sexuales secundarias y a proporciones es-
queléticas eunucoides. El pene no aumenta de tamaño, los testículos
permanecen pequeños y el escroto no desarrolla las rugas o pliegues
marcadas características de la pubertad. La voz retiene su altura tonal
elevada y la masa muscular no se desarrolla de manera plena, lo que
produce fortaleza y resistencia menores a las normales. La falta de
estimulación apropiada del crecimiento del vello sexual provoca esca-
sez de vello axilar y púbico (que recibe cierta estimulación a partir de
los andrógenos suprarrenales) y ausencia o escasez de vello facial, to-
rácico, del abdomen superior y de la espalda. Aunque no se lleva a
cabo el crecimiento repentino puberal mediado por los andrógenos,
las láminas epifisarias de los huesos largos siguen creciendo bajo la
influencia del factor de crecimiento tipo I similar a la insulina y de
otros factores de crecimiento. Por ende, los huesos largos de las extre-
midades superiores e inferiores crecen de manera desproporcionada
en relación con el esqueleto axial. Los varones blancos sanos tienen
una proporción promedio superior a uno entre el segmento superior
(coronilla a pubis) y el segmento inferior (pubis a piso), mientras que
el hipogonadismo prepuberal da por resultado una proporción infe-
rior a uno. De manera similar, la proporción de la extensión total de
los brazos en relación con la estatura total tiene un promedio de 0.96
en los varones blancos. Debido al crecimiento relativamente mayor de
las extremidades superiores, la extensión total de los brazos de los
individuos eunucoides excede su estatura en 5 cm o más.
Si la deficiencia de testosterona se presenta después de la pubertad.
Es posible que el paciente se queje de una disminución de la libido,
de disfunción eréctil y de bajos niveles de energía. Los pacientes con
una leve deficiencia de andrógenos o con una deficiencia androgénica
de reciente aparición pueden no observar una disminución en el cre-
cimiento de vello facial o corporal; parece que aunque es necesario
alcanzar los niveles androgénicos adultos para estimular el crecimien-
to del vello sexual masculino, se requiere de concentraciones relativa-
mente bajas de andrógenos para mantener el crecimiento del vello
sexual. En el caso del hipogonadismo prolongado, disminuirá el cre-
cimiento del vello facial y también es posible que disminuya la fre-
cuencia del rasurado (figura 12-5). Además, es posible que aparezcan
12Gardner(395-422).indd 40012Gardner(395-422).indd 400 29/8/11 19:44:2629/8/11 19:44:26ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

421. CAPÍTULO 12 Testículos 401
arrugas finas en las comisuras de boca y ojos y, junto con al crecimien-
to escaso de la barba, puede presentarse la clásica facies hipogonadal.
Exploración genital
La adecuada exploración de los genitales es esencial en la evaluación
del hipogonadismo masculino. Esta exploración debe llevarse a cabo
en una habitación cálida a fin de relajar el músculo dartos del escroto.
El pene debe examinarse para determinar la presencia de hipospadias,
epispadias o curvatura ventral (angulación anormal del pene a causa
de placas fibróticas) que pudieran interferir con la fertilidad. Debe
medirse longitud dorsal del pene totalmente extendido en estado flá-
cido desde la piel del pubis hasta la punta del glande. El rango normal
en los adultos es de 12 a 16 cm (percentil 10 y 90, respectivamente).
La valoración del volumen testicular también es esencial para una
evaluación de hipogonadismo. Es posible tomar medidas cuidadosas de
los ejes longitudinal y transverso de los testículos y calcular el volumen
testicular (V) a partir de la fórmula del esferoide prolato: V = 0.52 ×
longitud × ancho
2
. El volumen promedio para un testículo adulto es
18.6 ± 4.8 ml. Alternativamente, puede estimarse el volumen por
medio de un orquidómetro de Prader, que consiste de una serie de elip-
soides de plástico que varían de volumen de 1 a 25 ml. Cada testículo
se compara con el elipsoide apropiado. Por lo general, los adultos nor-
malmente tienen volúmenes superiores a los 15 ml con este método.
Debido a que cerca de la mitad del volumen testicular se compone
de los túbulos seminíferos, un descenso en volumen indica falta de
desarrollo tubular o regresión en la magnitud tubular. Debe observar-
se la consistencia del testículo. Los testículos pequeños y firmes son
característicos de hialinización o fibrosis, como puede suceder en el
caso del síndrome de Klinefelter. Los testículos pequeños y gomosos
normalmente se presentan en varones prepuberales; en el adulto, in-
dican una deficiencia en la estimulación de gonadotropinas. Los tes-
tículos de consistencia blanda normalmente se encuentran en indivi-
duos con atrofia testicular pospuberal.
También deben explorarse el epidídimo y el conducto deferente.
Una de las partes más importantes de la exploración es determinar la
presencia de varicoceles ocasionados por la insuficiencia de la vena
espermática interna. Como se discutirá adelante, ésta es una causa
importante y potencialmente corregible de infertilidad masculina. El
paciente debe encontrarse en posición erguida al llevar a cabo la ma-
niobra de Valsalva. El examinador debe palpar cuidadosamente los
cordones espermáticos arriba de los testículos. Un varicocele puede
percibirse como impulso a lo largo de la porción posterior del cordón.
Cerca de 85% de los varicoceles se localizan del lado izquierdo y 15%
son bilaterales.
PRUEBAS DE LABORATORIO
DE LA FUNCIÓN TESTICULAR
Análisis del semen
Con pocas excepciones, un análisis normal del semen excluye la dis-
función gonadal. No obstante, un solo análisis anormal del semen no
es base suficiente para realizar un diagnóstico de alteración de la fun-
ción testicular, ya que pueden observarse variaciones marcadas en
diversos parámetros en individuos normales; deben analizarse al
menos tres muestras de semen en un intervalo de dos a tres meses a
fin de valorar esta faceta de la función gonadal masculina. Como se
indicó antes, se requiere de cerca de tres meses para completar el ciclo
FIGURA 12–5
A. Hábito hipogonadal. Observe la ausencia de vello corporal y facial así como la distribución femenina del cuerpo. B. Facies hi-
pogonadal. Observe la ausencia de vello facial y las arrugas finas alrededor de las comisuras de los ojos y labios.
12Gardner(395-422).indd 40112Gardner(395-422).indd 401 29/8/11 19:44:2629/8/11 19:44:26ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

422. 402 CAPÍTULO 12 Testículos
espermatogénico y para que pasen los espermatozoides maduros a
través del sistema de conductos. Por ende, cuando se produce una
muestra anormal de semen, se debe interrogar al paciente en cuanto
a previas fiebres, traumatismos, exposición a fármacos y otros factores
que podrían afectar la espermatogénesis de manera temporal.
El semen debe recolectarse mediante masturbación después de dos
a siete días de abstinencia sexual y analizarse en un lapso no mayor a
una hora posterior a su recolección. El semen normal tiene un volumen
de más de 2 a 4 ml, con 20 × 10
6
o más espermatozoides por mililitro.
Más de la mitad de los espermatozoides debe exhibir una motilidad
progresiva y 30% o más debe tener una morfología normal.
Mediciones de esteroides
Cada uno de los esteroides gonadales puede medirse a través de pruebas
específicas. Aunque las determinaciones únicas pueden distinguir entre
individuos normales y pacientes con hipogonadismo extremo, existe la
posibilidad de que no se detecten defectos menores en la producción
de andrógenos. En los individuos normales, existen frecuentes y rápi-
dos cambios pulsátiles en las concentraciones séricas de testosterona, así
como ligeras elevaciones de la misma temprano en la mañana. Por
ende, deben tomarse al menos tres muestras separadas de sangre a in-
tervalos de 20 a 40 minutos a lo largo de la mañana a fin de llevar a
cabo la medición de testosterona. Ésta puede medirse en cada una de
las muestras separadas de suero, o bien pueden tomarse alícuotas equi-
valentes de cada muestra de suero, combinarse y mezclarse y someterse
a un análisis de testosterona. Este procedimiento ofrece ahorros en
costos así como una concentración media de testosterona en suero que
toma en cuenta la liberación pulsátil de la testosterona.
Los inmunoensayos de andrógenos y estrógenos miden las con-
centraciones totales de esteroides en suero. Ésta es la suma de hormo-
na libre, biológicamente activa, y de la fracción fijada a proteínas.
Existe una gran variabilidad en los distintos inmunoensayos de testos-
terona, en especial en los rangos inferiores. Los métodos más confia-
bles son inmunoensayos específicos posteriores a la extracción del
suero o la cromatografía de gases (GC) o cromatografía líquida (LC)
acoplada a espectrometría de masas en tándem. Aunque en la mayoría
de las circunstancias no es necesario determinar la cantidad específi-
ca de hormonas esteroideas libres, es posible que en algunas situacio-
nes se presenten alteraciones en la concentración de proteínas de fija-
ción. Se observan concentraciones reducidas de SHBG en pacientes
con hipotiroidismo, obesidad y acromegalia. En estas circunstancias,
deben medirse las concentraciones de testosterona libre porque po-
dría ser normal al disminuirse la concentración total de testosterona
en suero. Las concentraciones séricas normales basales de esteroides
gonadales para varones se proporcionan en el cuadro 12-2.
Mediciones de gonadotropina y prolactina
La LH y, a menor grado, la FSH se liberan de manera pulsátil a lo
largo del día. Además, existe una variación diurna con niveles más
elevados en la mañana y a principios de la noche. Por ende, como
en el caso de la testosterona, deben obtenerse al menos tres muestras
de sangre a intervalos de 20 a 40 minutos a lo largo de la mañana. La
FSH y la LH pueden medirse en cada una de las muestras o en una
muestra única combinada. Aunque muchos laboratorios proporcio-
nan un valor numérico para los niveles inferiores normales de gona-
dotropinas, algunos varones normales pueden presentar concentra-
ciones indetectables de FSH y LH con las técnicas actualmente
disponibles de inmunoensayo. Además, las concentraciones de gona-
dotropinas medidas en un laboratorio pueden no ser directamente
comparables a aquellas de otro laboratorio a causa de las diferencias
en las preparaciones de referencia que se utilizan. El uso primordial
de las concentraciones basales de FSH y LH es distinguir entre el
hipogonadismo hipergonadotrópico, en el que una, otra o ambas
gonadotropinas se encuentran elevadas, y el hipogonadismo hipogo-
nadotrópico, en el que las gonadotropinas presentan concentraciones
bajas o inadecuadamente normales en presencia de una disminución
en la producción de andrógenos.
Las elevaciones de prolactina sérica (PRL) inhiben la liberación
normal de gonadotropinas hipofisarias (que se exhibe mediante una
reducción en la frecuencia de pulsos de LH), probablemente a causa de
un efecto sobre el hipotálamo. Así, las mediciones de PRL sérica deben
llevarse a cabo en cualquier paciente con hipogonadismo hipogonado-
trópico. Por lo general, las concentraciones séricas de PRL son estables
a lo largo del día, por lo que la medición de esta hormona en una sola
muestra suele ser suficiente. No obstante, el paciente debe procurar no
comer durante las tres horas anteriores a la obtención de la muestra de
sangre, porque un alimento alto en proteínas puede provocar la estimu-
lación aguda de liberación de PRL hipofisaria. Los rangos normales de
PRL y gonadotropinas séricas se muestran en el cuadro 12-2.
Prueba de estimulación
con gonadotropina coriónica
La gonadotropina coriónica humana (hCG) es una hormona glico-
proteica con una acción biológica similar a la de la LH. Después de
una inyección de gonadotropina coriónica, esta hormona se une a los
receptores de LH de las células de Leydig y estimula la síntesis y se-
creción de esteroides testiculares. Así, existe la posibilidad de que se
haga una evaluación directa de las células de Leydig mediante la apli-
cación intramuscular de 4 000 UI diarias de gonadotropina coriónica
a lo largo de cuatro días. Una respuesta normal será que se dupliquen
las concentraciones de testosterona después de la última inyección.
De manera alternativa, puede aplicarse una sola dosis intramuscular
de gonadotropina coriónica (5 000 UI/1.7 m
2
en el caso de varones
adultos o 100 UI/kg en niños) y tomarse muestras de sangre para
medir la testosterona 72 a 96 horas después. Los pacientes con insu-
ficiencia gonadal primaria tendrán una respuesta disminuida después
de la aplicación de la gonadotropina coriónica, mientras que aquellos
pacientes con una alteración de las células de Leydig secundaria a al-
teraciones hipofisarias o hipotalámicas tendrán una respuesta cualita-
tivamente normal.
CUADRO 12–2
Rangos normales de esteroides
gonadales, gonadotropinas
hipofisarias y prolactina en varones.
Hormona Rangos
Testosterona total
Testosterona libre
Dihidrotestosterona
Androstenediona
Estradiol
Estrona
FSH
LH
PRL
260-1 000 ng/dl (9.0-34.7 nmol/L)
50-210 pg/ml (173-729 pmol/L)
27-75 ng/dl (0.9-2.6 nmol/L)
50-250 ng/dl (1.7-8.5 nmol/L)
10-50 pg/ml (3.67-18.35 pmol/L)
15-65 pg/ml (55.5-240 pmol/L)
1.6-8 mUI/ml (1.6-8 UI/L)
1.5-9.3 mUI/ml (1.5-9.3 UI/L)
2-18 ng/ml (87-780 nmol/L)
12Gardner(395-422).indd 40212Gardner(395-422).indd 402 31/8/11 20:46:3331/8/11 20:46:33ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

423. CAPÍTULO 12 Testículos 403
Biopsia testicular
La biopsia testicular en varones hipogonadales está principalmente
indicada en pacientes con testículos de tamaño normal y azoospermia
a fin de distinguir entre la insuficiencia espermatogénica y la obstruc-
ción ductal. Aunque es posible diagnosticar la aplasia germinal, la
hipoplasia, el cese de la maduración y otras anormalidades de la es-
permatogénesis mediante la examinación del tejido testicular en varo-
nes oligospérmicos, el conocimiento del tipo de defecto no altera la
terapia. Por ende, la biopsia testicular normalmente no se indica para
la evaluación de la oligospermia leve a moderada. Si se lleva a cabo la
biopsia testicular, al mismo tiempo se puede realizar la extracción de
espermatozoides testiculares para una posible inyección intracitoplas-
mática de espermatozoides (ICSI) en los ovocitos.
Evaluación del hipogonadismo masculino
La figura 12-6 esquematiza el enfoque al diagnóstico de los trastornos
gonadales masculinos. El análisis del semen y la determinación de las
concentraciones basales de testosterona, FSH y LH permiten que el
clínico diferencie entre pacientes con insuficiencia gonadal primaria
que tienen características deficientes de semen, testosterona baja o
normal y elevaciones de FSH o LH, y aquellos con insuficiencia go-
nadal secundaria y análisis anormales del semen, disminución de
testosterona y gonadotropinas bajas o inadecuadamente normales.
En los pacientes con elevaciones de gonadotropinas provocadas por
patologías testiculares primarias, los análisis cromosómicos ayudan a di-
ferenciar entre anormalidades genéticas y defectos testiculares adquiridos.
Debido a que no existe terapia que restaure la espermatogénesis en un
individuo con daño testicular grave, el reemplazo de andrógenos es el
tratamiento de elección. Los pacientes con una insuficiencia aislada de los
túbulos seminíferos pueden presentar concentraciones normales o eleva-
das de FSH asociadas con niveles normales de LH y testosterona y por lo
común oligospermia extrema. Los pacientes con azoospermia requieren
de evaluación para la posible detección de obstrucciones ductales ya que
este defecto puede corregirse mediante intervención quirúrgica. Se añade
fructosa al plasma seminal a través de las vesículas seminales y la ausencia
de fructosa indica que las vesículas seminales se encuentran ausentes o
con una obstrucción bilateral. La combinación de un análisis deficiente
del semen con bajas concentraciones de testosterona, FSH y LH indica
un defecto hipotalámico o hipofisario. Tales pacientes requieren de la
evaluación adicional de la función de la glándula hipófisis anterior y
posterior mediante las pruebas adecuadas de la función hipofisaria, así
como estudios neurorradiológicos y neurooftalmológicos (capítulo 4).
FARMACOLOGÍA
DE LOS MEDICAMENTOS
QUE SE UTILIZAN PARA
EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS
GONADALES MASCULINOS
ANDRÓGENOS
Existe una amplia variedad de fármacos disponibles para el tratamien-
to de la deficiencia de andrógenos. Las preparaciones para administra-
ción por vía sublingual u oral como la metiltestosterona, la oximeto-
lona y la fluoximesterona tienen la ventaja de ser de fácil administración,
pero la desventaja de tener una absorción errática, el potencial de icte-
ricia colestática y baja efectividad en comparación con las preparacio-
nes intramusculares. El propionato de testosterona es un andrógeno de
corta duración. Su uso principal es para el inicio de terapia en varones
mayores, cuya glándula prostática puede ser excesivamente sensible a
la testosterona. La dosis adecuada es de 50 mg dos a tres veces por
semana. Los síntomas obstructivos provocados por hipertrofia prostá-
tica benigna posterior al tratamiento con este andrógeno normalmen-
te se resuelven con rapidez a causa de la corta duración de su acción.
La deficiencia de andrógenos puede tratarse con enantato de testos-
terona o con ciclopentilpropionato (cipionato) administrados por vía
intramuscular. A diferencia de las preparaciones orales de andrógenos,
ambas sustancias son capaces de virilizar a los pacientes por completo.
La terapia puede iniciarse con 50 mg, vía intramuscular, cada cuatro
semanas y aumentarse de forma gradual a una dosis de mantenimiento
de 75 a 100 mg por semana o de 150 a 200 mg cada dos semanas. El
undecanoato de testosterona, una forma de testosterona de acción pro-
longada que se administra por vía intramuscular cada tres meses, se
encuentra disponible en muchos países, pero aún no ha obtenido su
aprobación por parte de la FDA para uso en Estados Unidos. Pueden
implantarse gránulos de testosterona subcutánea para una mayor dura-
ción del efecto. Sin embargo, esta forma de terapia no ha gozado de gran
popula ridad. La administración transdérmica por medio de membranas
car gadas de testosterona (Androderm) es otro método de terapia de re-
emplazo. Los parches se pueden colocar en la piel de la espalda, hombro
o abdomen y proporcionan concentraciones normales de andrógenos.
El gel de testosterona (AndroGel 1%; Testim 1%) que se aplica a diario
al abdomen, hombros o parte superior del brazo, también produce
concentraciones fisiológicas de testosterona. Existe una preparación
bucal (Striant) que se aplica dos veces al día por debajo del labio supe-
rior, pero no se utiliza ampliamente a causa de irritación de las encías.
Los andrógenos, tanto orales como intramusculares, se han utili-
zado (de manera ilegal) por parte de algunos atletas a fin de aumentar
su masa y fuerza muscular. Aunque esto puede lograr el resultado
anticipado en algunos individuos, los efectos adversos incluyen oli-
gospermia y atrofia testicular; además de algunas de las complicacio-
nes que se indican adelante.
En la actualidad, la terapia con andrógenos está contraindicada en
pacientes con carcinoma prostático. Cerca de 1 a 2% de los pacientes
que reciben metiltestosterona o fluoximesterona orales desarrollan icte-
ricia colestática intrahepática que se resuelve al descontinuar el medica-
mento. En raros casos, estos andrógenos metilados o halogenados se han
asociado con tumores hepatocelulares tanto benignos como malignos.
La terapia con andrógenos también puede ocasionar la fusión pre-
matura de las epífisis en los adolescentes, lo que tiene la posibilidad de
provocar cierta pérdida de la estatura potencial. Es por esto que la te-
rapia con andrógenos normalmente no se utiliza hasta que el varón
hipogonadal alcanza los 13 años de edad. La retención de sodio y lí-
quidos puede inducir hipertensión o insuficiencia cardiaca congestiva
en individuos susceptibles. Debido a que los andrógenos estimulan la
producción de eritropoyetina, es posible que se presente eritrocitosis
durante la terapia. Ésta no suele ser clínicamente significativa. La in-
hibición de la espermatogénesis se media a través de supresión de go-
nadotropinas por parte de los andrógenos. Existe la posibilidad de que
se desarrolle ginecomastia durante el inicio de la terapia con andróge-
nos, pero suele resolverse ante la administración continuada del medi-
camento. Puede precipitarse apnea del sueño. El priapismo, acné y
conducta agresiva son efectos adversos relacionados con la dosis y ge-
neralmente desaparecen al reducirse ésta. Los andrógenos disminuyen
la producción de globulina fijadora de tiroxina y de globulina fijadora
de corticosteroides en el hígado. Por lo tanto, es posible que se observe
una disminución en las concentraciones séricas totales de tiroxina y
cortisol aun cuando las concentraciones de hormonas libres permanez-
can normales. También es posible que se reduzcan las concentraciones
de lipoproteína de alta densidad con los andrógenos orales.
12Gardner(395-422).indd 40312Gardner(395-422).indd 403 29/8/11 19:44:2629/8/11 19:44:26ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

424. 404 CAPÍTULO 12 Testículos
Normal
Análisis del semen; testosterona, FSH y LH basales
TSH
Fármacos antitiroideos,
131
I o cirugía
Oligo- o azoospermia,
reducción en testosterona,
aumento de LH y FSH
Insuficiencia
gonadal primaria
Análisis
cromosómico
XXY o variantes
Terapia con
andrógenos
Oligospermia,
testosterona y LH normales,
aumento de FSH
Insuficiencia de los
túbulos seminíferos
Asesoramiento para
la infertilidad; ART
Oligo- o azoospermia,
testosterona,
LH, FSH normales
Fructosa del
líquido seminal
AusentePresente
Ausencia congénita
del conducto deferente
y de las vesículas seminales
Biopsia
testicular
Espermatogénesis
normal
Obstrucción
ductal
Cirugía
Insuficiencia
espermatogénica
Asesoramiento
para la infertilidad;
ART
Oligo- o azoospermia, reducción
en testosterona, concentraciones
normales o bajas de FSH y LH
Patología
hipotalámica-hipofisaria
PRL sérica,
prueba de estimulación
con gonadotropina
coriónica; valoración
hipofisaria-hipotalámica
Oligo- o azoospermia,
aumento en testosterona
y LH, FSH normal
Normal Supresión
HipertiroidismoInsensibilidad
androgénica parcial
FIGURA 12–6
Esquema de evaluación del hipogonadismo clínico (ART, tecnologías de reproducción asistida como fertilización in vitro e inyección
de espermatozoides al interior de los ovocitos).
12Gardner(395-422).indd 40412Gardner(395-422).indd 404 29/8/11 19:44:2629/8/11 19:44:26ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

425. CAPÍTULO 12 Testículos 405
GONADOTROPINAS
En pacientes que padecen hipogonadismo a causa de una inadecuada
secreción de gonadotropinas pueden inducirse la espermatogénesis y
la virilización mediante las inyecciones de gonadotropina exógena.
Debido a que las gonadotropinas son proteínas con una vida media
de corta duración, deben administrarse por vía parenteral dos o tres
veces por semana.
El costo e inconveniencia de este tipo de terapia impide su uso
rutinario para el tratamiento de la deficiencia androgénica. Las dos
principales indicaciones para las gonadotropinas exógenas son la crip-
torquidia (vea adelante) y la inducción de espermatogénesis en varo-
nes hipogonadales que desean procrear hijos.
A fin de inducir la espermatogénesis, pueden aplicarse 2 000 UI de
gonadotropina coriónica por vía intramuscular tres veces a la semana
durante nueve a 12 meses. En algunos individuos con deficiencias
parciales de gonadotropina, esto puede inducir una espermatogénesis
adecuada. En aquellos pacientes con deficiencias más graves, se añaden
menotropinas, disponibles en ampolletas que contienen 75 UI tanto
de FSH como de LH, o FSH urinaria altamente purificada (urofoli-
tropina) o FSH producida mediante tecnología de DNA recombinan-
te (folitropina beta), cada una con 75 UI de FSH, a la terapia con
gonadotropina coriónica después de nueve a 12 meses y se administran
en dosis de una ampolleta intramuscular tres veces por semana.
Las reacciones adversas a este tipo de tratamiento son mínimas.
Pueden observarse acné, ginecomastia o agrandamiento prostático a
causa de una excesiva estimulación de las células de Leydig. Una re-
ducción en la dosis de gonadotropina coriónica o un descenso en la
frecuencia de las inyecciones de dicha hormona por lo general causan
la resolución del problema.
HORMONA LIBERADORA
DE GONADOTROPINAS
La GnRH (acetato de gonadorelina), administrada en pulsos cada 60
a 120 minutos mediante bombas portátiles de infusión estimulan
eficazmente la liberación endógena de LH y FSH en pacientes hipo-
gonadales hipogonadotrópicos. Al momento presente, esta terapia no
parece ofrecer ventaja importante alguna en comparación con el uso
de gonadotropinas exógenas para la inducción de la espermatogénesis
o en comparación con el uso del cipionato o enantato de testosterona
para la virilización y ya no se encuentra disponible en Estados Uni-
dos. Un análogo de acción prolongada de la GnRH, el acetato de
leuprolida, se encuentra disponible para el tratamiento del carcinoma
prostático avanzado. La administración subcutánea diaria de 1 mg, o
inyecciones intramusculares de 7.5 mg de una preparación de depó-
sito —22.5 mg para tres meses o 30 mg para cuatro meses— ocasio-
na la desensibilización de los receptores hipofisarios de la GnRH, lo
que reduce los niveles de LH y FSH y, por ende, las subsiguientes
concentraciones de testosterona. Se producen resultados similares me-
diante la inyección subcutánea de la forma de depósito del análogo
de la GnRH goserelina o con inyecciones intramusculares mensuales de
triptorelina. Con estas terapias, las tasas iniciales de remisión del
carcinoma de próstata son similares a las que se observan para las
orquiectomías o para el tratamiento con dietilestilbestrol (alrededor
de 70%). Un antagonista de larga duración de la GnRH, el abarelix,
también ha resultado ser un medio eficaz para inducir la castración
médica mediante la reducción de la secreción de testosterona, LH y
FSH. Aunque los agonistas de la GnRH pueden producir un aumen-
to inicial en las concentraciones de la LH, FSH y testosterona, no se
observa este aumento con los antagonistas de GnRH, lo que los con-
vierte en sustancias mejores para uso en la presencia de metástasis en
áreas sensibles tales como la médula espinal.
El acetato de nafarelina es un agonista de la GnRH que se admi-
nistra por vía intranasal para el tratamiento de endometriosis y puber-
tad precoz central. Ésta última también puede tratarse con acetato de
leuprolida y con otro análogo, el acetato de histrelina. Los análogos
de acción prolongada de la GnRH también se utilizan para suprimir
la producción endógena de esteroides gonadales como parte del tra-
tamiento endocrino de personas transexuales. Se han estudiado los
agonistas de larga duración de la GnRH en combinación con testos-
terona como posibles anticonceptivos masculinos, pero no producen
la azoospermia de manera uniforme.
TRASTORNOS CLÍNICOS
GONADALES EN EL VARÓN
El hipogonadismo puede subdividirse en tres categorías generales
(cuadro 12-3). En los capítulos 4 y 15 se presenta una discusión de-
tallada de los trastornos hipotalámicos-hipofisarios que ocasionan el
hipogonadismo. Los defectos en la biosíntesis de andrógenos y en la
acción de los mismos se discuten en el capítulo 14. La siguiente sec-
ción enfatiza las anormalidades gonadales primarias.
SÍNDROME DE KLINEFELTER
(DISGENESIA DE LOS TÚBULOS
SEMINÍFEROS ASOCIADA A XXY)
El síndrome de Klinefelter es la causa genética más común de hipogo-
nadismo masculino y se presenta en uno de cada 600 nacimientos de
CUADRO 12–3
Clasificación del hipogonadismo
masculino.
Trastornos hipotalámico-hipofisarios
Panhipopituitarismo
Deficiencia aislada de LH (eunuco fértil)
Deficiencia aislada de FSH
Deficiencia de LH y FSH
a. Con sentido del olfato normal
b. Con hiposmia o anosmia (síndrome de Kallmann)
c. Con síndromes neurológicos complejos
Síndrome de Prader-Willi
Síndromes de Laurence-Moon, Bardet-Biedl
Síndrome de Möbius
Síndrome de Lowe
Ataxia cerebelosa
LH biológicamente inactiva
Hiperprolactinemia
Anormalidades gonadales
Síndrome de Klinefelter
Otros defectos cromosómicos (varón XX, XY/XXY, XX/XXY, XXXY, XXXXY,
XXYY, XYY)
Anorquia bilateral (síndrome de los testículos desaparecidos)
Aplasia de células de Leydig
Criptorquidia
Síndrome de Noonan
Distrofia miotónica
Insuficiencia de los túbulos seminíferos en el adulto
Insuficiencia de las células de Leydig en el adulto
Defectos en la biosíntesis de andrógenos
Defectos en la acción androgénica
Insensibilidad androgénica total (feminización testicular)
Insensibilidad androgénica parcial
12Gardner(395-422).indd 40512Gardner(395-422).indd 405 29/8/11 19:44:2629/8/11 19:44:26ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

426. 406 CAPÍTULO 12 Testículos
varones. Existe un cromosoma X adicional en cerca del 0.2% de varones
concebidos y en 0.1 a 0.2% de varones nacidos vivos. Los estudios cro-
mosómicos de varones con retraso mental han revelado un cromosoma
X adicional en 0.45 a 2.5% de dichos individuos. Los pacientes con un
genotipo XXY padecen del síndrome de Klinefelter clásico: se considera
que aquellos con un genotipo XXXY, XXXXY o XXYY o con mosaicis-
mo XXY/cromosómico tienen formas variantes del mismo síndrome.
Etiología y fisiopatología
El genotipo XXY normalmente se debe a la falta de disyunción meió-
tica durante la gametogénesis de los padres, lo que da por resultado
un ovocito con dos cromosomas X o un espermatozoide con un cro-
mosoma X y un cromosoma Y. Después de la fertilización, la falta de
disyunción durante la división meiótica provoca el mosaicismo.
Al momento del nacimiento generalmente no hay señales físicas del
síndrome de Klinefelter y durante la infancia no hay presencia de signos
o síntomas específicos. El defecto cromosómico se expresa primordial-
mente durante la pubertad. A medida que aumentan las gonadotropi-
nas, los túbulos seminíferos no aumentan en tamaño, sino que pasan por
una fibrosis y hialinización, lo que produce testículos pequeños y firmes.
La obliteración de los túbulos seminíferos produce azoospermia.
Además de la disgenesia de los túbulos seminíferos, las células de
Leydig también son anormales. Se encuentran presentes en cúmulos y
parecen hiperplásicas al hacer la examinación inicial de la biopsia tes-
ticular. No obstante, la masa de las células de Leydig no presenta au-
mentos y, de hecho, la hiperplasia aparente se debe a la reducción
marcada del volumen tubular. A pesar de la masa normal del tejido, las
células de Leydig son funcionalmente anormales. La tasa de producción
de testosterona se encuentra reducida y hay una elevación compensato-
ria en la LH sérica. La estimulación de las células de Leydig por medio
de gonadotropina coriónica exógena da por resultado un aumento sub-
normal en la testosterona. Las manifestaciones clínicas de la deficiencia
de andrógenos varían considerablemente de paciente en paciente y es
posible que se relacionen con el grado de la disminución en la produc-
ción de testosterona y con alteraciones en los receptores androgénicos.
El exón 1 del gen receptor de andrógenos contiene un polimorfismo
con un número variable de repeticiones de CAG. A medida que aumen-
ta el número de repeticiones, hay un descenso progresivo en la acción
androgénica y más anormalidades fenotípicas. Así, algunos individuos
virtualmente no presentan cambios en su desarrollo sexual secundario,
mientras que otros son indistinguibles de los individuos sanos.
Las concentraciones elevadas de LH también estimulan a las célu-
las de Leydig para que secreten cantidades mayores de estradiol y
precursores de estradiol. La proporción relativamente elevada estra-
diol:testosterona es responsable de los grados variables de feminiza-
ción y ginecomastia que se observan en estos pacientes. Los niveles
elevados de estradiol también estimulan al hígado para que produzca
SHBG. Esto puede provocar concentraciones totales séricas de testos-
terona que se encuentran dentro del rango normal-bajo para varones
adultos. No obstante, existe la posibilidad de que los niveles de tes-
tosterona libre sean inferiores a los normales.
Aún no queda clara la patogénesis de las proporciones eunucoides,
de la personalidad y de las deficiencias intelectuales y trastornos mé-
dicos asociados.
Patología testicular
La mayoría de los túbulos seminíferos son fibróticos y se encuentran
hialinizados, aunque puede haber presencia de células de Sertoli y es-
permatogonias ocasionales en algunas secciones. La ausencia de fibras
elásticas en la túnica propia es una indicación de la naturaleza disgené-
sica de los túbulos. Las células de Leydig se encuentran dispuestas en
cúmulos y parecen hiperplásicas, aunque la masa total es normal.
Características clínicas (figura 12-7)
A. Síntomas y signos Por lo general no hay síntomas anteriores a
la pubertad a no ser del mal desempeño escolar en algunos individuos
afectados. Es posible que se demore la pubertad, pero generalmente no
más de uno o dos años. Durante la fase puberal, el pene y el escroto
pasan por diversos grados de desarrollo y en algunos individuos son de
apariencia normal. La mayoría de los pacientes (80%) tienen una
disminución en el crecimiento del vello facial y del torso. El síntoma
principal a menudo es una ginecomastia persistente que se encuentra
clínicamente presente en casi la mitad de los pacientes. Los testículos
son uniformemente pequeños (<2 cm del eje más largo y <4 ml en
volumen) y firmes a causa de fibrosis e hialinización. Otros síntomas
incluyen infertilidad o libido y potencia insuficientes. Es posible que
este tipo de paciente tenga dificultades para expresar la vergüenza
que experimenta en situaciones en que debe desnudarse en la presencia
de otros hombres y el desarrollo subnormal de los genitales externos,
junto con la ginecomastia, pueden conducir a sentimientos de incom-
petencia que podrían ser parcialmente responsables de la conducta
social desadaptada que exhiben algunos pacientes. Existe la posibilidad
de que la densidad ósea mineral se encuentre dramáticamente reducida
en pacientes con una deficiencia androgénica prolongada.
Los pacientes que padecen del síndrome de Klinefelter tienen
proporciones esqueléticas anormales que no son verdaderamente eu-
nucoides. El crecimiento de las extremidades inferiores es relativa-
mente mayor que el del tronco y el de las extremidades superiores;
por ende, la estatura pubis a piso (que representa un crecimiento del
esqueleto apendicular) es mayor que la estatura coronilla a pubis (que
predominantemente representa el desarrollo del esqueleto axial), y la
longitud de la extensión de los brazos es menor que la estatura total.
FIGURA 12–7
Síndrome de Klinefelter en un varón de 20 años de
edad. Observe el aumento relativo en la proporción de los segmentos
corporales inferior/superior, la ginecomastia, el pene pequeño y el esca-
so vello corporal junto con el patrón femenino del vello púbico.
12Gardner(395-422).indd 40612Gardner(395-422).indd 406 29/8/11 19:44:2629/8/11 19:44:26ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

427. CAPÍTULO 12 Testículos 407
Por tanto, las proporciones esqueléticas anormales no son el resultado
de una deficiencia androgénica propiamente dicha (que ocasiona que
la longitud de la extensión de los brazos sea mayor a la estatura).
Se han observado alteraciones intelectuales en muchos pacientes
con síndrome de Klinefelter, pero se desconoce la verdadera propor-
ción de individuos afectados con inteligencia subnormal. Se ha seña-
lado la presencia de deficiencias del lenguaje y de las funciones inte-
lectuales superiores, como formación de conceptos y solución de
problemas. También son comunes las habilidades sociales deficientes
(vea antes). En términos generales, los pacientes exhiben una falta de
ambición y dificultades para mantener un empleo permanente.
Se han descrito múltiples variantes clínicas y fenotípicas del sín-
drome de Klinefelter. En adición a los testículos pequeños con hiali-
nización de los túbulos seminíferos, azoospermia, desarrollo deficien-
te de características sexuales secundarias y elevación de gonadotropinas.
Los pacientes con tres o más cromosomas X uniformemente exhiben
un retraso mental profundo. La presencia de más de un cromosoma
Y tiende a asociarse con conductas antisociales agresivas y con acné
macronodular. Las deformidades esqueléticas tales como la sinostosis
radiocubital, deformidades en flexión de los codos y clinodactilia se
observan de manera más común en las variaciones del síndrome de
Klinefelter. Es posible que los pacientes con mosaicismo cromosómi-
co (XX/XXY) presenten sólo unos cuantos de los estigmas del síndro-
me de Klinefelter. Estos pacientes pueden presentar testículos de ta-
maño normal y existe la posibilidad de que sean fértiles si sus
testículos contienen el genotipo XY.
Los trastornos médicos que se asocian con el síndrome de Kli-
nefelter con una frecuencia superior a la aleatoria incluyen enferme-
dades pulmonares crónicas (enfisema, bronquitis crónica), venas vari-
cosas, tumores de células germinales extragonadales, enfermedad
cerebrovascular, intolerancia a la glucosa, hipotiroidismo primario y
taurodontismo; con caries dental prematura. Algunos estudios sugie-
ren que existe un aumento de 20 veces en el riesgo de cáncer de
mama, mientras que esto no lo sugieren otros estudios.
B. Resultados de laboratorio La testosterona sérica es baja o
normal y se presenta una elevación de las concentraciones de FSH y
LH. Hay presencia de azoospermia. El frotis bucal presenta cromatina
positiva (20% de las células contienen cuerpos de Barr) y el análisis
cromosómico revela un cariotipo 47,XXY.
Diagnóstico diferencial
El síndrome de Klinefelter debe diferenciarse de otras causas de hipo-
gonadismo. Los testículos pequeños y firmes sugieren la presencia del
síndrome de Klinefelter. El hipogonadismo hipotalámico-hipofisario
puede asociarse con testículos pequeños y gomosos si no se ha presen-
tado la pubertad, o con atrofia testicular una vez que se presenta la
pubertad normal. La consistencia de los testículos en el síndrome de
Klinefelter también es distinta a la que se observa en las formas ad-
quiridas del daño de los túbulos seminíferos en el adulto. La elevación
de gonadotropinas coloca el sitio de la lesión a nivel testicular y el
análisis cromosómico confirma el diagnóstico. También se requiere de
un análisis cromosómico para diferenciar el síndrome de Klinefelter
clásico de algunas de sus variaciones.
Tratamiento
A. Tratamiento médico La deficiencia de andrógenos debe tratar-
se mediante el reemplazo de testosterona. Los pacientes con defectos
de la personalidad deben virilizarse de manera gradual a fin de reducir
el riesgo de conductas agresivas. El cipionato o enantato de testostero-
na, 100 mg por vía intramuscular, puede administrarse cada dos a
cuatro semanas de manera inicial y aumentarse a 200 mg cada dos
semanas si se tolera de forma adecuada. Es posible que aquellos pa-
cientes que presenten niveles de andrógenos normales-bajos no requie-
ran de terapia de reemplazo con andrógenos. Para aquellos que desean
la fertilidad, puede extraerse el esperma directamente de los testículos
en cerca de la mitad de los pacientes para utilizarse para la ICSI con
una tasa de nacimientos vivos de hasta 20%.
B. Tratamiento quirúrgico Si la ginecomastia representa un pro-
blema cosmético, puede llevarse a cabo la mastectomía.
Curso y pronóstico
En general, los pacientes se sienten mejor después de iniciada la tera-
pia de reemplazo de andrógenos. No obstante, los defectos de la
personalidad no mejoran y es frecuente que estos pacientes requieran
de orientación psiquiátrica a largo plazo. La expectativa de vida no se
ve afectada.
ANORQUIA BILATERAL (SÍNDROME
DE LOS TESTÍCULOS DESAPARECIDOS)
En cerca del 3% de muchachos fenotípicos que se someten a cirugía
para la corrección de criptorquidia unilateral o bilateral se encuentra
que hay ausencia de uno de los testículos y en alrededor del 1% de
varones criptórquidos, ambos testículos se encuentran ausentes. Así,
la anorquia bilateral se encuentra en cerca de uno de cada 20 000
varones.
Etiología y fisiopatología
El tejido testicular funcional debe encontrarse presente durante las
primeras 14 a 16 semanas del desarrollo embrionario a fin de que se
presente el crecimiento de los conductos mesonéfricos (o de Wolff) y
la regresión de los conductos paramesonéfricos (o de Müller) y a fin de
que los genitales externos se diferencien conforme a un patrón mascu-
lino. Una ausencia de la función testicular antes de este momento da
por resultado grados diversos de seudohermafroditismo con genitales
ambiguos. Los daños testiculares prenatales que suceden después de 16
semanas de gestación a causa de traumatismos, insuficiencia vascular,
infección u otros mecanismos pueden ocasionar una pérdida de tejido
testicular en un varón por lo demás fenotípicamente normal; de allí el
término síndrome de los testículos desaparecidos.
Patología testicular
En la mayoría de los casos, no se ha identificado tejido testicular re-
conocible a pesar de disecciones extensas. Por lo general, las estructu-
ras de los conductos wolffianos son normales y el conducto deferente
y los vasos testiculares pueden no tener salida o bien terminar en una
masa de tejido conectivo en el conducto inguinal o el escroto.
Características clínicas
A. Síntomas y signos Al momento del nacimiento, los pacientes
parecen ser varones fenotípicos normales con criptorquidia bilateral. El
crecimiento y desarrollo son normales hasta la pubertad, momento en
12Gardner(395-422).indd 40712Gardner(395-422).indd 407 29/8/11 19:44:2629/8/11 19:44:26ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

428. 408 CAPÍTULO 12 Testículos
que no hay un desarrollo de las características sexuales secundarias. El
pene permanece pequeño; el vello púbico y axilar no se desarrollan por
completo a pesar de haber presencia de andrógenos suprarrenales; y el
escroto permanece vacío. Si el paciente no recibe andrógenos, desarro-
lla proporciones eunucoides. No hay presencia de ginecomastia.
Hay pacientes asilados que pasan por una virilización espontánea
parcial en la pubertad. Aunque no se ha identificado tejido testicular
alguno en tales pacientes, los estudios de cateterización han demos-
trado concentraciones mayores de testosterona en la sangre venosa
obtenida de las venas espermáticas que en aquella obtenida de la cir-
culación de las venas periféricas. Esto sugiere que en algunos pacien-
tes hay presencia de células de Leydig normales, aunque no se asocien
con un epitelio germinal o estroma testicular.
B. Resultados de laboratorio Por lo general, las concentraciones
séricas de testosterona son considerablemente bajas y se presenta una
marcada elevación tanto de LH como de FSH. Las concentraciones
séricas de testosterona no se elevan después de la prueba de estimu-
lación con gonadotropina coriónica. Los niveles séricos del inhibidor
de los conductos de Müller son bajos. El análisis cromosómico revela
un cariotipo 46,XY.
C. Estudios de imagen Las arteriografías testiculares, venografías
espermáticas y venografía por resonancia magnética con infusión de
gadolinio muestran vasos que se reducen gradualmente y terminan en
el conducto inguinal o en el escroto sin la gónada asociada.
D. Pruebas especiales Es posible que se localicen los testículos a
través de una revisión laparoscópica inguinal y abdominal o por
medio del examen retroperitoneal en una laparotomía. En caso de
que se identifiquen los vasos testiculares y el conducto deferente y que
se encuentre que tienen una terminación ciega conjunta, se puede
asumir que el testículo se encuentra ausente.
Diagnóstico diferencial
La criptorquidia bilateral debe diferenciarse de la anorquia bilateral
congénita. Una concentración sérica de testosterona normal que se
eleva después de la estimulación con gonadotropina coriónica indica
células de Leydig funcionales y una criptorquidia bilateral probable.
Las elevaciones de LH y FSH en suero, junto con concentraciones
bajas de testosterona que no presentan un aumento después de la
administración de gonadotropina coriónica exógena indican una au-
sencia bilateral de tejido testicular funcional.
Tratamiento
En la sección de farmacología (vea antes en la sección de “Andróge-
nos”) se discute la terapia de reemplazo con andrógenos.
La implantación de prótesis testiculares con propósitos cosméticos
puede resultar beneficiosa una vez que el escroto se haya agrandado
en respuesta a la terapia androgénica.
APLASIA DE CÉLULAS DE LEYDIG
El desarrollo defectuoso de las células testiculares de Leydig es una
causa inusual de seudohermafroditismo masculino con genitales am-
biguos.
Etiología y fisiopatología
Los testículos se encuentran presentes en el conducto inguinal y con-
tienen túbulos de apariencia prepuberal con células de Sertoli y esper-
matogonias sin maduración de células germinales. El tejido intersti-
cial tiene una apariencia mixoide laxa con ausencia de células de
Leydig. El síndrome es el resultado de mutaciones inactivantes en el
receptor LH que altera la transducción de señales del receptor. La
presencia de conducto deferente y de epidídimos en estos pacientes
indica que la concentración local de testosterona fue lo suficien-
temente elevada durante la embriogénesis como para ocasionar la
diferenciación de las estructuras de los conductos wolffianos. No
obstante, la ambigüedad de los genitales indica que la concentración
de andrógenos en estos pacientes no fue suficiente para ocasionar la
virilización completa de los genitales externos. La ausencia de estruc-
turas de conductos müllerianos es compatible con la secreción fetal
normal del factor inhibidor mülleriano por las células de Sertoli.
Características clínicas
A. Síntomas y signos Durante su infancia, es posible que estos
pacientes exhiben grados variables de ambigüedad genital, incluyen-
do un escroto bífido, falo clitoriforme, seno urogenital y saco vaginal
ciego. Por otra parte, es posible que tengan la apariencia de mujeres
fenotípicamente normales y que pasen desapercibidos hasta la adoles-
cencia, cuando exhiban amenorrea primaria, con o sin desarrollo
normal de las mamas. Por lo general, las gónadas se encuentran loca-
lizadas en el conducto inguinal. El vello axilar y púbico, aunque
presentes, pueden ser escasos. Los defectos leves pueden ocasionar
una hipoplasia de células de Leydig, un trastorno cuyas manifestacio-
nes clínicas incluyen micropene, hipospadias y una supresión variable
de la fertilidad.
B. Resultados de laboratorio Hay una elevación de las gonado-
tropinas séricas y los niveles de testosterona se encuentran por debajo
de límites normales y dentro del rango normal-bajo para las mujeres.
No hay aumento en las concentraciones de testosterona después de la
administración de gonadotropina coriónica.
Diagnóstico diferencial
La aplasia de células de Leydig debe diferenciarse del síndrome de los
testículos desaparecidos, de los defectos biosintéticos de testosterona,
de los trastornos de la acción androgénica y de la deficiencia de 5α-
reductasa. Las características para el diagnóstico diferencial de estos
trastornos se discuten en el capítulo 14.
Tratamiento
Los pacientes con aplasia de células de Leydig responden de manera
adecuada a la administración exógena de testosterona y se anticiparía
que se virilizaran por completo e, incluso, que desarrollaran cierto
grado de espermatogénesis por medio de la misma. No obstante, de-
bido a que los pocos pacientes de los que se ha informado se descu-
brieron ya sea en la infancia tardía o en su adolescencia, después de
criarse como mujeres, sería inapropiado intentar un cambio de géne-
ro en dicho momento. Parecería que el curso más prudente de terapia
sería la extirpación de los testículos criptórquidos y la feminización
con estrógenos exógenos.
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429. CAPÍTULO 12 Testículos 409
CRIPTORQUIDIA
La criptorquidia es la ausencia unilateral o bilateral de los testículos
en el escroto al no presentarse el descenso testicular normal desde la
cresta genital a través del anillo inguinal externo. Entre 2 y 4% de
varones a término y entre 20 y 25% de lactantes varones prematuros
padecen de criptorquidia. En la mayoría de los casos de criptorquidia
detectada al momento del nacimiento, el descenso testicular espontá-
neo se presenta durante el primer año de vida, con lo que se reduce
la incidencia de este padecimiento a 0.2 y 0.8% para el año de edad.
Cerca del 0.75% de los varones adultos son criptórquidos. La criptor-
quidia unilateral es de cinco a 10 veces más común que la criptorqui-
dia bilateral.
Casi 50% de los testículos criptórquidos se encuentran localizados
en el anillo inguinal externo o en una posición escrotal elevada; 19%
se encuentran dentro del conducto inguinal entre los anillos inguina-
les externo e interno (es decir, canalicular); 9% son intraabdominales;
y 23% son ectópicos (es decir, alejados de la vía normal de descenso
desde la cavidad abdominal y hasta el escroto). La mayoría de los
testículos ectópicos se encuentra dentro de un saco inguinal superfi-
cial por encima del anillo inguinal externo.
Etiología y fisiopatología
El descenso de los testículos habitualmente se presenta entre la 12a.
semana del desarrollo fetal y el nacimiento. En apariencia, existen
factores tanto mecánicos como hormonales importantes implicados
en el proceso. La criptorquidia es común en los pacientes con defec-
tos congénitos en la síntesis o acción de los andrógenos y en pacientes
con deficiencia congénita de gonadotropina y estudios experimen-
tales han demostrado que se requiere de DHT para un descenso tes-
ticular normal. Estas observaciones sugieren que una deficiencia
androgénica prenatal puede ser de importancia etiológica en el desa-
rrollo de la criptorquidia. Se ha propuesto que los interruptores en-
docrinos con actividad estrogénica o antiandrogénica, tales como los
ftalatos o el bisfenol A, podrían ser la causa del aumento en la inci-
dencia de criptorquidia que se ha observado en años recientes.
Se desconoce si los cambios patológicos en los testículos se deben
a los efectos de la criptorquidia o a anormalidades intrínsecas de
la gónada. Estudios experimentales con animales han mostrado que
un aumento de entre 1.5 y 2 °C (34.7 a 35.6 °F) en la temperatura
de los testículos (el diferencial de temperatura entre el abdomen y el
escroto) ocasionan una disminución en la espermatogénesis. Las
biopsias testiculares repetidas en pacientes criptórquidos han demos-
trado una reversión parcial de las anormalidades histológicas después
de la corrección quirúrgica, lo que sugiere que el ambiente extra-es-
crotal es parcialmente responsable de las anormalidades patológicas
observadas.
Se sugiere una anormalidad intrínseca en los testículos de pacien-
tes con criptorquidia unilateral debido a la observación de que tales
pacientes se encuentran en mayor riesgo de desarrollar neoplasias de
células germinales en el testículo escrotal. Así también, la observa-
ción de que los adultos con criptorquidia quirúrgicamente corregida
antes de la pubertad tenían conteos bajos de espermatozoides, con-
centraciones basales elevadas de LH y FSH y una respuesta exagerada
de la FSH a la GnRH sugiere ya sea que ambos testículos son intrín-
secamente anormales o que la gónada criptórquida de alguna manera
suprime la función del testículo escrotal.
Patología
Estudios histológicos de testículos criptórquidos han mostrado un
descenso en el tamaño de los túbulos seminíferos y número de esper-
matogonias y un aumento en el tejido peritubular. Por lo general, las
células de Leydig presentan una apariencia normal. No queda claro a
qué edad aparecen dichos cambios por primera vez. Se han detectado
anormalidades incluso a los seis meses de edad. Se ha establecido de
manera contundente que mientras más tiempo permanece oculto un
testículo, mayor probabilidad tendrá de mostrar cambios patológicos.
En términos generales, se encuentran cambios más importantes en los
testículos intraabdominales que en los testículos canaliculares.
Características clínicas
A. Síntomas y signos Normalmente, no suele haber síntomas a
menos que se presente alguna complicación tal como torsión testicu-
lar, traumatismo o degeneración maligna. Es posible que los niños en
edad escolar presenten problemas de identidad de género. Los adultos
pueden tener problemas de infertilidad, en especial si tienen antece-
dentes de criptorquidia bilateral.
La ausencia de uno o ambos testículos es el hallazgo clínico prin-
cipal. Esto se puede asociar con un escroto pequeño (criptorquidia
bilateral) o con un hemiescroto (criptorquidia unilateral). No hay
presencia de signos de deficiencia androgénica.
B. Resultados de laboratorio Las concentraciones séricas basales o
estimuladas de FSH, LH y testosterona no son de utilidad en la evalua-
ción de varones prepuberales con criptorquidia unilateral. Sin embargo,
las concentraciones séricas de FSH y LH y la respuesta de la testostero-
na a la gonadotropina coriónica exógena son útiles para diferenciar
entre los pacientes criptórquidos y aquellos con anorquia congénita.
Estos últimos presentan concentraciones basales elevadas de gonadotro-
pinas, bajos niveles de testosterona en suero y un aumento disminuido
o ausente de testosterona posterior a la estimulación con gonadotropina
coriónica. De manera alterna, puede utilizarse la medición de concen-
traciones séricas del factor inhibidor mülleriano; los niños que carecen
de tejido testicular presentan concentraciones muy bajas en compara-
ción con aquellos que padecen de criptorquidia bilateral.
Los adultos pospuberales pueden presentar oligospermia, concen-
traciones basales elevadas de LH y FSH y un aumento exagerado de
la FSH después de estimulación con GnRH. Tales anormalidades son
más prevalentes en pacientes con antecedentes de criptorquidia bila-
teral que en aquellos con criptorquidia unilateral.
C. Estudios de imagen La venografía por resonancia magnética
con infusión de gadolinio es un método sensible para localizar los
testículos criptórquidos no palpables. La urografía intravenosa de-
muestra una anormalidad asociada del tracto urinario superior en
10% de los casos; riñón en herradura, hipoplasia renal, duplicación
uretral, hidrouréter e hidronefrosis.
Diagnóstico diferencial
Los testículos retráctiles (seudocriptorquidia) se deben a un reflejo
cremastérico hiperactivo que retrae el testículo al interior del conduc-
to inguinal. Las temperaturas bajas, el temor y la manipulación geni-
tal comúnmente activan el reflejo, que es más prominente entre los
cinco y seis años de edad. Debe examinarse al niño en una habitación
cálida con manos cálidas. Por lo general, los testículos pueden bajarse
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430. 410 CAPÍTULO 12 Testículos
al escroto ejerciendo una suave presión sobre el bajo vientre en direc-
ción al conducto inguinal.
La anorquia bilateral se asocia con concentraciones elevadas de
gonadotropinas, disminución de testosterona y con una respuesta
subnormal o ausente a la estimulación con gonadotropina coriónica.
Las formas virilizantes de hiperplasia suprarrenal congénita pue-
den ocasionar la fusión prenatal de los pliegues labioescrotales e hi-
pertrofia clitorídea (capítulo 14). Las mujeres gravemente afectadas
tienen la apariencia de varones fenotípicos con criptorquidia bilateral.
Debido a las consecuencias potencialmente desastrosas de errar este
diagnóstico (insuficiencia suprarrenal aguda), es indispensable llevar
a cabo análisis cromosómicos de cualquier lactante fenotípicamente
masculino con criptorquidia.
Complicaciones y secuelas
A. Hernia Cerca del 90% de los varones criptórquidos presentan
hernias inguinales ipsolaterales ocasionadas por un proceso vaginal
persistente. Rara vez es sintomática.
B. Torsión A causa de la conexión anormal entre los testículos crip-
tórquidos y sus tejidos de sostén, existe la posibilidad de que se presen-
te una torsión. Ésta debería sospecharse en cualquier paciente que
exhiba dolor abdominal o pélvico con un escroto ipsolateral vacío.
C. Traumatismo Los testículos que se encuentran por encima del
tubérculo púbico se encuentran especialmente susceptibles a lesiones
traumáticas.
D. Neoplasias Un testículo criptórquido se encuentra en cuatro a
seis veces mayores probabilidades de sufrir una degeneración maligna
que un testículo normal. La incidencia de estos tumores es mayor en
aquellos pacientes con testículos intraabdominales que en aquellos
con testículos canaliculares. Los seminomas son las neoplasias más
comúnmente asociadas con los testículos criptórquidos. Además,
existe un aumento en el riesgo de desarrollar neoplasia intraepitelial
testicular (carcinoma in situ). La orquiopexia antes o durante la pu-
bertad disminuye el riesgo de formación de malignidades. A causa del
aumento en el riesgo de neoplasias, los urólogos recomiendan la or-
quiectomía de testículos criptórquidos unilaterales en pacientes que
se observan por vez primera después de la pubertad. Aquellos pacien-
tes que exhiban criptorquidia bilateral después de la pubertad deben
someterse a una orquiopexia bilateral, a biopsias testiculares a fin de
preservar la función endocrina testicular y a palpaciones de los tes-
tículos para facilitar la detección de neoplasias.
E. Infertilidad Más del 75% de varones con criptorquidia bilateral
no tratada son infértiles. Se ha encontrado que cerca de 30 a 50% de
los pacientes con criptorquidia bilateral que se sometieron a orquio-
pexias prepuberales son fértiles. Alrededor de la mitad de los pacientes
con criptorquidia unilateral no tratada padecen de infertilidad, mien-
tras que ésta se encuentra en menos del 25% de los pacientes cuya
criptorquidia se repara quirúrgicamente antes de la pubertad.
Prevención
Aunque es imposible prevenir la criptorquidia, es posible evitar sus
complicaciones. Es claro que los cambios adversos que se presentan
en los testículos están parcialmente relacionados con la localización
del testículo oculto y con la duración de la criptorquidia. La mayoría
de los testículos que no ha descendido al momento del nacimiento
ingresan al escroto durante el primer año de vida. No obstante, es raro
que un testículo criptórquido descienda espontáneamente después de
los seis meses de edad. Debido a que se han observado cambios his-
tológicos adversos cerca de los dos años de vida, debe llevarse a cabo
una corrección hormonal o quirúrgica antes de ese momento, ideal-
mente, entre los seis y 12 meses de edad.
Tratamiento
A. Médico
1. Terapia intramuscular con gonadotropina coriónica. Debido a
que el crecimiento del conducto deferente y el descenso de los
testículos depende, al menos en parte, de los andrógenos, la esti-
mulación de testosterona endógena por medio de gonadotropina
coriónica puede corregir la criptorquidia. Ésta se corrige en menos
del 25% de los pacientes tratados con un curso de gonadotropina
coriónica y estudios recientes sugieren que aquellos pacientes que
están en condiciones que responden a la terapia hormonal bien
pueden padecer de testículos retráctiles más que de criptorquidia
verdadera. Sin embargo, este tratamiento debe intentarse antes de
la orquiopexia, ya que es inocuo y posiblemente evite la necesidad
de cirugía. En el caso de la criptorquidia bilateral, se debe adminis-
trar un curso breve de gonadotropina coriónica que consiste de
3 300 U por vía intramuscular, cada tercer día, a lo largo de un
periodo de cinco días (tres inyecciones). En el caso de criptorqui-
dia unilateral, deben administrarse 500 U por vía intramuscular,
tres veces por semana, por seis semanas y media (20 inyecciones).
2. Terapia intranasal con GnRH. Se ha mostrado que en algunos
pacientes la GnRH administrada tres veces al día por 28 días con
aerosol nasal es igual de eficaz que las inyecciones de gonadotropina
coriónica para corregir la criptorquidia. Esta terapia no se ha apro-
bado como tratamiento para la criptorquidia en Estados Unidos.
B. Tratamiento quirúrgico Se han ideado diversos procedimien-
tos quirúrgicos para colocar los testículos criptórquidos dentro del
escroto (orquiopexia). La intervención puede llevarse a cabo en una o
dos etapas. En caso de que exista, debe repararse la hernia inguinal.
Como se señaló antes, el momento óptimo para la intervención es
entre los seis y 12 meses de edad.
SÍNDROME DE NOONAN
(SÍNDROME DE TURNER MASCULINO)
Los varones genotípicos y fenotípicos con muchos de los estigmas del
síndrome de Turner clásico se han descrito bajo una variedad de nom-
bres, incluyendo síndrome de Noonan y síndrome de Turner mascu-
lino. Tiene una incidencia de 1 por cada 1 000 a 2 500 nacimientos
vivos y puede presentarse de manera esporádica o familiar; heredado
de forma autosómica dominante con penetrancia variable. Cerca de
la mitad de los pacientes exhiben una mutación de ganancia de fun-
ción en el gen PTPN11 ubicado en el cromosoma 12 que codifica
para una proteína también llamada SHP-2, una tirosin fosfatasa con
dos dominios SHP-2 (dominios de homología Src tipo 2); ésta es una
proteína de señalización que modula la proliferación, diferenciación
y migración celulares. Se ha observado un número de características
patológicas, incluyendo reducción en el tamaño de túbulos seminífe-
ros con o sin esclerosis, disminución o ausencia de células germinales
e hiperplasia de células de Leydig.
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431. CAPÍTULO 12 Testículos 411
Características clínicas
A. Síntomas y signos Las características clínicas más comunes
son estatura reducida, cuello corto, hipertelorismo, cubitus valgus y
diátesis hemorrágica. En estos pacientes se observan otros defectos
somáticos de manera variable. Las anomalías cardiacas congénitas son
comunes y primordialmente afectan el lado derecho del corazón; a
diferencia de los pacientes con disgenesias gonadales XO.
Es frecuente que se presente criptorquidia. Aunque algunos de los
individuos afectados son fértiles y tienen testículos normales, la ma-
yoría exhibe testículos pequeños e hipogonadismo leve a moderado.
B. Resultados de laboratorio Por lo general, las concentraciones
séricas de testosterona son bajas o normales-bajas y las gonadotropi-
nas séricas son elevadas. El cariotipo es 46,XY.
Diagnóstico diferencial
Las características clínicas del síndrome de Noonan son lo bastante
distintivas como para no ocasionar confusión con otras causas de hi-
pogonadismo. No obstante, los individuos inusuales con mosaicismo
XY/XO pueden presentar anomalías somáticas similares que requie-
ran de un análisis cromosómico para su diferenciación. Algunas de las
características fenotípicas se comparten con los síndromes de Costello
y cardiofaciocutáneo.
Tratamiento
Si el paciente presenta hipogonadismo, está indicada la terapia de
reemplazo con andrógenos.
DISTROFIA MIOTÓNICA
Las distrofias miotónicas tipo 1 (DM1) y tipo 2 (DM2) son trastor-
nos autosómicos dominantes de los músculos con características clí-
nicas multisistémicas que incluyen el hipogonadismo primario. La
lesión subyacente en la DM1 es una expansión de la repetición CTG
en la región 3′ no traducida del gen que codifica una serina treonina
proteína cinasa localizada en el cromosoma 19. La causa de la DM2
es la expansión de una repetición CCTG en el intrón 1 del gen de la
proteína 9 con dedos de cinc en el cromosoma 3.
La histología testicular varía desde una alteración moderada de la
espermatogénesis con interrupción del desarrollo de células germina-
les hasta hialinización y fibrosis regionales de los túbulos seminíferos.
Por lo general, hay preservación de las células de Leydig y es posible
que aparezcan en cúmulos.
Los testículos son normales en los individuos prepuberales afec-
tados y, en general, la pubertad procede de forma normal. La secre-
ción de testosterona es normal y las características sexuales secunda-
rias se desarrollan de manera adecuada. Después de la pubertad, la
atrofia de los túbulos seminíferos produce un descenso en el tamaño
de los testículos y un cambio en su consistencia de firmes a suaves o
pastosos. La infertilidad es consecuencia de la detención de la esper-
matogénesis. También es posible que se altere la función de las células
de Leydig si la hialinización y la fibrosis son extensas.
Características clínicas
A. Síntomas y signos Por lo general, esta patología se evidencia en
la edad adulta. Comúnmente se observa debilidad y atrofia de músculos
de la cara, cuello, manos y extremidades inferiores. La atrofia extrema
de los músculos temporales, ptosis provocada por la debilidad de los
músculos elevadores de los párpados con el fruncimiento compensato-
rio de los músculos de la frente y calvicie frontal conforman la facies
miopática característica de este trastorno. La miotonía se encuentra
presente en diversos grupos musculares y se caracteriza por una incapa-
cidad para relajar los músculos después de una contracción poderosa.
La atrofia testicular no se observa sino hasta la adultez y la mayoría
de los pacientes desarrolla y mantiene un crecimiento normal del
vello facial y corporal, así como una libido normal. Por lo general, no
hay evidencia de ginecomastia.
Las características asociadas incluyen retraso mental (sólo en el
caso de la enfermedad tipo 1), cataratas, diabetes mellitus, arritmias
cardiacas e hipotiroidismo primario.
B. Resultados de laboratorio La testosterona sérica es normal o
presenta una leve disminución. La FSH se encuentra uniformemente
elevada en pacientes con atrofia testicular. También es frecuente que
la LH se encuentre elevada, incluso en los pacientes con concentracio-
nes normales de testosterona en suero. Generalmente hay una dismi-
nución de la reserva de células de Leydig y se observan aumentos
subnormales en la testosterona sérica posterior a la estimulación con
gonadotropina coriónica. Se encuentra un aumento excesivo de FSH
y, a menor grado, de LH después de la estimulación con GnRH.
Tratamiento
No existe terapia que evite la atrofia muscular progresiva de este tras-
torno. La terapia de reemplazo con testosterona no está indicada a
menos que los niveles de testosterona en suero se encuentren por
debajo de lo normal.
INSUFICIENCIA DE LOS TÚBULOS
SEMINÍFEROS EN EL ADULTO
La insuficiencia de los túbulos seminíferos en el adulto abarca un
rango de alteraciones patológicas de los túbulos seminíferos que pro-
voca hipoespermatogénesis, interrupción del desarrollo de las células
germinales, aplasia de las células germinales y hialinización tubular.
Casi la mitad de los varones infértiles exhiben cierto grado de insufi-
ciencia aislada de los túbulos seminíferos.
Etiología, patología y fisiopatología
Los factores etiológicos en la insuficiencia de los túbulos seminíferos
incluyen las paperas u orquitis gonocócica, lepra, criptorquidia, irra-
diación, uremia, alcoholismo, paraplejía, envenenamiento con plomo
y terapia con sustancias antineoplásicas como ciclofosfamida, cloram-
bucil, vincristina, metotrexato y procarbacina. La insuficiencia vascu-
lar resultante del daño de la arteria espermática durante una hernio-
rrafia, la torsión testicular o la anemia de células falciformes también
pueden dañar los túbulos en forma selectiva. Se pueden encontrar
cambios patológicos similares en pacientes oligospérmicos con varico-
celes. Las deleciones de porciones del cromosoma Y también pueden
manifestarse como insuficiencia de los túbulos seminíferos en la adul-
tez. En muchos pacientes, no es posible identificar los factores etioló-
gicos y se indica que el padecimiento es idiopático.
El epitelio germinal en rápida división es más susceptible a daño
que las células de Sertoli o de Leydig. Así, la necrosis por presión (p.
ej., paperas u orquitis gonocócica), el aumento en la temperatura
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432. 412 CAPÍTULO 12 Testículos
testicular (p. ej., criptorquidia y posiblemente varicocele y paraplejía)
y los efectos citotóxicos directos de la irradiación, el alcohol, el
plomo y las sustancias quimioterapéuticas dañan principalmente a las
células germinales. Aunque las células de Sertoli y de Leydig parecen
morfológicamente normales, un daño testicular grave puede provocar
alteraciones funcionales en dichas células.
Pueden encontrarse varias lesiones distintas en las muestras de
biopsias testiculares. Es posible que el proceso patológico afecte a la
totalidad del testículo o a zonas aisladas. La lesión menos grave es
la hipoespermatogénesis, en la que hay presencia de todas las etapas
de la espermatogénesis, pero una disminución en el número de célu-
las epiteliales germinales. Es posible que se exhiba cierto grado de fi-
brosis peritubular. La interrupción del desarrollo en la etapa de esper-
matocitos primarios o espermatogonias en el ciclo espermatogénico se
clasifica como interrupción del desarrollo de las células germinales.
En los testículos más gravemente afectados, es posible que se presente
una ausencia completa de células germinales con la preservación de
células de Sertoli morfológicamente normales (síndrome de células
de Sertoli aisladas [o de sólo células de Sertoli]). La lesión más grave
es la fibrosis o hialinización de los túbulos. Este último patrón puede
ser indistinguible del que se observa en el síndrome de Klinefelter.
Independientemente de los factores etiológicos implicados en el
daño al epitelio germinal, las alteraciones en la espermatogénesis pro-
ducen oligospermia. Si el daño es grave, como en el caso del síndrome
de células de Sertoli aisladas o hialinización tubular, es posible que se
presente una azoospermia. Debido a que el volumen testicular se com-
pone principalmente de los túbulos, a menudo se evidencia cierto
grado de atrofia testicular en estos pacientes. Algunos de ellos presen-
tan elevaciones en sus concentraciones basales séricas de FSH y exhiben
una hiperreactividad en el aumento de FSH posterior a la estimulación
con GnRH, lo que sugiere que las células de Sertoli son funcionalmen-
te anormales a pesar de su apariencia histológica normal.
Características clínicas
A. Síntomas y signos Por lo general, la única afección es la infer-
tilidad. Es posible que se exhiba una atrofia testicular de leve a mode-
rada. Debe hacerse una exploración detallada para la detección de
varicocele mediante la palpación del cordón espermático durante la
maniobra de Valsalva con el paciente en posición erguida. Los pacien-
tes están totalmente virilizados y no hay presencia de ginecomastia.
B. Resultados de laboratorio El análisis del semen muestra oli-
gospermia o azoospermia y las concentraciones séricas de testosterona
y LH son normales. Los niveles basales de FSH en suero pueden ser
normales o altos y puede presentarse un aumento excesivo posterior a
la estimulación con GnRH. Por lo general, las concentraciones séricas
de inhibina B son bajas, pero aportan poca información adicional a
la de la medición de la FSH en suero.
Diagnóstico diferencial
Los pacientes con trastornos hipotalámicos o hipofisarios pueden
presentar oligospermia o azoospermia y atrofia testicular. A menudo,
las concentraciones séricas de FSH y LH se encuentran en el rango
normal-bajo y es frecuente (aunque no invariable) que los niveles de
testosterona se encuentren disminuidos. La presencia de anormalida-
des neurológicas y oftalmológicas, diabetes insípida, deficiencias en
las hormonas tróficas de la hipófisis anterior o elevaciones en las con-
centraciones séricas de PRL distinguen a estos pacientes de aquellos
con insuficiencia primaria de los túbulos seminíferos. Otras causas de
la insuficiencia testicular primaria se asocian ya sea con los signos y
síntomas clínicos de una deficiencia androgénica o con suficientes
anormalidades somáticas que permitan la diferenciación de la insufi-
ciencia aislada de los túbulos seminíferos.
Prevención
En muchos casos, es imposible prevenir el daño a los túbulos seminífe-
ros. La temprana corrección de la criptorquidia, la adecuada protección
de los testículos durante los procedimientos radiológicos o radioterapia
y la limitación de la dosis total de sustancias quimioterapéuticas pueden
evitar o reducir los efectos adversos.
Tratamiento
A. Médico Los intentos por tratar la oligospermia y la infertili-
dad por medios médicos han incluido testosterona a bajas dosis, go-
nadotropinas exógenas, terapia con hormonas tiroideas, vitaminas,
bromocriptina, inhibidores de la aromatasa, tamoxifeno y citrato de
clomifeno. No se ha encontrado que ninguno de estos agentes sea
uniformemente benéfico y varios de ellos incluso pueden conducir a
un descenso en el recuento de espermatozoides.
B. Quirúrgico Algunos de los cambios patológicos en los testículos
se han revertido mediante orquiopexia temprana en individuos crip-
tórquidos. Si se encuentra un varicocele en un varón infértil con oli-
gospermia, es necesario ligarlo.
Curso y pronóstico
Los pacientes que han recibido hasta 300 cGy de irradiación testicu-
lar pueden exhibir una recuperación parcial o total de su espermato-
génesis meses o años después de la exposición. El pronóstico para
la recuperación es mejor para aquellos individuos que han recibido la
irradiación a lo largo de un periodo corto que para aquellos que se
han visto expuestos a lo largo de varias semanas. La terapia de radia-
ción para el cáncer de próstata puede provocar una reducción aguda
en la espermatogénesis y testosterona que posteriormente se resuelve
de manera parcial o total en la mayoría de los pacientes.
También puede haber una recuperación en la espermatogénesis
meses o años después de la administración de agentes quimioterapéu-
ticos. El factor más importante en la determinación del pronóstico es
la dosis total de quimioterapia que se administra.
Se ha encontrado una mejoría en la calidad del semen del 60 al
80% de los pacientes después de la reparación exitosa de un varicoce-
le. Se ha informado de la restauración de la fertilidad en cerca de la
mitad de estos pacientes.
El pronóstico para la mejoría espontánea de la oligospermia idio-
pática a causa de infección o infarto es pobre.
INSUFICIENCIA DE CÉLULAS DE LEYDIG
EN EL ADULTO (ANDROPAUSIA)
En contraste con la menopausia en las mujeres, los varones no expe-
rimentan un descenso o interrupción repentina de la función gonadal.
Sin embargo, sí se presenta una disminución gradual de la función
testicular en muchos varones como parte del proceso de envejecimien-
to (capítulo 23). Se desconoce el número de hombres que desarrollan
síntomas directamente atribuibles a este fenómeno.
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433. CAPÍTULO 12 Testículos 413
Etiología, patología y fisiopatología
Después de los 50 años de edad, se presenta una disminución gradual
en las concentraciones totales de testosterona sérica, aún cuando los
valores en sí permanezcan dentro del rango normal. Las cantidades de
testosterona libre decrecen a mayor grado a causa de un aumento en
SHBG. La tasa de producción de testosterona disminuye, como tam-
bién lo hace la respuesta de las células de Leydig a la hCG. También
se ha observado un aumento compensatorio gradual en las concentra-
ciones séricas de LH. El envejecimiento también se asocia con alte-
raciones en la porción hipotálamo-hipófisis del eje.
Estudios histológicos de testículos senescentes han mostrado cam-
bios degenerativos irregulares en los túbulos seminíferos con una re-
ducción en el número y volumen de las células de Leydig. Los cam-
bios patológicos se observan por primera vez en las regiones más
alejadas de la irrigación arterial. Por ende, existe la posibilidad de que
la insuficiencia microvascular sea la base etiológica para los cambios
histológicos tubulares y la disminución en la función de las células de
Leydig observados durante la senescencia. Además, prácticamente
todos los padecimientos que ocasionan la insuficiencia de túbulos
seminíferos en el adulto pueden conducir a la disfunción de las célu-
las de Leydig si el daño a los testículos es lo bastante grave.
Características clínicas
A. Síntomas y signos Se ha atribuido una gran cantidad de sínto-
mas al climaterio masculino (andropausia), incluyendo reducciones en
la libido y la potencia, inestabilidad emocional, fatiga, disminución
en la fortaleza, bajas en la capacidad para la concentración, inestabili-
dad vasomotora (palpitaciones, bochornos, diaforesis), así como una
variedad de achaques difusos. Normalmente, no hay signos asociados
a menos de que el daño testicular sea de importancia. En el caso de
estos pacientes, es posible que haya presencia de una disminución en
el volumen y consistencia de los testículos, así como ginecomastia.
B. Resultados de laboratorio Es posible que la testosterona sé-
rica se encuentre baja o normal-baja. Las concentraciones séricas de
LH suelen encontrarse en el rango normal-alto o con una ligera ele-
vación, pero un número de hombres presentan niveles normales de
LH y concentraciones normales limítrofes de testosterona total y
libre. Por lo general hay presencia de oligospermia. Existe la posibili-
dad de que se exhiba una reducción en la densidad mineral ósea.
C. Pruebas especiales Debido a que muchos varones con sínto-
mas compatibles con una insuficiencia de las células de Leydig pre-
sentan concentraciones bajas limítrofes de testosterona y niveles de
LH dentro del rango normal para adultos, puede hacerse el intento
terapéutico con testosterona/placebo. Es mejor llevar a cabo la prueba
en condiciones de doble ciego a lo largo de un periodo de ocho sema-
nas. Durante las primeras o últimas cuatro semanas, el paciente recibe
enantato de testosterona, 100 mg por vía intramuscular, cada semana;
durante el periodo restante de cuatro semanas, se administran inyec-
ciones placebo. El médico debe entrevistar al paciente dos semanas
después de la última ronda de inyecciones. Después de la entrevista,
se rompe el ciego; si el paciente nota una mejoría de sus síntomas
durante el periodo de administración de andrógenos, pero no duran-
te el periodo placebo, se sustenta el diagnóstico de insuficiencia de las
células de Leydig. Si el paciente no experimenta una mejoría subjeti-
va después de la testosterona o si se observan mejoras después de las
inyecciones tanto de testosterona como de placebo, se descarta la in-
suficiencia de células de Leydig.
Diagnóstico diferencial
La disfunción eréctil por causas vasculares, neurológicas o psicológi-
cas debe diferenciarse de la insuficiencia de células de Leydig. Un
ensayo terapéutico con terapia androgénica no afecta la disfunción
eréctil que no se debe a la deficiencia de andrógenos.
Tratamiento
La terapia de reemplazo con andrógenos es el tratamiento de elección
para la insuficiencia de las células de Leydig tanto sintomática como
asintomática. Esto provoca aumentos en la masa muscular magra,
densidad mineral ósea, hemoglobina, fortaleza y sensación de bienes-
tar y disminuye el colesterol de lipoproteínas de alta densidad y total
y los marcadores de reabsorción ósea.
INFERTILIDAD MASCULINA
Cerca de 15% de los matrimonios no pueden producir descendencia.
Los factores masculinos son los responsables en casi 30% de los casos,
los femeninos en cerca del 45% y los factores relacionados con la
pareja en 25% de los casos.
Etiología y fisiopatología
A fin de que suceda la concepción, la espermatogénesis debe ser nor-
mal, los espermatozoides deben completar su maduración durante su
transporte a lo largo de los conductos permeables, deben añadirse can-
tidades suficientes de plasma seminal a fin de proporcionar volumen y
elementos nutricionales y el varón debe ser capaz de depositar el semen
cerca del cuello de la matriz de la mujer. Cualquier defecto en este
proceso puede ocasionar la infertilidad causada por un factor masculi-
no. Así también, los espermatozoides deben poder penetrar el moco
cervical y llegar a las trompas de Falopio (trompa uterina), donde se
lleva a cabo la concepción. Estos últimos sucesos pueden no suceder si
existen trastornos en el sistema reproductor femenino o anormalidades
en la motilidad o capacidad fertilizadora de los espermatozoides.
El cuadro 12-4 lista las causas identificadas de la infertilidad mas-
culina. Las alteraciones en la función del hipotálamo, de la hipófisis,
las suprarrenales o la tiroides se encuentran en cerca de 4% de los
varones a los que se ha evaluado como infértiles. En 15% de los va-
rones con infertilidad se encuentran anormalidades en los cromoso-
mas sexuales, criptorquidia, insuficiencia de los túbulos seminíferos y
otras formas de insuficiencia testicular primaria. Se encuentran pro-
blemas ductales congénitos o adquiridos en alrededor de 6% de estos
pacientes, y la técnica coital deficiente, la disfunción sexual, trastor-
nos de la eyaculación y anormalidades anatómicas, como hipospadias,
son los factores causantes en 4 a 5% de los pacientes a los que se
evalúa por infertilidad. La infertilidad idiopática, en la que no puede
determinarse causa alguna con certeza, representa cerca del 35% de
los pacientes. Algunos de éstos pueden tener formas leves de defectos
en los receptores de andrógenos, microdeleciones en el cromosoma Y
o mutaciones en el gen de fibrosis quística. Las alteraciones autoin-
munes que llevan a la aglutinación e inmovilización de los esperma-
tozoides provocan la infertilidad sólo en una pequeña fracción de los
pacientes. Se encuentran varicoceles en 25 a 40% de los pacientes que
se han diagnosticado con infertilidad idiopática y estudios experi-
mentales han mostrado un efecto adverso de los varicoceles en la es-
permatogénesis. No obstante, aún no queda claro por qué algunos
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434. 414 CAPÍTULO 12 Testículos
individuos parecen ser más susceptibles a problemas testiculares pro-
vocados por varicoceles, ya que la presencia de estos no se asocia de
manera uniforme con la infertilidad y se encuentran en 8 a 20%
de los varones sanos en la población general.
Características clínicas
A. Síntomas y signos Las características clínicas de los trastornos
hipotálamo-hipófisis, tiroideos, suprarrenales, testiculares y de la
disfunción sexual se han discutido en las secciones anteriores del
presente capítulo. También se ha descrito la evaluación para la presen-
cia de varicoceles.
Los pacientes con síndrome de los cilios inmóviles tienen defectos
asociados en el transporte mucociliar de las vías respiratorias inferio-
res que conducen a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Algunos de estos pacientes, también presentan síndrome de Kartage-
ner, con sinusitis, bronquiectasias y transposición visceral (situs inver-
sus). Las infecciones del epidídimo o del conducto deferente pueden
ser asintomáticas o asociarse con dolor escrotal que posiblemente se
irradie al costado, fiebre, inflamación y sensibilidad del epidídimo y
flujo uretral. La presencia de inflamación y agrandamiento del epidí-
dimo y del conducto deferente indican epididimitis crónica. La pros-
tatitis crónica suele ser asintomática, aunque en ocasiones se describe
una sensación dolorosa en el perineo y dolor de la espalda baja. Es
posible que se detecte que la próstata parece blanda o indurada ante
la palpación rectal. Debe realizarse una exploración cuidadosa del
pene a fin de detectar la presencia de anormalidades anatómicas tales
como encordamiento, hipospadias o epispadias, ya que estos defectos
pueden evitar que se deposite el esperma al interior de la vagina.
B. Resultados de laboratorio Es imprescindible llevar a cabo un
análisis de semen cuidadosamente recolectado. Un informe normal
indica ausencia de patología en la función endocrina y en la esperma-
togénesis, así como en el sistema de transporte. La función de los es-
permatozoides puede evaluarse a mayor detalle mediante pruebas de
penetración espermática, inducción de la reacción acrosómica y valo-
ración de la motilidad con una prueba poscoital. La infertilidad in-
munológica puede estudiarse por medio de una prueba de reacción de
antiglobulina a fin de detectar anticuerpos antiespermáticos.
Si el análisis del semen exhibe anormalidades, deben obtenerse al
menos dos muestras adicionales a intervalos de un mes. La oligosper-
mia o azoospermia persistentes deben analizarse por medio de los
estudios que se plantean en la figura 12-6. Los pacientes con oligos-
permia extrema o azoospermia deben someterse a un análisis cromo-
sómico y a una prueba para la detección de microdeleciones Yq. Si
hubiera ausencia congénita del conducto deferente, debe realizarse un
análisis de mutaciones del gen regulador de la conductancia trans-
membranal de la fibrosis quística.
Se debe hacer una exploración detallada de la mujer a fin de veri-
ficar la permeabilidad del útero y de las trompas de Falopio y la
normalidad de la ovulación y del moco cervical. Esta exploración
debe llevarse a cabo aun en presencia de un factor anormal masculino
ya que la infertilidad se debe a una combinación de factores masculi-
nos y femeninos en cerca del 20% de los casos.
C. Estudios de imagen En pacientes con azoospermia u oligos-
permia extrema, la ecografía transescrotal permite llevar a cabo una
evaluación de las vesículas seminales y los conductos eyaculatorios. La
permeabilidad de los conductos puede analizarse mediante una vaso-
grafía escrotal o vesiculografía seminal.
Tratamiento
A. Trastornos endocrinos Generalmente, la corrección del hi-
pertiroidismo, hipotiroidismo, insuficiencia suprarrenal e hiperplasia
suprarrenal congénita restablecen la fertilidad. Los pacientes con hi-
pogonadismo hipogonadotrópico pueden presentar un inicio de la
espermatogénesis con terapia de gonadotropinas. En la mayoría de los
varones hipogonadotrópicos, se puede restaurar la espermatogénesis
con gonadotropina coriónica (2 000 unidades por vía intramuscular,
tres veces por semana), añadiendo urofolitropina o folitropina beta
(75 unidades por vía intramuscular, tres veces por semana) después
de 12 a 18 meses si no aparecen espermatozoides en el eyaculado.
El recuento de espermatozoides después de una terapia de este tipo
normalmente no excede los 10 millones/ml, pero aun así permite la
posibilidad de fecundación. Aquellos pacientes que presentan una
deficiencia aislada de LH pueden responder a tratamiento con gona-
dotropina coriónica por sí sola. No existen terapias eficaces para la
insuficiencia de los túbulos seminíferos en el adulto no asociada con
varicocele o criptorquidia. Sin embargo, si la oligospermia es leve (10
a 20 millones/ml), puede intentarse la inseminación artificial homó-
loga (con copa vaginal perforada) con concentrados de semen. La
fertilización in vitro (IVF) y otras técnicas de reproducción asistida,
incluyendo la inyección directa de espermatozoides en el ovocito
(inyección intracitoplasmática de espermatozoides; ICSI), se utilizan
cada vez más como método para lograr la fecundación en parejas en
las que el varón es oligospérmico.
B. Defectos de la espermatogénesis No existe tratamiento al-
guno para el síndrome de los cilios inmóviles ni para las anormalida-
des cromosómicas asociadas con una espermatogénesis defectuosa.
Deben descontinuarse aquellas sustancias que pudieran estar interfi-
riendo con la espermatogénesis. Éstas incluyen antimetabolitos, feni-
CUADRO 12–4
Causas de la infertilidad masculina.
Endocrinas
Trastornos hipotálamo-hipófisis
Trastornos testiculares
Defectos en la acción de los andrógenos
Hipertiroidismo
Hipotiroidismo
Insuficiencia suprarrenal
Hiperplasia suprarrenal congénita
Enfermedades sistémicas
Defectos en la espermatogénesis
Síndrome de los cilios inmóviles
Inducida por fármacos
Insuficiencia de los túbulos seminíferos en el adulto
Microdeleciones en el cromosoma Y
Obstrucción ductal
Congénita
Adquirida
Enfermedades de las vesículas seminales
Enfermedades prostáticas
Varicocele
Eyaculación retrógrada
Anticuerpos antiespermáticos o dirigidos en contra del plasma seminal
Defectos anatómicos del pene
Técnica coital deficiente
Disfunción sexual
Idiopática
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435. CAPÍTULO 12 Testículos 415
toína, marihuana, alcohol, inhibidores de la monoaminooxidasa,
sulfasalacina y nitrofurantoína. La descontinuación del uso de estos
agentes puede acompañarse del restablecimiento de la producción
normal de espermatozoides. En algunos pacientes con detención de
la maduración, hipoespermatogénesis extrema o síndrome de células
de Sertoli aisladas, la recuperación de espermatozoides por medio de
una aspiración o biopsia testicular, seguida de IVF o ICSI, ha permi-
tido la fecundación de la pareja.
C. Obstrucción ductal La obstrucción localizada del conducto
deferente puede tratarse mediante una vasovasostomía. Después de
esta intervención, se detectan espermatozoides en el eyaculado en 60
a 80% de los pacientes. Sin embargo, la tasa de fertilidad subsiguien-
te es de tan sólo 40 a 50%; es probable que la presencia de anticuer-
pos antiespermáticos que aglutinan o inmovilizan a los espermatozoi-
des explique la elevada tasa de ineficacia.
Puede llevarse a cabo una epididimovasostomía en casos de obs-
trucción del epidídimo. Se han encontrado espermatozoides en el
eyaculado de aproximadamente la mitad de los pacientes a los que se
ha tratado mediante este procedimiento, pero se ha demostrado fer-
tilidad subsiguiente en sólo 20% de los casos.
D. Infecciones del tracto genital La prostatitis aguda puede
tratarse con baños de asiento diarios, masajes prostáticos y antibióti-
cos. Una combinación de trimetoprim (400 mg) y sulfametoxazol
(2 000 mg), dos veces al día durante 10 días, seguida de la misma
dosificación, una vez por día, durante 20 días más ha tenido cierto
éxito. La prostatitis coriónica requiere de un periodo de tratamiento
más prolongado o de un cambio a alguna fluoroquinolona, como
ciprofloxacino, 500 mg, dos veces al día, durante cuatro semanas. La
epididimitis aguda puede responder a inyecciones de anestésico local
al cordón espermático justo por encima del testículo. También debe
administrarse un curso apropiado de antibióticos. El pronóstico de
fertilidad después de una epididimitis bilateral crónica grave o de la
extensa cicatrización a causa de una epididimitis aguda es malo.
E. Varicocele La presencia de varicoceles en un varón infértil con
oligospermia se considera como indicación para el ligado quirúrgico
de las venas espermáticas que presentan insuficiencia o para la embo-
lización radiográfica de las venas. Se ha observado una mejora en el
semen de 60 a 80% de los pacientes tratados y cerca de la mitad son
fértiles después de este tratamiento.
F. Eyaculación retrógrada La eyaculación del semen al interior
de la vejiga puede presentarse después de una alteración del esfínter
urinario interno o con trastornos neuropáticos como la neuropatía
diabética autónoma. Se ha restaurado una eyaculación normal en
unos cuantos pacientes con este último padecimiento después de la
administración de fenilpropanolamina, 15 mg, por vía oral, dos veces
al día, en cápsulas de liberación prolongada. También es posible recu-
perar espermatozoides de la vejiga después de la masturbación a fin
de llevar a cabo la inseminación directa de la pareja.
G. Anticuerpos antiespermáticos o en contra del plasma se-
minal Aquellos anticuerpos que se encuentran en el tracto genital
femenino y que aglutinan o inmovilizan a los espermatozoides pue-
den ser de difícil tratamiento. Los métodos antiguos tales como la
terapia con preservativos o la administración de glucocorticoides han
obtenido un éxito variable. En la actualidad, se considera que la inse-
minación intrauterina con lavado del semen, la IVF y la transferencia
intrafalopiana de gametos son los tratamientos más eficaces.
H. Defectos anatómicos del pene Los pacientes con hipospa-
dias, epispadias o curvaturas ventrales (encordamientos) graves pueden
recolectar su semen por masturbación para uso en la inseminación.
I. Técnica coital deficiente Se debe indicar a las parejas que no
utilicen lubricantes vaginales ni duchas vaginales poscoitales. A fin de
maximizar el recuento de espermatozoides en casos de oligospermia
limítrofe, el coito no debe llevarse a cabo más de cada tercer día. Si la
mujer se acuesta en posición supina, con las rodillas dobladas y levan-
tadas durante 20 minutos después del coito, se aumenta la exposición
del cuello del útero al plasma seminal.
Curso y pronóstico
El pronóstico de la infertilidad dependerá de la causa subyacente. Es
bueno en el caso de pacientes con anormalidades endocrinas no tes-
ticulares, varicoceles, eyaculación retrógrada y defectos anatómicos
del pene. En aquellos pacientes en que no se puede restablecer la
fertilidad, es necesario orientar a las parejas en cuanto a la insemina-
ción intrauterina con concentrados de esperma, inseminación artifi-
cial, IVF, ICSI o adopción.
DISFUNCIÓN ERÉCTIL
La disfunción eréctil es la incapacidad de lograr o mantener una erec-
ción de duración y firmeza suficientes para completar una relación
sexual satisfactoria en más del 25% de los intentos. Puede presentarse
con o sin alteraciones asociadas de la libido o de la eyaculación. Cerca de
5% de los varones exhiben disfunción eréctil total para los 40 años
de edad y 15% para los 70 años de edad. Hay cierto grado de disfunción
eréctil en cerca del 50% de los varones entre los 40 y 70 años de edad.
Etiología y fisiopatología
La erección peniana sucede cuando aumenta el flujo sanguíneo al
tejido eréctil del pene (cuerpo cavernoso y cuerpo esponjoso) a con-
secuencia de la dilatación de la arteria uretral, la arteria del bulbo del
pene, la arteria profunda del pene y la arteria dorsal del pene después
de que se transmiten estímulos psicogénicos o sensoriales al sistema
límbico y después al sistema nervioso autónomo toracolumbar y sacro
(simpático y parasimpático). La estimulación de los nervios parasim-
páticos sacros (S2-S4) provoca la liberación de acetilcolina y pépti-
do intestinal vasoactivo con lo que se induce una liberación de óxido
nítrico por las células endoteliales, mismo que activa a la guanilil ci-
clasa, dando como resultado una relajación del músculo liso (vasodi-
latación) de los sinusoides arteriales de las trabéculas cavernosas. A
medida que se ingurgitan las sinusoides, el plexo venoso subtunical se
ve comprimido contra la túnica albugínea, lo que impide la salida de
la sangre del pene. La contracción del músculo bulbocavernoso a
través de la estimulación de la porción somática de los nervios puden-
dos S2 a S4 aumenta aún más la presión intracavernosa. Estos proce-
sos ocasionan la distensión, ingurgitación y rigidez penianas que
constituyen la erección.
En términos generales, la disfunción eréctil puede dividirse en cau-
sas psicogénicas y orgánicas. Los principales factores epidemiológicos
que se han asociado con la disfunción eréctil incluyen diabetes, hiper-
tensión, depresión, tabaquismo, senescencia, concentraciones bajas de
12Gardner(395-422).indd 41512Gardner(395-422).indd 415 29/8/11 19:44:2729/8/11 19:44:27ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

436. 416 CAPÍTULO 12 Testículos
La mayoría de las causas orgánicas de la disfunción eréctil son el
resultado de alteraciones en las vías neurológicas esenciales para el ini-
cio y mantenimiento de la erección o en la irrigación del pene. Mu-
chos de los trastornos endocrinos, enfermedades sistémicas y fárma-
cos asociados con la disfunción eréctil afectan la libido, las vías
autónomas indispensables para la erección o la irrigación sanguínea
del pene. Cada vez se detecta con mayor frecuencia la insuficiencia
venosa provocada por defectos anatómicos del cuerpo cavernoso o del
plexo venoso subtunical. Los trastornos urogenitales, como la enfer-
medad de Peyronie (fibrosis idiopática de la capa que rodea a los
cuerpos cavernosos), pueden interferir mecánicamente con la erec-
ción. En algunos pacientes, las causas de la disfunción eréctil son
multifactoriales. Por ejemplo, se informa de cierto grado de disfun-
ción eréctil en 50% de los varones con diabetes mellitus. Por lo gene-
ral, la base de la disfunción eréctil es la neuropatía autónoma. Sin
embargo, la insuficiencia vascular, los medicamentos antihipertensi-
vos, la uremia y la depresión también pueden causar o contribuir al
problema en varones diabéticos.
Características clínicas
A. Síntomas y signos Es posible que los pacientes exhiban una
incapacidad constante o episódica para iniciar o mantener una erec-
ción, una disminución en la turgencia del pene, una reducción de la
libido o una combinación de estas dificultades. El grado de disfun-
ción eréctil puede evaluarse mediante el uso de cuestionarios tales
como el Índice Internacional de la Función Eréctil o el Inventario de
Salud Sexual para Varones. Además de los síntomas específicos de la
disfunción sexual, se pueden obtener síntomas y signos de un proble-
ma emocional o psiquiátrico más generalizado. Si existe un trastorno
neurológico, vascular o sistémico subyacente que está provocando la
disfunción eréctil, existe la posibilidad de que se presenten síntomas
y signos adicionales que puedan asociarse con alteraciones anatómicas
o metabólicas. Los antecedentes de claudicación de las nalgas o de las
extremidades inferiores pueden indicar insuficiencia arterial. Los
trastornos del tracto urinario inferior pueden detectarse a través del
uso de la Escala Internacional de Síntomas Prostáticos. Debe obtener-
se una historia clínica detallada relacionada con el uso de medicamen-
tos, hierbas, drogas ilegales y alcohol.
La diferenciación entre la disfunción eréctil psicogénica y orgánica
normalmente se puede llevar a cabo con base en la historia clínica.
Aunque es posible que el paciente selectivamente sea incapaz de ob-
tener o mantener una erección satisfactoria para llevar a término una
relación sexual, una historia de erecciones normales repetidas en otras
ocasiones indica una disfunción eréctil psicogénica. Así, los antece-
dentes de erecciones nocturnas, durante la masturbación o durante
los preámbulos eróticos con otras parejas sexuales eliminan las causas
neurológicas, vasculares o endocrinas significativas de la disfunción
eréctil. Es frecuente que los pacientes que padecen de una disfun-
ción eréctil psicogénica observen un inicio repentino de su disfunción
sexual de manera concurrente con algún suceso significativo de sus
vidas, como la muerte de algún amigo o familiar, una relación extra-
marital o la pérdida del empleo.
Los pacientes con disfunciones eréctiles orgánicas a menudo advier-
ten una pérdida más gradual y global de potencia. De inicio, estos in-
dividuos pueden lograr una erección por medio de poderosos estímu-
los sexuales, pero es posible que a la larga no sean capaces de obtener
una erección completamente túrgida bajo cualquier circunstancia. En
contraste con los pacientes con disfunción eréctil psicogénica, los pa-
CUADRO 12–5
Causas orgánicas de la disfunción
eréctil.
Neurológicas
Lesiones del lóbulo temporal anterior
Lesiones de la médula espinal
Neuropatía autónoma
Vasculares
Síndrome de Leriche
Insuficiencia vascular pélvica
Anemia falciforme
Fugas venosas
Senescencia
Endocrinas
Diabetes mellitus
Hipogonadismo
Hiperprolactinemia
Insuficiencia suprarrenal
Tumores feminizantes
Hipotiroidismo
Hipertiroidismo
Urogenitales
Traumatismos
Castración
Priapismo
Enfermedad de Peyronie
Enfermedades sistémicas
Insuficiencia cardiaca
Cirrosis
Uremia
Insuficiencia respiratoria
Envenenamiento por plomo
Posquirúrgicas
Reconstrucción aortoiliaca o aortofemoral
Simpatectomía lumbar
Prostatectomía perineal
Disección retroperitoneal
Fármacos
Endocrinológicos
Antiandrogénicos
Estrógenos
Inhibidores de la 5α-reductasa
Agonistas de GnRH
Antihipertensivos
Diuréticos
Antidepresivos
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
Litio
Inhibidores de la monoaminooxidasa
Antidepresivos tricíclicos
Otros
Tabaco
Alcohol
Opioides
Antagonistas del receptor H
2
Gemfibrozil
Anfetaminas
Cocaína
Interferón-α
Anticonvulsivos
Disopiramida
colesterol de lipoproteínas de alta densidad, síndromes metabólicos,
enfermedades cardiovasculares, síntomas del tracto urinario inferior
asociados con hiperplasia prostática benigna y concentraciones séricas
bajas de sulfato de DHEA. El cuadro 12-5 lista diversas patologías y
fármacos que pueden estar asociados con la disfunción eréctil.
12Gardner(395-422).indd 41612Gardner(395-422).indd 416 29/8/11 19:44:2729/8/11 19:44:27ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

437. CAPÍTULO 12 Testículos 417
cientes con una disfunción eréctil orgánica generalmente conservan
una libido normal. No obstante, los pacientes con una enfermedad
sistémica pueden presentar una disminución concurrente de la libido
y de la potencia. Debe sospecharse hipogonadismo en un paciente que
nunca haya experimentado una erección (disfunción eréctil primaria).
Durante la exploración física, deben evaluarse las características
sexuales secundarias del paciente y buscarse indicaciones de ginecomas-
tia, pulsos femorales discordantes o disminuidos, reducción en el volu-
men o consistencia testicular, placas penianas y evidencia de neuropatía
periférica o autónoma. El reflejo bulbocavernoso analiza la integridad
de los nervios S2 a S4. Se lleva a cabo mediante la inserción de un dedo
en el recto del paciente al tiempo que se aprieta el glande del pene. La
contracción de la musculatura anal representa una respuesta normal.
B. Resultados de laboratorio y pruebas especiales Las medi-
ciones de testosterona en suero pueden evidenciar una deficiencia de
andrógenos leve y por demás asintomática. Si las concentraciones
de testosterona son bajas, debe medirse el nivel de PRL en suero, ya
que la hiperprolactinemia —sea inducida por fármacos o a causa de
una lesión hipofisaria o hipotalámica— puede inhibir la producción
de andrógenos. La diabetes mellitus es una causa relativamente
común de la disfunción eréctil y esta última puede ser el síntoma
inicial de una diabetes; por ende, deben ordenarse mediciones de
glucosa en sangre en ayunas y posprandial de dos horas.
En pacientes cuya exploración física y pruebas de sangre son nor-
males, muchos clínicos eligen iniciar un tratamiento terapéutico con
un tipo de inhibidor de la fosfodiesterasa 5 (PDE5) que potencia los
efectos del óxido nítrico al inhibir la degradación del monofosfato de
guanosina cíclico. La dosis oral de inicio suele ser de 50 mg de silde-
nafil (Viagra), 10 mg de tadalafil (Cialis) o 10 mg de vardenafil (Le-
vitra). Esto debe intentarse únicamente si el paciente no está toman-
do nitratos, no ha tenido un infarto al miocardio en los últimos seis
meses y no tiene angina inestable, hipotensión, insuficiencia cardiaca
congestiva grave o retinitis pigmentaria.
La integridad de las vías neurológicas y de la capacidad de los vasos
sanguíneos de llevar una cantidad suficiente de sangre al pene para que
se presente una erección pueden examinarse de manera objetiva me-
diante la colocación de un extensómetro detrás del glande y en la base
del pene al momento en que el paciente se retira a dormir. De esta
forma, puede registrarse la presencia de tumescencia peniana noctur-
na. Los varones sanos y aquellos con disfunción eréctil psicógena tie-
nen entre tres y cinco erecciones por noche, asociadas con el sueño de
movimientos oculares rápidos. La ausencia o reducción en la frecuen-
cia de las tumescencias nocturnas indican una lesión orgánica. Es po-
sible evaluar la rigidez y tumescencia penianas con un monitor ambu-
latorio llamado RigiScan. La integridad vascular del pene puede
analizarse mediante la ecografía Doppler con un análisis espectral
posterior a la inyección intracorpórea de algún medicamento vasoacti-
vo. Este método permite la detección de fugas venosas con una sensi-
bilidad de entre 55 y 100% y una especificidad entre 69 y 88%.
También se detectan problemas arteriales con una sensibilidad de 82 a
100% y con una especificidad de 64 a 96%. La elección de otras prue-
bas de laboratorio tales como cavernosometría, cavernosografía o arte-
riografía dependerá de los síntomas o signos orgánicos asociados.
Tratamiento
Por lo general, la descontinuación del fármaco dañino provoca el
restablecimiento de la potencia. De manera similar, el tratamiento
eficaz de un trastorno sistémico o endocrino subyacente puede curar
la disfunción eréctil. En el caso de la disfunción eréctil psicogénica,
una sencilla explicación que reasegure al paciente, la psicoterapia
formal y diversas formas de terapia conductual informan de tasas de
éxito de 40 a 70%. El sildenafil, 25 a 100 mg por vía oral, adminis-
trados cerca de una hora antes del coito anticipado tiene una efectivi-
dad de 70 a 80% en pacientes con una amplia variedad de causas de
disfunción eréctil, incluyendo la psicogénica. Este medicamento está
completamente contraindicado en varones que reciban nitratos orales
o transdérmicos para enfermedades vasculares. Los efectos secunda-
rios incluyen cefalea (16%) y alteraciones visuales (3%). Otros inhi-
bidores disponibles de la PDE5 incluyen vardenafil (2.5 a 20 mg) y
tadalafil (2.5 a 20 mg).
Los fármacos vasoactivos, incluyendo la prostaglandina E
1
, el
clorhidrato de papaverina y el mesilato de fentolamina, ya sea por sí
solos o en combinación, pueden inducir la erección después de su
inyección intracavernosa. De estos, la única sustancia que ha aproba-
do la Food and Drug Administration (Administración de Drogas y
Alimentos) es la prostaglandina E
1
(alprostadil), que necesita indivi-
dualizarse dentro de un rango de dosificación de 2.5 a 60 μg por in-
yección. En estudios clínicos, hasta 90% de los varones con disfun-
ción eréctil presentaron erecciones con las inyecciones intracavernosas.
Los efectos secundarios incluyen dolor peniano (33% de los pacien-
tes), hematoma (3%), fibrosis peniana (3%) y priapismo (0.4%). La
inserción intrauretral de un gránulo de 1.4 mm que contiene alpros-
tadil condujo a erecciones satisfactorias en dos tercios de los pacien-
tes, con un inicio de sus efectos dentro de los primeros 10 minutos y
con una duración de entre 30 y 60 minutos. Los efectos adversos
principales fueron dolor peniano (36%), dolor uretral (13%) y ma-
reos (4%).
Se han desarrollado dispositivos que utilizan succión para inducir
la ingurgitación del pene y bandas constrictivas que mantienen la
erección resultante. Se logran erecciones en 90% de los pacientes con
una tasa aproximada de satisfacción de la pareja de 70%. De manera
alternativa, una prótesis peniana, semirrígida o inflable, insertada
quirúrgicamente, proporciona resultados satisfactorios en 85 a 90%
de los casos, pero este tipo de dispositivo debe reemplazarse cada
cinco a 10 años.
La reparación de fugas venosas y la revascularización microquirúr-
gica de las lesiones arteriales han ofrecido tasas de éxito variables. Los
pacientes con disfunción eréctil a causa de lesiones orgánicas imposi-
bles de corregir deben recibir orientación en cuanto a técnicas de
enfoque en sensaciones no coitales.
GINECOMASTIA
La ginecomastia es común durante el periodo neonatal y se encuentra
presente en cerca del 70% de los varones puberales (capítulo 15). La
ginecomastia clínicamente aparente se ha observado al momento de
autopsia en casi 1% de varones adultos y 40% de los varones someti-
dos a autopsia presentan evidencia histológica de ginecomastia.
Etiología y fisiopatología
Las causas de la ginecomastia se listan en el cuadro 12-6. Se han pro-
puesto diversos mecanismos para explicar este trastorno. Todos impli-
can un desequilibrio relativo entre las concentraciones o acciones de
estrógenos y andrógenos a nivel glándula mamaria. Un descenso en
12Gardner(395-422).indd 41712Gardner(395-422).indd 417 29/8/11 19:44:2729/8/11 19:44:27ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

438. 418 CAPÍTULO 12 Testículos
alcohólica). El descenso en la acción androgénica en pacientes con
síndromes de insensibilidad a los andrógenos provoca la acción irres-
tricta de los estrógenos sobre el tejido de las glándulas mamarias. La
estimulación excesiva, crónica o aguda, de las células de Leydig por
acción de las gonadotropinas hipofisarias altera las vías esteroidogéni-
cas y favorece una secreción exagerada de estrógenos y precursores de
los mismos en comparación con la producción de testosterona. Existe
la posibilidad de que este mecanismo sea el responsable de la gineco-
mastia que se observa en los padecimientos hipergonadotrópicos
como síndrome de Klinefelter e insuficiencia de las células de Leydig
en el adulto. El aumento de gonadotropinas durante la pubertad
posiblemente conduzca a un desequilibrio estrógenos-andrógenos a
causa de mecanismos similares. Aquellos pacientes que padecen de
desnutrición o de enfermedades sistémicas pueden desarrollar gineco-
mastia durante la realimentación o tratamiento del trastorno subya-
cente. La desnutrición y las enfermedades crónicas se acompañan de
una reducción en la secreción de gonadotropinas y, durante la recu-
peración, es posible que el aumento de gonadotropinas estimule una
producción excesiva de estrógenos por parte de las células de Leydig
en proporción a la producción de testosterona.
También cabe suponer que se presente una estimulación excesiva
de las células de Leydig en pacientes con tumores trofoblásticos o no
trofoblásticos productores de hCG. Además, algunos de estos tumo-
res son capaces de convertir los precursores de estrógeno en estradiol.
Las neoplasias feminizantes, tanto corticosuprarrenales como de célu-
las de Leydig, pueden secretar cantidades excesivas de estrógenos de
manera directa. Aún no quedan claros los mecanismos mediante los
cuales los tumores hipofisarios secretores de PRL y la hiperprolactine-
mia producen ginecomastia. Es posible que las concentraciones séri-
cas elevadas de PRL reduzcan la producción de testosterona y dismi-
nuyan la acción periférica de la misma, lo que podría ocasionar un
efecto estrogénico exagerado, no limitado por andrógenos, sobre las
mamas.
Existen fármacos que pueden reducir la producción de andróge-
nos (p. ej., espironolactona, ketoconazol), que antagonizan la acción
androgénica de manera periférica (espironolactona, cimetidina) o que
interactúan con los receptores estrogénicos de las mamas (espironolac-
tona y fitoestrógenos en la marihuana).
Por último, se ha propuesto que los pacientes con ginecomastia
idiopática y familiar tienen tejido glandular mamario inusualmente
sensible a los niveles circulantes normales de estrógenos o que con-
vierte los precursores de estrógeno en estrógenos de manera excesiva.
Patología
Se han observado tres patrones histológicos de ginecomastia. El pa-
trón florido consiste de un aumento en la gemación de conductos,
proliferación del epitelio ductal, edema periductal y estroma celular
fibroblástico. El tipo fibroso presenta dilatación de conductos, proli-
feración epitelial ductal mínima, ausencia de edema periductal y es-
troma fibroso virtualmente acelular. Un patrón intermedio contiene
características de ambos tipos.
Aunque se ha propuesto que las diferentes causas de la ginecomas-
tia se asocian ya sea con el patrón florido o con el patrón fibroso,
parece que la duración de la ginecomastia es el factor de mayor im-
portancia en la determinación del cuadro patológico. Cerca del 75%
de los pacientes con ginecomastia de cuatro meses o menos de dura-
ción exhiben el patrón florido, mientras que el 90% de los pacientes
con ginecomastia de un año o más de duración exhiben el tipo fibro-
CUADRO 12–6
Causas de la ginecomastia.
Fisiológicas
Neonatal
Puberal
Involutiva
Inducida por fármacos
Hormonas
Andrógenos y esteroides anabólicos
Gonadotropina coriónica
Estrógenos y agonistas estrogénicos
Hormona del crecimiento
Estrógenos ambientales
Antiandrogénicos o inhibidores de la síntesis de andrógenos
Ciproterona
Flutamida
Bicalutamida
Antibióticos
Isoniazida
Ketoconazol
Metronidazol
Medicamentos antiulcerosos
Cimetidina
Omeprazol
Ranitidina
Agentes quimioterapéuticos contra el cáncer (especialmente agentes
alquilantes)
Medicamentos cardiovasculares
Amiodarona
Captopril
Enalapril
Nifedipina
Espironolactona
Verapamilo
Agentes psicoactivos
Diazepam
Haloperidol
Fenotiazinas
Antidepresivos tricíclicos
Drogas de abuso
Alcohol
Anfetaminas
Heroína
Marihuana
Otros
Terapia antirretroviral altamente activa (HAART)
Fenitoína
Penicilamina
Endocrinas
Hipogonadismo primario con alteración de las células de Leydig
Hiperprolactinemia
Hipertiroidismo
Trastorno de los receptores androgénicos
Actividad excesiva de la aromatasa
Enfermedades sistémicas
Cirrosis hepática
Uremia
Recuperación de la desnutrición
Neoplasias
Tumores de las células germinales testiculares o de las células de Leydig
Adenomas o carcinomas corticosuprarrenales feminizantes
Neoplasias no trofoblásticas secretoras de hCG
Idiopáticas
testosterona libre puede deberse a una enfermedad gonadal primaria
o a un aumento en la SHBG, como la que se presenta en el hiperti-
roidismo y en algunas formas de enfermedad hepática (p. ej., cirrosis
12Gardner(395-422).indd 41812Gardner(395-422).indd 418 29/8/11 19:44:2729/8/11 19:44:27ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

439. CAPÍTULO 12 Testículos 419
so. Entre los cuatro meses y el año, el 60% de los pacientes presenta
el patrón intermedio.
Características clínicas
A. Síntomas y signos El síntoma principal es un agrandamiento
concéntrico unilateral o bilateral del tejido glandular mamario. Hay
presencia de dolor en el pezón o en la mama en 25% de los pacientes
y sensibilidad objetiva en cerca del 40%. Puede encontrarse secreción
en los pezones en 4% de los casos. Un análisis histológico ha demos-
trado que la ginecomastia es casi siempre bilateral, aunque macroscó-
picamente se detecte sólo en un lado. A menudo, el paciente se queja
de incomodidad en una sola mama a pesar de una evidente gineco-
mastia bilateral. La incomodidad del pezón o la mama generalmente
presenta una duración de menos de un año. La ginecomastia crónica
suele ser asintomática y el motivo principal de la consulta suele refe-
rirse al aspecto cosmético. Es posible que se exhiban síntomas y signos
de algún trastorno subyacente. La ginecomastia puede ser una de las
manifestaciones más iniciales de un tumor testicular secretor de hCG;
por ende, es indispensable que se lleve a cabo una exploración deta-
llada de los testículos en cualquier paciente que exhiba ginecomastia.
En estos pacientes, puede observarse agrandamiento, asimetría o in-
duración de alguno de los testículos.
B. Resultados de laboratorio Una vez excluidas la ginecomastia
puberal e inducida por fármacos, deben llevarse a cabo análisis bio-
químicos para detectar anormalidades hepáticas y renales. Si arrojan
resultados normales y la ginecomastia es de inicio reciente, deben
medirse las concentraciones séricas de hCG, LH, testosterona y estra-
diol. La interpretación de los resultados se presenta en la figura 12-8.
En el caso de que se detecte ginecomastia crónica asintomática duran-
te la exploración física, la medición de las concentraciones de testos-
terona matutina en suero es un estudio de detección razonable de
hipogonadismo.
Diagnóstico diferencial
Es necesario diferenciar la ginecomastia de lipomas, neurofibromas,
carcinoma de la mama y obesidad. Por lo general, los lipomas, neuro-
fibromas y carcinomas son unilaterales, indoloros y excéntricos,
mientras que la ginecomastia característicamente tiene su inicio en las
áreas subareolares y aumenta de manera concéntrica. La diferencia-
ción entre ginecomastia y agrandamiento de las mamas a causa de la
obesidad puede resultar difícil. El paciente debe encontrarse en posi-
ción supina. La exploración se realiza mediante la extensión de los
dedos pulgar e índice para palpar la mama cuidadosamente durante
la aposición de los dedos hacia el pezón. De esta manera, puede de-
tectarse un borde concéntrico de tejido en los pacientes con gineco-
mastia, pero no en los pacientes obesos que no presentan una amplia-
ción del tejido glandular. La exploración puede facilitarse mediante la
aplicación de agua jabonosa a las mamas.
Complicaciones y secuelas
No existen complicaciones además del posible daño psicológico ocasio-
nado por el defecto cosmético. Con la posible exclusión de los pacien-
tes con síndrome de Klinefelter. Los individuos con ginecomastia no se
encuentran en mayor riesgo de desarrollar carcinomas mamarios.
Tratamiento
A. Tratamiento médico Siempre que sea posible, debe corregirse
la enfermedad subyacente y descontinuarse los fármacos dañinos. En
algunos pacientes, han resultado de utilidad los antiestrogénicos o
moduladores selectivos de los receptores de estrógeno, como el ta-
moxifeno o el raloxifeno, para el alivio del dolor y la reversión de la
ginecomastia. Aún queda por ver si estas terapias serán de utilidad para
la mayoría de los pacientes con ginecomastia. También se han hecho
intentos con los inhibidores de la aromatasa, pero no han resultado
tan benéficos como el tamoxifeno. Este último también es de utilidad
hCG LH, T
Medición de hGC, LH, T y E
2
en suero
T
4
, TSH
Normal
Normal
T
4
↑, TSH ↓
Ecografía
testicular
Normal Normal
Normal
NormalMasa Masa
Masa
Tumor
de células
germinales
testiculares
Tumor
de células
germinales
extragonadales
o neoplasia
no trofoblástica
secretora de hCG
Radiografía de tórax
TAC abdominal
LH ↓ o normal, T ↓
Medir prolactina
en suero
Elevada
Probable
tumor
hipofisario
secretor
de prolactina
Hipogonadismo
secundario
Medir
HipertiroidismoResistencia
a andrógenos
E
2
↑, LH ↓ o normal
Ecografía
testicular
Tumor
de
células
de
Leydig
o de
Sertoli
TAC o RMI suprarrenal
Neoplasia
suprarrenal
Aumento
en la
actividad
extraglandular
de aromatasa
Ginecomastia
idiopática
Hipogonadismo
primario
LH ↑, T ↓
FIGURA 12–8
Evaluación diagnóstica de las causas endocrinas de la ginecomastia (E
2
, estradiol; hCG, gonadotropina coriónica humana;
LH, hormona luteinizante; T, testosterona; T
4
, tiroxina; TSH, hormona tirotrópica). (Reproducida, con autorización, de Braunstein GD. Gynecomastia.
N Engl J Med. 1993; 328:490).
12Gardner(395-422).indd 41912Gardner(395-422).indd 419 29/8/11 19:44:2729/8/11 19:44:27ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

440. 420 CAPÍTULO 12 Testículos
para prevenir el desarrollo de la ginecomastia en muchos pacientes que
inician terapias con antiandrogénicos para el cáncer de próstata.
B. Tratamiento quirúrgico Debe considerarse una mamoplastia
reductiva por razones cosméticas en el caso de cualquier paciente con
ginecomastia persistente que se encuentre en la etapa fibrótica.
C. Tratamiento radiológico En los pacientes con carcinoma
prostático se puede aplicar radioterapia de dosis bajas (900 cGy o
menos) a las mamas antes del inicio de monoterapia antiandrogénica
para el cáncer de próstata. Es posible que esto evite o reduzca la gine-
comastia que normalmente sigue a esta terapia, aunque el tamoxifeno
ha resultado más efectivo. No debe utilizarse la radioterapia a otros
pacientes con ginecomastia.
Curso y pronóstico
La ginecomastia puberal normalmente se revierte de manera espontánea
a lo largo de uno o dos años. En términos generales, los pacientes que
desarrollan ginecomastia inducida por fármacos tienen una regresión
total o casi total de los cambios de las mamas si se descontinúan los
fármacos durante el inicio de la etapa florida. Una vez que la ginecomas-
tia de cualquier tipo de etiología alcanza la etapa fibrótica, la reversión
espontánea es mínima o inexistente y la terapia médica es ineficaz.
TUMORES TESTICULARES
Las neoplasias testiculares representan 1 a 2% de todas las neoplasias
malignas específicas de los varones y 4 a 10% de las neoplasias genitouri-
narias. Son el tipo de cáncer más frecuente en varones entre los 20 y 34
años de edad. La incidencia es de 5.4 por cada 100 000 varones en Esta-
dos Unidos y de 4.6 a 7.3 de cada 100 000 varones en Europa. La inci-
dencia es menor en poblaciones no blancas que en poblaciones blancas.
Cerca del 95% de los tumores testiculares son de origen celular germinal;
5% se componen de neoplasias estromales o de células de Leydig.
Etiología y fisiopatología
Se desconoce la causa de los tumores testiculares de células germina-
les. Los factores predisponentes incluyen criptorquidia y disgenesia
testicular. Entre 4 y 12% de los tumores testiculares se encuentran en
asociación con la criptorquidia y un testículo en esa condición tiene
un riesgo entre 20 y 30 veces mayor de desarrollar una neoplasia
que un testículo que desciende de forma normal. Casi 20% de los
tumores testiculares asociados con criptorquidia surgen en el testículo
escrotal contralateral, lo que sugiere que la disgenesia testicular puede
ser etiológicamente importante en el desarrollo de las neoplasias de
células germinales. Aunque a menudo se citan los traumatismos como
factor etiológico de los tumores testiculares, no se ha establecido rela-
ción causal alguna. Lo que resulta más probable es que el traumatis-
mo testicular es el que llama la atención del paciente en cuanto a la
presencia de la masa testicular. Se ha encontrado una predisposición
familiar en 1 a 2% de los pacientes. Se ha observado una mayor inci-
dencia en pacientes con síndromes de Klinefelter y Down y en aque-
llos que padecieron una exposición prenatal a los estrógenos exóge-
nos. También se ha asociado un aumento de riesgo con el tabaquismo
y, posiblemente, en las infecciones por VIH. Se han encontrado co-
pias adicionales de una porción del cromosoma 12 (isocromosoma
12p) en los tumores de células germinales testiculares.
La ginecomastia bilateral es poco común en los pacientes que ex-
hiben tumores de células germinales. En general, se asocia con la
producción de hCG por parte de los elementos trofoblásticos del
tumor. La hCG estimula a las células de Leydig a producir estrógenos
excesivos en comparación con la producción de testosterona, lo que
provoca un desequilibrio estrógenos-andrógenos y ginecomastia.
Además de esto, el tejido trofoblástico de algunos tumores de células
germinales puede convertir a los precursores de estrógenos en estró-
genos propiamente dichos, como también lo pueden hacer los tumo-
res de células de Leydig y de Sertoli.
Patología
A. Tumores de células germinales Los seminomas representan
entre 33 y 50% de todos los tumores de células germinales. Se compo-
nen de células redondas con citoplasma abundante, núcleos prominen-
tes y nucléolos de gran tamaño. Estas células están dispuestas en cor-
dones y nidos y tienen una delicada y delgada red de tejido conectivo
estromal. Las neoplasias de células embrionarias representan entre 20
y 33% de los tumores de células germinales. Estos tumores tienen
múltiples patrones histológicos compuestos de células pleomorfas cu-
boidales. Un patrón distintivo de disposición celular es el tumor del
seno endodérmico (tumor de saco vitelino), la neoplasia de células
germinales más frecuentemente hallada en lactantes. Las técnicas in-
munohistoquímicas han detectado que la alfa-fetoproteína proviene de
las células embrionarias. Cerca del 10% de los tumores de células ger-
minales son teratomas que se componen de células bien diferenciadas
que se derivan de las tres capas germinales. Cuando uno o más de los
elementos teratoides son malignos o se mezclan con células de carcino-
ma embrionario, se utiliza el término teratocarcinoma. Estos tumores
representan entre el 10 y el 33% de las neoplasias de células germina-
les. El coriocarcinoma es el más inusual de los tumores de células ger-
minales (2%) y se compone de masas de grandes células sincitiotrofo-
blásticas polimorfas y multinucleares. Aunque el coriocarcinoma puro
es muy inusual, muchos tumores testiculares contienen alguna célula
trofoblástica gigante ocasional. Las técnicas inmunohistoquímicas han
mostrado que estas células son la fuente de la hCG en estos tumores.
B. Tumores de células de Leydig y Sertoli Los tumores de células
de Leydig (células intersticiales) son muy poco comunes. La mayoría son
benignos y se componen de hojas de células entre ovaladas y poligonales
dispuestas en lóbulos separados entre sí por hebras delgadas de tejido
conectivo. Los tumores malignos de células de Leydig se diseminan por
canales tanto linfáticos como venosos, con depósitos metastásicos inicia-
les en los ganglios linfáticos regionales, seguidos de metástasis al hígado,
pulmones y huesos. Los tumores de células de Sertoli también son in-
usuales, generalmente son benignos y se componen de túbulos de gran
tamaño y de una membrana basal gruesa con células de Sertoli cuboida-
les agrandadas. Es posible que se presente una extensa calcificación
dentro de los tumores y éstos pueden ser multifocales y bilaterales.
Características clínicas
A. Síntomas y signos
1. Tumores de células germinales. Por lo general, los tumores testicu-
lares se presentan como un agrandamiento indoloro del testículo con
sensaciones asociadas de plenitud o pesadez en el escroto. Así, cerca
del 80% de los pacientes notan una inflamación o masa testicular,
mientras que sólo 25% exhiben sensibilidad o dolor en los testículos.
Entre 6 y 25% de los pacientes tienen antecedentes de traumatismos
testiculares que hicieron que el paciente notara la masa testicular. Es
posible que haya presencia inicial de ginecomastia en 2 a 4% de los
pacientes y se desarrolla de manera subsiguiente en otro 10%. Entre
12Gardner(395-422).indd 42012Gardner(395-422).indd 420 29/8/11 19:44:2729/8/11 19:44:27ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

441. CAPÍTULO 12 Testículos 421
5 y 10% de los varones acuden a consulta con síntomas de enferme-
dad metastásica distante, incluyendo dolores de espalda, dolores es-
queléticos, síntomas gastrointestinales y abdominales, adenopatía
inguinal, tos, hemoptisis y alteraciones neurológicas.
A menudo se detecta una masa o crecimiento generalizado del
testículo durante la exploración. En 5 a 10% de los pacientes, es
posible que se presente un hidrocele coexistente. En la presencia
de enfermedad metastásica, existe la posibilidad de que se exhiba
un agrandamiento de los ganglios linfáticos supraclaviculares y
retroperitoneales.
2. Tumores de células de Leydig y Sertoli. En los niños, los tumo-
res de células de Leydig en los testículos pueden producir una
precocidad sexual con un veloz crecimiento esquelético y desarro-
llo de las características sexuales secundarias. Los adultos con este
tipo de tumores normalmente exhiben masas testiculares y, en
ocasiones, ginecomastia. También puede haber disminución de la
libido en este tipo de pacientes. Los tumores de células de Sertoli
se asocian con ginecomastia y feminización a causa de una excesi-
va actividad de la aromatasa. Además, estos tumores se asocian con
el síndrome autosómico dominante de Peutz-Jeghers (poliposis
gastrointestinal y máculas labiales con pigmentación irregular) y
con el complejo de Carney (mixomas cardiacos, pigmentación
cutánea irregular, enfermedad corticosuprarrenal primaria nodular
pigmentada con hipercortisolismo).
B. Resultados de laboratorio
1. Tumores de células germinales. Deben medirse los marcadores
tumorales de hCG, alfa-fetoproteínas y lactato deshidrogenasa
(LDH) en cualquier varón que exhiba una masa testicular. La
hCG se encuentra en el suero de 5 a 10% de varones con semino-
mas, en más de la mitad de los pacientes con teratocarcinomas
o con carcinomas de células embrionarias y en todos los pacientes
con coriocarcinomas. La hCG debe medirse como la subunidad
beta o con otro método de inmunoensayo específico para hCG. Se
presenta una elevación de concentraciones de alfa-fetoproteína
inmunorreactiva en casi el 70% de los pacientes con formas no
seminomatosas de neoplasias de células germinales. Ambos marca-
dores se encuentran elevados en más del 50% de los pacientes con
tumores no seminomatosos de células germinales y al menos uno
de los marcadores se encontrará elevado en 85% de estos pacien-
tes. Estos marcadores también pueden utilizarse para monitorear
los resultados terapéuticos. Las mediciones de LDH tienen una
importancia pronóstica independiente y reflejan la tasa de creci-
miento tumoral y la proliferación celular. Se aumenta en cerca de
80% en pacientes con seminomas avanzados y en 60% de los tu-
mores no seminomatosos avanzados. Los resultados de las medi-
ciones de estos tres marcadores se incluyen en la clasificación for-
mal de etapas de la American Joint Committee on Cancer (Comisión
Conjunta Estadounidense para el Cáncer).
2. Tumores de células de Leydig y Sertoli. En pacientes con tumo-
res de células de Leydig, es posible que se presente una elevación
de concentraciones de sulfato de DHEA en suero, de 17-cetoeste-
roides en orina y de estrógenos tanto en orina como en suero,
mientras que las concentraciones séricas de testosterona suelen ser
bajas o encontrarse dentro del rango normal para adultos. Aquellos
individuos que padezcan de tumores de células de Sertoli exhibi-
rán niveles elevados de estradiol.
C. Estudios de imagen Es posible que se necesite de una ecogra-
fía testicular para la visualización de tumores pequeños. La clasifica-
ción de las etapas de los tumores testiculares requiere de TAC de tórax
y abdomen y de otros procedimientos radiológicos dependiendo del
tipo de tumor y de síntomas.
Diagnóstico diferencial
En ocasiones, se realizan diagnósticos errados de tumores testiculares
que se clasifican como epididimitis o como epididimoorquitis. A me-
nudo, una reacción inflamatoria del epidídimo afecta al conducto de-
ferente. Por ende, tanto el conducto deferente como el epidídimo se
encuentran engrosados y sensibles a la exploración durante la fase aguda
de la enfermedad. La piuria y la fiebre también ayudan a diferenciar
entre la epididimitis y un tumor. Debido a que puede haber coexisten-
cia de hidroceles con los tumores testiculares, los testículos deben ex-
plorarse detalladamente después de la aspiración de la hidrocele.
Otros padecimientos que pueden provocar confusión con los tumo-
res testiculares incluyen hernias inguinales, hematoceles, hematomas,
torsión, espermatocele, varicocele y (rara vez) sarcoidosis, tuberculosis
y goma sifilítica. La exploración ecográfica del escroto puede ayudar a
distinguir entre tumores testiculares y enfermedades extratesticulares
tales como epididimitis crónica o aguda, espermatocele o hidrocele.
Los tumores testiculares benignos de células de Leydig deben di-
ferenciarse de los tumores de restos suprarrenales en pacientes con
hiperplasia suprarrenal congénita. Debido a que los testículos y las
glándulas suprarrenales se derivan de una misma fuente embriológica,
puede encontrarse tejido suprarrenal ectópico que migra junto con
los testículos. Este tejido puede agrandarse bajo la influencia de la
ACTH en pacientes con hiperplasia suprarrenal congénita o con en-
fermedad de Cushing. Los tumores de restos suprarrenales tienden a
ser bilaterales, mientras que los pacientes con tumores de células de
Leydig generalmente exhiben una patología unilateral. Ambos pue-
den asociarse con elevaciones de 17-cetoesteroides en orina y con
concentraciones séricas elevadas de sulfato de DHEA. En ambos
trastornos se encuentran concentraciones elevadas de estrógenos en
orina y suero. Sin embargo, los pacientes con hiperplasia suprarrenal
congénita o con enfermedad de Cushing exhiben un descenso en las
concentraciones de 17-cetoesteroides, sulfato de DHEA y de estróge-
no, así como una disminución en el tamaño del tumor, después de la
administración de dexametasona, mientras que esto no sucede en
pacientes con tumores de células de Leydig.
Tratamiento
A. Tumores de células germinales Los seminomas son considera-
blemente radiosensibles y la patología testicular localizada generalmen-
te se trata mediante orquiectomía inguinal radical y con 2 000 a 4 000
cGy de radioterapia convencional administrada a los ganglios linfáticos
inguinales-iliacos y paraaórticos bilaterales al nivel del diafragma. En
caso de una patología que se ha diseminado a los ganglios linfáticos por
debajo del diafragma, normalmente se administra radioterapia abdomi-
nal total con irradiación profiláctica adicional a los ganglios linfáticos
del mediastino y supraclaviculares. Una amplia propagación de la enfer-
medad generalmente se trata con una combinación de radioterapia y
quimioterapia, en especial con bleomicina, etopósido y cisplatino.
Los tumores no seminomatosos se tratan mediante orquiectomía,
disección de los ganglios linfáticos retroperitoneales y, de ser necesa-
rio, radioterapia o quimioterapia (o ambas). Aunque se han utilizado
diversos agentes quimioterapéuticos, las combinaciones de etopósido,
bleomicina y cisplatino parecen producir los resultados generales más
favorables al momento. Los pacientes con tumores no seminomatosos
tratados por estos medios deben monitorearse con mediciones repeti-
das de hCG y alfa-fetoproteína en suero.
B. Tumores de células de Leydig y Sertoli Los tumores testicu-
lares de células de Leydig y Sertoli se tratan mediante la orquiectomía
12Gardner(395-422).indd 42112Gardner(395-422).indd 421 29/8/11 19:44:2729/8/11 19:44:27ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

442. 422 CAPÍTULO 12 Testículos
inguinal radical unilateral. Se han observado remisiones espontáneas
de tumores malignos de células de Leydig posteriores al tratamiento
con mitotano.
Curso y pronóstico
A. Tumores de células germinales En pacientes con seminomas
limitados al testículo, las tasas de supervivencia a cinco años después
de orquiectomía y radioterapia son de 98 a 100%. La patología de los
ganglios linfáticos por debajo del diafragma también cuenta con un
pronóstico excelente con tasas de supervivencia a cinco años de 80 a
85%. La enfermedad por encima del diafragma y diseminada tiene
tasas generales de supervivencia a cinco años de 70%.
En pacientes con tumores no seminomatosos de células germina-
les, la cirugía agresiva y la quimioterapia combinada han elevado las
tasas de supervivencia a cinco años de menos de 20 a 60 a 90%.
B. Tumores de células de Leydig y Sertoli La extirpación de un
tumor benigno de células de Leydig o Sertoli se acompaña de una
regresión de la pubertad precoz iso- o heterosexual en los niños y de
la feminización en los adultos. El pronóstico para los tumores malig-
nos de células de Leydig es malo, y la mayoría de los pacientes sobre-
vive menos de dos años después del diagnóstico.
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12Gardner(395-422).indd 42212Gardner(395-422).indd 422 29/8/11 19:44:2729/8/11 19:44:27ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

443. 31
CAPÍTULO
Sistema reproductor
femenino e infertilidad
Mitchell P. Rosen, MD y Marcelle I. Cedars, MD
423
ACTH
Adrenocorticotropina
AFC
Recuento de folículos antrales
AIRE
Gen

regulador autoinmune
AIS
Síndrome de insensibilidad a los andrógenos
AMH
Hormona antimülleriana
APS
Síndrome poliglandular autoinmune
ArKO
Desactivación del gen de aromatasa
ART
Terapia de reproducción asistida
BBT
Temperatura corporal basal
BMD
Densidad mineral ósea
BMP
Proteína morfogénica ósea
cAMP
Monofosfato de adenosina cíclico
CEE
Estrógenos equinos conjugados
CRH
Hormona liberadora de corticotropina
DHEAS
Sulfato de dehidroepiandrosterona
DHT
Dihidrotestosterona
DXA
Absorciometría dual de rayos X
ERA
Prueba de reemplazo de estrógenos y
ateroesclerosis
FGFR1 Receptor del factor de crecimiento de
fibroblastos de tipo 1
FMR1 Gen de X frágil
FSH
Hormona estimulante del folículo
FXTAS
Síndrome de temblor/ataxia asociado a X frágil
GH
Hormona de crecimiento
GnRH
Hormona liberadora de gonadotropina
hCG
Gonadotropina coriónica humana
HDL
Lipoproteína de alta densidad
HERS
Estudio del corazón y reemplazo de estrógenos-
progestina
HPO
Hipotálamo-hipófisis-ovarios
HRT
Terapia hormonal de reemplazo
HSD
Hidroxiesteroide deshidrogenasa
HT
Terapia hormonal
IGF-BP
Proteína de fijación del factor de crecimiento
insulínico
IUI
Inseminación intrauterina
LDL
Lipoproteína de baja densidad
LH
Hormona luteinizante
MBH
Hipotálamo medio basal
MCR
Tasa de depuración metabólica
MMP
Metaloproteinasa de la matriz
MPA
Acetato de medroxiprogesterona
MT
Transición de la menopausia
OMI
Inhibición de la maduración de ovocitos
PCOS
Síndrome de ovarios poliquísticos
POF
Insuficiencia ovárica prematura
PR
Tasa de producción
PRL
Prolactina
SERM
Modulador selectivo de receptores de estrógenos
SF-1
Factor esteroidogénico 1
SHBG
Globulina fijadora de hormonas sexuales
SNRI
Inhibidor selectivo de la recaptación de
serotonina-noradrenalina
SR
Tasa de secreción
SR
Y Región de determinación del sexo en el gen Y
SSRI
Inhibidor selectivo de la recaptación de
serotonina
StAR
Proteína esteroidogénica reguladora aguda
STRAW
Taller sobre las etapas del envejecimiento
reproductivo
SWAN
Estudio Nacional de Salud de la Mujer
en Estados Unidos
Tg
Tiroglobulina
TGF
Factor de crecimiento transformante
TPO
Peroxidasa tiroidea
TRH
Hormona liberadora de tirotropina
TSH
Hormona estimulante de la tiroides
VEGF
Factor de crecimiento del endotelio vascular
WHI
Iniciativa de Salud de la Mujer
13Gardner(423-478).indd 42313Gardner(423-478).indd 423 29/8/11 20:11:0729/8/11 20:11:07ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

444. 424 CAPÍTULO 13 Sistema reproductor femenino e infertilidad
EMBRIOLOGÍA Y ANATOMÍA
No se ha identificado ningún gen que genere un ovario a partir de
una gónada indiferenciada. Es sólo en ausencia de la región de deter-
minación del sexo en el gen Y (SRY) como la gónada se convierte en
un ovario. (Para mayores detalles, consulte la discusión de diferencia-
ción sexual en el capítulo 14.) Las células germinales primordiales,
que originan los ovocitos o espermatogonias, se identifican inicial-
mente en el endodermo del saco vitelino (intestino caudal) a las 3 a 4
semanas de la gestación. Una vez especificados, migran y proliferan
de camino hasta el mesenterio dorsal dentro de la cresta gonadal, que
se ubica lateral al mesenterio dorsal del intestino y medial con respec-
to al mesonefros (figura 13-1). Los estudios con ratones han sugerido
que el proceso de proliferación y recorrido hasta las gónadas depende
de varios genes, incluyendo al factor Steel (ligando para el receptor
kit), integrina β
1
, pog (proliferación de células germinales) y muchas
citocinas. Los defectos en el desarrollo de las células germinales pri-
mordiales o en su migración a la cresta gonadal producen deficiencias
en el desarrollo del los ovarios. En contraste, se ha sugerido la posibi-
lidad de que el desarrollo gonadal masculino continúe progresando
hasta formar testículos funcionales, a pesar de la ausencia de células
germinales.
Las células germinales que alcanzan la cresta gonadal (6a semana
de gestación) continúan proliferando y se conocen como ovogonias
(células germinales premeióticas). Entre las 10 y 12 semanas de ges-
tación, algunas ovogonias abandonan la reserva mitótica y comienzan
la meiosis, donde se detienen en la profase I (dictioteno); estas células
germinales en periodo de suspensión se denominan ahora ovocitos
primarios. Para las 16 semanas, se identifican por primera vez los fo-
lículos primordiales, lo cual deja en claro la distinción para la diferen-
ciación de las gónadas en ovarios. Aproximadamente a las 20 semanas
de gestación, un máximo de 6 a 7 millones de células germinales (dos
terceras partes de ellas son ovocitos primarios y un tercio son ovogo-
nias) están presentes en los ovarios. Durante la segunda mitad de la
gestación, desciende con rapidez la tasa de mitosis y aumenta la tasa
de atresia de ovogonias y folículos. Esas ovogonias que no se transfor-
man en ovocitos primarios presentarán atresia antes del nacimiento;
esto conduce a una reducción en el número de células germinales, lo
cual provoca que, al momento del nacimiento, exista un total de 1 a
2 millones de estas células. Después del nacimiento no ocurre ningu-
na mitosis de células germinales, en tanto que continúa la atresia de
los folículos, con el resultado de que la niña promedio que llega a la
pubertad tiene sólo entre 300 000 y 400 000 células germinales.
El ovario está organizado en una corteza externa y una médula
interna. Las células germinales se localizan dentro de la corteza. Sobre
la superficie externa de la corteza se encuentra el epitelio germinal.
Esta capa celular está compuesta por células cúbicas colocadas sobre
una membrana basal y forma una capa continua con el peritoneo.
Aunque se conoce como el epitelio germinal, no existen células ger-
minales dentro de esta capa. Durante el desarrollo embrionario, las
células epiteliales proliferan e ingresan al tejido subyacente del ovario
para formar los cordones corticales. Cuando las células germinales
primordiales llegan a la cresta genital, se incorporan a estos cordones
corticales. Al mismo tiempo, las células germinales migran del saco
vitelino; las células del estroma del ovario (células granulosas e inters-
ticiales) migran de los túbulos mesonéfricos a la gónada. Los
folícu-
los primordiales
se forman dentro de los cordones corticales. Están
compuestos de un ovocito primario y una capa de células granulosas
con su membrana basal. Los ovocitos que no están rodeados de célu-
las granulosas se pierden, probablemente por apoptosis. Esta pobla-
ción finita de folículos constituye la reserva de células germinales que
estarán disponibles finalmente para entrar al ciclo folicular.
Durante el desarrollo fetal, la gónada se mantiene en su sitio por
un ligamento suspensorio en el extremo superior y el gubernáculo en
el extremo inferior. La ubicación final de la gónada depende de la
producción de hormonas. En presencia de testosterona, el gubernácu-
lo crece en tanto que el ligamento suspensorio se retrae. A medida que
el gubernáculo sigue creciendo, la gónada (testículo) desciende al es-
croto. En contraste, cuando la testosterona está ausente, el ligamento
suspensorio permanece y el gubernáculo se retrae. Este proceso man-
tiene la gónada (ovario) dentro de la pelvis.
La parte restante de los órganos reproductores internos en la
mujer se forma a partir de los conductos paramesonéfricos (de Mü-
ller). En ausencia de hormona antimülleriana (AMH), el sistema
paramesonéfrico se transforma en las trompas uterinas (de Falopio),
el útero, cuello uterino y tercio superior de la vagina. Por el contrario
Intestino proximal
Intestino caudal
Corazón
Intestino
caudal
Cresta
genital
Cresta
genital
Mesonefros
Alantoides
Células
germinales
primordiales
Saco vitelino
Cloaca
BA

FIGURA 13–1
A. Esquema de un embrión de tres semanas que muestra las células germinales primordiales en la pared del saco vitelino, cerca
de la unión del alantoides. B. Dibujo que muestra la vía de migración de las células germinales primordiales por la pared del intestino caudal y el
mesenterio dorsal hasta la cresta genital. (Reproducida, con autorización, de Langman J, Sadler TW. Langman’s Medical Embriology. 8th ed. Lippincott
Williams & Wilkins; 2000.)
13Gardner(423-478).indd 42413Gardner(423-478).indd 424 29/8/11 20:11:0729/8/11 20:11:07ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

445. CAPÍTULO 13 Sistema reproductor femenino e infertilidad 425
de lo que ocurre con la diferenciación de los conductos de Wolff
(mesonéfricos), el desarrollo de las vías reproductoras femeninas no
depende de la producción de hormonas. (Para mayores detalles, con-
sulte “Diferenciación sexual humana” en el capítulo 14.) En pocas
palabras, los corpúsculos de Müller se forman laterales a los conduc-
tos de Wolff y a la cresta gonadal después de los 37 días de gestación
(figura 13-2). Para las 8 semanas de gestación, estos corpúsculos se
alargan y extienden en sentido caudal, y cruzan medialmente hacia
los conductos de Wolff. Para las 10 semanas, el par de conductos
adyacentes de Müller se une en la línea media al llegar al tubérculo
de Müller (seno urogenital). Durante el siguiente par de semanas, se
presenta una degeneración de los conductos de Wolff y el par de
conductos de Müller se fusionan y comienzan a canalizar. El tabique
intermedio se reabsorbe entre las 12 y 16 semanas de gestación, para
formar una sola cavidad uterina. Las partes más craneales de los con-
ductos de Müller no se fusionan y forman las trompas uterinas, que
permanecen abiertas hacia el celoma (futura cavidad peritoneal). Los
segmentos caudales estimulan la extensión de cordones sólidos desde
el tubérculo de Müller hasta los bulbos sinovaginales a partir de la
cara posterior del seno urogenital. A su vez, los bulbos sinovaginales
se prolongan en sentido craneal y se unen con los cordones vagina-
les para formar la lámina vaginal. Posteriormente la vagina se forma
por canalización de la lámina vaginal. Por último, el cuello del útero
y el tercio superior de la vagina se derivan de las estructuras de Mü-
ller, mientras que los dos tercios inferiores restantes se forman a
partir del seno urogenital.
El útero se compone del endometrio (recubrimiento interno),
miometrio y serosa. El útero adulto es un órgano hueco con forma
de pera. La porción cervical se prolonga aproximadamente 2 cm
dentro de la vagina y el cuerpo restante se extiende aproximadamen-
te 6 cm dentro del abdomen. El útero normal adulto pesa entre 40 y
80 gramos.
El útero está localizado en la pelvis y reposa sobre el piso pélvico;
en 70 a 80% de los casos la posición del útero está en anteroflexión
(ángulo cervical-cuello uterino) y anteversión (ángulo cervical-vagi-
nal). En consecuencia, cuando una mujer está de pie, el cuerpo del
útero está horizontal y descansa arriba de la vejiga. El útero tiene va-
rios pares de ligamentos que se desarrollan a partir de engrosamientos
del peritoneo y que sirven para mantener su posición anatómica. Los
ligamentos cardinales (de Mackenrodt) son los principales ligamen-
tos de sostén. Se unen a los márgenes laterales del cuello uterino en la
parte superior de la vagina y se prolongan hasta la pared pélvica late-
ral. Los ligamentos restantes —uterosacro, redondo y ancho— tienen
un papel menor en sostener al útero.
La arteria uterina se origina a partir de la división anterior de la
arteria iliaca interna (hipogástrica), ingresa al ligamento cardinal e
irriga al útero. La arteria uterina se divide en las ramas descendente y
ascendente, que se conocen como arterias vaginal y arciforme, respec-
tivamente. Las arterias arciformes se anastomosan entre sí y forman
una red vascular alrededor del útero. A partir de la red arciforme se
derivan arterias radiales que penetran al útero para irrigar el miome-
trio. Ramas basales más pequeñas y arterias espirales irrigan el endo-
metrio.
Los ovarios están suspendidos en la pelvis y tienen tres ligamentos
asociados. El ovario promedio en la mujer adulta tiene un tamaño de
2.5 a 5 × 2.5 cm × 1 cm y pesa de 3 a 8 gramos. La posición de los
ovarios es variable, pero en una mujer nulípara a menudo se localizan
en una depresión peritoneal sobre las paredes laterales pélvicas entre
el uréter y la vena iliaca externa. El ligamento suspensorio (infundi-
bulopélvico o lumboovárico) se une al polo craneal del ovario y se
prolonga hasta el borde pélvico. Este ligamento mantiene suspendido
al ovario en la pelvis y contiene vasos sanguíneos, linfáticos y nervios.
El ligamento útero-ovárico se fija al polo inferior del ovario y se pro-
longa hasta el útero. El mesovario conecta la porción anterior del
ovario con la aleta posterior del ligamento ancho. La irrigación san-
guínea del ovario proviene de la aorta abdominal, pasa a través del
ligamento suspensorio e ingresa al mesovario para formar una red
anastomótica con ramas provenientes de la arteria uterina. La arteria
ovárica ingresa al hilio del ovario y se ramifica en arterias espinales
que entran a la médula y se prolongan hasta la corteza del ovario.
Otras ramificaciones de la red anastomótica, localizadas en el meso-
ovario, irrigan las trompas de Falopio (trompas uterinas).
Trompa
de Falopio
Luz del útero
Tabique
uterino
Seno urogenital
Extremo caudal
de los conductos
paramesonéfricos
Tejido de
los bulbos
sinovaginales
(lámina vaginal)
Vagina
Himen
Fondo
de saco
vaginal
Cuello
uterino
BCA

FIGURA 13–2
Esquema que muestra la formación del útero y la vagina. A. A las 9 semanas; note la desaparición del tabique uterino. B. Final del
tercer mes. Observe el tejido de los bulbos sinovaginales. C. Recién nacida. La porción superior de la vagina y fondos de saco vaginales por vacuoli-
zación del tejido paramesonéfrico y la porción inferior por vacuolización de los bulbos sinovaginales. (Reproducida, con autorización, de Langman J,
Sadler TW. Langman’s Medical Embryology. 8th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2000.)
13Gardner(423-478).indd 42513Gardner(423-478).indd 425 29/8/11 20:11:0829/8/11 20:11:08ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

446. 426 CAPÍTULO 13 Sistema reproductor femenino e infertilidad
ESTEROIDOGÉNESIS OVÁRICA
Los ovarios no sólo almacenan las células germinales, también produ-
cen y excretan hormonas que son vitales para la reproducción y para el
desarrollo de las características sexuales secundarias. La siguiente sec-
ción describirá de manera breve la biosíntesis de hormonas ováricas.
En el ovario, la principal fuente de producción de hormonas es el
folículo en maduración. Los componentes de los folículos son las
células de la teca, las células granulosas y los ovocitos primarios.
Las células de la teca producen andrógenos, en tanto que las células
granulosas producen estrógenos. Las otras células del estroma que
contribuyen a la producción de andrógenos pueden dividirse en dos
poblaciones: células intersticiales secundarias (derivadas de la teca) y
células del hilio; estas células son las que principalmente están impli-
cadas en la producción de hormonas durante la menopausia (véase
más adelante).
Las hormonas ováricas se derivan del colesterol. Las células este-
roidogénicas adquieren el sustrato de colesterol de una de tres fuentes.
La fuente más común es el colesterol portador de lipoproteína en
plasma, principalmente en forma de lipoproteína de alta densidad
(LDL). Otras fuentes menores incluyen la síntesis de novo a partir del
acetato y la liberación de gotículas de lípido almacenadas (ésteres de
colesterol). La estimulación de las células de los ovarios mediante
hormonas tróficas como la hormona estimulante del folículo (FSH)
y la hormona luteinizante (LH) facilitan la captación de colesterol al
incrementar el número de receptores de LDL sobre la superficie celu-
lar. De manera subsiguiente, la partícula de LDL se internaliza y de-
grada en el lisosoma. El colesterol libre que se libera del lisosoma se
envía a la mitocondria a través de un mecanismo desconocido, posi-
blemente por medio de microfilamentos y microtúbulos. Después el
colesterol se transloca al interior de las mitocondrias mediante la
proteína esteroidogénica reguladora aguda (StAR). De este modo, la
StAR representa el paso de limitación de tasa que regula la disponibi-
lidad del sustrato para la esteroidogénesis.
Aunque debido a cambios en el suministro del colesterol a las mi-
tocondrias ocurren alteraciones agudas en la producción de esteroides,
el control a largo plazo de la síntesis de esteroides es producto de la
regulación de la expresión genética. La mayoría de los genes implicados
en la esteroidogénesis contienen cuando menos un elemento de res-
puesta del factor esteroidogénico 1 (SF-1) en la región promotora;
estos elementos son esenciales para la regulación de los genes esteroido-
génicos, al igual que para el desarrollo de las glándulas suprarrenales,
ovarios y testículos. La importancia del SF-1 para la esteroidogénesis es
evidente en los ratones con genes desactivados (knockout), deficientes
en este factor de transcripción, que carecen de glándulas suprarrenales
y gónadas. Aunque SF-1 es esencial, la expresión específica de cada gen
implica muchos otros factores de transcripción que funcionan de ma-
nera independiente o en conjunto con SF-1.
El paso de determinación de tasa que asigna el colesterol para la
síntesis de esteroides es la reacción enzimática de fragmentación de
la cadena lateral del colesterol (P450scc) (figura 13-3). Esta reacción
convierte el colesterol en pregnenolona, precursora de las hormonas
esteroideas, y ocurre en la mitocondria. La pregnenolona se transpor-
ta fuera de la mitocondria y los pasos restantes en la producción de
los esteroides sexuales ocurre principalmente dentro del retículo en-
doplásmico liso (SER).
Una vez que se ha formado la pregnenolona, las hormonas especí-
ficas que se sintetizan dependen del órgano endocrino y del tipo de
célula. Por ejemplo, las principales fuentes de esteroides sexuales en la
mujer provienen de la glándula suprarrenal, ovarios y la periferia. El
Colesterol
Aldosterona
Cortisol
Pregnenolona
Colesterol desmolasa
(CYP11A)
CH
3
HO
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
CH
2
HC
Progesterona
Desoxicorticosterona
17-OH Pregnenolona
17-OH Progesterona
11-Desoxicortisol
Corticosterona
18-OH corticosterona
17α-Hidroxilasa
5α-Reductasa
3β-Hidroxiesteroide
deshidrogenasa
21-Hidroxilasa
(CYP21)
11β-Hidroxilasa
(CYP11B1)
Aromatasa
(CYP19)
17β-Hidroxiesteroide
deshidrogenasa
11β-Hidroxilasa
(CYP11B2)
18-Hidroxilasa
(CYP11B2)
18-Oxidasa
(CYP11B2)
Dihidrotestosterona
Androstenediona
Dehidroepian-
drosterona
Testosterona
Estradiol
Estrona
CH
2
CH
2
CH
CH
3
O
HO
3
11
18
21
CH
O
CH
2
OH
OHC
CH
3
CH
3
O
HO
OH
3
11
17
21
CH
2
OH
OHC
CH
3
CH
3
O
3
11
17
OH
CH
3
HO
11
17
OH
17, 20-Liasa(CYP17)

FIGURA 13–3
Vías de la biosíntesis de esteroides. Las vías para la síntesis de progesterona y mineralocorticoides (aldosterona), glucocorticoides
(cortisol), andrógenos (testosterona y dihidrotestosterona) y estrógenos (estradiol) se representan de izquierda a derecha. Las actividades enzimáti-
cas que catalizan cada bioconversión se representan dentro de los recuadros. Para las actividades mediadas por el citocromo P450 específico, se lista
entre paréntesis el nombre sistemático de la enzima (CYP seguida de un número). CYPB2 y CYP17 tienen actividades múltiples. Las estructuras plana-
res del colesterol, aldosterona, cortisol, dihidrotestosterona y estradiol se colocan junto a las etiquetas correspondientes. (Reproducida con autoriza-
ción de White PC, Speiser PW. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Endocr Rev. 2000; 21:245.)
13Gardner(423-478).indd 42613Gardner(423-478).indd 426 29/8/11 20:11:0829/8/11 20:11:08ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

447. CAPÍTULO 13 Sistema reproductor femenino e infertilidad 427
tipo específico de hormona que se sintetiza depende de la expresión
del gen específico dentro de cada tipo de célula.
En la glándula suprarrenal existen tres zonas: zona glomerular,
zona fascicular y zona reticular. Las células en las diferentes zonas
inician con el mismo precursor hormonal, pero difieren en sus pro-
ductos. La zona glomerular produce principalmente aldosterona, en
tanto que la fascicular y la reticular producen cortisol y andrógenos,
respectivamente. El principal andrógeno originado en las glándulas
suprarrenales es el sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS). Las
diferencias en actividad enzimática entre las células de las diversas
zonas son lo que regula la producción hormonal. La zona reticular y
la fascicular carecen de 11β-hidroxilasa, que se requiere para la sínte-
sis de aldosterona (figura 13-3; consulte los capítulos 9 y 10). La zona
glomerular carece de 17-hidroxilasa y 17,20-liasa (CYP17), que son
necesarias para la síntesis de esteroides sexuales.
De manera similar, las células de los ovarios secretan diversas hor-
monas debido a la actividad enzimática diferencial. Las células inters-
ticiales de la teca y las células intersticiales secundarias carecen de
aromatasa y, en consecuencia, son las productoras de andrógenos en
la corteza de los ovarios. Por otro lado, las células granulosas carecen
de CYP17 y, por ende, secretan estrógenos —principalmente estra-
diol— a partir de los andrógenos derivados de las células de la teca,
durante la fase proliferativa, y progesterona durante la fase lútea
(véase después).
El tejido adiposo y la piel contribuyen de manera significativa a las
concentraciones plasmáticas de algunos esteroides sexuales. El tejido
adiposo tiene la capacidad de aislar la mayoría de los esteroides debi-
do a su liposolubilidad. El tejido graso también expresa genes capaces
de metabolizar los esteroides sexuales (es decir, aromatasa). La piel
contribuye significativamente a las concentraciones plasmáticas de
testosterona al utilizar el DHEAS circulante y la androstenediona
como precursores.
Los principales andrógenos circulantes incluyen DHEAS, andros-
tenediona y testosterona. Durante los años reproductivos, los ovarios
son responsables directos de un tercio de la producción de testostero-
na. Los dos tercios restantes provienen de la periferia (17β-
hidroxiesteroide deshidrogenasa [HSD] tipos 3 y 5) derivados de
precursores ováricos y suprarrenales —en particular la androstenedio-
na, que se produce en proporciones iguales en las glándulas suprarre-
nales y los ovarios—. Es posible que las suprarrenales secreten direc-
tamente testosterona, pero su principal contribución se deriva de su
producción de precursores. En consecuencia, los ovarios son respon-
sables de casi dos tercios de la testosterona circulante; esto difiere de
lo que ocurre en los varones, en quienes sólo 5% de la testosterona
circulante se deriva de la conversión periférica de androstenediona.
También se estima que más de 60% del andrógeno más potente, la
dihidrotestosterona (DHT), se produce en la piel en el caso de las
mujeres (5α-reductasa tipos 1 y 2) y se origina de la androstenediona.
DHEAS es el principal andrógeno que producen las glándulas supra-
renales; estas glándulas son responsables de más de 95% de los niveles
de DHEAS circulante. Aunque es el andrógeno más abundante en
circulación en el organismo, contribuye de manera mínima a los ni-
veles séricos de testosterona. Las fortalezas relativas de los andrógenos
se presentan en el cuadro 13-1.
Los estrógenos circulantes incluyen estrona, sulfato de estrona,
estradiol y estriol (embarazo). Más de 95% del estradiol en la circula-
ción se produce en los ovarios. En contraste con el estradiol, cerca de
la mitad de la estrona circulante se secreta en los ovarios, en tanto que
la cantidad restante se deriva de conversión periférica. El precursor
más importante, la androstenediona, se aromatiza a estrona en el te-
jido adiposo, folículos pilosos y el hígado. La estrona también se de-
riva del estradiol a través de la actividad de 17β-HSD tipo 2 o a
partir del sulfato de estrona (esteroide sulfatasa). Casi todo el estriol
se produce durante el embarazo y se secreta a partir de la placenta
(consulte el capítulo 16).
Finalmente, la concentración sérica de los esteroides sexuales de-
pende de la tasa de secreción (SR), tasa de producción (PR) y tasa de
depuración metabólica (MCR), como se muestra en el cuadro 13-2.
La SR de los esteroides sexuales de cada órgano determina la PR de la
hormona. Si la SR de una hormona específica en el ovario es igual a
la PR, entonces no hay formación extragonadal. Sin embargo, si exis-
te formación extragonadal, entonces la PR excede a la SR.
La MCR es el volumen de sangre por unidad de tiempo depurado
de la hormona. La tasa de depuración metabólica de los esteroides
sexuales se relaciona de manera inversa con la afinidad por la globu-
lina fijadora de hormonas sexuales (SHBG), albúmina, o ambas.
Antes de la excreción, los esteroides se conjugan para volverlos hidro-
solubles. La mayor cantidad de testosterona se fija a la SHBG (∼65%)
y a menor grado con la albúmina (∼35%); sólo 1% (hormona libre)
está activa y disponible para el metabolismo. Los andrógenos restan-
tes tienen una afinidad de unión con la SHBG que es insignificante.
La testosterona libre se puede convertir a andrógenos más potentes
como DHT o quizá se metabolice a través de la androstenediona. Los
metabolitos de la androstenediona y DHT se conjugan con un sulfa-
to o glucurónido y se excretan por la orina. La mayoría del estradiol
también se fija, aunque tiene menor afinidad de fijación por la SHBG
(38%) y más para la albúmina (60%) que la testosterona; aproxima-
damente 2% no se fija. El estradiol se puede conjugar directamente
(acción de 16α-hidroxilasa o 2-hidroxilasa) o se metaboliza a estrona
antes de la conjugación. Los estrógenos restantes se fijan débilmente
a proteínas. La progesterona se metaboliza en muchos intermediarios
antes de la conjugación. El glucurónido de pregnandiol es el principal
metabolito observado en la orina.
Diversos padecimientos clínicos son resultado o producen desvia-
ciones en las tasas de secreción normal, que conducen a alteraciones
en el ciclo menstrual. Este capítulo trata sobre la fisiología normal y
analiza brevemente varias de estas alteraciones hormonales.
FISIOLOGÍA DE LA GÉNESIS FOLICULAR
Y CICLO MENSTRUAL
El ciclo menstrual está regulado por interacciones complejas entre el
eje hipotalámico-hipofisario-ovárico (HPO) y el útero. De manera
resumida, el hipotálamo secreta hormona liberadora de gonadotropi-
CUADRO 13–1
Actividad androgénica relativa
de los andrógenos.
Esteroide Actividad
Dihidrotestosterona
Testosterona
Androstenediona
DHEA, DHEAS
300
100
10
5
Reproducido con autorización de Yen SSC, Jaffe RB, Barbieri RL, eds. Reproductive
Endocrinology. Saunders, 1999.
13Gardner(423-478).indd 42713Gardner(423-478).indd 427 29/8/11 20:11:0829/8/11 20:11:08ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

448. 428 CAPÍTULO 13 Sistema reproductor femenino e infertilidad
na (GnRH), que estimula a la hipófisis para que libere FSH y LH;
estas gonadotropinas pueden entonces activar al ovario para que libe-
re un ovocito con capacidad de fertilización. Al mismo tiempo, el
ovario secreta hormonas, que actúan sobre el recubrimiento endome-
trial del útero para prepararlo para la implantación. Además, las
hormonas ováricas retroalimentan al hipotálamo y la hipófisis, regu-
lando con ello la secreción de gonadotropinas durante las fases del
ciclo menstrual. Más adelante se analizará con más detalle esta com-
pleja interacción. En la figura 13-4 se presentan los cambios hormo-
nales asociados con la menstruación.
Eje hipotalámico-hipofisario
La GnRH es la iniciadora central de la reproducción. GnRH es un
péptido de 10 aminoácidos con una corta vida media de 2 a 4 minu-
tos. Se procesa en neuronas secretoras especializadas que se originan
en la plácoda olfatoria durante el desarrollo y migra al núcleo arquea-
do del hipotálamo basal medial (MBH). Estas neuronas se proyectan
desde la eminencia mediana y secretan GnRH, con un comporta-
miento rítmico inherente (generador de pulsos), hacia los vasos por-
tales para llegar a las células gonadotropas en la hipófisis anterior. La
GnRH se fija a su receptor, un miembro de la superfamilia de recep-
tores acoplados a proteínas G que presentan siete dominios trans-
membrana. El 1,4,5-inositol trifosfato y el diacilglicerol actúan como
segundos mensajeros para la GnRH. La frecuencia en pulsos de la
secreción de GnRH regula la síntesis de gonadotropinas y la secreción
de gonadotropos hipofisarios (véase el capítulo 4).
Durante la transición lúteo-folicular, la liberación pulsátil más
lenta de GnRH —cada 90 a 120 minutos— favorece la secreción de
FSH. En respuesta a la FSH, el folículo en maduración dentro del
ovario secreta estradiol; esta hormona participa en un ciclo de retro-
alimentación negativa que inhibe la liberación de FSH, al disminuir
de manera indirecta la producción de GnRH por medio de neuro-
nas de ácido gammaaminobutírico, además de que quizá tenga un
efecto directo sobre la glándula hipófisis. El estradiol también está
implicado en un ciclo de retroalimentación positiva que aumenta la
frecuencia de los pulsos de GnRH a cada 60 minutos durante la fase
folicular y actúa directamente sobre la hipófisis para estimular la se-
creción de LH. La LH estimula al ovario para aumentar de modo
adicional la producción de estradiol (véase la teoría de dos células
posteriormente). En ese punto del ciclo ya no hay ningún cambio
adicional en la secreción pulsátil de GnRH; sin embargo, el estradiol
y otros factores reguladores (véase después) aumentan la sensibilidad
hipofisaria a la GnRH. Este aumento en sensibilidad provoca una
elevación rápida en la producción de LH (pico de LH) que estimula
la ovulación. Después de la ovulación, el folículo desgarrado (cuerpo
amarillo) secreta progesterona. Esta hormona participa en un ciclo de
retroalimentación negativa, de manera indirecta a través de un au-
mento en la actividad de opioides endógenos y, posiblemente, de
manera directa por una reducción en la secreción pulsátil de GnRH
a cada 3 a 5 horas. Lo anterior favorece la síntesis de FSH durante la
transición lúteo-folicular. A medida que caen de nuevo los niveles de
progesterona, la secreción pulsátil de GnRH aumenta, lo cual favore-
ce la liberación de FSH.
Función de la hipófisis
Las células gonadotropas se localizan en la adenohipófisis y compo-
nen aproximadamente 10% de las células de la hipófisis; dichas célu-
las sintetizan y secretan FSH y LH. Estas hormonas, la hormona es-
timulante de la tiroides (TSH) y la gonadotropina coriónica humana
(hCG), pertenecen a una familia de hormonas de glucoproteína. Las
CUADRO 13–2
Tasa de producción (PR), tasa de secreción (SR) y tasa de depuración metabólica (MCR) de esteroides
plasmáticos en mujeres.
Compuesto
MCR del compuesto
en plasma
periférico (L/día)
Fase del ciclo
menstrual
Concentración
en plasma
PR del compuesto
circulante (mg/día)
SR de ambos
ovarios (mg/día)(nmol/L) (μg/dl)
Estradiol 1 350 Folicular temprana
Folicular tardía
Lútea media
0.2
1.2-2.6
0.7
0.006
0.033-0.070
0.020
0.081
0.445-0.945
0.270
0.07
0.4-0.8
0.25
Estrona 2 210 Folicular temprana
Folicular tardía
Lútea media
0.18
0.5-1.1
0.4
0.005
0.015-0.030
0.011
0.110
0.331-0.662
0.243
0.08
0.25-0.50
0.16
Progesterona 2 200 Folicular
Lútea
3.0
36
0.095
1.13
2.1
25.0
1.5
24.0
20α-Hidroxiprogesterona 2 300 Folicular
Lútea
1.5
7.5
0.05
0.25
1.1
5.8
0.8
3.3
17-Hidroxiprogesterona 2 000 Folicular temprana
Folicular tardía
Lútea media
0.9
6.6
0.03
0.20
0.20
0.6
4.0
4.0
0-0.3
3-4
3-4
Androstenediona 2 010 5.6 0.159 3.2 0.8-1.6
Testosterona 690 1.3 0.038 0.26
Dehidroepiandrosterona 1 640 17 0.490 8.0 0.3-3
De Tagatz GE, Gurpride E. Hormone secretion by the normal human ovary. En: Greep RP, Astwood EP, eds. Handbook of Physiology. Sección 7, Vol. II, Parte 1 American Physiological
Society. Williams and Wilkins; 1973:603.
13Gardner(423-478).indd 42813Gardner(423-478).indd 428 29/8/11 20:11:0829/8/11 20:11:08ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

449. CAPÍTULO 13 Sistema reproductor femenino e infertilidad 429
gonadotropinas funcionan como heterodímeros y están compuestas
de una subunidad alfa y una subunidad beta. La secuencia de amino-
ácidos de la subunidad alfa es idéntica para todas las hormonas de
glucoproteína, en tanto que las subunidades beta contienen una se-
cuencia diferente de aminoácidos y confieren especificidad única a las
glucoproteínas.
La síntesis de FSH y LH ocurre en su mayoría en la misma célula,
pero sus patrones de secreción difieren. La secreción de FSH se rela-
ciona estrechamente con la expresión de la subunidad beta de la
FSH; lo anterior sugiere que existe un almacenamiento mínimo
de FSH dentro de las células gonadotropas y que la mayoría de la
secreción sigue más una vía constitutiva. Esto contrasta con la secre-
ción de LH, en la que primero se almacena en los organelos y después
se libera ante el activador apropiado (vía regulada). Es probable que
los diferentes oligosacáridos en las subunidades beta faciliten la clasi-
ficación intracelular que da por resultado diferentes mecanismos de
secreción.
La expresión genética diferencial que conduce a la producción y
liberación de gonadotropinas por parte de las células en la hipófisis
está bajo la influencia de la GnRH y de las hormonas ováricas a través
de ciclos de retroalimentación. La frecuencia pulsátil más lenta de la
GnRH aumenta la expresión de la subunidad beta de la FSH y au-
menta la amplitud de la LH. A su vez, el aumento en la frecuencia
pulsátil de la GnRH estimula la expresión de la subunidad beta de la
LH, al tiempo que promueve la liberación de FSH. Como resultado,
se reduce la amplitud de LH mientras se eleva la concentración
media. De este modo, la modificación de los esteroides ováricos sobre
la frecuencia pulsátil de la GnRH controla la producción de gonado-
tropinas en la hipófisis.
Una red intrahipofisaria implica varios factores que representan
una función en la regulación de la síntesis y secreción de gonadotro-
pina. Las células gonadotropas producen y secretan péptidos que se
encuentran dentro de la familia del factor de crecimiento transfor-
mante (TGF). La activina es una proteína reguladora local que parti-
cipa en el control de la función de las células gonadotropas. Los
pulsos lentos de GnRH aumentan la síntesis de activina, que de ma-
nera subsiguiente aumenta la transcripción de FSH. La folistatina,
otra proteína relacionada con el TGF que se enlaza con la activina, se
estimula por medio de pulsos rápidos de GnRH, lo cual disminuye la
biodisponibilidad de activina y, en consecuencia, reduce la síntesis de
A
80
60
40
20
0
200
150
100
50
0
Inhibina A (pg/ml)
Inhibina B (pg/ml)
B
50
40
30
20
10
0
1 500
1 000
500
0
Progesterona (nmol/L)
Estradiol (pmol/L)
C
40
30
20
10
0
15
10
5
0
LH (U/L)
FSH (U/L)
−14 −7 0714
Días relativos al pico de LH a mitad del ciclo

FIGURA 13–4
Endocrinología de la transición lúteo-folicular en las mujeres. Los datos representan medias ± SE de las concentraciones séricas
diarias de FSH, LH, estradiol, progesterona e inhibina inmunorreactiva en mujeres con ciclos normales. Note la segunda elevación en FSH plasmático
en la fase lútea tardía (~2 días antes de la menstruación). (Reproducida con autorización de Erickson GF. Ovarian anatomy and physiology. En: Lobo
R, ed. Menopause: Biology and Pathobiology. Academic Press; 2000).
13Gardner(423-478).indd 42913Gardner(423-478).indd 429 29/8/11 20:11:0829/8/11 20:11:08ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

450. 430 CAPÍTULO 13 Sistema reproductor femenino e infertilidad
FSH. Además de estos modificadores locales, los factores de creci-
miento transformantes de los ovarios, como la inhibina, también
modulan la expresión de las gonadotropinas (véase después).
Función del ovario
El ovario se relaciona de manera profunda con la regulación del ciclo
menstrual a través de retroalimentación de esteroides que alteran la
secreción de gonadotropinas. Además, el ovario contiene una red in-
traovárica que implica factores que se sintetizan al nivel local y que
tienen una función paracrina y autocrina en la modulación de la ac-
tividad de las gonadotropinas. Los reguladores intraováricos incluyen
a la familia del factor de crecimiento insulínico (IGF), superfamilia
TGF y la familia del factor de crecimiento epidérmico. Adicional-
mente, son estos factores los que ayudan en la coordinación del desa-
rrollo folicular, la esteroidogénesis y la ovulación.
El ciclo menstrual de los ovarios incluye una fase folicular y una
fase lútea. La fase folicular se caracteriza por el crecimiento del folícu-
lo dominante y la ovulación. De manera típica tiene una duración de
10 a 14 días; sin embargo, la duración variable de esta fase es la que
con más frecuencia explica la variabilidad de la duración del ciclo
menstrual en mujeres ovulatorias. La fase lútea comienza después de
la ovulación y es el periodo en que el ovario secreta hormonas que son
esenciales para acomodar la implantación del producto de la concep-
ción; esta fase es relativamente constante y promedia 14 días (rango
de 12 a 15 días) de duración. La siguiente sección describe con cierto
detalle ambas fases.
Los folículos primordiales son las unidades reproductivas funda-
mentales que conforman la reserva de ovocitos en reposo. En un
sentido morfológico, se componen de un ovocito primario que está
rodeado por una sola capa de células escamosas de la granulosa y una
membrana basal. No tienen irrigación sanguínea. Estos folículos pri-
mordiales se desarrollan entre el sexto y noveno meses de la gestación
y albergan la provisión completa de folículos ováricos.
El inicio del crecimiento folicular comienza con la transición del
folículo primordial inactivo a la fase de crecimiento. Aún se están
investigando los mecanismos exactos que controlan el reclutamiento
inicial del folículo primordial. Se ha sugerido que es probable que la
reserva de folículos en reposo esté bajo control tónico inhibitorio. El
proceso inicial de reclutamiento induce el crecimiento en algunos
folículos primordiales; otros folículos cercanos permanecen en estado
latente durante muchos meses o años. Se piensa que el reclutamiento
de estos folículos es un proceso continuo que comienza una vez crea-
da la reserva de células germinales y concluye con el agotamiento de
los folículos. Este proceso complejo es independiente de las gonado-
tropinas. Varios estudios han sugerido que la responsable del recluta-
miento de los folículos primordiales es una red intraovárica de seña-
lización en la que participan miembros de la superfamilia del TGF.
También se sabe que el reclutamiento y crecimiento del folículo re-
quiere absolutamente de contacto entre las células granulosas circun-
dantes y el ovocito. Estas células transfieren diversos factores, nutrien-
tes y desechos hacia y desde el ovocito, a través de uniones de
comunicación derivadas de conexinas.
Una teoría propone que el ovocito influye en forma activa sobre
su propio destino al secretar diversos factores; éstos incluyen dos
factores particulares de crecimiento relacionados con TGF-β, que
produce el ovocito al inicio del desarrollo folicular, el factor de dife-
renciación (GDF)-9 y la proteína morfogénica ósea (BMP)-15. Los
estudios con ratones con genes desactivados (knockout) sugieren que
el ovocito induce la proliferación de células de la granulosa a través de
Fase 1
Fase 2
Inhibidores locales
Estimuladores locales
? ligando c-kit
Ligando c-kit
GDF BMP15
GDF BMP15

FIGURA 13–5
Modelo teórico del reclutamiento folicular en la fase de crecimiento. Muchos factores inhibidores y estimuladores (es decir, inhi-
bina A, folistatina, ligando c-kit) pueden regular el inicio del crecimiento folicular, que comienza con la transformación de las células granulosas de su
forma escamosa a cuboidal. Más tarde los ovocitos comienzan a crecer y regulan la proliferación y diferenciación de las células granulosas con miem-
bros de la superfamilia β del factor de crecimiento transformante (es decir, GDF-9, BMP15). Fase 1: transición de las células granulosas de forma apla-
nada a cuboidal. Fase 2: crecimiento y proliferación de ovocitos y diferenciación de células granulosas. (Redibujada con autorización de Braw-Tal R.
The initiation of follicle growth: the oocyte of the somatic cells? Mol Cell Endocrinol. 2002;187:11.)
13Gardner(423-478).indd 43013Gardner(423-478).indd 430 29/8/11 20:11:0829/8/11 20:11:08ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

451. CAPÍTULO 13 Sistema reproductor femenino e infertilidad 431
estos factores de crecimiento y estas células responden con factores (p.
ej., folistatina, c-kit) para reducir las influencias inhibitorias (p. ej.,
activina A, sustancia inhibidora mülleriana) y promover los estimula-
dores del crecimiento del ovocito (figura 13-5).
Hasta la fecha se han descrito varios otros factores locales y mu-
chos más se identificarán en el futuro. La búsqueda continua de estos
factores de crecimiento y hormonas esclarecerá en última instancia la
fisiología del reclutamiento de los folículos primordiales. Existe un
número finito de células germinales y cada reclutamiento sucesivo
adicional disminuye la reserva germinal. Cualquier anormalidad que
altere el número de células germinales o que acelere el reclutamiento
puede conducir quizás a un agotamiento temprano de los folículos
ováricos y, por ende, a una insuficiencia reproductiva temprana (véase
después la sección sobre infertilidad).
El desarrollo de los folículos primarios es la primera etapa del
crecimiento folicular (figura 13-6). Los folículos primarios difieren en
varios sentidos de los folículos primordiales. El ovocito comienza a
crecer. A medida que progresa ese crecimiento se forma la zona pelú-
cida, que es una gruesa capa de glucoproteínas que es más probable
que sintetice el propio ovocito. Rodea por completo al ovocito y
forma una barrera entre éste y la capa de células granulosas. Cumple
con varias funciones biológicas que son esenciales para la protección
del ovocito y la concepción. Por último, las células de la granulosa
atraviesan por un cambio morfológico al pasar de una forma escamo-
sa a una cúbica. Esa etapa del desarrollo puede durar 150 días.
El progreso a un folículo secundario incluye el logro del creci-
miento máximo del ovocito (120 μm de diámetro), proliferación de
las células de la granulosa y adquisición de las células de la teca. No
se ha resuelto por completo el mecanismo exacto en la adquisición de
las células tecales, pero se piensa que se derivan del mesénquima ová-
rico (fibroblastos del estroma), a medida que el folículo en desarrollo
migra a la médula. El desarrollo de esta capa es lo que da origen a la
teca interna y la teca externa. Con el desarrollo de las células tecales,
estos folículos adquieren irrigación sanguínea independiente, aunque
la capa de células granulosas sigue siendo avascular. Además, las célu-
las granulosas en el folículo secundario desarrollan receptores de
FSH, estrógeno y andrógeno. Esta fase del desarrollo folicular puede
requerir hasta 120 días, quizá debido al largo tiempo de duplicación
(>250 horas) de las células granulosas.
El desarrollo folicular posterior conduce al folículo terciario o fase
antral temprana; esta fase se caracteriza por la formación de un antro
o cavidad en el folículo. El líquido antral contiene esteroides, proteí-
nas, electrólitos, proteoglucanos y un ultrafiltrado que se forma por
difusión a través de la lámina basal. Otros cambios en esta fase inclu-
yen una diferenciación adicional de las células tecales. Las subpobla-
ciones de células intersticiales que se desarrollan dentro de la teca
interna adquieren receptores de LH y tienen la capacidad de este-
roidogénesis. Las células granulosas comienzan a diferenciarse hasta
formar distintas capas de células. A partir de la lámina basal, la granu-
losa se estratifica en capas de células de membrana, periantrales, disco
ATRESIA
24% 50%
24%
2 mm
5 mm
10 mm
16 mm
Preovulatorio
Antral temprano
Preantral
Secundario
120 d
150 d
20 mm
0.9 mm
0.4 mm
≈ 0.2 mm
≈ 0.12 mm
≈ 0.06 mm
≈ 0.03 mm
58%
77%
35%
15%
OVULACIÓN
células epitelioides en la teca
1 capa de células
de la granulosa
6 × 10
2
gc
3-5 × 10
3
gc
1.5 × 10
4
gc
7.5 × 10
4
gc 1.9 × 10
6
gc
9.4 × 10
6
gc
47 × 10
6
gc
60 × 10
6
gc

P
r
i
m
o
r
d
i
a
l




P
r
i
m
a
r
i
o


















C
L
A
S
E

1








C
L
A
S
E

2








C
L
A
S
E

3










C
L
A
S
E

4










C
L
A
S
E

5














C
L
A
S
E

6















C
L
A
S
E

7
















C
L
A
S
E

8











C
R
E
C
I
M
I
E
N
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O





6
5

d





S
E
L
E
C
C
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Ó
N








1
0

d











M
A
D
U
R
A
C
I
Ó
N






1
0

d




I
N
I
C
I
O
3.7 × 10
5
gc
FIGURA 13–6
Cronología de la génesis folicular en el ovario humano. La génesis folicular se divide en dos periodos principales, preantral (inde-
pendiente de la gonadotropina) y antral (dependiente de FSH). En el periodo preantral, el folículo primordial se desarrolla pasando por las fases pri-
maria/secundaria (clase 1) y terciaria temprana (clase 2), en cuyo momento comienza la cavitación o formación del antro. El periodo antral incluye los
folículos de De Graaf pequeño (0.9-5 mm, clases 4 y 5), de De Graaf mediano (6-10 mm, clase 6), de De Graaf grande (10-15 mm, clase 7) y preovula-
torio (16-20 mm, clase 8). El tiempo requerido para concluir con los periodos preantral y antral es de aproximadamente 30 y 40 días, respectivamen-
te. En la figura se indican el número de células granulosas (gc), diámetro del folículo (mm) y atresia (%). (Reproducida, con autorización, de Gougeon
A. Regulation of ovarian follicular development in primates: facts and hypothesis. Endocr Rev. 1996;17:121.)
13Gardner(423-478).indd 43113Gardner(423-478).indd 431 31/8/11 20:47:4631/8/11 20:47:46ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

452. 432 CAPÍTULO 13 Sistema reproductor femenino e infertilidad
prolígero o cumulus oophorus, y corona radiada. Dicho proceso de
desarrollo está bajo la influencia de la FSH y de señales no identifica-
das que se originan en el ovocito. Se ha sugerido que el GDF-9 deri-
vado del ovocito es un importante factor en este proceso, donde la
concentración relativa de este factor de crecimiento dicta el subtipo
específico de célula granulosa. Además, esta célula —más probable-
mente en respuesta a la FSH— empieza a producir activina, un
miembro de la familia del TGF. La activina está compuesta de dos
tipos de subunidades: βA y βB, que se mantienen unidas por enlaces
disulfuro. La combinación de estas subunidades es lo que genera las
diversas activinas (activina A [βA, βA], AB [βA, βB], o BB [βB, βB]).
Es poco probable que la activina tenga una función endocrina, dado
que las concentraciones séricas de ésta no cambian a través del ciclo
menstrual y la concentración de activina libre en suero es insignifi-
cante. La principal acción de la activina ocurre dentro del ovario,
donde representa una función autocrina al aumentar la expresión
genética del receptor de FSH en las células granulosas y acelerar la
génesis folicular.
El crecimiento de los folículos durante la fase antral temprana
ocurre a un ritmo lento y constante. El folículo alcanza un diámetro
de 400 μm. En esta etapa, la mitosis de las células granulosas, estimu-
lada por la FSH, es el principal contribuyente al crecimiento folicular.
Hasta ese momento, el crecimiento y la supervivencia de los folículos
depende en gran medida de las gonadotropinas. De hecho, es posible
que los folículos de las jóvenes antes de la pubertad y de las muje-
res que toman anticonceptivos orales se atrofien en diversas fases
hasta este momento. En esta fase del desarrollo folicular, la FSH es
esencial para el crecimiento y la supervivencia. Si esta hormona no
rescata a dichos folículos, éstos sufren atresia.
La unidad folicular morfológica, que consiste en células tecales y
granulosas, también es una unidad hormonal funcional con capaci-
dad de una producción sustancial de estrógenos (teoría de las dos
células; figura 13-7). Las células intersticiales tecales y las células
granulosas están bajo influencia directa de LH y FSH, respectivamen-
te. Las gonadotropinas aumentan la producción de monofosfato de
adenosina cíclico (cAMP) y la actividad del factor de transcripción
SF-1 en los respectivos tipos de células.
En las células de la teca, la LH aumenta el número de receptores
de LH en la superficie celular y la expresión y actividad de StAR,
P450scc, 3β-HSD-II y P450c17, para aumentar la producción de
andrógenos. La FSH aumenta la expresión de aromatasa y 17β-HSD
dentro de la célula granulosa.
La vía de síntesis de andrógenos se presenta en la figura 13-3. Es
posible que los andrógenos se formen de una de dos maneras: 1) vía
Δ5, que involucra la dehidroepiandrosterona (DHEA) como precur-
sor de los andrógenos y 2) vía Δ4, que sintetiza andrógeno a través de
17-OH progesterona. Sin embargo, en el humano, la contribución
de la vía Δ4 para la producción de andrógenos parece ser mínima.
Esto se debe a que la actividad de 17,20-liasa tiene una afinidad
mucho mayor por la 17-OH pregnenolona que por la 17-OH pro-
gesterona. En consecuencia, el principal precursor de los esteroides
sexuales en humanos es la DHEA.
Después los andrógenos —especialmente androstenediona— se
difunden a través de la lámina basal del folículo y son los principales
precursores que utilizan las células granulosas para la producción de
estrógeno a través de la actividad de la enzima aromatasa; sin embar-
go, la vía de biosíntesis del estradiol está bajo el control del tipo de
17β-HSD que se exprese. En humanos se han identificado siete tipos
de 17β-HSD, cada uno con diferentes afinidades por esteroides espe-
cíficos. En la célula granulosa, el tipo 1 de 17β-HSD es el que se
expresa de manera preferencial, reduciendo la estrona para producir
estradiol. El tipo 3 de 17β-HSD reduce de modo preferencial la an-
drostenediona a testosterona y se expresa en las células de Leydig, no
en el ovario. Sin embargo, el tipo 5 de 17β-HSD se expresa en las
células de la teca y quizá es el catalizador para el paso final en la sín-
tesis de testosterona a partir de androstenediona en el ovario. En re-
sumen, la principal vía para la biosíntesis del estradiol dentro de las
células granulosas involucra conversión de androstenediona en estro-
na por aromatización, a través de la aromatasa, seguido de una reduc-
ción a estradiol por influencia de 17β-HSD tipo 1.
Se ha establecido a cabalidad la importancia del estradiol en la
génesis de los folículos con respecto a sus efectos de retroalimentación
negativa y positiva sobre la secreción de gonadotropina. No obstante,
la función del estradiol en la maduración del ovocito y el crecimiento
folicular sigue siendo motivo de polémica. Existe evidencia de que el
estrógeno tiene una actividad sinérgica con la FSH durante la fase
folicular al incrementar los receptores de FSH y LH, estimulando la
proliferación de células granulosas y uniones de comunicación, al
igual que la actividad de la aromatasa. Los estudios con ratones con
desactivación de genes (ArKO) de aromatasa sugieren un papel local
para el estrógeno. De inicio, el ratón ArKO tiene grandes folículos
antrales, pero después del primer año no existen folículos antrales o
folículos secundarios y la atresia es evidente entre los folículos prima-
rios restantes. Sin embargo, los ovocitos del ratón ArKO siguen
conservando la capacidad de maduración y formación de blastocistos
in vitro. Existe evidencia de que los receptores de estrógeno se expre-
san tanto en las células granulosas como en las de la teca. Los estudios
sobre ratones con genes desactivados para el receptor de estrógeno
muestran que son infértiles y que carecen de folículos de De Graaf.
No obstante, los ratones knockout para el receptor β de estrógeno son
fértiles, pero producen camadas pequeñas. En humanos existen casos
en los que ha ocurrido desarrollo folicular en ausencia de secreción de
estradiol. Esto se observó en una mujer con deficiencia de CYP17α,
en la que se notó la promoción del crecimiento folicular con gonado-
tropinas; después se logró del desarrollo del embrión in vitro, pero por
desgracia no se obtuvo un embarazo.
Los factores intraováricos representan una función moduladora
importante tanto en la génesis folicular como en la génesis de esteroi-
des. El factor GDF-9 derivado del ovocito se expresa a través de toda
la foliculogénesis. Se piensa que no sólo promueve la diferenciación
de las células granulosas, sino que también tiene un efecto estimula-
dor sobre las células tecales y un efecto inhibidor en la formación de
células lúteas. Los IGF aumentan la respuesta a la FSH. En estudios
in vitro se ha demostrado que tanto IGF-I como IGF-II aumentan la
proliferación de células granulosas y la secreción de estradiol. Sin
embargo, se ha sugerido que el IGF-II, más que el IGF-I, tiene un
papel dominante en la maduración de los folículos, lo que se puede
explicar por la ausencia de expresión de IGF-I en las células granulo-
sas de los folículos dominantes. Además, en las mujeres con síndrome
de Laron (deficiencia de IGF-I) es posible inducir la ovulación me-
diante estimulación de los ovarios con gonadotropinas; tal posibilidad
sugiere que el IGF-I no es esencial para la génesis folicular.
Las células de la granulosa producen otras hormonas (miembros
de la familia TGF-β), que regulan la foliculogénesis (véase activina,
antes); dichas células sintetizan la subunidad alfa, que se combina con
las subunidades beta para crear un heterodímero conocido como in-
13Gardner(423-478).indd 43213Gardner(423-478).indd 432 31/8/11 20:53:1731/8/11 20:53:17ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

453. CAPÍTULO 13 Sistema reproductor femenino e infertilidad 433
G
s
α
G
s
α
Ciclasa
Ciclasa
Ciclasa
Líquido
folicular
AT P
AT P
FSH FSH-R
FSH
B
A
FSH-R
LH-R
LH-R
LH-R
LH
LH
LH
LDL
cAMP
cAMP
SF-1
SF-1
SF-1
SF-1
P450arom
P450arom
P450c17
P450c17
P450scc
P450scc
P450scc
17β-HSD-1
17β-HSD-1
3β-HSD-ll
3β-HSD-ll
3β-HSD-ll
Estrona
Estrona
Estradiol
Estradiol
Pregnenolona
Pregnenolona
Pregnenolona
Colesterol
Colesterol
Colesterol
Androstenediona
Androstenediona
Androstenediona
Androstenediona
Progesterona
AT P
cAMP
Ciclasa
AT P
cAMP
Mitocondria
Mitocondria Mitocondria
StAR
StAR
StAR
Citosol
Citosol
Citosol
G
s
α
Gsα
Gsα
Granulosa Teca
Granulosa Teca
Membrana basal
Circulación
Circulación
FIGURA 13–7
Hipótesis de las dos células. A. El folículo preovulatorio produce estradiol a través de una interacción paracrina entre las células
tecales y granulosas. Las células de la teca proporcionan el sustrato, la androstenediona, a las células de la granulosa para la producción de estradiol.
Éstas, a su vez, expresan las enzimas necesarias para la transformación de androstenediona a estradiol (P450 aromatasa, 17β hidroxiesteroide deshi-
drogenasa 1). B. En el cuerpo amarillo, las células lúteas de la granulosa se vascularizan y adquieren receptores de LH y las enzimas necesarias para la
síntesis de progesterona. Las células lúteas de la teca siguen siendo la fuente de androstenediona para la producción de estradiol en las células
lúteas de la granulosa. Las gonadotropinas, el factor esteroidogénico 1 (SF-1) y la proteína esteroidogénica reguladora aguda (StAR) tienen funciones
esenciales en la esteroidogénesis con el ovario (ATP, trifosfato de adenosina; cAMP, monofosfato de adenosina cíclico; FSH-R, receptor de la hormona
estimulante del folículo; LH-R, receptor de la hormona luteinizante; P450 arom, P450 aromatasa; 17β-HSD-I, 17-β hidroxiesteroide deshidrogenasa-I).
(Redibujada con autorización de Larsen et al., eds. The physiology and pathology of the female reproductive axis. En: Williams Textbook of Endocrino-
logy. Saunders; 2003; 604.)
13Gardner(423-478).indd 43313Gardner(423-478).indd 433 31/8/11 21:41:0631/8/11 21:41:06booNsPedicosorg _ _

454. 434 CAPÍTULO 13 Sistema reproductor femenino e infertilidad
hibina A (αβA) o inhibina B (αβB). La función de las inhibinas en
la génesis folicular y la esteroidogénesis es primordialmente indirecto;
suprime la secreción de FSH de la hipófisis. Las concentraciones séri-
cas de inhibina A y B están bajo la influencia del ritmo menstrual. Los
niveles circulantes de inhibina A se elevan posteriormente en la fase
folicular y permanecen elevados en la fase lútea, en tanto que la con-
centración de inhibina B refleja el patrón menstrual de los niveles
séricos de FSH (figura 13-4). Aunque la expresión de la inhibina B
aumenta dentro de las células granulosas por la estimulación de FSH,
la concentración folicular de inhibina B no cambia de acuerdo con el
tamaño de los folículos. Se ha sugerido que la concentración sérica de
inhibina B refleja el volumen de células granulosas dentro del ovario,
con lo cual sirve como indicador del tamaño de la cohorte de folícu-
los en crecimiento (reserva ovárica). Debido a que la inhibina B es el
principal inhibidor de la producción hipofisaria de FSH en la fase
folicular, en ausencia de estradiol, la medición de las concentraciones
circulantes basales de FSH al principio de la fase folicular (día 3 del
ciclo) sirve como marcador indirecto de la reserva ovárica (véase la
sección sobre infertilidad).
La fase antral de crecimiento del desarrollo folicular se caracteriza
por un rápido crecimiento del folículo (1 a 2 mm/día) y depende de
la gonadotropina. En respuesta a la FSH, el folículo antral crece con
rapidez hasta un diámetro de 20 mm, principalmente como resultado
de la acumulación de líquido antral. La teca interna continúa diferen-
ciándose en células intersticiales que producen cada vez mayores
cantidades de estrona por aromatización de androstenediona. Las
capas de células de la granulosa han continuado diferenciándose entre
sí; por acción de la FSH, la capa de la membrana adquiere receptores
de LH, misma que difiere de la capa del disco prolígero, que carece de
estos receptores. El progreso final hasta un folículo de De Graaf ma-
duro es por un proceso de selección que, en la mayoría de los casos,
genera un folículo dominante destinado para la ovulación.
De hecho, el proceso de selección comienza a mitad de la fase
lútea del ciclo anterior. La elevación en la concentración de estrógeno
que genera el folículo preovulatorio aumenta la actividad de FSH
dentro del folículo, al tiempo que ejerce una retroalimentación nega-
tiva sobre la liberación hipofisaria de FSH. La disminución en libera-
ción hipofisaria de esta hormona provoca una reducción en el apoyo
de la gonadotropina de los folículos antrales más pequeños, lo cual
promueve su atresia. El folículo dominante continúa creciendo, a
pesar de la reducción en los niveles de FSH, mediante la acumulación
de una mayor masa de células granulosas con más receptores de FSH.
El aumento en la vascularización de las células de la teca permite que
se suministre FSH de manera preferencial al folículo dominante a
pesar de la reducción en los niveles de dicha hormona. El aumento en
las concentraciones de estrógeno en el folículo facilita la inducción
por FSH de receptores de LH en las células de la granulosa, lo cual
permite que el folículo responda al pico en la concentración de LH
durante la ovulación. Sin estrógeno, no se desarrollan receptores de
LH en las células granulosas.
La generación del pico de LH es requisito absoluto para la ovula-
ción y la maduración de los ovocitos. El aumento en la producción
de LH a mitad del ciclo menstrual se debe a un incremento en la
sensibilidad hipofisaria a la GnRH. La sensibilización está mediada
por el efecto de retroalimentación positiva de la elevación exponencial
del estrógeno y, posiblemente, por la inhibina A. Este pico provoca
que se reanude la meiosis I en el ovocito, con liberación de un cuerpo
polar justo antes de la ovulación. La evidencia sugiere que las células
de la membrana granulosa secretan un inhibidor de la maduración
del ovocito (OMI), que interactúa con el disco prolígero para blo-
quear el progreso de la meiosis durante la mayor parte de la génesis
folicular. En teoría, el OMI ejerce su influencia inhibitoria al estimu-
lar al disco prolígero para aumentar la producción de cAMP, que se
difunde al ovocito y detiene la maduración meiótica. El pico de LH
neutraliza el estancamiento de la meiosis al inhibir la secreción de
OMI; en consecuencia, se reducen las concentraciones de cAMP y
aumenta el calcio intracelular, lo cual permite que se reanude la meio-
sis (figura 13-8).
Regulación de la maduración del ovocito
Pico preovulatorio
de LH
LH
basal
Ovocito en
dictioteno
Ovocito
maduro
Células de la
membrana
granulosa
OMI
cAMP
GVB
2+
+
−
Ca
FIGURA 13–8
Conceptos actuales sobre el control de la maduración meiótica. (Reproducida, con autorización, de Felig P, Frohman LA, eds.
Endocrinology and Metabolism. 4th ed. McGraw-Hill; 2001.)
13Gardner(423-478).indd 43413Gardner(423-478).indd 434 29/8/11 20:11:0929/8/11 20:11:09ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

455. CAPÍTULO 13 Sistema reproductor femenino e infertilidad 435
Justo antes de la ovulación aumenta la producción de progesterona
y ésta puede ser responsable, al menos en parte, del pico en FSH a
mitad del ciclo y de la coordinación del pico de LH. El pico de
FSH estimula la producción de un número adecuado de receptores
de LH en las células de la granulosa para luteinización. La FSH, LH y
progesterona inducen la expresión de enzimas proteolíticas que degra-
dan el colágeno en la pared del folículo, con lo cual lo vuelven propen-
so a romperse. Aumenta la producción de prostaglandina (PG), que
puede ser responsable de la contracción de las células del músculo liso
en el ovario, lo cual contribuye a la extrusión del ovocito.
El pico de LH dura aproximadamente 48 a 50 horas; 36 horas
después del pico de LH ocurre la ovulación. Se desconoce la señal de
retroalimentación que finaliza este pico. Quizá la elevación en la
producción de progesterona produce un circuito de retroalimenta-
ción negativa e inhibe la secreción de LH en la hipófisis al reducir la
pulsatilidad de la GnRH. Además, justo antes de la ovulación, la LH
tiene una función de regulación descendente sobre sus propios recep-
tores, lo cual reduce la actividad de la unidad hormonal funcional.
Como resultado disminuye la producción de estradiol.
Después de la ovulación, y en respuesta a la LH, las células de la
granulosa (membrana) y las células intersticiales de la teca que per-
manecen en el folículo ovulado se diferencian en células lúteas granu-
losas y células lúteas tecales, respectivamente, para formar el cuerpo
amarillo. Además, la LH induce que las células lúteas granulosas
produzcan el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF),
que representan una importante función en el desarrollo de la vascu-
larización del cuerpo amarillo. Esa neovascularización penetra la
membrana basal y proporciona LDL a las células lúteas de la granu-
losa para la biosíntesis de progesterona. Después de la ovulación, las
células lúteas regulan de manera ascendente sus receptores de LH a
través de un mecanismo aún desconocido. Esto es esencial en cuanto
a que permite que los niveles basales de LH mantengan el cuerpo
amarillo. La recuperación del cuerpo amarillo con hCG del feto en
desarrollo ocurre a través del receptor de LH, que es vital para la vida
embrionaria.
La producción de hormonas en el cuerpo amarillo requiere de la
cooperación de las células lúteas de la teca y de la granulosa, en gran
parte como lo que ocurre con el folículo preovulatorio (figura 13-7).
En respuesta a la LH y hCG, las células lúteas tecales aumentan la
expresión de todas las enzimas responsables de la producción de an-
drostenediona (véase antes). La actividad de la aromatasa aumenta en
las células lúteas de la granulosa debido a la LH que transforma los
andrógenos en estrógenos por aromatización. Una notable diferencia
en las células lúteas de la granulosa, por el contrario de las células
granulosas preovulatorias, es que la LH también induce la expresión
del P450scc y 3β-HSD, lo cual permite que la célula sintetice proges-
terona. La secreción de progesterona y estradiol es episódica y se corre-
laciona con los pulsos de LH. La FSH tiene una influencia mínima en
la producción de progesterona, pero continúa estimulando la produc-
ción de estrógeno durante la fase lútea. Las concentraciones de proges-
terona se elevan y alcanzan un máximo aproximadamente al octavo día
de la fase lútea; esta fase tiene una duración aproximada de 14 días.
El cuerpo amarillo comienza a sufrir luteólisis (muerte celular
programada) cerca de nueve días después de la ovulación. No se co-
noce por completo el mecanismo de la regresión lútea. Una vez que
comienza la luteólisis, se presenta un rápido descenso en las concen-
traciones de progesterona. Varios estudios sugieren que el estrógeno
tiene un papel en la luteólisis. Se ha mostrado que la inyección direc-
ta de estrógeno dentro de un ovario que contiene cuerpo amarillo
induce la luteólisis y un descenso en los niveles de progesterona. Los
datos experimentales indican que existe un aumento en la actividad
de la aromatasa en el cuerpo amarillo justo antes de la luteólisis. El
ascenso en la actividad de la aromatasa es secundario a la estimulación
de la gonadotropina (FSH y LH), aunque en un punto posterior de
la fase lútea, es probable que la FSH tenga una función más impor-
tante. En consecuencia, aumenta la producción de estrógenos y esto
reduce la actividad de 3β-HSD. Esto puede llevar a un descenso en
los niveles de progesterona y conducir a la luteólisis. Lo que es más,
se ha visto que los modificadores locales como la oxitocina, que secre-
tan las células lúteas, modulan la síntesis de progesterona. Otras evi-
dencias sustentan el papel de las PG en la luteólisis. Los datos experi-
mentales sugieren que la PGF
2α
, que secretan el útero o el ovario
durante la fase lútea, estimula la síntesis de citocinas como el factor
de necrosis tumoral; esto causa apoptosis y, en consecuencia, es posi-
ble que se relacione con la degeneración del cuerpo amarillo.
Se sabe que el proceso de luteólisis implica enzimas proteolíticas.
La evidencia sugiere que la actividad de la metaloproteinasa de la
matriz (MMP) aumenta durante la lisis del cuerpo amarillo. Se sabe
que la hCG es un modulador de la actividad de la MMP. Esto quizá
tenga una función importante al inicio del embarazo, cuando la hCG
rescata el cuerpo amarillo y previene la regresión lútea. No obstante,
en ausencia de embarazo, el cuerpo amarillo sufre una regresión, que
produce un descenso en las concentraciones de progesterona, estra-
diol e inhibina A. La disminución en estas hormonas permite un
aumento en la actividad pulsátil de la GnRH y en la secreción de
FSH. La elevación en FSH liberará otra cohorte de folículos e inicia-
rá el siguiente ciclo menstrual.
Función del útero
La única función del útero es hospedar y proteger al feto. Además, el
endometrio, que es la capa que recubre la cavidad uterina, es lo que
se diferencia durante el ciclo menstrual, de modo que pueda proteger
y nutrir al producto de la concepción. En un sentido histológico, el
endometrio se compone de un epitelio formado por glándulas y un
estroma que contiene los fibroblastos estromales y la matriz extrace-
lular. El endometrio se divide en dos capas de acuerdo con su morfo-
logía: la capa basal y la capa funcional. La capa basal está colocada
junto al miometrio y contiene glándulas y vasculatura de sostén.
Proporciona los componentes necesarios para desarrollar la capa fun-
cional. Ésta es una capa dinámica que se regenera en cada ciclo. De
manera más específica, ésta es la capa que puede albergar la implan-
tación del blastocisto.
Durante el ciclo menstrual, el endometrio responde a las hormo-
nas que secretan los ovarios. De manera un tanto similar a lo que
ocurre con otros órganos endocrinos, contiene una red de factores
locales que modulan la actividad hormonal. Las fases del endometrio
se coordinan con las fases de la ovulación. Durante la fase folicular,
el endometrio atraviesa por la fase proliferativa, la cual comienza
con el inicio de la menstruación y concluye al momento de la ovula-
ción. Durante la fase lútea, el endometrio atraviesa por la fase secre-
tora, que comienza con la ovulación y concluye justo antes de la
ovulación. Si no ocurre una implantación, ocurre una fase degenera-
tiva después de la secretora dentro del endometrio; esta fase es lo que
produce la menstruación. La siguiente sección analizará con mayor
detalle las fases del endometrio.
13Gardner(423-478).indd 43513Gardner(423-478).indd 435 29/8/11 20:11:0929/8/11 20:11:09ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

456. 436 CAPÍTULO 13 Sistema reproductor femenino e infertilidad
Durante la fase folicular, el ovario secreta estrógeno, que estimula
las glándulas en la capa basal para iniciar la formación de la capa
funcional. El estrógeno promueve el crecimiento al intensificar la
expresión genética de citocinas y de una variedad de factores de cre-
cimiento que incluyen EGF, TGFα e IGF. Estos factores proporcio-
nan un microambiente dentro del endometrio para modular los
efectos de las hormonas. Al comienzo del ciclo menstrual, el endome-
trio es delgado —en general menos de 2 mm de grosor total—. Las
glándulas endometriales son rectas y estrechas y se extienden de la
capa basal a la superficie de la cavidad endometrial. A medida que se
desarrollan el epitelio y el estroma subyacente, adquieren receptores
de estrógeno y progesterona. Los vasos sanguíneos espirales de la capa
basal se extienden a través del estroma para mantener la irrigación
sanguínea del epitelio. Finalmente, el recubrimiento (capa funcional)
rodea toda la cavidad uterina y alcanza un grosor de 3 a 5 mm de
altura (grosor total de 6 a 10 mm). Esto se conoce como fase prolife-
rativa.
Después de la ovulación, el ovario secreta progesterona, que inhi-
be una mayor proliferación del endometrio. Es posible que este
mecanismo se medie a través de efectos antagonistas del estrógeno.
La progesterona reduce los receptores de estrógeno en el epitelio e
interviene en el metabolismo del estradiol dentro del endometrio al
estimular la actividad de 17β-HSD y convertir el estradiol en la
versión más débil del estrógeno, la estrona. Durante la fase lútea, el
epitelio glandular acumula glucógeno y empieza a secretar glucopép-
tidos y proteínas —junto con un trasudado del plasma— dentro de
la cavidad endometrial; este líquido es lo que proporciona alimento
al blastocisto flotante. La progesterona también estimula la diferen-
ciación del endometrio y causa los cambios histológicos característi-
cos. Las glándulas se vuelven cada vez más tortuosas y los vasos espi-
rales se enrollan y adquieren una apariencia helicoidal. El estroma
subyacente se vuelve muy edematoso como resultado del aumento en
la permeabilidad capilar y las células comienzan a parecer grandes y
poliédricas, desarrollando cada una de ellas una membrana basal
independiente. Este proceso se denomina predecidualización; dichas
células son muy activas y responden a señales hormonales. Producen
PG junto con otros factores que tienen un importante papel en la
menstruación, implantación y embarazo, lo que se conoce como fase
secretora.
Si no se presenta implantación de un embrión, el endometrio
inicia una fase degenerativa. El retiro del estrógeno y la progesterona
suscita la producción de prostaglandina (PGF
2α
y PGE
2
), estas PG
estimulan la vasoconstricción y relajación progresivas de los vasos es-
pirales. Dichas reacciones vasomotoras conducen a isquemia del en-
dometrio y lesión por reperfusión. Finalmente se presenta hemorragia
dentro del endometrio, con formación subsiguiente de hematomas.
La remoción de la progesterona activa la actividad de MMP, que faci-
lita que la matriz extracelular se degrade. A medida que progresan la
isquemia y la degradación, la capa funcional se necrosa y se arroja
como menstruación que está formada de tejido endometrial y sangre.
La cantidad de sangre que se pierde en la menstruación normal va de
25 a 60 ml. Aunque la PGF
2α
es un estímulo potente de la contracti-
lidad del miometrio y limita el sangrado posparto, tiene un impacto
mínimo en el cese del sangrado menstrual. Los principales mecanis-
mos responsables de limitar la pérdida de sangre involucran la forma-
ción de tapones plaquetarios y sanado inducido por el estrógeno en la
capa basal por reepitelización del endometrio, que comienza en la fase
folicular temprana del siguiente ciclo menstrual.
Si ocurre la concepción, puede suceder la implantación en el en-
dometrio durante la mitad de la fase secretora (fase lútea media), en
cuyo momento tiene el grosor y alimento suficientes. Después, el
sincitiotrofoblasto secreta hCG, que rescata el cuerpo amarillo y man-
tiene la secreción de progesterona, esencial para el desarrollo comple-
to de la decidua.
En resumen, el ovario tiene dos fases durante el ciclo menstrual: la
fase folicular y la fase lútea. El endometrio tiene tres fases sincroniza-
das por el ovario. Los ciclos complejos de retroalimentación entre el
ovario y el eje hipotalámico-hipofisario regulan el ciclo menstrual.
Durante la fase folicular, el ovario secreta estradiol, que estimula al
endometrio para que entre en la fase proliferativa. Después de la
ovulación (fase lútea), el ovario secreta estrógeno y progesterona, que
mantienen el endometrio y promueven la fase secretora. En un ciclo
sin embarazo, ocurre luteólisis, que provoca el cese en la producción
hormonal. La eliminación de las hormonas provoca la fase degenera-
tiva y la ocurrencia de la menstruación.
TRASTORNOS MENSTRUALES
AMENORREA
La media de edad de la menarquia es de 12.8 años. Normalmente este
suceso marca el final de la pubertad. El inicio de la naturaleza cíclica
regular del ciclo menstrual se determina por la duración del proceso
de maduración del eje HPO, que es bastante variable. Como resulta-
do, en 50 a 80% de las niñas puede ocurrir anovulación dos años
después de la menarquia y en más de 20% de las niñas, puede persis-
tir hasta cinco años después. Este periodo puede causar frustración en
muchas niñas y en sus padres. La valoración debería incluir un exa-
men clínico y esfuerzos para tranquilizarlos. Si se encuentran datos
positivos, lo indicado es realizar pruebas diagnósticas pertinentes y
limitadas (véase después).
La amenorrea se define ya sea como la ausencia de menarquia
para los 16 años de edad o la ausencia de menstruación durante más
de tres ciclos en una mujer que ha presentado ciclos menstruales
previos. La definición, aunque arbitraria, da una pauta general al
clínico para evaluación adicional. Aunque la amenorrea en ausencia
de embarazo no causa ningún daño, puede ser indicación de anorma-
lidades genéticas, endocrinas, anatómicas, o todas las anteriores. Si la
vía de salida está intacta, lo más probable es que la amenorrea sea el
resultado de alteración en el eje HPO. Estas aberraciones pueden
afectar cualquier nivel de control en el ciclo menstrual y, por ende,
pueden dar por resultado anormalidades menstruales.
Antiguamente, la amenorrea se clasificaba como primaria o secun-
daria, dependiendo de si la mujer había experimentado menstruacio-
nes en el pasado. Esta clasificación puede conducir a errores diagnós-
ticos sobre su causa. Aunque a menudo la amenorrea primaria se
asocia con anormalidades genéticas y anatómicas, es necesario evaluar
a cada individuo por medio de datos sobre antecedentes y pruebas
clínicas, incluyendo la presencia o ausencia de características sexuales
secundarias (cuadro 13-3). Las causas de amenorrea se agrupan según
el nivel de compromiso en los sistemas de regulación que gobiernan
la actividad menstrual normal (es decir, hipotalámico, hipofisario,
ovárico y uterino). En la figura 13-9 se ilustra un algoritmo sobre los
estudios diagnósticos de amenorrea u oligomenorrea en presencia de
características sexuales secundarias.
13Gardner(423-478).indd 43613Gardner(423-478).indd 436 29/8/11 20:11:0929/8/11 20:11:09ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

457. CAPÍTULO 13 Sistema reproductor femenino e infertilidad 437
AMENORREA HIPOTALÁMICA
Deficiencia aislada en GnRH
El hipotálamo es la fuente de GnRH, la cual dirige la síntesis y secre-
ción de gonadotropinas hipofisarias. La disfunción a este nivel con-
duce a hipogonadismo hipogonadotrópico o hipogonadismo eugona-
dotrópico. Los trastornos en la producción de GnRH pueden causar
un amplio rango de manifestaciones clínicas. La apariencia del indi-
viduo depende de la edad de inicio y del grado de disfunción.
La deficiencia aislada en GnRH provoca hipogonadismo hipogo-
nadotrópico. Las pacientes mujeres presentan amenorrea, mientras
que tanto hombres como mujeres presentan un desarrollo puberal
ausente o incompleto, secundario a ausencia o disminución de este-
roides sexuales (estradiol en las mujeres, testosterona en los varones).
Tienen estatura normal con una constitución física eunucoide. Debi-
do a que no existe afectación de las suprarrenales por ausencia de
GnRH, no se altera la distribución del vello corporal.
A. Origen genético Se han descrito varias lesiones genéticas que
se asocian con deficiencias de GnRH. La forma mejor descrita de
deficiencia de GnRH es el síndrome de Kallmann, que involucra al
gen Kal-1, al igual que a varios otros genes. El gen Kal-1 codifica
normalmente anosmina, una molécula de adhesión que en apariencia
participa en la migración de GnRH y de las neuronas olfatorias de la
plácoda olfatoria al hipotálamo; este gen se localiza en el brazo corto
del cromosoma X. La mayoría de los casos de síndrome de Kallmann
son esporádicos, aunque también se ha observado que este trastorno
tiene un patrón familiar, ya que es más frecuente que se transmita por
herencia recesiva asociada con el cromosoma X. Se han informado
patrones autosómicos recesivos y dominantes, pero son mucho menos
comunes. Cuando existen mutaciones en el gen Kal-1, pueden pre-
sentarse defectos asociados, incluyendo anosmia y, con menos fre-
cuencia, defectos en la línea media facial, anormalidades renales y
deficiencias neurológicas. El trastorno afecta a ambos sexos, pero de-
bido al patrón de herencia asociada al cromosoma X, es más común
en los varones. A diferencia de lo que ocurre en los varones, no se han
identificado mutaciones genéticas en el gen Kal-1 en las mujeres con
hipogonadismo hipogonadotrópico, lo cual sugiere que existen otras
mutaciones genéticas que causan este trastorno. En fechas recientes se
determinó que en casos de síndrome de Kallmann se identificaron
mutaciones heterocigóticas en el gen de receptor del factor de creci-
miento de fibroblastos 1 (FGFR1), conocido como Kal-2. FGFR1 y
Kal-1 se coexpresan en los mismos sitios durante el desarrollo y se
CUADRO 13–3
Evaluación de las pacientes con amenorrea.
I. Ausencia de mamas; presencia de útero
A. Insuficiencia gonadal
1. Agenesia gonadal
2. Disgenesia gonadal
a. 45,X (síndrome de Turner)
b. X anormal 46,X (p. ej., supresión de brazo corto o largo)
c. Mosaicismo (p. ej., X/XX, X/XX/XXX)
d. Disgenesia gonadal 46,XX o 46,XY (síndrome de Swyer)
B. Defectos en la biosíntesis de estrógeno (46,XX)
1. Deficiencia de 17,20-liasa
2. Deficiencia de CYP17α
C. Insuficiencia hipotalámica secundaria a liberación inadecuada de GnRH
1. Secreción insuficiente de GnRH
a. Amenorrea hipotalámica funcional (FHA)
b. Anorexia nerviosa y bulimia
c. Neoplasia del SNC (craneofaringioma, gliomas)
d. Ejercicio excesivo
e. Demora constitucional
2. Síntesis inadecuada de GnRH (síndrome de Kallmann)
3. Anormalidades anatómicas del desarrollo en el sistema nervioso central
D. Insuficiencia hipofisaria
1. Insuficiencia aislada de gonadotropina
2. Resistencia a GnRH
3. Tumores hipofisarios (hiperprolactinemia)
4. Insuficiencia hipofisaria
a. Infecciones (paperas, encefalitis)
b. Ictericia del recién nacido
5. Hipotiroidismo prepuberal
IV. Desarrollo de mamas; útero presente
A. Embarazo
B. Etiología hipotalámica
1. FHA
2. Anorexia nerviosa y bulimia
3. Psicógena (depresión)
4. Neoplasia del SNC
5. Enfermedad crónica
C. Etiología hipofisaria
1. Tumores de la hipófisis (hiperprolactinemia)
2. Insuficiencia hipofisaria
a. Infarto hipotensivo (síndrome de Sheehan)
b. Infecciones
c. Destrucción autoinmune
d. Causas yatrogénicas (cirugía, radiación)
D. Etiología ovárica
1. POF
a. Mosaicismo (46,XX/XO,XX/XY)
b. Destrucción autoinmune
c. Causas yatrogénicas (radiación, quimioterapia)
d. Síndrome de X frágil
e. Infecciones
2. Síndrome de resistencia ovárica (síndrome de Savage)
E. Anovulación crónica estrogenizada
1. Hiperandrogénica
a. PCOS
b. Hiperplasia suprarrenal congénita no clásica
c. Síndrome de Cushing
d. Tumores secretores de andrógeno
2. Otros
a. Insuficiencia suprarrenal
b. Trastornos tiroideos
F. Tracto de salida
1. Anormalidades congénitas
a. Tabique transvaginal
b. Himen imperforado
2. Síndrome de Asherman
II. Desarrollo de mamas; ausencia de útero
A. Resistencia a los andrógenos (síndrome de insensibilidad a los andrógenos)
B. Ausencia congénita de útero (agenesia útero-vaginal)
III. Ausencia de desarrollo de mamas; ausencia de útero
A. Defectos en la biosíntesis de testosterona (46,XY)
1. Deficiencia de 17,20-liasa
2. Deficiencia de CYP17α
3. Deficiencia de 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa
B. Síndrome de regresión testicular (46,XY)
13Gardner(423-478).indd 43713Gardner(423-478).indd 437 31/8/11 20:54:0031/8/11 20:54:00ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

458. 438 CAPÍTULO 13 Sistema reproductor femenino e infertilidad
piensa que tienen una interacción funcional. También se han identi-
ficado en estas pacientes mutaciones en receptor de péptidos deriva-
dos Kiss-1, GPR54. Se han propuesto varios mecanismos acerca de la
manera en que GPR54 puede regular la producción de gonadotropi-
na a través de la función o producción de GnRH. Varios estudios han
mostrado que las mujeres con supuesto síndrome de Kallmann de-
muestran respuestas variables a la administración exógena de GnRH,
lo cual sugiere un defecto en el receptor de esta hormona. De hecho,
se han identificado mutaciones en el receptor de GnRH en ambos
sexos, las cuales se heredan de manera autosómica recesiva.
El manejo del hipogonadismo hipogonadotrópico implica el uso
de terapia hormonal de reemplazo (HRT) para estimular el desarro-
llo de las características sexuales secundarias y aumentar la densidad
mineral ósea. Si se desea lograr un embarazo, el tratamiento implica
la administración de GnRH pulsátil o gonadotropina.
B. Causas endocrinas
1. Amenorrea hipotalámica funcional. Es uno de los tipos más
comunes de amenorrea y representa de 15 a 35% de los casos. Es
un trastorno endocrino, aunque no se ha determinado de manera
definitiva su mecanismo exacto. Se caracteriza por una reducción
en la actividad de GnRH (descenso en la frecuencia y amplitud de
los pulsos), lo cual conduce a concentraciones séricas bajas o nor-
males bajas de FSH y LH, que provocan anovulación. La propor-
ción de FSH con respecto a LH en el suero de estas pacientes a
menudo es equivalente a la de una niña prepuberal, con dominio
relativo de FSH.
Se ha implicado a la leptina, la hormona de los adipocitos, en el
desarrollo de este trastorno. La leptina es un importante factor nu-
tricional que gobierna la sensación de saciedad, pero también es ne-
cesaria para la maduración del sistema reproductivo. Se piensa que el
HRT
*Grupo de apoyo
*DEXA
Amenorrea u oligomenorrea
con características sexuales secundarias
y después de la menarquia (hCG negativa)
Síntomas neurológicos (es decir,
cefaleas, cambios visuales)
Signos de hiperandrogenismo
(hirsutismo, acné)
Valoración de lesiones
hipotalámicas-hipofisarias
Sí
Sí
Valoración de tumor
suprarrenal u ovárico
*Ecografía
transvaginal
*Testosterona
Examen pélvico
*Remoción
de hormonas
Antecedentes
(yatrogénicos)
*Cariotipo
Valoración de APS
Examen de
insuficiencia
tiroidea y suprarrenal
*Prueba de X frágil
Perfil de lípidos
*Prueba de tolerancia
a la glucosa oral
*Biopsia endometrial
*17-OH progesterona
*Cortisol en orina
de 24 horas
Anticonceptivos orales
*Espironolactona
*Cambios en estilo
de vida
Levotiroxina
*Perfil de lípidos
Tratamiento
(Capítulo 7)
Manejo de estrés
HRT/BCP
*DEXA
Agonista
de dopamina
o
Anticonceptivos
orales
Agonista de dopamina
o
Cirugía
No
PCOS
Posible CAH
de inicio
tardío
*Cushing
Valoración
de PCOS
Valoración
de factor uterino
Valoración
de etiología
Valoración de etiología
Sí
Sí
Asherman
Disfunción
hipotalámica/Inexplicada
Hiperprolactinemia
Hipotiroidismo Hipertiroidismo
MicroprolactinomaMacroprolactinoma No
No
No
MRI
Virilización de inicio rápido
Síntomas progresivos
Resultados normales
de laboratorio
↑ PRL
↑ TSH↑ >40 mUI/ml
insuficiencia ovárica
FSH:LH >1
Estradiol <50 pg/ml
Amenorrea
hipotalámica
funcional
Valoración de
etiología por estrés
*Descartar
causa orgánica
FSH/LH
↓ TSH
↓ FT4 ↑ FT4
FSH
TSH
*FT4
PRL
*E
2
*LH
Testosterona
DHEAS
Ecografía pélvica
CT de abdomen
Antecedentes
(medicamentos,
estimulación
mamaria, estrés)
TSH
MRI de hipófisis
*Creatinina
*AST
FIGURA 13–9
Algoritmo para mujeres que han desarrollado características sexuales secundarias, han experimentado menarquia y que presen-
tan amenorrea u oligomenorrea. Resultados negativos en pruebas de gonadotropina coriónica humana establecen la ausencia de embarazo. En
todas las mujeres deben evaluarse las causas conocidas de oligomenorrea, ya sea que exista hiperandrogenismo o no. El hiperandrogenismo sugiere
ya sea síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS) o hiperplasia suprarrenal congénita de inicio tardío (CAH). Si el inicio es rápido, la virilización progre-
siva requiere una valoración de un tumor secretor de andrógenos. El manejo de la CAH de inicio tardío y del PCOS es similar. La historia clínica y
datos físicos que sugieren hipoestrogenismo, estrés o disfunción tiroidea son indicaciones para la medición de concentraciones de estradiol (E
2
), hor-
mona luteinizante (LH) y hormona tiroidea libre (FT4) en plasma (APS, síndrome poliglandular autoinmune). *Según se indique (consulte el texto).
13Gardner(423-478).indd 43813Gardner(423-478).indd 438 29/8/11 20:11:1029/8/11 20:11:10ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

459. CAPÍTULO 13 Sistema reproductor femenino e infertilidad 439
vínculo potencial con el sistema reproductivo es a través de los recep-
tores de leptina que se han identificado en el hipotálamo y células
gonadotropas. Esto se sustenta en la observación de que la leptina
puede estimular la actividad pulsátil de la GnRH y la secreción de
gonadotropina. Varios estudios sugieren que las mujeres con ameno-
rrea hipotalámica funcional tienen concentraciones séricas más bajas
de leptina en comparación con controles eumenorreicas. Tal defi-
ciencia relativa quizá conduzca a la liberación disfuncional de GnRH
y al subsiguiente desarrollo de amenorrea hipotalámica funcional.
La activación anormal, y a menudo sutil, del eje hipotalámico-
hipofisario-suprarrenal se asocia con amenorrea hipotalámica fun-
cional. El suceso incitador puede ser la producción excesiva de
hormona liberadora de corticotropina (CRH) que, según se ha
mostrado, reduce la frecuencia de los pulsos de GnRH y aumenta
los niveles de cortisol in vivo. En contraste, otro estudio sugiere que,
a pesar de que las elevaciones agudas de CRH pueden suprimir la
liberación de GnRH, esta supresión no se puede mantener única-
mente por la CRH. La causa de la amenorrea hipotalámica funcio-
nal sigue siendo poco clara, pero el hipercortisolismo asociado
sugiere que le antecede el estrés psicológico, ejercicio extenuante o
nutrición deficiente. Existe apoyo para el concepto de que estos
factores puedan actuar de modo sinérgico para suprimir adicional-
mente la actividad de la GnRH. De hecho, las pacientes con ame-
norrea hipotalámica funcional que es resultado de estrés psicológico
son en general mujeres con logros elevados que tienen mecanismos
disfuncionales de afrontamiento al lidiar con el estrés cotidiano. La
gravedad de la supresión hipotalámica se refleja en diversas manifes-
taciones clínicas. La importante variabilidad entre pacientes en
cuanto al grado de estrés psicológico o metabólico que se requiere
para inducir una alteración menstrual explica la naturaleza hetero-
génea de las presentaciones clínicas, que van desde defectos en la fase
lútea hasta la anovulación, y sangrados erráticos hasta amenorrea.
La amenorrea hipotalámica funcional es reversible. Es interesan-
te señalar que los factores que han pronosticado la tasa de recupe-
ración son el índice de masa corporal y los niveles basales de
cortisol. Cuando las pacientes se recuperan, a la ovulación le prece-
de el regreso de las concentraciones de cortisol a niveles basales.
Algunos expertos han mostrado que la terapia cognitiva conductual
en la que se enseña a las pacientes a afrontar el estrés —junto con
asesoría nutricional— revierte este padecimiento. Es menos proba-
ble que se revierta por completo si el daño funcional ocurre duran-
te el periodo de maduración del eje HPO cercano a la pubertad.
Es posible realizar el diagnóstico de la amenorrea hipotalámica
funcional si la proporción de FSH-LH es mayor a 1 en presencia de
hipoestrogenemia; sin embargo, puede existir una disfunción hipo-
talámica menor con datos normales de laboratorio, una historia
clínica que coincide con estrés y una valoración negativa de otras
causas de anovulación. Es interesante que, a pesar del hipoestroge-
nismo, la mayoría de estas pacientes no tengan síntomas. Aún así
debería evaluarse el nivel de estrógenos dada la fuerte correlación
entre el hipoestrogenismo y el desarrollo de osteoporosis. El nivel de
estrógenos se determina a través de la prueba de provocación con
progesterona o por medición del estradiol sérico (<50 pg/ml). Si no
se presenta sangrado por privación o el estradiol es menor a 50 pg/
ml, debe instituirse HRT con anticonceptivos hormonales combi-
nados o HRT tradicional. Si se provoca el sangrado, cualquier tera-
pia con progesterona cíclica es adecuada para combatir el dominio
del estrógeno y el desarrollo de hiperplasia endometrial.
2. Amenorrea en una atleta. En mujeres atletas se ha observado
disfunción hipotalámica. Las competidoras en eventos de gimna-
sia, ballet, maratón y clavados pueden mostrar irregularidades
menstruales que van desde defectos en la fase lútea hasta ameno-
rrea. El American College of Sports Medicine (Colegio Estadounidense
de Medicina Deportiva) define a la tríada de la mujer atleta
como trastornos en la alimentación, amenorrea y osteoporosis. Las
deficiencias nutricionales asociadas pueden conducir a alteracio-
nes en el crecimiento y demora en la maduración sexual. Las
anormalidades neuroendocrinas son similares a las de las mujeres
con amenorrea hipotalámica funcional.
Tales pacientes tienen muy poca grasa corporal, a menudo por
debajo del percentil 10. Existe evidencia de una correlación negati-
va entre el índice de grasa corporal y las irregularidades menstruales.
Además, parece haber un nivel crítico de grasa corporal que debe
estar presente a fin de que el sistema reproductivo funcione. Varios
estudios han mostrado que estas atletas amenorreicas tienen niveles
séricos significativamente menores de leptina, lo cual sustenta de
manera adicional la función de la leptina como mediador entre el
estado nutricional y el sistema reproductivo. El ejercicio extenuante
en el que participan estas atletas amplifica los efectos de la deficien-
cia nutricional asociada; tal sinergia produce grave supresión de la
GnRH, lo cual conduce a bajas concentraciones de estradiol.
La amenorrea por sí sola no es dañina; sin embargo, las bajas
concentraciones séricas de estradiol durante cierto periodo pue-
den conducir a osteoporosis y demora en la aparición de la puber-
tad. Es factible obtener un análisis del estado de los estrógenos con
la medición de las concentraciones séricas de estradiol o con la
prueba de provocación con progesterona (véase antes). Si el estró-
geno es bajo, debe evaluarse la densidad mineral ósea (BMD) a
través de absorciometría dual de rayos X (DXA). Todas las pacien-
tes con un diagnóstico de tríada de la mujer atleta necesitan recibir
terapia con anticonceptivos combinados o HRT.
3. Amenorrea asociada con trastornos de la alimentación. La
anorexia nerviosa es un trastorno que se caracteriza por dietas
implacables en búsqueda de una constitución física delgada. Cerca
de 95% de los casos ocurren en mujeres y su inicio sucede princi-
palmente en la adolescencia. Las características clínicas incluyen
una pérdida extrema de peso hasta alcanzar un peso corporal
menor a 85% de lo normal para la edad y estatura, imagen corpo-
ral distorsionada y temor extremo a aumentar de peso. En general,
estas pacientes tienen una preocupación con la comida y son hiper-
activas, con una personalidad obsesivo-compulsiva. Los síntomas
asociados incluyen hipotermia, bradicardia leve, piel seca, estreñi-
miento y síntomas de hipoestrogenismo. Asimismo, como parte
de los criterios diagnósticos, deben experimentar cuando menos
tres meses de ausencia de menstruación.
La disfunción en el sistema neuroendocrino es similar, pero a
veces más grave, que la descrita en asociación con la amenorrea
hipotalámica funcional. La intensa reducción en la actividad pulsá-
til de la GnRH conduce a supresión de la secreción de FSH y LH,
posiblemente a niveles imposibles de detectar, y provoca anovula-
ción y bajas concentraciones séricas de estradiol. En vista del grave
estrés psicológico y metabólico de estas mujeres, se activa el eje
hipotalámico-hipofisario-suprarrenal. Se mantiene el ritmo circa-
diano de secreción suprarrenal, pero tanto la producción de cortisol
como las concentraciones séricas de éste se mantienen elevadas de
modo persistente como resultado del aumento en la secreción hi-
pofisaria de hormona adrenocorticotropina (ACTH). Los niveles
séricos de leptina en estas pacientes son significativamente más
bajos que los de controles normales y se correlacionan con el por-
centaje de grasa corporal y con el peso. Una elevación en niveles de
leptina en respuesta a tratamiento dietético se asocia con elevación
subsiguiente de las concentraciones de gonadotropina. Esto sugiere
de manera adicional el papel de la leptina como vínculo potencial
entre el almacenamiento de energía y el sistema reproductivo.
13Gardner(423-478).indd 43913Gardner(423-478).indd 439 29/8/11 20:11:1029/8/11 20:11:10ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

460. 440 CAPÍTULO 13 Sistema reproductor femenino e infertilidad
El estado autoinducido de inanición que se asocia con anorexia
nerviosa conduce a anormalidades endocrinas adicionales que no
se observan en otras causas de amenorrea hipotalámica. Por ejem-
plo, se altera el metabolismo de la hormona tiroidea. Las concen-
traciones de TSH y T
4
están en rangos normales bajos, pero las
concentraciones de T
3
suelen estar por debajo de lo normal; lo que
se puede atribuir a un descenso en la conversión periférica de T
4
y
T
3
y a un aumento en la conversión de T
4
a la hormona tiroidea
metabólicamente inactiva T
3
inversa, cambio que a menudo se
asemeja a otros estados de inanición. Este quizá sea un mecanismo
de protección en el que el estado hipotiroideo relativo intenta re-
ducir el funcionamiento metabólico basal en respuesta a un estado
altamente catabólico.
En cerca de la mitad de las pacientes con anorexia ocurre tam-
bién bulimia, que se define como atracones de comida seguidos
de vómito autoinducido. No todas las bulímicas tienen bajo peso
corporal —de hecho, las personas bulímicas con peso normal son
mucho más comunes—. Estas pacientes también presentan una
diversidad de aberraciones neuroendocrinas —con frecuencia a un
menor grado que las pacientes con anorexia— que también con-
ducen a trastornos menstruales. Los niveles de leptina son más
bajos que en controles apareadas, pero no tanto como en personas
con anorexia nerviosa. También presentan anormalidades relacio-
nadas con neurotransmisores —de forma notable, concentracio-
nes bajas de serotonina— que ayudarían a explicar los problemas
psicológicos que a menudo coexisten con este padecimiento.
La anorexia nerviosa es una enfermedad que pone en peligro la
vida y que tiene una tasa significativa de mortalidad debido a sus
consecuencias metabólicas. Debe considerarse el internamiento de
estas pacientes así como el control con un abordaje multidiscipli-
nario que incluya orientación nutricional y psicoterapia. Es posible
que se necesite la alimentación forzada en algunas pacientes. Si no
se logra un aumento de peso con la ingesta oral, quizá se necesite
complementar las comidas con alimentación enteral o parenteral.
Debido a que la anorexia nerviosa es un estado hipoestrogénico y
existe un alto potencial de que se desarrolle osteoporosis, todas las
pacientes deben recibir tratamiento hormonal, ya sea en forma de
HRT o de anticonceptivos combinados. Es importante destacar
que muchas pacientes con anorexia continuarán teniendo un ta-
maño óseo reducido, a pesar de la administración de esteroides
sexuales, presumiblemente debido a la desnutrición y compromiso
metabólico concurrentes. La rehabilitación y recuperación del peso
se asocian con acreción ósea; sin embargo, quizá no se pueda rever-
tir por completo la pérdida de hueso.
En resumen, los síndromes de amenorrea hipotalámica de origen
endocrino probablemente representan un continuo de trastornos en
la alimentación y deficiencias nutricionales que producen un aumen-
to progresivo de diversas anormalidades en el sistema reproductivo.
Lo que es más, la edad de inicio afecta las complicaciones potenciales
de estos trastornos. Si antes de los 20 años de edad se presentan con-
centraciones bajas de estradiol, es posible que se afecte de manera
profunda la mineralización ósea, porque este periodo es crítico para
la formación de la masa ósea máxima. Además, si estos padecimientos
ocurren antes de la pubertad, pueden dar por resultado una atrofia del
crecimiento y demora en el desarrollo de las características sexuales
secundarias.
C. Causas anatómicas Numerosas anormalidades en el sistema
nervioso central pueden producir trastornos menstruales; éstas inclu-
yen defectos del desarrollo, tumores cerebrales y trastornos infiltrati-
vos. La lesión anatómica más común que se asocia con demora en la
pubertad y amenorrea es el craneofaringioma. Se deriva de la bolsa
de Rathke y se extiende al hipotálamo, la hipófisis y el tercer ven-
trículo. Los síntomas incluyen cefaleas, pérdida de la visión e hipoes-
trogenismo.
Los trastornos infiltrativos que afectan al hipotálamo son poco
comunes, pero pueden ser resultado de enfermedades sistémicas que
incluyen sarcoidosis, histiocitosis, hemocromatosis y linfoma; tales
padecimientos no se presentan de inicio con amenorrea. Sin embar-
go, en presencia de ellos, es posible que haya afectación del hipotála-
mo, de modo que deben formar parte del diagnóstico diferencial de
la amenorrea.
AMENORREA HIPOFISARIA
Existen unas cuantas mutaciones genéticas que afectan a la hipófisis y
que causan amenorrea. Algunas mutaciones autosómicas recesivas
poco comunes pueden causar deficiencias en FSH, LH, TSH, prolac-
tina (PRL) y hormona de crecimiento (GH). Las manifestaciones
clínicas pueden incluir demora en la aparición de la pubertad, un
estado hipoestrogénico e infertilidad.
A. Causas genéticas Una deficiencia en FSH y LH puede ser
resultado de mutaciones en el gen del receptor de GnRH. Tales mu-
taciones son principalmente heterocigóticas compuestas que afectan
la transducción de señales dependiente del receptor de GnRH. El
fenotipo de estos individuos es similar al de aquellos con deficiencia
aislada de GnRH. De hecho, algunos investigadores especulan que
estas mutaciones en el receptor pueden ser la causa de deficiencia
aislada de GnRH en mujeres, dado que no se ha identificado aún
ninguna mutación en el ligando o gen Kal-1. La prevalencia estimada
de mutaciones en el receptor GnRH en mujeres con amenorrea hipo-
talámica es de 2%; en una familia con afectación en otras mujeres, la
prevalencia es de 7%.
Existen otros defectos genéticos poco comunes que se asocian con
amenorrea. Se han informado mutaciones en el gen FSH
β
. Estos son
patrones autosómicos recesivos de herencia que conducen a bajas
concentraciones séricas de FSH y estradiol, y altas concentraciones
plasmáticas de LH. Las características clínicas incluyen desarrollo mí-
nimo de las características sexuales secundarias y amenorrea, sin ante-
cedentes de menstruación. También se han descrito deficiencias hor-
monales combinadas. Las mutaciones en Prop-1, un factor hipofisario
de transcripción para Pit-1, conducen a deficiencias en gonadotropi-
nas, TSH, PRL y GH; estas pacientes muestran atrofia del crecimien-
to, hipotiroidismo y demora de la pubertad, además de amenorrea.
B. Causas endocrinas La hiperprolactinemia es una de las cau-
sas más comunes de amenorrea, al representar de 15 a 30% de los
casos. En ausencia de embarazo o lactancia posparto, un nivel persis-
tentemente elevado de PRL casi siempre se asocia con trastorno hipo-
talámico-hipofisario. Varios factores estimulantes e inhibidores regu-
lan la secreción normal de PRL (consulte el capítulo 4). La secreción
de PRL está principalmente bajo inhibición tónica de dopamina, de
modo que cualquier interferencia con la síntesis o transporte de do-
pamina desde el hipotálamo puede causar una elevación en las con-
centraciones de PRL. Además de trastornos menstruales, las pacientes
con hiperprolactinemia pueden presentar galactorrea. De hecho, la
hiperprolactinemia es una causa común de galactorrea y hasta 80%
de las pacientes con amenorrea y galactorrea tienen concentraciones
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461. CAPÍTULO 13 Sistema reproductor femenino e infertilidad 441
elevadas de PRL. Otros síntomas asociados incluyen cefaleas, defectos
en el campo visual, infertilidad y osteopenia.
Los mecanismos a través de los cuales la hipeprolactinemia causa
amenorrea no se conocen por completo. Los estudios han mostrado
que la PRL puede afectar de varios modos el sistema reproductivo. Se
han identificado receptores de PRL en las neuronas de GnRH y pueden
suprimir directamente la secreción de GnRH. Otros investigadores han
postulado que las concentraciones elevadas de PRL inhiben de manera
indirecta la actividad pulsátil de la GnRH al aumentar otros neuromo-
duladores, como los opioides endógenos. También existe evidencia de
que la presencia de hiperprolactinemia puede causar una regulación
descendiente en los receptores de GnRH en la hipófisis. Además, es
posible que la PRL afecte los ovarios al alterar la secreción de progeste-
rona y la síntesis de estrógeno en los ovarios. Los mejores datos dispo-
nibles en la actualidad sugieren que la hiperprolactinemia causa ame-
norrea principalmente por supresión de la secreción de GnRH.
Cerca de la mitad de las pacientes con concentraciones elevadas de
PRL tienen evidencia radiológica de un tumor en la hipófisis. El tipo
más común es un tumor secretor de PRL, el prolactinoma, que repre-
senta de 40 a 50% de los tumores hipofisarios. Los prolactinomas se
componen principalmente de células lactótropas que secretan PRL.
En ocasiones, estos tumores secretan tanto GH como PRL.
En general, el diagnóstico de adenoma hipofisario se realiza me-
diante examen de la hipófisis por medio de imágenes por resonancia
magnética (MRI). Estos tumores se catalogan en dos grupos según sus
dimensiones: microadenomas son aquellos menores a 10 mm de
diámetro y macroadenomas son aquellos mayores de 10 mm. Por lo
común, estos tumores se localizan en las alas laterales de la hipófisis
anterior; por lo general, los microadenomas quedan confinados por
completo dentro de la hipófisis. Es muy poco común que un mi-
croadenoma infiltre el tejido circundante, incluyendo la duramadre,
el seno cavernoso o la base del cráneo adyacente. El macroadenoma
puede expandirse más allá y salir de la silla turca para afectar las es-
tructuras cercanas, como el quiasma óptico, o puede extenderse hasta
el seno esfenoidal. Como resultado, es más frecuente que los ma-
croadenomas se asocien con cefaleas intensas, defectos del campo vi-
sual y oftalmoplejía. La incidencia de microadenoma que progresa a
macroadenoma es relativamente baja, ya que es de 3 a 7%. Durante
el embarazo, el riesgo de que un microprolactinoma crezca también
es bajo, pero en presencia de un macroprolactinoma, la probabilidad
de crecimiento del tumor es de 25%.
Algunos investigadores han encontrado una correlación entre el
tamaño del adenoma hipofisario y las concentraciones séricas de PRL.
Si la PRL sérica es menor a 100 ng/ml, es más probable que se pre-
sente un microprolactinoma, en tanto que si es mayor a 100 ng/ml,
a menudo está presente un macroprolactinoma. Aunque se ha infor-
mado esta correlación, la evidencia que la sustente no es fuerte. De
hecho, las concentraciones bajas de PRL también se han asociado con
macroadenomas no funcionantes. Se piensa que esto refleja la afecta-
ción del adenoma sobre el tallo hipofisario, que conduce a una reduc-
ción en la secreción de dopamina y pérdida de la supresión tónica de
la secreción de prolactina. Es posible que estos tumores no funcionan-
tes sinteticen glucoproteínas como FSH, LH o sus subunidades alfa
libres. Es poco común que puedan surgir tumores funcionantes de
otras células hipofisarias que provoquen secreción excesiva de hormo-
nas. Si existe un macroadenoma, la medición de IGF-I, subunidad
alfa, TSH y cortisol en orina de 24 horas serán los datos iniciales para
excluir otros adenomas funcionantes.
Otros tumores de origen extrahipofisario pueden causar demora
en la pubertad y amenorrea. El más común es el craneofaringioma.
Aunque los craneofaringiomas se localizan comúnmente en la región
suprasillar, también pueden comprometer a la silla turca. No se ha
mostrado que estos tumores produzcan hormonas, pero debido a que
pueden comprender el infundíbulo, es posible que interfieran con la
inhibición tónica de la secreción de PRL y provocan una ligera eleva-
ción en las concentraciones de esta sustancia.
La hiperprolactinemia en una paciente con amenorrea se define
como una concentración de PRL mayor a 20 ng/ml, aunque el límite
normal puede variar según el laboratorio. La liberación normal de
PRL sigue un ritmo circadiano de sueño, pero también es posible que
se secrete en respuesta al estrés, ejercicio físico, estimulación de las
mamas o por alimentos. En consecuencia, es necesario medir la PRL
a media mañana y en ayuno. Otras causas de ligeras elevaciones de
PRL incluyen fármacos, como los anticonceptivos orales, neurolépti-
cos, antidepresivos tricíclicos, metoclopramida, metildopa y verapa-
milo. También se ha observado hiperprolactinemia en diversas enfer-
medades crónicas, como la cirrosis y la enfermedad renal. Lo que es
más, las enfermedades inflamatorias como la sarcoidosis y la histioci-
tosis pueden infiltrar el hipotálamo o la hipófisis y provocar hiperpro-
lactinemia. Las concentraciones elevadas de PRL pueden ser una
respuesta fisiológica. Durante el embarazo, los niveles de PRL pueden
ser de dos a cuatro veces superiores a las concentraciones basales. Con
la lactancia posparto, el nivel de PRL debería ser menor a 100 ng/ml
después de siete días y menor a 50 ng/ml luego de tres meses. Si la
mujer no lacta, las concentraciones de PRL deberían regresar al nivel
basal en el curso de siete días después del parto.
Las concentraciones persistentemente elevadas de PRL también
pueden ocurrir en el hipotiroidismo primario. Cerca de 40% de las
pacientes con hipotiroidismo primario presentan un aumento míni-
mo en prolactina (25-30 ng/ml) y 10% muestran concentraciones
séricas incluso más altas. Los pacientes con este tipo de hipotiroidis-
mo tienen un aumento en hormona liberadora de tirotropina (TRH)
del hipotálamo, que estimula la liberación de TSH y PRL y conduce
a hiperprolactinemia. Los pacientes con hipotiroidismo primario
crónico pueden manifestar finalmente un crecimiento profundo de la
hipófisis debido a hipertrofia de las células tirotropas; este efecto de
masa con concentraciones elevadas de PRL imita un prolactinoma.
En consecuencia, todos los pacientes con hiperprolactinemia debe-
rían someterse a evaluación de la función tiroidea para excluir el hi-
potiroidismo como causa.
Los prolactinomas son la causa más común de hiperprolactinemia
persistente. Todos los pacientes con elevación en las concentraciones
de PRL deberían repetir la prueba para verificación. Además de exá-
menes de sangre, debe realizarse una anamnesia clínica y farmacoló-
gica, al igual que una exploración física, cuidadosas para excluir otras
causas de hiperprolactinemia. Si las concentraciones elevadas de PRL
persisten, o si se encuentra cualquier medida por arriba de 100 ng/ml,
deben obtenerse MRI de la región hipotalámica-hipofisaria. Si se
observa un microadenoma, es posible realizar un diagnóstico de mi-
croprolactinoma. Si se encuentra un macroadenoma, deben evaluarse
otras hormonas hipofisarias para excluir otros adenomas funcionantes
o hipopituitarismo. Todos los pacientes con diagnóstico de macroade-
noma deben someterse a evaluación del campo visual.
El tratamiento a elegir para un prolactinoma es la terapia con
agonistas de dopamina; tales fármacos (bromocriptina, cabergolina,
pergolida, quinagolida) son muy eficaces para reducir las concentra-
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462. 442 CAPÍTULO 13 Sistema reproductor femenino e infertilidad
ciones de PRL, resolver los síntomas y producir un encogimiento del
tumor. El tratamiento provoca una rápida reducción en las concen-
traciones de PRL en 60 a 100% de los casos. Después de la reducción
de PRL, 60 a 100% de las mujeres reanudan los ciclos menstruales
ovulatorios en el curso de seis semanas y la galactorrea desaparece
luego de 1 a 3 meses de iniciar el tratamiento. En general, la reduc-
ción en el tamaño del tumor es evidente después de 2 a 3 meses de
tratamiento farmacológico, pero puede ocurrir luego de unos días
de haber iniciado la terapia. La porción extrasillar del tumor parece
tener una sensibilidad particular al tratamiento con fármacos, lo cual
explica la mejoría en síntomas como alteración visual u oftalmoplejía.
En pacientes con un diagnóstico de microadenoma que sólo se mani-
fiesta como un trastorno menstrual, sólo debería considerarse la ob-
servación si la paciente no desea concebir. Debería ofrecerse a estas
pacientes la administración de anticonceptivos orales para controlar
el patrón de sangrado y para proteger al hueso de la deficiencia de
estrógeno. Sin embargo, se desconocen las secuelas a largo plazo de las
concentraciones persistentemente elevadas de PRL. Si se inicia el
tratamiento con agonistas para un microadenoma, la terapia puede
continuar a largo plazo. Si el tumor responde, es posible reducir de
manera progresiva la dosis y detenerla luego de la menopausia. Mu-
chas personas con un microadenoma reciben terapia con agonistas de
la dopamina de manera indefinida. Todos los pacientes con un prolac-
tinoma deben someterse a seguimiento con imágenes, determinación
de concentraciones séricas de PRL y pruebas del campo visual. De
modo alternativo, es posible ofrecer discontinuación del tratamiento
en pacientes con micro o macroprolactinomas. Se puede reducir de
manera progresiva el tratamiento con agonistas de la dopamina y
discontinuarlo finalmente si se encuentra que los niveles de PRL son
normales y las MRI de seguimiento no muestran evidencia de tumor
(o reducción de cuando menos 50%, con el tumor a una distancia de
más de 5 mm con respecto al quiasma óptico y sin evidencia de inva-
sión tumoral de las estructuras adyacentes) y si se puede garantizar un
seguimiento después de retirar el tratamiento.
Una alternativa para el manejo médico de los tumores hipofisarios
es la cirugía transesfenoidal, luego de la cual es posible que la resolu-
ción de los síntomas sea inmediata. Sin embargo, el éxito y las tasas
de recurrencia varían y dependen del tamaño del tumor y de la pro-
fundidad de la invasión. Mientras más grande e invasivo sea el tumor,
existe menor probabilidad de resección completa y mayor es la pro-
babilidad de recurrencia. En general, la tasa de éxito en la cirugía de
microadenomas en algunos centros puede llegar a 70% o más; la tasa
de curación quirúrgica de los macroadenomas es, en general, menor
a 40%. En términos generales, la tasa de recurrencia después de ciru-
gía es cercana a 50%. La cirugía es una buena alternativa para tumo-
res resistentes o para pacientes intolerantes al tratamiento médico.
Debido a que es frecuente que los tumores hipofisarios que no secre-
tan PRL no respondan bien al tratamiento médico, la operación es
también la opción para estos tumores. Los riesgos de la cirugía inclu-
yen infección, diabetes insípida y panhipopituitarismo. Deben reali-
zarse exámenes hipofisarios completos antes de la cirugía.
Las mujeres con hiperprolactinemia que desean concebir deben
recibir tratamiento con agonistas de dopamina. Las concentraciones
elevadas de PRL pueden conducir a anovulación y alteraciones hor-
monales que dificultan el logro del embarazo. Una vez embarazadas,
las mujeres con microadenomas pueden discontinuar el fármaco. Si
existe un macroadenoma, debe considerarse la continuación del tra-
tamiento con agonistas de dopamina durante el embarazo. Las muje-
res con prolactinomas pueden lactar, dado que no existe evidencia de
que ello estimule el crecimiento del tumor. Si se elige lactar, debe
discontinuarse el tratamiento con fármacos, en vista de que estas
sustancias pueden interferir con la lactancia.
C. Causas anatómicas
1. Destrucción hipofisaria. La amenorrea puede ser resultado no
sólo de una neoplasia de la hipófisis sino de su destrucción. Los
trastornos infiltrativos que comprometen al hipotálamo pueden
afectar a la hipófisis; otros trastornos que causan insuficiencia hi-
pofisaria quizá sean situacionales. Una enfermedad autoinmune
poco común, la hipofisitis linfocítica, puede causar destrucción de
la hipófisis durante el puerperio y, finalmente, puede provocar
panhipopituitarismo. Después de un evento hipotensivo puede
ocurrir necrosis de la hipófisis. Por lo común, debe haber un daño
a 80 a 90% de la hipófisis antes de que ocurra insuficiencia, y la
intensa irrigación sanguínea a la hipófisis hace que esto sea una
ocurrencia poco frecuente. Si la isquemia y necrosis hipofisaria se
relacionan con hemorragia posparto, se conoce como síndrome de
Sheehan; de otro modo, se denomina enfermedad de Simmond.
Debido a que es típico que este tipo de lesión afecte toda la hipó-
fisis, es más frecuente que exista deficiencia en todas las hormonas
hipofisarias. La observación ha sugerido que la pérdida hormonal
sigue un patrón que comienza con las gonadotropinas y sigue con
GH y PRL; sin embargo, esto es sumamente variable.
AMENORREA OVÁRICA
El periodo fisiológico en la vida de una mujer en el que existe un cese
permanente de la menstruación y regresión de la función ovárica se
conoce como menopausia (véase después). Se piensa que la causa de
insuficiencia ovárica es una disminución de los folículos ováricos. La
mediana de edad en la menopausia es de 51.1 años. La menopausia
prematura se define como insuficiencia ovárica antes de los 40 años
y, según se informa, ocurre en 1% de la población. La etiología de la
insuficiencia ovárica prematura (POF) puede ser genética. Se han
identificado diversas mutaciones que afectan el funcionamiento go-
nadal e incluyen defectos en los receptores hormonales y en la síntesis
de esteroides. Otras causas potenciales incluyen destrucción ovárica
autoinmune, lesión yatrogénica de los ovarios e insuficiencia ovári-
ca idiopática. La forma más grave de POF se presenta con ausencia
de características sexuales secundarias y con más frecuencia se debe a
agenesia o disgenesia gonadal (capítulo 14). Las formas menos graves
pueden causar sólo una reducción en la capacidad reproductiva.
La otra causa ovárica de amenorrea es la insuficiencia ovulatoria
repetitiva o la anovulación. Aparte de la menopausia, es la causa más
común de amenorrea. La anovulación crónica puede ser secundaria a
trastornos del eje hipotalámico-hipofisario y ya se analizó antes. Tam-
bién puede deberse a trastornos sistémicos. Más tarde se analizan las
causas de insuficiencia ovárica y la anovulación debida a trastornos
periféricos.
La insuficiencia ovárica se diagnostica con base en el cuadro clí-
nico de amenorrea y la demostración de elevación en FSH (>40 UI/L);
esto puede ocurrir en cualquier momento desde el desarrollo embrio-
nario en adelante. Si sucede antes de los 40 años, se denomina POF.
La presencia o ausencia de características sexuales secundarias define si
en el pasado ha habido actividad ovárica. La causa más común de
amenorrea hipergonadotrópica, en ausencia de características sexuales
13Gardner(423-478).indd 44213Gardner(423-478).indd 442 29/8/11 20:11:1029/8/11 20:11:10ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

463. CAPÍTULO 13 Sistema reproductor femenino e infertilidad 443
secundarias, es el desarrollo anormal de las gónadas, que ocurre en más
de la mitad de estas pacientes. Cuando la gónada falla, esto se conoce
como agenesia gonadal. El cariotipo de estos individuos es 46,XX y
en general se desconoce la causa de la insuficiencia. Si están presentes
gónadas en cordón o bandeleta, esto indica al menos un desarrollo
parcial de las gónadas, y se denomina disgenesia gonadal. El cariotipo
de estos individuos puede ser normal, pero es más probable que exis-
tan alteraciones en los cromosomas sexuales (capítulo 14).
Insuficiencia ovárica prematura
A. Origen genético de la POF Se necesitan dos cromosomas X
intactos para mantener los ovocitos durante la embriogénesis y la
pérdida o cualquier alteración de los cromosomas sexuales conducen
a pérdida folicular acelerada; esto implica que se requieren dos alelos
intactos para el funcionamiento normal de algunos genes en el cro-
mosoma X. El síndrome de Turner es un ejemplo clásico de ausencia
completa de un cromosoma X. Se manifiesta por corta estatura, in-
fantilismo sexual, amenorrea y disgenesia ovárica; ese es un padeci-
miento bien conocido que ocurre en 1:2 000 a 1:5 000 mujeres al
momento de nacer. El síndrome de Turner se asocia con varias otras
anormalidades fenotípicas, incluyendo cuello alado, tórax amplio,
línea baja del nacimiento del cabello y defectos cardiovasculares y
renales. Es interesante que menos de la mitad de las pacientes con
síndrome de Turner tengan una sola línea celular con un cariotipo
45,X. De hecho, la mayoría de las pacientes presentan un patrón en
mosaico, como 45,X/46,XX. Estas pacientes tienen diversos grados
del fenotipo del síndrome de Turner y quizá presenten algún desarro-
llo sexual secundario o pueden tener antecedentes de función mens-
trual. Se ha informado la ocurrencia de algunos embarazos.
El término disgenesia gonadal mixta se utiliza para describir las
aneuploidias cromosómicas con un componente del cromosoma Y. El
tipo más común es un patrón en mosaico que se ha asociado con el
síndrome de Turner (45,X/46,XY). Estos pacientes pueden tener
cierta cantidad de tejido testicular funcional y muestran diversos
grados de ambigüedad genital. Si existe suficiente tejido testicular
como para producir AMH, es posible que también estos pacientes
presenten anormalidades en los genitales internos. Los individuos que
tienen tanto tejido ovárico como testicular, junto con estructuras in-
ternas de Wolff y Müller, se conocen como hermafroditas verdade-
ros. Es interesante destacar que los hermafroditas verdaderos tienen
cariotipos 46,XX (capítulo 14), pero otros pueden tener un quimeris-
mo 46,XY o 46,XX/46,XY.
Las pacientes con disgenesia gonadal pueden ser fenotípicamente
normales y es posible que la anormalidad sólo se manifieste como
demora en el desarrollo puberal y amenorrea. Es probable que tengan
estructuras müllerianas normales y gónadas en cordón. Estas pacien-
tes pueden mostrar una variedad de cariotipos, incluyendo 46,XY
(síndrome de Swyer). Los pacientes con un cariotipo masculino, pero
fenotipo femenino, presumiblemente sufrieron insuficiencia testicu-
lar antes de ocurrir una diferenciación de los genitales internos o ex-
ternos. Si una gónada disgenética contiene un cromosoma Y o un
fragmento de cromosoma Y, existe un riesgo de 10 a 30% de futu-
ros tumores malignos gonadales y el riesgo es mayor si existe una
mutación del gen SRY, tales tumores pueden tener actividad hormo-
nal. El inicio del desarrollo puberal espontáneo en las niñas con dis-
genesia gonadal mixta puede ser indicación clínica de desarrollo de
un tumor. La extirpación gonadal implica la extracción al momento
del diagnóstico.
La POF se define como insuficiencia ovárica antes de los 40 años,
pero después de la pubertad. Debido a que la ausencia completa de
un cromosoma X produce una gónada disgenética, los genes candida-
tos para la POF probablemente son aquellos que evaden la inactiva-
ción del cromosoma X. En los mamíferos, la inactivación de un cro-
mosoma X ocurre en todas las células a fin de proporcionar
compensación de la dosis génica para los genes ligados al cromosoma
X entre machos y hembras (hipótesis de Lyon). Las observaciones
adicionales han ilustrado que las supresiones terminales en Xp condu-
cen a los estigmas clásicos del síndrome de Turner, en tanto que otras
supresiones en Xp o Xq presentan diversos grados de insuficiencia
reproductiva temprana. La mayoría de los genes implicados en la gé-
nesis folicular parecen ubicarse en el brazo largo del cromosoma X. Se
han evaluado varias regiones del cromosoma X, incluyendo POF 1 y
POF 2, en modelos animales con genes desactivados y han mostrado
diversos efectos sobre el desarrollo de los ovarios (figura 13-10).
Observaciones limitadas han encontrado que las supresiones que
ocurren cercanas al centrómero del cromosoma X manifiestan un fe-
notipo más grave que incluye alteración del desarrollo puberal. En
contraste, las supresiones que ocurren en las regiones distales tienden a
presentarse con envejecimiento reproductivo temprano e infertilidad.
Un ejemplo de una mutación distal en el brazo largo del cromosoma
X es el del gen FMR1 (gen de X frágil). Se ha descrito una asociación
entre el estado de permutación en FMR1 y la POF. La prevalencia de
permutaciones en el gen FMR1 representa de 2 a 3% de las pacientes
que sufren POF esporádica y puede llegar hasta 15% en casos familia-
res. Asimismo, esta permutación se asocia con la ocurrencia de un
trastorno neurológico de inicio tardío en los portadores varones que se
denomina como síndrome de temblor/ataxia asociado a X frágil
(FXTAS). Aunque se ha encontrado la participación de diversos genes
del cromosoma X en la fisiología ovárica, la mayoría de las pacientes
con POF no tienen mutaciones identificables en este cromosoma.
ZFX
DFFRX
XIST
AT2
DIA
FSHPRH1
FRAXA
SOX3
POF1
POF2
22.3
22.1
21.3
21.1
11.4
11.3
11.2
11
12
13
21.1
21.2
21.3
22.1
22.3
23
24
25
26
27
28

FIGURA 13–10
Genes candidatos en el cromosoma X para la insu-
ficiencia ovárica prematura (POF). (Reproducida con autorización de
Davison RM, Davis CJ, Conway GS. The X chromosome and ovarian failu-
re. Clin Endocrinol. 1999; 51:673.)
13Gardner(423-478).indd 44313Gardner(423-478).indd 443 29/8/11 20:11:1029/8/11 20:11:10ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

464. 444 CAPÍTULO 13 Sistema reproductor femenino e infertilidad
Los genes autosómicos recesivos que, según se ha mostrado, con-
tribuyen a la POF son muy poco comunes. Se han identificado mu-
taciones en el receptor FSH en mujeres con POF. Estas personas
muestran un fenotipo que va desde la ausencia de desarrollo de carac-
terísticas sexuales secundarias hasta desarrollo normal e insuficiencia
reproductiva temprana. La prevalencia de mutaciones en el receptor
FSH varía, pero es más común en la población finlandesa (1% porta-
dores). Esta mutación no se ha observado en América del Norte. En
pacientes con pubertad normal y amenorrea se ha identificado la in-
activación del receptor de LH, pero es bastante rara. Las mutaciones
en los genes implicados en la esteroidogénesis también se han asocia-
do con POF; estas enzimas incluyen CYP17α y aromatasa. Los pa-
cientes con mutaciones en CYP17α pueden tener un cariotipo 46,XX
o 46,XY. Tienen un fenotipo similar, excepto que aquellos individuos
con 46,XY no presentan estructuras de Müller debido a que sus tes-
tículos producen AMH. Los individuos con deficiencia de aromatasa
presentan ambigüedad sexual y clitoromegalia. Se han descubierto
varias otras mutaciones autosómicas que pueden tener un papel en la
fisiología ovárica. Sin embargo, para este momento, la mayoría de los
casos de POF con desarrollo puberal normal no se han asociado con
ninguna mutación específica (véase el capítulo 14).
B. Origen autoinmune de la POF La destrucción ovárica auto-
inmune es otra causa potencial de POF. Es difícil realizar este diag-
nóstico, a menos que se presente con uno de los síndromes poliglan-
dulares autoinmunes (véase capítulo 2). La evidencia circunstancial
que sustenta el diagnóstico se encuentra en la elevada incidencia de
enfermedad autoinmune concomitante (20% o más en pacientes con
POF). La asociación más fuerte es con la enfermedad tiroidea autoin-
mune. Además, 10 a 20% de quienes tienen enfermedad suprarrenal
autoinmune sufren POF. Por el contrario, de 2 a 10% de las pacientes
con POF idiopática desarrollan insuficiencia suprarrenal.
La POF asociada con autoinmunidad se diagnostica a menudo
con base en la presencia de otros padecimientos autoinmunes o la
detección de autoanticuerpos. Los anticuerpos tiroideos son los que
con más frecuencia se detectan; sin embargo, estos anticuerpos están
presentes en 15 a 20% de las mujeres en edad reproductiva. Otros
investigadores han sugerido la medición de anticuerpos antiováricos.
Existen, sin embargo, inconsistencias importantes en la metodología
de prueba, por lo cual no se recomienda. Aunque el diagnóstico es
impreciso, debe realizarse de manera regular una prueba de disfun-
ción tiroidea en todas las pacientes de las que se sospecha POF. Ade-
más, estas pacientes deben someterse a valoración de síndrome poli-
glandular autoinmune (APS) y, en particular, es necesario evaluar la
posibilidad de insuficiencia suprarrenal, en especial si no se puede
identificar una causa de POF. Es posible realizar evaluaciones de en-
fermedad de Addison utilizando pruebas de provocación de ACTH
o, de manera alternativa, de anticuerpos suprarrenales, para identifi-
car a las pacientes en riesgo. Existen pruebas comercialmente dispo-
nibles para evaluar tanto los anticuerpos antisuprarrenales como los
anticuerpos anti 21-hidroxilasa. La sensibilidad de estas pruebas para
el diagnóstico de insuficiencia suprarrenal es de 100%, la especifici-
dad es de 98% y la PPV es de 67%. Si una paciente tiene cualquiera
de estos anticuerpos, tiene un riesgo de 25 a 50% de desarrollar insu-
ficiencia suprarrenal durante los siguientes 5 a 10 años.
C. Causas yatrogénicas de POF Las causas yatrogénicas de POF
incluyen tratamiento con radiaciones, quimioterapia y daño ovárico
causado por torsión o cirugía. El riesgo de POF posterior a radiación
y quimioterapia es proporcional a la edad de la paciente. Si la dosis de
radiación es mayor a 800 Gy, todas las mujeres experimentan insufi-
ciencia ovárica. Se ha mostrado que el desplazamiento de los ovarios
fuera del campo de radiación (transposición ovárica) es muy eficaz
para conservar el funcionamiento de los ovarios en pacientes que reci-
ben radiación pélvica. Por ende, debería ofrecerse este procedimiento
a las pacientes que deseen conservar su capacidad reproductiva. La
quimioterapia por sí sola, en particular con sustancias alquilantes,
puede inducir insuficiencia ovárica temporal o permanente. Los estu-
dios han mostrado que la probabilidad de experimentar amenorrea
durante el tratamiento es de 50 a 100% y un promedio de 40% de las
pacientes experimentan menopausia irreversible. En general, las muje-
res más jóvenes con daño ovárico inducido por quimioterapia están en
mayor probabilidad de recuperación. En mujeres mayores de 40 años,
la probabilidad de recuperación es menor a 10%. Los cambios en los
fármacos empleados para quimioterapia, duración del tratamiento y
dosificación son modificadores del daño ovárico permanente.
D. Síndrome de ovario resistente Una causa poco común de
amenorrea hipergonadotrópica asociada con numerosos folículos no
estimulados es el síndrome de ovario resistente; por lo común, estas
pacientes no tienen antecedentes de disfunción ovulatoria y demuestran
características sexuales secundarias, al igual que síntomas que sugieren
deficiencia de estrógenos. Este diagnóstico se estableció en una época
en la que se utilizaban las biopsias ováricas para determinar la causa de
los trastornos menstruales. Sin embargo, la definición de síndrome
de ovario resistente no se acepta de manera universal. De hecho, en la
serie original se incluyeron casos en los que las pacientes habían demos-
trado funcionamiento ovárico en el pasado, pero que después desarro-
llaron un cuadro clínico que sugería resistencia ovárica. Este patrón es
más típico de envejecimiento de los ovarios y pérdida de folículos.
La causa se desconoce. Las características histológicas de la biopsia
de ovario demuestran que no existen células plasmáticas o infiltra-
ción de linfocitos, lo cual indica que no lo provoca la destrucción
autoinmune. La presencia de numerosos folículos indica que la POF
no se debe a disminución de los folículos. Varios estudios han dirigi-
do su atención a las gonadotropinas, receptores de FSH y anticuerpos
que fungen como bloqueadores de los receptores de gonadotropina y
la literatura hasta esta fecha no es concluyente en cuanto a la causa.
Sólo es posible establecer con certeza este diagnóstico a través de
biopsia ovárica. Sin embargo, las recomendaciones actuales para el
manejo de la amenorrea no incluyen cirugía con propósitos de diag-
nóstico. En consecuencia, el diagnóstico se hace por exclusión. En au-
sencia de enfermedad autoinmune y de cualquier antecedente de ovu-
lación, debe realizarse una determinación del cariotipo para excluir las
anormalidades cromosómicas. En pacientes con cariotipos normales, es
difícil realizar el diagnóstico de POF y síndrome de ovario resistente sin
llevar a cabo una biopsia. Las mejorías en la tecnología de ecografía
pueden posibilitar que se diferencien estas entidades a través de la me-
dición del volumen de los ovarios y recuento de folículos antrales.
E. Resumen En más de la mitad de las pacientes con POF, no se
puede identificar una causa específica. La edad que define la POF es
un tanto arbitraria. Por definición, a la menopausia le antecede una
insuficiencia reproductiva. Se piensa que el intervalo entre la meno-
pausia y el final de la fertilidad puede ser de aproximadamente 10
años y se sabe que cerca de 10% de las mujeres llegan a la menopau-
sia para los 46 años de edad y 1% la alcanza a la edad de 40 años. En
consecuencia, es probable que las mujeres que experimentan la meno-
13Gardner(423-478).indd 44413Gardner(423-478).indd 444 29/8/11 20:11:1129/8/11 20:11:11ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

465. CAPÍTULO 13 Sistema reproductor femenino e infertilidad 445
pausia a los 45 años probablemente enfrenten una disminución en su
potencial reproductivo, o incluso una insuficiencia reproductiva, a los
35 años de edad. Esto tiene implicaciones obvias para las mujeres que
demoran la gestación. Varios estudios han descrito una asociación
importante entre la edad de la menopausia de madres e hijas, gemelas
y hermanas. Varios estudios han identificado nuevos genes implicados
en la fisiología de los ovarios. Se espera que estas investigaciones ayu-
den en el tratamiento de la subfertilidad y produzcan una reducción
en la infertilidad. Como mínimo, es posible que faciliten un mejor
pronóstico individual del riesgo reproductivo.
Las mujeres con un diagnóstico de POF que no se puede explicar
con facilidad deben someterse a valoración que incluya determina-
ción de cariotipo, pruebas de permutación para X frágil (FMR) y
evaluación de APS. Si una paciente tiene una permutación FMR,
debería ofrecerse evaluación del padre. Si no existe causa identifica-
ble de la POF, las pruebas de insuficiencia suprarrenal son obligato-
rias. En todas las pacientes con POF debería considerarse la HRT con
hormonas combinadas. Los riesgos asociados con cáncer mamario
probablemente no son mayores que el riesgo ajustado según la edad
de las mujeres con ovarios intactos. Las pacientes con ausencia de
características sexuales secundarias deberían recibir de inicio sólo un
tratamiento con estrógenos a dosis bajas que se irá aumentando cada
3 a 6 meses (consulte los capítulos 14 y 15 y véase más adelante en la
sección sobre manejo de la menopausia).
ANOVULACIÓN
La anovulación crónica se puede definir como una insuficiencia ovula-
toria repetitiva que difiere de la insuficiencia ovárica en que existen
ovocitos viables en el ovario. La anovulación es la causa más común de
amenorrea en mujeres en edad reproductiva. Existen varias causas;
aquellas que se asocian con los trastornos hipotalámicos e hipofisarios
mencionados antes no se considerarán en esta sección. Otros padeci-
mientos que causan anovulación incluyen las endocrinopatías periféri-
cas. Estos trastornos producen un desequilibrio hormonal —principal-
mente andrógenos o estrógenos elevados— y conducen a mecanismos
inapropiados de retroalimentación e insuficiencia ovulatoria. Los tras-
tornos endocrinos periféricos se analizarán después con mayor detalle.
Hiperandrogenismo y anovulación
A. Síndrome de ovarios poliquísticos La anovulación hiperan-
drogénica representa más de 30% de los casos de amenorrea y hasta
75% de todos los casos de anovulación. Es más frecuente que se deba
a síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS). La prevalencia informa-
da de PCOS depende de los criterios empleados para definirla. Aun-
que existe considerable polémica acerca de la definición, hasta fechas
recientes la mayoría de los investigadores se habían enfocado en los
criterios diagnósticos emitidos en 1990 por los National Institutes
of Health-National Institute for Child and Human Development
(NIH-NICHD; Institutos Nacionales de Salud-Instituto Nacional de
Salud Infantil y Desarrollo Humano) (cuadro 13-4). Esta definición
establece al hiperandrogenismo y la anovulación como las caracterís-
ticas cardinales del PCOS. Los criterios incluyen disfunción ovulato-
ria con evidencia de hiperandrogenismo, ya sea por pruebas clínicas o
de laboratorio, en ausencia de causas identificables de hiperandroge-
nismo. Al seguir estos criterios, la prevalencia de anovulación hiper-
androgénica crónica sin explicación se acerca a 4 a 6% y se consi-
dera el trastorno endocrino más común en mujeres en edad
reproductiva. Sin embargo, en 2003, la conferencia del consenso de
Rotterdam revisó los criterios diagnósticos (cuadro 13-4). Los crite-
rios de Rotterdam consideran un espectro más amplio de disfunción
ovárica que las definiciones previas. Algunos expertos critican la
nueva definición porque incluye a muchas más mujeres, notablemen-
te aquellas con hiperandrogenismo y ciclos ovulatorios, además de
mujeres con anovulación sin exceso de andrógenos. Esto contrasta
con la definición de 1990 de NIH-NICHD, que requería tanto un
exceso de andrógenos como ciclos irregulares. En fecha más reciente,
el grupo de trabajo de la Androgen Excess Society (Sociedad de Exceso
de Andrógenos) propuso que los criterios deberían definirse según la
presencia de hiperandrogenismo y disfunción ovárica (cuadro 13-4).
Esta definición amplía los criterios de 1990 de NIH-NICHD y re-
quiere que todas las pacientes con PCOS presenten cierto nivel de
hiperandrogenismo. Aunque los criterios revisados pueden incluir a
mujeres con ciclos ovulatorios, la discusión que persiste en cuanto al
PCOS se enfoca en las mujeres que presentan ciclos anovulatorios.
Un 50% de las mujeres con diagnóstico de PCOS son obesas y la
mayoría presentan ovarios poliquísticos en la sonografía (véase des-
pués). Subyacentes a estas características se encuentran numerosas
anormalidades bioquímicas que se han asociado con este síndrome,
incluyendo elevación en la testosterona total circulante, testosterona
libre, DHEAS e insulina, al igual que disminución en SHBG y pro-
porción elevada de LH-FSH. Sin embargo, estas anormalidades no
están presentes en todas las pacientes con PCOS. De hecho, 40% de
las mujeres que sólo presentan hirsutismo tienen concentraciones
elevadas de testosterona total y 30 a 70% tienen concentraciones ele-
vadas de DHEAS. De manera similar, la valoración de aumento en
pulsatilidad de LH, en asociación con concentraciones normales bajas
de FSH (proporción LH-FSH), no constituye una prueba diagnóstica
confiable. Aunque las proporciones elevadas de LH-FSH son un dato
común en mujeres delgadas, en las pacientes obesas con PCOS, la
proporción está dentro del rango normal cerca de la mitad de las
ocasiones. Es probable que la corta vida media de la LH (∼20 minu-
tos) sea otro factor contribuyente importante para la imprecisión de
las pruebas de LH. Recientemente se ha propuesto la hipótesis de que
la hiperinsulinemia representa un papel importante en la patogenia
del PCOS (véase después). La prevalencia de resistencia a la insulina
puede acercarse a 50 a 60%, en comparación con el 10 a 25% que se
observa en la población general. Sin embargo, en el entorno clínico
es difícil medir la resistencia a la insulina. Parte de la dificultad es que
CUADRO 13–4
Criterios diagnósticos revisados para
el síndrome de ovarios poliquísticos.
Criterios de 1990 (tanto 1 como 2)
1. Anovulación crónica
2. Signos clínicos, bioquímicos, o ambos, de hiperandrogenismo
y exclusión de otras etiologías
Criterios revisados de 2003 (2 de 3)
1. Oligo o anovulación
2. Signos clínicos, bioquímicos, o ambos, de hiperandrogenismo
3. Ovarios poliquísticos y exclusión de otras etiologías (hiperplasia
suprarrenal congénita, tumores secretores de andrógeno, síndrome
de Cushing)
De Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003
consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary
syndrome. Fertil Steril. 2004;81:19.
13Gardner(423-478).indd 44513Gardner(423-478).indd 445 29/8/11 20:11:1129/8/11 20:11:11ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

466. 446 CAPÍTULO 13 Sistema reproductor femenino e infertilidad
no existe una definición aceptada universalmente de la resistencia a la
insulina y las pruebas de laboratorio no se han estandarizado. Lo que
es más, las concentraciones basales de insulina varían dependiendo de
la población y del peso corporal. Por ejemplo, hasta 60% de las pa-
cientes ovulatorias obesas tienen una resistencia demostrada a la insu-
lina. Sin embargo, existen buenas evidencias de que un subconjunto
de mujeres con peso normal y mujeres obesas con PCOS tienen un
mayor grado de resistencia a la insulina e hiperinsulinemia compen-
satoria, en comparación con controles equiparada por peso.
Existe cada vez más evidencia de un fuerte componente genético
en la etiología del PCOS. Se han investigado varios genes candidatos,
incluyendo genes implicados en la esteroidogénesis y el metabolismo
de carbohidratos, pero ninguno se ha asociado de manera concluyen-
te con la enfermedad. El PCOS es heterogéneo en un sentido clínico,
lo cual hace surgir la posibilidad de que existan diferentes causas ge-
néticas y una contribución ambiental variable.
1. Diagnóstico de PCOS. El diagnóstico de PCOS se basa de ma-
nera típica en características clínicas (ciclos menstruales irregula-
res, acné, hirsutismo), aunque es posible obtener información
adicional de pruebas bioquímicas y ecografía. Es necesario excluir
las causas conocidas de hiperandrogenismo y anovulación (es decir,
tumores secretores de andrógenos, disfunción tiroidea y suprarre-
nal, hiperprolactinemia) en todas las pacientes.
En la mayoría de las situaciones, las manifestaciones de PCOS
inician en los años cercanos al inicio de la pubertad, en ocasiones
con pubarquia prematura y, probablemente, ciclos irregulares que
persisten durante gran parte de la vida reproductiva. No obstante,
el diagnóstico puede ser desafiante, debido a que es común que las
jóvenes adolescentes presenten ciclos irregulares durante los cinco
años posteriores a la menarquia. La ultrasonografía puede ser útil
para solidificar el diagnóstico de PCOS en niñas, dado que la pro-
babilidad de restauración de la morfología ovárica normal es pe-
queña en tanto persistan los ciclos irregulares.
Los ovarios poliquísticos tienden a mostrar agrandamiento y se
han definido de múltiples maneras: 1) presencia de 10 o más folícu-
los quísticos que se encuentran entre 2 y 8 mm de diámetro y que
están dispuestos siguiendo el borde subcapsular del ovario con una
apariencia de collar de perlas y 2) 12 o más folículos de 2 a 9 mm
en cualquiera de los ovarios, un volumen ovárico de 10 cm
3
o más,
o ambos. Un estroma hiperplásico puede explicar el volumen ová-
rico y el desplazamiento de los folículos hacia la periferia. El es-
troma contiene células hiliares y células intersticiales secundarias
(células de la teca) con capacidad de sintetizar andrógenos.
Los ovarios con apariencia poliquística son muy comunes en
mujeres con características clínicas que sugieren hiperandrogenis-
mo, independientemente de trastornos menstruales. Este hallazgo
sugiere que el hipoandrogenismo ovárico puede ocurrir en estados
ovulatorios y debería considerarse dentro del espectro del PCOS,
si existen ovarios poliquísticos; sin embargo, el hallazgo de ovarios
poliquísticos por sí solo no determina el diagnóstico de PCOS. De
hecho, con base en la definición de Rotterdam, más de 30% de las
mujeres normales tienen esta característica morfológica ovárica. La
prevalencia tiene un impacto significativo de la edad. Cerca de
60% de las mujeres con ciclos regulares entre 25 y 30 años de edad
tienen características consistentes con ovarios poliquísticos, en
comparación con 7% de las mujeres entre 41 y 45 años. Lo que es
más, la morfogénesis de los ovarios poliquísticos no es única del
PCOS, ya que se ha observado en otros casos (es decir, hiperplasia
suprarrenal congénita de inicio tardío, VIH, epilepsia).
2. Hiperandrogenismo. El origen de los esteroides sexuales proviene
de dos fuentes: las gónadas y la glándula suprarrenal; esta última
es responsable de la mayoría de las hormonas precursoras en la
circulación general, que sirven como reservorios para los andróge-
nos y estrógenos más potentes. El ovario produce andrógenos y
estrógenos bioactivos, al igual que hormonas precursoras. La figu-
ra 13-11 ilustra la contribución relativa de cada órgano a la reser-
va de esteroides sexuales circulantes. El DHEAS es el esteroide
más abundante en la circulación y sirve como precursor para los
andrógenos y estrógenos más potentes. Las glándulas suprarrenales
secretan más de 98% del DHEAS. Cerca de la mitad de las con-
centraciones circulantes de androstenediona se derivan por igual
de la glándula suprarrenal y de las gónadas, y la mitad restante
proviene de conversión de DHEAS (DHEA) en la periferia. El
DHEAS también sirve como sustrato para que el ovario produzca
esteroides sexuales bioactivos. Es evidente que la mayoría del an-
drógeno bioactivo se deriva de esteroides precursores que se some-
ten a conversión periférica. Se ha sugerido que más de 60% de la
testosterona se deriva de androstenediona circulante y que la can-
tidad restante proviene de secreción directa. La contribución de la
testosterona de los ovarios y de las glándulas suprarrenales no se
conoce por completo. El hecho de que los diversos métodos para
obtener las tasas de secreción sean difíciles, y que los estudios que
se utilizan para medir la testosterona sean poco confiables y tengan
resultados variables, contribuye a una interpretación incierta.
Un signo clínico común de hiperandrogenismo es el hirsutismo,
el cual afecta a un 5 a 15% de la población. La prevalencia depende
de la población y del método que se utilice para el diagnóstico. El
método más común de clasificación que se utiliza para el hirsutismo
se basó en el sistema de Ferriman y Gallwey. Se fundamenta en la
valoración de 9 a 11 áreas corporales asignando una puntuación de
0 a 4 según la densidad del vello. Este método se emplea de mane-
ra principal con propósitos de investigación. En un sentido clínico,
es frecuente que se diagnostique de acuerdo con la historia clínica y
la presencia de exceso de crecimiento de vello en las regiones locali-
zadas de manera central, lo cual no se encuentra comúnmente en
las mujeres. Por ejemplo, las áreas más afectadas son el rostro (pati-
llas, bigote y barba), pecho, línea alba o cara interna de los muslos.
Factores étnicos o raciales pueden influir en las características y
distribución del vello corporal. De modo alternativo, es posible que
el hiperandrogenismo se presente con acné o alopecia.
La valoración diagnóstica del hirsutismo debería incluir anam-
nesia rigurosa, al igual que una exploración física (figura 13-12).
La etiología se puede dividir en causas no androgénicas y androgé-
nicas. Deben excluirse las causas orgánicas del hiperandrogenismo.
Las causas no androgénicas incluyen irritación crónica de la piel,
sustancias anabólicas y, en raros casos, acromegalia. La causa an-
drogénica más común es el PCOS, que afecta cuando menos a
70% de las mujeres con hirsutismo. Menos común es la hiperpla-
sia suprarrenal congénita de inicio tardío, que afecta a cerca de 5%
de las pacientes. El PCOS es un diagnóstico por exclusión —la
medición de las concentraciones séricas de andrógenos debe re-
presentar sólo un papel limitado en la valoración—. La mayoría de
las pacientes con hiperandrogenismo exhiben manifestaciones clí-
nicas obvias, y la presencia de concentraciones normales de andró-
genos en una paciente con hirsutismo o acné no excluye el
diagnóstico de PCOS. No obstante, existe un subconjunto de
pacientes amenorreicas (es decir, mujeres asiáticas) que tienen
hiperandrogenismo sin manifestaciones clínicas, lo cual con más
probabilidad es un resultado de su relativa insensibilidad a los
andrógenos circulantes. La evaluación de las concentraciones
de andrógenos puede ser valiosa en el caso de estas pacientes para
determinar la causa de la amenorrea. Es más común que se midan
andrógenos como DHEAS y testosterona para excluir otras causas
13Gardner(423-478).indd 44613Gardner(423-478).indd 446 29/8/11 20:11:1129/8/11 20:11:11ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

467. CAPÍTULO 13 Sistema reproductor femenino e infertilidad 447
de anovulación hiperandrogénica, como la hiperplasia suprarrenal
no clásica y los tumores secretores de andrógenos (véase después).
Otra causa de hirsutismo, que se propone como diagnóstico
sólo después de excluir otros, se caracteriza por ciclos menstruales
regulares, concentraciones normales de andrógenos y ausencia de
ovarios poliquísticos obvios, es el denominado hirsutismo idiopá-
tico. Este trastorno común ocurre con más frecuencia en ciertas
poblaciones étnicas, en particular aquellas de origen mediterráneo.
Se piensa que la etiología del hirsutismo en estas pacientes se rela-
ciona con una mayor actividad de la 5α-reductasa (aumento en la
actividad) dentro de la unidad pilosebácea.
3. Mecanismo de anovulación. En el PCOS sigue siendo poco claro.
Es evidente que aumenta la población de folículos antrales y que se
atrofia el desarrollo folicular. También se sabe que el desarrollo de
los folículos preantrales no está principalmente bajo control hormo-
nal. La evidencia sustenta que los componentes de la red intraovári-
ca funcionan como reguladores del desarrollo de los folículos antra-
les. Se sabe que muchos de los folículos acumulados en el PCOS
siguen siendo competentes en un sentido esteroidogénico y conser-
van la capacidad de producir estrógenos y progesterona. De hecho,
es interesante señalar que las mujeres con PCOS producen un exce-
so tanto de andrógenos como de estrógeno (estrona).
Una de las características descritas con más frecuencia en el
PCOS es el desarreglo funcional en la secreción de LH. Numerosos
estudios han mostrado que aumentan la frecuencia, amplitud y
concentraciones medias de LH. La aberración en secreción de LH
puede ser resultado de aumento en la respuesta hipofisaria y en la
actividad hipotalámica de la GnRH. En condiciones normales, los
folículos responden a la LH después de alcanzar aproximadamente
10 mm de diámetro; sin embargo, los folículos ováricos poliquísti-
cos adquieren una respuesta a la LH cuando tienen un diámetro
mucho menor, lo cual puede conducir a diferenciación terminal
inapropiada de las células de la granulosa y dar por resultado una
desorganización en el desarrollo folicular. Se ha sugerido que las
células de la teca aumentan su expresión de enzimas esteroidogéni-
cas después de la estimulación de LH, en tanto que la granulosa
presenta resistencia a la FSH (véase después). Las concentraciones
elevadas de LH y la hiperinsulinemia relativa que existen en algunas
pacientes con PCOS quizá potencien de manera sinérgica la génesis
folicular trastornada. Aunque el hiperandrogenismo es parte de los
criterios diagnósticos del PCOS, su impacto directo sobre la géne-
sis de los folículos no es evidente. Es posible concebir que los andró-
genos contribuyen a los efectos de la LH y de la insulina sobre la
maduración folicular. También es posible que el exceso de estróge-
nos provoque un circuito de retroalimentación negativa que inhiba
la liberación de FSH e impida el desarrollo folicular posterior.
La mayoría de los expertos opinan que el exceso en la produc-
ción de andrógenos constituye una anormalidad fundamental en
las mujeres con PCOS. Los andrógenos dentro del ovario se pro-
ducen principalmente por las células intersticiales de la teca que
rodean el folículo y en menor grado por las células intersticiales
secundarias localizadas en el estroma (véase antes). Se piensa que
el complejo CYP17α es la enzima clave en la biosíntesis de andró-
genos ováricos. En condiciones normales, una gran proporción de
los andrógenos que se producen en las células de la teca se difunde
a la capa de células granulosas del folículo, donde se convierte con
rapidez en estrógeno, como se muestra en las figuras 13-7 y 13-11
(teoría de las dos células). El control intrínseco de la producción
de andrógenos en el ovario se modula por medio de hormonas y
factores intraováricos (véase la sección sobre esteroidogénesis de
los ovarios al principio de este capítulo). La disregulación de la
producción hormonal es la responsable más probable del PCOS.
Varios estudios han mostrado que las mujeres con PCOS tienen
una respuesta exagerada de andrógenos ováricos ante diversos estí-
mulos. Para ilustrar esto, cuando a las mujeres con un diagnóstico
de PCOS se les administró un agonista de GnRH o hCG, se notó
una hiperestimulación de las concentraciones de 17-hidroxiproges-
terona, lo cual sugiere un aumento en la actividad de CYP17α. Esto
se sustenta en estudios in vitro en los que la medición de esteroides
en cultivos con células tecales humanas provenientes de ovarios
poliquísticos reveló concentraciones de androstenediona, 17α-
hidroxiprogesterona y progesterona que fueron, respectivamente,
20, 10 y 5 veces mayores que los niveles en células control. Los es-
tudios adicionales han encontrado un aumento en la expresión
de genes que codifican CYP17α hidroxilasa, P450scc, el receptor de
LH y StAR; tales hallazgos reflejan un aumento global de la este-
E
1
(50%)
E
2
(50%)
E
2
(>95%)
E
1
(50%)
T (50-60%)
DHT (>70%)
DHEA (30%)
T (<<25%)
DHEAS (98%)
T (25-35%)
A
DHEA (S)
A (50%)
DHEA (20%)
LH
ACTH
+/– IGF
+/– PRL
A (50%)
DHEA (20%)
FIGURA 13–11
Origen de los esteroides sexuales circulantes: contribución relativa de cada órgano a la reserva de esteroides sexuales
circulantes.
13Gardner(423-478).indd 44713Gardner(423-478).indd 447 29/8/11 20:11:1129/8/11 20:11:11ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

468. 448 CAPÍTULO 13 Sistema reproductor femenino e infertilidad
roidogénesis. La situación se complica debido a la hipertrofia de las
células de la teca que está presente en las mujeres con PCOS.
Varios estudios han evaluado los moduladores intraováricos
como participantes en la patogenia del PCOS (figura 13-13). Se ha
encontrado que las proteínas fijadoras de IGF (IGFBP), en especial
IGFBP-2 e IGFBP-4, aumentan en el líquido folicular de los ova-
rios poliquísticos. Es posible que actúen de manera local reducien-
do la IGF-2 libre y, en consecuencia, que reduzcan los efectos de
la FSH en el ovocito y las células de la granulosa. De manera al-
ternativa, es posible que estas células provoquen una regulación
descendente de sus receptores de insulina como resultado de hiper-
insulinemia. Esto privaría a las células de la granulosa de su co-
gonadotropina, IGF-2, y eso explicaría la relativa insensibilidad a
la FSH. La inhibina también es una candidata probable, debido a
que una gran proporción de mujeres con PCOS tienen una relativa
supresión de FSH (figura 13-13). Sin embargo, los estudios no han
mostrado resultados consistentes, lo cual sugiere que si existe par-
ticipación de la inhibina, el efecto es mínimo. En el pasado se
pensó que la folistatina, que es la proteína de enlace de activina,
representaba un papel importante en el desarrollo de PCOS. De
inicio se le implicó debido a que la activina funciona inhibiendo la
producción de andrógenos y aumentando la expresión de la FSH.
Sin embargo, los estudios actuales no demuestran una asociación
importante entre las anormalidades en folistatina y el PCOS.
La glándula suprarrenal puede tener una importante participa-
ción en la patogenia de algunos casos de PCOS. La conexión pa-
rece plausible, debido a que los andrógenos suprarrenales se
pueden convertir en andrógenos más potentes en el ovario. Lo que
es más, una parte significativa de las mujeres con hiperplasia supra-
renal congénita tienen ovarios poliquísticos (véase adelante). Varios
estudios han mostrado que el DHEAS está elevado en 25 a 60%
de las pacientes con PCOS. No obstante, las concentraciones de
ACTH son normales en las mujeres con PCOS. Es interesante
señalar que se ha informado un aumento en la respuesta a la an-
Hiperandrogenismo
(hirsutismo)
Exploración física
e historia clínica
Ciclos regulares
Sí
Sin explicación
No
Identificar etiología de ciclos
irregulares (figura 13-9)
Medicamentos contra VIH, epilepsia,
irritación crónica de la piel
Testosterona, DHEAS,
CT de abdomen,
ecografía pélvica
Virilización de
inicio rápido
Síntomas progresivos
Predisposición genética
Ovarios normales
Obesidad, hipertensión,
plétora facial, estrías
Valoración de tumor
suprarrenal u ovárico
Hirsutismo idiopático
o CAH de inicio tardío
Valoración del síndrome
de Cushing (capítulo 10)
Valoración de
acromegalia (capítulo 4)
Manos y pies agrandados
Rasgos faciales burdos
Intolerancia al calor
*PCOS o CAH de inicio tardío
FIGURA 13–12
Algoritmo para las mujeres con hirsutismo. Todas las mujeres deberían someterse a valoración de las causas conocidas de hiper-
androgenismo, el cual sugiere ya sea PCOS o hiperplasia suprarrenal congénita (CAH) de inicio tardío. Si el hirsutismo tiene un inicio rápido o progre-
sa de manera rápida, o la paciente presenta franca virilización, se requiere un examen para determinar si existe un tumor secretor de andrógeno. El
control del hirsutismo en la CAH de inicio tardío y el PCOS es similar. *El CAH de inicio tardío puede presentarse con ciclos regulares. Dependiendo
de los criterios específicos (cuadro 13-14), el PCOS también se puede presentar con ciclos regulares. No se requiere determinar hormonas séricas
para el diagnóstico de hirsutismo idiopático o PCOS.
13Gardner(423-478).indd 44813Gardner(423-478).indd 448 29/8/11 20:11:1229/8/11 20:11:12ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

469. CAPÍTULO 13 Sistema reproductor femenino e infertilidad 449
drostenediona y la 17α-hidroprogesterona ante la ACTH exógena;
estos hallazgos sugieren una anormalidad subyacente en CYP17α
que se expresa en la glándula suprarrenal al igual que en el ovario.
Sin embargo, existen mínimos datos en apoyo a la disfunción de
CYP17α en la glándula suprarrenal. También se ha mostrado que
los esteroides ováricos pueden estimular la producción suprarrenal
de andrógenos; no obstante, datos adicionales sugieren que el ova-
rio no es la causa principal de la respuesta suprarrenal exagerada.
La función esencial que representan los andrógenos suprarrenales
durante la transición de la pubertad no se ha investigado por com-
pleto como contribuyente potencial al desarrollo de PCOS.
4. Hiperinsulinemia y PCOS. Se ha postulado una relación entre la
insulina y el hiperandrogenismo con base en diversas observacio-
nes. Esta asociación se puede demostrar en los años cercanos a la
pubertad con una pubarquia prematura, que se asocia más co-
múnmente con la resistencia a la insulina que con la hiperplasia
suprarrenal congénita o el exceso de andrógenos. Diversos infor-
mes de casos han mostrado que la acantosis nigricans —hiper-
pigmentación de la piel en áreas intertriginosas— se asocia con
grave resistencia a la insulina. Varias de estas pacientes también
presentaban hiperandrogenismo y anovulación. Esta relación se
fundamentó cuando se observó que el grado de hiperinsulinemia
se correlacionaba con el grado de hiperandrogenismo. Estudios
adicionales revelaron que es frecuente que se identifique hiperin-
sulinemia en las mujeres con PCOS.
Se ha mostrado que la causa de hiperinsulinemia es una resis-
tencia a la insulina y que el defecto reside en las vías de señaliza-
ción posreceptor. La frecuencia y grado de la hiperinsulinemia en
mujeres con PCOS se amplifica en presencia de obesidad. Aunque
muchas mujeres con PCOS exhiben resistencia a la insulina, algu-
nas no. Sin embargo, la resistencia a la insulina también se ha
observado en pacientes delgadas con PCOS.
Es posible que la insulina cause hiperandrogenismo de muchas
formas diferentes, aunque no se ha definido aún el mecanismo
exacto. Se ha sugerido que la insulina tiene un efecto estimulador
sobre CYP17α. Existe evidencia de modelos in vitro acerca de que
es posible que la insulina actúe directamente sobre el ovario (figu-
ra 13-13). Se ha mostrado que el ovario posee receptores de insu-
lina y de IGF. Además, varios estudios han informado que la
insulina estimula la secreción de estrógeno, andrógeno y progeste-
rona de los ovarios y que sus efectos aumentan en gran medida al
añadir gonadotropinas. La administración de un fármaco de sen-
sibilización a la insulina (p. ej., metformina o tiazolidinediona) a
mujeres obesas con PCOS conduce a una reducción sustancial en
las concentraciones de 17α-hidroprogesterona, lo cual refleja una
disminución en la actividad de CYP17α. No obstante, los estu-
dios clínicos en los que se administraron infusiones de insulina a
mujeres normales no pudieron demostrar un aumento en la pro-
ducción de testosterona y no se observaron cambios en las concen-
traciones de andrógeno cuando a mujeres normales se les
administraron sustancias sensibilizadoras a la insulina. Estas obser-
vaciones sugieren que la insulina tiene un efecto modificador más
que predisponente a la producción de andrógenos.
La relación entre la insulina y la producción de andrógenos es
menos evidente. Algunos estudios han mostrado que la insulina
aumenta la secreción de la 17α-hidroxiprogesterona y DHEAS en
respuesta a ACTH. Otros estudios han mostrado que el DHEAS
disminuye después de administrar dosis únicas de insulina por
Colesterol
Pregnenolona
17-hidroxi-
pregnenolona
Dehidroepian-
drosterona
17l-hidroxilasa
17,20-liasa
3x
Aromatasa
Fragmentación de la
cadena lateral
Progesterona
Célula tecal
Célula
granulosa
LH +
FSH +
+
+
−
−
17-hidroxi-
progesterona
Androstenediona
Testosterona
Dihidro-
testosterona
Estrona
Estradiol
Inhibina
IGF IGF
Insulina
17α-hidroxilasa
17,20-liasa
17x HSD
17x HSD
5l-reductasa
3x
3x
FIGURA 13–13
Regulación de la producción de esteroides sexuales en las células de la teca y de la granulosa del ovario. Diversos factores auto-
crinos y paracrinos, como la insulina y los factores de crecimiento insulínicos (IGF), funcionan de manera sinérgica con la hormona luteinizante (LH)
para estimular la producción de andrógeno a través de un aumento en la actividad de la 17α-hidroxilasa. (Redibujada con autorización de Ehrmann
DA, Barnes RB, Rosenfield RL. Polycystic ovary syndrome as a form of functional ovarian hyperandrogenism due to dysregulation of androgen secre-
tion. Endocr Rev. 1995;16:322.)
13Gardner(423-478).indd 44913Gardner(423-478).indd 449 29/8/11 20:11:1229/8/11 20:11:12ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

470. 450 CAPÍTULO 13 Sistema reproductor femenino e infertilidad
infusión a hombres y mujeres normales. Lo que es más, cuando los
fármacos sensibilizadores a la insulina se administraron a mujeres
con PCOS, se observó una disminución de DHEAS. Aunque
existe menos evidencia en apoyo para la asociación de la insulina
con la producción suprarrenal de andrógeno, si existe un efecto de
la insulina, es como modulador de la actividad secretora de las
glándulas suprarrenales.
La insulina puede afectar de manera indirecta las concentracio-
nes de andrógeno. Varios estudios han informado que la insulina
inhibe directamente la producción de SHBG. Existe una correla-
ción inversa entre las concentraciones de insulina y la SHBG, de
modo que la disminución de insulina reduciría el nivel circulante
de andrógeno biodisponible (a través de incrementos en SHBG).
También se ha mostrado que la insulina reduce IGFBP-1. Esto au-
mentaría la IGF-1 libre, lo cual modularía la producción de andró-
geno del ovario de una manera similar a la insulina (figura 13-13).
Aunque estos mecanismos indirectos quizá tengan un papel, la lite-
ratura sugiere que la insulina actúa en forma directa para aumentar
la producción de andrógeno (figura 13-13). Empero, parece ser que
también debe existir una desregulación en la esteroidogénesis a fin
de que la insulina provoque hiperandrogenismo.
Se está dirigiendo cada vez más atención a la posibilidad de que
el PCOS comience antes de la adolescencia. De hecho, el daño ini-
cial quizá comience dentro del útero, donde existe una amplia expo-
sición a los andrógenos derivados de las glándulas suprarrenales y
ovarios fetales. Es posible que este ambiente hormonal reprograme
al ovario y altere la génesis de esteroides de un modo que predispon-
ga al PCOS. Entonces, la expresión fenotípica del PCOS se determi-
naría con base en factores ambientales como la dieta y el ejercicio.
Las diversas anormalidades bioquímicas asociadas con el
PCOS han conducido a estudios que investigan las secuelas meta-
bólicas de este síndrome. El PCOS se ha asociado con problemas
a largo plazo en la salud, como el desarrollo de padecimientos
cardiovasculares y diabetes. De hecho, varios estudios han sugeri-
do que el síndrome metabólico es significativamente más frecuen-
te en mujeres con PCOS. No obstante, son limitados los estudios
que se abocan a determinar si las mujeres con PCOS en realidad
experimentan más problemas cardiovasculares. Varios estudios
observacionales han demostrado que las mujeres con PCOS tie-
nen alteraciones en sus perfiles de lípidos, incluyendo aumento en
triglicéridos y LDL y reducción en lipoproteínas de alta densidad
(HDL), en comparación con controles equiparados según el peso.
Lo que es más, el grado de dislipidemia se ha correlacionado con
la magnitud de la resistencia a la insulina. El hecho de que dicha
resistencia ocurra con más frecuencia en mujeres con PCOS sugie-
re que están en un riesgo más alto de desarrollar diabetes mellitus.
Se sabe que hasta 30 a 40% de las mujeres con PCOS tienen una
alteración en la tolerancia a la glucosa, aunque esto se observa con
más frecuencia en mujeres obesas. Los estudios retrospectivos li-
mitados han sugerido que es más frecuente que las mujeres con
PCOS desarrollen diabetes tipo 2. En resumen, como lo demues-
tran los marcadores sustitutivos, los datos disponibles evidencian
que estas pacientes tienen un incremento en factores de riesgo de
problemas cardiovasculares y diabetes. Se requerirán estudios pros-
pectivos a largo plazo para determinar si, de hecho, estas pacientes
están en mayor riesgo de mortalidad y morbilidad.
El hecho de que la hiperinsulinemia sea un factor subyacente de
muchas de las secuelas adversas potenciales hace surgir la pregunta
de si debería evaluarse la resistencia a la insulina en todas las pacien-
tes con un diagnóstico de PCOS. Existen varios métodos para
medir la resistencia a la insulina (cuadro 13-5); sin embargo, se
desconoce el impacto potencial de la hiperinsulinemia. Además, no
existe un criterio o estandarización universal de laboratorio para
establecer el diagnóstico de resistencia a la insulina, lo cual hace
surgir dudas sobre si es posible prevenir cualesquiera secuelas adver-
sas en el caso de que se identifique resistencia a la insulina. Se nece-
sitan más datos antes de administrar de manera generalizada
fármacos como metformina o una tiazolidinediona para reducir la
resistencia a la insulina en pacientes con PCOS, a fin de determinar:
1) si estas pacientes realmente están en riesgo de sufrir problemas
cardiovasculares; 2) si la hiperinsulinemia es un factor independien-
te de riesgo, y 3) si el tratamiento a largo plazo con cualquier fárma-
co sensibilizador de insulina reducirá las secuelas potenciales.
5. Riesgos adicionales asociados con PCOS. Otra preocupación es
que las mujeres anovulatorias no produzcan una cantidad impor-
tante de progesterona. Esto conduce a una situación en la que se
estimula el revestimiento uterino por la acción opuesta de los es-
trógenos, lo cual constituye un factor importante de riesgo para el
desarrollo de cáncer endometrial. De hecho, se ha encontrado una
relación entre este tipo de cáncer y el PCOS. También existe evi-
dencia que sugiere una asociación del PCOS tanto con el cáncer
de mama como con el cáncer ovárico, pero no se ha mostrado de
manera concluyente que el síndrome sea un factor independiente
de riesgo para cualquiera de estas dos enfermedades .
6. Manejo del PCOS. El manejo del PCOS debería basarse en los
factores de riesgo de las pacientes en cuanto a enfermedad cardio-
vascular, diabetes, secuelas de tumores malignos y sintomatología
(véase también “Infertilidad”). En todas las pacientes debe reali-
zarse un perfil de lípidos. Además, deben realizarse pruebas de
tolerancia a la glucosa oral, cuando menos en pacientes obesas. En
pacientes que tienen un historial crónico de ciclos irregulares (>1
año), debería considerarse una biopsia del endometrio.
Es posible mejorar los factores de riesgo cardiovascular, la pér-
dida de peso y el progreso a la diabetes mediante dieta y ejercicio.
En el subconjunto de pacientes con intolerancia a la glucosa, debe
considerarse la administración de sustancias sensibilizadoras a la
insulina. La metformina, una bioguanida, es la que se ha estudia-
do de manera más amplia. Varios estudios han mostrado una
pérdida de peso transitoria y modesta y, posiblemente, una dismi-
nución en el índice de diabetes en pacientes con PCOS debido a
su uso. La metformina no es eficaz como tratamiento de la sinto-
matología hiperandrogénica. El uso de metformina no se reco-
mienda a menos que exista evidencia de trastornos metabólicos
que no se resuelven sólo con dieta y ejercicio.
CUADRO 13–5
Mediciones de la resistencia
a la insulina.
Prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa con muestreo frecuente
(FSIGT)
a
Pinzamiento (clamp) euglucémico
a
Prueba de tolerancia a la insulina (ITT)
Concentraciones de insulina en ayunas
Prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT) + niveles de insulina
y cálculo del área bajo la curva
Índice glucosa-insulina
Derivados del índice glucosa-insulina
b
Índice de resistencia a la insulina = glucosa × insulina/25
Evaluación del modelo de homeostasis de la resistencia a la insulina
HOMA-IR = 22.5 × 18/glucosa × o log (HOMA-IR)
Índice cuantitativo de sensibilidad a la insulina [QUICKD = 1/log (glu-
cosa) + log (insulina)]
a
Patrón de la American Diabetes Association (ADA); impráctico para uso clínico.
b
Los cálculos se basaron en glucosa en ayunas y concentraciones de insulina.
13Gardner(423-478).indd 45013Gardner(423-478).indd 450 29/8/11 20:11:1229/8/11 20:11:12ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

471. CAPÍTULO 13 Sistema reproductor femenino e infertilidad 451
El sangrado irregular se puede mejorar a través de la admi-
nistración de anticonceptivos orales, que inducen un retiro pro-
gramado del sangrado. Sin embargo, otro beneficio de los
anticonceptivos orales ha sido la reducción significativa de cáncer
endometrial en la población general. Sería lógico esperar que tu-
vieran un beneficio similar en las mujeres con PCOS, debido a
que se reduce al mínimo la estimulación ovárica y la progestina
contrarrestaría el ambiente estrogénico.
El acné y el hirsutismo en mujeres con un diagnóstico de PCOS
o de origen idiopático se puede tratar con anticonceptivos orales.
El mecanismo no se conoce por completo, pero dichos anticoncep-
tivos disminuyen la cantidad de andrógenos biodisponibles al au-
mentar la producción de SHBG y por supresión de los ovarios.
También se ha mostrado que las progestinas pueden inhibir la ac-
tividad de la 5α-reductasa, que reduce adicionalmente la produc-
ción de dihidrotestosterona, el principal andrógeno que estimula el
crecimiento de pelo. El efecto máximo es evidente luego de seis
meses de tratamiento (se estima que el ciclo de extensión del pelo
es de cuatro meses). Si el hirsutismo es grave o si los anticoncepti-
vos orales por sí solos no son eficaces, es posible que se obtenga un
beneficio al agregar espironolactona, que es un fármaco antimine-
ralocorticoide que inhibe la biosíntesis de andrógenos en las glán-
dulas suprarrenales y los ovarios, inhibe la 5α-reductasa y es un
inhibidor que compite con el receptor de andrógenos. Los efectos
secundarios son mínimos e incluyen diuresis en los primeros días,
dispepsia, náusea, hipersensibilidad cutánea, sensibilidad mamaria
y sangrado anormal, que se pueden aliviar aumentando la dosis a
la cantidad deseada en el curso de tres semanas. La espironolactona
se emplea de manera concomitante con los anticonceptivos orales.
Debido a que los anticonceptivos y la espironolactona actúan a
través de mecanismos diferentes, el efecto combinado es sinérgico.
Si no se desea utilizar anticonceptivos orales o no ha mejorado el
exceso de vello, existen otros varios métodos que se pueden utilizar
en conjunto con los anticonceptivos o administrarse solos. La única
sustancia tópica que la FDA ha aprobado para el hirsutismo es la
crema Vaniqa (eflornitina), que es un inhibidor de la l-ornitina
descarboxilasa. Se ha mostrado que es eficaz para controlar el vello
facial. Se han utilizado con cierto éxito los agonistas de GnRH con
acción prolongada e inhibidores de 5α-reductasa (finasterida) en
casos refractarios. El rasurado, blanqueamiento, depilación química,
extracción con pinzas o con cera son medidas temporales para con-
trolar el vello facial indeseable. Sin embargo, varios de estos métodos
pueden causar irritación de la piel y producir un crecimiento pro-
gresivo del vello. Las técnicas permanentes como la electrólisis o la
depilación con láser han mostrado resultados prometedores.
B. Hiperplasia suprarrenal congénita La hiperplasia suprarre-
nal congénita es otro trastorno que puede causar hiperandrogenismo.
Se presenta en una amplia variedad de formas clínicas que van desde
las graves —que se pueden clasificar como clásica, con pérdida de sal o
virilizante simple— hasta formas más leves conocidas como hiperpla-
sia suprarrenal congénita adquirida, de inicio adulto, no clásica o de
inicio tardío. Las manifestaciones clínicas reflejan la gravedad del de-
fecto enzimático. Las formas graves o clásicas se analizan en el capítu-
lo 14 y no se tratarán aquí. Esta sección discutirá las formas no clási-
cas, que afectan del 1 al 10% de la población, según el origen étnico
de los pacientes. Las características clínicas son similares a las de las
pacientes con un diagnóstico de PCOS e incluyen irregularidades
menstruales, hiperandrogenismo e infertilidad, y hasta 50% de estas
personas presentan ovarios poliquísticos.
La glándula suprarrenal consiste en una corteza y una médula. La
corteza se divide en tres zonas funcionales según su ubicación y la hor-
mona principal que secretan (capítulo 9). La zona glomerular es la más
externa y se encuentra adyacente a la cápsula suprarrenal. Es la principal
responsable de la producción de aldosterona. La zona fascicular se en-
cuentra inmediatamente debajo de la glomerular. Secreta principalmen-
te glucocorticoides, aunque tiene la capacidad para producir andróge-
nos. La zona reticular se localiza por debajo de la zona fascicular y cubre
la médula suprarrenal. Ésta es la zona que secreta de manera principal
los andrógenos. Tanto la zona fascicular como la reticular están bajo el
control regulador de la ACTH. La actividad de secreción de estas dos
zonas es la que provoca la hiperplasia suprarrenal no clásica.
La hiperplasia suprarrenal congénita es un trastorno autosómico
recesivo provocado por las mutaciones de los genes que participan en la
esteroidogénesis suprarrenal. Las mutaciones ocurren en su mayoría en
el gen de 21-hidroxilasa (P450c21B) y rara vez en el gen de la 3β-
hidroxiesteroide deshidrogenasa o en los genes de 11β-hidroxilasa
(P450c11B y P450c11AS). En las formas clásicas, los defectos enzimá-
ticos son graves, afectan ambos alelos y producen una deficiencia de
cortisol que se diagnostica al momento del nacimiento. Debido a la
deficiencia de cortisol, existe un exceso de ACTH e hiperestimu-
lación de la glándula suprarrenal. Los precursores suprarrenales que se
producen proximales al defecto enzimático se acumulan y promueven
la síntesis de DHEA y androstenediona a través de la vía de síntesis de
andrógenos. Éstos se convierten en la periferia en andrógenos más po-
tentes, lo cual provoca síntomas de hiperandrogenismo. Un 50% de los
pacientes con diagnóstico de hiperplasia suprarrenal congénita no clá-
sica son heterocigotos compuestos en los que uno de los alelos mutantes
codifica un defecto grave. Es típico que los pacientes portadores tengan
un fenotipo normal. En consecuencia, la mayoría de los pacientes con
hiperplasia suprarrenal no clásica no presentan una producción defi-
ciente de cortisol o un exceso de ACTH. Se ha sugerido que la mayor
parte del exceso de andrógeno en este tipo de hiperplasia no clásica es
consecuencia de alteraciones sutiles en la cinética enzimática. Lo que
es más, algunos estudios informan una hiperactividad generalizada de
la corteza suprarrenal, más que una actividad enzimática deficiente.
El diagnóstico se puede establecer a través de la medición de las
concentraciones basales de 17-hidroxiprogesterona, temprano por la
mañana. Las concentraciones mayores a 800 ng/dl (24.24 pmol/L)
justifican el diagnóstico de deficiencia de 21-hidroxilasa. Sin embar-
go, con frecuencia la elevación en 17-hidroxiprogesterona no es tan
impresionante y no difiere de lo que se observa en el PCOS. Si las
concentraciones basales de 17-hidroxiprogesterona son mayores a
200 ng/dl (6.06 pmol/L) y menores a 800 ng/dl (24.2 pmol/L), debe
realizarse una prueba de provocación con ACTH (250 μg, por vía
intravenosa). Si las concentraciones de 17-hidroxiprogesterona son
mayores a 1 000 ng/dl (30.30 pmol/L) 1 hora antes de administrar
ACTH, se puede hacer el diagnóstico de deficiencia de 21-hidroxila-
sa. Debe excluirse la eliminación de una elevación falsa de 17-hidroxi-
progesterona debido a la ovulación al medir de manera simultánea
la progesterona. Una concentración de detección de 17-hidroxipro-
gesterona mayor a 200 ng/dl tiene una sensibilidad del 100%, pero
sólo tiene 7% de valor predictivo para el diagnóstico de hiperplasia
suprarrenal no clásica. Los otros defectos enzimáticos poco comunes
que provocan hiperplasia suprarrenal no clásica se pueden evaluar
midiendo los productos esteroideos proximales al bloqueo enzimático
después de una prueba de provocación.
El tratamiento de la hiperplasia suprarrenal congénita es similar al
del PCOS, lo cual hace surgir la pregunta de si se requiere de un diag-
nóstico etiológico. Con toda certeza representa un costo que no con-
duce a un cambio en el manejo, excepto con respecto al tratamiento
para la infertilidad y el manejo de los embarazos subsiguientes (véase
después). Puede ser aconsejable el establecimiento de un diagnóstico
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472. 452 CAPÍTULO 13 Sistema reproductor femenino e infertilidad
para facilitar la orientación genética en las mujeres con hiperplasia
suprarrenal que tienen intenciones de embarazarse en el futuro y para
prepararse para el tratamiento dentro del útero en el caso de que se
identifique por amniocentesis la afectación en el feto. Aunque algunos
expertos sugieren el tratamiento con dexametasona para los síntomas
de hiperandrogenismo, los estudios muestran resultados inconsistentes
y existe preocupación sobre la supresión suprarrenal resultante.
C. Síndrome de Cushing El exceso crónico de glucocorticoides,
sin importar su causa, conduce a la constelación de síntomas y carac-
terísticas físicas que se conocen como síndrome de Cushing. La causa
más común es yatrogénica, como resultado de tratamiento con glu-
cocorticoides. Sin embargo, un microadenoma secretor de ACTH
(enfermedad de Cushing) representa más de 70% de los casos de hi-
percortisolismo endógeno. Las causas menos comunes incluyen en-
fermedad suprarrenal primaria (tumores o hiperplasia) y tumores ec-
tópicos (no hipotalámicos-hipofisarios) productores de ACTH o
CRH. Los pacientes con síndrome de Cushing tienen diversas mani-
festaciones clínicas que varían según la edad de inicio y la etiología;
esta sección discutirá brevemente la presentación clínica en adultos.
Para un análisis más detallado, consulte el capítulo 9.
El síndrome de Cushing (no yatrogénico) es poco común y ocurre
en cerca de 2.6 pacientes por cada millón de individuos en la pobla-
ción. Es responsable de menos de 1% de los individuos que presentan
hirsutismo. Aunque este síndrome es poco frecuente, se presenta de
manera similar al PCOS y a la hiperplasia suprarrenal congénita y es
necesario considerarlo en el diagnóstico diferencial del hiperandroge-
nismo y la anovulación. Es típico que las pacientes con exceso de
ACTH tengan características clínicas adicionales que sugieren hiper-
secreción de glucocorticoides o mineralocorticoides. Las característi-
cas más comunes incluyen obesidad con aumento en grasa centrípeta,
cara de luna llena, debilidad muscular y estrías. Otras manifestaciones
pueden incluir diabetes, hipertensión y osteoporosis. Las mujeres con
tumores primarios tienden a presentar un inicio rápido de los sínto-
mas y con frecuencia manifiestan hiperandrogenismo grave (viriliza-
ción franca) que incluye calvicie que sigue un patrón masculino, en-
grosamiento de la voz, clitoromegalia y desfeminización.
El hirsutismo o el acné se presentan en cerca de 60 a 70% de las
mujeres con síndrome de Cushing. No obstante, no se ha explicado
por completo el mecanismo exacto de los efectos hiperandrogénicos.
Es evidente que el exceso de ACTH provoca hiperestimulación de la
zona fascicular y de la zona reticular, lo cual produce hipersecreción
de cortisol y andrógenos. También se sabe que los tumores suprarre-
nales puede producir un exceso de andrógenos de modo selectivo.
Las irregularidades menstruales ocurren en más de 80% de las pa-
cientes con síndrome de Cushing. La causa exacta de la anovulación es
poco clara. Ya se ha observado que el hiperandrogenismo puede tener
un impacto importante sobre la ovulación. Sin embargo, diversos estu-
dios han mostrado que los glucocorticoides también suprimen al eje
hipotalámico-hipofisario. En consecuencia, es posible que la elevación
en glucocorticoides represente un factor adicional en la fisiopatología
de la anovulación asociada con este síndrome (consulte los capítulos 4
y 9 para el diagnóstico y tratamiento del síndrome de Cushing).
D. Tumor secretor de andrógenos Si hay un inicio rápido de los
síntomas de androgenismo, debería sospecharse la presencia de un
tumor suprarrenal secretor de andrógenos. Las concentraciones eleva-
das de testosterona (>200 ng/dl; 6.9 nmol/L) y DHEAS (>700 ng/ml;
19 μmol/L) deberían despertar la sospecha de un tumor. Empero, más
de 50% de los tumores suprarrenales secretores de andrógeno tienen
concentraciones de testosterona inferiores a 200 ng/dl (6.9 nmol/L). Lo
que es más, la mayoría de las pacientes con concentraciones elevadas de
testosterona no tienen tumores. Las concentraciones de testosterona
por arriba de 250 ng/dl sólo tienen 10% de éxito en la predicción de
este tipo de tumores. Las mediciones de las concentraciones de DHEAS
en estas pacientes producen inconsistencias similares. Esto sugiere que
las pruebas de laboratorio tienen un valor limitado en la detección de
tumores secretores de andrógeno y una historia clínica, junto con una
exploración física, son mejores medios de predicción. La presencia
de síntomas sistémicos, como pérdida de peso, anorexia, inflamación
y dolor de espalda son indicativos de la presencia de un tumor secre-
tor de andrógenos. Si la sospecha es elevada, una tomografía computa-
rizada (CT) de abdomen confirmará el diagnóstico. El tratamiento
implica la resección quirúrgica y administración de mitotano (supresor
de la actividad suprarrenal) e inhibidores de la síntesis de esteroides.
Los tumores secretores de andrógenos también pueden originarse
en el ovario. La incidencia se acerca a 1:500 a 1:1 000 pacientes con
hiperandrogenismo. Las concentraciones de testosterona >200 ng/dl
(6.9 nmol/L) despiertan sospecha, aunque en 20% de las pacientes con
tumores productores de andrógeno en los ovarios, las concentraciones
de testosterona son inferiores a este valor. De nuevo, los mejores pro-
cedimientos de detección son la historia clínica y la exploración física.
En ausencia de rasgos que indiquen síndrome de Cushing, los tumores
suprarrenales y ováricos tienen una presentación similar. A menudo, los
tumores ováricos causan un agrandamiento ovárico unilateral que se
puede palpar durante la exploración pélvica. Con frecuencia la ultraso-
nografía confirma el diagnóstico. En casos específicos, es posible reali-
zar un muestreo venoso selectivo si la CT o la ecografía no pueden
identificar la fuente de la producción de andrógenos.
OBESIDAD
La obesidad es la enfermedad crónica más común en Estados Unidos.
Los sucesos adversos de salud aumentan de manera notable en los suje-
tos obesos (capítulo 20). Éstos incluyen enfermedades cardiovascu lares,
diabetes, enfermedades articulares, disfunción respiratoria y cáncer de
colon, endometrial y ovárico. A menudo la obesidad se asocia con
irregularidades menstruales y la relación entre ambas se fortalece cuan-
do el inicio de la obesidad es más temprano. Las alteraciones en el
metabolismo de los esteroides sexuales se vuelven claramente evidentes
en las mujeres obesas y la consecuencia es una liberación atenuada de
gonadotropinas, que se manifiesta como anovulación. Las pacientes
obesas tienen un aumento en las tasas de producción de MCR de an-
drógenos; por ende, sus concentraciones séricas de andrógenos se en-
cuentran por lo general dentro de rangos normales. Sin embargo, las
concentraciones de testosterona libre tienden a estar en el rango normal
alto, debido a una disminución en las concentraciones de SHBG. Una
porción del metabolismo de los andrógenos ocurre en la grasa corporal.
El exceso de tejido adiposo aromatiza estos andrógenos y aumenta la
cantidad de estrona circulante, lo cual causa un estado de hiperestroge-
nismo funcional. De hecho, los estudios han mostrado que la tasa de
conversión periférica de la androstenediona a estrona se correlacio-
na con el peso corporal. Otros estudios han ilustrado que la conversión
de estrona a estradiol en el tejido adiposo es más alta en la grasa visceral
que en la grasa subcutánea. El aumento en grasa visceral asociado con
la obesidad también se relaciona con hiperinsulinemia, que quizá tenga
efectos independientes en la función de los ovarios.
Manejo de la obesidad
El control de la obesidad incluye dieta y ejercicio (capítulo 20). En
pacientes que presentan un sangrado uterino irregular, debe realizarse
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473. CAPÍTULO 13 Sistema reproductor femenino e infertilidad 453
una biopsia de endometrio para descartar cáncer. Los anticonceptivos
orales son eficaces para el tratamiento del sangrado irregular y redu-
cen la incidencia de cáncer endometrial. La pérdida de peso reestable-
ce los ciclos menstruales normales en la mayoría de estas mujeres.
Anovulación no relacionada con producción
excesiva de hormonas sexuales
A. Insuficiencia suprarrenal La insuficiencia de la corteza supra-
renal se puede catalogar como primaria o secundaria. La insuficiencia
suprarrenal primaria (enfermedad de Addison) es producto de la
destrucción del tejido de la corteza suprarrenal. La insuficiencia su-
prarrenal secundaria se debe a defectos en el eje hipotalámico-hipofi-
sario que producen una deficiencia en ACTH. Ambos tipos condu-
cen a deficiencia de cortisol, que puede ser mortal.
La principal causa de la insuficiencia suprarrenal primaria es la
destrucción autoinmune de la corteza suprarrenal. De hecho, en el
mundo industrializado, más de 60% de los casos de deficiencia pri-
maria de la corteza suprarrenal se debe a patogenia autoinmune. De
manera típica, los síntomas tienen que ver con insuficiencia crónica e
incluyen debilidad, fatiga, trastornos menstruales y síntomas gastro-
intestinales como náusea, dolor abdominal y diarrea. Los signos adi-
cionales pueden incluir pérdida de peso, hipotensión e hiperpigmen-
tación de la piel y mucosas; estos síntomas pueden aparecer de
manera insidiosa, con una duración media de unos tres años. En ge-
neral, los síntomas aumentan y disminuyen hasta que se presenta una
total descompensación.
La insuficiencia suprarrenal autoinmune puede ocurrir como even-
to aislado, pero los estimados relacionan más de 70% de los casos con
síndrome poliglandular autoinmune (APS) de dos subtipos (tipos 1 y
2). El APS-1 se presenta por lo común en la infancia, con hipoparati-
roidismo, candidiasis mucocutánea crónica, insuficiencia suprarrenal
y otros trastornos autoinmunes, como enfermedad celiaca e insufi-
ciencia ovárica. Es producto de mutaciones en el gen regulador auto-
inmune (AIRE) y su herencia es autosómica recesiva. El APS-2 (sín-
drome de Schmidt) tiene su inicio en la adultez (en general durante la
tercera década de vida). Las manifestaciones comunes incluyen diabe-
tes mellitus tipo 1, miastenia gravis, tiroiditis de Hashimoto, insufi-
ciencia ovárica e insuficiencia suprarrenal. La susceptibilidad para este
trastorno parece heredarse como rasgo dominante en el desequilibrio
de ligamiento con la región HLA-B del cromosoma 6. La insuficiencia
suprarrenal autoinmune se asocia con anticuerpos que se dirigen hacia
las enzimas que participan en la esteroidogénesis. Varios estudios su-
gieren que los antígenos en este trastorno incluyen la 17α-hidroxilasa,
21-hidroxilasa y P450scc. La detección de los anticuerpos dirigidos
contra estas enzimas resulta útil para el diagnóstico de insuficiencia
suprarrenal autoinmune (consulte los capítulos 2 y 9).
En todo el mundo, la causa más común de insuficiencia suprarre-
nal primaria es la infección —principalmente tuberculosis—. Se
afectan la corteza y la médula suprarrenales y es posible que granulo-
mas caseosos las reemplacen por completo. Este fenómeno siempre se
ha asociado con otras evidencias de infección por tuberculosis. Los
patógenos fúngicos, virales y bacterianos son causas menos comunes.
La causa más común de insuficiencia suprarrenal secundaria es la
supresión suprarrenal después de la administración exógena de gluco-
corticoides. También se observa insuficiencia suprarrenal después de
un tratamiento para la enfermedad de Cushing y con una variedad
de lesiones hipotalámicas-hipofisarias que provocan hipopituitaris-
mo. Es más común que estos pacientes presenten síntomas que sugie-
ren insuficiencia suprarrenal aguda. Las características clínicas inclu-
yen dolor abdominal, hipotensión, fiebre, grave pérdida de volumen
y, posiblemente, choque profundo.
Los trastornos menstruales son una presentación frecuente en las
pacientes con insuficiencia suprarrenal. La insuficiencia suprarrenal
autoinmune se acompaña a menudo de insuficiencia gonadal. En las
dos formas de APS, se desarrolla POF en 50% de las pacientes con
APS-1 y en 10% de las pacientes con APS-2. Se ha mostrado que los
anticuerpos —en particular contra CYP17α y P450scc— se asocian
con POF. Otras causas de insuficiencia suprarrenal se asocian con
trastornos menstruales en más de 25% de las ocasiones. La causa de
la anovulación se desconoce con certeza, pero es probable que la en-
fermedad crónica sea en sí misma la responsable.
El diagnóstico y el tratamiento se discuten en el capítulo 9. El
proceso de detección incluye química sanguínea y concentraciones
basales de cortisol. El diagnóstico se confirma con pruebas de provo-
cación en las que se emplea ACTH exógena.
B. Trastornos tiroideos La prevalencia de disfunción tiroidea
evidente es de 1 a 2% en mujeres en edad reproductiva. Es posible
que estos trastornos se desarrollen de manera secundaria a un daño en
el hipotálamo, hipófisis o tiroides, entre los cuales este último es el
más común. A fin de comprender la fisiopatología de estos trastornos,
es importante familiarizarse con la regulación fisiológica normal (ca-
pítulo 7). Esta sección reseñará con brevedad las causas comunes del
hipertiroidismo e hipotiroidismo, sus manifestaciones después de
iniciar la pubertad y su impacto en el funcionamiento reproductivo.
1. Hipertiroidismo. El hipertiroidismo es un síndrome clínico que
se asocia con actividad excesiva de la hormona tiroidea. La presen-
tación clínica del hipertiroidismo (tirotoxicosis) depende de la
edad de inicio y del grado de tirotoxicosis. Las manifestaciones
clínicas pueden implicar a la mayoría de los sistemas de órganos y
la presentación va desde asintomática hasta una tormenta tiroidea.
Las características típicas incluyen nerviosismo, malestar general,
palpitaciones, intolerancia al calor, pérdida de peso e incapacidad
para concentrarse. Características adicionales pueden afectar los
ojos e incluyen retracción de los párpados, proptosis y oftalmople-
jía. Las anormalidades reproductivas incluyen trastornos mens-
truales, infertilidad y abortos espontáneos.
La causa más común de hipertiroidismo es un proceso autoin-
mune que afecta la producción de hormonas tiroideas (enferme-
dad de Graves). Los anticuerpos se fijan al receptor de TSH y
estimulan el aumento en la secreción de hormona tiroidea. Las
causas menos comunes incluyen tiroiditis subaguda, bocio multi-
nodular tóxico y estroma del ovario.
El exceso de hormona tiroidea tiene un impacto en los esteroi-
des sexuales. Las hormonas tiroideas estimulan la producción he-
pática de SHBG. Como resultado, aumentan las concentraciones
séricas totales de estradiol, estrona, testosterona y dihidrotestoste-
rona, pero las concentraciones libres de estas hormonas permane-
cen dentro de un rango normal. Parece haber alteración en las vías
de depuración metabólica, lo cual se puede explicar en parte por
un aumento en la fijación. Aumentan las tasas de conversión de
androstenediona a estradiol y testosterona. No se ha establecido la
importancia de las alteraciones en el metabolismo.
En los estados hipertiroideos es frecuente que ocurran irregula-
ridades menstruales, pero el mecanismo exacto no está claro. Las
concentraciones alteradas de TRH y TSH no parecen tener un
impacto significativo en el eje hipotalámico-hipofisario-ovárico. Es
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474. 454 CAPÍTULO 13 Sistema reproductor femenino e infertilidad
posible que exista una alteración en el pico de LH, aunque los es-
tudios han mostrado que las pacientes hipertiroideas tienen res-
puestas normales de FSH y LH ante la GnRH exógena. Es posible
que la pérdida de peso y los trastornos psicológicos que se asocian
con esta enfermedad contribuyan a las anormalidades menstruales.
Es interesante señalar que las biopsias del endometrio de muchas
pacientes amenorreicas con hipertiroidismo han demostrado un
endometrio secretor, lo cual indica que estas mujeres siguen ovu-
lando. Los problemas menstruales se resuelven con el tratamiento.
2. Hipotiroidismo. Este trastorno más común en mujeres en edad
reproductiva es resultado de una producción inadecuada de hormo-
nas tiroideas. Las manifestaciones pueden afectar casi a todos los
sistemas de órganos y la presentación puede ir desde asintomática
hasta coma mixedematoso. Los síntomas comunes incluyen letargo,
defectos de memoria, intolerancia al frío, sequedad de la piel, caída
del cabello y, en ocasiones, crecimiento excesivo de vello, engrosa-
miento de la voz, náusea y estreñimiento. Los datos físicos incluyen
somnolencia; bradicardia; hipertensión leve; inflamación periorbi-
tal; edema sin fóvea en manos, rostro y tobillos; y reducción en los
reflejos tendinosos. Las anormalidades reproductivas incluyen tras-
tornos menstruales, infertilidad y abortos espontáneos.
La causa más común es la destrucción autoinmune de la tiroides
(tiroiditis de Hashimoto). Intervienen en ello procesos humorales y
mediados por células. Los anticuerpos se dirigen contra la tiroglo-
bulina (anti-Tg) y la peroxidasa tiroidea (anticuerpo anti-TPO).
Las muestras histológicas muestran infiltración de linfocitos. Otras
causas incluyen terapia de ablación de la tiroides (poscirugía o por
yodo radiactivo), etapa terminal de enfermedad de Graves y tiroi-
ditis transitoria (viral, inducida por fármacos o posparto).
Las concentraciones inadecuadas de hormona tiroidea influyen
en el metabolismo de los esteroides sexuales. Disminuye la pro-
ducción de SHBG. Como resultado, se reducen las concentracio-
nes séricas de estradiol y testosterona, pero los niveles de hormonas
libres permanecen dentro del rango normal. No obstante, se altera
el metabolismo de estos esteroides y difiere del que se observa en
individuos con hipertiroidismo.
El mecanismo que subyace a las anormalidades menstruales en
el hipotiroidismo no se ha deducido por completo. Debido a
que el hipotiroidismo primario se asocia con una elevación en la
PRL sérica en hasta un tercio de las pacientes, es viable que la hi-
perprolactinemia sea un factor contribuyente (vea el capítulo 4).
Sin embargo, también se observan anormalidades menstruales en
ausencia de PRL elevada. Se han investigado las alteraciones en las
concentraciones de FSH y LH, pero los estudios han mostrado
resultados poco concluyentes, aunque diversos análisis sugieren la
ausencia del pico a mitad del ciclo. El funcionamiento menstrual
regresa a la normalidad al reemplazar la hormona tiroidea.
A menudo, la disfunción de la tiroides provoca síntomas ines-
pecíficos, lo cual demora el diagnóstico. Si sólo existen anormali-
dades menstruales, es prudente evaluar la posibilidad de
anormalidades tiroideas. La mayoría de los casos se detectan a
través de pruebas de TSH. La confirmación se obtiene con prue-
bas repetidas de la concentración de TSH y de las concentraciones
séricas de hormona tiroidea.

TRASTORNOS DEL TRACTO DE SALIDA
Se desconoce la verdadera prevalencia de las anormalidades en el
tracto de Müller. Se ha informado que ocurren hasta en 45% de las
mujeres. Las consecuencias para la reproducción dependen del tipo
de anormalidad que se identifique. El defecto que se describe con más
frecuencia es el útero septado; es frecuente que estas pacientes sufran
infertilidad o complicaciones obstétricas. Otras anormalidades inclu-
yen los tipos de útero unicorne, bicorne y didelfo. Tales anormalida-
des provocan normalmente complicaciones reproductivas u obstétri-
cas. La agenesia mülleriana, el síndrome de insensibilidad a los
andrógenos y los defectos congénitos de obstrucción del tracto de
salida son anormalidades que ocurren con amenorrea primaria, sin
antecedentes de menstruaciones. En la siguiente sección se analizarán
con mayor detalle estas tres anormalidades.
A. Agenesia mülleriana La agenesia mülleriana (síndrome de
Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser) es la segunda causa más común
de amenorrea primaria. Es un padecimiento congénito que ocurre en
una de cada 5 000 recién nacidas. Estas mujeres tienen un desarrollo
ovárico normal, lo mismo que una función endocrina y desarro-
llo sexual femenino normales. Los datos físicos son un acortamiento
o ausencia de la vagina, además de ausencia de útero, aunque es posi-
ble notar masas pequeñas que se asemejan a un útero rudimentario
(véase la sección de “Embriología y anatomía” al comienzo de este
capítulo). Cerca de un tercio de estas pacientes tienen anormalidades
renales y varias de ellas tienen anormalidades óseas y sordera por lesión
al octavo nervio craneal; estas mujeres presentan un cariotipo 46,XX
No se ha identificado la causa exacta. Se sabe que la regresión en
las estructuras de Müller en los varones está bajo el control de la
AMH, que secretan las células de Sertoli en los testículos. Una hipó-
tesis asigna el defecto subyacente a una mutación que causa la activa-
ción ya sea del gen AMH o de su receptor. Se han investigado los
genes tanto para la AMH como para su receptor, pero no se ha iden-
tificado aún ninguna mutación en las personas con este síndrome.
B. Síndrome de insensibilidad a los andrógenos El síndrome
de insensibilidad a los andrógenos (AIS) se presenta en cierto
modo de la misma manera que la agenesia mülleriana. La presenta-
ción difiere en que las personas con AIS completo tienen vello míni-
mo en los órganos sexuales. Estos pacientes tienen un cariotipo mas-
culino con una mutación del receptor de andrógenos en el cromosoma
X. Tienen desarrollo testicular y funcionamiento endocrino norma-
les. Sin embargo, debido a que las estructuras sexuales masculinas
tanto internas como externas necesitan de la testosterona para su de-
sarrollo, están ausentes. El resultado es un fenotipo femenino. Debi-
do a que los testículos siguen secretando AMH, ocurre una regresión
mülleriana. Se desarrollan características sexuales secundarias (feme-
ninas) como resultado de la conversión periférica de testosterona a
estradiol, lo cual efectivamente resulta en una estimulación de los
estrógenos que no encuentra oposición.
El diagnóstico de cualquiera de estos trastornos se supone cuando la
exploración pélvica revela una vagina pequeña o ausente, al igual que
la ausencia de útero durante la exploración rectal. La confirmación de
ausencia de útero se puede obtener por ecografía, MRI o laparoscopia;
estos dos trastornos se pueden diferenciar en general con base en la
exploración física; los pacientes con AIS no tienen vello púbico. Sin
embargo, el diagnóstico diferencial es más difícil cuando los pacientes
tienen AIS incompleto. Un análisis de las concentraciones de testoste-
rona y del cariotipo puede diferenciar con facilidad ambos síndromes;
este trastorno se analiza de manera más amplia en el capítulo 14.
C. Obstrucción congénita del tracto de salida El tabique
transvaginal y el himen imperforado son anormalidades obstructivas
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475. CAPÍTULO 13 Sistema reproductor femenino e infertilidad 455
típicas. En general, estas pacientes tienen dolor cíclico en la parte baja
del abdomen y amenorrea. Los datos físicos son acortamiento o au-
sencia de la vagina; sin embargo, este síndrome difiere de la agenesia
mülleriana en que sí existen órganos pélvicos. Detrás de ambos defec-
tos se encuentra sangre de menstruaciones anteriores que no ha sali-
do. A veces es difícil establecer el diagnóstico diferencial, aunque una
protuberancia del introito sugiere himen imperforado, porque el de-
fecto es más delgado que el tabique transvaginal.
Las formaciones embriológicas del tabique transvaginal y del
himen imperforado son similares, pero no idénticas. El tabique trans-
vaginal se debe a un error en la canalización completa de la lámina va-
ginal (consulte la sección “Embriología y anatomía” al principio de
este capítulo). El tabique puede variar en grosor y es posible que se
localice a cualquier nivel de la vagina. El himen representa la unión
de los bulbos sinovaginales y el seno urogenital; típicamente, se per-
fora durante el desarrollo fetal. El himen es delgado y siempre está en
la unión entre el vestíbulo y la vagina. Es importante distinguir estos
defectos debido a que los procedimientos de corrección quirúrgica
son diferentes y requieren diversos grados de pericia.
D. Síndrome de Asherman Las adhesiones o sinequias intraute-
rinas (síndrome de Asherman) son un padecimiento adquirido que
puede cerrar la cavidad endometrial. En general, estas pacientes tie-
nen una serie de trastornos menstruales, infertilidad y abortos espon-
táneos recurrentes. El síntoma más frecuente es amenorrea.
Las adhesiones intrauterinas son resultado de un daño a la capa
basal del endometrio. Un factor antecedente común es un procedi-
miento quirúrgico dentro de la cavidad uterina y, con más frecuencia,
es por un legrado del endometrio que ocurre poco después de un
embarazo. La presencia concurrente de infección o sangrado intenso
aumenta el riesgo. La tuberculosis endometrial y los abortos sépticos
son causas poco comunes.
Se puede considerar el diagnóstico si se ha demostrado que no
existe sangrado por privación luego de la administración de estrógeno
y progesterona. La confirmación se realiza con histerosalpingografía,
ecografía transvaginal o histeroscopia. El tratamiento implica lisis de
adherencias y tratamiento hormonal.
MENOPAUSIA
El ovario es único en cuanto a que la edad a la que deja de funcionar
parece haber sido constante a pesar del aumento en longevidad que
han experimentado las mujeres en el último siglo. Debido a que la
pérdida del funcionamiento de los ovarios tiene un profundo impac-
to sobre el medio hormonal en las mujeres y el subsiguiente riesgo de
desarrollar enfermedades que son resultado de la pérdida en la pro-
ducción de estrógenos, una mejor comprensión del envejecimiento
reproductivo es esencial para la óptima salud de la mujer.
Los folículos humanos empiezan a desarrollarse en el cuarto mes de
gestación. De 1 000 a 2 000 células germinales migran a la cresta go-
nadal y se multiplican, llegando a un total de 6 a 7 millones alrededor
del quinto mes de vida intrauterina. En ese momento se detiene la
multiplicación y comienza la pérdida de folículos, que declinan hasta
aproximadamente un millón para el momento del nacimiento. En el
varón humano, las células germinales permanecen inactivas y mantie-
nen su identidad como células madre. En contraste, en el caso de la
mujer, entre las semanas 12 y 18 las células germinales entran en meio-
sis y se diferencian. De este modo, todas las células madre germinales
de la mujer se han diferenciado antes del nacimiento. En la mujer
adulta, existe la posibilidad de que las células germinales permanezcan
inactivas, que se les reclute para un desarrollo adicional y ovulación, o
que se les destruya por apoptosis. Con el tiempo, la población de
ovocitos se reduce (sin regeneración) a través del reclutamiento y la
apoptosis, hasta que quedan menos de mil ovocitos e inicia la meno-
pausia. Cerca de 90% de las mujeres comienzan la menopausia a una
media de edad de 51.2 años (rango de 46 a 55). Las mujeres restantes
experimentan este cambio antes de los 46 años (lo cual, a menudo, se
denomina menopausia temprana) y el 1% de las mujeres la presentan
antes de los 40 años (POF, como se analizó antes).
Ha sido difícil entender el envejecimiento de los ovarios. La varia-
bilidad en las definiciones ha dificultado las comparaciones entre es-
tudios. Los participantes en el Stages of Reproductive Aging Workshop
(STRAW; Taller sobre las etapas del envejecimiento reproductivo)
desarrollaron criterios para determinar las fases del envejecimiento
reproductivo en la mujer. Utilizaron las características cíclicas de la
menstruación y las concentraciones iniciales de FSH folicular como
determinantes principales para este sistema de etapas. Cinco etapas
anteceden el último periodo menstrual y dos etapas ocurren después
de éste. Las etapas –5 a –3 incluyen el intervalo reproductivo; las
etapas –2 a –1 se denominan transición de la menopausia y las etapas
+1 y +2 son la posmenopausia (figura 13-14). La transición de la
menopausia comienza con un aumento en la variabilidad de los ciclos
menstruales (>7 días) en mujeres con concentraciones elevadas de
FSH; esta etapa concluye con el último periodo menstrual, que no se
puede reconocer sino hasta después de 12 años de amenorrea. La
posmenopausia temprana se define como los primeros cinco años
después del último periodo menstrual. La posmenopausia tardía tiene
una extensión variable; comienza cinco años después del último pe-
riodo menstrual y continúa hasta la muerte.
Se dice que este sistema incluye los aspectos endocrinológicos del
envejecimiento ovárico, pero sigue dependiendo en gran medida de la
naturaleza cíclica de la menstruación como indicador clave de la edad
de los ovarios. El sistema incluye la medición de la FSH; sin embargo,
para el momento en que la FSH está elevada, incluso ante la presencia
de periodos menstruales cíclicos, la reducción de los ovocitos ya ha
llegado a tal grado que se disminuye de manera significativa la fertili-
dad (como indicador del envejecimiento reproductivo). La evidencia
sugiere que los factores genéticos y ambientales influyen tanto en la
edad en la que se presenta la menopausia como en la reducción en
fertilidad, aunque se ha definido de manera poco clara la naturaleza
específica de estas relaciones. La menopausia prematura puede deber-
se a insuficiencia para lograr una cantidad adecuada de folículos
dentro del útero o a una disminución acelerada posterior. Potencial-
mente cualquiera de estas causas puede depender de factores genéti-
cos y ambientales. El momento de ocurrencia de la menopausia tiene
un impacto consistente sobre la salud general con respecto al riesgo
de osteoporosis, enfermedades cardiovasculares y cáncer. Se estima
que durante los siguientes 10 años, más de 40 millones de mujeres
estadounidenses entrarán en la menopausia.
REDUCCIÓN DE LOS OVOCITOS
Como ya se expresó, la principal teoría acerca del inicio de la meno-
pausia se relaciona con un umbral crítico en el número de ovocitos.
La teoría de que el envejecimiento de los ovarios es el principal factor
que activa la menopausia tiene sustento en la ocurrencia coincidente
13Gardner(423-478).indd 45513Gardner(423-478).indd 455 29/8/11 20:11:1229/8/11 20:11:12ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

476. 456 CAPÍTULO 13 Sistema reproductor femenino e infertilidad
de reducción folicular, elevación de gonadotropinas e irregularidad
menstrual con un cese final de la menstruación.
En 1992, Faddy y sus colaboradores desarrollaron un modelo ma-
temático para pronosticar la tasa de disminución folicular. Utilizaron
datos de múltiples fuentes para construir un modelo que, finalmente,
mostrara una reducción biexponencial, con una aceleración en la
pérdida de ovocitos, que comienza entre los 35 y 40 años de edad. En
fechas más recientes, Hansen y colaboradores utilizaron tecnología
más novedosa y una sola población de muestras. Ajustaron los datos a
múltiples modelos y encontraron que un patrón de aumento gradual
en la atresia encaja con la disminución en folículos inactivos (figura
13-15). Este mismo modelo sigue de manera más precisa la reducción
en folículos antrales —folículos pequeños (2 a 10 mm) en crecimien-
to vistos por ecografía— que se observa a través del periodo de la
época reproductiva (figura 13-16). Como se señaló antes, la pérdida
de folículos (ovocitos) es un proceso constante que comienza den-
tro del útero y continúa a lo largo de la vida reproductiva, incluso
durante el embarazo y en ausencia de ovulación, hasta que quedan
aproximadamente 1 000 folículos/ovocitos e inicia la menopausia.
CAMBIOS DEL SISTEMA ENDOCRINO
QUE OCURREN CON EL ENVEJECIMIENTO
Todo el sistema endocrino cambia al avanzar la edad. El eje somatotro-
po comienza a declinar en la cuarta década, antes de disminuir el fun-
cionamiento ovárico; esta disminución se acelera ante la insuficiencia
de los ovarios y puede influir en acelerar el declive en el funcionamien-
to ovárico. Sin embargo, las concentraciones hipofisarias de GH, al
igual que de ACTH y TSH, siguen siendo constantes en la novena
Periodo menstrual final
(FMP)
Transición de
la menopausia
Posmenopausia
Perimenopausia
Reproductiva
Temprana
Etapas:
Duración
de la etapa:
Ciclos
menstruales:
*Etapas con más probabilidad de caracterizarse por síntomas vasomotores = elevación
Terminología:
Sistema endocrino:
Máxima
Variable Variable
Longitud
variable del
ciclo (>7 días,
diferente
del normal)
Ciclos
con días
y un intervalo
de amenorrea
(60 d ías)
FSH normal FSH
Regular Ninguno
4 años
Amenor.
×
12 meses
Hasta la
muerte
TardíaTardía* Temprana*Temprana
Variable
a
regular
Tardía
FSH FSH
ba
1
años
0
FIGURA 13–14
Etapas del envejecimiento reproductivo. (Reproducida con autorización de Soules MR, et al. Stages of Reproductive Aging
Workshop [STRAW]. J Women’s Health Gend Based Med. 2001;10:843.)
Log (NGF)
1
2
3
4
5
6
7
8
0 605040302010
Edad (años)
Umbral de la menopausia
NGF
95% Cl
Ajuste
de poder
24
0
10
20
30
40
50
60
2628303234
Edad (años)
R
2
= 27.34
AFC
363840424446
FIGURA 13–15
Nuevo modelo de envejecimiento reproductivo:
descenso en el número de folículos ováricos inactivos (folículos primor-
diales) desde el nacimiento hasta la menopausia. (Reproducida con au-
torización de Hansen KR, et al. A new model of reproductive aging: the
decline in ovarian nongrowing follicle number from birth to menopau-
se. Hum Reprod. 2008; 23:699-708.)
FIGURA 13–16
El recuento de folículos antrales (AFC) que dismi-
nuye con la edad en una población caucásica se puede describir mejor
como aceleración gradual en la reducción con respecto a la edad. Rela-
ción de AFC total y edad cronológica. (Reproducida con autorización de
Rosen M, et al. Antral follicle count —absence of significant midlife de-
cline. Fertil Steril. 2010: en prensa.)
13Gardner(423-478).indd 45613Gardner(423-478).indd 456 29/8/11 20:11:1229/8/11 20:11:12ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

477. CAPÍTULO 13 Sistema reproductor femenino e infertilidad 457
década de vida. Aunque la glándula tiroides presenta una fibrosis pro-
gresiva con el envejecimiento y las concentraciones de T
3
disminuyen
de 25 a 40%, los pacientes ancianos siguen siendo eutiroideos. El
funcionamiento de las células beta también sufre degeneración con el
envejecimiento, de modo que, para los 65 años de edad, 50% de los
sujetos tienen pruebas anormales de tolerancia a la glucosa. No obstan-
te, la diabetes franca es menos frecuente, ya que ocurre en cerca de 7%
de la población. Por otro lado, el sistema reproductivo femenino sufre
una insuficiencia completa a una edad relativamente temprana.
Antes se pensaba que la secreción de hormonas reproductivas du-
rante la transición de la menopausia (MT) disminuía en forma pro-
gresiva y lineal, pero desde ese entonces se ha demostrado que
las concentraciones hormonales fluctúan en gran medida. Los estu-
dios con grandes cohortes de mujeres han demostrado que las con-
centraciones de FSH circulante se elevan en forma progresiva duran-
te la MT. La elevación monotrópica inicial en FSH se atribuye a una
reducción en la secreción ovárica de inhibina, más que a una dismi-
nución en la producción de estradiol.
La inhibina y la activina son proteínas producidas por las células de
la granulosa y se ha mostrado que tienen funciones importantes duran-
te la MT. La inhibina consiste en un dímero con una subunidad α y una
de dos subunidades β diferentes, llamadas β
A
y β
B
; los heterodímeros
resultantes se conocen como inhibina A e inhibina B. El cuerpo amari-
llo secreta inhibina A, mientras que los folículos antrales y dominantes
secretan inhibina B. En consecuencia, durante la fase lútea aumentan las
concentraciones de inhibina A, en tanto que la inhibina B aumenta
durante la fase folicular. Ambas proteínas inhiben la secreción de FSH.
Las activinas son una clase relacionada de proteínas que estimulan la
liberación de FSH de la hipófisis. La molécula de activina es un homo-
dímero compuesto de dos subunidades de inhibina β con enlaces cova-
lentes, conocidas como activina A (β
A
β
A
) y activina B (β
B
β
B
).
Las células de la granulosa de los folículos secundarios y preantrales
también secretan AMH. Las concentraciones circulantes permanecen
relativamente estables durante el ciclo menstrual y se correlacionan con
el número de folículos antrales tempranos. Las concentraciones de
AMH disminuyen de manera notable y progresiva a lo largo de la MT,
hasta un momento cercano a los cinco años antes de la última mens-
truación, cuando los niveles están por debajo del límite de detección.
Durante la última etapa reproductiva (etapa –3), se reducen las
concentraciones de inhibina B durante la fase folicular, mientras que
se elevan las concentraciones de FSH. A medida que avanza la MT,
también disminuyen las concentraciones de inhibina A durante la
fase lútea. Las concentraciones de activina A también están elevadas
en las mujeres perimenopáusicas. En tanto que las activinas represen-
tan evidentemente un papel local en la regulación de la secreción hi-
pofisaria de FSH, no se ha determinado su capacidad para actuar
como factores endocrinos que influyen en la producción de FSH. En
consecuencia, una reducción en la secreción de inhibinas A y B, y un
aumento correspondiente en la producción de activina, pueden favo-
recer un aumento en la secreción de FSH, en ausencia de cualquier
disminución (y quizá un incremento) en la producción de estradiol.
Estrógenos/progesterona
El principal estrógeno circulante durante el periodo de la premenopau-
sia es el 17β-estradiol. Las concentraciones de esta hormona están bajo
el control del folículo en desarrollo y del cuerpo amarillo resultante. El
hecho de que la ooforectomía reduzca los niveles de estradiol periférico
de 120 a 18 pg/ml confirma que más de 85% del estradiol circulante
se deriva del ovario. En las mujeres perimenopáusicas, la producción
de estradiol fluctúa de acuerdo con las concentraciones de FSH y
puede alcanzar concentraciones más altas que las observadas en muje-
res menores a 35 años. En general, las concentraciones de estradiol no
disminuyen de modo significativo hasta el final de la MT. Las concen-
traciones de estradiol pueden ser bastante variables, con patrones caó-
ticos y, en ocasiones, con niveles muy altos o muy bajos; esta intensa
variabilidad puede conducir a un aumento en la sintomatología duran-
te los años de la perimenopausia (etapas –2 a –1). A medida que se
elevan las gonadotropinas periféricas, los patrones pulsátiles de LH se
vuelven anormales. Existe un aumento en la frecuencia de los pulsos,
con una reducción en la inhibición de la GnRH causada por los opioi-
des. A pesar de que continúa la menstruación cíclica regular, las con-
centraciones de progesterona durante el inicio de la MT son menores
que en las mujeres en la etapa reproductiva intermedia y varían inver-
samente con respecto al índice de masa corporal. Las mujeres a finales
de la MT exhiben deficiencias en la génesis folicular y un aumento en
la incidencia de anovulación, en comparación con mujeres en la etapa
reproductiva intermedia. En esencia, todo el estradiol en las mujeres
posmenopáusicas se deriva de la conversión periférica de estrona.
El estrógeno predominante en las mujeres posmenopáusicas es es-
trona, con una potencia biológica cercana a un tercio con respecto a
la del estradiol. Las concentraciones circulantes de estrona (y de sulfa-
to de estrona) en las mujeres mayores son aproximadamente de un
tercio a la mitad de la concentración que se observa en las mujeres en
edad reproductiva (cuadro 13-6). Esto se debe a la producción de es-
trona, que se produce de manera principal a partir de la aromatización
periférica de androstenediona (véase antes). Esta actividad de la aro-
matasa aumenta de dos a cuatro veces con el envejecimiento y se
amplifica adicionalmente al aumentar la adiposidad que de manera
típica acompaña al proceso de envejecimiento (véase antes). Las tasas
de producción de estrona y estradiol durante los años de la posmeno-
pausia son de 40 y 6 μg/día, en forma respectiva, en comparación con
80 a 500 μg/día de estradiol durante los años reproductivos.
Andrógenos
En contraste con los estrógenos, los andrógenos circulantes (DHEAS,
androstenediona y testosterona) disminuyen de manera menos espec-
tacular después de la menopausia fisiológica. El DHEAS presenta una
reducción lineal asociada con el envejecimiento, tanto en hombres
como en mujeres (∼2% por año, iniciando a los 30 años), pero no
existe una disminución específica asociada con la menopausia. Los
cambios en las concentraciones de DHEAS se han asociado con alte-
raciones en la composición del cuerpo relacionadas con el envejeci-
miento. De modo similar, la producción de androstenediona dismi-
CUADRO 13–6
Concentraciones plasmáticas
de esteroides sexuales en mujeres
premenopáusicas y posmenopáusicas.
Esteroide (concentración) Premenopausia Posmenopausia
Estrona (pg/ml) 50->125
a
30-35
Sulfato de estrona (pg/ml) 1 000-1 800
a
350
Estradiol (pg/ml) 50->250
a
10-20
DHEAS (ng/ml) 1-3 0.1-2.7
Testosterona (ng/ml) <1 <1
a
Las concentraciones plasmáticas dependen de la fase del ciclo menstrual.
DHEAS, sulfato de dehidroepiandrosterona.
13Gardner(423-478).indd 45713Gardner(423-478).indd 457 29/8/11 20:11:1329/8/11 20:11:13ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

478. 458 CAPÍTULO 13 Sistema reproductor femenino e infertilidad
nuye con el envejecimiento, pero se afectan menos las concentraciones
circulantes porque se conserva la secreción de los ovarios, aunque a
una tasa reducida (cuadro 13-6). Las concentraciones de testosterona
no varían de modo notable durante la MT, pero disminuyen después
de la menopausia. En el pasado se creía que el ovario posmenopáusi-
co producía un porcentaje más alto de testosterona (50%) que el
ovario premenopáusico; sin embargo, la literatura se contradice con
respecto al origen de los andrógenos en las mujeres posmenopáusicas.
La perspectiva convencional era que las suprarrenales, los ovarios y las
glándulas periféricas contribuían a las concentraciones de andrógenos
en estas mujeres. Los datos actuales sugieren que la producción de an-
drógenos después de la menopausia se deriva principalmente de pre-
cursores suprarrenales. Esto tiene apoyo de estudios que han mostra-
do que las mujeres posmenopáusicas que se someten a supresión de
dexametasona, o que tienen insuficiencia suprarrenal endógena, pre-
sentan concentraciones indetectables de andrógenos circulantes. Los
investigadores también han demostrado que los ovarios después de la
menopausia no tienen actividades enzimáticas apreciables que sean
capaces de generar esteroides sexuales. El hecho de que las mujeres en
edad reproductiva que se someten a ooforectomía bilateral tengan
menos testosterona y androstenediona que las mujeres menopáusicas
con ovarios intactos pone en duda este concepto. No obstante, es
posible resolver ese conflicto con la hipótesis de que el ovario posme-
nopáusico produce andrógenos durante un tiempo limitado.
Eje hipotalámico/hipofisario
En un estudio longitudinal comunitario, multiétnico, con mujeres
perimenopáusicas, en siete sitios de investigación en Estados Unidos,
llamado The Study of Women’s Health Across the Nation (SWAN; Estu-
dio de salud de la mujer en Estados Unidos), se está buscando infor-
mación adicional acerca de los cambios hormonales durante la transi-
ción de la menopausia. Aunque la mayoría de la atención se ha
dedicado al papel de la declinación de los ovarios y ovocitos en el
inicio de la menopausia, las nuevas evidencias sugieren alteraciones
importantes en el sistema de retroalimentación hipotalámico-hipofi-
sario. Al evaluar la capacidad del estradiol para estimular un pico efi-
caz de LH, los datos del SWAN sugieren que la MT se caracteriza por
tres patrones hormonales diferentes: 1) elevación de estrógenos, con
elevación de LH, pero anovulación; 2) elevación de estrógenos sin ele-
vación concomitante en LH, o 3) elevación insuficiente ya sea en es-
tradiol o en FSH. Además, es posible que existan diferencias étnicas
en la sensibilidad de la hipófisis a la retroalimentación negativa.
CONSECUENCIAS DE LA MENOPAUSIA
Dados los cambios endocrinológicos que se asocian con el envejeci-
miento, muchos de los síntomas que aparecen en las mujeres a medi-
da que envejecen pueden deberse a deficiencia de estrógenos o a una
reducción en la secreción de andrógenos o GH. Los trastornos que se
deben definitivamente a la privación de estrógenos incluyen síntomas
vasomotores y atrofia urogenital. También se piensa que la osteopo-
rosis se debe en gran medida a la deficiencia de estrógenos y que tal
vez se exacerbe a causa de una disminución relativa en las concentra-
ciones de GH. Lo mismo se puede decir del aumento relacionado con
las hormonas en la prevalencia de padecimientos cardiovasculares
ateroescleróticos y en los síntomas psicosociales, como insomnio, fa-
tiga, cambios en memoria a corto plazo y, posiblemente, depresión.
Tanto el DHEAS como la GH también pueden tener un impacto en
estos fenómenos. La mayoría de las mujeres que presentan síntomas
durante la MT quizá muestren sangrados frecuentes o excesivos, o
bochornos y otros síntomas de deficiencia de estrógeno. Otros sínto-
mas comunes durante la MT incluyen disminución en la libido, olvi-
dos, sequedad vaginal e incontinencia urinaria.
Los trastornos del estado de ánimo aumentan durante la MT. Los
estudios comunitarios han mostrado que las mujeres perimenopáusi-
cas informan con más frecuencia angustia psicológica y tienen un
mayor riesgo de depresión importante, en comparación con mujeres
pre y posmenopáusicas. En un estudio longitudinal con duración de
ocho años acerca de mujeres premenopáusicas sin antecedentes pre-
vios de depresión, se encontró una mayor probabilidad de establecer
el diagnóstico de depresión durante la MT que en la época previa a la
menopausia (CP, 2.5; IC 95%, 1.25-5.02, p = 0.01).
Síntomas vasomotores
Los síntomas vasomotores (bochornos) se sufren con más frecuencia
durante las etapas –1 a +1 y cerca de 75 a 85% de las mujeres se
quejan de este síntoma. Aunque 80% de las mujeres estadounidenses
presentan síntomas que duran cuando menos un año, sólo 25% de
ellas siguen presentándolos cinco años después del último periodo
menstrual. Los estudios sobre los bochornos con monitoreo externo
de la temperatura y resistencia cutánea han mostrado una frecuen-
cia de aproximadamente 54 ± 10 minutos. En estudios de sueño, se
ha mostrado que la frecuencia de los bochornos interrumpe el sueño
de movimiento ocular rápido y quizá contribuyan a algunos de los
problemas psicosociales. Los bochornos se correlacionan en forma
temporal con los pulsos de LH, pero la LH exógena no induce el
bochorno, lo cual sugiere que existe algún mediador central tanto
para el bochorno como para la elevación en LH.
Los trastornos de sueño, que con más probabilidad se producen
como resultado de actividad vasomotora, también son muy comunes
durante la MT. En estudios longitudinales sobre mujeres perimeno-
páusicas, la prevalencia de trastornos del sueño ha ido desde 32 hasta
40% al inicio de la MT, y de 38 a 46% al final de la MT.
Durante la MT, los síntomas vasomotores se pueden tratar con te-
rapia hormonal (HT), utilizando estrógeno o progestina, solos o en
combinación, sustancias neuroactivas u otras alternativas no hormona-
les. Los estrógenos constituyen el mejor tratamiento para los síntomas
vasomotores intensos y reducen su frecuencia y gravedad en 80 a 85%
de las mujeres en el curso de 12 semanas, en comparación con 30% de
las mujeres que reciben placebo. La terapia hormonal también puede
ayudar al manejo de la depresión asociada con la MT. En un estudio
aleatorio, a 12 semanas, controlado con placebo, en el que participaron
mujeres perimenopáusicas entre 45 y 55 años de edad, los síntomas de
depresión mejoraron en 68% de las mujeres que recibieron tratamiento
con estrógenos solos (0.1 mg, por parche transdérmico de estradiol), en
comparación con aquellas que recibieron placebo (p = 0.001).
En mujeres en las que existe contraindicación para el uso de estró-
genos se han empleado otros fármacos, aunque ninguno ha tenido la
eficacia que se asocia con el ERT. Dichas alternativas incluyen clonidi-
na transdérmica, alcaloides del cornezuelo del centeno y, en fechas más
recientes, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y gaba-
pentina. Las altas dosis de progestina también producen cierto alivio.
Atrofia genital
La vagina, vulva, uretra y el trígono de la vejiga no sólo comparten
proximidad embrionaria, sino que también contienen receptores de
estrógeno. La atrofia comienza en la etapa –2 a –1. Los síntomas más
comunes incluyen comezón y adelgazamiento vaginal, con aumento
en capacidad de distensión y reducción en secreciones, lo cual condu-
13Gardner(423-478).indd 45813Gardner(423-478).indd 458 29/8/11 20:11:1329/8/11 20:11:13ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

479. CAPÍTULO 13 Sistema reproductor femenino e infertilidad 459
ce a sequedad vaginal y dolor durante el coito. Esto y el cambio en
pH, con los cambios resultantes en la flora vaginal, aumentan la inci-
dencia de infecciones vaginales y del tracto urinario. El estrógeno es el
tratamiento adecuado, el cual debe continuar durante cuando menos
1 a 3 meses para que exista una mejoría notable. La dosificación sisté-
mica necesaria para la protección vaginal es un poco mayor de la ne-
cesaria para la protección ósea (más adelante) y, en consecuencia, es
posible que sea aconsejable el tratamiento local por medio de cremas
o anillos vaginales para limitar la absorción sistémica. Sin embargo, es
necesario destacar que la absorción vaginal de esteroides es bastante
eficiente cuando han ocurrido la estrogenización y revascularización.
Si la meta es limitar la absorción sistémica, los anillos de liberación
lenta pueden ser superiores a las cremas con estrógenos.
Es frecuente que el estrógeno vaginal mejore los síntomas de fre-
cuencia urinaria, disuria, urgencia y goteo posterior al vaciamiento. Su
efecto directo para mejorar la incontinencia urinaria es menos claro.
Osteoporosis
La osteoporosis es un padecimiento en el que la pérdida ósea es de tal
grado que permite la ocurrencia de fracturas ante un traumatismo mí-
nimo. Los principales factores de riesgo para el desarrollo de osteoporo-
sis son la densidad ósea máxima obtenida durante los últimos años de
la adolescencia y la primera parte de la tercera década de vida (lo
cual destaca la importancia de la formación de hueso en las jóvenes) y
la tasa de pérdida (que se acelera por la deficiencia de estrógenos). En
general, la osteoporosis primaria o senil afecta a las mujeres entre los 55
y 70 años de edad. Los sitios más comunes incluyen las vértebras y
huesos largos de brazos y piernas. La osteoporosis secundaria es resulta-
do de una enfermedad específica (como el hiperparatiroidismo) o por
uso de medicamentos (como glucocorticoides) (capítulo 8).
La pérdida de hueso durante la menopausia inicia antes de la última
menstruación, durante la etapa –1. La osteoporosis posmenopáusica
causa más de 1.3 millones de fracturas anuales en Estados Unidos. La
mayoría de las más de 250 000 fracturas de cadera se deben a osteopo-
rosis primaria y —dado que 15% de los pacientes mueren un año
después de una fractura de cadera y 75% pierden su independencia—
los costos sociales, por no mencionar los económicos, son enormes.
La pérdida de hueso después de la menopausia natural es de cerca
de 1 a 2% por año, en comparación con 3.9% por año después de una
ooforectomía. Los antecedentes genéticos, estilo de vida, hábitos ali-
mentarios y enfermedades coexistentes en una mujer también influyen
en el desarrollo de osteoporosis. El tabaquismo, empleo de cafeína y
consumo de alcohol también afectan en forma negativa la pérdida de
hueso, en tanto que las actividades que implican bipedestación parecen
tener una influencia positiva. Consulte el capítulo 8 para una discusión
detallada sobre el metabolismo óseo y mineral y la osteoporosis.
A. Tratamiento de la osteoporosis
1. Tratamiento con estrógenos. El tratamiento con estrógenos
actúa inhibiendo la reabsorción ósea. Tanto la densidad mineral
ósea (BMD) como la tasa de fracturas mejoran con este tipo de
terapia; sin embargo, al dejar el tratamiento con estrógenos, se
presenta una pérdida rápida y progresiva del contenido mineral
óseo. Luego de cuatro años de suspender el tratamiento, la densi-
dad ósea no es diferente de aquella de las pacientes que nunca han
recibido tratamiento. El estrógeno está aprobado para la preven-
ción de la osteoporosis y también existe cierto apoyo para su uso
como modalidad de tratamiento cuando la enfermedad ya se ha
presentado. Se ha mostrado que las dosis por vía oral de 0.625 mg
de estrógenos conjugados —y, en tiempos más recientes, tan bajas
como 0.3 mg— hacen más lenta la pérdida de hueso y proporcio-
nan una protección adecuada contra el desarrollo de osteoporosis.
Es posible que se requieran dosis más altas para el tratamiento
cuando ya hay presencia de la enfermedad.
2. Tratamientos alternativos para la osteoporosis
a. Calcitonina. La calcitonina es una hormona que normalmente
secreta la glándula tiroides. La calcitonina (de salmón) está dis-
ponible como aerosol nasal desarrollado de manera específica
para reducir los efectos secundarios locales producidos por la
inyección subcutánea. Aunque se han llevado a cabo pocos es-
tudios y no se tienen datos disponibles en cuanto a la reducción
de fracturas de cadera, parece ser especialmente benéfica para las
mujeres con fracturas recientes y aún dolorosas. También se ha
mostrado que la calcitonina intranasal mejora la densidad ósea
de la columna vertebral y reduce la tasa de fracturas vertebrales
en casos establecidos de osteoporosis. El incremento en densi-
dad ósea parece alcanzar el máximo en un tiempo tan corto
como 12 a 18 meses. Los efectos decrecientes del tratamiento
con calcitonina a lo largo del tiempo quizá se deban a una regu-
lación descendente de los receptores de calcitonina en los os-
teoclastos, al desarrollo de anticuerpos neutralizantes, o ambos.
b. Bifosfonatos. Estos compuestos son análogos de los pirofosfatos
y tienen una elevada afinidad por la hidroxiapatita en la matriz
ósea. La estructura básica de los bifosfonatos permite gran canti-
dad de manipulaciones de la molécula básica, con lo cual se
producen diferentes tipos de bifosfonatos que varían de manera
considerable en su potencia sobre el hueso. En orden de mayor a
menor en cuanto a potencia, los bifosfonatos son pamidronato,
alendronato, risedronato, ibandronato y ácido zoledrónico.
El alendronato se ha evaluado de manera amplia en pacientes
con osteoporosis. Se ha mostrado que inhibe los marcadores de
remodelación ósea y aumenta la BMD en la columna lumbar,
cadera y en todo el cuerpo, y reduce el riesgo de facturas. El alen-
dronato se administra por vía oral, las dosis recomendadas son 70
mg una vez por semana o 10 mg diarios; el alendronato debe
tomarse siguiendo un esquema estricto de dosificación (por las
mañanas, con el estómago vacío y la paciente debe permanecer de
pie durante 30 minutos después de ingerirlo). Este medicamento
tiene una biodisponibilidad muy baja (aproximadamente 1%) y,
por esa razón, es necesario obedecer estas instrucciones al pie de
la letra. El alendronato también tiene propensión a causar irrita-
ción del esófago y estómago, en especial en mujeres con reflujo
esofágico preexistente y con enfermedades gástricas o duodenales.
El risedronato tiene una eficacia similar en dosis de 35 mg sema-
nales o 5 mg, una vez al día, y se recomienda una administración
que siga el mismo régimen. El ibandronato tiene el régimen más
sencillo de administración, con 150 mg una vez al mes.
Los incrementos en densidad ósea con el alendronato, rise-
dronato e ibandronato son mayores de los que se observan con
la calcitonina y similares a los observados con la HRT. Con
estos bifosfonatos orales no se presenta el fenómeno de escape
que ocurre con la calcitonina.
Una cuestión final relativa a la administración a largo plazo
de los bifosfonatos tiene que ver con su larga vida media en
hueso y su incorporación dentro de la matriz ósea. Aunque los
datos a corto plazo con respecto a las fracturas parecen ser favo-
rables, nunca se han evaluado los efectos a largo plazo de estas
sustancias sobre la incidencia de fracturas.
c. SERM. El raloxifeno es el primer modulador selectivo del recep-
tor de estrógeno (SERM) que se ha aprobado para la prevención
y tratamiento de la osteoporosis y para la prevención del cáncer
de mama. Los SERM actúan de manera selectiva como agonistas
del receptor de estrógeno en algunos tejidos (hueso y corazón) y
13Gardner(423-478).indd 45913Gardner(423-478).indd 459 29/8/11 20:11:1329/8/11 20:11:13ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

480. 460 CAPÍTULO 13 Sistema reproductor femenino e infertilidad
como antagonistas en otros (mamas y útero y, posiblemente, ce-
rebro). Los datos con el raloxifeno muestran una preservación de
la BMD, aunque menos buena que la que se ha observado con
alendronato, risedronato, ibandronato o HRT, y los datos sobre
fracturas de la columna sustentan un efecto protector.
Se cree que los efectos diferenciales de los estrógenos y an-
tiestrógenos se relacionan con la activación transcripcional de
elementos específicos de respuesta a los estrógenos. Dos domi-
nios diferentes del receptor de estrógeno (AF-1 y AF-2) son los
responsables de esta activación transcripcional. Parece ser que
los estrógenos y antiestrógenos actúan a través de dominios di-
ferentes, lo cual conduce a sus efectos diferenciales. Ambos
mantienen la densidad ósea —cuando menos en forma par-
cial— por medio de la regulación del gen para el TGF-β.
d. Calcio y vitamina D. Son coadyuvantes esenciales para cualquier
tipo de tratamiento dirigido a prevenir la resorción ósea. La dis-
minución en la capacidad para absorber calcio que presentan las
mujeres mayores se debe en parte a una deficiencia en la activa-
ción y efecto de la vitamina D. Es posible que las mujeres mayo-
res tengan una exposición limitada a la luz solar y que su ingestión
de vitamina D sea inferior a la de las mujeres más jóvenes.
Es probable que las ingestas diarias de 1 000 a 1 500 mg
de calcio y 800 a 1 200 UI de vitamina D sean suficientes para
reducir el riesgo de fracturas por fragilidad en 10% o más.
e. Terapia con anabólicos. La hormona paratiroides o teriparati-
da (1-34) es la primera terapia con anabólicos para el tratamien-
to de la osteoporosis grave que se ha aprobado para uso clínico.
Los detalles sobre eficacia y uso en osteoporosis posmenopáusi-
ca grave se describen en el capítulo 8.
Enfermedad cardiovascular
por ateroesclerosis
Las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de mortalidad
tanto en hombres como en mujeres en las sociedades occidentales. Esto
se atribuye en gran medida a la edad y el estilo de vida. Se sabe que las
modificaciones en el estilo de vida reducen la incidencia de enfermedad
cardiovascular por ateroesclerosis. En el caso de las mujeres, la enferme-
dad cardiovascular es principalmente un padecimiento asociado con la
posmenopausia. En la actualidad, las mujeres pasan más de un tercio de
su vida en el periodo de la posmenopausia y, en consecuencia, las me-
didas de prevención son de importancia primordial. Aunque una gran
cantidad de evidencia observacional ha sustentado el efecto protector
de la ERT en la enfermedad cardiovascular, los datos de las observacio-
nes son limitados debido a variables extrañas en la autoselección de las
pacientes. Los estudios in vitro y con animales, al igual que la evalua-
ción de marcadores sustitutivos en las mujeres, también han mostrado
un efecto significativo de la ERT y de la HRT contra el desarrollo de
enfermedad cardiovascular. Sin embargo, varios estudios aleatorizados
y controlados de gran tamaño no han podido demostrar el papel pro-
tector de la HRT en la prevención de episodios cardiovasculares.
Uno de los primeros de estos estudios fue el Heart and Estrogen-
Progestin Replacement Study (HERS: Estudio sobre el corazón y reem-
plazo de estrógenos-progestina), una investigación sobre prevención
secundaria que evaluó el uso de HRT diaria (0.625 mg de estrógenos
conjugados con 2.5 mg de acetato de medroxiprogesterona [MPA])
en 2 763 mujeres posmenopáusicas con una media de edad de 66.7
años y enfermedad cardiovascular preexistente; este estudio no de-
mostró alguna diferencia general en los episodios vasculares, mismos
que ocurrieron a pesar de mejorías en los parámetros de lípidos en
aquellas pacientes que recibieron HRT. La investigación denominada
Estrogen Replacement and Atherosclerosis (ERA: Reemplazo de estróge-
nos y ateroesclerosis) comparó 3.2 años de tratamiento con estróge-
nos, estrógenos combinados y progestina, y placebo en mujeres pos-
menopáusicas de 42 a 80 años. Tampoco demostró una diferencia
significativa en la tasa de progreso de la ateroesclerosis coronaria entre
los tres grupos. La importancia de este estudio fue la inclusión de un
brazo en el que se investigó el estrógeno solo.
La Women’s Health Initiative (WHI: Iniciativa de salud de la
mujer) fue el primer estudio aleatorio grande que examinó la preven-
ción primaria de las enfermedades cardiovasculares. Este estudio
comparó: 1) la combinación de estrógenos equinos conjugados (CEE)
y MPA con placebo y 2) CEE con placebo. Se diseñó para evaluar los
riesgos y beneficios generales de la HRT en una forma prospectiva,
aleatorizada.
La WHI demostró que existía un perfil de riesgo inaceptable para
el brazo del estudio en el que se empleó la HRT. Hubo un aumento
en la incidencia de cáncer mamario (aumento de 8 casos por cada
10 000 mujeres) sin ninguna protección cardiovascular (y, potencial-
mente, un aumento en el riesgo cardiovascular). De hecho, hubo un
aumento en tromboembolia venosa, accidentes cerebrovasculares y
cardiopatía coronaria. El riesgo de accidente cerebrovascular y trom-
boembolia continuó durante los cinco años del estudio, en tanto que
la mayoría de las cardiopatías coronarias se limitaron al primer año de
tratamiento. Sin embargo, sí se documentó una reducción en el riesgo
de fracturas y cáncer de colon.
En el brazo donde sólo se emplearon CEE hubo un aumento en el
riesgo de accidente cerebrovascular y una disminución en el riesgo de
fracturas de cadera, en comparación con el placebo. Este estudio mostró
que el uso de ERT no tenía efecto protector sobre la cardiopatía coro-
naria. Es interesante destacar que parece haber una tendencia a la reduc-
ción en el cáncer mamario (0.77, IC 0.59-1.01) con el uso de ERT. Los
estudios más recientes y la revaloración de grandes conjuntos de datos
han sugerido que la combinación de estrógeno y progestina tienen un
aumento más profundo en el riesgo de cáncer mamario, en compara-
ción con el estrógeno solo o las progestinas cíclicas, lo cual es consisten-
te con el aumento en la actividad mitogénica de la mama durante la fase
lútea normal cuando las concentraciones de progesterona son altas.
Tratamiento. Resumen
Como ya se indicó, el uso a largo plazo de HT en mujeres posmeno-
páusicas mayores se ha asociado con un aumento en el riesgo de
tromboembolia venosa, episodios coronarios, accidentes cerebrovas-
culares y cáncer de mama. Aunque el tratamiento a corto plazo de
mujeres sintomáticas durante la MT implica riesgos menores en tér-
minos significativos, en general la HT debería emplearse a la dosis
efectiva más baja y por el tiempo más breve que se requiera. En tér-
minos anuales, los datos sugieren que el uso de HT no aumenta el
riesgo de cáncer mamario más de lo que lo harían los ciclos espontá-
neos continuos a cualquier edad. Esto sugiere que el tratamiento de
mujeres sintomáticas entre 40 y 49 años de edad quizá no aumente el
riesgo de cáncer de mama con respecto a sus ciclos normales. Los
regímenes de estrógenos a dosis bajas (estrógenos equinos conjuga-
dos, 0.3 mg diarios, o su equivalente) pueden lograr hasta una reduc-
ción de 75% en los síntomas vasomotores en el curso de 12 semanas,
lo cual se acerca a la eficacia de los regímenes de HT con dosis están-
dar y quizá se asocien con menores riesgos y efectos secundarios. La
decisión de utilizar la HT sólo debe tomarse después de revisar con
cuidado sus riesgos y beneficios para el individuo.
La seguridad relativa de la HT durante la transición de la meno-
pausia no se ha investigado a profundidad. Los resultados de un estu-
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481. CAPÍTULO 13 Sistema reproductor femenino e infertilidad 461
dio observacional han sugerido que las mujeres que comienzan con la
HT cerca de la menopausia tuvieron una disminución del riesgo de
cardiopatía coronaria al tomar estrógeno solo (riesgo relativo [RR] =
0.66; IC 95%, 0.54-0.80) o en combinación con progestina (RR
= 0.72; 95% IC, 0.56-0.92). Un análisis secundario que condujeron
los investigadores que participaron en la WHI reveló que el riesgo de
cardiopatía coronaria no aumentó significativamente en mujeres me-
nores a 60 años o luego de 10 años de menopausia. En la actualidad
se están realizando estudios adicionales para evaluar la seguridad y
eficacia de la HT durante la transición de la menopausia y los prime-
ros años de la posmenopausia.
Las preocupaciones acerca de los riesgos de la HT han aumentado
el interés en alternativas no hormonales para el tratamiento de los
síntomas en la MT. En algunas mujeres, los síntomas vasomotores de
la MT se pueden reducir vistiendo ropas por capas, evitando la cafeína
y el alcohol, y manteniendo la temperatura ambiental unos grados más
fresca. Se ha mostrado que los tratamientos herbales, como la cimici-
fuga racemosa (black cohosh) (Remifemin Menopause de Enzymatic
Therapy, Green Bay, WI) no tienen beneficios o sus efectos son mar-
ginales en estudios controlados con placebo. Los agentes neuroactivos,
incluyendo los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
(SSRI), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina-noradre-
nalina (SNRI), sustancias alfa adrenérgicas y otros tienen cierta efica-
cia en el tratamiento de los síntomas vasomotores (cuadro 13-7). Es
posible que tanto los SSRI como los SNRI sean eficaces debido a que
la noradrenalina y la serotonina parecen tener influencia en la regula-
ción hipotalámica de la homeostasis de la temperatura y representan
una función en el desarrollo de los bochornos. Los estudios aleatoriza-
dos, controlados con placebo, han mostrado que los SSRI (citalopram,
sertralina, paroxetina) y los SNRI (venlafaxina) pueden ayudar a redu-
cir la intensidad y frecuencia de los bochornos. La clonidina (un ago-
nista alfa adrenérgico) y la gabapentina también tienen cierta eficacia.
La gabapentina es la única sustancia comparada directamente con el
estrógeno que sugiere eficacia equivalente al utilizarlo en altas dosis.
El estudio WHI no atendió al efecto del tratamiento hormonal
sobre los bochornos y la atrofia vaginal. Es evidente que existen alter-
nativas para el tratamiento de la osteoporosis y las cardiopatías de
origen vascular que son superiores si la prevención de ambos padeci-
mientos es la única razón para la HRT. Toda mujer debería discutir
con el profesional médico el manejo óptimo en su caso como indivi-
duo. En esto se deberían tomar en cuenta los antecedentes médicos y
familiares, al igual que la sintomatología. Sin embargo, se puede reco-
mendar de manera general que las mujeres menopáusicas mantengan
una nutrición apropiada, bajen de peso y se ejerciten, junto con la
moderación en la ingesta de alcohol y cafeína, y cese del tabaquismo.
INFERTILIDAD
La infertilidad se define como la incapacidad de una pareja para conce-
bir después de un año de tener coito frecuente sin protección y sin uso
de anticoncepción. La definición se basa en datos observacionales, los
cuales muestran que un 85% de las parejas logran el embarazo luego de
un año de coito sin protección. Al utilizar esta definición, cerca de 15%
de las parejas en edad reproductiva presentan infertilidad. Sin embargo,
el diagnóstico de infertilidad no significa que no puedan concebir —un
término diagnóstico más preciso sería subfertilidad o capacidad dismi-
nuida para concebir—. Es posible que la probabilidad real del potencial
fértil de una población se pueda evaluar mejor con variables que cuan-
tifiquen la frecuencia mensual del ciclo. Los conceptos que se han uti-
lizado para el análisis cuantitativo son fecundabilidad y fecundidad.
La fecundabilidad se define como la probabilidad de obtener un emba-
razo en el curso de un ciclo normal y, en parejas normales, la probabi-
lidad de concepción luego de un mes es de aproximadamente 25%. La
fecundidad es un concepto relacionado que se define como la capaci-
dad para lograr un nacimiento vivo dentro de un ciclo menstrual.
En Estados Unidos, las solicitudes de tratamiento para la infertili-
dad han aumentado de manera espectacular. La National Survey of Fa-
mily Growth (Encuesta nacional de desarrollo familiar) de 1995 infor-
mó que 9.3 millones de mujeres habían recibido tratamiento contra la
infertilidad durante el curso de su vida, en comparación con 6.8 millo-
nes en 1988. Este aumento se debe no sólo a una mayor conciencia del
público, sino que también refleja cambios demográficos, sociales y
económicos importantes en la sociedad estadounidense. Éstos incluyen
el envejecimiento de la generación baby boomers, lo cual ha aumenta-
do el tamaño de la población en edad reproductiva. Quizá más impor-
tante es el aumento en el uso de los anticonceptivos y el retraso en la
edad del primer embarazo hasta las dos últimas décadas de la vida re-
productiva de una mujer. Cerca de 20% de las mujeres en Estados
Unidos tienen ahora su primer hijo después de los 35 años de edad.
La edad en sí misma tiene un impacto significativo en la fertilidad y
afecta a la mujer muchos años antes del inicio de la menopausia. Un
factor es la pérdida de folículos ováricos que se asocia con la edad (véase
más adelante). Una mujer de 38 años tiene 25% de la fecundabilidad
de una mujer menor a 30 años. Otro factor de subfertilidad relacionado
con la edad es que la frecuencia de abortos espontáneos aumenta al
avanzar la edad. El índice general de abortos clínicos aumenta de 10%
en las mujeres menores a 30 años, a más de 40% en las mujeres mayores
de 40. El aumento en la pérdida del producto se puede atribuir en gran
medida a las anormalidades en el ovocito en proceso de envejecimiento;
los folículos más viejos tienen una mayor tasa de disfunción meiótica,
lo cual produce tasas más altas de anormalidades cromosómicas.
Las principales causas de subfertilidad femenina se pueden clasifi-
car del siguiente modo: 1) defectos ovulatorios; 2) trastornos pélvicos,
y 3) factores asociados con el varón; dichos factores representan de 80
a 85% de las parejas con un diagnóstico de infertilidad. No son mu-
tuamente excluyentes —cerca de 15% de las parejas tienen más de
una causa de subfertilidad—. En aproximadamente 20% de las pare-
jas, la causa sigue siendo desconocida y se clasifica como infertilidad
inexplicada. Esta sección analiza de manera breve las causas de la
subfertilidad y revisará el diagnóstico y el manejo clínico.
DIAGNÓSTICO DE INFERTILIDAD
Defectos ovulatorios
Los trastornos en la ovulación son responsables de 25% de los casos de
infertilidad. El estado de la ovulación se puede obtener a partir de los
CUADRO 13-7
Tratamiento para los bochornos.
Fármaco Nombre Dosis (mg/día)
SSRI Citalopram 10-20
Fluoxetina 10-20
Sertralina 25-50
Paroxetina 10-20
SNRI Venlafaxina 37.5-150
Desvenlafaxina 50-100
Sustancias alfa adrenérgicas Clonidina 0.1
Ácido gamma aminobutírico Gabapentina 300-900
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482. 462 CAPÍTULO 13 Sistema reproductor femenino e infertilidad
antecedentes. Si una mujer experimenta menstruaciones cíclicas y fáci-
les de predecir, a intervalos mensuales, se puede predecir la ovulación en
98% de las ocasiones. Sin embargo, esta no es una regla invariable y los
ciclos menstruales irregulares no son indicación cierta de anovulación.
La única manera de confirmar la ovulación es mediante el logro de
un embarazo. No obstante, diversos métodos pueden indicar que la
ovulación ha ocurrido. Por ejemplo, alrededor de la época de la ovu-
lación ocurre un cambio en la temperatura. Antes de la ovulación la
temperatura basal (BBT) matutina es menor a 36.7 °C (98 °F) y, des-
pués de la ovulación, la temperatura aumenta cuando menos 0.2 °C
(0.4 °F) durante al menos 1 a 3 días. Este aumento en la temperatu-
ra refleja la progesterona que secreta el cuerpo amarillo que, en con-
secuencia, eleva el punto fijo hipotalámico para la BBT. El aumento
en temperatura ocurre aproximadamente dos días después de la ovu-
lación, debido al tiempo y dosis requeridos para que la progesterona
tenga efecto en el hipotálamo. Por ende, la BBT se puede utilizar para
pronosticar de modo prospectivo la ovulación. También es posible
realizar mediciones de la concentración sérica de progesterona a
mitad de la fase lútea para documentar la ocurrencia de ovulación. Si
esta concentración es mayor a 3 μg/L (9.5 nmol/L), es fuerte indica-
ción de que la ovulación ha ocurrido. Una biopsia del endometrio
puede confirmar la ovulación. Se realiza durante la fase lútea y pro-
porciona una evaluación cualitativa de la ovulación, debido a que la
duración de la exposición a la progesterona produce una histología
endometrial predecible. Por último, un examen sonográfico que do-
cumente una disminución en el tamaño del folículo —o desaparición
total de un folículo antes desarrollado— sugiere ovulación. Todos
estos métodos indican la ocurrencia de ovulación.
Sólo existen unas cuantas maneras de predecir que la ovulación va
a ocurrir. La manera más común es la detección del pico de LH. Es
típico que la ovulación ocurra de 34 a 48 horas después del inicio del
pico de LH.
Aunque es posible que ocurra la ovulación, algunas mujeres pueden
tener un defecto en la fase lútea, el cual se caracteriza por una cantidad
o duración inadecuadas de secreción de progesterona por parte del
cuerpo amarillo. Existe una marcada ventana de tiempo para la implan-
tación. La teoría es que la deficiencia en progesterona desincroniza la
ovulación (ovocito) y la implantación (endometrio). Sin embargo, es
difícil evaluar la incidencia de defectos en la fase lútea porque no se ha
estandarizado la definición. De manera típica, el diagnóstico se estable-
ce por medio de datación endometrial de fase lútea; si el desarrollo
histológico del endometrio se demora más de dos días con respecto al
día del ciclo, se puede determinar un diagnóstico de defecto en la fase
lútea. Sin embargo, hasta 30% de las mujeres con ciclos normales cum-
plen con este criterio. Otro método implica la medición de las concen-
traciones de progesterona a mitad de la fase lútea. Si la progesterona es
menor a 10 ng/ml, eso sugiere un defecto en la fase lútea; este método
no es confiable, porque la progesterona se secreta de modo intermiten-
te y la concentración sérica puede cambiar de una hora a otra en la
misma persona. Lo que es más, la falta de pruebas validadas de manera
apropiada pone en duda la existencia de defectos de la fase lútea y su
asociación con la subfertilidad. Por último, dado que se han desarrolla-
do tratamientos empíricos para la infertilidad inexplicada, la demora
del tratamiento (véase después en superovulación con IUI) para obte-
ner diagnósticos exactos tiene menos importancia. Las pruebas más
avanzadas de las proteínas endometriales que se requieren para la im-
plantación (p. ej., integrinas, glucodelina) pueden revivir el entusiasmo
por el logro de diagnósticos más específicos en el futuro.
La causa de la disfunción ovulatoria ya se consideró. Es necesario
someter a determinación de concentraciones de PRL y TSH —y, en
caso necesario, de andrógenos— a todas las pacientes anovulatorias
para identificar la causa del trastorno en la ovulación. El tratamiento
se debe dirigir a la causa, lo cual se analiza después con mayor detalle;
podría afirmarse que todas las pacientes deben someterse a una valo-
ración de la fase folicular temprana (días 2 a 4 del ciclo), FSH, LH y
estradiol para evaluar su reserva (edad) ovárica.
Trastornos pélvicos
Los trastornos pélvicos representan más de 30% de las parejas con diag-
nóstico de infertilidad. El daño a las trompas uterinas y la formación de
adherencias son responsables de la mayoría de los trastornos patológicos
pélvicos que provocan infertilidad, en tanto que la endometriosis es el
principal trastorno pélvico causante de subfertilidad. Las causas del
daño a las trompas y de las adherencias incluyen estados posinfecciosos
(enfermedad inflamatoria pélvica [PID]), endometriosis y antecedentes
de cirugía pélvica (en especial, cirugía por rotura de apéndice).
La PID se define como una infección en las estructuras del tracto
genital superior que, en general, es el producto de una enfermedad de
transmisión sexual. Los organismos iniciadores conocidos son Chla-
mydia y Neisseria gonorrhoeae. Los síntomas son diversos, pero en
general incluyen dolor en abdomen bajo, náusea y flujo vaginal. Sin
embargo, en hasta 30% de las infecciones por Chlamydia, la PID
puede pasar desapercibida en un sentido clínico y quizá no se diag-
nostique hasta que se detecta subfertilidad.
La endometriosis es la presencia de glándulas y estroma del endo-
metrio fuera del útero. Es posible que no presente manifestaciones
aparte de infertilidad, o los síntomas pueden aumentar hasta producir-
se dolor pélvico intenso, dismenorrea y dispareunia. Se sospecha este
diagnóstico si los datos de la exploración quirúrgica muestran lesiones
características. Es factible determinar etapas de las lesiones siguiendo
los criterios publicados. El diagnóstico se confirma por biopsia de las
lesiones peritoneales. La enfermedad ocurre en alrededor de 3 a 10%
de las mujeres en edad reproductiva y puede ser responsable de hasta
25 a 35% de los factores femeninos responsables de subfertilidad.
No se conoce por completo la patogenia de la endometriosis. Una
teoría prominente (Sampson) tiene que ver con la menstruación re-
trógrada. Se sabe a ciencia cierta que la sangre menstrual puede fluir
de las trompas de Falopio hacia la cavidad abdominal. De hecho, se
piensa que este fenómeno puede ocurrir en todas las mujeres que
menstrúan. Existe buena evidencia de que, de manera subsiguiente, el
tejido endometrial invade el peritoneo y prolifera allí. Existe la teoría
de que, normalmente, el sistema inmunitario debería deshacerse del
tejido y que la inmunidad alterada puede causar la implantación de
este tejido endometrial fuera del útero en aquellas mujeres que des-
pués desarrollan endometriosis.
Existe una fuerte asociación entre la enfermedad por adherencias
y la endometriosis. En estos casos, la causa de subfertilidad es una
distorsión en la anatomía y, en consecuencia, una alteración en la
función. Sin embargo, en casos leves de endometriosis, donde sólo se
identifican lesiones peritoneales y no existe una distorsión anatómica,
la causa de la infertilidad sigue siendo incierta y polémica. Hay evi-
dencia de que el líquido peritoneal se altera en presencia del tejido
endometrial, con aumento en macrófagos y mediadores inflamato-
rios. Varios estudios sugieren que los cambios inflamatorios producen
efectos adversos en la génesis de los folículos, en el transporte del
ovocito, en la fertilización y en la implantación.
13Gardner(423-478).indd 46213Gardner(423-478).indd 462 29/8/11 20:11:1329/8/11 20:11:13ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

483. CAPÍTULO 13 Sistema reproductor femenino e infertilidad 463
Es posible diagnosticar el daño a las trompas por medio de una
histerosalpingografía o por exploración quirúrgica. La histerosalpin-
gografía implica la introducción de un medio de contraste radiopaco
en la pelvis a través del cuello del útero y después se realiza una fluo-
roscopia, que revela el contorno de contraste en la cavidad uterina,
trompas de Falopio y cavidad peritoneal. El diagnóstico de endome-
triosis pélvica sólo se establece por medio de cirugía y, con más fre-
cuencia, el procedimiento quirúrgico es una laparoscopia. En general,
la laparoscopia diagnóstica se realiza cuando hay fuerte sospecha de
endometriosis con base en la historia clínica o enfermedad por adhe-
rencias con base en antecedentes de PID o cirugía pélvica. También
cabe realizar una laparoscopia si todas las otras pruebas son normales
y la pareja sigue sin lograr un embarazo.
Causas asociadas con el varón
El factor relacionado con el varón contribuye en 40 a 50% de los casos
con un diagnóstico de infertilidad y todas las valoraciones deben in-
cluir al varón. La prueba diagnóstica de la infertilidad debida al varón
es el análisis del semen. Aunque en gran medida se trata de una prue-
ba descriptiva (volumen, recuento espermático, motilidad y morfolo-
gía de los espermatozoides), existe cierta correlación con el resultado
del embarazo. Esta prueba sólo se debe emplear para detección. Para
comprender la fisiopatología de los factores masculinos, es importante
revisar la fisiología de la espermatogénesis y la anatomía del sistema
reproductivo masculino descritos en el capítulo 12.
Infertilidad inexplicada
En cerca de 15 a 20% de las parejas con diagnóstico de infertilidad
no se encuentra una causa identificable después de una investigación
minuciosa. Los análisis deben incluir documentación de la ovulación
(ciclos menstruales regulares, concentraciones de progesterona o
pruebas de LH), histerosalpingografía para verificar trompas de Falo-
pio abiertas y análisis de semen. El término “inexplicada” implica que
existe una explicación potencial para la subfertilidad, pero que aún
falta por identificar la causa, misma que puede ser anormalidades
sutiles en la génesis folicular, interacciones entre ovocito y espermato-
zoide, o implantación defectuosa.
Varios estudios han evaluado la historia natural de la infertilidad
inexplicada. Se estima que la fecundidad en parejas jóvenes (mujer
menor a 40 años) con infertilidad inexplicada es de 3 a 5%, en com-
paración con 20 a 25% en parejas equiparadas por edad que presen-
tan fertilidad normal. El tratamiento implica métodos que aumentan
la fecundabilidad y que se analizarán después.
MANEJO DE LA PAREJA INFÉRTIL
Es importante recordar que, en la mayoría de las parejas, existe la proba-
bilidad de concepción espontánea. Los estudios recientes estiman que la
probabilidad promedio de un nacimiento vivo, sin tratamiento, es de 25
a 40% durante los tres años posteriores a la primera consulta por infer-
tilidad. Lo anterior se traduce en una tasa de fecundidad del ciclo de 0.7
a 1% por mes. La presencia de endometriosis, espermatozoides anorma-
les o enfermedad de las trompas reduce de manera independiente la
posibilidad de un embarazo espontáneo y un nacimiento vivo en aproxi-
madamente 50% para cada variable. La infertilidad que tiene una dura-
ción mayor a tres años, la edad de la mujer mayor a 30 años y la infer-
tilidad primaria son factores importantes para un pronóstico negativo.
La evaluación debería enfocarse en las causas conocidas de inferti-
lidad o subfertilidad, defectos ovulatorios, trastornos pélvicos (enfer-
medad de las trompas, endometriosis) y temas asociados con factores
masculinos.
Trastornos ovulatorios
De ser posible, el tratamiento debería ser específico del diagnóstico.
En la mujer, esto significa que debe establecerse la causa de cualquier
defecto en la ovulación e instituirse el tratamiento específico. Lo an-
terior mejora el resultado y reduce el riesgo de complicaciones (abor-
to espontáneo y gestación múltiples). El tratamiento puede incluir el
uso de agonistas de dopamina (hiperprolactinemia), reemplazo de
hormona tiroidea (hipotiroidismo), GnRH pulsátil (hipogonadismo
hipogonadotrópico) o citrato de clomifeno (para PCOS). La causa
más común de anovulación es una retroalimentación inapropiada,
como en el PCOS. Es posible inducir la ovulación en las pacientes
con este síndrome con citrato de clomifeno, un agonista-antagonista
no esteroideo del estrógeno que bloquea el eje hipotalámico-hipofi-
sario para impedir la retroalimentación de los estrógenos circulantes.
Como resultado, se presenta un aumento en la liberación de gonado-
tropina para estimular el reclutamiento de los folículos y la ovulación.
Además, debido a que el PCOS se asocia con resistencia a la insulina
y las concentraciones elevadas de insulina tienen un impacto directo
sobre el ovario, se han empleado sensibilizadores de insulina, como la
metformina, para aumentar la respuesta ovulatoria en las mujeres con
este síndrome. En fechas recientes, un estudio aleatorizado, multicén-
trico, de gran tamaño comparó el clomifeno con la metformina y
encontró que el primero fue significativamente más eficaz para la in-
ducción de la ovulación y para lograr un nacimiento vivo.
Trastornos pélvicos
En general, las lesiones por adherencias en las trompas deberían reci-
bir tratamiento quirúrgico; por ende, es necesario evaluar la ubicación
y extensión de la enfermedad. En pacientes con oclusión tubárica —a
menos que sea muy leve— se obtienen mejores resultados por medio
de la reproducción asistida (fertilización in vitro [IVF]). También
deben examinarse otras causas posibles de infertilidad. Si una pacien-
te tiene antecedentes de enfermedad tubárica documentada, además
de otras anormalidades (disfunción ovulatoria o infertilidad debida a
factores masculinos), o si es mayor de 35 años, la probabilidad del
manejo quirúrgico exitoso disminuye en aproximadamente 50% y la
consideración de evitar la cirugía y proceder directamente con la re-
producción asistida resulta de primordial importancia. La excepción
a esta regla es que se establezca hidrosalpinge por medio de ecografía.
La presencia de hidrosalpinges que retengan líquido cuando no están
distendidas (es decir, no se observan sólo con histerosalpingografía)
conduce a una reducción importante en el resultado del tratamiento
de reproducción asistida (ART). Antes del ART, debe ofrecerse a la
paciente la remoción u oclusión proximal previa de la trompa para
prevenir la contaminación de la cavidad uterina.
En la literatura se han presentado datos conflictivos acerca del
tratamiento adecuado de la endometriosis leve. Un estudio aleatori-
zado bien diseñado que se realizó en Canadá evaluó los efectos del
tratamiento quirúrgico sobre el resultado de embarazo en pacientes
con diagnóstico de endometriosis leve sin distorsión anatómica. Se
mostró que las tasas de embarazo a los nueve meses después de la
laparoscopia fueron de 27% en el grupo sometido a tratamiento
13Gardner(423-478).indd 46313Gardner(423-478).indd 463 3/9/11 09:45:393/9/11 09:45:39ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

484. 464 CAPÍTULO 13 Sistema reproductor femenino e infertilidad
quirúrgico, en comparación con 18% en el grupo no tratado. La
endometriosis grave (que altera la anatomía pélvica o afecta el ovario
con endometriomas) debe tratarse por medios quirúrgicos para res-
taurar la anatomía pélvica normal. El tratamiento médico de la en-
dometriosis no parece ser ventajoso para las mujeres que buscan
embarazarse.
Factores masculinos de la infertilidad
La infertilidad asociada con los factores masculinos se analiza en el
capítulo 12. Como en el tratamiento para la mujer, la terapia debe
dirigirse, en lo posible, a la causa de la subfertilidad. La enfermedad
obstructiva se puede tratar por medios quirúrgicos. Un varicocele
prominente con un patrón de tensión en el análisis del semen (dismi-
nución en la motilidad con aumento en morfología anormal) puede
sugerir la necesidad de reparación quirúrgica. Es necesario tratar cua-
lesquiera anormalidades endocrinológicas (p. ej., un prolactinoma),
aunque son menos comunes en el varón. Por desgracia, más allá de
esto, la mayoría de los tratamientos requieren de un abordaje combi-
nado muy similar al que se analiza más adelante para la infertilidad
inexplicada.
Infertilidad inexplicada
El tratamiento de la infertilidad inexplicada puede ser frustrante
tanto para el médico como para los pacientes, debido a que las reco-
mendaciones terapéuticas no se dirigen a un diagnóstico específico.
Aunque existen muy pocos datos basados en evidencias que guíen el
tratamiento, éste debería dirigirse a aumentar la tasa de fecundabili-
dad. Los dos principales tratamientos son la superovulación junto con
inseminación intrauterina (IUI) y IVF.
Los métodos de superovulación están diseñados para mejorar en
sentido cualitativo el ciclo y para hiperestimular al ovario con un
rescate de más folículos (mejoría cuantitativa). Es posible utilizar la
administración de citrato de clomifeno o de gonadotropinas solas
para provocar superovulación. Sin embargo, se han observado mayo-
res tasas de éxito cuando la superovulación se combina con IUI de
esperma lavado (cuadro 13-8). La IVF proporciona una tasa más alta
de fecundabilidad. No obstante, estos procedimientos son significati-
vamente más costosos e invasivos, y sólo se deberían emplear después
de que un intento (tres o cuatro ciclos) de superovulación e IUI hayan
fallado. Con las pacientes mayores, debería considerarse antes el uso
del tratamiento más agresivo.
ANTICONCEPCIÓN
Cerca de 50% de todos los embarazos en Estados Unidos no han sido
planeados. En las adolescentes y en mujeres de mayor edad reproduc-
tiva, la frecuencia de embarazos no planeados es mayor y se acerca a
82 y 77%, respectivamente. Esto equivale a 3.5 millones de embara-
zos no planeados ocurridos en Estados Unidos cada año. La llegada de
los anticonceptivos orales ha significado que las mujeres puedan pos-
poner la maternidad. Sin embargo, un 50% de los embarazos no
planeados se deben a fallas en las técnicas anticonceptivas. Las posibles
causas de falla incluyen falta de instrucción, errores en el seguimiento
y perfiles de efectos secundarios. En esta sección se analizan los dife-
rentes métodos de anticoncepción hormonal, así como la población
meta para las diversas modalidades de anticoncepción y sus mecanis-
mos, efectos secundarios y maneras de reducir las tasas de fracaso. Al
final de la sección se comenta la anticoncepción de urgencia.
ANTICONCEPTIVOS ORALES
Anticonceptivos combinados
En Estados Unidos, las pastillas anticonceptivas orales son el método
de más amplio uso para la anticoncepción. Existen dos tipos de anti-
concepción oral: pastillas combinadas y de progestina sola. Las diver-
sas hormonas empleadas para el control natal se ilustran en la figura
13-17.
El desarrollo de los fármacos anticonceptivos orales comenzó con
el aislamiento de la progesterona; sin embargo, la progesterona era
muy costosa y difícil de aislar. Se encontró que la etisterona, un deri-
vado de un andrógeno, tenía actividad progestínica y era mucho más
fácil de aislar que la progesterona. Con la eliminación del carbono 19
aumentó la actividad progestacional y el nuevo compuesto recibió el
nombre de noretindrona. Cuando esta hormona se administró a mu-
jeres, la ovulación fue inhibida. Durante el proceso de purificación de
la noretindrona, se encontró un estrógeno contaminante. Al eliminar
el contaminante, las mujeres experimentaban sangrado intermens-
trual. Se agregó de nuevo el estrógeno, con lo cual se creó la primera
generación de pastillas combinadas de control natal que recibieron
aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) en 1960.
Los anticonceptivos orales se pueden dividir en generaciones, con
base en la dosis y el tipo de hormona. Las pastillas anticonceptivas de
primera generación contenían más de 50 μg de etinilestradiol, o mes-
CUADRO 13–8
Tasas de embarazo después del tratamiento de la infertilidad inexplicada.
Datos agregados para cada tratamiento.
Tratamiento Núm. de estudios
Núm. (%) de embarazos
por ciclo iniciado
Porcentaje de embarazos con ajuste
de calidad por ciclo iniciado
Grupos control
Grupos control, estudios aleatorizados
IUI
Citrato de clomifeno
Citrato de clomifeno + IUI
hMG
hMG + IUI
IVF
GIFT
11
6
9
3
5
13
14
9
9
64/3 539 (1.8)
23/597 (3.8)
15/378 (4)
37/617 (6)
21/315 (6.7)
139/1 806 (7.7)
207/1 133 (18)
378/683 (22.5)
158/607 (26.0)
1.3
4.1
3.8
5.6
8.3
7.7
17.1
20.7
27.0
Reproducido, con autorización, de Guzick DS, et al. Efficacy of treatment of unexplained infertility. Fertil Steril. 1998; 70:207.
GIFT, transferencia intrafolicular de gametos; hMG, gonadotropina menopáusica humana; IVF, fertilización in vitro; IUI, inseminación intrauterina.
13Gardner(423-478).indd 46413Gardner(423-478).indd 464 29/8/11 20:11:1329/8/11 20:11:13ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

485. CAPÍTULO 13 Sistema reproductor femenino e infertilidad 465
tranol, y progestina. Los episodios adversos asociados con las altas
dosis de estrógeno, como la trombosis coronaria, condujeron al desa-
rrollo de una segunda generación de pastillas, las cuales contenían
menos de 50 μg de etinilestradiol y progestinas diferentes a los deri-
vados de levonorgestrel. A continuación, la atención se dirigió a la
progestina que, según se pensaba, tenía efectos androgénicos adver-
sos, al afectar los perfiles de lípidos y la tolerancia a la glucosa; esto
condujo al desarrollo de la tercera generación de pastillas que conte-
nían tanto dosis menores de estrógeno (20-30 μg de etinilestradiol)
como progestinas más nuevas (gonanos: desogestrel o norgestimato).
De hecho, los estudios han demostrado una reducción en cambios
metabólicos asociados con estas progestinas, pero existen datos limi-
tados que muestren cualquier reducción real en episodios cardiovas-
culares. Otra progestina de desarrollo reciente, la drospirenona, tiene
actividad como antagonistas de los mineralocorticoides y andrógenos,
además de sus efectos farmacológicos progestacionales. Como análo-
go de la espironolactona, más que como andrógeno, se fija de manera
competitiva con los receptores de aldosterona y es posible que contra-
rreste la estimulación estrogénica del sistema de renina-angiotensina,
lo cual produce mayor estabilidad en el peso corporal y menos reten-
ción de líquido. Un nuevo anticonceptivo oral combinado, Yasmin,
que contiene 3 mg de drospirenona y 30 μg de etinilestradiol, ha re-
cibido aprobación de la FDA y se receta a mujeres con hiperandroge-
nismo u otros efectos secundarios atribuibles a los anticonceptivos
orales. Sin embargo, la relativa actividad antiandrogénica de la dros-
pirenona es pequeña, en comparación con el acetato de ciproterona o
la dosis terapéutica de espironolactona que se emplea para el trata-
miento del hirsutismo.
Los anticonceptivos se pueden clasificar según la formulación o los
regímenes de administración. La teoría detrás de los preparados fási-
Estrógenos: EE, mestranol (fuera de EUA)
OH
HO
CCH
Etinilestradiol Mestranol
OH
O
CCH
CH
3
Progestinas: 19-nortestosterona
Noretindrona
OH
O
CCH
H
3
C
Noretinodrel
OH
CCH
O
H
3
C
Estranos
Derivados del levonorgestrel
Norgestimato
OCOCH
2
HON
CCH
Desogestrel
OH
CCHH
2
C
Levonorgestrel
OH
O
CCH

FIGURA 13–17
Componentes hormonales de los anticonceptivos orales. Todos, excepto las hormonas endógenas, son esteroides sintéticos .
13Gardner(423-478).indd 46513Gardner(423-478).indd 465 29/8/11 20:11:1329/8/11 20:11:13ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

486. 466 CAPÍTULO 13 Sistema reproductor femenino e infertilidad
cos fue la reducción adicional de la cantidad de progestina total que
se administraba, como un intento para reducir los cambios metabóli-
cos que se atribuyen a la progestina, con lo cual se reducen también
los efectos adversos. La pastilla monofásica tradicional (p. ej. Loes-
trin) contiene 30 μg de etinilestradiol y 1.5 mg de noretindrona; esta
dosis se administra diariamente durante tres semanas, con una sema-
na de descanso sin hormonas. La dosis de progestina permanece
constante durante todo el ciclo. El segundo tipo es la pastilla bifásica
(p. ej., Ortho-Novum 10/11), que contiene 35 μg de etinilestradiol y
0.5 o 1 mg de noretindrona. Los 0.5 mg se administran en los prime-
ros 10 días del mes y 1 mg se administra los siguientes 11 días. Los
últimos siete días del ciclo son de descanso; con esta combinación,
hubo un aumento teórico en sangrado intermenstrual y un incremen-
to en la tasa de embarazo. Un metaanálisis no reveló diferencia, pero
se disponía de datos limitados.
Debido a las preocupaciones con que este régimen pudiese produ-
cir tanto sangrado intermenstrual como embarazos, se desarrolló otra
formulación. Las pastillas trifásicas (p. ej., Triphasil, Ortho-Novum
7/7/7) contienen 0.5, 0.75 y 1 mg de noretindrona, combinada con
35 μg de etinilestradiol; en teoría, esta formulación mejora el control
del ciclo. Existen varios regímenes adicionales, algunos de los cuales
alteran las dosis de estrógeno para estimular el ritmo estrogénico cí-
clico (Triphasil-30, Triphasil-40, Triphasil-30 μg de etinilestradiol) y
que, posiblemente, reducen el sangrado intermenstrual. Un metaaná-
lisis en el que se compararon las pastillas bifásicas con las trifásicas
reveló que estas últimas mejoraban en forma significativa el control
del ciclo. Sin embargo, las progestinas en cada pastilla obtuvieron
resultados diferentes en las pruebas y esto podría explicar el mejor
control del ciclo, en lugar de la formulación fásica. Se llevó a cabo un
metaanálisis adicional en el que se compararon los anticonceptivos
trifásicos con los monofásicos para evaluar el control del ciclo y los
efectos metabólicos; este análisis no reveló diferencias entre las formu-
laciones. En consecuencia, existe poca fundamentación científica para
recetar preparados fásicos en lugar de la pastilla monofásica.
La actividad farmacológica de las progestinas se basa en la actividad
progestacional y en la biodisponibilidad de cada progestina, al igual
que en la dosis. Las potencias relativas de las diversas progestinas son:
levonorgestrel en primer lugar, norgestrel en segundo y noretindrona
en tercero. El componente estrogénico activo en los anticonceptivos
orales es el etinilestradiol (incluso si se administra mestranol).
Cuando las hormonas se administran durante 21 días del ciclo, se
tiene suficiente progestina para inhibir el crecimiento rápido de los
folículos durante cerca de siete días más. La figura 13-18 demuestra
que, durante el intervalo sin esteroides, no hay un aumento en el es-
trógeno, lo cual indica que no existe maduración folicular. Es proba-
ble que no tomar las pastillas después de este tiempo sea la causa de
algunos de los embarazos no deseados. En consecuencia, es importan-
te que este intervalo no se extienda.
Las dosis farmacológicas de progestina inhiben la ovulación al
suprimir la actividad pulsátil de la GnRH y, posiblemente, al inhibir
la liberación de LH hipofisaria. Las progestinas también impiden la
implantación y producen moco cervical espeso y escaso que retarda
la penetración de los espermatozoides. Estos últimos métodos repre-
sentan un papel menor en el mecanismo de anticoncepción oral.
El etinilestradiol ayuda a prevenir la selección de un folículo do-
minante al suprimir la FSH hipofisaria. Además de suprimir a la
FSH, el etinilestradiol también proporciona estabilidad al endome-
trio, lo cual reduce el sangrado intermenstrual. También causa una
regulación descendente del receptor de progesterona y disminuye la
depuración, con lo cual se potencia la actividad de la progestina.
Por tradición, se administra una pastilla diariamente durante 3 de
cada 4 semanas, de preferencia a la misma hora del día (lo cual es más
esencial con las pastillas que sólo contienen progestina); este régimen
se diseñó para semejarse al ciclo menstrual, con un sangrado mensual
Pregnanos
Acetato de medroxiprogesterona
(Provera)
C
O
OC
CH
3
CH
3
O
CH
3
O
Hormonas endógenas
Estradiol
H
O
HO
Progesterona
O
C
CH
3
O
FIGURA 13–17
(Continuación)
13Gardner(423-478).indd 46613Gardner(423-478).indd 466 29/8/11 20:11:1329/8/11 20:11:13ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

487. CAPÍTULO 13 Sistema reproductor femenino e infertilidad 467
al retirar el fármaco. La fecha convencional de inicio es el primer
domingo posterior a la menstruación (primer día de la menstruación
para los trifásicos). Un método alternativo consiste en comenzar al
momento de visitar la clínica, sin importar el día del ciclo menstrual,
con un método de respaldo durante siete días (tratamiento inmediato
o Quick-Start); este método tiene la ventaja de una anticoncepción
inmediata, sin episodios de hemorragia intensa. Además, con el mé-
todo de tratamiento inmediato, es más probable que las mujeres ini-
cien el segundo paquete de anticonceptivos orales, lo cual sugiere un
aumento en el seguimiento del tratamiento. Durante el régimen de 28
días, hay un intervalo de una semana sin esteroides. Si este intervalo
se prolonga más allá de un periodo de siete días, es posible que ocurra
ovulación. En consecuencia, este es un periodo crítico en el que no se
debe dejar de ingerir las pastillas; por otro lado, es posible que una
mujer continúe tomando las pastillas hormonales y que se salte el
periodo sin esteroides, para evitar el sangrado mensual. Un estudio
aleatorizado en el que se comparó la anticoncepción oral continua
con el método cíclico tradicional reveló una incidencia significativa-
mente mayor de sangrado errático con (en general) el mismo número
de días de sangrado, aunque con un volumen reducido de sangre. Se
han desarrollado nuevas formulaciones para aquellas mujeres que no
desean presentar una hemorragia cíclica. Este régimen implica 84 días
de administración continua de hormonas, seguido de un intervalo sin
esteroides durante una semana; esto se puede realizar con facilidad
con los anticonceptivos orales que utilizan empaques tradicionales.
La rutina de la administración diaria mejora la observancia del
tratamiento y la eficacia anticonceptiva. No tomar la pastilla a la
misma hora todos los días y no entender las recomendaciones que se
indican en el empaque se asocian con la falta de dos o más pastillas
durante el ciclo. Para reducir las tasas de fracaso, las mujeres deben
entender que, si olvidan tomar la pastilla, deben emplear profilaxis
con métodos de barrera.
Las mujeres en periodo posparto, que no estén lactando, pueden
iniciar el uso de anticonceptivos orales combinados tres semanas
después del parto. Para las mujeres que están lactando, se aconseja que
la institución del tratamiento con este tipo de anticonceptivos se de-
more hasta tres meses después del parto. La recomendación de esta
demora se debe a la reducción en la eyección de leche secundaria a los
estrógenos, pero se puede pasar por alto una vez que se haya estable-
cido la lactación.
La falta de observancia aumenta la incidencia de embarazos no
deseados. El uso apropiado de control natal ocurre en 32 a 85% de las
veces en la población general. Las adolescentes tienen cuando mucho
un 50% de tasa de continuación y 25% de usuarias de pastillas anti-
conceptivas discontinúan la práctica en el primer año. La eficacia de
los anticonceptivos orales en condiciones de perfecto uso es de 0.1
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Norgestrel (ng/ml)
30
20
10
0
LH (mUI/ml)
30
20
10
0
FSH (mUI/ml)
150
100
50
0
Estradiol (pg/ml)
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Progesterona
(ng/ml)
51015 25 20 1 10 51525 20 1 105
Días del ciclo
FIGURA 13–18
Efectos de la progestina en la esteroidogénesis y ovulación. (Reproducida, con autorización, de Brenner PF, et al. Serum levels of
d-norgestrel, luteinizing hormone, follicle-stimulating hormone, estradiol and progesterone in women during and following ingestion of combina-
tion oral contraceptives containing dl-norgestrel. Am J Obstet Gynecol. 1997;129:133.)
13Gardner(423-478).indd 46713Gardner(423-478).indd 467 29/8/11 20:11:1329/8/11 20:11:13ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

488. 468 CAPÍTULO 13 Sistema reproductor femenino e infertilidad
fracasos por cada 100 mujeres por año (0.1 por cada 100 usuarias).
Con el uso típico, la tasa de ineficacia es de 3%, con tasas de ineficacia
en el primer año cercanas a 7.3 a 8.5%. Los efectos secundarios con-
tribuyen a la inobservancia. El efecto secundario más común es la
hemorragia intermenstrual. Otros síntomas indeseables incluyen in-
flamación, sensibilidad en las mamas, náusea y, posiblemente, cefaleas,
aumento de peso y depresión. Algunos estudios sugieren que alterar
las dosis de estrógeno, puede mejorar las molestias. Las tasas de inefi-
cacia pueden asociarse con uso concomitante de fármacos (p. ej., ri-
fampicina, hidantoínas) que aceleran el metabolismo hormonal.
A. Otros beneficios Estas sustancias tienen otros beneficios que
no tienen que ver sólo con la anticoncepción. Incluyen reducción en
la pérdida mensual de sangre (menos deficiencia de hierro) y menos
dismenorrea, al igual que reducción en la displasia mamaria benigna y
mastalgia. Los anticonceptivos orales también reducen la incidencia de
PID y embarazos extrauterinos. Otros beneficios importantes incluyen
reducción del riesgo de cáncer de ovarios, endometrial y colorrectal. El
uso de anticonceptivos orales también tiene beneficios cosméticos;
mejora el exceso de crecimiento del vello y el acné (vea la sección sobre
PCOS). No es poco común que las pastillas anticonceptivas se admi-
nistren para problemas que no tienen que ver con la anticoncepción.
B. Riesgos potenciales En general, los anticonceptivos orales
tienen seguridad probada en la mayoría de las mujeres, pero se ha
dado gran atención a la posibilidad de efectos adversos; por desgracia,
la literatura está llena de informes polémicos. La siguiente sección
analiza los datos relacionados con estos efectos adversos que son mo-
tivo de controversia.
Aunque el estrógeno en los anticonceptivos orales combinados
aumenta los triglicéridos y el colesterol total, estas concentraciones se
mantienen dentro de límites normales y parece ser que los anticon-
ceptivos aumentan el colesterol HDL y reducen el LDL. Las proges-
tinas atenúan estos efectos, lo cual sugiere un medio metabólico ad-
verso. Aunque se sabe que las bajas proporciones entre HDL-LDL se
asocian con episodios cardiovasculares, se desconoce la importancia
de los cambios en lípidos que se asocian con las pastillas de control
natal. Hasta la fecha no existen evidencias firmes de un aumento en
la incidencia de infarto al miocardio en mujeres sanas, no fumadoras,
que utilizan anticonceptivos orales. En pacientes con otros factores de
riesgo cardiovascular, como hipertensión —cuando menos en Euro-
pa— existe un incremento de hasta 12 veces en el riesgo de episodios
cardiovasculares. Las mujeres mayores de 35 años y que tienen el
hábito del tabaquismo, están en un mayor riesgo de problemas car-
diovasculares; este riesgo aumenta con el uso de las pastillas anticon-
ceptivas. Si se fuman más de 15 cigarrillos al día, existe un riesgo re-
lativo (RR) de 3.3 para un episodio cardiovascular, en comparación
con un RR de 20.8 con el uso concomitante de anticonceptivos ora-
les. Sin embargo, si una mujer fuma menos de 15 cigarrillos por día,
tiene un RR de 2.0 de un episodio cardiovascular, en comparación
con un RR de 3.5, con el uso concomitante de anticonceptivos. Las
ex fumadoras no presentan aumento significativo del riesgo luego de
un año de haber dejado el tabaco. Los anticonceptivos orales de pri-
mera generación (>50 μg de etinilestradiol) tenían un RR de acciden-
te cerebral vascular (isquémico o hemorrágico) de 5.8. Con los fárma-
cos que tienen menores dosis (<50 μg de etinilestradiol), parece no
haber un aumento importante en el riesgo de accidentes cerebrales
vasculares en mujeres sanas, normotensas y no fumadoras. El RR
asociado con los accidentes cerebrales vasculares hemorrágicos en
mujeres hipertensas es de 10.2 a 14.2. Debido a que existe el poten-
cial de resultados adversos, es necesario evaluar con regularidad los
factores de riesgo cardiovascular en mujeres que toman anticoncepti-
vos orales, a fin de estar seguros que su administración es segura.
El riesgo de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar au-
menta dos a tres veces con la administración de la pastilla anticoncep-
tiva. Se desconoce el mecanismo por el que los anticonceptivos orales
aumentan la trombosis venosa, pero es posible que existan cambios en
los parámetros de coagulación asociados con el estrógeno, entre los
cuales se cuentan aumento en factores de coagulación y activación
plaquetaria, junto con reducción en la proteína S y actividad fibrino-
lítica. Empero, estos cambios en los factores séricos de coagulación no
pronostican la ocurrencia de trombosis venosa profunda. Las trombo-
filias genéticas aumentan el riesgo de trombosis venosa. La prevalen-
cia del factor V de Leiden en la población general es de 5%. La inci-
dencia de trombosis venosa profunda entre esta población es de 60
por cada 100 000 habitantes, por año y, con el uso de anticonceptivos
orales, la incidencia es cercana a 280 a 300 personas por cada 100 000
habitantes, por año. La incidencia basal de trombosis venosa profun-
da en mujeres es aproximadamente de 3 por cada 100 000, por año,
y con los usos actuales de anticonceptivos orales, es de 9.6 a 21.1 por
cada 100 000, por año. En comparación, durante el embarazo, la
incidencia de trombosis venosa profunda es de 60 por cada 100 000
mujeres, por año. La mayor edad (>40-44) aumenta de dos a tres
veces la incidencia, pero no afecta el RR. No existe evidencia de que
el tabaquismo tenga efecto sobre la incidencia de la trombosis venosa
profunda cuando se emplean anticonceptivos orales. En este momen-
to, la detección universal de trombofilias no es posible en términos de
costos. Sin embargo, cualquier antecedente de trombosis venosa pro-
funda justifica los análisis de trombofilia.
Se ha evaluado la asociación entre los anticonceptivos orales y el
riesgo de cáncer en carcinomas de mama, cervicales y hepáticos. Los
estudios observacionales en los que se investiga una posible asociación
con el cáncer de mama informan resultados conflictivos. La infor-
mación más actual es que el uso (actual o pasado) de anticonceptivos
orales no influye en la incidencia de cáncer de mama —RR 1.0 (IC
95% 0.8-1.3)— entre mujeres de 35 a 64 años de edad. Varios estu-
dios observacionales han vinculado el cáncer cervical invasivo con los
anticonceptivos orales, aunque no está claro que esta asociación tenga
una relación causal. Un estudio reciente sobre la asociación entre
estos fármacos y el cáncer cervical reveló un aumento de casi tres veces
en el riesgo entre portadoras del virus del papiloma con 5 a 9 años de
uso de anticonceptivos orales (RR 2.82; IC 95% 1.46-5.42). Esta
evidencia sugiere que las mujeres que toman anticonceptivos orales
deben someterse a un Papanicolaou anual para prevenir este tipo de
cáncer. En el decenio de 1980-1989, se encontró una asociación entre
el carcinoma hepatocelular en mujeres menores de 50 años que utili-
zaban anticonceptivos orales. Las investigaciones adicionales parecen
destacar que no existe un aumento en el riesgo de cáncer hepático con
el uso de este tipo de anticonceptivos.
Luego de discontinuar los anticonceptivos orales, la actividad del
eje HPO regresa en forma gradual al estado previo a la anticoncep-
ción. Después de una prolongación de 2 a 4 semanas de la fase foli-
cular, se observa el pico de LH, lo cual sugiere que los efectos de su-
presión del anticonceptivo oral se disipan y que se reanudará la
menstruación cíclica.
Las contraindicaciones para la administración de anticonceptivos
orales se resumen en el cuadro 13-9.
13Gardner(423-478).indd 46813Gardner(423-478).indd 468 29/8/11 20:11:1429/8/11 20:11:14ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

489. CAPÍTULO 13 Sistema reproductor femenino e infertilidad 469
Anticonceptivos de progestina
Las pastillas que sólo contienen progestina (Ortho Micronor, Nor-
QD, 0.35 mg de noretindrona; Ovrette, 0.075 mg de levonorgestrel)
también se utilizan con fines anticonceptivos. La población meta para
la administración de anticonceptivos de progestina incluye mujeres
que tienen contraindicaciones para el uso de estrógenos, madres lac-
tantes y mujeres mayores.
Las concentraciones circulantes de progestina luego de la ingestión
de estos fármacos (minipastilla) son de 25 a 50% con respecto a aquellas
posteriores a la ingestión de anticonceptivos con estrógeno y progestina.
Las concentraciones séricas alcanzan un máximo dos horas después
de la administración y luego ocurre una eliminación rápida (figura
13-19). Las concentraciones máximas de noretindrona y levo norgestrel
varían (4 a 14 y 0.9 a 2 ng/ml, respectivamente), pero 24 ho ras des-
pués de ingerir las pastillas, las concentraciones séricas son de 0.2 a 1.6
ng/ml y 0.2 a 0.5 ng/ml, en forma respectiva. Así, no existe acumu-
lación de progestina con el tiempo. El uso de progestina sola produ-
ce concentraciones continuas menores y una vida media más corta, en
com paración con la administración concomitante de estrógeno.
Debido a las menores concentraciones de progestina en las pasti-
llas que no contienen estrógeno, hay menor influencia sobre la inhi-
bición de la ovulación y mayor impacto sobre el espesamiento del
moco cervical (ambiente hostil), lo cual inhibe la penetración del es-
perma. Los espermatozoides que pueden penetrar, tienen una menor
motilidad. Las progestinas también alteran el recubrimiento endome-
trial (inhibición de la síntesis del receptor de progesterona y reduc-
ción en el desarrollo glandular del endometrio, que impiden la im-
plantación) y quizás también inhiban la motilidad (número y
motilidad de los cilios) de la trompa de Falopio. Se suprimen los picos
de LH —al igual que los picos de FSH— en comparación con los
niveles previos al tratamiento. El cambio en la consistencia del moco
cervical ocurre 2 a 4 horas después de la primera dosis. Sin embargo,
luego de 24 horas, es evidente un adelgazamiento del moco cervical,
CUADRO 13–9
Contraindicaciones para
la administración combinada
de anticonceptivos orales.
Embarazo
Antecedentes de enfermedad tromboembólica
Tabaquismo y edad ≥35 años
Hepatoma
Cáncer de mama
Cáncer endometrial
Antecedentes de enfermedad cerebrovascular o cardiovascular
Hemorragia vaginal no diagnosticada
Familiar en primer grado con antecedentes de enfermedad tromboem-
bólica
Hipertensión no controlada
Progestina plasmática (mg/ml)
0
1
2
3
4
5
6
7
8
A. Noretindrona
0 24222018161412108642
Horas
Progestina plasmática (mg/ml)
0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
1
B. Levonorgestrel
0 24222018161412108642
Horas
FIGURA 13–19
Concentraciones séricas que se logran con las pastillas de progestina. [Reproducida, con autorización, de McCann MF, Potter LS.
Progestin-only oral contraception: a comprehensive review. Contraception. 1994;50( suppl 1):S1.]
13Gardner(423-478).indd 46913Gardner(423-478).indd 469 29/8/11 20:11:1429/8/11 20:11:14ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

490. 470 CAPÍTULO 13 Sistema reproductor femenino e infertilidad
lo cual permite la penetración libre del esperma, razón por la cual es
tan esencial que los anticonceptivos que sólo tienen progestina se
tomen a la misma hora todos los días.
El anticonceptivo de progestina debe iniciarse el primer día de la
menstruación; este tipo de pastillas debe tomarse a la misma hora
todos los días. Si la administración ocurre con una demora de tres
horas, debe utilizarse un método de respaldo durante 48 horas. Si
falta una toma, también debe utilizarse el método de respaldo duran-
te 48 horas y si no se toman dos o más pastillas, también se utilizará
el respaldo durante el mismo periodo, debido a que la reanudación
del efecto sobre el moco cervical ocurre de manera rápida. Si en cua-
tro semanas no ocurre la menstruación, es necesario realizar una
prueba de embarazo. Las pastillas de progestina se pueden adminis-
trar inmediatamente después del parto.
La eficacia de los anticonceptivos de progestina en condiciones
perfectas es de 0.3 a 3.1 fallas por cada 100 mujeres, por año (tasas
de ineficacia de 1.1 a 9.6% en el primer año) o 0.5 por cada 100
usuarias; esta tasa de eficacia sólo se obtiene con una observancia
cuidadosa. El uso típico se asocia con una tasa de ineficacia mayor a
5%. Las tasas de ineficacia fueron menores en mujeres mayores a 38
años, 6 meses, y en aquellas que estaban lactando. Es posible que el
peso corporal y el uso concomitante de medicamentos anticonvulsi-
vos también influyan en la eficacia. La principal desventaja es que la
pastilla se debe tomar a la misma hora todos los días. Como resultado
de incluso una ligera flexibilidad en el régimen, existe aumento en la
ineficacia de la anticoncepción.
Los riesgos que se asocian con las pastillas de progestina son míni-
mos. Diversos estudios han revelado que no existe un impacto impor-
tante sobre el metabolismo de lípidos y carbohidratos, tensión arterial o
en la incidencia de infarto al miocardio y accidente cerebral vascular. Lo
que es más, su uso no se ha asociado con parámetros adversos en la
coagulación. Casi no existen datos sobre la asociación entre las pastillas
de progestina y el cáncer de endometrio, ovarios, cuello del útero o
mama. El principal efecto secundario es sangrado intermenstrual (40 a
60%). Otros efectos secundarios incluyen acné y quistes ováricos persis-
tentes. Con la discontinuación, la menstruación se reanuda sin impacto
sobre las tasas subsiguientes de embarazo o sobre la fertilidad futura.
ANTICONCEPCIÓN: ANTICONCEPTIVOS
DE ACCIÓN PROLONGADA
La elevada tasa de embarazos no deseados ha conducido al desarrollo
de modalidades anticonceptivas reversibles, de acción prolongada. El
interés en los métodos de acción prolongada ha aumentado debido a
que ofrecen conveniencia, evitan los problemas asociados con la ob-
servancia y, en consecuencia, ofrecen mayor eficacia. La mayoría de
los sistemas de acción prolongada contienen ya sea una combinación
o sólo progestina. La eficacia de estas hormonas se extiende mayor-
mente debido a un sistema constante que produce una liberación
gradual. Los modos de administración incluyen inyecciones, parches
transdérmicos, implantes subdérmicos, anillos vaginales y dispositivos
intrauterinos. A continuación se analizan los diversos tipos de anti-
conceptivos de acción prolongada.
Anticonceptivos inyectables
A. Inyecciones de progestina Las progestinas inyectables que
contienen acetato de medroxiprogesterona (MPA, Depo-Provera) son
benéficas para las mujeres que tienen contraindicaciones para el estró-
geno, utilizan fármacos antiepilépticos, tienen discapacidades menta-
les o incumplen el tratamiento de manera constante. Además, existen
evidencias de que el uso es seguro en presencia de cardiopatía corona-
ria, insuficiencia cardiaca congestiva, diabetes, tabaquismo y antece-
dentes de tromboembolia venosa. Otros usos del MPA incluyen el
tratamiento del carcinoma endometrial metastásico o del cáncer.
Aunque la mayoría de los demás anticonceptivos de acción pro-
longada son fórmulas de liberación continua, Depo-Provera (150 mg
de MPA) se presenta como una suspensión acuosa microcristalina que
se debilita en forma gradual a lo largo del ciclo (figura 13-20). Los
niveles farmacológicos (>0.5 ng/ml) se alcanzan en el curso de las
primeras 24 horas y llegan a un máximo (a 2 ng/ml) luego de la pri-
mera semana posterior a la inyección. Las concentraciones séricas se
mantienen en 1 ng/ml durante aproximadamente tres meses; es inte-
resante señalar que la concentración de estrógeno está a los niveles de
los ciclos inicial a folicular medio (menos de 100 pg/ml) y persiste así
durante cuatro meses después de la última inyección. La concentra-
ción sérica de MPA disminuye a 0.2 ng/ml durante los últimos 5 a 6
meses (la ovulación ocurre cuando las concentraciones están en <0.1
ng/ml); sin embargo, un estudio observó que las concentraciones de
progesterona aumentan luego de tres meses y medio.
El mecanismo de acción depende sobre todo de la capacidad de los
picos hormonales máximos para inhibir la ovulación (pico de LH).
Como ocurre con otras progestinas, el MPA aumenta la viscosidad
del moco cervical, altera el endometrio y reduce la motilidad de las
trompas de Falopio y del útero. Depo-Provera suprime de manera
mínima los niveles de FSH.
La recomendación del fabricante es administrar la sustancia cada tres
meses, iniciando en el curso de cinco días posteriores al principio de la
menstruación y sin superar una semana. El fármaco se inyecta profun-
damente en el cuadrante superior externo de la nalga o del deltoides, sin
masajear el área, para garantizar una liberación lenta. Si la paciente está
en periodo posparto y no lacta, Depo-Provera se debe administrar en el
curso de tres semanas después del parto; en caso de que la paciente esté
lactando, el periodo es de seis semanas (cuadro 13-10).
Debido a que la observancia no es un problema, la tasa de inefica-
cia es mínima, con 0 a 0.7 fallas por cada 100 mujeres, por año (0.3
por cada 100 usuarias). El peso y el uso concurrente de otros fármacos
no afectan la eficacia. Sin embargo, las tasas de continuación son
bajas, en 50 a 60%, debido al perfil de efectos secundarios. La princi-
pal insatisfacción que conduce a la discontinuación es el sangrado
intermenstrual, que se acerca a 50 a 70% en el primer año de uso.
Otros efectos secundarios incluyen aumento de peso (2.1 kg por año),
mareo, dolor abdominal, ansiedad y, posiblemente, depresión. Otra
desventaja con el uso de Depo-Provera es una demora en la fertilidad
después de discontinuarlo. La ovulación regresa cuando las concentra-
ciones séricas son menores a 0.1 ng/ml. El tiempo entre la disconti-
nuación y la ovulación es largo. Sólo 50% de las pacientes ovulan a los
seis meses después de discontinuar el medicamento y, aunque la sus-
tancia no causa infertilidad, el logro de un embarazo quizá se demore
más de un año. (No es posible predecir en qué se libera la sustancia en
el sitio de la inyección.) Después del primer año, 60% se vuelven ame-
norreicas y, a los cinco años, la incidencia de amenorrea se acerca a
80%, lo cual quizá se considere como un beneficio potencial. Otros
beneficios del uso de MPA incluyen prevención de la anemia por de-
ficiencia de hierro, embarazo extrauterino, PID y cáncer del endome-
trio. Además, Depo-Provera se recomienda como anticonceptivo para
13Gardner(423-478).indd 47013Gardner(423-478).indd 470 29/8/11 20:11:1429/8/11 20:11:14ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

491. CAPÍTULO 13 Sistema reproductor femenino e infertilidad 471
mujeres con anemia drepanocítica (reducción en las crisis) y trastornos
convulsivos (eleva el umbral convulsivo). Otros usos terapéuticos in-
cluyen dismenorrea e hiperplasia o cáncer endometrial.
Una de las principales preocupaciones con el uso de Depo-Provera
es el desarrollo de osteopenia, con posible avance a osteoporosis en un
periodo vital posterior. Varios estudios observacionales han evaluado
el potencial impacto óseo. Un estudio prospectivo reveló que, después
de 12 meses de uso, las usuarias actuales experimentan una pérdida
media de BMD de 2.74%. Sin embargo, al examinar a las usuarias
previas 30 meses después, se encontró que la BMD media era similar
a la de mujeres que no habían utilizado el anticonceptivo, lo cual
indica que la pérdida es reversible y de importancia clínica mínima.
Un estudio multicéntrico en proceso, en el que se evalúa la BMD de
usuarias en comparación con no usuarias, debería dilucidar el impac-
to que Depo-Provera tiene sobre el hueso. También se ha investigado
la BMD en adolescentes, debido a que ese periodo de la vida es un
momento crítico para la mineralización ósea. Un pequeño estudio
prospectivo reveló que la BMD se redujo en 1.5 a 3.1% luego de 1 a
2 años de uso en mujeres que utilizaron Norplant, en comparación
con aumentos en BMD de 9.3 y 9.5% en controles. Esto constituye
una preocupación potencial y ha conducido a un estudio prospectivo
multicentro en el que se investiga el uso de Depo-Provera en adoles-
centes. Aunque una causa posible es la menor exposición al estrógeno,
una teoría alternativa, y quizá no exclusiva, involucra la actividad de
los glucocorticoides dependiente del MPA y que obstaculiza la dife-
renciación de los osteoblastos. Otros riesgos potenciales incluyen un
perfil adverso de lípidos (aumento en LDL, disminución en HDL) y
un ligero aumento en el riesgo de cáncer mamario. La asociación
entre este tipo de cáncer y el uso de Depo-Provera es mínima duran-
te cuatro años de uso y no existe ningún riesgo después de cinco años
de utilizarlo. Paradójicamente, el MPA se ha empleado para el trata-
miento del cáncer metastásico de mama.
B. Anticonceptivos combinados El desarrollo de inyecciones de
anticonceptivos combinados (Lunelle) es una respuesta al sangrado
errático que se asocia con Depo-Provera (figura 13-21). El control del
ciclo es similar al que se logra con los anticonceptivos orales combi-
nados; dos semanas después de la inyección ocurre un sangrado
mensual por privación. Las poblaciones meta son adolescentes y mu-
jeres que tienen problemas para observar el tratamiento. Lunelle es
una solución acuosa que contiene 25 mg de MPA y 5 mg de cipiona-
to de estradiol por cada 0.5 ml. En las mujeres que reciben la admi-
nistración repetida de Lunelle, las concentraciones máximas de estra-
diol se obtienen aproximadamente dos días después de la tercera
inyección y son de 247 pg/ml (similares a las concentraciones ovula-
torias máximas). La concentración del estradiol regresa a niveles basa-
les 14 días después de la última inyección (100 pg/ml); el descenso
súbito en estradiol se asocia con sangrado menstrual (2 a 3 semanas
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0
120100806040200 200180160140 280260240220
8
6
4
2
0
300
200
100
0
Sujeto C
2.0
1.5
1.0
0.5
0
8
6
4
2
0
300
200
100
0
Sujeto B
Acetato de medroxiprogesterona (ng/ml)
2.0
1.5
1.0
0.5
0
120100806040200 200180160140 280260240220
8
6
4
2
0
300
200
100
0
Sujeto A
120100806040200 200180160140 280260240220
Estradiol (ng/ml)
Progesterona (ng/ml)
Días después de la inyección

FIGURA 13–20
Concentraciones de MPA después de la inyección de Depo-Provera. Las barras transparentes representan estradiol sérico; las
barras oscuras representan concentraciones séricas de progesterona. (Reproducida, con autorización, de Ortiz A, et al. Serum medroxyprogesterone
acetate [MPA] and ovarian function following intramuscular injection of depo-MPA. J Clin Endocrinol Metab. 1977; 44:32.)
13Gardner(423-478).indd 47113Gardner(423-478).indd 471 29/8/11 20:11:1429/8/11 20:11:14ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

492. 472 CAPÍTULO 13 Sistema reproductor femenino e infertilidad
después de la última inyección). Las concentraciones máximas de
MPA (2.17 ng/ml) ocurren 3.5 días después de la tercera inyección
mensual. La concentración media de MPA es de 1.25 ng/ml. La con-
centración en el día 28 del ciclo es 0.44 a 0.47 ng/ml (la concentra-
ción necesaria para obtener el efecto anticonceptivo es de 0.1 a 0.2
ng/ml). El regreso más rápido a la ovulación que se ha observado en
mujeres que han recibido inyecciones múltiples es de 60 días después
de la última dosis. El mecanismo de acción es similar al de los anti-
conceptivos orales combinados.
Lunelle se administra por vía intramuscular en la nalga o deltoides
una vez al mes. La primera inyección se debe administrar en el curso
de cinco días a partir del ciclo menstrual (cuadro 13-10). Aunque los
análisis farmacocinéticos revelan una demora en la ovulación, el fabri-
cante recomienda un periodo de gracia de cinco días. La tasa de in-
eficacia es de 0.1 por cada 100 mujeres por año. Ni el peso corporal
ni los fármacos concomitantes parecen afectar la eficacia. Aunque este
anticonceptivo tiene las ventajas de los anticonceptivos orales y se
asocia con mejor observancia del tratamiento, la tasa de continuación
sólo es de 55%. Quizá esto se deba a sus efectos secundarios, que son
similares a los de los anticonceptivos orales combinados, además de
implicar inyecciones mensuales.
Existen datos limitados sobre sus riesgos potenciales, los cuales
quizá sean similares a los de los anticonceptivos orales, con una inci-
dencia potencialmente menor de trombosis venosa profunda secun-
daria a la ausencia de efecto del primer paso. Al discontinuar Lunelle,
es posible que el embarazo se demore de 3 a 10 meses después de la
última inyección.
En Estados Unidos, Lunelle recibió aprobación para su uso en el
año 2000; sin embargo, en octubre de 2002, este medicamento se
retiró del mercado debido a problemas con la planta de fabricación.
Las alternativas de Lunelle que se administran fuera de Estados Uni-
dos son: Mesigyna, Perlutal, Yectames y el Inyectable chino núm. 1.
Implantes subdérmicos
El paquete de Norplant consiste en seis cápsulas (longitud de 34 mm,
diámetro de 2.4 mm) y cada cápsula proporciona 36 mg de levonor-
gestrel (216 mg totales). La población meta está formada por mujeres
que tienen contraindicaciones para el estrógeno o que han sufrido
efectos secundarios adversos por esta hormona, mujeres en periodo
posparto o lactantes, y madres adolescentes. Este método proporciona
anticoncepción continua a largo plazo (aprobado para cinco años)
que se revierte con rapidez. Las ventajas, efectos secundarios, riesgos
y contraindicaciones son similares a los de las progestinas orales. La
principal desventaja —que no está presente con el uso de progestinas
orales— es la inserción y remoción quirúrgica de las cánulas. Un sis-
tema más novedoso, Norplant II, contiene dos cánulas (4 cm de
longitud, 3.4 cm de diámetro) que liberan 50 μg/día de norgestrel
(aprobado para tres años). El sistema con dos cánulas tiene el mismo
mecanismo de acción y perfil de efectos secundarios que su predece-
sor. Sin embargo, las cánulas son mucho más fáciles y rápidas de in-
sertar y retirar que las cápsulas.
En las primeras 24 horas, las concentraciones séricas de levonorges-
trel son de 0.4 a 0.5 ng/ml. Las cápsulas liberan 85 μg de levonorgestrel
CUADRO 13–10
Régimen de administración para los anticonceptivos inyectables.
Método DMPA MPA/E
2
C
Primera inyección
Ciclo menstrual espontáneo En el curso de 5 días a partir del inicio de la menstruación En el curso de 5 días a partir del inicio de la menstruación
Aborto espontáneo o electivo
durante el primer trimestre
En el curso de 7 días En el curso de 7 días
Parto a término En el curso de 4 semanas posparto, si no lacta; en el curso
de 6 semanas de posparto si lacta
Entre 21 y 28 días posparto, si no lacta
Sustitución de AO Con pastillas activas administradas o en el curso de 7 días
después de administrar la última tableta activa del
paquete de anticonceptivos
Con pastillas activas administradas o en el curso de 7 días
después de tomar la última tableta activa del paquete
de anticonceptivos
Sustitución de DMPA — En el curso de 13 semanas después de la última inyección
de DMPA
Sustitución de MPA/E
2
C En el curso de 33 días después de la inyección anterior —
Sustitución de implante
levonorgestrel
Cualquier momento en el curso de 5 años tras inserción del
implante; se recomienda respaldo con uso de condón
durante una semana
En cualquier momento dentro de los 5 años de inserción
del implante; se recomienda uso del condón como
respaldo durante 1 semana
Sustitución de DIU T de cobre
380A
La primera inyección debe ocurrir antes de retirar el DIU y
en el curso de 10 años después de la inserción del DIU;
debe utilizarse condón como respaldo si la primera
inyección no se administra en el curso de 5 días después
del inicio de la menstruación
La primera inyección debe ocurrir antes de retirar el DIU
y en el curso de 10 años después de la inserción del
DIU; debe utilizarse condón como medida de respaldo
si la primera inyección no se administra en el curso de
5 días después del inicio de la menstruación
Inyecciones subsiguientes
Intervalo entre inyecciones Cada 12 semanas o 3 meses; es aceptable repetir antes las
inyecciones
Cada 28 días o 4 semanas o mensualmente; la repetición
de la inyección antes de 23 días puede alterar el ciclo
Periodo de gracia 2 semanas (14 semanas desde la última inyección); luego
de 1 semana, el fabricante recomienda pruebas de emba-
razo antes de repetir la inyección
Control ± 5 días (23-33 días después de la última inyec-
ción); después de esto se requiere prueba de embarazo
antes de repetir la inyección
DMPA, acetato de medroxiprogesterona de depósito; DIU, dispositivo intrauterino; MPA/E
2
C, acetato de medroxiprogesterona y cipionato de estradiol; AO, anticonceptivos orales.
Reproducido, con autorización, de Kaunitz AM. Injectable long-acting contraceptives. Clin Obstet Gynecol. 2001; 44:73.
13Gardner(423-478).indd 47213Gardner(423-478).indd 472 29/8/11 20:11:1429/8/11 20:11:14ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

493. CAPÍTULO 13 Sistema reproductor femenino e infertilidad 473
por cada 24 horas durante el primer año (equivalente a la dosis diaria
de las pastillas de progestina sola) y después 50 μg durante los siguien-
tes cinco años. Los niveles séricos medios de progestina después de los
primeros seis meses son 0.25 a 0.6 ng/ml y se reducen ligeramente a los
cinco años de 0.17 a 0.35 ng/ml. Una concentración de levonorgestrel
por debajo de 0.2 ng/ml se asocia con aumento en las tasas de embara-
zo. El sitio del implante (pierna, antebrazo y brazo) no afecta las con-
centraciones circulantes de progestina. Aunque los niveles de progesti-
na son suficientes para impedir la ovulación dentro de las primeras 24
horas, el fabricante recomienda un método de respaldo durante tres
días después de la inserción. Al retirar el implante, las concentraciones
de progestina descienden con rapidez y después de 96 horas los niveles
séricos son indetectables. Como resultado, la mayoría de las mujeres
ovulan en el curso de un mes después de retirar los implantes.
Norplant proporciona anticoncepción de diversas maneras. En los
primeros dos años, la concentración de levonorgestrel es suficiente-
mente alta como para suprimir el pico de LH —lo cual es más pro-
bable que ocurra al nivel hipotalámico— y, en consecuencia, inhibe
la ovulación. No obstante, dadas las bajas concentraciones de proges-
tina, no existe un efecto real sobre la FSH. Los niveles de estradiol son
similares a los de las mujeres que ovulan. Además, existen picos séri-
cos irregulares (a menudo prolongados) y disminuciones en las con-
centraciones séricas de estrógeno que quizá contribuyan a sangrados
erráticos; para los cinco años, más de 50% de los ciclos son ovulato-
rios. Sin embargo, estos ciclos durante el uso de Norplant se han
asociado con insuficiencia de la fase lútea. Otros mecanismos de an-
ticoncepción son similares a los de las progestinas orales e incluyen
espesamiento del moco cervical, alteraciones del endometrio y cam-
bios en la motilidad en las trompas y útero.
La tasa de ineficacia es de 0.2 a 2.1 fallos por cada 100 mujeres,
por año (0.9 por cada 100 usuarias). Como ocurre con las progestinas
orales, el peso corporal afecta las concentraciones circulantes y pue-
den dar por resultado más fallos en el cuarto o quinto año de uso. Al
igual que las progestinas orales, la incidencia de embarazos extraute-
rinos entre casos de ineficacia aumenta a 20% (la incidencia general
es de 0.28 a 1.3 por cada 1 000 mujeres, por año). La tasa de conti-
nuación (tasa de discontinuación de 10 a 15% por año) depende de
la edad y va de 33 a 78%. Los trastornos menstruales son el efecto
secundario más frecuente, al aproximarse a 40 a 80%, en especial
durante los primeros dos años. Aunque la incidencia de hemorragia
uterina anormal es similar a la de Depo-Provera, una diferencia signi-
ficativa entre estos métodos es que Norplant sólo tiene una tasa de
10% de amenorrea a cinco años. Otros efectos secundarios que se han
informado incluyen cefaleas (30%, que indica remoción) y, posible-
mente, aumento de peso, cambios en el estado de ánimo, ansiedad y
depresión, al igual que formación de quistes en los ovarios (aumento
de ocho veces), sensibilidad en las mamas, acné, galactorrea (si la in-
serción ocurre al discontinuar la lactación), posible pérdida del cabe-
llo y dolor u otras reacciones adversas en el sitio del implante (0.8%
de casos al momento de la discontinuación).
Parche transdérmico
Son parches (Ortho Evra) que constituyen otro abordaje para la anti-
concepción. El parche delgado de 20 cm
2
está formado de una capa
protectora, una capa intermedia (medicada) y un recubrimiento de
liberación que se retira antes de la aplicación. El sistema provee
150 μg de norelgestromina (metabolito activo de norgestimato) y 20
μg de etinilestradiol, por día, que entran en la circulación sistémica.
La población meta es similar a la que se describe para Lunelle. Una
ventaja de este sistema con respecto a Lunelle es que no se requieren
inyecciones mensuales y, como resultado, la paciente tiene una mayor
autonomía. El parche se aplica una vez al mes, durante tres semanas
consecutivas, seguidas de una semana sin el parche para el sangrado
mensual por privación. El parche se debe cambiar el mismo día cada
mes. El mecanismo de acción, las contraindicaciones y los efectos
secundarios son similares a los que se describieron en la sección sobre
anticonceptivos orales.
Con el uso del parche transdérmico, las concentraciones máximas
de etinilestradiol y norelgestromina son de 50 a 60 pg/ml y 0.7 a 0.8
ng/ml, respectivamente. Debido a este sistema único de administra-
ción, las concentraciones hormonales alcanzan un estado constante
durante todo el ciclo (vea más adelante y la figura 13-22). Después
del séptimo día de aplicación, se obtienen concentraciones hormona-
les adecuadas que inhiben la ovulación durante dos días más. Con
cada parche consecutivo, la acumulación de norelgestromina o etinil-
estradiol es mínima. El ambiente, actividad o sitio de aplicación
(abdomen, nalga, brazo, tronco) no afectan la cantidad de hormona
1 600
1 200
800
400
0
0 1 3 5 7 1012141821283542495663707784
Tiempo después de la tercera inyección (días)
Concentraciones de MPA (pg/ml)
400
300
200
100
0
Concentraciones de E
2
(mg/ml)
01357101214182128
Tiempo después de la tercera inyección (días)
FIGURA 13–21
Concentraciones séricas de MPA y estradiol des-
pués de la inyección de Lunelle. (Reproducida, con autorización, de
Rahimy MH, Ryan KK, Hopkins NK. Lunelle monthly contraceptive injec-
tion [medroxyprogesterone acetate and estradiol cypionate injectable
suspension]: steady-state pharmacokinetics of MPA and E
2
in surgically
sterile women. Contraception. 1999; 60:209.)
13Gardner(423-478).indd 47313Gardner(423-478).indd 473 29/8/11 20:11:1429/8/11 20:11:14ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

494. 474 CAPÍTULO 13 Sistema reproductor femenino e infertilidad
que se obtiene. El adhesivo es muy confiable en diversas condiciones,
incluyendo ejercicio, nado, humedad, saunas y baños en tina. En
1.8% de los casos ocurre un desprendimiento total y en 2.9% sucede
desprendimiento parcial.
La tasa de ineficacia es de 0.7 por cada 100 mujeres, por año, en
condiciones de perfecto uso. No se ha mostrado que el peso corporal
afecte la eficacia. La observancia del tratamiento con uso perfecto va
de 88.1 a 91% entre todos los grupos etarios; esto es diferente en
términos significativos con respecto a lo que se logra con los anticon-
ceptivos orales (67 a 85%), en especial en mujeres menores a 20 años.
El perfil de efectos secundarios es parecido al de los anticonceptivos
orales, excepto que existe un poco más de sangrado intermenstrual
con el parche transdérmico en los primeros 1 a 2 meses (hasta 12.2
vs. 8.1%) y menos sensibilidad en las mamas (6.1 vs. 18.8%). La in-
cidencia de reacciones cutáneas fue de 17.4%, catalogada como leve
en 92% de los casos y produjo la discontinuación en menos de 2%.
Anillos vaginales
Desde principios del siglo xx se ha reconocido que la vagina es el sitio
donde los esteroides se absorben con rapidez dentro de la circulación.
Un estudio que se realizó durante el decenio de 1960-1969 reveló que
los pesarios de caucho de silicona que contenían esteroides sexuales
liberaban el fármaco a una tasa constante. Estos estudios condujeron
al desarrollo de los anillos anticonceptivos vaginales.
Como ocurre con los anticonceptivos orales, existen formulacio-
nes combinadas y sólo con progesterona. Desde el decenio de 1970-
1979 se han fabricado diversos anillos de progestina. Sin embargo, se
asociaron con trastornos menstruales importantes. En fechas más re-
cientes, se desarrollaron los tipos combinados. El anillo vaginal más
novedoso, aprobado por la FDA (2002), es del tipo combinado y se
llama NuvaRing.
El anillo NuvaRing se fabrica de etileno vinil acetato y proporcio-
na 0.015 mg de etinilestradiol y 0.120 mg de etonogestrel por día.
Las concentraciones séricas máximas se obtienen en el curso de una
semana luego de su colocación. El anillo se diseñó para utilizarlo
durante 21 días y luego retirarlo durante una semana para permitir
el sangrado por privación; este dispositivo inhibe la ovulación en el
curso de tres días después de su inserción. Después de retirarlo,
el tiempo para la ovulación es de 19 días. El mecanismo de acción, las
contraindicaciones y los riesgos son similares a los de los anticoncep-
tivos orales. Sin embargo, al evaluar la exposición sistémica, el uso del
anillo vaginal permite 50% de exposición total al etinilestradiol (15
μg en el anillo, en comparación con 30 μg de etinilestradiol en el
anticonceptivo oral).
La tasa de ineficacia es parecida a la que se informa para los anti-
conceptivos orales. La tasa de continuación es de 85.6 a 90%. El
sangrado irregular es mínimo (5.5%) y, en general, el dispositivo se
tolera bien, con una tasa asociada de discontinuación de 2.5%. Los
efectos secundarios son similares a los de los anticonceptivos orales,
pero parece ser mejor el control del ciclo. La incidencia de flujo vagi-
nal que se informa para los anillos vaginales es de 23%, en compara-
ción con 14.5% para los anticonceptivos orales. El anillo no parece
interferir con el coito (1 a 2% de las parejas informaron molestia); no
obstante, es posible retirar el dispositivo durante 2 a 3 horas cuando
se realiza el coito, sin cambiar la eficacia.
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
1.4
1.6
1.8
2
0 50 100 150
Horas
Concentración media
de norelgestromina (ng/ml)
200
Remoción del parche
Ciclo 1/semana 1
250
Ciclo 3/semana 1
Ciclo 3/semana 2
Ciclo 3/semana 3
0.70
CSS (ng/ml)
0.70
0.80
0.70
0
20
40
60
80
100
0 50 100 150
Horas
Concentración media de EE (pg/ml)
200
Remoción del parche
Ciclo 1/semana 1
250
Ciclo 3/semana 1
Ciclo 3/semana 2
Ciclo 3/semana 3
46.4
CSS (pg/ml)
47.6
59.0
49.6
0
150
0 50 100 200150
Horas
Concentración media de EE (pg/ml)
Concentración media
de NGMN (ng/ml)
250
Parche NGMN
0.3
0.6
0.9
1.2
1.5
1.8
2.1
125
100
75
50
25
Parche EE
NGMN oral
EE oral
FIGURA 13–22
Comparación de concentraciones séricas de esteroides (CSS) de norelgestromina (NGMN) y etinilestradiol (EE) después de la
aplicación del parche. (Reproducida, con autorización, de Abrams LS, et al. Multiple-dose pharmacokinetics of a contraceptive patch in healthy
women participants. Contraception. 2001;64:287.)
13Gardner(423-478).indd 47413Gardner(423-478).indd 474 29/8/11 20:11:1429/8/11 20:11:14ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

495. CAPÍTULO 13 Sistema reproductor femenino e infertilidad 475
Dispositivos intrauterinos
Los dispositivos intrauterinos (DIU) son otra modalidad de anticoncep-
ción que se ha empleado desde el decenio de 1960-1969. En un sentido
histórico, estos dispositivos se fabricaban en plástico (polietileno) im-
pregnado con sulfato de bario que los volvía radiopacos. Más tarde se
fabricaron otros varios dispositivos, incluyendo el Dalkon Shield. Des-
pués de la introducción de este último, se observó un aumento en in-
fecciones pélvicas secundarias a su cola con múltiples filamentos. Lo que
es más, aumentaron la infertilidad tubárica y los abortos sépticos, lo cual
produjo una serie de demandas legales. En consecuencia, aunque el
DIU moderno tiene un riesgo asociado insignificante, su uso en Estados
Unidos es mínimo: menos de 1% de las mujeres casadas.
En la actualidad, en Estados Unidos se emplean dos tipos de DIU:
los dispositivos de cobre y los que contienen hormonas. El sistema
intrauterino que aprobó la FDA en tiempos más recientes contiene
levonorgestrel (Mirena) y se aceptó para cinco años de uso. Varios
estudios han demostrado que estos dispositivos, a diferencia del Dal-
kon Shield, son muy seguros y eficaces. La población meta la consti-
tuyen mujeres que desean un sistema anticonceptivo muy eficaz, a
largo plazo y que se pueda revertir con rapidez.
El DIU de cobre (TCu-380A) es un dispositivo con forma de T.
El mecanismo de acción ocurre principalmente como espermicida,
debido a la reacción inflamatoria estéril que se crea de manera secun-
daria ante un cuerpo extraño dentro del útero. La abundancia de
glóbulos blancos presentes como resultado de esto elimina a los esper-
matozoides mediante fagocitosis. La cantidad de disolución del cobre
es menor a la ingesta diaria dentro de la dieta; sin embargo, al liberar-
se cobre, se crean sales que alteran el endometrio y el moco cervical.
Se incapacita de manera significativa el transporte del esperma, lo
cual limita su acceso a los oviductos.
Existen dos dispositivos intrauterinos que contienen hormonas: el
dispositivo que libera progesterona (Progestasert) y el que libera levo-
norgestrel (Mirena). El Progestasert contiene progesterona, que se li-
bera a una tasa de 65 mg/día (aprobado para un año). La sustancia se
difunde a la cavidad endometrial, lo cual produce decidualización y
atrofia del endometrio. Con el uso de Progestasert no cambian las
concentraciones séricas de progesterona. El principal mecanismo de
acción consiste en impedir la implantación. Mirena contiene 52 mg
de levonorgestrel, que se libera gradualmente a una tasa de 20 μg/día
(aprobado para cinco años). A diferencia del Progestasert, la absorción
sistémica de levonorgestrel inhibe la ovulación casi la mitad del tiem-
po. Aunque es posible que las mujeres sigan presentando ciclos mens-
truales, más de 40% tienen un crecimiento folicular deficiente, con
hasta 23% que desarrollan folículos luteinizados íntegros. Otros me-
canismos de acción son similares a los que se describen para el Proges-
tasert y para las pastillas anticonceptivas de progestina. Mirena tiene
la ventaja adicional de reducir de modo significativo el flujo menstrual
y se ha empleado para el tratamiento de la menorragia.
El DIU se debe colocar dentro de siete días después del inicio del
ciclo menstrual o en cualquier momento después del parto. La pro-
tección comienza de inmediato después de la inserción. Las tasas de
ineficacia después del primer año de uso son de 0.5 a 0.8%, para la
TCu-380A, 1.3 a 1.6% para Progestasert, y 0.1 a 0.2% para Mirena.
La tasa de expulsión se acerca a 10%.
Si una mujer se embaraza mientras el DIU está colocado, la inci-
dencia de embarazo extrauterino es de 4.5 a 25%. La incidencia de
embarazos extrauterinos con los DIU varía dependiendo del tipo
de dispositivo. Con el Progestasert, la tasa es ligeramente mayor (6.80
por cada 1 000 mujeres, por año), lo cual es más probable que se deba
a que el mecanismo de acción es a través de limitar la implantación
en el endometrio, en contraste con la T de cobre o el DIU de levo-
norgestrel (0.2 a 0.4 por cada 1 000, por año), ya que ambos también
interfieren con la concepción.
La tasa de continuación para los DIU actuales es de 40 a 66.2%
(Mirena). Los efectos secundarios del DIU de cobre incluyen disme-
norrea y menorragia. El efecto adverso más común que se asocia con
los dispositivos que contienen hormonas es el sangrado errático, aun-
que significativamente menor. De hecho, 40% de las mujeres experi-
mentaron amenorrea a los seis meses y 50%, a los 12 meses. La inci-
dencia de manchado menstrual en los primeros seis meses fue de
25%, pero se redujo a 11% luego de dos años. Otros efectos secun-
darios que se han informado para levonorgestrel incluyen depresión,
cefaleas y acné. Existe una tendencia a desarrollar quistes ováricos
luego de la inserción del dispositivo que contiene levonorgestrel, que
desaparecen después de cuatro meses de uso.
Los riesgos mínimos asociados con el uso de DIU incluyen infec-
ción pélvica (en el curso de un mes después de la inserción), pérdida
del DIU (es decir, por perforación dentro de la cavidad abdominal,
1:3 000) y aborto espontáneo. No existe asociación entre el uso de
DIU y cáncer uterino o cervical. Las contraindicaciones son infección
genital activa y sangrado sin explicación.
ANTICONCEPCIÓN DE URGENCIA
La anticoncepción poscoito es un método que puede utilizar una
mujer cuando considera que su método anticonceptivo ha fallado o
cuando ha tenido coito sin protección y piensa que puede estar en
riesgo de embarazo. El primer estudio que evaluó la eficacia de la
anticoncepción de urgencia con hormonas se realizó en 1963; más
tarde se realizaron diversos estudios con diversos anticonceptivos, que
han allanado el camino para un uso más extendido. En 1997, la FDA
aprobó el uso de altas dosis de anticonceptivos orales para lograr la
anticoncepción posterior al coito. Desde entonces, las empresas far-
macéuticas han comercializado presentaciones específicas para la an-
ticoncepción de urgencia. Otros métodos, que incluyen mifepristona
(RU-486) y el DIU, también han sido eficaces para este propósito.
De igual manera que en las formulaciones para anticoncepción oral,
existen tipos tanto combinados como de progestina sola para la anti-
concepción de urgencia. El método de combinación (método de
Yuzpe) implica la administración de dos dosis con dos tabletas (Ovral:
50 μg de etinilestradiol, 0.5 mg de norgestrel) con 12 horas de separa-
ción (total: 200 μg de etinilestradiol, 2 mg de norgestrel). Se pueden
utilizar otros anticonceptivos orales, con ajuste en el número de pasti-
llas para lograr equivalencia (es decir, dos dosis de cuatro tabletas:
cualquier anticonceptivo oral de segunda generación, con 12 horas de
separación entre sí). El medicamento específico (Preven) que tiene
apro bación de la FDA y que se comercializa para la anticoncepción
poscoito contiene dos dosis de cuatro tabletas (50 μg de etinilestradiol,
0.25 mg de levonorgestrel), tomadas cada 12 horas. El método con
progestina utiliza dos dosis de 10 pastillas (Ovrette 0.075 mg), dos veces
en un día (Plan A). La forma comercial (Plan B) contiene dos dosis de
una tableta (levonorgestrel 0.75 mg) y se toma cada 12 horas.
Después de una sola dosis oral de 0.75 mg de levonorgestrel, la
concentración sérica máxima (5 a 10 ng/ml) ocurre a las dos horas,
con una disminución rápida en las primeras 24 horas. El mecanismo
de acción es incierto, pero es más probable que el levonorgestrel inhi-
13Gardner(423-478).indd 47513Gardner(423-478).indd 475 29/8/11 20:11:1529/8/11 20:11:15ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

496. 476 CAPÍTULO 13 Sistema reproductor femenino e infertilidad
ba la ovulación y altere el endometrio para impedir la implantación.
Los estudios han mostrado una reducción en la recuperación del es-
perma de la cavidad uterina, lo cual es posible que se deba a espesa-
miento del moco cervical o a la alcalinización del ambiente intraute-
rino. Otros han mostrado que los cambios en otros factores, como las
integrinas, pueden alterar la receptividad endometrial. Es probable
que el modo de acción dependa del momento de ocurrir la relación
sexual con respecto a la ovulación y a la administración de la anticon-
cepción de urgencia.
Se obtiene máxima eficacia si la primera dosis se administra en el
curso de las 72 horas después del coito y se repite a las 12 horas. Las
fórmulas combinadas tienen una tasa de ineficacia de 2 a 3%, y los
preparados de progestina tienen una tasa de ineficacia de 1 por ciento.
La anticoncepción de urgencia reduce de manera efectiva la tasa de
embarazos no deseados de 8 a 2%, lo cual constituye una reducción
de 75%. Sin embargo, al aumentar el tiempo desde la relación sexual
sin protección, la eficacia cambia de 0.4 a 1.2 a 2.7% para el primero,
segundo o tercer periodo de 24 horas a partir del coito. Para obtener
la máxima eficacia, la anticoncepción de urgencia debe recetarse con
anticipación, para que las mujeres ya cuenten con la dosis correcta.
No se ha encontrado un aumento en el comportamiento de riesgo al
utilizar esta estrategia.
El uso de este método anticonceptivo se asocia con náusea o eme-
sis importantes (51.7%), aunque es sustancialmente menor con las
formulaciones de progestina sola. Debe administrarse un antiemético
una hora antes de cada tratamiento. Si la paciente vomita en el curso
de una hora a partir de la ingestión, es necesario administrar pastillas
adicionales.
Es posible que las contraindicaciones para la anticoncepción de
urgencia con el régimen combinado sean las mismas que las descritas
para los anticonceptivos orales; en el caso de las pastillas de progesti-
na, no existen contraindicaciones. La anticoncepción de urgencia
debe integrarse como opción dentro del protocolo para el manejo en
casos de violación.
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13Gardner(423-478).indd 47713Gardner(423-478).indd 477 29/8/11 20:11:1529/8/11 20:11:15ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

498. 13Gardner(423-478).indd 47813Gardner(423-478).indd 478 29/8/11 20:11:1529/8/11 20:11:15ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

499. 41
CAPÍTULO
Trastornos de la determinación
y diferenciación sexual
Felix A. Conte, MD y Melvin M. Grumbach, MD
479
ACTH Adrenocorticotropina
AKR1C2 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasa-3
(3α-HSD-3)
AMH Hormona antimülleriana
BPES Síndrome de blefarofimosis-ptosis-epicanto
inverso
CAH Hiperplasia suprarrenal congénita
CIS Carcinoma in situ
CBX2 Cromosecuencia (chromobox) homóloga 2,
homólogo del m33 murino
CMPD1 Displasia campomélica
DAX1 Región crítica DSS-AHC del cromosoma X, gen 1
DHEA Dehidroepiandrosterona
DHH Erizo del desierto (desert hedgehog)
DHT Dihidrotestosterona
DMRT1 Factor de transcripción 1 relacionado con
doublesex y Mab3
DSS Reversión sexual sensible a la dosis
DSD Trastornos del desarrollo sexual; padecimientos
congénitos en los que el desarrollo del sexo
cromosómico, gonadal o anatómico es atípico
DSD 46,XX Antes llamado seudohermafroditismo femenino
DSD 46,XY Antes llamado seudohermafroditismo masculino
FISH Hibridación fluorescente in situ
FGF-9 Factor 9 de crecimiento de fibroblastos
FOXL2 Secuencia (box) Forkhead L2
FSH Hormona estimulante del folículo
GATA-4 Miembro de la familia GATA de factores
de transcripción con dedos de cinc
GH Hormona de crecimiento
GnRH Hormona liberadora de gonadotropinas
hCG Gonadotropina coriónica humana
HMG Grupo de alta movilidad
17β-HSD-3 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa-3
ICSI Inyección intracitoplasmática
de espermatozoides
IGF Factor de crecimiento insulínico
LH Hormona luteinizante
MAMLD1 Coactivador homólogo tipo Mastermind-1
MAP3K4 Proteína cinasa cinasa cinasa mitógeno-
activada 4
DSD Antes llamada hermafroditismo verdadero
ovotesticular
PAR Región seudoautosómica
POR Oxidorreductasa P450
PRKX Proteína cinasa asociada con el cromosoma X
PRKY Proteína cinasa asociada con el cromosoma Y
RFLP Polimorfismo de longitud de fragmentos
de restricción
RSPO1 R-espondina 1
SF-1 Factor esteroidogénico-1
SHOX Gen homeosecuencia (homeobox) de la baja
estatura en el cromosoma X
SOX3 Gen secuencia (box)-HMG relacionado
con SRY-3
SOX9 Gen secuencia (box)-HMG relacionado
con SRY-9
SRY Región determinante del sexo
en el cromosoma Y
StAR Proteína esteroidogénica reguladora aguda
TSPY Proteína testicular específica codificada
por el cromosoma Y
WAGR Síndrome de tumor de Wilms, aniridia,
anomalías genitourinarias y retraso mental
WNT4 Homólogo humano del gen wingless
de Drosophila
WT1 Gen del tumor de Wilms
XIST Transcrito específico para la inactivación
del cromosoma X
Las minúsculas en los nombres de los genes, por ejemplo, Sry, Sox9, Fg f 9, se utilizan para indicar el homólogo murino del gen humano en el que aún no se ha demostrado una
función particular.
14Gardner(479-526).indd 47914Gardner(479-526).indd 479 29/8/11 20:26:3329/8/11 20:26:33ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

500. 480 CAPÍTULO 14 Trastornos de la determinación y diferenciación sexual
Los avances en la biología celular y del desarrollo, en la genética mo-
lecular, embriología experimental, bioquímica de los esteroides y en
los métodos de evaluación de la interacción entre el hipotálamo, la
hipófisis y las gónadas, así como las ciencias conductuales, han ayu-
dado a esclarecer los problemas de la determinación y diferenciación
sexual. A cualquier etapa del desarrollo intrauterino del hipotálamo,
hipófisis, gónadas y genitales pueden presentarse anomalías que con-
duzcan a un desarrollo ambisexual evidente o a anormalidades sutiles
que no se manifiestan sino hasta que se alcanza la madurez sexual.
DIFERENCIACIÓN SEXUAL HUMANA
Sexo cromosómico
La célula diploide humana contiene 22 pares autosómicos de cromo-
somas y dos cromosomas sexuales (dos X o una X y una Y). Al dis-
ponerse de manera seriada y numerarse de acuerdo con su tamaño y
posición centromérica, se les conoce como el cariotipo. Avances en
las técnicas de teñido de los cromosomas han permitido la identifica-
ción positiva de cada cromosoma según su patrón único de bandas.
Una técnica denominada hibridación fluorescente in situ (FISH) es
de particular utilidad en la rápida identificación de ambos cromoso-
mas sexuales, del mosaicismo y anormalidades estructurales que afec-
tan a los cromosomas sexuales, la presencia o ausencia de SRY (el gen
determinante de los testículos en el cromosoma Y) y otros genes eli-
minados (figura 14-1). Las técnicas de bandeo y pintado cromosómi-
co de alta definición facilitan la identificación precisa de cada cromo-
soma.
Estudios en animales y humanos con anormalidades de la diferen-
ciación sexual indican que los cromosomas sexuales (los cromosomas
X y Y) y los autosomas albergan genes que influyen en la determina-
ción y diferenciación sexual al ocasionar que la gónada bipotencial se
desarrolle ya sea como testículo o como ovario. Bajo condiciones
normales, en la ausencia de un cromosoma Y o de su gen SRY, dos
cromosomas X intactos y con un funcionamiento normal, conduci-
rán a la formación de un ovario, mientras que un cromosoma Y (cuyo
gen SRY se encuentre intacto) o la translocación de SRY, el gen deter-
minante de los testículos en el brazo corto del cromosoma Y, a un
cromosoma X o autosoma, conducirá a la organogénesis testicular.
En los humanos existe una marcada discrepancia de tamaños entre
los cromosomas X y Y. La compensación de la dosificación genética
se logra en todas las personas que cuentan con dos o más cromosomas
X en su constitución genética a través de la desactivación parcial de
todos los cromosomas X a excepción de uno. Se cree que este fenó-
meno es un proceso aleatorio (excepto cuando se encuentra presente
un cromosoma X estructuralmente anormal) que sucede dentro de
cada célula en la etapa blastocística tardía del desarrollo embrionario,
durante la cual el cromosoma X, ya sea derivado de la madre o del
padre, se somete a la heterocromatinización. Uno de los resultados de
este proceso epigenético es la formación de un cuerpo de cromatina
X (corpúsculo de Barr) en las células en interfase de las personas que
cuentan con dos o más cromosomas X. En pacientes que cuentan con
dos o más cromosomas X, el número máximo de corpúsculos de Barr
(cromosomas X parcialmente inactivados) vistos en las células en in-
terfase será uno menos que el número de cromosomas X en el cario-
tipo. Un gen denominado XIST (transcritos

específicos para la inacti-
vación del cromosoma X) se localiza en el centro de inactivación de X
en Xq13.2 en la región paracentromérica del brazo largo del cromo-
soma X. XIST se expresa únicamente por el cromosoma X inactivo.
El gen XIST codifica un RNA de gran tamaño que parece recubrir al
cromosoma X y facilita la inactivación de genes específicos en el cro-
mosoma X.
La porción distal del brazo corto del cromosoma X evade la inac-
tivación y tiene un segmento corto (2.5 megabases [mb]) homólogo
a un segmento en la porción distal del brazo corto del cromosoma Y
(figuras 14-2 y 14-3). Este segmento se denomina la región seudoau-
tosómica (PAR); son estas dos regiones limitadas de X y Y que se
aparean durante la meiosis, que pasan por la formación obligatoria de
quiasmas y que permiten el intercambio de DNA entre estas regiones
específicas de los cromosomas X y Y. Se han localizado al menos 10
genes en la región seudoautosómica del brazo corto de los cromoso-
mas X y Y. Entre ellos se encuentra un gen cuya deleción da lugar a
los defectos neurocognitivos que se observan en el síndrome de Tur-
ner además de otro gen que determina la baja estatura, SHOX (gen
homeosecuencia de la baja estatura), que se expresa en los huesos.
Una mutación o deleción de SHOX, ya sea en el cromosoma Y o en
el X, se asocia con la baja estatura “idiopática”, así como con la dis-
condrosteosis (síndrome de Leri-Weill). Las mutaciones homocigóti-
cas de este gen se asocian con una forma más extrema de estatura baja,
el enanismo mesomélico tipo Langer. También se ha descrito una
región seudoautosómica para los extremos distales de los brazos largos
de los cromosomas X y Y (figuras 14-2 y 14-3). La región seudoauto-
sómica de los brazos largos de los cromosomas X y Y contiene genes
que principalmente se componen de factores del crecimiento y de
moléculas de señalización. El cromosoma Y (figura 14-3) representa
FIGURA 14–1
FISH (hibridación fluorescente in situ) de SRY en cé-
lulas en metafase e interfase. La imagen ilustra la localización de la
sonda para SRY en el brazo distal corto del cromosoma Y (Yp11.3) en
color naranja rojizo fluorescente. La sonda para la región centromérica
del cromosoma X se muestra abajo en verde fluorescente. Observe la
presencia de ambas sondas en la célula en interfase, abajo. (Reproduci-
da, con autorización, de Grumbach MM, Hughes IA, Conte FA. Disorders
of sex differentiation. En: Larsen PR, et al., eds. Williams Textbook of En-
docrinology. 10th ed. WB Saunders; 2003.)
14Gardner(479-526).indd 48014Gardner(479-526).indd 480 29/8/11 20:26:3429/8/11 20:26:34ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

501. CAPÍTULO 14 Trastornos de la determinación y diferenciación sexual 481
sólo 2% del DNA genómico humano y es de cerca de 60 mb de
longitud. Es único en cuanto a que contiene pocos genes activos en
comparación con los cromosomas X y autosómicos, y tiene una am-
plia región heterocromática aparentemente no codificadora. Contie-
ne al menos dos genes que afectan el crecimiento, con el gen SHOX
en la PAR y el gen de control del crecimiento en el cromosoma
Y (GCY). La región eucromática del brazo corto del cromosoma Y
contiene el gen SRY (el factor determinante masculino) distal a la
región PAR en Yp11.3. El brazo corto del cromosoma Y contiene
genes que, al eliminarse, producen los estigmas fenotípicos del sín-
drome de Turner. La región pericentromérica del cromosoma Y es el
locus de los genes TSPY (proteína testicular específica codificada por el
cromosoma Y) que predisponen a la formación de gonadoblastomas en
presencia de un desarrollo testicular disgenésico. El gen PRKY es ho-
mólogo al gen PRKX (proteína cinasa asociada con el cromosoma X) en
el cromosoma X y es el locus para la translocación Y a X que se obser-
va en varones 46,XX SRY-positivos. La región eucromática del brazo
largo del cromosoma Y contiene genes que, al eliminarse, producen
azoospermia.
Genes implicados en la organogénesis
de la gónada bipotencial
WT1 Las mutaciones y deleciones heterocigóticas del gen del tumor
de Wilms (WT1) localizado en 11p13 producen malformaciones uro-
genitales así como tumores de Wilms. La invalidación del gen Wt1 en
ratones produce la apoptosis del blastema metanéfrico y, en conse-
cuencia, ausencia de riñones y gónadas. Así, WT1, un regulador de la
Región seudoautosómica 1
Sulfatasa esteroidea
Condrodisplasia punteada
Síndrome de Kallmann
PRKX
Genes que afectan la función ovárica
y que evitan la baja estatura y los
estigmas del síndrome de Turner
USP9X (DFFRX) ¿gen candidato
posiblemente implicado en la
insuficiencia ovárica prematura?
¿Región crítica del linfedema?
Receptor androgénico
ATRX(XH2)
Centrómero
Genes que afectan la función ovárica
DIAPH2 (¿gen candidato implicado
en la insuficiencia ovárica prematura?)
Sitio frágil (retraso mental y macroorquidismo)
GPD
MAMLD1
Deutan
Protan
Hemofilia A
Adrenoleucodistrofia
RPS4X
XIST
Gen(es) que evitan los defectos
neurocognitivos del síndrome de Turner
SHOX/PHOG (baja estatura)
MIC2
DAX-1
GK
DMD
XIC
28
27
25
21
13
11
11
21
22
p Arm q Arm
3
2
1
3
2
1
4
3
2
1
SOX3
Región seudoautosómica 2, receptor de interleucina 9
FIGURA 14–2
Representación diagramática de un cromosoma X con bandeo G. Se muestran genes seleccionados asociados con el cromosoma
X (ATRX, α-talasemia, retraso mental asociado al cromosoma X; DAX1, región crítica DSS-AHC del cromosoma X, gen 1; DIAPH2, homólogo humano
del gen diáfano de Drosophila; DMD, distrofia muscular de Duchenne; GK, glicerol cinasa; GPD, glucosa-6-fosfato deshidrogenasa; MAMLD1, coactiva-
dor homólogo tipo Mastermind-1; MIC2, un antígeno de la superficie celular que reconoce el anticuerpo monoclonal 12E7; PRKX, miembro de la fa-
milia de genes de serina-treonina proteína cinasa dependiente de cAMP [los intercambios ilegítimos X-Y suceden con mayor frecuencia entre PRKX y
PRKY]; RPS4X, proteína ribosómica S4; SHOX, gen homeosecuencia de la baja estatura en el cromosoma X; SOX3, gen secuencia-HMG relacionado con
SRY-3; USP9X, gen homólogo humano asociado con X del gen DFFRX [fat facets-related X] de Drosophila; XIC, centro de inactivación de X; XIST, trans-
crito específico para la inactivación de X). (Reproducida, con autorización, de Grumbach MM, Hughes IA, Conte FA. Disorders of sex differentiation.
En: Larsen PR, et al., eds. Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. WB Saunders; 2003.)
14Gardner(479-526).indd 48114Gardner(479-526).indd 481 29/8/11 20:26:3529/8/11 20:26:35ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

502. 482 CAPÍTULO 14 Trastornos de la determinación y diferenciación sexual
transcripción, parece actuar sobre el blastema metanéfrico al inicio
del desarrollo urogenital (figura 14-4A). En los seres humanos, las
mutaciones dominantes negativas de punto de WT1 producen los
síndromes de Denys-Drash y de Frasier, mientras que una deleción
contigua del gen y del DNA circundante produce tumor de Wilms,
aniridia, ambigüedad genitourinaria y retraso mental: el síndrome
WAGR.
SF-1 El factor esteroidogénico 1 (SF-1) es un receptor nuclear impli-
cado en la regulación transcripcional de muchos genes, incluyendo a
los involucrados en el desarrollo gonadal, en el desarrollo suprarrenal,
en la síntesis de estrógenos y en la reproducción (véase la figura 14-4A).
SF-1 se encuentra localizado en 9q33 y se expresa tanto en la cresta
urogenital como en los órganos esteroidogénicos. Se requiere de SF-1
para la síntesis de testosterona en las células de Leydig; en las células de
Región heterocromática (genéticamente inactiva)
Locus de gonadoblastoma (GBY)
Región seudoautosómica 2, receptor de interleucina 9
Centrómero
Genes que afectan el crecimiento, tamaño de las piezas dentarias, expresión
de antígeno H-Y (recuento de linfocitos T) y espermatogénesis (DAZ AZPa,b,c)
SRY, región determinante masculina
RPS4Y
ZFY
TSPYA
TSPYB
PRKY
Genes que evitan la estatura baja y los estigmas
del síndrome de Turner (región crítica de linfedema Yp11.2)
11.3
11.2
11.1
11.21
11.22
11.23
12
q Armp Arm
Región autosómica 1
Gen(es) que evitan los defectos
neurocognitivos del síndrome de Turner
SHOX (baja estatura)
MIC2
FIGURA 14–3
Representación diagramática de un cromosoma Y con bandeo G (AZF, factor azoospérmico; DAZ, suprimido en azoospermia;
MIC2, un antígeno de la superficie celular que reconoce el anticuerpo monoclonal 12E7; PRKY, miembro de la familia de genes de serina-treonina
proteína cinasa dependiente de cAMP; RPS4Y, proteína ribosómica S4; SHOX, gen homeosecuencia de la baja estatura; SRY, región determinante del
sexo en el cromosoma Y; TSPYA, B, miembros de la familia de genes de proteína testicular específica codificada por el cromosoma Y; ZFY, dedo de
cinc en el cromosoma Y). (Reproducida, con autorización, de Grumbach MM, Hughes IA, Conte FA. Disorders of sex differentiation. En: Larsen PR,
et al, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. WB Saunders; 2003.)
Principales genes implicados en la determinación sexual
Mesodermo
intermedio
Testículos,
espermatogonias
Células germinales
primordiales
Precursores de células
de sostén
Precursores de células
esteroidogénicas
Células de Sertoli
AMH
WT-1
SF-1
DHT
SOX9
DMRT1
Ovocitos
Células de la granulosa
Estradiol
Células de la teca
Andrógenos
Células de Leydig
Testosterona
Cresta
urogenital
Gónada
bipotencial
FIGURA 14–4A
Genes principales implicados en la determinación sexual desde el mesodermo intermedio a la gónada bipotencial. (DMRT1,
factor de transcripción 1 relacionado con doublesex y Mab3; PCG, célula germinal primordial [surge a partir de un sitio extragonadal]; SF-1, factor es-
teroidogénico 1; SOX9, gen secuencia-HMG relacionado con SRY-9; WT1, gen supresor del tumor de Wilms-1). La gónada bipotencial contiene las cé-
lulas precursoras que se diferencian en células de sostén, células productoras de hormonas esteroideas y células germinales, como se muestra.
14Gardner(479-526).indd 48214Gardner(479-526).indd 482 29/8/11 20:26:3529/8/11 20:26:35ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

503. CAPÍTULO 14 Trastornos de la determinación y diferenciación sexual 483
Sertoli regula el gen de la hormona antimülleriana (AMH). En los ra-
tones, la desactivación homocigótica del gen que codifica para Sf-1
(Sf-1 es el homólogo murino del SF-1 mamífero) ocasiona la apoptosis
de las células de la cresta genital que dan lugar a las suprarrenales y a
las gónadas y, por ende, a la ausencia de la morfogénesis gonadal y de
las glándulas suprarrenales tanto en machos como en hembras. Este
gen representa un papel crítico en la formación de todas las glándulas
secretoras de esteroides (es decir, suprarrenales, testículos y ovarios).
Estudios iniciales con humanos con mutaciones de SF-1 identificaron
individuos con insuficiencia suprarrenal, un cariotipo 46,XY, disgene-
sia gonadal completa y presencia de derivados müllerianos, similares al
fenotipo murino. De manera posterior, el espectro de pacientes afecta-
dos ha incluido una variedad de trastornos 46,XY en el desarrollo
sexual sin insuficiencia suprarrenal, incluyendo hipospadias, anorquia,
micropene, disgenesia gonadal completa, infertilidad en varones por
demás normales e insuficiencia ovárica en mujeres 46,XX.
DMRT1 La haploinsuficiencia de DMRT1 (gen del factor de trans-
cripción 1 relacionado con doublesex y Mab3), un gen relacionado con
el doble sexo en Drosophila y con Mab3 en Caenorhabditis elegans, es
candidata para las anormalidades en la organogénesis testicular de
pacientes con deleciones 9p (figura 14-4A). Invariablemente, los pa-
cientes 46,XY presentan los estigmas del síndrome 9p (retraso mental,
trigonocefalia, fisuras palpebrales oblicuas ascendentes, etc.), así como
genitales externos femeninos o ambiguos y estructuras müllerianas
asociadas con gónadas acintadas o testículos disgenésicos. Datos re-
cientes sugieren que la función ovárica puede encontrarse comprome-
tida o en estado normal en mujeres 46,XX con síndrome 9p.
También se ha informado de genitales ambiguos en pacientes
46,XY con deleciones de 10q. Sin embargo, hasta el momento no se
ha podido identificar el gen o genes mutantes específicos que ocasio-
nan esta DSD en la región 10q.
Genes implicados en la determinación testicular
(figura 14-4B)
SRY En estudios de varones 46,XX con translocaciones muy peque-
ñas de Y a X, se localizó un gen en la región proximal inmediata al
área seudoautosómica del cromosoma Y (Yp11.3) (véase la figura
14-3) al que se le denominó SRY. Las deleciones o mutaciones del gen
SRY humano se presentan en cerca de 15 a 20% de mujeres 46,XX
con disgenesia gonadal XY completa y en 90% de varones 46,XX que
tienen una translocación de Y a X que incluye el gen SRY. La obser-
vación de que la transfección del gen SRY en embriones de ratón
46,XX da lugar a ratones transgénicos 46,XX con testículos y diferen-
ciación sexual masculina da peso a la evidencia de que SRY es el factor
de determinación testicular.
El gen SRY codifica una proteína de unión al DNA que cuenta
con un dominio de 80 aminoácidos similar al que se encuentra en las
→→
WNT4/β-catenina
→
FOXL2
XY
FGF9
SF1
?
XX
Principales genes
antiováricos
Representación postulada de la cascada de genes implicados
en la determinación gonadal mamífera
SRY
SOX9
CBX2
MAP3K4
Principales genes
antitesticulares
RSPO1
WNT4 (duplicación)
DAX1 (duplicación)
β
-Catenina
FOXL2
Gónada
bipotencial
WT-1 +
CBX2
MAP3K4
GATA4
↑ SRY
(SOX-3)
→
↑ SOX9
SOX9
→
DHH
→
SF1
→
Células
de Sertoli
→
Testículos
→→
Gónada
bipotencial
RSPO1
DAX1
↑ WNT4/β-catenina
→
FOXL2
→
Oogonios
→
Ovarios

FIGURA 14–4B
Las señales genéticas antagónicas (activación diferencial) determinan el destino de la gónada primordial como testículo u ova-
rio. RSPO1, respondina 1; WNT4, homólogo humano del gen wingless de Drosophila, FOXL-2, secuencia Forkhead L2; β-catenina, efector principal de
regulación de la vía de señalización WNT. DAX-1 (región crítica DSS-AHC del cromosoma X, gen 1) y RSPO1 activan la vía de señalización canónica
WNT4/β-catenina que inhibe la expresión de SOX9 y que promueve la diferenciación ovárica. SRY aumenta la acción de SOX9 mediante la unión de
elementos de potenciación testicular en el gen SOX9 (TESCO) y tanto SRY como SOX9 (en los ratones) inhiben la vía de señalización canónica de
β-catenina y promueven el desarrollo de células de Sertoli y, posteriormente, de los testículos. En ratones se ha demostrado la existencia de un ciclo
de anteroalimentación donde participan SF-1 y FGF-9 y que mantiene la expresión de SOX9. La “desactivación” de FOXL2 en los ratones provoca la
reversión del sexo gonadal, es decir, ovarios a testículos, lo que sugiere que FOXL2 inhibe la expresión de SOX9. Hasta el momento, no se ha informa-
do de mutaciones completas homocigóticas de FOXL2 en humanos. La duplicación de DAX1 o de WNT4 produce la inhibición del desarrollo testicu-
lar y genitales atípicos; DSD 46,XY disgenésica. MAP3K4, proteína cinasa mitógeno-activada 4; CBX2, cromosecuencia homóloga 2. Se ha sugerido
que CBX2 se encuentra arriba de SRY. Aún falta por elucidarse una mejor comprensión de la función exacta de MAP3K4.
14Gardner(479-526).indd 48314Gardner(479-526).indd 483 29/8/11 20:26:3529/8/11 20:26:35ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

504. 484 CAPÍTULO 14 Trastornos de la determinación y diferenciación sexual
proteínas de grupo de alta movilidad (HMG). Este dominio se une al
DNA en forma secuencial específica (A/TAACAAT). Curva el DNA
y, por ende, se piensa que facilita la interacción entre las proteínas
unidas al DNA a fin de afectar la transcripción de los genes posterio-
res. El gen SRY humano no tiene intrones; dos sitios de localización
nuclear, calmodulina e importina B, son esenciales para el funciona-
miento del gen. En los ratones, Sry facilita el ascenso de Sox9 al
unirse a múltiples elementos de potenciación en el gen Sox9 y, junto
con Sf-1, establece una vía de anteroalimentación que deriva en el
aumento de Sox9 y su expresión continuada en las células de Sertoli.
También se ha demostrado un ciclo de anteroalimentación que impli-
ca a Sox9 y Fgf9 en los ratones, pero aún no se ha comprobado en las
gónadas humanas. En los ratones, tanto Sry como Sox9 parecen inhi-
bir la vía de señalización Rspo1 (R-espondina 1)-Wnt4-β-catenina-
FOXL2 que facilita la inducción de células de Sertoli y la organogé-
nesis de los testículos y que inhibe el desarrollo ovárico (figura
14-4B). En ausencia de Sry se establece la vía canónica Wnt4-β-
catenina y se suprime Sox9, lo que da lugar al desarrollo de los ova-
rios. Así, parecería que Sry y Sox9 son represores de una principal vía
de determinación ovárica —Rspo1-Wnt4-β-catenina— que induce el
desarrollo ovárico junto con el gen posterior, FoxL2 y otros genes aún
por definir, así como las células germinales esenciales para el desarro-
llo ovárico (pero no para la diferenciación testicular). En los huma-
nos, las duplicaciones de DAX1 o WNT4 reprimen el desarrollo de
los testículos, presumiblemente al evitar la represión de la β-catenina
sobre el gen posterior FOXL2 por medio de SRY y SOX9. La deter-
minación ovárica es una vía genéticamente controlada y no, como se
pensaba anteriormente, una vía predeterminada.
La mayoría de las mutaciones descritas hasta el momento en mu-
jeres 46,XY con disgenesia gonadal se han presentado en los nucleó-
tidos del gen SRY que codifica la región de unión al DNA (la secuen-
cia HMG) de la proteína SRY. También se han implicado en los
defectos del desarrollo testicular las mutaciones que afectan la curva-
tura del DNA y la transportación nuclear de la proteína SRY.
SOX9 SOX9 tiene una secuencia HMG que es más de 60% homó-
loga a la de SRY. Se localiza en 17q24.3-q25.1 y se expresa en los
cordones sexuales en desarrollo y, más adelante, en las células de Ser-
toli (figura 14-4B). También se expresa en el cartílago. Las mutacio-
nes en un alelo del gen SOX9 pueden provocar una anormalidad ósea
denominada displasia campomélica (CMPD) y disgenesia gonadal
XY con genitales ambiguos en varones 46,XY afectados. La duplica-
ción del gen SOX9, tanto en humanos como en ratones, provoca la
reversión sexual en individuos XX SRY-negativos. Parece que SOX9 es
el gen crítico que actúa después de SRY para la diferenciación de las
células de Sertoli y el consecuente desarrollo testicular.
DHH Erizo del desierto (DHH), un gen que codifica para una mo-
lécula de señalización localizada en el cromosoma 12q13.1 en los
humanos, es un gen importante en la organogénesis y función testi-
cular de los mamíferos. Se ha informado de mutaciones en DHH en
individuos con disgenesia gonadal 46,XY.
GATA4 GATA4 es un factor de transcripción que interactúa con
otras proteínas, incluyendo SF-1 y FOG2, para regular la expresión
de SRY. Recientemente se describió una mutación heterocigótica de
sentido erróneo que afectó a tres hermanos varones y que dio por
resultado DSD 46,XY y enfermedad cardiaca congénita.
Genes implicados en la determinación ovárica
DAX1 Una mutación o deleción de DAX1, que codifica un factor
de transcripción, provoca hipoplasia suprarrenal congénita asociada
con el cromosoma X e hipogonadismo hipogonadotrópico en varones
46,XY (figuras 14-2 y 14-4B). La mutación o deleción del gen DAX1
en individuos 46,XY no ha provocado una anormalidad de la diferen-
ciación testicular en los humanos. No obstante, se ha informado de
disgenesia gonadal XY en individuos con duplicaciones de Xp21, un
locus que contiene al gen DAX1 en el cromosoma X. La duplicación
del gen DAX1 no parece afectar la morfogénesis y función ovárica en
las mujeres 46,XX. Así, la dosis de DAX1 representa un papel crítico
en el desarrollo y función de los testículos (véase la figura 14-4B).
WNT4 WNT4 es una molécula de señalización codificada por un
gen que se localiza en el brazo corto de la región cromosómica 1
(1p35). La duplicación de WNT4 se ha asociado con un desarrollo
testicular disgenésico y con genitales ambiguos en individuos 46,XY
SRY positivos. Es probable que el desarrollo testicular se vea inhibido
a causa de la regulación ascendente de DAX1 y de la estabilización de
β-catenina-FOXL2, que inhibiría la expresión de SOX9 en las góna-
das en desarrollo. Los pacientes 46,XY que presentan duplicaciones
de WNT4 exhiben un fenotipo heterogéneo que varía de criptorqui-
dia sola a genitales externos femeninos. WNT4 se expresa en el ovario
primordial y es una señal esencial para la determinación ovárica (figu-
ra 14-4B). En los ratones, la expresión de Wnt4 en los ovarios evita la
migración de células productoras de esteroides (andrógenos) al ova-
rio, limita el desarrollo del vaso sanguíneo específico de los testículos
(el vaso celómico) y es indispensable para el desarrollo de los conduc-
tos müllerianos y para el mantenimiento de las células germinales.
Se ha informado de una mujer 46,XX con ausencia de estructuras
müllerianas (síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser atípico)
que presentó una mutación de pérdida de función en el gen WNT4.
Su fenotipo era similar al descrito en los ratones con mutaciones en
Wnt4. Esta paciente exhibía una agenesia renal unilateral, así como
signos clínicos de exceso de andrógenos manifestado por un caso
grave de acné que requirió de terapia antiandrogénica. No se estable-
ció el desarrollo de conductos wolffianos. Se ha informado de otras
dos pacientes similares.
RSPO1 (R-espondina 1) RSPO1 (R-espondina 1), un gen localiza-
do en 1p34.3, parece estabilizar la expresión de WNT4-β-catenina-
FOXL2 y, por ello, promueve la determinación ovárica (véase la figu-
ra 14-4B). Las mutaciones en RSPO1 provocan que las mujeres
46,XX desarrollen testículos y características sexuales masculinas, así
como hiperqueratosis palmoplantar y una predisposición al carcino-
ma de células escamosas de la piel. El hecho de que una mutación en
RSPO1 pueda redirigir el desarrollo gonadal en un individuo 46,XX
de ovarios a testículos sugiere que es un factor crítico en la determi-
nación ovárica en los humanos.
FOXL2 es un factor de transcripción forkhead putativo que no
provoca una DSD en los humanos. Las mutaciones heterocigóticas
FOXL2 en mujeres 46,XX provocan una insuficiencia ovárica prema-
tura con o sin blefarofimosis. No obstante, las deleciones inducidas
en FoxL2 en los ovarios murinos conducen a una transdiferenciación
de los ovarios en testículos.
Recientemente, se ha informado de una mujer con fenotipo
46,XY con ovarios normales y una mutación en el gen CBX2 (cromo-
secuencia homóloga 2), el homólogo humano del m33 murino, un
14Gardner(479-526).indd 48414Gardner(479-526).indd 484 29/8/11 20:26:3529/8/11 20:26:35ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

505. CAPÍTULO 14 Trastornos de la determinación y diferenciación sexual 485
ortólogo del gen Polycomb de Drosophila. Se postuló que este gen se
encuentra arriba de SRY y que las mutaciones en este gen impiden la
represión de la vía genética ovárica, presumiblemente al disminuir
la expresión SRY/SOX9, lo que habilita la expresión RSPO1-WNT4-
β-catenina-FOXL2 y de otros genes determinantes para los ovarios.
La falta de una total comprensión de la determinación ovárica y
testicular se ve ilustrada por el estudio de Dumic y colaboradores, que
informaron de una cohorte familiar de mujeres 46,XY. Se indicó
que una mujer 46,XY había presentado una menarca espontánea y
había dado a luz a una hija 46,XY con disgenesia gonadal. Estudios
en esta cohorte han descubierto una mutación en un gen antes des-
conocido en cuanto a su implicación en la cascada de determinación
sexual: proteína cinasa cinasa cinasa mitógeno-activada 4 (MAP3K4).
Las mutaciones en este gen implicado en la vía de señalización de la
proteína cinasa mitógeno-activada pueden provocar un marcado des-
censo en la expresión de Sry y Sox9 en el desarrollo gonadal murino,
dando por resultado una reversión sexual. Recientemente, se ha infor-
mado de mutaciones en MAP3K1 relacionadas con DSD 46,XY que
conducen a una disgenesia gonadal ya sea parcial o completa. Será
necesario realizar más estudios con humanos a fin de dilucidar el
mecanismo exacto que permite la represión del desarrollo testicular y
la génesis de un ovario de funcionamiento aparentemente normal en
individuos 46,XY SRY positivos.
DIFERENCIACIÓN TESTICULAR
Y OVÁRICA (FIGURA 14-5)
La gónada mamífera se forma sobre la superficie del mesonefros den-
tro de la cresta genital como resultado de la proliferación del epitelio
celómico. Hasta la etapa de los 12 mm (∼42 días de gestación), las
gónadas embrionarias de varones y mujeres son indistinguibles. Para
los 42 días, entre 300 y 1 300 células germinales primordiales han
infiltrado la gónada indiferenciada desde su origen extragonadal en el
endodermo dorsal del saco vitelino. Estas células de gran tamaño son
las progenitoras de los ovogonios y las espermatogonias; una carencia
de estas células es incompatible con la prosecución de la diferencia-
ción ovárica, pero no con la diferenciación testicular. La gónada indi-
ferenciada también contiene células de sostén y células esteroidogéni-
cas. Bajo la influencia de SRY/SOX9 y de otros genes que codifican la
determinación sexual masculina, la gónada empieza a diferenciarse
como testículo entre los 43 y 50 días de gestación. Las células de
sostén se diferencian en pre-células de Sertoli que se organizan en
túbulos seminíferos y rodean las células germinales que pasan por una
detención mitótica. Las células de Leydig derivadas de las células es-
teroidogénicas son notorias alrededor de los 60 días y la diferencia-
ción de los genitales masculinos externos sucede entre los 65 a 77 días
de gestación.
En la gónada indiferenciada destinada a convertirse en ovario,
persiste una falta de diferenciación adicional. Entre los 77 y 84 días
de gestación —mucho tiempo después de la diferenciación de los
testículos en el feto masculino— un número significativo de células
germinales ingresan en la profase meiótica que caracteriza la transi-
ción de los ovogonios en ovocitos, y que marca el inicio de la diferen-
ciación ovárica de las gónadas indiferenciadas. Las células de sostén se
convierten en células de la granulosa y las células esteroidogénicas
se vuelven células de la teca. La meiosis de las células germinales en el
ovario en desarrollo se ve inducida por la señalización del ácido reti-
noico. Sry induce una enzima que metaboliza al ácido retinoico en un
producto inactivo e impide la meiosis de las células germinales en el
testículo en desarrollo. Los folículos primordiales (pequeños ovocitos
rodeados de una capa única de células planas de granulosa y una
membrana basal) son evidentes después de los 90 días. Los folículos
preantrales se observan después de seis meses y, al momento del naci-
miento, ya existe una población de ovocitos completamente desarro-
llados con cavidades llenas de líquido y capas múltiples de células de
Edad
gestacional
aprox.
Etapa del
desarrollo
(mm)
GÓNADAS TRACTO GENITAL
Gónada bipotencial
infiltrada con células germinales primordiales
Túbulos seminíferos
Testículos
Células de Leydig
Inicio de la meiosis
Organogénesis ovárica
Genitales
femeninos
Vagina
PróstataPene
37-45 días
43-50 días
60 días
80 días
11-12 sem.
20-25 sem.
200
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Conductos müllerianos
Involución
Genitales externos
Seno urogenital
Organogénesis
vaginal
Conductos
femeninosFolículos primarios
Estroma
FIGURA 14–5
Secuencia esquemática de la diferenciación sexual en el feto humano. Observe que la diferenciación testicular precede a la dife-
renciación ovárica. (Reproducida, con autorización, de Grumbach MM, Hughes IA, Conte FA. Disorders of sex differentiation. En: Larsen PR, et al., eds.
Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. WB Saunders; 2003. Modificada de Jost A. Hormone factors in sex differentiation of the mammalian fetus.
Philo Trans R Soc Lond Biol. 1970; 259:119.)
14Gardner(479-526).indd 48514Gardner(479-526).indd 485 29/8/11 20:26:3529/8/11 20:26:35ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

506. 486 CAPÍTULO 14 Trastornos de la determinación y diferenciación sexual
la granulosa. A diferencia de los testículos, hay poca evidencia de
producción hormonal por parte del ovario fetal.
Diferenciación de los conductos genitales
(figura 14-6)
Para la séptima semana de vida intrauterina, el feto está equipado con
los elementos básicos de los conductos genitales tanto femeninos
como masculinos. Los conductos müllerianos, si se permite su persis-
tencia, forman las trompas de Falopio, el cuerpo y cuello del útero y
el tercio superior de la vagina; por otro lado, los conductos wolffianos
tienen el potencial de diferenciarse en epidídimo, conducto deferente,
vesículas seminales y conductos eyaculatorios en el varón. En presen-
cia de testículos funcionales, los conductos müllerianos pasan por una
apoptosis bajo la influencia de la AMH, una glucoproteína dimérica
que secretan las células de Sertoli fetales. La AMH actúa a nivel local
a fin de provocar la involución ipsolateral de los conductos mülleria-
nos. La desaparición de los conductos müllerianos es el primer indi-
cador de la diferenciación sexual masculina.
El gen para AMH codifica una proteína de 560 aminoácidos cuyo
carboxilo terminal muestra una marcada homología con el factor de
crecimiento transformante-β (TGF-β) y con la cadena B de la inhi-
bina y la activina. El gen se localiza en el brazo corto del cromosoma
19. Las células de Sertoli humanas fetales y posnatales secretan la
AMH, que se utiliza como marcador de la presencia de dichas células.
SF-1 (un receptor nuclear huérfano), en combinación con WT1,
SOX9 y GATA4 (figura 14-7), regulan la expresión del gen AMH. El
gen del receptor AMH humano se ha localizado en la banda q13 del
cromosoma 12. El receptor es similar a otros receptores tipo II de la
familia TGF-β.
La diferenciación del conducto wolffiano se encuentra mediada
por la secreción de testosterona (T) de los testículos. SF-1 regula la
esteroidogénesis de las células de Leydig en los testículos al unirse al
promotor de los genes que codifican la enzima de fragmentación de
la cadena lateral de P450 (P450scc) y la 17α-hidroxilasa (P450c17).
En presencia de un ovario o en ausencia de un testículo fetal funcio-
nal, se lleva a cabo la diferenciación de los conductos müllerianos y la
involución de los conductos wolffianos (figura 14-6).
Diferenciación de los genitales externos
(figura 14-8)
Hasta la octava semana de la vida fetal, los genitales externos de
ambos sexos son idénticos y tienen la capacidad para diferenciarse en
los genitales de uno u otro sexo. La diferenciación sexual femenina se
lleva a cabo en presencia de un ovario, gónadas acintadas o en ausen-
cia de gónadas (figura 14-8). El ovario fetal no secreta esteroides
sexuales durante la gestación, ni AMH durante el periodo crítico de
la diferenciación femenina de los conductos genitales y de los genita-
les externos. Estudios anteriores han indicado que la glándula supra-
renal fetal es deficiente en 3-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa-2
(3β-HSD-2) y que secreta principalmente DHEA-S (sulfato de dehi-
droepiandrosterona) hasta etapas tardías de la gestación. La placenta
convierte el DHEA-S en DHEA, que se metaboliza a T. La T se aro-
matiza en estrógeno, con lo que se evita la exposición de los genitales
femeninos externos a altas concentraciones de T/dihidrotestosterona
(DHT). La actividad de aromatasa placentaria es baja desde las 8 a 12
semanas de gestación, pero aumenta de manera notable después del
primer trimestre (figura 14-9). Estudios recientes indican que los
genitales femeninos normales se encuentran protegidos de la exposi-
ción a andrógenos a inicios de la gestación (8 a 12 semanas), etapa
durante la cual la actividad de aromatasa de la placenta es relativa-
mente baja. La diferenciación sexual de los genitales externos sucede
mediante la expresión transitoria de 3β-HSD-2 en las suprarrenales
fetales, lo que provoca una secreción de cortisol y, en consecuencia, la
supresión relativa de la secreción tanto de adrenocorticotropina
(ACTH) como de DHEA-S, con un descenso resultante en la síntesis
y secreción placentarias de testosterona. Durante este periodo, las
concentraciones de andrógenos derivadas de las suprarrenales parecen
ser iguales tanto para varones como para mujeres. Después de 12 se-
manas de gestación, disminuye la actividad de 3β-HSD-2 en las su-
prarrenales fetales, lo que conduce a un aumento en la secreción de
ACTH y DHEA-S. Ahora, el aumento de aromatasa placentaria
convierte a la testosterona en estrógeno. Además, disminuye la activi-
dad de los receptores de andrógeno en los pliegues labioescrotales y
una exposición excesiva a los andrógenos después de las 12 a 14 se-
manas de gestación únicamente provoca clitoromegalia, pero no la
fusión labioescrotal. Así, la expresión transitoria de 3β-HSD-2 y
la capacidad consecuente de la glándula suprarrenal fetal para sinteti-
zar cortisol de manera temporal, así como la disminución de recepto-
res de andrógenos en la piel genital, protege a los genitales externos
femeninos de masculinización durante la ventana de diferenciación
dimorfa de los genitales externos.
La diferenciación de los genitales externos en el caso de los varones
depende de la acción de la DHT, el metabolito 5-alfa reducido de T.
En el feto varón, las células de Leydig secretan T, primero de manera
autónoma y después bajo la influencia de la gonadotropina corióni-
ca humana (hCG) y la posterior hormona luteinizante (LH) hipofi-
saria fetal. La masculinización de los genitales externos y del seno
urogenital del feto es el resultado de la acción de DHT, que se sinte-
tiza a partir de la T en las células blanco a través de la enzima 5α-
reductasa-2, además de que posiblemente se secrete por los testículos
a través de la vía alterna (figura 4-10). Esta vía se encontró por vez
primera en los marsupiales y después se vio implicada en pacientes
con deficiencia de oxidorreductasa P450 (POR). Esta vía alterna
sintetiza DHT, un andrógeno no aromatizado, sin utilizar la T como
precursor. Es posible que esta vía represente un papel significativo en
la diferenciación masculina; sin embargo, se necesitan estudios adi-
cionales para definirlo.
La DHT (al igual que la T) se encuentra unida a un receptor
proteínico específico en el núcleo de la célula blanco (figura 14-11).
El complejo esteroide-receptor transformado se dimeriza y une con
elevada afinidad a dominios específicos del DNA, lo que inicia una
transcripción dirigida por DNA y mediada por RNA. Esto produce
proteínas inducidas por andrógenos que conducen a la diferenciación
y crecimiento de la célula. El gen que codifica la proteína intracelular
fijadora de andrógenos se ha localizado en la porción paracentromé-
rica del brazo largo del cromosoma X (véase la figura 14-2). Algo
digno de notarse es que un gen asociado con X controla la respuesta
androgénica de todos los tipos celulares somáticos al especificar la
proteína receptora de andrógenos. Como ya se observó, hay una dis-
minución en la actividad de los receptores de andrógenos en los
pliegues labioescrotales después de las 12 a 14 semanas de gestación,
de modo que incluso con una intensa estimulación T/DHT, no se
presenta una fusión labioescrotal aunque es posible que continúe el
crecimiento del tubérculo genital, lo que produce clitoromegalia en
las mujeres y agrandamiento del pene en los varones.
14Gardner(479-526).indd 48614Gardner(479-526).indd 486 29/8/11 20:26:3529/8/11 20:26:35ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

507. CAPÍTULO 14 Trastornos de la determinación y diferenciación sexual 487
Ano
Protuberancia
labioescrotal
Tubérculo genital
Hendidura urogenital
Pliegue uretral
Seno urogenital
Conducto uterovaginal
Conducto
wolffiano
Mesonefros
Ligamento
genital
Gónada
Fimbrias
Conducto
mülleriano
A. ETAPA INDIFERENTEB. DESARROLLO FEMENINOC. DESARROLLO MASCULINO
Vejiga
Vejiga
Uretra cavernosa
Gubernáculo
Próstata
Rudimento vaginal
(utrículo prostático)
Uretra membranosa
Vesícula seminal
Glándulas vestibulares
(de Bartholin)
Clítoris
Conducto de Gartner
Meato urinario
Orificio vaginal
Ligamento redondo
Epoóforo
Paraóforo
Conducto
uterino
Ligamento
ovárico
Ovario
Hidátide
Conducto
deferente
Gubernáculo
Testículos
Hidátide sésil
(apéndice
testicular)
Conductillo
aberrante
Epidídimo
Conductillos
eferentes
Mesonefros
Conducto
de Gartner
Conducto wolffiano
Seno urogenital
23 mm
Tubérculo genital
Conducto mülleriano
Gónada
UréterParaóforo
OvarioEpoóforo
Seno urogenital
63 mm
Glándula
de Bartholin
Paraóforo
Ovario
Epoóforo
Conducto wolffiano
Vesícula seminal
Glándula
de Skene
162 mm
Apéndice testicular
Testículos
Utrículo
prostático
Próstata
Glándula bulbouretral
FIGURA14–6
Diferenciación embrionaria de conductos genitales masculinos y femeninos a partir de los elementos básicos wolffianos y m üllerianos. A. Etapa indiferente donde se muestra un
gran cuerpo mesonéfrico. B. Conductos femeninos. Los remanentes del mesonefros y de los conductos wolffianos ahora se denominan epoóforo, paraóforo y cond ucto de Gartner. C. Conductos
masculinos antes de descender al interior del escroto. El único remanente mülleriano es el apéndice testicular. El utrículo pro stático (vagina masculina) se deriva del seno urogenital. (Modificada de
Corning HK, Lehrbuch der Entwicklungsgeschichte des Menschen, JF Bergmann, Munich, 1921; y Wilkins L. The diagnosis and treatme nt of endocrine disorders. En: Charles C, ed. Childhood and
Adolescence, 3rd ed. Thomas Publishers; 1965.)
14Gardner(479-526).indd 48714Gardner(479-526).indd 487 29/8/11 20:26:3529/8/11 20:26:35ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

508. Receptor
AMH
Células de
Sertoli
Testículos
SF-1 + SOX9
WT-1 + GATA4
Gen AMH
Células de Leydig
Testosterona
AMH
SF-1
5α-reductasa
Duplicación de DAX-1
Involución
de los
conductos
müllerianos
Genes que codifican
enzimas esteroidogénicas
Estabilización de los ductos wolffianos
Diferenciación masculina del seno
urogenital y de los genitales externos
Receptor
androgénico
DHT
FIGURA 14–7
Cascada diagramática hipotética de los genes principales implicados en la diferenciación sexual masculina (DAX1, región crítica
DSS-AHC del cromosoma X, gen 1; GATA4, factor de transcripción; SF-1, factor esteroidogénico; SOX9, gen secuencia-HMG relacionado con SRY-9; WT1,
gen supresor del tumor de Wilms). (Modificada de Grumbach MM, Hughes IA, Conte FA. Disorders of sex differentiation. En: Larsen PR, et al., eds.
Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. WB Saunders; 2003:842-1002.)
Glande
Tubérculo genital
Hendidura urogenital
Pliegues uretrales
Protuberancia
labioescrotal
Ano
49 mm 45 mm
16.8 mm
Cola
Proctodeo (fosa anal)
Protuberancia labioescrotal
Hendidura urogenital
Pliegues uretrales
Tubérculo genital
Glande del pene
Clítoris
Meato urinario
Labios
menores
Orificio o
abertura
vaginal
Labios
mayores
Escroto
Rafe
Ano
FIGURA 14–8
Diferenciación de los genitales externos femeninos y masculinos a partir de los elementos primordiales bipotenciales. (Adaptada
de Spaulding MH. The development of the external genitalia in the human embryo. Contrib Embryol. [Carnegie Institute of Washington] 1921;13:69-
88. Reproducida, con autorización, de Grumbach MM, Hughes IA, Conte FA. Disorders of sex differentiation. En: Larsen PR, et al., eds. Williams
Textbook of Endocrinology. 10th ed. WB Saunders; 2003.)
14Gardner(479-526).indd 48814Gardner(479-526).indd 488 29/8/11 20:26:3529/8/11 20:26:35ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

509. CAPÍTULO 14 Trastornos de la determinación y diferenciación sexual 489
La incompleta masculinización del feto varón es el resultado de: 1)
alteraciones en la síntesis o secreción de T, DHT, o ambas (deficiencia
de 3α-HSD-3) o de la conversión de T en DHT (deficiencia de 5α-
reductasa-2); 2) actividad deficiente o defectuosa en los receptores an-
drogénicos, o 3) defectos en la producción o acción local de AMH.
DIFERENCIACIÓN PSICOSEXUAL
La diferenciación psicosexual se puede dividir en cuatro amplias cate-
gorías: 1) identidad de género, definida como la identificación de uno
mismo como mujer o varón; 2) rol de género (es decir, aquellos as-
pectos de la conducta en que difieren varones y mujeres entre sí
dentro de su entorno cultural y temporal); 3) orientación de género,
la elección de la pareja sexual, y 4) diferencias cognitivas.
Durante gran parte de los últimos 50 años, el dogma prevaleciente
ha sido que los lactantes nacen psicosexualmente neutrales y que la
identidad de género se imprime en forma posterior a través de pala-
bras, actitudes, dinámica familiar y comparaciones del propio cuerpo
con el de los demás. Se ha teorizado que la identidad de género es
neutra al momento del nacimiento y que no se establece sino hasta los
12 a 18 meses de edad. Durante la última década, esta hipótesis se ha
visto rigurosamente desafiada. Se ha vuelto evidente que la exposición
prenatal a la T/DHT y, posiblemente, a los genes del cromosoma Y,
puede influir en la identidad de género de un individuo con una
DSD. Un creciente cúmulo de evidencia indica que la identidad de
género es más flexible de lo que se creía antes. Durante la pubertad, si
se permite la maduración de características sexuales secundarias dis-
cordantes, algunos individuos, en especial aquellos con deficiencias de
5α-reductasa, mosaicismo 45,X/46,XY o deficiencias de 17β-HSD-3,
han entrado en duda en cuanto a su identidad de género y han elegi-
do cambiar su sexo asignado de mujer a varón. Sin embargo, en tér-
minos generales, se ha demostrado que la mayoría de los pacientes con
DSD (a excepción de los antes mencionados) aceptarán su asignación
de género aun cuando no concuerde con la constitución de sus cro-
mosomas sexuales, fenómeno que destaca tanto la complejidad como
la plasticidad del proceso que determina la identidad de género. Esto
sugiere que los andrógenos tienen un papel facultativo y no determi-
nante en la identidad de género. Los andrógenos tienen un efecto
significativo sobre las conductas de juego infantiles, el interés materno
y la orientación sexual. Es evidente que tanto genes y hormonas (na-
turaleza) como ambiente y experiencia (crianza) son factores críticos
en el desarrollo y mantenimiento de la identidad de género. Son in-
dispensables los estudios adicionales de pacientes con genitales ambi-
guos, incluyendo desenlaces a largo plazo de los factores que influyen
en la identidad de género, rol de género y actividad sexual de pacien-
tes con DSD, para ampliar nuestros conocimientos acerca de las
complejidades multifacéticas de la diferenciación de la identidad de
género a fin de sustentar más pautas basadas en evidencias para la
toma de decisiones relacionadas con la asignación de sexo.
CLASIFICACIÓN Y NOMENCLATURA
DE LOS TRASTORNOS DE LA
DETERMINACIÓN (Y DIFERENCIACIÓN)
SEXUAL (CUADRO 14-1)
En 2005, en Chicago, Illinois, se llevó a cabo la Conferencia Interna-
cional para el Manejo de Intersexos a causa de cuestiones éticas e in-
Fertilización 8 sem 12 sem
ACTH
Cortisol
Diferenciación
sexual
masculina
+
AR
..........se convierte en estrógeno en presencia de aromatasa (CYP19)
Cortisol
24 sem Término
Aromatasa (CYP19)
Testosterona

FIGURA 14–9
La diferenciación sexual de los genitales externos de los varones está inducida por la dihidrotestosterona (DHT), que se sintetiza
en las células de los genitales externos a partir de la testosterona testicular fetal por medio de la enzima 5-alfa-reductasa-2. La DHT también se
puede producir por la “vía alterna”. La diferenciación de los genitales externos masculinos se lleva a cabo entre la 8a y 12a semanas de gestación, mo-
mento en que la actividad de la aromatasa del hígado y la placenta es relativamente baja. Durante esta ventana crítica de diferenciación sexual di-
morfa, las suprarrenales fetales expresan 3β-HSD-2 de manera transitoria, lo que da por resultado la secreción de cortisol por parte de las
suprarrenales y el consecuente descenso de la secreción de ACTH y del precursor de T (DHEA-S) por parte de las suprarrenales fetales, así como de la
supuesta secreción suprarrenal de testosterona. Así, los genitales externos femeninos se ven protegidos de la exposición a T/DHT y de su virilización
durante este periodo bajo de actividad de aromatasa. Después de la semana 12 de gestación, se extingue la actividad 3β-HSD-2 en las suprarrenales
hasta las 24 semanas de gestación, lo que provoca un aumento en el DHEA-S (precursor de testosterona) de las suprarrenales fetales. No obstante,
también se presenta un aumento en la actividad aromatasa de la placenta y un descenso en la actividad de los receptores de andrógeno de los plie-
gues labioescrotales de las mujeres 46,XX de modo que el exceso de exposición a T/DHS después de las 12 semanas de gestación sólo produce clito-
romegalia. (Modificada de Hanley NA, Arlt W. The human fetal adrenal cortex and the window of sexual differentiation. Trends Endocrinol Metab.
2006;17:391.)
14Gardner(479-526).indd 48914Gardner(479-526).indd 489 29/8/11 20:26:3629/8/11 20:26:36ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

510. 490 CAPÍTULO 14 Trastornos de la determinación y diferenciación sexual
5α-reductasa-1
AKRCs
CYP17
POR
AKR1Cs
17β-HSD-3
“Vía alterna”
Placenta
Genitales externos
StAR
P450scc
CYP17
POR
CYP17
POR, b5
SULT2A1
17β-HSD-6 Aromatasa
3β-HSD-2
3β-HSD-1 y 2
3β-HSD-1 & 2
CYP17
POR
3β-HSD-1
17β-HSD-1
17β-HSD-3
Testículos
Suprarrenales
fetales
CYP21
5α-reductasa-2
CYP11β1
Suprarrenales 8-12 semanas de gestación
24 semanas y después
17α-hidroxiprogesterona
5α-pregnano-17α-ol-3, 20-diona
Androsterona
Periferia
Androstenediol
5α-pregnano-3α, 17α-diol-20-ona
Colesterol
PregnenolonaProgesterona
17α-hidroxiprogesterona
11-desoxicortisol
Dihidro-
testosterona
Cortisol
Androstenediona
Testosterona Estradiol
“Periferia”
DHEA
Androstenediona
Testosterona
Aromatasa
DHEAS
FIGURA 14–10
La vía enzimática de la síntesis de testosterona en las suprarrenales y en los testículos se muestra en azul a la izquierda. L a vía alterna primero descrita por Wilson y Auchus a
partir de estudios con marsupiales se muestra a la derecha. Esta vía utiliza progesterona 17-OH para sintetizar dihidrotestosterona independientemente de la síntesis de testosterona. La vía alterna,
así como la síntesis tradicional de testosterona por los testículos fetales, podría ser esencial para la diferenciación de los genitales externos masculinos. Se ha sugerido que la virilización de indivi-
duos 46,XX con CAH (como deficiencias de 21-hidroxilasa, 11-hidroxilasa, oxidorreductasa P450 y, posiblemente, 3 β-HSD-2) que tienen concentraciones elevadas de progesterona 17-OH in utero
puede llevarse a cabo por la síntesis de DHT mediante la vía alterna. Las suprarrenales fetales tienen una relativa deficiencia de 3β-HSD-2 entre las 12 y 24 semanas de gestación y en el hígado prin-
cipalmente se secreta y convierte el DHEA-S en estriol 16-OH. El DHEA-S se convierte por la sulfatasa placentaria en DHA, la cu al entonces es metabolizada en T y de manera subsecuente en estra-
diol por la aromatasa placentaria. De manera similar, la 16OH-DHEAS es aromatizada a estriol. La androstenediona puede converti rse en estrona directamente por medio de (3 α-HSD-3. (AKRCs),
3-alfa-hidroxiesteroide deshidrogenasa-3; b5, citocromo b5; 3 β-HSD-1, 3-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1; 3 β-HSD-2, 3-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2; 17 β-HSD-1, 17-beta
hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1; 17 β-HSD-3, 17-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3; CY17, CYP21, hidroxilasa 21; CYP11B1, hidroxilasa 11; hidroxilasa 17; D HEA, dehidroepiandroste-
rona; P450scc, fragmentación de la cadena lateral de P450; POR, oxidorreductasa P450; StAR, proteína esteroidogénica reguladora aguda; Sulf2A1, sulfatasa).
14Gardner(479-526).indd 49014Gardner(479-526).indd 490 29/8/11 20:26:3629/8/11 20:26:36ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

511. CAPÍTULO 14 Trastornos de la determinación y diferenciación sexual 491
quietudes de pacientes relacionadas con términos venerables, pero
anticuados, como intersexos, seudohermafrodita, hermafrodita verdade-
ro y demás, que los pacientes percibían como peyorativos. Se propuso
y aceptó una nueva nomenclatura. Se acuñó el término trastornos del
desarrollo sexual (DSD), que abarca todos los padecimientos en donde
el sexo cromosómico, gonadal o anatómico son atípicos. (Véase Lee
PA et al., para la declaratoria de consenso completa.)
Las DSD son el resultado de anormalidades en procesos complejos
que se originan en la información genética de los cromosomas X y Y,
así como en los autosomas. Un paciente con DSD 46,XY (antes her-
mafrodita masculino) es aquel en que las gónadas son de origen exclu-
sivamente testicular pero cuyos conductos genitales o genitales externos
(o ambos) exhiben una masculinización incompleta. Un paciente
46,XX (antes hermafrodita femenino) es una persona cuyo tejido gona-
dal es de origen exclusivamente ovárico, pero cuyo desarrollo genital
presenta una apariencia ambigua o, incluso, masculina. Las personas
que poseen tejido tanto testicular como ovárico y que antes se denomi-
naban hermafroditas verdaderos ahora padecen de DSD ovotesticular.
HSP
Elementos de respuesta
androgénica
Unión
con DNA
Unión de ligandos
Testosterona
DHT
Reclutamiento
de coactivadores
Dimerización
y fosforilación
Célula responsiva a andrógenos
Activación del gen blanco
Respuestas biológicas
AR
AR
HSP
AR
P P
AR
AR
P P
AR
GTA
ARA70
SHBG
5α-reductasa
FIGURA 14–11
Representación diagramática del mecanismo de acción de la testosterona sobre células blanco. La testosterona (T) circula en
asociación con la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG), pero se disocia para ingresar a las células, donde 5α se reduce en dihidrotestoste-
rona (DHT) o se aromatiza en estradiol (E2). La dihidrotestosterona se une al receptor androgénico (AR) en el citoplasma y lo activa con la liberación
de proteínas de choque térmico (HSP). El complejo AR activado se transloca al núcleo, donde se fija como dímero a elementos de respuesta hormo-
nal específicos del DNA y, junto con coactivadores (p. ej., ARA), inicia la transcripción, lo que conduce a la síntesis de proteínas con los efectos andro-
génicos consecuentes. (Redibujada y modificada de Feldman BJ, Feldman D. The development of androgen-independent prostate cancer. Nat Rev
Cancer. 2001;1:34.)
14Gardner(479-526).indd 49114Gardner(479-526).indd 491 29/8/11 20:26:3629/8/11 20:26:36ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

512. 492 CAPÍTULO 14 Trastornos de la determinación y diferenciación sexual
CUADRO 14–1
Clasificación de los trastornos del desarrollo sexual.
I. DSD de los cromosomas sexuales (trastornos de la diferenciación
gonadal)
A. Disgenesia de los túbulos seminíferos y sus variantes (síndrome de
Klinefelter); DSD 46,XX testicular
1. Varones 46,XX, SRY-positivos
2. Varones 46,XX, Sry-negativos
3. Duplicación de SOX9
4. Mutación de RSPO1
5. Mutación de SOX3
B. Síndrome de disgenesia gonadal y sus variantes (síndrome de
Turner)
C. Formas completas e incompletas de disgenesia gonadal XX y XY
D. Individuos con tejido tanto testicular como ovárico; DSD ovotesti-
cular (hermafroditismo verdadero
a
)
E. DSD 46,XY ovárico-mujer 46,XY fértil; mutación de MAP3K4
II. DSD 46,XX (seudohermafroditismo femenino
a
)
A. Inducido por andrógenos
1. Fuente fetal
a. Hiperplasia suprarrenal congénita virilizante (alteraciones
en 21-hidroxilación, 11β-hidroxilación, 3β-hidroxiesteroide
deshidrogenasa-2, oxidorreductasa P450 [POR])
b. Mutación del receptor glucocorticoide
2. Origen fetoplacentario
a. Deficiencia de aromatasa P450
b. Deficiencia de oxidorreductasa P450 (que afecta a la aroma-
tasa)
3. Origen materno
a. Yatrogénico
i. Testosterona y esteroides relacionados
ii. Ciertos prostágenos sintéticos orales
b. Tumor ovárico o suprarrenal virilizante
c. Luteoma virilizante del embarazo
d. Hiperplasia suprarrenal congénita virilizante de la madre
b
B. No inducido por andrógenos
1. Alteraciones en la diferenciación de estructuras urogenitales
asociadas con malformaciones del intestino y de las vías urina-
rias inferiores (DSD XX no inducida por andrógenos) (p. ej., ano-
malías cloacales, agenesias müllerianas [MURCS], atresia vaginal,
adherencias labiales)
III. DSD 46,XY (seudohermafroditismo masculino
a
)
A. Mutación de receptores hCG/LH (agenesia o hipoplasia de células
de Leydig)
B. Errores innatos en la biosíntesis de la testosterona
1. Deficiencias enzimáticas que afectan la síntesis tanto de corti-
costeroides como de testosterona (variantes de la hiperplasia
suprarrenal congénita)
a. Deficiencia de StAR (hiperplasia suprarrenal congénita
lipoide); deficiencia de enzima de fragmentación de la cadena
lateral (P450scc)
b. Deficiencia de 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa-2
c. Deficiencia de P450c17 (17 α-hidroxilasa)
d. Deficiencia de oxidorreductasa P450
e. Deficiencia de 7-dehidrocolesterol reductasa (síndrome Smith-
Lemli-Opitz)
2. Defectos enzimáticos que primordialmente afectan la biosíntesis
de testosterona en los testículos
a. Deficiencia de P450c17 (17,20-liasa)
b. Deficiencia de 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa-3
3. Defectos enzimáticos que afectan la síntesis de DHT
a. Deficiencia de 5α-reductasa-2 (hipospadias perineoescrotal
seudovaginal) (periférica)
C. Defectos en los tejidos blanco dependientes de andrógenos
1. Resistencia de los órganos terminales a hormonas androgénicas
(defectos en receptores y posreceptores androgénicos)
a. Síndrome de resistencia androgénica completa y sus variantes
(feminización testicular y formas variantes)
b. Síndrome de resistencia androgénica parcial y sus variantes
(síndrome de Reifenstein)
c. Resistencia a los andrógenos en varones infértiles
d. Resistencia a los andrógenos en varones fértiles
D. DSD 46,XY disgenésica
1. Disgenesia gonadal XY (incompleta)
2. Mosaicismo XO/XY, cromosoma Y estructuralmente anormal
con mutaciones en SRY, Xp+ (dupl. DAX-1), 9p−, 10q−
3. Síndromes de Denys-Drash y de Frasier (mutación en WT-1)
4. Síndrome WAGR (deleción en WT-1)
5. Displasia campomélica (mutación en SOX9)
6. Mutación en SF-1
7. Duplicación en WNT-4
8. DHH (mutación)
9. Síndrome ATRX (mutación en XH2)
10. Mutación en ARX
11. Mutación en CBX2
c
12. Mutación en MAP3K4
13. Síndrome de regresión testicular
14. Mutación en GATA4
15. Mutación en FOG2
E. Defectos en síntesis, secreción o respuesta a AMH
1. Conductos genitales femeninos en varones por demás normales;
hernia uteroinguinal; síndrome del conducto mülleriano persis-
tente
F. Químicos ambientales (alteradores endocrinos)
IV. Formas no clasificadas de trastornos del desarrollo sexual
A. En varones
1. Hipospadias: mutación en MAMLD-1
2. Afalia
3. Genitales externos ambiguos en varones 46,XY con múltiples
anomalías congénitas
4. Retraso en el crecimiento intrauterino con masculinización
incompleta de los genitales externos
5. Extrofia cloacal
6. Variedad de síndromes asociados con la masculinización incom-
pleta de los genitales externos (de Robinow, de Aarskog, mano-
pie-genital, etc.)
B. En mujeres
1. Ausencia o desarrollo anómalo de la vagina, útero y conductos
müllerianos (síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser
[MRKH] (mutación en WNT-4 inusual)
a
Estos términos son la terminología anterior y no se recomiendan en la actualidad; deben abandonarse. Se listan en paréntesis durante este periodo de transición.
b
En mujeres embarazadas con CAH cuyo padecimiento se encuentra mal controlado o que no se han adherido al tratamiento en especial durante el primer trimestre.
c
El paciente reportado exhibía niveles marcadamente elevados de gonadotropinas en la lactancia y sólo folículos primordiales escasos en la biopsia realizada a los cuatro años de edad,
lo que sugirió disgenesia gonadal.
Modificado de Grumbach MM, Conte FA. Disorders of sex differentiation. En: Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, Larsen PR, et al, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 9th ed. WB
Saunders; 1998: 1303-1425.
14Gardner(479-526).indd 49214Gardner(479-526).indd 492 29/8/11 20:26:3629/8/11 20:26:36ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

513. CAPÍTULO 14 Trastornos de la determinación y diferenciación sexual 493
SÍNDROME DE KLINEFELTER Y SUS
VARIANTES: DISGENESIA DE TÚBULOS
SEMINÍFEROS —DSD DE CROMOSOMAS
SEXUALES (VÉASE TAMBIÉN EL
CAPÍTULO 12)
El síndrome de Klinefelter es una de las formas más comunes de hi-
pogonadismo primario y de infertilidad en los varones. Encuestas de
la prevalencia de fetos 47,XXY por análisis cariotípicos de lactantes
recién nacidos elegidos de forma aleatoria indican una incidencia de
cerca de uno por cada 700 varones recién nacidos. No obstante, exis-
te una marcada disparidad entre la prevalencia diagnosticada al mo-
mento del nacimiento por pruebas de detección cariotípica y la fre-
cuencia de síndrome de Klinefelter identificada en adultos. Se ha
estimado que sólo se diagnostica a 25% de los individuos que pade-
cen el síndrome de Klinefelter durante su vida y a menos de 10% en
la infancia. Es muy probable que esto se deba al amplio espectro de
fenotipos, función testicular y nivel socioeconómico que se encuentra
en los pacientes con este síndrome. Cerca de 90% de los pacientes
afectados tienen una constitución cromosómica 47,XXY y frotis
bucal con cromatina X positiva; el resto exhibe una variedad de cons-
tituciones de cromosomas sexuales, incluyendo mosaicismo. Virtual-
mente todas las variantes cuentan con al menos dos cromosomas X y
un cromosoma Y, excepto por un grupo altamente inusual que sólo
presenta un complemento cromosómico sexual XX (3-4%).
Las concentraciones hormonales son variables y los niveles de T
pueden encontrarse en el rango normal a normal bajo. Además, la
variabilidad en el fenotipo puede ser, en parte, el resultado de un
mosaicismo de cromosomas sexuales con una línea celular XY normal
en adición a variaciones en la sensibilidad a los andrógenos. El recep-
tor androgénico es un factor de transcripción dependiente del ligando
que tiene un polimorfismo que implica repeticiones del trinucleóti-
do CAG (glutamina). Cuanto mayor sea la longitud de la repetición
de CAG, menor será la actividad de transactivación del receptor
unido al ligando. En un estudio en 35 pacientes con síndrome de
Klinefelter, el único factor genético que afectaba el fenotipo fue la
longitud de repetición de CAG del receptor de andrógenos funcional.
La longitud de la repetición se correlacionó de manera inversa con la
longitud del pene, un órgano sensible a la T. Ni el efecto del origen
parental del cromosoma X (sellado genómico) ni la evidencia de una
distorsión en la inactivación del cromosoma X afectaron el fenotipo.
En un estudio de 77 pacientes con síndrome de Klinefelter se detectó
una inactivación preferencial del alelo CAG más corto.
La característica más consistente del síndrome de Klinefelter se
refiere a testículos atróficos pequeños provocados por una disgenesia
de los túbulos seminíferos con la consecuente azoospermia. La estatu-
ra elevada es común en el síndrome de Klinefelter, lo que refleja la
presencia de tres genes SHOX. Los varones adultos con un cariotipo
47,XXY tienden a ser más altos que el promedio, con una estatura
adulta cercana al percentil 75, principalmente debido a la longitud
desproporcionada de sus piernas, que se exhibe antes de la pubertad.
Los varones adultos sin tratamiento, en especial aquellos con concen-
traciones subnormales de esteroides sexuales, se encuentran en mayor
riesgo de osteoporosis. Además, los individuos que padecen el síndro-
me de Klinefelter tienen un aumento en la incidencia de diabetes
mellitus leve, trastornos autoinmunes de la tiroides, caries de la infan-
cia temprana, venas varicosas, dermatitis por estasis, enfermedades
cardiovasculares, enfermedad pulmonar crónica, trombosis venosa
profunda, carcinoma de las mamas, tumores de células germinales de
la línea media y linfoma de Hodgkin. Los datos relacionados con el
carcinoma de mama son polémicos: No hubo presencia de casos en
una cohorte de 696 varones con síndrome de Klinefelter pertenecien-
tes a un registro citogenético danés; sin embargo, siete de 93 varones
con cáncer de mama en un estudio sueco tenían síndrome de Klinefel-
ter. La expectativa de vida se reduce en cerca de 2.1 años a diferencia
de los controles, con una tasa de mortalidad menor a la esperada a
causa de enfermedades cardiacas isquémicas y cáncer de próstata.
Antes de la pubertad, el síndrome de Klinefelter se caracteriza por
testículos criptorquídicos pequeños (>25% de los pacientes), longi-
tud peniana relativamente reducida, clinodactilia, hipotonía, piernas
desproporcionadamente largas, trastornos de la personalidad y de la
conducta y un CI verbal inferior a la media. No existen diferencias
significativas en el CI de escala completa. Primordialmente, se en-
cuentran deficiencias en áreas específicas de la cognición, como len-
guaje y solución de problemas. Es inusual el retraso mental profundo
que requiere de educación especial. La ginecomastia y los signos de
deficiencia androgénica, como escasez de vello corporal y facial, un
falo pequeño y un desarrollo muscular deficiente, se presentan des-
pués de la pubertad en los pacientes afectados.
Los pacientes con síndrome de Klinefelter pueden tener demoras
en la adolescencia, aunque un estudio reciente ha sugerido que el inicio
de la pubertad y su progresión temprana eran relativamente normales.
Existe un aumento en el riesgo de tumores germinales malignos extra-
gonadales en el sistema nervioso central, mediastino y región sacra. Los
tumores de células germinales a menudo secretan hCG y producen la
precocidad sexual en el individuo prepuberal afectado. Es por esto por
lo que recomendamos que los menores con tumores germinales de
línea media que secretan hCG se sometan a un análisis cariotípico.
La lesión testicular es progresiva y dependiente de la gonadotropi-
na. Después del inicio de la pubertad, las células germinales gonadales
se agotan a una tasa acelerada y parece haber una detención en la
maduración de la espermatogénesis. En el adulto, los testículos se
caracterizan por hialinización y fibrosis extensas de los túbulos semi-
níferos, una espermatogénesis ausente o significativamente deficiente
y agregaciones seudoadenomatosas de las células de Leydig. Aunque
la hialinización de los túbulos suele ser extensa, varía de manera con-
siderable de paciente a paciente e incluso entre los testículos de un
mismo paciente. La azoospermia es la norma; de manera invariable,
los pacientes de los que se ha informado de una fertilidad espontánea
han presentado un mosaico 46,XY/47,XXY. Mediante el uso de téc-
nicas quirúrgicas se han encontrado espermatozoides en 50% de los
pacientes que padecen del síndrome de Klinefelter sin mosaicismo. En
las biopsias testiculares de pacientes con síndrome de Klinefelter
47,XXY, sólo una proporción mínima de los túbulos contienen célu-
las germinales. Los análisis FISH revelaron que los espermatocitos
eran euploides, lo que sugiere que las espermatogonias que pasan por
la mitosis sólo tienen un cromosoma X, lo que permite la progresión
en la diferenciación celular y la capacidad de presentar meiosis. Las
inyecciones intracitoplasmáticas de espermatozoides (ICSI) con es-
permatozoides recuperados quirúrgicamente de los testículos (TESE)
de pacientes con síndrome de Klinefelter se han utilizado de manera
exitosa para la fertilización de óvulos. Por medio de la ICSI, la mayo-
ría de los lactantes nacidos de padres con síndrome de Klinefelter han
exhibido cariotipos normales. Sin embargo, existe un aumento en la
incidencia de aneuploidías de los cromosomas sexuales y autosómicos
que posiblemente se relacione con la técnica de fertilidad asistida
(ART). Se recomienda un diagnóstico genético de preimplantación
(PGD). No obstante, debe considerarse el riesgo potencial del PGD
para el embrión contra el riesgo de una biopsia de vellosidades corió-
nicas o amniocentesis en el caso de un embarazo exitoso.
14Gardner(479-526).indd 49314Gardner(479-526).indd 493 29/8/11 20:26:3629/8/11 20:26:36ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

514. 494 CAPÍTULO 14 Trastornos de la determinación y diferenciación sexual
La falta de disyunción durante la primera o segunda división
meiótica de la gametogénesis representa un papel importante en la
génesis de un cariotipo 47,XXY. Un 53% de los casos parecen ser el
resultado de una falta de disyunción paterna durante la primera divi-
sión meiótica, 34% a causa de una falta de disyunción durante la
primera división meiótica materna y 9% a causa de una falta de
disyunción durante la segunda división meiótica. Sólo 3% de los
casos parecen haber sido el resultado de una falta de disyunción mi-
tótica poscigótica. Los primeros estudios sugirieron que la edad de los
progenitores era un factor etiológico en el síndrome de Klinefelter,
pero en una investigación de 228 pacientes, no se encontró asociación
alguna con la edad avanzada de los progenitores.
Diagnóstico: El síndrome de Klinefelter se sugiere ante el fenoti-
po y cambios hormonales clásicos. Se confirma ante el hallazgo de un
frotis bucal de cromatina X positiva o de un análisis FISH que de-
muestre la constitución XXY o la demostración del cariotipo 47,XXY
en la sangre, piel o gónadas. Después de la pubertad se elevan las
concentraciones de gonadotropinas, en especial de la hormona esti-
mulante del folículo (FSH). La tasa de producción de T, las concen-
traciones libres y totales de T y las tasas de depuración de T y de es-
tradiol tienden a ser bajas, mientras que las concentraciones
plasmáticas de estradiol son relativamente normales o elevadas para
un varón. La biopsia testicular revela los hallazgos clásicos de hialini-
zación de los túbulos seminíferos, deficiencia marcada de espermato-
gonias y agregación seudoadenomatosa de las células de Leydig.
La evaluación hormonal en el paciente recién diagnosticado con
síndrome de Klinefelter debería incluir LH y FSH en plasma por in-
munoquimioluminiscencia (ICMA). Por lo general, estas concentra-
ciones se encuentran en el rango normal antes del inicio de la pubertad.
Más adelante, es común que se observe un aumento en FSH y, después,
en LH. Debe obtenerse la concentración plasmática de estradiol y T
por medio de cromatografía líquida acoplada a espectrometría de
masas (LCMSMS). En el paciente adolescente o posadolescente, está
indicada una densitometría ósea para determinar si el paciente presen-
ta osteopenia/osteoporosis y si requiere tratamiento para la misma.
Tratamiento: El tratamiento para adolescentes y adultos con sín-
drome de Klinefelter debe dirigirse a la conservación de la salud y a
las opciones de fertilidad (p. ej., criopreservación de los espermatozoi-
des del eyaculado de adolescentes o TESE en pacientes mayores, re-
emplazo de T de ser necesario, y prevención de osteopenia/osteopo-
rosis y de trombosis venosa profunda). Los pacientes que padecen el
síndrome de Klinefelter nacen con espermatogonias, y la insuficiencia
testicular es progresiva una vez iniciada durante la pubertad. En caso
de ser posible, la obtención de espermatozoides eyaculados al ini-
cio de la adolescencia para su criopreservación podría obviar la nece-
sidad de TESE en algún momento posterior. Aunque diversos estu-
dios han informado que se han encontrado espermatozoides en 8%
de las muestras de eyaculado de pacientes 47,XXY sin mosaicismo, un
estudio reciente mostró una ausencia de espermatozoides en muestras
de 13 pacientes menores a los 20 años de edad. Debido a la naturale-
za progresiva de la insuficiencia testicular que sucede después de ini-
ciada la pubertad, la recuperación quirúrgica de espermatozoides es
menos exitosa al paso de los años. La terapia con T en el paciente
hipogonadal acentuará las características sexuales secundarias y el
desempeño sexual aumentará la masa muscular, evitará o ayudará a
reducir la osteopenia/osteoporosis y, posiblemente, evitará el desarro-
llo de ginecomastia. Si la deficiencia de T se evidencia durante la
adolescencia, puede iniciarse terapia con enantato de T en aceite a
una dosis de 50 mg al mes, por vía intramuscular. Opcionalmente,
puede utilizarse la testosterona en parches o gel. La concentración
plasmática de T puede evaluarse entre inyecciones y aumentar las
dosis de manera gradual hasta alcanzar un nivel cercano a la mitad del
rango normal para la etapa del desarrollo, edad o ambas.
En el paciente adulto puede utilizarse T transdérmica en parche o
gel para la terapia de reemplazo. Pueden evaluarse las concentraciones
de T una semana después del inicio de la terapia y ajustarse para
conservar las mismas dentro del rango normal para la edad del pa-
ciente. Se debe informar a los pacientes de la posibilidad de trombosis
venosa profunda y discontinuar la terapia con T si el hematócrito
aumenta a más de 54% debido al riesgo de hipercoagulabilidad aso-
ciado con las elevaciones en el nivel de hematócrito. Si hay presencia
de ginecomastia y no se ve reducida mediante la terapia con T se re-
queriría de una reducción quirúrgica si altera la psique del paciente.
El diagnóstico temprano con terapia correctiva para problemas del
habla y conductuales, orientación para el paciente y sus padres, así como
servicios de apoyo parecen mejorar el bienestar y calidad de vida general
para aquellos pacientes diagnosticados con el síndrome de Klinefelter.
Variantes de la disgenesia de túbulos
seminíferos con cromatina positiva
Variantes del síndrome de Klinefelter: Las variantes del síndrome
de Klinefelter incluyen a los mosaicos 46,XY/47,XXY, así como a los
pacientes con múltiples cromosomas X y Y. Al aumentar el número
de cromosomas X en el genoma, dominan tanto el retraso mental
como otras anomalías del desarrollo, como la sinostosis radiocubital.
Varones 46,XX (DSD 46,XX testicular) Desde 1964 se ha des-
crito la existencia de varones fenotípicos con un cariotipo 46,XX; la
incidencia de varones 46,XX es de cerca de uno por cada 20 000
nacimientos. En términos generales, estos individuos tienen un feno-
tipo masculino, una identidad de género psicosocial masculina y tes-
tículos con características histológicas similares a las que se observan
en los pacientes con un cariotipo 47,XXY. Al menos 10% de los pa-
cientes exhiben hipospadias o genitales externos ambiguos, en espe-
cial aquellos pacientes Sry-negativos. Los varones 46,XX tienen pro-
porciones corporales normales y una estatura final promedio menor a
la de los pacientes con una constitución cromosómica sexual 47,XXY
o normales, pero mayor a la de la mayoría de las mujeres normales.
Hay una mayor incidencia de criptorquidia en varones 46,XX que en
los pacientes 47,XXY. Al igual que estos últimos, las concentraciones
de T son bajas o normales bajas, hay elevación de gonadotropinas y
la espermatogénesis presenta alteraciones después de la pubertad. La
ginecomastia es más frecuente que en varones 47,XXY.
Los varones con un cariotipo 46,XX han adquirido un cromoso-
ma X de cada uno de sus progenitores. Cerca de 90% de los varones
XX tienen un segmento de DNA específico del cromosoma Y que
proviene de la porción distal del brazo corto del cromosoma Y pater-
no translocado a la porción distal del brazo corto del cromosoma X
paterno. Este segmento translocado es de longitud variable, pero
siempre contiene el gen SRY, que codifica el factor de determinación
testicular así como la región seudoautosómica del cromosoma Y. Así,
en al menos 90% de los varones XX, un intercambio terminal anor-
mal entre X y Y durante la meiosis paterna da lugar a dos resultados:
un cromosoma X con un gen SRY y un cromosoma Y con deficiencia
de este gen (este último daría por resultado a una mujer con disgene-
sia gonadal XY). Menos de 10% de los varones XX sometidos a
prueba han carecido de secuencias de DNA específicas del cromoso-
ma Y incluyendo al gen SRY) y la región seudoautosómica del cromo-
soma Y. Estos varones XX SRY-negativos tienden a presentar hipos-
padias y pueden tener familiares con DSD ovotesticular.
14Gardner(479-526).indd 49414Gardner(479-526).indd 494 31/8/11 20:55:3431/8/11 20:55:34ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

515. CAPÍTULO 14 Trastornos de la determinación y diferenciación sexual 495
El hallazgo de varones XX que carecen de cualquier evidencia de
genes específicos de Y sugiere que la determinación testicular y, por
ende, la diferenciación masculina, puede suceder en ausencia de un gen
o genes provenientes del cromosoma Y. Esto podría deberse a: 1) una
mutación (regulación ascendente) o duplicación de un gen autosómico
posterior implicado en la determinación sexual masculina (p. ej., SOX9
que si se duplica en un individuo 46,XX ocasiona una reversión sexual
tanto en ratones como en humanos); o 2) mutación, deleción o inacti-
vación aberrante de una secuencia genética que produce la represión de
la determinación testicular. Se ha informado de dos familias con múl-
tiples varones 46,XX fenotípicamente normales que padecían de hiper-
queratosis palmoplantar y una predisposición a carcinomas de células
escamosas. Todos los varones afectados tenían una deleción homocigó-
tica de 2 700 pares base del gen R-espondina 1. RSPO1, un gen deter-
minante de los ovarios, no tiene participación alguna en la determina-
ción testicular según se evidencia por la descripción de un varón 46,XY
con una mutación homocigótica de RSPO1 que tenía un funciona-
miento testicular normal; o 3) mosaicismo circunscrito al cromosoma
Y (p. ej., que se presenta únicamente en las gónadas); 4) recientemente
se ha descrito que un varón 46,XX, SRY-negativo con una mutación
en SOX3. SOX3 es un miembro de la familia de genes con secuencia
HMG de SRY y se encuentra en el cromosoma X en Xp26-27. Se ha
postulado que esta mutación causa la expresión aberrante de SOX3 en
los primordios gonadales, con lo que se aumenta la expresión de SOX9,
dando lugar a una determinación testicular.
SÍNDROME DE DISGENESIA GONADAL:
SÍNDROME DE TURNER Y SUS VARIANTES
Síndrome de Turner: disgenesia
gonadal 45,X
Una de cada 2 000 a 2 500 niñas recién nacidas carecen de un segun-
do cromosoma sexual (ya sea Y o X), una redistribución estructural del
cromosoma X, mosaicismo, o incluso varios de los anteriores trastornos
a la vez. Las pacientes con un cariotipo 45,X representan aproximada-
mente 50% de todos los pacientes con anormalidades del cromosoma
X. Se ha estimado que 99% de los fetos 45,X no sobreviven más allá de
las 28 semanas de gestación, probablemente a consecuencia de anorma-
lidades cardiacas congénitas, y que 15% de todos los abortos espontá-
neos del primer trimestre tienen un cariotipo 45,X. En cerca de 70 a
80% de los individuos 45,X, el cromosoma X es de origen materno.
Las características principales de la disgenesia gonadal 45,X son
una variedad de anomalías somáticas, infantilismo sexual al momento
de la pubertad, secundario a la disgenesia gonadal, y estatura baja. Los
pacientes con cariotipo 45,X se pueden reconocer en la lactancia,
normalmente debido a la presencia de linfedema en las extremidades
y a causa de los pliegues cutáneos laxos alrededor de la nuca. En años
posteriores, la paciente típica a menudo es reconocible por su distinti-
va facies que presenta micrognatia, pliegues epicánticos, orejas promi-
nentes de implantación baja, boca de pez y ptosis en grados variables.
El pecho es amplio y en escudo y el cuello es corto, amplio y alado
(40% de los pacientes). Anomalías adicionales asociadas con el síndro-
me de Turner incluyen anormalidades renales (30%), nevos pigmen-
tados, deformidad en codo valgo, subluxación congénita de la cadera,
una tendencia a la formación de cicatrices queloides, linfedema de las
extremidades inferiores o hinchazón del dorso de manos y pies, acor-
tamiento de los cuartos metacarpos y metatarsos, deformidad de Ma-
delung en las muñecas, escoliosis y otitis media recurrente, que puede
conducir a pérdidas auditivas. La elevada prevalencia de otitis media
es una consecuencia de la proporción anormal entre la trompa de
Eustaquio y el oído medio. La pérdida auditiva neurosensorial aumen-
ta con la edad y se encuentra presente en 61% de las mujeres mayores
a los 35 años de edad con síndrome de Turner. Todas las pacientes
deben someterse a pruebas auditivas periódicas de rutina.
Las pacientes con síndrome de Turner tienen un aumento en la
prevalencia de anomalías cardiovasculares. La incidencia de válvulas
aórticas bicúspides diagnosticada por ecocardiografía ha variado entre
9 y 34%. Una válvula aórtica bicúspide es un factor de riesgo de endo-
carditis bacteriana subaguda. Al paso de los años, aumenta la posibili-
dad de presentar estenosis, insuficiencia, o ambas en la válvula aórtica.
Un 10% de los pacientes exhibe coartación de la aorta, en especial los
individuos con cuello alado. Las válvulas aórticas bicúspides, coarta-
ción, dilatación aórtica e hipertensión son factores de riesgo críticos
para la formación de aneurismas y muerte producida por rotura aórti-
ca. Por ende, todas las pacientes con síndrome de Turner deben some-
terse a una evaluación cardiaca completa a manos de un cardiólogo al
momento de su diagnóstico, además de seguimientos periódicos con
ecocardiografías o imágenes por resonancia magnética (MRI), según se
requieran, para monitorear el diámetro aórtico y el estado cardiovascu-
lar. Están indicadas las urografías intravenosas o ecografías renales de
rutina a fin de detectar anormalidades renales quirúrgicamente corre-
gibles. Las anomalías renales más comunes son riñón en herradura,
duplicación de la pelvis renal y el uréter, e hidronefrosis secundaria a
obstrucciones uteropélvicas. Se ha informado de la ausencia total de un
riñón y de ectopia renal evidente. Invariablemente, los conductos in-
ternos y los genitales externos de estas pacientes son femeninos, a ex-
cepción de pacientes muy inusuales con un cariotipo 45,X donde se ha
encontrado una translocación Y a autosoma o Y a cromosoma X, o en
mosaicismos crípticos con alguna línea celular portadora de Y.
La estatura baja es una característica inevitable del síndrome de
disgenesia gonadal. La estatura final media en pacientes 45,X es
de 143 cm, con un rango de 133 a 153 cm. La baja estatura que
se encuentra en pacientes con síndromes de disgenesia gonadal no se
debe a deficiencias de hormona del crecimiento (GH), factor de cre-
cimiento insulínico 1 (IGF-1), esteroides sexuales u hormona tiroi-
dea. Se debe, al menos en parte, a la haploinsuficiencia del gen SHOX
en la región seudoautosómica de los cromosomas X y Y (véanse las
secciones anteriores). La administración de altas dosis de GH huma-
na recombinante conduce a un aumento en la estatura final.
La disgenesia gonadal es una de las características principales de las
pacientes con una constitución cromosómica 45,X. Típicamente, al
momento de la adolescencia, las gónadas son acintadas y por lo gene-
ral sólo contienen estromas fibrosos dispuestos en forma helicoidal.
Estudios de larga duración acerca de la secreción de gonadotropinas
tanto basales como evocadas por la hormona liberadora de gonadotro-
pinas (GnRH) en pacientes con disgenesia gonadal indican una caren-
cia de retroalimentación inhibitoria del eje hipotálamo-hipófisis a
causa de las gónadas disgenésicas en lactantes y adolescentes afectados
(figura 14-12). Los niveles plasmáticos y urinarios de gonadotropinas,
en especial de FSH, son elevados desde la primera infancia y hasta
después de los 9 o 10 años de edad. Debido a que existe una alteración
de la función ovárica, la pubertad no suele iniciarse de manera espon-
tánea; el infantilismo sexual es uno de los sellos distintivos de este
síndrome. En raras ocasiones es posible que las pacientes con un ca-
riotipo 45,X exhiban una maduración puberal espontánea, menarca e,
incluso, embarazo. Se ha sugerido que las concentraciones mensura-
bles de inhibina B puedan indicar la presencia de folículos funcionales
y la posibilidad de un desarrollo puberal espontáneo, mientras que las
bajas concentraciones de AMH pueden indicar una insuficiencia ová-
rica. Se asocia una variedad de trastornos adicionales con este síndro-
14Gardner(479-526).indd 49514Gardner(479-526).indd 495 29/8/11 20:26:3629/8/11 20:26:36ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

516. 496 CAPÍTULO 14 Trastornos de la determinación y diferenciación sexual
me, incluyendo obesidad, fracturas no osteoporóticas en la infancia y
fracturas osteoporóticas en la adultez, dislocación congénita de la ca-
dera, diabetes mellitus tipo 2, aumento en el número de nevos mela-
nóticos, pero sin aumento en melanomas, problemas ortodónticos,
tiroiditis de Hashimoto, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria
intestinal, telangiectasia intestinal con sangrados, hipertensión, enfer-
medad celiaca, enfermedad isquémica cardiaca, accidentes cerebrovas-
culares y anorexia nerviosa. Se ha informado de anormalidades en las
enzimas hepáticas con elevación de transaminasas, fosfatasa alcalina y
gamma-glutamil transferasa en más de 50% de los pacientes adultos.
La gran mayoría de las pacientes con síndrome de Turner tiene una
inteligencia normal. Sólo un pequeño porcentaje de las pacientes
presenta demoras significativas del desarrollo. No obstante, 70% ex-
hibe incapacidades para el aprendizaje vinculadas con relaciones espa-
ciales, problemas no verbales y atención. Se recomiendan evaluaciones
y regularización tempranas, así como apoyo psicológico.
Diagnóstico: Las mujeres fenotípicas que presenten las siguientes
características deben someterse a análisis cariotípicos: 1) estatura baja
(>2.5 desviaciones estándar [SD] por debajo de la media por edad)
con o sin las anomalías somáticas asociadas con el síndrome de disge-
nesia gonadal; 2) demoras en la adolescencia con aumento en la
concentración plasmática de FSH, 3) pacientes con hallazgos clínicos
sugerentes de síndrome de Turner (linfedema de manos o pies, ano-
malías cardiacas izquierdas, facies característica, cuartos metacarpos
acortados, etcétera).
La evaluación inicial de una paciente con síndrome de Turner debe
incluir un cariotipo así como una FISH de 200 células a fin de descar-
tar mosaicismos o presencia de un cromosoma Y en individuos con
un cariotipo 45,X y en aquellos en que se encuentre la presencia de un
marcador cromosómico pequeño no identificable. Está indicada una
ecografía renal a fin de descartar anomalías quirúrgicamente corregi-
bles. Se debe llevar a cabo una evaluación cardiaca con ecocardiografía
o MRI a fin de valorar el tamaño de la aorta y descartar una coartación
de la misma y alteraciones de la válvula aórtica. Además de las pruebas
químicas de rutina deben analizarse las concentraciones de gonadotro-
pinas, AMH (proporciona un estimado del número de folículos antra-
les) e inhibina B para determinar el estado de las gónadas. A lo largo de
la vida de la paciente, está indicada la valoración periódica del estado
del corazón, en especial si exhibe válvulas aórticas bicúspides, hiperten-
sión, o ambas. Otros síntomas que requieren de una evaluación perió-
dica incluyen: 1) estudios de la función tiroidea; 2) evaluación de la
actividad de transglutaminasa hística para la enfermedad celiaca; 3)
valoraciones auditivas; 4) ortodónticas, y 5) relacionadas con cuestiones
psicosociales y escolares. En vista del aumento en la incidencia de de-
fectos de aprendizaje específicos asociados con relaciones espaciales,
habilidades de ejecución y demás, es prudente valorar estas funciones a
los cuatro o cinco años de edad a fin de llevar a cabo la terapia de co-
rrección apropiada lo más pronto posible, en caso de que se necesite.
Al momento de la adolescencia, además de continuar con las eva-
luaciones ya mencionadas, deben valorarse los lípidos, las concentra-
ciones de glucosa e insulina en ayunas y la función hepática. Deben
continuarse tratando las cuestiones psicosociales y educativas con la
paciente y sus padres.
Tratamiento: Dos de las principales metas de la terapia de pa-
cientes con síndrome de Turner son maximizar el crecimiento y reem-
plazar hormonas durante la pubertad a fin de generar un ordenado
desarrollo progresivo de características secundarias al tiempo que con-
cuerde con sus coetáneas.
Las pacientes con síndrome de Turner a quienes se trata con GH
recombinante (0.375 mg/kg/semana) dividida en siete dosis diarias
(dosis máxima de 15 a 18 mg por semana), con o sin oxandrolona
(0.0625 mg/kg/día, vía oral), tienen un aumento en su tasa de creci-
miento que es sostenido y que da por resultado un aumento medio
en estatura de 7 a 10 cm después de tres a siete años de terapia. Deben
monitorearse las concentraciones séricas de IGF-1 y ajustar las dosis
para mantener las concentraciones de IGF-1 por debajo del límite
superior normal para la edad. Empezar la terapia con GH con ante-
rioridad (tan pronto como se evidencia la detención del crecimiento)
en la infancia permite una duración mayor de la terapia, lo que da por
resultado un mayor aumento en estatura y fomenta el inicio de la
terapia con estrógenos a una edad acorde con la pubertad normal.
Antes de iniciar la terapia con GH, debe discutirse un análisis deta-
llado de los costos, beneficios y posibles efectos secundarios con los
padres y la niña. Los efectos secundarios significativos incluyen: 1)
inicio acelerado de diabetes mellitus en pacientes prediabéticas; 2)
seudotumor cerebral; 3) deslizamiento de la epífisis femoral, y 4)
Media de sujetos normales
Edad (años)
(2 d)
1 2 3 4 6 8 10 12 14 16 18 20
10
20
40
60
80
100
200
210
FSH
plasmática
ng/ml
(LER 869)
(3 d)
FIGURA 14–12
Variación difásica de concentraciones séricas basales de hormona estimulante del folículo (FSH) (ng/ml-LER 869) en pacientes
con cariotipo 45,X (triángulos) y pacientes con anormalidades estructurales en el cromosoma X y mosaicismo (círculos). Observe que los niveles ba-
sales medios de FSH plasmática en pacientes con disgenesia gonadal se encuentran en el rango de castración antes de los cuatro y después de los
10 años de edad. (Reproducida, con autorización, de Conte FA, Grumbach MM, Kaplan, SL. A diphasic pattern of gonadotropin secretion in patients
with the syndrome of gonadal dysgenesis. J Clin Endocrinol Metab. 1975;40:670.)
14Gardner(479-526).indd 49614Gardner(479-526).indd 496 29/8/11 20:26:3629/8/11 20:26:36ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

517. CAPÍTULO 14 Trastornos de la determinación y diferenciación sexual 497
efectos secundarios desconocidos a largo plazo. Algunas personas han
cuestionado la influencia del aumento en estatura sobre cualquiera de
los parámetros de calidad de vida en los individuos con síndrome
de Turner bajo tratamiento con GH. En este trastorno, no existe un
efecto sinérgico de la combinación del reemplazo de estrógenos con
la terapia con GH sobre la estatura final. No obstante, en un estudio
reciente, la administración percutánea de estrógenos para la induc-
ción de la pubertad se asoció con una estatura adulta 2.1 cm mayor
que en el caso de la administración de estrógenos por vía oral. Estos
datos sugieren que, como se observa en el caso de mujeres adultas, los
estrógenos orales disminuyen las concentraciones plasmáticas de
IGF-1 y suprimen sus efectos metabólicos. En pacientes tratadas con
GH que han alcanzado una estatura deseable y en aquellas que han
rechazado la terapia con GH y que presentan evidencia de disgenesia
gonadal, la terapia de reemplazo con estrógenos normalmente se ini-
cia entre los 11 y los 13 años de edad.
Es cada vez más frecuente que el tratamiento de elección sea la
administración transcutánea de estrógenos con parches o gel, que evita
su tránsito por el hígado, para inducir las características sexuales secun-
darias femeninas en niñas hipogonadales. En un estudio con 15 pa-
cientes se colocó un parche de estradiol por las noches, durante 12
horas, para estimular el patrón diurno de secreción de estradiol de la
pubertad temprana. Al cortar el parche de 25 μg (Vivelle-Dot) en casos
necesarios y medir las concentraciones séricas de estradiol, se concluyó
que 0.08 a 0.12 μg/kg de peso corporal era la dosis de inicio apropiada
para el estradiol transcutáneo. Se midieron las concentraciones plasmá-
ticas de estradiol por las mañanas y se mantuvieron en un rango apro-
piado para la etapa Tanner mediante el ajuste de la dosis. En general,
se mantuvo la dosis de inicio durante nueve meses antes de aumentar
la dosis. El fin era lograr concentraciones de estradiol de la mitad de la
pubertad durante 15 meses. Se añadió una progestina al estradiol den-
tro de los dos años después de iniciada la terapia con el mismo.
Pueden administrarse estrógenos conjugados (0.3 mg o menos) o
etinilestradiol (3-5 μg) por vía oral durante los primeros 21 días del
mes natural. De allí en adelante, se aumenta la dosis de estrógenos
gradualmente a lo largo de los siguientes años hasta alcanzar los 1.25
mg de estrógenos conjugados o 10 μg de etinilestradiol diarios duran-
te los 21 primeros días de cada mes. Debe administrarse la dosis de
estrógenos mínima necesaria para iniciar y maximizar el desarrollo
uterino, las características sexuales secundarias y la menstruación, así
como para prevenir la osteoporosis. Después de los primeros 18 a 24
meses de terapia con estrógenos, se administra acetato de medroxi-
progesterona (5 mg) o de una progestina comparable en los días 10 a
21 del mes para garantizar la menstruación fisiológica y a fin de redu-
cir el riesgo de carcinoma endometrial, que se asocia con la estimula-
ción de estrógenos sin oposición.
Se recomienda un programa de transición cuando se transfiera el
cuidado de pacientes adolescentes o adultas jóvenes a un tratante para
adultos. De manera ideal, este programa permitirá que la paciente
llegue a conocer a los médicos que estarán a cargo de sus cuidados
futuros y que posiblemente incluyan a un internista, endocrinólogo,
endocrinólogo reproductivo, especialista en otorrinolaringología,
cardiólogo para adultos y psicólogo.
Muchas de las morbilidades que contribuyen a la disminución del
periodo de vida son detectables por medio de una amplia supervisión
médica y susceptibles a terapia médica, quirúrgica, o ambas. Se han
publicado protocolos para el manejo de pacientes adultos con síndro-
me de Turner (véanse Gravholt et al.; Bondy et al. y Conway en la lista
de referencias al final del presente capítulo). Por naturaleza, las muje-
res con síndrome de Turner son muy maternales. Se les debe reasegu-
rar en cuanto a su función sexual e informarles acerca de su potencial
para la maternidad con óvulos donados y fertilización in vitro de ma-
nera acorde a su edad. La tasa de éxito de la donación de óvulos es de
40% por ciclo de tratamiento y sólo 50% de los embarazos logran un
nacimiento vivo a causa de la alta tasa de abortos espontáneos. En
un estudio, 38% de las pacientes presentó problemas de hipertensión
asociada al embarazo. Hay un aumento en el riesgo de disecciones
aórticas durante el embarazo. Así, toda mujer con síndrome de Turner
que desee embarazarse debe someterse a un examen cardiaco detallado
y completo antes de la implantación de los óvulos y seguir bajo una
constante supervisión cercana en caso de que se logre el embarazo. Se
recomienda un parto por cesárea a fin de evitar el esfuerzo cardiovas-
cular excesivo que se asocia con el trabajo de parto y también por el
riesgo de distocia cefalopélvica en estas mujeres.
Variantes cromatina X-positivas
del síndrome de disgenesia gonadal
Las pacientes con anormalidades estructurales del cromosoma X (de-
leciones y adiciones) y mosaicismo de los cromosomas sexuales con
una línea celular 45,X pueden manifestar las características somáticas,
así como gonadales, del síndrome de disgenesia gonadal. La evidencia
sugiere que los genes de los brazos tanto largos como cortos del cro-
mosoma X controlan la diferenciación gonadal, mientras que los
genes que primordialmente se encuentran en los brazos cortos del
cromosoma X evitan la baja estatura y anomalías somáticas que se
observan en las pacientes 45,X (véase la figura 14-2). En general, el
mosaicismo 45,X/46,XX modifica el fenotipo 45,X hacia la normali-
dad e incluso puede dar por resultado una función gonadal y ferti-
lidad normales. Las pacientes con una duplicación de los brazos lar-
gos del cromosoma X y con la deleción del brazo corto —el así
llamado isocromosoma Xq— parecen tener un aumento en la preva-
lencia de tiroiditis autoinmune, diabetes tipo 2 y enfermedad infla-
matoria intestinal en comparación con las pacientes que presentan un
cariotipo 45,X. Las pacientes que presentan una línea celular 46,XrX
(anular) en su cariotipo pueden exhibir retraso mental y anomalías
congénitas que normalmente no se asocian con el síndrome de Tur-
ner. Estas anormalidades se relacionan con la falta de inactivación de
pequeños cromosomas X anulares y, por ende, una disomía funcional
para los genes en el cromosoma X anular y el cromosoma X normal.
Variantes cromatina X-negativas
del síndrome de disgenesia gonadal
Por lo general, estos pacientes presentan un mosaicismo entre 45,X y
una línea celular que contiene genes Y —45,X/46,XY; 45,X/47,XXY;
45,X/46,XY/47,XXY— o, posiblemente, un cromosoma Y estructu-
ralmente anormal. Van en un rango de mujeres fenotípicas con las
características del síndrome de Turner a pacientes con genitales ambi-
guos a varones de apariencia completamente normal con algunos de
los estigmas del síndrome de Turner y estatura baja. Las variaciones
en la diferenciación gonadal van de gónadas acintadas bilaterales a
testículos disgenésicos bilaterales a testículos aparentemente norma-
les; también puede presentarse un desarrollo asimétrico (p. ej., una
gónada acintada de un lado y un testículo disgenésico o, rara vez,
normal del otro) que en ocasiones se denomina disgenesia gonadal
mixta. El desarrollo de los genitales externos y de los conductos inter-
nos se correlaciona con el grado de diferenciación testicular y con la
capacidad de los testículos fetales para secretar AMH y T.
El riesgo de tumores gonadales se aumenta considerablemente en
los pacientes con mosaicismo 45,X/46,XY y gónadas acintadas o disge-
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518. 498 CAPÍTULO 14 Trastornos de la determinación y diferenciación sexual
nésicas; por ende, está indicada la extirpación profiláctica de las góna-
das acintadas o de los testículos criptorquídicos disgenésicos. En estos
pacientes, el desarrollo de mamas durante o después de la edad de la
pubertad se asocia comúnmente con una neoplasia gonadal, por lo
general un gonadoblastoma. La ecografía pélvica, la tomografía compu-
tarizada (CT) o las MRI pueden resultar de utilidad en la detección de
neoplasias en estos pacientes. Los gonadoblastomas se calcifican y pue-
den ser visibles incluso en una radiografía plana del abdomen.
Diagnóstico: El diagnóstico del mosaicismo 45,X/46,XY se puede
establecer al demostrar la presencia de células tanto 45,X como 46,XY
en la sangre, piel o tejido gonadal. En algunos mosaicos se encuentra
un cromosoma marcador citogenéticamente imposible de diferenciar
como X o como Y. En estos casos, están indicados ya sea una FISH o
análisis moleculares con sondas específicas para X o Y a fin de deter-
minar de manera definitiva el origen del cromosoma marcador, dado
que se ha informado de gonadoblastomas en pacientes con cromoso-
mas Y eliminados, incluso en aquellos con deleciones del gen SRY. El
90% de los pacientes con mosaicismo 45,X/46,XY determinado por
amniocentesis tienen genitales masculinos normales y una histología
testicular normal. Así, la ambigüedad genital que de manera invariable
se describe en los pacientes con un mosaicismo 45,X/46,XY se debe a
un sesgo de averiguación o diagnóstico. Se ha observado a un varón de
30 años de edad, de baja estatura, con mosaicismo 45,X/46,XY docu-
mentado que presenta genitales masculinos normales y que es fértil.
Tratamiento: La decisión en cuanto al sexo con que se críe al in-
dividuo con esta variante del síndrome de disgenesia gonadal debe
basarse en la edad al momento del diagnóstico y el potencial de fun-
cionamiento normal de los genitales externos. En el caso de mujeres
fenotípicas con mosaicismo 45,X/46,XY a quienes se asigne un rol de
género femenino, es necesario extirpar las gónadas disgenésicas debi-
do al riesgo de malignidad. Debe iniciarse la terapia con estrógenos al
momento de la pubertad, al igual que en el caso de las pacientes con
un cariotipo 45,X (véase antes). En los lactantes afectados a quienes
se asigna un rol de género masculino, debe extirparse todo el tejido
gonadal a excepción de aquel que parezca histológica y funcionalmen-
te normal. Puede anticiparse una excelente respuesta fálica a la T.
También está indicada la reparación de hipospadias. Al momento de
la pubertad, dependiendo de la integridad funcional de las gónadas
que se hayan conservado, es posible que esté indicada la terapia de
reemplazo con T en dosis similares a aquellas prescritas para pacientes
con la forma incompleta de disgenesia gonadal XY. En pacientes con
testículos escrotales retenidos, están indicadas las exploraciones clíni-
cas y ecografías frecuentes. Debe llevarse a cabo una biopsia gonadal
después de la pubertad a fin de descartar la posibilidad de carcinoma
in situ (CIS), una lesión premaligna. Si se encuentra presente un CIS,
está indicada la terapia de radiación a dosis bajas o una gonadectomía
posterior a la recuperación de espermatozoides.
En lactantes y niños con mosaicismo 45,X/46,XY con genitales
normales e integridad testicular normal confirmada por medio de con-
centraciones de AMH, inhibina B y gonadotropina, así como ecogra-
fía, deben retenerse las gónadas y supervisarse de manera cercana tanto
hormonalmente como por medio de ecografías. En aquellos individuos
45,X/46,XY con testículos aparentemente “normales”, debe realizarse
una biopsia gonadal pospuberalmente. Si la biopsia y la ecografía no
muestran señales de CIS, se recomienda una segunda biopsia a los 20
años de edad. Aún queda por determinarse el riesgo de malignidades
gonadales en varones con mosaicismo 45,X/46,XY que tienen genitales
masculinos normales así como testículos histológica y funcionalmente
normales dentro del escroto, aunque teorizamos que posiblemente no
sea mayor que aquel que se observa en varones 46,XY.
DSD 46,XX y 46,XY disgenésica
(disgenesia gonadal 46,XX y 46,XY)
Se han aplicado los términos disgenesia XX y XY gonadal completa a
pacientes 46,XX o 46,XY que presentan gónadas acintadas bilaterales,
un fenotipo femenino y que carecen de estigmas somáticos del sín-
drome de Turner. Después de la pubertad, estos pacientes exhiben
infantilismo sexual, concentraciones plasmáticas y urinarias de gona-
dotropinas a nivel de castración, estatura normal o alta y proporcio-
nes eunucoides.
DSD 46,XX disgenésica
(disgenesia gonadal 46,XX)
La determinación ovárica normal depende de los genes cromosómicos
X así como de genes autosómicos. A diferencia de los testículos, el ova-
rio requiere de la presencia de células germinales a fin de desarrollarse y
funcionar. Por ende, las mutaciones en los genes de los autosomas y del
cromosoma X que afectan la determinación gonadal (p. ej., DMRT1 y
SF-1), así como aquellas que afectan la diferenciación y desarrollo de las
células germinales, su migración a la cresta gonadal y su maduración en
ovocitos pueden ocasionar la disgenesia gonadal XX. La expansión de la
región de repetición CAG del locus de la X frágil puede ocasionar una
aceleración del agotamiento de ovocitos y la insuficiencia ovárica pre-
matura. La haploinsuficiencia de FOXL2, un gen en el cromosoma
3q23, es la causa del síndrome autosómico dominante de blefarofimo-
sis-ptosis-epicanto inverso (BPES tipo 1), así como de la disgenesia
gonadal XX. Se ha informado de una mujer con mutación de FOXL2,
pero sin el fenotipo BPES. Recientemente, las mutaciones de SF-1 en
los miembros de cuatro familias, así como en 2/25 sujetos con insufi-
ciencia ovárica aislada han extendido el espectro de fenotipos asociados
con las mutaciones de SF-1. Recientemente, a una multiplicidad de
genes que intervienen en la meiosis, reparación del DNA y foliculogé-
nesis, se les ha implicado como provocadores de la disgenesia ovárica.
Se informa de casos familiares y esporádicos de disgenesia gonadal
XX con una incidencia estimada de hasta una de cada 8 300 mujeres
en Finlandia. El análisis de los árboles genealógicos de los casos fami-
liares es consistente con una herencia autosómica recesiva. Los análisis
de los casos familiares en Finlandia vincularon un locus en el cromoso-
ma 2p a la disgenesia gonadal XX en mujeres; el gen para el receptor
de la FSH reside en el cromosoma 2p. Una mutación en el exón 7 del
gen que codifica el receptor FSH se segrega con la disgenesia gonadal
XX. Esta mutación se encuentra en el dominio extracelular de unión
al ligando del receptor FSH y reduce la capacidad de unión y, en con-
secuencia, la transducción de la señal del receptor. Al llegar la puber-
tad, esto ocasionó variaciones en la función ovárica, incluyendo ovarios
acintados e hipogonadismo hipergonadotrópico en algunas niñas.
Diversos estudios de mujeres con disgenesia gonadal 46,XX en Europa
occidental y Estados Unidos fueron negativos en cuanto a mutaciones
genéticas del receptor FSH, lo que sugiere que las mutaciones de este
gen son una causa inusual de disgenesia gonadal XX fuera de Finlan-
dia. Los varones homocigóticos para esta mutación son fenotípicamen-
te normales, con espermatogénesis que varía de normal a ausente.
Estudios de cohortes familiares han sustentado la heterogeneidad de
la patogénesis de este síndrome. Se ha informado de hermanos, uno
con cariotipo 46,XX y otro con cariotipo 46,XY, ambos con agenesia
gonadal, lo que da apoyo a la participación de un gen autosómico
dentro de esta familia. No obstante, en vista del fenotipo normal en los
varones XY observados con una mutación en el receptor FSH, parece
poco probable que estos pacientes presenten defectos en los receptores
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519. CAPÍTULO 14 Trastornos de la determinación y diferenciación sexual 499
FSH. En una familia, cuatro mujeres afectadas tenían una deleción
intersticial heredada del brazo largo del cromosoma X que implicaba la
región q21-q27 (figura 14-2). En apariencia, esta región contiene un
gen o genes esenciales para el desarrollo y función de los ovarios. En
diversas familias afectadas, la disgenesia gonadal XX se asoció con sor-
dera neurosensorial así como con otras alteraciones neurológicas.
Diagnóstico: Debe sospecharse una disgenesia gonadal 46,XX en
las mujeres fenotípicas con infantilismo sexual y estructuras mülleria-
nas normales que carecen de los estigmas somáticos del síndrome de
disgenesia gonadal (síndrome de Turner). El análisis del cariotipo
únicamente revela células 46,XX. Al igual que en el síndrome de
Turner, los niveles de gonadotropina son elevados y las concentracio-
nes de inhibina A y B, de AMH y de estrógenos son bajas. La ecogra-
fía o MRI revela ovarios acintados o disgenésicos, y el tratamiento
consiste del reemplazo cíclico de estrógenos y progesterona como se
discutió con anterioridad para las pacientes con síndrome de Turner.
Los casos esporádicos de disgenesia gonadal XX, de manera similar
a los casos familiares, pueden representar un grupo heterogéneo de
pacientes desde un punto de vista patogénico. La disgenesia gonadal
XX debe diferenciarse de la insuficiencia ovárica provocada por radia-
ción y quimioterapia para el tratamiento de malignidades infantiles,
por infecciones tales como paperas, por anticuerpos en contra de los
receptores de gonadotropina, por FSH biológicamente inactiva, por
ovarios insensibles a la gonadotropina y por galactosemia.
DSD 46,XY (disgenesia gonadal
completa o parcial)
La disgenesia 46,XY aparece tanto de manera esporádica como
en grupos familiares. Los pacientes con la forma completa de este
síndrome tienen genitales externos femeninos, estatura normal o alta,
gónadas acintadas bilaterales, desarrollo de conductos müllerianos,
infantilismo sexual, hábito eunucoide y un cariotipo 46,XY. La clito-
romegalia es común y, en casos tanto familiares como esporádicos, se
ha descrito un continuo de afectación que va desde el síndrome com-
pleto hasta una ambigüedad de los genitales externos. La diferencia
fenotípica entre las formas completa e incompleta de la disgenesia go-
nadal XY se relaciona con el grado de diferenciación del tejido tes-
ticular y con la capacidad funcional de los testículos fetales para
producir T y AMH. Desde el principio de la infancia y hasta después
de la edad puberal, las concentraciones plasmáticas de gonadotropina
presentan una marcada elevación.
Los análisis de los casos familiares y esporádicos de la disgenesia
gonadal 46,XY indican que entre 15 y 20% de los pacientes presentan
una mutación del gen SRY que afecta la unión o curvatura del DNA
por parte de la proteína SRY o una mutación en los dominios de
calmodulina o importina del gen SRY que afecta las señales de locali-
zación nuclear. La mayoría de los pacientes en quienes se han detec-
tado mutaciones han padecido de una disgenesia gonadal completa.
Es posible que aquellos pacientes que presentan deleciones del brazo
corto del cromosoma Y presenten estigmas del síndrome de Turner
además de la disgenesia gonadal. Se ha descrito una mutación en la
secuencia HMG del gen SRY en padres 46,XY normales de hijas con
disgenesia gonadal 46,XY. Estas cohortes familiares sugieren la posi-
bilidad de mosaicismo en las células germinales del padre o que una
mutación o genes modificadores pueden afectar ya sea el nivel o mo-
mento de la expresión de SRY y, de esta forma, dar por resultado una
diferenciación testicular ya sea normal o anormal. Las mutaciones
fuera de la región de secuencia HMG del gen SRY o de genes asocia-
dos con X o autosómicos implicados en la determinación y función
testicular pueden ser las responsables de aquellos individuos en los
que no se han encontrado anormalidades moleculares en el gen SRY.
En un estudio, tres de los seis pacientes con disgenesia gonadal 46,XY
completa exhibían mutaciones homocigóticas del gen que codifica
DHH (erizo del desierto).
Se ha informado de un número de pacientes con disgenesia gonadal
46,XY con una duplicación de la región Xp21.2 → p22.11 del cromo-
soma X. Esta región contiene el gen DAX1. En los varones, la deleción
o mutación de DAX1 provoca la hipoplasia suprarrenal congénita y el
hipogonadismo hipogonadotrópico. El hallazgo de que los varones
46,XY con hiperplasia suprarrenal congénita y el hipogonadismo hipo-
gonadotrópico tienen una diferenciación sexual normal sugiere que
DAX1 no se requiere para la diferenciación testicular en el humano; no
obstante, la duplicación de DAX1 impide la diferenciación testicular
posiblemente mediante la regulación ascendente de B-catenina/WNT4,
que disminuye SOX9, lo que evita el desarrollo de los testículos.
La disgenesia gonadal XY asociada con la displasia campomélica se
debe a la mutación de un gen relacionado con SRY, SOX9 en el cro-
mosoma 17. En ocasiones, la mutación se presenta en los elementos
reguladores anteriores al gen. Además, la disgenesia gonadal XY se ha
asociado con deleciones 9p (DMRT1) y 10q y con mutaciones, así
como con duplicaciones, de 1p31-35 (WNT4).
El factor esteroidogénico-1 (SF-1) es un regulador transcripcional
del desarrollo suprarrenal y gonadal, de la síntesis hormonal y funcio-
na con otros genes en la cascada de la determinación y diferenciación
sexual. El fenotipo es variable y depende de si el individuo presenta
mutaciones heterocigóticas u homocigóticas, así como de la deficien-
cia funcional en la actividad de SF-1 resultante de la mutación espe-
cífica. También es altamente probable que el fenotipo se vea afectado
por los factores y cofactores genéticos antecedentes. Las mutaciones en
el gen que codifica SF-1 se asocian con la DSD 46,XY. De manera
similar a la de los ratones con genes inactivados, el individuo XY gra-
vemente afectado exhibe gónadas acintadas con diferenciación sexual
femenina e insuficiencia suprarrenal de inicio neonatal. Recientemen-
te se ha informado de pacientes 46,XY con genitales ambiguos (y, en
un caso, genitales externos femeninos) con o sin conductos mülleria-
nos y función suprarrenal normal, lo que sugiere que el desarrollo y
función de las glándulas suprarrenales son menos sensibles a los nive-
les de dosificación de SF-1 de lo que son el desarrollo y función de las
gónadas. El espectro fenotípico de la deficiencia de SF-1 incluye varo-
nes 46,XY con micropene y, en un caso, genitales externos masculinos
normales y anorquia, así como varones infértiles y mujeres 46,XX con
insuficiencia ovárica primaria o secundaria. Recientemente se amplió
el espectro fenotípico para incluir a un recién nacido 46,XY con hi-
pospadias y micropene que se virilizó de manera normal al momento
de la pubertad, pero que presentaba evidencia de deficiencia de célu-
las de Sertoli según lo evidenciaban los niveles elevados de FSH y las
bajas concentraciones de inhibina B. Así, de igual manera que con
otros genes en la cascada de la determinación sexual, la dosis y cofac-
tores genéticos representan un papel crítico en la expresión fenotípica.
Se han descrito mutaciones tanto heterocigóticas como homocigóticas
en mujeres 46,XX con insuficiencia ovárica primaria aislada.
Las mutaciones y deleciones del gen represor del tumor de Wilms
WT1 son la causa de disgenesia gonadal XY y enfermedad renal (p.
ej., síndrome de Denys-Drash, síndrome de Frasier y síndrome
WAGR). El síndrome de Denys-Drash se debe a una mutación en un
exón codificador del gen WT1. Estas mutaciones actúan en forma
dominante-negativa para producir el fenotipo Denys-Drash, que se
caracteriza por disgenesia testicular, insuficiencia renal temprana oca-
sionada por esclerosis mesangial y por una predisposición al desarro-
14Gardner(479-526).indd 49914Gardner(479-526).indd 499 29/8/11 20:26:3729/8/11 20:26:37ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

520. 500 CAPÍTULO 14 Trastornos de la determinación y diferenciación sexual
llo de tumores de Wilms. Los conductos müllerianos pueden estar
presentes o ausentes, dependiendo del grado de disfuncionalidad de
las células de Sertoli. Los genitales externos se encuentran subviriliza-
dos. El síndrome de Frasier se debe a una mutación en el sitio do-
nador de empalme (o ayuste) del exón 9, lo que produce la pérdida
de tres aminoácidos, lisina, treonina y serina (KTS), con lo que cam-
bia la proporción de isoformas KTS+ a KTS– de esta proteína. El
fenotipo resultante se caracteriza por gónadas acintadas, la presencia
de estructuras müllerianas, genitales externos femeninos, nefropa-
tía de inicio tardío debida a glomeruloesclerosis segmentaria y un
aumento en el riesgo de gonadoblastomas. El síndrome WAGR se
debe a la deleción de un segmento de 11p13 que contiene al gen
WT1 y al gen PAX6, y que provoca la haploinsuficiencia de estos
genes. Los fenotipos resultantes incluyen tumores de Wilms, anorma-
lidades de aniridia genitourinaria y retraso mental.
Una paciente 46,XY con genitales femeninos y estructuras mülle-
rianas normales presentaba una mutación homocigótica de CBX2
—el homólogo humano de m33—, un gen que al mutarse provoca la
reversión sexual en los ratones. Se ha postulado que este gen se en-
cuentra antes de SRY en la cada vez más amplia cascada genética del
desarrollo sexual. La paciente presentó concentraciones elevadas de
FSH en la infancia y la presencia de “ovarios bilaterales” con escasos
folículos primordiales a la toma de biopsia a los cuatro años y medio
de edad, lo que sugirió disgenesia gonadal.
Recientemente se ha demostrado que las mutaciones en el gen
Map3k1 provocan la reversión sexual en ratones, así como en huma-
nos 46,XY. En épocas recientes se han descrito mutaciones de este gen
en pacientes con disgenesia gonadal parcial y completa. En dos fami-
lias, esta mutación se heredó como dominante autosómica limitada al
sexo. De manera interesante, en estas familias la mutación provocó la
activación de la vía MAPK a diferencia de la desactivación observada
en ratones y en una mujer 46,XY fértil. Aún queda por definirse una
resolución para esta aparente discrepancia de acción.
Terapia: La terapia para las mujeres fenotípicas con disgenesia
gonadal 46,XY implica una gonadectomía profiláctica al momento
del diagnóstico, debido al alto riesgo de malignidades en dichas gó-
nadas, y al reemplazo de estrógenos llegada la pubertad. En la forma
incompleta de la disgenesia gonadal 46,XY, es posible la asignación de
género masculino y se recomienda el tratamiento con testosterona
para aumentar el tamaño fálico durante la infancia. Debe considerar-
se una gonadectomía profiláctica ya que es poco probable que el
varón sea fértil (invariablemente, las gonadotropinas se encuentran
elevadas y las concentraciones de AMH e inhibina B son bajas o in-
detectables). Además, existe un mayor riesgo de transformación ma-
ligna de las gónadas disgenésicas en estos pacientes, en especial
aquellos SRY-positivos con gónadas disgenésicas intraabdominales y
con síndrome de Frasier o de Denys-Drash. Si se conserva una góna-
da escrotal por ser histológicamente normal y hormonalmente fun-
cional, debe vigilarse cuidadosamente mediante exploraciones físicas
y ecografías, así como por medio de una biopsia pospuberal para
descartar CIS, una lesión premaligna. En los individuos afectados
criados como varones, se recomienda que se implanten testículos
prostéticos al momento de la gonadectomía y que se instituya la tera-
pia de reemplazo de testosterona al momento de la pubertad. Se uti-
liza el enantato de testosterona en aceite (o algún otro éster de testos-
terona de acción prolongada), comenzando con 50 mg por vía
intramuscular cada cuatro semanas con un aumento gradual después
de una edad ósea de 14.5 años a la dosis completa de reemplazo de
200 mg por vía intramuscular cada dos semanas. Otra opción es
utilizar parches o gel de testosterona.
DSD OVOTESTICULAR (INDIVIDUOS
CON TEJIDO TANTO OVÁRICO COMO
TESTICULAR)
En estos individuos hay presencia tanto de tejido ovárico como tes-
ticular en una o en ambas gónadas. La diferenciación de los genitales
internos y externos es altamente variable. Es posible que los genita-
les externos imiten a aquellos de un varón o de una mujer, pero casi
siempre son atípicos. Son comunes la criptorquidia e hipospadias. De
estar presente, un testículo u ovotestículo se localizará en los pliegues
labioescrotales en un tercio de los pacientes, en el conducto inguinal
en otro tercio y en el abdomen en los pacientes restantes. Normal-
mente hay presencia de útero, aunque puede ser hipoplásico o uni-
corne. Por lo general, la diferenciación de los conductos genitales
se conforma a la gónada ipsolateral. El ovotestículo es la gónada más
comúnmente encontrada en estos individuos (60%), seguida de un
ovario y, rara vez, de un testículo. Al alcanzar la pubertad es común
el desarrollo de mamas en pacientes no tratados y se presenta la mens-
truación en 50% de los casos. Mientras que el ovario o porción ová-
rica del ovotestículo puede funcionar de manera normal, el testículo
o porción testicular del ovotestículo invariablemente es disgenésico y
debe extraerse en pacientes 46,XX criadas como mujeres.
Un 60% presenta un cariotipo 46,XX, 20% son 46,XY y alrededor
de 20% presenta mosaicismo cromosómico sexual o quimerismo
46,XX/46,XY. Aquellos con un cariotipo 46,XX son genéticamente
heterogéneos. Sólo una pequeña proporción, incluyendo algunos in-
dividuos pertenecientes a cohortes familiares con varones 46,XX, son
SRY-positivos. En estos individuos, las translocaciones Y a X y Y a
autosomas, el mosaicismo cromosómico sexual oculto o el quimeris-
mo pueden explicar su patogénesis. Se ha informado de un número
de familias en las que se han presentado tanto varones 46,XX SRY-
negativos como DSD ovotesticulares 46,XX. Esta última observación
sugiere una patogénesis genética común en estos pacientes. Los posi-
bles mecanismos genéticos que explican los individuos SRY-negativos
incluyen: 1) la mutación de un gen autosómico o modificador poste-
rior implicado en la determinación testicular; 2) la mutación, dele-
ción o inactivación anómala de un locus asociado a X o a un autosoma
implicado en la represión de la determinación testicular. Se ha infor-
mado de un paciente con DSD ovotesticular 46,XX con queratoder-
ma palmoplantar, onicodistrofia y alteraciones auditivas. Este pacien-
te presentó una mutación en el sitio de empalme (o ayuste)
homocigótico del gen RSPO1. Esta es la primera demostración de una
mutación en un gen único (dentro de la vía de determinación ovárica)
que provoca DSD ovotesticular, o 3) quimerismo o mosaicismo cir-
cunscritos únicamente a las gónadas. Estudios de ocho ovotestículos
de individuos 46,XX detectaron bajos niveles del gen SRY. Los análi-
sis inmunohistoquímicos han identificado proteína SRY localizada
principalmente en las células de Sertoli y germinales.
Diagnóstico: Debe considerarse la DSD ovotesticular en todo
paciente que exhiba ambigüedad genital. El hallazgo de un cariotipo
46,XX/46,XY o de una gónada bilobulada compatible con un ovotes-
tículo en la región inguinal o en los pliegues labioescrotales sugiere el
diagnóstico. Las concentraciones séricas basales de T se encuentran
elevadas por encima de los 40 ng/dl en los pacientes afectados meno-
res a los seis meses de edad, y los niveles de T aumentan después de
estimulación con hCG. La respuesta del estradiol y la inhibina A a las
gonadotropinas menopáusicas o a la FSH humana recombinante es
una prueba confiable para detectar la presencia de tejido ovárico. Esta
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521. CAPÍTULO 14 Trastornos de la determinación y diferenciación sexual 501
prueba, cuando se combina con un aumento en T inducido por hCG,
diferencia a los lactantes con tejido tanto ovárico como testicular de
aquellos que padecen otros trastornos de la diferenciación sexual.
Si se han excluido todas las demás formas de DSD 46,XY y 46,XX
y los estudios hormonales no arrojan un diagnóstico, la confirmación
laparoscópica e histológica de la presencia de tejido ovárico y testicu-
lar establece el diagnóstico. El manejo de estos individuos depende
tanto de la edad a la que se hace el diagnóstico como de la cuidadosa
evaluación de la capacidad funcional de las gónadas, de la diferencia-
ción de los conductos genitales y de la apariencia de los genitales ex-
ternos. En general, los individuos 46,XX se crían como mujeres, con
la posible excepción del paciente bien virilizado en el que no se en-
cuentra un útero. En ocasiones, es posible preservar el tejido ovárico
y extirpar todo el tejido testicular en pacientes con un ovario de un
lado o un ovotestículo con márgenes de separación claros (bilobula-
do). Se ha informado de fertilidad en pacientes 46,XX con tejido
gonadal ovárico funcional.
Neoplasias gonadales en gónadas
disgenésicas
Los tumores gonadales son poco comunes en pacientes con síndrome
de Klinefelter 47,XXY y disgenesia gonadal 45,X. No obstante, la
prevalencia de neoplasias gonadales aumenta enormemente en el caso
de pacientes con DSD 46,XY con testículos disgenésicos (cuadro
14-2). La frecuencia se aumenta en mosaicos 45,X/46,XY que presen-
tan genitales femeninos o ambiguos; en aquellos con un cromosoma
Y estructuralmente anormal, y en aquellos con disgenesia gonadal XY,
ya sea con fenotipo femenino o con genitales ambiguos (p. ej., síndro-
mes de Frasier [60%] y de Denys-Drash [40%]) (véase el cuadro
14-2). Los gonadoblastomas, germinomas, seminomas y teratomas
son los que se encuentran con más frecuencia. En estos pacientes está
indicada una gonadectomía profiláctica, así como en aquellos con
síndrome de Turner que manifiestan signos de virilización, indepen-
dientemente de su cariotipo. La importancia del mosaicismo oculto
en el DNA cromosómico Y determinado por medio de un análisis
de reacción en cadena de la polimerasa en pacientes con síndrome de
Turner 45,X es polémico en relación con el riesgo de neoplasias go-
nadales. Estudios de registro en Dinamarca indican que la incidencia
de gonadoblastoma en pacientes con síndrome de Turner sin un cro-
mosoma Y citogenéticamente identificado es poco común. Por tanto,
no está indicado el uso rutinario de estudios de reacción en cadena de
la polimerasa de todos los pacientes con síndrome de Turner 45,X. Se
ha informado de gonadoblastomas en pacientes con cromosomas
marcadores de origen Y carentes del gen SRY. Así, la detección de
DNA cromosómico Y en sangre por medio de FISH parece prudente
en estos pacientes, así como en otros pacientes con síndrome de Tur-
ner, ya que permite el recuento de un gran número de células con un
mínimo de esfuerzo y tiempo. Deben preservarse los testículos en
aquellos pacientes que se criarán como varones, sólo si son histológica
y funcionalmente normales y si se encuentran o pueden colocarse en
el escroto. El hecho de que un testículo sea palpable dentro del escro-
to no descarta la degeneración maligna ni la diseminación del tumor,
ya que los seminomas tienden a metastatizarse en una etapa temprana
antes de la presencia de una masa evidente.
En apariencia, los tumores testiculares malignos de células germi-
nales, incluyendo seminomas, carcinomas embrionarios, teratomas y
tumores del saco vitelino, se desarrollan a partir de CIS. Se piensa que
estas células surgen in utero a partir de gonocitos fetales y que, con el
tiempo, se transforman en malignidades testiculares dentro del am-
CUADRO 14–2

Riesgo de malignidades de células germinales en diversas formas de DSD 46,XY.
Riesgo Padecimiento Riesgo (%) Propuesta de manejo
Número
de estudios
Número de
pacientes
Alto GD (Y+), intraabd.
a
PAIS, no escrotal
a
Síndrome de Frasier (Y+)
a
Denys-Drash (Y+)
a
15-35
15
60
40
Gonadectomía
Gonadectomía
Gonadectomía
Gonadectomía
12
3
1
1
>350
80
15
5
Intermedio Turner (Y +)
17β-HSD
12
28
Gonadectomía
Seguimientos estrictos; biopsia si se crían
como varones
Gonadectomía si hay GID femenina
11
2
43
7
Bajo CAIS
b
Ovotesticular (DSD)
Turner (Y−)
0.8
3
1
Biopsia en caso de CIS; irradiación o gonadec-
tomía
Extirpación del tejido testicular en caso de
asignación sexual femenina
Ninguna
3

3
11
120
426
557
Desconocido Deficiencia de 5α-reductasa
Hipoplasia de células de Leydig
GD (Y+), escrotal
PAIS, gónadas escrotales
0
0
?
?
Desconocida
Desconocida
Biopsia; en caso de CIS: ¿irradiación?
Biopsia; en caso de CIS: ¿irradiación?
1
1
0
0
3
2
0
0
a
Se recomienda gonadectomía en estos pacientes al momento del diagnóstico porque pueden presentarse tumores de células germinales en la lactancia e infancia.
b
A las pacientes con CAIS se les debe permitir que se feminicen espontáneamente llegada la pubertad. En pacientes CAIS que se niegan a la gonadectomía profiláctica se recomienda
una biopsia gonadal para descartar CIS. En varones XO/XY con testículos escrotales criados como varones, está indicado el seguimiento cuidadoso con ultrasonido prepuberal y biop-
sia pospuberal para descartar CIS.
CAIS, síndrome de insensibilidad androgénica completa; CIS, carcinoma in situ; GD, disgenesia gonadal; GID, identidad de género; intraabd., gónadas intraabdominales; PAIS, síndrome
de insensibilidad androgénica parcial.
Modificado de Cools M, Drop SL, Wolffenbuttel KP, et al. Germ cell tumors in the intersex gonad: old paths, new directions, moving frontiers. Endocr Rev. 2006;27:468.
14Gardner(479-526).indd 50114Gardner(479-526).indd 501 29/8/11 20:26:3729/8/11 20:26:37ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

522. 502 CAPÍTULO 14 Trastornos de la determinación y diferenciación sexual
biente disgenésico. La incidencia de CIS y seminomas es baja en pa-
cientes con insensibilidad androgénica completa, pero es significati-
vamente mayor en pacientes con insensibilidad androgénica parcial
con gónadas intraabdominales (cuadro 14-2). Indicaciones de la pre-
sencia de CIS son la existencia de parénquimas testiculares heterogé-
neos o de microlitiasis testicular, así como concentraciones bajas de
inhibina B. Se ha sugerido que un análisis inmunohistoquímico para
Oct ¾ es obligatorio al evaluar las biopsias testiculares para la presen-
cia de CIS, ya que Oct ¾ es un gen que puede estar implicado en los
tumores de células germinales y que normalmente no se expresa en
testículos postpuberales. Se ha informado de un aumento en la inci-
dencia de recuentos espermáticos bajos, criptorquidia, hipospadias y
cáncer testicular en Dinamarca, en comparación con Finlandia. Esto
se ha denominado síndrome de disgenesia testicular y se atribuye a
factores tanto genéticos como ambientales como la exposición a alte-
radores endocrinos.
DSD 46,XX INDUCIDO
POR ANDRÓGENOS
(SEUDOHERMAFRODITISMO FEMENINO)
Los individuos afectados presentan ovarios y derivados müllerianos
normales asociados con genitales externos ambiguos. En ausencia de
testículos, un feto femenino se masculiniza si se ve sujeto a niveles
circulantes crecientes de andrógenos derivados de una fuente fetal o
materna. El grado de masculinización dependerá de la etapa de dife-
renciación en la que ocurre la exposición (figura 14-3). Después de la
semana 12 de gestación, los andrógenos únicamente producen una
hipertrofia del clítoris. En raros casos, los genitales ambiguos que
superficialmente se asemejan a los producidos por andrógenos son el
producto de otros factores teratogénicos.
Fuente fetal: hiperplasia suprarrenal
congénita (figura 14-14, cuadro 14-3)
La hiperplasia suprarrenal congénita (CAH) es la responsable de la
mayoría de los casos de DSD 46,XX y de cerca de 50% de todos los
casos de genitales ambiguos. Hay seis tipos principales de CAH,
todos transmitidos como trastornos autosómicos recesivos. El común
denominador de los seis tipos es un defecto en la síntesis de cortisol
que produce un aumento de ACTH y, en consecuencia, hiperplasia
suprarrenal y la secreción de esteroides sintetizados antes del bloqueo
enzimático. Tanto varones como mujeres pueden verse afectados,
pero rara vez se diagnostica a los varones al momento de nacimiento
a menos que presenten genitales ambiguos, tengan pérdidas de sal y
manifiesten crisis suprarrenales, se les identifique durante los análisis
neonatales, o se conozca que se encuentran en riesgo a causa de algún
hermano. Los defectos en 21-hidroxilación y 11β-hidroxilación se
limitan a la glándula suprarrenal y producen virilización.
Se ha descrito una nueva forma de CAH ocasionada por mutacio-
nes del gen que codifica la oxidorreductasa P450 (POR), una flavo-
proteína única que dona electrones a todas las enzimas microsómicas
del citocromo P450, incluyendo 17α-hidroxilasa/17, 20-liasa, 21-
hidroxilasa y aromatasa. Las madres de los fetos afectados se encuen-
tran en riesgo de virilización durante el embarazo si la actividad de
aromatasa se ve significativamente afectada por la mutación. Los pa-
cientes 46,XX con este defecto en la esteroidogénesis suprarrenal y
ovárica exhiben genitales ambiguos, mientras que aquellos con un
cariotipo 46,XY presentan una masculinización incompleta de los
genitales externos.
Deficiencia de P450c21-hidroxilasa
La actividad de la 21-hidroxilasa está mediada por P450c21, una
enzima microsómica del citocromo P450 que se expresa en forma
autosómica recesiva. Una deficiencia de esta enzima provoca el tipo
más común de hiperplasia suprarrenal, con una incidencia de uno por
cada 14 000 nacimientos vivos entre caucásicos. Más de 90% de los
pacientes con CAH en Estados Unidos y Europa tienen una deficien-
cia de 21-hidroxilasa. El locus del gen que codifica la 21-hidroxilación
se encuentra en el brazo corto del cromosoma 6, cerca del locus para
C4 (complemento), entre HLA-B y HLA-D. Los análisis de DNA
han detectado dos genes, designados P450c21A (CYP21p) y P450c21B
(CYP21), dentro de esta región en tándem con los dos genes del
complemento, C4A y C4B, así como dos genes, Xa y Xb, que se tras-
lapan entre sí en las hebras opuestas del DNA proveniente de
P450c21A y P450c21B. Xa y Xb codifican para una proteína de ma-
triz extracelular llamada tenascina-X. P450c21A es un seudogén no
funcional (es decir, carece de las secuencias estructurales críticas y
no codifica una 21-hidroxilasa funcional). Un 75 a 80% de los pa-
cientes con deficiencia P450c21 clásica tienen mutaciones de punto
que cambian una porción de P450c21B a una secuencia similar a
la que se encuentra en el gen no funcional P450c21A; por ende, se
trata de una conversión microgenética. Cerca de 15% de los genes
21-OH gravemente afectados tienen una deleción que se extiende de
Uretra
Seno urogenital
Vagina
Seno urogenital Seno urogenital
FIGURA 14–13
DSD 46,XX (seudohermafroditismo femenino) inducido por la exposición prenatal a los andrógenos. La exposición después de
la semana 12 fetal únicamente conduce a hipertrofia clitorídea (diagrama de la izquierda). Exposición a etapas progresivamente anteriores de dife-
renciación (mostradas de izquierda a derecha en los dibujos) conduce a una retención del seno urogenital y a la fusión labioescrotal. Si la exposición
sucede de manera muy inicial, los labios se unirán para formar una uretra peniana. (Reproducida, con autorización, de Grumbach MM, Ducharme J.
The effects of androgens on fetal sexual development; androgen-induced pseudohermaphroditism. Fertil Steril. 1960;11:757.)
14Gardner(479-526).indd 50214Gardner(479-526).indd 502 29/8/11 20:26:3729/8/11 20:26:37ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

523. CAPÍTULO 14 Trastornos de la determinación y diferenciación sexual 503
una posición entre el exón 3 y el exón 8 del seudogén P450c21A a
otra región similar del gen 21-OHB, lo que da por resultado un gen
fusionado 21-OHA/21-OHB no funcional. Este es el resultado de una
desalineación y entrecruzamiento desigual. El restante tiene mutacio-
nes de punto de novo y conversiones macrogenéticas.
La deficiencia clásica de 21-hidroxilasa con pérdidas de sal se aso-
cia con mutaciones de punto, deleciones o conversiones genéticas que
abolen o reducen gravemente la actividad de la 21-hidroxilasa. La
mayoría de los pacientes con deficiencia de 21-hidroxilasa son hete-
rocigotos compuestos (es decir, tienen una mutación genética distinta
en cada uno de sus genes alélicos P450c21B) después de haber here-
dado un gen mutante de cada uno de sus progenitores. Una mutación
espontánea en el gen 21-hidroxilasa se presenta en 1 a 2% de los pa-
cientes.
El espectro fenotípico —pérdida de sal con virilización grave, vi-
rilización simple o inicio tardío de la virilización— es una consecuen-
cia del grado de deficiencia enzimática. En pacientes con heterocigo-
sidad compuesta, el fenotipo se determina por el alelo P450c21B que
tiene la menor mutación funcionalmente grave. En casos raros, existe
una variabilidad entre el genotipo y el fenotipo. El gen para la defi-
ciencia de P450c21 (21-hidroxilasa) no está cercanamente asociado al
complejo de supergenes HLA, pero se ha encontrado una elevación
estadísticamente significativa de ciertos subtipos específicos de HLA
en pacientes con una deficiencia de 21-hidroxilasa.
Deficiencia de P450c21-hidroxilasa con virilización y pérdi-
das de sal La variante de la deficiencia de P450c21-hidroxilasa
con pérdidas de sal representa a cerca de 80% de los pacientes con
deficiencias clásicas de 21-hidroxilasa e implica una grave reducción
(98%) en la actividad de la P450c21-hidroxilasa, lo que conduce a
alteraciones en la secreción tanto de cortisol como de aldosterona.
Esto produce pérdidas de electrólitos y líquidos después del quinto
día de vida y, en consecuencia, a hiponatremia, hiperpotasemia, aci-
dosis, deshidratación y colapso vascular. En raras ocasiones, esto
puede suceder incluso hasta las 6 a 12 semanas de vida, normalmente
asociado con un estrés fisiológico concomitante. En el feto femenino,
antes de la semana 12 de gestación, las elevadas concentraciones de
DHT fetal son el resultado del aumento de T y DHEA-S secretadas
por una glándula suprarrenal deficiente en 21-hidroxilasa que no
puede sintetizar cortisol cuando la actividad de la aromatasa es relati-
vamente baja. Además, la deficiencia de P450c21-21-hidroxilasa
provoca una elevación en las concentraciones de 17-OH progesterona
que no se convierte con facilidad en androstenediona en los huma-
nos, pero que, a través de una vía alterna esteroidea, puede convertir-
se en DHT, un andrógeno no aromatizable (véase la figura 14-10). Se
ha sugerido que la síntesis de DHT a partir de niveles concentrados
de 17-OH progesterona puede contribuir a la masculinización
fetal de los genitales externos y a la virilización posnatal de pacientes
con deficiencia de P450c21-hidroxilasa. Las elevaciones en las con-
Colesterol
Δ
5
-pregnenolona
Progesterona
P450scc
3β-HSD-2
17α-OH-Δ
5
Pregnenolona
3β-HSD-2
POR
Desoxicorticosterona (DOC)
P450c21
Corticosterona
P450c11B
18-OH-corticosterona
(18-OH) P450c11B2
Aldosterona
MINERALOCORTICOIDES
(18-oxidasa) P450c11B2
ESTEROIDES SEXUALESGLUCOCORTICOIDES
P450c17
POR POR, b5
POR
17α-OH-
progesterona
P450c21
POR
P450arom
POR
P450arom
POR
Desoxicortisol
P450c11B1
Cortisol
P450c17
Dehidroepiandros-
terona
3β-HSD
P450c17
Δ
4
-androstenediona
Estrona
Δ
5
-androstenediol
3β-HSD
17β-HSD-3
Testosterona
Estradiol
17β-HSD-3
17β-HSD-3
Colesterol StAR
FIGURA 14–14
Representación diagramática de las vías de biosíntesis de esteroides en las suprarrenales y las gónadas. (OH, hidroxilo o hidroxi-
lasa; StAR, proteína esteroidogénica reguladora; P450scc, fragmentación de la cadena lateral del colesterol, antes llamada 20,22 desmolasa;
3β-HSD-2, 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa y Δ
5
-isomerasa tipo 2; P450c17, 17-hidroxilasa; POR, oxidorreductasa P450, la flavoproteína que
contribuye con electrones al citocromo P450 microsómico; P450c21, 21-hidroxilasa; P450c17, 17-hidroxilasa también media la actividad de la 17,20-
liasa; b5, citocromo b5; P450arom, aromatasa; 17β-HSD-3, 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3; P450c11B2 (aldosterona sintasa) media las
reacciones de la 18-hidroxilasa y la 18-oxidasa; P450c11B1 media la 11-hidroxilación del desoxicortisol en cortisol y de la desoxicorticosterona en
corticosterona.) La flecha punteada indica que esta reacción sucede a una baja frecuencia en los humanos. (Modificada y reproducida, con autoriza-
ción, de Conte FA, Grumbach MM. Pathogenesis, classification, diagnosis, and treatment of anomalies of sex. En: DeGroot L, ed. Endocrinology. Grune
& Stratton; 1989.)
14Gardner(479-526).indd 50314Gardner(479-526).indd 503 29/8/11 20:26:3829/8/11 20:26:38ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

524. 504 CAPÍTULO 14 Trastornos de la determinación y diferenciación sexual
CUADRO 14–3
Manifestaciones clínicas de los diversos tipos de hiperplasia suprarrenal congénita.
Defecto
enzimático
StAR
a
(defecto en el
transporte del
colesterol)
3β-Hidroxiesteroide
deshidrogenasa
P450c17
(17α-Hidroxilasa)
P450c11
(11β-Hidroxilasa)
P450c21
(21α-Hidroxilasa)P450scc
b
POR
c
Cromosómico XX XY XX XYXX XY XXXY XXXY XX XYXXXY
Genitales ex-
ternos (al
nacer)
Femeni-
nos
Feme-
ninos
(clásica)
Masculi-
nos
(forma
no clási-
ca)
Femeni-
nos c/
sin cli-
torome-
galia
Ambiguos
(hipospa-
dias)
Femeni-
nos
Femeni-
nos o
ambi-
guos
Ambiguos
d
Masculi-
nos
Ambiguos
Femeninos
d

(forma no
clásica)

Masculi-
nos
Femeni-
nos
Masculinos
ambiguos
(forma leve)
Ambiguos
→mujer
normal
Ambiguos
→
micropene
varón
normal
Virilización
posnatal
Pubertad
femenina
normal,
insufi-
ciencia
ovárica
primaria
posterior
Infantilis-
mo
sexual en
la puber-
tad (clá-
sica), de-
sarrollo
puberal
normal
(formas
no clási-
cas)
+ o − Leve a mo-
derada
–
(Infantilismo sexual
en la pubertad)
++Mujer
normal
Infantilismo
sexual en la
pubertad
– –
Crisis addiso-
nianas
++ o −−−+ en 80% (clásica)
e
− (no clásica)
+
f
+
Hipertensión − −++−−−
a
StAR, proteína esteroidogénica reguladora aguda. La deficiencia de StAR conduce a una deficiencia secundaria de P450scc.
b
Se ha informado de una forma no clásica.
c
Es posible que los pacientes manifiesten características dimorfas (síndrome de Antley-Bixler). En las mujeres, la virilización no es progresiva. Los varones con mutaciones leves pueden tener genitales normales e infertilidad.
d
Genitales femeninos normales en la forma no clásica críptica y de inicio tardío. Estas formas no manifiestan evidencia clínica o bioquímica de deficiencia de aldosterona.
e
El 20% de los pacientes que parecen no presentar pérdidas de sal pueden manifestar crisis suprarrenales clásicas con enfermedad grave y desarrollarán hiponatremia si se les expone a una dieta baja en sodio.
f
Forma de inicio tardío con genitales masculinos ambiguos o hipospádicos e insuficiencia de cortisol en la infancia.
Reproducido, con autorización de Grumbach MM, Hughes IA, Conte FA. Disorders of sex differentiation. En Larsen PR, et al., eds. Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. WB Saunders; 2003.)
14Gardner(479-526).indd 50414Gardner(479-526).indd 504 29/8/11 20:26:3829/8/11 20:26:38ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

525. CAPÍTULO 14 Trastornos de la determinación y diferenciación sexual 505
centraciones de DHT de las semanas 8 a 12 de gestación producen
diversos grados de fusión labioescrotal y clitoromegalia en mujeres
46,XX afectadas. Después de 12 semanas disminuye la actividad de
los receptores androgénicos en los pliegues labioescrotales y sólo se
produce clitoromegalia ante las elevaciones de DHT.
La masculinización de los genitales externos de mujeres afectadas con
pérdidas de sal tiende a ser más extrema que en individuos con deficien-
cias de P450c21-hidroxilasa que no presentan pérdidas de sal. Es posible
que los varones afectados exhiban macrogenitosomía. En épocas recien-
tes se ha mostrado que los pacientes con deficiencia de 21-hidroxilasa y
11β-hidroxilasa presentan una hipofunción medulosuprarrenal secun-
daria a las bajas concentraciones intrasuprarrenales de cortisol y defectos
del desarrollo en la formación de la médula suprarrenal. Este defecto en
la síntesis de catecolaminas puede predisponer a estos pacientes a hipo-
glucemia en situaciones de estrés durante la lactancia.
Deficiencia de P450c21 hidroxilasa con virilización sim-
ple La forma virilizante simple de la deficiencia de P450c21 (21-
hidroxilasa) produce alteraciones en la síntesis de cortisol, aumento
en las concentraciones de ACTH e incrementos en la secreción de
precursores androgénicos suprarrenales y andrógenos. Representa
aproximadamente a 20% de los individuos con deficiencia clásica
de P450c21 hidroxilasa y se debe principalmente a las mutaciones de
sentido erróneo tales como I172N, que retienen la suficiente activi-
dad de P450c21-hidroxilasa como para producir cantidades de aldos-
terona que logren evitar la hiponatremia/hiperpotasemia bajo cir-
cunstancias normales. En general, las mujeres afectadas tienen un
grado menos extremo de masculinización de sus genitales externos
que aquellas que padecen la deficiencia de P450c21-hidroxilasa con
pérdidas de sal. En el feto varón, no hay anormalidades evidentes
en los genitales externos al momento del nacimiento, aunque puede
haber agrandamiento del falo. Estos pacientes producen cantidades
suficientes de aldosterona para evitar los signos y síntomas de una
deficiencia de mineralocorticoides excepto cuando se les priva de sal.
También es posible que manifiesten un defecto en la síntesis de mi-
neralocorticoides según se evidencia por las concentraciones plasmá-
ticas elevadas de renina. La virilización continúa después del naci-
miento en pacientes que no reciben tratamiento. Esto produce
crecimiento y maduración ósea aceleradas, así como los signos físicos
de un exceso de secreción de andrógenos (p. ej., acné, seborrea, au-
mento del desarrollo muscular, desarrollo prematuro de vello púbico
o axilar y agrandamiento fálico). Puede presentarse una pubertad
precoz verdadera (central) después del inicio de la terapia con gluco-
corticoides en niños con edades óseas avanzadas.
Deficiencia no clásica de P450c21 hidroxilasa Se ha informa-
do de defectos leves en la actividad de P450c21 (21-hidroxilasa) que
no provocan una DSD. Los pacientes pueden ser sintomáticos (inicio
tardío o no clásico) o asintomáticos (forma críptica o silente). Estas
formas leves de deficiencia de P450c21 hidroxilasa se asocian con
HLA, como en la deficiencia clásica de P450c21 hidroxilasa; sin em-
bargo, se presentan con mucha mayor frecuencia que la forma clásica
de la enfermedad en ciertas poblaciones étnicas. Se ha postulado que
la deficiencia no clásica de P450c21 hidroxilasa es el trastorno auto-
sómico recesivo más común. Se cree que la incidencia de la deficiencia
no clásica de P450c21-hidroxilasa es de hasta 1 en 27 para judíos as-
quenazíes, 1 en 53 para hispanos, 1 en 333 para italianos y 1 en 1 000
para otros caucásicos. La prevalencia de heterocigosidad para un alelo
no clásico ha variado desde 1.2 hasta 6%. Los pacientes afectados que
padecen deficiencia no clásica de P450c21-hidroxilasa son homocigo-
tos para una mutación leve (p. ej., V281L) o heterocigotos com-
puestos donde el otro alelo alberga una mutación grave (27-76% de
las veces). Así, es prudente genotipificar a la pareja de un paciente no
clásico que porta una mutación grave a fin de ofrecer orientación ge-
nética y, en caso necesario, realizar un diagnóstico prenatal. La expre-
sión clínica de la hiperplasia suprarrenal congénita no clásica es muy
variable en los individuos con el mismo genotipo dentro de grupos
familiares y existen algunos de ellos que son asintomáticos (crípticos).
Las mujeres con deficiencia de P450c21 hidroxilasa de inicio tardío
tienen genitales femeninos normales al momento de su nacimiento.
Más adelante en su infancia o adolescencia se presenta una virilización
leve que principalmente se manifiesta como hirsutismo. También
pueden manifestarse otros signos de secreción excesiva de andrógenos,
como el desarrollo prematuro de vello púbico o axilar (pubarquia
prematura), ligero agrandamiento clitorídeo, edad ósea avanzada,
irregularidades menstruales, acné, síndrome de ovarios poliquísticos o
disminución de la fertilidad. Los varones afectados pueden presentar
genitales masculinos normales al momento de su nacimiento. Más
adelante en su infancia, algunos desarrollan síntomas y exhiben un
crecimiento prematuro de vello axilar o púbico y avances en la edad
ósea. A menos que reciban tratamiento, aunque sean de estatura alta
durante su infancia, terminan siendo bajos en su adultez a causa de la
avanzada maduración ósea y fusión epifisaria prematura.
Diagnóstico: Siempre debe considerarse un diagnóstico de defi-
ciencia de P450c21 hidroxilasa en los siguientes casos: 1) pacientes
con genitales ambiguos que tienen un cariotipo 46,XX con útero y
ovarios evidentes en ecografía; 2) varones aparentemente criptorquí-
dicos; 3) lactantes que exhiben choque, hipoglucemia y químicas sé-
ricas compatibles con una insuficiencia suprarrenal, y 4) varones o
niñas con signos de virilización antes de la pubertad, incluyendo
pubarquia prematura. En el pasado, el diagnóstico de deficiencia de
P450c21 hidroxilasa se basaba en los hallazgos de niveles elevados
de 17-cetoesteroides y pregnanetriol en la orina. Aunque las determi-
naciones de esteroides urinarios siguen siendo de utilidad, se han
visto reemplazadas por la más eficiente y económica medición de
concentraciones plasmáticas de 17-hidroxiprogesterona, androstene-
diona y T por cromatografía líquida acoplada a espectrometría de
masas en tándem (LCMSMS).
La concentración de 17-hidroxiprogesterona se eleva en la sangre
del cordón umbilical pero rápidamente desciende al rango de 100 a
200 ng/dl (3-6 nmol/L) dentro de las 48 horas posteriores al nacimien-
to. En los lactantes prematuros y neonatos a término estresados, las
concentraciones de 17-hidroxiprogesterona son más elevadas que
las que se observan en neonatos a término no estresados. En los pacien-
tes con una deficiencia de P450c21 hidroxilasa, los valores de 17-hi-
droxiprogesterona son de más de 5 000 ng/dl (150 nmol/L) en mues-
tras de línea base tomadas después de 48 horas, dependiendo de la
edad del paciente y de la gravedad de la deficiencia de P450c21 hi-
droxilasa. Los pacientes con una deficiencia leve de P450c21 hidroxi-
lasa (p. ej., formas de inicio tardío y silente) pueden manifestar con-
centraciones basales limítrofes de 17-hidroxiprogesterona, pero se les
puede distinguir de los heterocigotos por la magnitud de la respuesta
de 17-hidroxiprogesterona ante la administración parenteral de ACTH
así como por medio de genotipificación. Los pacientes con concentra-
ciones de línea base de 17-OH progesterona mayores a 10 000 μg/dl
después de los dos días de vida o aquellos con respuestas inducidas por
ACTH superiores a los 10 000 μg/dl padecen de la deficiencia clásica
14Gardner(479-526).indd 50514Gardner(479-526).indd 505 29/8/11 20:26:3829/8/11 20:26:38ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

526. 506 CAPÍTULO 14 Trastornos de la determinación y diferenciación sexual
de 21-hidroxilasa. Aquellos cuyas concentraciones de línea base se
encuentran por encima del rango normal y que responden ante la
ACTH con niveles entre los 1 500 y 10 000 ng/dl probablemente
padecen de la deficiencia no clásica de 21-hidroxilasa. Aquellos no
afectados o heterocigóticos responden a la ACTH con aumentos me-
nores a los 1 500 ng/dl. Los pacientes con respuestas limítrofes de
17-OH progesterona pueden genotipificarse a fin de determinar su
estado. Ya que las concentraciones de 17-OH progesterona se encuen-
tran elevadas en pacientes con deficiencias de 11-hidroxilasa, 3-beta-
deshidrogenasa, 17, 20-liasa y P450 oxidorreductasa, es prudente lle-
var a cabo una prueba de estimulación con ACTH donde se midan
17-OH progesterona, 11-desoxicortisol, 17-OH pregnenolona, DOC,
progesterona, T y cortisol de línea base y una hora después antes de
llegar a un diagnóstico definitivo. Las concentraciones elevadas de 21-
desoxicortisol son un indicador específico y sensible de la deficiencia
de 21-hidroxilasa. Las mediciones de 21-desoxicortisol pueden utili-
zarse para diferenciar entre los pacientes con niveles elevados de 17-
hidroxiprogesterona, aquellos con deficiencias de 21-hidroxilasa y
neonatos enfermos y prematuros que dan falsos positivos en niveles de
17-hidroxiprogesterona al momento de la prueba.
En los pacientes con la forma de pérdidas de sal de la deficiencia
de 21-hidroxilasa, las concentraciones de aldosterona tanto en plasma
como en orina son bajas en relación con la concentración sérica de
sodio, mientras que se observa una elevación marcada en la actividad
de la renina plasmática. La proporción plasmática aldosterona-renina
será baja. La leche materna y las fórmulas infantiles tienen una baja
concentración de sodio que normalmente desenmascara el diagnósti-
co entre los 7 y 14 días de edad. El episodio de pérdida de sal se
anuncia mediante un aumento en el potasio sérico con la caída sub-
siguiente de sodio y bicarbonato. El diagnóstico no clásico (deficien-
cia de 21-hidroxilasa de inicio tardío) puede realizarse en el paciente
sintomático (p. ej., aquel con un desarrollo precoz de vello púbico,
acné y otros signos de exceso de andrógenos) mediante la medición
de las concentraciones de 17-OH progesterona entre las 7:00 y 9:00
a.m. Las concentraciones por debajo de los 200 ng/dl descartan la
CAH de inicio tardío. Los niveles superiores deben evaluarse median-
te una prueba de ACTH que distinguirá la deficiencia de 21-hidroxi-
lasa de otras causas de niveles elevados de 17-OH progesterona.
El diagnóstico de deficiencias de 21-hidroxilasa en varones neona-
tos se ha facilitado mediante las pruebas neonatales de rutina o por
medio de la medición de 17-OH progesterona con papel de filtro
(tarjetas de Guthrie) a los dos o tres días de vida. Las pruebas de de-
tección reducen la morbilidad y mortalidad asociadas con los diag-
nósticos tardíos o ausentes, especialmente en los varones lactantes con
la forma con pérdidas de sal de la deficiencia de 21-hidroxilasa. Es
posible que los varones con virilización simple no reciban un diagnós-
tico sino hasta más adelante en la lactancia cuando se evidencien la
virilización y maduración ósea avanzada que se asocian con los tes-
tículos prepuberales. La prematuridad y la enfermedad son factores
que confunden el diagnóstico ya que ambos se asocian con concen-
traciones elevadas de 17-OH progesterona. Si el laboratorio informa
que el paciente es positivo y las concentraciones son limítrofes o lige-
ramente elevadas, es prudente examinar al paciente, hacer una revi-
sión de sus antecedentes (en especial de factores obstaculizadores
como prematuridad, estrés concomitante, días de vida de la muestra
obtenida, etc.) y repetir la prueba de detección de 17-OH progeste-
rona por medio de LCMSMS (cromatografía líquida acoplada con
espectrometría de masas en tándem) a partir de una muestra de san-
gre venosa. Se debe orientar a los padres acerca de la posible sintoma-
tología hasta la entrega de resultados. Si el valor de la prueba de de-
tección es mucho mayor que las cifras de corte, entonces debe
procederse a una exploración y obtenerse concentraciones de electró-
litos, 17-OH progesterona plasmática, androstenediona y T median-
te LCMSMS. Dependiendo de la edad y del estado clínico del lactan-
te, deben considerarse la hospitalización, pruebas con ACTH y
terapia. Siempre están indicados un cariotipo y ecografía pélvica en
cualquier lactante con genitales atípicos y en varones aparentes con
criptorquidia, especialmente ante la presencia de pérdidas de sal.
Deficiencia de P450c11 hidroxilasa La deficiencia clásica de
P450c11 hidroxilasa (virilización con hipertensión) es inusual. Se
presenta en uno de cada 100 000 nacimientos en personas de ascen-
dencia europea. No obstante, es mucho más común en la pobla-
ción de Medio Oriente. En los pacientes con la enfermedad clásica, un
defecto en la 11-hidroxilación conduce a reducciones en las concen-
traciones de cortisol, con la resultante elevación de ACTH y la hiper-
secreción de DOC (desoxicorticosterona) y 11-desoxicortisol en adi-
ción a la secreción de andrógenos suprarrenales. Se ha descrito una
marcada heterogeneidad en las manifestaciones clínicas y hormonales
de este defecto, incluyendo formas leves, de inicio tardío e, incluso,
crípticas. Típicamente, los pacientes con esta forma de hiperplasia
suprarrenal exhiben virilización secundaria al aumento en la produc-
ción de andrógenos e hipertensión relacionada con el aumento en la
secreción de DOC. La actividad de renina plasmática será normal o
atenuada. La hipertensión es variable; se presenta en cerca de dos
tercios de los pacientes y puede asociarse con alcalosis hipopotasémica.
Los neonatos con deficiencias de 11-hidroxilasa pueden manifestar
pérdidas de sal transitorias probablemente relacionadas con su dieta
baja en sal y con su relativa resistencia a los mineralocorticoides.
Se han localizado dos genes de P450c11 hidroxilasa en el brazo
largo del cromosoma 8: P450c11b1 y P450c11b2. De manera similar
a la 21-hidroxilasa, estos dos genes son 95% homólogos. P450c11b1
codifica la enzima para la 11-hidroxilación y se expresa en la zona
fasciculada y en la zona reticular y depende de la ACTH. Principal-
mente media la 11-hidroxilación del 11-desoxicortisol en cortisol y la
DOC en corticosterona. Tiene cerca de una doceava parte de la capa-
cidad de P450c11b2 para la 18-hidroxilación y no oxida la 18-hi-
droxicorticosterona en aldosterona. P450c11b2 codifica la isoenzima
aldosterona sintasa, dependiente de la angiotensina, y únicamente se
expresa en la zona glomerulosa, donde media la 11-hidroxilación,
18-hidroxilación y 18-oxidación. Las mutaciones, deleciones y dupli-
caciones de estos genes pueden producir una amplia variedad de
manifestaciones clínicas, desde virilización e hipertensión (deficien-
cia de P450c11b1) hasta pérdidas aisladas de sal (deficiencia de
P450c11b2 [aldosterona sintasa]) e hipertensión corregible con glu-
cocorticoides (ocasionada por la fusión de la región reguladora depen-
diente de ACTH del gen 11-hidroxilasa con la región codificadora de
la aldosterona sintasa). Los dos genes que codifican P450c11b1 y
P450c11b2 están localizados en el cromosoma 8 y, por ende, no están
relacionados con el HLA. Hasta el momento, las pruebas de estimu-
lación con ACTH no han logrado demostrar una anormalidad bio-
química consistente en heterocigotos obligados.
Diagnóstico: El diagnóstico de deficiencia de P450c11b1-hidroxi-
lasa se puede confirmar mediante la demostración de la elevación de los
niveles plasmáticos de 11-desoxicortisol y DOC, ya sea basales o indu-
cidos por ACTH, que se encuentren al menos tres veces por encima del
percentil 95 para la edad, así como por el aumento en la excreción de
14Gardner(479-526).indd 50614Gardner(479-526).indd 506 29/8/11 20:26:3829/8/11 20:26:38ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

527. CAPÍTULO 14 Trastornos de la determinación y diferenciación sexual 507
sus metabolitos en la orina (principalmente tetrahidro-11-desoxicorti-
sol). Como ya se había señalado, estos pacientes exhiben niveles eleva-
dos de 17-OH progesterona y necesitan diferenciarse de aquellos con
otras formas de CAH por medio de la medición de concentraciones de
esteroides basales o posteriores a la estimulación con ACTH.
StAR, P450scc, 17α-hidroxilasa (17,20-liasa), 3β-HSD Los de-
fectos en la proteína esteroidogénica reguladora aguda (StAR), P450scc
(fragmentación de la cadena lateral), 17α-hidroxilasa (17,20-liasa) y
3β-HSD tipo II tienen en común los bloqueos en la síntesis de cortisol
y esteroides sexuales tanto en las suprarrenales como en las gónadas. Los
del segundo tipo producen principalmente una masculinización incom-
pleta en el varón y poca o ninguna virilización en la mujer (cuadro
14-3). En consecuencia, éstas se discuten primordialmente como for-
mas de DSD 46,XY (trastornos de la síntesis de andrógenos).
Tratamiento
El tratamiento de pacientes con hiperplasia suprarrenal con pérdidas
de sal puede dividirse en las fases aguda y crónica. En las crisis supra-
renales agudas, una deficiencia tanto de cortisol como de aldosterona
produce hipoglucemia, hiponatremia, hiperpotasemia, hipovolemia,
acidosis y choque. Si el paciente es hipoglucémico, debe administrarse
un bolo intravenoso de glucosa (0.25-0.5 g/kg; máximo 25 g). Si el
paciente se encuentra en choque, puede aplicarse una infusión de
suero salino normal (20 ml/kg) durante la primera hora; después, se
calcula la cantidad de glucosa, líquidos y electrólitos a reemplazarse
con base en las deficiencias y los requisitos de mantenimiento están-
dar. Debe aplicarse hidrocortisona succinato de sodio (50 mg/m
2
) en
forma de bolo con otros 50 a 100 mg/m
2
adicionales a lo largo de 24
horas, dividido en una dosis cada seis horas. Si existe presencia de
hiponatremia e hiperpotasemia puede administrarse fludrocortisona
(0.05-0.1 mg) por vía oral junto con la solución salina e hidrocortiso-
na intravenosas. Debido a que la hidrocortisona tiene actividad mine-
ralocorticoide, es posible que sea suficiente para corregir la anormali-
dad de electrólitos junto con la solución salina. En casos extremos de
hiponatremia, hiperpotasemia y acidosis, es posible que se requiera
de bicarbonato de sodio con una resina de intercambio catiónico (p.
ej., sulfonato de sodio de poliestireno). En pacientes en que se sospeche
de hiponatremia crónica, siempre es prudente elevar las concentracio-
nes de sodio de manera cauta y lenta a fin de evitar la posibilidad de
mielinólisis central pontina. De manera inicial, en el caso de pacientes
recién diagnosticados y neonatos en los primeros días de tratamiento,
es común que se utilice hidrocortisona en dosis de 25 a 50 mg/m
2
/día
a fin de facilitar la supresión del eje CRH-ACTH-suprarrenal. Esta
dosis debe reducirse tan pronto se reduzcan los niveles de esteroides al
rango deseado, normalmente después de cinco a siete días.
Una vez que se estabilice al paciente y se haya llegado a un diag-
nóstico definitivo por medio de los estudios adecuados de esteroides,
el paciente debe recibir dosis supresoras de glucocorticoides que per-
mitan el crecimiento, desarrollo y maduración ósea normales (hidro-
cortisona, ∼10-15 mg/m
2
/día, vía oral, divididos en tres dosis). La
dosis de hidrocortisona debe ajustarse en cada paciente dependiendo
de las concentraciones de hormonas esteroideas en plasma y orina,
crecimiento lineal, maduración ósea y signos clínicos de sobredosis de
esteroides o de virilización. La terapia puede monitorearse por medio
de determinaciones consistentemente programadas (en relación con
la administración de dosis) de esteroides, por ejemplo, la medición de
17-OH progesterona, androstenediona y T a las 8:00 a.m., antes de la
dosis matutina de hidrocortisona. Se ha sugerido una concentración
meta para la 17-OH progesterona (400-1 200 ng/dl) con niveles de
androstenediona y T dentro del rango normal. No obstante, estos
niveles variarán dependiendo del horario de administración de la
dosis nocturna de hidrocortisona. Los pacientes con pérdidas de sal
necesitan del tratamiento con mineralocorticoides (fludrocortisona,
0.05-0.2 mg/día, vía oral) y sal dietética complementaria (1-3 g/día)
durante la lactancia. La dosis de mineralocorticoides debe ajustarse de
modo que los electrólitos y la presión arterial, así como la actividad
de renina plasmática, se encuentren dentro del rango normal.
Recientemente, a consecuencia de las dificultades para el trata-
miento óptimo de estos pacientes, se han propuesto diversas terapias
novedosas. Éstas incluyen suprarrenalectomía en pacientes con muta-
ciones completas de P450c21, GH para aumentar la estatura final y
el uso de dosis fisiológicas de hidrocortisona (8 mg/m
2
), fludrocorti-
sona, flutamida (un bloqueador de los receptores androgénicos) e
inhibidores de aromatasa en combinación.
Es indispensable presentarles a los padres un diagnóstico compre-
hensivo, antecedentes naturales, posibles terapias médicas y quirúrgicas,
riesgos, complicaciones e imponderables. Es crítico que tengan los co-
nocimientos y tiempo suficientes para tomar una decisión informada
acerca de cualquier procedimiento quirúrgico al que se quiera someter
a su hijo o hija. Únicamente deben considerarse candidatos a cirugía
aquellos pacientes con una marcada ambigüedad genital (Prader III-
V). Se indica una vaginoplastia y recesión clitorídea o clitoroplastia,
mas no clitoridectomía, para los clítoris marcadamente agrandados. La
reconstrucción quirúrgica que se lleva a cabo durante la lactancia re-
quiere de refinamiento al momento de la pubertad. De llevarse a cabo,
la cirugía debe enfatizar la función por encima de la estética. Debe
llevarse a cabo por un cirujano experimentado en el procedimiento
operatorio y que esté consciente de la importancia que tiene preservar
la integridad funcional del área genital. Recientemente, se ha cuantifi-
cado la variabilidad de la normalidad en relación con el tamaño y
apariencia de los genitales externos de las mujeres adultas. Estos datos
pueden servir a manera de referencia en cuanto a la necesidad de ciru-
gía en pacientes mayores que padecen de CAH. Sigue siendo polémico
el momento apropiado para cualquier tipo de cirugía. Es una decisión
que debe tomarse después de una cuidadosa discusión con los padres.
Debe señalarse que no hay datos de resultados relacionados con la de-
mora de la cirugía funcionalmente estética de un lactante con genitales
ambiguos hasta la edad de consentimiento como lo sugieren algunos
psicólogos y defensores de los derechos de los pacientes.
Las dosis de glucocorticoides deben aumentarse en respuesta al
estrés; por ejemplo, ante temperaturas orales superiores a los 37.77 °C
(100 °F), gastroenteritis con deshidratación, traumatismos y cirugía.
La dosis diaria de mantenimiento de hidrocortisona debe triplicarse y
dividirse dentro de cada una de las dosis de cada seis horas, durante
las 24 horas, hasta que la fiebre o la gastroenteritis hayan cedido du-
rante 12 horas. De allí en adelante, el niño puede reanudar las dosis
de mantenimiento. En caso de que no pueda administrarse la do-
sis por vía oral, pueden aplicarse hidrocortisona (50 mg/m
2
) o su
equivalente por vía intramuscular y mantener al niño con una dosis
de 50 a 100 mg/m
2
/día en dosis divididas hasta que sea capaz de
tomar sus medicamentos por boca. Es prudente verificar los electró-
litos en cualquier paciente que tenga pérdidas de sal, que presente
vómitos y que sea candidato para hidrocortisona parenteral. Incluso
si los electrólitos son normales, los pacientes que no puedan tomar
medicamentos ni líquidos por vía oral durante más de seis a ocho
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528. 508 CAPÍTULO 14 Trastornos de la determinación y diferenciación sexual
horas normalmente requieren de hospitalización para la administra-
ción de líquidos parenterales, en especial si padecen de pérdidas de
sal. Todo proveedor de cuidados debe estar preparado para adminis-
trar hidrocortisona en situación de urgencia y todos los pacientes
deben llevar consigo una indicación de alerta médica.
La terapia prenatal de mujeres en riesgo de embarazo con un feto
femenino con genitales atípicos debido a una deficiencia de 21-hi-
droxilasa es motivo de polémica. Se ha propuesto la terapia con
dexametasona oral desde la sexta o séptima semana de embarazo a
fin de reducir o eliminar la virilización de genitales femeninos afecta-
dos. Estadísticamente, sólo 1 de cada 8 fetos es una niña con CAH.
Aunque esta terapia resulta efectiva para la disminución de la ambi-
güedad genital, se requieren más estudios a largo plazo para determi-
nar las morbilidades futuras, tanto físicas como psicológicas.
En pacientes pospuberales que han alcanzado su estatura final, el
reemplazo de glucocorticoides puede implementarse con fármacos
más potentes que tienen vidas medias más prolongadas que la hidro-
cortisona, como prednisona (5-7 mg/día divididos en dos dosis) o
metilprednisolona (4-6 mg/día divididos en dos dosis). Igual que con
los niños, debe utilizarse la dosis necesaria más baja posible de medi-
camentos para lograr la supresión óptima de la secreción de andróge-
nos suprarrenales y para limitar los efectos secundarios de los gluco-
corticoides. La dosis necesita ajustarse a los valores plasmáticos de
esteroides o, aún mejor, a los 17-cetoesteroides urinarios; una valora-
ción integrada de la secreción de andrógenos en 24 horas. De manera
similar a la hidrocortisona, la dosis se encuentra en función de la ab-
sorción, metabolismo y sensibilidad, y varía de paciente en paciente.
Una multitud de estudios indica que la vasta mayoría de mujeres
46,XX con deficiencias de 21-hidroxilasa y consecuente virilización
de sus genitales externos tienen una identidad de género femenina. La
disforia de género, aunque inusual, es más común en estos pacientes
que en la población general. Las conductas que se caracterizan como
de masculinización/desfeminización se presentan en mujeres afecta-
das que juegan más con juguetes tradicionalmente para varones, que
son más agresivas y que muestran menos interés en los bebés que sus
hermanas no afectadas.
El tratamiento de adultos con CAH debe dirigirse a la prevención
y corrección de morbilidades de terapia con glucocorticoides a largo
plazo y a la optimización de la salud sexual, reproductiva y ósea (véase
Auchus: PMID, 20613954). Está indicado el monitoreo continuo de
las concentraciones séricas de 17-OH progesterona, androsterona y T
(en mujeres), de 17-cetoesteroides en orina de 24 horas, o ambas, a
fin de prevenir la virilización adicional o la morbilidad de una excesi-
va terapia con glucocorticoides. Aunque, en apariencia, muchos pa-
cientes con pérdidas de sal no requieren de los mineralocorticoides a
causa de un aumento en su consumo de sal o 21-hidroxilación supra-
renal adicional, es prudente supervisar la actividad de la renina plas-
mática, ya que una elevación en los niveles de renina plasmática
son un marcador de deficiencia de mineralocorticoides y se asocian
con una necesidad de mayores dosis de glucocorticoides para suprimir
la secreción suprarrenal de andrógenos. Hay diversos factores que
representan un papel en la disminución en tasas de fertilidad que se
observa en mujeres con CAH. Incluyen una disminución en la acti-
vidad sexual por estenosis vaginal, que da por resultado el coito dolo-
roso, reparaciones quirúrgicas deficientes, que provocan falta de sen-
sación, carencia de deseos de maternidad y una mala autoimagen. En
los varones es posible que se encuentre comprometida la espermato-
génesis y el funcionamiento de las células de Leydig a causa de un
control hormonal deficiente o por tumores testiculares de restos su-
prarrenales que fácilmente se pueden identificar mediante ecografía.
Las imágenes por absorciometría de rayos X de energía dual (DAX)
han mostrado la presencia de osteopenia en 40 a 50% de los pacientes
menores a los 30 años de edad y en 70% de los pacientes mayores a
los 30 años de edad. La gravedad de la osteopenia/osteoporosis se re-
laciona con la gravedad de la CAH, la edad del paciente y la dosis de
glucocorticoides que se administran. Por ende, están indicados los
estudios imagenológicos con DAX y la suplementación con vitamina
D y calcio, tanto de manera profiláctica como terapéutica. Es necesa-
rio abordar las cuestiones de calidad de vida. Éstas incluyen el estado
físico y psicológico, así como las relaciones sociales y sexuales.
Mutaciones en el gen del receptor
de glucocorticoides
Según se informa, la resistencia a los glucocorticoides debida a una
mutación homocigótica en el gen que codifica el receptor de gluco-
corticoides induce la DSD 46,XX. La resistencia a los glucocorticoi-
des provoca un aumento en las concentraciones de ACTH con un
incremento consecuente en cortisol, mineralocorticoides y andróge-
nos suprarrenales. Estos últimos esteroides inducen la virilización, lo
que produce la DSD 46,XX en el neonato femenino.
Fuente fetoplacentaria
P450 oxidorreductasa La P450 oxidorreductasa (POR) es una
flavoproteína que transfiere electrones de la nicotinamida adenina di-
nucleótido a todas las P450 microsómicas. Éstas incluyen la P450c21,
P450 17-hidroxilasa/17,20-liasa y P450 aromatasa, que están implica-
das en la esteroidogénesis, lanosterol 14-alfa-desmetilasa (P45014DM)
y escualeno monoxidasa (SQLE), involucradas en la síntesis del coles-
terol. La deficiencia de POR es de herencia autosómica recesiva y los
individuos afectados son homocigotos o heterocigotos compuestos,
predominantemente para una mutación de A287P en caucásicos y una
mutación R487H en los japoneses. Se han descrito más de 50 diferen-
tes tipos de mutaciones. Se ha informado de un amplio rango de feno-
tipos relacionados con el grado de función enzimática determinada por
la mutación y con la especificidad de la mutación para cada una de las
enzimas implicadas. La mayoría de los pacientes de los que se ha infor-
mado, aunque no todos, tienen anormalidades esqueléticas tales como
craneosinostosis, hipoplasia mediofacial y sinostosis radiocubital. El
fenotipo de dimorfismo esquelético se ha denominado síndrome de
Antley-Bixler y parece correlacionarse con el grado de disminución en
la actividad enzimática resultante de las mutaciones. Las anormalida-
des esqueléticas del síndrome de Antley-Bixler son de origen digénico.
Los individuos con genitales normales y fenotipo Antley-Bixler tienen
una mutación en el gen que codifica el receptor 2 del factor de creci-
miento de fibroblastos (FGFR-2) y no presentan anormalidades en la
esteroidogénesis, mientras que se ha encontrado que aquellos con una
o más de las antes mencionadas anormalidades esqueléticas y genitales
ambiguos presentan mutaciones en POR.
La deficiencia de POR puede provocar ambigüedad genital tanto
en varones como en mujeres, y micropene, hipospadias e infertili-
dad en los varones con mutaciones leves. El espectro de pacientes
reportados incluye mujeres con genitales normales que exhiben sínto-
mas tipo PCOS y que tienen amenorrea primaria. Existe evidencia
que sugiere que la virilización de los genitales externos en las mujeres
con deficiencias de POR es el resultado de la síntesis de DHT in utero
a través de la “vía alterna” (véase la figura 14-10). El exceso de andró-
genos también puede ser el resultado de una disminución de la acti-
vidad de la P450 aromatasa en la placenta, lo que puede provocar la
14Gardner(479-526).indd 50814Gardner(479-526).indd 508 29/8/11 20:26:3829/8/11 20:26:38ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

529. CAPÍTULO 14 Trastornos de la determinación y diferenciación sexual 509
virilización materna y fetal durante el embarazo. En pacientes con
mutaciones leves, no hay presencia de virilización materna y los varo-
nes pueden tener genitales normales con la presentación muy poco
frecuente de micropene. La virilización de las niñas no es progresiva.
Sin embargo, en una cohorte japonesa, la maduración puberal se vio
definitivamente afectada en las mujeres.
Diagnóstico: Debe sospecharse una deficiencia de POR en varones
y mujeres con genitales ambiguos y fenotipo Antley-Bixler, en mujeres
cuya virilización no progresa después del nacimiento y en pacientes con
niveles moderadamente elevados de 17-OH progesterona. El diagnós-
tico puede sospecharse a partir de las concentraciones esteroideas indu-
cidas por ACTH. Los niveles basales de cortisol son normales, pero hay
una respuesta atenuada a la ACTH. Las concentraciones séricas tanto
de progesterona como de 17-OH progesterona en respuesta a la
ACTH son mayores a las normales, lo que sugiere un defecto tanto en
17- como en 21-hidroxilación, mientras que es posible que las concen-
traciones de DHEA y androstenediona sean bajas. La genotipificación
verifica el diagnóstico. Dependiendo de las concentraciones basales y
de los niveles de cortisol inducidos por ACTH, es posible que esté in-
dicado el reemplazo de cortisol en algunos pacientes. En vista de las
respuestas atenuadas de cortisol que se han observado, es prudente
administrar esteroides de respaldo para el estrés en caso de enfermedad,
procedimientos quirúrgicos o traumatismos graves.
DEFICIENCIA DE P450 AROMATASA
Otra forma de DSD 46,XX inducida por andrógenos se debe a defi-
ciencias de aromatasa. Las mutaciones del gen CYP19, que codifica la
P450 aromatasa, producen deficiencias en la conversión placentaria
de esteroides C
19
en estrógenos (C
18
), lo que conduce a que el feto se
vea expuesto a cantidades excesivas de T y conduce a la masculiniza-
ción de los genitales externos de fetos femeninos. Comúnmente se
presenta la virilización de la madre durante el periodo de gestación.
El feto femenino se viriliza como resultado de la incapacidad de la
placenta para aromatizar la testosterona que produce esta misma a
partir de la conversión de la DHEA suprarrenal fetal. Al momento de
la pubertad, la deficiente actividad de aromatasa en los ovarios con-
duce a una detención puberal, a hipogonadismo hipergonadotrópico,
ovarios poliquísticos, virilización leve, estatura alta y osteopenia. En
los varones y las mujeres afectadas se presenta una demora notable en
la edad ósea con el crecimiento, a pesar de la elevación en las concen-
traciones plasmáticas de T, lo que presta apoyo al concepto de que los
estrógenos, más que los andrógenos, son los principales esteroides
sexuales que afectan la maduración ósea, la renovación ósea y la fu-
sión epifisaria tanto en varones como en mujeres. Se ha descrito un
fenotipo no clásico en dos mujeres con actividad suficiente de aroma-
tasa para producir el desarrollo mamario etapas 2 y 4 de Tanner.
Diagnóstico: El diagnóstico de deficiencia de aromatasa se sugiere
por el cuadro clínico anterior, así como por la elevación en las concen-
traciones plasmáticas de androstenediona y T ante la presencia de
bajos niveles de estrógenos, elevaciones en gonadotropinas y quistes
ováricos en mujeres. Los niveles de gonadotropina se elevan a causa de
una falta de retroalimentación estrogénica. Hay una notable osteope-
nia. Las bajas concentraciones plasmáticas de estriol materno durante
el embarazo, asociadas con la virilización materna, pueden facilitar un
diagnóstico prenatal. Los varones afectados tienen genitales normales,
un desarrollo puberal normal y una estatura alta a causa de la falta de
fusión epifisaria resultante de la deficiencia de estrógenos.
ANDRÓGENOS Y PROGESTÁGENOS
DE ORIGEN MATERNO
Puede presentarse una masculinización de los genitales externos de una
lactante mujer si a la madre se le administran T, otros esteroides andro-
génicos sintéticos o ciertos progestágenos durante el embarazo. Las
sustancias noretindrona, etisterona, noretinodrel y medroxiprogestero-
na se han visto implicadas en la masculinización de fetos femeninos.
Estos medicamentos se administraban en el pasado en un intento de
controlar amenazas de aborto o malpartos habituales. La DSD 46,XX
no suprarrenal puede producirse a consecuencia de la ingesta materna
de danazol, el derivado 2,3-d-isoxazol de la 17α-etinil T. En raros
casos, la masculinización del feto femenino se debe a un tumor mater-
no virilizante ovárico o suprarrenal, a la hiperplasia suprarrenal virili-
zante congénita de la madre o a un luteoma del embarazo. El feto se
encuentra protegido de una exposición excesiva a T por la capacidad de
la unidad fetoplacentaria para aromatizar la T en estrógenos, en especial
después del primer trimestre. El diagnóstico de DSD 46,XX que surge
a partir del paso transplacentario de esteroides androgénicos se basa en
la exclusión de otras formas de seudohermafroditismo femenino y de
antecedentes de exposición a fármacos. De ser necesaria, la corrección
quirúrgica de los genitales es la única terapia que se requiere.
La DSD 46,XX no suprarrenal puede asociarse con ano imperfo-
rado, anomalías renales y otras malformaciones del colon y del tracto
urinario inferior en algunos individuos afectados. Es posible que se
presenten anomalías en los ovarios y en las estructuras müllerianas. Se
ha informado de casos esporádicos así como hereditarios.
DSD 46,XY
(seudohermafroditismo masculino)
Los pacientes con DSD 46,XY tienen gónadas que son testículos, pero
los conductos genitales, los genitales externos, o ambos, no se encuen-
tran totalmente masculinizados. La DSD 46,XY puede ser el resultado
de una secreción deficiente de T a consecuencia de: 1) una diferencia-
ción testicular defectuosa (disgenesia testicular); 2) ineficacia en la
secreción de T por las células de Leydig a causa de una mutación en
el receptor hCG/LH en las mismas y que se asocia con hipoplasia de
las células de Leydig, así como con una incapacidad para responder
a la estimulación de hCG/LH; 3) secreción alterada de T; 4) malogro
de la conversión de T en DHT; 5) incapacidad de los tejidos blanco
para responder a T y DHT; 6) alteraciones en la secreción de AMH o
receptores AMH defectuosos, y 7) influencias ambientales.
Resistencia testicular a hCG y LH
(hipoplasia de células de Leydig)
La diferenciación sexual masculina depende de la producción de T
por parte de las células de Leydig fetales. De manera inicial, la secre-
ción de T de las células de Leydig es autónoma y más adelante depen-
de de la hCG durante el periodo crítico del desarrollo sexual mascu-
lino y en la última parte del primer trimestre. Después del primer
trimestre, la secreción de T de las células de Leydig depende de la
estimulación de la LH hipofisaria, como lo evidencian los hallazgos
de micropene en pacientes 46,XY asociados con anencefalia, ahipofi-
sismo o hipohipofisismo hipotalámico.
La ausencia, la hipoplasia o la resistencia de las células de Leydig a
hCG-LH provoca producción deficiente de T y, en consecuencia, geni-
tales masculinos ambiguos. El grado de ambigüedad genital se encon-
trará en función del grado de la deficiencia de T. El fenotipo varía de
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530. 510 CAPÍTULO 14 Trastornos de la determinación y diferenciación sexual
formas completas con genitales externos femeninos, criptorquidia, au-
sencia de conductos müllerianos, conductos wolffianos rudimentarios
e hipogonadismo hipergonadotrópico a formas menos extremas con
micropene o varones con genitales masculinos normales e hipogonadis-
mo hipergonadotrópico puberal. Después de la pubertad, los testícu-
los son pequeños y exhiben una disminución o ausencia de células de
Leydig, células de Sertoli de apariencia normal y túbulos seminíferos
con detención espermatogénica. Se ha informado de un número de
pacientes con células de Leydig ausentes, hipoplásicas o resistentes a
causa de una mutación en el gen que codifica para el receptor de LH-
hCG. Estudios en pacientes con características físicas y químicas de
hipoplasia de células de Leydig indican que 50% de los pacientes con
este fenotipo no han tenido una mutación identificable en el receptor
LH-hCG. Recientemente, en estos pacientes se describió una mutación
en un exón antes no reconocido. Las mujeres 46,XX con mutaciones en
la subunidad beta de LH del receptor de LH exhiben genitales externos
femeninos, feminización puberal, oligomenorrea e infertilidad.
Diagnóstico: Aquellas concentraciones plasmáticas de 17α-hi-
droxiprogesterona, androstenediona y T son bajas y la hCG provoca
una respuesta mínima o nula en T o sus precursores en la forma com-
pleta y una respuesta de T atenuada en la forma parcial, donde se
puede presentar una virilización incompleta durante la pubertad. En
estos pacientes, la esteroidogénesis suprarrenal es normal.
El tratamiento depende de la edad al momento del diagnóstico y
del grado de masculinización. Generalmente se ha elegido una asig-
nación de género femenino para aquellas pacientes con genitales ex-
ternos femeninos. En pacientes con genitales externos predominante-
mente masculinos, la T aumenta el desarrollo peniano en la lactancia
e infancia y viriliza al paciente en la pubertad.
Errores innatos en la biosíntesis
de la testosterona
La figura 14-15 muestra la vía principal de biosíntesis de T en los tes-
tículos; cada paso se asocia con un defecto heredado que provoca una
deficiencia de T y, en consecuencia, la DSD 46,XY. Los pasos 1, 2 y 3
son deficiencias enzimáticas que se presentan tanto en las suprarrenales
como en las gónadas y que provocan defectos en la síntesis tanto de
corticosteroides como de T. Así, representan formas de CAH, mientras
que los pasos 4 y 5 de la síntesis de T se limitan a los testículos.
Deficiencia de StAR (hiperplasia suprarrenal congénita lipoi-
de), P450scc Las DSD 46,XY con genitales femeninos o ambi-
guos, infantilismo sexual e insuficiencia suprarrenal son consecuencia
de defectos muy iniciales en la síntesis de todos los esteroides que
afectan la conversión del colesterol en Δ
5
-pregnenolona y que provo-
can graves deficiencias suprarrenales y gonadales. En casi todos los
pacientes con el síndrome clínico de hiperplasia suprarrenal congénita
lipoide se han identificado mutaciones recesivas en el gen que codifica
StAR, una proteína que efectúa el transporte del colesterol del exterior
de la membrana mitocondrial al interior de la misma (donde se con-
vierte en pregnenolona). Las mutaciones en este gen, que se localiza
en el cromosoma 8, son frecuentes en Japón y Corea, donde los pa-
cientes con hiperplasia suprarrenal lipoide representan la segunda
Colesterol (membrana mitocondrial interna)
Δ
5
-pregnenolona Progesterona
17α-OH-progesterona
Δ
4
-androstenediona Estrona
Testosterona Estradiol
1
3
2
4
5
P450scc (fragmentación
de la cadena lateral)
Dehidroepiandrosterona
P450c17 (17,20-liasa)
POR, b5
Δ
5
-androstenediol
17β-HSD-3
(17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa-3)
17α-OH-Δ
5
-pregnenolona
Dihidrotestosterona
SRD5α25α-reductasa
P450c17 (17α-hidroxilasa)
POR
P450
aromatasa
Colesterol StAR (membrana mitocondrial
externa)
3β-HSD-2
(3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa-2)
FIGURA 14–15
Defectos enzimáticos en la vía de la biosíntesis de la testosterona. Los cinco defectos enzimáticos provocan DSD 46,XY (seudo-
hermafroditismo masculino) en los varones afectados. Aunque todos los bloqueos afectan la esteroidogénesis gonadal, los que se encuentran en los
pasos 1, 2 y 3 se asocian con anormalidades importantes en la biosíntesis de glucocorticoides y mineralocorticoides en las suprarrenales. Los nom-
bres químicos de las enzimas se muestran con sus nombres tradicionales en paréntesis. (Modificada y reproducida, con autorización, de Conte FA,
Grumbach MM. Pathogenesis, classification, diagnosis, and treatment of anomalies of sex. En: DeGroot L, ed. Endocrinology. Grune & Stratton; 1989.)
14Gardner(479-526).indd 51014Gardner(479-526).indd 510 29/8/11 20:26:3829/8/11 20:26:38ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

531. CAPÍTULO 14 Trastornos de la determinación y diferenciación sexual 511
forma más común de CAH después de la deficiencia de 21-hidroxila-
sa. StAR se expresa en las suprarrenales y en las gónadas, pero no en
la placenta. Por ende, la síntesis placentaria de progesterona, que se
requiere para mantener el embarazo después de la mitad de la gesta-
ción, no se ve afectada por las mutaciones de StAR. Por lo general, los
varones afectados tienen genitales externos femeninos o, de forma
menos frecuente, ambiguos, con una bolsa vaginal ciega y conductos
genitales masculinos hipoplásicos, ausencia de derivados müllerianos,
insuficiencia suprarrenal e hipogonadismo hipergonadotrópico. Mu-
chos lactantes con deficiencia de StAR no manifiestan evidencia de
pérdidas de sal sino hasta varias semanas de edad. La acumulación
de colesterol en los órganos esteroidogénicos que están funcionando
in utero (suprarrenales y testículos) destruye la función de los mismos,
lo que produce el fenotipo, por ejemplo, de insuficiencia suprarrenal y
diferenciación alterada de los genitales en los varones. No es inusual la
muerte temprana durante la lactancia a causa de la insuficiencia supra-
renal. Las mujeres afectadas tienen genitales normales y entran a la
pubertad, ya que los ovarios se encuentran relativamente silentes hasta
ese momento y alrededor de 14% de la esteroidogénesis no depende
de StAR, lo que permite la producción de estrógenos hasta el momen-
to en que la acumulación de colesterol destruye la función ovárica y
provoca el hipogonadismo hipergonadotrópico y grandes ovarios po-
liquísticos llenos de colesterol. La ausencia de primordios müllerianos
distingue a la deficiencia de StAR/P450scc de pacientes con fenotipos
similares provocados por deficiencias de SF-1. Como en el caso de
otros defectos genéticos, la variabilidad fenotípica es el resultado de la
actividad funcional de la mutación. Se ha descrito una forma no clá-
sica de inicio tardío de este padecimiento. Los varones afectados tie-
nen genitales externos normales; por lo general, desarrollan una defi-
ciencia de cortisol, con o sin deficiencias de mineralocorticoides,
durante su primera década de vida. Estos individuos que únicamente
presentan deficiencias de cortisol necesitan diferenciarse de aquellos
con deficiencias familiares aisladas de glucocorticoides provocadas por
mutaciones en el receptor de la ACTH (MC2R) y de la proteína ac-
cesoria del receptor de melanocortina-2 (MRAP).
Diagnóstico: El diagnóstico se confirma por la ausencia o concen-
traciones bajas de todos los esteroides C
21
, C
19
y C
18
en plasma y orina
y por una respuesta ausente a la estimulación con ACTH y hCG. Las
suprarrenales de gran tamaño, cargadas de lípidos, que desplazan a los
riñones hacia abajo, pueden demostrarse mediante una urografía in-
travenosa, ecografía abdominal o imágenes de CT. El tratamiento
implica el reemplazo de los glucocorticoides y mineralocorticoides en
dosis apropiadas, la orquiectomía profiláctica en pacientes 46,XY
criadas como mujeres y el reemplazo de estrógenos durante la puber-
tad. Dado que las suprarrenales no son funcionalmente hiperplásicas,
las dosis de glucocorticoides necesarios en estos pacientes son menores
que en el caso de la deficiencia de P450c21-hidroxilasa. Se ha descrito
una forma no clásica de inicio tardío de este padecimiento.
P450scc El gen P450scc se ha clonado y se ha localizado en el cro-
mosoma 15. Codifica para la enzima scc, que es el primer paso en la
conversión de colesterol a pregnenolona en todos los órganos este-
roidogénicos. Se ha informado de siete pacientes con mutaciones en
el(los) gen(es) P450scc. Los siete casos reportados han tenido un ca-
riotipo 46,XY. Había presencia de genitales femeninos en cinco de los
siete pacientes, clitoromegalia en una de ellas e hipospadias diafisarios
en otro. El inicio de la insuficiencia suprarrenal varió desde el periodo
neonatal incluso hasta los nueve años de edad en el caso del paciente
con hipospadias. Este último y dos pacientes más recientemente des-
critos con heterocigosidad compuesta para mutaciones de P450scc
presentaban actividad residual de P450scc. Estos pacientes tuvieron
un inicio posterior de la insuficiencia suprarrenal que la que se obser-
vó en los pacientes clásicos y los varones exhibían hipospadias. Estos
pacientes son similares a los que presentan la forma no clásica de
deficiencia de StAR, tanto en sentido clínico como hormonal, excep-
to que ninguno de ellos exhibía suprarrenales normales o agrandadas
en las imágenes por MRI o ecografía. Se ha sugerido que los pacientes
con deficiencia de P450scc sobreviven a la gestación ya sea a causa
de actividad P450scc residual o por la continuación de la secreción de
progesterona más allá del periodo medio de la gestación por parte del
cuerpo lúteo de la madre.
Diagnóstico: La deficiencia de P450scc se sugiere ante el hallazgo
de una DSD 46,XY con subvirilización de los genitales externos, au-
sencia de conductos müllerianos, insuficiencia suprarrenal y respues-
tas esteroideas deficientes ante ACTH o hCG. La ausencia de un
agrandamiento suprarrenal en imágenes por MRI o ecografía distin-
gue la deficiencia de P450scc de la deficiencia de StAR.
Deficiencia de 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2
Δ
5
-isomerasa La deficiencia de 3β-HSD tipo 2 Δ
5
-isomerasa es
un defecto inicial en la síntesis de esteroides que provoca la incapaci-
dad de las suprarrenales y las gónadas para convertir los 3β-hidroxi-Δ
5

esteroides en 3-ceto-Δ
4
esteroides. Esta deficiencia conduce a las DSD
46,XY o 46,XX y a la insuficiencia suprarrenal. Un gen recesivo en el
brazo corto del cromosoma 1 codifica esta enzima. Existen dos genes
altamente homólogos que codifican las 3β-HSD en el cromosoma 1.
El gen 3
β
-HSD tipo 1 se expresa en la placenta, hígado, piel y otros
tejidos periféricos, mientras que el tipo 2 se expresa en las suprarrena-
les y gónadas. La 3β-HSD no es una enzima citocromo P450 y re-
quiere de NAD
+
como cofactor.
En los pacientes afectados se ha informado de mutaciones que han
provocado desplazamientos del marco de lectura, detenciones y sen-
tidos erróneos en el gen tipo 2. Las mutaciones que disminuyen la
actividad enzimática de la enzima tipo 2 provocan deficiencias signi-
ficativas en la secreción de aldosterona, cortisol, T y estradiol (véase
la figura 14-15). Los varones con este defecto exhiben una masculini-
zación incompleta a causa del defecto en la 3β-hidroxiesteroide des-
hidrogenasa en los testículos. Tienen penes pequeños, hipospadias,
una bolsa vaginal ciega y estructuras müllerianas ausentes. Las muje-
res presentan genitales femeninos normales o clitoromegalia leve.
La subvirilización en los varones se explica fácilmente por el blo-
queo de la síntesis de T en los testículos durante el periodo crítico de
la diferenciación genital masculina. Sin embargo, la virilización leve
que se observa en algunas mujeres aún no se explica con facilidad. Se
ha sugerido que la conversión de la Δ
5
-17-OH progesterona en 17-
hidroxiprogesterona in utero a causa de la 3β-HSD-1 periférica faci-
lita la producción de concentraciones bajas de DHT por medio de la
vía alterna (véase la figura 14-10). Por otro lado, es posible que esté
implicada la conversión de la DHEA-S excesiva en T mediante la
3β-HSD-1 placentaria durante la ventana crítica de la diferenciación
sexual, cuando la actividad de la aromatasa es relativamente baja. Es
posible que los estudios adicionales de esteroidogénesis en pacientes
afectados con mutaciones completas iluminen esta interrogante.
En los pacientes afectados, suelen presentarse crisis suprarrenales con
pérdidas de sal en la lactancia temprana. Los varones afectados pueden
experimentar una pubertad masculina normal, pero frecuentemente
exhiben una ginecomastia prominente. Se ha informado de casos raros
con pubertad y fertilidad normales. Se informa de individuos con una
forma leve de deficiencia de 3β-HSD tipo 2 sin pérdidas de sal, así
como una forma de inicio tardío en individuos que exhiben únicamen-
te una pubarquia prematura. Estos pacientes presentaban elevaciones de
esteroides Δ
5
, así como mutaciones en el gen 3
β
-HSD tipo 2.
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532. 512 CAPÍTULO 14 Trastornos de la determinación y diferenciación sexual
Diagnóstico: El diagnóstico de deficiencia 3β-HSD tipo 2 se basa
en hallazgos de concentraciones elevadas de Δ
5
-pregnenolona, Δ
5
-
17α-hidroxipregnenolona, DHEA y su sulfato y de otros 3β-hidroxi-
Δ
5
esteroides en plasma y orina. Existe la posibilidad de que los
3-ceto-Δ
4
esteroides (es decir, 17-hidroxiprogesterona y androstene-
diona) se encuentren elevados a causa de la conversión periférica de
3β-hidroxi-Δ
5
en 3-ceto-Δ
4
esteroides por parte de la enzima que co-
difica el gen tipo 1. El diagnóstico de deficiencia de 3β-HSD-2 se
puede facilitar mediante la detección de concentraciones séricas anor-
males de Δ
5
-17α-hidroxipregnenolona y DHEA y sus sulfatos, así
como proporciones anormales de esteroides Δ
5
contra Δ
4
después de
la administración intravenosa de ACTH. Por ejemplo, después de la
estimulación con ACTH, las concentraciones de 17-hidroxipregneno-
lona se encontrarán a 5.3 SD por encima de la media de individuos
normales en los lactantes afectados y a más de 35 SD por encima de
la media en niños prepuberales y a más de 21 SD por encima de la
media en los adultos. La proporción de 17-hidroxipregnenolona es de
más de 6.4 SD por encima de la media en lactantes, más de 23 SD
por encima de la media en niños prepuberales y a más de 221 SD por
encima de la media en los adultos. El diagnóstico se confirma median-
te la detección de mutaciones en el gen 3
β
-HSD-Δ
5
isomerasa tipo 2.
La supresión de la elevación de esteroides 3β-hidroxi-Δ
5
en plasma y
orina mediante la administración de dexametasona distingue entre la
deficiencia de 3β-HSD y los tumores suprarrenales virilizantes.
El tratamiento para este padecimiento se asemeja a aquel para
otras formas de hiperplasia suprarrenal.
Deficiencia de P450c17, deficiencia de 17 α-hidroxilasa Un
gen único en el cromosoma 10 codifica la actividad tanto suprarrenal
como testicular de P450c17 hidroxilasa como de 17,20-liasa. Esta
enzima cataliza la 17-hidroxilación de la pregnenolona y de la proges-
terona en 17-hidroxipregnenolona y 17-hidroxiprogesterona, así
como la escisión (liasa) de la 17-hidroxipregnenolona en el esteroide
C
19
(DHEA) en la corteza suprarrenal y las gónadas. Las mutaciones
que afectan la actividad de la 17-hidroxilasa han incluido codones de
terminación, desplazamientos en el marco de lectura, deleciones y
sustituciones de sentido erróneo. La deficiencia de P450c17 se trans-
mite de manera similar a la de otros defectos enzimáticos en la este-
roidogénesis como rasgo autosómico recesivo.
Un defecto en la 17α-hidroxilación en la zona fasciculada de las
suprarrenales y en las gónadas provoca la alteración de la síntesis de
17-hidroxiprogesterona y de 17-hidroxipregnenolona y, en conse-
cuencia, del cortisol y los esteroides sexuales. La secreción de grandes
cantidades de corticosterona y DOC conduce a hipertensión, hipo-
potasemia y alcalosis. Aunque estos pacientes presentan deficiencias
de cortisol, la excesiva secreción de mineralocorticoides, así como las
concentraciones elevadas de corticosterona, previenen una insuficien-
cia suprarrenal sintomática excepto durante periodos de estrés. El
aumento en la secreción de DOC a partir de la zona fasciculada pro-
voca hipertensión e hipopotasemia, además de la supresión de renina
(hipertensión por renina baja) y la disminución en la secreción de
aldosterona. Los individuos 46,XY afectados con menos del 25%
de la actividad enzimática exhiben genitales femeninos con una bolsa
vaginal ciega o genitales masculinos hipoplásicos, hipertensión y alca-
losis hipopotasémica con hipogonadismo hipergonadotrópico en la
pubertad. Hay ausencia de estructuras müllerianas; las estructuras
wolffianas son hipoplásicas. Se han descrito formas parciales de defi-
ciencia de 17-hidroxilasa con hipospadias y con o sin hipertensión.
Las mujeres 46,XX afectadas tienen un desarrollo normal de los
conductos internos y de los genitales externos, pero manifiestan un
infantilismo sexual con concentraciones elevadas de gonadotropinas
en la pubertad e hipertensión por renina baja. Las mujeres afectadas
con una actividad enzimática de 5% o mayor pueden producir estró-
genos durante la pubertad y feminizarse, aunque rara vez hay una
menstruación irregular.
Diagnóstico: Debe sospecharse una deficiencia de 17α-hidroxilasa
en DSD 46,XY con alcalosis hipopotasémica e hipertensión, así
como en mujeres 46,XX con los hallazgos anteriores e infantilismo
sexual en la pubertad. Las pruebas con estimulación de ACTH reve-
larán concentraciones elevadas de DOC, corticosterona y 18-hidroxi-
corticosterona, así como de progesterona y Δ
5
-pregnenolona, pero
niveles bajos de 17-hidroxiprogesterona, 17-hidroxipregnenolona,
esteroides sexuales y cortisol. La terapia con glucocorticoides, como
la que se utiliza para la deficiencia de 21-hidroxilasa, suprime la
ACTH y, por ende, la producción de desoxicorticosterona. Esto dis-
minuye la presión arterial y revierte las concentraciones de potasio y
de aldosterona a niveles normales. Por lo general, estos pacientes re-
quieren de reemplazo de esteroides sexuales durante la pubertad.
Síndrome de Smith-Lemli-Opitz El espectro fenotípico de este
síndrome normalmente incluye microcefalia, retraso mental, ptosis,
micrognatia, hipospadias grave, micropene, retrasos del crecimiento
y, rara vez, insuficiencia suprarrenal. Los genitales en los varones
46,XY afectados pueden variar de masculinos normales a femeninos.
El síndrome es el resultado de una mutación en el gen DHCR7, que
codifica la esterol Δ-7-reductasa, lo que ocasiona una síntesis defec-
tuosa del colesterol. El diagnóstico se realiza mediante las caracterís-
ticas físicas y se confirma a través de la demostración de concentracio-
nes bajas de colesterol y elevadas de 7-dehidrocolesterol.
Defectos enzimáticos que principalmente
afectan la biosíntesis de testosterona
de los testículos
Deficiencia de 17,20-liasa La enzima que se codifica por medio
del gen P450c17 media tanto la 17-hidroxilación de la pregnenolona
y la progesterona en 17-hidroxipregnenolona y 17-hidroxiprogestero-
na, como la escisión del enlace C
17,20
de la 17-hidroxipregnenolona
para producir DHEA en las suprarrenales y las gónadas (véase la figu-
ra 14-15). En los humanos, la escisión de 17-hidroxiprogesterona en
androstenediona sucede a nivel bajo. En este inusual trastorno auto-
sómico recesivo, el defecto únicamente afecta la escisión de esteroides
C
21
en esteroides C
19
. Esto provoca un defecto en la síntesis de T y,
en consecuencia, la DSD 46,XY en el varón y en las mujeres afectadas
con deficiencia de estradiol, hipogonadismo hipergonadotrópico y
quistes ováricos gigantes. Los dos individuos 46,XY afectados inicial-
mente reportados exhibían micropene, hipospadias perineal, un es-
croto bífido, bolsa vaginal ciega y criptorquidia. La administración de
hCG provocó un marcado aumento de 17-hidroxiprogesterona en
plasma con una respuesta plasmática deficiente de DHEA, androste-
nediona y T, consistente con un diagnóstico de deficiencia aislada de
17,20-liasa. Los análisis del gen P450c17 de los individuos afectados
han revelado mutaciones que provocan una disminución específica en
la actividad de la 17,20-liasa que codifica el gen P450c17, pero no
en la actividad de la 17-hidroxilasa.
Los varones 46,XY afectados con deficiencias de 17,20-liasa pue-
den exhibir genitales externos femeninos. Los pacientes con deficien-
cia de 17,20-liasa tienen concentraciones circulantes bajas de T, an-
drostenediona, DHEA y estradiol a pesar de las marcadas elevaciones
de progesterona y 17-hidroxiprogesterona. Durante la pubertad se
presenta una virilización deficiente con elevación de gonadotropinas
en los pacientes 46,XY afectados.
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533. CAPÍTULO 14 Trastornos de la determinación y diferenciación sexual 513
La citocromo b5 reductasa es un cofactor para la 17,20-liasa. Las
mutaciones en este gen producen metahemoglobinemia, así como un
defecto de 17,20-liasa. Se ha informado de dos pacientes con muta-
ciones en b5 reductasa que ocasionaron DSD 46,XY.
Diagnóstico: El diagnóstico de 17,20-liasa se puede confirmar
por medio de la demostración del aumento de la proporción de 17-
hidroxiesteroides C
21
contra C
19
(T, DHEA, Δ
5
-androstenediol y
androstenediona) después de la estimulación con ACTH o con hCG
y por medio de un análisis del DNA del gen P450c17. Los pacientes
requieren de terapia de reemplazo de esteroides en la pubertad.
Deficiencia de 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa-3 (17β-
HSD-3) Al menos seis isoenzimas de 17β-HSD median la esteroido-
génesis en los seres humanos. El último paso en la biosíntesis de T por
parte de los testículos implica la reducción de androstenediona a T y
de estrona a estradiol por medio de la 17-hidroxiesteroide deshidroge-
nasa-3, una enzima microsómica dependiente de NADPH. Este gen
se localiza en el cromosoma 9q22 y se expresa primordialmente en los
testículos. Como en el caso de otros genes que codifican para enzimas,
es autosómico recesivo. La 17β-HSD-3 no se expresa en los ovarios.
La conversión de estrona en estradiol se encuentra mediada por 17β-
HSD-1, que se expresa en las células de la granulosa del ovario.
Las mutaciones en 17β-HSD-3 son una causa de la DSD 46,XY. Al
momento de su nacimiento, los varones con una deficiencia de la enzi-
ma 17β-HSD-3 presentan genitales externos predominantemente fe-
meninos o ligeramente ambiguos resultantes de la deficiencia de T du-
rante el periodo crítico de la diferenciación masculina. Exhiben un
desarrollo de conductos masculinos, ausencia de estructuras müllerianas
con una bolsa vaginal ciega y testículos inguinales o intraabdominales.
Los lactantes afectados que tienen genitales femeninos invariablemente
se crían como mujeres y la apariencia fenotípica de los genitales, junto
con la ausencia de derivados de conductos müllerianos, puede confun-
dirse con una completa insensibilidad a los andrógenos. El hallazgo de
conductos wolffianos en asociación con los genitales externos femeni-
nos de estos pacientes aún no se explica del todo. Durante la pubertad
se presenta una virilización progresiva con hipertrofia clitorídea a causa
de la conversión extraglandular periférica de androstenediona en T por
acción de 17β-HSD-5. A menudo, esto se asocia con el desarrollo con-
currente de ginecomastia, lo que se relaciona con un aumento en las
concentraciones de estrona. Los niveles plasmáticos de gonadotropina,
androstenediona y estrona se encuentran elevados, mientras que las
concentraciones de T y estradiol son relativamente bajas.
En análisis de una cohorte de 17 pacientes con deficiencia clásica de
17β-HSD-3 reveló 14 mutaciones en el gen 17
β
-HSD-3. Doce pacien-
tes tenían mutaciones homocigóticas, cuatro eran heterocigotos com-
puestos y se presumía que el paciente restante era heterocigoto. En una
cohorte de gran tamaño, proveniente de la Franja de Gaza, se encontró
una mutación Arg
80
→ Gln con actividad enzimática parcial (15-20%).
En esta población aislada, la virilización puberal generalmente producía
un cambio en identidad de género de femenina a masculina.
Diagnóstico: La deficiencia de 17β-HSD-3 debe incluirse dentro
del diagnóstico diferencial de: 1) pacientes DSD 46,XY con ausencia
de derivados müllerianos y quienes no presentan anormalidades en la
síntesis de glucocorticoides o mineralocorticoides, y 2) pacientes
DSD 46,XY que se virilizan durante la pubertad, en especial si tam-
bién presentan ginecomastia. El diagnóstico de deficiencia de 17β-
HSD-3 se confirma mediante la demostración de concentraciones
plasmáticas inapropiadamente elevadas de estrona y androstenediona
y por el aumento en la proporción de androstenediona contra T y de
estrona contra estradiol en plasma después de una estimulación pro-
longada con hCG en lactantes y niños.
El manejo de los individuos afectados depende de la edad al mo-
mento de diagnóstico, del grado de ambigüedad de los genitales ex-
ternos, de las opciones quirúrgicas, y de las perspectivas familiares y
culturales, al igual que en otras formas de DSD 46,XY. En el pacien-
te al que se le ha asignado una identidad de género masculina, se
necesita llevar a cabo la reparación plástica de los genitales y adminis-
trar T para aumentar el crecimiento fálico prepuberal, además del uso
de terapia de reemplazo con T al momento de la pubertad a fin de
inhibir los niveles de gonadotropina hipofisaria y, en consecuencia,
las elevadas concentraciones de estrona que producen ginecomastia
en los pacientes puberales sin tratamiento. Los testículos criptórqui-
dos deben mantenerse bajo observación cuidadosa mediante palpa-
ción y ecografía debido a que se ha informado de un aumento en la
incidencia de malignidades en una cohorte pequeña de pacientes. En
el caso de pacientes criados como mujeres, el tratamiento adecuado es
la castración o la prevención de la virilización mediante un agonista
de GnRH al momento de la pubertad hasta que pueda conformarse
la identidad de género del paciente. Las mujeres 46,XX afectadas no
presentan anormalidades en el fenotipo ni en la función gonadal
porque 17β-HSD-3 no se expresa en los ovarios.
La prevalencia del cambio de rol de géneros de mujer a varón en
pacientes con deficiencia de 17β-HSD-3 parece aproximarse a la que
se encuentra en pacientes con deficiencias de 5α-reductasa-2. Ambos
padecimientos se asocian con una virilización puberal espontánea en
aquellos pacientes en los que no se extirparon los testículos. No obs-
tante, un número de las grandes cohortes de pacientes con deficiencia
de 17β-HSD-3 de las que se ha informado en la literatura provie-
nen de áreas donde las ventajas culturales de la sociedad dan una
mayor importancia al papel masculino. En el caso de individuos a los
que se diagnostica durante la lactancia, la información relaciona-
da con el cambio de sexo hace obligatoria la discusión de esta cuestión
con los padres antes de que puedan tomar una decisión informada
acerca de la asignación de sexo.
Defectos enzimáticos que afectan la síntesis
de DHT; deficiencia de 5α-reductasa-2
(hipospadias perineoescrotal
seudovaginal, periférica)
Los productos de dos genes catalizan la conversión de T en DHT. Se
denominan 5α-reductasa tipo 1 y tipo 2. La enzima del tipo 1 se expre-
sa en la piel, después del nacimiento, hasta los dos o tres años de edad
y, posteriormente, permanece baja hasta que llega la pubertad. Hasta el
momento, no se han reportado instancias de mutación en el gen tipo 1.
La isoenzima tipo 2 se encuentra en la piel genital fetal, en las glándulas
accesorias masculinas y en la próstata. La deficiencia de 5α-reductasa-2
se transmite como rasgo autosómico recesivo y el defecto enzimático
exhibe una heterogeneidad genética. En pacientes con una deficien-
cia de 5α-reductasa, la isoenzima deficiente es aquella con un pH óp-
timo de 5.5 (el tipo 2). El gen que codifica esta enzima contiene cinco
exones y se localiza en el cromosoma 2, banda p23. Se ha informado de
una variedad de mutaciones, incluyendo deleciones, sin sentido, defec-
tos de empalme (o ayuste) y las mutaciones más comunes de sentido
erróneo. Dos tercios de los pacientes son homocigotos para una sola
mutación y los restantes son heterocigotos compuestos.
La conversión defectuosa de T en DHT produce una forma única
de DSD 46,XY. Fenotípicamente, estos individuos pueden variar de
aquellos con microfalo a individuos con hipospadias perineoescrotal
seudovaginal. Al momento de su nacimiento, los individuos con
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534. 514 CAPÍTULO 14 Trastornos de la determinación y diferenciación sexual
afectación más grave exhiben genitales externos ambiguos con un
pequeño falo hipospádico con curvatura ventral extrema, escroto bí-
fido y seno urogenital que se abre hacia el perineo. Hay presencia de
una bolsa vaginal ciega que se abre ya sea hacia un seno urogenital o
directamente hacia la uretra. Los testículos son inguinales o labiales.
Hay ausencia de estructuras müllerianas y presencia de conductos
wolffianos bien diferenciados. En la pubertad, los varones afecta-
dos se virilizan; la voz se profundiza, aumenta la masa muscular y se
agranda el pene. El escroto bífido se vuelve rugoso y pigmentado. Los
testículos aumentan de tamaño y descienden a los pliegues labioescro-
tales y es posible que se inicie la espermatogénesis. Hay una notable
ausencia de ginecomastia en estos pacientes. También cabe mencionar
la ausencia de acné, recesión de pelo en la región temporal e hirsutis-
mo. La notable virilización que se observa en la pubertad, a diferencia
de su ausencia en útero, se atribuye a la expresión y función del gen
tipo 1 durante la pubertad y, en consecuencia, a la generación de
cantidades suficientes de DHT por conversión periférica para inducir
el crecimiento fálico y otros signos de masculinización. Una caracte-
rística destacada de esta forma de DSD 46,XY es el cambio de iden-
tidad de género en muchos pacientes, de femenina a masculina, du-
rante la pubertad.
En los primeros 1 a 3 meses después del inicio de la pubertad, los
pacientes con deficiencias de 5α-reductasa-2 tienen concentraciones
normales a elevadas de T y concentraciones plasmáticas ligeramente
elevadas de LH. Como es de esperarse, la DHT plasmática es baja y
la proporción T/DHT es anormalmente alta. En apariencia, una falta
de 5α-reducción de T en DHT in utero, durante la fase crítica de la
diferenciación sexual masculina, provoca la masculinización incom-
pleta del seno urogenital y de los genitales externos. Sin embargo, las
estructuras wolffianas dependientes de T se desarrollan de manera
normal. Se han descrito formas parciales y leves de deficiencia de 5α-
reductasa en las que los individuos afectados pueden exhibir hipospa-
dias, microfalo, o ambas. Se han descrito heterocigotos compuestos
con deficiencia de 5α-reductasa-2 que se sometieron a la reparación
del hipospadias en la lactancia y que, en su adultez, eran fértiles.
Diagnóstico: Debe sospecharse de una deficiencia de 5α-
reductasa-2 en los pacientes con DSD 46,XY con bolsa vaginal ciega
y en varones con hipospadias y micropene. El diagnóstico puede
confirmarse mediante la demostración de una proporción anormal-
mente elevada de T/DHT, ya sea bajo condiciones basales (>10.5) o
después de estimulación con hCG (>8.5). Es necesario medir las
concentraciones de T-DHT de manera precisa, de preferencia me-
diante LCMSMS. Otros hallazgos confirmatorios, especialmente en
recién nacidos, incluyen un aumento en la proporción 5β/5α de
metabolitos esteroideos C
19
y C
21
en orina. Debe descartarse la defi-
ciencia de 5α-reductasa en todo paciente con DSD 46,XY con una
respuesta T normal o elevada ante hCG. En el caso de que la propor-
ción de T/DHT en sangre o de esteroides 5β/5α en orina no sea
diagnóstica, debe llevarse a cabo una genotipificación.
El diagnóstico oportuno de este padecimiento es especialmente
importante. En vista de la evolución natural de este padecimiento,
está indicada una asignación de género masculina y debe iniciarse
terapia con DHT o altas dosis de T a fin de aumentar el tamaño del
pene. La reparación del hipospadias debe realizarse en la lactancia o
primera infancia. En pacientes diagnosticados después de la lactancia
y cuya identidad de género es indudablemente femenina después de
la edad de consentimiento informado, la genitoplastia, orquiectomía
profiláctica y la terapia de reemplazo con estrógenos siguen siendo los
tratamientos de elección.
Trastornos de la acción androgénica
(defectos en receptores y posreceptores
androgénicos)
Síndrome de resistencia (insensibilidad) androgénica com-
pleta y sus variantes El gen del receptor androgénico se localiza
en el cromosoma X entre Xq11 y Xq13. La resistencia androgénica se
transmite como rasgo recesivo asociado con X. Cabe destacar que
cerca de 30% de las mutaciones suceden de manera espontánea. El
gen se compone de ocho exones. El exón 1 codifica el extremo termi-
nal amino de la proteína receptora de andrógenos y está implicado en
la regulación de la transcripción. Los exones 2 y 3 codifican el dedo
de cinc de unión al DNA. La porción 5′ del exón 4 se denomina re-
gión bisagra y representa un papel en la localización nuclear. Los
exones 5 a 8 especifican la porción terminal carboxilo del receptor de
andrógenos: el dominio de fijación de andrógenos. El gen tiene ocho
residuos de serina sujetos a fosforilación, tres residuos de lisina sujetos
a acetilación y dos residuos de lisina sujetos a sumoilación. Se han
descrito más de 600 mutaciones en el receptor de andrógenos.
El síndrome de la resistencia androgénica completa (insensibilidad)
se caracteriza por un cariotipo 46,XY, testículos bilaterales, conductos
wolffianos ausentes o hipoplásicos, genitales externos de apariencia
femenina con clítoris y labios menores hipoplásicos, un saco vaginal
ciego y derivados müllerianos ausentes o rudimentarios. Hay testículos
en los pliegues labiales, el conducto inguinal o intraabdominalmente.
En la pubertad se desarrollan características sexuales secundarias feme-
ninas, pero no ocurre la menarquia. Suele presentarse vello púbico
o axilar escaso y en un tercio de los pacientes está completamente au-
sente. Los pacientes afectados son más altos que la mujer promedio
(estatura media de 162.3 cm). Algunos pacientes tienen una forma
variante de este síndrome y exhiben un ligero agrandamiento clitorí-
deo. Estos pacientes pueden presentar una leve virilización además del
desarrollo de mamas y de hábito femenino al llegar la pubertad.
La resistencia androgénica durante la embriogénesis impide la
masculinización de los genitales externos y la diferenciación total de
los conductos wolffianos. El hallazgo de derivados wolffianos en algu-
nos pacientes con una aparente resistencia androgénica completa se ha
atribuido a los receptores mutantes que tienen cierta actividad residual
y que pueden responder a concentraciones elevadas locales de T in vivo
o a cofactores que modulen la sensibilidad a los andrógenos. La secre-
ción de AMH por parte de las células de Sertoli fetales conduce a la
involución de los derivados müllerianos, los conductos, útero y tercio
superior de la vagina. Al momento de la pubertad, la resistencia a los
andrógenos produce un aumento en la secreción de LH con una ele-
vación en la secreción de T y en la producción de estradiol a causa de
la falta de retroalimentación de T al hipotálamo. Las concentraciones
de FSH son normales a causa de la retroalimentación de la inhibina B
y el estradiol. Este último se eleva principalmente a causa de la conver-
sión periférica de T y androstenediona así como por la secreción direc-
ta de los testículos. La resistencia androgénica, aunada al aumento de
la secreción de estradiol testicular y de la conversión de T en estradiol,
provoca el desarrollo de características sexuales secundarias femeninas
durante la pubertad. El momento del inicio del crecimiento repentino
puberal es similar a aquel de las muchachas normales.
Los pacientes con una completa resistencia androgénica exhiben
heterogeneidad en la unión de DHT con el receptor de andrógenos.
Se ha informado de individuos receptor-positivos y receptor-negati-
vos con defectos cualitativos tales como termolabilidad, inestabilidad
y alteraciones en la afinidad de unión, así como de individuos con
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535. CAPÍTULO 14 Trastornos de la determinación y diferenciación sexual 515
una presunta unión normal. El análisis del gen del receptor androgé-
nico en individuos con resistencia a los andrógenos ha esclarecido la
heterogeneidad de la fijación de DHT. Los pacientes con la forma
receptor negativo de la resistencia androgénica completa normalmen-
te presentan mutaciones de punto o sustituciones en los exones 5 a 8,
que codifican el dominio de fijación de andrógenos del receptor; un
sorprendente número de mutaciones de sentido erróneo se presentan
en la región de unión al ligando del receptor androgénico.
Otros defectos genéticos tales como deleciones, mutaciones en el
sitio donador de empalme y mutaciones sin sentido que producen
codones de terminación prematura son menos comunes en este grupo
de pacientes. Las mutaciones en el exón 1 comúnmente provocan la
resistencia androgénica completa; casi todas codifican para un codón
de terminación prematura que produce un receptor de andrógenos
truncado no funcional. Las mutaciones en el exón 3 (que codifica el
segmento de fijación de DNA del receptor androgénico) se asocian
con la unión normal de DHT al receptor, pero con una incapacidad
del complejo ligando-receptor para unirse con el DNA para iniciar la
transcripción del mRNA. Estas mutaciones producen la resistencia
androgénica completa con receptor positivo. El fenotipo de los pa-
cientes afectados se correlaciona mejor con la actividad transcripcio-
nal del complejo receptor ligando-andrógeno que con los estudios in
vitro de la actividad de fijación del receptor androgénico.
Otros factores que representan un papel en las variaciones genoti-
po-fenotipo incluyen mosaicismo somático, proteínas correguladoras
transcripcionales y otros genes modificadores. Las mutaciones somáticas
—aquellas que suceden después de la formación del cigoto— provocan
la presencia del receptor androgénico tanto natural como mutante. Los
individuos con una mutación somática pueden exhibir virilización
durante la pubertad debido a la presencia de un receptor natural, aun
cuando algunos de estos pacientes puedan presentar un cuadro clínico
de aparente resistencia androgénica completa en la lactancia.
Diagnóstico: En ausencia de antecedentes familiares, la presencia
de una masa tipo testículo en el canal inguinal o en los labios mayores
puede ser la única pista que sugiera el diagnóstico. Cerca de 1 a 2%
de las niñas con hernias inguinales padecen de resistencia androgéni-
ca. Después de la pubertad, estas pacientes pueden exhibir amenorrea
primaria, desarrollo normal de las mamas y ausencia o escasez de vello
púbico o axilar. La exploración pélvica o ecografía confirman la au-
sencia del cuello del útero y del útero mismo.
Las formas completa e incompleta de la resistencia androgénica
deben diferenciarse de otras formas de DSD 46,XY provocadas por
deficiencias androgénicas, tales como los defectos en la biosíntesis de
T y la deficiencia de 5α-reductasa. No existe ningún análisis in vivo o
in vitro fácilmente accesible y rápido que determine la sensibilidad
androgénica. El diagnóstico se sugiere a partir del cuadro clínico, de
los antecedentes familiares y de la presencia de concentraciones eleva-
das de T, tanto basales como inducidas por hCG, con niveles normales
de DHT. Los neonatos con resistencia androgénica completa no pre-
sentan concentraciones basales elevadas de LH y T y no experimentan
un aumento posnatal en estos valores, como se observa en los lactantes
normales y en aquellos con resistencia androgénica incompleta. Se ha
sugerido que una elevación en la concentración de AMH es un mar-
cador de resistencia androgénica y de deficiencia androgénica. No es
específico, ya que pueden presentarse elevaciones en otras causas de
DSD 46,XY. La expresión defectuosa o ausente de recepción de andró-
genos en las células de Sertoli es la causa de la ausencia de inhibición
de AMH. La determinación de anormalidades en la fijación de andró-
genos, así como los estudios de transactivación, son diagnósticos, pero
requieren de grandes esfuerzos y no se encuentran universalmente
disponibles, mientras que el análisis mutacional del gen del receptor
androgénico se encuentra disponible a nivel comercial.
Manejo: El manejo de los pacientes con resistencia androgénica
completa es complejo, al igual que en la generalidad de los pacientes
con alguna DSD. Se requiere de un equipo de médicos experimenta-
dos; un endocrinólogo, psicólogo, psiquiatra o ambos, un cirujano y
un trabajador social, así como de un médico de atención primaria.
Cuando el diagnóstico es definitivo, los padres necesitan estar total-
mente informados acerca del cariotipo, aspectos genéticos, fisiopato-
logía, opciones médicas y quirúrgicas, y evolución natural de la resis-
tencia androgénica completa. Se les debe informar que, hasta el
momento, a excepción de pacientes muy inusuales, la identidad, rol y
conducta de género son femeninas. Las hernias inguinales, en caso de
presentarse, necesitan repararse. Después de los 14 años de edad hay
una tasa de malignidad gonadal del 1 al 2%. Por ende, es prudente
permitir que estas muchachas se feminicen espontáneamente durante
la pubertad y, después de una plena divulgación, discutir la cuestión
de una gonadectomía profiláctica con las pacientes y sus padres (a los
que debe haberse informado de esta posibilidad con anterioridad). La
feminización espontánea durante la pubertad posiblemente ayude a
reforzar su sensación de normalidad a pesar de su infertilidad. Permi-
tirles a las pacientes que tomen una decisión informada acerca de
la gonadectomía reforzará su sentido de autonomía. Será necesaria la
terapia de reemplazo hormonal después de la gonadectomía.
Después de la pubertad, debe evaluarse la idoneidad funcional de
la vagina. Rara vez se requiere de una vaginoplastia. La dilatación va-
ginal con moldes de plástico es indiscutiblemente exitosa para aumen-
tar el tamaño de la vagina y debe iniciarse, en caso necesario, después
de la pubertad con el consentimiento informado de la paciente.
La participación continua de un psicólogo o psiquiatra facilitará las
cuestiones de cuándo, cómo y quién deba informar plenamente a la
paciente en cuanto a su cariotipo, infertilidad y opciones terapéuticas.
No existen pautas determinadas para esto y el abordaje necesita indivi-
dualizarse para cada paciente y familia. En términos generales, la infor-
mación se proporciona en una forma que toma en cuenta la edad, capa-
cidades cognitivas y desarrollo psicológico de la paciente. Es un proceso
gradual que se debe llevar a cabo de manera comprensible y amorosa y
que debe culminar en una divulgación total. Debe haber una disponi-
bilidad de orientación psicológica/psiquiátrica en cuanto a relaciones
sexuales y asuntos psicosociales. La Androgen Insensitivity Society (Socie-
dad de Insensibilidad Androgénica; http://www.aissg.org) es un grupo
de apoyo valioso para pacientes y padres que provee información, expe-
riencias de pacientes mayores afectadas y sus padres, y la posibilidad de
conocer y charlar con mujeres que padecen de DSD similares.
Síndrome de resistencia (insensibilidad) androgénica parcial
y sus variantes (síndrome de Reifenstein) Los pacientes con
resistencia androgénica parcial manifiestan un espectro amplio de feno-
tipos en cuanto al grado de masculinización implicado. Al momento
del nacimiento, los genitales externos comúnmente se caracterizan por
hipospadias perineoescrotales, micropene y escroto bífido. Es posible
que se presente criptorquidia. Puede haber hipospadias aislado en las
formas más benignas de resistencia androgénica parcial. Existe la varia-
bilidad de masculinización de los varones afectados aun dentro de
grupos de parentesco. Hay ausencia de derivados müllerianos y presen-
cia de derivados wolffianos, pero normalmente son hipoplásicos. Du-
rante la pubertad, la virilización por lo general recapitula aquella obser-
vada en el útero y es deficiente; normalmente hay presencia de vello
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536. 516 CAPÍTULO 14 Trastornos de la determinación y diferenciación sexual
axilar y púbico además de ginecomastia. El fenotipo pospuberal más
común es la reparación hipospádica masculina con un falo pequeño y
ginecomastia. Es normal la presencia de vello axilar y púbico. Los tes-
tículos permanecen pequeños y exhiben azoospermia a consecuencia
de la detención de las células germinales. A diferencia de los pacientes
con resistencia androgénica completa, los niveles plasmáticos de LH y
T se encuentran elevados durante la lactancia. Después de la pubertad,
al igual que en los pacientes con resistencia androgénica completa, las
concentraciones de LH, T y estradiol se encuentran elevadas. No obs-
tante, el grado de feminización de estos individuos, a pesar de la eleva-
ción de los niveles de estradiol, es inferior al que se observa en los pa-
cientes con el síndrome de resistencia androgénica completa.
Los estudios del receptor androgénico en estos pacientes normal-
mente han mostrado anormalidades cuantitativas o cualitativas en la
fijación de andrógenos. Las mutaciones que conducen a la reducción
parcial de la acción androgénica provocan una virilización incompleta.
Como se señaló antes, la mejor correlación con el fenotipo es el grado
de alteración de la actividad transcripcional del complejo receptor li-
gando-andrógeno. Una amplia variedad de mutaciones en el gen del
receptor androgénico pueden dar por resultado el mismo fenotipo, y
una mutación específica no siempre se asocia con un mismo fenotipo.
En general, las mutaciones de punto que producen sustituciones
más conservadoras de aminoácidos tienen mayores probabilidades de
provocar una resistencia androgénica parcial, más que total. En 111
individuos con resistencia androgénica parcial en que se realizó una
secuenciación de DNA, sólo 27 de ellos (24%) presentaban una mu-
tación identificable. La mayoría de los pacientes con mutaciones te-
nían una unión anormal de DHT con el receptor androgénico.
Diagnóstico: El diagnóstico diferencial de los pacientes con geni-
tales ambiguos y estructuras müllerianas ausentes incluye la resistencia
androgénica parcial, todas las formas de DSD 46,XY disgenésica, re-
sistencia de las células de Leydig a hCG/LH, errores en la biosíntesis
de T, deficiencia de 5α-reductasa y mutaciones SF-1. Estas entidades
pueden desglosarse por medio de un análisis de esteroides en respuesta
a la estimulación con ACTH y hCG. Un protocolo que con frecuencia
se utiliza para la estimulación con hCG es el que sigue: 1) concentra-
ciones basales de LH, FSH por ICMA, AMH, inhibina B, androste-
nediona, T/DHT; 2) 2 000 U/m
2
hCG por tres días; 3) androstene-
diona sérica, T/DHT y orina para análisis de esteroides 24 horas
después de la tercera dosis de hCG. La hCG evocará una respuesta de
aumento de T en pacientes con resistencia androgénica parcial y defi-
ciencia de 5α-reductasa. Generalmente, es posible descartar una de-
ficiencia de 5α-reductasa con una proporción de T/DHT >8.5 des-
pués de hCG o por medio de la proporción de metabolitos 5β/5α en
la orina. Sin embargo, en algunos casos reportados con mutaciones
leves, sólo la genotipificación arrojó un diagnóstico. Todas las entida-
des antes mencionadas, a excepción de la resistencia androgénica par-
cial, provocarán una respuesta peniana “normal” ante un ensayo de
administración de enantato de T en aceite, 25 mg por vía intramuscu-
lar, por tres meses, en lactantes. Se ha utilizado esta prueba para diag-
nosticar el síndrome de insensibilidad androgénica parcial (PAIS)
antes de la asignación de un sexo definitivo de crianza.
Los datos de seguimiento han indicado la insatisfacción de muchos
pacientes con PAIS, sea que se les haya criado como varones o mujeres.
Se estima que la prevalencia de disforia de género para la resistencia
androgénica parcial es de 10%. En los individuos criados como varo-
nes se ha documentado una reducción importante en cada aspecto de
la función sexual. Si se toma la decisión de criar al lactante en un rol
sexual femenino, está indicada la gonadectomía anterior a la pubertad
o la terapia con GnRH en espera de la determinación definitiva de la
identidad de género a fin de evitar el posible riesgo de signos de virili-
zación durante la pubertad. En vista de la incidencia de la disforia de
género y de la aparente infelicidad relacionada con el sexo asignado en
los individuos con resistencia androgénica parcial, el sexo masculino
de crianza es una elección juiciosa en individuos con genitales ambi-
guos nivel Prader III o mayor o con genitales masculinos hipoplásicos
ya que preserva la posibilidad de elección. En algunos pacientes, las
altas dosis de T han provocado un agrandamiento del pene. En el caso
de estos individuos, la orientación psicológica/psiquiátrica es impor-
tante, sea que se les críe como varones o como mujeres, ya que los
estudios de seguimiento disponibles indican una insatisfacción con el
desenlace, sea que se les haya criado con sexo femenino o masculino.
Resistencia androgénica en varones con genitales masculi-
nos normales Se ha descrito la resistencia androgénica parcial en
un grupo de varones infértiles con un fenotipo masculino normal,
pero con presencia de posible ginecomastia. A diferencia de otros
pacientes con resistencia androgénica, algunos de estos pacientes ex-
hiben concentraciones plasmáticas normales de LH y T. Es posible
que la infertilidad en varones por demás normales sea la única mani-
festación clínica de la resistencia androgénica. Sin embargo, la infer-
tilidad siempre se asocia con la resistencia a los andrógenos. En una
familia afectada, cinco varones fenotípicos exhibían ginecomastia y
pene pequeño. Los niveles plasmáticos de LH y T eran elevados y se
encontró una sutil anormalidad cualitativa en la unión al ligando. Se
documentó fertilidad en cuatro de los cinco varones. Esta es la forma
más benigna de resistencia androgénica.
DSD 46,XY disgenésica (genitales ambiguos
a causa de gónadas disgenésicas)
Considere las discusiones anteriores de determinación sexual, disge-
nesia gonadal XY, mosaicismo XO/XY, síndrome de Denys-Drash/
Frasier/WAGR, etcétera.
Síndrome de regresión testicular
(síndrome de los testículos desaparecidos;
agonadismo XY; síndrome de testículos
rudimentarios; anorquia congénita)
La interrupción de la función testicular durante las fases críticas de la
diferenciación sexual masculina puede conducir a diversos síndromes
clínicos dependiendo del momento en que cesa la función testicular.
A un extremo del espectro clínico de estos padecimientos heterogé-
neos se encuentran los pacientes XY en los que la deficiencia testicular
se presentó antes de la octava semana de gestación, lo que produce
una diferenciación femenina de los genitales internos y externos, la
llamada disgenesia gonadal. Al otro extremo del espectro se encuen-
tran los pacientes con anorquia o testículos desaparecidos en los que
los testículos se pierden más adelante en la gestación, después del
periodo crítico de diferenciación genital masculina entre la octava y
duodécima semanas de la gestación. Estos pacientes presentan una
diferenciación masculina normal de sus estructuras internas y exter-
nas, pero con ausencia de tejido gonadal. El tamaño del falo variará
dependiendo del momento en que se haya detenido la función de las
células de Leydig. La regresión testicular puede ser unilateral, en es-
pecial del lado izquierdo, o bilateral, y se presenta en cohortes fami-
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537. CAPÍTULO 14 Trastornos de la determinación y diferenciación sexual 517
liares. Esto último sugiere una etiología genética, pero sólo se ha in-
formado de un individuo con una mutación genética (SF-1).
Diagnóstico: Debe sospecharse anorquia bilateral en todos los
varones fenotípicos 46,XY con criptorquidia, en especial en aque-
llos con micropene. Por lo general, las MRI revelan ausencia de góna-
das en el canal inguinal y falta de derivados müllerianos. Las gonado-
tropinas plasmáticas, especialmente la FSH, se encuentran elevadas
antes de los cuatro y después de los 10 años de edad. Las concentra-
ciones de inhibina B y AMH, así como la integridad de las células de
Sertoli, son imposibles de medir y se evidenciará una falta de aumen-
tos en T durante la “ventana de oportunidad”, los primeros tres
meses. La ausencia de la función de las células de Leydig se documen-
ta al no presentarse aumentos en T después de la administración de
hCG. Por último, la exploración laparoscópica, de ser necesaria, indi-
ca que 90% de los pacientes carecen de tejido testicular y en 10% hay
presencia de remanentes testiculares sin células germinales. El trata-
miento para estos varones incluye terapia con T durante la infancia
para el tratamiento del microfalo, entre los 12 y 13 años de edad para
inducir la aparición de características sexuales secundarias masculinas
y, posteriormente, como terapia de reemplazo.
Síndrome de conductos müllerianos
persistentes (defectos en la síntesis,
secreción o respuesta a la hormona
antimülleriana)
Este síndrome autosómico recesivo limitado a los varones se asocia
con un desarrollo masculino normal de los genitales externos, pero con
derivados de conductos müllerianos. La persistencia de las estructuras
müllerianas se debe ya sea a la incapacidad de las células de Sertoli para
sintetizar y secretar AMH o a un defecto de órgano terminal en la
respuesta del conducto mülleriano a la AMH. El gen para la AMH se
localiza en el cromosoma 19; una variedad de mutaciones en el gen
AMH pueden ocasionar el síndrome, así como las mutaciones en el
gen que codifica para el receptor de la AMH. Los individuos con
mutaciones en el receptor de la AMH tienen conductos müllerianos a
pesar de concentraciones normales a elevadas de AMH en plasma. La
terapia implica la extirpación de las estructuras müllerianas.
Químicos ambientales
A lo largo de los últimos 50 años se ha observado un aumento en los
trastornos del desarrollo y función del tracto urogenital en los varo-
nes. Se ha teorizado que este aumento en la incidencia de anormali-
dades reproductoras en los varones humanos se relaciona con la
mayor exposición in utero a alteradores endocrinos, especialmente
estrógenos y bloqueadores del receptor androgénico, que se encuen-
tran en la dieta tanto de manera natural como a causa de contamina-
ción química. Se ha demostrado que el p,p′-DDE (diclorodifenildi-
cloroetileno) —el principal y más persistente metabolito del
DDT— se une con el receptor de andrógenos e inhibe la acción an-
drogénica en roedores en desarrollo. Otros químicos, tales como fta-
latos, herbicidas y fungicidas, también inhiben la acción androgénica.
El término síndrome de disgenesia testicular describe un fenotipo
que se ha atribuido a los alteradores endocrinos. Se necesitan estudios
adicionales acerca de los niveles y riesgos potenciales para los huma-
nos de químicos ambientales y otros alteradores endocrinos antes de
que las anormalidades del tracto reproductor se puedan imputar a
estas sustancias de manera confiable.
FORMAS NO CLASIFICADAS
DEL DESARROLLO SEXUAL
ANORMAL EN VARONES
Hipospadias
Es una de las anormalidades genéticas más comunes. Tiene una inci-
dencia de uno de cada 125 nacimientos vivos en Estados Unidos. A
menudo se asocia con una curvatura ventral del pene, padecimiento
conocido como encordamiento. El meato urinario aberrante puede
abrirse en cualquier punto a lo largo de la diáfisis del pene, a nivel
penoescrotal (en la base del cuerpo peniano) o, incluso, en el perineo.
La etiología del hipospadias es multifactorial y los factores tanto
genéticos como ambientales parecen representar un papel en su pato-
génesis. La virilización deficiente de los genitales masculinos implica
la subnormalidad en la producción de testosterona fetal o en su acción
sobre el órgano terminal. Por ende, las mutaciones en los genes tales
como WT1, SF-1, SRY, SOX9 y DHH pueden producir DSD 46,XY
disgenésicas con grados diversos de hipospadias y otras anormalidades
genitales. Las mutaciones en los genes que codifican las enzimas este-
roidogénicas (p. ej., 3
β
-HSD, 17
α
-hidroxilasa, 17,20-liasa, POR y
SF-1) o aquellas que afectan la acción androgénica y que conducen a
la resistencia androgénica parcial así como a la deficiencia de 5α-
reductasa-2 son causas poco comunes de hipospadias. En la mayoría
de los casos del hipospadias aislado sin otras anormalidades genitales,
la etiología es incierta. El hipospadias también es un componente de
un número de síndromes dimorfos, incluyendo el síndrome de Smith-
Lemli-Opitz (un defecto en la síntesis del colesterol), así como el
síndrome mano-pie-genital resultante por una mutación en HOX13.
Diversos factores de riesgo tanto paternos como maternos se han
asociado con la presentación de hipospadias en el feto. Éstos incluyen
subfertilidad, anomalías genitales, o ambas, en el padre, edad mater-
na, IUGR y exposición fetal a progestágenos orales o a una combina-
ción de progestágenos y estrógenos. Todos éstos se asocian con un
aumento en el riesgo de hipospadias. Un 10% de los casos de hipos-
padias se presentan en cohortes familiares. También se ha observado
un aumento en el caso de hipospadias en los lactantes concebidos
mediante fertilización in vitro. No obstante, la avanzada edad y
subfertilidad maternas, así como la administración de progestágenos
a la madre podrían representar un papel en estos pacientes.
Existe un riesgo de cerca de 15% de hipospadias en el hermano de
un niño que padece el trastorno y un riesgo de 7% si el padre presen-
ta hipospadias, lo que sugiere una etiología genética. Una mutación
en un gen denominado MAMLD1 (coactivador homólogo tipo
Mastermind-1), anteriormente conocido como CXorf6 (cromosoma
X, marco abierto de lectura 6), que parece impedir la secreción de T
durante el periodo crítico (8-12 semanas) de la diferenciación de los
genitales externos masculinos, provoca hipospadias.
El análisis de las tendencias demográficas internacionales para el
hipospadias indica que es altamente variable en los diferentes países
del mundo. La prevalencia de hipospadias en Dinamarca es de 1.1%,
que es significativamente mayor que la incidencia en otros países es-
candinavos, en especial Finlandia. El hipospadias se asoció con el re-
traso del crecimiento fetal (pequeños para la edad gestacional), bajo
peso placentario y concentraciones plasmáticas elevadas de FSH a los
tres meses. No se encontraron mutaciones en el receptor androgénico,
y las repeticiones CAG en los receptores androgénicos fueron norma-
les para la población danesa. Se sugirió que la exposición ambiental
era la explicación probable, pero existe una carencia de datos de ex-
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538. 518 CAPÍTULO 14 Trastornos de la determinación y diferenciación sexual
posición ambiental, incluyendo diferencias demográficas en alterado-
res endocrinos (p. ej., organoclorados, ftalatos, xenoestrógenos).
Debe evaluarse a los pacientes con hipospadias grave (perineoes-
crotal), especialmente aquellos con micropene, criptorquidia, o
ambos. Dicha valoración debe incluir gonadotropinas, AMH, inhibi-
na B y una evaluación de la secreción de testosterona, ya sea durante
la “ventana de oportunidad” entre el primer y tercer meses de vida, o
en respuesta a la estimulación con hCG.
Micropene
El micropene sin hipospadias es el resultado de una variedad hetero-
génea de trastornos; la causa más común es la deficiencia de testoste-
rona fetal. El micropene rara vez se asocia con una deficiencia de
5α-reductasa o con defectos leves del receptor androgénico (cuadro
14-4). En el feto humano masculino, la síntesis de T por las células
de Leydig durante el periodo crítico de diferenciación masculina
(8-12 semanas) parece ser autónoma en un principio y después influi-
da por hCG. Después de la mitad de la gestación, la LH hipofisaria
fetal modula la síntesis de T fetal de las células de Leydig y, en conse-
cuencia, afecta el crecimiento del pene diferenciado. Así, los varones
con hipopituitarismo o deficiencias aisladas de gonadotropina e insu-
ficiencia testicular fetal tardía (posterior a las 8-12 semanas) presen-
tarán una diferenciación masculina normal con micropene al término
(por definición, una longitud peniana <2.5 cm) (cuadro 14-5).
La evaluación de un lactante con micropene debe incluir funcio-
nes hipofisarias anteriores (es decir, determinación de concentracio-
nes plasmáticas de GH, prolactina, ACTH, cortisol, hormona esti-
mulante de la tiroides, tiroxina y gonadotropinas), para descartar
diversas deficiencias en hormonas hipofisarias. Durante la lactancia,
existe una “ventana de oportunidad” entre el primer y tercer meses de
edad en que se presenta el aumento perinatal en gonadotropina y T/
DHT. La falta de aumento de T/DHT y de LH y FSH sugiere hipo-
gonadismo hipogonadotrópico, mientras que una proporción anor-
malmente elevada de T/DHT (>10.5 en una muestra sin estimula-
ción) sugiere una deficiencia de 5α-reductasa-2. Todos los pacientes
con micropene deben recibir un ensayo de terapia con T para deter-
minar la respuesta fálica y para aumentar su tamaño al rango normal
para la edad. Los lactantes con deficiencias de T fetal como causa del
micropene —sea que se deba a una deficiencia de gonadotropinas o a
un trastorno testicular primario— responderán a 25 mg mensuales de
enantato de T en aceite, por vía intramuscular, durante tres meses con
un aumento promedio de 2 cm en longitud peniana. Los niños de
mayor edad requerirán de dosis más elevadas: 50 mg mensuales, por
vía intramuscular, por tres meses. Un estudio de larga duración de
ocho varones con micropene provocado por hipogonadismo hipogo-
nadotrópico a los que se hizo seguimiento en la clínica de los autores,
reveló que la deficiencia fetal de gonadotropinas y T no evitó que el
pene respondiera a la T durante la lactancia y la pubertad. La longitud
peniana final para todos los pacientes a los que se trató con uno o más
cursos cortos de T de acción prolongada durante la lactancia o infan-
cia y con dosis de reemplazo de T en la adolescencia se encontró en
los rangos normales adultos. Además, estos pacientes tuvieron una
identidad de género masculina, erecciones, eyaculaciones y orgasmos.
No existe ninguna indicación clínica, psicológica o fisiológica que
sustente la conversión en mujeres de los varones con micropene pro-
vocado por una secreción disminuida de T fetal.
Afalia
La ausencia total del falo es una anomalía muy poco frecuente. Es
posible que la uretra se abra hacia el perineo o hacia el recto. La asig-
CUADRO 14–4
Etiología del micropene.
I. Deficiencias en la secreción de testosterona
A. Hipogonadismo hipogonadotrópico
1. Aislado, incluyendo el síndrome de Kallmann
2. Asociado con otras deficiencias de hormonas hipofisarias
3. Síndrome de Prader-Willi
4. Síndrome de Laurence-Moon-Biedl
5. Síndrome de Bardet-Biedl
6. Síndrome de Rudd
B. Hipogonadismo primario
1. Anorquia
2. Síndromes de Klinefelter y poli X
3. Disgenesia gonadal (forma incompleta)
4. Defectos en el receptor de LH (formas incompletas)
5. Defectos genéticos en la esteroidogénesis de la testosterona
(formas incompletas)
6. Síndrome de Noonan
7. Síndrome de disgenesia testicular
8. Trisomía 21
9. Síndrome de Robinow
II. Defectos en la síntesis y acción de la testosterona
A. Deficiencia de P450 oxidorreductasa (defecto enzimático leve)
B. Deficiencia de 5α-reductasa (formas incompletas)
C. Defectos en el receptor androgénico (formas incompletas)
D. Deficiencias de GH/GF-1
E. Síndrome de hidantoína fetal
III. Anomalías del desarrollo
A. Afalia
B. Extrofia cloacal
IV. Idiopática
V. Asociada con otra malformación congénita
De Bin-Abbas B, Conte FA, Grumbach MM, et al. Congenital hypogonadotropic hypogo-
nadism and micropenis: effect of testosterone treatment on adult penile size—why sex
reversal is not indicated. J Pediatr. 1999;134:579. [PMID: 10228293]
CUADRO 14–5
Valores normales de la longitud
del pene extendido.
Edad Longitud (cm) (media ± SD)
Recién nacido: 30 sem.
a
2.5 ± 0.4
Recién nacido: a término
a
3.5 ± 0.4
0-5 meses
b
3.9 ± 0.8
6-12 meses
b
4.3 ± 0.8
1-2 años
b
4.7 ± 0.8
2-3 años
b
5.1 ± 0.9
3-4 años
b
5.5 ± 0.9
5-6 años
b
6.0 ± 0.9
10-11 años 6.4 ± 1.1
Adulto
c
12.4 ± 2.7
a
Datos de Feldman y Smith (1975); véase Tuladhar et al. (1998) para los rangos normales
de longitud peniana en lactantes pretérmino entre las 24 y 36 semanas de edad gesta-
cional.
b
Datos de Schonfeld y Beebe (1942).
c
Datos de Wessels et al. (1996).
De Bin-Abbas B, Conte FA, Grumbach MM, et al. Congenital hypogonadotropic hypogo-
nadism and micropenis: effect of testosterone treatment on adult penile size—why sex
reversal is not indicated. J Pediatr. 1999;134:579.
14Gardner(479-526).indd 51814Gardner(479-526).indd 518 29/8/11 20:26:3929/8/11 20:26:39ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

539. CAPÍTULO 14 Trastornos de la determinación y diferenciación sexual 519
nación de sexo femenino de crianza, castración y reparación plástica
de los genitales y de la uretra fue el abordaje que se utilizaba en el
pasado; no obstante, esta práctica se encuentra bajo cuestionamiento
por parte de algunos investigadores por cuestiones relacionadas con la
acción de los niveles fetales normales de T circulante sobre el cerebro
del feto y su efecto potencial sobre el desarrollo psicosexual y la iden-
tidad de género posnatales. No existen estudios de seguimiento a
largo plazo acerca de la identidad de género de los pacientes con afa-
lia. Un estudio investigó a pacientes 46,XY con extrofia cloacal a
quienes se castró en el periodo neonatal y a los que se asignó un rol de
género femenino. Un 50% de esta cohorte anunció su identidad
de género como masculina durante la infancia o adolescencia. Estos
datos sugieren que la exposición prenatal a cantidades normales de
T durante la gestación es probabilística, aunque no determinante, en
el establecimiento de la identidad de género.
FORMAS NO CLASIFICADAS
DEL DESARROLLO SEXUAL
ANORMAL EN MUJERES
La agenesia de los conductos müllerianos se caracteriza por la ausen-
cia congénita del útero y del tercio superior de la vagina y se denomi-
na síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (MRKH). Por lo
general, la función ovárica es normal. Si la agenesia mülleriana se
asocia con anormalidades renales y displasia cervicotorácica, se deno-
mina síndrome MURCS. Hasta el momento, no se han identificado
mutaciones genéticas en las pacientes con el síndrome MRKH o con
el síndrome MURCS, aunque sí se ha informado de casos familiares.
Recientemente se describió una forma atípica del síndrome MRKH
en tres pacientes con amenorrea primaria, mamas normales y creci-
miento de vello púbico, carencia de desarrollo de conductos mülleria-
nos y evidencia clínica y bioquímica de exceso de andrógenos. Las tres
pacientes exhibían una mutación heterocigótica del gen WNT4. Estas
pacientes ilustran el papel de WNT4 en el desarrollo de los conductos
müllerianos en humanos, así como la inhibición del desarrollo de
células de Leydig y de síntesis de andrógenos por parte del ovario.
Características que sugieren una DSD
Debe sospecharse una DSD en mujeres aparentes con clitoromegalia
(>0.9 cm) al momento del nacimiento, en aquellas con presencia de
masas en los labios, canal inguinal o con hernias inguinales y en aque-
llas que presentan edema de las extremidades distales, pliegues cutá-
neos laxos en la nuca, o ambas. Debe sospecharse una DSD en lac-
tantes con genitales verdaderamente ambiguos, en varones putativos
con criptorquidia, micropene (<2.5 cm) e hipospadias, especialmente
perineal, con hermanos o familiares con alguna DSD y en lactantes
cuya apariencia genital prenatal por ecografía no es congruente con
su cariotipo al momento de la amniocentesis.
MANEJO DE PACIENTES CON DSD
La valoración y manejo de pacientes con genitales atípicos son com-
plejos y deben llevarse a cabo por un equipo que conste de un endo-
crinólogo pediátrico, un psiquiatra o psicólogo, un cirujano pediátri-
co o urólogo, un trabajador social, un orientador religioso en caso
adecuado y un médico de primer nivel informado en algún centro de
excelencia. El manejo global de los pacientes con genitales atípicos es
establecer un temprano diagnóstico etiológico con el consentimiento
de los padres y, de ser posible, asignar un sexo de crianza que sea el
más compatible con el prospecto de una identidad de género estable,
una vida equilibrada, aptitud sexual y fertilidad. Los pasos para el
diagnóstico de un lactante con una DSD se plasman en las figuras
14-16 y 14-17.
Antes de que se tome cualquier decisión relacionada con la asigna-
ción sexual, debe llevarse a cabo una evaluación detallada y compren-
siva. La evaluación diagnóstica debe incluir un cariotipo, ecografía
pélvica y determinación de concentraciones de gonadotropinas, este-
roides suprarrenales y gonadales, AMH e inhibina B. Dependiendo
del cariotipo y la ecografía, es posible que estén indicados análisis
adicionales de esteroides después de estimulación con hCG y ACTH
(véase la figura 14-17). En todas las DSD 46,XY con micropene
(cuadros 14-4 y 14-5) es prudente valorar la respuesta fálica a la T a
fin de excluir una resistencia androgénica parcial antes de que los
padres tomen una decisión acerca de la asignación definitiva del sexo.
El agrandamiento clitorídeo (cuadro 14-6) en mujeres 46,XX sugiere
la existencia de alguna fuente endógena o exógena de andrógenos.
La identidad de género —la identificación de uno mismo como
mujer u hombre— es un fenómeno dimorfo complejo y no del todo
comprendido. Durante los últimos 20 años se ha vuelto cada vez más
evidente que, además de los genes de los cromosomas X y Y, tanto la
naturaleza (p. ej., exposición prenatal a la T) como la crianza (asigna-
ción de sexo, factores psicosociales y experienciales) representan un
papel en la determinación de la identidad de género. En cualquier
lactante dado, nunca se puede tener la certeza absoluta de si su natu-
raleza o la crianza serán determinantes o prevalecerán. Así, los médi-
cos se ven enfrentados a la abrumadora tarea de ayudar a los padres
a tomar una decisión crítica acerca del sexo de crianza de su bebé a
pesar de la reducida comprensión que se tiene acerca de la identidad
de género. La tarea se ve aún más entorpecida por la capacidad limi-
tada que se tiene para realizar un diagnóstico etiológico definitivo en
muchas de las DSD 46,XY, así como por la falta de resultados finales
que incorporan pautas modernas, adelantos quirúrgicos recientes y
avances en el apoyo psicológico/psiquiátrico tanto para el niño como
para los padres.
Es tarea de los médicos y consultores evaluar al paciente de una
manera detallada e informar plenamente a los padres. La decisión
final acerca del sexo de crianza deben tomarla los padres completa-
mente bien informados. Es indispensable indicar de manera clara las
anormalidades anatómicas que pueden corregirse de manera quirúr-
gica, las terapias hormonales que pueden administrarse en el momen-
to apropiado y que se dará un apoyo psicosocial continuo tanto por
parte de los médicos involucrados como de grupos de apoyo comuni-
tarios. Deben discutirse de manera repetida, lúcida, simple y amplia
las causas de los genitales atípicos del bebé y lo que se sabe acerca del
seguimiento a largo plazo de pacientes similares con DSD, así como
los resultados de la cirugía reconstructiva en términos de gratificación
sexual y fertilidad. Esta discusión debe tomar en cuenta las preocupa-
ciones de los padres, sus puntos de vista religiosos, los factores cultu-
rales, las normas sociales y el nivel de comprensión de los padres.
Debe asegurársele a estos últimos que es posible llevar a cabo un
diagnóstico expedito y definitivo, pero que existe la posibilidad de
que sea necesario postergar el nombrar al bebé, enviar avisos de su
nacimiento y obtener su acta de nacimiento. Los padres necesitarán
de apoyo, reaseguramiento y orientación para poder lidiar con sus
familiares y otras personas.
14Gardner(479-526).indd 51914Gardner(479-526).indd 519 29/8/11 20:26:3929/8/11 20:26:39ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

540. 520 CAPÍTULO 14 Trastornos de la determinación y diferenciación sexual
En el individuo con genitales atípicos, la opción de asignar un sexo
de crianza pero de aplazar la cirugía, a menos que sea médicamente
necesaria, hasta el momento en que el paciente tenga oportunidad de
dar su consentimiento informado, ha sido algo que han propuesto
grupos de defensoría y que han adoptado algunas clínicas de DSD.
Sin embargo, debe indicarse que no existen datos acerca de pacientes
con DSD y genitales atípicos que sustenten la eficacia de este aborda-
je. Por otra parte, un estudio a largo plazo de 41 pacientes con DSD
sugirió que la intervención quirúrgica temprana acompañada de
apoyo endocrinológico y psicológico/psiquiátrico para los pacientes y
los padres generó resultados positivos en términos de estética, altera-
ciones mínimas en la calidad de vida y una identidad de género ade-
cuada. Se concurre con este enfoque y se cree que es deseable iniciar
las reparaciones plásticas de los genitales externos tan pronto como sea
posible con el consentimiento informado de los padres. Los cirujanos
experimentados en las reparaciones genitales recomiendan que se lleve
a cabo una intervención de una sola etapa para los cuatro a seis meses
de edad. En bebés criados como niñas, la clitoroplastia debe realizarse
únicamente por cirujanos experimentados, con un énfasis en función,
más que en la estética. No se recomienda una clitoroplastia en el caso
de clitoromegalia leve a moderada (Prader II o III). La vaginoplastia
puede demorarse hasta la adolescencia, momento en el que la pacien-
te puede participar en la decisión de cirugía. Cada paciente es único y
debe tratarse de manera acorde. No existe regla alguna que pueda
aplicarse para el manejo de todos los pacientes. Sin embargo, a conti-
nuación se presentan algunas pautas.
Se recomienda una asignación de sexo masculino en las DSD
46,XY, a excepción de aquellos pacientes con síndrome de resistencia
androgénica completa; en aquellos que presentan genitales externos
completamente femeninos, en aquellos pacientes con resistencia an-
drogénica parcial, pero con una ambigüedad menor a Prader III; o en
aquellos que tengan una razón apremiante para la asignación de sexo
femenino, incluyendo la decisión informada de los padres. En este
último caso se requiere de una discusión extensa con la familia, en
especial si el lactante 46,XY exhibe genitales ambiguos a causa de una
significativa exposición a T fetal. Los padres necesitan estar conscien-
tes del efecto que tiene la T durante la gestación en la identidad de
género y debe orientárseles acerca de la posibilidad de disforia de gé-
nero si se le asigna un sexo femenino de crianza a este tipo de pacien-
te. En este caso, podría ser prudente no llevar a cabo ningún tipo de
cirugía, a menos que exista alguna indicación médica, hasta que
sea posible verificar la identidad del género de la criatura o hasta
que sea posible obtener el consentimiento informado para la cirugía
de parte del paciente. En pacientes con mosaicismo XO/XY, deficien-
cia de 17β-HSD-3 y deficiencia de 5α-reductasa diagnosticadas en la
lactancia, debe discutirse con los padres la incidencia significativa del
cambio de rol de género de femenino a masculino. En algunas socie-
dades, los beneficios sociales, culturales y económicos de una asigna-
ción de sexo masculina pueden ser más apremiantes que la aptitud
fálica y son un factor predominante, si no es que el más importante,
en la decisión de sexo de crianza que toman los padres. La asignación
de sexo masculino en individuos 46,XY, en especial aquellos que
DSD ovotesticular Ovotesticular DSD
Genitales externos atípicos
46,XX DSD*
Hiperplasia
suprarrenal congénita
1. Antecedentes: antecedentes familiares, embarazo (inspección
de hormonas, virilización). Exploración física: palpación de la
región inguinal y de los pliegues labioescrotales.
Análisis del cariotipo/FISH. Ecografía o MRI de riñones, uréteres
y contenidos pélvicos.
Diagnóstico provisional.
Estudios iniciales: en plasma: 17-hidroxiprogesterona
y 17-hidroxipregnenolona, androstenediona, dehidroepian-
drosterona, testosterona, dihidrotestosterona, AMH, inhibina B.
Electrólitos séricos.
2. Estimulación con ACTH/hCG, genotipo (figura 14-17).
Los niveles plasmáticos de 17-hidroxiprogesterona pueden encontrarse
moderadamente elevados en pacientes con deficiencia de P450c11β,
3β-hidroxiesteroide-deshidrogenasa-2 o deficiencia de P450 oxidorreductasa
y bajos en pacientes con deficiencia de P450c17 y P450scc.
3. Vaginografía (fistulografía urogenital): casos selectos.
Endoscopia, laparoscopia, biopsia gonadal: limitadas a DSD XY,
DSD ovotesticular e instancias específicas de DSD XX no suprarrenales.
Gónadas
palpables
Ausentes
Estructuras müllerianas
(MRI o ecografía)
17-OH-progesterona*
Cariotipo
AusentesPresentes Presentes
Normal Normal Normal Elevada Normal Normal
XY
46,XY DSD 46,XY DSDDSD 46,XY disgenésica DSD 46,XY disgenésicaDSD 46,XX no suprarrenal
Deficiencia de P450 aromatasa
XX XX XYPoli
X + Y
Variante de disgenesia
de los túbulos
seminíferos
XY
XO/XY
XX, XY
o
XX/XY
XX, XY
o
XX/XY
XO, XY
o
XY
Gónadas
no palpables
FIGURA 14–16
Pasos en el diagnóstico de intersexualidad en la lactancia e infancia. El paso 1 implica la evaluación y diagnóstico provisional. El
paso 2 se utiliza en casos selectos y el paso 3 puede utilizarse para trastornos específicos.
14Gardner(479-526).indd 52014Gardner(479-526).indd 520 29/8/11 20:26:3929/8/11 20:26:39ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

541. CAPÍTULO 14 Trastornos de la determinación y diferenciación sexual 521
Antecedentes familiares, exploración física, cariotipo, ecografía o MRI pélvicas. En plasma,
esteroides C
19
/C
21
(testosterona, DHT, androstenediona, 17-OH-progesterona, Δ
5
-17-OH
pregnenolona, progesterona, pregnenolona) y LH, FSH, AMH, inhibina B
Derivados de conductos müllerianos
DSD 46,XY
AUSENTES
Estimulación con hCG
PRESENTES
Anormalidades en la síntesis
de testosterona/DHT
Síndrome de conductos müllerianos persistentes
• Disgenesia gonadal XY (incompleta)
• Mosaicismo XO/XY, cromosoma Y estructuralmente
anormal o Xp+ (duplicación de DAX-1), 9p−, 10q−
• DENYS-DRASH, Frasier (mutación en WT-1)
• WAGR (deleción en WT-1)
• Displasia campomélica (mutación en SOX-9)
• Mutación en SF-1
• WNT-4 (duplicación)
• Mutación en DHH
• ATRX (mutación en XH2)
• Mutación en ARX
• Mutación en CBX2
• Mutación en MAP3K4
• Síndrome de regresión testicular
Testosterona y
precursores
de testosterona
↓ Testosterona
Precursores
de la testosterona
↓
↑
↑ Proporción T/DHT
↑ Proporción de este-
roides 5β/5α en orina
o normal, DHT normal y
de niveles de AMH, aumento ↑ LH
↑
↑
• CYP17
• 3β-HSD-2 (↑Δ
5
-17-OH preg, DHEA)
• 17β-HSD-3 (↑androstenediona, ↓testosterona)
prog
preg
()
17-OH prog
Δ
5
-17-OH preg
()
b
• 3β-HSD-2 (↑Δ
5
-17 OH preg, Δ
5
-17OH preg/cortisol)
o
• Mutación
en CYP17
↑prog, ↓17-OH preg
↑DOC, corticosterona
)(
• 5α-reductasa
(deficiencia
de SRD5A2)
• Resistencia
androgénica
• Mutación en
receptor de LH
• Mutación
en SF-1
• Mutación
en StAR
c
• P450scc
• Mutación en
17β-HSD-3
Respuesta de cortisol Respuesta de cortisol • Inexplicada
• Químicos
ambientales
ACTH
Normal Normal
Disminuida
o ausente
Disminuida
o ausente
Positiva Negativa
ACTH
DSD 46,XY disgenética
a
• POR (↑ prog, 17-OH prog, 21-desoxicortisol, ↓DHEA, cortisol)
d
a
FIGURA 14–17
Pasos en el diagnóstico diferencial de DSD 46,XY.
a
El fenotipo y comorbilidades de cualquier mutación que ocasiona una DSD 46,XY son variables y dependen del grado de actividad enzimática que
resulte de la mutación específica. Así, en estos pacientes, varía el grado de ambigüedad de los genitales externos y las estructuras müllerianas pue-
den o no estar presentes.
b
CYP17 (P450c17) cataliza la 17-hidroxilación de la progesterona y pregnenolona en 17-hidroxiprogesterona y 17-hidroxipregnenolona, así como la
escisión (liasa) de la 17-hidroxipregnenolona en DHEA. Los pacientes con 17,20-liasa tienen elevaciones de las concentraciones basales e inducidas
por hCG de 17-hidroxiprogesterona y 17-hidroxipregnenolona y concentraciones bajas de androstenediona y DHEA. El citocromo b5 es un cofactor
de la actividad 17,20-liasa de la 17α-hidroxilasa. Las mutaciones provocan genitales ambiguos y metahemoglobinuria.
14Gardner(479-526).indd 52114Gardner(479-526).indd 521 29/8/11 20:26:4029/8/11 20:26:40ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

542. 522 CAPÍTULO 14 Trastornos de la determinación y diferenciación sexual
puedan responder a la T, permite que se haga la elección más tarde en
la adolescencia si no se extirpan las estructuras genitales funcionales
que son imposibles de reemplazar.
Todos los pacientes que padecen de una DSD 46,XX con genitales
externos en etapas Prader I a IV (figura 14-13) deben criarse como
mujeres. Las DSD 46,XX con genitales Prader V (uretra peniana)
representan un dilema en cuanto a su manejo. Al igual que con otras
formas de DSD, al momento presente no existen datos de resultados
a largo plazo relacionados con estos pacientes. Criar al pequeño como
varón requeriría de la gonadectomía de una mujer potencialmente
fértil. Estos lactantes se crían como mujeres si se les diagnostica du-
rante la lactancia. Si se les diagnostica después de la misma y ya se ha
hecho una asignación masculina, debe llevarse a cabo una discusión
exhaustiva con los padres y una valoración psicológica/psiquiátrica
del niño antes de tomar cualquier decisión definitiva en cuanto a la
asignación de un género. La reasignación del sexo durante la infancia
siempre representa un problema psicosocial complicado para el pa-
ciente, para sus padres y para los médicos involucrados. Aunque es
más fácil en el caso de lactantes menores al año de edad, sólo debe
hacerse después de mucha deliberación y mediante la provisión de
supervisión y orientación médica y psiquiátrica a largo plazo. Los
varones 46,XX y los pacientes con DSD 46,XX ovotesticular con
genitales masculinos y ausencia de conductos müllerianos son las ex-
cepciones a la sugerencia de que se considere una asignación de sexo
femenino para pacientes con DSD 46,XX.
Estudios psicológicos en DSD 46,XX secundaria a CAH sugieren
que la vasta mayoría de pacientes DSD 46,XX con CAH tienen una
identidad de género femenina. En algunos individuos, las conductas
específicas del sexo pueden ser más masculinas. La incidencia de bi-
sexualidad y homosexualidad se eleva. En un estudio, la prevalencia
de bisexualidad y homosexualidad se correlacionó de forma moderada
con el grado de masculinización de la conducta no sexual y con los
genitales.
La extirpación de las gónadas rudimentarias en niños con líneas
celulares que contienen Y y disgenesia gonadal debe llevarse a cabo al
momento de la reparación inicial de los genitales externos; pueden
presentarse gonadoblastomas, seminomas y germinomas durante la
primera década de vida (cuadro 14-2). Los testículos escrotales histo-
lógica y funcionalmente normales pueden conservarse en varones
45,X/46,XY y en otros mediante el monitoreo regular que se discutió
antes.
En un paciente con resistencia androgénica completa, los testícu-
los pueden conservarse in situ (siempre y cuando no se localicen
en los labios mayores) a fin de que proporcionen estradiol endógeno
durante la pubertad. Existe una excepción posible, la de los mosaicos
somáticos inusuales para el receptor androgénico que se encuentran
en riesgo de virilización durante la pubertad a causa de la presencia
de una población de células con receptores androgénicos normales. Al
reforzarse la identidad femenina por medio de la feminización normal
durante la pubertad, puede llevarse a cabo la castración profiláctica,
siempre y cuando se obtenga el consentimiento informado de la pa-
ciente y de sus padres.
En los pacientes con resistencia androgénica parcial criados como
mujeres o en pacientes con errores en la biosíntesis de T criados
como mujeres en quienes se presenta cierto grado de masculinización
durante la pubertad, debe llevarse a cabo la orquiectomía antes de
la pubertad o más adelante en caso de que existan dudas acerca de la
identidad de género. Pueden administrarse agonistas de la GnRH a
fin de evitar la secreción de andrógenos y la virilización hasta el mo-
mento en que se confirme la identidad de género. Se utiliza la terapia
cíclica de reemplazo de estrógeno y progestina en individuos criados
como mujeres donde hay un útero presente. En los varones, la mas-
culinización se logra por medio de la administración de presentacio-
nes de acción prolongada o tópicas de T.
El apoyo endocrinológico y psicológico continuo es un aspecto
crítico del seguimiento y debe ponerse a disposición del paciente a lo
largo de su lactancia, infancia, adolescencia y adultez, así como de sus
padres. Los pacientes deben participar en discusiones progresivas,
graduales y adecuadas a su edad en cuanto a su diagnóstico, fisiopa-
tología, calidad de vida y potencial de fertilidad. ¡La divulgación es
crítica! No obstante, en aquellos pacientes adultos DSD maduros,
CUADRO 14–6
Tamaño del clítoris.
Tamaño del clítoris
Neonato,
a término
Longitud
a
0.4 + 0.12 cm
Ancho
0.33 + 0.078 cm
Mujeres adultas
Nulíparas
Longitud
b
1.6 + 0.45 cm
b
1.9 + 0.87 cm (rango 0.5-3.5 cm)
c
a
Datos de Obersfield SE, Mondok A, Shahrivar F, et al. Clitoral size in full-term infants. Am
J Perinatol. 1989;6:453-454. [PMID: 2789544]
b
Datos de Verkauf BS, Von Thron J, O’Brien WF. Clitoral size in normal women. Obstet
Gynecol. 1992;80:41-44. [PMID: 1603495]
c
Datos de Lloyd J, Crouch NS, Minto CL, et al. Female genital appearance: “normality”
unfolds. BJOG. 2005;112:643-646. [PMID: 15842291]
c
La proteína StAR (esteroidogénica reguladora aguda) está implicada en el transporte del colesterol de la membrana mitocondrial externa a interna,
donde reside la enzima CYP11A1 (P450scc). Las mutaciones en StAR provocan una disminución marcada en la capacidad para convertir el colesterol
en Δ
5
-pregnenolona, aunque la actividad de fragmentación de la cadena lateral (CYP11A1) sigue intacta. WAGR, tumor de Wilms, aniridia, anomalías
genitales y retraso mental; SF-1, factor esteroidogénico-1; CYP17, 17α-hidroxilasa/17,20-liasa; 3β-HSD 2, 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa/Δ
5
iso-
merasa; 17β-HSD 3, 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (oxidorreductasa) tipo 3; T, testosterona; DHT, dihidrotestosterona; AMH, hormona antimü-
lleriana; DHEA, dehidroepiandrosterona; POR, P450 oxidorreductasa; b5, citocromo b5.
d
POR, P450 oxidorreductasa; el patrón esteroideo definitivo para POR es variable dependiendo de la gravedad de la mutación en POR y su especifici-
dad para una de las tres P450 con las que interactúa. No obstante, las concentraciones de 17-OH-progesterona se encuentran invariablemente eleva-
das en línea base y después de ACTH. Las concentraciones de cortisol se ven inhibidas ante la estimulación con ACTH. Muchos pacientes también
manifiestan el fenotipo Antley-Bixler; la virilización en las mujeres afectadas no progresa después del nacimiento; in utero se debe a la actividad defi-
ciente de aromatasa de la placenta. (Modificada de Grumbach MM, Hughes IA, Conte FA. Disorders of sex differentiation. En: Larsen PR, et al., eds.
Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. W.B. Saunders, 2003.)
14Gardner(479-526).indd 52214Gardner(479-526).indd 522 29/8/11 20:26:4029/8/11 20:26:40ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

543. CAPÍTULO 14 Trastornos de la determinación y diferenciación sexual 523
bien equilibrados y felices con su vida y con su asignación sexual que
no han tenido la oportunidad de una plena divulgación en el pasado,
es posible que sea mejor limitarla a una situación de necesidad de
saber. Los pacientes tienen acceso a sus historiales médicos. Es infini-
tamente mejor proceder con la divulgación plena si el paciente expre-
sa un deseo de saber más acerca de su diagnóstico o su manejo. Esta
divulgación total debe llevarse a cabo de la misma manera en que se
hace con los padres y con la cooperación y ayuda de un psicólogo o
psiquiatra que esté familiarizado con el paciente y con cuestiones de
identidad de género. El paciente (siempre que sea posible) y sus pa-
dres siempre deben estar involucrados en las decisiones relacionadas
con cirugía y reemplazo de hormonas sexuales.
En resumen, el médico y el equipo relacionados con el diagnósti-
co, selección del sexo de crianza y manejo del lactante con una DSD
deben estar preparados para encarar las complejas cuestiones éticas,
culturales, sociales, religiosas, clínicas y quirúrgicas que se presentan
con el paciente DSD a fin de maximizar el potencial del mismo para
llevar una vida equilibrada y normal. Esta tarea sigue siendo difícil a
causa de las deficiencias en la disponibilidad de datos de resultados
a largo plazo, así como por la incapacidad de realizar un diagnóstico
específico en muchos pacientes con una DSD, en especial aquellos
con un cariotipo 46,XY.
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14Gardner(479-526).indd 52514Gardner(479-526).indd 525 29/8/11 20:26:4029/8/11 20:26:40ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

546. 14Gardner(479-526).indd 52614Gardner(479-526).indd 526 29/8/11 20:26:4029/8/11 20:26:40ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

547. 51
CAPÍTULO
Pubertad
Dennis Styne, MD
527
ACTH Adrenocorticotropina
AZF Factor de azoospermia
cAMP Monofosfato de adenosina cíclico
DHEA Dehidroepiandrosterona
DHEAS Sulfato de dehidroepiandrosterona
FSH Hormona estimulante del folículo
GH Hormona de crecimiento
GnRH Hormona liberadora de gonadotropina
hCG Gonadotropina coriónica humana
HESX-1 Homeodominio Hesx-1
HDL Lipoproteína de alta densidad
HPLC Cromatografía líquida de alto rendimiento-
MS/MS espectrometría de masas en tándem
hGH Hormona de crecimiento humana
ICMA Ensayo inmunoquimioluminométrico
IGF-I Factor I de crecimiento insulínico
KAL-1 Síndrome de Kallmann
LDL Lipoproteína de baja densidad
LH Hormona luteinizante
LHX3 Gen para la secuencia de la proteína 3 LIM
homeobox
PROP-1 Profeta de PIT1
PROK1 Receptor de procineticina 2
PRL Prolactina
PSA Antígeno prostático específico
SHBG Globulina fijadora de hormonas sexuales
SF-1 Factor esteroidogénico 1
SHOX Gen homeosecuencia (homeobox) de la baja
estatura en el cromosoma X
SRIF Somatostatina
TGF-α Factor de crecimiento transformante alfa
Es preferible considerar a la pubertad como una etapa de continuo
proceso de crecimiento y desarrollo, que comienza durante la gestación
y continúa hasta el final de la vida reproductiva. Después de un interva-
lo de inactividad en la infancia —la pausa juvenil—, el generador de
pulsos en el hipotálamo aumenta su actividad en el periodo cercano a la
pubertad, justo antes de que inicien los cambios físicos en sí. Esto con-
duce a un aumento en la secreción de las gonadotropinas hipofisarias y,
de manera subsiguiente, de los esteroides sexuales de las gónadas, los
cuales originan el desarrollo de las características sexuales secundarias, el
crecimiento repentino puberal y el principio de la etapa fértil. Los regis-
tros históricos muestran que, en países occidentales, la edad de inicio de
las etapas específicas de la pubertad en varones y mujeres ha disminuido
en forma constante en los últimos cientos de años; es probable que esto
se deba a mejoras en las condiciones socioeconómicas, en la nutrición
y, por ende, en el estado general de salud durante este periodo. Esta
tendencia parece continuar, pero ahora se debe más a los efectos de la
epidemia de obesidad que a la mejoría en la salud general.
Muchos factores endógenos y exógenos pueden alterar la edad de
inicio de la pubertad. Aunque es posible que la obesidad disminuya
esta edad, es frecuente que las enfermedades crónicas y la desnutri-
ción demoren la pubertad. Existe una concordancia significativa de la
edad de la menarquia entre parejas de madres e hijas, y dentro de
poblaciones étnicas, lo cual indica la influencia de factores genéticos.
Un estudio reciente de loci genéticos asociados con la edad de inicio
de la pubertad, sugiere la existencia de varios genes que es probable
que participen en la regulación de la menarquia y de la pubertad.
FISIOLOGÍA DE LA PUBERTAD
Cambios físicos asociados con la pubertad
Las normas descriptivas que propuso Tanner para evaluar el desarrollo
puberal en hombres y mujeres (conocidas como etapas de madura-
ción sexual o, a menudo, como etapas de Tanner) se utilizan de ma-
nera amplia. Centran la atención sobre detalles específicos al momen-
to de la exploración física y posibilitan registrar de modo objetivo el
progreso sutil de las características sexuales secundarias que, de otro
modo, podrían pasarse por alto. En estudios clínicos se utiliza la au-
15Gardner(527-552).indd 52715Gardner(527-552).indd 527 30/8/11 08:38:2430/8/11 08:38:24ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

548. 528 CAPÍTULO 15 Pubertad
toevaluación del desarrollo puberal por parte de los sujetos que utili-
zan fotografías como referencia, pero la confiabilidad es menor a la
que se logra con la exploración física.
A. Cambios en la mujer Como indican los estudios longitudina-
les, la primera señal de pubertad en la mujer es un aumento en la
velocidad de la estatura, lo cual anuncia el inicio del crecimiento
puberal repentino; en general, a las niñas no se les examina con la
suficiente frecuencia como para demostrar este cambio en la práctica
clínica, de modo que el desarrollo mamario es la primera indicación
de la pubertad de la que se percatan la mayoría de los examinadores.
El desarrollo de las mamas (figura 15-1) se estimula principalmente a
través de la secreción de estrógenos de los ovarios, aunque también
participan otras hormonas. El tamaño y forma de las mamas quizá
dependan de factores genéticos y nutricionales, pero las característi-
cas de las etapas mostradas en la figura 15-1 son similares en todas las
mujeres. Existen normas para el cambio en el diámetro de la meseta
areolar (pezón) durante la pubertad: de las etapas B1 a B3 hay poco
cambio en el diámetro del pezón (media de 3 a 4 mm), pero se agran-
da sustancialmente en etapas posteriores (media de 7.4 mm en la
etapa B4 a 10 mm en la etapa B5), presumiblemente como resultado
de incremento en la secreción de estrógeno al momento de la menar-
quia. Las aréolas se pigmentan y se elevan, a medida que progresa el
desarrollo. Otras características que reflejan la acción del estrógeno
son un agrandamiento de los labios menores y mayores, cambio de
color de la mucosa vaginal, de su tinte rojizo a un color rosado (debi-
do a cornificación del epitelio vaginal), y producción de una secreción
vaginal ligeramente blanquecina anterior a la menarquia. La secreción
de andrógenos suprarrenales y ováricos determina principalmente el
desarrollo del vello púbico (figura 15-2). En general, el desarrollo
mamario y el crecimiento del vello púbico siguen pautas similares,
pero debido a que son posibles las discrepancias en las tasas de pro-
greso, es mejor establecer una separación entre la etapa de desarrollo
de las mamas y el crecimiento del vello púbico.
El tamaño y forma del útero cambian con el desarrollo puberal,
como lo reflejan los estudios ecográficos. Con la estimulación prolon-
gada del estrógeno, aumenta la proporción entre el fondo y el cuello
del útero, que conduce a una forma bulbosa, y el útero se alarga. Con
el inicio de la pubertad aparece una línea endometrial, que no está
presente en la telarquia prematura. A medida que progresa la puber-
tad, los ovarios se agrandan. Es normal la presencia de pequeños
quistes en las niñas prepuberales y, durante la pubertad, la apariencia
es multiquística, pero no está presente la apariencia poliquística que se
observa en las anomalías de la pubertad o durante los años reproduc-
tivos, en el caso de niñas normales. Un imagenólogo experimentado
puede determinar la etapa de desarrollo del útero y los ovarios median-
te la comparación de los resultados contra las normas establecidas.
Es importante señalar que las niñas adquieren la madurez repro-
ductiva antes de la madurez física y, con toda certeza, antes de madu-
rar en términos psicológicos.
B. Cambios en el varón En general, la primera indicación de la
pubertad normal en los varones es un aumento en el tamaño de los
testículos, a más de 2.5 cm en el diámetro más largo, excluyendo el
epidídimo: esto es equivalente a un volumen testicular de 4 ml o más.
La mayor parte del aumento en el tamaño testicular se debe al desa-
rrollo de los conductos seminíferos, secundario a la presencia de la
hormona estimulante del folículo (FSH), con un componente menor
debido a estimulación de las células de Leydig por parte de la hormo-
na luteinizante (LH). De este modo, si sólo se estimulan las células de
Leydig, como ocurre con los tumores que secretan gonadotropina
coriónica humana (hCG), los testículos no crecen tanto como en la
pubertad normal. El desarrollo del vello púbico ocurre por la secreción
de andrógenos suprarrenales y testiculares, y se clasifica por separado
del desarrollo genital, como se indica en la figura 15-3. Un estudio
longitudinal con más de 500 niños varones sugiere la adición de una
etapa 2a. (ausencia de vello púbico en presencia de un volumen tes-
ticular de 3 ml o más) a las cinco etapas clásicas de desarrollo puberal.
En 82% de los sujetos ocurrió desarrollo puberal adicional en la etapa
2a. después de seis meses; en consecuencia, llegar a esta etapa permi-
tiría que el examinador tranquilice al paciente acerca de la probabili-
dad de que pronto ocurra un desarrollo espontáneo posterior. La
aparición de espermatozoides en las muestras urinarias de la mañana
(espermarquia) ocurre a una edad cronológica media de 13.4 años o a
una media de edad ósea parecida; en general, esto suele ocurrir en la
etapa gonadal 3 a 4 y en las etapas 2 a 4 de crecimiento de vello pú-
bico. Es notable que la espermaturia sea más común antes que después
durante la pubertad, lo cual sugiere que el esperma se libera directa-
mente en la orina en un periodo inicial de la pubertad, en tanto que,
en niños mayores, es posible que se requiera de la eyaculación para que
haya presencia de esperma en la orina. Sin embargo, se ha informado
de varones con espermaturia, pero sin desarrollo sexual secundario.
FIGURA 15–1
Etapas de desarrollo de las mamas, según Marshall y
Tanner. (Fotografías de Van Wieringen JC, et al. Growth Diagrams 1965
Netherlands: Second National Survey on 0-24 Year Olds. Institute for Pre-
ventive Medicine NO Leiden, Wolters-Noordhoff Publishing; 1971; con
autorización.) Etapa B1: preadolescente; sólo elevación de la papila
mamaria. Etapa B2: etapa de botón mamario; se elevan la mama y la
papila, y aumenta el diámetro de la aréola. Etapa B3 (no se presenta):
agrandamiento adicional de mama y aréola, sin separación de sus con-
tornos. Etapa B4: proyección de la aréola y la papila mamaria hasta for-
mar un montículo por encima del nivel del pecho (no se presenta).
Etapa B5: etapa madura; sólo proyección de la papila mamaria debido
a retroceso de la aréola hacia el contorno general de la mama.
15Gardner(527-552).indd 52815Gardner(527-552).indd 528 30/8/11 08:38:2530/8/11 08:38:25ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

549. CAPÍTULO 15 Pubertad 529
Es importante indicar que los varones llegan a la madurez repro-
ductiva antes que a la madurez física y, con toda certeza, antes de la
madurez psicológica.
C. Edad de inicio En términos ideales, los límites superior e infe-
rior del rango de edades para el inicio de la pubertad se deberían esta-
blecer en 2.5 desviaciones estándar (SD) por arriba y por debajo de la
media (donde se incluye a 98.8% de la población normal). Anterior-
mente no había un estudio amplio del inicio del desarrollo de las ca-
racterísticas sexuales secundarias que fuera adecuado para establecer
los límites inferiores de la normalidad en niños de Estados Unidos, ya
que los estudios nacionales informaban de niños que ya tenían 12 años
o más. En consecuencia, las normas europeas, principalmente las de
Tanner, se modificaron para emplearlas en Estados Unidos; sin embar-
go, un estudio que realizaron pediatras especializados en sus consulto-
rios, en el que se incluyó a 17 070 niñas que acudían a consulta ruti-
naria, proporcionó información sobre las niñas en Estados Unidos
desde los tres años. El estudio reveló que 3% de las niñas blancas lle-
gaban a la etapa 2 del desarrollo de las mamas para los seis años de
edad y 5% lo hacían para los siete años, en tanto que 6.4% de las niñas
negras tenían un desarrollo mamario de etapa 2 al llegar a los seis años
y 15.4% a los siete años. Aunque ésta no fue una muestra elegida de
manera aleatoria dentro de un estudio longitudinal (lo cual condujo a
controversias), es el estudio más amplio disponible. Estos datos con-
dujeron a la declaración de la Lawson Wilkins Pediatric Endocrine So-
ciety (Sociedad de Pediatría y Endocrinología Lawson Wilkins), en la
que se estableció que el diagnóstico de pubertad precoz se puede defi-
nir como el desarrollo de las características sexuales secundarias antes
de los seis años en niñas negras y antes de los siete años en niñas blan-
cas que en otros sentidos son sanas. El análisis reciente de los datos del
NHANES III demostró que los niños con valores normales de BMI
(índice de masa corporal) rara vez presentan desarrollo de mamas o
vello púbico antes de los ocho años, aunque el aumento en BMI en
un subconjunto de niñas hispanas y afroestadounidenses condujo a un
desarrollo anticipado. Es esencial utilizar cualquiera de estas pautas sólo
en niñas sanas, sin signos algunos de enfermedad neurológica o de otro tipo
que puedan provocar una pubertad patológicamente anticipada, o se po-
dría pasar por alto un grave diagnóstico.
Datos recientes indican que los varones con índices de masa corporal
elevados tienen un inicio anterior de la pubertad. No obstante, no ha
habido cambios en la edad de inicio de la pubertad en los varones den-
tro de la población general, de modo que los nueve años se toman como
el límite normal inferior del desarrollo puberal en los varones, en tanto
que 13.5 son el límite superior normal de desarrollo (aunque a menudo
se emplean los 14 años como un límite simplificado). La media de edad
de la menarquia en Estados Unidos es de 12.8 años, dado que el último
estudio gubernamental se publicó en 1974. Las niñas blancas presentan
la menarquia después (12.9 años) que las niñas negras (12.3 años), pero
esta diferencia de seis meses es menor a la diferencia de un año en la
edad de inicio de la pubertad entre los dos grupos. En el desarrollo pu-
beral ocurre una compensación, de modo que aquellas niñas que entran
a la pubertad a edades más tempranas dentro del rango normal, toman
más tiempo para llegar a la menarquia y aquellas que entran a edades
mayores del rango normal, progresan más rápido a la menarquia.
Existe una frecuente discusión acerca de la edad más temprana de
aparición de la pubertad en los niños estadounidenses, que se de-
muestra en algunos estudios longitudinales en Estados Unidos y en
otros países. El Bogalusa Heart Study (Estudio Bogalusa del Corazón)
FIGURA 15–2
Etapas del desarrollo del vello púbico en la mujer, según Marshall y Tanner. (Fotografías de Van Wieringen JC, et al. Growth
Diagrams 1965 Netherlands: Second National Survey on 0-24 Year Olds. Institute for Preventive Medicine NO Leiden, Wolters-Noordhoff Publishing;
1971; con autorización.) Etapa P1: preadolescente; el vello sobre el área no está más desarrollado que sobre la pared abdominal anterior (es decir,
no hay vello púbico). Etapa P2: crecimiento escaso de pelo largo, ligeramente pigmentado, de apariencia suave, lacio o ligeramente ensortijado, que
aparece de manera principal sobre los labios. Es difícil ver esta etapa en las fotografías y es sutil. Etapa P3: el vello es considerablemente más oscuro,
grueso y ensortijado. El vello se distribuye de manera escasa sobre la unión superior de los labios mayores. Etapa P4: ahora el vello es del tipo adul-
to, pero el área que cubre sigue siendo considerablemente menor que en la mayoría de las adultas. No se propaga a la superficie media de los mus-
los. Etapa P5: el vello es adulto en cantidad y tipo, se distribuye siguiendo una forma de triángulo invertido característica del patrón femenino. Se
propaga a la superficie media de los muslos, pero no hacia la línea alba o a cualquier otra parte de la base del triángulo invertido.
15Gardner(527-552).indd 52915Gardner(527-552).indd 529 30/8/11 08:38:2530/8/11 08:38:25ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

550. 530 CAPÍTULO 15 Pubertad
mostró que la brecha en la edad de la menarquia entre blancos y ne-
gros se ha ampliado en el último decenio y es posible que esto se deba
a los diferentes patrones de aumento de peso (y grasa). No obstante,
el estudio longitudinal del Fells Institute muestra que aquellas niñas
que se desarrollan antes, tienden a aumentar primero sus valores de
índice de masa corporal, en comparación con las niñas que inician la
pubertad a una edad posterior. Sin embargo, la presencia o ausencia
de menarquia no afectan la interpretación del valor del BMI. El inicio
tardío del desarrollo puberal, más allá del límite etario superior nor-
mal, puede indicar insuficiencia hipotalámica, hipofisaria o gonadal
o, de manera alternativa, una variación normal (demora constitucio-
nal). El tiempo entre el inicio de la pubertad y el desarrollo adulto
también es importante; las demoras significativas en alcanzar las eta-
pas subsiguientes pueden indicar cualquier tipo de hipogonadismo.
D. Crecimiento repentino El sorprendente aumento en la veloci-
dad del crecimiento durante la pubertad (crecimiento puberal repenti-
no) está bajo un control endocrino complejo en el que participan las
hormonas tiroideas, la hormona del crecimiento (GH) y los estrógenos.
El hipotiroidismo reduce o elimina este crecimiento repentino. La am-
plitud de la secreción de GH aumenta en la pubertad, al igual que la
producción del factor de crecimiento insulínico (IGF-I); las concentra-
ciones séricas máximas de IGF-I se alcanzan aproximadamente un año
después de la velocidad máxima del crecimiento, y dichas concentracio-
nes en suero continúan por arriba de los niveles normales adultos hasta
cuatro años después. La GH y los estrógenos son importantes en el
crecimiento puberal repentino; cuando una o ambas son deficientes,
el crecimiento repentino disminuye o está ausente. El estrógeno estimu-
la de manera indirecta la producción de IGF-I, al aumentar la secreción
de GH. Esto también estimula la producción de IGF-I en los cartílagos.
El estrógeno es el factor más importante en la estimulación de la madu-
ración de los condrocitos y osteoblastos, lo cual conduce finalmente a
la fusión epifisaria. Un paciente con deficiencia del receptor de estróge-
no era alto y continuó creciendo al llegar más allá de los 20 años, con
retraso notable en la maduración esquelética (y disminución en la den-
sidad ósea). Los pacientes con deficiencia de aromatasa y, por ende, al-
teración en la conversión de testosterona a estrógeno, también presen-
tan progreso disminuido de la edad ósea y reducción en la densidad
ósea, al igual que aumento continuo en la estatura hasta la tercera déca-
da de vida. Con la administración exógena de estrógeno, avanza la edad
ósea y aumenta la densidad mineral. Tales pacientes demuestran el papel
esencial que tiene el estrógeno en el progreso de la edad ósea y en lograr
FIGURA 15–3
Etapas del desarrollo genital y desarrollo del vello púbico en el varón, según Marshall y Tanner. Genital: Etapa G1: preadolescente;
los testículos, escroto y pene tienen aproximadamente el mismo tamaño y proporción que en la temprana infancia. Etapa G2: el escroto y los testícu-
los han aumentado de tamaño, y existe cambio en la textura y cierto enrojecimiento de la piel escrotal. No hay un agrandamiento del pene. Etapa
G3: ha ocurrido un crecimiento del pene, al inicio principalmente en longitud, pero con cierto aumento en grosor; crecimiento adicional de testículos
y escroto. Etapa G4: aumento adicional en el tamaño del pene y circunferencia, con desarrollo del glande. Los testículos y escroto crecen de manera
adicional. La piel del escroto se oscurece más. Etapa G5: apariencia adulta de los genitales en tamaño y forma. Después de la etapa G5 no ocurre un
desarrollo adicional. Vello púbico: Etapa P1: preadolescente. No hay desarrollo adicional del vello con respecto al de la pared abdominal (es decir, sin
vello púbico). Etapa P2: crecimiento escaso de pelo largo, ligeramente pigmentado, de apariencia suave, lacio o ligeramente ensortijado, que aparece
de manera principal en la base del pene. Esto es sutil. Etapa P3: el vello es considerablemente más oscuro, grueso y ensortijado, y se distribuye de ma-
nera escasa. Etapa P4: ahora el vello es del tipo adulto, pero el área que cubre sigue siendo considerablemente menor que en la mayoría de los adul-
tos. No se propaga a la superficie media de los muslos. Etapa P5: el vello es adulto en cantidad y tipo, se distribuye siguiendo una forma de triángulo
invertido. El crecimiento es a la superficie medial de los muslos, pero no a la línea alba u otro punto arriba de la base del triángulo inverso. La mayoría
de los varones tienen propagación adicional del vello púbico. (Fotografías de Van Wieringen JC, et al. Growth Diagrams 1965 Netherlands: Second Na-
tional Survey on 0-24 Year Olds. Institute for Preventive Medicine NO Leiden, Wolters-Noordhoff Publishing; 1971; con autorización.)
15Gardner(527-552).indd 53015Gardner(527-552).indd 530 30/8/11 08:38:2530/8/11 08:38:25ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

551. CAPÍTULO 15 Pubertad 531
el cese del crecimiento al momento de la fusión epifisaria, al igual que
la importancia del estrógeno para el incremento en la densidad ósea.
En las niñas, el crecimiento repentino de la pubertad comienza en
la pubertad temprana y casi concluye para cuando llega la menarquia.
En los varones, el crecimiento repentino ocurre hacia el final de la
pubertad, a una edad promedio dos años mayor que en las mujeres.
La estatura total que se obtiene durante el crecimiento repentino en
las niñas es aproximadamente de 25 cm; en los varones, es de cerca de
28 cm. El diferencial medio de estatura adulta de 12 cm entre hom-
bres y mujeres se debe, en parte, a la estatura que ya se ha obtenido
antes de iniciar el crecimiento repentino puberal y, en parte, a la es-
tatura, que se logra durante éste.
Los estudios con gemelos, que se realizaron en Finlandia, demues-
tran que el estimado de hereditabilidad (proporción de varianza de la
edad de inicio de la pubertad, que se puede atribuir a la varianza genética)
para la edad de inicio del crecimiento repentino puberal fue de 0.91,
0.93 para la edad en la velocidad máxima de aumento de estatura, y
0.97 para la estatura adulta. Además, la edad de inicio del crecimiento
repentino mostró una asociación negativa con el BMI en la infancia.
La pubertad precoz puede coexistir con deficiencia de GH; por
ejemplo, esta situación puede ocurrir en un niño que tiene un tumor
cerebral causante de pubertad precoz central y que recibe tratamiento
con radiación en el sistema nervioso central, que causa de manera
subsiguiente una deficiencia de GH. La pubertad precoz puede au-
mentar la tasa de crecimiento al rango normal, ocultando la deficien-
cia de GH, pero el niño no crece a la tasa excesiva de pubertad precoz
que sucede con la suficiencia de GH.
E. Cambios en la composición corporal Los cambios en la com-
posición del cuerpo también son prominentes durante el desarrollo
puberal. Los varones y niñas antes de la pubertad comienzan con una
masa corporal magra, masa esquelética y grasa corporal iguales, pero en
la madurez, los varones tienen aproximadamente 1.5 veces más masa
corporal magra, masa esquelética y masa muscular de las mujeres, en
tanto que las mujeres tienen el doble de grasa corporal que los hom-
bres. El logro de los valores máximos de grasa corporal, masa magra y
densidad mineral ósea ocurre antes en las mujeres que en los hombres,
al igual que el máximo en velocidad de aumento de estatura y peso.
Las fases más importantes de acreción ósea ocurren durante la
infancia y la pubertad. Las niñas alcanzan la mineralización máxima
entre los 14 y 16 años de edad, en tanto que los varones logran el
máximo en una edad posterior, a los 17.5 años; ambos hitos ocurren
después del máximo en velocidad de estatura (figura 15-4). La densi-
dad del hueso está determinada por factores genéticos; se han encon-
trado patrones familiares de reducción en masa ósea, incluso en suje-
tos a los que se ha estudiado antes de la pubertad. Los pacientes que
tienen una demora en la pubertad, debida a cualquier razón, tienen
una disminución significativa en acreción ósea y una demora en al-
canzar los máximos de densidad mineral ósea, aunque ésta pueda
llegar después a valores normales en aquellos con una demora consti-
tucional de la pubertad. El ejercicio moderado aumenta la masa ósea,
pero el ejercicio excesivo en sí demora la pubertad; el resultado final
del ejercicio excesivo en las niñas es la combinación de amenorrea
inducida por dicho ejercicio, osteoporosis prematura y trastornos
alimentarios, lo cual se conoce como la tríada de la atleta.
Por desgracia, en Estados Unidos sólo una minoría de adolescentes
recibe el aporte dietético recomendado de calcio (>1 000 mg/día, de-
pendiendo de la edad) y vitamina D, y existe la posibilidad de que, en
el futuro, se presente una epidemia de osteopenia o, incluso, de osteo-
porosis, en sujetos normales con esta deficiencia, aunque las influen-
cias genéticas son importantes en la densidad ósea adulta. Es especial-
mente importante garantizar la ingesta adecuada de calcio y vitamina
D en pacientes con ausencia o demora en la pubertad a los que se trata
con agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH).
F. Otros cambios de la pubertad Otros cambios que son carac-
terísticos de la pubertad están bajo la mediación, ya sea directa o in-
directa, del cambio en los esteroides sexuales. Por ejemplo, puede
aparecer dermatitis seborreica, cambia la flora bucal y puede ocurrir
enfermedad periodontal, que es rara en la infancia. La resistencia a la
insulina se intensifica en adolescentes normales, al igual que en aque-
llos con diabetes mellitus tipo 1.
Cambios endocrinos de la vida
fetal a la pubertad
La secreción de gonadotropina hipofisaria está bajo el control del hipo-
tálamo, que libera pulsos de GnRH al sistema hipofisario portal, para
llegar a la glándula hipófisis anterior para las 20 semanas de gestación.
El control de la secreción de GnRH proviene del generador de pulsos del
hipotálamo en el núcleo arqueado. Es sensible al control por retroali-
mentación de los esteroides sexuales y de la inhibina, un producto
proteínico gonadal que controla la frecuencia y amplitud de la secreción
de gonadotropina durante el desarrollo en ambos sexos y durante el
progreso del ciclo menstrual, en las mujeres (consulte el capítulo 13).
En los varones, la LH estimula a las células de Leydig para que
secreten testosterona y la FSH estimula a las células de Sertoli para
10 11 12 13 14 15 16 17 18
Cresta del aumento
repentino en
fuerza físicaCrecimiento
repentino
en estatura
Pene
Testículos
Vello púbico
10
1
/
2
-16 13-17
1
/
2
11-14
1
/
2
13
1
/
2
-17
10-13
1
/
2
14
1
/
2
-18
234 5
10-15 14-18
Edad (años)
8 9 10 11 12 13 14 15 16
Crecimiento
repentino
en estatura
Menarquia
Mamas
Vello púbico
9
1
/
2
-14
1
/
2
Botón
mamario10-16
1
/
2
8-13
234 5
8-14
Edad (años)
5432
A
B

FIGURA 15–4
Secuencia del desarrollo de características sexuales
secundarias en varones (A) y mujeres (B) británicos. Se indica el rango
de edades en Gran Bretaña. Los niños y niñas estadounidenses inician
la pubertad antes que los niños británicos (vea el texto), pero la secuen-
cia es la misma. (Reproducida, con autorización, de Marshall WA, Tanner
JM. Variations in the pattern of pubertal changes in boys. Arch Dis Child.
1970;45:13.)
15Gardner(527-552).indd 53115Gardner(527-552).indd 531 30/8/11 08:38:2630/8/11 08:38:26ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

552. 532 CAPÍTULO 15 Pubertad
que produzcan inhibina. La inhibina retroalimenta al eje hipotalámi-
co-hipofisario para inhibir a la FSH. La inhibina se libera siguiendo
también un patrón pulsátil, pero las concentraciones no cambian con
el progreso de la pubertad.
En las mujeres, la FSH estimula a las células granulosas para que
produzcan estrógeno y a los folículos para que secreten inhibina, en
tanto que la LH parece representar una función menor en el medio
endocrino hasta la menarquia. Entonces, la LH activa la ovulación y,
posteriormente, estimula a las células de la teca para secretar andró-
genos (vea el capítulo 13).
A. Vida fetal El concepto de un continuo del desarrollo entre el
feto y la persona adulta se ilustra en forma adecuada con los cambios
que ocurren en el eje hipotalámico-hipofisario-gonadal. Durante el
primer trimestre se puede demostrar la presencia de gonadotropinas
en la glándula hipófisis y en el suero del feto. El contenido hipofisario
de gonadotropinas llega a una meseta a la mitad de la gestación. Las
concentraciones séricas fetales de LH y FSH se elevan a un máximo
a mitad de la gestación y luego disminuyen en forma gradual hasta el
parto. Durante la primera mitad de la gestación, el contenido de
GnRH hipotalámico también aumenta, y la circulación portal hipo-
fisaria alcanza la madurez anatómica. Estos datos son compatibles con
una teoría de secreción temprana e irrestricta de GnRH que estimula
la secreción de gonadotropina hipofisaria, seguida de la aparición
de factores del sistema nervioso central que inhiben la liberación de
GnRH y reducen la secreción de gonadotropina después de la mitad
de la gestación. Debido a que el feto varón tiene concentraciones sé-
ricas mensurables de testosterona, pero concentraciones séricas meno-
res de gonadotropina, en comparación con el feto femenino, la inhi-
bición de la secreción de serotonina que causa la testosterona parece
causar un efecto en la segunda mitad de la gestación.
B. Cambios al nacer Al momento del nacimiento, se suprimen las
concentraciones séricas de gonadotropina en el neonato, pero con la
depuración posnatal de las altas concentraciones de estrógeno circu-
lante, se reduce la inhibición negativa y se pueden medir máximos
posnatales de LH y FSH en suero, desde algunos meses hasta por años
después del nacimiento. En el caso de los varones normales, las con-
centraciones séricas de testosterona pueden aumentar, durante varios
meses después del nacimiento, a niveles semejantes a los de la parte
media de la pubertad y, en las niñas normales, el estradiol se eleva en
pulsos durante los primeros dos años de vida. Estos picos de gonado-
tropinas y esteroides sexuales en los lactantes normales complican el
diagnóstico de pubertad precoz central a estas edades tempranas,
porque es difícil decidir si se pueden atribuir estas concentraciones
elevadas a dicho trastorno o a la fisiología normal (la minipubertad
de la lactancia). Aunque quizá ocurran máximos episódicos de gona-
dotropinas séricas hasta los dos años de edad, las concentraciones sé-
ricas de estas hormonas son bajas durante los años posteriores en la
infancia normal.
C. La pausa juvenil o el mínimo de secreción de gonadotro-
pina en la niñez media Aunque las concentraciones séricas de
gonadotropina son bajas a la mitad de la niñez, los análisis sensibles
indican que ocurre secreción pulsátil y que el inicio de la pubertad se
anuncia más por un aumento en la amplitud de los episodios secreto-
res que por un cambio en la frecuencia. Las concentraciones medias
en 24 horas de LH, FSH y testosterona se elevan a niveles mensura-
bles durante un año antes del desarrollo de los cambios físicos de la
pubertad. Los pacientes con insuficiencia gonadal —como aquellos
con síndrome de disgenesia gonadal (síndrome de Turner)— demues-
tran una exageración en el patrón normal de secreción de gonadotro-
pina, con concentraciones excesivamente altas de LH y FSH en suero
durante los primeros años de vida. Tales pacientes muestran que la
inhibición por retroalimentación negativa está activa durante la in-
fancia; sin esteroides sexuales o inhibina que ejerzan inhibición, los
valores séricos de gonadotropina se elevan en gran medida. Durante
la niñez media, los individuos normales, y los pacientes con hipogo-
nadismo primario, tienen concentraciones séricas inferiores de gona-
dotropina con respecto a las del periodo neonatal, pero el rango de
estas concentraciones séricas en los pacientes con hipogonadismo
sigue siendo mayor, durante la niñez media, que el que se encuentra
en los niños sanos de la misma edad. No se ha entendido por com-
pleto la reducción que ocurre a la mitad de la niñez en las concentra-
ciones séricas de gonadotropina en niños con hipogonadismo prima-
rio, pero se ha atribuido a un aumento en la inhibición de la secreción
de gonadotropina por parte del sistema nervioso central durante estos
años. De este modo, la pausa juvenil en niños normales, y en aquellos
con insuficiencia gonadal primaria, parece deberse a restricción del
sistema nervioso central sobre la secreción de GnRH.
D. Aumento peripuberal de gonadotropina Los niños prepu-
berales demuestran un ritmo circadiano de secreción de LH y FSH de
baja amplitud, con un patrón de bajos niveles de secreción de esteroi-
des sexuales que son más lentos con respecto al ritmo de la gonado-
tropina. Este rezago se debe supuestamente al tiempo que se necesita
para la biosíntesis y secreción de los esteroides sexuales. De este
modo, los cambios que se describen después, y que ocurren en la
pubertad, no surgen por vez primera, sino que se basan en patrones
preexistentes de secreción endocrina. En el periodo peripuberal, la
secreción endógena de GnRH aumenta en amplitud y frecuencia
durante las primeras horas de sueño y las concentraciones séricas de
testosterona y estrógeno se elevan varias horas después, lo cual sugiere
que ocurre biosíntesis o aromatización durante el periodo de demora,
un patrón que difiere con respecto a la etapa previa a la pubertad,
principalmente por el aumento en la amplitud de la secreción que se
presenta en la pubertad. A medida que avanza la pubertad en ambos
sexos, los máximos de LH y FSH en suero ocurren con más frecuen-
cia durante las horas de vigilia; y finalmente, en la pubertad tardía, los
picos ocurren a toda hora, lo cual elimina la variación diurna.
Durante el periodo peripuberal de cambio endocrino anterior al
desarrollo de las características sexuales secundarias, la secreción de
gonadotropinas se vuelve menos sensible a la inhibición por retroali-
mentación negativa. Antes de ese tiempo, una pequeña dosis de este-
roides sexuales exógenos elimina virtualmente la secreción de gonado-
tropina, en tanto que, en una época posterior, se requiere de una dosis
mucho mayor para suprimir la FSH y la LH séricas. De este modo,
se alcanza un equilibrio en las concentraciones puberales de gonado-
tropina y esteroides sexuales.
Se desconoce el interruptor que activa el inicio de la pubertad,
pero en este proceso se han invocado varios neurotransmisores, inclu-
yendo al ácido gamma-aminobutírico y al N-metil-d-aspartato. En
tiempos más recientes, se ha implicado a KISS1, un gen supresor de
las metástasis en humanos, en el locus 19p13.3, que codifica la metas-
tina (o kisspeptina), un péptido con 145 aminoácidos. La metastina
es el agonista endógeno para GPR54, un receptor acoplado a las
proteínas Gq/11 de la familia de la rodopsina (receptor de metastina),
que se encuentra en el cerebro, principalmente en el hipotálamo y
ganglios basales, al igual que en la placenta. Las concentraciones de
15Gardner(527-552).indd 53215Gardner(527-552).indd 532 30/8/11 08:38:2630/8/11 08:38:26ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

553. CAPÍTULO 15 Pubertad 533
mRNA de KISS1 aumentan con la pubertad en monos machos y
hembras intactos, desde la etapa juvenil hasta la pubertad media.
Además, la administración de KISS1 por medio de sondas intracere-
brales a hembras juveniles de mono rhesus, estimuladas con GnRH,
promueve la liberación de GnRH, misma que se elimina por infusión
de un antagonista de GnRH. De este modo, se postula la posibili-
dad de que las señales de KISS1 a través del receptor GPR54 en el
hipotálamo de los primates, se activen al final de la pausa juvenil y
que contribuyan al resurgimiento puberal de la liberación pulsátil de
GnRH, que funge como activador para el inicio de la pubertad.
Existen análisis altamente sensibles con la técnica de doble anti-
cuerpo (sándwich) (análisis inmunorradiométricos [IRMA]) y la téc-
nica inmunoquimioluminométrica (ICMA) para la determinación de
gonadotropina. Se pueden utilizar para indicar el inicio del desarrollo
puberal únicamente con muestras basales, en general sin la necesidad
de realizar análisis de GnRH (consúltense las pruebas de GnRH y
agonistas de GnRH en la sección de Pubertad precoz central). Las
concentraciones basales elevadas de LH (>0.3 UI/L), que se determi-
nan con análisis de tercera generación en muestras sanguíneas aleato-
rias, tienen un alto valor de predicción de concentraciones máximas
elevadas de LH estimuladas por GnRH y, por ende, indican el inicio
de pubertad precoz central o pubertad normal. Estos análisis de ter-
cera generación reflejan además el notable aumento logarítmico en la
secreción espontánea de LH en las últimas etapas de la niñez y las
primeras etapas de la pubertad, a medida que el volumen testicular
aumenta de 1 a 10 ml; estos aumentos en la LH sérica son bastante
mayores, en términos proporcionales, con respecto a los que se en-
cuentran en las últimas etapas del desarrollo puberal. La magnitud del
aumento en testosterona sérica es también mayor en las primeras
etapas de la pubertad y se correlaciona con un incremento en LH
sérica durante este mismo periodo de desarrollo inicial de la pubertad.
Debe notarse que los análisis estándar de LH y FSH no tienen la
suficiente sensibilidad para detectar los cambios que se observan con
las técnicas ultrasensibles. Además, el laboratorio debe contar con los
valores puberales estándar para permitir la interpretación precisa de
las medidas. Debido a que ambos tipos de técnicas están disponibles
de manera comercial, se requiere tener cuidado al solicitarlas.
E. Secreción de esteroides sexuales La secreción de esteroides
sexuales se correlaciona con el desarrollo de la secreción de gonado-
tropina. Durante el periodo posnatal de aumento en la secreción
episódica de gonadotropina, las concentraciones plasmáticas de este-
roides gonadales se elevan de manera episódica. Esto indica el poten-
cial de actividad secretora en la gónada del neonato. Posteriormente,
cuando la secreción de gonadotropina se reduce a mitad de la niñez,
disminuye la actividad de las gónadas, pero aún es posible estimular
los testículos por medio de LH o hCG, y los ovarios por medio de
FSH, con secreción resultante de esteroides gonadales. Un análisis
ultrasensible de estradiol demuestra concentraciones más altas de es-
tradiol sérico en niñas prepuberales que en varones de la misma edad,
lo cual indica una definitiva actividad ovárica basal durante la pausa
juvenil. Con el inicio de la pubertad, las concentraciones séricas de
esteroides gonadales aumentan en forma progresiva. En tanto que
los esteroides sexuales se secretan siguiendo un ritmo diurno duran-
te la pubertad temprana, al igual que las gonadotropinas, los esteroi-
des sexuales se unen a la globulina fijadora de hormonas sexuales
(SHBG), de modo que la vida media de dichos esteroides es mayor
que la de las gonadotropinas. De este modo, las mediciones diurnas
aleatorias de esteroides sexuales en suero son más útiles para determi-
nar el estatus puberal que las mediciones aleatorias de gonadotropinas
séricas, aunque de todas maneras no son infalibles.
La mayor parte (97-99%) del estradiol y testosterona circulantes se
asocian con SHBG. La hormona libre es la fracción activa, pero la
SHBG modula la actividad de la testosterona y estradiol totales. Los
varones y niñas prepuberales tienen las mismas concentraciones de
SHBG, pero debido a que la testosterona reduce la SHBG, en tanto
que el estrógeno la aumenta, los varones adultos sólo tienen la mitad de
la concentración de esta globulina en comparación con las mujeres
adultas. Así, las concentraciones más bajas de SHBG amplifican los
efectos androgénicos en los hombres. Los varones adultos tienen 20
veces más la cantidad de testosterona plasmática y 40 veces más la can-
tidad de testosterona libre en comparación con las mujeres adultas.
F. Estimulación de GnRH El uso de GnRH exógena por vía intra-
venosa ha aclarado todavía más el patrón del desarrollo puberal.
Cuando la GnRH se administra a niños menores de dos años, aumen-
ta de manera notable la secreción hipofisaria de LH y FSH. Durante
la pausa juvenil, el periodo de baja secreción de gonadotropina basal
(después de los dos años hasta el periodo peripuberal), la GnRH exó-
gena tiene menos efectos sobre la liberación de LH. Para el periodo
peripuberal, la administración intravenosa de GnRH o del agonista de
GnRH induce una mayor elevación en las concentraciones de LH en
varones y niñas, y esta respuesta continúa hasta la adultez. No hay un
cambio significativo en la magnitud de la secreción de FSH, luego de
la administración de GnRH, al iniciar la pubertad, aunque las mujeres
de todas las edades liberan más FSH que los varones.
Las gonadotropinas se liberan como secreciones intermitentes en
respuesta a la GnRH endógena, que en sí misma se secreta de manera
episódica, más o menos cada 90 a 120 minutos, en respuesta a un gene-
rador de pulsos en el sistema nervioso central. Es posible administrar la
GnRH a los pacientes por medio de bolos episódicos mediante una
bomba programable que simula los episodios secretores naturales. Un
individuo prepuberal, sin picos importantes de gonadotropina, de-
muestra el patrón puberal normal de secreción episódica de gonadotro-
pinas después de sólo unos cuantos días de la administración exógena
de GnRH en bolos. Los pacientes hipogonadotrópicos, que en estado
basal no tienen episodios secretores normales de gonadotropina, pueden
cambiar a un patrón normal adulto de secreción episódica de gonado-
tropina a través de este método de administración pulsátil de GnRH.
Este fenómeno se utiliza en la práctica clínica para conseguir la
ovulación o la espermatogénesis con el propósito de fomentar la fer-
tilidad. Al variar el momento de la administración pulsátil de GnRH,
se puede regular la proporción de FSH con respecto a LH, exacta-
mente de la misma manera que cambia la frecuencia de liberación de
la GnRH hipotalámica endógena durante el ciclo menstrual y la pu-
bertad para alterar en forma natural esta proporción. El aumento en
la frecuencia de los pulsos de GnRH incrementa la proporción LH-
FSH; una mayor proporción es característica de la mitad del ciclo y
de la dinámica peripuberal. De manera alternativa, si la GnRH se
administra continuamente, en lugar de hacerlo en pulsos, o si se ad-
ministran análogos superactivos de GnRH con acción prolongada,
después de un breve periodo de aumento en la secreción de gonado-
tropina ocurre la supresión de LH y FSH (véase después). Este fenó-
meno es responsable de los efectos terapéuticos de los análogos de
GnRH en trastornos como la pubertad precoz central.
G. Leptina y pubertad La leptina es una hormona que producen
las células adiposas y que suprime el apetito, por medio de la interac-
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554. 534 CAPÍTULO 15 Pubertad
ción con su receptor en el hipotálamo. La leptina representa un im-
portante papel en el desarrollo puberal de ratones y ratas. Los ratones
con deficiencia genética de leptina (ob/ob) no inician la pubertad. El
reemplazo de leptina promueve el desarrollo puberal en los ratones y
la administración de esta sustancia causa que un ratón inmaduro
normal progrese a la pubertad. Una niña de nueve años, con deficien-
cia de leptina, era notablemente obesa y tenía una edad ósea de 13
años (que en general es apropiada para el inicio de la pubertad nor-
mal), pero no mostraba pulsos significativos de gonadotropina, ni
evidencia física de desarrollo puberal. Con el tratamiento de leptina,
aparecieron los picos de gonadotropina y se inició el desarrollo pube-
ral. Los individuos con deficiencia en el receptor de leptina también
presentan trastornos puberales. Aunque estos y otros datos sugieren
que la leptina puede ser un factor escurridizo que activa el inicio de
la pubertad, los datos clínicos han probado otra cosa. Los estudios
longitudinales demuestran que la leptina aumenta en las niñas duran-
te la pubertad, en sincronía con el aumento en masa grasa, en tanto
que, en los varones, la leptina se reduce, con aumento en masa cor-
poral magra y reducción en masa grasa relacionados con la produc-
ción de testosterona. Aunque la leptina no parece desencadenar el
inicio de la pubertad en adolescentes normales, es posible que acom-
pañe los cambios puberales, más que causarlos. La leptina es un
componente necesario en el desarrollo de la pubertad en seres huma-
nos, pero no uno de los principales estimulantes de este desarrollo.
Ovulación y menarquia
La última etapa de desarrollo hipotalámico-hipofisario es el inicio de
la retroalimentación positiva, que conduce a la ovulación y menarquia.
El ovario contiene un sistema paracrino que regula la atresia o el desa-
rrollo de los folículos; sólo hasta las últimas etapas de la pubertad es
cuando las gonadotropinas entran en funcionamiento en la madura-
ción del folículo. Después de la mitad de la pubertad, el estrógeno en
cantidad adecuada, en el momento apropiado, puede estimular la libe-
ración de gonadotropina, en tanto que las dosis mayores de estrógeno
pueden suprimirla. La frecuencia de liberación pulsátil de GnRH au-
menta durante la fase folicular tardía del ciclo menstrual normal y
eleva la proporción de secreción LH con respecto a FSH. Esto estimu-
la al ovario para producir más estrógeno y conduce al pico de LH a
mitad del ciclo, que causa la ovulación. Como se indicó antes, se puede
utilizar la administración de GnRH pulsátil por medio de una bomba
programable para lograr la fertilidad en pacientes con deficiencia de
GnRH hipotalámica, por medio de simular este patrón natural.
Sin embargo, aunque esté presente el pico de gonadotropina, es po-
sible que no ocurra la ovulación durante los primeros ciclos menstruales;
90% de los ciclos menstruales son anovulatorios en el primer año des-
pués de la menarquia y, hasta cuatro o cinco años después, el porcentaje
de ciclos anovulatorios disminuye a menos de 20 por ciento. Esta eleva-
da prevalencia de ciclos anovulatorios quizá se deba a un PCOS (síndro-
me de ovarios poliquísticos) no diagnosticado en las jóvenes, más que a
un fenómeno normal del desarrollo en algunos individuos. Sin embar-
go, algunos de los primeros ciclos después de la menarquia pueden ser
ovulatorios y es posible que la mujer sea fértil en el primer ciclo.
De la misma manera que los varones alcanzan la madurez repro-
ductiva antes que la madurez física, las niñas pueden volverse fértiles,
e incluso pueden embarazarse, antes de lograr la madurez física o
emocional.
Adrenarquia
Aunque en años recientes se ha descrito adecuadamente al eje hipota-
lámico-hipofisario, nuestra comprensión de los mecanismos de con-
trol de la secreción de andrógenos suprarrenales sigue siendo un tanto
rudimentaria. Por lo normal, la corteza suprarrenal secreta los débiles
andrógenos, dehidroepiandrosterona (DHEA), sulfato de dehidro-
epiandrosterona (DHEAS) y androstenediona, en cantidades que
van en aumento desde cerca de los 6 a 7 años, en las niñas, y 7 a 8
años, en los varones (cuadro 15-1). Hasta el final de la pubertad per-
siste una elevación continua en la secreción de andrógenos suprarre-
nales. De este modo, la adrenarquia (secreción de andrógenos supra-
renales) ocurre antes de la gonadarquia (secreción de esteroides
sexuales de las gónadas). Se ha observado que los pacientes con enfer-
medad de Addison, que no secretan andrógenos suprarrenales, y los
pacientes con adrenarquia prematura, que secretan cantidades mayo-
CUADRO 15–1
Valores de gonadotropina y de esteroides suprarrenales y gonadales en la pubertad.
Varones Niñas
Etapa de
Tanner LH (UI/L) FSH (UI/L)
Testosterona
(ng/dl) DHEAS ( μg/dl) LH (UI/L) FSH (UI/L) Estradiol (pg/ml)
DHEAS
(μg/dl)
I ≤0.52 ≤3.0 ≤5 ≤89 ≤0.15 0.50-4.50 ≤16 ≤46
II ≤1.76 0.30-4.00 ≤167 ≤81 ≤2.91 0.40-6.50 ≤65 15-113
III ≤4.06 0.30-4.00 21-719 22-126 ≤7.01 0.40-6.50 ≤142 42-162
IV 0.06-4.77 0.40-7.40 25-912 33-177 0.10-14.7 0.80-8.50 ≤283 42-241
V 0.06-4.77 0.40-7.40 110-975 110-510 0.10-14.7 0.80-8.50
a
Vea abajo 45-320
a
Estradiol, ultrasensible por medio de HPLC MS/MS, en mujeres con ciclos:
Fase folicular 39-375 pg/ml.
Mitad del ciclo 94-762 pg/ml.
Fase lútea 48-440 pg/ml.
LH pediátrica es una técnica inmunométrica (sándwich) electroquimioluminiscente (ECL) ultrasensible. FSH pediátrica es una técnica inmunométrica (sándwich) quimioluminiscente
(ECL) ultrasensible. Técnica ELISA (C-ELISA).
Testosterona por medio de HPLC MS/MS.
Estradiol, ultrasensible, es una espectrometría de masas en tándem por análisis HPLC MS/MS.
DHEA-S es un inmunoensayo quimioluminescente competitivo.
Valores según Quest Diagnostics, 2010; otros laboratorios reportarán otros valores.
15Gardner(527-552).indd 53415Gardner(527-552).indd 534 30/8/11 08:38:2630/8/11 08:38:26ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

555. CAPÍTULO 15 Pubertad 535
res de andrógenos suprarrenales a una edad temprana, generalmente
inician la gonadarquia a una edad normal. Esto sugiere que la edad
de la adrenarquia no influye en forma significativa en la gonadarquia.
Lo que es más, los pacientes en tratamiento con un agonista de
GnRH para suprimir la secreción de gonadotropina, progresan a la
adrenarquia, a pesar de haber suprimido la gonadarquia.
Cambios metabólicos diversos
El inicio de la pubertad se asocia con muchos cambios en los valores
de laboratorio que son producto, ya sea de manera directa o indirec-
ta, de la elevación en las concentraciones de esteroides sexuales. De
este modo, en los varones, se presentan elevaciones en las concentra-
ciones de hematócrito y bajan las concentraciones de lipoproteínas de
alta densidad (HDL) como consecuencia de aumento en la testoste-
rona. Tanto en niños como en niñas, la fosfatasa alcalina se eleva
normalmente durante el crecimiento repentino de la pubertad (a
menudo, esta elevación se interpreta de modo incorrecto como evi-
dencia de un tumor o anormalidad hepática). También durante el
crecimiento repentino se elevan las concentraciones de IGF-I, pero
esta proteína se correlaciona de manera más estrecha con la concen-
tración de esteroides sexuales que con la tasa de crecimiento. Las
concentraciones de IGF-I llegan a un máximo un año después de que
se alcanza la velocidad máxima de crecimiento y permanecen elevadas
durante los cuatro años posteriores, incluso a pesar de que se reduzca
la tasa de crecimiento. En los varones, es posible medir el antígeno
prostático específico (PSA) después del inicio de la pubertad y pro-
porciona otro indicador bioquímico del inicio de este periodo.
DEMORA O AUSENCIA DE LA PUBERTAD
(INFANTILISMO SEXUAL)
Cualquier niña de 13 años o cualquier varón de 14 años, sin indicios
de desarrollo puberal, se encuentran a más de 2.5 SD por arriba de la
media y se considera que presentan demora en la pubertad (cuadro
15-2). Según esta definición, 0.6% de la población sana se coloca
dentro de la clasificación de demora en el crecimiento y en la adoles-
cencia. Estos pacientes normales requieren más de tranquilización
que de tratamiento y finalmente progresan a través de las etapas de la
pubertad, aunque de manera tardía con respecto a sus pares. El mé-
dico tratante debe tomar la a veces difícil decisión acerca de cuáles
pacientes de mayor edad con respecto a estas pautas tienen una de-
mora constitucional y cuáles presentan una enfermedad orgánica.
Demora constitucional en el crecimiento
y la adolescencia
Un paciente con demora en el inicio del desarrollo de las característi-
cas sexuales secundarias, cuya estatura es más baja que la de los niños
del mismo grupo etario, pero que mantiene de manera consistente
una velocidad normal de crecimiento para la edad ósea y cuyo desa-
rrollo esquelético tiene una demora mayor a 2 SD con respecto a la
media, probablemente tiene una demora constitucional en la puber-
tad (figura 15-5). Estos pacientes se encuentran en el extremo de
mayor edad de la curva normal que describe la edad de inicio de la
pubertad. Los antecedentes familiares de un patrón similar de desa-
rrollo en uno de los padres o hermanos sustenta este diagnóstico. En
general, el sujeto es delgado. En muchos casos, incluso si no presen-
tan signos físicos de pubertad al momento del examen, la elevación
inicial de los esteroides sexuales gonadales ya ha comenzado y las
concentraciones basales de LH, evaluadas con técnicas ultrasensibles
de tercera generación, o la respuesta de su LH plasmática ante la
GnRH o agonista de GnRH intravenosos coincide con la pubertad.
En los varones, un valor de testosterona sérica a las 8 a.m. por arriba
de 20 ng/dl (0.7 mmol/L) también indica que el desarrollo sexual
secundario comenzará en el curso de un periodo de meses.
En algunos casos, la observación de indicios endocrinos o físicos
de la pubertad debe continuar durante un periodo de meses o años,
antes de poder dar un diagnóstico. En general, los signos de pubertad
aparecen después de que el paciente alcanza la edad esquelética de 11
años (niñas) o 12 años (varones), pero existe gran variación. Los pa-
cientes con demora constitucional en la adolescencia casi siempre
manifiestan desarrollo sexual secundario para cuando llegan a la edad
cronológica de 18 años, aunque existe un caso informado en el que la
pubertad espontánea ocurrió a los 25 años de edad. Los informes de
pacientes con síndrome de Kallmann, y de otros individuos con de-
mora en la pubertad dentro de una familia, sugieren una posible
relación entre los dos trastornos (ver después y en el capítulo 4). En
la demora constitucional de la pubertad ocurre de manera caracterís-
tica una demora en la adrenarquia —junto con la gonadarquia.
Hipogonadismo hipogonadotrópico
La ausencia o reducción en la capacidad del hipotálamo para secretar
GnRH o de la glándula hipófisis para secretar LH y FSH conduce a
CUADRO 15–2
Clasificación de la demora
en la pubertad.
Demora constitucional en el crecimiento y adolescencia
Hipogonadismo hipogonadotrópico
Trastornos del sistema nervioso central
Trastornos congénitos del hipotálamo o hipófisis
Tumores
Otros trastornos adquiridos
Infección
Traumatismo
Radiación
Defectos del eje hipotalámico-hipofisario
Deficiencia aislada de gonadotropina
Síndrome de Kallmann
Deficiencia de gonadotropina con sentido normal del olfato
Deficiencias múltiples de hormonas hipofisarias
Trastornos diversos
Síndrome de Prader-Willi
Síndromes de Laurence-Moon, Bardet-Biedl
Enfermedad crónica
Pérdida de peso
Anorexia nerviosa
Aumento en actividad física en atletas mujeres
Hipotiroidismo
Hipogonadismo hipergonadotrópico
Fenotipo masculino
Síndrome de Klinefelter
Otras formas de insuficiencia testicular primaria (incluyendo quimio-
terapia)
Defectos enzimáticos de la producción de andrógenos
Anorquia o criptorquidia
Fenotipo femenino
Síndrome de Turner
Otras formas de insuficiencia ovárica primaria (incluyendo
quimioterapia)
Síndrome de seudo-Turner
Síndrome de Noonan
Disgenesia gonadal XX y XY
15Gardner(527-552).indd 53515Gardner(527-552).indd 535 30/8/11 08:38:2630/8/11 08:38:26ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

556. 536 CAPÍTULO 15 Pubertad
hipogonadismo hipogonadotrópico. Esta clasificación sugiere un pade-
cimiento irreversible que requiere terapia de reemplazo. Si la deficiencia
hipofisaria se limita a las gonadotropinas, en general los pacientes alcan-
zan casi la estatura normal para su edad hasta que llega la época del
crecimiento repentino de la pubertad, en contraste con los pacientes de
menor estatura que presentan demora constitucional. En términos ge-
nerales, la edad ósea no se demora en la niñez, pero no progresa nor-
malmente después de que el paciente llega a la edad en que, por lo
común, la secreción de esteroides sexuales estimula la maduración del
esqueleto. Es posible que los pacientes alcancen una estatura más alta
de la esperada. No obstante, si la deficiencia de GH acompaña a la
deficiencia de gonadotropina, el resultado será una estatura muy baja.
A. Trastornos del sistema nervioso central
1. Tumores. Un tumor que compromete al hipotálamo o a la glán-
dula hipófisis puede interferir con el funcionamiento hipotalámi-
co-hipofisario-gonadal, al igual que controlar la secreción de GH,
adrenocorticotropina (ACTH), tirotropina (TSH), prolactina
(PRL) y vasopresina. Por ende, la demora en la pubertad puede ser
una manifestación de un tumor en el sistema nervioso central, que
se acompaña de cualquiera o todas las siguientes características:
deficiencia de GH, hipotiroidismo secundario, insuficiencia su-
prarrenal secundaria, hiperprolactinemia y diabetes insípida. La
combinación de deficiencias de la hipófisis anterior y posterior,
adquiridas luego del nacimiento, vuelve imperativo que se consi-
dere como causa a un tumor hipotalámico-hipofisario.
E l craneofaringioma es el tipo más común de tumor hipotalá-
mico-hipofisario que conduce a una demora o ausencia del desarro-
llo puberal. Este tipo de neoplasia se origina en la bolsa de Rathke,
pero es posible que avance hasta convertirse en tumor suprasillar. La
edad máxima de incidencia del craneofaringioma es entre los 6 y 14
años. Los síntomas iniciales pueden incluir cefalea, deficiencia visual,
insuficiencia del crecimiento, poliuria y polidipsia; también pueden
incluirse defectos visuales (la hemianopsia bitemporal es clásica),
atrofia del nervio óptico o papiledema. Las manifestaciones clínicas
y pruebas de laboratorio pueden reflejar endocrinopatías (encontra-
das en 70 a 75%, incluyendo GH, anormalidades del eje en 75%,
hiperprolactinemia 48%, hipotiroidismo en 25%, insuficiencia su-
prarrenal en 25%, diabetes insípida [DI] en 4%), al igual que defi-
ciencia de gonadotropina en 40% en una serie. Es frecuente que
exista retraso en la edad ósea al momento de la presentación.
La calcificación en la región supraselar es el sello distintivo de
los craneofaringiomas; 80% de los casos muestran clasificaciones
en las radiografías laterales de cráneo y en un porcentaje más alto
se localizan por medio de tomografía computarizada (CT); no
obstante, no es posible ver estas calcificaciones en las imágenes por
resonancia magnética (MRI). Con frecuencia, el tumor tiene una
apariencia quística en la CT o MRI y, al momento de la cirugía,
puede contener un líquido oscuro, cargado de colesterol. La tasa de
crecimiento de los craneofaringiomas es bastante variable —algu-
nos son indolentes y otros son sumamente agresivos—. Los peque-
ños tumores intrasilares se pueden resecar por medio de cirugía
transesfenoidal; los más grandes requieren resección parcial y tera-
pia con radiación (véase el capítulo 4). Se ha notado recurrencia de
este tumor después de una aparente eliminación completa, lo cual
presta apoyo al uso de terapia con radiación además de cirugía.
Los tumores extrasilares que afectan al hipotálamo y produ-
cen infantilismo sexual incluyen a los germinomas, gliomas (a
veces con neurofibromatosis) y astrocitomas (consulte el capítulo
FIGURA 15–5
Niña de 13 años 4 meses de edad, con demora constitucional en crecimiento y pubertad. Los antecedentes revelaron una tasa
normal de crecimiento, pero corta estatura a todas las edades. La exploración física reveló estatura de 138 cm (–4.5 SD) y peso de 28.6 kg (−3 SD). Re-
cientemente, esta paciente había mostrado desarrollo mamario de etapa 2, con 1 cm de tejido glandular en la mama derecha y 2 cm en la izquierda.
La mucosa vaginal era pálida y no tenía vello púbico. El cariotipo era 46,XX. Edad ósea de 10 años. Después de la administración de GnRH, la LH y
FSH se elevaron siguiendo el patrón puberal. El estradiol era de 40 pg/ml. Desde entonces ha progresado de manera espontánea a través de las eta-
pas posteriores del desarrollo puberal. (Reproducida, con autorización, de Styne DM, Kaplan SL. Pediatr Clin North Am. 1979; 26:123.)
15Gardner(527-552).indd 53615Gardner(527-552).indd 536 30/8/11 08:38:2630/8/11 08:38:26ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

557. CAPÍTULO 15 Pubertad 537
4). Sin embargo, dependiendo de la actividad secretora endocrina
o de su localización, estos tumores pueden causar de manera alter-
nativa una pubertad precoz central. Los tumores intrasilares, como
los adenomas cromófobos, son bastante raros en niños, en compa-
ración con adultos. La hiperprolactinemia —con o sin diagnóstico
de microadenoma o galactorrea— puede demorar el inicio o el
progreso de la pubertad; con tratamiento para reducir las concen-
traciones de PRL, la pubertad avanza.
2. Otros trastornos adquiridos del sistema nervioso central. Estos
trastornos pueden conducir a disfunción hipotalámica-hipofisaria.
Las enfermedades granulomatosas, como la enfermedad de Hand-
Schüller-Christian o la histiocitosis X, cuando afectan al hipo-
tálamo, conducen con más frecuencia a diabetes insípida, pero
también puede ocurrir cualquier otro defecto hipotalámico, inclu-
yendo deficiencia de gonadotropina. Es mucho menos común que
los granulomas tuberculosos o sarcoideos, otras lesiones inflama-
torias posinfecciosas, lesiones vasculares y traumatismos causen
hipogonadismo hipogonadotrópico.
3. Defectos del desarrollo. Los defectos del sistema nervioso central
asociados con el desarrollo pueden causar hipogonadismo hipogona-
dotrópico u otros tipos de disfunción hipotalámica. Asimismo, es
posible que el paladar hendido u otras anomalías se asocien con
disfunción del hipotálamo. La displasia óptica se asocia con discos
ópticos pequeños e hipoplásicos y, en algunos pacientes, ausencia del
tabique pelúcido, que se observan por medio de CT o MRI (displa-
sia septoóptica); con frecuencia se encuentran deficiencias hipotalá-
micas asociadas (consultar los capítulos 4 y 6) (Homeodominio
Hesx-1, HESX-1 *601802. Gen homeosecuencia expresado en célu-
las ES; HESX-1 #182230, displasia septoóptica).
Debe diferenciarse la hipoplasia o displasia óptica de la atrofia
óptica; esta última implica un trastorno adquirido y puede indicar
la presencia de un tumor hipotalámico-hipofisario. Pueden pre-
sentarse deficiencias en la hipófisis anterior, posterior, o en ambas,
con defectos congénitos de la línea media o defectos hipotalámi-
cos-hipofisarios adquiridos. La deficiencia de GH de inicio
temprano o la aparición temprana de una combinación de
deficiencias de la hipófisis anterior y posterior, sugieren un
defecto congénito. Los pacientes que tienen una deficiencia aisla-
da de gonadotropinas tienden a presentar una estatura normal
hasta llegar a la adolescencia, pero no muestran el crecimiento
repentino de la pubertad. Tienen proporciones eunucoides, con
aumento de la extensión total de los brazos con respecto a la esta-
tura y reducción en la proporción entre los segmentos superior e
inferior. Presentan demora esquelética con respecto a la edad cro-
nológica durante la adolescencia y continúan creciendo después de
esa edad cuando los adolescentes normales dejan de crecer. A me-
nudo, en individuos con hipogonadismo hipogonadotrópico, la
estatura adulta es mayor.
4. Terapia de radiación. El tratamiento con radiaciones en el siste-
ma nervioso central, cuando afecta el área hipotalámica-hipofisa-
ria, puede conducir a hipogonadismo hipogonadotrópico que
inicia en el curso de 6 a 18 meses (o más) después del tratamiento.
Es más frecuente que exista afectación de la GH que de la secre-
ción de gonadotropina, y la deficiencia de la hormona de creci-
miento ocurre con exposiciones tan pequeñas como ante una dosis
de 18-Gy. Otras deficiencias hipotalámicas, como deficiencia de
gonadotropina, hipotiroidismo e hiperprolactinemia, ocurren con
más frecuencia cuando las dosis son más altas.
B. Deficiencia aislada de gonadotropina El síndrome de Kall-
mann 1 es la forma genética más común de deficiencia aislada de go-
nadotropina (figura 15-6). En estos pacientes, dicha deficiencia se
asocia con hipoplasia o aplasia de los lóbulos olfatorios y del bulbo ol-
fatorio, que causa hiposmia o anosmia. Notablemente, los pacientes
quizá no se percaten de que no tienen sentido del olfato, aunque las
pruebas olfatorias revelen ese dato. Las neuronas que contienen GnRH
no pueden migrar de la plácoda olfatoria (donde se originan) al hipo-
tálamo basal medial en el síndrome de Kallmann. Éste es un síndrome
familiar con manifestaciones variables, en el que puede presentarse
anosmia, con o sin hipogonadismo, en un miembro específico de la
familia. El síndrome de Kallmann ligado al cromosoma X se debe a
deleciones genéticas en la región de Xp22.3 (+308700.KAL1), que
causa la ausencia del gen KAL-1 que codifica la anosmina, la cual pare-
ce codificar una molécula de adhesión que tiene una función clave en
la migración de las neuronas GnRH y nervios olfatorios al hipotálamo.
Existe una asociación entre el síndrome de Kallmann 1 con la ictiosis
ligada al cromosoma X, debido a deficiencia del esteroide sulfatasa,
demora del desarrollo y condrodisplasia puntuada, probablemente de-
bido a una microdeleción. Las anormalidades asociadas con el síndro-
me de Kallmann 1 pueden afectar a los riñones y huesos, y es posible
que en estos pacientes no desciendan los testículos y que presenten gi-
necomastia y obesidad. Se informan movimientos en espejo de las
manos (sinquinesia bimanual), con evidencia de desarrollo anormal del
tracto corticospinal, observado en MRI. La estatura adulta es normal,
aunque los pacientes presentan demora en alcanzar la estatura adulta.
El síndrome de Kallmann 2 se hereda con un patrón autosómico
dominante y se debe a una mutación en el gen FGFR1 (receptor del
factor de crecimiento de fibroblastos de tipo 1 [*136350]). El síndrome
de Kallmann 3 (*607002) exhibe un patrón autosómico recesivo y
parece relacionarse con mutaciones en PROKR2 (*607123) y PROK2
(PROK2 *607002), que codifican el receptor de procineticina 2 y la
procineticina 2. Es posible que también esté implicado el gen FGF8.
Aunque la kisspeptina y GRP54 (receptor 54 acoplado a proteína
G) tienen papeles de importancia en el inicio de la pubertad, sólo se
han informado casos raros de pacientes con defectos en el eje kisspep-
tina-GPR54, debido a mutación en el gen para el receptor GRP54.
Se informó de los primeros seres humanos con defectos en estas mo-
léculas en varios grupos genéticamente emparentados, algunos de
manera consanguínea, que presentaban hipogonadismo hipogonado-
trópico. Otros casos de hipogonadismo hipogonadotrópico pueden
ocurrir de manera esporádica o con un patrón autosómico recesivo
sin anosmia. El gen GnRH parecería un candidato probable como
causante del padecimiento, pero aunque las mutaciones en el gen del
receptor de GnRH, GnRHR, se detectaron hace años, no fue sino
hasta 2009 en que se demostró el gen GnRH1. Otras mutaciones que
producen hipogonadismo hipogonadotrópico sin anosmia incluyen a
los genes GPR56, SF-1 (factor esteroidogénico 1), HESX-1 (homeodo-
minio Hesx-1), 3 LHX3 (*600577) (gen homeosecuencia 3 LIM),
PROP-1 (profeta de PIT1) (*601538). La hipoplasia suprarrenal con-
génita ligada al cromosoma X se asocia con hipogonadismo hipogo-
nadotrópico (DAX1 #300200). La hipoplasia suprarrenal, la AHC
congénita, la deficiencia de glicerol cinasa y la distrofia muscular
también se han asociado con este síndrome. El locus del gen está en
Xp21.3-p21.2 e implica una mutación en el gen DAX1 en muchos,
pero no en todos los pacientes. Se ha informado una forma autosó-
mica recesiva de la hipoplasia suprarrenal congénita. Algunos pacien-
tes con hipogonadismo sólo carecen de secreción de LH y tienen es-
permatogénesis sin producción de testosterona (síndrome del eunuco
fértil); otros sólo carecen de FSH (consúltense los capítulos 12 y 13).
Aunque el diagnóstico genético específico del hipogonadismo hipo-
gonadotrópico sugiere un defecto permanente, los estudios a largo
15Gardner(527-552).indd 53715Gardner(527-552).indd 537 30/8/11 08:38:2630/8/11 08:38:26ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

558. 538 CAPÍTULO 15 Pubertad
plazo no lo corroboran. Se ha informado de varones con diversas
mutaciones, a quienes se ha dado seguimiento por años, que revierten
en algunos casos a una función normal o casi normal de gonadotro-
pina. Por ende, lo indicado es dar seguimiento a largo plazo.
C. Enanismo hipohipofisario idiopático (deficiencia de hormo-
na del crecimiento en ausencia de defectos anatómicos u or-
gánicos definidos) Los pacientes con deficiencia congénita de GH
tienen un inicio temprano de insuficiencia en el crecimiento (figura
15-7); esta característica los distingue de los pacientes con deficiencia de
GH debida a tumores hipotalámicos, que en general presentan una in-
suficiencia del crecimiento que inicia de manera posterior. Aunque no
exista deficiencia asociada de gonadotropina, es frecuente que los pa-
cientes en quienes no se trata la deficiencia de GH presenten una demo-
ra en el inicio de la pubertad, que se asocia con su demora en edad ósea.
Sin embargo, con la terapia apropiada con hormona de crecimiento
humana (hGH), el inicio de la pubertad ocurre a una edad normal. Los
pacientes que tienen una combinación de deficiencias en GH y gona-
dotropina no atraviesan por la pubertad, aunque la edad ósea llegue a la
etapa puberal. En general, el hipohipofisismo idiopático es esporádico,
pero puede tener un patrón autosómico recesivo o ligado al cromosoma
X, debido a uno de los defectos genéticos que se señalan antes.
El síndrome del microfalo (extensión del pene <2 cm al nacer de-
bido a deficiencia congénita de gonadotropina o GH) y las convulsio-
nes neonatales por hipoglucemia (por deficiencia congénita de ACTH
o deficiencia de GH) debe diagnosticarse y tratarse desde etapas tem-
pranas para evitar un daño al sistema nervioso central debido a hipo-
glucemia (es posible que estos hallazgos ocurran en la displasia sep-
toóptica). Los pacientes con este síndrome no presentan un desarrollo
puberal espontáneo. Las bajas dosis de testosterona (enantato de tes-
tosterona, 25 mg por vía intramuscular cada mes, con tres dosis)
pueden aumentar el tamaño del pene en lactantes con diagnóstico de
hipohipofisismo congénito, sin aumentar en forma significativa la
edad ósea. Los varones con deficiencia aislada de GH también pueden
presentar un microfalo; el pene aumenta de tamaño al usar un trata-
miento con hGH en estos pacientes. Es importante señalar que el
microfalo debido a hipohipofisismo puede tratarse con éxito emplean-
do testosterona, lo cual conduce a un funcionamiento sexual adulto en
los varones y no debería considerarse la reversión sexual (capítulo 14).
Las lesiones neonatales, la asfixia durante el nacimiento y el parto
con presentación de nalgas son más comunes en los antecedentes
neonatales de los pacientes con hipohipofisismo idiopático, en espe-
cial en los varones afectados. Aunque algunos sujetos cuyo parto fue
de nalgas tienen anormalidades del sistema nervioso central en las
MRI, incluyendo interrupción del tallo de la hipófisis y glándula hi-
pófisis posterior ectópica, no se ha establecido una relación de causa
y efecto, dado que algunos individuos que nacieron de nalgas y que
tienen hipohipofisismo no presentan tales datos en MRI.
D. Trastornos diversos
1. Síndrome de Prader-Willi. El síndrome de Prader-Willi (#176270)
ocurre de manera esporádica y se asocia con hipotonía fetal e infan-
til, baja estatura, deficiencias para la alimentación durante la lac-
tancia, pero apetito insaciable posterior, que conduce a obesidad
notable, facies característica con ojos almendrados, manos y pies
pequeños después de la lactancia, retraso mental e inestabilidad
emocional en pacientes de ambos sexos. En las mujeres se demora la
menarquia y en los varones son comunes un micropene y criptorqui-
FIGURA 15–6
Varón de 15 años 10 meses de edad con síndrome de Kallmann. En un principio, sus testículos no habían descendido, pero des-
cendieron al escroto luego de administrar un tratamiento con gonadotropina coriónica humana. Su estatura era de 163.9 cm (−1.5 SD) y la propor-
ción entre el segmento superior y segmento inferior (US-LS) era de 0.86 (eunucoide). La medición del pene prepuberal fue de 6.3 cm × 1.8 cm. Cada
testículo era de 1 cm × 2 cm, prepuberal. La LH plasmática era indetectable y se elevó poco después de la administración de 100 μg de GnRH; la FSH
subió en forma mínima. La testosterona no cambió de 17 ng/dl. Tenía capacidad olfativa para los olores estándar. (Reproducida, con autorización, de
Styne DM, Grumbach MM. En: Yen SSC, Jaffe RB, eds. Reproductive Endocrinology. WB Saunders; 1978.)
15Gardner(527-552).indd 53815Gardner(527-552).indd 538 31/8/11 20:57:5231/8/11 20:57:52ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

559. CAPÍTULO 15 Pubertad 539
dia; aunque se presenta hipogonadismo hipotalámico, en los varones
también existe disfunción testicular. En estos pacientes es común la
osteoporosis durante la adolescencia, pero el reemplazo con esteroi-
des sexuales, cuando esté indicado, puede aumentar la masa ósea,
aunque no se ha probado que los efectos tengan larga duración al
cesar la administración de esteroides. La modificación conductual
puede mejorar el patrón común de aumento rampante de peso, pero
los cuidadores necesitan ejercer una constante vigilancia. Los pacien-
tes tienen deleción o translocación del cromosoma 15q11-13 obte-
nido de los padres varones. Si una anormalidad en esta área se deriva
de la madre, el resultado es el síndrome de Angelman. Existen téc-
nicas comerciales de hibridación fluorescente in situ para esta área
del cromosoma que se emplean para diagnóstico.
2. Síndromes de Laurence-Moon y Bardet-Biedl. Estos padecimien-
tos autosómicos recesivos se caracterizan por obesidad, baja estatura,
retraso mental y retinitis pigmentosa. En los pacientes afectados se
han reportado indistintamente hipogonadismo hipogonadotrópico
e hipogonadismo primario. Se ha hecho una distinción entre el
síndrome de Bardet-Biedl (#209900, un trastorno que se considera-
ba ligado a un defecto en los cuerpos basales de las células ciliadas)
y el síndrome de Lawrence-Moon, con la presentación de polidacti-
lia y obesidad en este último y paraplejía en el primero. En fechas
recientes se ha sugerido que ambos síndromes representan en reali-
dad una sola entidad, como solía considerarse en el pasado.
3. Enfermedad crónica y desnutrición. La demora en maduración
sexual puede deberse a enfermedad o desnutrición crónicas. Por
ejemplo, los niños con asma intratable tienen un desarrollo pube-
ral posterior, que conduce a baja estatura durante los años adoles-
centes, aunque en última instancia alcanzan la estatura adulta
apropiada dentro de su familia. Los niños con otras enfermedades
crónicas quizá no tengan resultados tan positivos en el seguimien-
to a largo plazo; por ejemplo, la infección por VIH durante la
adolescencia provoca dificultades en el crecimiento y progreso de
la pubertad. La pérdida de peso a menos de 80% del peso ideal,
producida por enfermedad o por dietas voluntarias, puede causar
una deficiencia de gonadotropina; en general, el aumento de peso
a niveles ideales restaura el funcionamiento de la gonadotropina.
La enfermedad crónica puede tener efectos sobre la madura-
ción sexual que son independientes del estado nutricional. Por
ejemplo, existe una alta incidencia de hipogonadismo hipotalámi-
co en la talasemia mayor, incluso con transfusiones regulares y
terapia de quelación.
4. Anorexia nerviosa. La anorexia nerviosa implica pérdida de peso
asociada con un trastorno psicológico importante. En general, este
problema afecta a las mujeres que desarrollan una imagen corporal
alterada y exhiben comportamientos típicos, como la evitación de la
comida y la inducción de regurgitación después de la ingestión. La
pérdida de peso puede ser tan grave que produzca complicaciones
mortales, como una disfunción inmunitaria, desequilibrio de líqui-
dos y electrólitos, o colapso circulatorio. La amenorrea primaria o
secundaria es un hallazgo clásico en estas pacientes y se ha relaciona-
do con el grado de pérdida de peso, aunque existe evidencia de que
las pacientes con anorexia nerviosa pueden dejar de menstruar antes
de que sea evidente la pérdida sustancial de peso. Otras anormali-
dades endocrinas en este trastorno incluyen elevación en las concen-
traciones séricas de GH y disminución en IGF-I (características de
otros tipos de inanición), reducción en triyodotironina y 1,25-dihi-
droxivitamina D en suero y aumento en las concentraciones de
24,25-dihidroxivitamina D. No obstante, el aumento de peso a
rango normal para la estatura no garantiza que se reanude de inme-
diato la menstruación. Existe un aumento en la incidencia de anore-
xia nerviosa entre las bailarinas y estudiantes de ballet; la incidencia
de escoliosis e insuficiencia de la válvula mitral también aumenta en
estas pacientes. La amenorrea funcional también puede ocurrir en
mujeres con peso normal, algunas de las cuales demuestran eviden-
cia de estrés psicológico. La reducción en la respuesta de LH a la
administración de GnRH, la alteración en los ciclos mensuales
de secreción de gonadotropina y la retención de un ritmo diurno de
secreción de gonadotropina son hallazgos comunes en las pacientes
con anorexia nerviosa; éstos son patrones que indican una reversión
a una etapa previa de cambios endocrinos puberales.
5. Aumento en la actividad física. Las niñas que participan con regu-
laridad en actividades como las prácticas atléticas extenuantes y el
ballet pueden tener una demora en la telarquia, retraso en la menar-
quia e irregularidad o ausencia de los periodos menstruales. En al-
gunas niñas, el incremento en la actividad física, y no la pérdida de
peso, parece ser la causa de la amenorrea; es posible que estas pa-
cientes con amenorrea vuelvan a presentar menstruaciones durante
un tiempo cuando están confinadas a reposo en cama, aunque el
peso no haya cambiado. El análisis estadístico de la edad de la me-
narquia en sus madres y el tipo de deporte que practican las hijas
indica que el retraso en maduración de algunas gimnastas quizá se
pueda asociar con una tendencia familiar a una menarquia tardía,
lo cual sugiere la posibilidad de que la actividad gimnástica no sea
la principal causa del retraso en la menarquia. Por otro lado, existen
estudios que indican que el entrenamiento intensivo en gimnasia a
edades tempranas conduce a una disminución en la estatura final.
6. Hipotiroidismo. El hipotiroidismo puede demorar todos los as-
pectos del crecimiento y la maduración, incluyendo la pubertad y
FIGURA 15–7
Varón de 20 años de edad, con deficiencia congéni-
ta de GRF, GnRH, TRF y CRF. La estatura estaba a 8 SD por debajo de la
media y el pene medía 2 cm × 1 cm. Su edad ósea era de 10 años y la
silla turca era pequeña, como se demostró con una radiografía lateral
de cráneo. Después de la administración de 100 μg de GnRH, la LH se
elevó en forma mínima. La testosterona era virtualmente indetectable y
no aumentó después de administrar GnRH. (Reproducida, con autoriza-
ción, de Styne DM, Grumbach MM. En: Yen SSC, Jaffe RB, eds. Reproduc-
tive Endocrinology. WB Saunders; 1978.)
15Gardner(527-552).indd 53915Gardner(527-552).indd 539 30/8/11 08:38:2630/8/11 08:38:26ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

560. 540 CAPÍTULO 15 Pubertad
la menarquia. En casos graves de hipotiroidismo primario puede
ocurrir galactorrea, debido a la elevación concomitante en la con-
centración sérica de PRL por estimulación de la TSH. Al adminis-
trar tratamiento con tiroxina, el crecimiento llega a niveles norma-
les, se reanuda el desarrollo puberal y se presenta la menstruación.
Por el contrario, es posible que el hipotiroidismo primario grave
se asocie con pubertad precoz y galactorrea (debido a elevación
de PRL sérica) en algunos pacientes (síndrome de Van Wyk-
Grumbach). Existe evidencia de que un exceso de TSH puede es-
timular los receptores de FSH, lo cual conduce a secreción de
estrógenos y desarrollo de las mamas.
Hipogonadismo hipergonadotrópico
La insuficiencia gonadal primaria se anuncia por una elevación en las
concentraciones de gonadotropina debidas a ausencia de efectos de re-
troalimentación negativa de los esteroides sexuales e inhibina de las
gónadas. Las causas más comunes de hipogonadismo hipergonadotró-
pico se asocian con anormalidades cromosómicas y somáticas (capítulo
14), pero la insuficiencia gonadal primaria también puede ocurrir con
pubertad precoz y sin otros datos físicos. Cuando el hipogonadismo
hipergonadotrópico se presenta en pacientes con un cromosoma Y o
con un fragmento de un cromosoma Y (varones genéticos o en padeci-
mientos que se indican después), la disgenesia testicular debe tomarse
en cuenta dentro del diagnóstico. En la disgenesia testicular se eleva el
riesgo de cáncer de los testículos (este tipo de cáncer es raro en niños;
p. ej., la incidencia en los países escandinavos se está elevando, pero
sigue siendo de 0.5 por cada 100 000 individuos durante la infancia).
A. Síndrome de disgenesia de los túbulos seminíferos (sín-
drome de Klinefelter) Una forma común de insuficiencia testicu-
lar es la que ocurre en el síndrome de Klinefelter (cariotipo 47,XXY),
con una incidencia de 1:1 000 hombres. Antes de la pubertad, los
pacientes con este síndrome tienen un aumento en la proporción
entre los segmentos superior e inferior, testículos pequeños y una
elevación en la frecuencia de demora del desarrollo y trastornos de
personalidad. En general no hay demora en el inicio de la pubertad,
porque en este trastorno se afecta menos el funcionamiento de las
células de Leydig que el de los túbulos seminíferos y la testosterona es
adecuada para estimular el desarrollo puberal. Las concentraciones
séricas se elevan a los niveles de castración después del inicio de la
pubertad; los testículos adquieren firmeza y rara vez son mayores a 3.5
cm de diámetro. Después de iniciar la pubertad, se presentan cambios
histológicos en los túbulos seminíferos por hialinización y fibrosis,
cambios adenomatosos de las células de Leydig y deficiencias en la
espermatogénesis. La ginecomastia es común y se encuentran diversos
grados de desarrollo de las características sexuales secundarias mascu-
linas. Por medio de microdisección de los túbulos seminíferos en unos
cuantos pacientes se pueden encontrar espermatozoides supervivien-
tes, que conducen a la fertilización exitosa del óvulo de la pareja. Otras
formas de hipogonadismo hipergonadotrópico se encuentran en los
cariotipos 46,XX/47,XXY, 48,XXYY, 48,XXXY y 49,XXXXY. Los
varones fenotípicos se describen con cariotipos 46,XX y algunas carac-
terísticas físicas del síndrome de Klinefelter; es posible que tengan la
translocación del gen SRY a un cromosoma X (capítulo 14).
B. Otras formas de insuficiencia testicular primaria Los pa-
cientes que sobreviven al tratamiento para el cáncer forman una cate-
goría creciente de insuficiencia testicular. La quimioterapia —princi-
palmente con fármacos alquilantes— o la terapia con radiación
dirigida a las gónadas, pueden conducir a insuficiencia gonadal. Es más
probable que ocurra daño si el tratamiento se administra durante la
pubertad que si ocurre en el periodo prepuberal, pero aún en este caso,
estas terapias conllevan riesgos. En niños que han recibido tratamiento
con quimioterapia antes de la pubertad puede ocurrir un desarrollo
puberal normal, aunque demuestran elevaciones en las concentraciones
séricas máximas de LH y en las concentraciones séricas basales y máxi-
mas de FSH, luego de utilizar GnRH, al igual que un elevado índice
de recuentos que presentan reducción o ausencia de esperma. Esto in-
dica que el estatus prepuberal no protege a un niño contra el daño
testicular que causa la quimioterapia y que el desarrollo físico normal
puede ocultar un deterioro endocrino y reproductivo importante.
El síndrome de células de Sertoli aisladas (aplasia de células ger-
minales) es una forma congénita de insuficiencia testicular que se ma-
nifiesta por azoospermia y concentraciones elevadas de FSH pero que,
en general, se presenta con características sexuales secundarias y concen-
traciones de testosterona normales, y sin otras anomalías. Una muta-
ción en un gen en Yq11.23, el factor de azoospermia (AZF) (#415000,
insuficiencia espermatogénica, no obstructiva, asociada a cromosoma
Y) parece tener influencia en la falta de producción de espermatocitos.
En los pacientes con síndrome de Down, es posible que haya ele-
vaciones en las concentraciones de LH y FSH, aun en presencia de
niveles normales de testosterona, lo cual sugiere algún elemento
de insuficiencia gonadal primaria.
C. Criptorquidia o anorquia Los varones fenotípicos con un
cariotipo 46,XY, pero sin testículos palpables, tienen ya sea criptor-
quidia o anorquia. Los varones con criptorquidia deberían producir
una elevación en las concentraciones de testosterona mayor a 2 ng/
ml, 72 horas después de la administración intramuscular de hCG
(3 000 U/m
2
) en el periodo neonatal, aunque después del primer mes
de nacidos necesiten la repetición de la dosis. También es posible que
los testículos desciendan al utilizar dos semanas de tratamiento con
hCG, tres veces por semana.
Los pacientes con aumento en las concentraciones de testosterona
plasmática en respuesta a la administración de hCG, pero sin descenso
testicular, tienen criptorquidia. Es necesario utilizar cirugía para que los
testículos bajen al escroto, a fin de reducir la posibilidad de daño testi-
cular adicional debido a la temperatura intraabdominal elevada y para
protegerlos contra la posible formación de un tumor indetectable. Los
testículos criptórquidos pueden demostrar anormalidades congénitas y
quizá no funcionen normalmente, incluso si se logra que entren al es-
croto en un momento temprano. Lo que es más, en el caso de un niño
con criptorquidia unilateral, es posible que el testículo descendido
muestre características histológicas anormales; tales pacientes tienen una
incidencia de 69% en recuentos espermáticos reducidos. De este modo,
es posible que los pacientes con criptorquidia sean infértiles, incluso
cuando reciben tratamiento temprano para la criptorquidia unilateral.
Dado que tanto los testículos descendidos como no descendidos pue-
den sufrir afección, es posible que exista una enfermedad preexistente
que se manifieste a través de que uno de los testículos no descienda.
Existe la hipótesis de que el hecho de que los testículos no desciendan
normalmente pueda causar el síndrome de disgenesia testicular (TDS),
lo cual explica la ocurrencia de enfermedad testicular. Además, los pa-
cientes a los que se somete a orquidopexia pueden sufrir un daño sutil
a los conductos deferentes, que conduce a la producción posterior de
anticuerpos antiespermáticos, la cual puede causar infertilidad. Este
hallazgo quizá dependa de la técnica quirúrgica que se haya empleado.
Es importante determinar si en un varón sin testículos palpables
existe algún tipo de tejido testicular, porque existe la posibilidad de
que haya una degeneración maligna no detectada en el tejido. El
diagnóstico de anorquia debida a síndrome de regresión testicular se
puede estudiar a través de ecografía, MRI, laparotomía o exploración
15Gardner(527-552).indd 54015Gardner(527-552).indd 540 30/8/11 08:38:2630/8/11 08:38:26ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

561. CAPÍTULO 15 Pubertad 541
laparoscópica. Existen otras valoraciones endocrinas, además de la
prueba de hCG, que pueden auxiliar en el diagnóstico. La presencia
de factor antimülleriano en un niño pequeño indica la existencia de
tejido testicular, aunque este factor se vuelva indetectable durante la
pubertad, y esta prueba no se puede emplear en esta etapa. Se puede
medir la inhibina como indicación de tejido testicular funcional.
Excepto por la ausencia de testículos, los pacientes con cariotipo
46,XY que en otros sentidos son normales y que presentan el síndro-
me de los testículos desaparecidos, con pérdida de los testículos en el
periodo fetal final, tienen un desarrollo genital normal durante la
lactancia, incluyendo formación de conductos de Wolff y regresión de
conductos de Müller. Presumiblemente, en estos pacientes estaban
presentes los testículos al inicio de la vida fetal, durante la diferencia-
ción sexual, pero degeneraron después de la 13a semana de gestación
debido a razones desconocidas (capítulo 14). Cuando estos niños
llegan a la adultez, se informa que establecen una identidad normal
de género como varones. La presencia de concentraciones basales
normales de gonadotropina en un varón prepuberal, sin testículos
palpables, sugiere cuando menos la presencia de tejido testicular, in-
cluso si la respuesta de la testosterona hacia la hCG es baja, en tanto
que la presencia de concentraciones elevadas de gonadotropina, sin
ninguna respuesta de testosterona a la hCG, sugiere anorquia.
D. Síndrome de disgenesia gonadal (síndrome de Turner) La
disgenesia gonadal 45,X0 se asocia con estatura baja, fenotipo femenino
con infantilismo sexual y frotis bucal negativo para cromatina. No reco-
mendamos que se solicite de manera rutinaria el frotis bucal, ya que en
la actualidad los laboratorios tienen dificultades para llevar a cabo la
prueba de manera confiable y este análisis se ha reemplazado con los
procedimientos modernos de determinación del cariotipo. Las pacientes
tienen gónadas en cordón formadas por tejido fibroso, sin células ger-
minales. Otras características fenotípicas clásicas, pero variables, inclu-
yen micrognatismo, boca de pescado (comisuras bucales hacia abajo),
ptosis, baja implantación o deformación de las orejas, pecho ancho es-
cutiforme con pezones ampliamente distanciados, aréolas hipoplásicas,
cuello corto, con implantación baja del pelo y cuello alado (pterygium
colli), cuartos metacarpianos cortos, cúbito valgo, anomalías estructura-
les renales, lunares extendidos, uñas hipoplásicas y anomalías vasculares
del lado izquierdo del corazón (con más frecuencia, coartación de la
aorta con hipertensión proximal a la coartación). Sin embargo, algunas
niñas afectadas presentan un fenotipo femenino casi normal. Los ante-
cedentes médicos de las pacientes con el síndrome de disgenesia gonadal
a menudo revelan talla pequeña al nacer, linfedema de las extremidades
que es más prominente en el periodo cercano al nacimiento y pliegues
cervicales posteriores holgados (a esta apariencia neonatal se le aplican
los términos de síndrome de Bonnevie-Ullrich y síndrome de Turner del
lactante). Es habitual que los pacientes afectados tengan antecedentes de
otitis medias frecuentes, con pérdida auditiva de conducción. Pueden
tener infecciones frecuentes del tracto urinario, asociadas con riñón en
forma de herradura, duplicación de uréteres u otros defectos anatómi-
cos. La inteligencia es normal, pero a menudo existen alteraciones en la
orientación espacial, que pueden conducir a dificultades con las mate-
máticas, en especial con la geometría. No se presenta el crecimiento re-
pentino de la pubertad y estas pacientes llegan a una estatura final media
de 143 cm. La baja estatura es una característica clásica del síndrome de
Turner, pero no de otras formas de hipogonadismo hipergonadotrópico
que ocurren sin anormalidades del cariotipo. La baja estatura se asocia
con ausencia del gen homeosecuencia SHOX (homeosecuencia de baja
estatura) de la región seudoautosómica del cromosoma X (Xpter-
p22.32) (OMIM*312865). En el síndrome de Turner, en general el
funcionamiento de la GH es normal. Sin embargo, el tratamiento con
hGH exógena mejora la tasa de crecimiento y aumenta la estatura adul-
ta hacia el rango normal en las niñas afectadas. Mejora el perfil de lípi-
dos y reduce la presión arterial diastólica (capítulo 6). Es posible que el
vello púbico aparezca de manera tardía y en general tienen una distribu-
ción escasa, debido a la ausencia de cualquier secreción ovárica; en
consecuencia, la adrenarquia progresa en el síndrome de Turner, incluso
en ausencia de gonadarquia. La enfermedad tiroidea autoinmune (hipo-
tiroidismo en general) es común en este síndrome y, al valorar a estas
pacientes, es importante la determinación de la función tiroidea y de las
concentraciones de anticuerpos tiroideos.
Las concentraciones séricas de gonadotropina en el síndrome de
Turner son extremadamente elevadas entre el nacimiento y cerca de los
cuatro años. Disminuyen hacia el rango normal en las pacientes prepu-
berales durante la pausa juvenil y luego se elevan de nuevo para llegar a
los niveles de castración después de los 10 años de edad (capítulo 14).
Las variantes de disgenesia gonadal, positivas en la prueba de cro-
matina sexual con frotis bucal, incluyen los mosaicismos 45,X/46,XX,
45,X/47,XXX, 45,X/46,XX/47,XXX. Las pacientes con estos carioti-
pos pueden parecerse a aquellas con el síndrome clásico de disgenesia
gonadal o quizá tengan menos manifestaciones y fenotipos femeninos
normales o casi normales. La formación de gónadas en cordón no es
invariable; algunas pacientes han presentado desarrollo sexual secun-
dario y menarquia, y en raros casos se han informado embarazos.
Las variantes negativas a cromatina del síndrome de disgenesia
gonadal tienen cariotipos del mosaicismo 45,X/46,XY. Sus caracterís-
ticas físicas son variadas; algunos pacientes tienen las características del
síndrome clásico de Turner, en tanto que otros pueden presentar geni-
tales ambiguos o, incluso, las características de varones fenotípicos.
Por lo común, las gónadas son disgenésicas, pero varían de las gónadas
en cordón a testículos funcionales. Estos pacientes están en riesgo de
formación de gonadoblastomas; éste es un tumor benigno que tiene el
potencial de transformación maligna que, entonces, quizá forme me-
tástasis. Debido a que los gonadoblastomas pueden secretar andróge-
nos o estrógenos, los pacientes con estos tumores pueden virilizarse o
feminizarse, como si tuvieran gónadas funcionales, lo cual confunde
el cuadro clínico. Los gonadoblastomas pueden demostrar calcifica-
ción en las radiografías abdominales. En los testículos disgenésicos
pueden surgir tumores malignos de células germinales, en cuyo caso
lo indicado es la orquiectomía. En algunos pacientes con mosaicismo,
que tienen un cromosoma X intacto y un fragmento cromosómico, es
difícil determinar si el fragmento se deriva de un cromosoma X o de
un cromosoma Y. Las técnicas de reacción en cadena de la polimerasa
para buscar las secuencias específicas del cromosoma Y pueden ser
útiles, si el cariotipo no revela material de dicho cromosoma.
Las pacientes con síndrome de Turner que desean engendrar pue-
den recibir tratamiento con técnicas de fertilización in vitro. Después
de una preparación hormonal exógena, se puede introducir un óvulo
fertilizado (posiblemente de una hermana, fertilizado por el compa-
ñero de la paciente, o un óvulo fertilizado sobrante de otra pareja que
se esté sometiendo a fertilización in vitro) en el útero de la paciente y,
después, el embarazo se lleva a término por medio de apoyo con ad-
ministración exógena de hormonas. Una posible complicación es la
rotura del útero.
E. Otras formas de insuficiencia ovárica primaria Los ovarios
parecen ser más resistentes que los testículos al daño por la quimiote-
rapia que se utiliza para el tratamiento de cáncer. Sin embargo, los
tratamientos médicos pueden causar insuficiencia ovárica. El daño es
común si los ovarios no se fijan por medios quirúrgicos lejos del sitio
de radiación o si no se protegen con plomo en la terapia abdominal
con radiaciones. El funcionamiento gonadal normal después de una
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562. 542 CAPÍTULO 15 Pubertad
quimioterapia no garantiza un funcionamiento normal posterior. Se
han descrito casos de insuficiencia gonadal de aparición tardía después
de estos tratamientos. El transplante de médula ósea con radiación de
todo el organismo, para la leucemia linfoblástica aguda o linfoma no
Hodgkin, parece causar el mayor daño al funcionamiento endocrino.
En niñas que en otros sentidos están sanas, también se ha descrito
menopausia prematura debido a la presencia de anticuerpos antiová-
ricos. Las pacientes con enfermedad de Addison pueden tener oofo-
ritis autoinmune, al igual que insuficiencia suprarrenal. Un defecto
en la biosíntesis de esteroides sexuales, debido a deficiencia en 17α-
hidroxilasa (P450c17), se manifiesta como infantilismo sexual y
amenorrea primaria en pacientes con fenotipo femenino (sin impor-
tar el genotipo) con hipopotasemia e hipertensión (capítulo 14). Un
paciente con deficiencia de 17α-hidroxilasa puede tener ovarios o
testículos y, aún así, puede tener apariencia fenotípica femenina.
F. Síndrome de Noonan (síndrome de seudo-Turner, síndro-
me de Ullrich, síndrome de Turner masculino [síndrome de
Noonan 1 OMIM#163950, NS1]) El síndrome de Noonan se
asocia con las manifestaciones fenotípicas del síndrome de Turner,
como cuello alado, ptosis, corta estatura, cúbito valgo y linfedema,
pero con datos clínicos adicionales, como un cariotipo normal, facies
triangular, tórax en embudo, enfermedad del lado derecho del corazón
y aumento en incidencia de demora del desarrollo, que distinguen a
estos pacientes de aquellos con síndrome de Turner. Los varones quizá
no presenten descenso de los testículos y pueden tener diversos grados
de disfunción de células germinales y de células de Leydig. El síndro-
me de Noonan tiene un patrón hereditario autosómico dominante,
con penetrancia incompleta (locus genético 12q24). La FDA ha apro-
bado el uso de hGH para aumentar la estatura en estos pacientes.
G. Formas familiares y esporádicas de disgenesia gonadal
46,XX o 46,XY Estas formas de disgenesia gonadal se caracterizan
por cromosomas estructuralmente normales y gónadas en cordón o
parcialmente funcionales. No tienen las características físicas del sín-
drome de Turner. Si existe cierto funcionamiento gonadal, la disgene-
sia 46,XY puede presentarse con genitales ambiguos o masculinización
en la pubertad. Estos individuos no presentan ningún funcionamien-
to gonadal y su apariencia fenotípica es de mujeres con infantilismo
sexual. Los pacientes con disgenesia gonadal 46,XY y testículos disge-
nésicos, deberían someterse a gonadectomía para eliminar la posibili-
dad de formación de tumores malignos de células germinales.
H. Amenorrea primaria asociada con desarrollo normal de
caracteres sexuales secundarios Si una anomalía estructural
del útero o de la vagina interfiere con el inicio de la menstruación,
pero el medio endocrino sigue siendo normal, la paciente muestra
amenorrea primaria en presencia de desarrollo normal de mamas y
vello púbico. Es posible que un tabique vaginal transverso selle la
cavidad uterina con respecto al orificio vaginal, lo cual conduce a
retención del flujo menstrual, al igual que ocurre con el himen im-
perforado. El síndrome de Rokitansky-Küster-Hauser (OMIM
#277000) combina ausencia congénita de la vagina con desarrollo
anormal del útero, que va desde un útero bicorne rudimentario que
quizá no esté abierto hacia el canal vaginal, hasta un útero virtual-
mente normal; es posible realizar una reconstrucción quirúrgica en las
pacientes con anormalidades anatómicas mínimas y se ha informado
que la fertilidad es viable. Las anormalidades asociadas incluyen anoma-
lías importantes de las vías urinarias y trastornos espinales o esquelé-
ticos de otro tipo. La anormalidad anatómica menos común en este
grupo es la ausencia de cuello del útero en presencia de un útero
funcional.
El trastorno del desarrollo sexual (DSD), 46,XY conocido ante-
riormente como seudohermafroditismo, es una causa alternativa de la
amenorrea primaria, si una paciente ha llegado a la telarquia. El sín-
drome de resistencia completa a los andrógenos conduce a la presen-
cia de genitales externos y fenotipo femeninos, sin desarrollo de vello
axilar o púbico, en presencia de desarrollo mamario puberal (síndro-
me de feminización testicular; consultar el capítulo 14).
Diagnóstico diferencial de la demora
en la pubertad (cuadro 15-3)
Es necesario valorar hipogonadismo en los pacientes que no inician el
desarrollo de características sexuales secundarias para los 13 años (mu-
jeres) o 14 años (varones), y en los pacientes que no progresan con
el desarrollo de manera oportuna (las niñas deberían menstruar en el
curso de cinco años a partir de la aparición de las mamas; los varones
deberían llegar a la etapa 5 del desarrollo puberal 4.5 años después del
inicio de la pubertad). En niños menores a estas edades, es poco pro-
bable que se puedan diagnosticar estos padecimientos, pero muchos
pacientes y familias demandan una valoración bastante antes de estos
límites. Sin signos o síntomas importantes de los trastornos que se
analizaron antes, en la mayoría de los casos es mejor resistirse a la va-
loración y ofrecer apoyo hasta que se llegue a esas edades.
CUADRO 15–3
Diagnóstico diferencial de la demora en la pubertad.
Gonadotropinas séricas
Esteroides
gonadales séricos
a
Diversos
Demora constitucional
en el crecimiento y
la adolescencia
Prepuberales (bajas) Bajos En general, los pacientes tienen baja estatura para la edad cronológica,
pero estatura y tasa de crecimiento apropiados para la edad ósea. Tanto
la adrenarquia como la gonadarquia se demoran
Hipogonadismo
hipogonadotrópico
Prepuberales (bajas) Bajos Los pacientes pueden tener anosmia (síndrome de Kallmann) u otras defi-
ciencias asociadas de hormonas hipofisarias. Si se aísla una deficiencia
de gonadotropina, el paciente alcanza en general una estatura y tasa de
crecimiento normales, pero carece de un crecimiento repentino pube-
ral. Es posible que ocurra adrenarquia a una etapa normal, a pesar de
ausencia de gonadarquia (el DHEAS sérico puede ser puberal)
Hipogonadismo
hipergonadotrópico
Elevadas Bajos Los pacientes quizá tengan cariotipo anormal y estigmas de síndrome de
Turner o de síndrome de Klinefelter
a
En un análisis pediátrico específico.
15Gardner(527-552).indd 54215Gardner(527-552).indd 542 30/8/11 08:38:2730/8/11 08:38:27ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

563. CAPÍTULO 15 Pubertad 543
Un paciente con demora constitucional puede tener antecedentes
característicos de baja estatura para su edad, con una velocidad normal
de crecimiento para la edad ósea y antecedentes familiares de pubertad
demorada, pero espontánea. Es posible que la madre del paciente haya
tenido un inicio tardío de la menstruación o que el padre haya comen-
zado a rasurarse a una edad mayor o que haya continuado creciendo
después de terminar la preparatoria. No todos los pacientes con demo-
ra constitucional se ajustan tanto a parámetros clásicos y es posible
que los pacientes con deficiencias de gonadotropina tengan algunas
características similares a aquellos que presentan demora constitucio-
nal en la adolescencia. De hecho, a veces se pueden encontrar pacien-
tes con síndrome de Kallmann y otros con demora constitucional
dentro del mismo grupo genéticamente emparentado.
Si el diagnóstico no es obvio con base en las características físicas o
históricas, el proceso de diagnóstico diferencial comienza con la deter-
minación de si las gonadotropinas plasmáticas están 1) elevadas debido
a insuficiencia gonadal primaria o 2) reducidas por hipogonadismo se-
cundario o terciario, o por una demora constitucional en la pubertad.
Deben medirse las gonadotropinas con una prueba de tercera genera-
ción que cuente con estándares pediátricos, ya que las determinaciones
comunes de gonadotropina son demasiado insensibles para revelar los
pequeños cambios de la pubertad. Una sola determinación ultrasensi-
ble, de tercera generación, de concentración sérica de LH dentro del
rango puberal sugiere que la pubertad está en progreso. La determina-
ción de la elevación en LH después de la administración de GnRH o
de un agonista de GnRH resulta útil para el diagnóstico diferencial; en
general, las características sexuales secundarias se desarrollan en el curso
de unos meses después de haber obtenido la conversión a una respuesta
puberal en LH luego de la administración de GnRH. Debido a que en
la actualidad es difícil, sino imposible, obtener GnRH, es más frecuen-
te que se utilicen agonistas de GnRH para el diagnóstico, con medicio-
nes de las concentraciones séricas de LH dos horas después de la admi-
nistración. Una alternativa para las pruebas con GnRH o agonistas de
GnRH es el muestreo frecuente durante la noche (cada 20 minutos por
medio de catéter permanente) para determinar la amplitud de los picos
en la secreción de LH durante el sueño, pero es demasiado engorroso
para la mayoría de los entornos clínicos. Por desgracia, los resultados de
las infusiones con GnRH o del muestreo nocturno no siempre son tan
claros. Es posible que los pacientes tengan una respuesta puberal a la
GnRH exógena, pero que no tengan una secreción espontánea de go-
nadotropinas a un nivel adecuado para permitir el desarrollo sexual se-
cundario. En las mujeres con amenorrea, es posible que la frecuencia y
amplitud en la secreción de gonadotropinas no cambien para permitir
los ciclos menstruales mensuales. La retención de un ritmo diurno de
secreción de gonadotropina (normal en la pubertad temprana) hasta la
pubertad tardía, es un patrón que se relaciona con un progreso puberal
inadecuado. En los varones, una concentración sérica matutina de tes-
tosterona superior a 20 ng/dl (0.7 mmol/L) indica la probabilidad de
que la pubertad se desarrolle en el curso de los siguientes seis meses. La
medición de testosterona o de estradiol debe realizarse por medio de
análisis ultrasensibles que cuenten con normas pediátricas o, como con
los análisis de gonadotropina, es posible que se pasen por alto los pe-
queños cambios del desarrollo puberal. En la actualidad, los laborato-
rios estadounidenses tienen disponibles análisis sumamente sensibles
con cromatografía líquida de alto rendimiento-espectrometría de masas
en tándem (HPLC MS/MS) que se utilizan para este propósito.
Se han propuesto otros métodos de diagnóstico diferencial entre
la demora constitucional y el hipogonadismo hipogonadotrópico,
pero son complejos y no son definitivos. Es posible que la observa-
ción clínica de signos de desarrollo puberal y las valoraciones de labo-
ratorio para el inicio de la elevación en las concentraciones de esteroi-
des sexuales tengan que continuar hasta que el paciente tenga 18 años
de edad antes de poder establecer el diagnóstico de manera definitiva.
En la mayoría de los casos, si el desarrollo puberal espontáneo no
aparece para los 18 años, se diagnostica deficiencia de gonadotropina.
Por supuesto, la presencia de alteraciones neurológicas o de otras de-
ficiencias endocrinas debería conducir de inmediato a la investigación
de un tumor en el sistema nervioso central o de un defecto congénito
en un paciente con demora de la pubertad. La exploración con CT o
MRI resulta útil en esta situación.
Tratamiento de la demora en la pubertad
A. Demora constitucional en el crecimiento y adolescencia
Apoyo psicológico. Los adolescentes que sienten demasiada ver-
güenza por su corta estatura y la falta de desarrollo sexual secundario,
y que tienen problemas psicológicos importantes, quizá requieran de
valoración y tratamiento psicológicos si ya tienen más de 13 años, en
el caso de las niñas, y 14 años, en el caso de los varones. Los pacientes
con demora constitucional en el crecimiento y la adolescencia deben
recibir orientación en cuanto a que el desarrollo puberal normal ocu-
rrirá de manera espontánea. La presión y las burlas de los compañeros
pueden ser motivo de agobio. Aunque a la mayoría de estos pacientes
les va bastante bien, es necesario tratar de manera apropiada la depre-
sión grave, porque hay pacientes de baja estatura y demoras puberales
que desarrollan tendencias suicidas. En algunos casos, es útil dar un
justificante para que el paciente no se presente a la clase de educación
física, debido a que la falta de desarrollo es más evidente en los vesti-
dores del gimnasio. En general, cuando la pubertad se demora, los
varones están sometidos a mayor estrés que las niñas.
Esteroides sexuales. Los nuevos preparados con esteroides sexuales
para aplicación tópica, que tienen efectos sistémicos y longitud de ac-
ción diferentes a los de los esteroides sexuales orales, han ampliado el
arsenal terapéutico para las demoras puberales. La recomendación clási-
ca para las niñas ha sido un curso de tres meses con estrógeno conjuga-
do (0.3 mg) o con etinilestradiol (5 a 10 μg), administrados por vía oral
diariamente. Se dice que el estrógeno tópico conlleva menores riesgos
de producir hipertensión, cálculos en la vesícula, aumento de masa
grasa, reducción en sensibilidad a la insulina y aumento de triglicéridos
(no obstante, el estrógeno tópico no aumenta el colesterol HDL ni
disminuye las lipoproteínas de baja densidad [LDL], como ocurre con
el estrógeno oral). Existen parches de estrógeno que se pueden utilizar
para iniciar la pubertad, pero la dosis más baja disponible conduce a
concentraciones séricas de estrógeno mayores a las de los niveles fisioló-
gicos que se encuentran en los inicios de la pubertad. Podrían emplear-
se sólo por unos cuantos días de cada semana para reducir la dosis. De
manera alternativa, los parches con 17-beta estradiol (parche con 0.025
mg; parche de matriz Vivelle Dot) se pueden cortar en segmentos con
un tamaño de un octavo a un cuarto para iniciar el desarrollo puberal
con concentraciones de estrógeno más similares a las fisiológicas. Sin
embargo, el uso de estos preparados tópicos de estrógeno no ha recibido
la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA).
La recomendación clásica para los varones es un curso de tres
meses de enantato o cipionato de testosterona (50 mg), administrados
por vía intramuscular, una vez cada 28 días, en tres dosis. La posibi-
lidad de que una dosis más alta cause priapismo limita la dosis inicial
a 50 mg. Se puede utilizar un nuevo parche o preparados de testoste-
rona en gel para iniciar la pubertad, pero la dosis en las presentaciones
comerciales es demasiado elevada como para semejar las concentra-
ciones fisiológicas propias de la pubertad. Estos preparados se fabri-
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564. 544 CAPÍTULO 15 Pubertad
can para reemplazo completo en varones adultos. Todo el paquete de
gel o el parche con la dosis más baja se pueden utilizar cada dos días
durante un periodo de tres meses de tratamiento, pero esto conduce
a una dosis diaria variable. El gel está disponible con un pistón, pero
incluso una dosis con el pistón es demasiado elevada para el trata-
miento inicial. Los parches de testosterona no están impregnados de
la misma manera que los parches de estrógeno y no se pueden cortar.
En consecuencia, hasta la fecha, la inyección con una dosis baja de
testosterona o el uso de la mitad o menos de un paquete con 5 mg
de testosterona en gel son los únicos métodos para lograr la dosifica-
ción adecuada. El uso del gel de testosterona no está aprobado por la
FDA para estos propósitos. Se ha sugerido la terapia con oxandrolona
como método para aumentar el desarrollo de las características sexua-
les secundarias e incrementar el crecimiento sin aumentar el desarro-
llo esquelético. Este método no tiene aprobación general. Lo que es
más, la testosterona, que se puede aromatizar, aumenta la secreción
generalmente baja de GH endógena a concentraciones normales en
casos de demora en la pubertad, en tanto que la oxandrolona, que no
se puede aromatizar, no aumenta la secreción de GH.
El tratamiento hormonal de varones o niñas provoca un desarrollo
sexual secundario notable y un ligero aumento temporal en estatura.
Las bajas dosis recomendadas no aumentan de manera sustancial la
edad ósea y no cambian significativamente la estatura adulta si se
utilizan durante tres meses. Se ha informado que el tratamiento con
bajas dosis de esteroides sexuales promueve el desarrollo puberal es-
pontáneo después de discontinuar el tratamiento, aunque es posible
que los individuos que responden incluyan a aquellos varones que
están a punto de presentar un desarrollo puberal adicional y que, en
consecuencia, están en mayor probabilidad de obtener una respuesta
en el crecimiento ante la terapia con andrógenos. Sin embargo, un
curso breve de tratamiento puede mejorar las perspectivas psicológicas
de los pacientes y permitirles esperar con mayor confianza el desarrollo
puberal espontáneo. En estos pacientes, no está indicado el reemplazo
continuo con esteroides sexuales, porque hace progresar la edad ósea y
conduce a fusión epifisaria y a una reducción en la estatura final. Des-
pués de un descanso de tres a seis meses para observar el desarrollo
espontáneo, se puede ofrecer un segundo curso de tratamiento si no
ocurre un progreso puberal espontáneo durante la observación.
B. Hipogonadismo permanente Ya que se ha diagnosticado
demora en la pubertad debido a hipogonadismo primario o secunda-
rio en un paciente, debe considerarse la terapia de reemplazo a la edad
promedio de inicio de la pubertad, en la mayoría de los casos cuando
el diagnóstico se realiza en la infancia.
Los varones con hipogonadismo pueden recibir tratamiento con
testosterona en gel, parches de testosterona, o enantato o cipionato de
testosterona por vía intramuscular cada mes, como se describió antes
para los trastornos temporales. El tratamiento para la demora constitu-
cional debería iniciar y aumentar en forma gradual hasta el rango adul-
to durante el curso de meses a años, a fin de imitar el progreso normal
de la pubertad y para evitar la exposición abrupta a altas dosis de andró-
geno así como la posibilidad de erecciones frecuentes o priapismo.
Nunca se ha recomendado la testosterona halogenada o metilada por vía
oral, debido al riesgo de carcinoma hepatocelular o ictericia colestásica.
El tratamiento con testosterona quizá no cause un desarrollo adecuado
del vello púbico, pero los pacientes con hipogonadismo secundario o
terciario pueden beneficiarse de la administración de hCG al adquirir
un mayor crecimiento del vello púbico que es resultado de la secreción
endógena de andrógeno testicular, además de la testosterona exógena.
Como ya se describió, el gel o los parches de testosterona se utili-
zan como reemplazo permanente, pero no tienen aprobación de la
FDA en individuos menores de 16 años. Las niñas pueden recibir
tratamiento con etinilestradiol oral (al aumentar de 5 μg/día hasta 10
a 20 μg/día, dependiendo de los resultados clínicos) o con estrógenos
conjugados (0.3 o 0.625 mg/día). Es posible iniciar con dosis diarias,
con una conversión final a un tratamiento en los días 1 a 21 del mes,
luego de varios meses de ingestión diaria. Luego se añaden de cinco a
10 mg de acetato de medroxiprogesterona en los días 12 a 21, después
de que se empiezan a notar signos físicos del efecto del estrógeno y
ocurre sangrado intermenstrual (y siempre en el curso de seis meses
después de iniciar el estrógeno). Ninguna de ambas hormonas se ad-
ministra del día 22 hasta el final del mes, para permitir que ocurra
sangrado regular por privación (consulte el capítulo 13). Posterior-
mente es posible que la paciente cambie a anticonceptivos orales se-
cuenciales, para simplificar el tratamiento. Como se dijo antes, la te-
rapia con parches de estrógeno puede resultar benéfica (pero no está
probada) con respecto a los estrógenos orales y quizá sea preferible
(pero la FDA no ha aprobado los parches en individuos menores a 16
años). Es necesario realizar exámenes ginecológicos anuales en las
pacientes que reciben terapia de reemplazo.
El hipogonadismo hipotalámico se puede tratar con pulsos de
GnRH por medio de bombas programables, a fin de lograr la fertili-
dad o promover el desarrollo puberal. De la misma manera, en ausen-
cia de una glándula hipófisis funcional, se pueden administrar hCG
y menotropinas (gonadotropinas posmenopáusicas humanas), tam-
bién por pulsos. Estas técnicas son engorrosas y es mejor reservarlas
para el momento en que se desee adquirir la fertilidad.
C. Deficiencia coexistente de GH El tratamiento de los pacien-
tes con una deficiencia coexistente de GH requiere que se considere
su edad ósea y la cantidad de crecimiento que falta para alcanzar la
fusión epifisaria. Si tales pacientes no han recibido aún el tratamiento
adecuado con GH, la terapia con esteroides sexuales puede mantener-
se a una dosis más baja, o incluso puede demorarse, para optimizar la
estatura adulta. La meta es permitir que los cambios puberales apro-
piados sostengan el desarrollo psicológico y permitir los efectos sinér-
gicos de la combinación de esteroides sexuales y GH, sin fusionar de
manera prematura la epífisis.
La demora constitucional de la pubertad se puede asociar con una
reducción en la secreción de GH en los perfiles de secreción espontánea
en 24 horas o en pruebas con estimulación. La secreción de GH au-
menta cuando se eleva la secreción de esteroides gonadales puberales,
debido a los efectos del estrógeno, de modo que la reducción en la se-
creción de GH en este trastorno debe considerarse temporal. No obs-
tante, los pacientes con verdadera deficiencia de GH pueden tener una
demora en la pubertad debido a deficiencia de GH o a una deficiencia
coexistente en gonadotropina. Por ende, puede ser difícil decidir si un
paciente puberal tiene una deficiencia temporal o permanente en GH;
es posible que la observación previa indique una larga historia de carac-
terísticas de demora constitucional en la adolescencia, en tanto que un
descenso reciente en la tasa de crecimiento puede sugerir el inicio de
un tumor cerebral u otra causa de hipohipofisismo.
D. Síndrome de disgenesia gonadal En el pasado, era frecuen-
te que a las pacientes con disgenesia gonadal no se les administrara
reemplazo hormonal hasta después de los 13 años, por temor a com-
prometer la estatura adulta. Sin embargo, es posible administrar un
tratamiento con estrógenos a bajas dosis (5 a 10 μg de etinilestradiol,
por vía oral) para permitir la feminización o mejorar el estado psico-
lógico a pacientes de 12 a 13 años de edad, sin reducir la estatura
final, como se ha demostrado en diversos estudios. Las bajas dosis de
estrógenos aumentan la velocidad del crecimiento, en tanto que las
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565. CAPÍTULO 15 Pubertad 545
altas dosis lo suprimen. Sin embargo, incluso si aumenta la velocidad
del crecimiento, la estatura adulta no aumenta con dichos tratamien-
tos con estrógenos. El tratamiento del síndrome de Turner con GH
tiene éxito para incrementar la estatura adulta (vea los capítulos 6 y
14). Durante la infancia, es posible realizar evaluaciones regulares
para detectar estrabismo, pérdida auditiva y trastornos tiroideos auto-
inmunes, al igual que dificultades de aprendizaje. Existen varias reco-
mendaciones para preparar a estas pacientes a la transición a los cui-
dados adultos y al seguimiento necesario de problemas que puedan
afectar su vida posterior, incluyendo el monitoreo para el desarrollo
de dilatación de la aorta a intervalos de 5 a 10 años, dado que este
defecto puede progresar a un aneurisma de la aorta. La inducción de
la fertilidad se describió antes en este mismo capítulo.
E. Masa ósea Después de la lactancia, la mayor cantidad de creci-
miento de la masa ósea ocurre durante la segunda década de vida y
los trastornos de la pubertad pueden afectar este proceso. Las demoras
en la pubertad en los varones causan reducción en la densidad ósea
transversal, cuando se somete a prueba a los sujetos al llegar a la adul-
tez joven, debido a que no ha logrado aún la adquisición ósea máxi-
ma. Aunque existen ciertas controversias al respecto, parece probable
que la normalización en la densidad mineral ósea volumétrica ocurra
con la madurez y la exposición a un medio androgénico normal. Una
variedad de defectos en las niñas, como la anorexia nerviosa, la puber-
tad demorada inducida por las actividades atléticas y el síndrome de
Turner también causan reducción en la densidad mineral ósea. En los
casos de hipogonadismo hipogonadotrópico, el uso de testosterona en
los varones, y de estrógeno y progesterona en las niñas, resulta útil
para aumentar la masa ósea, pero no se ha demostrado que produzca
una masa ósea adulta normal. Debe alentarse la ingestión apropiada
de lácteos que contengan calcio, o de suplementos de calcio con vita-
mina D, en pacientes con demora constitucional o por hipogonadis-
mo, al igual que en los niños normales, cuando menos como medida
de sentido común. No obstante, no existen seguimientos a largo plazo
que prueben la eficacia de este tratamiento en sujetos susceptibles.
PUBERTAD PRECOZ
(PRECOCIDAD SEXUAL)
Todas las fuentes concuerdan en que la aparición del desarrollo sexual
secundario antes de los nueve años en los varones, constituye una pu-
bertad precoz. Empero, sigue habiendo polémica acerca de los límites
inferiores de normalidad en las mujeres. La Pediatric Endocrine Society
(Sociedad de Endocrinología Pediátrica) acepta que la aparición de ca-
racterísticas sexuales secundarias antes de los siete años, en niñas caucá-
sicas, y de los seis años, en niñas afroestadounidenses, representa un
desarrollo sexual precoz, pero otros expertos siguen preocupados de que
el desarrollo puberal entre los 7 y 8 años, en las niñas blancas, y 6 y 8
años, en las afroestadounidenses, indique un estado patológico (cuadro
15-4). Sin embargo, si una niña tiene el inicio de la pubertad antes de
los ocho años, esto es fuerte indicativo de que debe sospecharse una
patología. La niña no debe tener ninguna señal de trastorno del sistema
nervioso central o de otra causa posible que pudiera activar la pubertad
precoz de origen patológico. Antes de considerar como normal a una
niña entre 6 o 7 y 8 años de edad con pubertad precoz, es necesario
realizar una búsqueda cuidadosa de antecedentes o características físicas
de enfermedad orgánica. Cuando la causa de la pubertad precoz es la
activación prematura del eje hipotalámico-hipofisario y el padecimien-
to depende de la gonadotropina, el diagnóstico es de pubertad precoz
central (completa o verdadera); si en los varones ocurre secreción ec-
tópica de gonadotropina, o secreción autónoma de esteroides sexuales
en cualquiera de ambos sexos, el padecimiento no depende de la gona-
dotropina y el diagnóstico es de pubertad precoz incompleta. Si
ocurre feminización en las niñas, y virilización en los varones, el pade-
cimiento es precocidad isosexual, pero si en los varones ocurre femi-
nización y en las niñas sucede virilización, el padecimiento se conoce
como precocidad contrasexual. En todas las formas de precocidad
sexual, existe un aumento en la velocidad de crecimiento, desarrollo
somático y maduración esquelética. Cuando pasa inadvertido, este de-
sarrollo esquelético rápido puede conducir a estatura elevada durante
las primeras fases de este trastorno, pero a una estatura final baja, debi-
do a fusión epifisaria prematura. Ésta es la paradoja del niño alto que
crece para convertirse en un adulto de baja estatura. En la pubertad
precoz no tratada, los valores plasmáticos de IGF-I quizá estén elevados
para la edad, pero son apropiados para la etapa puberal.
Pubertad precoz central
(completa o verdadera) (figura 15-8)
A. Pubertad precoz central (completa o verdadera) constitu-
cional o familiar Los niños que en otros sentidos son normales y
demuestran precocidad isosexual a una edad que se encuentra un
poco más allá de 2.5 DE por debajo de la media, quizá representen
simplemente los límites inferiores de la curva de distribución que
describe la edad de inicio de la pubertad; a menudo existe una ten-
dencia familiar a presentar una pubertad temprana. Se ha informado
CUADRO 15–4
Clasificación de la pubertad precoz.
Pubertad precoz isosexual central (completa o verdadera),
dependiente de GnRH
Constitucional
Idiopática
Trastornos del sistema nervioso central (incluyendo defectos congénitos)
Tumores
Infecciones
Traumatismo
Radiación
Posterior a exposición a andrógenos
Pubertad precoz isosexual incompleta, independiente de GnRH
Hombres
Tumores secretores de gonadotropina
Producción excesiva de andrógenos
Tumores testiculares o suprarrenales
Hiperplasia suprarrenal congénita virilizante
Maduración prematura de células germinales y de Leydig
Mujeres
Quistes ováricos
Neoplasias secretoras de estrógeno
Hipotiroidismo grave
Hombres y mujeres
Síndrome de McCune-Albright
Precocidad contrasexual incompleta
Hombres
Tumor secretor de estrógeno
Mujeres
Tumor secretor de andrógenos
Hiperplasia suprarrenal congénita virilizante
Precocidad sexual yatrogénica debido a exposición a gonadotropinas
o esteroides sexuales
Variación en el desarrollo puberal
Telarquia prematura
Menarquia prematura
Pubarquia prematura
Ginecomastia del adolescente
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566. 546 CAPÍTULO 15 Pubertad
que la verdadera pubertad precoz se debe, en raras ocasiones, a un
rasgo autosómico dominante o a un rasgo dominante asociado con el
cromosoma X (en los varones).
B. Pubertad precoz isosexual central (completa o verdadera)
idiopática En los niños afectados que no tienen una tendencia
familiar al desarrollo temprano ni alguna enfermedad orgánica, es
posible considerar que presentan pubertad precoz isosexual central de
origen idiopático. La epilepsia y las demoras del desarrollo se asocian
con la pubertad precoz central, en ausencia de anormalidades anató-
micas del sistema nervioso central, lo cual indica que un proceso en
dicho sistema es responsable del trastorno.
Es posible que el desarrollo puberal siga un curso normal o que se
presente en altibajos. Las concentraciones séricas de gonadotropina y
esteroides sexuales, y la respuesta a la GnRH o a los agonistas de
GnRH, son similares a las que se encuentran en sujetos puberales
normales. En la pubertad precoz central idiopática, como en todas las
formas de precocidad isosexual verdadera, la primera indicación de-
bería ser un agrandamiento testicular, mientras que, en las niñas, los
primeros signos quizá sean el desarrollo de mamas y, en raras ocasio-
nes, la aparición de vello púbico. Es más común que las niñas presen-
ten pubertad precoz central idiopática en comparación con los varo-
nes. Los niños con pubertad precoz tienen una tendencia a la
obesidad, debido a un aumento en el índice de masa corporal en casos
donde no se ha dado tratamiento. En tanto que las familias con mu-
taciones inactivadoras del gen GRP54 experimentan ausencia o de-
mora de la pubertad, en un paciente con pubertad precoz isosexual se
demostró una mutación en GRP54 que condujo a la activación pro-
longada de las vías de señalización intracelular en respuesta a la
kisspeptina. Esto enfatiza de manera adicional la importancia del eje
de kisspeptina de GRP54 en el control de la pubertad.
C. Trastornos del sistema nervioso central
1. Tumores. Los tumores del sistema nervioso central son causas más
comunes de pubertad precoz central en varones que en niñas, pero
pueden ocurrir en ambos sexos, de modo que es esencial tener un
alto índice de sospecha. Los gliomas ópticos o los gliomas hipotalá-
micos, los astrocitomas, ependimomas, geminomas y otros tumores
del sistema nervioso central pueden causar una pubertad precoz al
interferir con las vías neurales que inhiben la secreción de GnRH,
con lo cual anulan el control del sistema nervioso central sobre la
secreción de gonadotropina. Los pacientes con gliomas ópticos y
neurofibromatosis tipo 1 quizá muestren pubertad precoz central,
pero no se ha informado que algún paciente con neurofibromatosis
aislada (que no tienen gliomas ópticos) presente un desarrollo pu-
beral precoz. En forma notable, los craneofaringiomas, que se sabe
que causan pubertad retrasada, también desencadenan pubertad
precoz. A menudo se indica terapia con radiaciones para tumores
radiosensibles, como los germinomas y craneofaringiomas, en casos
en que la extirpación quirúrgica es imposible. Los informes indican
que la remoción completa de los craneofaringiomas se asocia con
recurrencia inesperada, y la terapia con radiaciones parece ser el
tratamiento clave para este tumor, además de la cirugía.
Los hamartomas del tubérculo del trigémino contienen GnRH
y células secretoras parecidas a las que se encuentran en la eminencia
mediana; pueden causar pubertad precoz por secreción de GnRH.
Algunos hamartomas hipotalámicos asociados con pubertad precoz
central no elaboran GnRH sino que, en lugar de ello, contienen el
factor de crecimiento transformante (TGF)-α, que estimula la se-
creción en sí de GnRH. Con la mejoría en los métodos de imágenes
del sistema nervioso central, los hamartomas, con su apariencia ra-
diográfica característica, se diagnostican ahora con más frecuencia
en pacientes que antes se hubiera pensado que presentaban una
pubertad precoz de origen idiopático. Estos tumores no aumentan
de tamaño y, en consecuencia, no representan ninguna amenaza
adicional para los pacientes, en ausencia de convulsiones intratables.
Este tipo de convulsiones son poco comunes en pacientes con ha-
martomas pediculados que causan pubertad precoz central. Debido
a la localización del hamartoma, la cirugía es una alternativa peligro-
sa en comparación con la terapia análoga con GnRH.
Los tumores u otras anormalidades del sistema nervioso central
pueden causar deficiencia de GH, en asociación con la pubertad
precoz central. Es posible que ocurra también deficiencia de GH
después de la terapia con radiaciones para dichos tumores, incluso
si la pubertad precoz ha sido el único hallazgo endocrino antes de
la radiación. Tales pacientes crecen mucho más rápido que los in-
dividuos con deficiencia aislada de GH, pero con más lentitud que
los niños con pubertad precoz clásica y secreción adecuada de GH.
A menudo, la deficiencia de GH se revela después del tratamiento
FIGURA 15–8
Varón de 2 años 5 meses de edad con pubertad pre-
coz verdadera idiopática. Para los 10 meses de edad, presentaba vello
púbico y agrandamiento fálico y testicular. Al año de edad, su estatura
estaba a 4 SD por arriba de la media; el falo medía 10 × 3.5 cm; cada
testículo medía 2.5 × 1.5 cm. La LH plasmática tenía concentraciones
puberales y se elevó a un patrón adulto después de la administración
de 100 μg de GnRH. La testosterona plasmática era de 416 ng/dl. Al mo-
mento de esta fotografía, había recibido tratamiento con acetato de
medroxiprogesterona (para suprimir la secreción de LH y FSH) durante
1.5 años, con la reducción de su tasa de crecimiento rápida y disminu-
ción en la secreción de gonadotropina y testosterona. En ese momento,
su estatura era de 95.2 cm (>2 SD por arriba de la estatura promedio
para su edad); la testosterona plasmática era de 7 ng/dl, y después de
100 μg de GnRH, la LH plasmática sólo se elevó ligeramente, con lo cual
se demostró supresión. (Reproducida, con autorización, de Styne DM,
Grumbach MM. En: Yen SSC, Jaffe RB, eds. Reproductive Endocrinology.
WB Saunders; 1978.)
15Gardner(527-552).indd 54615Gardner(527-552).indd 546 30/8/11 08:38:2730/8/11 08:38:27ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

567. CAPÍTULO 15 Pubertad 547
exitoso de la pubertad precoz. Esta combinación debe considerarse
durante el proceso diagnóstico (consúltese también el capítulo 6).
2. Otras causas de pubertad precoz verdadera. Los padecimientos
infecciosos o granulomatosos, como la encefalitis, los abscesos
cerebrales, los quistes suprasilares posinfecciosos (o posquirúrgicos
o congénitos), la sarcoidosis y los granulomas tuberculosos del
hipotálamo causan pubertad precoz central. Los quistes suprasila-
res y la hidrocefalia son causantes de pubertad precoz central que
es particularmente receptiva a la corrección quirúrgica. Existe la
posibilidad de que después de un traumatismo cerebral se presen-
te pubertad precoz o demorada. Los tratamientos con radiación
para la leucemia linfoblástica aguda del sistema nervioso central, o
previos a un transplante de médula ósea, se asocian de manera
característica con deficiencia hormonal, pero hay cada vez más
informes de la ocurrencia de pubertad precoz luego de estos trata-
mientos. Las altas dosis de radiación tienen mayor probabilidad de
causar deficiencia de GnRH, en tanto que las dosis menores hasta
de 18 Gy pueden conducir a pubertad precoz central.
D. Síndromes virilizantes Los pacientes con hiperplasia supra-
renal virilizante no tratada durante largo tiempo y que tienen edades
óseas avanzadas pueden manifestar pubertad precoz después del tra-
tamiento con supresión de glucocorticoides. Los niños con tumores
virilizantes o aquellos que han recibido tratamiento crónico con an-
drógenos, quizá sigan el mismo patrón cuando se retira la fuente de
andrógenos. La maduración avanzada del eje hipotalámico-hipofisa-
rio-gonadal parece ocurrir con cualquier padecimiento que produzca
una secreción excesiva de andrógenos y edad esquelética avanzada.
Pubertad precoz isosexual
incompleta en varones
Es posible que los varones manifiesten un desarrollo sexual prematu-
ro, en ausencia de maduración hipotalámica-hipofisaria, debido a una
de dos causas: 1) secreción endógena ectópica o autónoma de hCG o
LH o administración yatrogénica de hCG, que puede estimular la
producción de testosterona en las células de Leydig, o 2) secreción
endógena autónoma de andrógenos de los testículos o glándulas su-
prarrenales o por administración exógena yatrogénica de andrógenos.
(En las mujeres, la secreción de hCG no causa por sí misma un desa-
rrollo sexual secundario.)
A. Tumores secretores de gonadotropina Éstos incluyen a los
hepatomas o hepatoblastomas, al igual que teratomas o coriocarcinoma
del mediastino, gónadas, retroperitoneo o glándula pineal, y germino-
mas del sistema nervioso central. Los testículos son en definitiva más
grandes, pero no al grado que se encuentra en la pubertad precoz cen-
tral, dado que la hCG estimula sólo a las células de Leydig.
B. Secreción autónoma de andrógenos La secreción de andró-
genos puede ocurrir debido a errores innatos en el funcionamiento de
las enzimas suprarrenales, como en la deficiencia de 21-hidroxilasa
(P450c21 OMIM#201910 hiperplasia suprarrenal, congénita, pro-
ducida por 21-hidroxilasa) o deficiencia de 11β-hidroxilasa (P450c11β
OMIM#202010, hiperplasia suprarrenal, congénita, causada por
deficiencia del esteroide 11β-hidroxilasa), carcinomas suprarrenales
virilizantes, tumores de las células intersticiales de los testículos, o
maduración prematura de células germinales y de Leydig. La hiper-
plasia suprarrenal congénita de inicio tardío, que en general es de la
forma asociada con una deficiencia en 21-hidroxilasa, puede ocurrir
años después del nacimiento, sin manifestaciones congénitas o neo-
natales de virilización. Es posible encontrar remanentes de tejido su-
prarrenal en los testículos como vestigio del origen embrionario
común de ambos tipos de glándulas; en estados de exceso de ACTH
—hiperplasia suprarrenal principalmente congénita—, los restos su-
prarrenales pueden aumentar de tamaño (a veces a una magnitud
notable) y secretar andrógenos suprarrenales (vea el capítulo 14).
En los varones con maduración familiar prematura de las células
germinales y de Leydig, independiente de las gonadotropinas
(#176410, pubertad precoz limitada al varón), las concentraciones
plasmáticas de testosterona se encuentran en el rango puberal, pero
las concentraciones plasmáticas de gonadotropina y la respuesta de
LH a la GnRH exógena están en o por debajo del rango prepuberal,
debido a que la secreción autónoma de testosterona suprime la libe-
ración de GnRH endógena. La causa de este padecimiento dominan-
te limitado a uno de los sexos reside en la activación constitutiva del
receptor de LH (que deja en posición de encendido al receptor de
LH), lo cual produce un aumento en la producción de monofosfato
de adenosina cíclico (cAMP) en ausencia de LH. Se han informado
varias mutaciones en el gen del receptor de LH en diferentes familias
(p. ej., Asp
578
a Gly o Met
571
a Ile). El diagnóstico diferencial se en-
cuentra entre un tumor secretor de testosterona en las suprarrenales,
una neoplasia secretora de testosterona de células de Leydig, y madu-
ración prematura de las células germinales y de Leydig.
Si la secreción de hCG causa precocidad isosexual masculina in-
completa, la FSH no se eleva. Como sólo se estimulan las células de
Leydig y no hay estimulación de los túbulos seminíferos, los testículos
no aumentan tanto de tamaño como en la precocidad sexual comple-
ta. Si la precocidad incompleta se debe a un tumor testicular, es posi-
ble que los testículos sean grandes, asimétricos y con un contorno
irregular. El agrandamiento bilateral moderado y simétrico de los
testículos sugiere maduración prematura familiar, independiente de
gonadotropinas, de las células de Leydig y germinales, que es un pa-
decimiento dominante limitado a uno de los sexos. En este trastorno,
los testículos son un poco más pequeños que en la pubertad precoz
verdadera, pero siguen siendo mayores a 2.5 cm de diámetro.
Precocidad contrasexual
incompleta en varones
Existen tumores suprarrenales poco comunes que pueden secretar
estrógeno, lo cual conduce a feminización en los varones. Los tumo-
res de células de Sertoli, asociados con el síndrome de Peutz-Jeghers,
constituyen otra posible etiología.
Pubertad isosexual incompleta
en las mujeres
Las mujeres con precocidad isosexual incompleta tienen una fuente
que proporciona un exceso de estrógenos. En todos los casos de secre-
ción endógena autónoma o de administración exógena de estrógenos,
las concentraciones séricas de LH y FSH son bajas.
A. Quistes foliculares Si los quistes foliculares tienen un cierto
tamaño, pueden secretar el estrógeno suficiente como para causar
desarrollo de las mamas e, incluso, para provocar un sangrado vaginal
por privación; algunas niñas tienen quistes recurrentes que conducen
a varios episodios de sangrado vaginal. Es posible que las pacientes
con quistes tengan concentraciones séricas de estrógeno de la sufi-
ciente magnitud como para imitar un tumor. Los quistes foliculares
más grandes pueden torcerse al nivel de sus pedículos e infartarse, lo
cual produce síntomas de abdomen agudo, además de los efectos es-
trogénicos precoces.
15Gardner(527-552).indd 54715Gardner(527-552).indd 547 30/8/11 08:38:2730/8/11 08:38:27ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

568. 548 CAPÍTULO 15 Pubertad
B. Otros tumores ováricos Los tumores de células de la granulosa
o de la teca en los ovarios secretan estrógeno y se pueden palpar en
80% de los casos. Los gonadoblastomas se encuentran en las gónadas
en cordón, tumores de células lipoides y cistadenomas. Los carcinomas
de ovario son fuentes poco comunes de estrógenos o andrógenos.
C. Remanentes de tejido suprarrenal Durante largo tiempo se
ha sabido que los remanentes de tejido suprarrenal causan crecimien-
to testicular y secreción de andrógenos en los varones, en particular
con el aumento en la secreción de ACTH en la hiperplasia suprarre-
nal congénita no tratada. Aunque el tejido hiperplásico no es una
neoplasia en sí, es posible que ocurra transformación neoplásica.
D. Administración exógena de estrógenos La ingestión de sus-
tancias que contienen estrógenos o, aun, la absorción cutánea de es-
trógeno, pueden causar feminización en los niños. Las epidemias de
ginecomastia y telarquia precoz en Puerto Rico e Italia se han atribui-
do a diversas causas, entre las cuales están los alimentos contaminados
con estrógeno, estrógenos en el ambiente, fórmulas de soya o causas
indeterminadas. En Bahrein, el origen de un brote de ginecomastia
en varones y de telarquia precoz en niñas, se rastreó hasta la ingestión
de leche de una vaca a la que su dueño había administrado un trata-
miento continuo con estrógenos para asegurarse de contar con una
producción ininterrumpida de leche. Los aceites del árbol del té y de
lavanda tienen fuertes efectos estrogénicos en los niños y la exposición
a ellos puede inducir la telarquia.
E. Hipotiroidismo El hipotiroidismo grave no tratado puede aso-
ciarse con precocidad sexual y galactorrea (síndrome de Van Wyk-
Grumbach); el tratamiento con tiroxina corrige el hipotiroidismo,
detiene la pubertad precoz y la galactorrea, y reduce las concentracio-
nes de PRL. En un inicio, se postuló que la causa de este síndrome era
el aumento en la producción de gonadotropina asociado con un au-
mento masivo en la secreción de TSH. Sin embargo, parece ser que las
altas concentraciones de TSH pueden activar los receptores de FSH.
F. Síndrome de McCune-Albright El síndrome de McCune-Al-
bright (#174800, síndrome de McCune-Albright; MAS) se manifiesta
de manera clásica como una tríada de manchas irregulares de color
marrón claro (café con leche), displasia fibrosa de huesos largos con
quistes, y pubertad precoz. Sin embargo, también ocurren hipertiroi-
dismo, nódulos suprarrenales con síndrome de Cushing, acromegalia,
hiperprolactinemia, hiperparatiroidismo, raquitismo hipofosfatémico
hiperfosfatúrico, o quistes ováricos autónomos con funcionamiento
endógeno (en niñas). La pubertad precoz puede ser central o incom-
pleta. Los estudios longitudinales demuestran que algunos pacientes
inician con una pubertad precoz incompleta y progresan a pubertad
precoz central. El seguimiento a largo plazo de pacientes con síndrome
de McCune-Albright revela una elevada incidencia de fracturas pato-
lógicas y deformidades ortopédicas debido a los quistes óseos, al igual
que deficiencias auditivas producidas por engrosamiento del área
temporal del cráneo. El engrosamiento de la base del cráneo puede
afectar las estructuras cerebrales locales, lo cual tiene consecuencias
fatales. Es posible que el crecimiento óseo esté mediado en parte por
la secreción elevada de GH y puede detenerse por medio de terapia
con análogos de la somatostatina. Los pacientes pueden tener una
mutación de Arg
201
en el exón 8 del gen que codifica las subunidades
alfa de las proteínas G, que estimula la formación de cAMP; esta
mutación obstaculiza la actividad de la GTPasa de la subunidad alfa y
aumenta la actividad de la adenilato ciclasa, lo cual conduce a las
anormalidades endocrinas descritas antes. Este defecto se origina en
las células somáticas, más que en las células germinales, lo cual condu-
ce a un mosaicismo genético cada vez que se expresa el producto del
gen defectuoso; en consecuencia, se afecta gran variedad de tejidos.
Precocidad contrasexual incompleta
en mujeres
El efecto del exceso de andrógeno puede ser producto de adrenarquia
prematura o de trastornos patológicos más importantes, como la hi-
perplasia suprarrenal congénita o no clásica, o los tumores suprarre-
nales o de ovarios. Es posible diagnosticar la hiperplasia suprarrenal
por P450c21 con base en las concentraciones séricas elevadas de 17-
hidroxiprogesterona en estado basal o estimulado con ACTH (otros
metabolitos suprarrenales quizá estén elevados dependiendo del de-
fecto que se esté investigando) (capítulo 14). Tanto los tumores su-
prarrenales como los ováricos se asocian con elevación de la testoste-
rona en suero; los tumores suprarrenales secretan DHEA. En
consecuencia, quizá sea difícil distinguir la fuente del tumor si sólo
produce testosterona. Las MRI o la CT quizá sean inadecuadas para
diagnosticar el órgano de origen del tumor y tal vez se necesiten
muestras venosas selectivas. En casos raros informados de familias con
deficiencia de aromatasa se presenta desarrollo contrasexual, pero no
una pubertad precoz en sí. Un individuo 46,XX afectado tenía geni-
tales virilizados al nacer y virilización adicional durante la pubertad
con la característica adicional de ovarios poliquísticos. A pesar de las
altas concentraciones séricas de testosterona, esta paciente tenía eleva-
das la FSH y la LH, en ausencia de producción de estrógenos.
Variaciones en el desarrollo puberal
A. Telarquia prematura El término telarquia prematura denota
crecimiento unilateral o bilateral de las mamas, sin indicaciones de
secreción de andrógenos o estrógenos. En general, las pacientes son
menores de tres años; el crecimiento de las mamas puede revertirse en
cuestión de meses o permanecer hasta que ocurre el desarrollo puberal
a la edad normal. Por lo común los signos del efecto de estrógeno en
el desarrollo de las aréolas y en la mucosa vaginal están ausentes o son
mínimos. La telarquia prematura puede originarse en breves episo-
dios de secreción de estrógenos provenientes de quistes ováricos. En
general, las concentraciones plasmáticas de estrógeno son bajas en
este trastorno, quizá porque las muestras sanguíneas se toman de
modo característico luego de haber iniciado el episodio de secreción.
Sin embargo, los análisis ultrasensibles de estradiol muestran una di-
ferencia en producción de estrógenos entre niñas control y aquellas
con telarquia prematura. En casos clásicos, la telarquia prematura es
autolimitada y no conduce a pubertad precoz central. No obstante,
en una minoría de casos existen informes de progreso a pubertad
precoz central y lo indicado es realizar seguimiento para detectar
dicho progreso. Se ha informado que después de presentarse una te-
larquia prematura, ocurren otras anormalidades en ovulación y mens-
truación. En fechas recientes, se informó que las niñas con fluctuacio-
nes en la telarquia tienen mutaciones en el gen GNAS1, aunque sin
otros signos de síndrome de McCune-Albright.
B. Menarquia prematura En casos raros, es posible que las niñas
inicien la menstruación a una edad temprana, sin evidenciar otros
signos de efecto del estrógeno. Una teoría no probada sugiere la posi-
bilidad de que estén manifestando una sensibilidad uterina aumenta-
da hacia el estrógeno. En la mayoría de las mujeres, la menstruación
se detiene en el lapso de 1 a 6 años y, posteriormente, ocurre un de-
sarrollo puberal normal.
15Gardner(527-552).indd 54815Gardner(527-552).indd 548 30/8/11 08:38:2730/8/11 08:38:27ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

569. CAPÍTULO 15 Pubertad 549
C. Adrenarquia prematura El término adrenarquia prematura
se refiere a la aparición temprana de vello púbico o axilar, sin otras
indicaciones de virilización o pubertad. Este trastorno no progresivo
es compatible con la ocurrencia posterior de otros signos de pubertad
a una edad normal. La adrenarquia prematura es más común en niñas
que en varones y en general se encuentra en individuos mayores de
seis años. A veces, la adrenarquia prematura puede superponerse con
los nuevos límites etarios de la pubertad en las niñas. Las concentra-
ciones plasmáticas y urinarias de DHEAS se elevan cercanos a los
niveles de la etapa 2 de la pubertad, que son mayores a los que se
encuentran en este grupo etario, pero menores a los correspondientes
a la etapa 2. Es posible que las edades óseas y asociadas con estatura
estén un poco avanzadas con respecto a la edad cronológica. Las pa-
cientes quizá presenten resultados electroencefalográficos anormales
sin otros indicios de disfunción neurológica.
Los síntomas iniciales de la hiperplasia suprarrenal de inicio tardío
pueden ser similares a los de la adrenarquia prematura y el diagnósti-
co diferencial quizá requiera de pruebas de estimulación de ACTH
(capítulo 14). Este padecimiento también puede presentarse de ma-
nera similar al PCOS (capítulo 13). Las lactantes que nacieron peque-
ñas para su edad gestacional (SGA) tienen una predilección por desa-
rrollar adrenarquia prematura. Estas niñas también desarrollan
síndrome de ovarios poliquísticos. Las hijas de mujeres con PCOS
demuestran concentraciones elevadas de andrógenos antes de la edad
de la pubertad y es posible que ellas también desarrollen PCOS.
D. Ginecomastia del adolescente Hasta 75% de los varones
tienen ginecomastia unilateral o bilateral transitoria, que en general
comienza en las etapas 2 o 3 de la pubertad y que se revierte cerca de
dos años después. Las concentraciones séricas de estrógeno y testoste-
rona son normales, pero la proporción entre estradiol y testosterona
quizá sea elevada y puede haber elevadas concentraciones de SHBG.
En general, lo único que se requiere es tranquilizar al paciente, pero
algunos pacientes con grave afección, que presentan desarrollo mama-
rio extremadamente prominente, requieren reducción por medio de
mamoplastia, si la angustia psicológica es muy alta. Luego de dos años
de la ginecomastia, la probabilidad de regresión espontánea disminu-
ye debido a la formación de tejido cicatrizal. Los primeros estudios
con inhibidores de aromatasa para el tratamiento médico de la gine-
comastia fueron desalentadores, pero una valoración más reciente del
anastrozol resulta prometedora.
Algunos trastornos, como el síndrome de Klinefelter y otros sín-
dromes de resistencia incompleta a los andrógenos, también se aso-
cian con ginecomastia; estos trastornos deben distinguirse claramente
de la ginecomastia de la pubertad normal en varones.
Diagnóstico diferencial
de la pubertad precoz
La anamnesia y la exploración física deben dirigirse a una de las posi-
bilidades diagnósticas que se discutieron antes. Se determinan las
concentraciones séricas de gonadotropinas y esteroides sexuales, a fin
de distinguir el desarrollo sexual secundario mediado por gonadotro-
pinas (dichas concentraciones se elevan a niveles puberales) de la se-
creción endógena autónoma o administración exógena de esteroides
gonadales (las concentraciones séricas de gonadotropina se suprimen,
en tanto que los esteroides sexuales se elevan). Las gonadotropinas
deben medirse con análisis de tercera generación que cuenten con
estándares pediátricos, dado que las determinaciones comunes de
gonadotropinas son demasiado insensibles como para revelar los pe-
queños cambios de la pubertad.
Deben obtenerse mediciones de testosterona o estradiol con análisis
ultrasensibles que cuenten con estándares pediátricos o, como en los
análisis de gonadotropina, se pasarán por alto los pequeños cambios del
desarrollo puberal. En la actualidad, en laboratorios de Estados Unidos
se dispone de análisis de cromatografía líquida de alto rendimiento-
espectrometría de masas en tándem (HPLC MS/MS) con alta sensibi-
lidad que sirven para este propósito. Los inmunoensayos ultrasensibles
de tercera generación pueden identificar el inicio de un aumento en la
secreción de gonadotropina con una sola muestra sérica basal sin esti-
mulación. En el pasado, se requería de una prueba de GnRH para
confirmar un aumento en la secreción de LH en la pubertad, debido a
la superposición de los valores puberales y prepuberales de LH en el
estado basal. Estos análisis de tercera generación para la determinación
de gonadotropina se pueden aplicar a muestras de orina, al igual que a
muestras séricas; algún día, esto puede eliminar la necesidad de pruebas
con agonistas de GnRH o muestreos séricos seriados.
Si las concentraciones séricas de LH, estimadas con un análisis que
incluya reacción cruzada con hCG, son bastante altos en un varón o
si la prueba de detección de embarazo (β-hCG) es positiva, el diag-
nóstico probable es un tumor extrahipofisario secretor de hCG. Los
valores de β-LH se suprimen, de modo que no es posible ninguna
confusión con las concentraciones de hCG. Si no se encuentra fuente
abdominal o torácica de hCG, lo indicado es realizar MRI del cere-
bro, con atención especial en el área hipotalámica-hipofisaria para
valorar la posibilidad de un germinoma de la glándula pineal.
Si las concentraciones séricas de esteroides sexuales son muy eleva-
das y las concentraciones de gonadotropina son bajas en análisis de
tercera generación, debe suponerse la existencia de una fuente autó-
noma de secreción de esteroides gonadales. Si las gonadotropinas y
esteroides sexuales plasmáticos tienen concentraciones dentro del
rango puberal, el diagnóstico más probable es el de pubertad precoz
completa (cuadro 15-5).
La diferenciación entre telarquia prematura y pubertad precoz
central generalmente se logra por medio de la exploración física, pero
quizá se requiera la determinación de estradiol o gonadotropinas séri-
cas. La valoración del tamaño del útero por medio de ecografía tam-
bién puede resultar útil, debido a que la telarquia prematura no causa
un aumento en el volumen uterino, en tanto que la pubertad precoz
central sí lo hace, y también se asocia con una “línea endometrial”. La
determinación del tamaño de los ovarios es un método menos útil
para distinguir entre las dos posibilidades, pero puede revelar quistes
ováricos puberales. Como se indicó antes, algunas niñas de las que en
un inicio se pensó que presentaban telarquia precoz, progresan a pu-
bertad precoz completa, pero en la actualidad no existe un modo para
distinguir a estas niñas de aquellas que no tendrán ese desarrollo.
El inicio de la pubertad precoz completa o verdadera puede indi-
car la presencia de un tumor hipotalámico. Es más frecuente que los
varones presenten tumores del sistema nervioso central asociados con
pubertad precoz completa en comparación con las niñas. En general,
las radiografías de cráneo no son útiles, pero los escaneos con CT y
MRI están indicados para niños con pubertad precoz verdadera. La
presente generación de CT y MRI pueden realizar cortes delgados a
través del área hipotalámica-hipofisaria con buena resolución; ahora
es más frecuente el diagnóstico de pequeños hamartomas hipotalámi-
cos. En general, es preferible utilizar MRI en lugar de CT, debido a
su mejor resolución; el uso de contraste puede ayudar a evaluar posi-
bles lesiones del sistema nervioso central.
Tratamiento de la pubertad precoz
A. Pubertad precoz central En el pasado, el tratamiento médico
de la pubertad precoz verdadera implicaba acetato de medroxiproges-
15Gardner(527-552).indd 54915Gardner(527-552).indd 549 30/8/11 08:38:2730/8/11 08:38:27ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

570. 550 CAPÍTULO 15 Pubertad
terona o acetato de ciproterona, agentes gestágenos que reducen la
secreción mediante retroalimentación negativa.
Sin embargo, el tratamiento actual de la pubertad precoz debida a
lesión del sistema nervioso central implica el uso de agonistas de
GnRH que suprimen la maduración sexual y reducen la tasa de cre-
cimiento y la maduración esquelética. Se ha mostrado que la admi-
nistración crónica de análogos muy potentes y de acción prolongada
de GnRH provoca una regulación descendente de los receptores de
GnRH y reduce la respuesta hipofisaria a la GnRH, con lo cual pro-
duce un descenso en la secreción de gonadotropina y esteroides
sexuales, y detiene con rapidez el progreso de la precocidad sexual. En
las niñas, el aumento en el tamaño puberal de ovarios y útero se re-
vierte al estado prepuberal y también se revierte la apariencia puberal
de los ovarios. Este efecto de supresión se revierte luego de disconti-
nuar la terapia y la pubertad continúa. El tratamiento con agonistas
de GnRH tiene éxito en la pubertad precoz idiopática y en la puber-
tad precoz causada por hamartomas en el tubérculo del trigémino,
neoplasias del sistema nervioso central o exposición a largo plazo a los
andrógenos. En un principio, los agonistas de GnRH se administra-
ban por medio de inyección subcutánea diaria o por insuflación in-
tranasal. La inyección de estas sustancias cada cuatro semanas en
preparados de depósito ha hecho que el tratamiento sea mucho más
fácil y ha mejorado la observancia.
Se requiere la supresión completa de la secreción de gonadotropi-
nas, debido a que, en el caso de pacientes con supresión incompleta,
puede parecer que existe una atrofia del desarrollo puberal aunque de
hecho secreten cantidades bajas, pero significativas, de esteroides
sexuales. En tales condiciones, aumenta la edad ósea mientras dismi-
nuye la tasa de crecimiento, lo cual conduce a una estatura aún más
baja en la adultez. En general, los efectos secundarios de estos agonis-
tas se han limitado a reacciones cutáneas alérgicas y elevación de in-
munoglobulinas contra GnRH. En raros casos se han informado re-
CUADRO 15–5
Diagnóstico diferencial de la pubertad precoz.
Concentraciones
séricas de
gonadotropina
Respuesta
de LH a GnRH o
agonista de GnRH
Concentraciones
séricas de
esteroides sexuales Tamaño gonadal Diversos
Pubertad precoz central (completa o verdadera)
Puberales Patrón puberal Valores puberales Crecimiento pube-
ral normal de las
gónadas en varo-
nes
Escaneo con MRI de la
cabeza para descartar un
tumor del sistema nervioso
central, hamartoma y otro
tipo de lesión del sistema
nervioso central
Pubertad precoz incompleta
Varones
Tumor secretor de
gonadotropina
coriónica
Elevación en hCG (o LH
en análisis de reacción
cruzada), pruebas de
embarazo positivas,
pero β-LH (análisis
específico) es baja.
hCG o LH basales
altas no se elevan
con GnRH, pero
β-LH es baja y no
aumenta
Valores altos o pube-
rales
Crecimiento gona-
dal de ligero a
moderado
Debe considerarse un tumor
hepático. Escaneo con MRI si
se sospecha un tumor secre-
tor de hCG en el sistema ner-
vioso central. Si el análisis de
LH mide hCG, ambos resulta-
dos pueden ser altos, en
tanto que β-hCG es alta y
β-LH es baja en un análisis
que no detecta hCG
Tumor de células de
Leydig
Prepuberales (bajas) Patrón prepuberal
o suprimido
Testosterona extre-
madamente alta
Crecimiento asimé-
trico irregular de
los testículos
Precocidad sexual
familiar independiente
de gonadotropinas
con maduración pre-
matura de células ger-
minales y de Leydig
Prepuberales (bajas) Patrón prepuberal
o suprimido
Valores puberales o
más altos
Testículos mayores
a 2.5 cm, pero más
pequeños de lo
esperado para la
etapa de desarrollo
puberal
Se encuentra en patrones
dominantes limitados al sexo
Mujeres
Tumor de células de la
granulosa (los quistes
foliculares tienen la
misma presentación)
Prepuberales (bajas) Patrón prepuberal
o suprimido
Estradiol extremada-
mente alto
Crecimiento de los
ovarios detectado
durante explora-
ción con CT, MRI o
ecografía
En general, se puede palpar
un tumor de células granulo-
sas durante la exploración
rectal
Quiste folicular Prepuberales (bajas) Patrón prepuberal
o suprimido de
secreción de LH.
La secreción de
FSH puede ele-
varse por arriba
del rango normal
Estradiol alto a
extremadamente
alto
Posibilidad de quis-
tes visibles en eco-
grafía
Puede ocurrir sangrado por
privación cuando disminuyen
las concentraciones de estró-
geno. Puede haber recurren-
cia de los quistes
15Gardner(527-552).indd 55015Gardner(527-552).indd 550 30/8/11 08:38:2730/8/11 08:38:27ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

571. CAPÍTULO 15 Pubertad 551
acciones anafilácticas importantes a una inyección. Un efecto
secundario potencial de los agonistas de GnRH es la reducción en la
densidad mineral ósea; el aumento de calcio en la dieta y la recomen-
dación de suplementos de vitamina D resultan especialmente adecua-
dos en una época en la que existen deficiencias frecuentes de ambos
en todos los niños. La FDA ha aprobado la histrelina, un agonista de
GnRH que se administra diariamente, y el acetato de leuprolide, un
agonista de GnRH con acción prolongada, que se administra cada 28
días, para el manejo de la pubertad precoz. También se ha aprobado
una forma de leuprolide para administración diaria en casos de pu-
bertad precoz, pero en la actualidad sólo está aprobado un prepara-
do para tres meses. Es esencial establecer una vigilancia individual
para averiguar la supresión de gonadotropina. Un nuevo preparado
de depósito para implante con agonista de GnRH tiene una dura-
ción de un año, sin el requisito de monitoreo frecuente.
Luego de cinco meses de terapia, disminuye la velocidad del creci-
miento y también el avance rápido de la edad ósea, a una tasa menor
al incremento en edad cronológica. Sin tratamiento, la estatura en
pacientes con pubertad precoz central se acerca a 152 cm en las niñas
y 155 a 164 cm en los hombres. Los primeros pacientes tratados con
agonistas de GnRH pueden alcanzar una estatura adulta: las niñas
tienen una estatura media de 157 cm y los varones alcanzan una es-
tatura media de 164 cm, una mejoría con respecto a los casos sin
tratamiento. El peor pronóstico de estatura se encuentra en niños con
diagnóstico temprano de pubertad precoz que no reciben tratamien-
to. Los mejores resultados se notan cuando el diagnóstico y el trata-
miento se logran antes, y dado que en la actualidad tanto el diagnós-
tico de pubertad precoz central como el tratamiento de la misma se
realizan antes, es de esperarse que en el futuro los resultados sean
mejores. En el caso de las niñas, se ha informado que se presen-
tan menarquia e incluso embarazos al discontinuar el tratamiento, lo
cual indica una reversión a un funcionamiento endocrino normal de
la pubertad después del tratamiento con agonistas de GnRH. Los
nuevos límites etarios inferiores para el desarrollo puberal normal en
las niñas han conducido a los clínicos a reevaluar los criterios utiliza-
dos para identificar a las candidatas apropiadas para terapia. Las pa-
cientes sin elevación significativa de estrógenos séricos, que tienen
una estatura pronosticada congruente con la familia y que tienen va-
riantes de lento progreso, sin menarquia temprana, probablemente
lograrán la estatura adulta apropiada sin ofrecerles tratamiento. Es
importante dar apoyo psicológico a los pacientes con precocidad
sexual. Los cambios somáticos o las menstruaciones atemorizan a al-
gunos niños y pueden someterlos al ridículo. Estos pacientes no ex-
perimentan una madurez social equiparable a su desarrollo físico,
aunque sus compañeros, maestros y familiares tienden a tratarlos
como si fueran mayores debido a su mayor tamaño. En consecuencia,
debe ofrecerse orientación tanto al paciente como a su familia. Es más
frecuente que los niños con pubertad precoz sufran abuso sexual, de
modo que es necesario establecer las precauciones apropiadas.
B. Pubertad precoz incompleta El tratamiento de los trastornos
analizados antes dentro de la sección sobre pubertad precoz incom-
pleta se dirigen al tumor o anormalidad subyacentes, más que a los
signos de pubertad precoz. Si se controla la causa primaria, se detiene
el progreso de los signos de desarrollo sexual o, incluso, se revierte.
Los varones con maduración de células germinales y de Leydig de
origen familiar no responden inicialmente al tratamiento con agonis-
tas de GnRH, pero algunos han presentado mejoría con el acetato de
medroxiprogesterona. Se ha tratado con éxito a los varones afectados
utilizando ketoconazol, un antifungicida que puede bloquear la
17,20-liasa y, en consecuencia, reduce la producción de testosterona.
El ketoconazol tiene como efecto secundario importante la supresión
de la función suprarrenal. Después del control inicial con ketocona-
zol, los varones desarrollan pubertad precoz central, debido a que la
exposición prolongada a los andrógenos conduce a maduración de sus
ejes hipotalámicos-hipofisarios; posteriormente, el tratamiento con
agonistas de GnRH detiene de manera eficaz este progreso puberal.
El tratamiento más novedoso para el síndrome de McCune-Al-
bright en las niñas es una combinación de testolactona (un inhibidor
de aromatasa) y espironolactona (que actúa como antiandrógeno). El
seguimiento a largo plazo demostró cierta disminución en las mens-
truaciones, mejorías en los patrones de crecimiento y avances en edad
ósea. En algunos casos no pudo lograrse el control, por lo cual se re-
quirió la adición de un agonista de GnRH, que entonces suprimió el
desarrollo puberal. El tamoxifeno, un agonista y antagonista de estró-
genos, combinado con inhibidores de aromatasa (como el anastrazol
o los nuevos fármacos como el letrazol) se han empleado con éxito
en pruebas clínicas para disminuir el sangrado uterino y el avance en
edad ósea. Las niñas con formación recurrente de quistes secretores de
estrógeno quizá tengan una reducción en la incidencia de quistes al
utilizar acetato de medroxiprogesterona. Un agonista de GnRH tam-
bién puede ser eficaz en tales casos. Quizá sea innecesaria la remoción
quirúrgica de los quistes de ovarios si tales tratamientos farmacológi-
cos se utilizan inicialmente.
La telarquia y adrenarquia precoces no requieren ningún trata-
miento, ya que ambos son trastornos benignos autolimitados. No se
ha informado de ningún tratamiento para la menarquia prematura.
Según informes, los casos graves y persistentes de ginecomastia del
adolescente se han tratado con éxito mediante testolactona y hepta-
noato de dihidrotestosterona, aunque a menudo es necesaria la remo-
ción quirúrgica del tejido mamario, como ya se indicó antes.
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572. 552 CAPÍTULO 15 Pubertad
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573. 61
CAPÍTULO
Endocrinología
del embarazo
Robert N. Taylor, MD, PhD; Martina L. Badell, MD
553
A lo largo del embarazo, la unidad feto-placentaria secreta proteínas
y hormonas esteroideas que alteran el funcionamiento de todas las
glándulas endocrinas en el cuerpo de la madre. Tanto en sentido clí-
nico como en el laboratorio, el embarazo puede simular el hipertiroi-
dismo, enfermedad de Cushing, adenoma hipofisario, diabetes melli-
tus, síndrome de ovarios poliquísticos y otros trastornos.
Los cambios endocrinos asociados con el embarazo son adaptati-
vos, al permitir que la madre proporcione nutrición al feto en desa-
rrollo. Aunque, en general, las reservas maternas son adecuadas, en
casos de diabetes gestacional o trastornos hipertensivos del embarazo,
es posible que una mujer presente signos explícitos de enfermedad,
como resultado directo del embarazo.
Aparte de crear un ambiente nutricio satisfactorio para el desarrollo
del feto, la placenta funge como órgano endocrino, respiratorio, ali-
mentario y excretor. Las mediciones de los productos feto-placentarios
en el suero materno proporcionan un medio para evaluar el bienestar
del feto. Este capítulo considerará los cambios en el funcionamiento
endocrino materno durante el embarazo y el parto, al igual que el de-
sarrollo endocrino fetal. El capítulo concluye con una discusión sobre
algunos de los trastornos endocrinos que complican el embarazo.
CONCEPCIÓN E IMPLANTACIÓN
Fertilización
En las mujeres fértiles, la ovulación ocurre aproximadamente 12 a 16
días después del inicio de la última menstruación. Para lograr la con-
cepción, el óvulo debe fertilizarse en el curso de 24 a 48 horas. Du-
rante cerca de 48 horas alrededor de la ovulación, el moco cervical es
copioso, no viscoso, ligeramente alcalino, y forma una matriz de gel
que actúa como filtro y medio de transporte para el esperma. El esper-
ma comienza a llegar al tercio exterior de la trompa de Falopio (am-
polla) 5 a 10 minutos después del coito y continúa migrando a este
lugar desde el cuello del útero durante cerca de 24 a 48 horas. De los
ACTH Adrenocorticotropina
AFP Alfa fetoproteína
AMH Hormona antimülleriana
BMI Índice de masa corporal
BV Vaginosis bacteriana
CRH Hormona liberadora de corticotropina
DHEA Dehidroepiandrosterona
EGF Factor de crecimiento epidérmico
fFN Fibronectina fetal
FGF Factor de crecimiento de fibroblastos
GDM Diabetes mellitus gestacional
GH Hormona de crecimiento
GnRH Hormona liberadora de gonadotropina
GTN Neoplasia trofoblástica gestacional
hCG Gonadotropina coriónica humana
hPL Lactógeno placentario humano
IGF Factor de crecimiento insulínico
LH Hormona luteinizante
NSAID Antiinflamatorios no esteroideos
PDGF Factor de crecimiento derivado de las plaquetas
PlGF Factor de crecimiento placentario
PRL Prolactina
PROM Rotura prematura de membranas
PTB Parto pretérmino
sEng Endoglina soluble
sFlt-1 Proteína tirocinasa-1 soluble tipo fms
SHBG Globulina fijadora de hormonas sexuales
Síndrome Hemólisis, enzimas hepáticas elevadas
de HELLP y plaquetas bajas
TRH Hormona liberadora de tirotropina
TSH Hormona estimulante de la tiroides
VEGF Factor de crecimiento del endotelio vascular
16Gardner(553-572).indd 55316Gardner(553-572).indd 553 30/8/11 08:46:4830/8/11 08:46:48ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

574. 554 CAPÍTULO 16 Endocrinología del embarazo
200 × 10
6
espermatozoides que se depositan en los fondos de saco
vaginales, sólo cerca de 200 llegan a la parte distal del conducto; por
lo común, la fertilización ocurre en la ampolla de la tuba uterina.
Implantación y producción de hCG
La invasión embrionaria del útero ocurre durante un periodo especí-
fico de implantación de 8 a 10 días después de la ovulación y la fer-
tilización, cuando el producto de la concepción es un blastocisto. La
vitronectina, un ligando del receptor de integrina α-v-β-3, sirve
como uno de varios enlaces entre los epitelios materno y embrionario.
Las dos capas de células epiteliales placentarias, los citotrofoblastos y
los sincitiotrofoblastos, se desarrollan después de que el blastocisto
invade el endometrio (figura 16-1). Columnas de citotrofoblastos
invasores fijan la placenta al endometrio. El sincitiotrofoblasto dife-
renciado, derivado de la fusión de los citotrofoblastos, está en contac-
to directo con la circulación de la madre. La capa de sincitiotrofoblas-
tos es la principal fuente de producción de hormonas que contiene la
maquinaria celular necesaria para la síntesis y secreción tanto de este-
roides como de hormonas polipeptídicas.
En la mayoría de los embarazos concebidos de manera espontánea,
las fechas de ovulación e implantación se desconocen. Las semanas de
FIGURA 16–1
Microanatomía del lecho placentario humano. A través de esta capa, se intercambian el oxígeno, los nutrientes y los productos
de desecho entre el feto y la madre. En el desarrollo normal de la placenta (panel superior), los citotrofoblastos de origen fetal invaden las arterias es-
pirales maternas, desplazando las células del endotelio materno y transformando los vasos de resistencia de bajo calibre en vasos de capacitancia
con mayor calibre, con la capacidad de perfusión placentaria adecuada para sostener el crecimiento fetal. En la preeclampsia y en algunos casos de
restricción del crecimiento fetal, los citotrofoblastos no pueden adoptar un fenotipo invasor del endotelio. En lugar de ello, la invasión de las arterias
espirales es superficial y permanecen como vasos de resistencia de bajo calibre (panel inferior). Esto puede conducir a isquemia placentaria. (Adapta-
da, con autorización, de Karumanchi SA, et al. Preeclampsia: a renal perspective. Kidney Int. 2005;67:2101.)
Vellosidades de anclaje a la
columna de citotrofoblastos
Placenta
Musculatura lisa de la túnica media
Células madre
de citotrofoblasto
Citotrofoblasto
Flujo sanguíneo
Sangre materna
Vellosidades
flotantes
Vellosidades flotantes
Citotrofoblasto
Menos flujo sanguíneo
Citotrofoblasto
endovascular
Sincitiotrofoblasto
Arteria
espiral
Células
endoteliales
maternasDecidua Miometrio
Vellosidades de anclaje a la
columna de citotrofoblastos
Placenta
Capa de músculo liso vascular
de la túnica media
Células madre
de citotrofoblasto
Citotrofoblasto
Sangre materna
Vasos sanguíneos fetales
Citotrofoblasto
Sincitiotrofoblasto
Arteria espiralCélulas endoteliales maternas
Decidua
16Gardner(553-572).indd 55416Gardner(553-572).indd 554 30/8/11 08:46:4830/8/11 08:46:48ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

575. CAPÍTULO 16 Endocrinología del embarazo 555
gestación (edad gestacional) se calculan, por convención, a partir del
primer día del último periodo menstrual. En el curso de las 24 horas
posteriores a la implantación, o aproximadamente a las tres semanas
de gestación, es posible detectar gonadotropina coriónica humana
(hCG), producida por los sincitiotrofoblastos (figura 16-1), en el
suero de la madre. Bajo la influencia de un aumento en la producción
de hCG, el cuerpo amarillo secreta progesterona y estradiol en canti-
dades cada vez mayores.
Hormonas ováricas en el embarazo
Las hormonas que produce el cuerpo amarillo incluyen progesterona,
17-hidroxiprogesterona, relaxina y estradiol. Los estudios con ablación
han demostrado la naturaleza indispensable del cuerpo amarillo para el
embarazo temprano; en dichos estudios, la ablación del cuerpo amarillo
o de los ovarios antes de las 42 semanas de gestación provoca descensos
precipitados en las concentraciones séricas de progesterona y estradiol,
seguidos de un aborto. La progesterona exógena prevendrá el aborto,
dado que sólo se requiere de la progesterona por sí sola para conservar
el embarazo temprano. Después de cerca de siete semanas de gestación,
es posible eliminar el cuerpo amarillo sin causar un aborto subsiguiente,
debido a la producción compensatoria de progesterona en la placenta.
Debido a que la placenta no expresa la enzima 17α-hidroxilasa
(P450C17), no puede producir cantidades apreciables de 17-hidroxi-
progesterona; en consecuencia, este esteroide proporciona un marca-
dor del funcionamiento del cuerpo amarillo. Como se muestra en la
figura 16-2, las concentraciones séricas de estrógenos y progesterona
total exhiben un aumento constante, pero la concentración de 17-
hidroxiprogesterona se eleva y luego disminuye a niveles bajos, los
cuales persisten durante el resto del embarazo. Otro marcador del
funcionamiento del cuerpo amarillo es la hormona polipeptídica re-
laxina, una proteína con masa molecular de aproximadamente 6 000.
En términos farmacológicos, la relaxina promueve la maduración del
cuello del útero, ablanda la sínfisis del pubis, promueve la angiogéne-
sis de las deciduas, y actúa de modo sinérgico con la progesterona
para inhibir las contracciones uterinas.
Síntomas y signos del embarazo
Sensibilidad mamaria, fatiga, náusea, ausencia de menstruación, re-
blandecimiento del útero y elevación sostenida de la temperatura
basal, que se pueden atribuir en su mayoría a la producción hormonal
del cuerpo amarillo y de la placenta en desarrollo.
UNIDAD FETOPLACENTARIA DECIDUAL
La función de la placenta consiste en establecer una comunicación
eficiente entre la madre y el feto en desarrollo, al tiempo que se man-
tiene la integridad inmunitaria y genética de ambos individuos. De
inicio, la placenta funciona de manera autónoma. Sin embargo, para
el final del primer trimestre, el sistema endocrino fetal está suficien-
temente desarrollado como para complementar la función de la pla-
centa y proveer algunos precursores hormonales a ésta. Desde ese
momento, es útil considerar que el producto de la concepción es, al
nivel endocrino, una unidad fetoplacentaria.
Las deciduas son el endometrio del embarazo. Las células decidua-
les tienen la capacidad de sintetizar una diversidad de hormonas poli-
peptídicas, incluyendo relaxina, prolactina (PRL) y varios factores
paracrinos, en particular la proteína de fijación del factor de creci-
miento insulínico (IGF) I. No se ha determinado la función precisa
de las deciduas como órgano endocrino, pero su papel como fuente de
prostaglandinas durante el trabajo de parto es certera (vea la sección
“Control endocrino del parto”, más adelante en este capítulo).
HORMONAS POLIPEPTÍDICAS
Gonadotropina coriónica humana
El primer marcador de la diferenciación de los trofoblastos y el primer
producto medible de la placenta es la hCG, una glucoproteína inte-
grada por 237 aminoácidos. Es similar en estructura a las hormonas
glucoproteicas de la hipófisis, en cuanto a que consiste en dos cade-
nas: una cadena alfa común y una cadena beta específica, que deter-
mina la interacción con el receptor y, finalmente, la especificidad
biológica. La cadena alfa es idéntica en secuencia a las cadenas alfa de
hormona estimulante de la tiroides (TSH), hormona estimulante del
folículo (FSH) y hormona luteinizante (LH). La cadena beta tiene
67% de homología de secuencias con la LH y 30 aminoácidos adicio-
nales que no se encuentran en la LH beta.
Al inicio del embarazo (hasta las seis semanas), la concentración
de hCG se duplica cada 1.7 a 2 días, y las mediciones en serie proveen
un índice sensible del funcionamiento y viabilidad iniciales de los
trofoblastos. La hCG plasmática de la madre aumenta a un máximo
durante la décima semana de gestación y luego disminuye en forma
gradual en el tercer trimestre. Las concentraciones máximas se corre-
lacionan de manera temporal con el establecimiento del flujo sanguí-
neo materno en el espacio intervelloso (figura 16-1; panel superior).
La extensa vida media plasmática de la hCG (24 horas) permite
que la diminuta masa de células que forman el blastocisto produzca
suficientes hormonas para que se le pueda detectar en la circulación
periférica en el curso de 24 horas después de la implantación. De este
modo, es posible detectar el embarazo varios días antes de que ocu-
rran los síntomas o de que no se presente el periodo menstrual. Los
anticuerpos contra el único segmento terminal beta-carboxilo de la
hCG no tienen una reacción cruzada significativa con ninguna de las
glucoproteínas hipofisarias.
En la neoplasia trofoblástica gestacional (GTN), la mola hidatidi-
forme y el coriocarcinoma producen también hCG, y la concentra-
ción de hCG-beta se emplea como marcador tumoral para el diagnós-
tico y vigilancia del éxito de la quimioterapia en estos trastornos. Las
mujeres con concentraciones muy elevadas de hCG, debidas a GTN,
pueden desarrollar manifestaciones clínicas de hipertiroidismo, debi-
do a la acción de la hCG sobre los receptores de TSH; a medida que
la quimioterapia reduce la producción de hCG, es posible que revier-
tan a un estado eutiroideo.
Lactógeno placentario humano
Una segunda hormona polipeptídica placentaria, que en este caso
tiene homología con la hormona del crecimiento (GH) de la hipófi-
sis, es el lactógeno placentario humano (hPL). Los primeros trofo-
blastos producen hPL, pero no llega a concentraciones séricas detec-
tables hasta las 4 a 5 semanas de la gestación (figura 16-2). El hPL es
una proteína con 190 aminoácidos, cuyas estructuras primaria, se-
cundaria y terciaria son similares a las de la GH y la PRL. El hPL es
diabetogénico y lactogénico, pero tiene una actividad mínima como
promotor del crecimiento, de acuerdo con mediciones con bioensa-
yos estándar de GH.
16Gardner(553-572).indd 55516Gardner(553-572).indd 555 30/8/11 08:46:4930/8/11 08:46:49ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

576. 556 CAPÍTULO 16 Endocrinología del embarazo
SISTEMA HORMONA PATRÓN CONCENTRACIÓN
PROMEDIO MÁXIMA
(TIEMPO)
Placenta
y cuer-
po ama-
rillo
Progesterona
17-hidroxi-
proges-
terona
Se eleva
al término
Llega a un
máximo a las
5 sem, luego
declina
190 ng/ml (552 nmol/L)
(término)
6 ng/ml (19 nmol/L)
(5a. sem)
Suprarre-
nal
Cortisol
Aldosterona
DOC
Aumenta al
término 3 veces
los valores
preembarazo
Se estabiliza a las
34 sem, con
pequeña eleva-
ción al término
Aumenta al térmi-
no 10 veces los
valores preem-
barazo
300 ng/ml (0.83
μmol/L) (término)
100 ng/ml (277
nmol/L) (término)
1 200 pg/ml (3.48
nmol/L) (término)
Tiroideo
T
4
total
T
4
libre
T
3
total
T
3
libre
Aumenta durante
el primer trimes-
tre, luego se
estabiliza
Sin cambio
Aumenta durante
el primer trimes-
tre, luego se
estabiliza
Sin cambio
150 ng/ml
(193 pmol/L)
30 pg/ml
(38.6 pmol/L)
2 ng/ml
(3.1 nmol/L)
4 pg/ml
(5.1 pmol/L)
200
150
100
50
ng/ml (progesterona)
ng/ml (17-hidroxiprogesterona)
10
5
Preembarazo 1er. 2o.
Trimestre
3er.
1 400
1 200
1 000
800
600
400
200
100
300
200
Preembarazo 1er. 2o.
Trimestre
3er.
pg/ml DOC
Cortisol
Progesterona
DOC
Aldosterona
30
20
10100
300
200
Preembarazo 1er. 2o.
Trimestre
3er.
ng/ml (cortisol, aldosterona)
T
4
libre
T
4
total
pg/ml (T
4
libre)
ng/ml (T
4
total)
5
2.5
2
1
Preembarazo 1er. 2o.
Trimestre
3er.
T
3
libre
T
3
total
pg/ml (T
3
libre)
ng/ml (T
3
total)
17-Hidroxipro-
gesterona

FIGURA 16–2
Cambios en hormonas séricas maternas durante el embarazo.
16Gardner(553-572).indd 55616Gardner(553-572).indd 556 30/8/11 08:46:4930/8/11 08:46:49ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

577. CAPÍTULO 16 Endocrinología del embarazo 557
SISTEMA HORMONA PATR
ÓN CONCENTRACI ÓN
PROMEDIO MÁXIMA
(TIEMPO)
Hipófisis
anterior
GH
LH, FSH
ACTH
TSH
PRL
Sin cambio
Bajas, concentra-
ciones basales
Sin cambio
Llega a un mínimo
durante el primer
trimestre, luego
se estabiliza
Se eleva al término
Proteínas
placen-
tarias
hCG
hPL
CRH
Máximo a las 10
sem, luego se
reduce a una
meseta inferior
Se eleva con el
peso de la
placenta
Se eleva de ma-
nera aguda
aprox. 20 días
antes del parto
5 μg/ml (0.2 μmol/L)
(final del primer
trimestre)
5-25 μg/ml (término)
(0.2-1.0 μmol/L)
1-3 ng/ml (2-6
nmol/L)
al término
Estrógenos
fetopla-
centarios
Estriol
Estradiol
Estrona
Aumenta
al término

Aumenta
al término
Aumenta
al término
15-17 ng/ml
(55-62 nmol/L)
(término)
12-15 ng/ml (42-52
nmol/L) (término)
5-7 ng/ml (18.5-26
nmol/L) (término)
Andrógenos
fetopla-
centarios
Testoste-
rona
DHEA
Androste-
nediona
Se eleva a 10
veces los
valores
preembarazo

Cae durante
el embarazo
Pequeño
incremento
2 000 pg/ml (6.9
nmol/L) (término)

5 ng/ml (17.3
nmol/L) (preem-
barazo)
2.6 ng/ml (9.0
nmol/L) (término)
200 ng/ml (9 nmol/L)
(término)
200
100
Preembarazo 1er. 2o.
Trimestre
3er.
LH, FSH
GH, TSH
PRL
10
5
ng/ml (PRL)
ng/ml (GH)
Preembarazo 1er. 2o.
Trimestre
3er.
hPL
hCG
ng/ml (CRH)
g/ml (hCG, hPL)
μ
15
10
5
2
1
Preembarazo 1er. 2o.
Trimestre
3er.
ng/ml
Estriol
Estradiol
Estrona
15
10
5
Preembarazo 1er. 2o.
Trimestre
3er.
pg/ml (testosterona)
ng/ml (DHEA, androstenediona)
2 500
2 000
1 500
1 000
500
DHEA
Androstenediona
Testosterona
5
4
3
2
1
CRH
FIGURA 16–2
(Continuación)
16Gardner(553-572).indd 55716Gardner(553-572).indd 557 30/8/11 08:46:4930/8/11 08:46:49ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

578. 558 CAPÍTULO 16 Endocrinología del embarazo
El papel fisiológico del hPL durante el embarazo sigue siendo moti-
vo de polémica y se han informado embarazos normales sin producción
detectable de hPL. Aunque no se ha mostrado claramente que sea un
agente mamotrófico, el hPL contribuye al metabolismo anormal de la
glucosa, así como a la movilización de ácidos grasos libres, en la madre;
causa una respuesta hiperinsulinémica a las cargas de glucosa; parece
estimular directamente la secreción de insulina de los islotes pancreáti-
cos y contribuye a la característica resistencia a la insulina periférica del
embarazo. Junto con ayuno prolongado e hipoglucemia inducida por
la insulina, el pre-beta HDL y la apoproteína A-I son dos factores que
estimulan la liberación de hPL. La producción de esta sustancia es
aproximadamente proporcional a la masa placentaria. Las tasas reales de
producción pueden alcanzar hasta 1 a 1.5 g/día, al término.
Las concentraciones séricas de hPL se utilizaban históricamente
como indicador clínico de la salud de la placenta, pero el rango de
valores normales es amplio y se necesitaban determinaciones seriadas,
por ende, ya no se le utiliza en la clínica.
Otros factores de crecimiento
y hormonas péptidas coriónicas
Se han identificado otros péptidos coriónicos, pero sus funciones si-
guen estando poco definidas. En el tejido placentario se han aislado
activina, inhibina, hormona liberadora de corticotropina y múltiples
factores peptídicos de crecimiento, incluyendo el factor de crecimien-
to de fibroblastos (FGF), factor de crecimiento epidérmico (EGF),
factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y los IGF. Se
ha sugerido que el factor de crecimiento placentario (PIGF), y el
factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) relacionado con
éste, representan un papel en la angiogénesis de la placenta, en la
preeclampsia y en el crecimiento fetal.
HORMONAS ESTEROIDEAS
En contraste con la impresionante capacidad de síntesis que se exhibe en
la producción de proteínas placentarias, la placenta no tiene la capacidad
para sintetizar esteroides por primera vez. Sin embargo, los trofoblastos
tienen la notable capacidad para interconvertir con eficiencia los esteroi-
des derivados de precursores maternos o fetales. Esta actividad se puede
demostrar incluso en los blastocistos tempranos y para la séptima sema-
na de gestación, cuando el cuerpo amarillo sufre una involución, la
placenta se convierte en la fuente dominante de hormonas esteroides.
Progesterona
La placenta depende del colesterol materno como su sustrato para la
producción de progesterona. La muerte del feto no tiene influencia
inmediata en la producción de esta hormona, lo cual sugiere que el
feto es una fuente insignificante del sustrato. Las enzimas en la pla-
centa fragmentan la cadena lateral del colesterol, lo cual produce
pregnenolona, que a su vez se isomeriza en progesterona; para el ter-
cer trimestre, la placenta produce diariamente de 250 a 350 mg de
progesterona que, en su mayor parte, entra en la circulación materna
(figura 16-2). En tanto que la hCG exógena estimula la producción
de progesterona al inicio del embarazo, la hipofisectomía, suprarrena-
lectomía u ooforectomía no tienen efectos sobre las concentraciones
de progesterona luego de la transición luteoplacentaria a las 7 a 9 se-
manas de gestación. De la misma manera, la administración de adre-
nocorticotropina (ACTH) o cortisona no influye en la secreción
placentaria de progesterona.
La progesterona es necesaria para establecer y mantener el emba-
razo. La producción insuficiente de progesterona puede contribuir a
defectos de implantación, pérdida recurrente del producto y parto
pretérmino. La progesterona, junto con la relaxina y el óxido nítrico,
mantienen la quiescencia uterina durante el embarazo. Las pruebas
clínicas han indicado que la administración de caproato de 17α-
hidroxiprogesterona puede prevenir de manera confiable el parto
pretérmino en embarazos de alto riesgo. La progesterona también
inhibe el rechazo de aloinjertos mediado por linfocitos T. En conse-
cuencia, las altas concentraciones locales de progesterona pueden
contribuir a la tolerancia inmunológica del útero hacia el tejido tro-
foblástico invasor del feto semialogénico.
Estrógenos
La producción de estrógenos por parte de la placenta también de-
pende de los precursores circulantes, pero en este caso, tanto los este-
roides fetales como los maternos constituyen fuentes importantes. La
mayoría de los estrógenos placentarios se derivan de andrógenos feta-
les, principalmente sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA). El
sulfato de DHEA fetal, que se produce principalmente en las supra-
renales del feto, se convierte en DHEA libre por influencia de la
sulfatasa de la placenta y, entonces, a través de vías enzimáticas comu-
nes para los tejidos productores de esteroides, se convierte en andros-
tenediona y testosterona. Finalmente, la placenta aromatiza estos an-
drógenos para convertirlos en estrona y estradiol, respectivamente. La
17α-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo II previene la exposición
fetal a los estrógenos potentes, al catalizar la conversión de estradiol a
estrona, que es menos potente.
La mayoría del sulfato de DHEA fetal se metaboliza para producir
un tercer estrógeno: estriol. El estriol es un estrógeno débil con una
décima parte de la potencia de la estrona y una centésima parte de la
potencia del estradiol. La estrona y el estradiol séricos aumentan du-
rante el embarazo aproximadamente 50 veces con respecto a sus valores
máximos preembarazo, pero el estriol aumenta cerca de 1 000 veces. El
sustrato para la reacción es el sulfato de 16α-hidroxi-DHEA que se
produce en las suprarrenales e hígado fetales, no en los tejidos mater-
nos o placentarios. Los pasos finales de desulfatación y aromatización
a estriol ocurren en la placenta. Las mediciones séricas o urinarias de
estriol materno, a diferencia de las mediciones de progesterona o hPL,
reflejan el funcionamiento fetal al igual que placentario. La elevación
en las concentraciones séricas o urinarias de estriol se empleó alguna
vez como indicador bioquímico del bienestar del feto (figura 16-2). Un
descenso en la producción de estriol puede ser causada por trastornos
congénitos o intervención yatrogénica. El estriol materno permanece
bajo en embarazos con deficiencia placentaria de sulfatasa y en casos
de anencefalia fetal. En el primer caso, el sulfato de DHEA no se puede
hidrolizar; en el segundo, el feto produce poca DHEA debido a que
falta la estimulación del crecimiento de las glándulas suprarrenales del
feto por ausencia de ACTH. La administración de glucocorticoides a
la madre también inhibe la ACTH fetal y reduce el estriol materno.
Asimismo, administrar DHEA a la madre durante un embarazo sano
aumenta la producción de estriol. La hormona liberadora de cortico-
tropina (CRH) de la placenta también puede ser un regulador impor-
tante de la secreción suprarrenal de sulfato de DHEA en el feto.
Los métodos modernos de detección de aneuploidia cromosómica
fetal, en particular de trisomía 21 (síndrome de Down), utilizan los
marcadores bioquímicos circulantes. La detección en la que sólo se
emplea la edad materna (>35 años) condujo a la identificación prena-
16Gardner(553-572).indd 55816Gardner(553-572).indd 558 30/8/11 08:46:4930/8/11 08:46:49ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

579. CAPÍTULO 16 Endocrinología del embarazo 559
tal de sólo cerca de 25% de los fetos aneuploides. Como el comple-
mento cromosómico aneuploide afecta los tejidos tanto del feto como
de la placenta, se han evaluado sus productos proteínicos y esteroi-
deos. Es posible utilizar una combinación de concentraciones de alfa-
fetoproteína (AFP), hCG, inhibina A y estriol sin conjugar, medidos
en el suero de la madre entre las semanas 15 a 18 de gestación, para
identificar síndrome de Down y trisomía 18 en el feto, con una tasa
de detección de 80% en todos los grupos etarios.
ADAPTACIÓN MATERNA AL EMBARAZO
Al ser un parásito exitoso, la unidad fetoplacentaria manipula a la
hospedera materna para beneficio propio, pero normalmente evita
imponer un estrés excesivo que pudiese poner en riesgo al embarazo.
La excepcional producción de hormonas tiroideas y polipeptídicas de
la unidad fetoplacentaria produce, de manera directa o indirecta,
adaptaciones fisiológicas de casi todos los sistemas orgánicos de la
madre. Estas alteraciones se resumen en la figura 16-3. La mayoría de
las pruebas de función endocrina que se miden comúnmente en la
madre cambian de manera radical. En algunos casos ha ocurrido una
verdadera alteración fisiológica; en otras, los cambios se deben a un
aumento en la producción de proteínas fijadoras hormonales en el
hígado o a una reducción en las concentraciones séricas de albúmina,
a causa de la leve anemia dilucional del embarazo. Además, la altera-
ción en las tasas de depuración, debida al aumento en la filtración
glomerular, descenso en la excreción hepática o depuración metabóli-
ca de hormonas esteroideas o proteicas en la placenta, median algunos
cambios endocrinos. Los cambios en las pruebas de función endocrina
se resumen en el cuadro 16-1. Los errores en el reconocimiento de las
alteraciones normales inducidas por el embarazo en las pruebas de
funcionamiento endocrino pueden conducir a realizar pruebas diag-
nósticas y tratamientos innecesarios y que además pueden ser grave-
mente perjudiciales tanto para la madre como para el feto.
Glándula hipófisis materna
Las hormonas de la hipófisis anterior de la madre tienen poca influen-
cia en el embarazo después de ocurrida la implantación. La glándula
en sí aumenta de tamaño en cerca de un tercio, donde el principal
componente de este aumento tiene que ver con la hiperplasia de los
lactotrofos en respuesta a la elevación en los estrógenos plasmáticos.
La PRL, el producto de los lactotrofos, es la única hormona de la
hipófisis anterior que se eleva en forma progresiva durante el embara-
zo y que llega a un máximo al momento del parto. A pesar de sus
elevadas concentraciones séricas, persisten la liberación pulsátil de la
PRL y los aumentos nocturnos e inducidos por los alimentos. En
consecuencia, los mecanismos reguladores neuroendocrinos normales
parecen estar intactos en la adenohipófisis materna. En mujeres que
no lactan, la PRL materna disminuye a niveles pregestacionales en el
curso de tres meses a partir del parto. La secreción de ACTH y TSH
de la hipófisis permanece sin cambios. Durante el embarazo, la FSH
y la LH séricas se reducen de manera abrupta a los límites inferiores
de detectabilidad y no responden a la estimulación de GnRH. Las
concentraciones de GH no son significativamente diferentes de
las concentraciones previas al embarazo, pero la respuesta hipofisaria
a las pruebas de provocación se altera de manera notable. La respues-
ta de GH a la hipoglucemia y a la infusión de arginina aumenta du-
rante la primera etapa del embarazo, pero después disminuye. El
embarazo establecido puede continuar aún ante una hipofisectomía y,
en mujeres que se han sometido a hipofisectomía antes del embarazo,
la inducción de la ovulación y del embarazo normal se puede lograr
con el tratamiento apropiado de reemplazo de gonadotropinas. En
casos de hiperfunción hipofisaria primaria, el feto no se ve afectado.
Glándula tiroides materna
Durante el primer trimestre, hay un aumento palpable en el tamaño
de la tiroides y puede estar presente un ligero soplo. Se ha mostrado
que aumenta la depuración de yoduro tiroideo y la captación de
131
I,
clínicamente contraindicados en el embarazo. Estos cambios se deben
en gran medida al aumento en la depuración renal de yoduro, que
causa una relativa deficiencia de yodo. Aunque la tiroxina sérica total
se eleva como resultado del aumento en globulina fijadora de hormo-
nas tiroideas (TBG), estimulada por los estrógenos, la tiroxina libre y
la triyodotironina son normales (figura 16-2). Las elevadas concentra-
ciones circulantes de hCG, en particular asialo-hCG, que tiene una
débil actividad similar a la TSH, contribuyen a la acción tirotrópica
de la placenta a inicios del embarazo. De hecho, existe un hipotiroi-
dismo bioquímico significativo, aunque transitorio, asociado con la
estimulación de la hCG en la gestación temprana.
Glándula paratiroides materna
Los requisitos netos de calcio que impone el desarrollo esquelético del
feto se estiman en aproximadamente 30 g, al término del embarazo.
Estos requisitos se satisfacen por medio de la hiperplasia de las glán-
dulas paratiroides maternas y las concentraciones séricas elevadas de
hormona paratiroidea. La concentración sérica de calcio de la madre
disminuye a un nivel mínimo para las 28 a 32 semanas de gestación,
debido en gran medida a la leve hipoalbuminemia del embarazo, pero
también a la formación de hueso del feto. El calcio ionizado se man-
tiene en concentraciones normales durante todo el embarazo.
Páncreas materno
Las demandas nutricionales del feto alteran el control metabólico
homeostático, que produce cambios tanto estructurales como funcio-
nales en el páncreas de la madre. Aumenta el tamaño de los islotes
pancreáticos, y las células beta secretoras de insulina presentan hiper-
plasia. Las concentraciones basales de insulina son menores o no
muestran cambio durante el inicio del embarazo, pero aumentan en
el segundo trimestre como resultado del incremento en secreción,
más que por disminución de la depuración metabólica. Posteriormen-
te, el embarazo es un estado hiperinsulinémico, con resistencia a sus
efectos metabólicos periféricos. La producción pancreática de gluca-
gon sigue respondiendo a los estímulos endocrinos comunes y se su-
prime por una carga de glucosa, aunque el grado de respuesta no se
ha evaluado por completo en el embarazo.
Las principales funciones de la insulina y el glucagon involucran
el transporte intracelular de nutrientes, específicamente glucosa, ami-
noácidos y ácidos grasos. La insulina no se transporta a través de la
placenta sino que, más bien, ejerce sus efectos sobre los metabolitos
transportables. Durante el embarazo, se acelera la secreción máxima
de insulina en respuesta a los alimentos y se alteran de manera carac-
terística las curvas de tolerancia a la glucosa. Las concentraciones de
glucosa en ayuno permanecen en niveles normales a bajos. El exceso
de carbohidratos se convierte a grasa y la grasa se moviliza con rapidez
durante un descenso en la ingesta calórica.
16Gardner(553-572).indd 55916Gardner(553-572).indd 559 30/8/11 08:46:4930/8/11 08:46:49ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

580. 560 CAPÍTULO 16 Endocrinología del embarazo
SISTEMA PARÁMETRO PATRÓN
Cardiovascular
Pulmonar
Sanguíneo
Frecuencia cardiaca
Presión arterial
Volumen sistólico
Gasto cardiaco
Distensión venosa
periférica
Resistencia vascular
periférica
Aumenta gradualmente en 20%
Disminuye gradualmente 10% para
la semana 34, luego aumenta
a valores preembarazo
Aumenta al máximo a las
19 sem, luego se estabiliza
Se eleva rápidamente en 20%,
luego aumenta gradualmente
un 10% adicional para
la semana 28
Aumento progresivo hasta
el término
Disminución progresiva hasta
el término
Frecuencia
respiratoria
Volumen tidal o
corriente
Reserva espiratoria
Capacidad vital
Volumen respiratorio
por minuto
Sin cambio
Aumenta en 30-40%
Disminución gradual
Sin cambio
Aumenta en 40%
Volumen
Hematócrito
Fibrinógeno
Electrólitos
Aumenta en 50% en el
segundo trimestre
Se reduce ligeramente
Aumenta
Sin cambio
GastrointestinalTono del esfínter
Tiempo de
vaciamiento
gástrico
Disminuye
Aumenta
+40
+30
+20
+10
0
−10
−20
−30
−40
Volumen corriente, volumen
respiratorio por minuto
Frecuencia respiratoria,
capacidad vital
Reserva espiratoria
% de cambio
+60
+50
+40
+30
+20
+10
0
−10
−20
% de cambio
+30
+20
+10
0
−10
% de cambio
G
a
s
t
o

c
a
r
d
i
a
c
o
Tasa
Presión arterial
Electrólitos
Hematócrito
Fibrinógeno
Volumen de sangre
+60
+50
+40
+30
+20
+10
0
% de cambio
0122436
Semanas
Tiempo de vaciamiento gástrico

FIGURA 16–3
Cambios fisiológicos maternos durante el embarazo.
16Gardner(553-572).indd 56016Gardner(553-572).indd 560 30/8/11 08:46:4930/8/11 08:46:49ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

581. CAPÍTULO 16 Endocrinología del embarazo 561
Corteza suprarrenal materna
Para el tercer trimestre, las concentraciones plasmáticas totales de
cortisol aumentan a tres veces con respecto a las concentraciones sin
embarazo. La mayoría de los cambios se explican por el aumento en
estrógenos que causa una producción más alta de la globulina fijado-
ra de corticosteroide (CBG). La producción real de cortisol en la
zona fascicular también aumenta en el embarazo. El efecto neto de
estos cambios aumenta el cortisol libre en plasma, que casi se duplica
para el final del embarazo. A pesar de que las concentraciones de
cortisol se acercan a las encontradas en el síndrome de Cushing, se
mantiene la variación diurna en el cortisol plasmático. Es probable
que la elevada concentración de cortisol libre contribuya a la resisten-
cia a la insulina que ocurre en el embarazo y, posiblemente, a la
aparición de las estrías, pero durante el embarazo no ocurren la ma-
yoría de los signos asociados con hipercortisolismo. Se ha sugerido
que los altos niveles de progesterona antagonizan los efectos de los
glucocorticoides.
Asimismo, la aldosterona sérica está notablemente elevada durante
el embarazo, debido a un aumento de ocho veces en la tasa de pro-
ducción en la zona glomerulosa. El sustrato de renina aumenta debi-
do a la influencia del estrógeno sobre la síntesis hepática y la renina
en sí también está elevada, lo cual conduce a un aumento en angio-
tensina. A pesar de estos cambios espectaculares, las mujeres embara-
zadas normales muestran pocos signos de hiperaldosteronismo. No
existe una tendencia a la hipopotasemia o hipernatremia y, de hecho,
la tensión arterial a mitad del embarazo —cuando los cambios en el
sistema de renina-angiotensina-aldosterona están al máximo— tiende
a ser menor que cuando no existe embarazo. La progesterona es un
inhibidor competitivo eficaz de los mineralocorticoides en los túbulos
renales distales. En consecuencia, es posible que los aumentos en re-
nina y aldosterona sean simplemente una respuesta apropiada a las
altas concentraciones de progesterona durante la gestación. Por lo
normal, la elevación en angiotensina II no provoca hipertensión, de-
bido a la reducción en la sensibilidad del sistema vascular de la madre
ante la angiotensina. La angiotensina exógena provoca un menor in-
cremento en la tensión arterial que cuando no existe embarazo. Por
último, en pacientes con preeclampsia, la forma más común de hiper-
tensión relacionada con el embarazo, las concentraciones séricas de
renina, aldosterona y angiotensina permanecen sin cambio, o incluso
son inferiores, que en el embarazo normal, lo cual descarta el papel
principal del sistema de renina-angiotensina en este trastorno.
En el embarazo normal, aumenta ligeramente la producción de
andrógenos maternos, pero éstos se amortiguan por la globulina fija-
dora de hormonas sexuales (SHBG). Las concentraciones de SHBG
aumentan a causa de los estrógenos. La testosterona, que se fija ávida-
mente a la SHBG, aumenta al rango normal en los varones para el
final del primer trimestre, pero las concentraciones de testosterona
libre son, de hecho, inferiores con respecto a las encontradas cuando
no hay embarazo. El sulfato de DHEA no se fija significativamente a
la SHBG y las concentraciones plasmáticas de sulfato de DHEA dis-
minuyen de hecho durante el embarazo. La desulfatación del sulfato
de DHEA por parte de la placenta, y la conversión de la DHEA a
estrógeno producida por la unidad fetoplacentaria, son factores im-
portantes en este aumento de la depuración metabólica.
SISTEMA PARÁMETRO PATRÓN
Renal
Peso
Flujo renal
Tasa de filtración
glomerular
Peso del útero
Peso corporal
Aumenta de 25 a 50%
Aumenta al inicio, luego
se estabiliza
Aumenta de 60-70 g hasta
aproximadamente 900-1 200 g
Aumento promedio de 11 kg (25 lb)
+50
+40
+30
+20
+10
0
% de cambio
0122436
Semanas
Tasa de filtración
glomerular
Flujo renal
FIGURA 16–3
(Continuación)
CUADRO 16–1
Efecto del embarazo sobre las pruebas
de función endocrina.
Prueba Resultado
FSH, LH
hipofisarias Estimulación con
GnRH
Sin respuesta desde la ter-
cera semana de gestación
hasta el puerperio
GH Prueba de toleran-
cia a la insulina
Aumento en la respuesta
durante la primera mitad
del embarazo y luego se
atenúa hasta el puerperio
Estimulación con
arginina
Hiperestimulación durante
el primero y segundo tri-
mestres, luego se suprime
TSH Estimulación con
TRH
Sin cambio en respuesta
Insulina
pancreática Tolerancia a la glu-
cosa
Aumento en glucosa
máxima, y la concentra-
ción de glucosa perma-
nece elevada más tiempo
Provocación de
glucosa
Aumento en concentración
de insulina a concentra-
ciones máximas más altas
Infusión de argi-
nina
Respuesta atenuada a la
insulina desde la mitad
hasta el final del emba-
razo
Cortisol
suprarrenal
Infusión de ACTH Respuestas exageradas al
cortisol y aldosterona
Metirapona Respuesta disminuida
Mineralocorti -
coides
Infusión de ACTH Sin respuesta a DOC
Supresión con
dexametasona
Sin respuesta a DOC
16Gardner(553-572).indd 56116Gardner(553-572).indd 561 30/8/11 08:46:4930/8/11 08:46:49ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

582. 562 CAPÍTULO 16 Endocrinología del embarazo
ENDOCRINOLOGÍA FETAL
Debido a que el feto humano es físicamente inaccesible, gran parte de
la información sobre su endocrinología se deriva de modo indirecto.
La mayoría de los primeros estudios sobre la endocrinología fetal de-
pendieron de observaciones de lactantes que presentaban trastornos
congénitos o por inferencias obtenidas de estudios de ablación o por
manipulación aguda en animales de experimentación. El desarrollo de
métodos eficaces de cultivo celular y de inmunoensayos sensibles, al
igual que de la capacidad para obtener preparaciones estables de fetos
de mono con cateterización permanente, han aumentado nuestra
comprensión de la dinámica de los sucesos endocrinos intrauterinos.
El sistema endocrino está entre los primeros que se desarrollan duran-
te la vida fetal, pero su estudio se complica por su relativo aislamiento
físico, al igual que por la multiplicidad de fuentes de las diversas hor-
monas. La datación de los sucesos en el desarrollo fetal generalmente
se describe en términos de semanas fetales. En consecuencia, la edad
fetal siempre es dos semanas menor a la edad gestacional.
Hormonas hipofisarias fetales
Los tipos de células características de la hipófisis anterior se pueden
distinguir desde las 8 a 10 semanas fetales y, para las 12 semanas, es
posible extraer de la adenohipófisis fetal todas las hormonas de la
hipófisis anterior adulta. De manera similar, la hormona liberadora
de tirotropina (TRH), hormona liberadora de gonadotropina (GnRH)
y somatostatina están presentes para las 8 a 10 semanas. La conexión
circulatoria directa entre el hipotálamo y la hipófisis se desarrolla
después, con una invasión capilar que es visible, de inicio, aproxima-
damente a las 16 semanas de vida fetal.
El papel de la hipófisis fetal en la génesis de los órganos durante el
primer trimestre parece ser insignificante. Ninguna de las hormonas
hipofisarias se libera en grandes cantidades a la circulación fetal hasta
después de las 20 semanas fetales. Incluso la GH no parece tener
ninguna influencia y, de hecho, la ausencia total de GH es consisten-
te con el desarrollo normal al momento del nacimiento. El desarrollo
de las gónadas y de las suprarrenales durante el primer trimestre pa-
rece estar bajo el control de la hCG, más que de las hormonas hipo-
fisarias fetales, de modo que, inicialmente, estos órganos se desarro-
llan incluso en casos de anencefalia.
Durante el segundo trimestre, existe un notable aumento en la
secreción de todas las hormonas de la hipófisis anterior, lo cual coin-
cide con la maduración del sistema hipofisario portal. Los fetos feme-
ninos exhiben mayores concentraciones tanto séricas como hipofisa-
rias que los varones. La diferenciación de las gónadas es crucial para
el desarrollo sexual normal masculino y para el potencial reproductivo
en ambos sexos. La ACTH se eleva de modo significativo durante el
segundo trimestre y asume un papel cada vez mayor en cuanto a diri-
gir la maduración de las suprarrenales diferenciadas, como se muestra
en los fetos con anencefalia, en los que la zona fetal de las suprarrena-
les sufre una atrofia después de las 20 semanas. La secreción de PRL
en el feto también aumenta luego de las 20 semanas fetales, pero su
importancia funcional se desconoce. La vasopresina y la oxitocina se
encuentran para las 12 a 18 semanas en la glándula hipófisis posterior
del feto y se correlacionan con el desarrollo de sus sitios de produc-
ción, los núcleos supraóptico y paraventricular, en forma respectiva.
Glándula tiroides fetal
La glándula tiroides en el feto se desarrolla inicialmente en ausencia de
TSH detectable. Para las 12 semanas, la tiroides es capaz de actividad
concentradora de yodo y de síntesis de hormona tiroidea, pero antes de
este momento, parece ser que la tiroides materna es la fuente principal
de T
4
. Esto tiene implicaciones en cuanto a que se ha informado que
los lactantes nacidos de mujeres con ligero hipotiroidismo tienen un CI
(coeficiente intelectual) inferior, al igual que otros problemas de salud.
La función de las hormonas tiroideas fetales parece ser esencial para el
crecimiento somático y para la adaptación neonatal exitosa. En particu-
lar, las hormonas tiroideas regulan los sucesos de maduración auditiva.
Durante el segundo trimestre, la TRH, TSH y T
4
libre comienzan
a elevarse. La maduración de los mecanismos de retroalimentación se
sugiere por la subsiguiente estabilización de la TSH aproximadamente
a las 20 semanas fetales. En el feto, la T
3
y la T
3
inversa no se pueden
detectar sino hasta el tercer trimestre. La hormona que se produce
en mayor cantidad durante toda la vida fetal es T
4
y, durante el tercer
trimestre, se presenta una elevación paralela de T
3
, que es metabólica-
mente activa, y de su derivado inactivo, la T
3
inversa. Al momento del
nacimiento, es posible demostrar la conversión de T
4
a T
3
. Las sustan-
cias bociogénicas, como el propiltiouracilo, se transfieren a través de
la placenta y pueden inducir hipotiroidismo y bocio en el feto.
Corteza suprarrenal fetal
La corteza suprarrenal del feto se puede identificar desde las cuatro
semanas de edad fetal y, para la séptima semana, es posible detectar
actividad esteroidogénica en las capas de la zona interna.
Durante la gestación, la corteza suprarrenal difiere en sentido ana-
tómico y funcional con respecto a la glándula adulta y ocupa hasta
0.5% del volumen total del cuerpo. La mayoría de su tejido está for-
mado por una zona fetal única que se transforma de manera posterior
en la zona definitiva (adulta) durante los inicios del periodo neonatal.
La zona fetal interna es responsable de la mayoría de los esteroides que
se producen durante la vida del feto y constituye 80% de la masa de
las suprarrenales. Durante el segundo trimestre, la zona fetal interna
continúa creciendo, en tanto que la zona externa sigue siendo relati-
vamente indiferenciada. Cerca de las 25 semanas, se desarrolla la zona
definitiva (adulta), que asume finalmente el papel principal en la sín-
tesis de esteroides durante las primeras semanas de vida posnatales.
Gónadas fetales
Los testículos se pueden identificar al nivel histológico aproximadamen-
te a las seis semanas fetales. La diferenciación principal de los testícu-
los inicia con el desarrollo de las células de Sertoli, a las ocho semanas
de gestación. SRY, el locus de determinación del sexo en el cromosoma
Y, controla la diferenciación de las células de Sertoli, que son los sitios
de síntesis de hormona antimülleriana (AMH). Esta AMH, que es
miembro de la familia del factor de crecimiento transformante beta de
los factores de crecimiento, activa de manera específica en los varones la
reabsorción ipsolateral del conducto de Müller y previene el desarrollo
de las estructuras internas femeninas. La producción embriogénica de
andrógenos comienza en las células de Leydig en desarrollo cerca de las
10 semanas, lo cual coincide con la máxima producción de hCG pla-
centario. En el laboratorio se ha demostrado la fijación de la hCG a los
testículos fetales a través de la estimulación de la liberación de testoste-
rona. Otros productos testiculares fetales que tienen importancia son la
inhibina y la dihidrotestosterona, que se produce por acción de la 5α-
reductasa sobre la testosterona. La dihidrotestosterona es responsable
del desarrollo de los genitales externos masculinos.
Poco se sabe sobre el funcionamiento ovárico temprano del feto,
pero para las 7 a 8 semanas de vida intrauterina, los ovarios se pueden
reconocer en un sentido morfológico. La mitosis de ovogonias está
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583. CAPÍTULO 16 Endocrinología del embarazo 563
activa y los precursores de las células de la teca, que producen esteroi-
des, se pueden identificar a las 20 semanas. Esto se asocia con las
concentraciones máximas de gonadotropina provenientes de la hipó-
fisis fetal. Las subunidades peptídicas de activina e inhibina se expre-
san en los testículos humanos durante el segundo trimestre, pero no
en los ovarios humanos. En contraste con el feto masculino, la pro-
ducción de esteroides ováricos en el feto no es esencial para el desa-
rrollo fenotípico femenino (consúltese el capítulo 13).
CONTROL ENDOCRINO DEL PARTO
Durante las últimas semanas del embarazo normal, dos procesos
anuncian la llegada del trabajo de parto. Las contracciones uterinas
esporádicas, que en general son indoloras, se vuelven cada vez más
frecuentes, y el segmento uterino inferior y el cuello del útero se sua-
vizan y adelgazan, en un proceso conocido como borramiento o ma-
duración. Aunque las falsas alarmas son comunes, el inicio del verda-
dero trabajo de parto generalmente es bastante abrupto, con
contracciones regulares que ocurren cada 2 a 5 minutos y que condu-
cen al alumbramiento en menos de 24 horas. Un amplio conjunto de
literatura describe los sucesos fisiológicos y bioquímicos que ocurren
durante el trabajo de parto en los humanos, pero el suceso incitador
clave no se ha indagado. En las ovejas, el feto controla el inicio
del trabajo de parto. El suceso inicial mensurable es un aumento en
el cortisol plasmático fetal que, a su vez, altera la producción placen-
taria de esteroides, lo cual produce un descenso abrupto en la proges-
terona. El cortisol induce de manera confiable el trabajo de parto en
las ovejas, pero en los seres humanos, los glucocorticoides no inducen
el trabajo de parto y existe un claro descenso en las concentraciones
plasmáticas de progesterona antes del nacimiento.
Esteroides sexuales
La progesterona es esencial para mantener el inicio del embarazo, y
eliminar esta hormona provoca la terminación del embarazo. La proges-
terona causa hiperpolarización de las células miometriales, disminuyen-
do la amplitud de los potenciales de acción y previniendo las contrac-
ciones efectivas. En diversos sistemas experimentales, la progesterona
disminuye los receptores alfa-adrenérgicos, estimula la producción de
cAMP e inhibe la síntesis del receptor de oxitocina. Asimismo, la pro-
gesterona inhibe la síntesis del receptor de estrógeno, promueve el alma-
cenamiento de los precursores de prostaglandina en la decidua y en las
membranas fetales, y estabiliza los lisosomas que contienen enzimas
sintetizadoras de prostaglandina. El estrógeno se opone a la progestero-
na en muchas de estas acciones y es posible que tenga un papel inde-
pendiente en la maduración del cuello del útero y en la promoción de
la contractilidad uterina. Se ha mostrado que un aumento en la propor-
ción entre estrógeno y progesterona incrementa el número de receptores
de oxitocina y las uniones de comunicación en el miometrio; este ha-
llazgo puede explicar las contracciones coordinadas y efectivas que ca-
racterizan el verdadero trabajo de parto, en contraposición con las
contracciones indoloras y no efectivas del trabajo de parto falso.
Oxitocina
Es común que se utilice la infusión de oxitocina para inducir o pro-
mover el trabajo de parto. Las concentraciones de oxitocina, tanto
maternas como fetales, aumentan en forma espontánea durante el
trabajo de parto, pero no se ha mostrado de manera convincente que
ninguna de ellas aumente antes del mismo. Los datos obtenidos con
animales sugieren que el papel de la oxitocina en el inicio del trabajo
de parto se debe a un aumento en la sensibilidad del útero a esta
hormona, más que al aumento de sus concentraciones plasmáticas.
Incluso las mujeres con insuficiencia de la hipófisis anterior, que se
manifiesta como diabetes insípida, presentan trabajo de parto sin
aumento en la oxitocina, de modo que la fuente materna de la hor-
mona no es indispensable. Los estudios clínicos en los que se emplea
atosiban, un inhibidor del receptor de oxitocina, han demostrado una
demora de 24 a 48 horas en el alumbramiento, pero los metaanálisis
no demuestran una mejoría en el resultado para el feto.
Prostaglandinas
La prostaglandina F
2α
, administrada dentro del líquido amniótico, por
vía vaginal o intravenosa, es un abortivo eficaz desde las 14 semanas de
gestación. La prostaglandina E
2
, cuando se administra por vía vaginal,
induce el trabajo de parto en la mayoría de las mujeres en el tercer tri-
mestre. El amnios y el corion contienen altas concentraciones de ácido
araquidónico, y la decidua contiene prostaglandina sintetasa activa. Con
toda seguridad, las prostaglandinas participan en el mantenimiento del
trabajo de parto, una vez que se ha establecido. También es probable que
sean importantes para iniciar el parto en algunas circunstancias, como
en la amnionitis o cuando el médico rompe las membranas. Se cree que
las prostaglandinas son la vía final común del trabajo de parto.
TRABAJO DE PARTO/PARTO
PRETÉRMINO
El parto pretérmino (PTB) es, en la actualidad, uno de los problemas
más importantes en obstetricia, ya que se presenta en aproximada-
mente 12% de todos los nacimientos en Estados Unidos y representa
más de 70% de la morbilidad y mortalidad perinatales. Cerca de 45 a
50% del PTB es idiopático o espontáneo, que se define como contrac-
ciones uterinas regulares que conducen al cambio cervical antes de las
37 semanas de gestación, 30% se relaciona con rotura prematura de
las membranas y otro 15 a 20% se atribuye a parto pretérmino indi-
cado por razones médicas o electivo, que por lo común se debe a
empeoramiento en una enfermedad de la madre o compromiso del
feto. El PTB es un trastorno complejo con factores heterogéneos de
riesgo, susceptibilidades genéticas y ambientales, y por vías fisiopato-
lógicas. Los factores de riesgo para el parto pretérmino son diversos e
incluyen antecedentes de parto pretérmino anterior, anormalidades
uterinas, gestación múltiple, complicaciones médicas maternas, bajo
índice de masa corporal previo al embarazo, sangrado gestacional,
nivel socioeconómico bajo, origen racial minoritario, hábitos conduc-
tuales como tabaquismo, alcohol, abuso de drogas, sucesos estresantes,
atención prenatal nula o limitada, e infecciones. La fisiopatología del
parto pretérmino no se ha comprendido del todo, pero puede ser re-
sultado de factores mecánicos, cambios hormonales, infección o inte-
rrupción de los mecanismos normales responsables de sostener la
quiescencia uterina. Por desgracia, la tasa de PTB continúa aumentan-
do ligeramente cada año. A pesar de esto, las tasas de sobrevida han
mejorado debido al uso de corticosteroides antenatales y por las me-
jorías en las técnicas de resucitación y cuidados neonatales.
Existe una disparidad racial bien documentada en las tasas de
PTB, con tasas de 17% entre los afroestadounidenses, en compara-
ción con sólo 11% entre mujeres caucásicas. Lo que es más, la tasa de
mortalidad infantil para los bebés afroestadounidenses es 2.5 veces
mayor con respecto a la de los caucásicos. Los estudios poblacionales
indican que esta disparidad no se puede explicar sólo con base en el
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584. 564 CAPÍTULO 16 Endocrinología del embarazo
nivel socioeconómico, comportamiento materno o escolaridad, y es
probable que indique verdaderas diferencias genéticas.
Se han propuesto cuatro procesos mecánicos que conducen al PTB:
1) estrés o activación del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal ma-
terno o fetal, 2) distensión uterina patológica, 3) inflamación/infección
y 4) hemorragia y coagulación decidual. Estos procesos se resumen en
la figura 16-4. Cada uno de estos procesos mecánicos tiene característi-
cas epidemiológicas, clínicas y bioquímicas diferentes, pero todos tie-
nen probabilidad de iniciar el trabajo de parto a través de la producción
de prostaglandinas, activación del miometrio y degradación de los
componentes de la matriz extracelular, que conducen a ruptura prema-
tura de las membranas y a la dilatación cervical. La unidad endocrina
fetoplacentaria puede precipitar de manera temprana el trabajo de parto
al activar la liberación de CRH, en casos de un ambiente intrauterino
hostil, como el causado por estrés y corioamnionitis.
Estrés materno/fetal
El estrés materno exógeno y endógeno, que va desde una intensa carga
de trabajo hasta depresión, se asocia con PTB. No se ha entendido
bien el mecanismo exacto, pero se piensa que la CRH representa un
papel importante. Las concentraciones maternas de CRH se elevan
durante el trabajo de parto, ya sea pretérmino o a término, y parecen
activar la vía del parto al aumentar las prostaglandinas, inhibir la pro-
gesterona y estimular la producción de cortisol y DHEA en el feto.
Distensión uterina patológica
El estiramiento del miometrio, debido a múltiples gestaciones, poli-
hidramnios y anomalías müllerianas, se ha asociado con un aumento
en el riesgo de trabajo de parto pretérmino. Se piensa que esto ocurre
dado que la distensión puede inducir la contractilidad miometrial, la
liberación de prostaglandina, la actividad de colagenasa y el aumento
en la expresión del receptor de oxitocina.
Infección/inflamación
La infección es el único proceso patológico para el que se ha encontrado
un evidente vínculo causal con el parto pretérmino, lo cual se refuerza
por el hecho de que: 1) las infecciones intrauterinas y extrauterinas se
asocian con el parto pretérmino; 2) los antibióticos que se administran
para la infección intrauterina pueden prevenir el nacimiento pretérmi-
no, y 3) el tratamiento de la bacteriuria asintomática también puede
prevenir este problema. Los estudios de microbiología sugieren que la
infección puede representar la causa de 25 a 40% de los nacimientos
pretérmino. Se cree que la infección ascendente es la fuente más común
de invasión microbiana de la cavidad amniótica. Las endotoxinas de las
bacterias inducen mediadores proinflamatorios, como IL-1 y TNF-alfa
de la decidua, que estimula la producción de prostaglandinas. Los rato-
nes con doble mutación (doble knockout) para IL-1 y TNF-alfa tienen
una disminución en las tasas de PTB después de la administración de
microorganismos. También se ha implicado a otras citocinas y quimio-
cinas inflamatorias en el parto pretérmino inducido por infección.
Hemorragia y coagulación decidual
Cualquier sangrado vaginal durante el embarazo es un factor conocido
de riesgo para el nacimiento pretérmino. Se piensa que la hemorragia
decidual y la isquemia uteroplacentaria contribuyen al parto pretérmi-
no a través de la generación de trombina. La trombina estimula la
contractilidad miometrial de manera dependiente de la dosis y también
se fija al receptor activado por proteasa tipo 1, que aumenta la expre-
sión de las metaloproteinasas, lo que conduce a maduración cervical y
a la posible ocurrencia de parto pretérmino como consecuencia.
A. Medios de predicción/prevención del parto pretérmi-
no Por desgracia, se ha mostrado que los síntomas clínicos para la
identificación de las mujeres en riesgo de PTB son imprecisos y poco
confiables. En vista de la gravedad clínica, emocional y económica que
Distensión uterina
Gestación múltiple
Anomalías uterinas
Polihidramnios
Estrés
Conductual
Socioeconómico
Hemorragia decidual
Sangrado
Desprendimiento
Estiramiento: IL-8, MMP-1,
actividad de colagenasa
↑CRH
↑Estrógeno
IL-1, TNF-alfa
L-8 y -11,
MMP-1
y -8
Trombina
Cortisol fetal
Contracciones/
dilatación cervical
Rotura de
membranas
Parto
pretérmino
Amniocorion/decidua
Inflamación, citocinas
+
Síntesis de
prostaglandinas
Infección/inflamación
PROM
Corioamnionitis
Cervicitis

FIGURA 16–4
Principales procesos mecánicos que conducen al parto pretérmino.
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585. CAPÍTULO 16 Endocrinología del embarazo 565
representa el parto pretérmino, a lo largo de los años se han desarro-
llado múltiples pruebas como un intento por identificar a las mujeres
en riesgo. Los monitores caseros de actividad uterina no se recomien-
dan actualmente, dado que no se ha mostrado que mejoren los resul-
tados. La presencia de vaginosis bacteriana (BV) se ha asociado con el
parto pretérmino, con independencia de otros factores conocidos de
riesgo; no obstante, hay datos insuficientes que apoyen la detección y
tratamiento de las mujeres con cultivos positivos. Las concentraciones
de estradiol y estriol en la madre se han empleado para pronosticar la
activación del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal en el feto, pero
los estudios no han podido establecer su utilidad clínica para pronos-
ticar de manera precisa el nacimiento pretérmino.
Numerosos estudios han confirmado la asociación entre el acorta-
miento cervical y el subsiguiente parto pretérmino. Se ha mostrado
que la ultrasonografía transvaginal es una manera confiable y reprodu-
cible para evaluar la longitud del cuello del útero. A pesar de que la
determinación de la longitud cervical es útil como medio de predic-
ción del trabajo de parto pretérmino, no se recomienda su uso rutina-
rio debido a falta de tratamientos probados que afecten el resultado.
La fibronectina fetal (fFN) es una proteína de la membrana basal
presente en las membranas placentarias y de la decidua. Numerosos
estudios han mostrado que el riesgo de PTB aumenta en presencia de
fFN y disminuye cuando está ausente. La relación entre fFN, un cue-
llo del útero de poca longitud, BV y los factores tradicionales de riesgo
de nacimiento pretérmino espontáneo sugieren la mayor asociación
del parto pretérmino con fFN positiva, seguida de la longitud cervical
menor a 25 mm y, luego, los antecedentes de parto pretérmino. Los
resultados negativos en la prueba de fFN indican una probabilidad de
95% de que el parto no ocurra en el curso de 14 días; en consecuencia,
es particularmente útil para descartar el parto pretérmino.
Se ha mostrado que el tratamiento suplementario con progesterona
reduce la tasa de parto pretérmino en poblaciones de alto riesgo. Se ha
encontrado que las inyecciones semanales de caproato de 17α-
hidroxiprogesterona, desde las semanas 16 a 20 hasta la semana 36 de
gestación, reducen en forma significativa los partos pretérmino recu-
rrentes en mujeres con este antecedente. Un metaanálisis reciente
sobre 10 estudios controlados con placebo encontró que la terapia con
progesterona redujo de manera significativa la frecuencia de parto
pretérmino recurrente de 36 a 26%. Dada la falta de otros tratamien-
tos disponibles, muchos profesionales médicos emplean ahora la pro-
gesterona como tratamiento preventivo en pacientes de alto riesgo,
pero la progesterona no puede anular un trabajo de parto en proceso.
B. Manejo del trabajo de parto pretérmino Ya que se ha diag-
nosticado el trabajo de parto pretérmino, debe tenerse cuidado en
determinar si la paciente requiere tocólisis, manejo expectante o
parto. Es importante confirmar una edad gestacional precisa, porque
si el feto tiene menos de 34 semanas, deben administrarse glucocor-
ticoides, ya que éstos claramente reducen la morbilidad y mortalidad
neonatal en esta población.
La tocólisis se emplea para tratar de prolongar el embarazo, a fin de
conceder tiempo para la administración de corticosteroides. Sin em-
bargo, tanto el tratamiento tocolítico como la terapia con esteroides
pueden tener consecuencias indeseables tanto en la madre como en el
feto y, por ende, su uso debe limitarse a mujeres que realmente están
en trabajo de parto pretérmino en alto riesgo de PTB espontáneo.
En general, los fármacos tocolíticos pueden prolongar el embarazo
durante 2 a 7 días. No existen medicamentos tocolíticos de primera
línea y las opciones incluyen betamiméticos, sulfato de magnesio,
bloqueadores de los canales de calcio y NSAID (antiinflamatorios no
esteroideos). El procedimiento de tocólisis que se elija debe basarse en
el estado materno/fetal, en los efectos secundarios y en la edad gesta-
cional. En general, no está indicado el uso prolongado de cualquier
fármaco tocolítico, ya que puede incrementar el riesgo para la madre
y el feto. Es rara la ocurrencia de eventos adversos graves, pero sí exis-
te la posibilidad de que se ponga en peligro la vida. Los betamiméticos,
el sulfato de magnesio y los bloqueadores de los canales de calcio se
asocian con un aumento en el riesgo de edema pulmonar. En términos
específicos, los betamiméticos son estimulantes cardiovasculares po-
tentes y pueden causar isquemia del miocadio en la madre, trastornos
metabólicos (p. ej., hiperglucemia e hipopotasemia) y efectos cardiacos
en el feto. El sulfato de magnesio puede causar letargo, somnolencia,
náusea y vómito en la madre. Los NSAID pueden provocar oligohi-
dramnios fetal y cierre anticipado del conducto arterioso. Los bloquea-
dores del canal de calcio que se utilizan como sustancia única parecen
tener un buen perfil de seguridad tanto para la madre como para el
feto. La combinación de fármacos tocolíticos aumenta potencialmente
la morbilidad materna y deben utilizarse con precaución.
EMBARAZO PROLONGADO
Embarazo prolongado (postérmino) se refiere a la gestación que se
extiende hasta o más allá de las 42 semanas, y se asocia con riesgos
importantes para el feto. De mayor importancia es el hecho de que la
tasa de mortalidad perinatal (mortinatalidad, además de muertes neo-
natales tempranas) más allá de las 42 semanas es del doble con respec-
to a la tasa en nacimientos a término (4-7 fallecimientos en compara-
ción con 2-3 muertes, por cada 1 000 partos) y seis veces mayor a las
43 semanas o más. Las causas potenciales incluyen insuficiencia utero-
placentaria, aspiración del meconio e infección intrauterina. El emba-
razo prolongado también es un factor de riesgo de bajas puntuaciones
Apgar, oligohidramnios y complicaciones neonatales como hipogluce-
mia, convulsiones, insuficiencia respiratoria e incremento en el riesgo
de muerte en el primer año de vida. El embarazo prolongado se asocia
con algunas complicaciones para la madre, incluyendo un riesgo dos
veces mayor de lesión perineal grave y parto por cesárea. Debido a que
el embarazo más allá de las 41 semanas se asocia con costos elevados
debidos a pruebas antenatales e inducción del parto, al igual que con
una fuente de ansiedad significativa para las mujeres embarazadas, en
obstetricia existe un movimiento dirigido a inducir el parto antes de
concluir las 41 semanas. La causa más común de gestación prolongada
es la datación incorrecta; otros factores de riesgo incluyen primipari-
dad, embarazo prolongado anterior y feto masculino. En fechas recien-
tes, la obesidad se ha identificado como un factor modificable de
riesgo. No está claro el mecanismo para esta asociación, pero es proba-
ble que se deba a trastornos en los factores endocrinos que inician el
trabajo de parto. En raros casos, el embarazo prolongado se ha asocia-
do con deficiencia de sulfatasa placentaria o con anencefalia fetal.
Manejo del embarazo prolongado
El manejo estándar del embarazo prolongado se enfoca en la vigilan-
cia fetal antenatal y la inducción oportuna del parto, si no ocurre de
manera espontánea. Aunque las pruebas anteriores al parto en los
embarazos prolongados son algo que se acepta de manera universal,
no se ha validado en estudios prospectivos que reduzcan la mortalidad
perinatal. Dadas las preocupaciones éticas y médico-legales asociadas
con tener un grupo control, es probable que nunca se realicen estu-
dios aleatorizados que resulten benéficos. En general se recomienda
realizar con oportunidad el parto cuando los riesgos de continuar con
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586. 566 CAPÍTULO 16 Endocrinología del embarazo
el embarazo sean mayores que los beneficios para la madre o el feto
después o durante el nacimiento. En casos de alto riesgo, como en
mujeres diabéticas e hipertensas, no debe permitirse que el embarazo
progrese más allá de las 41 semanas. Sin embargo, el manejo del em-
barazo prolongado de bajo riesgo es más polémico. Debido a que no
siempre es fácil inducir el parto, los riesgos y consideraciones de la
madre complican esta decisión. Los factores a considerar incluyen
la edad gestacional, los resultados de pruebas fetales anteriores al
parto, el examen cervical y las preferencias maternas después de pro-
porcionar orientación acerca de los riesgos, beneficios y alternati-
vas para el manejo expectante, con monitoreo anterior al parto en
comparación con la inducción del trabajo de parto.
ENDOCRINOLOGÍA DEL PUERPERIO
La extirpación de cualquier órgano endocrino activo conduce a cam-
bios compensatorios en otros órganos y sistemas. El parto y el alum-
bramiento causan una adaptación tanto inmediata como a largo plazo
ante la pérdida de las hormonas asociadas con el embarazo. El retiro
repentino de las hormonas fetoplacentarias durante el parto permite
la determinación de su vida media sérica y cierta evaluación de sus
efectos sobre los sistemas maternos.
Cambios fisiológicos y anatómicos
Algunas de las adaptaciones fisiológicas y anatómicas que ocurren
después del parto son tanto dependientes como independientes de las
hormonas. Por ejemplo, suceden readaptaciones importantes en el
sistema cardiovascular en respuesta a las pérdidas sanguíneas normales
asociadas con el parto y la pérdida de la derivación placentaria de baja
resistencia. Para el tercer día después del parto, se estima que el volu-
men de sangre baja a cerca de 80% con respecto a los valores anterio-
res al parto. Estos cambios cardiovasculares influyen en el funciona-
miento renal y hepático, incluyendo la depuración de las hormonas
del embarazo.
Cambios uterinos
El útero involuciona de manera progresiva a la tasa de aproximada-
mente 500 gramos por semana, y continúa siendo palpable a través
del abdomen hasta cerca de dos semanas después del parto, luego de
lo cual reocupa su posición completamente dentro de la pelvis. El
tamaño y el peso (60 a 70 g) del estado sin embarazo se alcanzan seis
semanas después del parto. La reversión de la hipertrofia miometrial
ocurre por una disminución en el tamaño de las células miometriales
individuales, más que por una reducción en su número. El endome-
trio, que se arroja al momento del parto, se regenera con rapidez; para
el séptimo día posparto, se presenta restauración del epitelio superfi-
cial. Estos cambios regenerativos rápidos no atañen al área de implan-
tación de la placenta, que requiere mucho más tiempo para la restau-
ración y que conserva de manera indefinida evidencia histológica
patognomónica de la implantación de la placenta.
Cambios endocrinos
A. Esteroides Con la expulsión de la placenta, las concentraciones
de muchos esteroides disminuyen de manera precipitada, con vidas
medias de minutos. La progesterona plasmática desciende a niveles de
fase lútea luego de 24 horas después del parto y a niveles de fase fo-
licular en el curso de varios días. La remoción del cuerpo amarillo
produce una caída a niveles foliculares en el curso de 24 horas. El estra-
diol alcanza niveles de la fase folicular en 1 a 3 días después del parto.
B. Hormonas hipofisarias La hipófisis, que crece durante el
embarazo debido principalmente a un aumento en lactotrofos, no
disminuye en tamaño hasta que cesa la lactación. La secreción de
FSH y LH continúa suprimida durante las primeras semanas del
puerperio, y el estímulo con bolos de GnRH provoca liberación sub-
normal de ambas hormonas. Durante las siguientes semanas, la res-
puesta a la GnRH regresa en forma gradual a la normalidad y la
mayoría de las mujeres exhiben concentraciones séricas de LH y FSH
de fase folicular para la tercera o cuarta semanas posparto.
C. Prolactina La PRL sérica, que se eleva durante el embarazo,
disminuye con el inicio del trabajo de parto y luego exhibe patrones
variables de secreción que dependen de si ocurre el amamantamiento.
El parto se asocia con una elevación repentina en PRL, a la que le
sigue un descenso rápido en las concentraciones séricas durante 7 a
14 días en la madre no lactante. En mujeres que no lactan, el regreso
al funcionamiento cíclico y ovulación normales puede esperarse en el
curso de tres meses, donde la ovulación inicial ocurre en un promedio
de 9 a 10 semanas después del parto. En mujeres con lactación activa,
la PRL puede causar una persistencia de la anovulación. Se cree que
los picos de PRL actúan sobre el hipotálamo inhibiendo la secreción
de GnRH. La administración de GnRH exógena durante esta época
induce una respuesta hipofisaria normal y puede ocurrir ovulación
ocasional espontánea, incluso durante la lactación.
LACTACIÓN
El desarrollo de los lóbulos alveolares de las mamas ocurre durante
todo el embarazo. Este periodo de mamogénesis requiere de la parti-
cipación concertada del estrógeno, progesterona, PRL, GH y gluco-
corticoides. Es posible que el hPL también tenga una función, pero
no es indispensable. La lactación requiere PRL, insulina y esteroides
suprarrenales, y se asocia con crecimiento adicional de los lóbulos,
seguido de síntesis de los elementos constituyentes de la leche, como
lactosa y caseína. La lactopoyesis no ocurre sino hasta que los estróge-
nos no conjugados disminuyen a las concentraciones normales sin
embarazo, aproximadamente en las 36 a 48 horas posteriores al parto.
La evidencia de pacientes hipotiroideas y con deficiencias de GH
sugiere que las hormonas tiroideas y la GH no se requieren.
La PRL es esencial para la producción de leche. Su acción implica
la síntesis inducida de grandes cantidades de receptores de PRL. Estos
receptores parecen autorregularse, debido a que la PRL aumenta los
niveles de receptores en cultivos celulares, y la bromocriptina, un in-
hibidor de la liberación de PRL, causa una disminución tanto en PRL
como en sus receptores. Sin embargo, incluso en presencia de altas
concentraciones de PRL durante el tercer trimestre, la secreción de
leche no ocurre sino hasta después del parto, debido a los efectos
de bloqueo de las altas concentraciones de estrógeno.
La secreción de leche requiere del estímulo adicional del chupeteo,
que activa un arco neural. La eyección de leche ocurre en respuesta a
un aumento agudo de oxitocina, que induce una respuesta contráctil
en la musculatura lisa que rodea a los conductillos mamarios. La libe-
ración de oxitocina ocurre por estímulos de naturaleza visual, psico-
lógica o física que preparan a la madre para el amamantamiento; en
tanto que la liberación de PRL se limita al arco reflejo del chupeteo.
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587. CAPÍTULO 16 Endocrinología del embarazo 567
TRASTORNOS ENDOCRINOS
Y EMBARAZO
Hipertiroidismo en el embarazo
El embarazo reproduce el hipertiroidismo porque causa agranda-
miento de la tiroides, aumento en el gasto cardiaco y vasodilatación
periférica. Debido al aumento de TBG durante el embarazo, la tiroxi-
na sérica total está en el rango asociado con el hipertiroidismo. Sin
embargo, la tiroxina libre, el índice de tiroxina libre y las concentra-
ciones de TSH permanecen en el rango normal (véase capítulo 7).
El hipertiroidismo verdadero complica de 1 a 2 de cada 1 000
embarazos. La forma más común de hipertiroidismo durante el em-
barazo es la enfermedad de Graves. El hipertiroidismo se asocia con
un aumento en el riesgo de parto pretérmino (11 a 25%) y puede
aumentar en forma modesta el riesgo de aborto temprano. En la en-
fermedad de Graves, la inmunoglobulina estimulante de la tiroides,
una gammaglobulina inmunitaria 7S, cruza la barrera placentaria y
puede causar bocio fetal e hipertiroidismo neonatal transitorio.
A. Manejo de la madre El tratamiento del hipertiroidismo ma-
terno se complica con el embarazo. El yodo radiactivo está estricta-
mente contraindicado. La terapia con yoduro puede causar un enor-
me bocio fetal y está contraindicada, excepto en el tratamiento agudo
para prevenir una tormenta tiroidea antes de cirugía de tiroides.
Todos los fármacos antitiroideos cruzan la placenta y pueden causar
hipotiroidismo y bocio o cretinismo en el recién nacido. Sin embargo,
se ha mostrado que el propiltiouracilo, en dosis de 300 mg/día o
menos, es razonablemente seguro, aunque a dosis bajas, cerca de 10%
de los recién nacidos presentarán bocio detectable. Un plan razona-
ble de control consiste en comenzar el tratamiento con propiltioura-
cilo en dosis suficientes para lograr que el índice de T
4
libre llegue a
un rango ligeramente hipertiroideo, y luego ajustar la dosis en forma
gradual. El propranolol se ha empleado para controlar los síntomas
cardiovasculares maternos, pero puede causar bradicardia fetal, res-
tricción del crecimiento, trabajo de parto pretérmino y depresión
respiratoria neonatal. La tiroidectomía parcial o total, en especial
durante el segundo trimestre, es un procedimiento razonablemente
seguro, excepto por el riesgo de trabajo de parto pretérmino.
B. Manejo del recién nacido Es necesario observar cuidadosa-
mente a los recién nacidos. En lactantes de madres que recibieron
propiltiouracilo, incluso la evidencia dudosa de hipotiroidismo es
indicación para establecer tratamiento de reemplazo de tiroxina. La
enfermedad de Graves en el recién nacido, que puede presentarse
hasta dos semanas después del parto, requiere atención en terapia
intensiva (véase el capítulo 7).
Hipotiroidismo en el embarazo
El hipotiroidismo es poco común durante el embarazo debido a que
la mayoría de las mujeres con este trastorno, y que no reciben trata-
miento para el mismo, son anovulatorias. Como cuestión práctica,
las mujeres que toman medicamentos tiroideos al momento de la con-
cepción deben mantenerse a la misma dosis o a dosis ligeramente ma-
yores durante el embarazo, ya sea que el obstetra considere o no que
el reemplazo tiroideo estaba indicado de inicio. Las dosis fisiológicas de
reemplazo con hormona tiroidea son inocuas, pero el hipotiroidismo
materno es peligroso para el feto en desarrollo. Las mujeres con antece-
dentes personales o familiares de enfermedad tiroidea, o con síntomas
que sugieran hipotiroidismo, deberían someterse a análisis de TSH
antes de la concepción. La correlación entre el estado tiroideo materno
y fetal es baja y es frecuente que las madres con hipotiroidismo tengan
hijos eutiroideos. La correlación más fuerte entre el hipotiroidismo en
la madre y en el recién nacido ocurre en áreas donde el bocio es endé-
mico, debido a que la deficiencia de yodo es común. En una población
con esta deficiencia, el tratamiento con yodo durante el primer y el
segundo trimestres del embarazo reduce en forma significativa la inci-
dencia de cretinismo (insuficiencia del crecimiento, retraso mental y
otras deficiencias neurológicas). El hipotiroidismo materno explícito se
ha asociado con daño en el desarrollo neurológico del feto y bajo CI de
los hijos. Se piensa que esto se debe a la inadecuada provisión transpla-
centaria de tiroxina T
4
al inicio del embarazo, ya que la madre es la
única fuente de T
4
para el desarrollo temprano del cerebro fetal.
Trastornos hipofisarios en el embarazo
En las mujeres en edad reproductiva, los pequeños tumores de la hipó-
fisis anterior son frecuentes (véase capítulo 4). Aunque muchos de estos
tumores no son funcionales y son asintomáticos, el síntoma más común
de microadenomas hipofisarios es la amenorrea, que con frecuencia se
acompaña de galactorrea. En el pasado, pocas mujeres afectadas logra-
ban embarazarse, pero ahora la mayoría puede conseguir la ovulación y
la concepción con ayuda del citrato de clomifeno, gonadotropinas re-
combinantes y hCG, o bromocriptina. Antes de inducir la ovulación en
cualquier paciente, es necesario determinar la PRL sérica. Las elevacio-
nes modestas en PRL justifican que se verifiquen las concentraciones en
IGF-I, debido a que 25% de las pacientes con adenomas que producen
GH presentan hiperprolactinemia. Si la PRL o el IGF-I están elevados,
debe valorarse el estado de la silla turca a través de imágenes por reso-
nancia magnética. En cerca de 10% de las mujeres con amenorrea se-
cundaria se encuentran adenomas, y de 20 a 50% de las mujeres con
amenorrea y galactorrea tienen tumores detectables.
El efecto del embarazo sobre los adenomas hipofisarios depende de
su tamaño. Es raro que los microadenomas conduzcan a defectos del
campo visual (1%). Sin embargo, aproximadamente 20% de los ma-
croadenomas pueden producir anormalidades en los campos visuales y
otros signos neurológicos, en general durante la primera mitad del
embarazo. Estos cambios casi siempre revierten a la normalidad después
del parto, así que no está indicado el tratamiento agresivo de los adeno-
mas hipofisarios identificados, excepto en casos de pérdida visual que
progresa de manera rápida. La vigilancia durante el embarazo de las
pacientes con adenomas conocidos que secretan PRL se basa principal-
mente en la exploración clínica. El aumento normal de PRL durante el
embarazo puede ocultar un aumento atribuible al adenoma, y los pro-
cedimientos radiográficos deben ser evitados durante el embarazo.
A. Manejo El manejo de la mujer embarazada con adenoma hipo-
fisario incluye una consulta oftalmológica temprana para establecer
formalmente un mapa del campo visual y exámenes repetidos cada
dos meses durante todo el embarazo. Si las alteraciones en el campo
visual son mínimas, es posible permitir que el embarazo llegue a tér-
mino. Si los síntomas se vuelven cada vez más graves y el feto está
maduro, debe inducirse el trabajo de parto. Si los síntomas son graves
y el feto es inmaduro, el manejo puede consistir en la resección trans-
esfenoidal del adenoma o en la administración de tratamiento farma-
cológico con bromocriptina. Aunque esta sustancia inhibe la secreción
de PRL hipofisaria tanto fetal como materna, no afecta la secreción de
PRL de la decidua. La bromocriptina no parece tener efectos terato-
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588. 568 CAPÍTULO 16 Endocrinología del embarazo
génicos y no se han informado efectos adversos sobre el feto. Suele ser
preferible a la cirugía. La cabergolina, un agonista selectivo del recep-
tor de dopamina D
2
que es más novedoso, tiene excelentes resultados
para normalizar las concentraciones de PRL, al inducir el encogimien-
to del tumor y reducir los efectos secundarios. Los resultados disponi-
bles del uso de cabergolina durante el embarazo no muestran efectos
adversos; no obstante, debido a que los datos son limitados en com-
paración de la gran cantidad de datos asociados con la seguridad de la
bromocriptina, lo recomendable es utilizar esta última. Ambas están
clasificadas dentro de la categoría B para el embarazo. No se debe
emplear terapia de radiación durante el embarazo; sin embargo, la
radiación enfocada con bisturí de rayos gamma, con protección del
área abdominal, está adquiriendo popularidad en estas situaciones, en
vista de que menos de 0.01% de la dosis de radiación llega al útero.
La hipofisitis linfocítica es una inflamación autoinmune de la hi-
pófisis que ocurre de manera clásica en las mujeres al final del emba-
razo o durante el puerperio. La presentación clínica es difícil de dis-
tinguir de aquella en la que existe un gran adenoma secretor de PRL.
A veces es posible utilizar un manejo médico expectante y conserva-
dor en el que se empleen corticosteroides, con estrecha observación
en el periodo posparto para prevenir las consecuencias de la insufi-
ciencia hipofisaria.
A. Pronóstico y seguimiento No parece haber un incremento
en las complicaciones obstétricas asociado con los adenomas hipofi-
sarios, como tampoco parece haber peligro para el feto. La tasa de
nacimientos pretérmino aumenta en las mujeres con tumores que
requieren tratamiento, pero es probable que esto se deba a la interven-
ción agresiva, más que a efectos directos sobre un parto pretérmino
espontáneo. El periodo posparto se caracteriza por el alivio rápido de
los síntomas, incluso los graves, en donde menos de 4% de los tumo-
res no tratados desarrollan secuelas permanentes. En algunos casos,
los tumores mejoran después del embarazo y se presenta una norma-
lización o reducción de PRL en relación con las concentraciones
preembarazo. El manejo debe incluir uso de imágenes y evaluaciones
de las concentraciones de PRL 4 a 6 semanas después del parto. No
existen contraindicaciones para el amamantamiento.
Obesidad y embarazo
La obesidad es un padecimiento metabólico y endocrino difícil que
influye en varias complicaciones relacionadas con el embarazo. Su
prevalencia ha aumentado de manera notable en Estados Unidos en los
últimos 20 años. En la actualidad, cerca de un tercio de las mujeres
adultas en ese país son obesas (índice de masa corporal [BMI] >30).
Éste es un problema particular entre las mujeres negras no hispanas
(49%) y mujeres mexicoestadounidenses (38%). Las mujeres obesas
tienen mayor riesgo de diversos resultados adversos durante el embara-
zo, incluyendo aborto espontáneo, mortinatalidad, preeclampsia, dia-
betes gestacional, anormalidades congénitas, cesárea, tromboembolia
venosa y mayor morbilidad quirúrgica. En general, las complicaciones
en el embarazo se relacionan con la obesidad materna pregravidez, más
que con el aumento excesivo de peso durante el embarazo. En 1990, el
Institute of Medicine publicó pautas en las que se recomienda un au-
mento de peso de 11.3 a 15.8 kilogramos (25 a 35 lb) para mujeres
embarazadas con BMI normal, 6.8 a 11.3 kilogramos (15 a 25 lb) para
mujeres con sobrepeso y no más de 6.8 kilogramos (15 lb) para muje-
res obesas. Estos límites se diseñaron inicialmente para ayudar a preve-
nir la restricción del crecimiento fetal. Sin embargo, la mayoría de las
mujeres con sobrepeso/obesidad tienen aumentos medios de peso que
superan estas pautas. Debido a los riesgos para el feto, se recomienda
que las mujeres traten de bajar de peso antes de embarazarse.
A. Riesgos iniciales del embarazo asociados con la obesi-
dad Existe amplia documentación del aumento en el riesgo de
pérdida temprana del producto en mujeres obesas, tanto en embara-
zos espontáneos como en aquellos derivados de tratamientos para la
infertilidad. La obesidad materna también se asocia con un aumento
en el riesgo de diversas anormalidades estructurales, en particular
defectos del tubo neural, defectos cardiacos y onfalocele. En vista de
que todos estos tipos de anomalías también se asocian con diabetes,
se ha sugerido que algunas de estas mujeres obesas quizá también
presenten diabetes no diagnosticada. Para complicar más la situación,
la obesidad puede afectar la precisión de las pruebas diagnósticas de
anomalías congénitas. Las mujeres que tienen mayor peso, tienen
menores concentraciones de AFP, probablemente debido al volumen
plasmático más elevado y, por ende, es necesario realizar ajustes a
las pruebas séricas con base en el peso de la madre. La ecografía es la
principal herramienta diagnóstica para detectar las anormalidades
estructurales. Cuanto mayor sea el peso de la madre mayor será la
dificultad de obtener una visualización adecuada en la ecografía, en
particular en cuanto a las anormalidades cardiacas y craneoespinales.
Por esta razón, es importante alentar la pérdida de peso antes de la
concepción y realizar un análisis temprano de diabetes.
B. Riesgos posteriores del embarazo asociados con obesi-
dad La obesidad materna durante el embarazo se asocia con un au-
mento significativo en la tasa de diabetes mellitus gestacional (GDM),
preeclampsia y mortinatalidad. En un estudio prospectivo amplio, con
16 102 mujeres, aquellas que eran obesas o mórbidamente obesas te-
nían una probabilidad de 2.5 a 3.2 veces mayor de desarrollar hiper-
tensión gestacional, y 1.6 a 3.3 veces más de desarrollar preeclampsia.
Dado el aumento potencial de estrés oxidativo debido al tejido adiposo
materno, se ha estudiado el uso de antioxidantes como las vitaminas C
y E para la prevención de la eclampsia en mujeres obesas; sin embargo,
aún falta por probarse algún beneficio. La diabetes gestacional ocurre
debido a una disminución en la sensibilidad a la insulina y por una
respuesta de secreción inadecuada de insulina. En general, las mujeres
obesas son más resistentes a la insulina en las mediciones basales; por
ende, no causa sorpresa que estén en mayor riesgo de desarrollar
GDM. Las mujeres con sobrepeso y obesidad tienen un aumento de
2.0 a 2.4 veces en el riesgo de muerte fetal inexplicable, en forma res-
pectiva. En la actualidad se desconoce la fisiopatología exacta de la
muerte fetal intrauterina inexplicable en mujeres obesas.
C. Riesgos en el periparto asociados con la obesidad Las
mujeres con sobrepeso y obesidad también tienen mayor riesgo de
requerir una cesárea y de presentar complicaciones quirúrgicas, inclu-
yendo riesgos con la anestesia, infección de la incisión, pérdida exce-
siva de sangre, endometritis y trombosis venosa profunda. En un in-
forme reciente, la tasa de cesáreas en mujeres con sobrepeso fue de
33.8% y de 47% en mujeres obesas, en comparación con sólo 20.7%
en controles con peso normal.
D. Riesgos a largo plazo asociados con la obesidad La obe-
sidad materna es un factor de riesgo de macrosomía fetal. Existe cada
vez más evidencia que indica que la macrosomía fetal se asocia con
obesidad y síndrome metabólico en la adolescencia y adultez. Un gran
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589. CAPÍTULO 16 Endocrinología del embarazo 569
estudio retrospectivo encontró de manera reciente que los hijos naci-
dos de madres obesas tuvieron una probabilidad dos veces mayor de
ser obesos a los dos años de edad. Tanto la obesidad como la diabetes
en la madre pueden afectar de modo independiente el riesgo de obe-
sidad en sus hijos durante la adolescencia. Los lactantes macrosómi-
cos también tienen mayor riesgo de desarrollar diabetes posterior-
mente. De este modo, las epidemias de obesidad y diabetes pueden
continuar aumentando como resultado del exceso en el crecimiento
del feto y de la adiposidad dentro del útero.
Enfermedad paratiroidea y embarazo
El embarazo se asocia con una acumulación cercana a los 25 a 30 g
de calcio en la madre al término del embarazo. La mayoría de este
calcio se utiliza para el desarrollo esquelético fetal. Las concentracio-
nes elevadas de 1,25-hidroxivitamina D de la decidua conducen a un
aumento en la absorción de calcio a través del tracto gastrointestinal
de la madre. Los riñones también conservan calcio durante el emba-
razo al aumentar la reabsorción. En general, las concentraciones de
PTH son ligeramente menores durante todo el embarazo y el calcio
se transporta de manera activa a través de la placenta al feto contra un
gradiente de concentración. El feto tiene una relativa hipercalcemia,
hipercalcitoninemia e hipoparatiroidismo en comparación con la
madre, pero esto se resuelve poco después del nacimiento.
A. Hiperparatiroidismo El hiperparatiroidismo puede ser prima-
rio, por hiperactividad de una o ambas glándulas paratiroides, o como
respuesta fisiológica secundaria a bajas concentraciones de calcio o
deficiencia de vitamina D. El hiperparatiroidismo primario en el em-
barazo es poco común y se debe a uno o varios adenomas, hiperplasia
o carcinoma en la paratiroides. Los síntomas del hiperparatiroidismo
son inespecíficos e incluyen: fatiga, anorexia, náusea, vómito, estreñi-
miento, cambios en estado mental y depresión, y en general están
presentes cuando las concentraciones séricas de calcio son superiores a
12 mg/dl. Las complicaciones durante el embarazo debidas a hiperpa-
ratiroidismo descontrolado incluyen nefrolitiasis, pancreatitis, hiper-
emesis gravídica y crisis hipercalcémicas. Existe un aumento en la in-
cidencia de estas complicaciones durante el posparto, cuando se ha
retirado la extracción fetoplacentaria de calcio, si el hiperparatiroidis-
mo persiste después del nacimiento del niño. Se ha informado que las
complicaciones fetales alcanzan hasta 80% e incluyen un aumento en
el riesgo de aborto espontáneo, restricciones en el crecimiento intra-
uterino, bajo peso al nacer, muerte intrauterina e hipocalcemia/tetania
neonatal debida a supresión de las glándulas paratiroides fetales. En
general, se tienen buenos resultados con los neonatos si se inicia con
prontitud la administración de suplementos de calcio y vitamina D,
y se vigilan estrechamente las bioquímicas séricas. De ser posible, de-
bería retrasarse el parto hasta lograr eucalcemia, a fin de permitir el
desarrollo normal de las glándulas paratiroides fetales. En general se
recomienda la extracción quirúrgica de un adenoma sintomático du-
rante el segundo trimestre del embarazo. Sin embargo, es posible tener
un manejo conservador durante todo el embarazo, posiblemente con
vigilancia estrecha de la madre y del feto, si la paciente es asintomáti-
ca y sólo existen elevaciones leves en el calcio sérico.
B. Hipoparatiroidismo El hipoparatiroidismo durante el embara-
zo es todavía menos común que el hiperparatiroidismo y se debe con
más frecuencia a la resección incidental o al daño de las glándulas pa-
ratiroides durante una tiroidectomía. Los síntomas de la hipocalcemia
incluyen entumecimiento y hormigueo de los dedos y del área peribu-
cal. Si las concentraciones séricas de calcio se mantienen dentro de lí-
mites normales, el resultado del embarazo no debería sufrir afectación.
Sin tratamiento, la hipocalcemia materna puede conducir a hiperpara-
tiroidismo en el feto, lo cual provoca desmineralización ósea, y el tra-
bajo de parto puede complicarse debido a tetania. El tratamiento del
hipoparatiroidismo requiere la administración de suplementos de cal-
cio y vitamina D, o de su metabolito 1,25-dihidroxivitamina D.
PREECLAMPSIA/ECLAMPSIA
La preeclampsia es una enfermedad multisistémica idiopática que se
observa sólo en el embarazo y durante el periodo periparto. La inciden-
cia de preeclampsia es cercana a 7%. Los factores de riesgo incluyen
nuliparidad, raza afroestadounidense, extremos de edad, hipertensión
crónica, gestación múltiple, antecedentes previos de preeclampsia, an-
tecedentes familiares de preeclampsia, enfermedad renal crónica, sín-
drome de anticuerpos antifosfolípidos, hidramnios, diabetes y obesi-
dad. La preeclampsia se caracteriza por inicio de hipertensión y
proteinuria después de las 20 semanas de gestación. Otros signos y sín-
tomas incluyen cefalea, trastornos visuales, dolor epigástrico, náusea/
vómito, trombocitopenia, y anormalidades en pruebas de función he-
pática y renal. La eclampsia es la ocurrencia de convulsiones que no se
pueden atribuir a otras causas en mujeres con preeclampsia y se asocia
con una tasa de mortalidad materna que alcanza hasta 10%. La pre-
eclampsia representa la causa de aproximadamente 15% de las muertes
maternas en Estados Unidos. Estas muertes ocurren con más frecuencia
debido a hemorragia cerebral, insuficiencia renal, coagulopatía intra-
vascular diseminada, edema pulmonar agudo o insuficiencia hepática.
La preeclampsia también se asocia con muerte y morbilidad fetal peri-
natal, debidas más comúnmente a nacimiento pretérmino yatrogénico.
Fisiopatología
Sigue habiendo una comprensión deficiente de la patogenia exacta de
la preeclampsia, a pesar de la importante cantidad de investigaciones
en el área. Es probable que implique factores tanto maternos como
placentarios, ya que también se observa en embarazos molares que
sólo tienen tejido trofoblástico y ningún tejido fetal. Se ha postulado
que las anormalidades en el desarrollo de la vasculatura placentaria
producen hipoxia de la placenta, lo cual conduce a que se liberen
factores que causan hipertensión y microangiopatía en los órganos
blanco. Los datos tanto epidemiológicos como experimentales susten-
tan el papel de la placenta en la etiología de la preeclampsia, debido
a que se necesita de la placenta para que se desarrolle la enfermedad
y, una vez que se retira dicha placenta, los signos y síntomas del pa-
decimiento comienzan a ceder.
En la preeclampsia, la invasión de citotrofoblastos es superficial y
sólo se remodela la porción decidual de las arterias espinales. En con-
traste, en embarazos normales, los citotrofoblastos infiltran más pro-
fundamente la túnica media muscular de las arterias espinales, trans-
formando estas pequeñas arteriolas musculares en grandes vasos con
baja resistencia que facilitan el flujo sanguíneo a la placenta (figura
16-1). Es probable que los factores ambientales, inmunológicos y
genéticos tengan un papel en este importante proceso.
Es probable que la hipoperfusión y la hipoxia sean tanto causa
como efecto de la vascularización placentaria anormal y de la pre-
eclampsia subsiguiente. Los modelos animales sustentan esta teoría,
ya que, en general, la preeclampsia inducida requiere de la reducción
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590. 570 CAPÍTULO 16 Endocrinología del embarazo
mecánica de la perfusión uteroplacentaria. Además, los padecimien-
tos médicos maternos asociados con disfunción vascular, como la hi-
pertensión, lupus y enfermedad renal, aumentan el riesgo de pre-
eclampsia, al igual que los trastornos obstétricos que aumentan el
volumen placentario sin incrementar el flujo sanguíneo placentario,
como la gestación de gemelos y las molas hidatidiformes.
La disfunción endotelial generalizada puede explicar muchas de
las múltiples características clínicas de la preeclampsia. La evidencia
que apoya esto incluye el aumento en reactividad vascular a la angio-
tensina II, alteración en la vasodilatación mediada por el flujo, reduc-
ción en la producción de vasodilatadores derivados del endotelio,
como óxido nítrico y prostaciclina, y aumento en la producción de
vasoconstrictores como las endotelinas y los tromboxanos.
Se requiere de angiogénesis placentaria extensa para proveer de los
nutrientes y oxígeno necesarios para el feto. El desarrollo normal de
los vasos placentarios depende de un equilibrio entre los factores
proangiogénicos, como VEGF y factor de crecimiento placentario
(PIGF), y de factores antiangiogénicos, como la proteína tirosinasa-1
soluble tipo fms (sFlt-1) y endoglina soluble (sEng). Se ha propuesto
que la sFlt-1 en la circulación materna antagoniza las actividades an-
giogénicas del VEGF y PIGF, lo cual conduce a isquemia y vasoespas-
mo. La sEng de la placenta está elevada en mujeres con preeclampsia
y parece inhibir la vasodilatación mediada por TGF-beta-1.
A pesar de las extensas investigaciones y de múltiples hipótesis
acerca de su etiología y fisiopatología, todavía no existe una teoría
unificadora que explique todas las características de la preeclampsia.
En términos generales, se acepta que la base para el desarrollo de la
preeclampsia ocurre al inicio del embarazo. En tanto que los papeles
de los factores antiangiogénicos, como la sFlt-1 y sEng, son convin-
centes en cuanto a la patogenia de la preeclampsia, sigue siendo in-
cierta la utilidad clínica de estos biomarcadores para pronosticar,
diagnosticar, prevenir y tratar esta enfermedad.
Características clínicas
La preeclampsia se clasifica como leve o grave. Se aplica la última
designación si se presenta cualquiera de los siguientes signos o sínto-
mas: cefalalgia, visión borrosa, escotomas, estado mental alterado,
dolor en el cuadrante superior derecho o epigástrico, hipertensión
grave (160/110 mmHg), edema pulmonar, oliguria (<500 cc/24 h),
proteinuria masiva (>5 g/24 h), insuficiencia renal (creatinina >1 mg/
dl, con respecto a línea basal), elevación en pruebas de función hepá-
tica (>2× normal), trombocitopenia (plaquetas <100 000), coagulo-
patía o síndrome HELLP (hemólisis, enzimas hepáticas elevadas,
plaquetas bajas). A pesar del conocimiento de muchos de los factores
de riesgo que se describen antes, todavía no es posible determinar
cuáles madres desarrollarán finalmente preeclampsia y no existe un
tratamiento preventivo eficaz. Los grandes estudios clínicos en los que
se han empleado bajas dosis de aspirina, calcio y suplementos con
vitaminas antioxidantes, han revelado beneficios mínimos o nulos
para la prevención del desarrollo de preeclampsia. En lugar de ello, la
atención actual dentro del manejo se centra en la atención prenatal
regular, con evaluación de la presión arterial y de la proteinuria, con
la esperanza de identificación temprana y monitoreo intenso.
Tratamiento/manejo de la preeclampsia
El único tratamiento definitivo para la preeclampsia es inducir el
parto y el alumbramiento. Este abordaje es directo cuando el emba-
razo está cercano al término. Sin embargo, los embarazos entre 24 y
34 semanas son más complicados, ya que el obstetra debe equilibrar
la morbilidad y mortalidad perinatal significativa que se asocia con el
parto pretérmino contra el peligro para la madre y el feto si se pro-
longan estos embarazos de alto riesgo. En casos de hipertensión
grave, deben utilizarse fármacos antihipertensivos para prevenir un
accidente cerebrovascular en la madre; sin embargo, su uso en hiper-
tensión leve a moderada no ha mostrado una mejoría en resultados
para la madre o el feto. El tratamiento con sulfato de magnesio se
inicia como anticonvulsivo a elegir durante el trabajo de parto en
casos de preeclampsia, mientras que se administran corticosteroides
antes de un parto pretérmino planeado y durante las 24 horas poste-
riores a éste.
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16Gardner(553-572).indd 57116Gardner(553-572).indd 571 30/8/11 08:46:5030/8/11 08:46:50ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

592. 16Gardner(553-572).indd 57216Gardner(553-572).indd 572 30/8/11 08:46:5030/8/11 08:46:50ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

593. 71
CAPÍTULO
Hormonas pancreáticas
y diabetes mellitus
Umesh Masharani, MB, BS, MRCP (Reino Unido)
y Michael S. German, MD
573
ABCC8 Casete de unión ATP, subfamilia C, miembro 8
ACE Enzima convertidora de angiotensina
ADA American Diabetes Association (Asociación
Estadounidense de la Diabetes)
ADH Hormona antidiurética (vasopresina)
AGE Producto final de glucación avanzada
AGPAT 1-acilglicerol-3-fosfato-O-aciltransferasa
AKT/PKB Cinasa 8 tumoral de ratón AKR/proteína cinasa B
AIRE Gen regulador autoinmune
ALT Alanina aminotransferasa
AMPK Proteína cinasa activada por monofosfato
de adenosina
APS1 Síndrome de poliendocrinopatía autoinmune
tipo 1
ATF6 Factor de transcripción activador 6
BMI Índice de masa corporal
cAMP Monofosfato de adenosina cíclico
CCK Colecistocinina
CEL Lipasa éster de carboxilo
cGMP 3 ′,5′-monofosfato de guanosina cíclico
CIDEC Factor de fragmentación del DNA que induce
muerte celular tipo C
CSII Infusión subcutánea continua de insulina
CST Prueba de estrés por contracciones
DCCT Diabetes Control and Complications Trial (Ensayo
de control y complicaciones de la diabetes)
DIDMOAD Diabetes insípida, diabetes mellitus, atrofia
óptica, sordera (síndrome Wolfram)
DPP Diabetes Prevention Program (Programa
de prevención de la diabetes)
DPP-4 Dipeptidil peptidasa 4
DPT-1 Diabetes Prevention Trial-1 (Ensayo
para la prevención de la diabetes-1)
EIF2AK3 Factor de iniciación de la traducción eucariótica
2-α cinasa 3
ER Retículo endoplásmico
FDA Food and Drug Administration (Administración
de Drogas y Alimentos)
FFA Ácidos grasos libres
FHR Frecuencia cardiaca fetal
Foxo1 Secuencia (box) forkhead, subfamilia O,
miembro 1
FOXP3 Secuencia (box) forkhead, subfamilia P,
miembro 3
GABA Ácido gamma-aminobutírico
GAD Descarboxilasa del ácido glutámico
GCK Gluc ocinasa
GH Hormona del crecimiento
GHb Glucohemoglobina
GHSR Receptor de secretagogos de la hormona
del crecimiento
GI Índice glucémico
GIP Polipéptido inhibidor gástrico
GLIS3 Oncogén homólogo asociado
con glioma-similar 3
GLP-1 Péptido similar al glucagon tipo 1
GLP-2 Péptido similar al glucagon tipo 2
GLUT Transportador de glucosa
GPCR Receptor acoplado a proteína G
GRPP Polipéptido relacionado con glicentina
GWAS Estudio de asociación pangenómica
HDL Lipoproteína de alta densidad
HLA Antígeno leucocitario humano
HNF Factor nuclear hepatocitario
hPL Lactógeno placentario humano
IA2 Antígeno de insulinoma 2
IAA Anticuerpo antiinsulínico
IAPP Polipéptido amiloideo de los islotes
ICA Anticuerpo antiislotes
17Gardner(573-656).indd 57317Gardner(573-656).indd 573 3/9/11 09:46:373/9/11 09:46:37ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

594. 574 CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus
PÁNCREAS ENDOCRINO
El páncreas comprende dos órganos funcionalmente distintos:
el páncreas exocrino, la principal glándula digestiva del cuerpo; y el
páncreas endocrino, fuente de insulina, glucagon, somatostatina,
polipéptido pancreático (PP) y grelina. Mientras que el papel princi-
pal de los productos del páncreas exocrino (las enzimas digestivas) es
el de procesar los alimentos ingeridos para hacerlos disponibles para
su absorción, las hormonas del páncreas endocrino modulan todos los
demás aspectos de la nutrición celular, desde la tasa de absorción
de los alimentos, hasta el almacenamiento o metabolismo celular de
nutrientes. La disfunción del páncreas endocrino o la respuesta anor-
mal de tejidos blanco a sus hormonas provocan alteraciones graves en
la homeostasis de los nutrientes, incluyendo los importantes síndro-
mes clínicos que se agrupan bajo el nombre de diabetes mellitus.
ANATOMÍA E HISTOLOGÍA
El páncreas endocrino consiste de cerca de un millón de pequeñas
glándulas endocrinas —los islotes de Langerhans— dispersos a lo
largo de la sustancia glandular del páncreas exocrino. A este último
lo conforman células productoras de enzimas organizadas en ácinos,
así como del sistema de conductos que transporta dichas enzimas a la
luz del duodeno. El volumen de los islotes representa entre 1 y 1.5%
de la masa total del páncreas, y pesa alrededor de 1 a 2 g en los hu-
manos adultos. Se han identificado al menos cinco tipos celulares
—α, β, δ, ε y PP— en los islotes (cuadro 17-1). Cada uno de estos
tipos celulares produce una hormona peptídica distintiva: glucagon,
insulina, somatostatina, grelina y PP. Los tipos celulares diferentes
se encuentran dispersos a lo largo de cada islote. En la figura 17-1 se
muestra un islote humano típico.
IFG Glucemia basal alterada
IGF-I Factor de crecimiento insulínico I
IGT Deterioro en la tolerancia a la glucosa
IL-6 Interleucina-6
INS Insulina
IP3 Inositol 1,4,5-trifosfato
IPEX Inmunodeficiencia, poliendocrinopatía y
enteropatía asociadas con el cromosoma X
IPF-I Factor promotor de la insulina-I
IRE1 Enzima dependiente de inositol-1
IRS Sustrato del receptor de insulina
ISL1 Factor de transcripción del islote-1
IUGR Restricción del crecimiento intrauterino
KPD Diabetes con tendencia a la cetosis
KCNJ11 Canal de potasio de rectificación interna,
subfamilia J, miembro 11
Kir6.2 Canal de potasio de rectificación interna 6.2
LADA Diabetes autoinmune latente del adulto
LBK1 Cinasa hepática B1
LDL Lipoproteína de baja densidad
MAPK Proteína cinasa mitógeno activada
MODY Diabetes hereditaria juvenil tipo 2
MHC Complejo mayor de histocompatibilidad
mTOR Blanco de la rapamicina en mamíferos
NeuroD1 Factor de diferenciación neural 1
Neurog3 Factor de génesis neural 3
NIH National Institutes of Health (Institutos Nacionales
de la Salud)
NPH Protamina neutra de Hagedorn
NST Prueba sin estrés
PAI-1 Inhibidor del activador del plasminógeno-1
PAX4 Homeosecuencia (homeobox) apareada 4
PCSK Proproteína convertasa, subtilisina/kexina
PDE5 Fosfodiesterasa tipo 5
PDX1 Homeosecuencia (homeobox) pancreática
y duodenal-1
PERK Cinasa del retículo endoplásmico semejante
a la proteína cinasa R
PGC1α Coactivador-1α del PPAR gamma
PNDM Diabetes mellitus neonatal permanente
POEMS Polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía,
gammapatía monoclonal y cambios cutáneos
PP Polipéptido pancreático
PPAR Receptor activado por el proliferador
de peroxisomas
PTF1A Factor de transcripción pancreática 1α
PTP1b Proteína tirosina fosfatasa 1b
RFX6 Factor regulador X-6
RXR Receptor del ácido 9-cis-retinoico
SCL19A2 Familia transportadora de solutos 19
(transportadora de tiamina), miembro 2
SOCS Supresor de la señalización por citocinas
SREBP1c Proteína fijadora del elemento regulador
del esterol 1c
SSTR Receptor de somatostatina
SUR1 Receptor de sulfonilurea 1
TCF7L2 Factor de transcripción tipo 7-2
TGF-– Factor de crecimiento transformante-β
TNDM Diabetes mellitus neonatal transitoria
TNF-( Factor de necrosis tumoral-α
UGDP University Group Diabetes Program (Programa
de Diabetes del Grupo Universitario)
UKPDS United Kingdom Prospective Diabetes Study
(Estudio Prospectivo sobre Diabetes
del Reino Unido)
VEGF Factor de crecimiento del endotelio vascular
VLDL Lipoproteína de muy baja densidad
VNTR Número variable de repeticiones en tándem
WFS1 Gen del síndrome de Wolfram 1
ZAC Proteína de dedos de cinc inductora de apoptosis
y detención del ciclo celular
ZnT8 Transportador de cinc 8
ZFP57 Proteína de dedo de cinc 57
17Gardner(573-656).indd 57417Gardner(573-656).indd 574 30/8/11 09:43:2930/8/11 09:43:29ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

595. CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus 575
Los tipos celulares no se encuentran distribuidos de manera uni-
forme a lo largo del páncreas. Las células PP residen en los islotes que
se localizan en la porción posterior (lóbulo posterior) de la cabeza del
páncreas, un lóbulo discreto separado de la porción anterior por un
tabique facial. Este lóbulo se origina en la yema ventral y no en la
yema dorsal. El lóbulo posterior recibe su irrigación sanguínea de
la arteria mesentérica superior; el resto del páncreas deriva la mayor
parte de su irrigación sanguínea del tronco celiaco. Los islotes mismos
están ampliamente vascularizados y reciben entre 5 a 10 veces más
circulación sanguínea que el tejido pancreático exocrino circundante.
Cada islote está rodeado por un entramado de células astrogliales y se
encuentra inervado por neuronas simpáticas, parasimpáticas y senso-
riales.
HORMONAS DEL PÁNCREAS
ENDOCRINO
1. INSULINA
Biosíntesis
El gen de la insulina humana se encuentra en el brazo corto del cro-
mosoma 11. Un conjunto único de factores de transcripción que se
encuentran en el núcleo de las células β, activa la transcripción del
mRNA (mensajero de ARN) de preproinsulina del gen de la insulina
(figura 17-2). Una molécula precursora, la preproinsulina, un pépti-
do con peso molecular de 11 500, se traduce del mRNA de preproin-
sulina en el retículo endoplásmico rugoso de las células β del páncreas
(figura 17-2). Enzimas microsómicas fragmentan la preproinsulina en
proinsulina (MW ∼9 000) casi inmediatamente después de su sínte-
sis. La proinsulina se transporta al aparato de Golgi, donde se lleva a
cabo su empaquetamiento en gránulos secretores cubiertos de clatri-
na. La maduración del gránulo secretor se asocia con la pérdida del
recubrimiento de clatrina y con la conversión de la proinsulina en
insulina y un péptido de conexión más pequeño, o péptido C, me-
diante la fragmentación proteolítica en dos sitios a lo largo de la ca-
dena peptídica. Los gránulos secretores maduros contienen insulina y
péptido C en cantidades equimolares, y sólo cantidades pequeñas de
proinsulina, una porción pequeña que consiste de productos interme-
dios parcialmente fragmentados.
Bioquímica
La proinsulina (figura 17-3) está conformada por una cadena sencilla
de 86 aminoácidos, que incluye las cadenas A y B de la molécula de
insulina más un segmento conector de 35 aminoácidos. Dos proteí-
nas —las enzimas convertidoras de prohormonas tipo 1 y 2 (PCSK1
y PCSK2)— se encuentran empaquetadas con la proinsulina en los
gránulos secretores inmaduros. Estas enzimas reconocen y cortan en
pares de aminoácidos básicos, con lo que eliminan la secuencia inter-
media. Después de que la carboxipeptidasa E elimina los dos pares
de aminoácidos básicos, el resultado es una molécula de insulina de
51 aminoácidos y un residuo de 31 aminoácidos, el péptido C, como
se muestra en la figura 17-3.
Una cantidad pequeña de la proinsulina que produce el páncreas
evita la fragmentación y se secreta de manera intacta en el torrente
sanguíneo, junto con la insulina y el péptido C. La mayoría de los
sueros antiinsulínicos que se utilizan en el inmunoensayo estándar
para la insulina interactúan con la proinsulina; en realidad, cerca de
3 a 5% de la insulina inmunorreactiva que se extrae del páncreas
humano es proinsulina. Debido a que el hígado no elimina la proin-
sulina, ésta tiene una vida media tres a cuatro veces mayor que la
insulina. Su prolongada vida media permite que la proinsulina se
acumule en la sangre, donde representa entre 12 y 20% de la insulina
inmunorreactiva circulante en el estado basal en los seres humanos.
La proinsulina humana tiene entre 7 y 8% de la actividad biológica
de la insulina. El riñón es el sitio principal de la degradación de la
proinsulina.
CUADRO 17–1
Tipos celulares en los islotes
de Langerhans del páncreas humano
adulto.
Tipo celular
Porcentaje
aproximado
del volumen
en el islote Productos secretorios
Célula α 25% Glucagon, proglucagon
Célula β 55% Insulina, péptido C, proinsulina, IAPP,
ácido γ-aminobutírico (GABA)
Célula δ 10% Somatostatina-14
Célula ε 3% Grelina
Célula PP 5% Polipéptido pancreático

FIGURA 17–1
Islote de Langerhans humano. La tinción para insuli-
na (rojo), glucagon (verde) y somatostatina (azul) se realizó por medio
de inmunofluorescencia y la imagen se obtuvo mediante microscopia
confocal. (Reproducida, con autorización, de Cabrera O, Berman DM,
Kenyon NS, Ricordi C, Berggren PO, Caicedo A. The unique cytoarchitec-
ture of human pancreatic islets has implications for islet cell function.
Proc Natl Acad Sci. 2006;103(7):2334.)
17Gardner(573-656).indd 57517Gardner(573-656).indd 575 30/8/11 09:43:2930/8/11 09:43:29ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

596. 576 CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus

FIGURA 17–2
Componentes estructurales de la célula pancreática β implicada en la biosíntesis y liberación de la insulina inducidas por glucosa.
(Modificada y reproducida, con autorización, de Junqueira LC, Carneiro J, Long JA. Basic Histology. 5th ed. McGraw-Hill; 1986.)
Ca
2+
Glucosa
Gránulos secretores (condensación
y almacenamiento de insulina)
Pequeñas vesículas de transferencia
(transportan la proinsulina al aparato de Golgi)
Núcleo (producción del RNAm para la
producción de preproinsulina)
Aparato de Golgi (empaquetamiento
de proinsulina en gránulos secretores
recubiertos, conversión de proinsulina
en insulina)
Mitocondria
Retículo endoplásmico rugoso (síntesis de
preproinsulina; ésta se fragmenta por acción
de las enzimas microsómicas)
FEN
ASN
ALA
GLN
HIS
LEU
LEU
LEU LEUTIR
TIR
TRE
CIS
GLI
GLU
GLU
FEN
PRO
GLU
GLU
GLU
LEU
LEU
SER
SER
LEU
LEU
LEU
LEU
GLN
GLN
GLI
GLI
GLI
GLI
PRO
PRO
GLIALA
ALA
GLI
GLI
GLN
GLI
GLU
GLN
GLN
GLU
ASNCIS
CIS
CIS
TRE
TIR
TIR
CIS
ASN
SER
SERLEU
LEU
VAL
ILE
ILE
GLN
GLU
VAL
VAL
ASP
ALA
FEN
CIS
GLY
ARG
ARG
ARG
ARG
LIS
GLI
LIS
SER
HIS
VAL
VAL
VAL
TRE
S
31
30
20
21
10
10
10
1
1
1
S
S
S
S
S
Cadena C
Cadena C
Cadena A
Cadena A
−
COOH
Péptido conector
Cadena B
Cadena B
Cadena B
Insulina
NH
2
−
Unión
dipeptídica
Unión
dipep-
tídica
FIGURA 17–3
Estructura de los péptidos C de proinsulina y de las moléculas de insulina humanas conectadas en dos sitios por uniones dipeptí-
dicas.
17Gardner(573-656).indd 57617Gardner(573-656).indd 576 30/8/11 09:43:3030/8/11 09:43:30booNsPedicosorg _ _

597. CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus 577
De los dos principales productos fragmentados de la proinsulina
presentes en el plasma, aquél escindido en arginina 32-33 excede, con
mucho, la cantidad del producto de escisión 65-66, apenas detecta-
ble. En sujetos control, las concentraciones de proinsulina y proinsu-
lina escindida 32-33 después de un ayuno nocturno tuvieron un
promedio de 2.3 y 2.2 pmol/L, respectivamente, con aumentos pos-
prandiales correspondientes a 10 y 20 pmol/L.
El péptido C de 31 aminoácidos (MW 3 000) que se libera du-
rante la fragmentación de la insulina, a partir de la proinsulina, no
tiene actividad biológica conocida. Las células β liberan péptido C en
cantidades equimolares con la insulina. El hígado lo retira, pero se
degrada o excreta a través de los riñones. Tiene una vida media 3 o 4
veces superior a la de la insulina. En estado basal, después de una
noche de ayuno, la concentración promedio de péptido C puede
permanecer en niveles de hasta 1 000 pmol/L.
La insulina es una proteína que consiste de 51 aminoácidos conte-
nidos dentro de dos cadenas peptídicas; una cadena A de 21 aminoáci-
dos; y una cadena B de 30 aminoácidos. Estas cadenas están conectadas
por dos puentes disulfuro como se muestra en la figura 17-3. Además
un puente disulfuro intracadena conecta las porciones 6 y 11 en la ca-
dena A. La insulina humana tiene un peso molecular de 5 808.
La insulina endógena tiene una vida media circulatoria de 3 a 5
minutos. La degradan las insulinasas del hígado, riñones y placenta.
Un solo paso por el hígado elimina alrededor de 50% de la insulina
plasmática.
Secreción
El páncreas humano secreta alrededor de 30 unidades de insulina al
día a la circulación portal de los adultos normales en pulsos diferen-
ciados con un periodo aproximado de cinco minutos. Las concentra-
ciones basales de insulina en la sangre periférica de los humanos en
ayuno se encuentran en un promedio de 10 μU/ml (0.4 ng/ml o 61
pmol/L). En sujetos control normales, la insulina rara vez sube más
allá de las 100 μU/ml (610 pmol/L) después de una comida habitual.
Después de la ingesta de alimentos, la concentración de insulina peri-
férica aumenta dentro de los ocho a 10 minutos siguientes, alcanza
concentraciones pico entre los 35 a 45 minutos y después declina rá-
pidamente a valores basales para los 90 a 120 minutos posprandiales.
En ayuno, se presenta una secreción basal de insulina en ausencia
de estímulos exógenos. Las concentraciones plasmáticas de glucosa
inferiores a los 80 a 100 mg/dl (4.4 a 5.6 mmol/L) no estimulan la
liberación de insulina y la mayoría de los otros reguladores fisiológi-
cos de la secreción de insulina sólo funcionan en la presencia de nive-
les estimuladores de glucosa. La secreción estimulada de insulina su-
cede en respuesta a los estímulos exógenos. In vivo, las comidas que
se ingieren proporcionan el principal estímulo para la secreción de
insulina. La glucosa es el estimulante más potente para la liberación
de insulina. El páncreas perfundido libera la insulina en dos fases, en
respuesta a la estimulación de la glucosa (figura 17-4). Cuando las
concentraciones de glucosa se elevan de manera repentina, se presen-
ta una descarga breve inicial de insulina (la primera fase); si persiste
la elevación de glucosa, la descarga de insulina disminuye de manera
gradual y después empieza a elevarse de nuevo a un nivel constante
(la segunda fase). Sin embargo, la estimulación con concentraciones
elevadas sostenidas de glucosa (∼4 horas in vitro o >24 horas in vivo)
produce una desensibilización reversible de la respuesta de las células
β a la glucosa, pero no a otros estímulos.
La célula β percibe la glucosa a través de su metabolismo (figura
17-5). De hecho, los agentes como la 2-desoxiglucosa, que inhiben el
metabolismo de la glucosa, bloquean la liberación de insulina. La glu-
cosa ingresa a las células β pancreáticas por medio de una difusión
pasiva facilitada por las proteínas de membrana que se llaman transpor-
tadores de glucosa (ver más adelante). Debido a que los transportadores
funcionan de manera bidireccional y a que las células β tienen un ex-
ceso de transportadores de glucosa, la concentración de glucosa dentro
de las células β se encuentra en equilibrio con la concentración extra-
celular de glucosa. La enzima glucocinasa, de baja afinidad, cataliza el
300
150
00
605040302010
80
60
40
20
Glucosa
Insulina
Periodo de infusión con glucosa
Insulina (ng/ml)
Glucosa (mg/dl)
Minutos
FIGURA 17–4
Respuesta multifásica del páncreas perfundido de rata in vitro durante la estimulación constante con glucosa. (Modificada de
Grodsky GM, et al. Further studies on the dynamic aspects of insulin release in vitro with evidence for a two-compartmental storage system.
Acta Diabetol Lat. 1969;6[supl 1]:554.)
17Gardner(573-656).indd 57717Gardner(573-656).indd 577 30/8/11 09:43:3030/8/11 09:43:30ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

598. 578 CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus
paso subsiguiente, limitante, en el metabolismo de glucosa de las célu-
las β del páncreas; la fosforilación de la glucosa en glucosa-6-fosfato. El
catabolismo de la glucosa dentro de la célula β provoca un aumento en
la proporción intracelular ATP-ADP. Mediante el receptor de sulfonil-
urea (SUR1), la subunidad sensible a nucleótidos de los canales de
potasio sensibles a ATP en la superficie de la célula β, el aumento en la
proporción ATP-ADP cierra los canales de potasio y despolariza a
la célula con lo que se activan los canales de calcio sensibles al voltaje y
se permite la entrada de iones de calcio al interior de la célula.
La liberación de insulina requiere de la señalización de iones de cal-
cio. Además de la entrada de Ca
2+
extracelular dependiente del voltaje
al interior de la célula β, como ya se indicó, la glucosa también retrasa
el flujo del Ca
2+
hacia el exterior de la célula β y libera Ca
2+
de los com-
partimentos intracelulares (predominantemente, del retículo endoplás-
mico) hacia el citosol. Algunos estímulos no asociados con la glucosa
para la liberación de la insulina funcionan a través de los aumentos de
Ca
2+
citoplásmico. Los medicamentos de sulfonilurea y meglitinida
(como la repaglinida) funcionan al cerrar los canales de potasio sensibles
al ATP. Los secretagogos, como la acetilcolina, que actúan mediante los
receptores acoplados a proteína G de la clase Gα
q
estimulan la libera-
ción del Ca
2+
intracelular almacenado en el retículo endoplásmico a
través de la activación de la fosfolipasa C y la liberación de la molécula
de señalización intracelular, inositol 1,4,5-trifosfato (IP3).
El metabolismo de la glucosa dentro de la célula β también genera
señales adicionales que amplifican la respuesta secretora a las elevacio-
nes en la concentración de Ca
2
+
citoplásmico. Siguen sin conocerse los
mecanismos exactos de estas señales de amplificación, pero implican
una multiplicidad de vías e incluyen aumentos en las moléculas de
señalización intracelular diacilglicerol y cAMP. Los secretagogos,
como las hormonas intestinales péptido similar al glucagon-1 (GLP-1)
y el polipéptido inhibidor gástrico (GIP, también conocido como
péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa) que actúan por
medio de los receptores acoplados a proteína G de clase Gα
s
, también
estimulan la secreción de insulina a través de elevaciones en cAMP.
En el cuadro 17-2 se resumen otros factores implicados en la re-
gulación de la secreción de insulina. Éstos se pueden dividir en tres
categorías: estimulantes directos, que elevan las concentraciones de
iones de calcio citoplásmico de manera directa y, por ende, pueden
actuar en ausencia de concentraciones estimuladoras de glucosa; am-
plificadores, que potencian la respuesta de las células β a la glucosa;
e inhibidores. Muchos de estos amplificadores son incretinas: hor-
monas gastrointestinales que se liberan en respuesta a la ingestión de
alimentos y que estimulan la secreción de insulina. La acción de las
incretinas explica la observación de que la glucosa ingerida por vía
oral provoca una mayor respuesta de secreción de insulina que la
misma cantidad de glucosa administrada por vía intravenosa.
Glucosa
Glucosa
cAMP
Síntesis
de insulina
¿DAG y
otras señales?
ATP/ADP↑
Secreción
Acetilcolina
Canal del calcio
dependiente del voltaje
Canal
del potasio
sensible a ATP
Sulfonilureas
Ácidos grasos,
aminoácidos
Ca
2+
K
+
Ca
2+
Fructosa 1,6-P
2
Fosfoenolpiruvato
Piruvato Acetil CoA Mitocondrias
Glucocinasa
Transportador
de glucosa
Catecolaminas
Receptor
αA2
Receptor
GLP-1
Receptor
M3
G
α
i
G
α
s
–
G
α
q
GLP-1
Kir 6.2
SUR 1
Ciclo
TCA
–
FIGURA 17–5
Esquema simple de la secreción de insulina sensible a la glucosa y regulada por las células β. Las flechas azules indican estimula-
ción y las rojas inhibición. La glucosa ingresa a la célula β por medio de los transportadores facultativos de glucosa, se fosforila en glucosa-6-fosfato
por medio de la glucocinasa, e ingresa en la glucólisis. Esto provoca la producción de piruvato, que ingresa en la mitocondria, se convierte en acetil-
CoA y alimenta el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) y la fosforilación oxidativa para producir ATP. Cuando las concentraciones de ATP aumentan o las
sulfonilureas se unen a la subunidad reguladora (SUR1/ABCC8) de los canales de potasio sensibles al ATP, se cierra la subunidad (Kir6.2/KCNJ11) del
canal. Este bloqueo de la corriente de K
+
despolariza a la célula, lo que permite que se abran los canales de calcio dependientes del voltaje. El ingreso
de calcio motiva la fusión de los gránulos de insulina con la membrana superficial de la célula y la exocitosis de insulina. El metabolismo de la gluco-
sa y las señales extracelulares modulan esta vía a través de la liberación de Ca
2+
de las reservas intracelulares y de los cambios en diacilglicerol (DAG),
cAMP y otras vías de señalización intracelular.
17Gardner(573-656).indd 57817Gardner(573-656).indd 578 30/8/11 09:43:3030/8/11 09:43:30ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

599. CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus 579
Receptores insulínicos
y acción de la insulina
La acción de la insulina comienza cuando ésta se une a un receptor
en la superficie de la membrana de la célula blanco. La mayoría de las
células del cuerpo tiene receptores insulínicos específicos en la super-
ficie celular. En las células adiposas, hepáticas y musculares, la unión
de la insulina con estos receptores se relaciona con la respuesta bioló-
gica de estos tejidos a la hormona. Dichos receptores fijan la insulina
con rapidez, con una elevada especificidad y con una afinidad lo su-
ficientemente alta como para unir cantidades picomolares.
Los receptores insulínicos, miembros de la familia de receptores
de factores del crecimiento (véase el capítulo 1), son glucoproteí-
nas de membrana compuestas de dos subunidades proteicas codifica-
das por un solo gen. La totalidad de la subunidad α, de mayor tamaño
(MW 135 000), reside extracelularmente donde se fija la molécula de
insulina. La subunidad α está anclada por un enlace disulfuro a la
subunidad β, de menor tamaño (MW 95 000). La subunidad β cruza
la membrana y su dominio citoplásmico contiene actividad de tirosina
cinasa que inicia vías de señalización intracelular específicas.
Señalización descendente. Al unirse la insulina con la subuni-
dad α, la subunidad β se activa a sí misma mediante su autofosforila-
ción. Entonces, la subunidad β activada recluta proteínas adicionales
al complejo y fosforila una red de sustratos intracelulares, incluyen-
do al sustrato del receptor de insulina-1 (IRS-1), al sustrato del recep-
tor de insulina-2 (IRS-2) y otros (figura 17-6). Cada uno de estos
sustratos activados conduce al reclutamiento y activación subsiguien-
tes de cinasas, fosfatasas y otras moléculas de señalización en una
vía compleja que por lo general contiene dos tipos de actividad: la vía
mitogénica, que media los efectos de crecimiento de la insulina, y la
vía metabólica, que regula el metabolismo de nutrientes.
En la vía de señalización metabólica, la activación de la fosfatidil-
inositol-3-cinasa conduce a la activación de serina/treonina cinasa
AKT/PKB. La activación de AKT impulsa el movimiento de las ve-
sículas que contienen el transportador de glucosa (GLUT) 4 hacia la
membrana celular, aumenta las síntesis de glucógeno y de lípidos y
estimula la síntesis de proteínas mediante la activación de mTOR. En
la vía de señalización mitogénica, la activación de Ras inicia una cas-
cada de fosforilaciones activadoras a través de la vía de la MAP cinasa,
lo que conduce al crecimiento y proliferación celular.
Regulación transcripcional. Además, la vía de señalización de la
insulina regula la actividad de diversos factores de transcripción nu-
cleares que, a su vez, controlan la expresión de genes implicados en el
metabolismo y crecimiento. Éstos incluyen miembros de los factores
de transcripción de la familia forkedhead, incluyendo Foxo 1, que se
inactiva mediante la fosforilación de AKT en una etapa posterior de
la señalización de la insulina. Foxo1 coordina la expresión de las redes
de genes involucrados en el metabolismo de nutrientes en múltiples
tejidos y, por lo general, activa genes implicados en la respuesta al
ayuno. En este proceso, Foxo 1 trabaja con diversos reguladores trans-
cripcionales adicionales, incluyendo el factor de transcripción lipogé-
nica SREBP1c, a miembros de la familia PPAR de receptores nuclea-
res y al coactivador PGC1α de PPAR (figura 17-7). Foxo1 también
inhibe la proliferación y supervivencia de las células β.
Los tres miembros de la familia PPAR de receptores hormona-
les nucleares representan papeles pleiotrópicos en la regulación de
genes implicados en el metabolismo dentro de diversos tejidos. Pue-
den funcionar como blancos de la señalización insulínica, como mo-
duladores de la misma, o como ambos. A pesar del traslape entre la
expresión de tejidos y los blancos genéticos de los tres PPAR, pueden
derivarse ciertas conclusiones generales acerca del funcionamiento de
cada uno. PPARα regula los genes implicados en el catabolismo
de ácidos grasos y la gluconeogénesis, y se expresa con más intensidad
en las grasas pardas, corazón, hígado, riñón e intestinos. PPARβ/δ se
expresa de manera amplia, y activa los programas genéticos involucra-
dos en la oxidación de los ácidos grasos. PPARγ se expresa más en
el tejido adiposo, intestinos y células inmunes, pero también en el
nivel inferior en muchos otros tejidos. PPARγ impulsa la diferencia-
ción de adipocitos blancos y el almacenamiento de lípidos e inhibe la
producción de muchas de las adipocinas que favorecen la resistencia
y de las citocinas proinflamatorias en el tejido adiposo (véase la sec-
ción de resistencia a la insulina). En los macrófagos, PPARγ actúa
para promover su activación alternativa al estado antiinflamatorio
M2, en lugar del estado proinflamatorio M1.
Los PPAR se unen al DNA como heterodímeros con el receptor
del ácido 9-cis-retinoico (RXR) y reclutan una variedad de coactiva-
dores y correpresores. Originalmente se identificó a PGC1α como
coactivador que interactuaba con PPARγ, pero esta interacción no es
exclusiva. En distintos genes, PPARγ funciona con diferentes coacti-
vadores y PGC1α interactúa con los otros PPAR y con muchos fac-
tores transcripcionales. En colaboración con una variedad de factores
de transcripción en diversos tejidos, PGC1α dirige la expresión de
una serie de genes implicada en el metabolismo. El PGC1α mismo se
encuentra regulado por diversas vías de señalización, incluyendo la
señalización insulínica, que inhibe la actividad de PGC1α a través de
la fosforilación por medio de AKT.
Un número de lípidos naturales y sintéticos y compuestos que se
relacionan pueden actuar como ligandos PPAR, pero los ligandos
endógenos que actúan in vivo todavía son un misterio. Los fárma-
cos reductores de lípidos de la clase de los fibratos, que se utilizan
clínicamente para reducir las concentraciones de triglicéridos circu-
lantes, actúan como ligandos PPARα. Los medicamentos sensibiliza-
dores a la insulina de la clase de las tiazolidinedionas, que se utilizan
CUADRO 17–2
Regulación de la liberación
de insulina.
Estimulantes de la
liberación de
insulina
Glucosa
Aminoácidos: leucina
Neurales: estimulación vagal, acetilcolina
Fármacos: sulfonilureas, meglitinidas
Amplificadores de la
liberación de
insulina inducida
por glucosa
Hormonas entéricas
Péptido similar al glucagon 1 (7-37)
(GLP1)
Péptido inhibidor gástrico
Colecistoquinina, gastrina
Secretina
Neurales: efecto β-adrenérgico de las
catecolaminas
Aminoácidos: arginina
Fármacos: agonistas de GLP1
Inhibidores de la
liberación de
insulina
Neurales: efectos α-adrenérgicos de las
catecolaminas
Humorales: somatostatina
Fármacos: diazóxido, tiazidas,
β-bloqueadores, clonidina, fenitoína, vin-
blastina, colchicina
17Gardner(573-656).indd 57917Gardner(573-656).indd 579 3/9/11 09:50:143/9/11 09:50:14ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

600. 580 CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus
para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (véase más adelante), actúan
como ligandos PPARγ.
Desactivación de la señalización de insulina. Una vez que se
activa al unirse con la insulina, el receptor insulínico y las cascadas de
señalización descendente se vuelven a desactivar con rapidez por
medio de diversos mecanismos. La insulina puede desconectarse del
receptor o éste se puede internalizar y degradar. El receptor y sus sus-
tratos fosforilados por tirosina se pueden desactivar mediante proteína
tirosina fosfatasas específicas, como la PTP1b. Además, las proteínas
inhibitorias SOCS (supresoras de señalización por citocinas) blo-
quean las interacciones entre el receptor fosforilado y las proteínas
IRS relacionadas, dirigen la ubicuitinación y degradación de las pro-
teínas IRS y finalizan la activación de componentes posteriores en la
vía de señalización. Por último, la fosforilación de serina del receptor
de insulina y sus sustratos activos por medio de varias diferentes seri-
na/treonina cinasas, incluyendo componentes de la vía de señalización
insulínica, como AKT, bloquean la señalización de la insulina. Es
posible que muchos de estos mecanismos representen un papel en la
evolución de la resistencia a la insulina (véase más adelante).
Efectos metabólicos de la insulina
La principal función de la insulina es promover el almacenamiento de
los nutrientes ingeridos. Aunque la insulina afecta la función de casi
todos los tejidos del cuerpo de manera directa o indirecta, la presente
discusión se limitará a un breve resumen de los efectos de la insulina
sobre los principales tejidos especializados en el metabolismo energé-
tico: hígado, músculo, tejido adiposo y cerebro. Además, se conside-
rarán los efectos paracrinos de la insulina en forma breve.
A. Efectos paracrinos Los efectos de los productos de las células
endocrinas sobre las células circundantes se denominan efectos paracri-
nos, en contraste con las acciones que se llevan a cabo en sitios distantes
de las células secretoras, que se denominan efectos endocrinos (véase el
capítulo 1). Los efectos paracrinos de las células β y δ sobre las cercanas
células α (figura 17-1) son de importancia considerable en el páncreas
endocrino. La insulina inhibe la secreción de glucagon de las células α
de manera directa. Además de esto, la somatostatina que liberan las
células δ en respuesta a la mayoría de los mismos estímulos que provo-
can la liberación de insulina también inhibe la secreción de glucagon.
Debido a que la glucosa sólo estimula a las células β y δ (cuyos
productos inhiben a las células α), mientras que los aminoácidos ac-
tivan la producción de glucagon además de insulina, el tipo y canti-
dades de hormonas insulares que se liberen durante una comida de-
penderán de la proporción de carbohidratos y proteínas que se
ingieran. Mientras mayor sea el contenido de carbohidratos de una
comida, menor será la cantidad de glucagon que libera cualquier
aminoácido absorbido. En contraste, una comida que consista sobre
todo de proteínas producirá una secreción mayor de glucagon, por-
que los aminoácidos son menos eficaces para estimular la liberación
de insulina en ausencia de una hiperglucemia concurrente, pero son
estimuladores potentes de las células α.
PI3
cinasa
PDK
IRS 1,2,3,4
¿Otros?
Vías
MAP
cinasa
Dominio
TK
PI4,5-P
2
Síntesis
de proteínas
Intercomu-
nicación
PI3,4,5-P
3
PP-1
SOS
Insulina
Subunidad α
Subunidad β
Receptor
de insulina
GRB2
SHC
Ras
GSK3
mTOR
GS
Glucógeno
UDPG
G-6-P
Glucosa
Glucosa
Vesículas
con
GLUT 4
GS
P
90
RSK
Núcleo
Efectos de
crecimiento/mitogénicos Efectos metabólicos
P
–
PKB/AKT
FIGURA 17–6
Esquema simplificado de la señalización insulínica. Se muestra un diagrama mínimo de la actividad mitogénica y metabólica de
la vía de señalización de la insulina. GLUT 4, transportador de glucosa 4; Grb-2, proteína de unión al receptor del factor de crecimiento 2; GS, glucó-
geno sintasa (P indica la forma fosforilada inactiva); GSK-3, glucógeno sintasa cinasa 3; IRS, sustrato del receptor de insulina (cuatro proteínas diferen-
tes); MAP cinasa, proteína cinasa mitógeno activada; mTOR, blanco de la rapamicina en mamíferos; PDK, cinasa dependiente de fosfolípidos; PI3
cinasa, fosfatidilinositol 3 cinasa; PKB/AKT, proteína cinasa B/cinasa 8 tumoral de ratón AKR; PP-1, proteína fosfatasa asociada a glucógeno-1; Ras,
proteína de sarcoma de rata; SHC, proteína homóloga a Src y colágeno; SOS, proteína relacionada con son of sevenless; TK, tirosina cinasa).
17Gardner(573-656).indd 58017Gardner(573-656).indd 580 30/8/11 09:43:3030/8/11 09:43:30ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

601. CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus 581
B. Efectos endocrinos (cuadro 17-3)
1. Hígado. El primer órgano principal al que llega la insulina a
través del torrente sanguíneo es el hígado. La insulina ejerce su
acción sobre el hígado en dos formas importantes:
a. La insulina promueve el anabolismo. La insulina promueve la
síntesis y almacenamiento de glucógeno, al tiempo que inhibe
la descomposición del mismo. Estos efectos se encuentran me-
diados por cambios en la actividad de las enzimas que se locali-
zan en la vía de síntesis de glucógeno (véase más adelante). El
hígado tiene una capacidad máxima de almacenamiento de entre
100 y 110 g de glucógeno, o cerca de 440 kcal de energía.
La insulina aumenta la síntesis, tanto de proteínas como de
triglicéridos, así como la formación de lipoproteínas de muy baja
densidad (VLDL) por parte del hígado. También inhibe la glu-
coneogénesis y promueve la glucólisis a través de sus efectos sobre
la función y expresión de enzimas críticas para ambas vías.
b. La insulina inhibe el catabolismo. La insulina actúa para re-
vertir los eventos catabólicos del estado de posabsorción me-
diante la inhibición de la glucogenólisis, cetogénesis y gluco-
neogénesis del hígado.
2. Músculos. La insulina promueve la síntesis de proteínas dentro de
los músculos al aumentar el transporte de aminoácidos, así como
al estimular la síntesis de proteínas ribosómicas. Además, la insu-
lina promueve la síntesis de glucógeno para reemplazar las reservas
del mismo al consumirse por medio de la actividad muscular. Esto
se logra al aumentar el transporte de glucosa al interior de las cé-
lulas musculares, lo que potencia la actividad de glucógeno sintasa
e inhibe la actividad de glucógeno fosforilasa. Hay cerca de 500 a
600 g de glucógeno almacenados en el tejido muscular de un
varón de 70 kg de peso, pero a causa de la falta de glucosa 6-fos-
fatasa dentro de este tipo de tejido, no puede utilizarse como
fuente de glucosa sanguínea, a excepción de una pequeña cantidad
que se produce cuando la enzima desramificante (isoamilasa) libe-
ra glucosa desfosforilada de los extremos de las ramificaciones del
polímero de glucógeno, y de la glucosa que el hígado produce de
manera directa a partir del lactato generado por los músculos.
3. Tejido adiposo. Las grasas, en forma de triglicéridos, son el medio
más eficiente para almacenar energía. Proporcionan 9 kcal/g de
sustrato almacenado, a diferencia de las 4 kcal/g que por lo general
proporcionan las proteínas o los carbohidratos. En el varón típico
de 70 kg de peso, el contenido energético del tejido adiposo se
acerca a las 100 000 kcal.
La insulina actúa para promover el almacenamiento de triglicéri-
dos en los adipocitos por medio de diversos mecanismos. 1) Induce
la producción de lipoproteína lipasa dentro del tejido adiposo (ésta
es la lipoproteína lipasa que se encuentra unida a las células endote-
liales del tejido adiposo y a otros lechos vasculares), lo que conduce
a la hidrólisis de los triglicéridos de las lipoproteínas circulantes, con
lo que se producen ácidos grasos para su captación por los adipoci-
tos. 2) Al aumentar el transporte de glucosa al interior de los adipo-
citos, la insulina aumenta la disponibilidad de α-glicerol fosfato, una
sustancia que se utiliza en la esterificación de ácidos grasos libres en
triglicéridos. 3) La insulina inhibe la lipólisis intracelular de triglicé-
ridos almacenados mediante la inhibición de la lipasa intracelular
(que también se conoce como lipasa sensible a hormonas). Esta
reducción en el flujo de ácidos grasos al hígado es un importante
factor de regulación en la acción de la insulina a fin de reducir la
gluconeogénesis y cetogénesis del hígado.
4. Sistema nervioso central. Aunque, por tradición, no se considera
que el cerebro sea un tejido sensible a la insulina y la utilización
generalizada de glucosa por parte del cerebro no se ve plenamente
regulada por la insulina, hay regiones críticas del cerebro que pue-
den responder a la misma. La señalización insulínica a través de la
PI3 cinasa en células clave dentro del hipotálamo funciona junto
con la señalización de leptina para disminuir el apetito y aumentar
el consumo de energía (véase el capítulo 20).
C. Regulación del metabolismo de nutrientes por AMPK e in-
dependiente de la insulina La insulina, junto con las hormonas
Insulina
Sobrevivencia
y proliferación
de células ββ AKT
Foxo1 PGC1αSREBP1c
ACC
FAS
ACLY
Lipogénesis Glucólisis GluconeogénesisVLDL
GK
LPK
PDH
MTTP PEPCK
G6P
FIGURA 17–7
Regulación y control de Foxo 1. Las flechas azules indi-
can estimulación y las rojas indican inhibición. Los procesos activados por
Foxo 1 se presentan en azul, mientras que los procesos inhibidos por Foxo
1 se muestran en rojo. (ACC, acetil-CoA carboxilasa; ACLY, ATP-citrato liasa;
AKT, cinasa 8 tumoral de ratón AKR; FAS, sintasa de ácidos grasos; G6P,
glucosa-6-fosfatasa; GK, glucocinasa; LPK, piruvato cinasa hepática; MTTP,
proteína microsómica de transferencia de triglicéridos; PDH, piruvato
deshidrogenasa; PEPCK, fosfoenolpiruvato carboxicinasa; PGC1α,
coactivador-1α del receptor activado por el proliferador de peroxisomas
gamma; SREBP1c, proteína fijadora del elemento regulador del esterol 1c).
CUADRO 17–3
Efectos endocrinos de la insulina.
Tejido Efecto de la insulina
Hígado Vías catabólicas
Inhibe la glucogenólisis
Inhibe la conversión de ácidos grasos y aminoácidos en
cetoácidos
Inhibe la conversión de aminoácidos en glucosa
Vías anabólicas
Promueve el almacenamiento de glucosa en forma de
glucógeno (induce la glucocinasa y glucógeno sintasa,
inhibe la fosforilasa)
Aumenta la síntesis de triglicéridos y la formación de VLDL
MúsculoSíntesis de proteínas
Aumenta el transporte de aminoácidos
Aumenta la síntesis de proteínas ribosómicas
Síntesis de glucógeno
Aumenta el transporte de glucosa
Aumenta la glucógeno sintasa
Inhibe la fosforilasa
Tejido
adiposo
Almacenamiento de triglicéridos
La insulina induce a la lipoproteína lipasa a hidrolizar los
triglicéridos en las lipoproteínas circulantes para trans-
portar ácidos grasos a los adipocitos
El transporte de la glucosa al interior de la célula propor-
ciona glicerol fosfato que permite la esterificación de
los ácidos grasos proporcionados por el transporte de
lipoproteínas
La insulina inhibe la lipasa intracelular
CerebroDisminución del apetito
Aumento del gasto energético
17Gardner(573-656).indd 58117Gardner(573-656).indd 581 30/8/11 09:43:3030/8/11 09:43:30booNsPedicosorg _ _

602. 582 CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus
contrarreguladoras y otros potenciadores e inhibidores circulantes de
sus acciones, coordina el metabolismo de nutrientes en respuesta de las
necesidades generales del organismo. No obstante, a nivel celular indi-
vidual, hay mecanismos adicionales que detectan y responden al estado
energético local. Entre estos mecanismos, la proteína cinasa activada
por monofosfato de adenosina (AMPK) representa un papel central.
Cuando disminuye la disponibilidad energética, el descenso en la con-
centración de ATP y aumento de AMP dentro de la célula desencade-
nan un cambio conformacional en el complejo trimérico de AMPK y
la activación subsiguiente del dominio catalítico por la serina/treonina
cinasa LBK1/STK11. Entonces, la AMPK promueve la producción de
ATP al activar las vías catabólicas e inhibir las vías sintéticas de la célu-
la (figura 17-8). Dentro de los músculos, en respuesta al aumento de
AMP durante el ejercicio, la AMPK aumenta la oxidación de ácidos
grasos y la captación de glucosa independiente de insulina, al tiempo
que inhibe la síntesis de mTOR y de proteínas. A largo plazo, la AMPK
también promueve la biogénesis mitocondrial. En las células hepáticas,
AMPK bloquea la síntesis de ácidos grasos y triglicéridos al tiempo que
activa la oxidación de los ácidos grasos y, además, inhibe el programa
de gluconeogénesis al bloquear la activación cAMP de la expresión ge-
nética y al inhibir la expresión de genes gluconeogénicos impulsada por
Foxo1/PGC1α. Dentro del cerebro, AMPK también funciona como
sensor de energía y representa un papel en la regulación del apetito y el
gasto de energía a través del hipotálamo. AMPK también se ha visto
implicada en la secreción de insulina por parte de las células β.
Aunque es predominantemente un sensor de energía intracelular,
AMPK aumenta la sensibilidad de las células a la insulina, a pesar de que
los mecanismos que se utilizaron aún no se esclarecen del todo. AMPK
también responde a señales extracelulares y contribuye a la regulación
del metabolismo por parte de muchas adipocinas y citocinas (véase más
adelante), así como de cannabinoides. Los fármacos biguánidos, inclu-
yendo la metformina, que se utiliza en el tratamiento de la diabetes tipo
2, activan la AMPK al reducir la producción mitocondrial de ATP y al
aumentar las concentraciones intracelulares de AMP, con lo que se re-
ducen los niveles de glucosa en sangre al inhibir la gluconeogénesis.
Proteínas transportadoras de glucosa
La oxidación de la glucosa proporciona energía para la mayoría de las
células y es esencial para el funcionamiento del cerebro. Debido a que
las membranas celulares son impermeables a las moléculas hidrófilas
como la glucosa, todas las células requieren de proteínas transportado-
res que trasladen la glucosa a través de la bicapa de lípidos al interior
del citosol. Mientras que el intestino y los riñones tienen un cotrans-
portador Na
+
-glucosa dependiente de la energía, todas las demás célu-
las utilizan transportadores no dependientes de energía que facilitan la
difusión de la glucosa de una mayor concentración a una menor con-
centración a través de las membranas celulares. Los facilitadores del
transporte de la glucosa (GLUT) comprenden una gran familia que
incluye al menos 13 miembros, aunque aún no se ha demostrado
que algunos de los miembros más recientemente identificados de
dicha familia transporten glucosa. Se han caracterizado de mejor ma-
nera los primeros cuatro miembros de la familia y tienen afinidades
específicas por la glucosa y patrones de expresión bien diferenciados.
GLUT 1 se encuentra presente en todos los tejidos humanos. Media
la captación basal de glucosa, ya que tiene una muy elevada afinidad por
ésta y, por ende, puede transportar la glucosa a las concentraciones rela-
Tak1
CamKK
LKB1
Metformina
AMP
Adiponectina
Ácidos grasos
Biosíntesis
mitocondrial
Síntesis de
proteínas
↓Crecimiento ↓Producción de glucosa
↑Utilización de glucosa
↓Síntesis de lípidos
↑Oxidación de lípidos
Síntesis de
colesterol
Síntesis de
triglicéridos
Síntesis de
ácidos grasos
Oxidación de
ácidos grasosGlucólisis
PKA
PP2C
Resistina
Insulina
AKT
TSC1/2
TORC2
Proliferación
mTOR
eEF2 Glut4
HK
PFK2
PGC1α HMGRGPAT
ACC
FAS
SREBP1c
MCD
AMPK
Malonil-CoA
Gluconeogénesis
G6P
PEPCK
FIGURA 17–8
Regulación y función de AMPK. Las proteínas directamente fosforiladas por AMPK se muestran en negritas. Las flechas azules
indican estimulación, mientras que las rojas inhibición. Los procesos activados por AMPK se muestran en azul, mientras que aquellos inhibidos por
AMPK en rojo. (ACC, acetil-CoA carboxilasa; AKT, cinasa 8 tumoral de ratón AKR; CamKK, proteína cinasa cinasa dependiente de calcio/calmodulina;
eEF2, factor de elongación de traducción eucariótica-2; FAS, sintasa de ácidos grasos; G6P, glucosa-6-fosfatasa; GPAT, glicerol-3-fosfato aciltransferasa
mitocondrial; HK, hexocinasa; HMGR, HMG-CoA reductasa; LKB1, cinasa hepática B1; MCD, malonil-CoA descarboxilasa; mTOR, blanco de la rapamici-
na en mamíferos; PEPCK, fosfoenolpiruvato carboxicinasa; PFK2, 6-fosfofructo-2-cinasa/fructosa-2,6-bifosfatasa; PGC1α, coactivador-1α del receptor
activado por el proliferador de peroxisomas gamma; PKA, proteína cinasa A; PP2C, proteína fosfatasa 2C; SREBP1c, proteína fijadora del elemento re-
gulador del esterol 1c; Tak1, cinasa activada por TGF-β 1; TORC2, transductor de actividad regulada de la proteína de unión al elemento de respuesta
a cAMP 2; TSC1/2, esclerosis tuberosa 1.)
17Gardner(573-656).indd 58217Gardner(573-656).indd 582 30/8/11 09:43:3030/8/11 09:43:30ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

603. CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus 583
tivamente bajas que se encuentran en el estado de ayuno. Por esta razón,
su presencia en la superficie de las células endoteliales del sistema vascu-
lar cerebral (barrera hematoencefálica) garantiza la adecuada transporta-
ción de glucosa plasmática al interior del sistema nervioso central.
GLUT 3, que también se encuentra en todos los tejidos, es el
transportador de glucosa principal de las neuronas. También tiene
una elevada afinidad por la glucosa y es responsable por transferirla al
interior de las neuronas en las concentraciones inferiores que se en-
cuentran dentro del sistema nervioso central.
En contraste, GLUT 2 tiene una menor afinidad por la glucosa y,
por ende, aumenta el transporte de glucosa cuando aumentan las
concentraciones plasmáticas de la misma, como en el estado pospran-
dial. Es un principal transportador de glucosa en las células hepáticas,
intestinales y tubulares del riñón. La baja afinidad de GLUT 2 por la
glucosa reduce la captación de esta última en el hígado durante el
ayuno, mientras que su capacidad de transportar glucosa en ambas
direcciones con la misma eficiencia asiste en la exportación de gluco-
sa de los hepatocitos. GLUT 2 también se expresa en la superficie de
las células β en los roedores, pero no se detecta en concentraciones
significativas sobre las células β humanas.
GLUT 4 se encuentra en dos tejidos blanco principales de la insu-
lina; el tejido muscular esquelético y el tejido adiposo. Se encuentra
aislado al interior de un compartimento intracelular de estas células
y, así, no funciona como transportador de glucosa, sino hasta que la
señalización insulínica provoca la traslocación de GLUT 4 a la mem-
brana celular, donde facilita el ingreso de la glucosa en estos tejidos
después de una comida (figura 17-6). En los músculos, el ejercicio
también propicia la traslocación de GLUT 4 a la superficie celular
mediante la activación de AMPK.
Polipéptido amiloideo de los islotes
El polipéptido amiloideo de los islotes (IAPP), o amilina, es un pép-
tido de 37 aminoácidos que se produce y almacena junto con la insu-
lina en las células β del páncreas, pero sólo en una proporción muy
baja de alrededor de una molécula de IAPP contra 100 de insulina.
Las células β cosecretan el IAPP y la insulina en respuesta a la gluco-
sa y a otros secretagogos de las células β. Aunque representa un papel
en la regulación de la fisiología intestinal mediante la reducción del
vaciamiento gástrico y la motilidad intestinal después de las comidas,
sigue sin conocerse del todo la totalidad de las funciones fisiológicas
del IAPP. Un análogo soluble del IAPP llamado pramlintida recibió
aprobación para su uso con pacientes con diabetes tipo 1 y diabetes
tipo 2 insulinodependiente (véase adelante).
El IAPP produce depósitos amiloideos en los islotes pancreáticos
de la mayoría de pacientes con diabetes tipo 2 de larga duración.
Estos depósitos amiloideos son proteínas fibrilares insolubles genera-
das a partir de oligómeros de IAPP que invaden e, incluso, pueden
presentarse dentro de las células β del páncreas. Los islotes de perso-
nas ancianas que no padecen de diabetes pueden contener depósitos
amiloideos menos extensos. Una pregunta que aún no se ha podido
responder es si las fibrillas y depósitos amiloideos contribuyen a la
disfunción de los islotes y a la pérdida de células β que se observan en
la diabetes tipo 2 o si son una consecuencia del funcionamiento des-
ordenado e hiperestimulado de los islotes.
2. GLUCAGON
Bioquímica
El glucagon pancreático, junto con varios otros péptidos biológica-
mente activos, se deriva del gran péptido proglucagon que codifica el
gen preproglucagon, que se localiza en el cromosoma 2 humano. Las
proteasas específicas de tejido (las prohormonas convertasas) fragmen-
tan distintos conjuntos de productos peptídicos a partir de la molécu-
la de proglucagon en las células l endocrinas del intestino y las células
α insulares (figura 17-9). La actividad de la prohormona convertasa 2
en las células α genera el péptido de glucagon, junto con el péptido
Proglucagon
humano
Polipéptido
relacionado
con la glicentina
Glucagon
Glucagon
GLP-1 GLP-2
GLP-2
Célula
pancreática α
GRPP
GRPP
Hexa-
pép-
tido
Fragmento principal de proglucagon
Intestino
delgado
Glicentina
GLP-1
truncado (7-37)
Oxintomodulina
13 3
13 330
61 69
69
69
72 108 126 160

FIGURA 17–9
Productos secretores específicos de tejido del proglucagon humano (GLP-1, péptido similar al glucagon tipo 1; GLP-2, péptido si-
milar al glucagon tipo 2; GRPP, polipéptido relacionado con la glicentina).
17Gardner(573-656).indd 58317Gardner(573-656).indd 583 30/8/11 09:43:3030/8/11 09:43:30ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

604. 584 CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus
aminoterminal relacionado con la glicentina, un pequeño hexapépti-
do central y un fragmento carboxiterminal de gran tamaño.
El glucagon consiste de 29 aminoácidos en un polipéptido de ca-
dena única con un peso molecular de 3 485 daltones. En los humanos
sanos, la concentración plasmática basal de glucagon inmunorreacti-
vo es de 75 pg/ml (25 pmol/L). Sólo 30 a 40% del mismo es glucagon
pancreático en sí; el resto es un compuesto heterogéneo de moléculas
de mayor peso molecular con inmunorreactividad similar al gluca-
gon, como proglucagon, glicentina y oxintomodulina. El glucagon
circulante tiene una vida media de tres a seis minutos a causa de su
eliminación por el hígado y los riñones.
Secreción
En contraste con su estimulación de la secreción de insulina, la glu-
cosa inhibe la secreción de glucagon. Existen datos contradictorios en
torno a si la glucosa inhibe la secreción del glucagon de las células α
de manera directa, o si sólo actúa vía la liberación de insulina y soma-
tostatina por parte de las células β y δ, dado que ambas sustancias in-
hiben a las células α de manera directa. Además, debido a que las
células β liberan ácido gamma-aminobutírico (GABA) y las células α
expresan receptores inhibidores de GABA, también existe la posibili-
dad de que el GABA participe en la inhibición de las células α duran-
te la estimulación de las células β.
Existen muchos aminoácidos que estimulan la liberación del glu-
cagon, aunque difieren en cuanto a su capacidad para hacerlo. Algu-
nos, como la arginina, liberan tanto glucagon como insulina; otros
(por ejemplo, alanina) estimulan sobre todo la liberación de gluca-
gon. La leucina, un estimulante eficaz para la liberación de insulina,
no estimula el glucagon. Otras sustancias que promueven la libera-
ción de glucagon incluyen las catecolaminas, las hormonas intestina-
les (colecistocinina [CCK], gastrina y polipéptido inhibidor gástrico
[GIP]) y los glucocorticoides. La estimulación tanto simpática como
parasimpática (vagal) promueve la liberación de glucagon en especial
en respuesta a la hipoglucemia. Las altas concentraciones de ácidos
grasos circulantes inhiben la secreción de glucagon.
Acción del glucagon
En contraste con la insulina, que favorece el almacenamiento de la
energía en una variedad de tejidos en respuesta a la alimentación, el
glucagon proporciona un mecanismo humoral para la entrega de
energía del hígado a otros tejidos entre la ingesta de alimentos. La
proporción de insulina contra glucagon afecta importantes tejidos
blanco al regular la expresión y actividad de enzimas clave que con-
trolan el metabolismo de los nutrientes y, por ende, que controlan el
flujo entrante y saliente del almacenamiento de estos nutrientes.
El hígado, a causa de su conexión con el páncreas a través de la
vena porta, representa el tejido meta principal para el glucagon y las
concentraciones del mismo dentro de la vena porta alcanzan hasta
300 a 500 pg/ml (100 a 166 pmol/L) durante el ayuno. No queda
claro si los niveles fisiológicos de glucagon afectan a otros tejidos
además del hígado. El glucagon señala a través del receptor de gluca-
gon, un receptor acoplado a proteína G (GPCR) de la clase Gα
s
que
se encuentra sobre la superficie de los hepatocitos. La unión del glu-
cagon con su receptor en el hígado activa a la adenilil ciclasa y la ge-
neración de cAMP que, a su vez, media la fosforilación o desfosfori-
lación de enzimas críticas que regulan el metabolismo de nutrientes.
Además, al igual que la insulina, la señalización del receptor de glu-
cagon modifica la actividad de un conjunto de reguladores transcrip-
cionales responsivos a cAMP que, por su parte, controlan la expresión
de los genes que codifican estas mismas enzimas.
La señalización de glucagon en el hígado estimula la degradación
del glucógeno almacenado, mantiene la salida hepática de glucosa a
partir de los aminoácidos precursores (gluconeogénesis) y promueve
la producción hepática de cuerpos cetónicos a partir de ácidos grasos
precursores (cetogénesis). El glucagon facilita la captación del sustrato
gluconeogénico alanina por parte del hígado y aleja a los ácidos grasos
de su reesterificación en triglicéridos y hacia las vías cetónicas. En
resumen, la señalización del glucagon da por resultado la liberación
neta de las reservas de energía fácilmente disponibles del hígado en
forma de glucosa y cetonas.
Péptidos relacionados con el glucagon
En las células l intestinales, que se encuentran principalmente en el
íleon distal y en el colon, la prohormona convertasa 1 genera un
conjunto distinto de péptidos a partir de la molécula de proglucagon,
incluyendo glicentina, polipéptido que se relaciona con la glicentina
(GRPP), oxintomodulina y los dos péptidos similares al glucagon,
GLP-1 y GLP-2 (figura 17-9). Se han atribuido diversas actividades
biológicas a la glicentina y a la oxintomodulina con base en estudios
que utilizaron concentraciones elevadas de estos péptidos, pero todas
estas acciones se pueden explicar por las interacciones de baja afinidad
con los receptores para el glucagon, GLP-1 y GLP-2. No se han iden-
tificado receptores específicos para la glicentina y la oxintomodulina,
y aún no queda claro si estos péptidos representan algún papel bioló-
gico a concentraciones fisiológicas. El GRPP tampoco tiene una acti-
vidad biológica claramente establecida. Sin embargo, los otros dos
péptidos de origen intestinal que se relacionan con el glucagon,
GLP-1 y GLP-2, representan un papel importante en el metabolismo
de nutrientes y en la fisiología gastrointestinal (cuadro 17-4).
Existen dos formas activas de GLP-1: GLP-1(7-36) amida y GLP-
1(7-37). Las células l intestinales secretan GLP-1 en respuesta a los
alimentos, a través de la glucosa y grasas dietéticas así como por esti-
mulación parasimpática. En parte, las células l detectan las grasas
dietéticas en la luz intestinal a través del receptor GPR119, que fija la
oleoiletanolamida, un derivado de la larga cadena de ácidos gra-
sos. GPR119 también se expresa en la superficie de las células β. El
GLP-1 se fija al receptor GLP-1, un GPCR similar al receptor de
glucagon. La proteasa ubicua, dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) desac-
tiva con rapidez al GLP-1 (vida media <2 min) retirando los dos
aminoácidos aminoterminales. Los islotes pancreáticos son importan-
tes blancos para la acción de GLP-1. El GLP-1 estimula la produc-
ción y secreción de insulina y somatostatina de manera directa y, por
ende, inhibe la secreción de glucagon de forma indirecta. Además, el
GLP-1 protege a las células β de su destrucción y estimula su creci-
miento. Otros blancos del GLP-1 incluyen el estómago, donde el
péptido inhibe el vaciamiento gástrico y la secreción de ácidos gástri-
cos; el cerebro, donde impide el apetito e induce la pérdida de peso;
y el corazón, sobre el que tiene ciertos efectos protectores.
Junto con el GLP-1, las células l intestinales cosecretan GLP-2 en
respuesta a la alimentación; y, al igual que GLP-1, el GLP-2 se une a
un GPCR un poco relacionado con los receptores de glucagon y de
GLP-1. La DPP-4 también desactiva al GLP-2. La señalización del
GLP-2 se dirige al intestino, donde promueve el crecimiento de la
mucosa y la absorción de nutrientes, y la motilidad.
Las células K en el duodeno y el yeyuno producen una incretina
que se relaciona, un péptido de 42 aminoácidos, GIP, que tiene una
17Gardner(573-656).indd 58417Gardner(573-656).indd 584 30/8/11 09:43:3030/8/11 09:43:30ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

605. CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus 585
similitud tanto funcional como secuencial con GLP-1, pero que es el
producto de un gen distinto y que se une a un receptor específico,
GIPR, el cual también pertenece a la familia de receptores acoplados
a Gα
s
relacionados con el glucagon. Las células K secretan GIP en
respuesta a la glucosa —a través de la misma vía que utilizan las célu-
las β (véase la figura 17-5)— y a los lípidos. El prepropéptido GIP
también se expresa en las células α, pero la prohormona convertasa 2
de las células α produce un péptido más corto, GIP
1-30
, que carece de
los 12 aminoácidos carboxilos que están presentes en el GIP
1-42
intes-
tinal. En apariencia, las dos formas de GIP funcionan de manera
idéntica. La señalización del GIP a través de su receptor tiene efectos
similares a los del GLP-1 sobre el estómago y las células β. Las células
α de igual manera expresan el receptor del GIP, a través de los cuales
se estimula la secreción de glucagon de manera directa; pero conco-
mitantemente, el GIP suprime la secreción del glucagon de manera
indirecta a través de su estimulación de la liberación de insulina. El
receptor del GIP también se expresa en el tejido adiposo y óseo. En
el tejido adiposo, el GIP representa un papel importante en la dife-
renciación de adipocitos nuevos y de igual manera impulsa la lipogé-
nesis y la producción de adipocina en los adipocitos maduros. En el
hueso, el GIP estimula los osteoblastos y aumenta la densidad ósea.
3. SOMATOSTATINA
Las células δ del páncreas transcriben el gen para la somatostatina en
el brazo largo del cromosoma 3. Codifican para un péptido de 116
aminoácidos, la preprosomatostatina; a partir de la terminal carboxilo
de ésta se fragmenta la hormona somatostatina, un polipéptido cícli-
co de 14 aminoácidos con un peso molecular de 1 640 daltones (fi-
gura 17-10). Identificado por vez primera en el hipotálamo, obtiene
su nombre a partir de su capacidad para inhibir la liberación de la
hormona de crecimiento (GH; somatotropina hipofisaria). Desde ese
entonces, la somatostatina se ha encontrado en una variedad de teji-
dos, incluyendo diversas áreas del cerebro y del sistema nervioso pe-
riférico, las células d endocrinas del revestimiento epitelial del estó-
mago e intestino y en las células δ de los islotes pancreáticos. En las
neuronas, células d gástricas y en los islotes de Langerhans, predomi-
na la somatostatina-14, pero cerca de 5 a 10% de la inmunorreactivi-
dad similar a la somatostatina en el cerebro consiste de un péptido de
28 aminoácidos, la somatostatina-28. La somatostatina-28 consiste
de una región aminoterminal de 14 aminoácidos y de un segmento
carboxiterminal que contiene somatostatina-14. En el intestino del-
gado, predomina la molécula de mayor tamaño, con 70 a 75% de la
hormona en la forma de 28 aminoácidos y sólo 25 a 30% como so-
matostatina-14. La somatostatina-28 es 10 veces más potente que la
somatostatina-14 en la inhibición de la secreción de hormona del
crecimiento e insulina, mientras que la somatostatina-14 es más eficaz
para inhibir la liberación de glucagon.
La mayoría de los estimuladores que se conocen de la liberación de
insulina también promueven la secreción de somatostatina a partir de las
células δ. Éstos incluyen glucosa, arginina, hormonas gastrointestinales
y sulfonilureas. Aún no queda clara la importancia de la somatostatina
circulante; la acción principal de este péptido parece ser la regulación
paracrina de los islotes pancreáticos y del tracto gastrointestinal. Las
concentraciones fisiológicas de somatostatina en los humanos rara vez
exceden los 80 pg/ml (49 pmol/L). La depuración metabólica de la so-
matostatina infundida de manera exógena en los humanos es en extremo
rápida; la vida media de la hormona es de menos de tres minutos.
La clonación molecular ha identificado cinco receptores de soma-
tostatina (SSTR1-5), todos son GPCR. Varían en tamaño de 364 a
CUADRO 17–4
Papeles biológicos de los péptidos relacionados con el glucagon.
Tejido blanco Glucagon GLP-1 GLP-2 GIP
Islotes Estimula la secreción de
insulina
Estimula la secreción de insulina
y somatostatina
Inhibe la secreción de glucagon
(indirectamente)
Aumenta la masa de células β al
inhibir la muerte de las mis-
mas e inducir su proliferación
Estimula la secreción de insu-
lina, somatostatina y glucagon
Inhibe la secreción de glucagon
(indirectamente)
Aumenta la masa de células β al
inhibir la muerte de las mis-
mas e inducir su proliferación
Hígado Estimula la glucogenólisis,
la glucogénesis, la oxida-
ción de ácidos grasos y la
cetogénesis
Inhibe la síntesis de glucó-
geno y la síntesis de áci-
dos grasos
Estómago Inhibe la secreción de ácidos
gástricos
Inhibe el vaciamiento gástrico
Inhibe la secreción de ácidos
gástricos y el vaciamiento
gástrico
Intestinos Estimula el crecimiento
de la mucosa y la absor-
ción de nutrientes
Inhibe la motilidad
Tejido adiposo Estimula la adipogénesis, la
lipogénesis y la producción
de adipocina
Cerebro
(hipotálamo)
Inhibe el apetito
17Gardner(573-656).indd 58517Gardner(573-656).indd 585 30/8/11 09:43:3130/8/11 09:43:31ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

606. 586 CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus
418 aminoácidos (con 105 aminoácidos invariantes) y funcionan
dentro del sistema nervioso central y en una amplia variedad de teji-
dos periféricos, incluyendo la glándula hipófisis, el intestino delgado
y el páncreas. Los cinco receptores pertenecen a la clase Gα
i
e inhiben
la actividad de la adenilato ciclasa, con lo que reducen las concentra-
ciones intracelulares de cAMP e inhiben la secreción activada por
cAMP. Además, sin embargo, cada uno de los distintos receptores de
somatostatina interactúa con efectores específicos adicionales poste-
riores que modifican las consecuencias celulares de la activación de los
receptores. La unión del ligando con SSTR5 en las células β media la
inhibición de la secreción de insulina, mientras que la inhibición de
la liberación de la GH de los somatotropos hipofisarios, así como la
liberación del glucagon a partir de las células α del páncreas, funciona
a través de SSTR2. Esto explica la razón por la que un análogo de la
somatostatina, el octreótido, que tiene una afinidad mucho mayor
por SSTR2 que por SSTR5, es eficaz para corregir el exceso de GH
sin tener gran efecto sobre la tolerancia a los carbohidratos al utilizar-
se en el tratamiento de la acromegalia.
La somatostatina actúa de diversas maneras para detener el paso de
nutrientes del tracto intestinal a la circulación. Prolonga el tiempo
de vaciamiento gástrico, disminuye la producción de ácidos gástricos
y gastrina, disminuye la secreción exocrina pancreática, reduce el to-
rrente sanguíneo esplácnico y retrasa la absorción de xilosa.
4. POLIPÉPTIDO PANCREÁTICO (PP)
El PP se encuentra en las células PP, que se localizan en los islotes de la
porción posterior de la cabeza del páncreas. De manera similar a otras
hormonas insulares, el PP se deriva de un prepropéptido de mayor ta-
maño de 85 aminoácidos que se fragmenta en un solo péptido de 36
aminoácidos con un peso molecular de 4 200. Las concentraciones
circulantes del péptido aumentan en respuesta a una comida mixta; no
obstante, una infusión intravenosa de glucosa o lípidos no produce este
aumento y los aminoácidos por vía intravenosa inducen sólo un peque-
ño aumento. En contraste, la vagotomía abole la respuesta a las comi-
das ingeridas, lo que demuestra que la secreción de PP responde pri-
mordialmente a las señales neurales, más que nutricionales.
En sujetos sanos, las concentraciones basales de PP se encuentran
en un promedio de 24 ± 4 pmol/L y pueden llegar a elevarse a causa
de una variedad de factores, incluyendo la edad avanzada, abuso del
alcohol, diarrea, insuficiencia renal crónica, hipoglucemia o trastor-
nos inflamatorios. Se encuentran valores superiores a los 300 pmol/L
en la mayoría de los pacientes con tumores pancreáticos endocrinos,
como glucagonomas o con tumores secretorios de polipéptido intes-
tinal vasoactivo y en todos los pacientes con tumores de las células PP
del páncreas. Hasta 20% de los pacientes con insulinomas y un tercio
de aquéllos con gastrinomas también exhibe concentraciones plasmá-
ticas de PP superiores a los 300 pmol/L.
Aunque se ha visto implicado en la regulación de la secreción
pancreática exocrina y de la contracción de la vesícula biliar, las accio-
nes fisiológicas del PP siguen sin comprenderse del todo.
5. GRELINA
La hormona peptídica grelina originalmente se identificó en extrac-
tos estomacales con base en su capacidad para unirse con y activar el
receptor secretagogo de la hormona de crecimiento (GHSR) y es-
timular la liberación de hormona de crecimiento desde la glándula
hipófisis. El gen humano GRELINA comprende cuatro exones y el
producto de empalme principal codifica el péptido preprogrelina, de
117 aminoácidos. Su procesamiento dentro de las células ε produce
la forma activa de la grelina; un péptido de 28 aminoácidos (amino-
ácidos 24 a 51 de la preprogrelina), con la serina en la posición 3
modificada por la unión de una cadena lateral de octanoílo. Su acti-
vidad biológica completa requiere de la modificación de n-octanoílo.
Además, el ayuste de la proteasa genera un segundo péptido, la obes-
tatina (aminoácidos 76 a 98 de la preprogrelina) que tiene una fun-
ción biológica más incierta.
En un inicio identificada como estimuladora de la secreción de la
hormona de crecimiento, la grelina lleva señales a través de su recep-
tor, el antes identificado GHSR, que es un GPCR que se encuentra
en una variedad de tejidos, incluyendo el hipotálamo, la hipófisis, el
intestino y los islotes. La señalización de la grelina estimula la secre-
ción de la hormona de crecimiento en forma directa a través de su
receptor sobre los somatotropos hipofisarios y también a través de
su estimulación de la GHRH hipotalámica. Además de lo anterior, la
grelina induce el vaciamiento gástrico y la secreción de ácidos y regu-
la el equilibrio apetito/energía a través de neuronas que se localizan
en el núcleo arqueado del hipotálamo (véase capítulo 20). Aún no se
ha determinado el papel de la señalización de la grelina en el páncreas
ni la contribución relativa de la grelina derivada de los islotes a las
acciones generalizadas de la grelina.
FenAsnGli Tre TreSerCis CisLisTrpAla Fen FenLis
SOMATOSTATINA-14ARG-LISARG
Prosomatostatina (28 AA)
Preprosomatostatina (116 AA)
(Somatostatina-28)
Somatostatina (14 AA)
1 1213 1415 28
-COOHNH
2
–
11 4
FIGURA 17–10
Secuencia de aminoácidos de la somatostatina y su fragmentación en prosomatostatina y preprosomatostatina a partir de los
residuos de aminoácidos dibásicos.
17Gardner(573-656).indd 58617Gardner(573-656).indd 586 30/8/11 09:43:3130/8/11 09:43:31ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

607. CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus 587
DIABETES MELLITUS
La diabetes mellitus clínica es un síndrome de alteraciones metabóli-
cas con hiperglucemia inapropiada, que produce una deficiencia ab-
soluta o relativa de insulina. También es posible que exista un defecto
en la acción de la insulina (resistencia a la insulina).
CLASIFICACIÓN
La diabetes se clasifica en cuatro grupos principales con base en los
mecanismos patológicos o etiológicos conocidos: tipo 1, tipo 2, otros
tipos específicos y diabetes gestacional (cuadro 17-5). La diabetes tipo
1 (antes llamada juvenil o diabetes mellitus insulinodependiente
[IDDM]) es el resultado de la destrucción de las células β del páncreas,
sobre todo como consecuencia de algún proceso autoinmune. Estos
pacientes están propensos a padecer cetoacidosis y requieren del reem-
plazo de insulina. La diabetes tipo 2 (antes llamada de la edad madura
o diabetes mellitus no insulinodependiente [NIDDM]), la forma más
prevalente de esta enfermedad, es un trastorno heterogéneo que con
frecuencia se asocia con la resistencia a la insulina en presencia de una
alteración relacionada de la secreción compensatoria de insulina.
DIABETES MELLITUS TIPO 1
La diabetes tipo 1 tiene una mediación inmune en 95% de los casos (tipo
1a) e idiopática en menos de 5% de los casos (tipo 1b). Puede variar la
tasa de destrucción de células β pancreáticas, pero en la mayoría de los
casos es un proceso prolongado que se extiende a lo largo de meses o
años, ya que se puede detectar evidencia de una respuesta inmune mucho
antes que la hiperglucemia en pacientes que a la larga exhiben diabetes
tipo 1. Es un trastorno catabólico en el que hay una virtual ausencia de
insulina circulante, una elevación del glucagon pancreático y en el que
las células β no responden ante ninguno de los estímulos insulinogénicos
conocidos. En ausencia de insulina, los tres tejidos blanco principales de
la insulina (hepático, muscular y graso) no sólo dejan de captar los nu-
trientes absorbidos de manera adecuada, sino que siguen suministrando
glucosa, aminoácidos y ácidos grasos al torrente sanguíneo a partir de sus
depósitos respectivos de almacenamiento. Además, las alteraciones en el
metabolismo de las grasas conducen a la producción y acumulación de
cetonas. Esta persistencia posprandial inapropiada del estado de ayuno
puede revertirse mediante la administración de insulina.
La incidencia de diabetes tipo 1 varía en distintas poblaciones.
Escandinavia y el norte de Europa tienen el mayor número de casos
CUADRO 17–5
Clasificación etiológica de la diabetes mellitus.
I. Diabetes tipo 1
a
(destrucción de células β que, por lo general, con-
duce a una deficiencia absoluta de insulina)
A. De mediación inmune, tipo 1a
B. Idiopática, tipo 1b
II. Diabetes tipo 2ª (puede variar del predominio de una de resistencia
a la insulina con relativa deficiencia de insulina al predominio de un
defecto secretorio con mínima resistencia a la insulina)
III. Otros tipos específicos
A. Defectos genéticos autosómicos dominantes de las células β del
páncreas
1. Diabetes hereditaria juvenil del tipo 2 (MODY)
2. Gen de la insulina (INS)
3. Canal de potasio sensible a ATP (KCNJ11 y ABBC8)
B. Otros defectos genéticos de las células β pancreáticas
1. Defectos genéticos autosómicos recesivos
2. DNA mitocondrial
3. Diabetes con tendencia a la cetosis (KPD)
C. Defectos genéticos en la acción de la insulina
1. Mutaciones en los receptores insulínicos
2. Diabetes lipoatrófica
D. Diabetes neonatal
1. Transitoria
2. Permanente
E. Enfermedades del páncreas exocrino
1. Pancreatitis
2. Traumatismo, pancreatectomía
3. Neoplasias
4. Fibrosis quística
5. Hemocromatosis
6. Pancreatopatía fibrocalculosa
F. Endocrinopatías
1. Acromegalia
2. Síndrome de Cushing
3. Glucagonoma
4. Feocromocitoma
5. Hipertiroidismo
6. Somatostatinoma
7. Aldosteronoma
G. Inducida por fármacos o químicos
1. Toxicidad de células β: vacor, pentamidina, ciclosporina
2. Autoinmunidad a las células β: interferón α
3. Disfunción de las células β: tiazida y diuréticos del asa, diazóxido,
agonistas α, β bloqueadores, fenitoína, opiáceos
4. Resistencia a la insulina: glucocorticoides, progesterona, ácido
nicotínico, hormona tiroidea, β bloqueadores, fármacos antipsi-
cóticos atípicos, antirretrovirales inhibidores de la proteasa
H. Infecciones
1. Rubéola congénita
2. Otros virus: citomegalovirus, coxsackievirus B, adenovirus, pape-
ras
I. Formas inusuales de diabetes de mediación inmune
1. Síndrome de la persona rígida
2. Inmunodeficiencia, poliendocrinopatía, enteropatía asociada con
el cromosoma X (IPEX)
3. Síndrome de poliendocrinopatía autoinmune tipo 1
4. Anticuerpos contra los receptores insulínicos
5. Síndrome de ataxia telangiectasia (anticuerpos contra los recep-
tores)
6. Síndrome POEMS
J. Otros síndromes genéticos ocasionalmente relacionados con la
diabetes
1. Defectos cromosómicos: síndromes de Down, Klinefelter y Turner
2. Síndromes neuromusculares: ataxia de Friedreich, corea de
Huntington, distrofia miotónica, porfiria y otros
3. Síndromes de obesidad: síndromes de Laurence-Moon-Biedl, de
Bardet-Biedl, de Prader-Willi y otros
4. Síndrome de Wolfram
IV. Diabetes mellitus gestacional (GDM)
a
Los pacientes con cualquier tipo de diabetes pueden requerir de tratamiento con insulina en alguna etapa de su enfermedad. En sí mismo, este tipo de uso de la insulina no clasifica
al paciente. Modificado de la American Diabetes Association: Diabetic Care. 2010;33(supl1):S65.
17Gardner(573-656).indd 58717Gardner(573-656).indd 587 30/8/11 09:43:3130/8/11 09:43:31ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

608. 588 CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus
de diabetes tipo 1; la incidencia anual por cada 100 000 jóvenes de 14
años de edad o menos es de hasta 40 en Finlandia, 31 en Suecia, 22
en Noruega, 27 en Escocia y 20 en Inglaterra. En términos generales,
el número de casos de diabetes tipo 1 disminuye a lo largo del resto
de Europa hasta 11 en Grecia y 9 en Francia. Sorprendentemente, la
isla de Cerdeña tiene una incidencia tan elevada como la de Finlandia,
aun cuando en el resto de Italia, incluyendo la isla de Sicilia, la inci-
dencia es de tan sólo 11 por cada 100 000 por año. En Estados Uni-
dos hay un promedio de 16 por cada 100 000. El menor número de
casos de diabetes tipo 1 en todo el mundo es de menos de uno por
cada 100 000 por año en China y ciertas partes de Sudamérica.
A nivel mundial, la incidencia de diabetes tipo 1 sigue en aumen-
to de manera continua. En Finlandia, el número de casos se incre-
mentó a más del triple desde 1953, donde era de 12 por cada 100 000
al año, con un aumento promedio anual de 2.4%. Hace poco, el
grupo de estudio EURODIAB informó de un incremento entre 0.6
y 9.3% anual en la incidencia de diabetes tipo 1 en niños menores a
los 15 años de edad en diversos países europeos. Los aumentos más
rápidos se han presentado en países de baja prevalencia y en pacientes
de menor edad. Lo más probable es que los cambios en factores am-
bientales sean los que expliquen estos incrementos.
Diabetes autoinmune latente del adulto (LADA): la diabetes
tipo 1 puede presentarse a cualquier edad, aunque los picos de inciden-
cia sucedan antes de la edad escolar y, de nuevo, alrededor de la puber-
tad. A menudo, los adultos de mayor edad presentan un inicio más
impreciso que en ocasiones conduce a diagnósticos errados y al uso del
término LADA para distinguir a estos pacientes. Desde el principio, es
posible que estos sujetos no reconocidos al inicio retengan la suficien-
te función de células β como para evitar la cetosis, pero presentan una
creciente dependencia de la terapia con insulina a lo largo del tiempo
a medida que disminuye la masa de sus células β. Las encuestas de
anticuerpos contra células insulares entre los pobladores del norte
de Europa indican que hasta 15% de los pacientes previamente diag-
nosticados con diabetes tipo 2 en realidad podría padecer LADA.
Autoinmunidad y diabetes tipo 1
Al momento de su diagnóstico, la mayoría de los pacientes que pade-
cen la diabetes tipo 1 tiene anticuerpos circulantes frente a las proteí-
nas de las células β: anticuerpos antiislotes (ICA), anticuerpos antiin-
sulínicos (IAA) y anticuerpos contra la
descarboxilasa del ácido
glutámico (GAD), contra la tirosina fosfatasa IA2 (ICA512) y con-
tra el transportador de cinc 8 (ZnT8) (cuadro 17-6). A menudo,
estos anticuerpos autorreactivos se pueden detectar mucho antes
del inicio de la hiperglucemia franca, y proporcionan evidencia de
que el proceso autoinmune puede ser prolongado. Después del
diagnóstico, es común que las concentraciones de anticuerpos dis-
minuyan con el aumento en la duración de la enfermedad. Así
también, una vez que estos pacientes reciben tratamiento con insu-
lina, exhiben niveles bajos de IAA, incluyendo a sujetos que no
tienen una etiología autoinmune para su diabetes.
Aunque son de utilidad para el diagnóstico y predicción de la
diabetes tipo 1, los anticuerpos en contra de las proteínas de las cé-
lulas β no provocan la destrucción de este tipo de célula de manera
directa en la diabetes tipo 1. Más bien, en el sistema inmune celular,
los linfocitos T, infiltran a los islotes (un proceso denominado insu-
litis) y destruyen las células β. Al momento del diagnóstico, los islo-
tes de los pacientes con diabetes tipo 1 se encuentran extensamente
infiltrados con linfocitos T tanto auxiliares como citotóxicos.
Por lo regular, el timo elimina los linfocitos T autorreactivos
durante el desarrollo, de modo que el sistema inmune se vuelva
tolerante a los autoantígenos. Además, ciertos linfocitos T especia-
lizados, los linfocitos T reguladores, evitan ataques adicionales en
contra de tejidos sanos mediante la reconversión de cualesquiera
linfocitos T citotóxicos y auxiliares que pudiesen haber escapado
del timo. La diabetes tipo 1 es el resultado de una falla en estos
procesos de autotolerancia dentro del sistema inmune.
Diabetes tipo 1b:
cerca de 5% de los pacientes con las caracterís-
ticas clínicas de la diabetes tipo 1 carece
de evidencia sérica de autoin-
munidad. Algunos de estos individuos tiene haplotipos HLA de alto
riesgo (véase adelante) y es posible que presenten destrucción de cé-
lulas β por mediación de linfocitos T en ausencia de niveles mensu-
rables de autoanticuerpos conocidos. Otros individuos en este grupo
tienen haplotipos HLA de bajo riesgo y parecen presentar una causa
no autoinmune para la pérdida de la función de las células β. A este
tipo de diabetes tipo 1 no autoinmune se le ha llamado diabetes tipo
1b, pero se han utilizado otros términos. Es probable que represente
un grupo heterogéneo de trastornos que conducen a una profunda
disfunción o pérdida de células β, absoluta deficiencia de insulina y
un síndrome clínicamente similar al de la diabetes autoinmune tipo
1a. Bajo el sistema de clasificación aceptado, a medida que se definen
los trastornos específicos dentro de este subgrupo y se identifican las
causas genéticas o ambientales, estos trastornos se reclasifican dentro
del grupo de “Otros tipos específicos de diabetes”.
Incluidos dentro de este grupo se encuentran los pacientes que
exhiben un curso de cetoacidosis diabética reincidente intercalada
con periodos de normoglucemia que, con el tiempo, progresa a dia-
betes con insulinodeficiencia permanente. A este trastorno, la diabe-
tes con tendencia a la cetosis (KPD, véase más adelante), también
se le conoce como diabetes tipo 1b y puede ser el resultado de efec-
tos ambientales de índole desconocida en combinación con defectos
genéticos de las células β.
Diabetes autoinmune y síndrome de la persona rígida:
los an-
ticuerpos contra la GAD, los primeros que se identificaron en la diabe-
tes tipo 1, todavía son algunos de los más útiles clínicamente. Las cé-
lulas β pancreáticas humanas producen GAD65, que funciona como
una enzima que cataliza la síntesis de GABA a partir del glutamato. La
GAD65 y la isoforma cercanamente relacionada, GAD67, también se
encuentran en las neuronas inhibitorias que secretan GABA dentro del
sistema nervioso central. Algunos pacientes con anticuerpos contra
GAD presentan un inusual trastorno neurológico, el síndrome de la
persona rígida, provocado por el agotamiento de GABA en el sistema
nervioso central y que se caracteriza por una rigidez progresiva y por
CUADRO 17–6
Sensibilidad diagnóstica
y especificidad de marcadores
autoinmunes en pacientes recién
diagnosticados con diabetes mellitus
tipo 1.
Sensibilidad Especificidad
Descarboxilasa del ácido glutámico
(GAD65)
70-90% 99%
Insulina (IAA) 40-70% 99%
Tirosina fosfatasa IA2 (ICA512) 50-70% 99%
Transportador de cinc 8 (ZnT8) 50-70% 99%
17Gardner(573-656).indd 58817Gardner(573-656).indd 588 3/9/11 09:51:153/9/11 09:51:15ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

609. CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus 589
espasmos musculares fluctuantes. Cerca de la mitad de los pacientes
con el síndrome de la persona rígida sufren de diabetes tipo 1.
La mayoría de los pacientes con diabetes tipo 1 no presenta los sín-
tomas del síndrome de la persona rígida, a pesar de la presencia de an-
ticuerpos contra GAD. Los pocos sujetos que padecen el síndrome por
lo general exhiben valores mucho más elevados de anticuerpos contra
GAD que los pacientes típicos que sólo padecen de diabetes tipo 1.
Genética de la diabetes tipo 1
Los familiares de los pacientes con diabetes tipo 1 tienen un mayor
riesgo de por vida de padecer esta misma enfermedad. Los hijos de una
madre con diabetes tipo 1 tienen un riesgo de 3%, mientras que el
riesgo para los hijos de padres afectados es de 6%. El riesgo para los
hermanos de los individuos afectados se relaciona con el número de
haplotipos del antígeno leucocitario humano (HLA; véase más adelan-
te) que comparten los hermanos. Si se comparte un haplotipo, el riesgo
es de 6%, y si se comparten 2, el riesgo aumenta entre 12 y 25%. En
el caso de gemelos monocigóticos, la tasa de concordancia alcanza 25 a
50%. Aunque estos datos demuestran una poderosa contribución gené-
tica al riesgo de diabetes tipo 1, la genética desempeña un papel aún
más importante en la diabetes tipo 2 y queda claro que el ambiente
también contribuye de manera sustancial al riesgo de diabetes tipo 1.
Los genes en el locus del complejo mayor de histocompatibilidad
(MHC) en el brazo corto del cromosoma 6 explican al menos la
mitad de la agregación familiar de la diabetes tipo 1. Dentro del locus
MHC se encuentra un número de genes cercanamente agrupado,
implicado en la función y regulación de la respuesta inmune. Aunque
un número de genes dentro del locus MHC se ha vinculado con el
riesgo de padecer diabetes tipo 1, los más importantes son los genes
que codifican las moléculas HLA clase II, DQ y DR. Las células pro-
fesionales presentadoras de antígenos —células dendríticas, macrófa-
gos y linfocitos B— utilizan las moléculas clase II sobre sus superficies
celulares para presentar antígenos peptídicos a los linfocitos T a través
del receptor de esta célula T. Los linfocitos T activados por las células
presentadoras de antígenos llevan a cabo la destrucción de las célu-
las β que conduce a la diabetes tipo 1. Aunque aún no quedan claros
los mecanismos exactos, las variaciones en la secuencia de aminoácidos
de las moléculas individuales HLA clase II pueden tener un impacto
en su capacidad para presentar autopéptidos específicos a los linfocitos
T, ya sea durante el proceso de la tolerización central o periférica, o
bien más adelante durante el desarrollo de la respuesta autoinmune,
con lo que contribuyen al riesgo de padecer diabetes tipo 1.
Los haplotipos DR3 y DR4 son importantes factores de riesgo de
susceptibilidad a la diabetes tipo 1. Hasta 95% de los pacientes con
diabetes tipo 1 tiene un haplotipo DR3, DR4, o ambos, en compa-
ración con 45 a 50% de los controles caucásicos no diabéticos. Los
individuos que expresan un alelo tanto DR3 como DR4 presentan el
máximo riesgo para la diabetes tipo 1 en Estados Unidos.
Los genes DR de alto riesgo por lo general se encuentran en un
desequilibrio de ligamiento con los genes DQ que, por sí mismos,
confieren un riesgo elevado, en especial DQA1*0501, DQB1*0201
(unido con DR3) y DQA1*0301, DQB1*0302 (unido con DR4). Los
alelos DQ se asocian no sólo con el riesgo para la diabetes tipo 1, sino
también con la protección dominante, a menudo en conexión con
HLA-DR2. El más protector de éstos —y que es un alelo muy
común— es DQA1*0102, DQB1*0602. Se presenta en más de 20%
de los individuos estadounidenses, pero en menos de 1% de los niños
que sufren de diabetes tipo 1.
También se ha identificado una conexión genética independien-
te al cromosoma 11 en la diabetes tipo 1. Estudios de un locus poli-
morfo de DNA que flanquea la región 5′ del gen insulina en el cro-
mosoma 11 revelaron una conexión pequeña, pero significativa, entre
la diabetes tipo 1 y este locus genético en una población caucásica
con diabetes tipo 1. Este locus polimorfo, que consiste de un número
variable de repeticiones en tándem (VNTR) con dos tamaños comu-
nes en los caucásicos, pequeño (26 a 63 repeticiones) o grande (140
a 243 repeticiones), no codifica una proteína. Una interesante pro-
puesta que explica cómo este VNTR podría influir en la susceptibili-
dad a la diabetes tipo 1 se basó en los hallazgos de que la transcripción
del gen insulina se facilita en la glándula timo fetal mediante la pre-
sencia del alelo de gran tamaño del locus VNTR flanqueando el gen
insulina. El gran alelo VNTR podría producir un efecto protector
dominante al promover la selección negativa (deleción), por parte del
timo, de los linfocitos T específicos de la insulina que representan un
papel crítico en la destrucción inmune de las células β del páncreas.
La asociación genética que se establece con la región MHC del
cromosoma 6 contribuye mucho más (alrededor de 50%) a la suscep-
tibilidad genética a la diabetes tipo 1 que este locus que flanquea al
gen insulina en el cromosoma 11, que colabora con cerca de 10%.
Tanto investigaciones de genes candidatos como estudios de asocia-
ción pangenómica (GWAS) identificaron algunos loci de riesgo adi-
cionales que hacen contribuciones menos importantes al riesgo gené-
tico de padecer diabetes tipo 1. Muchos de los genes asociados con
estos loci adicionales también desempeñan papeles importantes en la
función y regulación de la respuesta inmune.
Las mutaciones en dos genes implicados en la tolerancia de linfoci-
tos T provocan inusuales síndromes de diabetes tipo 1 junto con otras
enfermedades autoinmunes. En el síndrome poliglandular autoinmu-
ne tipo 1 (APS1; véase el capítulo 2), una enfermedad autosómica
recesiva, las mutaciones homocigóticas en el gen que codifica el regu-
lador autoinmune (AIRE), evitan la expresión de ciertas autoproteínas
en el timo, lo que permite que los linfocitos T autorreactivos maduros
abandonen el timo. Además de otras enfermedades autoinmunes y de
la candidiasis mucocutánea, cerca de 20% de los pacientes con APS1
presenta diabetes tipo 1. El segundo gen, FOXP3, que se encuentra en
el cromosoma X, codifica un factor de transcripción que se requiere
para la formación de los linfocitos T reguladores. Las mutaciones en
FOXP3 provocan el síndrome de inmunodeficiencia, poliendocrino-
patía, enteropatía asociada con el cromosoma X (IPEX). El IPEX se
presenta en pacientes varones con diabetes tipo 1 de inicio muy tem-
prano, a menudo neonatal, en combinación con otras endocrinopatías
autoinmunes, trastornos cutáneos autoinmunes, diarrea secundaria a
la enteropatía autoinmune e infecciones graves y frecuentes.
Factores ambientales en la diabetes tipo 1
Aun cuando la herencia genética puede desempeñar un papel impor-
tante en la provocación de la diabetes tipo 1, los estudios con gemelos
monocigóticos demuestran que otras causas, ya sea al azar o ambien-
tales, son al menos igual de importantes. La mayoría de los individuos
con diabetes tipo 1 no tiene otros familiares que padezcan esta misma
enfermedad. Los factores ambientales asociados con el aumento en el
riesgo para la diabetes tipo 1 incluyen virus (paperas, rubéola congé-
nita, virus de coxsackie B4), sustancias químicas tóxicas como el vacor
(un raticida de nitrofenilurea) y otras citotoxinas destructivas como el
cianuro de hidrógeno proveniente de la tapioca o mandioca en estado
de descomposición. Se desconoce la forma en que estos insultos am-
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610. 590 CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus
bientales conducen a la diabetes tipo 1; es posible que en algunos
casos dañen a las células β de manera directa o que actúen como
iniciadores o aceleradores del ataque autoinmune en contra de las
células β. Es posible que en ciertas ocasiones desempeñe un papel la
mímica molecular, a través de la cual el sistema inmune actúa de
manera errónea en contra de proteínas de las células β que comparten
homólogos con algunos péptidos virales o extraños de otro tipo.
Estudios epidemiológicos han demostrado una asociación entre el
amamantamiento durante los primeros seis meses de vida y la protec-
ción en contra de la diabetes tipo 1. Aunque se ha sugerido que
ciertas proteínas dentro de la leche de vaca podrían ser las responsa-
bles, la evidencia de mayor peso sustenta la idea de que la leche hu-
mana podría reducir el riesgo de enfermedades autoinmunes.
Cantidades crecientes de evidencia muestran que en el proceso de la
modernización y mejoramiento de la salud pública, ha aumentado el
riesgo de la diabetes tipo 1, quizás a causa de la eliminación de algunos
factores de protección. La diabetes tipo 1 es prácticamente inexistente
en muchos países del tercer mundo y presenta su máxima incidencia en
los países que cuentan con los mejores sistemas de salud pública,
como los países escandinavos. Además de esto, la prevalencia de la en-
fermedad ha incrementado de manera continua durante el último siglo
en países occidentales y occidentalizados y es especialmente elevada entre
los más prósperos. Esto ha conducido a que un ambiente menos limpio,
con más infecciones (en particular más enfermedades parasitarias) y más
exposición a antígenos podría reducir el riesgo de la diabetes tipo 1.
DIABETES TIPO 2
La diabetes mellitus tipo 2 —antes llamada diabetes no insulinode-
pendiente o diabetes mellitus de la edad madura— es el resultado de
una deficiencia relativa de insulina, en contraste con la absoluta defi-
ciencia de insulina que exhiben los pacientes con diabetes tipo 1. La
diabetes tipo 2 es un trastorno heterogéneo y quizá representa un gran
número de distintos daños genéticos y ambientales primarios diferen-
tes que conducen a la relativa deficiencia de insulina; un desequilibrio
entre la producción de insulina y los requerimientos de la misma. En
términos clínicos, los pacientes con diabetes tipo 2 pueden variar
desde aquéllos con una grave resistencia a la insulina y mínimos de-
fectos en la secreción de la misma, hasta aquéllos con un defecto
primario en la liberación de dicha hormona.
La diabetes tipo 2 representa entre 80 y 90% de los casos de dia-
betes en Estados Unidos. Por lo regular, estos pacientes son adultos
con algún grado de obesidad, aunque las crecientes tasas de obesidad
conducen a un inicio más temprano de la enfermedad en adolescentes
y niños. En un inicio, la mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2
no requiere de insulina para sobrevivir, pero a lo largo del tiempo
tiende a deteriorarse su capacidad secretora de insulina y existe la
posibilidad de que requieran de un tratamiento con insulina para
lograr un control óptimo de la glucosa. Muy rara vez se presenta ce-
tosis de manera espontánea y, en caso de que ocurra, es a consecuen-
cia de un estrés intenso por traumatismo o infección.
La mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2, independiente-
mente de su peso, presentan cierto grado de insensibilidad hística a la
insulina que se puede atribuir a diversos factores interrelacionados
(cuadro 17-7). Éstos incluyen factores genéticos positivos (en su ma-
yoría indefinidos hasta el momento) que se agravan con el tiempo por
potenciadores adicionales de la resistencia a la insulina, como el enve-
jecimiento, un estilo de vida sedentario y obesidad abdominal visce-
ral. Sin embargo, no todos los pacientes con obesidad y resistencia a
la insulina exhiben hiperglucemia. Un defecto subyacente en la capa-
cidad de las células β para compensar el aumento en la demanda de-
termina los pacientes que presentarán la enfermedad en el contexto
de la resistencia a la insulina. Además, tanto la resistencia de los teji-
dos a la insulina, como la alteración en la respuesta de las células β a
la glucosa parecen agravarse aún más por la hiperglucemia sostenida,
que puede impedir tanto la señalización insulínica como el funciona-
miento de las células β. El tratamiento que disminuye las concentra-
ciones de glucosa en sangre a niveles normales reduce este defecto
adquirido de resistencia a la insulina y también puede mejorar la li-
beración de insulina inducida por glucosa hasta cierto grado, aunque
continúa la disminución a largo plazo de la función de las células β.
La diabetes tipo 2 con frecuencia cursa sin un diagnóstico durante
muchos años porque la hiperglucemia puede presentarse de manera
gradual y sin síntomas iniciales. A pesar de esta presentación benigna,
estos pacientes sufren de complicaciones microvasculares y, en espe-
cial, macrovasculares. Además, como se señaló antes, los individuos
con diabetes tipo 2 padecen de una disminución progresiva en la ca-
CUADRO 17–7
Factores que reducen la respuesta
a la insulina.
Prerreceptor Autoanticuerpos antiinsulínicos
Reducción en el tránsito transendotelial
Defecto primario en la
señalización insulínica
Mutaciones en receptores insulínicos
Leprechaunismo (completo)
Síndrome de Rabson-Mendenhall
(parcial)
Tipo A (leve)
Defectos en otros genes implicados en la
señalización insulínica
Autoanticuerpos frente a los receptores
insulínicos (Tipo B)
Síndrome de ataxia telangiectasia
Secundarios a otros
trastornos endocrinos
Síndrome de Cushing
Acromegalia
Feocromocitoma
Glucagonoma
Hipertiroidismo
Insulinoma
Secundarios a otros
trastornos
Obesidad visceral
Estrés (infección, cirugía, etc.)
Uremia
Hiperglucemia (resistencia leve observada
en diabetes tipo 1)
Enfermedades hepáticas
Trastornos citogenéticos (síndromes de
Down, Turner, Klinefelter)
Trastornos neuromusculares (distrofias
o inactividad musculares, ataxias)
Lipodistrofias/lipoatrofias adquiridas
Lipodistrofia adquirida
Secundarios a estados
fisiológicos normales
Pubertad
Embarazo
Inanición
Secundarios a
medicamentos
Glucocorticoides
Fármacos antipsicóticos atípicos
Antirretrovirales inhibidores de la proteasa
Ácido nicotínico
Diuréticos de tiazida
Anticonceptivos orales
Progesterona
β bloqueadores
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611. CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus 591
pacidad de sus células β, lo que conduce a un empeoramiento paula-
tino de la hiperglucemia.
A. Obesidad en diabetes tipo 2 La mayoría de las personas con
diabetes tipo 2 tiene una adiposidad excesiva, aunque la prevalencia de
obesidad asociada con la diabetes tipo 2 varía entre los distintos grupos
raciales. Entre 60 y 80% de norteamericanos, europeos o africanos con
diabetes tipo 2, y cerca de 100% de los individuos con diabetes tipo 2
entre los indios Pima o los isleños del Pacífico de Nauru o Samoa pre-
sentan obesidad según se define por el índice de masa corporal (BMI,
véase el capítulo 20), mientras que tan sólo 30% de los pacientes chi-
nos y japoneses con diabetes tipo 2 son obesos. No obstante, muchos
de los individuos con diabetes tipo 2 que no satisfacen los criterios de
BMI para obesidad tienen una distribución predominantemente abdo-
minal de la grasa corporal, lo que produce una proporción cintura-ca-
dera anormalmente elevada. Los aumentos en adiposidad visceral se
correlacionan con un aumento en la resistencia a la insulina.
B. Resistencia a la insulina en la diabetes tipo 2 La resistencia
a la insulina puede definirse en términos generales como la disminu-
ción de la respuesta de los tejidos a la insulina. Clínicamente, se
puede evaluar de manera directa mediante la medición de la capaci-
dad de una dosis fija de insulina para promover la utilización corporal
total de la glucosa. Es posible evaluarla de manera indirecta por la
medición de las concentraciones de insulina en estado de ayuno. Un
aumento de las concentraciones de insulina con niveles normales de
glucosa en plasma indica una resistencia a la insulina.
A medida que crece la adiposidad, en especial los depósitos de
grasa abdominal visceral, disminuye la sensibilidad corporal total a la
insulina. Dado que el tejido adiposo sólo elimina una pequeña frac-
ción de la glucosa plasmática, es claro que el aumento en las reservas
de grasa adiposa tiene un impacto sobre la sensibilidad corporal total
a la insulina a través de sus efectos sobre otros tejidos, en particular
músculos e hígado, lo que causa que disminuya su utilización de
glucosa estimulada por insulina. Siguen sin aclararse del todo los
medios exactos a través de los cuales la reserva de grasas en los adipo-
citos afecta la sensibilidad a la insulina de otras células, pero la evi-
dencia experimental sugiere una variedad de mecanismos posibles.
Las anormalidades de los receptores insulínicos —en concentra-
ción, afinidad, o ambas— afectan la acción de la insulina. Los tejidos
blanco realizan una regulación descendente del número de receptores
insulínicos sobre la superficie celular en respuesta a las concentracio-
nes crónicamente elevadas de insulina circulante, quizá por medio de
un aumento en la degradación intracelular. Por otra parte, cuando los
niveles de insulina son bajos, se realiza una regulación ascendente de
la fijación a los receptores. Las condiciones que se asocian con eleva-
ciones en las concentraciones de insulina y con la disminución en la
fijación de la misma a los receptores incluyen obesidad, alta ingesta
de carbohidratos y sobreinsulinización exógena crónica. Sin embargo,
es probable que en la mayoría de los casos el receptor insulínico en sí
no sea el determinante principal de la sensibilidad a la insulina. La
resistencia a la insulina clínicamente relevante sucede debido a defec-
tos en las vías intracelulares de señalización posreceptor.
Adipocinas. El tejido adiposo puede afectar la sensibilidad insulíni-
ca de otros tejidos a través de la secreción de moléculas de señalización,
adipocinas, que inhiben (TNF-α, IL-6, leptina, resistina y otras) o
potencian (adiponectina) la señalización insulínica en el nivel local
o en tejidos blanco distantes (capítulo 20). Los niveles de almacena-
miento de grasa en los adipocitos, junto con la señalización insulínica
misma, regulan la producción y secreción de muchas de las adipocinas.
Algunos de estos mediadores de la resistencia a la insulina pueden re-
ducir la señalización insulínica al bloquear el acceso de la insulina a los
tejidos blancos mediante la reducción del tránsito transendotelial. No
obstante, la mayoría de la evidencia sugiere que las adipocinas secreta-
das incluyen la señalización insulínica en tejidos distantes a través de
sus efectos sobre las vías intracelulares de señalización posreceptor. Los
potenciales efectores intracelulares incluyen a la proteína tirosina fos-
fatasa que desfosforila los componentes del receptor y de las vías, los
inhibidores, como las proteínas SOCS, que bloquean las interacciones
receptor-IRS y las serina/treonina cinasas que inhiben al receptor y a
los sustratos mediante la fosforilación de serina.
Ácidos grasos libres y almacenamiento ectópico de lípidos. La
liberación de ácidos grasos por parte de los adipocitos (en especial los
adipocitos viscerales, a partir de los cuales hay una movilización más
sencilla de los ácidos grasos) también puede representar un papel en
el desarrollo de la resistencia a la insulina. La oxidación de los ácidos
grasos por los músculos y otros tejidos podría inhibir la glucólisis y
reducir la utilización de glucosa estimulada por la insulina (la hipóte-
sis de Randle, que debe su nombre a su proponente original). A la
larga, el mayor almacenamiento de grasas en los adipocitos y la libe-
ración de ácidos grasos también pueden ocasionar una variación en el
almacenamiento de lípidos, con lo que se aumenta la captación y al-
macenamiento de los mismos en tejidos no adiposos como músculos,
hígado y células β. El almacenamiento ectópico de lípidos en estos
tejidos puede conducir a una disminución en su sensibilidad a la in-
sulina. Además, los ácidos grasos libres pueden operar de manera di-
recta en un papel de señalización, tanto en el nivel local dentro del
tejido adiposo como en el nivel sistémico.
Inflamación. En adición a los adipocitos, el tejido adiposo contie-
ne una variedad de otros tipos celulares que incluyen células inflama-
torias/inmunitarias, como macrófagos y linfocitos. La evidencia re-
ciente implica a estas células en la resistencia a la insulina inducida
por obesidad. A medida que aumentan las reservas de lípidos en los
adipocitos, el incremento en la liberación de ácidos grasos libres
y adipocinas proinflamatorias recluta a los macrófagos al tejido adi-
poso y los activa. Entonces, los macrófagos activados liberan una va-
riedad de moléculas (TNF-α, IL-6, óxido nítrico y otros) que dismi-
nuyen la sensibilidad insulínica de los adipocitos y aumenta aún más
su liberación de ácidos grasos y péptidos proinflamatorios, lo que crea
un ciclo de retroalimentación que mantiene un estado crómico de
inflamación y resistencia insulínica local. La liberación de estas adipo-
cinas y citocinas proinflamatorias, junto con el incremento en la libe-
ración de ácidos grasos libres y el desarrollo de la acumulación ectó-
pica de lípidos, promueve la presentación de inflamación y resistencia
insulínica en los otros tejidos blanco para la insulina, como músculos
e hígado. Mecanismos similares también podrían conducir a la infla-
mación de los islotes y contribuir a la deficiencia de células β.
Por lo general, la actividad de PPARγ en el tejido adiposo tiene
efectos benéficos sobre la señalización insulínica sistémica por medio
de varios mecanismos: 1) promoción del almacenamiento de lípi-
dos adiposos, lo que disminuye el almacenamiento ectópico en tejidos
no adiposos; 2) inhibición de la producción de adipocinas y citocinas
proinflamatorias, que promueven la resistencia a la insulina, por parte
de los adipocitos; 3) promoción de la activación alternativa de los ma-
crófagos al estado antiinflamatorio M2, más que al estado proinflama-
torio M1; 4) inhibición de la liberación de citocinas proinflamatorias
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612. 592 CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus
y favorecedoras de la resistencia por parte de los macrófagos. Aunque
se expresa en concentraciones mucho menores en los músculos que
en tejido adiposo, el PPARγ en los miocitos también podría desempe-
ñar un papel directo en el control de la sensibilidad insulínica de los
músculos; no obstante, estos hallazgos son todavía polémicos.
Heterogeneidad hística en la resistencia a la insulina. Por úl-
timo, debe tenerse en mente que no todos los tejidos desarrollan una
resistencia insulínica en paralelo de necesidad. La combinación de
contribuyentes locales y sistémicos en la resistencia insulínica, indu-
cida por la obesidad, podría explicar las distintas concentraciones de
insulina en los diferentes tejidos del mismo paciente. Incluso dentro
de la célula misma, la resistencia insulínica puede impactar distintas
ramas de la vía de señalización de la insulina en forma discordante.
Esta heterogeneidad conduce a cambios en el almacenamiento ener-
gético y sensibilidad insulínica en los tejidos que podrían explicar los
síndromes únicos asociados con la resistencia insulínica, como estea-
tosis hepática y síndrome de ovario poliquístico.
Otras causas de la resistencia a la insulina. La obesidad visce-
ral no es la única causa de resistencia a la insulina, aunque es, con
mucho, la causa más común en la mayoría de las poblaciones. Otras
causas de resistencia insulínica incluyen una variedad de defectos ge-
néticos y adquiridos que impactan a los receptores de insulina o a las
vías de señalización posreceptor (cuadro 17-7).
Consecuencias clínicas de la resistencia insulínica. Además de
su impacto sobre el metabolismo de la glucosa, la resistencia insulínica
grave y la elevación en concentraciones de insulina circulante pueden
ocasionar otras consecuencias clínicas incluyendo acantosis nigricans,
pseudoacromegalia e hiperandrogenismo. En apariencia, la acantosis
nigricans es una consecuencia de concentraciones muy elevadas de
insulina circulante que se entrecruzan para fijarse a receptores IGF en
células cutáneas epidérmicas y que contienen melanina. Esto conduce
a hiperplasia cutánea local con papilomatosis, hiperqueratosis e hiper-
pigmentación. Los parches de piel oscura y aterciopelada por lo gene-
ral aparecen en la nuca, axilas y fosas antecubitales. En casos extremos
y prolongados de resistencia a la insulina, el aumento secundario en la
señalización a través del receptor IGF-I, o quizá la señalización resi-
dual a través de la rama mitogénica de la vía de señalización insulínica,
puede provocar pseudoacromegalia, un síndrome con todas las altera-
ciones óseas y de tejidos blandos de la acromegalia (véase el capítulo
4), pero sin elevaciones en la hormona del crecimiento o IGF-I. Se ha
implicado una acción similar de las concentraciones en extremo altas
de insulina sobre las células hiliares del ovario en mujeres con resisten-
cia insulínica que presentan hiperandrogenismo e hirsutismo asocia-
dos con irregularidades menstruales, ovarios quísticos de gran tamaño
e infertilidad (síndrome de ovario poliquístico).
C. Defectos de las células β en la diabetes tipo 2 Aunque la
mayoría de las personas con diabetes tipo 2 tiene resistencia a la insulina,
la mayor parte de las personas que padecen de resistencia insulínica no
tienen diabetes porque sus células β compensan la resistencia a la insu-
lina mediante la producción y secreción de cantidades mayores de in-
sulina. Aquellos individuos con resistencia insulínica que padecen de
diabetes tipo 2 tienen defectos en la respuesta compensatoria de sus cé-
lulas β a la resistencia insulínica. En términos funcionales, este defecto
se revela mediante una reducción en la secreción de insulina de primera
fase y en una máxima secreción de insulina estimulada por la glucosa.
Mientras que el aumento en la secreción de insulina por parte de
las células β puede contribuir a la respuesta compensatoria a la resis-
tencia insulínica, es posible que el incremento en el número de células
β también represente un papel. Dentro del marco de la obesidad, a
menudo se presenta una hiperplasia de células β del páncreas y es
probable que explique las respuestas insulínicas normales o exagera-
das a la glucosa y a otros estímulos que se observan en individuos
obesos que no padecen de diabetes tipo 2. La evaluación de la masa
total de células β al momento de la autopsia revela que la masa de
estas células aumenta en la obesidad, pero que los individuos con
diabetes tipo 2 presentan una disminución en células β cuando se les
compara con individuos no diabéticos con el mismo BMI.
Varios defectos posibles podrían contribuir a la incapacidad de
compensación de masa de células β en las personas con diabetes tipo
2. Las diferencias genéticas subyacentes en las vías que impulsan la
expansión de células β parecen limitar la compensación en indivi-
duos con un alto riesgo genético de diabetes. En individuos suscepti-
bles con obesidad, la deposición ectópica de grasas en los islotes pan-
creáticos, la inflamación local de los mismos inducida por la obesidad
y las adipocinas y citocinas inflamatorias locales y circulantes pueden
acelerar la pérdida de células β. A medida que progresa la insuficiencia
de células β, empiezan a elevarse las concentraciones de glucosa y de
ácidos grasos libres, lo que, a su vez, puede ocasionar toxicidad adicio-
nal de células β. Existe la posibilidad de que la creciente demanda
sobre una masa disminuida de células β provoque aún más daños a
través de estrés del ER y la formación creciente de oligómeros IAPP
tóxicos. Entonces, una vez que se presenta la diabetes, todos estos
mecanismos pueden contribuir aún más al descenso progresivo de la
función de las células β que caracteriza a la diabetes tipo 2.
D. Síndrome metabólico Los pacientes con obesidad visceral y
resistencia a la insulina a menudo exhiben un racimo de anormalidades
que comúnmente se denominan síndrome metabólico. En estos pa-
cientes, la hiperglucemia con frecuencia se asocia con hiperinsulinemia,
dislipidemia e hipertensión que, en conjunto, conducen a enfermedad
de arterias coronarias y embolias. Se ha sugerido que esta agregación es
el resultado de un defecto genético que produce una resistencia a la
insulina, en particular cuando la obesidad agrava el grado de la misma.
En este modelo, la acción limitada de la insulina provoca una predis-
posición a la hiperglucemia que, por su parte, induce una hiperinsuli-
nemia. Si la hiperinsulinemia es de magnitud insuficiente como para
corregir la hiperglucemia, se manifiesta la diabetes tipo 2. Las concen-
traciones excesivas de insulina también pueden aumentar la retención
de sodio en los túbulos renales, lo que contribuye a, o provoca hiper-
tensión. El incremento en la producción de VLDL en el hígado, que
conduce a hipertrigliceridemia (y, en consecuencia, a una disminución
en los niveles de colesterol de lipoproteínas de alta densidad [HDL]),
también se ha atribuido al hiperinsulinismo. Además, se ha propuesto
que los elevados niveles de insulina pueden estimular la proliferación de
células endoteliales y de músculo liso vascular —a causa de la acción
de la hormona sobre los receptores del factor de crecimiento— lo que
promueve la presentación de aterosclerosis.
Aunque no hay un acuerdo generalizado en cuanto a la asociación
que existe entre estos trastornos, el mecanismo de su interrelación es
todavía especulativo y abierto a la investigación experimental. Persiste
la controversia acerca de si la hipertensión es o no el producto del
hiperinsulinismo provocado por la resistencia a la insulina. Además,
los pacientes con hiperinsulinismo, provocado un insulinoma por lo
general, son normotensos y no se presenta ninguna reducción en su
tensión arterial después de que la extirpación quirúrgica del insulino-
ma los revierte a concentraciones normales de insulina.
Una hipótesis unificadora alterna podría ser que la obesidad visceral
induce los otros componentes de este síndrome de manera directa. La
obesidad visceral es un factor de riesgo independiente para todos los
demás componentes del síndrome metabólico. Además de los efectos
metabólicos de la obesidad visceral, las adipocinas y citocinas inflama-
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613. CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus 593
torias que genera el tejido adiposo sobrecargado e inflamado pueden
contribuir a la fisiopatología del síndrome. Aunque siguen bajo inves-
tigación los detalles completos del papel de estas moléculas en la etio-
logía que provoca el síndrome metabólico, es más que evidente que los
adipocitos y macrófagos asociados no son espectadores inocentes, sino
que desempeñan un papel activo en el desarrollo de la resistencia insu-
línica sistémica, hipertensión e hiperlipidemia. Además, los trombos en
los vasos ateromatosos pueden ser más peligrosos en los pacientes con
obesidad visceral a causa del aumento asociado en el inhibidor del ac-
tivador del plasminógeno-1 (PAI-1), un factor circulante que producen
los adipocitos epiploicos y viscerales que inhibe la lisis de los trombos.
Este modelo enfatiza la importancia de las medidas, como dieta y ejer-
cicio, que reducen la adiposidad visceral, en el manejo de pacientes con
síndrome metabólico y en la diabetes tipo 2 con obesidad.
El valor principal de agrupar a estos trastornos en un solo síndro-
me, independientemente de su nomenclatura, es recordarles a los
médicos que las metas terapéuticas en estos pacientes no sólo deben
corregir la hiperglucemia, sino también manejar la tensión arterial y
la hiperlipidemia que provocan una considerable morbilidad cardio-
vascular, así como muertes derivadas de problemas cardiovasculares.
Además, les recuerda a los médicos que al elegir los agentes antihiper-
tensivos o medicamentos reductores de lípidos para el manejo de uno
de los componentes de este síndrome, deben tomarse en cuenta sus
posibles efectos dañinos sobre algún otro componente del mismo. Por
ejemplo, hay menos posibilidades de que los médicos conscientes de
la existencia de este síndrome prescriban medicamentos antihiperten-
sivos que aumentan la cantidad de lípidos (diuréticos, betabloqueado-
res) o que aumentan las concentraciones de glucosa (diuréticos). Así
también, será posible que se limiten de recetar fármacos que corrijan
la hiperlipidemia, pero que aumenten la resistencia insulínica con el
empeoramiento resultante de la hiperglucemia (ácido nicotínico).
E. Genética de la diabetes tipo 2 La diabetes tipo 2 tiene un fuer-
te componente genético. Dependiendo de la población bajo estudio, los
gemelos monocigóticos tienen tasas de concordancia vitalicia para la
diabetes tipo 2 de hasta 90%. En contraste, las tasas de concordan-
cia para la diabetes tipo 1 en gemelos monocigóticos son de 25 a 50%.
La mayoría de los individuos que padecen la diabetes tipo 2 tiene otros
miembros familiares con la misma enfermedad, pero la herencia rara vez
se ajusta a patrones mendelianos, lo que da sustento a la conclusión de
que contribuyen diversos genes con grados variables de penetrancia.
Debido a la naturaleza heterogénea de la diabetes tipo 2 y a su comple-
jidad hereditaria, los esfuerzos para tratar de identificar a los genes que
contribuyen a la enfermedad han tenido un éxito muy limitado en la
mayoría de los pacientes afectados. No obstante, se ha tenido un éxito
considerable en la identificación de pequeños subconjuntos de pacientes
con formas monogénicas únicas de la enfermedad. Cuando se definió el
defecto etiológico, los pacientes se reclasificaron dentro de un grupo que
se denominó “Otros tipos específicos de diabetes” (cuadro 17-5).
Los esfuerzos por identificar los genes implicados en la diabe-
tes poligénica tipo 2 se han enfocado en dos abordajes: análisis de
genes candidatos y estudios de asociación pangenómica (GWAS).
Hasta el momento, los abordajes de genes candidatos y GWAS iden-
tificaron 19 loci con variantes comunes asociados con la diabetes tipo
2. Aunque estadísticamente significativos y validados en poblaciones
adicionales, estos loci realizan contribuciones muy pequeñas al riesgo
de diabetes tipo 2 en forma independiente. El riesgo más elevado de
estas variantes comunes se encuentra en un locus adyacente al gen que
codifica TCF7L2, un factor de transcripción implicado en la señali-
zación Wnt y comprometido con la renovación de las células β. La
herencia del alelo TCF7L2 de alto riesgo aumenta en 1.5 veces la
probabilidad de padecer diabetes.
Entre los genes que se identificaron hasta el momento, la mayoría
de ellos está implicado en el funcionamiento y renovación de las cé-
lulas β. Al combinarse con la predominancia de genes de células β
comprometidas con la forma monogénica de la diabetes (véase “Otros
tipos específicos de diabetes”), estos resultados corroboran el papel
crítico de las células β en el control de la glucosa en sangre, así como
su participación en la fisiopatología de la diabetes tipo 2. Sería de
esperar que con el advenimiento de las tecnologías de secuenciación
genómica de alto rendimiento, la identificación de variantes más in-
usuales, pero de mayor riesgo, expanda nuestra comprensión de la
genética de la diabetes tipo 2 en un futuro cercano.
F. Factores ambientales en la diabetes tipo 2 A pesar del papel
crítico de la genética en la diabetes tipo 2, el ambiente también tiene
un papel significativo, en especial en la determinación de la edad de
inicio y de la gravedad de la enfermedad. Por lo general, existe una baja
incidencia de diabetes tipo 2 en países subdesarrollados, en especial en
áreas rurales. Los países occidentales y occidentalizados padecen de
una incidencia mucho más elevada. A lo largo del último medio siglo,
la incidencia de diabetes tipo 2 ha aumentado con rapidez en casi
todas las poblaciones mundiales, pero de manera particular en países
emergentes del tercer mundo. Este incremento se correlaciona con
las crecientes tasas de obesidad en estas mismas poblaciones y refleja el
creciente acceso a alimentos de alto contenido calórico y la disminu-
ción de la actividad física. De manera inevitable, esta combinación
induce a una creciente adiposidad, en especial de las reservas de grasa
de más sencilla movilización que rodean a las vísceras abdominales.
Uno de los cambios recientes más espectaculares en la epidemiología
de la diabetes es el aumento del número de casos de diabetes tipo 2 en
niños. Mientras que se observaba muy rara vez en los niños hace una
generación, la diabetes tipo 2 es ahora tan común como la diabetes
tipo 1 en adolescentes estadounidenses y se observa con cada vez mayor
frecuencia, incluso en niños pequeños. De nuevo, este incremento se
relaciona de manera directa con la creciente adiposidad visceral.
OTROS TIPOS ESPECÍFICOS DE DIABETES
Defectos genéticos autosómicos
dominantes de las células β del páncreas
MODY: este subgrupo de trastornos monogénicos se caracteriza por
el inicio de la diabetes en la infancia tardía o antes de los 25 años de
edad a causa de un defecto parcial en la liberación de insulina indu-
cida por glucosa y representa hasta 5% de los casos de diabetes en las
poblaciones de Norteamérica y Europa. Importantes antecedentes
familiares de diabetes de inicio temprano en uno de los progenitores y
en una mitad de los hijos de dicho progenitor sugieren la transmisión
autosómica dominante. En contraste con la mayoría de los pacientes
con diabetes tipo 2, estos sujetos no suelen ser obesos y carecen de la
resistencia insulínica asociada. En lugar de ello, exhiben de manera
predominante un defecto en la secreción de insulina estimulada por
glucosa. No obstante, debido a que no tienen tendencia a la cetosis y
a que pueden lograr un buen control glucémico sin necesidad de te-
rapia de insulina, su enfermedad se denomina diabetes hereditaria
juvenil tipo 2 (MODY). Se han descrito varios tipos distintos con
defectos monogénicos y todos demuestran que producen un defecto
en la liberación de insulina inducida por glucosa. MODY 2 es el re-
sultado de una enzima glucocinasa anormal. La mayoría de las otras
formas de MODY se debe a mutaciones de factores de transcripción
nuclear que regulan la expresión de genes en las células β o en los
precursores de las mismas (cuadro 17-8).
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614. 594 CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus
MODY 1 incluye múltiples miembros de un árbol genealógico, que
se conoce como la familia R-W, descendiente de una pareja alemana
que emigró a Michigan en 1861. Se les estudió de manera prospecti-
va desde 1958, y en 1996, se demostró que el defecto genético se tra-
taba de una mutación sin sentido de un factor de transcripción nuclear
que se encuentra en el hígado, así como en las células β del páncreas.
Este gen se denomina factor nuclear hepatocitario 4α (HNF4α) y se
encuentra en el cromosoma 20. Las mutaciones de este gen se encuen-
tran entre las menos frecuentes en los grupos MODY, con muy pocos
casos reportados en familias externas al árbol genealógico de Michigan.
Estos pacientes exhiben una disminución progresiva en el funciona-
miento de las células β y, con el tiempo, presentan las complicaciones
crónicas de la diabetes, incluyendo microangiopatía en una frecuencia
que se acerca a la de las personas que padecen de diabetes tipo 1. A
menudo tienen buenos resultados con terapia de insulina.
MODY 2 se describió en familias francesas, pero ahora se encuen-
tra en grupos raciales que provienen de la mayoría del planeta. Se
identificaron y caracterizaron múltiples mutaciones diferentes del gen
glucocinasa (GCK) en el cromosoma 7. En las células β pancreáticas,
la glucocinasa controla el paso limitante de la glucólisis y, por ende,
determina la tasa de producción de ATP a partir de la glucosa y la
respuesta secretoria de la insulina a la glucosa (véase la figura 17-5).
La reducción en la actividad de la glucocinasa reajusta la sensibilidad
de la célula β a la glucosa, de tal forma que se requieren concentra-
ciones mayores de glucosa plasmática para estimular la secreción de
insulina, lo que provoca hiperglucemia basal y diabetes leve. Aunque
algunas de estas mutaciones pueden bloquear la función de esta enzi-
ma de manera total, otras interfieren sólo con su acción. En contraste
con todas las demás formas de MODY, la mayoría de los pacien-
tes con un alelo GCK mutado (heterocigotos), padece un curso benig-
no con pocas o ninguna complicaciones crónicas y responden bien a
la terapia dietética o a los fármacos antidiabéticos orales sin necesidad
de tratarse con insulina. Por otra parte, los raros individuos que here-
dan dos alelos GCK mutados padecen de diabetes neonatal perma-
nente (véase adelante), una forma no inmune de deficiencia insulíni-
ca absoluta que se presenta desde el nacimiento.
En contraste con las mutaciones que reducen la actividad de la
enzima glucocinasa y que provocan MODY 2, las mutaciones inusua-
les en GCK que aumentan la actividad enzimática de la glucocinasa
pueden provocar un aumento en la secreción de insulina e hipogluce-
mia (véase el capítulo 18), lo que demuestra el papel esencial que
desempeña esta enzima en la determinación de la sensibilidad de las
células β a la glucosa.
MODY 3 es el resultado de mutaciones en el factor nuclear hepatoci-
tario 1α (HNF1α), cuyo gen se localiza en el cromosoma 12. Esta es
la forma más común de MODY en las poblaciones europeas, y se ha
informado de diferentes mutaciones. Al igual que HNF4α, las mutacio-
nes en HNF1α provocan una forma progresiva de diabetes con una
disminución gradual de la función de las células β que a menudo condu-
ce a la insulinodependencia y a altas tasas de complicaciones microvascu-
lares. Digno de mención es que al inicio del curso de la enfermedad, estos
pacientes pueden exhibir una respuesta exagerada a las sulfonilureas.
En conjunto, HNF1α y HNF4α, junto con otros factores de
transcripción de las células β que incluyen PDX1 (que se discute
adelante), forman una red interrelacionada de factores de transcrip-
ción. Esta red transcripcional regula los genes implicados en múltiples
funciones de las células β, incluyendo la detección de glucosa y la
secreción de insulina. Los genes blanco incluyen GCK, así como los
genes implicados en la formación, maduración y expansión de las
células β. La alteración de la formación y la regeneración de células β
pueden explicar la naturaleza progresiva de los síndromes MODY de
factores de transcripción y refuerza la importancia de la masa de cé-
lulas β en la prevención de la hiperglucemia.
MODY 4 es el resultado de la mutación de un factor de transcrip-
ción nuclear pancreática que se conoce como homeosecuencia (homeo-
box) pancreática y duodenal-1 (PDX1), cuyo gen se encuentra en el cro-
mosoma 13. Media la transcripción del gen insulina y regula la expresión
de otros genes específicos de las células β, incluyendo GCK. Cuando hay
alteraciones en ambos alelos de este gen, se provoca la agenesia del pán-
creas en su totalidad; pero en presencia de una mutación heterocigótica
de PDX1, se presenta una forma leve de MODY en la que los individuos
afectados padecen diabetes a una edad posterior (inicio medio a los 35
años de edad) que a la que suelen presentarse otras formas de MODY,
donde el inicio por lo general se presenta antes de los 25 años de edad.
MODY 5 se reportó en una familia japonesa con una mutación de
HNF1β, un factor de transcripción nuclear hepática un poco relacio-
nado en estructura y función molecular a HNF1α. No obstante, los
dos factores HNF1 se expresan en células distintas. HNF1β se expre-
sa de manera temprana en el desarrollo del hígado, páncreas, riñones
y sistema genitourinario, además de que no se encuentra en las células
β maduras.
Las mutaciones en este gen provocan una forma algo grave de
MODY con una progresión a tratamiento con insulina, complicaciones
CUADRO 17–8
Defectos genéticos autosómicos
dominantes de la función
de las células β del páncreas.
Síndrome Proteína mutada Gen Función
MODY 1 Factor nuclear
hepatocitario-4α
HNF4A Factor de
transcrip-
ción
MODY 2 Glucocinasa GCK Sensor de
glucosa
MODY 3 Factor nuclear
hepatocitario-1α
HNF1A Factor de
transcrip-
ción
MODY 4 Homeosecuencia
pancreática y
duodenal-1
PDX1 Factor de
transcrip-
ción
MODY 5 Factor nuclear
hepatocitario-1β
HPF1A Factor de
transcrip-
ción
MODY 6 NeuroD1 NEUROD1 Factor de
transcrip-
ción
MODY 7 Factor de
transcripción tipo
Kruppel 11
KLF11 Factor de
transcrip-
ción
MODY 8 Lipasa éster de
carboxilo
CEL Enzima exo-
crina
MODY 9 Homeosecuencia
apareada 4
PAX4 Factor de
transcrip-
ción
Insulina
o pro-
insulina
mutante
Preproinsulina INS Hormona
Mutaciones
en KATP
Canal de K
+
de rectifi-
cación interna 6.2
Receptor de sulfonil-
urea 1
KCNJ11
ABBC8
Canal iónico
Canal iónico
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615. CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus 595
diabéticas graves en aquellos afectados. De manera consistente con su
patrón de expresión al inicio del desarrollo, las mutaciones en HNF1β
también provocan con frecuencia una reducción en el tamaño general
del páncreas, disminución en la producción de insulina y defectos con-
génitos en riñones y tracto urogenital. Los pacientes también pueden
padecer grados diversos de ictericia colestática, hiperuricemia, nefropa-
tía e hipomagnesemia secundaria a las pérdidas renales de magnesio.
MODY 6, una forma más leve de MODY similar a MODY 4, es el
producto de las mutaciones en el gen que codifica el factor de transcrip-
ción insular NeuroD1. Al igual que PDX1, NeuroD1 representa un
papel importante en la expresión de la insulina y de otros genes de las
células β, así como en la formación y mantenimiento de estas mismas.
Otros genes MODY: los seis genes MODY que se listaron en pá-
ginas anteriores explican la mayoría de los casos de MODY en pacien-
tes de ascendencia europea, pero menos de la mitad de los mismos en
poblaciones no europeas. Se han visto implicadas diversas variantes
inusuales de otros genes en la diabetes autosómica dominante en unas
cuantas familias (cuadro 17-8); no obstante, aún no se tiene un con-
senso en cuanto a que estas familias se ajusten a los criterios para
MODY y en cuanto a que las variantes que se informaron provoquen
el trastorno. Aún se desconocen los genes causantes en la mayoría de
los pobladores no europeos que padecen MODY.
La identificación de mutaciones en múltiples genes que codifican
los factores de transcripción pancreática en pacientes con MODY
conducen a la detección de otros genes que codifican factores de trans-
cripción pancreática en pacientes con diabetes. Se han identificado
mutaciones heterocigóticas en genes que codifican una diversidad de
factores de transcripción, incluyendo Isl1, Pax6 y Pax4, en pacientes
con diabetes de inicio tardío. La asociación entre la diabetes y las
mutaciones heterocigóticas en tantos genes de células β destaca la im-
portancia crítica del funcionamiento óptimo de las células β en la re-
gulación del metabolismo. Incluso defectos modestos en la secreción
de insulina inducida por glucosa pueden provocar hiperglucemia.
Mutaciones del gen de la insulina: la secuenciación del gen insu-
lina, hace más de 30 años, condujo a las primeras descripciones de
mutaciones heterocigóticas en la secuencia de codificación del gen
insulina que producen formas anormales de insulina circulante. La
mayoría de estos casos iniciales exhibía elevadas concentraciones de
insulina circulante, pero con una sensibilidad normal a la insulina y
concentraciones normales de glucosa. Debido a que, en estos casos,
las insulinas anormales se fijan a los receptores de manera deficiente,
tienen una actividad biológica muy baja y se depuran a una menor
velocidad, lo que conduce a que se acumulen en la sangre a concen-
traciones mayores que las de la insulina normal y en una proporción
molar subnormal de péptido C en relación con la insulina inmuno-
reactiva. Típicamente, no se asocian con hiperglucemia.
No obstante, la mutación de la cadena B de la insulina en una
familia se asoció con una disminución en las concentraciones circu-
lantes tanto de insulinas mutantes como normales, y con diabetes. La
subsiguiente y extensa secuenciación del gen INS identifica otras in-
sulinas mutantes que producen una forma heterocigótica similar de
diabetes. El modelado de estas mutaciones dominantes del gen de la
insulina en ratones demuestra que conducen a la acumulación de
proteínas plegadas de forma aberrante en el retículo endoplásmico, a
la activación de la respuesta a proteínas desplegadas en el ER y a la
apoptosis de células β. Los pacientes con diabetes secundaria a las
mutaciones del gen INS presentan síntomas a menor edad que la
mayoría de los pacientes con MODY, y a menudo exhiben la enfer-
medad como neonatos (véase adelante). Debido a la extensa pérdida
de células β, estos pacientes tienen un curso de la enfermedad similar
a la diabetes tipo 1 con una absoluta insulinodeficiencia y cetosis, por
lo que requieren de terapia con insulina.
Este síndrome destaca la sensibilidad de las células β al estrés del
ER, lo que puede explicar la razón por la cual es común que haya una
insuficiencia de las células β al presentarse las crecientes demandas
de insulina que se asocian con la resistencia insulínica, la toxici-
dad de oligómeros IAPP o las mutaciones en genes implicados en la
vía de respuesta a proteínas desplegadas (véase más adelante).
Mutaciones en las subunidades del canal de potasio sensible a
ATP: las células β detectan las crecientes concentraciones de glucosa
sanguínea mediante el aumento de la producción de ATP a partir de la
glucosa. Los crecientes niveles intracelulares de ATP producen el cierre
de los canales de potasio sensibles a ATP sobre la superficie celular, lo
que despolariza la célula y desencadena una cascada de sucesos que
conduce a la secreción de la insulina (figura 17-5). Mutaciones activa-
doras dominantes inusuales en cualquiera de las dos unidades del canal,
SUR1 y Kir6.2 (nombres genéticos ABCC8 y KCNJ11, respectivamen-
te), pueden provocar que los canales permanezcan abiertos y evitar la
despolarización inducida por glucosa y la secreción de insulina. Los
niños heterocigotos para estas mutaciones exhiben diabetes de inicio
temprano, desde que nacen, y pueden presentar deficiencias neurológi-
cas vinculadas, que implican que estos canales representan un papel en
el sistema nervioso central. Dependiendo de la mutación exacta, algu-
nos de estos niños pueden responder al tratamiento con sulfonilureas,
lo que también puede aminorar los síntomas neurológicos.
Otros defectos genéticos
de las células β del páncreas
Defectos genéticos autosómicos recesivos: aunque son menos co-
munes que los trastornos autosómicos dominantes de las células β, se
identificaron mutaciones en diversos genes que provocan síndromes
autosómicos recesivos con defectos en el funcionamiento de las células
β en pacientes con diabetes (cuadro 17-9). Debido a la gravedad del
defecto de las células β, muchos de estos pacientes exhiben diabetes
neonatal. Este grupo de trastornos incluye mutaciones homocigóticas
en los genes MODY GCK y PDX1. Las mutaciones homocigóticas en
GCK ocasionan un síndrome mucho más grave que el defecto leve de
detección de glucosa que se observa en MODY 2. Los pacientes con
mutaciones homocigóticas GCK presentan hiperglucemia grave al
momento del nacimiento y requieren de terapia con insulina.
En pacientes con mutaciones en ambos alelos de PDX1, el páncreas
no logra formarse y padecen de una deficiencia pancreática exocrina, así
como de diabetes. También se han descrito mutaciones homocigóticas
en diversos genes de factores de transcripción pancreática, incluyendo
PTF1A, NEUROG3, RFX6 y GLIS3. De manera similar a PDX1, la
mutación homocigótica de PTF1A provoca diabetes y agenesia pancreá-
tica, pero de igual manera ocasiona atrofia cerebelosa. El factor de trans-
cripción Neurog3 impulsa la formación de células endocrinas, tanto en
el páncreas como en el intestino. Además del inicio de diabetes antes de
la pubertad, los lactantes que nacen con mutaciones heterocigóticas
NEUROG3 exhiben una grave malabsorción asociada con la carencia de
células endocrinas intestinales desde el momento del nacimiento.
Las mutaciones heterocigóticas en RFX6, que codifica un factor de
transcripción posterior a NEUROG3 y anterior a PDX1 en el desarro-
llo de las células β, provocan el síndrome de Mitchell-Riley, en el que
los neonatos exhiben diabetes asociada con una ausencia total de tipos
de células insulares, a excepción de células PP, hipoplasia del páncreas
y de la vesícula biliar, atresia intestinal y malabsorción extrema.
El factor de transcripción de dedos de cinc GLIS3 se expresa con
amplitud en muchos tejidos y desempeña un papel en la transcrip-
ción del gen insulina. Las mutaciones homocigóticas en GLIS3 pro-
vocan hipotiroidismo congénito, además de diabetes neonatal.
17Gardner(573-656).indd 59517Gardner(573-656).indd 595 30/8/11 09:43:3130/8/11 09:43:31ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

616. 596 CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus
En el síndrome de Wolcott-Rallison autosómico recesivo, los
niños afectados exhiben diabetes neonatal, displasia epifisaria y retrasos
del crecimiento junto con una variedad de defectos hepáticos, renales,
cardiacos y pancreáticos exocrinos progresivos, así como demoras en el
desarrollo. El gen responsable, EIF2AK3, codifica una cinasa (cinasa del
ER similar a PKR [PERK]) que se activa en presencia de las proteínas
desplegadas en el ER. El PERK controla una de las tres ramas parale-
las de la respuesta a proteínas desplegadas; la enzima dependiente de
inositol 1 (IRE-1) y el factor de transcripción activador 6 (ATF6) acti-
van las otras dos ramas. En conjunto, estas tres moléculas activan vías
de señalización que protegen a la célula del estrés ER, pero conducen a
la apoptosis cuando fallan estos mecanismos de protección. Los ratones
que carecen de PERK tienen una respuesta inadecuada al estrés ER,
lo que conduce a una aceleración de la apoptosis de células β. Debido
a la alta carga de producción de insulina del ER, las células β son, en
particular, sensibles al estrés ER y es probable que sea precisamente esta
sensibilidad la que también persista al daño ocasionado por las insulinas
mutantes, los oligómeros IAPP y el síndrome de Wolfram.
El síndrome de Wolfram es un trastorno autosómico recesivo
neurodegenerativo que se evidencia de primera instancia durante la
niñez. Los pacientes presentan diabetes insípida, diabetes mellitus,
atrofia óptica y sordera, por lo que se utilizan las siglas DIDMOAD
en inglés. Por lo general, la diabetes mellitus aparece durante la pri-
mera década de vida, junto con la atrofia óptica, seguidas de diabetes
insípida central y sordera neurosensorial durante la segunda década
de vida en 60 a 75% de los pacientes. Más adelante, muchos sujetos
padecen de ureterohidronefrosis, vejiga neurogénica, ataxia cerebelo-
sa, neuropatía periférica y enfermedades psiquiátricas. La diabetes
mellitus es no inmune y no está vinculada con antígenos HLA espe-
cíficos, pero al momento de la autopsia, estos pacientes presentan una
pérdida selectiva de las células β en el páncreas. Los estudios genéticos
mapearon las mutaciones causantes a un gen denominado WFS1, que
codifica una proteína transmembrana de 100.3 kDa que se localizó
en las membranas del retículo endoplásmico de todas las células. El
WFS1 se expresa en niveles en particular elevados en las células β.
Estudios en ratones muestran que la proteína WFS1 forma parte de
la respuesta a proteínas desplegadas después de PERK e IRE1, y que
ayuda a proteger a las células β del estrés ER y de la apoptosis, en
especial durante periodos de alta demanda de insulina.
Los niños con síndrome de anemia megaloblástica sensible a
tiamina presentan mutaciones en el transportador de tiamina de
alta afinidad SLC19A2 que se encuentra en las membranas mitocon-
driales y celulares. Exhiben anemia megaloblástica, diabetes y sorde-
ra neurosensorial. Por lo general, la diabetes se presenta durante
su primera década de vida. En ausencia de SLC19A2, las células y
mitocondrias son todavía capaces de llevar tiamina por medio de
transportadores de menor afinidad, y tanto la anemia como la diabe-
tes responden al tratamiento farmacológico con tiamina. Sin embar-
go, es inevitable que todos los pacientes requieran del reemplazo de
insulina a pesar de la terapia con tiamina. Sigue siendo poco claro
cómo es que los defectos parciales en el transporte de tiamina celular
y mitocondrial producen la insuficiencia de células β.
Mutaciones en DNA mitocondrial: debido a que los espermato-
zoides no contienen mitocondrias, sólo la madre transmite genes
mitocondriales a su descendencia. En la actualidad, la diabetes provo-
cada por una mutación de DNA mitocondrial que altera la transfe-
rencia de la leucina al interior de las proteínas mitocondriales se ha
descrito en grandes números de familias, y es el resultado de la altera-
ción del funcionamiento de las células β. La incidencia de este tras-
torno es de hasta 1 a 3% en los pacientes diabéticos de Japón y Corea,
pero menor en poblaciones europeas. La mayoría de los pacientes
exhibe una forma leve de diabetes de transmisión materna con defi-
ciencias insulínicas que responden a los agentes hipoglucemiantes
orales; no obstante, hay algunos pacientes que padecen de un cuadro
clínico más grave que se asemeja a la diabetes tipo 1a. Hasta 63% de
los pacientes con este subtipo de diabetes presenta pérdidas auditivas,
y una proporción más pequeña (15%) tiene un síndrome de miopa-
tía, encefalopatía, acidosis láctica y episodios tipo embolia.
Diabetes con tendencia a la cetosis
Descrita por vez primera en varones afroestadounidenses jóvenes del
vecindario de Flatbush, en la Ciudad de Nueva York, pero después
encontrada en una variedad de poblaciones de ascendencia tanto
africana como no africana, estos pacientes típicamente exhiben ce-
toacidosis diabética y deficiencia insulínica total, seguida de una ex-
tensa remisión clínica sin necesidad de insulina. No obstante, cuando
se les somete a análisis durante la remisión, la capacidad máxima de
secreción de insulina sigue siendo baja, y los pacientes siguen un
CUADRO 17–9
Defectos autosómicos recesivos de la función celular β del páncreas.
Función Proteína Gen Defectos asociados
Detección de glucosa
Factor de
transcripción
Respuesta a
proteínas
desplegadas
Transporte de
tiamina
Glucocinasa
Homeosecuencia pancreática duodenal-1
Factor de transcripción pancreática 1a
Neurogenina 3
Factor regulador X-6
GLI similar 3
Factor de iniciación de la traducción euca-
riótica 2-α cinasa 3/cinasa del retículo
endoplásmico semejante a la proteína
cinasa R (PERK)
Gen del síndrome de Wolfram 1
Familia transportadora de solutos 19
(transportadora de tiamina), miembro 2
GCK
PDX1
PTF1A
NEUROG3
RFX6
GLIS3
EIF2AK3
WFS1
SLC19A2
Agenesia pancreática
Agenesia pancreática y cerebelosa
Ausencia de células endocrinas intestinales, malabsorción
Síndrome de Mitchell-Riley: ausencia de células endocrinas intestina-
les e insulares α, β y δ, hipoplasia pancreática y vesicular, atresia
intestinal, malabsorción
Hipotiroidismo, colestasis, riñones poliquísticos, páncreas hipoplá-
sico
Síndrome de Wolcott-Rallison: displasia epifisaria y retraso del creci-
miento; defectos hepáticos, renales, cardiacos y pancreáticos exo-
crinos variables
Síndrome de Wolfram: diabetes insípida, diabetes mellitus, atrofia
óptica y sordera (DIDMOAD)
Anemia megaloblástica sensible a tiamina: anemia, sordera
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617. CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus 597
curso de recidivas de DKA e hiperglucemia con la ulterior presenta-
ción permanente de diabetes con deficiencia insulínica. Estos pacien-
tes no exhiben los anticuerpos contra células insulares ni el aumento
de frecuencias de haplotipos HLA que se asocian con el riesgo de
diabetes autoinmune tipo 1a. Aunque es común que haya anteceden-
tes familiares de diabetes similar, la herencia no es evidentemente
mendeliana. No obstante que los pacientes KPD se han distinguido
con base en su historia de recaídas en la disfunción de sus células β,
sigue discutiéndose si la KPD representa una entidad clínica diferen-
te de otras formas de diabetes tipo 1b no autoinmunes.
En un estudio de pacientes KPD de linaje africano occidental, se
estableció una conexión con las variantes de codificación del gen
PAX4. El PAX4 codifica para un factor de transcripción que funciona
después de NEUROG3 en la formación de las células β. Entre 14 y
21% de los individuos de ascendencia africana occidental son porta-
dores de una variante de codificación que sustituye triptófano por
arginina en la posición 133 en PAX4, y que reduce su capacidad para
reprimir la transcripción de genes meta. Curiosamente, la variante
R133W se presenta de manera exclusiva en personas de ascendencia
africana occidental. El alelo R133W es alrededor de dos veces más
común en individuos que padecen KPD, y todos los individuos ho-
mocigotos para R133W padecen KPD. Se identificó una variante
adicional de codificación PAX4 con capacidad reducida para ligarse al
DNA en un paciente con KPD. También se han identificado diferen-
tes variantes de codificación en PAX4 en familias tailandesas con
MODY (MODY 9) y en pacientes japoneses (tanto heterocigotos
como homocigotos) con diabetes insulinodeficiente de inicio tempra-
no similar a la KPD. Tomados en conjunto, estos datos sugieren que
las variantes de codificación en el gen PAX4 crean una predisposición
a la diabetes con insuficiencia insulínica, pero es posible que el feno-
tipo clínico dependa de la naturaleza exacta de la variante y de sus
interacciones con otros genes y factores ambientales.
Defectos genéticos en la acción
de la insulina
Son causas raras e inusuales de diabetes que provienen de las muta-
ciones del receptor insulínico o de otras anormalidades posreceptor
genéticamente determinadas de la acción de la insulina. Las anorma-
lidades metabólicas que se asocian con estos trastornos pueden variar
de hiperinsulinemia e hiperglucemia moderada a la diabetes extrema.
Muchos de estos individuos padecen acantosis nigricans, ovarios poli-
quísticos con hiperandrogenismo y, en casos excepcionales, seudoacro-
megalia (véase antes).
Las formas familiares de resistencia insulínica que se asocian con
la acantosis nigricans se denominan resistencia a la insulina tipo A y,
a menudo, se asocian con mutaciones heterocigóticas en el receptor
insulínico o con mutaciones homocigóticas que conservan cierta
capacidad de señalización insulínica. Debido a la capacidad que tie-
nen las células β para compensar la resistencia a la insulina, es común
que estos pacientes no exhiban hiperglucemia, sino que presenten
concentraciones en extremo elevadas de insulina circulante.
Si ambas copias del gen del receptor insulínico tienen mutaciones
que anulan la señalización de manera casi total o total, los niños
afectados nacen con un síndrome que se conoce como leprechaunis-
mo (o síndrome de Donohue), que incluye retrasos del crecimiento,
múltiples defectos del desarrollo, lipoatrofia, concentraciones de in-
sulina, gravemente elevadas, e hiperglucemia, que no responde a la
terapia con insulina; por lo general, estos pacientes no sobreviven más
allá de unas cuantas semanas. Los pacientes con síndrome de Rab-
son-Mendenhall también tienen mutaciones homocigóticas o hete-
rocigóticas compuestas en el receptor insulínico, pero con una peque-
ña cantidad de señalización residual que provoca un síndrome menos
grave, asociado con anormalidades en uñas, dientes y la epífisis. Exis-
te la posibilidad de que sobrevivan hasta la adolescencia.
Se han descrito formas familiares de resistencia insulínica tipo A sin
mutaciones en el receptor insulínico, y algunas de ellas pueden ser el
resultado de mutaciones en componentes subsiguientes de la cascada de
señalización insulínica, aunque hasta el momento se encontraron pocas
mutaciones de este tipo en seres humanos. Se han identificado variantes
en IRS1 en pacientes con diabetes, pero también se presentan en per-
sonas con una sensibilidad normal a la insulina. Las mutaciones inusua-
les en la codificación de los genes que codifican la subunidad p85α de
la PI3 cinasa, en AKT2 y en PPARγ se asocian con una grave resistencia
insulínica en un muy pequeño número de pacientes. El único paciente
con una mutación homocigótica de AKT2 también exhibe una leve
atrofia del tejido adiposo subcutáneo de las extremidades.
Las formas congénitas y adquiridas de lipodistrofia pueden pro-
vocar una grave resistencia a la insulina. A excepción de neonatos con
lipoatrofia secundaria a la pérdida total de los receptores insulínicos
(leprechaunismo), las alteraciones en la estructura y función de los re-
ceptores insulínicos no se pueden demostrar en pacientes con diabetes
lipodistrófica insulinorresistente, lo que sugiere que la causa de la resis-
tencia a la insulina en estos individuos debe residir en las vías posrecep-
tor. El reemplazo de las adipocinas leptina y adiponectina pueden re-
vertir la insulinorresistencia en modelos murinos de lipoatrofia grave, y
la leptina es de utilidad en casos humanos de lipodistrofia generalizada,
lo que demuestra la importancia de los adipocitos en la regulación de la
función insulínica. Así también, la pérdida de depósitos de almacena-
miento adiposo en la lipoatrofia conduce a concentraciones muy eleva-
das de partículas circulantes de lipoproteínas ricas en triglicéridos y al
aumento en la acumulación de grasas en tejidos no adiposos como hí-
gado y músculos, lo que quizá contribuya a la disfunción e insulinorre-
sistencia de estos tejidos. El aumento en la acumulación ectópica de
grasas conduce a una esteatosis hepática profunda en los pacientes
afectados, y puede llevar a la cirrosis y a la insuficiencia hepática.
Los síndromes congénitos pueden dividirse en lipodistrofias gene-
ralizadas y parciales con o sin características distróficas en otros teji-
dos. A menudo, los síndromes generalizados se identifican en los
neonatos, tienen una grave resistencia a la insulina al momento del
diagnóstico y rápidamente exhiben hiperglucemia, acantosis nigri-
cans, hiperandrogenismo y seudoacromegalia. Se han identificado
mutaciones recesivas que ocasionan una lipodistrofia congénita gene-
ralizada en tres genes que codifican proteínas implicadas en la forma-
ción de gotas de lípidos (seipina y caveolina-1) y triglicéridos (1-acil-
glicerol-3-fosfato-O-aciltransferasa 2 [AGPAT2]).
Se han descrito dos síndromes de lipodistrofia parcial familiar sin
defectos dismórficos asociados en los que la lipoatrofia, por lo regular,
aparece por vez primera durante la infancia, pero que puede verse pre-
cedida de evidencia de resistencia a la insulina. Este síndrome tipo 1
consiste de atrofia de las grasas de extremidades, glúteos y abdomen a
nivel subcutáneo, sin afectación o con aumentos en la grasa abdominal
visceral, de la parte superior del tronco, de la cabeza y del cuello. En el
síndrome tipo 2, las grasas troncales y viscerales también se ven afectadas
y sólo quedan sin afectación los depósitos de vulva, cabeza y cuello.
Hasta el momento, no se ha identificado causa genética alguna
para el síndrome tipo 1. En el síndrome tipo 2, se han encontrado
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618. 598 CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus
mutaciones dominantes en LMNA, el gen que codifica el filamento
intermedio nuclear lámina A/C. Además, se identificó a un individuo
con una mutación homocigótica sin sentido en el gen que codifica la
proteína de gotas de lípidos CIDEC y a un individuo con un trunca-
miento homocigótico del gen que codifica el factor 1 de maduración
de la lipasa, una proteína que se requiere para la maduración, tanto de
la lipoproteína lipasa como de la lipasa hepática.
De manera consistente con su papel conocido en la diferenciación
de adipocitos, también se han descrito mutaciones dominantes en el
gen que codifica PPARγ en pacientes con lipodistrofia parcial familiar
y resistencia insulínica. Estos sujetos tienen un patrón de lipodistrofia
similar a la del síndrome tipo 2 con mutaciones en LMNA, pero con
una pérdida de grasa subcutánea menos extrema; el padecimiento se
denomina lipodistrofia parcial familiar 3.
Se han descrito diversos síndromes de lipodistrofia asociada con
otras características dismórficas. Las mutaciones autosómicas recesi-
vas en ZMPSTE24, que codifica una metaloproteinasa que fragmenta
la prolamina A para producir lámina A madura, provocan una lipo-
distrofia generalizada que se asocia con displasia mandibuloacral. En
pacientes con lipodistrofia parcial combinada con displasia mandibu-
loacral se han identificado mutaciones en LMNA, pero éstas son di-
ferentes de aquellas que producen la lipodistrofia parcial familiar tipo
2. Otro conjunto más de mutaciones en LMNA provoca el síndrome
autosómico recesivo de porfiria de Hutchinson-Gilford, que incluye
lipodistrofia generalizada grave de inicio temprano. Otras mutaciones
bien diferenciadas en LMNA pueden ocasionar diversos síndromes
dismórficos congénitos, incluyendo distrofias musculares, miocardio-
patía dilatada familiar y enfermedad de Charcot-Marie-Tooth.
Las formas adquiridas de lipodistrofia parcial y generalizada con
resistencia insulínica y diabetes pueden desarrollarse de manera se-
cundaria a infecciones, autoinmunidad, síndromes paraneoplásicos,
trastornos vasculares del colágeno, fármacos o por causas desconoci-
das. Una forma común se observa en pacientes con infección por
VIH después del tratamiento con inhibidores de la proteasa.
Diabetes neonatal
La diabetes neonatal, definida como la diabetes que se diagnostica
antes de los seis meses de edad, es muy inusual y se presenta en menos
de uno de cada 200 000 nacimientos vivos. Los niños con diabetes
neonatal a menudo exhiben bajo peso al nacer (retraso del crecimiento
intrauterino, IUGR) y una disminución en las reservas de grasa, ade-
más de hiperglucemia. Por lo regular, estos infantes tienen concentra-
ciones circulantes reducidas de insulina y péptido C provocadas por
defectos heredados de las células β, aunque también pueden presentar-
se defectos heredados inusuales en la señalización insulínica en los
neonatos. En cerca de la mitad de los casos, la diabetes neonatal es
transitoria: la enfermedad entra en remisión (normoglucemia sin tera-
pia) antes de los 18 meses de edad, aunque con frecuencia reincide
durante la pubertad. En los casos restantes, la diabetes es permanente.
Diabetes neonatal transitoria (TNDM): los defectos de sellado
subyacen a la mayoría de los casos de TNDM. El defecto genético más
común es la isodisomía uniparental paterna (reemplazo de la copia
materna de la región con la copia paterna) de una región sellada del
cromosoma 6q24. En esta región, la copia materna del cromosoma
suele silenciarse por metilación. La simple duplicación de la copia pa-
terna de esta región, o las mutaciones en ZFP57, una proteína con
dedos de cinc que se requiere de manera global para la metilación de
regiones selladas, puede dar el mismo fenotipo TNDM. La región
afectada de 6q24 contiene dos genes de función dudosa, pero uno de
ellos, ZAC, se identifica como gen de supresión tumoral y puede activar
la expresión de un inhibidor de proliferación celular. Un aumento en
las copias hipometiladas de ZAC puede conducir a la inhibición de la
proliferación de las células β y a una masa inadecuada de las mismas.
Para algunas mutaciones autosómicas dominantes activadoras en
KCNJ11 y ABCC8, los genes que codifican las dos subunidades de los
canales de potasio sensibles a ATP en las células β (figura 17-5), y que
se listan entre las formas autosómicas dominantes de la diabetes here-
ditable (véase antes) pueden provocar la TNDM. Las mutaciones
autosómicas dominantes en el gen MODY 5, HNF1B, también pue-
den provocar TNDM.
Diabetes neonatal permanente (PNDM): las mutaciones auto-
sómicas dominantes activadoras en KCNJ11 y ABCC8 también pue-
den provocar la PNDM. Algunas de las mutaciones autosómicas do-
minantes de la insulina que provocan la rápida apoptosis de células β
dan por resultado la diabetes permanente en neonatos. Además, la
mayoría de los síndromes ocasionados por los defectos genéticos au-
tosómicos recesivos de las células β (cuadro 17-9) se presentan en los
neonatos; éstos incluyen mutaciones en los genes MODY GCK
y PDX1, en los genes de factores de transcripción PTF1A, GLIS3 y
RFX6, y en el gen del síndrome de Wolcott-Rallison, EIF2AK3. El
síndrome IPEX (véase Genética de la diabetes tipo 1), provocado por
mutaciones en FOXP3, también puede presentarse con diabetes auto-
inmune tipo 1 acelerada en los neonatos. Por último, las mutaciones
que provocan la pérdida completa o casi completa de la señalización
insulínica (leprechaunismo) también exhiben PNDM.
Se han descrito otros síndromes de diabetes neonatal de etiología
desconocida, que se asocian con una variedad de defectos del desarro-
llo adicional. Con el advenimiento de la secuenciación genómica total
rápida, los defectos genéticos que ocasionan estos síndromes, así como
la diabetes de inicio posterior, podrían identificarse en poco tiempo,
ofreciendo conocimientos adicionales en cuanto a la patogénesis de la
diabetes y la identificación de metas terapéuticas potenciales.
Diabetes provocada por enfermedades
del páncreas exocrino
Cualquier proceso que daña al páncreas de manera difusa o que lo
desplaza de manera sustancial puede provocar diabetes, aunque es
probable que los individuos con una predisposición a la diabetes
tipo 2 sean más susceptibles a padecer diabetes con grados menores
de afectación pancreática. Debido a que las células α liberadoras de
glucagon también se ven dañadas o destruidas a través de estos proce-
sos, con frecuencia se requiere de menor cantidad de insulina de re-
emplazo; en comparación con la mayoría de otras formas de diabetes
que dejan intactas a las células α.
Las causas adquiridas incluyen pancreatitis, traumatismos, infec-
ciones, carcinoma pancreático y pancreatectomía. La pancreatopatía
fibrocalculosa, una forma de pancreatitis adquirida con extensa fibro-
sis y cálculos ductales que se observan comúnmente en regiones tropi-
cales, puede ser el resultado de contribuyentes tanto dietéticos como
genéticos, aunque sigue desconociéndose la causa exacta. Al igual que
la pancreatitis crónica provocada por diversas causas, la afectación fi-
brocalculosa puede acompañarse de dolores abdominales que irradian
a la espalda, y asociarse con calcificaciones pancreáticas que se obser-
van en radiografías. Cuando son lo suficientemente generalizadas, la
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619. CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus 599
hemocromatosis y la fibrosis quística también pueden desplazar a las
células β y reducir la secreción de insulina. Las mutaciones autosómi-
cas dominantes en la lipasa éster de carboxilo (CEL), una enzima
exocrina, provocan un daño acelerado al páncreas exocrino y diabetes
a edades tempranas, y se designan como MODY 8 (cuadro 17-8).
Endocrinopatías
La producción excesiva de ciertas hormonas —GH (acromegalia),
glucocorticoides (síndrome o enfermedad de Cushing), catecolaminas
(feocromocitoma), hormona tiroidea (tirotoxicosis), glucagon (gluca-
gonoma) o somatostatina pancreática (somatostatinoma)— pueden
producir una relativa deficiencia de insulina y diabetes por medio de
una diversidad de mecanismos. En todos los casos, menos el último
(somatostatinoma), se ve alterada la sensibilidad periférica a la insulina.
Además, el exceso de catecolaminas o de somatostatina disminuye la
liberación de insulina de las células β. La diabetes se presenta en indi-
viduos con defectos subyacentes en la secreción de insulina y la hiper-
glucemia se resuelve cuando se corrige el exceso de hormonas.
Diabetes inducida por fármacos o químicos
Muchos fármacos se asocian con intolerancia a los carbohidratos o con
la franca diabetes mellitus. Otros actúan al interferir con la liberación
de insulina a partir de las células β (tiazidas, fenitoína, ciclosporina),
algunos al inducir la resistencia a la insulina (glucocorticoides, anti-
conceptivos orales, niacina y antivirales inhibidores de la proteasa), y
otros más al ocasionar la destrucción de las células β (pentamidina
intravenosa). Se ha informado que los pacientes que reciben interferón
β presentan diabetes asociada con anticuerpos frente a células β y, en
ciertos casos, insulinodeficiencia grave. Los medicamentos antipsicó-
ticos atípicos pueden provocar un sustancial aumento de peso y resis-
tencia a la insulina, pero la elevada incidencia de reportes de cetoaci-
dosis diabética en pacientes que toman estos fármacos sugiere que
también podrían alterar el funcionamiento de las células β.
Los medicamentos adrenérgicos impactan el metabolismo de la
glucosa en formas complejas y, a menudo, contrapuestas a causa de
sus distintos efectos sobre la secreción de insulina, secreción de gluca-
gon, producción hepática de glucosa, sensibilidad insulínica periférica
e incremento de peso. En la práctica clínica, la primera generación,
los betabloqueadores no selectivos, como el propranolol, tienden a
aumentar las concentraciones de glucosa de modo moderado debido,
al menos en parte, a los aumentos en la resistencia a la insulina, pero
también a causa de la disminución en la secreción de insulina. La
segunda generación, los betabloqueadores 1 selectivos, también tien-
den a elevar la glucosa en sangre, pero la tercera generación con blo-
queo combinado α y β tienen efectos mínimos sobre la glucosa san-
guínea. En contraste, los agonistas no selectivos α y los agonistas α2
tienden a elevar la glucosa en sangre, quizá a causa de sus efectos
combinados sobre la secreción de insulina y sobre la producción he-
pática de glucosa. No obstante, aunque los betabloqueadores y los
agonistas α2 como la clonidina, así como los bloqueadores de los ca-
nales del calcio, inhiben la liberación de insulina inducida por gluco-
sa en preparaciones in vitro de células β pancreáticas, estos fármacos
tienen efectos mínimos o moderados sobre el control de la glucosa
sanguínea a las concentraciones que se utilizan en la terapia antihiper-
tensiva estándar en los seres humanos.
Por último, debe recordarse que la toxina más común que produ-
ce diabetes es el etanol. La pancreatitis alcohólica crónica con pérdida
secundaria de células β representa cerca de 1% de los casos de diabe-
tes en Estados Unidos.
Infecciones que provocan diabetes
Ciertos virus se asocian con la destrucción directa de células β pan-
creáticas. También se conoce la frecuente aparición de diabetes en
humanos con rubéola congénita, aunque la mayoría de ellos tienen
HLA y marcadores inmunes característicos de la diabetes tipo 1. Ade-
más, el coxsackievirus B, el citomegalovirus, el adenovirus y las pape-
ras están implicados en la inducción de ciertos casos de diabetes.
Formas inusuales de diabetes
de mediación inmune
Se tienen datos de una forma grave de resistencia insulínica en pacien-
tes que exhiben altas concentraciones de anticuerpos que se fijan a los
receptores insulínicos y que bloquean la acción de la insulina en teji-
dos blanco. Como en otros estados de resistencia insulínica extrema,
es común que estos pacientes padezcan acantosis nigricans. En el pa-
sado, esta forma de diabetes de mediación inmune se conocía como
resistencia insulínica tipo B. Por lo general, estos anticuerpos son de
origen idiopático, pero también se han descrito en gammapatías mo-
noclonales y mieloma múltiple, así como en pacientes con síndrome
de ataxia telangiectasia.
Se han descrito diversos síndromes de función inmune alterada
con afectación de múltiples glándulas endocrinas. Los síndromes
APS1 e IPEX se describen en la sección que se relaciona con la gené-
tica de la diabetes tipo 1 y en el capítulo 2. Los pacientes con
POEMS, un síndrome de discrasia de células plasmáticas que se aso-
cia con polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gammapatía
monoclonal y cambios cutáneos, tienen un aumento en la inciden-
cia de diabetes, así como en otros trastornos endocrinos. Aún no se
ha establecido la causa de la diabetes en estos pacientes.
Otros síndromes genéticos que
ocasionalmente se asocian con la diabetes
Más de 50 síndromes genéticos distintos implican un aumento en la
incidencia de diabetes mellitus. Éstos incluyen las anormalidades
cromosómicas del síndrome de Down, síndrome de Klinefelter y
síndrome de Turner. Además, diversos síndromes complejos asociados
con patologías neuromusculares (ataxia de Friedreich, corea de Hun-
tington, porfiria, distrofias musculares) o con obesidad extrema (sín-
dromes de Laurence-Moon-Biedl, de Bardet-Biedl y de Prader-Willi)
se asocian con la diabetes.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
DE LA DIABETES MELLITUS
Las características cardinales de los dos tipos principales de diabetes
mellitus se listan para su comparación en el cuadro 17-10.
Diabetes tipo 1
Los pacientes con diabetes tipo 1 exhiben síntomas y signos relacio-
nados con hiperglucemia e hipercetonemia. La gravedad de la defi-
ciencia de insulina y la agudeza con la que se desarrolle el estado ca-
tabólico determina la intensidad del exceso osmótico y cetósico.
17Gardner(573-656).indd 59917Gardner(573-656).indd 599 30/8/11 09:43:3130/8/11 09:43:31ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

620. 600 CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus
A. Síntomas El aumento en la micción es a consecuencia de la
diuresis osmótica secundaria a la hiperglucemia sostenida; esto oca-
siona pérdida de glucosa así como de agua libre y electrólitos en la
orina. La enuresis nocturna debida a la poliuria puede indicar el inicio
de diabetes en niños muy pequeños. La sed es una consecuencia del
estado hiperosmolar, como también lo es la visión borrosa, que a
menudo se presenta a medida que los cristalinos y retinas se ven ex-
puestos a líquidos hiperosmolares.
La pérdida de peso, a pesar de un apetito normal o acrecentado, es
una característica común de la diabetes tipo 1 cuando se presenta de
manera subaguda a lo largo de un periodo de semanas. De manera
inicial, la pérdida de peso se debe al agotamiento de las reservas de
agua, glucógeno y triglicéridos. La pérdida de peso crónica a causa
de la reducción de la masa muscular se presenta a medida que los
aminoácidos se derivan para formar glucosa y cuerpos cetónicos.
La hipovolemia produce mareo y debilidad provocados por hipo-
tensión postural al estar sentado o de pie. La pérdida corporal total de
potasio y el catabolismo general de las proteínas musculares contribu-
yen a la debilidad.
Es posible que se exhiban parestesias al momento del diagnóstico de
la diabetes tipo 1, en particular cuando el inicio es subagudo. Reflejan la
disfunción temporal de los nervios sensoriales periféricos y, por lo regu-
lar, desaparecen a medida que el reemplazo de la insulina restaura las
concentraciones glucémicas a niveles más cercanos a los normales; así, su
presencia sugiere neurotoxicidad a causa de la hiperglucemia continua.
Cuando la deficiencia insulínica es grave y de inicio agudo, los sínto-
mas que se mencionaron progresan de forma acelerada. La cetoacidosis
exacerba la deshidratación y la hiperosmolalidad al producir anorexia,
náuseas y vómitos, lo que interfiere con el reemplazo de líquidos orales.
Al momento en que la osmolalidad plasmática excede los 300 mOsm/
kg (normal, 285 a 295 mOsm/kg), sobrevienen alteraciones de la con-
ciencia. Si la acidosis progresa a un pH de 7.1 o menor, se presentan
respiraciones profundas con una frecuencia respiratoria acelerada (respi-
ración de Kussmaul) a medida que el cuerpo intenta deshacerse del ácido
carbónico. Al empeorar la acidosis (a un pH 7.0 o inferior), es posible
que el sistema cardiovascular sea incapaz de mantener la vasoconstric-
ción compensatoria; puede provocarse un grave colapso circulatorio.
B. Signos El nivel de conciencia del paciente puede variar depen-
diendo del grado de hiperosmolalidad. Cuando la deficiencia de in-
sulina evoluciona de manera lenta y se conserva una ingesta de
agua suficiente como para permitir la excreción renal de la glucosa y
la dilución apropiada de la concentración extracelular de cloruro de
sodio, los pacientes permanecen alertas y los hallazgos físicos pueden
ser mínimos. Cuando se presenta vómito en respuesta al empeora-
miento de la cetoacidosis, la deshidratación progresa y los mecanis-
mos compensatorios se vuelven incapaces de mantener la osmolalidad
plasmática por debajo de los 330 mOsm/kg. Bajo estas circunstan-
cias, pueden presentarse estupor e, incluso, coma. La evidencia de
deshidratación en un paciente estuporoso con respiraciones acele-
radas y profundas y aliento con el aroma frutal de acetona sugieren
un diagnóstico de cetoacidosis diabética.
La hipotensión postural indica una reducción en el volumen plasmá-
tico: la hipotensión en posición prona es un signo pronóstico grave. La
pérdida de grasa subcutánea y la emaciación muscular son características
de una insulinodeficiencia de progresión más lenta. En pacientes ocasio-
nales con un inicio lento e insidioso de la deficiencia insulínica, puede
haber un agotamiento considerable de la grasa subcutánea. La hipertro-
fia hepática, los xantomas en la superficie flexora de las extremidades y
en los glúteos, y la lipemia retiniana, indican que la deficiencia insulínica
crónica ha provocado una quilomicronemia, con elevación de triglicéri-
dos, por lo regular por arriba de los 2 000 mg/dl (véase capítulo 19).
Diabetes tipo 2
Por lo general, los pacientes con diabetes tipo 2 exhiben una deficien-
cia insulínica menos grave que los pacientes tipo 1, y los síntomas y
signos reflejan esta diferencia.
A. Síntomas Muchos pacientes con diabetes tipo 2 tienen un inicio
insidioso de la hiperglucemia y pueden permanecer un poco asintomá-
ticos al inicio de la enfermedad. Es posible que el diagnóstico se lleve
a cabo después de que se observe glucosuria o hiperglucemia durante
análisis clínicos de rutina. Las infecciones cutáneas crónicas son comu-
nes. Con frecuencia, el prurito generalizado y las señales de candidiasis
vaginal son los síntomas iniciales de las mujeres que padecen diabetes
tipo 2. Los varones quizá informen de una erupción prurítica en el
prepucio. Es posible que no se diagnostique a algunos pacientes duran-
te muchos años y la presentación inicial puede deberse a complicacio-
nes como alteraciones visuales ocasionadas por retinopatía o dolores o
infecciones del pie que se deben a neuropatía periférica. Los pacientes
con una deficiencia insulínica más grave tendrán los síntomas clásicos
de poliuria, sed, visión borrosa, parestesias y fatiga. Esto es en particu-
lar cierto en el caso de individuos que consumen grandes cantidades
de líquidos ricos en carbohidratos en respuesta a su sed.
B. Signos Muchos individuos serán obesos o se encontrarán con
sobrepeso. Incluso aquellos sujetos que no exhiban un sobrepeso signi-
ficativo, a menudo tienen la distribución característica de grasas con
una mayor proporción en la parte superior del cuerpo (en particular
abdomen, pecho, cuello y cara) y cantidades menores de grasa en las
extremidades, que pueden ser considerablemente musculosas (los pa-
cientes metabólicamente obesos). Esta distribución centrípeta de grasas
se ha denominado androide y se caracteriza por una alta circunferencia
de la cintura. Difiere de la forma ginecoide de obesidad más centrífu-
ga en la que las grasas se localizan más en las caderas y muslos, y menos
en las porciones superiores del tronco. Una mayor circunferencia de la
cintura aumenta el riesgo de diabetes para cualquier índice de masa
corporal (BMI) dado. Así, en los pacientes con el síndrome metabó-
lico, una circunferencia de la cintura >102 cm (40 pulg) en varones y
>88 cm (35 pulg) en las mujeres, se asocia con un aumento en el ries-
go de diabetes. Las imágenes por MRI y CT revelan que estos pacien-
tes con una mayor circunferencia de la cintura tienen acumulaciones
de grasa en distribuciones epiploicas y mesentéricas. La grasa visceral
se correlaciona con la resistencia insulínica, mientras que la grasa que
CUADRO 17–10
Características clínicas de la diabetes
al momento del diagnóstico.
Diabetes
tipo 1
Diabetes
tipo 2
Poliuria y sed
Debilidad o fatiga
Polifagia con pérdida de peso
Visión borrosa recurrente
Vulvovaginitis o prurito
Neuropatía periférica
Enuresis nocturna
A menudo asintomática
++
++
++
+
+
+
++
–
+
+
–
++
++
++
–
++
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621. CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus 601
se encuentra sobre todo en el tejido subcutáneo del abdomen tiene
poca asociación, si es que alguna, con la insensibilidad a la insulina.
Algunos pacientes, especialmente los obesos, pueden presentar acan-
tosis nigricans; piel hiperpigmentada e hiperqueratósica en las axilas,
ingles y nuca. Este signo se relaciona con una considerable resistencia a
la insulina. Puede haber hipertensión, en especial en el paciente obeso.
Los xantomas eruptivos en la superficie flexora de las extremidades y en
las nalgas, así como la lipemia retiniana a causa de hiperquilomicrone-
mia pueden presentarse en pacientes con diabetes tipo 2 no controlada
que de igual manera tienen alguna forma familiar de hipertrigliceride-
mia. En las mujeres, la candidiasis vaginal con enrojecimiento e inflama-
ción del área vulvar y con un abundante flujo blanquecino puede indicar
la presencia de diabetes. En el caso de los varones, la infección del pene
por candidiasis puede conducir a una apariencia enrojecida del pene, del
prepucio, o de ambos, con pápulas blancas erosionadas y un flujo blan-
quecino. El paciente ocasional con diabetes no diagnosticada durante
algún tiempo puede exhibir retinopatía o neuropatía periférica.
También es posible que el síntoma de presentación sea el coma hiper-
glucémico hiperosmolar; los individuos se encuentran muy deshidrata-
dos, hipotensos, letárgicos o comatosos sin respiraciones de Kussmaul.
Análisis de laboratorio
en la diabetes mellitus
Los análisis de glucosa y cuerpos cetónicos en orina, así como de
glucosa en sangre entera o plasma obtenidas en ayunas y después de la
administración de glucosa, son de enorme importancia en la evalua-
ción del paciente diabético. Las pruebas de hemoglobina glucosilada
útiles tanto para la evaluación inicial como para la valoración de la
efectividad del manejo terapéutico. En ciertas circunstancias, puede
ser de utilidad la medición de las concentraciones de insulina o pép-
tido C y de las concentraciones de otras hormonas implicadas en la
homeostasis de los hidratos de carbono (por ejemplo, glucagon, GH).
En vista del aumento en riesgo de ateroesclerosis en los pacientes con
diabetes, puede ser provechoso determinar las concentraciones de
colesterol sérico; colesterol HDL, triglicéridos y colesterol LDL.
Glucosa en orina
Existen varios problemas que se relacionan con el uso de la glucosa en
orina como índice de la glucosa sanguínea, independientemente del
método que se utilice. Antes que todo, la concentración de glucosa en
la orina de la vejiga refleja la concentración de glucosa en sangre al mo-
mento en que se formó la orina. Por ende, la muestra de primera mic-
ción contiene la glucosa que se excretó a lo largo de la noche y no refle-
ja en absoluto las concentraciones de glucosa sanguínea de la mañana.
Se puede obtener cierta mejoría en la correlación entre glucosa en orina
y glucosa en sangre mediante la micción doble; es decir, el paciente vacía
la vejiga por completo, desecha la muestra y después vuelve a orinar al-
rededor de media hora más tarde y sólo se analiza la segunda muestra en
cuanto a su contenido de glucosa. No obstante, las dificultades para
vaciar la vejiga por completo (grandes volúmenes residuales), los proble-
mas para comprender las instrucciones y la inconveniencia, limitan la
utilidad de esta prueba. El automonitoreo de glucosa en sangre sustituye
los análisis de glucosa en orina en el caso de la mayoría de los pacientes
con diabetes (en especial aquéllos bajo tratamiento con insulina).
Existen diversos productos comerciales disponibles para determi-
nar la presencia y cantidad de glucosa en orina. En general, la engo-
rrosa evaluación hospitalaria de glucosuria con tabletas Clinitest se ha
visto reemplazada por el método de tiras reactivas, que es más rápido,
conveniente y específico para la glucosa, que consiste del uso de tiras
reactivas de papel (Clinistix, Tes-Tape) impregnadas con enzimas
(glucosa oxidasa y peróxido de hidrógeno) y un tinte cromogénico
incoloro en estado reducido. La generación enzimática de peróxido de
hidrógeno oxida el tinte para producir colores cuya intensidad varía
según las concentraciones de glucosa. Estas tiras reactivas son sensibles
hasta 0.1% de glucosa (100 mg/dl), pero no reaccionan con las canti-
dades menores de glucosa, presentes en la orina no diabética. Estas
tiras reactivas están sujetas al deterioro si se les expone al aire, hume-
dad o calor extremo y deben mantenerse en envases herméticamente
cerrados hasta su uso. Es posible obtener resultados negativos falsos en
presencia de alcaptonuria o cuando ciertas sustancias, como ácido
acetilsalicílico o ácido ascórbico, se ingieren en exceso. Todos estos
resultados negativos falsos se presentan a causa de la interferencia de
poderosos agentes reductores con la oxidación del cromógeno.
Aunque la glucosuria refleja la hiperglucemia en más de 90% de los
pacientes, deben tenerse en mente dos tipos de glucosuria no diabética:
A. Alteraciones en el manejo renal de la glucosa Los trastor-
nos que se asocian con las anormalidades en el manejo renal de la
glucosa incluyen el síndrome de Fanconi, un grupo de trastornos que
se caracteriza por la pérdida renal combinada con múltiples solutos,
incluyendo aminoácidos, ácido úrico, fosfato y bicarbonato, así como
glucosa, y que son el resultado de defectos tanto genéticos como ad-
quiridos en el túbulo renal proximal. La glucosuria renal familiar, un
trastorno que se hereda benigno, que se manifiesta sólo por la gluco-
suria persistente en presencia de euglucemia, es el resultado de muta-
ciones en SGLT2, el cotransportador de sodio-glucosa responsable de
la mayor parte de la reabsorción de glucosa en el túbulo proximal.
Además, la glucosuria es algo frecuente durante el embarazo a
causa del aumento en la carga de glucosa que se presenta en los túbu-
los por la elevada tasa de filtración glomerular en el embarazo. Hasta
50% de las mujeres embarazadas suele exhibir glucosa demostrable en
la orina, en especial después del primer trimestre.
B. Excreción de azúcares distintos a la glucosa en la orina En
ocasiones, se excretan otros azúcares distintos a la glucosa en la orina.
El ejemplo más común es la lactosuria durante las últimas etapas del
embarazo y la lactación. Mucho menos frecuentes son los padeci-
mientos en que errores innatos del metabolismo permiten que se ex-
creten fructosa, galactosa o alguna pentosa (1-xilosa) en la orina.
Analizar la orina con tiras específicas para glucosa ayuda a diferenciar
la verdadera glucosuria de la presencia de otros azúcares en la orina.
Microalbuminuria y proteinuria
En la actualidad, la albúmina urinaria se puede detectar en cantidades
de microgramos por medio de métodos de cromatografía líquida de
alto rendimiento o de inmunoensayo que son más sensibles que las
pruebas antes disponibles. Las recolecciones convencionales de orina
de 24 horas, además de ser inconvenientes para los pacientes, también
muestran una amplia variabilidad en la excreción de albúmina, por-
que diversos factores como la postura de pie sostenida, la proteína
dietética y el ejercicio tienden a elevar las tasas de excreción de albú-
mina. Es por estas razones que es preferible medir la proporción al-
búmina-creatinina en una muestra aislada de orina recolectada al
momento de despertarse —antes de desayunar o de hacer ejercicio—
y que se analiza en laboratorio. Una proporción de albúmina (μg/L)
contra creatinina (mg/L) menor a 30 es normal, y una proporción
entre 30 y 300 indica una microalbuminuria anormal. Los valores
mayores a 300 se consideran macroalbuminuria.
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622. 602 CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus
El límite mínimo de detección de proteína en una tira reactiva es-
tándar de orina es de 10 a 20 mg/dl. Si la tira reactiva indica resultados
positivos, es probable que el paciente tenga microalbuminuria y deben
llevarse a cabo análisis específicos. La información proveniente de una
muestra aislada de orina es adecuada para el diagnóstico y tratamiento,
y no suele ser necesario llevar a cabo la recolección de orina de 24 horas
para valorar las pérdidas de proteína y la depuración de creatinina.
Análisis de glucosa en sangre
A. Muestras de sangre venosa Las muestras de sangre venosa
deben recolectarse en tubos que contengan fluoruro de sodio, que inhibe
la enolasa y evita la glucólisis en la muestra, lo que reduciría las concen-
traciones de glucosa de manera engañosa. Se ha informado que, en au-
sencia del fluoruro, la tasa de desaparición de la glucosa en presencia de
eritrocitos es de 10 mg/dl/h en promedio; esta tasa aumenta según la
concentración de glucosa, temperatura y recuento de leucocitos. El fluo-
ruro tarda cerca de una hora para detener la glucólisis de manera efectiva,
por ende, la tasa de disminución durante la primera hora es la misma en
los tubos con o sin fluoruro. Un recuento muy elevado de leucocitos
reducirá los niveles de glucosa aún en presencia de fluoruro. Se reco-
mienda que la sangre debe recolectarse en un tubo con fluoruro de
sodio/oxalato de potasio y colocarse en hielo, y el plasma debe separarse
de las células en un periodo no mayor a los 60 minutos.
El plasma o suero de muestras de sangre venosa aventajan a la
sangre entera al proporcionar valores de glucosa independientes del
hematócrito y reflejan las concentraciones en los espacios intersticia-
les a los que están expuestos los tejidos del cuerpo. Es por estas razo-
nes, y porque el plasma y el suero se prestan a procedimientos analí-
ticos automatizados, que se utilizan en la mayoría de los laboratorios.
La concentración de glucosa es 10 a 15% superior en plasma o suero
que en la sangre entera porque están ausentes los componentes estruc-
turales de los glóbulos sanguíneos. Las determinaciones de glucosa en
sangre entera rara vez se utilizan en los laboratorios, pero sí las utilizan
los pacientes que usan glucómetros caseros.
Las concentraciones de glucosa pueden medirse en laboratorio con
métodos enzimáticos (como glucosa oxidasa o hexocinasa), con méto-
dos de condensación (como o-toluidina) o con métodos de reducción.
Los métodos de reducción se aprovechan de las propiedades reductoras
de la glucosa para cambiar el estado de oxidorreducción de un ion me-
tálico; no obstante, el método es inespecífico y cualquier agente reductor
potente puede contraponerse y arrojar concentraciones de glucosa espu-
riamente elevadas. En los métodos de condensación, el grupo aldehido
de la glucosa se somete a una condensación con compuestos aromáticos
para dar un producto coloreado. En la reacción de condensación que
más se utiliza, la o-toluidina reacciona con la glucosa para formar una
glucosamina, que tiene un color verde intenso. El color se analiza de
manera espectrofotométrica para calcular la concentración de glucosa.
Por desgracia, la o-toluidina tiene la desventaja de ser altamente corrosi-
va y tóxica. En el método enzimático, la glucosa oxidasa reacciona con
glucosa, agua y oxígeno para formar ácido glucónico y peróxido de hi-
drógeno. Después, el peróxido de hidrógeno puede utilizarse para oxidar
un cromógeno o medirse el consumo de oxígeno para determinar la
cantidad de glucosa presente. Los laboratorios actuales emplean méto-
dos enzimáticos para determinar las concentraciones de glucosa.
El rango de glucosa basal en plasma o suero normal es de 70 a 100
mg/dl (3.9 a 5.5 mmol/L). Un nivel de glucosa plasmática de 126 mg/
dl (7.0 mmol/L) o mayor, en más de una ocasión, después de un ayuno
de al menos ocho horas, es diagnóstico de diabetes mellitus (cuadro
17-11). Las concentraciones de glucosa plasmática basal de 100 mg/dl
(5.6 mmol/L) a 125 mg/dl (6.9 mmol/L) se asocian con un aumento
en el riesgo de diabetes mellitus (glucemia basal alterada).
B. Muestras de sangre capilar Las mediciones de glucosa en
sangre capilar que llevan a cabo los sujetos mismos, como pacientes
externos, son de extrema utilidad. En pacientes tipo 1, donde se inten-
ta un control metabólico estricto, resultan indispensables. Existen di-
versos métodos con tiras reactivas de papel (glucosa oxidasa; hexocina-
sa; glucosa deshidrogenasa con nicotinamida adenina dinucleótido,
glucosa deshidrogenasa con flavina-adenina dinucleótido, glucosa des-
hidrogenasa con pirroloquinolina quinona) para medir la glucosa en
muestras de sangre capilar. Después, se utiliza un fotómetro de reflec-
tancia o un sistema amperométrico para medir la reacción que se lleva
a cabo en la tira reactiva. En la actualidad, hay una gran cantidad de
glucómetros disponibles. Todos son precisos, pero varían en cuanto a
velocidad, conveniencia, tamaño de la muestra de sangre requerida y
costo. Algunos modelos populares son los fabricados por Life-Scan
(One Touch), Bayer Corporation (Breeze, Contour), Roche Diagnos-
tics (Accu-Chek) y Abbott Laboratories (Precision, FreeStyle). Por
ejemplo, un glucómetro FreeStyle Flash, que requiere de sólo 0.3 mi-
crolitros de sangre y con un resultado en cinco segundos, es ilustrativo
del progreso continuo en esta área de la tecnología. Diversos glucóme-
tros se ajustan a las necesidades particulares de los clientes y son eco-
nómicos, encontrándose en un rango de 50.00 a 100.00 dólares esta-
dounidenses cada uno. Las tiras reactivas representan un gasto
considerable y cuestan entre 50 y 75 centavos de cada una. Los glucó-
metros tienen memorias y pueden calcular promedios de glucosa en
sangre. Estos datos pueden descargarse a una computadora. En el
automonitoreo de la glucosa en sangre, los pacientes deben pincharse
el dedo con una lanceta calibre 26 a 33. Esto se puede facilitar por
medio de los dispositivos plásticos con disparador, como el multiclix
CUADRO 17–11
Criterios para el diagnóstico
de la diabetes.
Tolerancia normal
a la glucosa Prediabetes
Diabetes
mellitus
a
Glucosa plasmá-
tica en ayunas
(mg/dl)
b
<100 100-125
(glucosa basal
alterada)
≥126
2 horas después
de carga de
glucosa (mg/
dl)
c
<140 ≥140-199
(intolerancia
a la glucosa)
≥200
HbA
1c
(%)
a
<5.7 5.7-6.4 ≥6.5
Síntomas y con-
centración de
glucosa al azar
(mg/dl)
–– ≥200
a
La glucosa plasmática en ayunas o HbA
1c
son diagnósticas de diabetes si se confirman
en pruebas repetidas. El análisis de HbA
1c
debe llevarse a cabo mediante procedimientos
certificados por el programa de National Glycohemoglobin Standardization y estandari-
zarse al procedimiento DCCT.
b
La glucosa plasmática en ayunas ≥126 mg/dl es diagnóstica de diabetes si se confirma
en algún día subsiguiente al que se encuentra en rango diabético después de ayuno
nocturno.
c
Antes de la prueba, administre 75 g de glucosa disuelta en 300 ml de agua después de
ayuno nocturno en pacientes que recibieron al menos 150 a 200 g de carbohidratos a
diario por tres días. En ausencia de una hiperglucemia inequívoca, el resultado debe
confirmarse mediante pruebas repetidas.
17Gardner(573-656).indd 60217Gardner(573-656).indd 602 30/8/11 09:43:3130/8/11 09:43:31ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

623. CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus 603
Accu-chek (Roche Diagnostics), Microlet (Boehringer-Mannheim) o
con el dispositivo para lancetas de One-Touch (LifeScan, Inc.). Algu-
nos glucómetros como el Free-Style (Abbott Laboratories) se han
aprobado para medir la glucosa en muestras obtenidas de sitios alter-
nativos como el antebrazo o el muslo. Sin embargo, hay una demora
de 5 a 20 minutos en la respuesta de glucosa del antebrazo, en compa-
ración con la respuesta de glucosa del dedo. Por ende, las mediciones
de glucosa que se toman de la sangre del antebrazo podrían provocar
una demora en la detección de hipoglucemia de rápida evolución.
El clínico debe estar consciente de las limitaciones de los sistemas
de automonitoreo de glucosa. Primero, algunos glucómetros requieren
que se ingrese un código para cada lote de tiras reactivas; el no ingresar
el código puede conducir a resultados engañosos. Muchos de los glu-
cómetros más nuevos ya no requieren este paso. Segundo, los aumentos
o descensos en hematócrito pueden incrementar o disminuir las medi-
ciones de glucosa en forma respectiva. Se desconoce el mecanismo que
subyace este efecto, pero según cabe suponer, que se debe al impacto
de los glóbulos rojos sobre la difusión del plasma en la capa de reactivo.
Tercero, los glucómetros y las tiras reactivas están calibrados para con-
centraciones de glucosa en un rango de 60 a 160 mg/dl, y su precisión
no es tan adecuada para concentraciones mayores o inferiores de glu-
cosa. Así, cuando los niveles de glucosa son menores a 60 mg/dl, la
diferencia entre los valores del glucómetro y del laboratorio puede ser
de hasta 20%. Cuarto, los sistemas amperométricos que se basan en
glucosa oxidasa subestiman las concentraciones de glucosa en presencia
de una elevada tensión de oxígeno. Esto podría ser de importancia en
el caso de pacientes críticamente enfermos que reciben oxígeno suple-
mentario y, bajo estas circunstancias, es posible que sea preferible un
sistema basado en glucosa deshidrogenasa. Quinto, los sistemas de
glucosa deshidrogenasa pirroloquinolina quinona (GDH-PQQ) pue-
den informar de concentraciones de glucosa artificialmente elevadas en
pacientes que reciban productos parenterales que contienen azúcares
distintos a la glucosa, como maltosa, galactosa o xilosa, o sus metabo-
litos. Los sujetos que recibieron dosis de insulina con base en los falsos
resultados de glucosa elevada han padecido de hipoglucemia potencial-
mente mortal. La precisión de los datos que se obtienen mediante el
monitoreo de glucosa requieren de la educación del paciente en cuanto
a los procedimientos de muestreo y medición, así como de la calibra-
ción de los instrumentos. El monitoreo de glucosa a pie de cama en
entornos hospitalarios requiere de rigurosos programas de control de
calidad y de certificación del personal, parae evitar errores.
Muestras de glucosa en líquido intersticial
En la actualidad existe un número de sistemas de monitoreo continuo
de la glucosa (CGM) disponible para uso clínico. Los sistemas fabrica-
dos por Medtronic MiniMed, Abbott Diagnostics y Dex Com impli-
can la inserción de un biosensor subcutáneo (similar a la cánula de una
bomba de insulina) que mide las concentraciones de glucosa en el lí-
quido intersticial durante 3 a 7 días. Los valores de glucosa se encuen-
tran disponibles para la revisión del paciente al momento de la medi-
ción. El sistema también muestra flechas digitales que indican la
frecuencia y dirección del cambio y pueden fijarse alarmas que indi-
quen niveles de glucosa peligrosamente altos o bajos. Sigue siendo ne-
cesario que los individuos calibren los dispositivos con mediciones
periódicas de glucosa por punción digital; y dado que hay preocupa-
ción acerca de la confiabilidad de las medidas, es necesario llevar a cabo
una medición confirmatoria de las concentraciones de glucosa con
sangre capilar antes de intervenir. Los niveles individuales de glucosa
no son tan críticos; lo que importa son la dirección y velocidad con la
que cambia la glucosa, y las alertas de glucosa baja que permiten que el
usuario tome alguna acción correctiva. El usuario también obtiene in-
formación en cuanto a la manera en que alimentos o actividades espe-
cíficas afectan sus concentraciones de glucosa. Los ensayos clínicos con
estos sistemas indican que sí permiten que algunos pacientes con dia-
betes tipo 1 mejoren su control sin riesgo de hipoglucemia. La bomba
de insulina MiniMed que se comercializa en Europa puede programar-
se para suspender la administración de insulina de manera automática
cuando las concentraciones de glucosa en su dispositivo CGM baja a
un nivel preestablecido. Esta característica puede ayudar a reducir el
riesgo de episodios peligrosos de hipoglucemia, en especial cuando
el paciente se encuentra dormido. Cada vez es más común que los
aprueben las aseguradoras. El desembolso personal directo para el sis-
tema es de alrededor de 4 000.00 dólares estadounidenses anuales.
Existe un gran interés en utilizar los datos obtenidos de estos sis-
temas CGM para administrar insulina de forma directa mediante una
bomba de infusión de insulina subcutánea continua. Se han ideado
algoritmos para asociar los CGM a la administración de insulina y los
estudios clínicos preliminares parecen prometedores.
Determinaciones de cetonas
en orina y sangre
En ausencia de las cantidades adecuadas de insulina, se forman y excre-
tan tres cuerpos cetónicos principales en la orina: β-hidroxibutirato (a
menudo el más frecuente en la cetoacidosis diabética), acetoacetato y
acetona. El acetoacetato y la acetona reaccionan con el nitroprusiato de
sodio (nitroferricianuro) en presencia de un álcali para producir un
compuesto de color morado. Las tabletas Acetest, y las tiras Ketostix y
Keto-Diastix utilizan esta reacción del nitroprusiato para cuantificar las
concentraciones de acetona y acetoacetato en la orina y el plasma. Cuan-
do unas gotas de suero se colocan sobre una tableta triturada Acetest, la
apariencia del color morado indica la presencia de cetonas. Una reacción
positiva poderosa se correlaciona con una concentración sérica de ceto-
nas de al menos 4 mmol/L. Aunque estas pruebas no detectan el ácido
β-hidroxibutírico, que carece de un grupo cetónico, el cálculo semi-
cuantitativo de los otros cuerpos cetónicos, por lo general, es todavía
adecuado para la valoración clínica de cetonuria. Los Ketostix y Keto-
Diastix tienen una vida útil corta (90 días) una vez que se abre el envase
y el uso de tiras caducas puede dar resultados negativos falsos. Por ende,
es mejor comprar tiras empaquetadas individualmente en aluminio.
Existen técnicas enzimáticas específicas disponibles para cuantifi-
car cada uno de los ácidos cetónicos, pero estas técnicas son engorro-
sas y no son necesarias en la mayoría de las situaciones clínicas.
También existe un método con tiras de papel que los pacientes pue-
den utilizar para medir sus concentraciones de β-hidroxibutirato en
sangre capilar (Precision Xtra, Abbott Diagnostics). Esta tecnología
utiliza hidroxibutirato deshidrogenasa para catalizar la oxidación del
β-hidroxibutirato en acetoacetato con la concomitante reducción de
NAD
+
en NADH. La NADH se reoxida en NAD
+
por medio de un
mediador de oxidorreducción y se genera una corriente que es direc-
tamente proporcional a la concentración de β-hidroxibutirato. Los
niveles >0.6 nmol/L de β-hidroxibutirato requieren de evaluación.
Las concentraciones >3.0 nmol/L, que son equivalentes a cetonas
urinarias muy elevadas, requieren de hospitalización.
Otras situaciones, además de la cetoacidosis diabética, pueden
ocasionar que se presenten cuerpos cetónicos en la orina; incluyen
inanición, dietas altas en grasas, cetoacidosis alcohólica, fiebre y otros
padecimientos en los que se aumentan las necesidades metabólicas.
17Gardner(573-656).indd 60317Gardner(573-656).indd 603 30/8/11 09:43:3130/8/11 09:43:31ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

624. 604 CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus
Análisis de hemoglobina glucosilada
Las reacciones de cetoaminas entre la glucosa y otros azúcares y grupos
amino libres en la cadena α y β conducen a formas glucosiladas de
hemoglobina. Sólo la glucosilación de la valina aminoterminal de la
cadena β imparte una carga negativa suficiente a la molécula de hemo-
globina para permitir su separación mediante técnicas dependientes de
carga. Estas hemoglobinas separadas por cargas se denominan colecti-
vamente como hemoglobinas A
1
(HbA
1
). La forma principal de HbA
1

es la hemoglobina A
1c
(HbA
1c
), donde la glucosa es el carbohidrato.
Esta forma comprende 4 a 6% de la hemoglobina total. Los tipos
restantes de HbA
1
contienen fructosa 1,6-difosfato (HbA
1a1
), glucosa
6-fosfato (HbA
1a2
) y una fracción carbohidrato desconocida (HbA
1b
).
La fracción hemoglobina A
1C
se encuentra anormalmente elevada en
pacientes diabéticos con hiperglucemia crónica. Algunos laboratorios
miden la suma de estas glucohemoglobinas (GHb) e informan del
total como hemoglobina A
1
, pero la mayoría de los laboratorios cam-
bian al análisis altamente específico para HbA
1c
. Los métodos para
medir la HbA
1c
incluyen electroforesis, cromatografía de intercambio
catiónico, cromatografía por afinidad al boronato e inmunoensayos.
Los inmunoensayos de consultorio que utilizan sangre capilar pro-
porcionan un resultado en alrededor de 9 minutos, lo que permite
darles una retroalimentación inmediata a los pacientes en cuanto a su
control glucémico. Debido a que las GHb circulan dentro de los eritro-
citos, cuyo ciclo vital dura hasta 120 días, por lo general, reflejan el
estado glucémico de las 8 a 12 semanas anteriores, con lo que se ofrece
un método mejorado para la valoración del control diabético. Sin em-
bargo, el valor de HbA
1c
se encuentra ponderado a los niveles de glu-
cosa más recientes (mes anterior), y esto explica la razón por la que se
observan cambios significativos en HbA
1c
con las modificaciones a
corto plazo (un mes) en las concentraciones promedio de glucosa plas-
mática. Las mediciones deben llevarse a cabo en pacientes con cualquie-
ra de ambos tipos de diabetes mellitus, a intervalos de 3 o 4 meses, a fin
de que se puedan hacer ajustes en la terapia si la GHb se encuentra por
debajo de lo normal o más de 1% por encima de los límites normales
superiores de cualquier laboratorio específico. En pacientes que moni-
torean sus propios niveles de glucosa, los valores de GHb proporcionan
una verificación valiosa en cuanto a la precisión de su monitoreo. En
pacientes que no monitorean sus propias concentraciones de glucosa,
los valores de GHb son esenciales para ajustes en su terapia.
Los diversos análisis de HbA
1c
se han estandarizado de acuerdo con
los valores que se utilizan en el Diabetes Control and Complications Trial
(DCCT), lo que permite que los resultados se relacionen con los riesgos
de presentar complicaciones microvasculares. Existe una relación lineal
entre el valor de la HbA
1c
y la glucosa promedio. Un estudio reciente
(A
1c
-Derived Average Glucose Study [Estudio de promedios de glucosa
derivados de A
1c
]) recolectó datos de glucosa en sangre de 507 sujetos
durante tres meses; sujetos normales y diabéticos tipo 1 y 2. El prome-
dio estimado de glucosa se calculó mediante la combinación de los re-
sultados ponderados de 2 días de monitoreo continuo de glucosa por
mes, y 7 perfiles de punto de glucosa en sangre capilar (preprandial,
posprandial y al acostarse) durante al menos 3 días de la semana. Al
final de 3 meses, se midió la HbA
1c
. La relación entre la glucosa prome-
dio y la HbA
1c
con base en un análisis de regresión lineal fue:
Glucosa promedio = (28.7 × HbA
1c
) – 46.7 (cuadro 17-12).
La precisión de los valores de la HbA
1c
puede verse afectada por
las variantes o derivados de la hemoglobina, y el efecto dependerá de
la variante o derivado específico de hemoglobina y del análisis especí-
fico que se utilice. Los inmunoensayos que utilizan un anticuerpo
contra la terminal amino glucosilada de la globina β no reconocen la
terminal de la globina γ de la hemoglobina F, de modo que en los
pacientes con niveles elevados de hemoglobina F, los inmunoensayos
proporcionan cálculos falsamente bajos de HbA
1c
. La cromatografía
de intercambio catiónico separa las especies de hemoglobina por
medio de sus diferencias en carga. Por ende, las variantes de hemo-
globina que coeluyen con HbA
1c
pueden conducir a una sobrestima-
ción del valor de HbA
1c
. En el caso de algunos métodos, los derivados
químicamente modificados de la hemoglobina, como la hemoglobina
carbamilada (en la insuficiencia renal) o acetilada (terapia con altas
dosis de aspirina), pueden coeluirse con HbA
1c
.
Cualquier padecimiento que reduce la supervivencia de los eritro-
citos o que disminuye la edad promedio de los mismos (por ejemplo,
recuperación de una hemorragia aguda, anemia hemolítica) disminu-
ye las concentraciones de HbA
1c
de manera artificial, independiente-
mente del método de análisis que se use. En el caso de estos pacientes,
deben considerarse métodos alternativos como la medición de fructo-
samina (véase más adelante). Se ha informado que las vitaminas C y
E reducen los resultados del análisis de manera errónea, quizá al inhi-
bir la glucosilación de la hemoglobina. El sitio del National Glycohe-
moglobin Standardization Program (www.ngsp.org; Programa Nacio-
nal de Estandarización de Glucohemoglobina) contiene información
acerca del impacto de las frecuentemente encontradas variantes y
derivados de hemoglobina sobre los resultados obtenidos con los
análisis de HbA
1c
que con frecuencia se emplean.
La American Diabetes Association (ADA) ya dio su aprobación del
uso de la HbA
1c
como prueba diagnóstica para la diabetes (cuadro
17-11). Se eligió un valor de corte de 6.5% debido a que el riesgo de
retinopatía aumenta sustancialmente por encima de este valor. La
ventaja de utilizar la HbA
1c
para el diagnóstico de la diabetes es que
no hay necesidad de ayuno; tiene una variabilidad intraindividual
menor que la de la prueba de glucosa en ayunas y que la de la prueba
de tolerancia a la glucosa; y proporciona una mejor imagen del con-
trol de glucosa de los últimos 2 o 3 meses. Las personas con concen-
traciones de HbA
1c
de 5.7 a 6.4% deben considerarse en alto riesgo
de padecer diabetes (prediabéticos). El diagnóstico debe confirmarse
mediante la repetición del análisis de HbA
1c
, a menos de que el pa-
ciente presente síntomas con concentraciones plasmáticas de glucosa
>200 mg/dl. Esta prueba no sería apropiada para utilizarse en pobla-
ciones con una elevada incidencia de hemoglobinopatías o en padeci-
CUADRO 17–12
Correlaciones entre las
concentraciones de HbA
1c
y las
mediciones promedio de glucosa
capilar (preprandial, posprandial y al
acostarse) de los últimos tres meses.
Valor (%) de HbA
1c
determinado
por medio de análisis que utilizan
estandarización al DCCT
Valores promedio de las
concentraciones de glucosa
en sangre capilar (mg/dl)
5 97
6 126
7 154
8 183
9 212
10 240
11 269
12 298
Adaptado de Nathan, et al., Translating the A
1c
assay into estimated average glucose
values. Diabetes Care. 2008 Aug;31(8):1473-1478.
17Gardner(573-656).indd 60417Gardner(573-656).indd 604 30/8/11 09:43:3130/8/11 09:43:31ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

625. CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus 605
mientos con un aumento en la renovación de los eritrocitos. Así
también, el análisis debe llevarse a cabo con un método certificado
por el National Glycohemoglobin Standardization Program y estandari-
zarse con los valores del Diabetes Control and Complications Trial.
Fructosamina sérica
La fructosamina sérica se forma a través de la glucosilación no enzi-
mática de las proteínas séricas (sobre todo albúmina). Debido a que la
albúmina sérica tiene una vida media mucho más corta que la hemo-
globina (14 a 21 días), la fructosamina sérica por lo regular refleja el
estado del control glucémico de las últimas 2 a 3 semanas. Las reduc-
ciones en albúmina sérica (por ejemplo, estado nefrótico o enferme-
dad hepática) reducen los valores de la fructosamina en suero. Cuan-
do las hemoglobinas anormales o los estados hemolíticos afectan la
interpretación de las GHb, o cuando se requiere un marco temporal
más estrecho, como para determinar el control glucémico al momen-
to de la concepción de una mujer diabética que se ha embarazado
recientemente, los análisis de fructosamina en suero ofrecen ciertas
ventajas. Los valores normales varían en relación con las concentra-
ciones de albúmina sérica y se encuentran entre 200 y 285 μmol/L
cuando los niveles de albúmina sérica son de 5 g/dl. Existe una eleva-
da correlación entre los valores de fructosamina y de HbA
1c
. Se infor-
mó de la siguiente relación entre las concentraciones de fructosamina
y HbA
1c
, con base en un análisis de regresión lineal:
H b A
1c
= 0.017 × nivel de fructosamina (uM/L) + 1.61.
Así, los valores de fructosamina de 317, 375 y 435 equivalen a
valores de HbA
1c
de 7, 8 y 9%, respectivamente.
No obstante, en la mayoría de las circunstancias, los análisis de
glucohemoglobina son todavía el método preferido para determinar
el control glucémico a largo plazo para pacientes con diabetes.
Prueba de tolerancia a la glucosa
oral (OGTT)
Es sencillo detectar la diabetes por medio del uso de las concentraciones
de HbA
1c
o de la glucemia en ayunas (cuadro 17-11); por tanto, la prue-
ba de tolerancia a la glucosa oral se lleva a cabo para propósitos de inves-
tigación o cuando se sospecha el diagnóstico, pero la glucemia en ayunas
es inferior a 126 mg/dl o el nivel de HbA
1c
se encuentra por debajo de
6.5%. Por ejemplo, la prueba se consideraría en el caso de una mujer con
antecedentes de parto de un neonato de más de 4.1 kg (9 lb) de peso.
A fin de optimizar la secreción y efectividad de la insulina, en especial
cuando los pacientes han estado en una dieta baja en carbohidratos, es
necesario incluir un mínimo de 150 a 200 g de carbohidratos por día en
la dieta durante los 3 días anteriores a la prueba. El paciente no debe
ingerir nada después de la media noche antes del día de la prueba. A
los adultos se les proporcionan 75 g de glucosa en 300 ml de agua; a los
niños 1.75 g de glucosa por kilogramo de su peso corporal ideal. La carga
de glucosa debe consumirse en un periodo no mayor a 5 minutos. Es
necesario llevar a cabo la prueba durante la mañana, ya que existe cierta
variación diurna en la tolerancia a la glucosa oral y los pacientes no
deben fumar; beber café, té o alcohol; o estar activos durante la prueba.
Se obtienen muestras para la glucosa en plasma en ayuno y 120
minutos después de ingerir la glucosa. Un valor de glucemia en ayunas
de 126 mg/dl (7 mmol/L) o mayor, o uno superior a los 200 mg/dl
poscarga de glucosa (11.1 mmol/L) es diagnóstico de diabetes mellitus
(cuadro 17-11). Una prueba de tolerancia a la glucosa es normal si el
valor de glucosa plasmática venosa en ayunas es inferior a los 100 mg/dl
(5.6 mmol/L), y si el valor de 2 horas poscarga de glucosa se encuentra
por debajo de los 140 mg/dl (7.8 mmol/L). Los pacientes con valores
de 2 horas poscarga de glucosa entre 140 y 199 mg/dl tienen intoleran-
cia a la glucosa. Pueden presentarse resultados positivos falsos en pa-
cientes desnutridos al momento de la prueba, en aquéllos postrados en
cama o los que padecen de alguna infección o de estrés emocional
grave. Los diuréticos, anticonceptivos orales, glucocorticoides, tiroxina
excesiva, fenitoína, ácido nicotínico y algunos fármacos psicotrópicos
también pueden arrojar resultados falsos positivos.
Concentraciones de insulina
Las concentraciones normales de insulina inmunorreactiva van de 5 a
20 μU/ml en ayunas. Durante una prueba de tolerancia a la glucosa
oral, alcanzan las 50 a 130 μU/ml después de una hora y, por lo ge-
neral, regresan a concentraciones menores a las 30 μU/ml al término
de las dos horas. Las mediciones de insulina rara vez tienen alguna
utilidad clínica. Sobre todo se utilizan en estudios de investigación
para determinar la sensibilidad a la insulina.
El modelo homeostático de resistencia a la insulina (HOMA
IR
)
calcula la sensibilidad a la insulina por medio de la siguiente fórmula:
HOMA
IR
(mmol/L × μU/ml) = (glucemia basal [mmol/L]
× insulina basal [μU/ml])/22.5
Mientras más elevado se encuentre el valor de HOMA
IR
, mayor
resistencia tendrá el individuo. Los datos que provienen de la prueba
de tolerancia a la glucosa oral también pueden emplearse para deter-
minar la sensibilidad a la insulina. El índice de sensibilidad a la insu-
lina de Matsuda y DeFronzo se calcula como:
Índice de sensibilidad a la insulina (ISI) = 10 000/raíz cuadrada
[glucosa basal × insulina basal] × [promedio glucosa ×
promedio de insulina durante la OGTT]
Mientras menor sea el ISI, mayor la resistencia a la insulina del
sujeto.
Prueba de tolerancia a la glucosa
intravenosa
La prueba de la tolerancia a la glucosa intravenosa (IVGTT) se lleva
a cabo mediante la administración en bolo de 50 g de glucosa por
cada 1.7 m
2
del área de la superficie corporal (o 0.5 g/kg del peso
corporal ideal) en solución a 25 o 50% a lo largo de 2 o 3 minutos
después del ayuno nocturno. El tiempo empieza a transcurrir a par-
tir de la infusión y se obtienen muestras para la determinación de la
glucosa plasmática de una aguja permanente colocada en el brazo
opuesto a los 0, 10, 15, 20 y 30 minutos. Los valores de glucosa en
plasma se grafican en papel semilogarítmico en función del tiempo.
K, una tasa constante que refleja la tasa de la caída de la glucosa en
sangre en porcentaje por minuto, se calcula mediante el cálculo del
tiempo que se necesita para que la concentración de glucosa se reduz-
ca por la mitad (t
1/2
) y con la siguiente ecuación:

K
t
()glucos
0.693
1/2
=× 100
El valor promedio de K para un paciente no diabético es cercano
a 1.72% por minuto; este valor desciende con la edad, pero permane-
ce por encima de 1.3% por minuto. Los pacientes diabéticos casi
siempre exhiben valores de K inferiores a 1% por minuto. La tasa
de depuración refleja la capacidad del sujeto para utilizar la carga de
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626. 606 CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus
glucosa. Quizá, su uso más común en la actualidad es para examinar
hermanos en riesgo de diabetes tipo 1 y determinar si la destrucción
autoinmune de las células β redujo la respuesta de insulina de prime-
ra fase (a los minutos 1-5 después del bolo de glucosa) a niveles por
debajo del límite inferior normal de 40 μU/ml.
La IVGTT se modificó mediante la aplicación de una dosis de
glucosa de 0.3 g/kg, con muestras de plasma más frecuentes y exten-
diendo la prueba a 3 o 4 horas. Así también, a los 20 minutos, se
administra una infusión de insulina (0.03 U/kg para sujetos con una
probable sensibilidad a la insulina y 0.06 U/kg para los individuos
con probable insensibilidad). Se toman muestras para la determina-
ción de glucosa en plasma a los 3, 4, 5, 6, 8, 10, 14, 19, 22, 25, 27,
30, 40, 50, 60, 80, 100, 140 y 180 minutos. El análisis del curso
temporal de la glucosa y la insulina durante esta IVGTT de muestras
frecuentes (FSIVGTT) permite la medición de la sensibilidad a la
insulina (Si), es decir, la depuración fraccional de glucosa por unidad
de concentración de insulina; la respuesta insulínica de primera fase
(AIR
glucosa
), y la efectividad de la glucosa (S
G
), la capacidad de la glu-
cosa misma para potenciar su propio uso independientemente de
cualquier cambio en la insulina. El análisis de datos requiere de un
programa de cómputo específico (Minmod).
Lipoproteínas en la diabetes
Los niveles de lipoproteínas circulantes dependen de la normalidad en las
concentraciones y acción de la insulina, del mismo modo en que lo hace
la glucosa en plasma. En la diabetes tipo 1, el control moderadamente
deficiente de la hiperglucemia se asocia sólo con una ligera elevación de
colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y de triglicéridos sé-
ricos, y con pocos cambios, si es que alguno, en el colesterol HDL. Una
vez que se corrige la hiperglucemia, los niveles de lipoproteínas, por lo
general, regresan a la normalidad. Sin embargo, es común que los pacien-
tes con diabetes tipo 2 exhiban dislipidemia típica del síndrome de resis-
tencia a la insulina. Sus características son concentraciones elevadas de
triglicéridos séricos (300-400 mg/dl), colesterol HDL bajo (<30 mg/dl)
y cambios cualitativos en las partículas de LDL, que producen un co-
lesterol LDL más pequeño y más denso cuyas membranas contienen
cantidades supranormales de colesterol libre. Debido a que el colesterol
HDL bajo es una característica importante que predispone a las enfer-
medades microvasculares, el término dislipidemia sustituyó al término
anterior, hiperlipidemia, que sólo describe una elevación en triglicéridos.
Las medidas que se diseñaron para corregir la obesidad y la hipergluce-
mia, como ejercicio, dieta y terapia hipoglucémica, corrigen la dislipi-
demia de manera sustancial, pero la mayoría de los pacientes requieren
de farmacoterapia. El capítulo 19 discute estas cuestiones a detalle.
Ensayos clínicos en la diabetes
Los hallazgos del Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) y
del United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) confirman
los efectos benéficos de una terapia intensiva para lograr un mejor
control glucémico en las diabetes tanto tipo 1 como tipo 2, respecti-
vamente (véase más adelante). Además, gracias a los mayores conoci-
mientos que se han adquirido en cuanto a la fisiopatología de ambos
tipos de diabetes, se llevaron a cabo grandes estudios prospectivos
—el Diabetes Prevention Trial-1 (DPT-1) y el Diabetes Prevention
Program (DPP)— para la identificación de intervenciones que pre-
vengan el inicio de estos padecimientos.
Ensayos clínicos en la diabetes tipo 1
A. El Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) Esta
investigación o prospectiva aleatorizada a largo plazo de pacientes con
diabetes tipo 1 informó que la reducción de las concentraciones de
glucosa en sangre con terapia intensiva de insulina demoró el inicio y
desaceleró la progresión de las complicaciones microvasculares y neu-
ropáticas de la diabetes.
Se distribuyeron más de 1 000 pacientes, de 29 centros médicos,
entre los 13 y 39 años de edad, en dos grupos de estudio con un
número equivalente de sujetos. Cerca de la mitad del grupo total no
presentaba complicaciones diabéticas detectables (grupo de preven-
ción primaria), mientras que en el segundo había antecedentes de
retinopatía leve (grupo de prevención secundaria). Algunos de los
sujetos de este último grupo también tenían elevaciones ligeras de
microalbuminuria y neuropatía leve, pero no se incluyó a ningún
individuo que presentara complicaciones diabéticas graves. Se utiliza-
ron diversas inyecciones de insulina (66%) o bombas de insulina
(34%) en el grupo de tratamiento intensivo, y a esos sujetos se les
entrenó a modificar su terapia en respuesta a un frecuente monitoreo
de su glucosa. El grupo de tratamiento convencional utilizó una can-
tidad no mayor a dos inyecciones de insulina, y la meta establecida
fue el bienestar clínico, sin intentos de modificar el manejo con base
en los resultados de hemoglobina glucosilada o de glucosa.
En los pacientes bajo tratamiento intensivo se lograron concentra-
ciones promedio de hemoglobina glucosilada de 7.2% (normal, <6%)
y una glucemia promedio de 155 mg/dl, mientras que en el grupo bajo
tratamiento convencional las concentraciones de hemoglobina glucosi-
lada tuvieron una media de 8.9%, y la glucosa en sangre se encontraba
en una media de 225 mg/dl. A lo largo del periodo de estudio, que fue
de 6.5 años en promedio, hubo una reducción aproximada de 60% en
el riesgo de retinopatía diabética, nefropatía y neuropatía dentro del
grupo bajo tratamiento intensivo. Los beneficios se observaron tanto en
el grupo de prevención primaria como en el de prevención secundaria.
El grupo bajo tratamiento intensivo también presentó una reducción
no significativa de 41% (IC 95%, –10 a 68%).
Los pacientes bajo tratamiento intensivo tuvieron un riesgo tres veces
mayor de hipoglucemia, así como una mayor tendencia a subir de peso.
No obstante, no hubo decesos a causa de la hipoglucemia en ninguno
de los sujetos del estudio DCCT y no se detectó evidencia alguna de
daños neurológicos posteriores a los cuadros hipoglucémicos.
Más adelante, los sujetos que participaron en el estudio DCCT se
integraron a una investigación observacional de seguimiento (Epide-
miology of Diabetes Interventions and Complications [EDIC]). Aun
cuando las diferencias intergrupales en HbA
1c
se redujeron en un
periodo no mayor a los 4 años, el grupo asignado a la terapia intensi-
va tenía un menor riesgo de retinopatía a los 4 años y de microalbu-
minuria a los 7 y 8 años de seguimiento después del estudio. Además,
para el final del 11o año del periodo de seguimiento, el grupo de te-
rapia intensiva había reducido su riesgo de padecer cualquier evento
de enfermedad cardiovascular en 42% (IC 95%, 9 a 23%; p = 0.02).
Así, parecería que los beneficios del adecuado control glucémico per-
duran aun si el control se deteriora más adelante.
El consenso general de la ADA es que la terapia intensiva con in-
sulina asociada con una amplia capacitación en el manejo propio de
la enfermedad debería convertirse en la terapia estándar para la ma-
yoría de los pacientes con diabetes tipo 1 después de la pubertad. Las
excepciones incluyen a aquéllos con enfermedad renal avanzada y
ancianos, ya que los riesgos de daño por hipoglucemia superan el
beneficio de un control glucémico estricto en estos grupos. En el caso
de niños menores a los siete años de edad, el riesgo de daño cerebral
a causa de hipoglucemia representa una contraindicación para los
intentos de un control glucémico estricto, en particular debido a que
las complicaciones diabéticas no parecen presentarse sino hasta unos
cuantos años después del inicio de la pubertad.
17Gardner(573-656).indd 60617Gardner(573-656).indd 606 3/9/11 09:52:433/9/11 09:52:43ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

627. CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus 607
B. El Diabetes Prevention Trial-1 (DPT-1) Este estudio multicen-
tro auspiciado por los NIH se diseñó para determinar si la evolución
de la diabetes tipo 1 podía prevenirse o demorarse mediante la tera-
pia de intervención inmune. Se aplicaron inyecciones diarias de insu-
lina a dosis bajas hasta por ocho años a familiares en primer grado de
individuos con diabetes tipo 1 y que se seleccionaron como en alto
riesgo de padecer dicha enfermedad a causa de ICA detectables y re-
ducciones en la fase temprana de la liberación de insulina. Por desgra-
cia, esta intervención inmune no logró afectar la aparición de la dia-
betes tipo 1, que fue de alrededor de 15% en los grupos tanto de
tratamiento como control. Un estudio relacionado que utilizó insulina
oral en familiares de primer grado en menor riesgo, que presentaban
ICA, pero cuya fase temprana de liberación de insulina seguía intacta,
tampoco logró mostrar efectos benéficos en cuanto a la aparición de
diabetes tipo 1. Después de un promedio de 4.3 años de observación,
la diabetes tipo 1 se presentó en cerca de 35% de las personas tanto en
el grupo de insulina oral como en el grupo placebo.
C. Ensayos de intervención inmune en diabetes tipo 1 de re-
ciente inicio Al momento del diagnóstico de la diabetes tipo 1, los
pacientes aún tienen cantidades significativas de función de las células
β. Esto explica la razón por la que poco después de su diagnóstico los
pacientes entran en una remisión parcial (luna de miel) en la que re-
quieren de poca o ninguna insulina. No obstante, esta remisión clíni-
ca es de corta duración y, con el tiempo, los pacientes pierden por
completo la función de las células β y exhiben un control glucémico
más lábil. Se han hecho intentos por prolongar esta remisión clínica
parcial mediante el uso de medicamentos como ciclosporina, azatio-
prina, prednisona y globulina antitimocítica. Sin embargo, estos fár-
macos han tenido una eficacia limitada y surgieron dudas en cuanto
a su toxicidad y a la necesidad del tratamiento continuo.
Estrategias más específicas de inmunosupresión, como el uso de
anticuerpos monoclonales en contra de productos específicos de los
linfocitos T, pueden reducir los peligros de la inmunoterapia a largo
plazo. Ensayos clínicos de fase I/II que utilizaron anticuerpos mono-
clonales humanizados en contra de CD3, hOKT3γ1 (Ala-Ala) (tepli-
zumab) y ChAglyCD3 (otelexizumab) mostraron eficacia en la reduc-
ción de la disminución de producción insulínica en pacientes recién
diagnosticados con diabetes tipo 1. El complejo CD3 es el elemento
principal de transducción de señal del receptor de las células T. Se cree
que los anticuerpos frente a CD3 modulan la respuesta autoinmune
mediante la inhibición selectiva de linfocitos T patogénicos, por la
inducción de linfocitos T reguladores, o por medio de ambos. Se trató
a los pacientes con el anticuerpo durante 14 días dentro de las seis
semanas siguientes a su diagnóstico de diabetes tipo 1. Un año des-
pués, la mayoría de los pacientes en el grupo de tratamiento mantuvo
o aumentó su producción de insulina y tenía un mejor control glucé-
mico, en comparación con el grupo control. En la actualidad, se llevan
a cabo ensayos clínicos fase II/III de mayor magnitud.
Éstos y otros abordajes que modulan selectivamente la respuesta
autoinmune de los linfocitos T encierran la promesa de hacer que,
con el tiempo, la diabetes tipo 1 sea prevenible sin necesidad de una
inmunosupresión prolongada.
Ensayos clínicos en la diabetes tipo 2
A. Estudio Kumamoto El estudio Kumamoto incluyó a un nú-
mero pequeño de pacientes con diabetes tipo 2 (n = 110) no obesos,
sólo algo insulinorresistentes y que requerían de menos de 30 unida-
des de insulina al día para terapia intensiva. A lo largo de un periodo
de 6 años se mostró que con la terapia intensiva de insulina, el
logro de una HbA
1c
promedio de 7.1% reducía de manera significa-
tiva los puntos finales microvasculares, en comparación con la terapia
insulínica convencional, que lograba una HbA
1c
promedio de 9.4%.
Los eventos cardiovasculares no presentaron mejorías ni empeora-
mientos con la terapia intensiva, como tampoco se vieron influidos
los cambios de peso con cualquiera de ambas formas de tratamiento.
B. El United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS)
Este estudio multicentro se diseñó para determinar si el riesgo de
complicaciones macrovasculares o microvasculares en pacientes con
diabetes tipo 2 podía reducirse mediante un control glucémico inten-
so con agentes hipoglucemiantes o insulina y si alguna terapia, en
particular, era mejor que las demás. Se reclutó a pacientes entre los 25
y 65 años de edad, recién diagnosticados con diabetes tipo 2, entre
1977 y 1991, y se estudió a un total de 3 867 pacientes a lo largo de
10 años. La mediana de edad en línea base fue de 54 años; 44% se
encontraba en sobrepeso (>20% por encima de su peso ideal) y la
HbA
1c
basal fue de 9.1%. Las terapias se asignaron de manera aleato-
ria e incluyeron un grupo control sólo con dieta y grupos separados
con tratamientos intensivos de insulina, clorpropamida, gliburida o
glipizida. Se incluyó metformina como opción de aleatorización en
un subgrupo de 342 pacientes en sobrepeso y —mucho más adelante
en la investigación— se aleatorizó a un subgrupo adicional de pacien-
tes de peso normal y en sobrepeso que respondía de manera insatis-
factoria a terapia con sulfonilurea a que continuara con su tratamien-
to de sulfonilurea sola o en combinación con metformina.
Después de que se inició el estudio, se realizó una modificación
adicional para evaluar si un control estricto de la presión arterial con
terapia antihipertensiva escalonada prevendría complicaciones ma-
crovasculares y microvasculares en 758 pacientes hipertensos entre
esta población del UKPDS; en comparación con 390 pacientes cuya
presión arterial se controló de manera menos estricta. Al grupo de
control estricto se le asignó a tratamiento de manera aleatoria con un
inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) (capto-
pril) o con un betabloqueador (atenolol). Ambos medicamentos se
aumentaron poco a poco a su dosis máxima, de 100 mg, y, después,
si la presión arterial seguía por encima del nivel meta inferior a los
150/85 mmHg, se añadían otros fármacos en la siguiente secuencia
escalonada —un diurético, nifedipina de liberación prolongada, me-
tildopa y prazosina— hasta que se lograra la meta del control estricto.
En el grupo control, la hipertensión se trató de manera convencional
para lograr niveles meta menores a los 180/105 mmHg, pero estos
pacientes no recibieron inhibidores de la ACE ni betabloqueadores.
La terapia glucémica intensiva en la totalidad del grupo de 3 897
pacientes recién diagnosticados con diabetes tipo 2 con un segui-
miento de 10 años mostró que el tratamiento intensivo con sulfonil-
ureas, metformina, una combinación de ambas o insulina alcanzó los
valores medios de HbA
1c
de 7%. Este nivel de control glucémico
disminuyó el riesgo de complicaciones microvasculares, en compara-
ción con la terapia convencional (dieta sola), que logró que se alcan-
zaran concentraciones medias de HbA
1c
de 7.9%. Se presentó aumen-
to de peso en los pacientes bajo tratamiento intensivo, a excepción de
aquéllos en que se utilizó metformina como monoterapia. Hubo una
tendencia a la reducción de eventos cardiovasculares (MI fatales y no
fatales; muerte súbita) con el tratamiento intensivo, pero no se alcan-
zó una significancia estadística (reducción de 16%, p = 0.052). Se
presentaron reacciones hipoglucémicas en los grupos bajo tratamien-
to intensivo, pero sólo se documentó una muerte por la hipoglucemia
en más de 27 000 años-paciente.
17Gardner(573-656).indd 60717Gardner(573-656).indd 607 30/8/11 09:43:3230/8/11 09:43:32ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

628. 608 CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus
Al analizarse los subgrupos terapéuticos, se observaron algunos re-
sultados inesperados y contradictorios. Entre los pacientes obesos, el
tratamiento intensivo con insulina o sulfonilureas no redujo las com-
plicaciones microvasculares, en comparación con la terapia de dieta por
sí sola. Esto a diferencia del beneficio significativo de la terapia inten-
siva con estos fármacos en el grupo total. Además, la terapia intensiva
con metformina fue más benéfica en las personas con sobrepeso y
obesas que la dieta sola en cuanto a la reducción de infartos al miocar-
dio, embolias y muertes relacionadas con diabetes, pero no se presentó
una disminución significativa en las complicaciones microvasculares
diabéticas con la metformina, en comparación con el grupo bajo trata-
miento de dieta. Asimismo, en el subgrupo de pacientes obesos y no
obesos en donde se añadió metformina a causa del fracaso de las sulfo-
nilureas, en lugar de que se presentara una mejoría, hubo un aumento
de 96% en muertes relacionadas con diabetes, en comparación con la
cohorte equiparada de pacientes con un control glucémico insatisfac-
torio con sulfonilureas que permanecieron con el mismo tratamiento.
La clorpropamida también tuvo un desempeño deficiente en el análisis
de subgrupos en cuanto a que aquellos que la recibieron como trata-
miento intensivo tuvieron resultados menos positivos en la progresión
de la retinopatía que los sujetos con tratamiento convencional de dieta.
El estudio del University Group Diabetes Study (UGDP) se diseñó para
evaluar los efectos de terapias de reducción de glucosa sobre las com-
plicaciones vasculares en la diabetes tipo 2 e informó que la tolbutami-
da podía aumentar el riesgo de muerte cardiovascular. El estudio
UKPDS desmiente esta duda al no confirmar la presencia de peligro
cardiovascular alguno bajo tratamiento con sulfonilureas.
El tratamiento antihipertensivo a una media de 144/82 mmHg
tuvo efectos benéficos sobre las enfermedades microvasculares, así
como sobre todos los puntos finales que se relacionan con la diabetes,
incluyendo a casi todos los desenlaces cardiovasculares, en compara-
ción con el control menos estricto a una media de 154/87 mmHg.
De hecho, la ventaja de reducir la hipertensión a estos niveles fue más
notable que el beneficio acumulado de la mejoría en el grado de con-
trol glucémico de una HbA
1c
media de 7.9 a 7.0%. Más de la mitad
de los pacientes requirió 2 o más medicamentos para el tratamiento
adecuado de la hipertensión y no hubo ventajas demostrables de la
terapia con inhibidores de la ACE sobre los betabloqueadores en
cuanto a los puntos finales diabéticos. El uso de un bloqueador de
canales del calcio añadido a ambos grupos pareció ser seguro a largo
plazo en esta población con diabetes, a pesar de cierta controversia en
la literatura relacionada con su seguridad en este tipo de individuos.
Los investigadores del UKPDS, al igual que el grupo DCCT, lle-
varon a cabo un monitoreo posterior al ensayo para determinar si
había beneficios a largo plazo para los grupos pertenecientes al trata-
miento intensivo de glucosa e hipertensión del estudio. Las diferen-
cias intergrupales en HbA
1c
se perdieron dentro del primer año de
seguimiento, pero la reducción en el riesgo de presentación o progre-
sión de complicaciones microvasculares en el grupo bajo tratamiento
intensivo persistió durante 10 años (24%, p = 0.001). El grupo bajo
tratamiento intensivo también exhibió una reducción significativa en
el riesgo de infarto de miocardio (15%, p = 0.01) y muerte por cual-
quier causa (13%, p = 0.007) durante el periodo de seguimiento. El
subgrupo de sujetos obesos o en sobrepeso inicialmente aleatorizados
a terapia con metformina mostró una reducción sostenida en el riesgo
de infarto de miocardio y muerte por cualquier causa durante el pe-
riodo de seguimiento. Las diferencias intergrupales en hipertensión
desaparecieron dentro de los dos años siguientes al final del ensayo. A
diferencia de los beneficios sostenidos que se observaron en los grupos
de control glucémico, no hubo beneficios perdurables por pertenecer
al grupo con un control más estricto de la hipertensión. Ambos gru-
pos con hipertensión presentaron riesgos similares de eventos micro-
vasculares y puntos finales relacionados con la diabetes durante el
periodo de seguimiento.
Así, el seguimiento de la cohorte UKPDS con diabetes tipo 2
mostró que, al igual que en la diabetes tipo 1, los beneficios de un
control glucémico adecuado persisten aún si el control se deteriora
más adelante. No obstante, los beneficios del control de la hiperten-
sión persisten sólo si se mantiene este control sobre la misma.
C. El Diabetes Prevention Program (DPP) Éste fue un ensayo
clínico aleatorizado con 3 234 varones y mujeres con sobrepeso, entre
los 25 y 85 años de edad, que mostraban intolerancia a la glucosa. Los
resultados de este estudio indicaron que la intervención con una dieta
baja en grasas y 150 minutos de ejercicio moderado (una caminata
vigorosa) a la semana reduce el riesgo de progresión a diabetes tipo 2
en 58%, en comparación con un grupo control equiparado. Otra
rama de esta investigación demostró que el uso de 850 mg de metfor-
mina dos veces al día redujo el riesgo de padecer diabetes tipo 2 en
31%, pero fue relativamente ineficaz en aquellas personas menos
obesas o en el grupo de mayor edad.
D. El estudio Steno-2 Se diseñó en 1990 para validar la eficacia de
tratar múltiples factores de riesgo concomitantes para trastornos tanto
microvasculares como macrovasculares en la diabetes tipo 2. Se utilizó
un diseño prospectivo, aleatorizado, abierto, de punto final ciego en el
que se asignó a 160 pacientes con diabetes tipo 2 y microalbuminu-
ria a terapia convencional con sus médicos familiares o a tratamiento
intensivo en el Steno Diabetes Center. En el grupo bajo tratamiento in-
tensivo, la introducción escalonada a intervenciones farmacológicas
y de estilo de vida estaba dirigida a mantener la hemoglobina glucosi-
lada en menos de 6.5%, la presión arterial en menos de 130/80
mmHg, el colesterol total en menos de 175 mg/dl y los triglicéridos
en menos de 150 mg/dl. Todos los pacientes en el grupo de tratamien-
to intensivo recibieron inhibidores de la ACE y, en caso de intoleran-
cia, un bloqueador del receptor de angiotensina II. El componente de
estilo de vida de la intervención intensiva incluyó una reducción en la
ingesta de grasas dietéticas a menos de 30% de las calorías totales, un
programa contra el tabaquismo, ejercicio ligero a moderado y un su-
plemento vitamínico mineral diario (vitaminas C y E y picolinato de
cromo). Al inicio, se proporcionó aspirina para prevención secundaria
en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular isquémi-
ca, pero más adelante se administró a todos los pacientes.
Después de un seguimiento medio de 7.8 años, 44% de los pa-
cientes en la rama convencional y 24% en la rama intensiva multifac-
torial presentaron eventos cardiovasculares (infarto de miocardio,
angioplastias, injertos para derivaciones coronarias, embolias, ampu-
taciones, intervenciones quirúrgicas vasculares); una reducción de
53%. Las tasas de nefropatía, retinopatía y neuropatía autonómica
fueron inferiores en la rama de intervención multifactorial; 61, 58 y
63% de las tasas de la rama convencional, respectivamente.
Los sujetos que participaron en este ensayo después lo hicieron en
un estudio observacional de seguimiento durante un promedio de 5.5
años. Aunque las diferencias significativas en el control glucémico y
en los niveles de factores de riesgo para enfermedades cardiovascula-
res entre los diferentes grupos habían desaparecido para el final del
periodo de seguimiento, el grupo de intervención siguió presentando
un menor riesgo de fotocoagulación retiniana, insuficiencia renal,
puntos finales cardiovasculares y mortalidad cardiovascular.
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629. CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus 609
Así, los datos del UKPDS y de este estudio sustentan las pautas
que recomiendan el tratamiento vigoroso de los factores de riesgo
macrovasculares y microvasculares concomitantes en pacientes con
diabetes tipo 2.
E. Estudios Accord, Advance y VADT El estudio ACCORD fue
aleatorizado, controlado para determinar si los niveles normales de
HbA
1c
reducirían el riesgo de eventos cardiovasculares en individuos
de edad mediana o mayores con diabetes tipo 2. Cerca de 35% de los
10 251 sujetos reclutados tenían enfermedades cardiovasculares esta-
blecidas al ingresar en el estudio. La rama intensiva de la investigación
se descontinuó después de 3.5 años de seguimiento a causa de más
muertes inexplicables en la rama intensiva, en comparación con la
rama bajo tratamiento convencional (22%, p = 0.020). El análisis de
los datos al momento de la interrupción indicó que el grupo bajo
tratamiento intenso (HbA
1c
6.4%) tuvo una reducción de 10% en la
frecuencia de eventos cardiovasculares, en comparación con el grupo
bajo tratamiento estándar (HbA
1c
7.5%), pero esta diferencia no fue
estadísticamente significativa. El ensayo ADVANCE asignó de mane-
ra aleatoria a 11 140 pacientes entre los 60 y 69 años de edad con
diabetes tipo 2 a un control glucémico intensivo o estándar. Los re-
sultados principales fueron importantes eventos macrovasculares (in-
farto de miocardio no letal o embolia o muerte) o microvasculares.
Un 32% de los pacientes presentaba enfermedades cardiovasculares
establecidas al momento de su ingreso en el estudio. Después de un
periodo mediano de seguimiento de 5 años, hubo una reducción no
significativa (6%) en la frecuencia de eventos macrovasculares impor-
tantes en el grupo bajo tratamiento intensivo (HbA
1c
6.5%), en
comparación con el grupo bajo tratamiento habitual (HbA
1c
7.3%).
El Veteran Administration Diabetes Trial (VADT; Ensayo de diabe-
tes de la administración de veteranos) asignó de manera aleatoria a
1 791 pacientes entre los 50 y 69 años de edad, con diabetes tipo 2,
a un control glucémico intensivo o estándar. El resultado principal era
una combinación de infarto de miocardio, muerte por causas cardio-
vasculares, insuficiencia cardiaca congestiva, cirugía vascular, enfer-
medad inoperable de las arterias coronarias y amputación a causa de
gangrena. Todos los pacientes exhibían una optimización en presión
arterial y concentraciones de lípidos. Después de un seguimiento
mediano de 5.6 años, no hubo diferencias significativas en resultados
principales en el grupo bajo tratamiento intensivo (HbA
1c
6.9%), en
comparación con el grupo bajo tratamiento estándar (HbA
1c
8.4%).
Dentro de esta investigación de mayor tamaño, hubo un estudio se-
cundario integrado que evaluó el impacto de la terapia intensiva en
pacientes catalogados con índices bajos, moderados y altos en calcio
coronario en imágenes por CT. Los pacientes con un índice bajo de
calcio coronario mostraron una reducción en el número de eventos
cardiovasculares con la terapia intensiva.
De esta manera, los resultados de los estudios ACCORD,
ADVANCE y VADT no sustentan la hipótesis de que un control
glucémico en los niveles cercanos a los normales en la diabetes tipo 2
reduce los eventos cardiovasculares. No obstante, es importante no
sobrevalorar los resultados de estos tres estudios, los cuales no excluyen
la posibilidad de que los beneficios cardiovasculares podrían acumular-
se con una duración más prolongada de un control glucémico cercano
a la normalidad. En el UKPDS, las reducciones de riesgo de infarto de
miocardio y de muerte por cualquier otra causa sólo se observaron
durante 10 años de seguimiento después del ensayo. También es posi-
ble que subgrupos específicos de pacientes con diabetes tipo 2 tengan
desenlaces distintos. Los estudios ACCORD, ADVANCE y VADT
reclutaron a pacientes que padecieron de diabetes durante 8 a 10 años,
además de que un tercio de ellos padecían de enfermedades cardio-
vasculares establecidas. En contraste, los pacientes del UKPDS tenían
diabetes recién diagnosticada, y sólo 7.5% de los mismos presentaba
antecedentes de enfermedad macrovascular. Es posible que los benefi-
cios de un control glucémico estricto sobre los eventos macrovascula-
res se vean atenuados en pacientes con diabetes de mayor duración o
con enfermedades vasculares establecidas. Las terapias específicas que
se utilizaron para la reducción de la glucosa también podrían afectar la
frecuencia de eventos cardiovasculares o de mortalidad. La hipogluce-
mia grave se presentó con mayor frecuencia en los grupos bajo trata-
miento intensivo en los estudios ACCORD, ADVANCE y VADT; y
los investigadores del ACCORD no pudieron excluir la hipoglucemia
no diagnosticada como causa potencial del aumento en la tasa de de-
cesos en el grupo de la rama de tratamiento intensivo.
Un metaanálisis formal que se llevó a cabo con los datos brutos de
ensayo de los estudios ACCORD, ADVANCE, VADT y UKPDS
mostró que la asignación al control glucémico más estricto redujo el
riesgo de MI en 15% (tasa de riesgo 0.85, IC 95% 0.76 a 0.94). En
apariencia, este beneficio se presentó en pacientes sin enfermedades
macrovasculares preexistentes.
TRATAMIENTO DE LA DIABETES
MELLITUS
Dieta
Una dieta equilibrada y nutritiva sigue siendo un elemento esencial
para la terapia de la diabetes. No obstante, en más de la mitad de los
casos, los pacientes diabéticos no siguen sus dietas. La American Dia-
betes Association (ADA) recomienda que alrededor de 45 a 65% de las
calorías diarias totales sean en la forma de carbohidratos; 25 a 35%
en la forma de grasas (de las cuales menos del 7% son grasas satura-
das), y entre 10 y 35% en la forma de proteínas. Al prescribir una
dieta, es importante relacionar los objetivos dietéticos con el tipo
de diabetes. En los pacientes con diabetes tipo 2, limitar la ingesta de
carbohidratos y sustituir algunas de las calorías con grasas monoinsa-
turadas, como aceite de oliva, aceite de canola (colza) o los aceites que
contienen nueces diversas y aguacates, pueden reducir los triglicéridos
y aumentar el colesterol HDL. Además, en aquellos pacientes con
diabetes tipo 2 y obesidad, la reducción de peso mediante la restric-
ción de calorías es una meta importante de la dieta. Los pacientes con
diabetes tipo 1 o diabetes tipo 2 que dependen de la insulina deben
aprender a hacer un conteo de carbohidratos a fin de que puedan ad-
ministrar el bolo de insulina de cada comida con base en su conteni-
do de carbohidratos.
Las recomendaciones actuales para ambos tipos de diabetes siguen
limitando el colesterol a 300 mg por día y los individuos con colesterol
LDL superior a 100 mg/dl deberían limitar su ingesta dietética de co-
lesterol a 200 mg diarios. La alta ingesta de proteínas puede causar una
progresión de enfermedad renal en pacientes con nefropatía diabética;
en el caso de estos individuos, se recomienda reducir la ingesta de
proteínas a 0.8 kg/día (o a cerca de 10% del total de calorías diarias).
Es posible obtener listas de intercambio para la planeación de co-
midas en la American Diabetes Association y asociaciones afiliadas o en
la American Dietetic Association, 216 W. Jackson Blvd., Chicago, IL
60606 (312-899-0040 o http://www.eatright.org).
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630. 610 CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus
Consideraciones especiales
en el control dietético
A. Fibra dietética Los componentes vegetales como celulosa,
goma y pectina son comestibles para los humanos y se denominan
fibra dietética. Las fibras insolubles, como celulosa o hemicelulosa
aumentan el volumen fecal y disminuyen el tiempo de tránsito. Las
fibras solubles como gomas y pectinas, que se encuentran en los fri-
joles, avena o piel de la manzana, pueden demorar la absorción de
la glucosa y, así, disminuir la hiperglucemia posprandial. Aunque la
dieta de la ADA no requiere de suplementos de fibra no soluble como
salvado adicional, sí recomienda alimentos como avena, cereales y
frijoles con un contenido relativamente elevado de fibra soluble como
componentes habituales en la dieta de pacientes diabéticos. El alto
contenido de fibra soluble en la dieta también puede tener un efecto
favorable sobre los niveles de colesterol en sangre.
B. Índice glucémico La cuantificación de la contribución glucémica
relativa de diferentes carbohidratos de la dieta ha formado la base para
un índice glucémico, en el que el área de glucosa en sangre (trazada
en una gráfica) generada a lo largo de un periodo de tres horas después
de la ingesta de un alimento de prueba que contiene 50 g de carbohi-
dratos, se compara con el área graficada después de dar una cantidad
similar de un alimento de referencia como glucosa o pan blanco:
Área de glucosa en sangre del alimento de prueba
Área de glucosa en sangre del alimento de referencia
× 100
El pan blanco es preferible por sobre la glucosa como estándar de
referencia por ser más grato al paladar y porque tiene menor tendencia
al vaciamiento gástrico lento con alta tonicidad, que se presenta cuando
se utilizan las soluciones de glucosa. Comer alimentos con un bajo ín-
dice glucémico dará por resultado una menor concentración de glucosa
después de las comidas. Los alimentos con bajos índices glucémicos
tienen valores de 55 o menos e incluyen muchas frutas (manzanas,
naranjas) y verduras, panes integrales, pastas, leguminosas, leche y
yogur. Los alimentos con un alto índice glucémico tienen valores de 70
y mayores, e incluyen papas al horno, pan blanco y la mayoría de las
variedades de arroz blanco. El índice glucémico se reduce ante la pre-
sencia de grasas y proteínas cuando los alimentos se consumen en una
comida mixta. Los métodos de cocción también pueden afectar el ín-
dice glucémico; así, el puré de papa tiene un índice glucémico mayor
que las papas al horno. Dado que se deben de tener 50 g de carbohi-
dratos disponibles a fin de medir el índice glucémico, no se pueden
asignar índices glucémicos a los alimentos que tienen pocos carbohidra-
tos. Aunque no sea posible predecir de manera precisa el impacto del
índice glucémico de un alimento particular dentro del contexto de una
comida, es razonable elegir alimentos con bajos índices glucémicos.
C. Edulcorantes El edulcorante no nutritivo, sacarina, se utiliza
como sustituto del azúcar (Sweet and Low). El aspartame (NutraSweet)
consiste de dos importantes aminoácidos, ácido aspártico y fenilalani-
na, que se combinan para producir un edulcorante nutritivo 180 veces
más dulce que la sacarosa. Una importante limitación es su labilidad
ante el calor, que impide que se utilice al hornear o cocinar. La sucralo-
sa (Splenda) y el acesulfame de potasio (Sunett, Sweet One, Diabeti-
Sweet) son otros dos edulcorantes no nutritivos que son estables ante el
calor y que pueden utilizarse en productos horneados o cocinados.
La fructosa representa una sustancia azucarada natural que es un
edulcorante altamente eficaz. Induce sólo un ligero aumento en las
concentraciones de glucosa plasmática y no requiere de insulina para su
aprovechamiento. Sin embargo, debido a los potenciales efectos adver-
sos de grandes cantidades de fructosa (hasta 20% de las calorías totales)
en la elevación del colesterol sérico, triglicéridos y colesterol LDL, no
presenta ventaja alguna como agente edulcorante en la dieta diabética.
No obstante, esto no impide que se ingieran frutas y verduras que con-
tienen fructosa o alimentos endulzados con fructosa en moderación.
Los alcoholes de azúcar, también conocidos como polioles o po-
lialcoholes, se utilizan como edulcorantes y agentes de volumen. Se
presentan de manera natural en una variedad de frutas y verduras,
pero también se fabrican de manera comercial a partir de sacarosa,
glucosa y almidón. Ejemplos son sorbitol, xilitol, manitol, lactitol,
isomaltosa hidrogenada, maltitol e hidrolizados de almidón hidroge-
nado (HSH). No se absorben con la misma facilidad que el azúcar, de
modo que no elevan las concentraciones de glucosa en sangre tanto
como los azúcares convencionales. Por ende, es frecuente que se uti-
licen en productos alimenticios etiquetados como libres de azúcar,
como goma de mascar, pastillas de dulce, caramelos macizos y helados
sin azúcar. No obstante, si se consumen en grandes cantidades sí
elevarán las concentraciones de glucosa en sangre además de que
pueden ocasionar inflamación intestinal y diarrea.
D. Aceites de pescado y otros aceites Se ha mostrado que los
ácidos grasos omega-3 en altas dosis reducen los triglicéridos plasmá-
ticos y el colesterol VLDL. También pueden reducir la agregación
plaquetaria. En el Lyon Diet Heart Study (Estudio de dieta y corazón
de Lyon) con pacientes no diabéticos, una ingesta elevada de aceite
α-linoleico resultó benéfica en la prevención secundaria de la enferme-
dad coronaria. Esta dieta, rica en frutas y verduras, también proporcio-
na una alta ingesta de antioxidantes naturales. Existe poca información
clínica acerca del uso de estos aceites en pacientes diabéticos.
FÁRMACOS PARA EL TRATAMIENTO
DE LA HIPERGLUCEMIA
Los medicamentos para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (cuadro
17-13), aparte de la insulina, caen en varias diferentes categorías. 1)
Fármacos que pueden actuar sobre el complejo receptor de la sulfo-
nilurea de las células β: las sulfonilureas son los medicamentos más
recetados para el tratamiento de la hiperglucemia. El análogo de megli-
tinida, repaglinida, y el derivado de d-fenilalanina, nateglinida, tam-
bién fijan al receptor de sulfonilurea y estimulan la secreción de insuli-
na. 2) Medicamentos que reducen las concentraciones de glucosa a
causa de sus acciones sobre el hígado, los músculos esqueléticos o el
tejido adiposo: la metformina actúa sobre todo en el hígado y los ago-
nistas de los receptores activados por el proliferador de peroxisomas
(PPAR), rosiglitazona y pioglitazona, parecen ejercer sus efectos princi-
pales en los músculos esqueléticos y el tejido adiposo. 3) Fármacos que
afectan la absorción de la glucosa: los inhibidores de la α-glucosidasa,
acarbosa y miglitol, son medicamentos actualmente disponibles de esta
clase. 4) Medicamentos que imitan los efectos de la incretina o que
prolongan la acción de la misma: los agonistas del receptor GLP-1 y los
inhibidores DPP-4 caen dentro de esta categoría. 5) Otros fármacos:
incluyen pramlintida, que reduce la glucosa mediante la supresión del
glucagon y la desaceleración del vaciamiento gástrico.
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631. CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus 611
CUADRO 17–13
Fármacos para el tratamiento de la diabetes tipo 2.
Fármaco Dosis por tableta Dosis diaria
Duración de
la acción (h)
Sulfonilureas
Tolbutamida (Orinase) 250 y 500 mg 0.5-2 g divididos en 2 o 3 dosis 6-12
Tolazamida (Tolinase) 100, 250 y 500 mg 0.1-1 g como dosis única o divididos en dos dosis Hasta 24
Acetohexamida (Dymelor) 250 y 500 mg 0.25-1.5 g como dosis única o divididos en dos dosis 8-24
Clorpropamida (Diabibnese) 100 y 250 mg 0.1-0.5 como dosis única 24-72
Gliburida
(DiaBeta, Micronase) 1.25, 2.5 y 5 mg 1.25-20 mg como dosis única o divididos en dos dosis Hasta 24
(Glynase) 1.5, 3 y 6 mg 1.5-18 mg como dosis única o divididos en dos dosis Hasta 24
Glipizida
(Glucotrol) 5 y 10 mg 2.5-40 mg como dosis única o divididos en dos dosis con el estómago
vacío
6-12
(Glucotrol XL) 2.5, 5 y 10 mg Hasta 20 mg diario como dosis única Hasta 24
Gliclazida (no disponible en Estados
Unidos)
80 mg 40-80 mg como dosis única; 160-320 mg en dosis divididas 12
Glimepirida (Amaryl) 1, 2 y 4 mg 1-4 mg como dosis única Hasta 24
Análogos de la meglitinida
Repaglinida (Prandin) 0.5, 1 y 2 mg 0.5 a 4 mg tres veces al día antes de las comidas 3
Mitiglinida (disponible en Japón) 5 y 10 mg 5 o 10 mg tres veces al día antes de las comidas 2
D
-fenilalanina
Nateglinida (Starlix) 60 y 120 mg 60 o 120 mg tres veces al día antes de las comidas 1.5
Biguanidas
Metformina (Glucophage) 500, 850 y 1 000 mg 1-2.5 g; una tableta con las comidas 2 o 3 veces diarias 7-12
Metformina de liberación prolon-
gada (Glucophage XR)
500 y 750 mg 500-2 000 mg una vez al día Hasta 24
Tiazolidinedionas
Rosiglitazona (Avandia) 2, 4 y 8 mg 4-8 mg diario (se puede dividir) Hasta 24
Pioglitazona (Actos) 15, 30 y 45 mg 15-45 mg diario Hasta 24
Inhibidores de la α-glucosidasa
Acarbosa (Precose) 50 y 100 mg 75-300 mg en tres dosis divididas con el primer bocado 4
Miglitol (Glyset) 25, 50 y 100 mg 75-300 mg en tres dosis divididas con el primer bocado 4
Agonistas de los receptores GLP-1
Exenatida
Liraglutida
5 y 10 μg
0.6, 1.2 y 1.8 mg
5 μg por inyección subcutánea una hora antes del desayuno o la cena.
Aumentar a 10 μg diarios dos veces al día después de alrededor de
un mes
Refrigerar entre usos
0.6 mg por inyección subcutánea una vez al día como dosis inicial.
Aumentar a 1.2 mg después de una semana en caso de no presen-
tarse efectos adversos. La dosis puede aumentarse hasta 1.8 mg en
caso necesario
6
24
Inhibidores DPP-4
Sitagliptina 25, 50 y 100 mg 100 mg vía oral, una vez al día. Reducir la dosis a 50 mg si la depura-
ción estimada de creatinina se encuentra entre 30 y 50 ml/min. Dar 25
mg diarios si la depuración de creatinina es menor a 30
24
Saxagliptina 2.5 y 5 mg 2.5 o 5 mg una vez al día. Utilizar dosis de 2.5 mg si la depuración esti-
mada de creatinina es ≤50 ml/min o si también se administran fuertes
inhibidores CYP3A4/5, como el ketoconazol
24
Vildagliptina (no disponible en
Estados Unidos)
50 mg 50 mg 1 o 2 veces por día. Está contraindicado en pacientes con una
depuración estimada de creatinina ≤60 ml/min o si AST/ALT se
encuentra tres veces por encima de los límites normales
24
Otros
Pramlintida Ampolleta de 5 ml que
contiene 0.6 mg/ml
En el caso de pacientes con diabetes tipo 2 bajo tratamiento con insu-
lina, empezar con dosis de 60 μg tres veces al día (10 U en una jeringa
de insulina U100) y aumentar a 120 μg tres veces al día (20 U) si el
paciente no presenta náuseas durante 3 a 7 días. Aplicar antes de
cada comida. Para pacientes tipo 1, empezar con 15 μg 3 veces al día
(2.5 U en jeringa de insulina U100) y aumentar 15 μg hasta un máximo
de 60 μg, tres veces al día, según se tolere. Disminuir la dosis de insu-
lina en 50% al iniciar la terapia para evitar hipoglucemia
3
17Gardner(573-656).indd 61117Gardner(573-656).indd 611 3/9/11 10:15:203/9/11 10:15:20ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

632. 612 CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus
1. FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE EL
COMPLEJO RECEPTOR DE SULFONILUREAS
Sulfonilureas
Las sulfonilureas contienen un núcleo de ácido sulfónico-urea que
puede modificarse mediante sustituciones químicas para producir
sustancias que tienen acciones cualitativas similares, pero que varían
en cuanto a su potencia. Se unen a los canales del potasio sensibles a
ATP (K
ATP
) en la superficie de las células β del páncreas, lo que pro-
duce el cierre del canal y la despolarización de la célula β. Este estado
de despolarización permite que el calcio ingrese al interior de la célu-
la, lo que promueve la liberación de insulina (figura 17-5).
Dentro de las células β, cada uno de los canales sensibles a ATP
contiene 4 copias de 2 subunidades, la subunidad reguladora SUR1,
que fija el ATP, ADP y sulfonilureas, y la subunidad del canal del
potasio Kir6.2. Se encuentran canales K
ATP
compuestos de estas mis-
mas subunidades en las células α, en las células l intestinales que se-
cretan GLP-1 y en el cerebro. Los complejos SUR1/Kir6.2 se abren
por medio del diazóxido y se cierran por medio de sulfonilureas a
bajas concentraciones (IC
50
de alrededor de 1 nM para la gliburida).
Las mutaciones desactivadoras en SUR1 o Kir6.2 provocan la despo-
larización persistente de las células β y se han identificado en pacien-
tes con hipoglucemia hiperinsulinémica persistente del lactante (véase
el capítulo 18). Las mutaciones activadoras en SUR1 o Kir6.2 impi-
den la despolarización de las células β y se han reconocido en pacien-
tes con diabetes neonatal (véase la sección de Diabetes neonatal).
Hay canales K
ATP
con distintas combinaciones de subunidades
en otros tejidos. La combinación SUR2A/Kir6.2 se encuentra en el
músculo cardiaco y los músculos esqueléticos, y la combinación
SUR2B/Kir6.1 en el músculo liso vascular. Las configuraciones de
canal que contienen las subunidades SUR2 son insensibles al diazóxi-
do, pero sensibles a otros agonistas de los canales de potasio como
pinacidil y cromakalim. Ciertos cerradores de canales tienen una afini-
dad mucho mayor para los canales que contienen SUR1 que para los
canales que contienen SUR2 (las sulfonilureas tolbutamida y gliclazida
y las meglitinidas nateglinida y mitiglinida), mientras que otros tienen
afinidades similares para ambos (gliburida, glimepirida y repaglinida).
Aún no se ha dilucidado si las distintas afinidades de estos fármacos
para estas dos clases de receptores tienen alguna relevancia clínica.
Las sulfonilureas no están indicadas para pacientes con diabetes
tipo 1, ya que estos fármacos requieren el funcionamiento de las cé-
lulas β pancreáticas para producir sus efectos sobre la glucosa sanguí-
nea. Estos medicamentos se utilizan con pacientes que padecen dia-
betes tipo 2, en quienes la administración aguda mejora la fase
temprana de la liberación de la insulina que es refractaria a la estimu-
lación aguda de la glucosa. Las sulfonilureas se metabolizan en el hí-
gado y, a excepción de la acetohexamida, cuyo metabolito es más ac-
tivo que el compuesto progenitor, los metabolitos de todas las demás
sulfonilureas son débilmente activos o inactivos. Los metabolitos se
excretan por riñón y, en el caso de las sulfonilureas de segunda gene-
ración, parcialmente excretados en la bilis. En términos generales, las
sulfonilureas están contraindicadas en pacientes con afectación grave
del hígado o riñones. Las reacciones idiosincráticas son inusuales y se
presentan erupciones cutáneas o toxicidad hematológica (leucopenia,
trombocitopenia) en menos de 0.1% de los pacientes.
Sulfonilureas de primera generación (tolbutamida, tolazamida,
acetohexamida y clorpropamida). La tolbutamida se administra en
tabletas de 500 mg. Se oxida con rapidez a una forma inactiva en el
hígado. Debido a que la duración de su efecto es corta (6 a 10 horas),
normalmente se administra en dosis divididas (por ejemplo, 500 mg
antes de cada comida y al acostarse). La dosis diaria habitual es de 1.5
a 3 g; sin embargo, algunos pacientes requieren sólo de 250 a 500 mg
diarios. Las reacciones tóxicas agudas, como las erupciones cutáneas,
son poco comunes. Es probable que debido a su corta duración de
acción, que es independiente de la función renal, la tolbutamida sea
el fármaco más seguro para su uso en pacientes ancianos, en quienes
la hipoglucemia sería un riesgo en particular grave. Rara vez se ha
informado de hipoglucemia prolongada, sobre todo en pacientes que
reciben ciertos medicamentos específicos (warfarina, fenilbutazona o
sulfonamidas) que compiten con las sulfonilureas por la oxidación
hepática, lo que resulta en la persistencia de altas concentraciones de
sulfonilureas activas no metabolizadas en la circulación.
Pocas veces se utilizan la tolazamida, la acetohexamida y la clor-
propamida. La clorpropamida tiene un prolongado efecto biológico y
puede presentarse hipoglucemia grave, en especial en pacientes ancia-
nos, debido a que su depuración renal disminuye con la edad. Sus
otros efectos secundarios incluyen rubefacción e hiponatremia indu-
cidas por alcohol a causa de sus efectos sobre la secreción y acción de
la vasopresina. La tolazamida es equiparable a la clorpropamida en
potencia, pero se encuentra libre de efectos tipo disulfiram o de reten-
ción de líquidos. Su acción dura hasta 20 horas con el efecto hipoglu-
cémico máximo entre la 4a. y 14a. horas.
Sulfonilureas de segunda generación: gliburida, glipizida, gliclazi-
da y glimepirida. Estos fármacos tienen estructuras químicas similares
con anillos cíclicos de carbono a cada extremo del núcleo de sulfo-
nilurea; esto hace que sean muy potentes (100 a 200 veces más que la
tolbutamida). Estos fármacos deben utilizarse con cautela en enfer-
medades cardiovasculares y con pacientes ancianos, en quienes la hi-
poglucemia sería, en particular, peligrosa.
a. Gliburida (glibenclamida). Se presenta en tabletas de 1.25, 2.5
y 5 mg. La dosis habitual de inicio es de 2.5 mg/día, y la dosis
promedio de mantenimiento es de 5 a 10 mg/día en una sola
dosis por las mañanas. Si los pacientes responden a gliburida,
suelen hacerlo a dosis de 10 mg/día o menos, administrados una
vez al día. En caso de que no respondan a los 10 mg/día, es in-
usual que un aumento en la dosis proporcione un mejor control
glucémico. No se recomiendan dosis de mantenimiento superio-
res a los 20 mg/día e, incluso, puede haber empeoramiento de la
hiperglucemia. La gliburida se metaboliza en el hígado en pro-
ductos con actividad hipoglucémica tan baja que no se conside-
ran clínicamente relevantes, a menos que se encuentre compro-
metida la excreción renal. Aunque los análisis específicos para
detectar el compuesto no metabolizado sugieren una vida media
plasmática de sólo 1 a 2 horas, los efectos biológicos de la glibu-
rida persisten por 24 horas después de una dosis matutina única
en pacientes diabéticos. La gliburida es única entre las sulfonilu-
reas en cuanto a que no sólo se fija al receptor de sulfonilurea de
la membrana de las células β, sino que también se fija al interior
de la célula β. Es posible que esto contribuya a su prolongado
efecto biológico a pesar de su vida media circulante corta.
Una formulación de gliburida micronizada, lo que en apa-
riencia aumenta su biodisponibilidad, se encuentra disponible
en tabletas divisibles de 1.5, 3 y 6 mg.
La gliburida tiene pocos efectos adversos además de su po-
tencial para provocar hipoglucemia. No debe utilizarse en pa-
cientes con insuficiencia renal o hepática a causa de su riesgo de
hipoglucemia. Los pacientes ancianos se encuentran en especial
peligro de hipoglucemia aun con dosis diarias relativamente
bajas. Es por eso que los fármacos con una vida media más corta
(por ejemplo, tolbutamida o, quizá, glipizida) son preferibles
para el tratamiento de la diabetes tipo 2 en pacientes ancianos.
La gliburida no produce retención de líquidos, como lo hace la
clorpropamida, e incluso potencia la depuración de agua libre.
b. Glipizida (glidiazinamida). La glipizida se presenta en tabletas
de 5 y 10 mg. Para lograr un efecto máximo de reducción de
hiperglucemia posprandial, esta sustancia debe ingerirse 30 mi-
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633. CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus 613
nutos antes del desayuno, ya que la absorción rápida se demora
cuando el fármaco se ingiere junto con los alimentos. La dosis
recomendada de inicio es de 5 mg al día, pero es posible que la
dosis de 2.5 mg sea suficiente en pacientes ancianos con diabetes
inicial. La dosis puede aumentarse de manera gradual de 2.5 o 5
mg. Aunque pueden administrarse hasta 15 mg diarios en una
sola dosis antes del desayuno, la mayoría de los pacientes se be-
neficia más de las dosis divididas, administrándose 5 mg antes de
cada comida, o 10 mg antes del desayuno y 5 mg antes de la
comida más abundante del día. La dosis máxima que se reco-
mienda es de 40 mg/día, aunque es probable que las dosis supe-
riores a los 20 mg proporcionen beneficios adicionales en pacien-
tes que responden mal al fármaco. Debido a su menor potencia
y vida media más limitada, es preferible a la gliburida en pacien-
tes ancianos. Al menos 90% de la glipizida se metaboliza en el
hígado en productos inactivos, y sólo una pequeña fracción se
excreta sin cambios en la orina. La terapia con glipizida está
contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática.
La glipizida también se encuentra disponible en una prepa-
ración de liberación prolongada (Glucotrol-XL, tabletas de 2.5,
5 y 10 mg). Este medicamento se encuentra encerrado en una
cubierta no absorbible que contiene un compartimiento osmó-
tico que se expande con lentitud, con lo que poco a poco bom-
bea la glipizida en forma sostenida. Proporciona una liberación
prolongada durante el tránsito a través del tracto gastrointes-
tinal, con una mayor efectividad en la disminución de la hi-
perglucemia anterior al desayuno que las tabletas estándar de
glipizida de liberación inmediata y duración más corta. No
obstante, parece ser que esta formulación sacrifica la reducción
en la propensión de hipoglucemia grave de la glipizida, en com-
paración con la gliburida de acción más prolongada y no mues-
tra ninguna ventaja terapéutica en comparación con ésta.
c. Gliclazida (no disponible en Estados Unidos). Este medica-
mento es otra sulfonilurea de duración intermedia con una ac-
ción de cerca de 12 horas. Se encuentra disponible en tabletas de
80 mg. La dosis que se recomienda de inicio es de 40 a 80 mg/
día, con una dosis máxima de 320 mg. Las dosis de 160 mg y
mayores se administran en dosis divididas antes del desayuno
y de la comida principal. El fármaco se metaboliza en el hígado y
sus metabolitos, y conjugados no tienen un efecto hipoglucémi-
co. También existe una presentación de liberación prolongada.
d. Glimepirida. Esta sulfonilurea se ofrece en tabletas de 1, 2 y 4
mg. Sus efectos son de larga duración con una vida media de
5 horas, lo que permite su administración en una dosis única al
día. La glimepirida logra la disminución de las concentraciones
en sangre con una dosis más baja que la de ningún otro com-
puesto de sulfonilureas. Se ha mostrado que una dosis única de
1 mg/día es efectiva y la dosis máxima recomendada es de 8 mg.
Dentro del hígado, se metaboliza por completo en productos
metabólicos inactivos.
Análogos de la meglitinida
La repaglinida se presenta en tabletas de 0.5, 1 y 2 mg. Su estructu-
ra es similar a la de la gliburida, pero carece de la fracción ácido sul-
fónico-urea. También actúa al fijarse al receptor de sulfonilurea y al
cerrar los canales de potasio sensibles a ATP. Se absorbe con rapidez
en el intestino y después se metaboliza por completo en el hígado en
productos biliares inactivos, lo que le da una vida media plasmática
de menos de una hora de duración. Así, el fármaco ocasiona un pulso
breve, pero rápido, de insulina. La dosis inicial es de 0.5 mg, 3 veces
al día, 15 minutos antes de cada comida. La dosis puede graduarse
hasta una dosis máxima diaria de 16 mg. Al igual que las sulfonil-
ureas, la repaglinida puede utilizarse en combinación con la metfor-
mina. La hipoglucemia es el efecto secundario principal. En los ensa-
yos clínicos en que se comparó a este fármaco con la gliburida, una
sulfonilurea de acción prolongada, tendió a provocar menos hipoglu-
cemia. Al igual que las sulfonilureas, produce aumento de peso. Se
metaboliza por medio de la isoenzima citocromo P4503A4. Otros
medicamentos que inducen o inhiben a esta enzima pueden aumen-
tar o inhibir el metabolismo de la repaglinida. El fármaco puede ser
de utilidad en pacientes con daño renal o en ancianos.
La mitiglinida es un derivado del ácido bencilsuccínico y es muy
similar a la repaglinida en sus efectos clínicos. Se une al receptor de
sulfonilurea, y provoca un pulso breve de insulina. Se administra en
dosis de 5 a 10 mg justo antes de las comidas y reduce los aumentos
posprandiales de glucosa. Se aprobó para su uso en Japón.
Derivado de la δ-fenilalanina
La nateglinida se ofrece en tabletas de 60 y 120 mg. Este fármaco se
une al receptor de sulfonilureas y cierra los canales del potasio sensibles
a ATP. El medicamento se absorbe con rapidez en el intestino y alcan-
za sus niveles plasmáticos máximos en no más de una hora; se meta-
boliza en el hígado y tiene una vida media de alrededor de 1.5 horas.
Al igual que la repaglinida, produce un breve pulso rápido de insulina
y, al darse antes de las comidas, reduce los aumentos posprandiales de
glucosa en sangre. La dosis de 60 mg se utiliza en pacientes con eleva-
ciones leves de HbA
1c
. Para la mayoría de los pacientes, las dosis reco-
mendadas de inicio y mantenimiento son de 120 mg 3 veces al día,
antes de las comidas. Al igual que otros secretagogos de la insulina, sus
efectos secundarios principales son hipoglucemia y aumento de peso.
2. FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE
LOS TEJIDOS BLANCO DE LA INSULINA
Metformina
La metformina (clorhidrato de 1,1-dimetilbiguanida) se utiliza, ya sea
sola o en combinación con otros agentes orales o insulina, para el
tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2.
La metformina actúa a través de la AMPK (figura 17-8), a la que
activa mediante el desacoplamiento de la fosforilación oxidativa mi-
tocondrial y el aumento de concentraciones de AMP celular. Los
efectos terapéuticos de la metformina se derivan sobre todo de
sus efectos sobre el hígado, donde el aumento de la actividad AMPK
reduce la gluconeogénesis y lipogénesis hepáticas. La metformina es
un sustrato para el transportador 1 de catión orgánico, que se expresa
de manera abundante en los hepatocitos y en el intestino.
En los seres humanos, la metformina tiene una vida media de 1.5
a 3 horas, no se fija a las proteínas plasmáticas y no se metaboliza,
excretándose intacta por vía renal.
La metformina es la terapia de primera línea para pacientes con
diabetes tipo 2. La recomendación actual es empezar con este fármaco
al momento del diagnóstico. Un beneficio adicional de la terapia con
metformina es su tendencia a mejorar la hiperglucemia e hipertriglice-
ridemia, tanto basales como posprandiales en pacientes obesos sin el
aumento de peso que se asocia con la terapia con insulina o sulfonil-
ureas. La metformina es ineficaz en los pacientes con diabetes tipo 1.
Los pacientes con insuficiencia renal (GFR estimada menor a 50 ml/
min) no deben tomar este medicamento, ya que el no excretarlo podría
producir concentraciones elevadas de metformina en tejidos y sangre,
lo que estimularía la sobreproducción de ácido láctico. Así también, los
pacientes con insuficiencia hepática o que abusan del etanol no deben
recibir este fármaco; la producción de ácido láctico del intestino y
de otros tejidos, que aumenta durante la terapia con metformina,
puede ocasionar acidosis láctica cuando los hepatocitos defectuosos no
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634. 614 CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus
logran eliminar el lactato o cuando la reducción de nucleótidos induci-
da por el alcohol interfiere con la depuración del lactato. Por último, la
metformina se encuentra contraindicada en pacientes con insuficien-
cia cardiorrespiratoria, ya que tienden a padecer hipoxia, lo que agrava
la producción de ácido láctico ya presente por la terapia con este medi-
camento. Aún no se ha definido una edad de corte para el tratamiento
de metformina y sigue en función de la salud general del paciente. En
términos generales, existe la preocupación de que después de los 65 a
70 años de edad el potencial de la alteración progresiva de la función
renal o de presentar un evento cardiaco bajo tratamiento con metfor-
mina aumenta el riesgo lo suficiente como para superar los posibles
beneficios del medicamento para pacientes con diabetes tipo 2.
La metformina se ofrece en tabletas de 500, 850 y 1 000 mg.
También se encuentra disponible una preparación de liberación pro-
longada de 500 y 750 mg. Un 85% del efecto máximo de reducción
de glucosa se obtiene con una dosis diaria de 1 500 mg y hay pocos
beneficios de administrar más de 2 000 mg diarios. Es importante
empezar con una dosis baja y aumentarla de manera gradual en dosis
divididas —con alimentos— para reducir las mínimas molestias gas-
trointestinales. Un programa común sería tomar una tableta de 500
mg, 3 veces al día, con las comidas, o una tableta de 850 o 1 000 mg
2 veces al día en el desayuno y la cena. La dosis máxima recomendada
es de 850 mg 3 veces al día. Se pueden administrar hasta 2 000 mg
de la preparación de liberación prolongada una vez al día.
Las células epiteliales del intestino absorben la metformina de ma-
nera eficiente; allí, se acumula en altas concentraciones y provoca
toxicidad a causa del desacoplamiento de la fosforilación oxidativa
mitocondrial y el aumento de la producción de lactato. Los efectos
secundarios más frecuentes de la metformina son síntomas gastrointes-
tinales (anorexia, náuseas, vómitos, incomodidad abdominal, diarrea),
que se presentan hasta en 20% de los pacientes. Estos efectos se rela-
cionan con la dosis, tienden a presentarse al inicio de la terapia y, a
menudo, son transitorios. No obstante, es posible que se tenga que
suspender el tratamiento en 3 a 5% de los pacientes a causa de una
incomodidad diarreica persistente. En un análisis retrospectivo, se in-
formó que los sujetos que cambiaron de la metformina de liberación
inmediata a una dosis equivalente de metformina de liberación pro-
longada experimentaron menos efectos secundarios gastrointestinales.
En apariencia, se reduce la absorción de la vitamina B
12
durante la
terapia crónica con metformina, pero las concentraciones de la misma
suelen permanecer dentro del rango normal. Debe considerarse el
análisis de las concentraciones séricas de vitamina B
12
si el paciente
exhibe síntomas de neuropatía periférica. La hipoglucemia no se pre-
senta a dosis terapéuticas de metformina, lo que permite que se le
describa como fármaco euglucémico o antihiperglucemiante, más que
como sustancia hipoglucemiante oral. La toxicidad dermatológica o
hematológica es poco frecuente.
Se ha informado de acidosis láctica como efecto secundario, pero
es poco común con la metformina, a diferencia de la fenformina. La
metformina no sólo aumenta la producción de lactato mediante el
desacoplamiento de la fosforilación oxidativa mitocondrial, en espe-
cial en el intestino, sino que reduce la eliminación del lactato por
parte del hígado al bloquear la gluconeogénesis. A dosis terapéuticas
de metformina, las concentraciones séricas de lactato se elevan sólo de
manera mínima, si es que en absoluto, ya que otros órganos, como el
riñón, pueden eliminar el leve exceso. Sin embargo, si se presenta
hipoxia hística, el paciente bajo tratamiento con metformina se en-
cuentra en mayor riesgo de acidosis láctica a causa de la eliminación
comprometida del lactato. De manera similar, cuando se deteriora la
función renal, lo que afecta no sólo la eliminación del lactato, sino
también la excreción de metformina, las concentraciones plasmáticas
de ésta se elevan por encima del rango terapéutico y pueden aumentar
la producción de lactato y bloquear la captación hepática lo suficien-
te como para provocar una acidosis láctica, aún en ausencia de otras
causas de producción incrementada de ácido láctico. Rara vez se pre-
senta insuficiencia renal después de la administración de un radiocon-
traste. Por ende, el tratamiento con metformina debe suspenderse de
manera temporal el día de la administración del radiocontraste y
reiniciarse 1 o 2 días después, una vez que se confirma que la función
renal es normal. Casi todos los casos que se reportan de acidosis lác-
tica han involucrado a sujetos con factores de riesgo asociados que
deberían haber contraindicado su uso (insuficiencia renal, hepática o
cardiorrespiratoria, alcoholismo, edad avanzada).
Agonistas del receptor activado
por el proliferador de peroxisomas
Las tiazolidinedionas son sensibilizadores de insulina que ejercen sus
efectos antidiabéticos a través de la activación de los PPARγ (véase la
discusión anterior acerca de los receptores nucleares PPAR en la acción
insulínica y en la resistencia a la insulina). Los efectos observados de las
tiazolidinedionas incluyen un aumento en la expresión de transportado-
res de glucosa (GLUT1 y GLUT4); disminución de las concentraciones
de ácidos grasos libres, de la producción hepática de glucosa; aumen-
to de adiponectina y reducción de la liberación de resistina de los adi-
pocitos; e incremento de la diferenciación de preadipocitos en adipoci-
tos. También se demostró que disminuyen las concentraciones del
inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1, metaloproteinasa de
matriz 9, proteína C reactiva e interleucina-6. Al igual que las biguani-
das, esta clase de medicamentos no causa hipoglucemia. La troglitazona,
el primer fármaco de esta clase de uso clínico generalizado, se retiró para
su uso clínico después de asociarse con insuficiencia hepática letal.
Existen otros dos fármacos de esta clase que están disponibles para
uso clínico: la rosiglitazona y la pioglitazona. Ambos son eficaces
como monoterapia o en combinación con sulfonilureas, metformina
o insulina. Al utilizarse como monoterapia, estos medicamentos redu-
cen la HbA
1c
en cerca de 1 o 2%. Al combinarse con insulina, pueden
provocar una disminución entre 30 y 50% de la dosis de insulina y
algunos pacientes pueden dejar de utilizar insulina por completo. La
combinación entre una tiazolidinediona y metformina tiene la venta-
ja de no provocar hipoglucemia. Los pacientes en quienes no se logra
un manejo satisfactorio con sulfonilureas pueden beneficiarse de una
combinación de estos fármacos con rosiglitazona o pioglitazona.
Cerca de 25% de los pacientes en ensayos clínicos no responden a
estos medicamentos, quizá a causa de insulinopenia significativa.
Además de reducir las concentraciones de glucosa, las tiazolidine-
dionas tienen efectos sobre los lípidos y otros factores de riesgo cardio-
vascular. La terapia con rosiglitazona se asocia con aumentos en coles-
terol total, colesterol LDL (15%) y colesterol HDL (10%). Hay una
reducción de cerca de 8 a 15% en ácidos grasos libres. En general, los
cambios en triglicéridos no difirieron de aquéllos con placebo. En
ensayos clínicos, la pioglitazona redujo triglicéridos (9%) y aumentó
el colesterol LDL (15%), pero no provocó un cambio consistente en
las concentraciones de colesterol total ni colesterol LDL. Una compa-
ración prospectiva aleatorizada de los efectos metabólicos de la piogli-
tazona y la rosiglitazona en pacientes que antes tomaban troglitazona
(ahora retirada de uso clínico) mostró efectos similares sobre la HbA
1c

y el aumento de peso. Sin embargo, aquellos pacientes bajo tratamien-
to con pioglitazona presentaron concentraciones inferiores de coleste-
rol total, colesterol LDL y triglicéridos, en comparación con aquéllos
tratados con rosiglitazona. Un estudio de pacientes con diabetes tipo
2 que no se encontraban bajo terapia de reducción de lípidos recien-
temente confirmó los efectos de reducción de lípidos de estas dos
tiazolidinedionas. Pequeños estudios prospectivos también muestran
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635. CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus 615
que el tratamiento con estos fármacos conduce a una mejoría de las
características bioquímicas e histológicas de la esteatohepatitis no al-
cohólica. También es posible que las tiazolidinedionas limiten la pro-
liferación de músculo liso vascular después de lesiones y existen infor-
mes que indican que la troglitazona y la pioglitazona reducen la
proliferación de la neoíntima después de la colocación de endoprótesis
coronarias. Así también, en un estudio doble ciego controlado con
placebo, se mostró que la rosiglitazona se asociaba con una disminu-
ción en la proporción de albúmina contra creatinina en la orina.
La dosis de rosiglitazona es de 4 a 8 mg diarios y la de pioglitazona
es de 15 a 45 mg diarios; ninguno necesita administrarse con alimen-
tos. La isoenzima CYP 2C8 es la que principalmente metaboliza la
rosiglitazona, y la CYP 2C8 y CYP 3A4 metabolizan la pioglitazona.
Han surgido dudas acerca de la seguridad de esta clase de medica-
mentos, así como algunos efectos secundarios preocupantes que limi-
tan su uso.
Un metaanálisis de 42 ensayos clínicos aleatorizados con rosiglita-
zona sugirió que este fármaco aumenta el riesgo de angina de pecho
o de infarto de miocardio. Un metaanálisis de ensayos clínicos con
pioglitazona no mostró hallazgos similares. Aunque hay una ausencia
de datos concluyentes, la European Medicines Agency (Agencia Euro-
pea de Medicamentos) suspendió el uso de la rosiglitazona en Europa.
En Estados Unidos, la FDA reglamentó que se puede recetar a pa-
cientes nuevos sólo si no logran obtener un control glucémico con
otros medicamentos, o si no pueden tomar pioglitazona.
Se presenta edema en cerca de 3 a 4% de los pacientes en mono-
terapia con rosiglitazona o pioglitazona. El edema ocurre con mayor
frecuencia (10 a 15%) en pacientes que reciben terapia concomitante
con insulina y puede provocar insuficiencia cardiaca congestiva. Estos
fármacos están contraindicados en individuos diabéticos con estatus
cardiaco clases III y IV de la New York Heart Association (Asociación
Cardiaca de Nueva York). También se ha informado con muy poca
frecuencia que las tiazolidinedionas se asocian con inicio reciente o
empeoramiento de edema macular que se resolvió o mejoró después
de descontinuados los medicamentos.
En animales experimentales, la rosiglitazona estimula la adipogé-
nesis de la médula ósea a expensas de la osteoblastogénesis, lo que
provoca una reducción en la densidad mineral ósea. Se ha informado
de un incremento en el riesgo de fracturas en mujeres (pero no en
hombres), tanto con rosiglitazona como con pioglitazona. Con las
tiazolidinedionas, el riesgo de fractura se encuentra en el rango de 1.9
por cada 100 años-paciente. En al menos un estudio con rosiglitazo-
na, hubo un aumento en el riesgo de fracturas tanto en mujeres pre-
menopáusicas como posmenopáusicas. Es posible que la razón más
importante para limitar el uso de esta clase de medicamentos sea este
incremento en el riesgo de fracturas.
Otros efectos secundarios incluyen anemia, que se presenta en 4%
de los pacientes bajo tratamiento con estos fármacos; es posible que
se deba a un efecto de dilución sobre el aumento en el volumen plas-
mático más que a una reducción en la masa de eritrocitos. Se presentan
incrementos de peso, en especial cuando el medicamento se combina
con sulfonilureas o insulina. Parte de este aumento de peso se debe a
la retención de líquidos, pero también hay un incremento en la masa
total de grasas. En estudios preclínicos con pioglitazona, se observaron
tumores de vejiga en ratas macho que recibían dosis clínicamente rele-
vantes del medicamento. En los cinco análisis provisionales planeados
de los datos provenientes de una cohorte observacional a largo plazo,
no se presentó un aumento generalizado en el riesgo de cáncer de la
vejiga en pacientes tratados con pioglitazona. No obstante, sí se obser-
vó un incremento en el riesgo de cáncer de vejiga con los aumentos en
dosis y duración del uso de la pioglitazona y alcanzó la significación
estadística después de alrededor de 24 meses de exposición.
La troglitazona, el primer medicamento de esta clase, se retiró del
uso clínico a causa de insuficiencia hepática letal asociada con el me-
dicamento. Los dos agentes actualmente disponibles, la rosiglitazona
y la pioglitazona, no han provocado hepatotoxicidad hasta el momen-
to. No obstante, la FDA recomienda que los pacientes no inicien un
tratamiento con estos fármacos si existe evidencia clínica de enferme-
dad hepática o una elevación pretratamiento en las concentraciones
de alanina aminotransferasa (ALT) que sea 2.5 veces mayor al límite
superior normal. Evidentemente, se debe ejercer cautela al iniciar esta
terapia en pacientes con elevaciones aún mínimas de ALT. Deben
llevarse a cabo análisis hepáticos bioquímicos antes de iniciar el trata-
miento y repetirse periódicamente más adelante.
3. FÁRMACOS QUE AFECTAN
LA ABSORCIÓN DE LA GLUCOSA
Inhibidores de la alfa-glucosidasa
Los fármacos de esta familia son inhibidores competitivos de las
α-glucosidasas del borde en cepillo de la mucosa intestinal. Dos de
estos medicamentos, la acarbosa y el miglitol, se encuentran disponibles
para su uso clínico en Estados Unidos. La voglibosa, otro inhibidor de
las α-glucosidasas, se encuentra disponible en Japón, Corea e India. La
acarbosa y el miglitol son potentes inhibidores de la glucoamilasa,
α-amilasa y sacarasa. Son menos efectivos con la isomaltasa y son inefi-
caces con la trehalasa y la lactasa. La acarbosa se une 1 000 veces más
ávidamente con los disacáridos intestinales de lo que lo hacen los pro-
ductos de la digestión de carbohidratos o la sacarosa. Existe una dife-
rencia fundamental entre la acarbosa y el miglitol en cuanto a su absor-
ción. La acarbosa tiene la masa molecular y características estructurales
de un tetrasacárido, y muy poca de ella (∼2%) cruza la membrana
microvellosa. Por el contrario, el miglitol es estructuralmente similar a
la glucosa y es absorbible. Ambos fármacos demoran la absorción de los
carbohidratos y reducen la variación glucémica posprandial.
a. La acarbosa se encuentra disponible en tabletas de 50 y 100 mg.
La dosis recomendada de inicio es de 50 mg 2 veces por día, con
aumentos graduales hasta 100 mg 3 veces al día. Para máximo
beneficio sobre la hiperglucemia posprandial, la acarbosa debe
administrarse con el primer bocado de cada comida. En los pa-
cientes diabéticos reduce la hiperglucemia posprandial entre 30 y
50%, y su efecto general es reducir la HbA
1c
en 0.5 a 1%. El
principal efecto adverso que se observa en 20 a 30% de los pa-
cientes, es flatulencia. Ésta es el resultado de que los carbohidra-
tos no digeridos lleguen al intestino grueso, donde la flora bacte-
riana produce gases. En 3% de los casos, se presenta diarrea
frecuente. La incomodidad gastrointestinal tiende a desalentar el
consumo excesivo de carbohidratos y promueve una mejoría en
el seguimiento de la dieta de los pacientes con diabetes tipo 2.
Cuando se administra por sí sola, la acarbosa no presenta
riesgo de hipoglucemia. No obstante, en combinación con insu-
lina o sulfonilureas, puede aumentar el riesgo de hipoglucemia
de estos fármacos. Se observó un ligero incremento en las ami-
notransferasas durante los ensayos clínicos (5% vs. 2% en los
controles con placebo; en especial con dosis >300 mg/día). En
general, esto se detiene al interrumpir el medicamento. En el
UKPDS, cerca de 2 000 pacientes bajo tratamiento con dieta,
sulfonilureas, metformina o insulina se asignaron de manera
aleatoria a terapia con acarbosa o placebo. Para los tres años,
60% de los pacientes había descontinuado el fármaco a causa de
síntomas gastrointestinales. En 40% de los pacientes que siguie-
ron tomando el medicamento, la acarbosa se asoció con una
reducción de 0.5% en HbA
1c
, en comparación con el placebo.
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636. 616 CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus
b. El miglitol es similar a la acarbosa en cuanto a sus efectos clíni-
cos. Está indicada para su uso en pacientes con diabetes tipo 2
bajo tratamiento de dieta o sulfonilureas. La terapia se inicia a la
dosis mínima efectiva de 25 mg 3 veces al día. La dosis habitual
de mantenimiento es de 50 mg 3 veces al día, aunque algunos
pacientes pueden beneficiarse de un aumento de dosis a 100 mg
3 veces al día. Se presentan efectos secundarios gastrointestinales
al igual que con la acarbosa. El fármaco no se metaboliza y se
excreta intacto por vía renal. En teoría, los inhibidores absorbibles
de α-glucosidasa podrían inducir la deficiencia de una o más de
las α-glucosidasas implicadas en el metabolismo celular del glu-
cógeno y en la biosíntesis de glucoproteínas. Esto no sucede en la
práctica porque, a diferencia de la mucosa intestinal, que se ve
expuesta a altas concentraciones del fármaco, los niveles plasmá-
ticos circulantes se encuentran entre 200 y 1 000 veces por deba-
jo de los que se requieren para inhibir las α-glucosidasas celulares.
El miglitol no debe utilizarse en casos de insuficiencia renal debi-
do a que su depuración se ve alterada en dicha situación.
4. INCRETINAS
El intestino produce diversas incretinas, hormonas intestinales que
amplifican la secreción de insulina posprandial, incluyendo el péptido
similar al glucagon-1 (GLP-1, figura 17-9) y el polipéptido insulino-
trópico dependiente de glucosa (GIP). Los fármacos terapéuticos en
esta clase incluyen los agonistas del receptor GLP-1 y los inhibidores
de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), que aumentan las concentra-
ciones tanto de GLP-1 como de GIP.
Cuando se infunde GLP-1 en pacientes con diabetes tipo 2, se esti-
mula la liberación de insulina y se disminuyen las concentraciones de
glucosa. El GLP-1, a diferencia de las sulfonilureas, sólo tiene un modes-
to efecto estimulador de la insulina bajo condiciones de normoglucemia.
Esto significa que la administración de GLP-1 tiene un menor riesgo de
provocar hipoglucemia que las sulfonilureas. El GLP-1, además de sus
efectos estimuladores de la insulina, también tiene un número de efectos
pancreáticos y extrapancreáticos adicionales (véase el cuadro 17-4).
Agonistas del receptor GLP-1
El GLP-1 lo proteolizan con rapidez la DPP-4 y otras enzimas, como
la endopeptidasa 24.11. También se depura con velocidad por vía
renal. A causa de esto, la vida media del GLP-1 es sólo de 1 o 2 mi-
nutos. Es por esto que este péptido natural no puede utilizarse de
manera terapéutica. En lugar de ello, el abordaje que se ha utilizado
es desarrollar análogos o derivados metabólicamente estables del
GLP-1 que no están sujetos a la misma degradación enzimática o
depuración renal. En la actualidad, existen dos agonistas del receptor
GLP-1 disponibles para uso clínico, la exenatida y la liraglutida.
a. La exenatida o exendina 4 es un agonista del receptor GLP-1
que se aísla de la saliva del monstruo de Gila (Heloderma suspec-
tum; un lagarto venenoso) que es resistente a la acción de la
DPP-4 y que se depura del plasma mediante filtración glomeru-
lar. Al administrarse a pacientes con diabetes tipo 2 vía inyección
subcutánea, 2 veces al día, este compuesto reduce las concentra-
ciones sanguíneas de glucosa y HbA
1c
. La exenatida parece tener
los mismos efectos que el GLP-1 sobre la supresión del glucagon
y el vaciamiento gástrico. En ensayos clínicos, añadir exenatida al
régimen terapéutico de pacientes con diabetes tipo 2 que ya
toman metformina o una sulfonilurea (o ambos), disminuyó los
valores de HbA
1c
en 0.4 a 0.6% adicional a lo largo de un perio-
do de 30 semanas. Estos pacientes también perdieron entre 1.36
y 2.72 kg (1 y 3 lb). En un estudio de extensión abierto, de hasta
80 semanas, se mantuvo la reducción en HbA
1c
y hubo pérdidas
de peso adicionales (hasta un total de ∼4.54 kg [10 lb]).
El efecto secundario principal fueron las náuseas, que afecta-
ron a más de 40% de los pacientes. Estas náuseas dependían de la
dosis y disminuían al paso del tiempo. El riesgo de hipoglucemia
era mayor en sujetos bajo tratamiento con sulfonilureas. Las de-
moras en el vaciamiento gástrico pueden afectar la absorción de
algunos otros fármacos; por ende, los antibióticos y anticoncepti-
vos orales deben tomarse una hora antes de la administración de
la exenatida. Cerca de un tercio de los pacientes (38%) exhibe
bajos valores de anticuerpos frente a la exenatida, pero sus efectos
clínicos no se ven atenuados. Un subconjunto de pacientes (∼6%)
presenta altos valores de anticuerpos, y en cerca de la mitad de los
casos se observó una atenuación de la respuesta glucémica.
La FDA ha recibido 30 informes de farmacovigilancia de
pancreatitis aguda en pacientes bajo tratamiento con exenatida.
La pancreatitis fue de naturaleza grave (hemorrágica o necrosan-
te) en seis casos y dos de estos pacientes fallecieron. Muchos de
estos sujetos presentaban factores de riesgo adicionales para la
pancreatitis, pero sigue vigente la posibilidad de que el fármaco
haya sido el causante responsable de algunos de los casos. Debe
recomendarse a los pacientes que toman exenatida que busquen
atención médica inmediata si experimentan dolores abdominales
intensos, persistentes e inexplicables. El fármaco debe desconti-
nuarse si se sospecha de pancreatitis. La FDA también informó
de 16 casos de alteraciones renales y de 62 casos de insuficiencia
renal aguda en pacientes tratados con exenatida. Algunos de estos
pacientes tenían enfermedades renales preexistentes, y otros con-
taban con uno o más factores de riesgo para las mismas. Varios
de ellos presentaban náuseas, vómito y diarrea, y existe la posibi-
lidad de que estos efectos secundarios provocaron hipovolemia y
contribuyeron a la evolución de la insuficiencia renal.
La exenatida se comercializa en dos plumas de dosis fija (5 y
10 μg). Se inyecta una hora antes del desayuno y antes de la
cena. A los pacientes se les debe recetar la pluma de 5 μg du-
rante el primer mes y, en caso de tolerar el fármaco, la dosis
debe aumentarse a 10 μg dos veces al día. Este medicamento no
se recomienda para sujetos con tasas de filtración glomerular
inferiores a 30 ml/min.
b. La liraglutida es un análogo acilado del GLP-1 en el que se ha
reemplazado la lisina con arginina en la posición 34, y donde se
ha unido una cadena acilo C16 a una lisina en la posición 26.
El GLP-1 acilo graso retiene su afinidad por los receptores
GLP-1, pero la adición de la cadena acilo C16 permite la unión
no covalente con la albúmina; ambos elementos impiden el
acceso de la DPP-4 a la molécula y contribuyen a una prolon-
gación de la vida media y de la duración de la acción del fárma-
co. Su vida media es de cerca de 12 horas, lo que permite que
el medicamento se inyecte sólo una vez al día.
En ensayos clínicos que duraron 26 y 52 semanas, añadir
liraglutida al régimen terapéutico (metformina, sulfonilureas,
tiazolidinedionas) de los pacientes con diabetes tipo 2 redujo
aún más las concentraciones de HbA
1c
. Dependiendo de la
dosis y del diseño del estudio, la disminución de la HbA
1c
se
encontró en un rango de 0.6 a 1.5%. Los pacientes presentaron
una pérdida sostenida de peso de 454 g a 2.72 kg (1 a 6 lb).
Al igual que la exenatida, el efecto secundario más frecuente
fueron náuseas y vómito, que afectaron a cerca de 10% de los
sujetos. También hubo un aumento en la incidencia de diarrea.
Entre 2 y 5% de los sujetos se retiraron de los estudios a causa de
estos síntomas GI. También puede presentarse pancreatitis; en los
ensayos clínicos hubo siete casos de pancreatitis en el grupo bajo
tratamiento con liraglutida, con un solo caso en el grupo de
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637. CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus 617
comparación (2.2 contra 0.6 casos por cada 1 000 años-paciente).
La liraglutida estimula neoplasias de células C y provoca carcino-
ma medular tiroideo en ratas. Las células C humanas expresan
muy pocos receptores GLP-1 y la relevancia de este dato para la
terapéutica humana aún no se ha esclarecido pero, a causa de los
datos con animales, este fármaco no debe utilizarse en pacientes
con antecedentes familiares de carcinoma medular tiroideo o con
síndrome de neoplasias endocrinas múltiples tipo 2.
La administración debe iniciarse con 0.6 mg diarios y au-
mentarse a 1.2 mg diarios después de la primera semana. Se
recomienda un ajuste adicional de la dosis a 1.8 mg para obte-
ner un control glucémico óptimo. Por supuesto, el ajuste de las
dosis debe basarse en la tolerabilidad. Hay poca experiencia del
uso del fármaco en casos de insuficiencia renal, pero se reco-
mienda ajustar la dosis.
Inhibidores de la DPP-4
Una alternativa al uso de los agonistas del receptor GLP-1 implica la
inhibición de la enzima DPP-4 mediante la prolongación de la acción
del GLP-1 y GIP de liberación endógena. En Estados Unidos existen
dos inhibidores orales de la DPP-4, sitagliptina y saxagliptina, dispo-
nibles para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Un inhibidor adicional
de la DPP-4, la vildagliptina, se encuentra disponible en Europa.
a. En ensayos clínicos se mostró que la sitagliptina, sola o en
combinación con metformina y pioglitazona, era eficaz para
reducir las concentraciones de glucosa. En diversos ensayos
clínicos, las mejorías en HbA
1c
variaron entre 0.5 y 1.4%. La
dosis habitual de sitagliptina es de 100 mg al día, pero la dosis
se reduce a 50 mg/día si la depuración estimada de creatinina
se encuentra entre los 30 y 50 ml/min y se reduce a 25 mg para
una depuración inferior a los 30 ml/min. A diferencia de la
exenatida, la sitagliptina no provoca náuseas o vómito. Tampo-
co produce pérdidas de peso. En apariencia, el efecto adverso
principal es una predisposición a nasofaringitis o infecciones de
las vías respiratorias superiores. También se ha presentado un
pequeño aumento en el recuento de neutrófilos de cerca de 200
células/ml. Desde su aprobación por la FDA y su uso clínico,
hay informes de reacciones alérgicas graves a la sitagliptina, que
incluyen anafilaxia, angioedema y padecimientos cutáneos
exfoliativos, y el síndrome de Stevens-Johnson. De igual mane-
ra existen informes de pancreatitis (88 casos, que incluyen dos
casos de pancreatitis hemorrágica o necrosante). No está clara
la frecuencia de estos eventos. La DPP-4 es una enzima pleio-
trópica que desactiva una variedad de hormonas peptídicas,
neuropéptidos y quimiocinas, y se ha demostrado que los inhi-
bidores de la DPP-4 prolongan la acción del neuropéptido Y,
así como de la sustancia P. Se desconoce si su inhibición a largo
plazo puede tener consecuencias negativas.
b. La saxagliptina, al añadirse al régimen terapéutico (metformina,
sulfonilureas, tiazolidinedionas) de los pacientes con diabetes tipo
2 reduce aún más las concentraciones de HbA
1c
en cerca de 0.7 a
0.9%. La dosis es de 2.5 o 5 mg por día. Debe utilizarse la dosis
de 2.5 mg en pacientes con una depuración estimada de creatini-
na inferior a 50 ml/min. Redujo la HbA
1c
en cerca de 0.6%
cuando se añadió a metformina, gliburida o tiazolidina en diver-
sos ensayos clínicos de 24 semanas de duración. El fármaco es
neutral en cuanto al peso. Las reacciones adversas principales
fueron infecciones de las vías respiratorias superiores, nasofaringi-
tis, cefaleas e infecciones del tracto urinario. También existe una
reducción reversible dependiente de la dosis en el recuento abso-
luto de linfocitos, que permanece dentro de límites normales. Se
presentaron reacciones de hipersensibilidad como urticaria y
edema facial en 1.5% de los pacientes bajo tratamiento con el
fármaco, en comparación con 0.4% con placebo. El metabolismo
de la saxagliptina es por medio de CYP 3A4/5; por ende, los in-
hibidores o inductores poderosos de CYP3A4/5 afectarán la far-
macocinética de la saxagliptina y de su metabolito activo.
c. La vildagliptina, al igual que los demás inhibidores de la DPP-4,
reduce las concentraciones de HbA
1c
en cerca de 0.5 a 1% cuan-
do se añade al régimen terapéutico de pacientes con diabetes tipo
2. La dosis es de 50 mg 1 o 2 veces al día. Las reacciones adversas
incluyen infecciones de las vías respiratorias superiores, nasofa-
ringitis, mareos y dolor de cabeza. Se ha informado de casos raros
de disfunción hepática, incluyendo hepatitis. Se recomienda lle-
var a cabo pruebas de la función hepática, cada 3 meses durante
el primer año, y de manera periódica en adelante.
5. OTROS
La pramlintida es un análogo sintético del polipéptido amiloideo de
los islotes (IAPP) que, al aplicarse por vía subcutánea, 1) demora el
vaciamiento gástrico, 2) suprime la secreción de glucagon y 3) dismi-
nuye el apetito. Está aprobada para su uso en pacientes con diabetes
tipo 1 y tipo 2 bajo tratamiento con insulina. En estudios clínicos de
seis meses de duración con pacientes tipo 1 e insulinodependientes
tipo 2, aquellos que tomaron el fármaco presentaron una reducción
aproximada de 0.4% en HbA
1c
y perdieron alrededor de 1.7 kg, en
comparación con el placebo. La reducción de HbA
1c
se mantuvo
durante 2 años, pero se recuperó parte del peso perdido. El fármaco
se inyecta antes de la comida. El efecto adverso más preocupante es la
hipoglucemia y se recomienda que las dosis de insulina de acción
corta o premezclada se reduzcan en 50% al iniciar el uso de este me-
dicamento. Dado que este fármaco desacelera el vaciamiento gástrico,
la recuperación de la hipoglucemia puede resultar problemática debi-
do a la demora en la absorción de carbohidratos de acción rápida. El
otro efecto secundario principal fueron las náuseas, que afectaron
entre 30 y 50% de los participantes. Tendieron a mejorar con el paso
del tiempo. En pacientes con diabetes tipo 1, el tratamiento con pram-
lintida se inicia a dosis de 15 μg antes de cada comida y se ajustó en
incrementos de 15 μg hasta una dosis de mantenimiento de 30 a 60
μg antes de cada alimento. En pacientes con diabetes tipo 2, la dosis
inicial es de 60 μg y se aumenta hasta 120 μg en 3 a 7 días en caso
de no presentarse náuseas significativas.
En la actualidad, se está evaluando una combinación de pramlin-
tida y leptina humana recombinante (metreleptina) en ensayos clíni-
cos para el tratamiento de la obesidad.
Combinaciones de fármacos
Se encuentran disponibles diversas combinaciones de fármacos: gli-
burida-metformina (Glucovance), glipizida-metformina (Metaglip),
repaglinida-metformina (Prandi-Met), rosiglitazona-metformina
(Avandamet), pioglitazona-metformina (ACTOpuls Met), sitaglipti-
na-metformina (Janumet), saxagliptina-metformina de liberación
prolongada (kom biglyze XR), rosiglitazona-glimepirida (Avandaryl) y
pioglitazona-glimepirida (Duetact). La dificultad estriba en que estas
combinaciones limitan la capacidad del clínico para ajustar las dosis
de los medicamentos individuales de manera óptima, por lo que re-
sultan de mérito cuestionable.
6. INSULINA
La insulina está indicada para individuos con diabetes tipo 1, así como
para aquéllos con diabetes tipo 2 cuya hiperglucemia no responde a la
terapia con dieta y a otros medicamentos para la diabetes.
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638. 618 CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus
En la actualidad, la insulina humana se produce mediante técnicas
de DNA recombinante (insulina humana biosintética). Las insulinas
animales ya no se encuentran disponibles en Estados Unidos. Con la
disponibilidad de preparaciones de insulina humana altamente puri-
ficadas, la inmunogenicidad se ha reducido de manera notable, con
lo que ha disminuido la incidencia de complicaciones terapéuticas
como alergia a la insulina, resistencia insulínica inmune y lipoatrofia
localizada en el punto de inyección. Las insulinas también son consi-
derablemente estables y no es necesaria su refrigeración entre usos. Al
viajar, las reservas de insulina pueden transportarse con facilidad sin
pérdidas significativas de su potencia, siempre y cuando se les proteja
de frío y calor extremos.
Las insulinas en Europa y Estados Unidos sólo se encuentran dis-
ponibles en concentraciones de 100 U/ml (U100). Las jeringas des-
echables de insulina de bajas dosis (0.3 ml) permiten la administra-
ción de dosis adecuadas de 1 o 2 unidades. Si se requieren dosis
extremadamente bajas, puede hacerse una preparación de insulina
diluida mediante el uso de diluyentes disponibles de los fabricantes de
la insulina. En casos raros de resistencia insulínica grave en que se
requieren grandes cantidades de insulina, existe una insulina U500
(500 U/ml) disponible de Eli Lilly.
Las preparaciones de insulina difieren en cuanto al inicio y dura-
ción de su acción biológica (figura 17-11; cuadro 17-14). Las prepa-
raciones de acción corta son insulina regular y análogos de insulina de
acción rápida (cuadro 17-15). Se comercializan como soluciones
transparentes con un pH neutral y contienen pequeñas cantidades de
cinc para mejorar su estabilidad y vida útil. Las preparaciones de ac-
ción prolongada son la insulina protamina neutra de Hagedorn
(NPH), y los análogos de insulina de acción prolongada. La insulina
NPH es una suspensión turbia con pH neutral que contiene protami-
na en un tampón fosfato. Los análogos de insulina de acción prolon-
gada son soluciones transparentes; la insulina glargina se encuentra en
un pH ácido y la insulina detemir se encuentra en un pH neutro. Los
análogos de insulina de acción rápida y las insulinas de acción prolon-
gada están diseñados para administrarse por vía subcutánea, mientras
que la insulina regular también puede administrarse por vía intrave-
nosa. Aunque la insulina aspartato se ha aprobado para uso intra-
venoso (por ejemplo, en casos de urgencia hiperglucémica), no exis-
te ventaja alguna en el uso de la insulina aspartato contra la insulina
regular por esta vía de administración.
Es importante reconocer que los valores que se proporcionan para
el tiempo de inicio de la acción, de efecto máximo y de duración de
la acción, sólo son aproximados y que existe una enorme variabilidad
en estos parámetros de paciente a paciente, e incluso, en el caso de un
mismo paciente, dependiendo de la magnitud de la dosis, el sitio de
inyección, el nivel de ejercicio, la avidez de los anticuerpos antiinsu-
línicos circulantes y otras variables menos definidas.
6
5
4
3
2
1
0
Tasa de utilización
de la glucosa (mg/kg/h)
10
Tiempo (h) después
de inyección SC
Fin del periodo
de observación
20
NPH
Detemir
Glargina
Insulina
regular
Insulina
aspartato
300
800
700
600
500
400
300
200
100
0
Tasa de infusión de glucosa
(mg/kg/min)
120
240
Tiempo (min)
0.2 UI/kg SQ
360 480 6000
FIGURA 17–11
Grado y duración de la acción de diversos tipos de
insulina (en un diabético en ayunas). La duración de la acción puede ex-
tenderse de manera considerable cuando la dosis de una formulación
dada de insulina aumenta por encima de las dosis terapéuticas prome-
dio que aquí se muestran.
CUADRO 17–14
Resumen de las características
de biodisponibilidad de las insulinas
inyectables.
Preparaciones de insulina
Inicio
de la acción
Acción
máxima
Duración
efectiva
Insulina lispro, aspartato,
glulisina
Humana regular
Humana NPH
Insulina glargina
Insulina detemir
5-15 min
30-60 min
2-4 h
1.5 h
1 h
1-1.5 h
2 h
6-7 h
Sin pico
Sin pico
3-4 h
6-8 h
10-20 h
∼24 h
17 h
CUADRO 17–15
Preparaciones de insulina
disponibles en Estados Unidos.
a
Preparaciones de insulina de acción corta
Insulina lispro (Humalog, Lilly)
Insulina aspartato (Novolog, Novo Nordisk)
Insulina glulisina (Apidra, Sanofi Aventis)
Insulina regular (Lilly, Novo Nordisk)
Insulina glargina (Lantus, Sanofi Aventis)
Insulina detemir (Levemir, Novo Nordisk)
Insulinas premezcladas
% NPH/% regular
70/30 (Lilly, Novo Nordisk)
75% insulina lispro/protamina (NPL) 25% insulina lispro
Humalog Mix 75/25 (Lilly)
50% NPL/50% insulina lispro
Humalog Mix 50/50 (Lilly)
70% insulina aspartato/protamina/30% insulina aspartato
Novolog Mix 70/30 (Novo Nordisk)
a
Todos los tipos de insulina disponibles en Estados Unidos son de origen humano
recombinante o de análogos de insulina humana. Todas las insulinas se comercializan en
concentraciones de U100. Existe una preparación adicional de U500 de insulina regular.
17Gardner(573-656).indd 61817Gardner(573-656).indd 618 30/8/11 09:43:3330/8/11 09:43:33ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

639. CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus 619
Preparaciones de insulina de acción corta
A. Insulina regular La insulina regular es una insulina cinc cristali-
na soluble, cuyo efecto hipoglucémico aparece dentro de los 30 minutos
siguientes a su inyección subcutánea, con efecto máximo de alrededor
de las dos horas y que dura cerca de 5 a 7 horas cuando se administran
cantidades habituales (es decir, 5-15 U). Las infusiones intravenosas de
insulina regular son de particular utilidad en el tratamiento de la ce-
toacidosis diabética y durante el manejo perioperatorio de diabéticos
insulinodependientes. La insulina regular se indica cuando cambian
con rapidez los requerimientos de insulina subcutánea, como después
de cirugía o durante infecciones agudas, aunque los análogos de insuli-
na de acción rápida podrían ser preferibles en dichas situaciones.
Para individuos insulinorresistentes que de otro modo requerirían
de grandes volúmenes de solución de insulina, se encuentra disponi-
ble una preparación U500 de insulina humana regular. Ya que no
existen las jeringas U500, se utilizan las jeringas de insulina U100 o
las jeringas de tuberculina para medir las dosis. El médico debe ejercer
cautela y anotar las dosis tanto en unidades como en volumen para
evitar la sobredosificación.
B. Análogos de insulina de acción rápida La insulina lispro
(Humalog) es un análogo de insulina producido con tecnología re-
combinante en la que se ha invertido la posición de dos aminoácidos
cercanos a la terminal carboxilo de la cadena B; la prolina en la posi-
ción B28 se ha movido a B29 y la lisina de B29 a B28. La insulina
aspartato (Novolog) es una sustitución sencilla de prolina con ácido
aspártico en la posición B28. La insulina glulisina (Apidra) difiere
de la insulina humana en que el aminoácido asparagina de la posición
B3 se reemplaza con lisina, y la lisina de la posición B29 se reemplaza
con ácido glutámico. Estos cambios reducen la tendencia de formar
hexámeros en estos tres análogos, en contraste con la insulina huma-
na. Al inyectarse por vía subcutánea, los análogos se disocian con ra-
pidez en monómeros y se absorben con gran rapidez, alcanzando
concentraciones séricas máximas hasta en una hora; en contraste con
la insulina humana regular, cuyos hexámeros requieren de mucho
más tiempo para disociarse y absorberse. Los cambios en los amino-
ácidos de estos análogos no interfieren con su unión al receptor de
insulina, con su vida media en circulación, ni con su inmunogenici-
dad, que son idénticas a las de la insulina humana regular.
Ensayos clínicos han demostrado que los tiempos óptimos para la
inyección subcutánea preprandial de dosis comparables de análogos de
insulina de acción rápida y de insulina humana regular son de 20 minu-
tos y 60 minutos antes de las comidas, respectivamente. Aunque este
inicio de acción más rápido se considera conveniente para los pacientes
diabéticos a quienes les resulta molesto esperar hasta 60 minutos antes de
comer después de inyectarse con insulina humana regular, es importante
educarlos en cuanto a que deben ingerir cantidades adecuadas de carbo-
hidratos absorbibles al inicio de sus comidas a fin de evitar hipoglucemia.
Otra característica deseable de los análogos de insulina de acción rápida
es que su duración de acción es de cerca de cuatro horas, independiente-
mente de la dosis. Esto contrasta con la insulina regular, cuya duración
de acción se prolonga cuando se utilizan dosis más grandes.
Los análogos de acción rápida también se utilizan en bombas. En
un estudio cruzado doble ciego, que comparó la insulina lispro y la
insulina regular en bombas de insulina, las personas que utilizaron
la insulina lispro exhibieron concentraciones menores de HbA
1c
y un
mejor control glucémico posprandial con la misma frecuencia de hi-
poglucemia. Existe la preocupación de que en caso de que falle la
bomba, los usuarios de los análogos de insulina de acción rápida
tengan un inicio más ágil de hiperglucemia y cetosis.
Las diferencias estructurales entre la insulina lispro y la insulina
humana pueden ser suficientes para evitar que la insulina lispro se fije
a los anticuerpos antiinsulínicos en algunos pacientes, y ha habido in-
formes de caso del uso exitoso de la insulina lispro en aquellos pacientes
raros que padecen de una alergia generalizada a la insulina humana o
que tienen una grave resistencia insulínica mediada por anticuerpos.
Preparaciones de insulina de acción
prolongada
a. La insulina protamina neutra de Hagedorn (NPH), o isófa-
na, es una insulina de acción intermedia en la que el inicio de
acción se demora mediante la combinación de dos partes de in-
sulina cinc cristalina soluble con una parte de insulina cinc
protamina. La mezcla tiene concentraciones equivalentes
de protamina e insulina, de modo que ninguna se encuentra en
exceso (isófana). Su inicio de acción se demora entre 2 y 4 horas
y su concentración máxima por lo general se alcanza entre las
8 y 10 horas. Debido a que con frecuencia su duración de ac-
ción es menor a las 24 horas (con un rango de 10 a 20 horas),
la mayoría de los pacientes requiere de al menos dos inyecciones
diarias para mantener un efecto insulínico sostenido.
En ocasiones, la floculación de partículas suspendidas puede
escarchar la superficie del envase de insulina NPH o aglutinarse
dentro de las ampolletas de las que se obtienen dosis pequeñas
a lo largo de un periodo prolongado. Esta inestabilidad es un
fenómeno poco usual y quizá se presentaría de manera menos
frecuente si la insulina humana NPH se refrigerara entre su
empleo, y si la ampolleta se desechara después de un mes de
uso. Los pacientes deben estar atentos a las señales de escarcha-
do o aglutinamiento de la insulina NPH porque indica una
pronunciada pérdida de potencia. Se ha informado de varios
casos de cetoacidosis en pacientes con diabetes tipo 1 que inad-
vertidamente se inyectaban con esta insulina desnaturalizada.
b. La insulina glargina es un análogo de insulina en que la aspara-
gina de la posición 21 de la cadena A de la molécula de insulina
humana se reemplazó con glicina, y en que se añadieron dos ar-
gininas a la terminal carboxilo de la cadena B. Las argininas ele-
van el punto isoeléctrico de la molécula casi a neutral, lo que la
hace más soluble en un ambiente ácido. En contraste, el punto
isoeléctrico de la insulina humana tiene un punto isoeléctrico de
pH 5.4. La insulina glargina es una insulina transparente que, al
inyectarse en el ambiente pH neutro del tejido subcutáneo,
forma microprecipitados que liberan la insulina con lentitud a la
circulación. Tiene una duración aproximada de 24 horas sin
picos pronunciados y se administra una vez al día para dar cober-
tura basal. Esta insulina no puede mezclarse con otras debido a
su pH ácido. Cuando esta preparación de insulina se administró
a pacientes con diabetes tipo 1 al acostarse, hubo un mejor con-
trol de la glucemia en ayunas, en comparación con la insulina
NPH al acostarse. Los ensayos clínicos también sugieren que
puede presentarse una menor hipoglucemia nocturna con esta
insulina si se compara con la insulina NPH.
En un ensayo clínico en el que participaron pacientes con
diabetes tipo 2, la insulina glargina se asoció con una progre-
sión más rápida de la retinopatía al compararse con la insulina
NPH. La frecuencia fue de 7.5% con el análogo y de 2.7% con
la NPH. No obstante, esta observación no se confirmó en un
estudio prospectivo abierto de cinco años de duración en el que
participaron 1 024 sujetos aleatorizados a NPH o insulina glar-
gina. No hubo aumentos en el riesgo de progresión de retino-
patía con la insulina análoga.
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640. 620 CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus
En estudios in vitro, la insulina glargina tiene una afinidad
seis veces mayor para el receptor IGF-I que la insulina humana.
También se ha informado que la insulina glargina tiene una
mayor mitogenicidad que la insulina humana en una línea ce-
lular de osteosarcoma humano. No obstante, los niveles circu-
lantes de la insulina glargina son bajos, y aún no queda clara la
relevancia clínica de estas observaciones. Un estudio observa-
cional de Alemania con 127 031 pacientes expuestos a insuli-
na regular, a análogos de insulina de acción corta y de insulina
glargina, informó de una poderosa correlación entre las dosis
elevadas de insulina y el riesgo de cáncer. Además, la insulina
glargina, dosis por dosis, pareció conllevar un mayor riesgo que
la insulina regular. Se requieren estudios adicionales para con-
firmar o refutar esta observación. A causa de la falta de datos de
seguridad, no se recomienda su uso en mujeres embarazadas.
c. La insulina detemir es un análogo de insulina en que la tirosina
en la posición 30 de la cadena B se ha eliminado y en que una
cadena de ácidos grasos 14-C (ácido tetradecanoico) se une a la
lisina en la posición 29 por acilación. La cadena de ácidos grasos
hace que la molécula sea más lipófila que la insulina natural, y la
adición de cinc estabiliza la molécula y conduce a la formación
de hexámeros. Después de inyectarse, la asociación entre sus
moléculas en el sitio de inyección y su fijación con la albúmina
en la circulación a causa de la cadena lateral de ácidos grasos
conducen a una distribución más lenta a los tejidos blanco peri-
féricos y a la prolongada duración de su acción. La afinidad de
la insulina detemir es entre 4 a 5 veces menor que la de la insu-
lina humana soluble y, por ende, la formulación U100 de la in-
sulina detemir tiene una concentración de 2 400 nmol/ml, en
comparación con los 60 nmol/ml de la NPH. La duración de
acción de la insulina detemir es de alrededor de 17 horas a dosis
terapéuticamente relevantes. Se recomienda que esta insulina se
inyecte 1 o 2 veces al día para lograr una cobertura basal estable.
Se ha informado que, en apariencia, esta insulina tiene una
menor variabilidad farmacodinámica intraindividual, en compa-
ración con la insulina NPH y la insulina glargina. Los estudios
in vitro no sugieren interacciones clínicamente relevantes de la
fijación de albúmina entre la insulina detemir y los ácidos grasos
o los medicamentos que se fijan a las proteínas. Debido a que
hay un exceso (∼400 000) de sitios de fijación de albúmina dis-
ponibles en el plasma para cada molécula de insulina detemir, es
poco probable que los padecimientos hipoalbuminémicos afec-
ten la proporción entre insulina detemir fijada y libre.
Mezclas de insulina
Debido a que las insulinas de acción intermedia requieren de varias
horas para alcanzar las concentraciones terapéuticas adecuadas, su uso
en pacientes con diabetes tipo 1 requiere de suplementos de insulina
regular, lispro o aspartato antes de las comidas. Por cuestiones de
conveniencia, la insulina regular y NPH pueden mezclarse en la
misma jeringa e inyectarse vía subcutánea en una dosis dividida antes
del desayuno y la cena. Se recomienda que primero se cargue la insu-
lina regular y después la insulina NPH. No deben hacerse intentos
por mezclar las insulinas dentro de la jeringa, y es preferible aplicar la
inyección después de cargar la jeringa. Existen insulinas premezcladas
estables (70% NPH y 30% insulina regular) disponibles para la con-
veniencia de pacientes que tienen dificultades para mezclarlas debido
a problemas visuales o a una insuficiente destreza manual.
Con el creciente uso de los análogos de insulina de acción rápida
como una insulina preprandial, se ha vuelto evidente que es esencial
combinarlas con una insulina de acción intermedia o acción prolon-
gada para mantener un control glucémico posabsorción. Se ha demos-
trado que la insulina lispro puede mezclarse con insulina NPH antes
de su administración, sin afectar su rápida absorción. Sin embargo, las
preparaciones premezcladas de insulina lispro y NPH son inestables
debido al intercambio entre insulina lispro e insulina humana den-
tro del complejo de protamina. En consecuencia, con el paso del
tiempo, el componente soluble se convierte en una mezcla de insulina
regular e insulina lispro en proporciones variables. En un intento por
corregir esto, se desarrolló una insulina intermedia compuesta de com-
plejos isófanos de protamina con insulina lispro y se le dio el nombre
de NPL (lispro protamina neutra). Ahora se encuentran disponibles
combinaciones premezcladas de NPL e insulina lispro para uso clínico
(Humalog Mix 75/25 y Humalog Mix 50/50). Estas mezclas tienen
un inicio más rápido de actividad hipoglucemiante, en compara-
ción con la mezcla 70% NPH/30% insulina humana regular y pue-
den aplicarse dentro de los 15 minutos antes o después de empezar a
comer. Ahora también se encuentra disponible una mezcla de 70%
insulina aspartato protamina/30% insulina aspartato (NovoLog Mix
70/30). Las ventajas principales de estas nuevas mezclas son que: 1) se
pueden administrar 15 minutos antes del inicio de la comida y 2) son
superiores en el control del aumento glucémico posprandial posterior
a una comida rica en carbohidratos. Estos beneficios no se han tradu-
cido en mejorías en las concentraciones de HbA
1c
, en comparación
con la mezcla usual 70% NPH/30% insulina regular.
Los análogos de insulina de acción más prolongada (insulina glar-
gina o insulina detemir) no pueden mezclarse ni con insulina regular
ni con análogos de insulina de acción rápida antes de inyectarse.
Vías de administración de insulina
a. Jeringas y agujas para insulina. Existen jeringas de plástico
con aguja integrada en presentaciones de 1 ml, 0.5 ml y 0.3 ml.
Las agujas finamente afiladas calibre 30 y 31 redujeron en gran
medida el dolor de las inyecciones. Son ligeras, difíciles de
dañar y convenientes al viajar. Además, su clara marcación y
émbolos ajustados permiten la medición adecuada de las dosis
de insulina. Las jeringas para dosis bajas se han vuelto cada vez
más populares, ya que la mayoría de los pacientes necesitan
menos de 30 U en cada inyección y se encuentran disponibles
con graduaciones para medias unidades. Existen dos largos de
aguja disponibles: corta (8 mm) y larga (12.7 mm). Las agujas
largas son preferibles en los pacientes obesos, puesto que redu-
cen la variabilidad de la absorción de la insulina.
b. Sitios de inyección. Cualquier parte del cuerpo cubierta por piel
laxa se puede utilizar como sitio de inyección, incluyendo el ab-
domen, las piernas, el brazo, costado y cuadrantes superiores-ex-
teriores de las nalgas. En general, la insulina se absorbe con más
rapidez en las regiones superiores del cuerpo, como el área deltoi-
dea o el abdomen, más que en los muslos o nalgas. El ejercicio
parece facilitar la absorción de la insulina cuando el sitio de inyec-
ción se encuentra junto al músculo en ejercicio. Se sigue recomen-
dando la rotación de sitios para evitar la absorción en caso de fi-
brosis o lipohipertrofia provocadas por el uso repetido de un sólo
sitio. No obstante, la considerable variabilidad de las tasas de ab-
sorción de las distintas regiones, en especial con el ejercicio, puede
contribuir a la inestabilidad del control glucémico en ciertos pa-
cientes con diabetes tipo 1 si los sitios de inyección se rotan de
manera indiscriminada en distintas partes del cuerpo. En conse-
cuencia, los diabetólogos recomiendan que se limiten los sitios de
inyección a una sola región del cuerpo y que se roten los si-
tios dentro de ese mismo lugar. Es posible que parte de la estabi-
lidad del control glucémico que se logra mediante las bombas
de infusión se relacione con la constancia cotidiana de la región
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641. CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus 621
de in fusión. En el caso de la mayoría de los pacientes, el sitio re-
comendado es el abdomen, ya que proporciona un área conside-
rable en la que pueden rotarse los sitios y puede haber una menor
variabilidad de absorción con el ejercicio que cuando se utilizan el
área deltoidea o los muslos. El efecto de las regiones anatómicas
parece ser mucho menos pronunciado en el caso de los análogos.
c. Plumas de inyección de insulina. Las plumas de insulina eli-
minan la necesidad de que los pacientes lleven jeringas y ampo-
lletas de insulina consigo. Existen cartuchos disponibles de in-
sulina lispro, insulina aspartato e insulina glargina para plumas
reutilizables (Lilly, Novo Nordisk y Owen Mumford). También
existen plumas precargadas desechables de insulina lispro, insu-
lina aspartato, insulina glulisina, insulina detemir, insulina
glargina, NPH, 70% NPH/30% regular, 75% NPL/25% insu-
lina lispro y 70% insulina aspartato protamina/30% insulina
aspartato. Las agujas calibre 31 (de 5, 6 y 8 mm de largo) de
estas plumas hacen que las inyecciones sean casi indoloras.
d. Bombas de insulina. En el mercado existen varias bombas de
circuito abierto para la administración de insulina. Estos dispo-
sitivos contienen un depósito de insulina y una bomba progra-
mada para administrar la insulina de manera continua por vía
subcutánea; no contienen un sensor de glucosa. Con los avan-
ces en el automonitoreo de la glucosa en sangre dentro del hogar
(véase más adelante), estas bombas se están volviendo cada vez
más populares. En Estados Unidos, están disponibles las bom-
bas de infusión Medtronic MiniMed, Insulet, Animas y Roche
para la administración subcutánea de insulina. Estas bombas
son pequeñas (como del tamaño de un buscapersonas) y fáciles
de programar. Cuentan con una variedad de características, in-
cluyendo la capacidad de registrar un número de tasas basales
distintas a lo largo de un periodo de 24 horas y ajustan el hora-
rio a lo largo del cual deben administrarse los bolos. También
pueden detectar aumentos de presión en caso del acodamiento
del catéter. El catéter que conecta el depósito de insulina con la
cánula subcutánea puede desconectarse para que el paciente
pueda retirar la bomba de manera temporal (por ejemplo, para
bañarse). Omnipod (Insulet Corporation) es un sistema de in-
fusión de insulina en el que el depósito de insulina y el disposi-
tivo de infusión están integrados dentro de una misma unidad
(cápsula), de modo que no utiliza un catéter. La cápsula, que se
coloca sobre la piel, administra insulina basal y bolos de insuli-
na por vía subcutánea con base en instrucciones transmitidas de
forma inalámbrica por un asistente personal digital.
La enorme ventaja de la infusión subcutánea continua de
insulina (CSII) es que permite que se establezca un perfil basal
personalizado para el paciente. Por ende, el sujeto puede comer
sin preocuparse tanto de un horario, ya que la infusión basal de
insulina debe mantener un nivel constante de glucemia en san-
gre entre comidas. Así también, la capacidad para ajustar las
dosis basales facilita que el paciente administre las fluctuaciones
glucémicas que se presentan con el ejercicio. Las bombas tam-
bién cuentan con programas computarizados que pueden ayu-
dar al paciente a calcular los bolos con base en sus medidas de
glucosa y los carbohidratos que va a consumir. También llevan
cuenta del tiempo que ha pasado desde el último bolo de insu-
lina y al paciente se le recuerda esto cuando intenta aplicarse un
bolo adicional de corrección antes de que haya pasado el efecto
del bolo anterior (característica de insulina remanente, disponi-
ble o “a bordo”). Esta característica reduce el riesgo de sobre-
compensaciones e hipoglucemia subsecuente.
La terapia CSII es adecuada para pacientes motivados, me-
cánicamente aptos, educados en cuanto a su diabetes (dieta,
acción de la insulina y manejo de hipo e hiperglucemia) y que
están dispuestos a monitorear su glucosa en sangre 4 o 6 veces
al día. Las complicaciones conocidas de la CSII incluyen ce-
toacidosis, que puede suceder cuando se interrumpe la adminis-
tración de insulina, e infecciones cutáneas. Otra desventaja
importante es el costo y el tiempo que demanda de médicos y
personal al inicio de la terapia. Casi todos los pacientes utilizan
análogos de insulina de acción rápida en sus bombas. Los ensa-
yos clínicos muestran que, en comparación con insulina regu-
lar, los sujetos que utilizaron análogos de insulina de acción
rápida en sus bombas tenían concentraciones menores de
HbA
1c
y mejor control de la glucemia posprandial con la misma
incidencia de hipoglucemia. Existe la preocupación de que en
caso de que falle la bomba, los análogos de insulina podrían
provocar un inicio más rápido de hiperglucemia y cetosis.
e. Insulina inhalada. Exubera, la primera preparación de insulina
inhalada aprobada por la FDA, ya no se encuentra disponible; el
fabricante dejó de producirla a causa de una falta de demanda.
En los ensayos clínicos, Exubera resultó ser igual de eficaz que la
insulina regular subcutánea en el control de las fluctuaciones
posprandiales de glucosa. No obstante, los médicos estaban
reacios a recetar Exubera por una variedad de razones, incluyen-
do la falta de datos de seguridad a largo plazo que se relacionan
con la función pulmonar, la disponibilidad de otros sistemas de
administración de insulina, el costo, la falta de cobertura por
parte de las aseguradoras y las dificultades de dosificación. Más
adelante, el fabricante también informó de seis casos de cáncer
de pulmón en pacientes bajo tratamiento con insulina inhalada
contra un paciente en el grupo de comparación. Todos los suje-
tos que enfermaron de cáncer de pulmón tenían antecedentes de
tabaquismo. En la actualidad, sólo hay una empresa farmacéuti-
ca que sigue realizando ensayos clínicos con insulina inhalada
(Insulina Technosphere, MannKind Corporation).
f. Trasplantes de páncreas. Este trasplante, que se lleva a cabo al
mismo tiempo que los trasplantes renales, se está volviendo cada
vez más aceptable. Los pacientes que se someten al trasplante
simultáneo de riñón y páncreas tienen 85% de probabilidades
de supervivencia del injerto pancreático y 92% de superviven-
cia del injerto renal después de un año. Cada año, se llevan a
cabo cerca de 1 200 trasplantes de páncreas en Estados Unidos.
Cerca de 75% se realiza al mismo tiempo que el trasplante
de riñón, con los dos órganos provenientes de un mismo donan-
te. Alrededor de 15% de los trasplantes de páncreas se llevan a
cabo después de uno de riñón exitoso anterior, y 10% se efec-
túan sin un trasplante de riñón. El trasplante aislado de páncreas
en ausencia de la necesidad de trasplante renal sólo debe consi-
derarse en aquellos pacientes muy inusuales en los que fracasan
todos los demás abordajes terapéuticos y que presentan frecuen-
tes episodios graves de hipoglucemia o complicaciones letales
que se relacionan con su falta de control metabólico.
g. Trasplante de células insulares. Es un procedimiento mínima-
mente invasivo, e investigadores en Edmonton, Canadá, infor-
maron de una inicial independencia insulínica en un pequeño
número de pacientes con diabetes tipo 1 que se sometieron a la
intervención. Mediante el uso de islotes provenientes de múlti-
ples donantes e inmunosupresión libre de esteroides, se logró el
trasplante portal percutáneo transhepático de los islotes en más
de 20 pacientes. Diversos centros alrededor del mundo han
replicado esta experiencia con éxito. Por desgracia, aunque toda
la cohorte inicial logró la independencia insulínica después
del trasplante, en algunos, durante más de dos años de segui-
miento, se presentó una disminución de la insulina al paso del
tiempo y los sujetos han vuelto a requerir de insulina comple-
mentaria. Sin embargo, los pacientes con trasplantes exitosos
lograron la corrección completa de las reacciones hipoglucémi-
cas graves, lo que condujo a una mejoría notable en la calidad
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642. 622 CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus
general de vida. En la actualidad, se lleva a cabo una diversidad
de ensayos de trasplante de islotes con distintos regímenes de
inmunosupresión. Incluso si se demostrara una independen-
cia insulínica duradera, la aplicación generalizada de este proce-
dimiento para el tratamiento de la diabetes tipo 1 se encuentra
limitada por la dependencia de donantes múltiples y por la
necesidad de una potente inmunoterapia a largo plazo.
PASOS EN EL MANEJO
DEL PACIENTE DIABÉTICO
Antecedentes y exploración
Debe tomarse una historia clínica completa y llevarse a cabo una explo-
ración física para propósitos de diagnóstico y para excluir la presencia de
enfermedades coexistentes o agravantes. Debe advertirse el estado nutri-
cional, en especial si hay presencia de características catabólicas como la
pérdida progresiva de peso a pesar de una ingesta normal o aumenta-
da de alimentos. Los antecedentes familiares no sólo deben incluir la
incidencia, sino también la edad de inicio de diabetes en otros miem-
bros de la familia, y es necesario indagar si los familiares afectados eran
obesos, si requerían de insulina y si desarrollaron complicaciones a causa
de su diabetes. También deben documentarse otros factores que aumen-
ten el riesgo cardiovascular, como antecedentes de tabaquismo, presen-
cia de hipertensión o hiperlipidemia y uso de anticonceptivos orales.
Una cuidadosa exploración física debe incluir líneas base de estatura
y peso, pulso y presión arterial. En caso de haber obesidad, debe carac-
terizarse en cuanto a su distribución y de igual manera debe anotarse la
proporción cintura/cadera. Deben examinarse todos los pulsos arteriales
periféricos y determinar si se encuentran presentes soplos u otros sig-
nos de enfermedad ateroesclerótica, y llevarse a cabo exploraciones neu-
rológicas y oftalmológicas con un énfasis en investigar las anormalidades
que podrían relacionarse con la diabetes, como neovascularización de la
retina o pérdidas sensoriales en media y guante en las extremidades.
Diagnóstico de laboratorio
También véase Análisis de laboratorio en la diabetes mellitus. El diag-
nóstico de laboratorio debe incluir documentación de la presencia de
hiperglucemia basal (glucosa plasmática ≥126 mg/dl [7 mmol/L]),
valores posprandiales (posteriores a prueba de tolerancia de glucosa)
consistentemente ≥200 mg/dl (11.1 mmol/L) o HbA
1c
≥6.5%. Debe
hacerse un intento por caracterizar la diabetes como tipo 1 o tipo 2
con base en las características clínicas presentes, y en si hay cetonuria
que acompaña la glucosuria. Para el paciente ocasional, las medicio-
nes de ICA, ICA 512, GAD y anticuerpos antiinsulínicos pueden
ayudar a distinguir entre diabetes tipo 1 y 2. Muchos individuos re-
cién diagnosticados con diabetes tipo 1 siguen teniendo una signifi-
cativa producción de insulina endógena y las concentraciones de
péptido C pueden no distinguir entre diabetes tipos 1 y 2 de manera
confiable. Otras medidas clínicas de línea base que deben incluirse en
el expediente incluyen hemoglobina A
1c
, perfil de lípidos, creatinina
y electrólitos en suero, biometría hemática, electrocardiograma y
medidas de albúmina en orina (pacientes tipo 2).
Educación del paciente y capacitación
para el manejo propio
Ya que la diabetes es un padecimiento vitalicio, es probable que la
obligación más importante del médico que proporciona los cuidados
iniciales sea la educación del paciente y de su familia. Las mejores
personas para manejar una enfermedad que se ve tan afectada por
fluctuaciones diarias en estrés ambiental, ejercicio, dieta e infecciones,
son los enfermos mismos y sus familias. Se debe recordar que es ne-
cesario educar no sólo al paciente recién diagnosticado con diabetes,
sino también a los diabéticos de cualquier duración a los que nunca
se ha educado de manera adecuada acerca de su trastorno o que quizá
no se encuentren al tanto de los avances en el manejo de su afección.
El plan de estudios debe incluir explicaciones por parte del médico y
de la enfermera en cuanto a la naturaleza de la diabetes y sus peligros
potenciales agudos y crónicos, así como la forma en que pueden re-
conocerse de manera puntual, prevenirse o tratarse. Debe enfatizarse
el automonitoreo de la glucosa en sangre, en especial en el pacien-
te insulinodependiente, y deben proporcionarse instrucciones acerca
de los procedimientos correctos de análisis y registro de datos. Tam-
bién es necesario ayudar a los pacientes a aceptar el hecho de que
tienen diabetes; hasta que no se lleve a cabo esta difícil adaptación, es
poco probable que tengan éxito los esfuerzos para lidiar con la enfer-
medad. La orientación debe enfocarse en evitar situaciones extremas,
como la rigidez compulsiva o el descuido autodestructivo.
Los pacientes bajo tratamiento con insulina deben comprender las
acciones relacionadas con la insulina basal y los bolos de insulina. Se les
debe enseñar cómo determinar si la dosis basal es apropiada y cómo
ajustar la dosis de insulina de acción rápida para el contenido de carbo-
hidratos de una comida. De igual manera se debe enseñar a los pacientes
y a sus familiares o amigos cómo reconocer los síntomas de la hipoglu-
cemia y cómo iniciar una terapia adecuada en caso de las reacciones hi-
poglucémicas. El ejercicio vigoroso puede precipitar la hipoglucemia y
los pacientes deben saber reducir sus dosis de insulina en anticipación a
las actividades físicas intensas o tomar carbohidratos suplementarios. La
inyección de insulina en un sitio lo más alejado posible de los músculos
ejercitados puede ayudar a reducir la hipoglucemia inducida por el ejer-
cicio, ya que la insulina inyectada cerca del músculo ejercitado puede
movilizarse con mayor rapidez. El entrenamiento físico también aumen-
ta la efectividad de la insulina y las dosis de dicho fármaco deben ajus-
tarse de manera acorde. Debido a que las infecciones, en especial las
piogénicas con fiebre y toxemia, provocan un notable aumento en los
requisitos de insulina, debe enseñarse a los pacientes cómo administrar
insulina suplementaria de acción rápida de manera adecuada según se
necesite para corregir la hiperglucemia durante una infección.
Al paciente con diabetes tipo 2 bajo tratamiento farmacológico no
insulínico debe informársele en cuanto al inicio, máximo y duración
de la acción, así como de cualquier efecto adverso que pudiese tener
el fármaco que utiliza. También debe aprender a preguntar acerca de
las posibles interacciones medicamentosas, siempre que se añada
algún nuevo fármaco a su régimen.
Las metas de control glucémico deben elevarse de manera adecua-
da en pacientes ancianos, ya que se encuentran en mayor riesgo en
caso de presentar hipoglucemia y obtienen el menor beneficio pro-
longado de un control glucémico más rígido. A los enfermos se les
deben ofrecer consejos en cuanto a su higiene, incluyendo instruc-
ciones detalladas respecto del cuidado de sus pies y dientes. Toda in-
fección (en especial las piogénicas) provoca la liberación de altas
concentraciones de antagonistas de la insulina, como catecolaminas
o glucagon y, por ende, conllevan un notable aumento en los reque-
rimientos de insulina. Los sujetos bajo tratamiento con hipogluce-
miantes orales pueden descompensarse y requerir de insulina de ma-
nera temporal. Todo paciente que esté bajo tratamiento con un
fármaco que pudiese ocasionar hipoglucemia debe usar un brazalete
o collar de alerta médica que claramente indique que toma sulfonil-
ureas orales o insulina. Es preciso brindar información acerca de
agencias comunitarias, como las oficinas locales de la ADA, que pue-
dan serle de utilidad como fuente continua de información.
17Gardner(573-656).indd 62217Gardner(573-656).indd 622 30/8/11 09:43:3330/8/11 09:43:33ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

643. CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus 623
Por último, deben hacerse esfuerzos vigorosos por persuadir a los
diabéticos recién diagnosticados que fuman para que dejen el hábito,
ya que las enfermedades vasculares periféricas de grandes vasos y la
retinopatía debilitante son menos comunes en pacientes diabéticos
que no fuman.
Terapia específica
Con la publicación de los datos del DCCT y del UKPDS ha habido
un cambio en las pautas relacionadas con los niveles adecuados de
control. La ADA recomienda que para pacientes con diabetes tipo 1
o 2, la meta es obtener concentraciones posprandiales de glucosa en
sangre entre los 80 y los 120 mg/dl, y una glucosa promedio entre
100 y 140 mg/dl al acostarse, así como concentraciones de HbA
1c

inferiores a 7% (rango no diabético 4 a 6%). Evidentemente, estas
metas deben modificarse tomando en cuenta las capacidades del pa-
ciente para seguir su régimen de tratamiento, el riesgo de hipogluce-
mia grave y otros factores que se relacionan con el individuo, que
podrían reducir los beneficios de un control tan rígido.
A. Diabetes tipo 1 Los pacientes con diabetes tipo 1 requieren de
terapia de reemplazo con insulina exógena, la cual se debe instituir
bajo condiciones de una dieta diabética individualizada con alimen-
taciones múltiples y actividades diarias normales a fin de que se pueda
desarrollar un régimen adecuado de dosificaciones.
Al inicio de la diabetes tipo 1, muchos pacientes recuperan parte de
la función de las células β del páncreas y es posible que sólo necesiten
bajas dosis de insulina exógena para suplementar su propia secreción de
insulina endógena. Esto se conoce como la luna de miel. No obstante, en
un periodo entre ocho semanas y dos años, la mayoría de estos pacientes
exhibe una función ausente o insignificante de células β pancreáticas. Es
en este momento en que los pacientes deben cambiar a un régimen in-
sulínico más flexible con una combinación de análogos de insulina de
acción rápida o insulina regular junto con una insulina de acción inter-
media o prolongada. Como mínimo, el paciente debe estar en un régi-
men de tres inyecciones, y es frecuente que necesite cuatro inyecciones o
más. Las mezclas de insulina de dos dosis, divididas al día, no pueden
mantener la cuasi normalización de la glucosa en sangre sin presencia de
hipoglucemia (en especial durante la noche) y no se recomiendan. En la
diabetes tipo 1 se requiere del automonitoreo de concentraciones de
glucosa en sangre para determinar el ajuste óptimo de las dosis de insu-
lina, la modulación de la ingesta de alimentos y el ejercicio.
Deben tenerse en mente ciertas consideraciones en cuanto al tra-
tamiento con insulina. Existen variaciones considerables en absorción
y biodisponibilidad, incluso cuando un mismo individuo se inyecta
la misma dosis en la misma región en días distintos. Con frecuencia,
pueden minimizarse estas variaciones mediante el uso de cantidades
más pequeñas de insulina en cada inyección y, en consecuencia, au-
mentar el número de inyecciones. Además, una dosis dada de insulina
puede exhibir una considerable variabilidad de farmacocinética en
distintos individuos, ya sea debido a los anticuerpos antiinsulínicos
que se fijan a la insulina con diferente avidez o por otras razones, aún
desconocidas. Al paciente adecuadamente educado debe enseñársele a
ajustar sus dosis de insulina mediante la observación del patrón de las
concentraciones de glucosa en sangre registradas a través del automo-
nitoreo y su correlación con la duración aproximada de acción y el
tiempo hasta el efecto máximo después de la inyección con diversas
preparaciones de insulina (cuadro 17-14).
Una combinación entre análogos de insulina de acción rápida y de
insulinas de acción prolongada (insulina glargina o insulina detemir)
permiten un reemplazo más fisiológico de la insulina. Ahora se ha
mostrado en estudios clínicos que las combinaciones de análogos de
insulina de acción rápida (insulina lispro o insulina aspartato) con las
comidas, junto con una insulina de acción intermedia (NPH) o más
prolongada (insulina glargina) para una cobertura basal, mejoraron
las concentraciones de HbA
1c
con menor presencia de hipoglucemia,
en comparación con un régimen de insulina regular con las comidas
y NPH por la noche. El cuadro 17-16 ilustra algunos regímenes que
pudieran ser apropiados para una persona de 70 kg de peso con dia-
betes tipo 1 que se alimenta con comidas de ingesta estándar de car-
bohidratos y un contenido bajo en grasas.
Diversas inyecciones de insulina NPH pueden mezclarse en la
misma jeringa con insulina lispro, insulina aspartato e insulina gluli-
sina. Por lo general, la insulina glargina se da una vez por la noche
para proporcionar 24 horas de protección. Esta insulina no debe
mezclarse con ninguna de las otras insulinas y debe administrarse en
una inyección por separado. Hay pacientes ocasionales en quienes la
insulina glargina no parece durar 24 horas y, en estos casos, será ne-
cesario administrarla dos veces al día.
La infusión subcutánea continua de insulina con dispositivos por-
tátiles de circuito abierto alimentados con pilas, en la actualidad pro-
porciona el abordaje más flexible, posibilita establecer distintos nive-
les basales a lo largo de las 24 horas y permite que los pacientes
demoren o se salten alguna comida y que varíen el tamaño y la com-
posición de las mismas (véase Métodos de administración de insuli-
na). Por lo general, la administración se lleva a cabo al proporcionar
50% de la dosis estimada de insulina como basal, y el restante en
bolos intermitentes antes de las comidas. Por ejemplo, un varón de 70
CUADRO 17–16
Ejemplos de regímenes insulínicos
intensivos que utilizan análogos de
insulina de acción rápida (insulina
lispro, aspartato o glulisina) y NPH
o insulina glargina en un varón de
70 kg de peso con diabetes tipo 1.
a-d
Antes del
desayuno
Antes de
la comida
Antes de
la cena
Al
acostarse
Análogo de
insulina de
acción
rápida
5 U 4 U 6 U —
Insulina NPH 3 U 3 U 2 U 8-9 U
O
Análogo de
insulina
de acción
rápida
5 U 4 U 6 U —
Insulina
glargina
— — — 15-16 U
a
Suponga que el paciente consume alrededor de 75 g de carbohidratos, 60 g en la
comida y 90 g en la cena.
b
La dosis de los análogos de insulina de acción rápida se puede aumentar en 1 o 2 uni-
dades si se ingieren carbohidratos adicionales (15-30 g) o si la glucosa en sangre es >170
mg/dl antes de una de las comidas. Los análogos de insulina de acción rápida pueden
mezclarse en la misma jeringa con la insulina NPH.
c
La insulina glargina no puede mezclarse con ninguna otra de las insulinas disponibles y
debe inyectarse por separado.
d
N. del T.: hay importantes diferencias entre las culturas anglosajonas y latinas en cuanto
a horarios y cantidades de ingesta de alimentos. En Estados Unidos el desayuno es una
colación ligera a mediodía y una comida más pesada, la principal del día, alrededor de
las 6:00 p.m. En la mayoría de los países latinos se acostumbra el desayuno, la comida
principal del día a primeras horas de la tarde y una colación más ligera o una cena formal
al anochecer. Es importante tomar esto en cuenta al examinar los datos relacionados con
dosis de insulina y concentraciones glucémicas después de cada comida.
17Gardner(573-656).indd 62317Gardner(573-656).indd 623 30/8/11 09:43:3330/8/11 09:43:33ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

644. 624 CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus
kg de peso que requiere 35 U de insulina al día podría necesitar una
dosis basal de 0.7 U/h a lo largo de 24 horas, a excepción del periodo
entre las 3:00 y las 8:00 a.m., en que podría ser apropiado administrar
0.8 U/h (a causa del fenómeno del amanecer). Los bolos para las comi-
das dependerían del contenido de carbohidratos de cada comida y del
valor de glucosa en sangre antes de dicha comida. Un punto de par-
tida común es una unidad por cada 15 g de carbohidratos, más una
unidad por cada 50 mg/dl de glucosa en sangre por encima de un
valor meta (por ejemplo, 120 mg/dl). Los ajustes adicionales a las
dosis basales y a los bolos dependerían de los resultados del monitoreo
de la glucemia. La mayoría de los pacientes utiliza análogos de insu-
lina de acción rápida en sus bombas.
Uno de los problemas terapéuticos más difíciles en el manejo de
pacientes con diabetes tipo 1 es determinar el ajuste adecuado de la
dosis de insulina cuando las concentraciones de glucosa en sangre de
las primeras horas de la mañana se encuentran elevadas antes del de-
sayuno (cuadro 17-17). En ocasiones, la hiperglucemia anterior al
desayuno se debe al efecto Somogyi, en el que la hipoglucemia noctur-
na evoca una descarga de hormonas contrarreguladoras que producen
altos niveles de glucemia antes de las 7:00 a.m.; sin embargo, una
causa más común para la hiperglucemia anterior al desayuno es la
disminución de la insulina de la noche o al acostarse, del fenómeno
del amanecer, o de ambos. Este fenómeno se refiere a la reducción en
la sensibilidad hística a la insulina entre las 5:00 y las 8:00 a.m. (ama-
necer) que se debe a los picos de hormona del crecimiento liberada
horas antes, al inicio del sueño. El cuadro 17-17 muestra que el diag-
nóstico de la causa de la hiperglucemia antes del desayuno se puede
facilitar mediante el automonitoreo de la glucemia a las 3:00 a.m. en
adición a las mediciones habituales al acostarse y a las 7:00 a.m.; esto
sólo se necesita hacer durante algunas noches, y en el momento en
que emerge un patrón particular, a partir del automonitoreo de las
concentraciones de glucosa durante la noche, es factible tomar las me-
didas terapéuticas apropiadas. La hiperglucemia anterior al desayu-
no debida al efecto Somogyi se puede tratar mediante la reducción de
la dosis del análogo de insulina de acción intermedia o prolongada al
momento de acostarse. En el caso de la hiperglucemia, que se debe a
una disminución nocturna de la insulina basal, al fenómeno del ama-
necer, o ambos, puede ser de utilidad aumentar la dosis de insulina
basal al acostarse o cambiar la dosis de la cena por la dosis al acostar-
se (o ambas). Al acostarse, una dosis nocturna de insulina glargina o
de insulina detemir proporciona concentraciones nocturnas de insu-
lina más estables que la NPH humana y puede ser eficaz para contro-
lar la hiperglucemia refractaria anterior al desayuno. En caso de que
esto no funcione, es posible que se requiera de terapia con bomba de
insulina con una tasa superior de infusión de insulina basal (por
ejemplo, 0.8 a 0.9 U/h entre las 6:00 a.m. y el desayuno).
B. Diabetes tipo 2 Las recomendaciones terapéuticas se basan en
las contribuciones relativas de la insuficiencia de células β y la insen-
sibilidad a la insulina en pacientes individuales. Siempre debe tomarse
en cuenta la posibilidad de que el paciente individual tenga una causa
etiológica específica para su diabetes, en especial si no tiene anteceden-
tes familiares de diabetes tipo 2 o si no presenta evidencia de obesidad
central o resistencia a la insulina. Estos pacientes deben evaluarse para
otros tipos de diabetes como LADA o MODY. Es necesario recetar
insulina a los pacientes con LADA al momento de diagnosticarlos y
darles el mismo tratamiento que a la diabetes tipo 1. También es im-
portante señalar que muchos pacientes con diabetes tipo 2 exhiben
una pérdida progresiva de la función de sus células β, y que al paso del
tiempo requerirán de intervenciones terapéuticas adicionales.
Reducción de peso. Una de las principales modalidades de
terapia en el paciente obeso con diabetes tipo 2 es la reducción
de peso. La normalización de la glucemia puede lograrse mediante
la reducción de las reservas adiposas, con la consecuente restaura-
ción de la sensibilidad de los tejidos a la insulina. Se requiere de
una combinación de restricciones calóricas, ejercicio, modificacio-
nes de la conducta y el reforzamiento consistente de los buenos
hábitos alimentarios si ha de tener éxito un programa de reduc-
ción de peso. Es común que conocer los síntomas de la diabetes y
comprender sus riesgos y complicaciones aumenten la motivación
del paciente para bajar de peso. Aún así, rara vez se logra una re-
ducción significativa del peso, y ésta es más difícil de mantener en
el caso de pacientes mórbidamente obesos. El control del peso es
variable en los pacientes moderadamente obesos, dependiendo del
entusiasmo del nutriólogo y de la motivación del paciente.
En sujetos seleccionados, deben tomarse en cuenta las opciones
médicas o quirúrgicas para la reducción de peso (véase el capítulo
20). La sibutramina, un inhibidor combinado de la recaptación de
serotonina y noradrenalina, ha sido moderadamente eficaz para
promover la reducción de peso. No obstante, se asocia con un
aumento en el riesgo de infartos y accidentes cerebrovasculares, y
se ha retirado del uso clínico.
El orlistat es un inhibidor reversible de las lipasas gástricas y
pancreáticas y evita la hidrólisis de los triglicéridos dietéticos. En-
tonces, los triglicéridos se excretan en las heces. En un estudio de
un año de duración de pacientes obesos con diabetes tipo 2, aqué-
llos bajo tratamiento con orlistat habían perdido más peso, tenían
concentraciones menores de HbA
1c
y exhibían mejoras en sus
CUADRO 17–17
Patrones típicos de glucemia nocturna y concentraciones de insulina inmunorreactiva libre
en suero en la hiperglucemia anterior al desayuno provocada por diversas causas en pacientes
con diabetes tipo 1.*
Concentraciones de glucosa
en sangre
Concentraciones de insulina inmunorreactiva libre
en suero (μU/ml)
10:00 p.m. 3:00 a.m. 7:00 a.m. 10:00 p.m. 3:00 a.m. 7:00 a.m.
Efecto Somogyi 90 40 200 Altas Ligeramente altas Normales
Fenómeno del amanecer 110 110 150 Normales Normales Normales
Disminución de las concentraciones de insulina circu-
lante más fenómeno del amanecer
110 190 220 Normales Bajas Bajas
Disminución de las concentraciones de insulina circu-
lante más fenómeno del amanecer más efecto
Somogyi
110 40 380 Altas Normales Bajas
*Vea inciso d del cuadro 17-16.
17Gardner(573-656).indd 62417Gardner(573-656).indd 624 30/8/11 09:43:3330/8/11 09:43:33ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

645. CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus 625
perfiles de lípidos. Las reacciones adversas principales fueron gas-
trointestinales, con secreciones grasas, heces grasas, flatulencia y
urgencia y frecuencia fecal. También se presenta la malabsorción
de vitaminas liposolubles. Los pacientes deben tomar un multivi-
tamínico que contenga vitaminas liposolubles, al menos dos horas
antes o dos horas después de la administración del orlistat. Se han
informado casos de daños hepáticos graves con este medicamento,
aunque no se ha establecido una relación causa y efecto.
La cirugía bariátrica (Roux-en-Y, manga gástrica, derivación
biliopancreática/inversión duodenal o bandeo gástrico) produce
pérdidas sustanciales de peso y el seguimiento a largo plazo ha
mostrado que muchos de los pacientes con diabetes que se some-
ten a estas intervenciones conservan las bajas de peso.
Los sujetos no obesos con diabetes tipo 2, con frecuencia tie-
nen un aumento en la adiposidad visceral; los así llamados pacien-
tes metabólicamente obesos en peso normal. Existe un menor
énfasis en la pérdida de peso, pero el ejercicio es un aspecto impor-
tante de su tratamiento.
Agentes antihiperglucemiantes. La recomendación actual es
iniciar la terapia con metformina al momento del diagnóstico y no
esperar a ver si el paciente puede lograr el control glucémico meta
sólo con el manejo de su peso y el ejercicio. La metformina resulta
ventajosa porque, además de reducir las concentraciones de glucosa
sin riesgo de hipoglucemia, también disminuye los triglicéridos y
promueve una moderada reducción de peso. No obstante, este fár-
maco no puede utilizarse con pacientes que padecen de insuficiencia
renal y algunos sujetos exhiben efectos secundarios gastrointestina-
les aun a las dosis más bajas. Bajo estas circunstancias, la elección del
fármaco inicial depende de una variedad de factores, incluyendo co-
morbilidades, reacciones adversas de los medicamentos, capacidad
del paciente para monitorear hipoglucemia, costo de los medica-
mentos y preferencias del médico y del paciente. Las sulfonilureas
han estado disponibles durante varios años y su uso, en combina-
ción con la metformina, está bien establecido. Sin embargo, sí tie-
nen una propensión a provocar hipoglucemia y aumentos de peso.
Las tiazolidinedionas mejoran la resistencia insulínica periférica y
disminuyen la glucemia sin provocar hipoglucemia. También se ha
informado que mejoran la esteatohepatitis no alcohólica. Además,
tienen efectos benéficos sobre el perfil de lípidos y sobre algunos
otros factores de riesgo cardiovascular. Disminuyen la microalbumi-
nuria y reducen la hiperplasia de tejido de la neoíntima después de
la colocación de endoprótesis coronarias. Aun así, las tiazolidinedio-
nas pueden provocar retención de líquidos y están contraindica-
das en pacientes con insuficiencia cardiaca. También es común que
produzcan aumentos de peso, lo que inquieta a algunos sujetos y
ocasiona problemas con su acatamiento del régimen. Estos medica-
mentos se asocian con un mayor riesgo de fracturas en las mujeres,
y este efecto adverso limita su uso de manera significativa. La pio-
glitazona es la elección preferida a causa de las preocupaciones que
se relacionan con la rosiglitazona y el riesgo de cardiopatía isquémi-
ca. Ambos medicamentos están contraindicados en pacientes con
enfermedades hepáticas activas y en aquéllos con concentraciones
de enzimas hepáticas ≥2.5 veces por encima del límite superior
normal. Los inhibidores de α-glucosidasa tienen efectos modera-
dos sobre la disminución de la glucosa y efectos secundarios gastro-
intestinales. Conllevan un menor riesgo de hipoglucemia que las
sulfonilureas y promueven la baja de peso. Los agonistas del receptor
GLP-1 (exenatida y liraglutida) tienen un menor riesgo de hipoglu-
cemia que las sulfonilureas y promueven la pérdida de peso. No
obstante, necesitan aplicarse en inyección, provocan náuseas, pue-
den ocasionar pancreatitis y están contraindicados en pacientes con
gastroparesia. Los inhibidores de DPP-4 (sitagliptina y saxagliptina)
también conllevan un riesgo bajo de hipoglucemia y no provocan
náuseas ni vómito. De igual manera pueden utilizarse en pacientes
con alteraciones renales. No obstante, existen informes de reaccio-
nes alérgicas graves, incluyendo anafilaxia, angioedema y síndrome
de Stevens-Johnson. Hay indicaciones de que la sitagliptina, al igual
que los agonistas del receptor GLP-1, puede provocar pancreatitis.
Cuando los pacientes no logran un control adecuado con su
terapia inicial (normalmente metformina) debe añadirse un segun-
do medicamento. En aquellos sujetos en que el problema es la hi-
perglucemia posterior a una comida rica en carbohidratos (como la
comida principal del día), un secretagogo de acción corta antes de
los alimentos puede bastar para reducir los niveles de glucosa den-
tro del rango meta. Los pacientes con resistencia insulínica grave,
esteatohepatitis no alcohólica o microalbuminuria podrían ser can-
didatos para el uso de pioglitazona. Los sujetos muy preocupados
acerca de aumentos de peso podrían beneficiarse del uso de un
agonista del receptor GLP-1 o de un inhibidor DPP-4. Si dos me-
dicamentos no son adecuados, se debe añadir un tercero, aunque
los datos acerca de la eficacia de la terapia con este tipo de combi-
naciones son limitados. Cuando la combinación de fármacos orales
(y agonistas del receptor GLP-1 inyectables) no pueden lograr el
control glucémico meta en pacientes con diabetes tipo 2, o si existe
alguna contraindicación para su uso, debe instituirse el tratamiento
con insulina. Diversos regímenes insulínicos pueden ser eficaces.
Un régimen propuesto es continuar la terapia de combinación oral
y añadir una dosis de NPH o de un análogo de insulina de acción
prolongada (insulina glargina o insulina detemir) al acostarse a fin
de reducir la producción excesiva de glucosa hepática y mejorar
las concentraciones de glucemia basal. Si el paciente no alcanza las
concentraciones glucémicas meta durante el día, puede iniciarse el
tratamiento diurno con insulina. Un régimen insulínico conve-
niente bajo estas circunstancias es una dosis dividida de NPH
70/30/mezcla regular (o Humalog Mix 75/25 o NovoLogMix
70/30) antes del desayuno y de la cena. Si este régimen no logra
satisfacer las metas del control glucémico, o se asocia con una fre-
cuencia inaceptable de episodios hipoglucémicos, entonces puede
instituirse un régimen más intensivo con inyecciones múltiples
de insulina como en el caso de pacientes con diabetes tipo 1. La
acción principal de la metformina es reducir la producción hepáti-
ca de glucosa, por lo que resulta razonable proseguir con este me-
dicamento una vez instituida la terapia con insulina. Las tiazolidi-
nedionas, que mejoran la sensibilidad insulínica periférica, pueden
utilizarse junto con la insulina, pero esta combinación se asocia con
mayor aumento de peso y edema periférico. También se ha mostra-
do que las sulfonilureas son benéficas. Existe información limitada
acerca de la continuación de los agonistas del receptor GLP-1 o los
inhibidores de DPP-4 una vez que se inició la terapia con insulina.
Las intervenciones para la reducción de peso deben continuar aun
después del inicio de la terapia insulínica, y es posible que permitan
la simplificación del régimen terapéutico en el futuro.
INMUNOPATOLOGÍA
DE LA TERAPIA INSULÍNICA
Durante el curso de la terapia con insulina se producen al menos
cinco clases moleculares de anticuerpos antiinsulínicos: IgA, IgD,
IgE, IgG e IgM. La insulina humana es mucho menos antigénica que
las formulaciones más antiguas de insulina (en especial de res), pero
debido a su presentación hexamérica a dosis terapéuticas inyectables,
el sistema inmune sigue detectándola como sustancia extraña y pro-
voca valores detectables, aunque bajos, de anticuerpos antiinsulínicos
en la mayoría de los pacientes.
A. Alergia a la insulina La alergia a la insulina, una reacción de
hipersensibilidad de tipo inmediato, es un padecimiento poco común
17Gardner(573-656).indd 62517Gardner(573-656).indd 625 30/8/11 09:43:3330/8/11 09:43:33ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

646. 626 CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus
en el que se presenta urticaria local o sistémica después de una inyec-
ción de insulina. Esta reacción se debe a la liberación de histaminas por
parte de los mastocitos hísticos sensibilizados por la adherencia de an-
ticuerpos IgE a su superficie. En casos graves, puede presentarse anafi-
laxia. La aparición de un nódulo subcutáneo en el sitio de inyección,
que se presenta varias horas después de la misma y que dura hasta 24
horas, se ha atribuido a la reacción de Arthus, una fijación del comple-
mento mediada por IgG. Debido a que la sensibilidad frecuentemente
se debía a contaminantes proteínicos no insulínicos, las insulinas alta-
mente purificadas redujeron la alergia a la insulina de forma marcada,
en especial la variedad local. Es posible que se necesiten antihistamíni-
cos, corticoesteroides, e incluso una desensibilización, en especial para
la hipersensibilidad sistémica en pacientes insulinodependientes. Los
laboratorios Lilly tienen un protocolo disponible para pruebas de aler-
gia y desensibilización a la insulina. También debe considerarse probar
con análogos de insulina. Existe un informe de caso del uso exitoso de
insulina lispro frente a una alergia generalizada a la insulina humana.
B. Resistencia inmune a la insulina Todo paciente que recibe
insulina (incluyendo análogos de la misma) desarrolla concentracio-
nes bajas de anticuerpos IgG circulantes, lo que neutraliza la acción
rápida de la insulina hasta cierto grado. Con las insulinas animales,
en ocasiones se presentaban valores elevados de anticuerpos circulan-
tes, lo que provocaba requerimientos extremadamente altos de insu-
lina, a menudo de más de 200 U/día. En la actualidad, esto se obser-
va pocas veces gracias al cambio a insulinas humanas altamente
purificadas y no se ha reportado con el uso de los análogos.
C. Lipodistrofia en el sitio de inyección En raras ocasiones se
presenta una atrofia desfiguradora del tejido adiposo subcutáneo en el
sitio de inyección de la insulina. Aunque aún no se ha esclarecido la causa
para esta complicación, parece representar alguna forma de reacción in-
mune, en particular debido a que se presenta sobre todo en mujeres y se
asocia con la infiltración de linfocitos en el área lipoatrófica. Esta com-
plicación se ha vuelto aún más rara a partir del desarrollo de las prepa-
raciones purificadas de insulina con pH neutro. La inyección de pre-
paraciones altamente purificadas de insulina en el área atrófica, con
frecuencia da por resultado la restauración de los contornos normales.
Por otra parte, la lipohipertrofia no es una consecuencia de las
respuestas inmunes; más bien, parece deberse a los efectos farmacoló-
gicos de depositar la insulina en la misma localización en ocasiones
repetidas. Se evita mediante la rotación de los sitios de inyección.
Existe el informe de un paciente varón con lipohipertrofia intratable
(infiltración grasa del sitio de inyección) con insulina humana que
dejó de presentar el problema una vez que cambió a insulina lispro.
COMPLICACIONES AGUDAS
DE LA DIABETES MELLITUS
Hipoglucemia
Las reacciones hipoglucémicas (véase más adelante y capítulo 18) son
las complicaciones más comunes que se presentan en pacientes diabé-
ticos bajo tratamiento con insulina. La hipoglucemia puede deberse a
las demoras en alimentos, al ejercicio físico inusual sin calorías com-
plementarias o a un aumento en la dosis de insulina. Además, se
puede presentar en cualquier paciente que tome medicamentos orales
que estimulan las células β del páncreas (por ejemplo, sulfonilureas,
meglitinida, análogos de la d-fenilalanina), en especial si el sujeto es
anciano, padece de enfermedad renal o hepática o si toma otros fár-
macos que alteran el metabolismo de las sulfonilureas (por ejemplo,
fenilbutazona, sulfonamidas o warfarina). Se presenta con mayor
frecuencia con el uso de sulfonilureas de acción prolongada.
Los signos y síntomas de la hipoglucemia pueden dividirse en los
que resultan de la estimulación del sistema nervioso autónomo y aque-
llos que surgen a partir de la neuroglucopenia (glucosa insuficiente para
el funcionamiento normal del sistema nervioso central). Cuando la
glucosa en sangre desciende a cerca de 54 mg/dl, el paciente empieza a
experimentar síntomas del sistema nervioso tanto simpático (taquicar-
dia, palpitaciones, sudoración, temblor), como parasimpático (náuseas,
hambre). Si estos síntomas autónomos se ignoran y las concentraciones
de glucosa descienden aún más (a cerca de 50 mg/dl), aparecen los
síntomas neuroglucopénicos, incluyendo irritabilidad, confusión, vi-
sión borrosa, cansancio, cefalea y dificultades para hablar. Una dismi-
nución adicional en la glucosa (por debajo de los 30 mg/dl) puede
conducir a pérdida de la conciencia e, incluso, a convulsiones.
Al repetirse los episodios de hipoglucemia, se presenta una adapta-
ción y los síntomas autónomos no aparecen sino hasta que las concen-
traciones de glucosa se encuentran muy por debajo de lo normal, de
modo que es común que los primeros síntomas sean de tipo neuroglu-
copénico. Este trastorno, al que se le denomina hipoglucemia asin-
tomática (o desconocimiento de la hipoglucemia), es el resultado del
fracaso del sistema nervioso autónomo a responder a la hipoglucemia
(cuadro 17-18). Esta adaptación del sistema nervioso central a los re-
currentes episodios hipoglucémicos se debe a la regulación ascendente
de los transportadores GLUT 1 en la barrera hematoencefálica y al
aumento del transporte de glucosa al cerebro a pesar de las concentra-
ciones subnormales de glucosa plasmática. Se ha mostrado que la hi-
poglucemia asintomática puede revertirse manteniendo los niveles de
glucosa en concentraciones elevadas durante un periodo de varias se-
manas. A excepción de la sudoración, la mayoría de los síntomas
simpáticos de la hipoglucemia se encuentra atenuada en los pacientes
que reciben agentes betabloqueadores para la angina de pecho o la
hipertensión. Aunque no se encuentran contraindicados, estos medi-
camentos deben utilizarse con cautela en los diabéticos insulinodepen-
dientes y se prefieren los agentes bloqueadores β
1
-selectivos.
CUADRO 17–18
Hipoglucemia “asintomática”
en la diabetes mellitus tipo 1.
I. Paciente dormido (hipoglucemia nocturna)
II. Hipoglucemia asintomática en estado de vigilia
A. Manifestaciones
a. Los síntomas neuroglucopénicos se presentan primero (debilidad,
letargo, confusión, descoordinación, visión borrosa)
b. Los síntomas autónomos se encuentran demorados y atenuados
(temblor, ansiedad, palpitaciones, sudoración, hambre)
B. Mecanismos
1. Respuesta autónoma defectuosa:
a. Adaptación a la hipoglucemia crónica (aumentos en el trans-
portador cerebral de glucosa 1)
b. Debido a neuropatía diabética autónoma
C. Manejo
1. Identificar a los pacientes en riesgo y revaluar las metas glucémi-
cas
2. Indicar el automonitoreo frecuente de glucosa en sangre; uso de
sistemas de monitoreo continuo de la glucosa
3. Aprender a detectar los síntomas sutiles de neuroglucopenia
4. Evitar la hipoglucemia recurrente
5. Poner glucagon inyectable a disposición de la familia
17Gardner(573-656).indd 62617Gardner(573-656).indd 626 30/8/11 09:43:3330/8/11 09:43:33ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

647. CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus 627
La hipoglucemia en pacientes diabéticos bajo tratamiento con
insulina se presenta a consecuencia de tres factores: cuestiones con-
ductuales, alteración de los sistemas contrarreguladores y complica-
ciones de la diabetes.
Las cuestiones conductuales incluyen la inyección de cantidades
excesivas de insulina para las cantidades de carbohidratos que se ingie-
ren. Beber alcohol en exceso, en especial con el estómago vacío, tam-
bién puede provocar hipoglucemia. En pacientes con diabetes tipo
1, la hipoglucemia puede presentarse durante el ejercicio o, incluso,
varias horas después del mismo, de modo que es necesario monitorear
los niveles de glucosa y ajustar los alimentos ingeridos y las dosis de
insulina. A algunos pacientes no les gusta tener altas concentraciones
de glucosa y dan un tratamiento agresivo a cualquier elevación. Estos
individuos que apilan sus dosis de insulina, es decir, que se inyectan
otra dosis de insulina antes de que la primera inyección haya surtido
su efecto completo, pueden desarrollar hipoglucemia.
Las cuestiones contrarreguladoras que producen hipoglucemia in-
cluyen la alteración de la respuesta del glucagon y la alteración de las
respuestas simpaticosuprarrenales (cuadro 17-19). Los pacientes con
diabetes de más de cinco años de duración pierden su respuesta de
glucagon ante la hipoglucemia. A causa de esto, se encuentra en par-
ticular desventaja al tratar de protegerse en contra de caídas en las con-
centraciones de glucosa. Una vez que se pierde la respuesta del glucagon,
las respuestas simpaticosuprarrenales adquieren mayor importancia. Por
desgracia, la senescencia, la neuropatía autónoma o la hipoglucemia
asintomática ocasionada por repetidos episodios hipoglucémicos ate-
núan aún más a las respuestas simpaticosuprarrenales. De manera oca-
sional, se genera la enfermedad de Addison en personas con diabetes
mellitus tipo 1; cuando esto sucede, los requerimientos de insulina
disminuyen de manera significativa y, a menos que se reduzcan las dosis
de este fármaco, se presentan episodios recurrentes de hipoglucemia.
Las complicaciones de la diabetes que aumentan el riesgo de hipo-
glucemia incluyen neuropatía autónoma, gastroparesia e insuficiencia
renal. El sistema nervioso simpático es de gran importancia, ya que
alerta al individuo en cuanto a las disminuciones de las concentracio-
nes de glucosa provocando síntomas como taquicardia, palpitaciones,
sudoración y temblor. La ausencia de las respuestas simpaticosuprarre-
nales incrementa el riesgo de hipoglucemia. En pacientes con gastro-
paresia, la insulina que se administra antes de una comida promueve
la absorción máxima de glucosa por parte de las células antes de que
se absorban los alimentos, lo que provoca la caída de las concentracio-
nes de glucosa. Por último, en el caso de la insuficiencia renal, la hipo-
glucemia puede presentarse aparentemente a causa de la disminución
de la depuración de insulina, así como por la pérdida de la contribu-
ción de la gluconeogénesis renal en el estado de posabsorción.
Tratamiento
A fin de tratar la hipoglucemia inducida por insulina, el paciente dia-
bético debe tener tabletas de glucosa o jugo consigo en todo momento.
Para la mayoría de los episodios, la ingestión de 15 g de carbohidratos
es suficiente para revertir la hipoglucemia. Debe instruirse al paciente
que verifique sus concentraciones de glucosa en 15 minutos y que vuel-
va a ingerir más carbohidratos si sus niveles de glucosa siguen bajos.
A cada paciente diabético bajo tratamiento con insulina se le debe
proporcionar un estuche de glucagon (1 mg) parenteral para urgencias.
Se debe instruir a familiares y amigos cómo inyectarlo vía subcutánea
o intramuscular en la nalga, brazo o muslo en caso de que el paciente
pierda la conciencia o rechace alimentos. En ocasiones, el fármaco
puede producir vómitos, de modo que debe voltearse de lado al pacien-
te inconsciente para proteger la permeabilidad de sus vías respiratorias.
El glucagon moviliza el glucógeno hepático y eleva la glucosa en sangre
en cerca de 36 mg/dl en alrededor de 15 minutos. Después de que el
paciente recupera la conciencia, deben administrársele carbohidratos
adicionales. El glucagon está contraindicado en la hipoglucemia provo-
cada por sulfonilureas donde, paradójicamente, provoca la secreción de
insulina. Las personas que padecen diabetes y que están bajo trata-
miento con hipoglucemiantes también deberían portar un brazalete o
collar de alerta médica o llevar una tarjeta similar en la cartera.
El personal médico que esté tratando hipoglucemia puede dar 50 ml
de una solución de glucosa a 50% por infusión intravenosa rápida. Si
no hay terapia intravenosa disponible, puede inyectarse 1 mg de gluca-
gon por vía intramuscular. Si el paciente se encuentra con sopor y no
hay glucagon disponible, pueden colocarse cantidades pequeñas de
miel, jarabe de arce o gel de glucosa (15 mg) dentro del vestíbulo de la
boca aunque, en términos generales, está contraindicada la alimentación
oral en los pacientes inconscientes. La administración anal de jarabe de
arce o miel (30 ml por 500 ml de agua tibia) ha resultado efectiva.
La mayoría de los pacientes que llegan a las salas de urgencia con
un coma hipoglucémico parecen recuperarse por completo; no obs-
tante, la hipoglucemia profunda o las demoras en terapia pueden
provocar deficiencias neurológicas permanentes o, incluso, la muerte.
Además, los episodios repetidos de hipoglucemia pueden tener un
efecto adverso acumulativo sobre el funcionamiento intelectual. El
médico debe hacer un repaso cuidadoso con el paciente de los eventos
que conducen a un episodio hipoglucémico. Debe señalarse el uso
asociado de otros medicamentos, así como de alcohol o narcóticos. Se
debe prestar gran atención a la dieta, patrón de ejercicio, dosis de in-
sulina o sulfonilurea y acatamiento general del régimen prescrito de
tratamiento. Cualesquiera factores que se piense hayan contribuido al
desencadenamiento del episodio deben identificarse y es necesario
hacer recomendaciones que prevengan las recurrencias de esta com-
plicación potencialmente desastrosa de la terapia para la diabetes.
Si el paciente presenta hipoglucemia a causa del uso de algún fár-
maco hipoglucemiante oral de larga duración (por ejemplo, clorpro-
pamida o gliburida) o de dosis elevadas de insulina de acción pro-
longada, está indicada la hospitalización para llevar a cabo un
CUADRO 17–19
Respuestas contrarreguladoras
a la hipoglucemia.
Contrarregulación normal
Contrarregulación defectuosa
en la diabetes tipo 1
a
El glucagon aumenta con rapidez
entre 3 y 5 veces por arriba de la
línea base después de la hipoglu-
cemia inducida por insulina, lo
que desencadena la glucogenóli-
sis hepática
La respuesta del glucagon a la
hipoglucemia inducida por
insulina se pierde después
del desencadenamiento de la
diabetes tipo 1
Las descargas adrenérgicas (1) incre-
mentan la producción de glucosa
hepática por gluconeogénesis y
(2) advierten al sujeto de la inmi-
nente crisis hipoglucémica
La respuesta adrenérgica amor-
tiguada o ausente puede ser
el resultado de:
1) Daño neural asociado con la
edad avanzada o la neuropa-
tía autónoma
2) Disfunción neural (yatro-
génica) provocada por
frecuentes episodios de
hipoglucemia
a
La contrarregulación defectuosa de pérdida de glucagon no se encuentra bien descrita
en el caso de la diabetes tipo 2, pero en apariencia tiene la misma frecuencia y causas de
pérdida adrenérgica que la diabetes tipo 1.
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648. 628 CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus
tratamiento con glucosa intravenosa continua y el cuidadoso monito-
reo de las concentraciones de glucosa.
Coma
El coma es una urgencia médica que requiere de evaluación inmediata
para determinar su causa y poder iniciar la terapia adecuada. Los pacien-
tes diabéticos pueden encontrarse en coma por hipoglucemia, cetoacido-
sis diabética, coma hiperglucémico hiperosmolar o acidosis láctica. Al
evaluar a un paciente diabético en coma, todas estas posibilidades deben
tomarse en cuenta además de la multitud de causas incluidas en el diag-
nóstico diferencial del coma (por ejemplo, accidentes cerebrovasculares,
traumatismo craneoencefálico, intoxicación por alcohol u otras drogas).
Una vez que se empiezan a aplicar las medidas de urgencia (protec-
ción de las vías respiratorias; análisis de laboratorio; dextrosa intravenosa
a menos de que la glucosa por punción digital demuestre hipergluce-
mia), se requiere una toma cuidadosa de antecedentes (de familiares,
amigos o paramédicos), exploraciones físicas y valoraciones de laborato-
rio para resolver el diagnóstico diferencial. Los pacientes con coma
profundo ocasionado por un estado hiperosmolar no cetósico o por hi-
poglucemia, por lo general exhiben flacidez y respiraciones tranquilas;
en contraste con pacientes acidóticos, cuya respiración será rápida y
profunda si el pH de la sangre arterial ha descendido a 7.1 o menos.
Cuando el coma es el resultado de hipoglucemia, el estado de hidrata-
ción suele ser normal. Aunque el laboratorio clínico es el determinante
final para la confirmación del diagnóstico, un cálculo rápido de la gluco-
sa en sangre y las cetonas pueden obtenerse mediante el uso de la medi-
ción de glucosa y cetonas a pie de cama (véase Análisis de laboratorio en
diabetes mellitus). El cuadro 17-20 presenta un resumen de algunas de
las anomalías de laboratorio que se encuentran en pacientes diabéticos
con coma atribuible a la diabetes o a su tratamiento.
1. CETOACIDOSIS DIABÉTICA
Esta complicación aguda de la diabetes mellitus puede ser la primera
manifestación de diabetes tipo 1 no diagnosticada con anterioridad o
puede ser el resultado del aumento en los requerimientos de insulina en
pacientes con diabetes tipo 1 durante el curso de alguna infección, trau-
matismo, infarto de miocardio o cirugía. El National Data Group
(Grupo Nacional del Datos) informa de una incidencia anual de 5 a 8
episodios de cetoacidosis diabética por cada 1 000 pacientes diabéticos.
En todos los casos deben buscarse los factores precipitantes, como una
infección, y tratarse de manera adecuada. Es probable que el mal acata-
miento del régimen, ya sea por razones psicológicas o por una educación
deficiente del paciente, sea la causa más común de cetoacidosis diabética,
en especial cuando los episodios son recurrentes. En los adolescentes con
diabetes tipo 1, los episodios recurrentes de cetoacidosis grave a menudo
indican la necesidad de orientación para modificar esta conducta.
Se ha encontrado que la cetoacidosis diabética es una de las com-
plicaciones serias más comunes de la terapia con bomba de insulina y
se presenta en cerca de 1 de cada 80 meses de tratamiento.
Los pacientes con diabetes tipo 2 también pueden exhibir cetoaci-
dosis bajo condiciones de estrés grave, como sepsis, traumatismos o
cirugía mayor.
Patogénesis
La deficiencia aguda de insulina provoca la rápida movilización de las
reservas energéticas a partir de los depósitos musculares y adiposos, lo
que conduce a un mayor flujo de aminoácidos al hígado para su conver-
sión en glucosa y de ácidos grasos para su conversión en cetonas (ace-
toacetato, β-hidroxibutirato y acetona). Además de este aumento en la
disponibilidad del precursor, existe un efecto directo de la baja propor-
ción insulina-glucagon sobre el hígado que promueve el aumento en la
producción de cetonas así como de glucosa. En respuesta tanto a la de-
ficiencia aguda de insulina como al estrés metabólico de la cetosis, las
concentraciones de hormonas antagonistas de la insulina (corticoesteroi-
des, catecolaminas, glucagon y GH) se elevan de manera consistente.
Además, en ausencia de la insulina, se reduce la utilización periférica de
la glucosa y las cetonas. La combinación del aumento de producción y
disminución de la utilización conduce a la acumulación de estas sustan-
cias en la sangre y las concentraciones plasmáticas de glucosa alcanzan los
500 mg/dl (27.8 mmol/L) o más y las cetonas llegan a niveles de 8 a 15
mmol/L o más. La cetona predominante es el β-hidroxibutirato y su
proporción en relación con el acetoacetato aumenta de 1:1 hasta 5:1.
La hiperglucemia provoca diuresis osmótica que conduce a la hi-
povolemia intravascular. A medida que progresa, la reducción en la
circulación sanguínea renal disminuye la capacidad del riñón para
excretar la glucosa, con lo que empeora la hiperosmolaridad. La hiper-
osmolalidad grave (>330 mOsm/kg) se correlaciona con la depresión
del sistema nervioso central y el coma.
De manera similar, la disminución en la excreción renal de iones
de hidrógeno agrava la acidosis metabólica que se presenta como re-
sultado de la acumulación de cetoácidos, β-hidroxibutirato y ace-
toacetato. Esta acumulación de cetonas puede provocar el vómito, que
exacerba la hipovolemia intravascular. Además, la acidosis prolongada
puede comprometer el gasto cardiaco y reducir el tono vascular. El
resultado puede ser un grave colapso cardiovascular con la generación
de ácido láctico, que se añade a la acidosis metabólica ya existente.
CUADRO 17–20
Resumen de algunas anomalías de laboratorio en pacientes con coma directamente atribuible
a la diabetes o su tratamiento.
Orina Plasma
Glucosa Acetona Glucosa Bicarbonato Acetona Osmolalidad
Cetoacidosis diabética ++ a ++++ ++++ Alta Baja ++++ +++
Coma hiperglucémico no
cetósico
++ a ++++ 0 o +
a
Alta Normal o ligera-
mente baja
b
0 ++++
Hipoglucemia 0
c
0 o + Baja Normal 0 Normal
Acidosis láctica 0 a + 0 o + Normal, baja o alta Baja 0 o + Normal
a
Puede haber un cierto grado de cetonuria si el paciente se encuentra gravemente estresado o si no ha estado alimentándose por enfermedad.
b
El paciente puede encontrarse acidótico si hay hipovolemia grave con colapso cardiovascular o si hay presencia de sepsis.
c
La orina restante dentro de la vejiga podría seguir con azúcar de un episodio hiperglucémico anterior.
17Gardner(573-656).indd 62817Gardner(573-656).indd 628 30/8/11 09:43:3330/8/11 09:43:33ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

649. CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus 629
Características clínicas
A. Síntomas y signos La aparición de la cetoacidosis diabética,
por lo general se ve precedida por un día o más de poliuria y polidip-
sia asociadas con fatiga marcada, náuseas y vómito. A la larga, se
desencadena el sopor mental que puede progresar al coma declarado.
Ante la exploración física, la evidencia de deshidratación en un pa-
ciente con sopor, con respiraciones rápidas y profundas, y el aroma
afrutado de acetona en el aliento son sugerentes de este diagnóstico.
La hipotensión postural con taquicardia indica deshidratación pro-
funda y pérdida de sal. Puede presentarse dolor abdominal e, incluso,
sensibilidad en ausencia de enfermedades abdominales y, por lo regu-
lar, hay señales de hipotermia leve.
B. Datos de laboratorio De manera típica, el paciente con ce-
toacidosis moderadamente grave tiene concentraciones de glucosa en
plasma de 350 a 900 mg/dl (19.4 a 50 mmol/L), cetonas séricas po-
sitivas a una dilución de 1:8 o mayor, hiperpotasemia de 5 a 8 mEq/L,
hiponatremia leve de cerca de 130 mEq/L, hiperfosfatemia de 6 a 7
mg/dl y elevaciones de nitrógeno ureico y creatinina en sangre. La
acidosis puede ser extrema (pH entre 6.9 a 7.2 con concentraciones
de bicarbonato entre 5 a 15 mEq/L); hay presencia de pCO
2
baja (15
a 20 mmHg) secundaria a la hiperventilación.
La pérdida de líquidos es de alrededor de 100 ml/kg. La hiperpota-
semia se presenta a pesar de la pérdida de potasio corporal total debido
al movimiento del potasio de los espacios intracelulares a los espacios
extracelulares en la acidosis sistémica. El déficit promedio de potasio
corporal total resultante de la diuresis osmótica, la acidosis y las pérdi-
das gastrointestinales es de cerca de 3 a 5 mEq/kg del peso corporal.
De manera similar, a pesar de la elevación del fosfato sérico, el fósforo
corporal total por lo general se encuentra reducido. Con frecuencia hay
carencias de sodio en suero a causa de la pérdida de iones de sodio por
la poliuria y el vómito (7 a 10 mEq/kg) y debido a que la hipergluce-
mia extrema moviliza el agua intracelular al compartimento intersticial
(por cada 100 mg/dl de glucosa plasmática superior a lo normal, el
sodio sérico disminuye en 1.6 mEq/L). La osmolalidad sérica puede
medirse de manera directa mediante análisis estándar de la depresión
del punto de congelación o se puede estimar al calcular la molaridad
de sodio, cloro y glucosa dentro del suero. Una fórmula conveniente
para estimar la osmolalidad sérica efectiva es:

mOsm/kg=2[medidadeNa]
Glucosa (mg/dl)
+
+
1811
En los humanos, la osmolalidad sérica efectiva se encuentra entre
los 280 y 300 mOsm/kg; tales estimaciones se calculan por lo regular
entre 10 y 20 mOsm/kg por debajo de los valores registrados por
medio de técnicas crioscópicas regulares. La depresión del sistema
nervioso central o el coma suceden cuando la osmolalidad sérica
efectiva se encuentra por encima de los 320 a 330 mOsm/L.
De manera invariable, el nitrógeno ureico sanguíneo y la creatini-
na sérica se encontrarán elevados debido a la deshidratación. La urea
ejerce un efecto sobre la depresión del punto de congelación como se
mide en el laboratorio, pero es libremente permeable a través de las
membranas celulares y, por ende, no se incluye dentro de los cálculos
de la osmolalidad sérica efectiva. La creatinina sérica también puede
presentar elevaciones falsas a causa de la interferencia del acetoacetato
con algunas pruebas automatizadas de creatinina. No obstante, si se
les pide que lo hagan, la mayoría de los laboratorios puede corregir
los valores de estos cromógenos interferentes.
Los reactivos de nitroprusiato (Acetest y Ketostix) que se utilizan para
la valoración de cetoacidemia y cetoaciduria a pie de cama sólo miden la
presencia de acetoacetato y su subproducto, acetona. Sin embargo,
la sensibilidad de estos reactivos a la acetona es bastante inadecuada
—requieren más de 10 mmol/L, que rara vez se alcanza en el plasma de
sujetos cetoacidóticos—, aunque esta concentración detectable se logra
con facilidad en la orina. Por ende, estos reactivos sólo miden el ace-
toacetato en el plasma de los pacientes cetósicos. El β-hidroxibutirato no
tiene un grupo cetónico, por lo que no puede detectarse por medio de
las pruebas convencionales con nitroprusiato. Esto adquiere una impor-
tancia especial en la presencia del colapso circulatoria durante la cetoaci-
dosis diabética, en la que un aumento de ácido láctico puede cambiar el
estado de oxidorreducción y aumentar el β-hidroxibutirato a expensas
del acetoacetato de fácil detección. En tal caso, los reactivos diagnósticos
a pie de cama perderían confiabilidad y sugerirían una ausencia de ceto-
nemia en casos donde el β-hidroxibutirato fuese el factor principal pro-
ductor de la cetoacidosis. Bajo estas circunstancias, el β-hidroxibutirato
puede medirse de manera directa a pie de cama utilizando el dispositivo
Precision Xtra (Abbott Diagnostics). En la actualidad, muchos laborato-
rios clínicos ofrecen mediciones de β-hidroxibutirato.
En alrededor de 90% de los casos, hay una elevación de amilasa
sérica. No obstante, es frecuente que esto represente la amilasa salival,
así como pancreática, y se correlaciona de manera deficiente con
síntomas de pancreatitis, como dolor y vómito. Por ende, en los pa-
cientes con cetoacidosis diabética, una elevación en amilasa sérica no
justifica un diagnóstico de pancreatitis aguda; la lipasa sérica puede
resultar de utilidad si se considera un diagnóstico de pancreatitis.
Tratamiento
Los pacientes con DKA leve se encuentran alertas y tienen un pH
entre 7.25 y 7.30; aquéllos con DKA moderada exhiben un pH entre
7.0 y 7.24 y se encuentran alertas o ligeramente soñolientos; y los que
tienen DKA grave se encuentran con sopor y presentan un pH de
<7.0. Aquéllos con DKA leve pueden recibir tratamiento en la sala
de urgencias, pero los pacientes que presentan DKA moderada a
grave requieren de hospitalización en la unidad de cuidados intensi-
vos o en la unidad de cuidados intermedios.
Las metas terapéuticas son restaurar el volumen plasmático y la
perfusión de los tejidos; reducir la glucosa en sangre y la osmolalidad
a niveles normales; corregir la acidosis; reemplazar las pérdidas de
electrólitos; e identificar y tratar los factores precipitantes. Se reco-
mienda la intubación gástrica en el paciente comatoso a fin de preve-
nir el vómito y la aspiración que puede presentarse a causa de atonía
gástrica, una complicación común de la cetoacidosis diabética. En
pacientes con insuficiencia cardiaca o renal preexistente o en aquellos
que se encuentran en colapso cardiovascular grave, debe insertarse un
catéter de Swan-Ganz para evaluar el grado de hipovolemia y moni-
torear la administración subsiguiente de líquidos.
Durante el periodo inicial del tratamiento, la glucosa plasmática
debe registrarse cada hora y los electrólitos y el pH al menos cada 2 a
3 horas. Debería utilizarse un glucómetro portátil para ajustar las
dosis de insulina.

1.
Reemplazo de líquidos. En la mayoría de los pacientes adultos,
el déficit de líquidos es entre 4 y 5 litros. Una vez que se estable-
ce el diagnóstico de cetoacidosis diabética en la sala de urgencias,
se necesita la administración de al menos dos litros de solución
salina isotónica (solución salina a 0.9%) en el paciente adulto en
las primeras 2 a 3 horas a fin de ayudar a restaurar el volumen
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650. 630 CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus
plasmático y estabilizar la presión arterial, al mismo tiempo que se
reduce el estado hiperosmolar de manera inmediata. Además, al
mejorar la circulación plasmática renal, el reemplazo de líquidos
también restaura la capacidad renal para excretar iones de hidró-
geno, con lo que de igual manera se mejora la acidosis. Después
de administrar los primeros dos litros de líquido, éste debe cam-
biarse a una solución salina a 0.45%, administrada a una frecuen-
cia de 300 a 400 ml/h, porque la pérdida de agua excede las pér-
didas de sodio en la diabetes descontrolada con diuresis osmótica.
El no proporcionar el reemplazo suficiente del volumen (al menos
3 a 4 litros en 8 horas) para restaurar la perfusión normal es una
de las limitaciones terapéuticas más graves que afectan la recupe-
ración satisfactoria. Del mismo modo, un reemplazo excesivo de
líquidos (>5 litros en 8 horas) puede contribuir al síndrome de di-
ficultad respiratoria aguda o a edema cerebral. Cuando la glucosa
en sangre disminuya a alrededor de 250 mg/dl, los líquidos deben
cambiarse a solución de glucosa a 5% para conservar la concentra-
ción de glucosa plasmática en un rango de 250 a 300 mg/dl. Esto
evita que se desencadene una hipoglucemia y también reduce las
probabilidades de edema cerebral, que puede presentarse ante una
disminución demasiado rápida de la glucemia.
2. Insulina. Después de que se inicia el reemplazo de líquidos, debe
proporcionarse un bolo intravenoso de 0.15 U de insulina regular
por kg de peso corporal para estimular los receptores insulínicos
de los tejidos. Esto inhibe tanto la gluconeogénesis como la ceto-
génesis, al mismo tiempo que promueve la utilización de la gluco-
sa y de los ácidos cetónicos. Después del bolo inicial, se inicia una
infusión de insulina a una frecuencia de 0.1 U/kg/h. Cuando se
utiliza la infusión continua de insulina, se deben colocar 25 U de
insulina humana regular en 250 ml de salina isotónica y circular
los primeros 50 ml de la solución a través de la sonda para satu-
rarla antes de conectarla a la vía intravenosa. La infusión de insu-
lina debe colocarse en Y con la infusión de líquidos para que
pueda alterarse el reemplazo de líquidos sin alterar la frecuencia de
administración de insulina. Si las concentraciones de glucosa en
plasma no logran disminuir al menos 10% durante la primera
hora, se recomienda repetir la dosis de carga. En raras ocasiones se
presenta un paciente con resistencia a la insulina; esto requiere
duplicar la dosis de insulina cada 2 a 4 horas si la hiperglucemia
no mejora después de las primeras dos dosis de insulina y del re-
emplazo de líquidos. La dosis de insulina debe ajustarse con la
meta de disminuir las concentraciones de glucosa en cerca de 50 a
70 mg/dl/h. Si las circunstancias clínicas impiden el uso de una
infusión de insulina, entonces puede administrarse por vía intra-
muscular. Se administra un bolo intravenoso inicial de insulina
humana regular de 0.15 U/kg y se aplica la misma dosis por vía
intramuscular al mismo tiempo. En adelante, se aplica insulina
regular por vía intramuscular cada hora a una dosis de 0.1 U/kg
hasta que las concentraciones de glucosa en sangre disminuyan a
cerca de 250 mg/dl, momento en que la insulina se puede aplicar
por vía subcutánea. Debe continuarse la terapia insulínica, ya sea
como infusión continua o en forma de inyecciones aplicadas cada
hora o dos, hasta lograr la normalización del pH arterial.
3. Potasio. Las pérdidas de potasio corporal total por poliuria o vó-
mito pueden ser de hasta 200 mEq. Sin embargo, debido al paso
del potasio del interior de las células y hacia el espacio extracelular
a consecuencia de la acidosis, el potasio sérico suele encontrarse en
niveles normales o algo elevados antes de iniciar el tratamiento. A
medida que se corrige la acidosis, el potasio regresa al interior de las
células y puede desencadenarse una hipopotasemia si no se institu-
ye el reemplazo del mismo. Si el paciente no se encuentra urémico
y su excreción de orina es normal, se debe infundir cloruro de po-
tasio en dosis de 10 a 30 mEq/h durante la segunda y tercera hora
después de iniciado el tratamiento. Si el potasio sérico se encuentra
en concentraciones inapropiadamente normales o bajas, el reem-
plazo debe iniciarse más pronto y, por el contrario, debe demorarse
si el potasio sérico no responde a la terapia inicial y permanece por
encima de los 5 mEq/L, como sucede en casos de insuficiencia
renal. Los pacientes cooperativos con cetoacidosis leve pueden re-
cibir parte del potasio, o su totalidad, mediante reemplazo oral.
Un electrocardiograma puede ser de utilidad para monitorear
las concentraciones de potasio del paciente: las ondas T en pico
indican hiperpotasemia, mientras que las ondas T aplanadas con
ondas U son señal de hipopotasemia.
Deben prescribirse alimentos con alto contenido de potasio en
cuanto el paciente se haya recuperado lo suficiente como para re-
cibir sus alimentos por vía oral. El jugo de tomate contiene 14
mEq de potasio por cada 240 ml y un plátano mediano contiene
alrededor de 10 mEq de potasio.
4. Bicarbonato de sodio. Se ha cuestionado el uso de bicarbonato
de sodio en el manejo de la cetoacidosis diabética porque no se
demostró beneficio clínico alguno en un estudio prospectivo alea-
torizado y debido a las potenciales consecuencias dañinas siguien-
tes: 1) generación de hipopotasemia por el rápido ingreso del po-
tasio al interior de las células si se hace una hipercorrección de la
acidosis; 2) anoxia hística a causa de la reducción de la disociación
del oxígeno de la hemoglobina cuando la acidosis se revierte de
manera rápida (desviación hacia la izquierda de la curva de diso-
ciación del oxígeno), y 3) acidosis cerebral producida por la dismi-
nución del pH del líquido cefalorraquídeo. Sin embargo, debe
enfatizarse que estas consideraciones son de menor importancia
ante la presencia de acidosis grave. Por ende, se recomienda admi-
nistrar bicarbonato de sodio a pacientes diabéticos con cetoacido-
sis si el pH de la sangre arterial se encuentra en 7.0 o menos con
un monitoreo cuidadoso para evitar una compensación excesiva.
Deben añadirse 1 o 2 ampolletas de bicarbonato de sodio (una
ampolleta contiene 44 mEq/50 ml) a un litro de solución salina a
0.45%. (Nota: la adición de bicarbonato de sodio a la solución
salina a 0.9% produciría una solución marcadamente hipertónica
que podría empeorar el estado hiperosmolar que ya existe.) Esto se
debe administrar con rapidez (a lo largo de la primera hora).
Puede repetirse hasta que el pH arterial llegue a 7.1, pero no debe
administrarse si el pH es 7.1 o mayor, ya que el bicarbonato adicio-
nal aumenta el riesgo de alcalosis metabólica de rebote a medida
que se metabolizan las cetonas. La alcalosis moviliza al potasio del
suero a las células, lo que puede precipitar una arritmia cardiaca
letal. Como se señaló antes, debe tomarse muy en cuenta la colo-
cación de un catéter venoso central al administrar líquidos a pa-
cientes gravemente enfermos con compromiso cardiovascular.
5. Fósforo. El reemplazo de fósforo rara vez se necesita en el trata-
miento de la cetoacidosis diabética. No obstante, si se presenta
una hipofosfatemia grave de menos de 1 mg/dl (<0.35 mmol/L)
durante la terapia insulínica, puede reemplazarse una pequeña can-
tidad de fósforo por hora en forma de sal de potasio. La correc-
ción de la hipofosfatemia ayuda a restaurar la capacidad de tampo-
nado del plasma, con lo que se facilita la excreción renal del
hidrógeno. También corrige la alteración en la disociación del oxí-
geno de la hemoglobina mediante la regeneración del 2,3-difosfogli-
cerato. Aun así, tres estudios aleatorizados en los que se reemplazó
el fósforo sólo en la mitad de un grupo de pacientes con cetoacido-
sis no mostraron algún beneficio clínico aparente de la administra-
ción de fosfatos. Además, los intentos por utilizar el fosfato de po-
tasio como medio único para el reemplazo del potasio conducen a
un número de casos reportados de hipocalcemia grave con tetania.
A fin de minimizar el riesgo de inducir tetania por un reemplazo de-
masiado rápido del fósforo, el déficit promedio de 40 a 50 mmol de
fosfato debe reemplazarse a una tasa no mayor de 3 a 4 mmol/h en
una persona de 60 a 70 kg de peso. Una solución madre (Abbott)
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651. CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus 631
proporciona una mezcla de 1.12 g de KH
2
PO
4
y de 1.18 g de
K
2
HPO
4
en una ampolleta de 5 ml de dosis única (que equivale a
22 mmol de potasio y 15 mmol de fósforo). Debe añadirse la mitad
del contenido de esta ampolleta (2.5 ml) a un litro de solución sali-
na a 0.45% o de 5% de dextrosa en agua. Dos litros de esta solu-
ción, infundida a una frecuencia de 400 ml/h, corrige las deficien-
cias de fósforo a la tasa óptima de 3 mmol/h y proporciona 4.4 mEq
de potasio por hora. Debe administrarse potasio adicional en
forma de cloruro de potasio para proporcionar el total de 10 a 30
mEq de potasio por hora, como se señaló antes. Si el fósforo sérico
permanece por debajo de 2.5 mg/dl después de esta infusión, puede
administrarse una segunda después de cinco horas.
6. Acidosis hiperclorémica durante la terapia. Debido a la considera-
ble pérdida de ácidos cetónicos en la orina durante la fase inicial de la
terapia, se pierde el sustrato para la regeneración subsiguiente de bi-
carbonato y se ve alterada la corrección del déficit total de bicarbo-
nato. Una porción de la deficiencia de bicarbonato se reemplaza con
iones de cloro infundidos en grandes cantidades en forma de solu-
ción salina para corregir la deshidratación. En la mayoría de los pa-
cientes, a medida que se resuelve la cetoacidosis durante el reemplazo
de insulina, emerge un patrón hiperclorémico de bajo bicarbonato
con una brecha aniónica normal. Ésta es una situación benigna que
se revierte por sí misma a lo largo de las siguientes 12 a 24 horas una
vez que se deja de administrar la solución salina intravenosa.
TRANSICIÓN A UN RÉGIMEN
DE INSULINA SUBCUTÁNEA
Una vez que se controla la cetoacidosis diabética y el paciente se en-
cuentra alerta y en posibilidades de comer, debe iniciarse la terapia
insulínica subcutánea. De inicio, existe la posibilidad de que el pacien-
te presente una significativa resistencia hística a la insulina y que re-
quiera de una dosis total diaria de insulina de cerca de 0.6 U/kg. La
mitad de la dosis total diaria se puede administrar en la forma de in-
sulina basal de acción prolongada, y la otra mitad en forma de insuli-
na de acción corta antes de las comidas. El paciente debe recibir la
inyección de la insulina basal y una dosis del análogo de insulina de
acción rápida con la primera comida, y se debe descontinuar la infu-
sión de insulina una hora después. La superposición de la acción de la
insulina subcutánea y de la infusión de insulina es necesaria para evitar
una recidiva de la cetoacidosis diabética. El aumento en la resistencia
de los tejidos a la insulina sólo estará presente unos cuantos días como
máximo y, a medida que el paciente mejore, deben reducirse las dosis
de insulina basal y de los bolos a fin de evitar la hipoglucemia. De
hecho, un paciente con un diagnóstico reciente de diabetes tipo 1, que
todavía conserva una función significativa de células β, podría no
necesitar de la insulina basal y sólo requerir dosis muy bajas de los
análogos de insulina de acción rápida antes de las comidas.
Complicaciones y pronóstico
La infusión de insulina a bajas dosis y el reemplazo de líquidos y elec-
trólitos, en combinación con el monitoreo cuidadoso de las respuestas
clínicas y de laboratorio del paciente a la terapia, produjeron una reduc-
ción espectacular en las tasas de mortalidad de la cetoacidosis diabética
a menos de 5%. No obstante, esta complicación representa un riesgo
importante en el caso de los pacientes ancianos, que tienen tasas de
mortalidad de más de 20% y en pacientes en quienes se ha demorado
el tratamiento y se encuentran en coma profundo. Los infartos agudos
al miocardio y los infartos intestinales posteriores a una hipotensión
prolongada empeoran el panorama. Las alteraciones renales preexisten-
tes empeoran el diagnóstico, ya que el riñón desempeña un papel cen-
tral en la compensación del pH y de las anormalidades electrolíticas. El
edema cerebral sintomático se presenta sobre todo en la población pe-
diátrica. Los factores de riesgo para su desencadenamiento incluyen
acidosis basal grave, rápida corrección de la hiperglucemia y excesos en
la administración de volumen durante las primeras cuatro horas. La
cefalea o deterioro en el estado mental durante el tratamiento debe
conducir a la consideración de esta complicación. El pilar de tratamien-
to es la aplicación de manitol a una dosis de 1 a 2 g/kg en un periodo
de 15 minutos. El exceso de la infusión de cristaloides puede precipitar
un edema pulmonar. El síndrome de dificultad respiratoria aguda es
una complicación inusual del tratamiento de la DKA.
Instrucciones para el alta
Después de su recuperación y estabilización, el paciente debe recibir
instrucciones muy detalladas acerca de cómo evitar esta complicación
potencialmente desastrosa de la diabetes mellitus. Se les debe enseñar
a reconocer los síntomas y signos iniciales de la cetoacidosis.
Deben medirse las cetonas urinarias o el β-hidroxibutirato en
sangre capilar en pacientes con signos de infección o en aquellos que
utilizan bombas de insulina en el momento en que la glucosa en
sangre capilar presente elevaciones persistentes e inexplicables. Si la
cetonuria y glucosuria intensas persisten en varios análisis sucesivos,
debe administrarse insulina regular complementaria e ingerirse ali-
mentos líquidos como jugo de tomate con un poco de sal y caldos,
para reponer líquidos y electrólitos. Se debe instruir a los pacien-
tes para que se comuniquen con su médico si persiste la cetonuria y,
en particular, si se presentan vómitos o si el ajuste adecuado en la tasa
de infusión de la bomba de insulina no corrige la cetonuria y la hi-
perglucemia. El cuadro 17-21 resume las pautas para pacientes en
cuanto al análisis de cetonas y qué hacer con los resultados. En el caso
de los adolescentes, los episodios recurrentes de cetoacidosis diabética
grave a menudo indican una falta de acatamiento del régimen insulí-
nico y estos pacientes deben recibir orientación familiar intensiva.
2. ESTADO HIPERGLUCÉMICO
HIPEROSMOLAR
Esta forma de coma hiperglucémico se caracteriza por hiperglucemia
grave, hiperosmolalidad y deshidratación en ausencia de cetosis signi-
CUADRO 17–21
Pautas para el tratamiento
de cetonas en pacientes
con diabetes tipo 1.
Verifique las cetonas si la glucosa en sangre se encuentra sobre 250
mg/dl de manera persistente y si hay náuseas o vómitos
Cetonas sanguíneas <1.5 mmol/L
o cetonas urinarias ausentes o
bajas
Cetonas sanguíneas >1.5 o cetonas
urinarias moderadas o altas
Beber muchos líquidos
Inyectar insulina de acción rápida
Monitorear niveles de glucosa en
sangre
Llamar al equipo médico para reci-
bir instrucciones o acudir a una
sala de cuidados intensivos o de
urgencias
Beber muchos líquidos
Inyectar insulina de acción rápida
Monitorear concentraciones de
cetonas
Nota: las cetonas en sangre <0.6 mmol/L son normales.
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652. 632 CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus
ficativa. Se presenta en pacientes con diabetes leve u oculta y por lo
regular los pacientes son de mediana edad o ancianos. Se genera letar-
go y confusión a medida que la osmolalidad sérica excede los 300
mOsm/kg, y puede presentarse coma si la osmolalidad excede los
330 mOsm/kg. Es común que haya insuficiencia renal o insuficiencia
cardiaca congestiva subyacente y la presencia de cualquiera de ambos
padecimientos empeora el pronóstico. A menudo, se puede identifi-
car un suceso precipitante como pulmonía, accidente cerebrovascular,
infarto de miocardio, quemaduras o una intervención quirúrgica re-
ciente. Ciertos fármacos, como fenitoína, diazóxido, glucocorticoides
y diuréticos de tiazida se han visto implicados en su desencadena-
miento, como también lo están los procedimientos asociados con las
cargas de glucosa, como la diálisis peritoneal.
Patogénesis
Una deficiencia parcial o relativa de insulina puede iniciar el síndro-
me al reducir la utilización de la glucosa por parte de músculos, grasa
e hígado, al mismo tiempo que promueve la hiperglucagonemia y
aumenta la producción de glucosa por parte del hígado. El resultado
es una hiperglucemia que conduce a glucosuria y diuresis osmótica
con pérdidas de agua obligatorias. Se cree que la presencia de canti-
dades, incluso pequeñas de insulina, evita la generación de la cetosis
mediante la inhibición de la lipólisis en las reservas adiposas. Por
ende, aun cuando una baja proporción de insulina-glucagon promue-
ve la cetogénesis en el hígado, la disponibilidad limitada de ácidos
grasos precursores libres de la periferia limita la velocidad con la que
se forman las cetonas. Si el paciente es incapaz de mantener una in-
gesta adecuada de líquidos debido a una enfermedad aguda o crónica
asociada, o porque ha sufrido una pérdida excesiva de líquidos (por
ejemplo, a causa de quemaduras o de tratamiento con diuréticos), se
propicia una deshidratación marcada. A medida que se contrae el
volumen plasmático, se genera una insuficiencia renal; a su vez, esto
limita la excreción renal de glucosa y contribuye de manera importan-
te al aumento de la glucosa y osmolalidad séricas. Conforme la osmo-
lalidad sérica excede los 320 a 330 mOsm/kg, se extrae agua de las
neuronas, lo cual produce ofuscación mental y coma.
Características clínicas
A. Síntomas y signos El inicio de un estado hiperglucémico hiper-
osmolar no cetósico puede ser insidioso y estar precedido de días o
semanas de síntomas de debilidad, poliuria y polidipsia. Son comunes
los antecedentes de una ingesta reducida de líquidos, sea a causa de la
ausencia inapropiada de sed, alteraciones gastrointestinales o, en el
caso de pacientes ancianos o postrados en cama, la falta de acceso al
agua. En ocasiones pueden presentarse antecedentes de la ingesta de
grandes cantidades de líquidos que contienen glucosa, como bebidas
carbonatadas o jugo de naranja; por lo general, estos pacientes presen-
tan una menor hiperosmolaridad que aquéllos en quienes había algu-
na restricción en la ingesta de líquidos. La ausencia de las caracterís-
ticas tóxicas de la cetoacidosis puede demorar el reconocimiento del
síndrome y, por ende, retrasar la institución de terapia hasta que la
deshidratación es profunda. A causa de esta demora en el diagnóstico,
es frecuente que la hiperglucemia, hiperosmolalidad y deshidratación
del coma hiperglucémico hiperosmolar no cetósico sean más graves
que en el caso de la cetoacidosis diabética.
La exploración física revela la presencia de una deshidratación pro-
funda (caídas ortostáticas en la presión arterial y aumento del pulso, ta-
quicardia supina o, incluso, choque declarado, sequedad de las membra-
nas mucosas, disminución de la turgencia de la piel). Es posible que el
paciente se encuentre aletargado, confuso o comatoso. Hay ausencia de
respiraciones de Kussmaul a menos que el suceso precipitante del estado
hiperosmolar también haya conducido a la generación de una acidosis
metabólica (por ejemplo, sepsis o infarto de miocardio con choque).
B. Datos de laboratorio Hay presencia de hiperglucemia extrema
con valores de glucosa en sangre entre 800 y hasta 2 400 mg/dl (44.4
a 133.2 mmol/L). En casos leves en que la deshidratación es menos
extrema, la hiponatremia por disolución, así como las pérdidas de sodio
en orina, pueden reducir las concentraciones de sodio en suero a cerca
de 120 a 125 mEq/L; hasta cierto grado, esto protege en contra de una
hiperosmolalidad extrema. Sin embargo, una vez que la deshidratación
progresa aún más, el sodio sérico puede exceder los 140 mEq/L, con lo
que se producen osmolalidades séricas de 330 a 440 mOsm/kg (nor-
mal, entre 280 a 295 mOsm/kg; véase la sección de Cetoacidosis dia-
bética para un método conveniente de calcular la osmolalidad sérica).
Por lo general, la cetosis es leve o ausente; sin embargo, puede presen-
tarse un grado inferior de cetonuria si el paciente no ha comido a causa
de alguna enfermedad. La acidosis no forma parte del estado hiperglu-
cémico hiperosmolar, pero puede estar presente (a me nudo, acidosis
láctica) a causa de otros padecimientos agudos subyacentes (por ejem-
plo, sepsis, insuficiencia renal aguda, infarto de miocardio). La azoemia
prerrenal es habitual con concentraciones frecuentes de nitrógeno urei-
co en sangre por encima de los 100 mg/dl.
El médico debe iniciar una búsqueda exhaustiva del evento que pre-
cipitó el estado hiperglucémico hiperosmolar si no es evidente después
de la toma inicial de antecedentes y la exploración física. Deben obte-
nerse radiografías de tórax y cultivos de sangre, orina y otros líquidos
corporales para tratar de encontrar fuentes ocultas de sepsis. Se pueden
solicitar análisis de enzimas cardiacas y electrocardiogramas en serie para
tratar de encontrar evidencia de un infarto silente de miocardio.
Tratamiento
Existen algunas diferencias en el reemplazo de líquidos, insulina y
electrólitos en este padecimiento, en comparación con la cetoacidosis
diabética. Sin embargo, al igual que en el tratamiento de los pacien-
tes cetoacidóticos, es esencial un cuidadoso monitoreo de las respues-
tas clínicas y de laboratorio del paciente a la terapia.
1. Reemplazo de líquidos. La deficiencia de líquidos puede
ser de hasta 100 a 200 ml/kg o alrededor de 9 litros. Si hay pre-
sencia de colapso circulatorio, la terapia con líquidos debe iniciar-
se con solución salina isotónica. En todos los demás casos, es
preferible la solución salina hipotónica (normalmente a 0.45%),
ya que estos pacientes exhiben hiperosmolaridad con pérdidas
considerables de agua corporal y exceso de solutos en el comparti-
mento vascular. Pueden requerirse desde 4 a 6 litros de líquidos
durante las primeras 8 a 10 horas. Es esencial un cuidadoso moni-
toreo de la cantidad y tipo de líquidos, de la excreción de orina, de
la presión arterial y del pulso. Debe considerarse la colocación
de un catéter de presión venosa central que guíe el reemplazo de
líquidos, en especial si el paciente es anciano o tiene alguna enfer-
medad renal o cardiaca subyacente. Debido a que la terapia insu-
línica disminuye la glucosa plasmática y, por ende, la osmolalidad
sérica, es posible que sea necesario cambiar a solución salina isotó-
nica en algún momento del tratamiento. Una vez que la glucosa
en sangre alcance niveles de 250 mg/dl, debe utilizarse 5% de
dextrosa en una solución salina a 0.45 o 0.9% en lugar de los lí-
17Gardner(573-656).indd 63217Gardner(573-656).indd 632 30/8/11 09:43:3430/8/11 09:43:34ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

653. CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus 633
quidos libres de azúcar. Cuando se recupere la conciencia, debe
alentarse al paciente a ingerir líquidos por vía oral.
2. Reemplazo de electrólitos. La hiperpotasemia se encuentra
menos marcada y se pierde mucho menos potasio en la orina du-
rante la diuresis osmótica del coma hiperglucémico hiperosmolar
no cetósico que en la cetoacidosis diabética. Por lo tanto, hay una
pérdida menor total de potasio y se requiere de un reemplazo
menor de potasio para restaurar las reservas a niveles normales. No
obstante, debido a que el potasio sérico inicial no se encuentra
elevado y a que desciende con rapidez a medida que la terapia
insulínica permite que el potasio y la glucosa ingresen en las célu-
las, se recomienda que el reemplazo de potasio se inicie antes que
en el caso de los pacientes cetósicos: se pueden añadir 10 mEq de
cloruro de potasio al litro inicial de líquido administrado si el
potasio sérico inicial no se encuentra elevado y si el paciente está
orinando. Si el fósforo sérico cae por debajo de 1 mg/L durante la
terapia con insulina, se puede proporcionar reemplazo de fosfatos
por vía intravenosa con las mismas salvedades que se indican en el
caso de pacientes cetoacidóticos (véase antes). Si el paciente se
encuentra alerta y cooperativo, parte del reemplazo de potasio y
fósforo puede proporcionarse por vía oral.
3. Terapia insulínica. En general, se requiere menos insulina
para reducir la hiperglucemia de los pacientes no cetósicos que la
de los pacientes con cetoacidosis diabética. De hecho, el reempla-
zo de líquidos por sí solo puede disminuir las concentraciones
de glucosa de manera significativa. Un bolo inicial de insulina de
0.15 U/kg se sigue de una velocidad de infusión de insulina de 0.1
U/kg/h ajustada para reducir la glucosa en sangre por 50 a 70 mg/
dl/h. Una vez que el paciente se estabiliza y sus concentraciones de
glucosa en sangre descienden a cerca de 250 mg/dl, puede admi-
nistrarse la insulina por vía subcutánea.
Complicaciones y pronóstico
La grave deshidratación y el estado de diuresis disminuida pueden
predisponer al paciente a complicaciones como infarto de miocardio,
isquemia, embolia pulmonar, trombosis venosa mesentérica y coagu-
lación intravascular diseminada. El abordaje principal para la preven-
ción de estas complicaciones es la reposición de líquidos en grandes
cantidades. La profilaxis con heparina a dosis bajas resulta razonable,
pero los beneficios de la anticoagulación de rutina son cuestionables.
La rabdomiólisis es una complicación conocida del estado hiperos-
molar y es necesario estar atento a la misma y tratarla.
La tasa general de mortalidad del coma hiperglucémico hiperos-
molar no cetósico es 10 veces mayor al de la cetoacidosis diabética,
sobre todo a causa de su mayor incidencia entre pacientes ancianos,
quienes pueden exhibir compromisos del sistema cardiovascular u
otras enfermedades importantes asociadas. Cuando se equipara a los
pacientes por edad, el pronóstico de estas dos formas de coma hiper-
osmolar son razonablemente comparables.
Instrucciones para el alta
Después de estabilizar al paciente, debe determinarse la forma apro-
piada del manejo de la diabetes a largo plazo. El tratamiento con in-
sulina debe continuarse unas cuantas semanas, pero los pacientes re-
cuperan una secreción endógena de insulina suficiente para hacer
intentos con dieta, o con dieta más agentes orales. Se les debe enseñar
a reconocer las situaciones (alteraciones gastrointestinales, infecciones)
que los predisponen a la recurrencia de estados hiperglucémicos hiper-
osmolares y proporcionarles información detallada de cómo evitar una
creciente deshidratación (pequeños sorbos de líquidos libres de azúcar,
aumento en la terapia hipoglucemiante habitual o contacto inicial con
el médico) que culmine en un coma hiperosmolar.
3. ACIDOSIS LÁCTICA
Cuando los pacientes diabéticos gravemente enfermos exhiben acido-
sis y una brecha aniónica superior a los 15 mEq/L, pero concentra-
ciones relativamente bajas o indetectables de ácidos cetónicos en
plasma, debe considerarse la presencia excesiva de lactato plasmático
(>5 mmol/L), en especial si no hay presencia de otras causas de aci-
dosis, como uremia.
Patogénesis
El ácido láctico es el producto final del metabolismo anaeróbico de la
glucosa. Las fuentes principales de este ácido son los eritrocitos (que
carecen de las enzimas para una oxidación aeróbica), los músculos
esqueléticos, la piel y el cerebro. La vía principal para la eliminación
del ácido láctico es por medio de la captación hepática (y, a menor
grado, renal) para su conversión; primero en piruvato y, a la larga, de
nuevo a glucosa, un proceso que requiere de oxígeno. La acidosis
láctica se presenta cuando se acumula un exceso de ácido láctico en la
sangre. Esto puede ser el resultado de una superproducción (hipoxia
hística), de la eliminación deficiente (insuficiencia hepática) o de
ambas (colapso circulatorio). La acidosis láctica no es inusual en cual-
quier paciente gravemente enfermo que sufre de una descompensa-
ción cardiaca, insuficiencia respiratoria o hepática, septicemia, o in-
farto intestinal o de las extremidades. La acidosis láctica tipo A se
asocia con hipoxia hística a causa de hipovolemia o choque endotóxi-
co y no necesita asociarse con hiperglucemia. La acidosis láctica tipo
B se define como aquella que sucede en ausencia de evidencia clínica
de hipoxia tisular y que se asocia con la diabetes en sí o con la terapia
con biguánidos.
Con el desuso de la terapia con fenformina en Estados Unidos, la
acidosis láctica en pacientes con diabetes mellitus se ha vuelto inusual,
pero aún debe considerarse en el paciente diabético acidótico grave-
mente enfermo, en especial si dicho sujeto se encuentra bajo tratamien-
to con metformina. La mayoría de casos de acidosis láctica asociada con
met formina se presenta en pacientes en que existían contraindicaciones
para el uso de dicho fármaco, en particular con insuficiencia renal.
Características clínicas
A. Síntomas y signos Las características clínicas principales de
la acidosis láctica son una hiperventilación y confusión mental mar-
cadas, que pueden progresar a estupor o coma. Cuando la acidosis
láctica es secundaria a la hipoxia hística o al colapso vascular, la pre-
sentación clínica es variable y refleja aquélla de la enfermedad catas-
trófica predominante. En los casos raros de acidosis láctica idiopática
o espontánea, el inicio es rápido (por lo general en unas cuantas
horas), el estado cardiopulmonar es estable y el funcionamiento men-
tal puede ser relativamente normal.
B. Datos de laboratorio Las concentraciones de glucosa plasmá-
tica pueden ser bajas, normales o altas en los pacientes diabéticos con
acidosis láctica, pero suelen encontrarse un poco elevadas. El bicarbo-
nato plasmático y el pH arterial son considerablemente bajos. Hay
presencia de una brecha aniónica (calculada al restar la suma del bi-
carbonato y cloro plasmáticos del sodio plasmático; normal es 12 a 15
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654. 634 CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus
mEq/L). Normalmente hay ausencia de cetonas en el plasma, pero
puede haber cantidades pequeñas en la orina si el paciente no ha co-
mido recientemente. Deben excluirse otras causas de acidosis meta-
bólica con brecha aniónica; por ejemplo, uremia, cetoacidosis diabé-
tica o alcohólica e intoxicación por salicilatos, metanol, etilenglicol o
paraldehídos. En ausencia de azoemia, la hiperfosfatemia puede dar
un indicio en cuanto a la presencia de acidosis láctica.
El diagnóstico se confirma al demostrar una concentración de
lactato plasmático de 6 mmol/L o mayor (normal es ∼1 mmol/L) en
una muestra de sangre refrigerada y centrifugada de manera inmedia-
ta. El no refrigerar y centrifugar la muestra de manera puntual puede
conducir a valores de lactato plasmático artificialmente elevados a
causa de la glucólisis continua de los eritrocitos. El plasma congelado
permanecerá estable para análisis subsiguientes.
Tratamiento
La piedra angular de la terapia es el tratamiento agresivo de la causa
precipitante. Deben garantizarse la permeabilidad de las vías respirato-
rias y una buena oxigenación. Si hay hipotensión, deben proporcionar-
se líquidos y, si es necesario, medicamentos vasopresores para restaurar
la perfusión de los tejidos. Deben llevarse a cabo los cultivos apropia-
dos e instituir tratamiento antibiótico empírico en cualquier paciente
gravemente enfermo con acidosis láctica, sin una causa aparente. Se
recomienda la alcalinización con bicarbonato de sodio intravenoso
para mantener el pH por encima de 7.2 durante el tratamiento urgen-
te de la acidosis láctica grave. Sin embargo, no existe evidencia de que
la tasa de mortalidad se vea favorablemente afectada por la administra-
ción de bicarbonato, de modo que la cuestión sigue causando polémi-
ca, en especial debido a los peligros asociados con la terapia con bicar-
bonato. La hemodiálisis puede resultar de utilidad en aquellos casos
asociados con toxicidad por metformina. El dicloroacetato, un anión
que facilita la eliminación de piruvato mediante la activación de la pi-
ruvato deshidrogenasa, revierte ciertos tipos de acidosis láctica en ani-
males, pero en un estudio clínico prospectivo, controlado, de 252 pa-
cientes con acidosis láctica, el dicloroacetato no logró alterar la
hemodinámica ni la supervivencia.
COMPLICACIONES CRÓNICAS DE LA
DIABETES MELLITUS (CUADRO 17-22)
En la mayoría de los pacientes con diabetes se presenta un número de
cambios patológicos a intervalos variables durante el curso de la enfer-
medad. Estas modificaciones afectan sobre todo al sistema cardio-
vascular; no obstante, también se generan en los nervios, piel y crista-
lino. Además de estas complicaciones, los pacientes diabéticos tienen
una mayor incidencia de ciertos tipos de infecciones y es posible que
lidien con ellas de manera menos adecuada que la población general.
Clasificación de la enfermedad
vascular diabética
La enfermedad vascular diabética se divide de manera conveniente en
dos categorías principales: enfermedad microvascular y enfermedad
macrovascular.
A. Enfermedad microvascular La patología de los vasos sanguí-
neos más pequeños, los capilares y arteriolas precapilares, se manifies-
CUADRO 17–22
Complicaciones crónicas
de la diabetes mellitus.
Ojos
Retinopatía diabética
No proliferativa (de fondo)
Proliferativa
Cataratas
Subcapsulares (en copos de nieve)
Nucleares (seniles)
Riñones
Glomeruloesclerosis intercapilar
Difusa
Nodular
Infecciones
Pielonefritis
Abscesos perinefríticos
Necrosis papilar renal
Necrosis tubular renal
Posterior a estudios con medio de contraste (urografías,
arteriografías)
Sistema nervioso
Neuropatía periférica
Pérdida sensorial distal simétrica
Neuropatía motora
Pie caído, mano caída
Nervios craneales III, IV, VI, VII
Amiotrofia diabética
Neuropatía autónoma
Hipotensión postural
Taquicardia en reposo
Pérdida de la sudoración
Gastroparesia
Diarrea diabética
Atonía de la vejiga
Impotencia (también puede ser secundaria a enfermedad vascular
pélvica)
Piel
Dermopatía diabética (manchas pretibiales)
Necrobiosis lipoídica diabética
Candidiasis
Úlceras en pies y piernas
Neurotrópicas
Isquémicas
Sistema cardiovascular
Cardiopatías
Infarto de miocardio
Cardiomiopatía
Enfermedad vascular periférica
Úlceras isquémicas; gangrena
Enfermedades cerebrovasculares
Huesos y articulaciones
Queiroartropatía diabética
Contractura de Dupuytren
Articulación de Charcot
Osteomielitis
Infecciones inusuales
Fascitis necrosante
Miositis necrosante
Meningitis por Mucor
Colecistitis enfisematosa
Otitis externa maligna
ta por el engrosamiento de la membrana basal capilar. La enfermedad
microvascular que afecta a la retina conduce a la retinopatía diabética,
y la que afecta al riñón provoca nefropatía. La patología de los vasos
pequeños también puede afectar al corazón y se ha descrito la presen-
cia de cardiomegalia con insuficiencia cardiaca en pacientes diabéti-
cos con arterias coronarias permeables.
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655. CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus 635
B. Enfermedad macrovascular En la diabetes, la enfermedad de
vasos de gran tamaño es, en esencia, una forma acelerada de ateroes-
clerosis. Es responsable del aumento en la incidencia de infartos de
miocardio, embolias y gangrena periférica en los pacientes diabéticos.
Al igual que en el caso de la ateroesclerosis en la población general,
aún no se ha dilucidado la causa exacta de esta ateroesclerosis acelera-
da en la población diabética. En calidad de copartícipes, se postularon
tanto las anormalidades en las paredes de los vasos, como las plaquetas
y otros componentes del sistema de coagulación, los eritrocitos y el
metabolismo de lípidos. Además, existe evidencia de que la coexisten-
cia de factores de riesgo como el tabaquismo y la hipertensión podría
ser de importancia en la determinación del curso de la enfermedad.
Prevalencia de complicaciones crónicas
según el tipo de diabetes
Aunque todas las complicaciones que se conocen de la diabetes se
pueden encontrar en ambos tipos de la enfermedad, algunas son más
comunes en un tipo que en el otro. En la diabetes tipo 1, se generan
enfermedades renales terminales en hasta 40% de los pacientes, en
comparación con menos de 20% de los pacientes con diabetes tipo 2.
A pesar de que se presenta ceguera en ambos tipos, sucede de manera
más común a causa de la retinopatía proliferativa grave, hemorragias
vítreas y desprendimiento de retina en el padecimiento del tipo 1, mien-
tras que las causas habituales en la diabetes tipo 2 son por edema macu-
lar e isquemias. Así, también, aunque la neuropatía diabética es común
tanto en la diabetes tipo 1 como en la diabetes tipo 2, la neuropatía
autónoma extrema con gastroparesia, diarrea diabética, taquicardia en
reposo e hipotensión postural es mucho más común en la tipo 1.
En los pacientes con diabetes tipo 1, las complicaciones que se
relacionan con las enfermedades renales terminales son la principal
causa de muerte, mientras que los pacientes con diabetes tipo 2 están
en mayores probabilidades de presentar enfermedades macrovascula-
res que conduzcan a infartos de miocardio y embolias como la prin-
cipal causa de muerte. El tabaquismo contribuye significativamente al
riesgo de complicaciones tanto microvasculares como macrovascula-
res en los pacientes diabéticos.
Mecanismos moleculares
por los que la hiperglucemia provoca
daños micro y macrovasculares
Los datos epidemiológicos y los estudios prospectivos de intervención
como el DCCT confirman el papel central de la glucosa en la gene-
ración de las complicaciones diabéticas crónicas.
Se han propuesto cuatro mecanismos moleculares para el daño
inducido por la glucosa: 1) aumento del flujo de la vía de los polioles;
2) aumento en la formación de los productos finales de la glucación
avanzada (AGE); 3) activación de la proteína cinasa C, y 4) aumento
en el flujo de la vía de la hexosamina.
El aumento en el flujo de la vía de los polioles consume NADPH.
Debido a que este cofactor es necesario para regenerar las reducciones
de glutatión, se predice que las pérdidas de NADPH exacerban el
estrés oxidativo intracelular y causan daño celular. Se ha mostrado
que los inhibidores de la aldosa reductasa, la primera enzima en la vía
de los polioles, mejoran la neuropatía diabética.
La autooxidación intracelular de la glucosa ocasiona la producción
de dicarbonilos intracelulares (glioxal, 3-desoxiglucosona, metilglioxal),
que también se conocen como precursores de AGE. Estos precursores
dañan los tejidos blanco al modificar las proteínas intracelulares y ex-
tracelulares, así como los componentes de la matriz. Las modificaciones
proteínicas intracelulares pueden alterar el funcionamiento de la célula.
Los cambios a la matriz extracelular provocan interacciones anormales
con otras proteínas de matriz e integrinas. Las proteínas plasmáticas
modificadas se unen a los receptores de las células endoteliales, de
las células mesangiales y de los macrófagos, con lo que se provoca la
expresión de citocinas y de factores de crecimiento, incluyendo inter-
leucina 1, IGF-I, TNF-α, factor de crecimiento transformante-β
(TGF- β), factor estimulante de colonias de macrófagos, factor estimu-
lante de colonias de granulocitos-macrófagos, factor de crecimiento
derivado de las plaquetas, trombomodulina, factor hístico, molécula de
adhesión de células vasculares-1 (VCAM-1) y factor de crecimiento del
endotelio vascular (VEGF). La inducción de VEGF se ha implicado en
la hiperpermeabilidad vascular asociada con la diabetes.
Las isoformas β y δ de la proteína cinasa C se activan por medio
del diacilglicerol, cuyas concentraciones aumentan a causa de la ele-
vada glucosa intracelular. La activación de estas isoformas lleva a alte-
raciones en la expresión de la óxido nítrico sintasa, endotelina 1,
VEGF, TGF-β, PAI-1 y a la activación del factor nuclear κB y de
oxidasas NADPH. En modelos experimentales, los inhibidores de la
isoforma β de la proteína cinasa mejoran la retinopatía y neuropatía.
La hiperglucemia aumenta el flujo de la vía de la hexosamina al
proporcionar más fructosa-6-fosfato para la enzima limitante de la
glutamina de la vía: fructosa-6-fosfato amidotransferasa. La actividad
de esta vía conduce a un incremento en la donación de fracciones de
N-acetilglucosamina a las fracciones de serina y treonina de factores que
promueven la presentación de complicaciones, como PAI-1 o TGF-β.
Se ha propuesto que estos cuatro mecanismos están asociados con la
sobreproducción de superóxido por parte de las mitocondrias. La elevada
glucosa ambiental conduce al aumento del flujo de sustrato a través del
ciclo de glucólisis y del ácido tricarboxílico. Esto conduce a un aumento
en la diferencia del potencial a lo largo de la membrana mitocondrial
interna y a la generación de superóxido por parte de la cadena de trans-
porte de electrones; dicho aumento en la producción de superóxido re-
duce la actividad de la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH)
que, por su parte, conduce a una regulación ascendente en la glucosa
intracelular y a la acumulación de intermediarios glucolíticos como gli-
ceraldehído-3-fosfato y fructosa-6-fosfato. El ascenso en glucosa intrace-
lular lleva a un incremento del flujo a través de la vía de los polioles y
también representa el evento iniciador primario para la formación de los
AGE tanto intracelulares como extracelulares. Los intermediarios gluco-
líticos son iniciadores importantes de la vía de la hexosamina (fructosa-
6-fosfato) o de la vía de la proteína cinasa C (gliceraldehído-3-fosfato).
Factores genéticos en la susceptibilidad
a la generación de las complicaciones
crónicas de la diabetes
Aunque hasta la fecha no se ha identificado ningún gen de suscepti-
bilidad, dos observaciones no relacionadas indican que alrededor de
40% de las personas con diabetes puede ser inusualmente susceptible
a los estragos de la hiperglucemia o a otras secuelas metabólicas de un
efecto insulínico inadecuado.
1) En un estudio prospectivo de 164 pacientes diabéticos de inicio
juvenil con una edad mediana de inicio de 19 años, 40% quedó
incapacitado o falleció a causa de enfermedades renales terminales
con retinopatía proliferativa después de un seguimiento de 25
años, mientras que los sujetos restantes se vieron afectados de ma-
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656. 636 CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus
nera leve (40%) o no presentaron enfermedades microvasculares
clínicamente detectadas (20%). Esta investigación finalizó mucho
antes de la disponibilidad de las tecnologías de automonitoreo
glucémico, de modo que resulta poco probable que cualquiera de
estos pacientes haya tenido un control glucémico óptimo.
2) Datos obtenidos a partir de trasplantes renales indican que sólo
alrededor de 40% de los riñones normales exhibieron evidencia de
nefropatía moderada a grave entre 6 y 14 años después de tras-
plantarse en sujetos diabéticos con insuficiencia renal terminal,
mientras que hasta 60% exhibió afectaciones mínimas. Estas ob-
servaciones sustentan la hipótesis de que aunque cerca de 60% de
las personas sólo padece de consecuencias mínimas a causa de la
hiperglucemia y otros peligros metabólicos de la insuficiencia in-
sulínica, aproximadamente 40% padece de complicaciones micro-
vasculares graves y potencialmente catastróficas si la enfermedad
no se controla de manera adecuada. Hasta el momento, se desco-
nocen los mecanismos genéticos que median este aumento de
susceptibilidad, pero podrían relacionarse con uno o más de los
mecanismos moleculares detallados antes. La identificación del
(de los) mecanismo(s) genético(s) sería de gran utilidad para justi-
ficar una terapia insulínica más intensiva en el grupo susceptible a
estas complicaciones en un esfuerzo por lograr la cuasi normaliza-
ción de la glucosa en sangre. El 60% restante de individuos menos
susceptibles podría librarse de las inconveniencias del control glu-
cémico estricto, así como de los riesgos inherentes de hipogluce-
mia de los métodos presentes de la terapia insulínica intensiva.
COMPLICACIONES CRÓNICAS
ESPECÍFICAS DE LA DIABETES
MELLITUS (CUADRO 17-22)
1. COMPLICACIONES OFTALMOLÓGICAS
Retinopatía diabética
A fin de lograr la temprana detección de la retinopatía diabética, los
pacientes adolescentes o adultos que han padecido de diabetes tipo 1
durante más de cinco años y todos los pacientes con diabetes tipo 2 deben
acudir al oftalmólogo para su examinación y seguimiento. En los pacien-
tes con diabetes tipo 1, después de 10 a 15 años, alrededor de 25 a 50%
muestra algunas señales de retinopatía. Esta incidencia aumenta a 75 a
95% después de 15 años y se acerca a 100% después de padecer la en-
fermedad por 30 años. En los pacientes con diabetes tipo 2, 60% exhi-
birá retinopatía no proliferativa después de 16 años. Cuando hay presen-
cia de hipertensión en un paciente diabético, debe tratarse de manera
agresiva, ya que la hipertensión se asocia con un incremento en la inci-
dencia y un aceleramiento de la progresión de la retinopatía diabética.
A. Patogénesis y características clínicas Existen dos categorías
principales de retinopatía diabética: no proliferativa y proliferativa. El
edema macular diabético puede presentarse en cualquier etapa.
La retinopatía no proliferativa (de fondo) representa la etapa
inicial del compromiso de la retina a causa de la diabetes y se caracte-
riza por cambios como microaneurismas, hemorragias puntiformes,
exudados y edema retiniano. Durante esta etapa, los capilares retinia-
nos presentan fugas de proteínas, lípidos o eritrocitos hacia la retina.
Cuando este proceso sucede en la mácula (edema macular clínica-
mente significativo), el área de mayor concentración de células visua-
les interfiere con la agudeza visual; ésta es la causa más común de al-
teración visual en la diabetes tipo 2.
La retinopatía proliferativa implica el crecimiento de nuevos capi-
lares y tejido fibroso dentro de la retina y hacia el interior de la cámara
vítrea, como consecuencia de la oclusión de los vasos pequeños, lo que
provoca una hipoxia retiniana; a su vez, esto estimula la generación de
nuevos vasos. La formación de vasos nuevos puede presentarse en el
disco óptico o en otra localización de la retina. La retinopatía prolifera-
tiva puede desencadenarse en ambos tipos de diabetes, pero es más
común en el tipo 1 y se desarrolla entre 7 a 10 años después del inicio
de los síntomas, con una prevalencia de 25% después de 15 años de
padecer la enfermedad. Antes de la proliferación de los capilares nuevos,
es común una fase no proliferativa en la que se manifiesta la isquemia
arteriolar en forma similar a puntos de algodón (pequeñas áreas infar-
tadas de la retina). Por lo general, la visión es normal hasta que sucede
una hemorragia vítrea o un desprendimiento de retina. La retinopatía
proliferativa es la principal causa de ceguera en Estados Unidos, en es-
pecial porque aumenta el riesgo de desprendimiento de retina.
B. Tratamiento La fotocoagulación panretiniana extensiva con
xenón o argón y el tratamiento focal de vasos nuevos reduce las pér-
didas graves de visión en las que la retinopatía proliferativa se asocia
con hemorragias vítreas recientes, o en los casos en que la prolifera-
ción de vasos nuevos se encuentra sobre o cerca del disco óptico. El
edema macular, que es más común que la retinopatía proliferativa en
los pacientes con diabetes tipo 2 (hasta 20% de prevalencia), tiene un
pronóstico reservado, pero también responde a la terapia panretiniana
con mejoras en la agudeza visual si se detecta a tiempo. Se ha mostra-
do que inyectar bevacizumab (Avastin), un factor de crecimiento en-
dotelial antivascular (anti-VEGF), al interior del ojo detiene el creci-
miento de nuevos vasos sanguíneos en este padecimiento ocular
diabético. Evitar el uso del tabaco y la corrección de la hipertensión
asociada son medidas terapéuticas importantes en el manejo de la
retinopatía diabética. No hay contraindicaciones relacionadas con el
uso de aspirina en pacientes con retinopatía proliferativa.
Cataratas
En los pacientes diabéticos se presentan dos tipos de cataratas: sub-
capsulares y seniles. La catarata subcapsular se desarrolla en los pa-
cientes con diabetes tipo 1, puede aparecer de manera súbita y tiene
una correlación significativa con la hiperglucemia de la diabetes des-
controlada. Este tipo de catarata tiene un aspecto floculado o de copos
de nieve y se genera justo por debajo de la cápsula del cristalino.
La catarata senil representa un cambio esclerótico del núcleo del
cristalino. Es, con mucho, el tipo más común de catarata en adultos
diabéticos y no diabéticos y tiende a presentarse a menor edad en los
pacientes diabéticos, en especial si su control glucémico es deficiente.
Dos anormalidades que se encuentran en los pacientes diabéticos,
y que se relacionan con concentraciones elevadas de glucosa en san-
gre, pueden contribuir a la formación de cataratas: 1) glucosilación de
la proteína del cristalino y 2) un exceso de sorbitol, que se forma a
partir de las cantidades excesivas de glucosa que se encuentran dentro
del cristalino de pacientes insulinodependientes. La acumulación del
sorbitol conduce a cambios osmóticos en el cristalino que, a la larga,
ocasionan fibrosis y la formación de cataratas.
Glaucoma
El glaucoma aparece en cerca de 6% de las personas con diabetes. Por
lo general responde a la terapia habitual para la variedad de ángulo
abierto de la enfermedad. El glaucoma de ángulo cerrado puede ser el
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657. CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus 637
resultado de la neovascularización del iris en las personas diabéticas,
pero es inusual, excepto después de la extracción de cataratas, cuando la
aceleración del crecimiento de vasos nuevos bloquea el flujo de salida.
2. COMPLICACIONES RENALES
Nefropatía diabética
A. Patogénesis y hallazgos clínicos Cada año, se presentan al-
rededor de 4 000 casos de enfermedad renal terminal por nefropatía
diabética en Estados Unidos. Esto representa cerca de un tercio de
todos los pacientes bajo tratamiento por insuficiencia renal. La inci-
dencia acumulativa de nefropatía difiere entre los dos tipos principa-
les de diabetes. Los pacientes con diabetes tipo 1 que no han recibido
terapia insulínica intensiva y que sólo han tenido un control glucémi-
co mediocre o deficiente se encuentran en 30 a 40% de probabilida-
des de padecer de nefropatía después de 20 años; en contraste con la
frecuencia mucho menor entre pacientes con diabetes tipo 2 que no
reciben terapia intensiva y de los cuales sólo 15 a 20% exhibe una
enfermedad renal clínica. Sin embargo, debido a que muchísimos
más individuos padecen de diabetes tipo 2, la enfermedad renal ter-
minal es mucho más común en este tipo de sujetos en todo el mundo.
Sin duda, un mejor control glucémico y medidas más eficaces para
corregir la hipertensión podrán reducir la incidencia de enfermedades
renales terminales en ambos tipos de diabetes en el futuro.
De inicio, la nefropatía diabética se manifiesta por la presencia de
proteinuria; más adelante, a medida que empeora la función renal, la
urea y la creatinina se acumulan en la sangre. El engrosamiento de las
membranas basales capilares y del mesangio de los glomérulos renales
produce grados diversos de glomeruloesclerosis e insuficiencia renal.
La glomeruloesclerosis difusa es más común que la glomeruloesclero-
sis nodular intercapilar (lesiones de Kimmelstiel-Wilson); ambas
producen una importante proteinuria.
Los métodos sensibles de radioinmunoensayo han permitido la
detección de concentraciones de microgramos de albúmina urinaria.
Las recolecciones de orina de 24 horas, además de ser inconvenientes
para el paciente, también muestran una amplia variabilidad en la ex-
creción de la albúmina, ya que diferentes factores, como postura er-
guida sostenida, proteínas dietéticas y ejercicio, tienden a aumentar
las tasas de excreción de albúmina. Es por esto que es preferible ana-
lizar la proporción albúmina-creatinina en una muestra aislada de
orina, tomada temprano en la mañana justo al despertar. En las mues-
tras de orina aisladas, tomadas a primera hora de la mañana, una
proporción de albúmina (μg/L) contra creatinina (mg/L) <30 μg/mg
de creatinina es normal, mientras que una proporción entre 30 y 300
μg/mg de creatinina sugiere microalbuminuria anormal. Al menos
dos muestras de orina aisladas tomadas en la mañana a lo largo de un
periodo de 3 a 6 meses deben ser anormales antes de que se justifique
un diagnóstico de microalbuminuria.
La futura insuficiencia renal puede predecirse mediante tasas per-
sistentes de excreción de albúmina superiores a los 30 μg/min. El
control glucémico, así como una dieta baja en proteínas (0.8 g/kg/
día), pueden reducir tanto la hiperfiltración como la microalbuminu-
ria elevada en pacientes en las primeras etapas de diabetes, y en aqué-
llos con nefropatía diabética incipiente. Los aumentos en microalbu-
minuria se correlacionan con ascensos en la presión arterial, y la
terapia antihipertensiva disminuye la microalbuminuria. La evidencia
de ciertos estudios, pero no del UKPDS, sustentan el papel específi-
co de los inhibidores de la ACE en la reducción de la presión intra-
glomerular, así como en la disminución de la presión arterial sistémi-
ca. Un inhibidor de la ACE (captopril, 50 mg dos veces al día) en
diabéticos normotensos impide la progresión hacia la proteinuria y
evita los aumentos en la tasa de excreción de la albúmina. Dado que
se ha mostrado que la microalbuminuria se correlaciona con la eleva-
ción nocturna de la presión arterial sistólica, es posible que los pacien-
tes diabéticos normotensos presenten ligeras elevaciones en la presión
arterial sistólica mientras duermen, mismas que se reducen con la te-
rapia antihipertensiva. Es posible que esta acción contribuya a la efi-
cacia reportada de los inhibidores de la ACE para reducir la microal-
buminuria en pacientes normotensos.
Si el tratamiento es inadecuado, la enfermedad progresa con protei-
nuria de gravedad variable, lo que en ocasiones lleva a síndrome nefró-
tico con hipoalbuminemia, edema y aumentos en colesterol LDL circu-
lante, así como azoemia progresiva. En contraste con todos los demás
trastornos renales, la proteinuria que se asocia con la nefropatía diabéti-
ca no disminuye con la progresiva insuficiencia renal (los pacientes si-
guen excretando entre 10 y 11 g diarios a medida que se reduce la de-
puración de creatinina). Conforme avanza la insuficiencia renal, hay
una elevación en el umbral renal al que aparece la glucosuria.
Los pacientes que padecen de nefropatía diabética deben asistir a
un nefrólogo para su evaluación y seguimiento.
B. Tratamiento La hemodiálisis ha tenido un éxito limitado en el
tratamiento de la insuficiencia renal provocada por nefropatía diabética,
sobre todo a causa de la progresión de la enfermedad de grandes vasos
que provoca la muerte y por discapacidad debida a isquemias e infartos
de miocardio. La creciente experiencia con la diálisis peritoneal ambu-
latoria crónica sugiere que podría ser un método más conveniente para
proporcionar la diálisis con un menor índice de complicaciones.
El trasplante de riñón, en especial de donantes emparentados, con
frecuencia resulta exitoso. Para los pacientes con donantes compatibles
y falta de contraindicaciones (como cardiovasculopatía grave), es el
tratamiento de elección.
Papilitis necrosante
Esta complicación poco común de la pielonefritis se presenta sobre
todo en pacientes diabéticos. Se caracteriza por fiebre, dolor en el
costado, piuria y la expulsión de tejido esfacelado de las papilas rena-
les en la orina. Se trata con la administración intravenosa de los anti-
bióticos apropiados.
Descompensación renal posterior
al uso de contrastes radiológicos
El uso de medios de contraste radiológicos en pacientes diabéticos
con una depuración reducida de creatinina se ha asociado con la
presentación de insuficiencia renal aguda. La nefropatía inducida por
contrastes se define como un aumento en la creatinina sérica de al
menos 0.5 mg/dl, o de 25%, en comparación con la línea base poste-
rior a la exposición a contrastes intravenosos. El aumento en la crea-
tinina sérica sucede poco después del procedimiento y alcanza sus
niveles máximos 3 a 5 días después, antes de mejorar a lo largo de las
próximas 1 a 3 semanas. Aunque con frecuencia es transitoria, puede
provocar alteraciones permanentes de la función renal. Los pacientes
diabéticos con un funcionamiento normal de los riñones no parecen
estar en mayor riesgo de la nefropatía por contraste. Si se considera
que es esencial un estudio de contraste, los pacientes con concentra-
ciones de creatinina sérica entre 1.5 y 2.5 mg/dl deben hidratarse de
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658. 638 CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus
manera adecuada antes del procedimiento. La hidratación con solu-
ción salina ha sido la piedra angular de la prevención de la nefropatía
por contraste: se inicia la infusión de solución salina a 1 ml/kg/h 12
horas antes del estudio y se continúa por 12 horas más después del
mismo. Algunas investigaciones sugieren que las infusiones de bicar-
bonato de sodio son más efectivas, y una opción alternativa es infun-
dir con esta sustancia; se añaden 150 ml de bicarbonato de sodio (1
mEq/ml) a un litro de solución de dextrosa a 5% y se infunde a una
tasa de 3.5 ml/kg/h durante una hora antes del procedimiento y a 1.2
mg/kg/h durante el estudio, y por seis horas posterior al mismo. En
algunos ensayos también se ha mostrado que la N-acetilcisteína dis-
minuye la incidencia de nefropatía por contraste. Un régimen consis-
te del uso oral de 600 mg de N-acetilcisteína, dos veces al día, inicia-
da el día antes del estudio para un total de cuatro dosis. Una
combinación de N-acetilcisteína y solución salina intravenosa o bicar-
bonato de sodio intravenoso puede ser de mayor beneficio. El mate-
rial de contraste radiológico no debe administrarse a un paciente con
creatinina sérica mayor a 3 mg/dl, a menos que el beneficio potencial
supere el alto riesgo de insuficiencia renal aguda.
3. COMPLICACIONES NEUROLÓGICAS
(NEUROPATÍA DIABÉTICA)
La neuropatía periférica y autónoma son las dos complicaciones más
comunes de ambos tipos de diabetes. Hasta 50% de los pacientes con
diabetes tipo 2 se ve afectado. Se cuenta con un conocimiento parco
de la patogénesis de ambos tipos de neuropatía. Algunas lesiones, como
las parálisis agudas de los nervios craneales y la amiotrofia diabética, se
han atribuido a infartos isquémicos del nervio periférico afectado. Se
piensa que las neuropatías sensoriales simétricas y motoras periféricas,
así como las neuropatías autónomas, todas las cuales son mucho más
comunes, son el resultado de complicaciones metabólicas.
Por desgracia, no existe ningún tratamiento eficaz para cualquiera
de las neuropatías. Aun así, diversos ensayos clínicos a largo plazo han
mostrado de manera definitiva que la normalización de las concentra-
ciones de glucosa en sangre puede prevenir la aparición y progresión
de esta complicación devastadora.
Neuropatía periférica
A. Polineuropatía distal simétrica Es la forma más común de
neuropatía diabética periférica en la que la pérdida de función apare-
ce en un patrón de media y guante y se debe a un proceso neuropáti-
co axonal. Los nervios más largos son en particular vulnerables; de allí
el impacto sobre los pies. Se demora la conducción nerviosa tanto
sensorial como motora en los nervios periféricos y es posible que haya
ausencia de reflejos aquíleos.
La afectación sensorial se presenta primero y suele ser bilateral, simé-
trica y asociada con el aletargamiento de la percepción de vibraciones y
temperatura. El dolor, en caso de estar presente, puede variar de inco-
modidad leve a síntomas incapacitantes graves (véase más adelante). A
la larga, las deficiencias sensoriales pueden alcanzar un grado suficiente
como para evitar que los pacientes sientan dolor. Los individuos con
síntomas de neuropatía sensorial deben examinarse con un filamento
Semmes-Weinstein 5.07. Aquellos que no puedan sentir el filamen-
to deben considerarse en riesgo de lesión neuropática no percibida.
La denervación de los pequeños músculos del pie provoca la defor-
midad en garra de los ortejos y el desplazamiento distal de la almohadi-
lla grasa plantar anterior. Estos cambios, junto con las alteraciones en
articulaciones y tejido conjuntivo, aumentan las presiones plantares.
Esta combinación de disminución del umbral del dolor, presiones anor-
malmente elevadas del pie y estrés repetitivo (por ejemplo, caminar)
puede conducir a la formación de callos y ulceraciones en las áreas de
alta presión, como sobre las cabezas metatarsianas. La neuropatía perifé-
rica también predispone al paciente a la artropatía de Charcot. Otros
factores predisponentes para este padecimiento incluyen neuropatía
autónoma y traumatismos. El pie de Charcot en fase aguda se inicia con
dolor e inflamación y, de no tratarse, conduce a una deformidad en
mecedora y a ulceraciones. Los cambios radiológicos iniciales son de
subluxación articular y fracturas periarticulares. A medida que continúa
el proceso, hay una franca destrucción osteoclástica que conduce al daño
e inestabilidad de las articulaciones, particularmente en el mediopié.
No es de sorprender que la estrategia clave para la curación de las
úlceras neuropáticas en un pie con un estado vascular adecuado sea
la descarga mecánica. Además, cualquier infección debe tratarse me-
diante desbridamiento y administración de los antibióticos apropia-
dos. Son típicos los tiempos de curación de 8 a 10 semanas. En el
paciente ocasional en que las lesiones parecen refractarias, debe con-
siderarse la aplicación local del factor de crecimiento derivado de las
plaquetas (becaplermina). Un estudio epidemiológico de farmacovi-
gilancia mostró un aumento en muertes por cáncer en pacientes que
habían utilizado tres o más tubos de becaplermina en las úlceras de
piernas y pies, y ahora el empaque del fármaco cuenta con un recua-
dro de advertencia. Una vez que sanan las úlceras, el calzado terapéu-
tico es esencial para evitar las recurrencias. Los zapatos hechos a la
medida se reservan para pacientes con deformidades significativas de
los pies. Otros individuos con neuropatía pueden adquirir plantillas
de acomodación que distribuyan la carga a lo largo de un área lo más
amplia posible. Los pacientes con deformidades del pie y la pérdida
de un umbral de protección deben buscar el cuidado regular de un
podólogo. Se les debe educar en cuanto al calzado apropiado, y los
sujetos que padecen de la pérdida de un umbral de protección deben
aprender a inspeccionar sus pies diariamente en busca de áreas de
enrojecimiento, ampollas, abrasiones o laceraciones.
B. Neuropatía periférica aislada La afectación de la distribu-
ción de un nervio único (mononeuropatía) o de varios nervios (mo-
noneuropatía múltiple) se caracteriza por un inicio repentino con la
subsiguiente recuperación de toda o la mayor parte de la función.
Esta neuropatía se atribuye a la isquemia vascular o a daños por trau-
matismo. Con frecuencia se ven afectados los nervios craneales o fe-
morales y predominan las anormalidades motoras. El paciente con
afectación de los nervios craneales exhibe diplopía. La exploración
clínica revela signos de debilidad única en el tercero, cuarto o sexto
pares craneales, sin afectación de la pupila. La plena recuperación de
la función se presenta en 6 a 12 semanas. La amiotrofia diabética se
presenta con el inicio de dolor intenso en la parte anterior del muslo.
Después de unos cuantos días o semanas del inicio del dolor, el pa-
ciente exhibe debilidad y atrofia del cuadríceps. Por lo general, a
medida que aparece la debilidad, el dolor tiende a mejorar. El trata-
miento incluye analgesia y mejoramiento del control diabético. Los
síntomas mejoran a lo largo de 6 a 18 meses.
C. Neuropatía diabética dolorosa La hipersensibilidad al tacto
ligero y, en ocasiones, un dolor ardoroso intenso, en particular de noche,
pueden volverse física y emocionalmente incapacitantes. Se ha reco-
mendado amitriptilina, 25 a 75 mg al acostarse, para el tratamiento del
dolor asociado con la neuropatía diabética. A menudo se presenta un
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659. CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus 639
alivio destacado dentro de las siguientes 48 a 72 horas. Esta rápida
respuesta se encuentra en contraste con las 2 o 3 semanas que se requie-
ren para el efecto antidepresivo. A menudo, los pacientes atribuyen el
beneficio a poder dormir la noche completa después de la administra-
ción de amitriptilina, en comparación con las múltiples noches en vela
provocadas por el dolor neuropático. Un efecto secundario es somno-
lencia matutina leve a moderada que disminuye con el tiempo, o que
puede reducirse si se proporciona el medicamento varias horas antes de
acostarse. Este medicamento no debe continuarse si no se ha presenta-
do mejoría después de cinco días de tratamiento. Si los efectos antico-
linérgicos de la amitriptilina son demasiado problemáticos, puede uti-
lizarse nortriptilina. La desipramina en dosis de 25 a 150 mg/día
parece tener la misma eficacia que la amitriptilina. En dos estudios se
mostró que los antidepresivos tricíclicos en combinación con fenotia-
zina o flufenazina eran eficaces en el tratamiento de la neuropatía do-
lorosa, con beneficios no relacionados con el alivio de la depresión.
También se ha mostrado que la gabapentina (900 a 1 800 mg/día en
tres dosis divididas) es eficaz para el tratamiento de la neuropatía dolo-
rosa y debe intentarse su uso si los medicamentos tricíclicos no resultan
efectivos. En un estudio de ocho semanas de duración se mostró que la
pregabalina, un congénere de la gabapentina, era más efectiva que el
placebo en el tratamiento de la neuropatía diabética periférica doloro-
sa. No obstante, este medicamento no se comparó con un control ac-
tivo. Así también, debido a su potencial de abuso, se ha clasificado
como sustancia controlada categoría V. La duloxetina, un inhibidor de
la re captación de serotonina y noradrenalina, se ha aprobado para su
uso en el tratamiento de la neuropatía diabética dolorosa. En ensayos
clínicos, este fármaco redujo la puntuación de sensibilidad al dolor en
40 a 50%. La capsaicina, un irritante tópico, se ha mostrado efectivo
en la reducción del dolor neural local; se comercializa en forma de
crema (Zostrix 0.025%, Zostrix-HP 0.075%) para untarse en la piel,
sobre la región dolorosa 2 a 4 veces al día. Deben utilizarse guantes para
su aplicación, ya que la contaminación de las manos podría provocar
incomodidad si la crema entra en contacto con los ojos o con áreas
sensibles, como los genitales. Se ha informado que un parche de lido-
caína a 5% aplicado sobre el área de dolor máximo puede ser benéfico
y, en la actualidad, esta terapia se encuentra en ensayos clínicos.
La caquexia neuropática diabética es un síndrome que se caracte-
riza por una neuropatía periférica simétrica asociada con profundas
pérdidas de peso (hasta 60% del peso corporal total) y disestesias do-
lorosas que afectan las extremidades inferiores proximales, las manos
o la parte inferior del tronco. Por lo regular el tratamiento es con in-
sulina y analgésicos. El pronóstico suele ser bueno y los pacientes re-
cuperan su peso de línea base con la resolución de los síntomas sen-
soriales dolorosos en el lapso de un año.
Neuropatía autónoma
La neuropatía del sistema nervioso autónomo es común en pacientes
con diabetes de larga duración y puede representar un problema clí-
nico desconcertante. Suele afectar una diversidad de funciones visce-
rales, incluyendo presión arterial y pulso, actividad gastrointestinal,
función vesical y función eréctil. El tratamiento se dirige en particular
a cada anormalidad.
La afectación del sistema gastrointestinal se puede manifestar con
náuseas, vómito y plenitud posprandial (causada por atonía gástrica);
síntomas de reflujo o disfagia (por afectación esofágica); constipación
y diarreas recurrentes, en especial de noche (por afectación del intes-
tino delgado y colon); e incontinencia fecal (por alteraciones del es-
fínter). Se ve alterada la función de la vesícula biliar, lo que propicia
la formación de cálculos.
Debe considerarse la posibilidad de gastroparesia en pacientes dia-
béticos tipo 1 que presentan fluctuaciones y variabilidad inesperadas
en sus concentraciones de glucosa después de las comidas. Los estudios
radiológicos del estómago y la exploración radioisotópica del vacia-
miento gástrico después de la ingesta de alimentos líquidos y sólidos
son de valor diagnóstico en estos pacientes. La metoclopramida ha
sido de cierta utilidad en el tratamiento de la gastroparesia diabética.
Es un antagonista de la dopamina que tiene efectos antieméticos cen-
trales, así como una acción colinérgica que facilita el vaciamiento
gástrico. Se administra en una dosis de 10 mg 3 o 4 veces al día, por
vía oral, 30 minutos antes de las comidas y al acostarse. Efectos adver-
sos comunes son somnolencia, inquietud, fatiga y lasitud. Pueden
presentarse discinesia tardía y efectos extrapiramidales, en especial si el
fármaco se utiliza durante más de tres meses, y la FDA ha advertido en
contra de su uso crónico. En apariencia, la eritromicina parece unirse
a los receptores de motilina en el estómago y se ha observado que
mejora el vaciamiento gástrico a corto plazo, en dosis de 250 mg tres
veces al día, pero su efectividad parece disminuir al paso del tiempo.
La FDA retiró del mercado estadounidense al tegaserod (Zelnorm),
agonista parcial de 5-HT4, de modo que ya no se encuentra disponi-
ble para esta indicación. En pacientes selectos, las inyecciones de
toxina botulínica en el píloro pueden reducir la resistencia del esfínter
y mejorar el vaciamiento gástrico. Se ha informado que la estimulación
eléctrica gástrica mejora los índices de síntomas y calidad de vida en
pacientes con gastroparesia refractaria al tratamiento farmacológico.
En ocasiones, la diarrea asociada con la neuropatía autónoma res-
ponde a terapia con antibióticos de amplio espectro, aunque es común
que tenga una remisión espontánea. A menudo, la diarrea diabética
refractaria se asocia con alteraciones del control de esfínteres e incon-
tinencia fecal. La terapia con loperamida, 4 a 8 mg al día, o con dife-
noxilato con atropina, dos tabletas hasta cuatro veces al día, puede
proporcionar alivio. En casos más graves, es posible que se requiera
de elixir paregórico (tintura de opio alcanforado) o tabletas de codeína
(60 mg) para reducir la frecuencia de las diarreas y mejorar la consis-
tencia de las deposiciones. Se ha informado que la clonidina reduce la
diarrea diabética; no obstante, su utilidad se encuentra limitada por su
tendencia a provocar hipotensión ortostática en estos pacientes que ya
sufren de neuropatía autónoma. Por lo general, el estreñimiento res-
ponde a laxantes estimulantes como el sen. Las sustancias como el
Metamucil y otros agentes que aumentan el bolo pueden aliviar las
fases ya sea de diarrea o de estreñimiento, que a menudo se alternan.
En ocasiones puede presentarse una incapacidad para vaciar la ve-
jiga de manera completa. A veces, el betanecol en dosis de 10 a 50 mg,
tres veces al día ha mejorado el vaciamiento de la vejiga atónica. Se
informó que la descompresión de la vejiga distendida por medio de
catéter mejora su funcionamiento, y se reportaron beneficios impor-
tantes después de la ablación quirúrgica del esfínter vesical interno.
El uso de medias de compresión Jobst, elevar la cabecera de la
cama y levantarse con lentitud de la posición supina, es de utilidad
para minimizar los síntomas de la hipotensión ortostática. Es posible
que algunos pacientes requieran de la adición de algún mineralocor-
ticoide, como acetato de fludrocortisona (0.1 a 0.2 mg dos veces al
día). No obstante, la terapia con fludrocortisona puede producir hi-
pertensión supina e hipopotasemia. Puede hacerse un intento con
midodrina (10 mg tres veces al día), un agonista alfa-adrenérgico, si
las medias de Jobst y dormir en posición erguida resultan ineficaces
para proporcionar el alivio de los síntomas.
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660. 640 CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus
La disfunción eréctil provocada por neuropatía difiere de la varie-
dad psicogénica en cuanto a que la última puede ser intermitente (se
producen erecciones bajo circunstancias especiales), mientras que la
disfunción eréctil diabética suele ser persistente. A fin de distinguir entre
la disfunción eréctil neuropática o psicogénica y la disfunción eréctil
provocada por enfermedad oclusiva aortoiliaca o vasculopatía, se inyec-
ta papaverina en el cuerpo cavernoso del pene. Si hay una irrigación
sanguínea competente, se presenta una erección del pene (capítulo 12).
La incontinencia urinaria, con grandes volúmenes de orina residual, y la
eyaculación retrógrada, también pueden deberse a neuropatía pélvica.
Existen abordajes médicos, mecánicos y quirúrgicos disponibles
para el tratamiento de la disfunción eréctil. La erección del pene de-
pende de la relajación del músculo liso en las arterias del cuerpo caver-
noso, y esto se encuentra mediado por la formación de 3′,5′-monofos-
fato de guanosina cíclico (cGMP). Los inhibidores de fosfodiesterasa
tipo 5 (PDE5) específica para cGMP impiden la degradación del
cGMP y mejoran la capacidad para lograr y mantener una erección.
En ensayos clínicos controlados con placebo, se ha mostrado que el
sildenafil (Viagra), vardenafil (Levitra) y tadalafil (Cialis) mejoran las
erecciones en respuesta a la estimulación sexual. Para la mayoría de los
pacientes, la dosis recomendada de sildenafil es una tableta de 50 mg
tomada alrededor de una hora antes de la actividad sexual. El efecto
máximo aparece alrededor de las 1.5 a 2 horas, con cierto efecto per-
sistente a las 4 horas. Los pacientes con diabetes mellitus que utilizaron
sildenafil informaron de una mejoría de 50 a 60% en la función eréc-
til. La dosis máxima recomendada es de 100 mg. La dosis recomenda-
da tanto para vardenafil como tadalafil es de 10 mg. Estas dosis pueden
aumentarse a 20 mg o disminuirse a 5 mg, dependiendo de su eficacia
y efectos secundarios. Se ha mostrado que el tadalafil mejora la función
eréctil hasta por 36 horas después de administrarse. En los ensayos clí-
nicos sólo se informó de unos cuantos efectos adversos; cefaleas transi-
torias, rubefacción, dispepsia y, en algunos pacientes, alteraciones en la
visión del color. Con estos fármacos existe la posibilidad de priapismo
y se debe indicar a los pacientes que busquen atención médica si una
erección persiste durante más de cuatro horas. Los inhibidores PDE5
potencian los efectos hipotensores de los nitratos y su uso está contra-
indicado en sujetos que de manera conjunta estén tomando nitratos
orgánicos en cualquier forma. Se recomienda cautela en varones que
han sufrido infartos, embolias o arritmias potencialmente exiciales en
los últimos seis meses; en varones que presentan hipotensión o hiper-
tensión en reposo y en hombres que tienen antecedentes de insuficien-
cia cardiaca o que padecen de angina inestable. En raras ocasiones se
ha informado de disminuciones visuales o de pérdidas permanentes de
la visión después del uso de inhibidores PDE5.
La inyección intracorpórea de fármacos vasoactivos produce la
ingurgitación peneana y la erección. Los fármacos que con más fre-
cuencia se utilizan incluyen papaverina sola, papaverina con fentola-
mina y alprostadil (prostaglandina E
1
). Las inyecciones de alprostadil
son indoloras, pero es esencial dar indicaciones detalladas para vitar
traumatismo local, priapismo y fibrosis. Los gránulos intrauretrales
de alprostadil evitan el problema de inyectar el fármaco.
La terapia de vacío (Sistema Erec-Aid) es un tratamiento no qui-
rúrgico que consiste de una cámara de succión operada por una
bomba manual que crea un vacío alrededor del pene. Esto atrae san-
gre al interior del pene para producir una erección que se mantiene
por medio de un anillo de tensión, especialmente diseñado, que se
inserta alrededor de la base del pene y que puede mantenerse coloca-
do hasta por 20 a 30 minutos. Aunque este método por lo general
resulta efectivo, su naturaleza engorrosa limita su atractivo.
En vista de los recientes avances en los abordajes no quirúrgicos
para el tratamiento de la disfunción eréctil, recurrir a la implantación
quirúrgica de prótesis peneanas se está volviendo menos común.
4. COMPLICACIONES CARDIOVASCULARES
Cardiopatía
En el corazón se generan microangiopatías que pueden explicar la
existencia de las cardiomiopatías congestivas que se observan en los
pacientes diabéticos sin enfermedad demostrable de las arterias coro-
narias. No obstante, de manera mucho más común, la insuficiencia
cardiaca en los pacientes diabéticos es a consecuencia de la ateroescle-
rosis coronaria. El infarto de miocardio es 3 a 5 veces más común en
pacientes diabéticos que en controles equiparados por edad, y la prin-
cipal causa de muerte entre pacientes con diabetes tipo 2. El riesgo de
enfermedad cardiovascular también aumenta en el caso de pacientes
con diabetes tipo 1, aunque el riesgo absoluto es menor que en los
sujetos con diabetes tipo 2. Las mujeres diabéticas pierden la protec-
ción en contra de los infartos de miocardio que se encuentra presente
durante su edad fértil. El incremento en el riesgo de ateroesclerosis en
personas diabéticas podría reflejar la combinación entre hiperlipide-
mia, anormalidades de la adhesividad plaquetaria, factores de coagu-
lación, hipertensión y estrés oxidativo e inflamación.
Hay una carencia de grandes estudios de intervención para la re-
ducción de los factores de riesgo en la diabetes, pero es razonable
suponer que reducir factores de riesgo tendría efectos benéficos. Dis-
minuir el colesterol LDL reduce los primeros eventos en pacientes sin
enfermedad coronaria conocida y eventos secundarios en pacientes
que padecen de patologías coronarias conocidas. Estos estudios de
intervención incluyeron a algunos sujetos con diabetes, y los benefi-
cios de la reducción del colesterol LDL fueron evidentes en este
grupo. Las pautas de la práctica clínica del National Cholesterol Edu-
cation Program (Programa Nacional Educativo del Colesterol) desig-
naron a la diabetes como equivalente a riesgo de enfermedad corona-
ria, y recomendaron que los pacientes diabéticos tengan una meta de
colesterol LDL <100 mg/dl. Reducir el colesterol LDL a 70 mg/dl
puede tener beneficios adicionales, y es una meta razonable para la
mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2 que presenta múltiples
factores de riesgo de enfermedad cardiovascular.
La ADA también recomienda reducir la presión arterial a 130/80
mmHg o menos. El Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to
Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT, Ensayo de tratamiento antihi-
pertensivo y de reducción de lípidos para la prevención de infartos)
aleatorizó a 33 357 sujetos (de 55 años de edad o mayores) con hiper-
tensión y al menos un factor de riesgo de enfermedad de las arterias
coronarias a tratamiento con clortalidona, amlodipina o lisinopril. En
apariencia, la clortalidona resultó ser superior a la amlodipina y al
lisinopril en la reducción de la presión arterial, en la disminución de
la incidencia de eventos cardiovasculares, en tolerabilidad y en costo.
El estudio incluyó a 12 063 individuos con diabetes tipo 2. El estudio
Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE; Evaluación para la
prevención de desenlaces cardiacos) aleatorizó a 9 297 pacientes en
alto riesgo con evidencia de enfermedad vascular o con diabetes más
otro factor de riesgo cardiovascular a tratamiento con ramipril o pla-
cebo durante un periodo medio de cinco años. El tratamiento con
ramipril dio por resultado una reducción de 25% en el riesgo de in-
farto de miocardio, embolias o muerte por enfermedad cardiovascu-
lar. La diferencia media en la presión arterial entre los grupos de
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661. CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus 641
placebo y ramipril fue de 2.2 mmHg sistólica y 1.4 mmHg diastólica,
y la reducción en la frecuencia de eventos cardiovasculares es signifi-
cativa aun después de ajustarse para esta pequeña diferencia en la
tensión arterial. Se desconoce el mecanismo que subyace al efecto de
protección del ramipril. Debido a lo anterior, se debe considerar a los
pacientes con diabetes tipo 2 que ya padecen de alguna enfermedad
cardiovascular o microalbuminuria para tratamiento con algún inhi-
bidor de la ACE.
La aspirina (81 a 325 mg diarios) inhibe la síntesis de tromboxanos
por parte de las plaquetas y es eficaz en la reducción de la morbilidad
y la mortalidad cardiovasculares en pacientes con antecedentes de in-
farto de miocardio o embolia (prevención secundaria). No queda claro
si la aspirina evita los eventos cardiovasculares primarios en personas
con diabetes. La recomendación actual es administrar aspirina a aque-
llas personas diabéticas que se encuentren en mayor riesgo de eventos
cardiovasculares (más de 10% de riesgo de eventos cardiovasculares en
10 años). Esto incluye a la mayoría de los varones de 50 años de edad
y mujeres de 60 años de edad con uno o más factores de riesgo adicio-
nales (tabaquismo, hipertensión, dislipidemia, antecedentes familiares
de enfermedad cardiovascular prematura y albuminuria). Las contra-
indicaciones para la terapia con aspirina incluyen menos de 21 años
de edad (debido al riesgo de la enfermedad de Reye), alergia a la aspi-
rina, tendencia al sangrado (por ejemplo, terapia anticoagulante),
sangrados gastrointestinales recientes o enfermedad hepática activa. El
Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS; Estudio del tra-
tamiento precoz de la retinopatía diabética) mostró que la aspirina no
influía en el curso de la retinopatía diabética proliferativa. No hubo
diferencias estadísticas significativas en la gravedad de las hemorragias
vítreas/prerretinianas o en la velocidad de su resolución entre los gru-
pos aspirina y placebo. Así, parece ser que no existe contraindicación
en cuanto al uso de aspirina para obtener beneficios cardiovasculares
en pacientes diabéticos con retinopatía diabética.
Enfermedad vascular periférica
La ateroesclerosis presenta una aceleración marcada en las arterias más
grandes. A menudo es difusa, con aumentos localizados en ciertas
áreas de circulación sanguínea turbulentos, como en la bifurcación de
la aorta o en otros vasos grandes. Las manifestaciones de la enferme-
dad vascular periférica incluyen isquemia de las extremidades inferio-
res, impotencia y angina intestinal.
La incidencia de gangrena en los pies en personas con diabetes es
30 veces mayor que en controles equiparados por edad. Los factores
responsables para el desencadenamiento de esta patología, además de
la enfermedad vascular periférica, son enfermedades de vasos peque-
ños, neuropatía periférica con pérdidas tanto de sensación de dolor
como de respuestas inflamatorias neurogénicas e infección secunda-
ria. En dos tercios de los pacientes con gangrena isquémica no hay
pulsos pedios palpables. En el tercio restante, donde hay presencia de
pulso pedio, la reducción de la circulación sanguínea a través de estos
vasos puede demostrarse mediante examinación pletismográfica o
ecografía Doppler. Es imperativo prevenir lesiones de los pies. Deben
evitarse los agentes que reducen el torrente sanguíneo periférico,
como tabaco o propranolol. Es esencial controlar otros factores de
riesgo como la hipertensión. Las sustancias reductoras de colesterol
son de utilidad como terapia adjunta cuando se detectan signos tem-
pranos de isquemia y en presencia de dislipidemia. A los pacientes se
les debe indicar que busquen atención médica inmediata si se desa-
rrolla una úlcera de pie diabético. En ciertos sujetos, es posible mejo-
rar la circulación sanguínea periférica mediante endarterectomía y
derivaciones quirúrgicas.
5. COMPLICACIONES DE LA PIEL
Y LAS MEMBRANAS MUCOSAS
Pueden presentarse infecciones piogénicas crónicas de la piel, en especial
en pacientes diabéticos inadecuadamente controlados, generarse xanto-
mas eruptivos provocados por hipertrigliceridemia asociada con un
control glucémico deficiente. Las infecciones por Candida suelen pro-
ducir eritemas y edema de las áreas intertriginosas debajo de las mamas,
en las axilas y entre los dedos. Provocan vulvovaginitis en la mayoría de
las mujeres diabéticas crónicamente descontroladas, y son causa fre-
cuente de prurito. Aunque las cremas antimicóticas que contienen mi-
conazol o clotrimazol ofrecen un alivio inmediato para la vulvovaginitis,
las recidivas son frecuentes a menos que se reduzca la glucosuria.
La necrobiosis lipoídica diabética consiste de placas ovales o de
forma irregular con bordes rojizos demarcados y una superficie ama-
rilla brillante; por lo general, se localizan sobre las superficies anterio-
res de las piernas o en las superficies dorsales de los tobillos. En raras
ocasiones, las lesiones pueden aparecer en las manos, dedos, antebra-
zos, cara y cuero cabelludo. La lesión necrobiótica se inicia como un
parche ovalado violáceo que se expande poco a poco. El borde cre-
ciente es rojo y el área central se torna de color café-amarillo. El
adelgazamiento de la dermis al centro de la lesión conduce al aspecto
brillante de la superficie y a la telangiectasia prominente. También
permite que la grasa subcutánea se vuelva más visible, por lo que le da
su aspecto amarillento. En términos patológicos, las lesiones mues-
tran una degeneración del colágeno, la inflamación granulomatosa de
los tejidos y vasos sanguíneos subcutáneos, el engrosamiento de la
membrana basal capilar y oclusión de la luz vascular. El padecimiento
se asocia con la diabetes tipo 1, aunque puede presentarse en pacien-
tes con diabetes tipo 2 y también en personas sin diabetes. Se presen-
ta en cerca de 0.3% de los pacientes diabéticos, en especial aquéllos
entre los 30 y 49 años de edad, y es casi tres veces más común entre
mujeres que en varones. Algunos estudios mencionan una asociación
con microalbuminuria y retinopatía. Mejorar el control glucémico
puede resultar benéfico para el padecimiento. El tratamiento de pri-
mera línea incluye corticoesteroides tópicos y subcutáneos. Los trata-
mientos de segunda línea comprenden esteroides sistémicos, ciclospo-
rina, ticlopidina, nicotinamida, clofazimina, ésteres de fumarato,
etanercept intralesional y psoralén tópico con radiación ultravioleta
A. El láser de colorante pulsado puede mejorar la apariencia de las
telangiectasias. Son frecuentes las exacerbaciones. No existe trata-
miento completamente eficaz alguno.
Las manchas pretibiales son poco comunes en los adultos diabéti-
cos. Son lesiones atróficas redondeadas y parduzcas sobre la piel del
área pretibial (espinilla).
6. COMPLICACIONES ÓSEAS
Y ARTICULARES
Por lo general, las complicaciones óseas y articulares se atribuyen a las
secuelas metabólicas o vasculares de la diabetes de larga duración.
La queiroartropatía diabética es un síndrome de rigidez progre-
siva crónica de la mano, secundaria a la contractura y estiramiento
de la piel sobre las articulaciones. Se caracteriza por la incapacidad de
pegar las palmas de las manos contra una superficie plana (signo del
orador). Se cree que se debe a la glucosilación del colágeno, y quizá
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662. 642 CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus
de otras proteínas en el tejido conectivo. Se asocia con un control
glucémico inapropiado y con diabetes de mayor duración.
Las contracturas de Dupuytren consisten en el engrosamiento
nodular y contractura de la fascia palmar, lo que produce contraccio-
nes de flexión de los dedos. Puede presentarse en ausencia de diabetes,
pero es más común en las personas que sufren de este padecimiento.
La etiología no se ha dilucidado, pero es posible que exista un com-
ponente inflamatorio. Las inyecciones de glucocorticoides en los nó-
dulos discretos pueden ser de utilidad en algunas ocasiones, pero el
tratamiento habitual es la fasciectomía quirúrgica.
El síndrome del túnel carpiano se genera cuando el nervio me-
diano se comprime dentro del túnel carpiano. Es más común en
personas con diabetes, en especial aquellas que también padecen de
queiroartropatía diabética. Se presume que se debe a la glucosilación
del colágeno y de otras proteínas del tejido conectivo.
Los pacientes con capsulitis adhesiva del hombro (hombro conge-
lado), tienen síntomas de rigidez y pérdida de amplitud de movimien-
to. También es posible que presenten dolor en el hombro. Se observa
con mayor frecuencia en personas con diabetes prolongada; la inci-
dencia es entre 2 y 4 veces mayor que en la población general. Es
posible que estas personas también padezcan de queiroartropatía o de
contracturas de Dupuytren. En la mayoría de los casos, es una altera-
ción que responde a la terapia física. Debe advertirse a los pacientes
que su recuperación puede tardar entre 6 y 18 meses. En el caso de
algunos pacientes, es posible que sea necesaria una intervención qui-
rúrgica. También se ha descrito la capsulitis adhesiva de la cadera.
Los datos de densidad mineral ósea y riesgo de fracturas en personas
con diabetes son contradictorios. Se ha informado que la densidad
mineral ósea es baja, normal o alta en pacientes con diabetes tipo 2. En
apariencia, los pacientes diabéticos sí se encuentran en mayor riesgo de
fracturas no vertebrales. Las mujeres con diabetes tipo 1 presentan
mayor riesgo de fractura, en comparación con mujeres no diabéticas.
Es probable que existan otros factores, como la duración de la diabetes
y las complicaciones diabéticas como neuropatía y nefropatías, que
afecten tanto a la densidad mineral ósea como al riesgo de fracturas.
La hiperostosis esquelética difusa idiopática (DISH) es una enfer-
medad esquelética que se caracteriza por la osificación del ligamento
longitudinal anterior de la columna vertebral y de diversos ligamentos
extraespinales. Provoca rigidez y disminuciones en la amplitud del mo-
vimiento espinal. Las articulaciones periféricas más afectadas son las
metacarpofalángicas, los codos y los hombros. Diabetes, obesidad, hi-
pertensión y dislipidemia son factores de riesgo para este padecimiento.
La hiperuricemia y la gota son trastornos que se asocian con el
síndrome metabólico. Por ende, no es de sorprender que los pacientes
con diabetes tipo 2 se encuentren en mayor riesgo de gota aguda así
como de gota tofácea crónica.
La bursitis, en particular de los hombros y caderas, se presenta con
mayor frecuencia que la esperada en pacientes con diabetes.
7. INFECCIONES
También existe una variedad de infecciones inusuales que se presen-
tan de manera casi exclusiva en los pacientes diabéticos (por ejemplo,
colecistitis enfisematosa, mucormicosis, otitis externa maligna y papi-
litis necrosante). Como se señaló antes, la ateroesclerosis con enfer-
medad vascular periférica es muy común en la población diabética, y
es indudable que la isquemia resultante represente un papel en las
frecuentes y graves infecciones de las extremidades inferiores que se
observan en estos pacientes.
MANEJO DE LA DIABETES
EN EL PACIENTE HOSPITALIZADO
Una variedad de estudios han observado que los pacientes hospitaliza-
dos con diabetes, y los que tienen hiperglucemia de reciente inicio (es
decir, quienes no tienen un diagnóstico de diabetes al momento de su
ingreso) presentan una mayor morbilidad y mortalidad hospitalaria. La
morbilidad y mortalidad en los pacientes diabéticos es dos veces mayor
a la de los pacientes no diabéticos. Pacientes con hiperglucemia de re-
ciente inicio tienen una mortalidad aún mayor; casi ocho veces más en
un estudio. Estas observaciones han conducido a un mayor interés
en mejorar el control glucémico del paciente diabético hospitalizado.
La mayoría de los pacientes diabéticos ingresa al hospital por razo-
nes distintas a su padecimiento. Entre 10 y 15% de todos los pacientes
hospitalizados padecen diabetes. Las auditorías médicas sugieren que
se hace un manejo inapropiado de hasta 30% de los sujetos diabéticos
hospitalizados; se administra metformina cuando está contraindicada;
no se toman acciones ante concentraciones elevadas de glucosa; se
omiten los medicamentos hipoglucemiantes; no se lleva registro de las
complicaciones de la enfermedad; se hace un manejo inadecuado de la
insulina; monitoreo inadecuado de las concentraciones de glucosa. El
uso de terapias hipoglucemiantes orales o de regímenes de insulina
para pacientes externos dentro del hospital representa un reto. Los
pacientes no comen en sus horarios regulares y a menudo tienen que
hacer ayuno debido a distintas intervenciones. Por ende, es habitual
que se utilice insulina, subcutánea o intravenosa, con el paciente hos-
pitalizado. No representa un peligro utilizar insulina en pacientes con
enfermedades cardiacas, renales y hepáticas, y su dosificación puede
ajustarse para satisfacer las necesidades del paciente hospitalizado.
La cirugía representa una situación estresante durante la cual se mo-
viliza la mayoría de los antagonistas insulínicos (catecolaminas, GH,
corticoesteroides). En el paciente diabético, esto puede conducir a un
empeoramiento de su hiperglucemia e, incluso, a cetoacidosis. La meta
del manejo médico de personas diabéticas durante el periodo periopera-
torio es minimizar estos cambios inducidos por el estrés. Las recomen-
daciones para este manejo dependen tanto del régimen habitual del pa-
ciente y del tipo de cirugía (menor o mayor) que se habrá de realizar.
Para personas diabéticas que se controlan sólo con dieta, no existen
precauciones especiales a menos de que el control diabético se vea alte-
rado por el procedimiento. Si esto sucede, la hiperglucemia se corrige
con cantidades pequeñas de insulina de acción corta según sea necesario.
Los pacientes bajo tratamiento con hipoglucemiantes orales no deben
tomarlos el día de la intervención quirúrgica. Si existe hiperglucemia
significativa, puede administrarse insulina de acción corta según se re-
quiera. Si este abordaje no proporciona el control adecuado, debe ini-
ciarse una infusión de insulina como se indica más adelante. Los agentes
orales pueden reiniciarse una vez que el paciente coma de manera nor-
mal después de la intervención. Es importante medir las concentraciones
de creatinina sérica después de la cirugía para asegurarse de la normali-
dad de la función renal antes de reiniciar la terapia con metformina.
Los sujetos bajo tratamiento con insulina representan el único desa-
fío importante para el manejo de la diabetes en caso de necesitarse ciru-
gía. El régimen de insulina que se utiliza para controlar la glucemia
depende del tipo de diabetes (tipo 1 o tipo 2); de si la intervención
quirúrgica es menor (<2 horas donde el paciente se alimenta después) o
mayor (más de dos horas, invasión de cavidades corporales, el paciente
no come después de la intervención); y del régimen insulínico preope-
ratorio (bolo basal o insulina premezclada dos veces al día, o bolo ante-
17Gardner(573-656).indd 64217Gardner(573-656).indd 642 30/8/11 09:43:3430/8/11 09:43:34ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

663. CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus 643
rior a las comidas o insulina regular antes de las comidas y NPH al
acostarse). Los pacientes tipo 1 deben mantenerse con el mismo tipo de
insulina para evitar que se genere una cetoacidosis diabética. Muchos
pacientes tipo 2 bajo tratamiento con insulina no tendrán problemas si
no se les administra el medicamento por unas cuantas horas. De mane-
ra ideal, los individuos diabéticos deben someterse a la cirugía a prime-
ras horas de la mañana. El cuadro 17-23 resume el abordaje para varios
tipos de pacientes. Un método de infusión de insulina añade 10 U de
insulina regular a un litro de dextrosa a 5% en solución salina a 0.45%
que se infunde por vía intravenosa a una velocidad de 100 a 180 ml/h.
Esto le proporciona al paciente entre 1 y 1.8 U de insulina por hora que,
excepto en los casos más graves, por lo general mantiene las concentra-
ciones de glucosa en sangre dentro de un rango entre 100 y 250 mg/dl
(5.5 a 13.9 mmol/L). En caso necesario, la infusión puede continuarse
por varios días. Deben determinarse las concentraciones de glucosa en
plasma o en sangre cada 2 a 4 horas para asegurarse de que el control
metabólico es adecuado. En caso de no serlo, pueden hacerse ajustes en
la proporción de insulina contra dextrosa en la solución intravenosa.
Un método alternativo, que obtiene cada vez más popularidad,
consiste en infusiones separadas de insulina y glucosa administradas
por bomba, lo que permite realizar ajustes independientes de cada
velocidad de infusión, dependiendo de las variaciones horarias en los
valores de glucosa en sangre. Existe una variedad de diferentes algo-
ritmos disponibles para las infusiones de insulina. El cuadro 17-24
proporciona pautas para el manejo con infusión de insulina, así como
un algoritmo diseñado para lograr el control glucémico en un rango
de 120 a 180 mg/dl de glucosa en sangre.
Después de la cirugía, cuando el paciente haya resumido una in-
gesta oral normal, puede detenerse la infusión intravenosa de insulina
y dextrosa media hora después de la primera inyección de insuli-
na subcutánea. Es posible que las necesidades de insulina varíen du-
rante los primeros días posteriores a la cirugía debido al estrés pos-
operatorio continuado y a causa de la variación en la ingesta calórica.
En esta situación, múltiples dosis de insulina regular, guiadas por
determinaciones de glucosa en sangre, pueden mantener al pacien-
te dentro de un control metabólico aceptable.
En las unidades de cuidados intensivos, los niveles de glucosa se
controlan con más frecuencia por medio de infusiones de insulina. En
los pacientes con nutrición parenteral total (TPN), puede añadirse in-
sulina a la bolsa. La TPN estándar contiene 25% de dextrosa, de modo
que una infusión de 50 ml/h administra 12.5 g de dextrosa por hora.
En los pabellones generales de cirugía y medicina, se maneja a la
mayoría de los pacientes con regímenes de insulina subcutánea. Limi-
tados estudios transversales y prospectivos sugieren que el mejor
control glucémico se logra con un régimen combinado de insulina
basal, y un bolo donde 50% de las necesidades de insulina diaria se
satisface con insulinas de acción intermedia o prolongada. El conjun-
to de órdenes médicas estandarizadas alientan al personal médico a
escribir más órdenes de insulina fisiológica, reducir errores e incluir
algoritmos para el reconocimiento y tratamiento de hipoglucemia. El
cuadro 17-25 es un ejemplo de este tipo de conjunto de órdenes
médicas para un régimen de insulina subcutánea.
Metas para el control glucémico
del paciente hospitalizado
Diversos estudios han observado que los pacientes hospitalizados
con diabetes o con hiperglucemia de inicio reciente (es decir, perso-
nas sin un diagnóstico de diabetes anterior a su ingreso) tienen una
mayor morbilidad y mortalidad hospitalaria. Así también, el control
glucémico deficiente al momento del ingreso se asocia con un au-
mento en la gravedad de infartos de miocardio y, en algunos estudios,
con más infecciones intrahospitalarias posteriores a cirugía. Estas
observaciones conducen a la interrogante de si reducir las concentra-
ciones de glucosa en niveles normales dentro del hospital mejora los
desenlaces.
Un ensayo prospectivo en pacientes quirúrgicos en cuidados in-
tensivos (estudio Leuven 1) informó que el tratamiento agresivo de la
hiperglucemia (<110 mg/dl) redujo la mortalidad (35 muertes vs. 63,
p <0.04) y morbilidad. Sólo un pequeño número de personas en este
estudio (204 de 1 548) tenía un diagnóstico preoperatorio de diabe-
tes, de modo que este estudio sugiere que controlar la hiperglucemia
en sí (independientemente de un diagnóstico de diabetes) resultó
benéfico. No obstante, estas ventajas se observaron sobre todo en
pacientes que estuvieron en la unidad de cuidados intensivos más de
cinco días, y no quedó claro si estos beneficios también se aplicarían
a la mayoría de pacientes quirúrgicos que permanece en la unidad de
cuidados intensivos sólo 1 o 2 días.
Los mismos investigadores llevaron a cabo un estudio prospectivo
entre 1 200 pacientes médicos en cuidados intensivos (estudio Leu-
ven 2), e informaron que el tratamiento agresivo de la hiperglucemia
redujo la morbilidad (reducción en daño renal adquirido y aumento
en retirada anticipada del respirador), pero no la mortalidad. De
nuevo, al igual que en el estudio de la unidad de cuidados intensivos
(UCI), sólo un pequeño número de los pacientes (16.9%) tenía un
diagnóstico de diabetes al momento de su ingreso.
CUADRO 17–23
Recomendaciones para el manejo de diabetes bajo tratamiento con insulina durante
intervenciones quirúrgicas.
Procedimientos quirúrgicos menores
(<2 h; come después)
Procedimientos quirúrgicos mayores (>2 h;
invasión de cavidades corporales; no come
inmediatamente después de su recuperación)
Pacientes tipo 2 con régimen de bolo
basal de insulina; insulina premezclada
dos veces al día
No se proporciona insulina el día de la operación. Se
inicia infusión de dextrosa a 5%; monitorear glu-
cosa por punción digital y dar insulina subcutánea
de acción corta cada 4 o 6 horas
Mismo régimen que para procedimientos menores.
Si el control no es satisfactorio, infusión intrave-
nosa de insulina
Paciente tipo 1 con régimen de bolo basal
de insulina o con bomba de insulina
Los pacientes con bomba deben descontinuarla la
noche anterior y administrárseles insulina basal de
24 horas. El día de la intervención, iniciar dextrosa
a 5%; monitorear glucosa en sangre y dar insulina
subcutánea de acción corta cada 4 o 6 horas
Iniciar infusión de insulina la mañana de la inter-
vención y reanudar régimen anterior una vez
que el paciente empiece a comer
17Gardner(573-656).indd 64317Gardner(573-656).indd 643 30/8/11 09:43:3430/8/11 09:43:34ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

664. 644 CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus
No obstante, los hallazgos de los estudios Leuven no se han confir-
mado en otros estudios prospectivos. Dos investigaciones adicionales
en UCI (Glucontrol y VISEP) intentaron confirmar los hallazgos,
pero no lo lograron. Sin embargo, estos dos estudios se interrumpie-
ron de manera prematura por las siguientes razones: un análisis provi-
sional sugirió (erróneamente) un aumento en la mortalidad en el
grupo de prueba del estudio Glucontrol y los eventos hipoglucémicos
aumentaron 700% en el grupo bajo tratamiento intensivo en el estu-
dio VISEP. Un estudio multicentro multinacional de gran tamaño
(NICE-SUGAR) reclutó a 6 104 pacientes de cuidados intensivos
quirúrgicos y médicos con hiperglucemia (20% diabéticos) y los alea-
torizó a un control estricto (81 a 108 mg/dl) o a control menos estric-
to (<180 mg/dl). El grupo bajo control estricto alcanzó concentracio-
nes de glucosa de 115 ± 18, y el grupo bajo control convencional 144
± 23. Hubo más muertes (829 vs. 751) en el grupo bajo control estric-
to, en comparación con el grupo bajo control menos estricto (p =
0.02). El grupo bajo control intensivo también exhibió más casos de
hipoglucemia grave (206 vs. 15 casos), y las muertes restantes del
grupo intensivo se debieron a eventos cardiovasculares.
Una investigación sobre el control glucémico estricto intraopera-
torio durante cirugía cardiaca tampoco logró mostrar beneficio algu-
no; si acaso, el grupo bajo tratamiento intensivo presentó más even-
tos. El United Kingdom Glucose Insulin in Stroke Trial (GIST-UK;
Ensayo de insulina para glucosa en embolias del Reino Unido) no
logró mostrar efectos benéficos de un control glucémico estricto en
pacientes isquémicos; no obstante, los investigadores reconocieron
que debido a problemas de reclutamiento, el estudio no tuvo la po-
tencia estadística suficiente.
Con base en la evidencia disponible hasta el momento, los pacien-
tes en cuidados intensivos con concentraciones de glucosa por encima
de los 180 mg/dl (diabetes e hiperglucemia de reciente inicio) deben
tratarse con miras a concentraciones meta de glucosa entre los 140 y
180 mg/dl. Establecer metas glucémicas cercanas a los 100 mg/dl en
la UCI no resulta benéfico, e incluso podría ser dañino. Cuando los
pacientes abandonen la UCI, es posible que los valores glucémicos
entre 100 y 180 mg/dl sean apropiados, aunque este enfoque se basa
en observaciones crónicas más que en evidencia concluyente.
DIABETES MELLITUS Y EMBARAZO
Equilibrio hormonal y energético
durante el embarazo
Durante el embarazo, el feto en veloz crecimiento impacta al metabo-
lismo de la madre y provoca profundos cambios hormonales y meta-
bólicos. Estos cambios afectan el manejo de la diabetes preexistente y
CUADRO 17–24
Pautas para el manejo perioperatorio de la diabetes con una infusión intravenosa de insulina.
1. Mantenimiento de líquidos IV (la infusión IV de dextrosa debe continuarse mientras el paciente se encuentre con infusión de insulina. Velocidad
mínima de 10 ml/h)
… D5 SSN a 100 ml/h
… D5 SSN 0.45% a 100 ml/h
… D10 SSN a _________ ml/h (para pacientes con restricción de líquidos o insuficiencia renal)
… Aditivo: KCl 20 mEq/L (generalmente 20 mEq/L)
… Otros:_________ a _____________ml/h
2. Infusión de insulina regular: 100 U insulina regular en 100 ml SSN (1 U = 1 ml)
A. Circular los primeros 20 ml de la infusión a través de la sonda antes de conectarla al paciente.
B. Antes de iniciar la infusión, revisar glucosa en sangre (GS) con el glucómetro.
3. Iniciar la velocidad de infusión de insulina como sigue (cuando la GS ≥100 mg/dl)
… 0.3 U/h si toma <30 U de insulina al día (recomendado para tipo 1; pancreatectomía)
… 1 U/h para pacientes con control anterior con dieta, bajo tratamiento con hipoglucemiantes orales o con <30 U de insulina al día
… 1.5 U/h para pacientes que toman >30 U insulina diaria
… Otros: ________ U/h
4. Ajuste la velocidad de infusión de insulina como sigue:
… Ajuste estándar
GS <80 mg/dl; detenga la infusión y llame
al médico; vea instrucción # 5 abajo
No reiniciar infusión de insulina
hasta que GS >100 mg/dl*
GS 80-120; disminuir goteo en 0.5 U/h
GS 121-180; no altere velocidad de goteo
GS 181-250; aumente velocidad de goteo en 0.5 U/h
GS >250 bolo 5 U insulina regular IV
y aumente velocidad de goteo en 0.5 U/h
… Ajuste sensible (para tipo 1; pancreatectomía)
GS <80 mg/dl; detenga la infusión y llame
al médico; vea instrucción # 5 abajo
No reiniciar infusión de insulina
hasta que GS >100 mg/dl*
GS 80-120; disminuir goteo en 0.2 U/h
GS 121-180; no altere velocidad de goteo
GS 181-250; aumente velocidad de goteo en 0.2 U/h
GS >250 bolo 2 U insulina regular IV y aumente
velocidad de goteo en 0.2 U/h
5. Para GS <80 mg/dl o >400 mg/dl con infusión de insulina, llame al médico
l GS <80 mg/dl, pero >60 mg/dl; detenga infusión de insulina; verifique GS cada 15 minutos
l GS ≤60 mg/dl, detenga infusión de insulina; bolo IV 50 ml D50W; verifique GS cada 15 minutos y repita el tratamiento hasta que la GS ≥100
mg/dl. Cuando la GS ≥100 mg/dl, llame al médico para indicaciones de nueva velocidad de infusión de insulina
l GS >400 mg/dl, llame al médico para indicaciones de nueva velocidad de infusión de insulina
l Si la TPN o alimentaciones por sonda se interrumpen por más de 30 minutos, inicie D10W a 50 ml/h. Notifique al médico del cambio y de acciones
futuras
6. Al cambiar a insulina subcutánea (SC), administre dosis recetada 30 minutos antes de descontinuar la infusión de insulina. Utilice la Hoja de órdenes
de insulina SC para adulto
7. Si el paciente está comiendo, administre ______ U insulina aspartato SC después de que ingiera carbohidratos y continúe la infusión de insulina
8. Descontinúe los líquidos IV de mantenimiento de la infusión de insulina una vez que se descontinúe ésta
*Verifique la GS cada hora con el glucómetro hasta que se estabilice (rango 100-180 mg/dl) en dos lecturas consecutivas y después cada dos horas.
17Gardner(573-656).indd 64417Gardner(573-656).indd 644 30/8/11 09:43:3430/8/11 09:43:34ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

665. CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus 645
CUADRO 17–25
Ejemplo de conjunto de órdenes médicas estandarizadas de insulina subcutánea para pacientes
hospitalizados.
1. Verifique glucosa en sangre y administre insulina antes de las comidas, al acostarse y a las 2:00 a.m.
2. Descontinúe el régimen de insulina SC anterior.
3. Si el paciente tiene indicación NPO antes de la intervención/deja de comer:
• NO ADMINISTRE la dosis nutricional de análogo de acción rápida.
• Administre dosis de corrección de análogo de acción rápida si la GS >130 mg/dl.
• Administre dosis de glargina. Si la GS es de <70 mg/dl en las últimas 24 horas, llame al médico para considerar el ajuste de la dosis de glargina.
• Llame al médico para instrucciones NPO si el paciente está bajo régimen 70/30, con insulina NPH o si ha estado NPO >12 horas.
A. Dosis de insulina basal y nutricional (en unidades):
Momento Desayuno Comida Cena Al acostarse
Análogo de acción rápida
NPH
Insulina glargina
Mezcla de insulina
B. Insulina de corrección en las comidas con análogo de acción rápida. Palomee la casilla para escoger la escala. Añada o reste de la dosis nutricional del
análogo de acción rápida.
Rango de glucosa
en sangre
… Sensible
BMI <25 y/o <50 U/día
… Promedio
BMI 25-30 y/o 50-90 U/día
… Resistente
BMI >30 y/o >90 U/día … Personalizada
<70 mg/dl
Una vez que
la GS
⋅
100 mg/dl
Trate la hipoglucemia según el protocolo (vea la orden # 6). Una vez que la GS
⋅
100 mg/dl administre análogo de acción
rápida con los siguientes cambios cuando el paciente coma:
2 U menos 3 U menos 4 U menos — U menos
70-100 1 U menos 2 U menos 3 U menos — U menos
101-130 Administre insulina nutricional de acción rápida como en # 4A
131-150 + 0 + 1 + 2 + —
151-200 + 1 + 2 + 3 + —
201-250 + 2 + 4 + 6 + —
251-300 + 3 + 6 + 9 + —
301-350 + 4 + 8 + 12 + —
351-400 + 5 + 10 + 15 + —
>400 + 6 + 12 + 18 + —
C. – Insulina de corrección al acostarse y a las 2:00 a.m. con análogo de acción rápida si GS ≥200 mg/dl
Rango de GS (mg/dl) Valor predeterminado (U) Personalizado
200-250 1 — U
251-300 2 —
>300 3 —
4. Llame al médico si la GS <70 mg/dl o >400 mg/dl
5. Para GS <70 mg/dl, utilice el Protocolo de hipoglucemia adelante. Estas órdenes para hipoglucemia permanecerán activas a lo largo de la administración
de insulina SC. Para pacientes bajo tratamiento PO, administre 20 g de carbohidratos orales de acción rápida según las preferencias del paciente:
– Administre cuatro tabletas de glucosa (5 g glucosa/tableta). Repita cada 15 min hasta que la GS ≥100 mg/dl
o
– Dé 177.5 ml (6 oz) de jugo de fruta. Repita cada 15 minutos hasta que la GS ≥100 mg/dl
– Administre bolo IV de 25 ml D50W si el paciente no puede tomar PO. Repita cada 15 minutos hasta que la GS ≥100 mg/dl
– Verifique glucosa por punción digital cada 15 minutos y repita el tratamiento hasta que la GS ≥100 mg/dl
6. Descontinúe el monitoreo e intervenciones anteriores al descontinuar la insulina SC.
Nota: La glargina (Lantus) no debe mezclarse con ninguna otra insulina. Administre la glargina en inyección separada.
*Vea inciso d del cuadro 17-16.
17Gardner(573-656).indd 64517Gardner(573-656).indd 645 30/8/11 09:43:3430/8/11 09:43:34ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

666. 646 CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus
pueden precipitar la hiperglucemia y la diabetes en madres anterior-
mente no diabéticas.
Al inicio del embarazo, las hormonas de la gestación empiezan
varios cambios que preparan a la madre para los crecientes requeri-
mientos de nutrientes del feto en la etapa tardía de la gravidez. Du-
rante el embarazo temprano se acentúa la acumulación de grasas a
causa de la creciente conversión de glucosa en triglicéridos después de
las comidas en las mujeres embarazadas, en comparación con aquellas
que no lo están. Las elevaciones de prolactina y lactógeno placentario
impulsan la producción de serotonina por parte de las células β, lo que
conduce a la expansión de las mismas; un proceso que alcanza su pico
a mediados de la gestación. Durante el embarazo, la masa de células β
se duplica y aumentan tanto la sensibilidad a la glucosa como la capa-
cidad secretora de insulina de estas células. Al mismo tiempo, la masa
de células α y la secreción de glucagon no presentan alteraciones.
A medida que progresa la gestación y crece la utilización de nu-
trientes por parte del feto, las concentraciones plasmáticas de glucosa
en estado de ayuno tienden a disminuir ligeramente. Dado que el flujo
de glucosa y de otros nutrientes al feto dependen del gradiente de di-
fusión a través de la placenta, la conservación de las concentraciones
de glucosa materna se vuelve cada vez más importante y se obtiene al
aumentar la resistencia insulínica del hígado, músculos y tejido adipo-
so. Diversas hormonas del embarazo contribuyen a la resistencia insu-
línica, pero la progesterona, que aumenta continuamente a lo largo del
embarazo y que alcanza sus niveles máximos poco antes del parto,
proporciona el mayor impulso. La disponibilidad de glucosa para el
feto aumenta a medida que la creciente lipólisis en el tejido adiposo
conduce a un cambio hacia la utilización de ácidos grasos por parte de
los tejidos de la madre. Durante la gestación, también se acentúa la
cetogénesis en el estado posabsorción secundaria a los efectos hormo-
nales sobre las células hepáticas de la madre y al incremento en la pro-
visión de FFA del sustrato. Los crecientes FFA contribuyen a la mar-
cada reducción en la captación de glucosa mediada por la insulina por
parte de los músculos esqueléticos que es característica del embarazo
tardío. Al mismo tiempo, el aumento en la producción de insulina por
parte de las células β antes expandidas equilibra esta resistencia a la
insulina y asegura un flujo constante de glucosa hacia el feto, en par-
ticular después de las comidas. Durante el tercer trimestre, el resultado
neto de este proceso es que las mujeres embarazadas no diabéticas ex-
hiben concentraciones sanguíneas ligeramente elevadas de glucosa y
cetonas, en comparación con sujetos no diabéticos; las mujeres con
diabetes preexistente que no ajustan su terapia de manera adecuada
pueden presentar una hiperglucemia grave.
Embarazo en mujeres con diabetes
preexistente
A. Prevalencia La prevalencia de diabetes pregestacional en muje-
res embarazadas está en aumento. Un estudio del sur de California
mostró que entre 1999 y 2005, la incidencia de diabetes preexistente,
con ajustes por edad y raza/origen étnico, se incrementó de 0.81/100
en 1999 a 1.82/100 en 2005 (p para la tendencia <0.001). Se obser-
varon aumentos significativos en todos los grupos de edad y en todos
los grupos raciales/étnicos. La incidencia de diabetes tipo 2 está cre-
ciendo y, en algunos países, hay más mujeres embarazadas con diabe-
tes tipo 2 que mujeres con diabetes tipo 1.
En 1988, 0.5% de los embarazos en Estados Unidos se veía com-
plicado por diabetes pregestacional, y este tipo representó 65% de los
embarazos con complicaciones, en comparación con 26% en 1980.
B. Consecuencias maternas, fetales y neonatales de la presen-
cia de diabetes durante el embarazo Si la diabetes se controla de
manera deficiente en las primeras semanas del embarazo, se incremen-
tan los riesgos de aborto espontáneo y malformaciones congénitas del
feto. Un control glucémico defectuoso más adelante en el embarazo se
asocia con mortinatalidad, macrosomía, polihidramnios e hipoglucemia
neonatal. Las complicaciones que se relacionan con la diabetes preexis-
tente, en especial gastroenteropatía, retinopatía y nefropatía, pueden
tener un impacto tanto en la mujer embarazada como en su feto.
Anormalidades congénitas. La diabetes mal controlada en las
primeras semanas de embarazo aumenta los riesgos de aborto espon-
táneo y anomalías congénitas del feto. Las anomalías más comunes
son cardiacas, defectos del tubo neural y anormalidades genitouri-
narias. En el cuadro 17-26 se lista su incidencia, en comparación
con la población normal y el presunto momento de su ocurrencia
durante el desarrollo embrionario. La frecuencia de anoma lías es
mayor en las mujeres diabéticas con un control deficiente anterior a
la concepción. Estudios observacionales demuestran una relación
lineal entre las concentraciones de hemoglobina glucosilada y tasas
de malformación. A partir de una revisión sistemática de diversos
estudios observacionales, se estimó que la reducción relativa en el
riesgo de anomalías congénitas por cada disminución de 1% en
HbA
1c
iba de 0.39 a 0.59. Asistir a clínicas de preconcepción con
un manejo diabético intensivo instituido antes de la concepción y
que continúe a lo largo del embarazo temprano da por resultado
una reducción significativa en la frecuencia de presentación de ano-
malías; a tasas cercanas a las normas poblacionales.
Polihidramnios. Más tarde durante el embarazo, la presencia
de polihidramnios, la cual es una complicación común en mujeres
CUADRO 17–26
Malformaciones congénitas en hijos
de madres diabéticas.
a
Proporción de
incidencias
diabéticas vs.
grupo control
Edad gestacional
máxima de ocurrencia
(semanas después de
la menstruación)
Regresión caudal 252 5
Anencefalia 3 6
Espina bífida, hidrocefalia
u otros defectos del sis-
tema nervioso central
26
Anomalías cardiacas 4
Transposición de grandes
vasos
7
Defectos del tabique ven-
tricular
8
Defectos del tabique auri-
cular
8
Atresia anal/rectal 3 8
Anomalías renales 5
Agenesia 6 7
Nefropatía quística 4 7
Duplicación ureteral 23 7
Transposición visceral 84 6
a
Modificado y reproducido, con autorización, de Kucera J. Rate and type of congenital
anomalies among offspring of diabetic women. J Reprod Med. 1971;7:61 y de Mills JL,
Baker L, Goldman AS. Malformations in infants of diabetic mothers occur before the
seventh gestational week: Implications for treatment. Diabetes. 1979;28:292.
17Gardner(573-656).indd 64617Gardner(573-656).indd 646 30/8/11 09:43:3430/8/11 09:43:34ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

667. CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus 647
con diabetes mal controlada, puede conducir al parto pretérmino.
El polihidramnios también aumenta el riesgo de desprendimiento
de la placenta y de atonía uterina posparto. El polihidramnios es
un exceso de volumen de líquido amniótico (>1 000 ml, a menu-
do >3 000 ml). Se asocia con más frecuencia con la macrosomía
fetal. El volumen excesivo de líquido amniótico no se relaciona
con las concentraciones de glucosa y otros solutos en el líquido
amniótico o con la producción excesiva de orina fetal medida por
el cambio del tamaño de la vejiga en ecografía. Otros factores
posibles incluyen una disminución en la deglución fetal, prolacti-
na decidual y del líquido amniótico así como determinantes hasta
el momento desconocidos de la complicada y multicompartimen-
tal transferencia intrauterina del agua. El polihidramnios es poco
común en mujeres con diabetes bien controlada.
Macrosomía fetal. Muchos de los fetos de las mujeres diabéticas
mal controladas son macrosómicos (peso al nacer > percentil 90
para la edad gestacional), con mayores reservas de grasa, aumento en
longitud y en proporciones abdomen-cabeza y tórax-cabeza. La hi-
pótesis de que la macrosomía fetal es el resultado de la cadena causal
de hiperglucemia materna → hiperglucemia fetal → hiperinsuline-
mia fetal → macrosomía fetal se ha confirmado en estudios clínicos
y experimentales. Los neonatos macrosómicos de madres diabéticas
tienen concentraciones mayores de péptido C (que representa una
secreción de insulina endógena) en el suero de sus cordones umbili-
cales o en el líquido amniótico que neonatos con pesos al nacer
apropiados para su edad gestacional. Los fetos de mono con los que
se implantaron gránulos de insulina in utero se tornaron macrosómi-
cos. Es posible que otros sustratos metabólicos que cruzan la placen-
ta, como los aminoácidos de cadena ramificada, desempeñen un
papel en la macrosomía fetal y existe la posibilidad de que los lípidos
transplacentarios podrían contribuir a la acumulación de grasas.
La prevención de la hiperglucemia materna a lo largo del em-
barazo puede reducir la incidencia de macrosomía. El umbral
glucémico para la macrosomía fetal parece relacionarse con valores
posprandiales máximos superiores a los 130 mg/dl (7.2 mmol/L).
Por otro lado, el control glucémico muy estricto (concentraciones
posprandiales máximas de glucosa en sangre <110 mg/dl [6.1
mmol/L]) puede asociarse con un crecimiento fetal insuficiente y
con lactantes pequeños para la edad gestacional.
Las complicaciones de la macrosomía incluyen la despropor-
ción fetopélvica, que conduce a distocia de hombros y a sus riesgos
asociados de lesiones del plexo braquial y fracturas humerales y de
clavícula. El neonato macrosómico también se encuentra en
mayor riesgo de hipoglucemia, hiperbilirrubinemia, hipocalcemia,
síndrome de dificultad respiratoria y policitemia.
Los desenlaces maternos adversos de un parto vaginal difícil
incluyen graves laceraciones perineales y la resultante incontinen-
cia urinaria, fecal o ambas.
Retrasos en el crecimiento intrauterino. El feto de una mujer
que padece de diabetes de larga duración y de vasculopatía puede
estar sometido a restricciones de crecimiento relacionadas con la in-
adecuada perfusión útero-placentaria. Todos los diámetros corporales
pueden encontrarse por debajo de lo normal en mediciones ecográ-
ficas, pero la circunferencia abdominal se ve en particular afectada y
son comunes el oligohidramnio y las mediciones anormales de flujo
Doppler del cordón umbilical. En estas mujeres, es esencial propor-
cionar el descanso adecuado, un control meticuloso de la hiperten-
sión (meta <135/85 mmHg), el mantenimiento de concentraciones
normales de glucosa en sangre y el monitoreo fetal intensivo.
Muerte intrauterina. Antes de la década de 1970-1979, la in-
cidencia de la aparente muerte súbita fetal intrauterina en el tercer
trimestre de embarazos diabéticos era de al menos 5%. A excep-
ción de malformaciones congénitas, la causa de la mortinatalidad
no suele ser evidente. El riesgo es mayor con un control diabético
inadecuado y la incidencia de muerte fetal es mayor a 50% si se
genera cetoacidosis en la madre. Algunas instancias de muerte fetal
se asocian con preeclampsia-eclampsia, que es más común en los
embarazos complicados por diabetes. La muerte fetal también se
asocia con pielonefritis; en la actualidad, esto se ha logrado evitar
en gran parte mediante la detección y tratamiento de la bacteriuria
asintomática. Además de estos factores de riesgo conocidos, se
puede suponer (con base en estudios experimentales) que la com-
binación entre hiperglucemia fetal e hipoxia conduce a acidosis y
disfunciones de miocardio. El adecuado control glucémico en las
mujeres diabéticas reduce el riesgo de mortinatalidad.
Hipoglucemia neonatal. La hipoglucemia es común en las
primeras 48 horas después del parto de madres previamente hiper-
glucémicas y se define como glucosa en sangre inferior a los 36 mg/
dl (2.0 mmol/L), independientemente de la edad gestacional. El
riesgo es tan elevado para los hijos de madres con diabetes tipo 2
como de madres con diabetes tipo 1. La hipoglucemia neonatal se
asocia más con un control inadecuado de la glucosa de la madre y
con concentraciones elevadas de insulina fetal durante el trabajo de
parto, y el parto mismo, aunque los datos de estudios del líquido
amniótico sugieren que mientras más hiperinsulinémico sea el feto
a finales del tercer trimestre, mayor será el riesgo de hipoglucemia
neonatal. También es posible que los hijos de madres diabéticas
tengan una secreción deficiente de catecolaminas y glucagon y que
la hipoglucemia se relacione con una producción reducida de gluco-
sa hepática y con la oxidación de los ácidos grasos libres. El lactante
sintomático puede exhibir letargo con apnea asociada, taquicardia,
cianosis o convulsiones. En el neonato en riesgo, debe instituirse la
alimentación temprana con dextrosa a 10% en agua por mamila o
por sonda dentro de la primera hora de vida. Si esta medida no re-
sulta exitosa, está indicado el tratamiento con soluciones de dextro-
sa por vía intravenosa. Por lo general no se presentan secuelas a largo
plazo por episodios de hipoglucemia neonatal. Mantener las con-
centraciones de glucosa de la madre por debajo de los 144 mg/dl y
establecer un control glucémico estricto durante el trabajo de parto
puede reducir la frecuencia de la hipoglucemia neonatal.
Gastroenteropatía diabética. A inicios de la gestación, la gastro-
paresia diabética puede exacerbar las náuseas y vómitos del embara-
zo (hiperemesis gravídica), que en ocasiones se prolonga hasta el
tercer trimestre. Los fármacos que estimulan la motilidad intestinal,
como la eritromicina, pueden ser de utilidad, pero muchos pacien-
tes con esta complicación requieren de una hiperalimentación para
alcanzar una ingesta nutricional adecuada para el desarrollo fetal.
Retinopatía diabética. La retinopatía diabética de fondo puede
desarrollarse o progresar durante el embarazo, pero tiene una regre-
sión posparto. Si ya existe presencia de retinopatía de fondo a ini-
cios del embarazo, el índice de progresión a neovascularización a lo
largo del curso del embarazo (retinopatía diabética proliferativa) es
de 6% si la retinopatía de fondo es leve; de 18% si es moderada;
y de 38% si hay cambios proliferativos graves. Los factores de ries-
go para la progresión a retinopatía proliferativa incluyen un control
glucémico deficiente antes y durante el inicio del embarazo, una
rápida mejoría en el control glucémico durante el embarazo, hiper-
tensión y, quizá, los diversos factores de crecimiento derivados del
tejido placentario. Estos riesgos son una razón importante para
instituir un manejo intensificado de la diabetes antes de la concep-
ción. Durante el embarazo, las exploraciones oftalmológicas se-
cuenciales son esenciales en las mujeres con diabetes tipo 1 o tipo
17Gardner(573-656).indd 64717Gardner(573-656).indd 647 30/8/11 09:43:3430/8/11 09:43:34ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

668. 648 CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus
2, y existe la posibilidad de que sea necesario el tratamiento de fo-
tocoagulación por láser para la retina.
Nefropatía diabética. El riesgo del empeoramiento de la nefro-
patía diabética durante el embarazo depende de la función renal de
línea base y del grado de hipertensión. La excreción urinaria total
de albúmina no aumenta sustancialmente durante un embarazo
normal, pero las proteínas totales en orina, que los obstetras han
utilizado para determinar preeclampsia, pueden mostrar un aumen-
to al doble durante una gestación sin complicaciones. Las mujeres
diabéticas con microalbuminuria (30 a 299 mg/24 h) pueden pre-
sentar un empeoramiento de la albuminuria durante el embarazo y
entre 15 y 45% desarrollan síndrome de preeclampsia. La albumi-
nuria retrocede después del parto. Las mujeres con microalbuminu-
ria (albúmina urinaria de 24 h >300 mg) y con una función renal
bien preservada (creatinina sérica <1.2 mg/dl [<106 μmol/L]; de-
puración de creatinina >80 ml/min) a inicios del embarazo están en
probabilidades de exhibir una disminución moderada de la función
renal durante la gestación y es posible que cerca del 6% experimen-
te insuficiencia renal varios años después del embarazo. Lo anterior
quizá no difiera del curso de la nefropatía diabética en mujeres que
no están embarazadas y que tienen el mismo nivel de disfunción
renal. Si la función renal inicial en el embarazo está alterada (crea-
tinina sérica >1.2 mg/dl [>106 μmol/L]; depuración de creatinina
<80 ml/min), entonces cabe esperar que de 35 a 40% muestren
mayor declinación durante el embarazo y que de 45 a 50% sufran
insuficiencia renal en el seguimiento varios años después. Así, la
cuidadosa orientación preconcepción es importante para estas pa-
cientes y los miembros de su familia.
Manejo
De manera ideal las mujeres embarazadas con diabetes preexistente
deberían atenderse en una clínica multidisciplinaria con personal de
obstetricia, endocrinología, enfermería especializada en diabetes, die-
tistas y parteras especializadas. Existe evidencia sustancial de que esto
mejora los resultados en mujeres con diabetes pregestacional.
Orientación preconcepción. Todas las mujeres diabéticas en edad
reproductiva deben recibir orientación acerca de la anticoncepción
adecuada y el planeamiento de sus embarazos. Antes de cualquier
embarazo planeado, la pareja debe canalizarse a valoración y orienta-
ción preconcepción. El manejo de las complicaciones diabéticas debe
evaluarse y discutirse. Las medidas de línea base deben incluir análisis
de la función tiroidea, incluyendo autoanticuerpos; proporción albú-
mina/creatinina en muestras aleatorias de orina a primeras horas de la
mañana; examen general de orina para descartar bacteriuria asintomá-
tica; exploración de la retina; y valoración cardiológica en pacientes de
alto riesgo, como aquéllas con evidencia de patologías microvasculares.
Los inhibidores de la ACE y los ARB no pueden utilizarse durante el
embarazo. En caso necesario, deben recetarse agentes antihipertensivos
alternativos que son seguros para su uso durante la gestación (metildo-
pa, nifedipina, amlodipina, labetalol). También están contraindicados
los tratamientos para la reducción de lípidos y las anormalidades lipí-
dicas deben manejarse por medio de dieta. Es necesario discutir los
riesgos y estrategias esperadas de manejo del embarazo. A la paciente
deben dársele metas glucémicas con el fin de lograr un control lo más
cercano a lo normal que sea posible antes de la concepción.
Manejo de glucosa e insulina. Durante el primer y segundo tri-
mestre las mujeres acuden al médico cada 2 a 4 semanas y, después, cada
1 a 2 semanas hasta la semana 36 y, más adelante, cada semana hasta su
término. Durante el embarazo, la meta del manejo glucémico es evitar
la hiperglucemia tanto preprandial como posprandial. Las pacientes
con diabetes tipo 2 bajo tratamiento con hipoglucemiantes orales cam-
bian a tratamiento con insulina durante el embarazo. Existen pequeños
estudios no aleatorizados que sugieren que la metformina es segura de
usar durante el primer trimestre. El fármaco sí atraviesa la barrera pla-
centaria, pero no se ha asociado con teratogénesis. La gliburida no
atraviesa la barrera placentaria de forma significativa y estudios de dia-
betes gestacional sugieren que puede ser un poco segura durante las
últimas etapas del embarazo. La exposición a la gliburida al inicio del
embarazo no parece asociarse con ningún tipo de daño, pero los datos
son limitados. Hasta que no haya estudios controlados aleatorizados
disponibles del uso de metformina y gliburida durante la concepción y
el embarazo temprano, debe ejercerse cautela en cuanto a su uso.
El resultado perinatal es óptimo si las pacientes logran metas de
glucemia basal por debajo de los 100 mg/dl (5.6 mmol/L) y concen-
traciones posprandiales inferiores a los 130 mg/dl (7.2 mmol/L). En
el caso de pacientes con antecedentes de reacciones hipoglucémicas
graves recurrentes, deben establecerse metas de glucosa en sangre lige-
ramente más elevadas. El automonitoreo de glucosa en sangre capilar
debe llevarse a cabo ocho o más veces por día. Se recomienda un
monitoreo adicional durante la madrugada para detectar la presencia
de hipoglucemia nocturna. Existe evidencia de que los sistemas de
monitoreo continuo de la glucosa pueden ser de utilidad para evitar
las alteraciones tanto hiperglucémicas como hipoglucémicas. Estos
sistemas no reemplazan el automonitoreo de la glucosa en sangre,
pero permiten un ajuste fino del control glucémico y alertan a las
pacientes en cuanto a los cambios abruptos en las concentraciones de
glucosa. Un estudio aleatorizado mostró que los embarazos que utili-
zaban el monitoreo continuo de glucosa tenían un mejor control
glucémico en el tercer trimestre y un menor riesgo de macrosomía. En
la actualidad, se llevan a cabo ensayos clínicos que utilizan monitores
continuos de la glucosa durante la gestación. La confirmación de
un control duradero se proporciona mediante la medición secuencial
de hemoglobina glucosilada y de fructosamina cada 4 a 6 semanas.
Las pacientes deben acudir con un nutriólogo para valorar sus
necesidades calóricas e instruirse en el conteo de carbohidratos. La
ingesta calórica se basa en el peso corporal ideal y se aproxima a las
30 a 35 kcal/kg para mujeres de peso normal; a cerca de 24 kcal/kg
del peso actual para mujeres con sobrepeso; y a cerca de 10 a 15 kcal/
kg de peso actual para mujeres obesas. Todas las pacientes deben
aprender a ajustar ellas mismas sus dosis de insulina de acción corta
con base en la carga de carbohidratos planeada o en sus concentracio-
nes de glucosa anteriores a la comida.
De manera típica, las pacientes con diabetes tipo 1 se encuentran en
un régimen de bolo de insulina basal (cuadro 17-16). En la actualidad,
la NPH es la única insulina intermedia disponible para la cobertura
basal durante el embarazo. Por lo normal, una paciente con diabetes
tipo 1 podría requerir de tres inyecciones pequeñas de NPH para pro-
porcionar cobertura basal adecuada con análogos de insulina de acción
corta para controlar los aumentos de glucosa después de las comidas.
Las investigaciones acerca del uso de insulina glargina durante el emba-
razo son limitadas. Estudios retrospectivos de control de casos no han
mostrado efecto adverso alguno por el uso de glargina al momento de
la concepción o durante el embarazo. Muchas pacientes con diabetes
tipo 1 eligen utilizar bombas de insulina durante su embarazo. Dado
que el riesgo de cetoacidosis diabética aumenta con el uso de las bom-
bas, es en particular importante que las pacientes reciban la instrucción
adecuada en cuanto al uso de las bombas de insulina para que puedan
detectar y solucionar cualquier problema que pueda surgir.
Las mujeres con diabetes tipo 2 pueden manejarse con insulina
regular o con análogos de insulina de acción corta antes de las comi-
das, y con NPH al acostarse. En ocasiones, también se requiere de
insulina NPH en la mañana.
17Gardner(573-656).indd 64817Gardner(573-656).indd 648 30/8/11 09:43:3530/8/11 09:43:35ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

669. CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus 649
Los requerimientos totales de insulina varían durante la gestación.
Normalmente, hay un aumento en las dosis de insulina entre las se-
manas 3 a 7, y después una ligera disminución entre las semanas 7 a
15, seguida de un aumento gradual hasta alrededor de la semana 35.
Los requerimientos de insulina en la diabetes tipo 1 cerca de la sema-
na 35 (1.0 U/kg/24 h) son casi del doble de los requerimientos pre-
vios al embarazo. Las mujeres con diabetes tipo 2 suelen empezar
con dosis más altas y es posible que lleguen a necesitar entre 1.5 y 2
U/kg/24 h. El ejercicio puede mejorar la sensibilidad a la insulina y
debe alentarse en las pacientes con diabetes tipo 2. Los beneficios del
ejercicio son menos evidentes en el caso de mujeres con diabetes tipo
1 y siempre existe el peligro de hipoglucemia inducida por ejercicio.
Las reacciones hipoglucémicas son más frecuentes y en, ocasiones,
más intensas a inicios de la gestación, pero representan un riesgo en
cualquier momento del embarazo. Por ende, las pacientes bajo trata-
miento con insulina deben comer algún refrigerio entre las comidas y
al momento de acostarse para prevenir la hipoglucemia. Debe instruir-
se a los miembros de la familia en cuanto al uso del glucagon. Las re-
acciones hipoglucémicas no se han asociado con muerte fetal o anoma-
lías congénitas, pero representan un riesgo para la salud de la madre.
Monitoreo fetal (cuadro 17-27). A menudo, se obtiene una eco-
grafía durante el primer trimestre para documentar la viabilidad, dado
que el índice de malpartos es mayor en las mujeres diabéticas, y para
determinar la edad gestacional. Durante el segundo trimestre, una
exploración ecográfica detallada de la anatomía fetal se realiza alrede-
dor de la semana 18 para detectar cualquier anomalía congénita. La
exploración ecográfica del tercer trimestre (a las 28 a 32 semanas y a
la semana 38) se lleva a cabo para valorar el crecimiento fetal.
Se recomiendan los análisis fetales anteriores al parto por medio de
la estimación del movimiento fetal, perfil biofísico, prueba sin estrés
(NST), prueba de estrés por contracciones (CST), o ambas, desde las
32 a 34 semanas de gestación. En términos sencillos, la infrecuencia
del movimiento fetal como se observa por el recuento de patadas feta-
les regulares (menos de cuatro por hora) puede indicar peligro fetal. El
perfil biofísico fetal es un análisis riguroso de los patrones de actividad
fetal por medios ecográficos para valorar los movimientos corporales
gruesos, el tono de las extremidades y los movimientos de la pared
torácica, así como la reactividad de la frecuencia cardiaca fetal (FHR)
y el volumen del líquido amniótico. La presencia de aceleraciones en
la FHR y las variabilidades a largo plazo en la NST, así como la ausen-
cia de desaceleraciones tardías (persistencia de una FHR menor des-
pués del término de una contracción) en la CST indican que el feto
se encuentra bien oxigenado. Por lo general, la NST y la CST son
pruebas de detección sensibles y los resultados anormales del monito-
reo de la FHR en estas pruebas sobreestiman el diagnóstico de sufri-
miento fetal. Por ende, es recomendable obtener evidencia adicio-
nal del peligro fetal (mediante una valoración biofísica ecográfica)
antes de recomendar un parto por cesárea en los embarazos pretérmi-
no. En la gestación a término con pruebas fetales anormales, hay poco
que ganar si se continúa el embarazo. En pacientes complicadas con
retrasos de crecimiento intrauterino, oligohidramnios, preeclampsia o
control glucémico deficiente, las pruebas pueden iniciarse incluso a las
26 semanas y se llevan a cabo con mayor frecuencia.
Programación del parto. A menos que surjan complicaciones
maternas o fetales, la meta para el parto en las mujeres diabéticas debe
ser entre las 38 y 41 semanas para reducir la morbilidad neonatal a
causa de un parto pretérmino. Por otra parte, es posible que el obstetra
desee inducir el trabajo de parto antes de la semana 39 si existen pre-
ocupaciones acerca del aumento del peso del feto. Antes de que se tome
una decisión acerca del parto pretérmino (<37 semanas) o que se con-
sidere la posibilidad de parto en mujeres con un control glucémico
inadecuado a las 37 o 38 semanas de gestación, debe determinarse la
madurez pulmonar fetal. Las pruebas de madurez que utilizan la am-
niocentesis evalúan el riesgo del síndrome de dificultad respiratoria en
el feto e incluyen la proporción lecitina-esfingomielina (L/S), el fosfa-
tidilglicerol y otras valoraciones bioquímicas o físicas de la actividad
surfactante. En embarazos complicados por la hiperglucemia, la hiper-
insulinemia fetal puede llevar a una baja producción de apoproteínas
de surfactante pulmonar. El menor riesgo de síndrome de dificultad
respiratoria se obtiene mediante demorar el parto (de ser posible) hasta
las semanas 38 a 41 y minimizar la necesidad de partos por cesárea.
Vía del parto. Una vez que la madurez fetal sea probable, debe
seleccionarse la vía del parto con base en las indicaciones obstétricas
habituales. Si el feto parece de gran tamaño (>4 200 g o arriba del
percentil 90 para su edad gestacional) durante las exploraciones clíni-
cas o ecográficas de la mujer diabética, quizá deba llevarse a cabo un
parto por cesárea debido a la posibilidad de distocia de hombros y
traumatismo del parto. De lo contrario, es razonable la inducción del
trabajo de parto, ya que los riesgos maternos y periparto son menores
con el parto vaginal. Una vez que se inicia el trabajo de parto, debe
hacerse un monitoreo continuo de la FHR. Las concentraciones ma-
ternas de glucosa en sangre superiores a los 150 mg/dl (8.3 mmol/L)
pueden asociarse con la hipoxia fetal intraparto.
Manejo de insulina y glucosa durante el trabajo de parto y el
parto mismo. Es importante evitar la hiperglucemia materna duran-
te el trabajo de parto, puesto que aumenta el riesgo de la acidemia
fetal y la hipoglucemia neonatal. La meta es mantener las concentra-
ciones de glucosa entre los 70 y los 110 mg/dl (3.9 a 6.1 mmol/L).
Las concentraciones maternas de glucosa superiores a los 180 mg/dl
(10 mmol/L) se asocian, de manera consistente, con la hipoglucemia
neonatal. Durante la fase latente del parto, las demandas metabólicas
de la madre son estables, pero existe un gasto considerable de energía
durante el trabajo de parto activo y durante el parto mismo, y las
necesidades de insulina son mínimas. El control de la glucosa típica-
mente se maneja mediante el uso de infusiones intravenosas de dex-
trosa (a 100 a 125 ml/h) e insulina (cuadro 17-28).
CUADRO 17–27
Programación para las pruebas
y procedimientos obstétricos.
Riesgo basado en control glucémico
y presencia de enfermedad vascular
Procedimiento Bajo riesgo Alto riesgo
Ecografía para fechar la
gestación
8-12 sem 8-12 sem
Diagnóstico genético prenatal Según se necesite Según se
necesite
Ecografía perinatal dirigida;
ecocardiografía fetal
18-22 sem 18-22 sem
Recuento de patadas fetales 28 sem 28 sem
Ecografía de crecimiento fetal 28 y 37 sem
a
Cada 3-8 sem
Monitoreo anteparto de la FHR;
respaldo con perfil biofísico
36 sem, cada
semana
27 sem, 1-3 por
semana
Amniocentesis para los
pulmones
— 35-38 sem
Inducción del parto 41 sem
b
35-38 sem
a
No se requiere en el caso de mujeres normoglucémicas con diabetes mellitus gestacio-
nal bajo tratamiento con dieta.
b
Antes por razones obstétricas o para impedir la macrosomía fetal.
17Gardner(573-656).indd 64917Gardner(573-656).indd 649 3/9/11 09:54:493/9/11 09:54:49ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

670. 650 CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus
Después del alumbramiento de la placenta, el estado de resistencia
insulínica desaparece con rapidez, y los requerimientos de insulina se
acercan a los niveles anteriores al embarazo. Las pacientes con diabetes
tipo 1 o tipo 2 que se encontraban bajo tratamiento con insulina pueden
regresar a sus regímenes y dosis de insulina previos al embarazo una vez
que empiecen a comer. Las mujeres con diabetes tipo 2 que se encontra-
ban bajo tratamiento con hipoglucemiantes orales antes de su embarazo
a menudo no requieren de medicación alguna durante las primeras 24 a
48 horas posteriores al parto. Pueden mantenerse bajo tratamiento insu-
línico durante el amamantamiento o controlarse con metformina o gli-
burida, que son seguras durante el periodo de lactación.
Manejo neonatal. La planeación para los cuidados del lactante
debe iniciarse antes del parto y con la participación del pediatra o
neonatólogo en cuanto a las decisiones relacionadas con la programa-
ción y manejo del parto. En casos complicados, el pediatra debe estar
presente para enterarse de los problemas antenatales, para valorar la
necesidad de reanimación, para identificar las principales anomalías
congénitas y para planear la terapia inicial para el lactante enfermo,
en caso de necesitarse. Los lactantes de madres con diabetes mal con-
trolada tienen mayor riesgo de presentar el síndrome de dificultad
respiratoria. Las razones posibles incluyen la producción anormal de
surfactante pulmonar o cambios del tejido conectivo que conducen a
una menor distensibilidad pulmonar. Sin embargo, en años recientes,
la incidencia del síndrome de dificultad respiratoria en estos embara-
zos disminuyó de 24 a 5%, quizá como consecuencia de un mejor
control glucémico en la madre, al uso seleccionado de pruebas del
líquido amniótico y al nacimiento a término de la mayoría de los
lactantes. Otros posibles problemas de los hijos de madres diabéticas
incluyen hipocalcemia menor a 7 mg/dl (1.75 mmol/L), hiperbilirru-
binemia superior a los 15 mg/dl (256 μmol/L), policitemia (hemató-
crito central >70%) y alimentación deficiente. En teoría, estas com-
plicaciones se relacionan con la hiperglucemia e hiperinsulinemia
fetal y, quizá, con la hipoxia fetal de bajo nivel. Las mejoras en el
control del estado diabético materno redujeron su incidencia.
Diabetes gestacional
La diabetes gestacional (GDM) se define como una intolerancia a la
glucosa que se desarrolla o que se observa por vez primera durante el
embarazo. Ya que la resistencia insulínica aumenta durante la gesta-
ción, la euglucemia depende de un incremento compensatorio en la
secreción de insulina. Esta falta de compensación con un aumento en
la liberación de insulina lleva a la diabetes gestacional. Ya que el au-
mento en la resistencia insulínica alcanza su máximo durante el tercer
trimestre, la GDM se desencadena durante este periodo. La incidencia
de GDM en una población refleja la prevalencia de diabetes tipo 2 en
la misma. En poblaciones de bajo riesgo, como las que se encuen-
tran en Suecia, la incidencia en estudios poblacionales es menor a 2%,
aun cuando se ofrecen pruebas universales, mientras que los estudios
en poblaciones de alto riesgo, como los indígenas americanos Cree,
hispanos y asiáticos del norte de California, informaron de índices de
prevalencia de 4.9 a 12.8%. Otros factores de riesgo incluyen antece-
dentes de macrosomía (peso al nacer >4 000 g), síndrome de ovario
poliquístico, hipertensión esencial o relacionada con el embarazo,
antecedentes de abortos espontáneos y de mortinatalidad inexplicada,
antecedentes familiares de diabetes, obesidad, edad mayor a los 25
años y antecedentes de diabetes gestacional (cuadro 17-29).
Las mujeres que padecen de GDM se encuentran en mayor riesgo
de tener infecciones del tracto urinario, pielonefritis, bacteriuria asin-
tomática y preeclampsia. Existe 10% de riesgo de polihidramnios.
Los riesgos fetales del control glucémico ineficaz incluyen mortinata-
lidad y macrosomía. No hay aumento en el riesgo de anomalías
congénitas, ya que la intolerancia a la glucosa se desarrolla más ade-
lante en el embarazo.
El cuadro 17-30 delinea las estrategias para su diagnóstico. Al mo-
mento presente, no existe un consenso internacional en cuanto a los
CUADRO 17–28
Protocolo para la infusión de insulina
intraparto.
a
Líquidos intravenosos
Si la glucosa en sangre es >130 mg/dl (>7.2 mmol/L), infunda lactato de
Ringer por la línea principal a una velocidad de 125 ml/h
Si la glucosa en sangre es <130 mg/dL (<7.2 mmol/L), infunda lactato de
Ringer para mantener la vena abierta y empiece con lactato de Ringer
y dextrosa a 5% a una velocidad de 125 ml/h, controlada por una
bomba de infusión
Infusión de insulina
Mezcle 100 U de insulina humana regular (U100) en 100 ml de NaCl a
0.9% y conecte en Y con la línea principal. La concentración será de
1 U/ml. Ajuste la insulina intravenosa cada hora según el siguiente
cuadro cuando la glucosa en sangre sea >70 mg/dl (>3.9 mmol/L).
La meta de glucosa en sangre es de 70 a 110 mg/dl
Glucosa
en sangre
en mg/dl
(mmol/L) Tipo 1 Tipo 2
Diabetes
gestacional Personalizado
<70 (<3.9) Sin
insulina
Sin
insulina
Sin insulina
71-90 (3.9-5) 0.5 U/h Sin
insulina
Sin insulina
91-110
(5.1-6.1)
1 1 U/h Sin insulina
111-130
(6.2-7.2)
1.5 2 1 U/h
131-150
(7.3-8.3)
23 2
151-170
(8.4-9.4)
2.5 4 3
171-190
(9.5-10.6)
35 4
>190 (>10.6) Llame al médico y verifique cetonas en orina
a
El protocolo también es útil para mujeres diabéticas que están “NPO” o bajo tratamiento
de tocólisis beta-adrenérgica o corticoesteroides. Es posible que las dosis de la escala
necesiten ajustarse en caso de las últimas. Deben utilizarse bolos de insulina de acción
corta para las comidas.
CUADRO 17–29
Factores de riesgo de la diabetes
mellitus gestacional.
Edad materna >37 años de edad
Origen étnico
Subcontinente indio; 11 veces mayor
Sudeste asiático; 8 veces mayor
Árabe/mediterráneo; 6 veces mayor
Afroantillano; 3 veces mayor
Peso anterior al embarazo >80 kg o BMI >28 kg/m
2
Antecedentes familiares de diabetes en parentesco de primer grado
Macrosomía/polihidramnios anterior
Mortinatalidad inexplicada previa
Síndrome del ovario poliquístico
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671. CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus 651
criterios diagnósticos para la GDM. La OGTT de 100 g de tres horas
se utiliza en Estados Unidos, y la prueba de 75 g de dos horas de la
OMS se emplea en otros países. La valoración de riesgos para la GDM
(cuadro 17-29) debe llevarse a cabo durante la primera cita de atención
prenatal. Aquellas mujeres que se encuentren en riesgo elevado deben
someterse a una OGTT lo más pronto posible. Si la prueba es negati-
va, debe repetirse entre las 24 a 28 semanas de gestación. Una glucosa
plasmática en ayunas ≥126 mg/dl o una prueba de glucemia al azar
≥200 mg/dl confirmadas mediante pruebas repetidas, es diagnóstica de
diabetes y descarta la necesidad de llevar a cabo una prueba de provo-
cación de glucosa. Las mujeres en menor riesgo se someten a una de-
tección de GDM que utiliza un protocolo de dos pasos, el cual se lleva
a cabo entre las semanas 24 y 28 de gestación. Primero, se realiza una
prueba de provocación de glucosa con una carga de glucosa de 50 g.
No es necesario que la paciente esté en ayunas. Un valor de glucosa en
plasma de 140 mg/dl (7.8 mmol/L) o mayor después de una hora
identifica a cerca de 80% de las mujeres con GDM; reducir el valor
de corte a 130 mg/dl (7.2 mmol/L) aumenta la sensibilidad a cerca de
90%. Las mujeres con una prueba positiva de provocación de glucosa
deben someterse a una prueba de tolerancia a la glucosa oral de tres
horas con una carga de 100 g en un plazo no mayor a una semana.
Aunque exista polémica en cuanto a las pruebas universales, inves-
tigaciones recientes sustentan este punto de vista. Un estudio obser-
vacional de mujeres caucásicas, que se sometieron a una prueba de
tolerancia a la glucosa oral, encontró que la prevalencia de GDM
entre mujeres sin presencia de factores de riesgo era de 2.8%. Excluir
a este grupo de bajo riesgo presupondría la necesidad de someter a
prueba a 80% de las mujeres, y aun así se pasarían por alto 10% de
todos los casos de GDM. El estudio Hyperglycemia and Pregnancy
Outcome (HAPO; Desenlaces de hiperglucemia y embarazo) informó
de una relación continua entre las concentraciones de glucosa medi-
das con la prueba de tolerancia a la glucosa a las 28 semanas y la
adiposidad neonatal, partos por cesárea, hipoglucemia neonatal, par-
tos prematuros, distocia de hombros, necesidad de cuidados neonata-
les intensivos, hiperbilirrubinemia y preeclampsia. Un estudio de
Landon y colaboradores de mujeres con GDM leve sometidas a una
prueba de tolerancia a la glucosa oral de tres horas con carga de 100 g
encontró que el tratamiento reducía el riesgo de crecimiento fetal
excesivo, distocia de hombros, partos por cesárea y trastornos hiper-
tensivos. Las políticas de la ADA afirman que las pruebas de detec-
ción pueden omitirse en mujeres de bajo riesgo. El United States
Preventive Services Task Force on Preventive Health Care (Fuerza de
Tarea Estadounidense de Servicios Preventivos para el Cuidado Sani-
tario Preventivo) ha concluido que no existe suficiente evidencia que
sustente o descarte las pruebas universales para la detección de la
GDM. Las mujeres con antecedentes de GDM en embarazos anterio-
res deben someterse a la orientación preconcepción de manera similar
a las mujeres con diabetes pregestacional. Deben empezar a monito-
rear sus concentraciones de glucosa cuando empiecen a tratar de
concebir o tan pronto como se confirme su embarazo. Estas mujeres
no necesitan volver a someterse a prueba para confirmar la GDM.
Los valores de HbA
1c
son de utilidad para la valoración de la dia-
betes pregestacional, pero no para el manejo de la GDM, donde
aparecen normales.
La meta de la terapia es la prevención de la hiperglucemia en ayunas
y posprandial. El ensayo Australian Carbohydrate Intolerance Study in
Pregnant Women (ACHOIS; Estudio australiano de intolerancia a los
carbohidratos en mujeres embarazadas) encontró que las intervenciones
dirigidas a reducir las concentraciones de glucosa a menos de 100 mg/
dl antes de las comidas y a menos de 126 mg/dl después de las mismas
reducía el índice de desenlaces perinatales graves (definidos como muer-
te, distocia de hombros, fracturas óseas y parálisis neurales) de 4 a 1%.
Después del diagnóstico, la paciente debe someterse a un plan dietético
modificado para su embarazo. La ingesta calórica se basa en el peso
corporal ideal: 25 a 35 kcal/kg de peso ideal, 40 a 55% de carbohidra-
tos, 20% de proteínas y 25 a 40% de grasas. Las calorías se distribuyen
en tres comidas y tres refrigerios (cuadro 17-25). A la mayoría de las
pacientes se les puede enseñar a contar carbohidratos y a leer las etique-
tas de información nutricional. Esta distribución calórica ayudará a que
75 a 80% de las pacientes se vuelvan normoglucémicas. También se
debería alentar a las pacientes a hacer ejercicios aeróbicos moderados,
como caminar o tomar clases de ejercicios prenatales, de al menos 15 a
30 minutos de duración, tres o más veces por semana. En un embarazo
normal, el aumento de peso esperado varía según el peso anterior al
embarazo. El Fifth International Workshop-Conference on GDM (Quinto
Taller-Congreso Internacional sobre la GDM) recomienda un aumento
relativamente pequeño de 7 kg (15 lb) durante el embarazo en mujeres
obesas (BMI ≥30 kg/m
2
) y un incremento proporcionalmente mayor
(hasta 18 kg o 40 lb) para mujeres en infrapeso (BMI <18.5 kg/m
2
) al
inicio de la gestación. Sin embargo, no existen datos acerca del aumen-
to de peso óptimo para mujeres con GDM.
Si los niveles de glucosa en sangre capilar en ayunas exceden los 90
a 100 mg/dl (5 a 5.6 mmol/L), o si los valores posprandiales de glu-
cosa de 1 o 2 horas son consistentemente mayores a 130 o 105 mg/
dl (7.2 o 5.8 mmol/L), respectivamente, debe iniciarse terapia con
insulina. La dosis total de insulina varía de 0.7 a 2 U/kg. La NPH es
la insulina de acción prolongada preferida. Las insulinas glargina y la
detemir no se han estudiado lo suficiente. Pueden utilizarse insulina
aspartato o lispro e insulina regular. La hipoglucemia es un factor de
riesgo en el manejo agresivo de la glucemia con insulina. Las pacien-
tes y los miembros de su familia deben recibir instrucción en cuanto
al monitoreo y tratamiento de la hipoglucemia.
CUADRO 17–30
Detección y diagnóstico
de la diabetes gestacional.
Lleve a cabo dos pruebas de glucosa en sangre entre las semanas 24-28
Protocolo de dos pasos:
A. Prueba de provocación de glucosa: glucosa en plasma 1 hora
después de una carga de glucosa de 50 g
≥140 mg/dl (≥7.8 mmol/L) identifica ∼80% de las mujeres con GDM;
≥130 mg/dl (≥7.2 mmol/L) aumenta la sensibilidad ∼90%.
B. OGTT de 100 g: si una mujer alcanza o excede el umbral de la
prueba de provocación de glucosa, lleve a cabo una OGTT diagnós-
tica de 100 g en ayunas en un periodo no mayor a una semana. La
prueba se lleva a cabo después de un ayuno nocturno mínimo de 8
horas y después de al menos tres días de una dieta sin restricciones
(≥150 g de carbohidratos al día). La paciente debe permanecer sen-
tada y no debe fumar durante la prueba
La prueba es positiva si se encuentran dos de los siguientes niveles de
glucosa:
En ayunas: ≥95 mg/dl (≥5.3 mmol/L)
1 h: ≥180 mg/dl (≥10 mmol/L)
2 h: ≥155 mg/dl (≥8.6 mmol/L)
3 h: ≥140 mg/dl (≥7.8 mmol/L)
Si un valor es anormal, repita la prueba en cuatro semanas
Protocolo de un paso:
Realice una OGTT diagnóstica de 100 g en ayunas tan pronto como
sea posible. Si resulta negativa, repita entre las semanas 24-28.
Adaptado de Summary and Recommendations, Fourth International Workshop-
Conference on Gestational Diabetes Mellitus. Diabetes Care. 1998;21(suppl 2):B162.
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672. 652 CAPÍTULO 17 Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus
La metformina y la gliburida pueden considerarse como opciones
alternativas al tratamiento con insulina. La metformina sí atraviesa la
barrera placentaria, pero no se asocia con teratogénesis. La ventaja
de este fármaco es que no produce hipoglucemia. Un estudio abierto
(el ensayo MiG) de 751 mujeres con GDM en las semanas 20 a 33 de
gestación, aleatorizadas a tratamiento con metformina o insulina no
mostraron diferencias en el resultado inicial de complicaciones neona-
tales. No obstante, 46% de las mujeres bajo tratamiento con metfor-
mina sí requirieron de insulina suplementaria. La gliburida no atravie-
sa la barrera placentaria de forma significativa. Langer y colegas
aleatorizaron a 404 mujeres con GDM entre las semanas 11 a 33 de
gestación a tratamiento con gliburida o con insulina. No hubo dife-
rencias significativas en los desenlaces fetales de ambos grupos; lactan-
tes grandes para la edad gestacional, macrosomía, ingreso a la UCI
neonatales o anormalidades fetales. El control glucémico meta se logró
en 88% de las pacientes bajo tratamiento con insulina y en 82% de
las pacientes bajo tratamiento con gliburida. Hubo una reducción
significativa en episodios maternos de hipoglucemia en el grupo de
gliburida, comparado con el grupo de insulina (2 vs. 20%). Existieron
algunas diferencias en desenlaces neonatales como mayor hipogluce-
mia neonatal en la rama de tratamiento con gliburida. Sin embargo,
el estudio no tuvo la potencia estadística necesaria para determinar la
significancia estadística de estas diferencias.
Por lo general, se programa a las pacientes para visitas de seguimiento
cada 1 o 2 semanas. Es posible que se tome una muestra de orina de 24
horas para determinar las concentraciones de línea base de proteinuria y
depuración de creatinina a causa de la mayor probabilidad de preeclamp-
sia. No es necesario llevar a cabo exámenes oftalmológicos de rutina en
estas pacientes a menos de que existan fuertes sospechas de diabetes
mellitus tipo 2 preexistente. El monitoreo fetal se justifica en aquellas
pacientes que no estén bien controladas, que requieran de terapia insulí-
nica o que tengan otras complicaciones del embarazo. La prueba que con
más frecuencia se emplea es la prueba sin estrés bisemanal.
Si las concentraciones de glucosa se encuentran cercanas a la norma-
lidad y no existen complicaciones adicionales, el parto puede llegar a
término; por lo regular se recomienda que el embarazo no pase de tér-
mino. La mayoría de las pacientes no requerirán de insulina durante el
parto. Deben monitorearse las concentraciones de glucosa al día siguien-
te para garantizar que la paciente haya revertido a la normoglucemia.
Cerca de 95% de las pacientes regresa a un estado normoglucémico.
La progresión a diabetes tipo 2 se presenta en 5 a 50% de las mu-
jeres con diabetes gestacional. Este amplio rango de incidencia está
influido por el peso corporal, antecedentes familiares, concentracio-
nes de glucosa y necesidad de tratamiento con insulina durante el
embarazo; así como de las elecciones de anticoncepción y estilo de
vida posteriores a la gestación. Todas las pacientes con diabetes gesta-
cional deben someterse a una prueba de tolerancia a la glucosa de dos
horas con carga de 75 g, de la semana 6 a la semana 10 después del
parto para guiar su manejo médico futuro. En el cuadro 17-11 se
presentan protocolos de seguimiento después del embarazo y criterios
para el diagnóstico de la diabetes mellitus en estado no grávido.
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677. 81
CAPÍTULO
Trastornos hipoglucémicos
Umesh Masharani, MB, BS, MRCP (Reino Unido)
y Stephen E. Gitelman, MD
657
ACTH Adrenocorticotropina
ACE Enzima convertidora de angiotensina
ADP Difosfato de adenosina
ALS Subunidad ácido-lábil
ATP Trifosfato de adenosina
GDH Glutamato deshidrogenasa
GIP Polipéptido insulinotrópico dependiente de
glucosa
GLP-1 Péptido similar al glucagon tipo 1
G6Pasa Glucosa-6-fosfatasa
HbA
1c
Hemoglobina A
1c
ICMA Ensayo inmunoquimioluminométrico
IGF-II Factor de crecimiento insulínico
IGFBP3 Proteína fijadora de IGF-3
Kir Canal de potasio de rectificación interna
NADH Dinucleótido de nicotinamida y adenina (forma
reducida)
NICTH Hipoglucemia asociada con tumor de células no
insulares
NIPHS Síndrome de hipoglucemia pancreatógena sin
insulinoma
PEPCK Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa
RIO Radioinmunoensayo
SSTR Receptor de somatostatina
SUR Receptor de sulfonilurea
Las concentraciones circulantes de glucosa en plasma se mantienen
dentro de un rango relativamente estrecho por medio de un sistema
complejo de controles neurales, humorales y celulares interrelacionados.
Dentro de las condiciones metabólicas comunes, el sistema nervioso
central depende por completo de la glucosa plasmática y contrarresta las
disminuciones en glucosa sanguínea a través de una respuesta cuidado-
samente programada. A menudo esto se asocia con una sensación de
hambre y, como el cerebro recibe glucosa insuficiente para satisfacer sus
necesidades metabólicas (neuroglucopenia), se activa una respuesta au-
tonómica que moviliza los depósitos almacenados de glucógeno y grasa.
En estado posabsorción, las reservas hepáticas de glucógeno y la gluco-
génesis hepática y renal proveen glucosa de manera directa al cerebro;
dicha glucosa ingresa a través de la barrera hematoencefálica por medio
de un sistema específico de transporte de glucosa, en tanto que la mo-
vilización de los ácidos grasos derivados de los depósitos de triglicéridos
proveen energía para la gran masa de músculos esqueléticos y cardiaco,
corteza renal, hígado y otros tejidos que emplean dichos ácidos grasos
como combustible básico, con lo cual ahorran la glucosa para que la
utilicen los tejidos del sistema nervioso central.
El límite normal de glucosa plasmática en ayunas es, por lo común,
de 70 mg/dl (3.9 mmol/L). Durante el ayuno prolongado, el ejercicio
extenuante o el embarazo se pueden encontrar valores inferiores, o
bien pueden suceder por errores de laboratorio. En los varones norma-
les, la glucosa plasmática no desciende por debajo de 55 mg/dl
(3 mmol/L) durante ayuno de 72 horas. Sin embargo, por razones que
no están claras, las mujeres normales pueden experimentar un descen-
so en las concentraciones hasta 30 mg/dl (1.7 mmol/L), aun con la
notable supresión de la insulina circulante a menos de 5 μU/ml. No
presentan síntomas, a pesar de este grado de hipoglucemia, supuesta-
mente debido a que la cetogénesis puede satisfacer las necesidades de
energía del sistema nervioso central. La glucosa plasmática basal decli-
na en forma progresiva durante el embarazo normal y durante ayunos
prolongados pueden alcanzarse niveles de hipoglucemia. Esto puede
ser a consecuencia del continuo consumo fetal de glucosa y por la
disminución en la disponibilidad del sustrato glucogénico alanina. No
se ha establecido la causa de la reducción en las concentraciones de
alanina. El aumento notable en el consumo de glucosa por parte de la
musculatura esquelética, que sucede durante el ejercicio extenuante,
puede conducir a hipoglucemia (glucosa sanguínea <45 mg/dl), a
pesar de aumento en la producción de glucosa en el hígado. Se desco-
noce si la hipoglucemia en esta circunstancia se debe a la fatiga o a
oros síntomas en los corredores de larga distancia.
El consumo in vitro de glucosa por parte de los elementos de las
células sanguíneas puede dar lugar a valores de laboratorio que están
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678. 658 CAPÍTULO 18 Trastornos hipoglucémicos
dentro del rango hipoglucémico. Esto se puede evitar añadiendo una
pequeña cantidad del inhibidor metabólico fluoruro de sodio a los
tubos de ensayo que se utilizan para recolectar muestras que contie-
nen mayores números de células sanguíneas (como en la leucemia,
reacciones leucemoides o policitemia) y mediante la conservación de
las muestras en hielo hasta la separación.
FISIOPATOLOGÍA DE LA RESPUESTA
CONTRARREGULADORA ANTE
LA NEUROGLUCOPENIA
La concentración plasmática de glucosa que indica la necesidad del
sistema nervioso central de movilizar las reservas de energía depende
de varios factores, como el estado del flujo sanguíneo al cerebro, la
integridad del tejido cerebral, el nivel arterial prevaleciente de glucosa
plasmática, la rapidez con la que desciende la concentración de glu-
cosa en plasma y la disponibilidad de combustibles metabólicos alter-
nativos.
Se ha mostrado que se presenta una jerarquía de respuestas a me-
dida que desciende la glucosa plasmática en voluntarios jóvenes y
sanos, con respuestas hormonales contrarreguladoras que se activan
cuando las concentraciones de glucosa son ligeramente mayores (∼67
mg/dl [3.7 mmol/L]) que aquellas que inducen los síntomas de hipo-
glucemia (figura 18-1). Los primeros síntomas que aparecen en per-
sonas sanas están mediados por neurotransmisores autónomos y
ocurren cuando las concentraciones plasmáticas de glucosa bajan más
allá de 60 mg/dl (3.3 mmol/L). Los síntomas incluyen temblor, an-
siedad, palpitaciones y sudoración, que son producto de descarga
simpática; y hambre, que es consecuencia de una respuesta vagal pa-
rasimpática. El bloqueo ganglionar y la sección de la médula espinal
o la simpatectomía —pero no la suprarrenalectomía— aminoran
estos síntomas, lo cual indica que se deben a la liberación de neuro-
transmisores autónomos y no dependen de las hormonas suprarrena-
les. Cuando la glucosa plasmática desciende por debajo de 50 mg/dl
(2.8 mmol/L), la consecuencia es neuroglucopenia cerebral, que con-
siste de alteraciones en la cognición, junto con debilidad, letargo,
confusión, falta de coordinación y visión borrosa. Si las respuestas con-
trarreguladoras no son capaces de revertir este grado de hipoglucemia
profunda, pueden presentarse convulsiones o coma. Esto puede cau-
sar daño cerebral o muerte, en particular en aquellos que no se han
adaptado a episodios repetidos de hipoglucemia.
mg/dl
–75–
–70–
–65–
–60–
–55–
–50–
–45–
–40–
–35–
–30–
mmol/L
–4.0–
–3.9–
–3.6–
–3.3–
–3.1–
–2.8–
–2.5–
–2.2–
–1.9–
–1.6–
Neurotransmisores
(noradrenalina) (acetilcolina)
Respuestas hormonales
(glucagon, adrenalina, hormona del crecimiento)
Contrarregulación autónoma
Síntomas autónomos(ACTH, cortisol)
Alteraciones
en la cognición
Coma, convulsiones
Síntomas neuroglucopénicos
Debilidad, letargo,
confusión, falta
de coordinación,
visión borrosa
Sudoración,
hambre
Temblor, ansiedad,
palpitaciones
Glucosa plasmática

FIGURA 18–1
Jerarquía de respuestas autónomas ante la reducción progresiva en la concentración plasmática de glucosa en voluntarios sanos.
(Adaptada con autorización de Gerich JE, et al. Hypoglycemia unawareness. Endocr Rev. 1991; 12:356 y de Service FJ, Hypoglycemia disorders.
N Engl J Med. 1995; 332:1144.)
18Gardner(657-674).indd 65818Gardner(657-674).indd 658 30/8/11 20:04:5130/8/11 20:04:51ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

679. CAPÍTULO 18 Trastornos hipoglucémicos 659
No obstante, en ancianos con compromiso en el suministro de
sangre al cerebro, las concentraciones plasmáticas de glucosa un poco
mayores pueden causar manifestaciones neuroglucopénicas. Los pacien-
tes con hiperglucemia crónica (p. ej., aquellos con diabetes mellitus mal
controlada que reciben tratamiento con insulina) pueden experimentar
síntomas de neuroglucopenia a concentraciones considerablemente más
altas de glucosa que las personas sin diabetes. Esto se ha atribuido a un
sistema de transporte de glucosa a través de la barrera hematoencefálica
que presenta una regulación descendente. Por el contrario, en pacientes
expuestos a hipoglucemia crónica (p. ej., personas con un tumor secre-
tor de insulina o que tienen diabetes y que están bajo un control suma-
mente estrecho con una bomba de insulina), la adaptación a la hipoglu-
cemia recurrente ocurre por regulación ascendente de los transportadores
de glucosa, que produce hipoglucemia asintomática, también conocida
como “desconocimiento de la hipoglucemia”; es decir, muestran mayor
tolerancia a la hipoglucemia sin presentar síntomas. La restauración y el
mantenimiento de un suministro adecuado de glucosa para el funciona-
miento cerebral sigue una serie de eventos neurogénicos que actúan di-
rectamente para elevar la concentración de glucosa en plasma y que es-
timulan las respuestas hormonales que aumentan la movilización
suprarrenal de las reservas de energía (cuadro 18-1).
Respuesta contrarreguladora
ante la hipoglucemia
Insulina: la secreción endógena de insulina desciende tanto por una
reducción en la estimulación de la glucosa en las células pancreáticas
β como por la inhibición del sistema nervioso simpático debida a una
combinación de efectos neurales alfa adrenérgicos y un aumento en
las concentraciones de catecolamina circulantes. Esta insulinopenia
reactiva pareciera esencial para la recuperación de la glucosa, porque
facilita la movilización de energía de las reservas energéticas existentes
(glucogenólisis y lipólisis), incrementa las enzimas hepáticas que par-
ticipan en la gluconeogénesis y cetogénesis, y aumenta las enzimas de
la corteza renal, que promueven la gluconeogénesis; al mismo tiempo,
previene que el tejido muscular consuma la glucosa sanguínea libera-
da por el hígado (capítulo 17).
Catecolaminas: las catecolaminas circulantes —y la noradrenalina
que se produce en las terminaciones nerviosas simpáticas— proporcio-
nan fuentes alternativas de combustible al tejido muscular al activar los
receptores beta adrenérgicos, lo cual moviliza el glucógeno muscular, y
al proporcionar un aumento en ácidos grasos libres en plasma deriva-
dos de la lipólisis de triglicéridos en los adipocitos. El metabolismo de
estos ácidos grasos libres proporciona energía para promover la gluco-
neogénesis en el hígado y el riñón, con lo cual aumentan las concen-
traciones plasmáticas de glucosa ya de por sí elevadas por el efecto
glucogenolítico de las catecolaminas sobre el hígado. Sus efectos se-
cundarios cardiovasculares y de otro tipo dan una señal que los pacien-
tes diabéticos aprenden a reconocer como advertencia de que necesitan
ingerir rápidamente carbohidratos de fácil absorción.
Glucagon: el glucagon plasmático se libera debido a los efectos beta
adrenérgicos tanto de la inervación simpática como de las catecolaminas
circulantes sobre las células α pancreáticas, al igual que por estimulación
directa de las células α debida a la baja concentración de glucosa plas-
mática en sí. Existen datos que sugieren que una disminución intrain-
sular en la concentración de insulina en sujetos con células pancreáticas
β funcionales puede liberar a las células pancreáticas α de la inhibición
de la insulina y, en consecuencia, aumenta la liberación de glucagon
durante la hipoglucemia. Esta liberación de glucagon eleva la produc-
ción hepática de glucosa por medio de glucogenólisis directa, al igual
que mediante la facilitación de la actividad de las enzimas gluconeogé-
100
80
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Deficiencia
de glucagon
+ GH
Deficiencia
de glucagon
Deficiencia
de GH
Deficiencia
de adrenalina
o bloqueo α/β
Deficiencia
de glucagon +
bloqueo α/β
Deficiencia
de glucagon
+ adrenalina
Tiempo (min)
Glucosa plasmática (mg/dl)
A
DE F
BC

FIGURA 18–2
Las líneas continuas muestran los cambios en la
glucosa en plasma que suceden en sujetos normales como respuesta a
la administración aguda de insulina intravenosa. Note la recuperación
rápida de las concentraciones de glucosa mediadas por los mecanismos
contrarreguladores normales. Las líneas punteadas indican la respuesta
a la hipoglucemia inducida por insulina en pacientes con deficiencias
en los mecanismos contrarreguladores: A. Infusión de somatostatina
(inhibe la liberación tanto de glucagon como de hormona del creci-
miento [GH]). B. Infusión de somatostatina más infusión de GH (ahora
con deficiencia funcional aislada de glucagon). C. Infusión de somatos-
tatina más infusión de glucagon (deficiencia aislada de GH). Note el re-
greso a la normalidad de la respuesta de la glucosa, lo cual implica que
el glucagon es la principal hormona contrarreguladora. D. Adrenalecto-
mía bilateral, que conduce a deficiencia de adrenalina, o infusión de
fentolamina más propanolol (alfa y beta bloqueadores, respectivamen-
te). Note que tales deficiencias no causan anormalidades importantes
en respuesta a la hipoglucemia inducida cuando el glucagon está pre-
sente. E y F. Modulación simpática (por fentolamina más propranolol en
E y por adrenalectomía bilateral en F), que altera gravemente la capaci-
dad para responder a la hipoglucemia en el paciente con deficiencia de
glucagon por infusión de somatostatina. (Reproducida con autorización
de Cryer PE. Glucose counterregulation in man. Diabetes. 1981; 30:261.)
CUADRO 18–1
Respuesta del sistema nervioso
autónomo ante la hipoglucemia.
Efectos alfa adrenérgicos
Inhibición de la liberación endógena de insulina
Aumento en el flujo sanguíneo cerebral (vasoconstricción periférica)
Efectos beta adrenérgicos
Glucogenólisis hepática y muscular
Estimulación de la liberación de glucagon en plasma
Lipólisis para elevar los ácidos grasos libres en plasma
Alteración de la captación de glucosa en el tejido muscular
Aumento en el flujo sanguíneo cerebral (aumento en gasto cardiaco)
Secreción de catecolaminas de la médula suprarrenal
Aumento de todos los efectos alfa y beta adrenérgicos anteriores
Efectos colinérgicos
Elevaciones en niveles de polipéptido pancreático
Aumento en la motilidad estomacal
Produce hambre
Aumento de la sudoración
18Gardner(657-674).indd 65918Gardner(657-674).indd 659 30/8/11 20:04:5130/8/11 20:04:51ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

680. 660 CAPÍTULO 18 Trastornos hipoglucémicos
nicas en el hígado, pero no en el riñón. Como se muestra en la figura
18-2, el glucagon plasmático parece ser la hormona contrarreguladora
esencial que afecta la recuperación de un episodio agudo de hipogluce-
mia en personas sin diabetes, en la que la respuesta de la catecolamina
suprarrenal representa uno de los principales sistemas de respaldo. Sin
embargo, en la mayoría de las situaciones clínicas, donde la hipogluce-
mia se desarrolla de manera más gradual, como ocurre con las dosis in-
apropiadas de insulina o sulfonilureas, o en casos de insulinoma, el
papel del glucagon quizá tenga menor importancia. En voluntarios
normales que han recibido una infusión prolongada con una dosis baja
de insulina para producir un descenso gradual en las concentraciones
plasmáticas de glucosa, sin una disminución en las concentraciones de
insulina, la elevación del glucagon endógeno contribuyó mucho menos
a la contrarregulación que después de un episodio agudo de hipogluce-
mia inducido a través de insulina intravenosa, al que le sigue una rápida
mengua de las concentraciones de insulina. Este hallazgo sugiere que el
papel del glucagon en la recuperación de la glucosa ocurre principal-
mente cuando disminuye el nivel de insulina.
Cortisol: la adrenocorticotropina (ACTH) se libera en asociación
con estimulación del sistema nervioso simpático mediante neuroglu-
copenia. Esto produce la elevación de las concentraciones plasmáticas
de cortisol, que a su vez facilitan permisivamente la lipólisis y pro-
mueven de manera activa el catabolismo de proteínas y la conversión
de aminoácidos en glucosa por parte del hígado y riñón.
Hormona del crecimiento: la hormona hipofisaria del crecimien-
to también se libera en respuesta a los descensos en las concentraciones
plasmáticas de glucosa. Su papel para contrarrestar la hipoglucemia se
ha definido con menor exactitud, pero se sabe que se contrapone a la
acción de la insulina en la utilización de glucosa de las células muscu-
lares y que activa directamente la lipólisis de los adipocitos. Este au-
mento en la lipólisis proporciona el sustrato de ácidos grasos para el
hígado y corteza renal, lo cual facilita la gluconeogénesis.
Neurotransmisores colinérgicos: la acetilcolina se libera en las
terminaciones nerviosas parasimpáticas y sus efectos vagales inducen
la sensación de hambre, que indica la necesidad de ingerir alimento
para contrarrestar la hipoglucemia. Además, las fibras postsinápticas
del sistema nervioso simpático, que inervan las glándulas sudorípa-
ras de modo que indiquen la presencia de hipoglucemia, también li-
beran acetilcolina —en contraste con las demás fibras postsinápticas
simpáticas que, sin excepción, liberan noradrenalina.
Mantenimiento de la euglucemia
en el estado posabsorción
La absorción de glucosa a partir del tracto gastrointestinal cesa a las 4
a 6 horas después de ingerir alimentos. Durante el estado posabsor-
ción que ocurre inmediatamente después, la glucosa debe obtenerse
de manera endógena, a partir de nutrientes almacenados con anterio-
ridad, para satisfacer los requerimientos del sistema nervioso central y
de otros tejidos que dependen de ella. Estos requerimientos incluyen
125 mg/min de glucosa que demandan el cerebro y la médula espinal,
al igual que 25 mg/min adicionales para las células sanguíneas y la
médula renal. Antes se pensaba que el hígado era el único órgano
implicado en la producción de glucosa durante el ayuno nocturno,
pero los datos recientes indican que la corteza renal también tiene las
enzimas requeridas para la producción y liberación de glucosa.
Hígado: de inicio, el hígado proporciona glucosa a través de la de-
gradación del glucógeno hepático almacenado. Sin embargo, debido a
que estas reservas se limitan a 80 a 100 g, comienzan a agotarse al pasar
varias horas de estado posabsorción. Después, la producción hepática
de glucosa aumenta a través de la gluconeogénesis —la formación de
glucosa a partir de aminoácidos, lactato y glicerol. Estos sustratos se
envían al hígado y riñón desde reservas periféricas. Los músculos y
otros tejidos estructurales proveen los aminoácidos, principalmente
alanina; los elementos de las células sanguíneas proporcionan lactato,
el producto final del metabolismo glucolítico; y el tejido adiposo pro-
vee glicerol a partir de la lipólisis de triglicéridos. Además, la oxidación
de los ácidos grasos libres, excretados de las células adiposas durante la
lipólisis, proporciona la energía requerida para la gluconeogénesis, al
igual que los cuerpos cetónicos, acetoacetato y β-hidroxibutirato, que
pueden fungir como combustibles metabólicos alternativos para el
sistema nervioso central durante periodos de ayuno prolongado. Los
estudios han mostrado que una infusión de insulina no reduce la pro-
ducción hepática de glucosa si se mantienen las concentraciones eleva-
das de ácidos grasos a través de la administración intravenosa de una
emulsión grasa y heparina, lo cual sugiere la posibilidad de que los
ácidos grasos sean el principal mediador en la gluconeogénesis.
Los principales mecanismos que regulan la producción hepática de
glucosa son la disponibilidad de los sustratos gluconeogénicos y la re-
gulación de la transcripción de las principales enzimas reguladoras,
como el fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK) y glucosa-6-fosfa-
tasa (G6Pasa). A través de intermediarios de la señalización, el gluca-
gon y los glucocorticoides inducen la expresión de PEPCK y G6Pasa.
Por otro lado, la insulina suprime la expresión de estas enzimas.
Riñón: aunque en general se reconoce que después de 60 horas de
ayuno el riñón contribuye hasta con el 20 a 25% de la producción
endógena de glucosa, su papel en el ayuno nocturno sigue siendo
polémico. Un grupo ha encontrado que produce hasta el 25% de los
requerimientos de glucosa posteriores a la absorción; no obstante, un
segundo grupo que empleó una metodología diferente, encontró que
la contribución no era mayor al 5% en estado posabsorción. A pesar
de estos hallazgos conflictivos, es evidente que debido a que la médu-
la renal elimina casi tanta glucosa como la que produce la corteza
renal, la contribución renal neta es mínima en el estado posabsorción
a corto plazo, en comparación con el hígado.
El hígado no tiene reservas de glucógeno y depende de la gluco-
neogénesis como su principal fuente de producción de glucosa. La
glutamina —más que la alanina— es el aminoácido predominante
como sustrato para la gluconeogénesis renal. Además de su contribu-
ción a la homeostasis de la glucosa después del ayuno de la noche,
también se ha mostrado que el riñón es un contribuyente importante
a la contrarregulación de la glucosa en casos de hipoglucemia. Aun-
que el glucagon no afecta al riñón se ha mostrado que la elevación
contrarreguladora de las catecolaminas estimula la gluconeogénesis en
la corteza renal. Como ocurre en el hígado, la insulina inhibe la glu-
coneogénesis renal y la liberación de glucosa. Los cambios hormona-
les que comienzan al principio del estado posabsorción regulan los
pasos enzimáticos necesarios para la glucogenólisis y la gluconeogéne-
sis hepática y renal, y garantizan el suministro del sustrato necesario
(cuadro 18-2). Lo más importante es el descenso apropiado en las
concentraciones de insulina circulante, junto con una elevación co-
rrespondiente en glucagon; las elevaciones en las hormonas contrarre-
guladoras, es decir, el cortisol y la hormona del crecimiento, contri-
buyen a esto, pero son menos esenciales. De este modo, numerosos
sucesos endocrinos y metabólicos interactúan para proporcionar una
fuente continua de combustible para el funcionamiento apropiado
del sistema nervioso central. Las fallas en cualquiera de estos mecanis-
mos pueden conducir a hipoglucemia sintomática.
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681. CAPÍTULO 18 Trastornos hipoglucémicos 661
CLASIFICACIÓN DE LOS
TRASTORNOS HIPOGLUCÉMICOS
En el cuadro 18-3 se presenta una clasificación clínica de las causas más
comunes de hipoglucemia sintomática en adultos. Esta clasificación es
útil para dirigir las consideraciones diagnósticas. La hipoglucemia sinto-
mática en condiciones de ayuno es un problema grave que tiene el po-
tencial de ser mortal y que demanda una valoración minuciosa. Los
padecimientos que producen un hiperinsulinismo inapropiado en ayu-
nas son la causa más común de este tipo de hipoglucemia en adultos que
están sanos en otros sentidos. Estos problemas incluyen tumores pan-
creáticos de células β que secretan insulina y la administración subrep-
ticia de insulina o sulfonilureas. En pacientes con enfermedades que
producen hipoglucemia sintomática en ayuno, el cuadro clínico está
dominado en general por los signos y síntomas de la enfermedad prima-
ria y, a menudo, la hipoglucemia es tan sólo una manifestación posterior
o asociada. También, es posible que se presente hipoglucemia, a veces
grave, durante la posprandia. En pacientes sometidos a cirugía gástrica,
el vaciamiento gástrico demasiado rápido y la absorción acelerada de la
glucosa pueden causar un exceso en la secreción de insulina, eliminación
rápida de la glucosa e hipoglucemia. Un padecimiento poco común de
hiperplasia insular o nesidioblastosis del adulto, conocida como síndro-
me de hipoglucemia pancreatógena sin insulinoma, puede causar hipo-
glucemia 4 a 6 horas después de la ingestión de alimentos.
TRASTORNOS HIPOGLUCÉMICOS
ESPECÍFICOS
1. DIABETES (CONSULTE TAMBIÉN
EL CAPÍTULO 17)
La hipoglucemia yatrogénica es común en pacientes con diabetes tipo
1 y también en pacientes tipo 2 tratados con insulina. La mayoría
de los pacientes tipo 1 con los que se espera lograr concentraciones de
HbA
1c
por debajo de 7% sufre, en promedio, uno o dos episodios
sintomáticos de hipoglucemia por año. La hipoglucemia grave se defi-
ne como un episodio que requiere asistencia y, en un estudio, las tasas
de incidencia en cercanas a 12 por cada 100 pacientes, por año, en
individuos diabetes tipo 1 y en personas con diabetes tipo 2 bajo trata-
miento con insulina. Las sulfonilureas, repaglinida y nateglinida, tam-
bién pueden causar hipoglucemia. Los mayores factores de riesgo in-
cluyen la edad (de 70 años y mayores), insuficiencia renal, insuficiencia
hepática y uso de sulfonilureas de acción prolongada. Varias otras inter-
acciones medicamentosas (claritromicina, salicilatos, sulfonamidas)
también pueden potenciar los efectos hipoglucémicos de las sulfonil-
ureas. La incidencia anual de hipoglucemia inducida por sulfonilureas
es aproximadamente del 0.2 por cada 1 000 pacientes, por año.
A medida que progresa la insuficiencia de las células β (inicios de
la diabetes tipo 1 y periodo tardío de diabetes tipo 2), los pacientes
pierden su respuesta de glucagon ante la hipoglucemia. Esta combina-
ción de deficiencia de insulina y deterioro de la respuesta del gluca-
gon dificulta aún más que los pacientes logren concentraciones de
HbA
1c
por debajo del 7%, con hipoglucemia ocasional. Estos episo-
dios hipoglucémicos atenúan la respuesta simpático-suprarrenal hacia
la hipoglucemia, con reducciones en la liberación de adrenalina de las
suprarrenales y disminución en las respuestas neurales simpáticas (hi-
poglucemia asintomática). A su vez, la hipoglucemia asintomática au-
menta el riesgo de episodios recurrentes de hipoglucemia. Cerca del 20
al 25% de los pacientes tipo 1 tienen hipoglucemia asintomática.
Otros factores que aumentan el riesgo de hipoglucemia incluyen las
habilidades deficientes de autocontrol. Es posible que los pacientes
utilicen demasiada insulina para los carbohidratos o que empleen la
insulina inadecuada o que no programen de modo apropiado su tiem-
po de administración junto con la ingestión de alimentos. También es
posible que no ajusten la dosis de insulina cuando se ejercitan con
intensidad, que no ingieran carbohidratos adicionales para el ejercicio
inesperado o que no reduzcan las dosis de insulina ante una mejoría en
la sensibilidad a ésta debida al entrenamiento físico. El alcohol puede
disminuir la producción endógena de glucosa y también puede causar
hipoglucemia, en especial si se consume con el estómago vacío. Las
complicaciones de la diabetes —gastroparesia, neuropatía autónoma e
insuficiencia renal— también aumentan el riesgo de hipoglucemia.
Existen otras consecuencias, aparte de los síntomas autonómicos y
neurogénicos debidos a la hipoglucemia aguda. En casos graves, la hi-
poglucemia puede provocar convulsiones y coma. Es raro que ocurra
daño neurológico. Aunque los estudios transversales y los informes de
caso han reportado una reducción de las capacidades intelectuales
cuando ocurren episodios recurrentes de hipoglucemia, los estudios
longitudinales no demuestran disfunción cognitiva importante en los
CUADRO 18–2
Cambios hormonales para mantener
la euglucemia en el estado
posabsorción.
Disminución en la secreción de insulina
Aumenta la glucogenólisis hepática
Aumenta la lipólisis
Aumenta la gluconeogénesis hepática
Disminuye la captación de glucosa en los músculos
Aumento en la secreción de glucagon
Aumenta la glucogenólisis hepática
Facilita la gluconeogénesis hepática
Aumento en la secreción de cortisol
Facilita la lipólisis
Aumenta el catabolismo de proteínas
Incrementa la gluconeogénesis hepática
CUADRO 18–3
Causas comunes de hipoglucemia
sintomática en adultos.
Ayuno
Con hiperinsulinismo
Reacción a la insulina
Sobredosis de sulfonilureas
Autoadministración subrepticia de insulina o sulfonilureas
Hipoglucemia autoinmune (anticuerpos idiopáticos antiinsulina,
autoanticuerpos contra el receptor de insulina)
Hipoglucemia inducida por pentamidina
Tumores pancreáticos de células β
Sin hiperinsulinismo
Disfunción hepática grave
Insuficiencia renal crónica
Inanición
Hipocortisolismo
Uso de alcohol
Tumores no pancreáticos
Sin ayuno
Alimenticias
Funcionales
Síndrome de hipoglucemia pancreatógena sin insulinoma (NIPHS)
Diabetes oculta
Ingestión de etanol con mezcladores azucarados
18Gardner(657-674).indd 66118Gardner(657-674).indd 661 30/8/11 20:04:5130/8/11 20:04:51ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

682. 662 CAPÍTULO 18 Trastornos hipoglucémicos
adultos. En el Diabetes Control and Complications Trial (Estudio
sobre control y complicaciones de la diabetes) no se encontró evidencia
de deterioro cognitivo relacionado con la hipoglucemia en el segui-
miento a 18 años. No obstante, los niños pequeños pueden ser más
vulnerables a los efectos de la hipoglucemia sobre el cerebro. Por medio
de su estimulación del sistema nervioso autónomo y de la liberación de
catecolaminas, la hipoglucemia incrementa el gasto cardiaco. En pa-
cientes con cardiopatías también puede precipitar arritmias, angina de
pecho, infarto al miocardio e insuficiencia cardiaca congestiva.
La hipoglucemia también tiene un costo psicológico. La hipogluce-
mia aguda induce cambios en el estado de ánimo que incluyen fatiga,
pesimismo, enojo y cambios conductuales. La hipoglucemia nocturna
puede conducir a fatiga y disminución en la sensación de bienestar al
día siguiente. Los pacientes que tienen hipoglucemia grave pueden
desarrollar una fobia a la hipoglucemia en sí y tomar cantidades irra-
cionalmente altas de azúcares. Algunos pacientes desarrollan un sín-
drome de ansiedad. La hipoglucemia también puede tener impacto
sobre las relaciones personales, el desempeño laboral, la conducción de
vehículos y las actividades recreativas. Las encuestas muestran que los
pacientes tipo 1 tienen mayor riesgo de percances de tránsito (choques,
infracciones de circulación) en comparación con sus cónyuges no dia-
béticos y que dichos percances se relacionan con la hipoglucemia.
La meta del tratamiento es restaurar a la normalidad, y con la
mayor rapidez posible, las concentraciones plasmáticas de glucosa. Si
el paciente está consciente y puede deglutir, debe ingerir con pronti-
tud alimentos que contengan glucosa, como dulces, jugo de naranja
con azúcar añadida, y galletas dulces. No debe utilizarse fructosa, que
se encuentra en muchos edulcorantes bajos en calorías para diabé-
ticos. Aunque las neuronas pueden metabolizarla, la fructosa no se
transporta a través de la barrera hematoencefálica.
Si el paciente está inconsciente, es necesario lograr la restauración
rápida de la glucosa en plasma mediante la administración de 20 a 50
ml de dextrosa al 50%, por vía intravenosa durante 1 a 3 minutos
(tratamiento de elección), o cuando no se dispone de glucosa intrave-
nosa, 1 mg de glucagon por vía intramuscular o intravenosa. Los fa-
miliares o amigos de diabéticos en tratamiento con insulina deberían
recibir instrucciones para la administración de glucagon por vía intra-
muscular en casos de requerir tratamiento de urgencia en el hogar. No
debe administrarse glucagon si la hipoglucemia se debe a uso de sulfo-
nilureas. En estas circunstancias, el glucagon puede estimular la secre-
ción de insulina y empeorar la hipoglucemia. Deben evitarse los inten-
tos por alimentar al paciente o aplicar jalea que contenga glucosa a la
mucosa oral, debido a los peligros de aspiración. Cuando se restaure el
estado de conciencia, debe iniciarse de inmediato la alimentación oral.
En pacientes que han tomado sobredosis masivas de sulfonilureas, la
respuesta a la dextrosa intravenosa quizá sea deficiente. En estos indi-
viduos, puede intentarse el uso de bolos intravenosos de diazóxido
(150-300 mg), pero pueden causar hipotensión. También se han in-
formado resultados positivos con octreótido intravenoso (100 μg).
Es necesario instruir a los pacientes que reciben tratamiento con
insulina o sulfonilureas acerca del reconocimiento y cuidados de la
hipoglucemia, y sobre las medidas que pueden tomar para prevenir
tales episodios. Los pacientes tipo 1, al igual que los pacientes tipo 2
que reciben insulina, deberían vigilar con frecuencia su glucosa en
sangre. No es poco frecuente que la hipoglucemia ocurra por las no-
ches y los pacientes deberían evitar el uso de grandes dosis de insulina
de acción corta justo antes de irse a dormir. De vez en cuando, los
pacientes también deben vigilar las concentraciones de glucosa en
sangre a mitad de la noche. La hipoglucemia también puede presen-
tarse luego de muchas horas de ejercicio vigoroso y debe aconsejarse
a los pacientes que realicen un monitoreo en esas ocasiones y que
reduzcan sus dosis de insulina, ingieran más carbohidratos, o ambas.
Es cada vez más frecuente que los pacientes tipo 1 empleen sistemas
de monitoreo continuo de la glucosa que les alertan ante la reducción
abrupta de las concentraciones de glucosa y previenen la hipogluce-
mia. Por último, es importante individualizar las metas glucémicas.
Al inicio de la diabetes, tanto de tipo 1 como 2, cuando todavía se
cuenta con cierto grado de funcionamiento endógeno de las células
β, es más fácil lograr concentraciones de HbA
1c
cercanas a la norma-
lidad, con bajo riesgo de hipoglucemia. Sin embargo, a medida que
avanza la insuficiencia de las células β, los esfuerzos por lograr con-
centraciones normales pueden conducir a tasas inaceptablemente
elevadas de hipoglucemia. Los pacientes que han presentado episo-
dios frecuentes y que tienen hipoglucemia asintomática deben elevar
temporalmente sus metas glucémicas —un periodo tan breve como 2
a 3 semanas de evitación escrupulosa de la hipoglucemia revierte la
hipoglucemia asintomática y mejora la respuesta atenuada de la adre-
nalina. Es necesario analizar en conjunto las complicaciones de la
diabetes, la incidencia previa de hipoglucemia y la expectativa de vida
cuando se determinan las metas glucémicas.
2. HIPOGLUCEMIA FACTICIA
Debe sospecharse hipoglucemia facticia en cualquier paciente que
tenga acceso a insulina o sulfonilureas. Es más común que se observe
en profesionales de la salud y en pacientes diabéticos o en sus fami-
liares. Las razones para la hipoglucemia autoinducida son diversas y
muchos pacientes presentan trastornos psiquiátricos o una necesidad
patológica de atención. También se ha informado de ingestión inadver-
tida de sulfonilureas que provoca síntomas clínicos de hipoglucemia, ya
sea debido a error del paciente o a equivocaciones en la prescripción
por parte del farmacéutico. Los pacientes con diabetes e hipoglucemia
facticia tienen una presentación similar a la de la diabetes frágil.
Cuando se utiliza insulina para inducir la hipoglucemia, a menu-
do la concentración elevada de insulina sérica hace sospechar la pre-
sencia de un tumor de células β pancreáticas productor de insulina.
Quizá sea difícil probar que la insulina es de origen exógeno. La com-
binación de hipoglucemia con concentraciones altas de insulina in-
munorreactiva, supresión del péptido C en plasma y supresión de la
concentración de proinsulina, es patognomónica de la administración
exógena de insulina en pacientes no diabéticos. Los pacientes con
insuficiencia renal pueden tener concentraciones normales o incluso
altas de péptido C plasmático, pero tienen supresión en las concen-
traciones plasmáticas de proinsulina.
Cuando se sospecha abuso de sulfonilureas, debe analizarse su
presencia en plasma u orina. La hipoglucemia con concentraciones
inadecuadamente elevadas de insulina y péptido C séricos, junto con
sulfonilureas detectables en sangre u orina, es diagnóstica de sobredo-
sis accidental o facticia de sulfonilureas. Es importante utilizar análisis
que midan no sólo todas las sulfonilureas, sino también repanglinida
y natenglinida.
El tratamiento de la hipoglucemia facticia requiere terapia psiquiá-
trica y orientación social.
3. FÁRMACOS
Numerosos agentes farmacológicos pueden potenciar los efectos de la
insulina y predisponer a la hipoglucemia. Los causantes comunes in-
cluyen a las fluoroquinolonas, como gatifloxacino y levofloxacino;
pentamidina; quinina; inhibidores de la enzima convertidora de an-
giotensina (ACE); etanol; salicilatos, y sustancias bloqueadoras beta
18Gardner(657-674).indd 66218Gardner(657-674).indd 662 30/8/11 20:04:5130/8/11 20:04:51ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

683. CAPÍTULO 18 Trastornos hipoglucémicos 663
adrenérgicas. Las fluoroquinolonas, en especial el gatifloxacilino, se
han asociado tanto con hipoglucemia como con hiperglucemia. La
hipoglucemia es una ocurrencia temprana, en tanto que la hiperglu-
cemia ocurre después de varios días de tratamiento. Se piensa que los
fármacos actúan sobre los canales de potasio sensibles a ATP en las
células β. La pentamidina es citotóxica para las células β pancreáticas,
lo cual produce una liberación aguda de insulina e hipoglucemia.
Esto ocurre en cerca del 10 al 20% de los pacientes que reciben el
fármaco, en los cuales es posible que se presente posteriormente insu-
linopenia e hiperglucemia persistentes. Los pacientes en estado de
ayuno que toman betabloqueadores no cardioselectivos pueden tener
una respuesta hipoglucémica exagerada ante la falta de alimento. Los
betabloqueadores inhiben la liberación de ácidos grasos y del sustrato
gluconeogénico, y reducen las concentraciones plasmáticas de gluca-
gon, lo cual provoca hipoglucemia. Asimismo, se altera la respuesta
sintomática a la hipoglucemia —durante la cual se bloquea la taqui-
cardia, en tanto que pueden ocurrir elevaciones peligrosas en la pre-
sión arterial en respuesta a la estimulación alfa-adrenérgica sin oposi-
ción que producen las catecolaminas circulantes y la descarga neuro-
génica simpática. Sin embargo, los betabloqueadores no enmascaran
los síntomas de sudoración, hambre e intranquilidad, que siguen
siendo indicadores de hipoglucemia en el paciente asintomático.
El tratamiento con inhibidores de ACE aumenta el riesgo de hipo-
glucemia en pacientes diabéticos que utilizan insulina o sulfonilureas,
presumiblemente debido a que estos fármacos aumentan la sensibilidad
a la insulina circulante al aumentar el flujo sanguíneo a los músculos.
Se ha propuesto que la hipoglucemia asociada con el etanol es
consecuencia de la actividad de la alcohol deshidrogenasa hepática que
agota el NADH. El cambio resultante en el estado de óxido-reducción
(proporción de NADH a NAD
+
) limita la conversión del lactato a
piruvato, el principal sustrato para la gluconeogénesis hepática. En el
paciente que ingiere etanol, pero que no come, puede ocurrir hipoglu-
cemia en ayuno después de que se hayan agotado las reservas de glu-
cógeno (luego de 8 a 12 horas de ayuno). No existe correlación entre
las concentraciones de etanol en sangre y el grado de hipoglucemia,
que puede presentarse cuando se reducen las concentraciones de eta-
nol en sangre. Debería señalarse que la hipoglucemia en ayuno indu-
cida por el etanol puede ocurrir con concentraciones de etanol tan
bajas como 45 mg/dl (10 mmol/L) —que son considerablemente
menores a las normas legales en la mayoría de los estados en EUA (80
mg/dl [17.4 mmol/L]) para determinar que el individuo está bajo los
efectos del alcohol. La mayoría de los pacientes presentan síntomas de
neuroglucopenia, que quizá sean difíciles de diferenciar de los efec-
tos neurotóxicos del alcohol. En un paciente con aliento alcohólico,
estos síntomas pueden confundirse con estupor alcohólico. Debe ad-
ministrarse de inmediato dextrosa intravenosa a todos los pacientes
con estupor o comatosos. Debido a que se han agotado las reservas
hepáticas de glucógeno para el momento en que ocurre la hipogluce-
mia, el glucagon parenteral no es eficaz. La ingesta adecuada de ali-
mentos junto con el alcohol previene este tipo de hipoglucemia.
4. HIPOGLUCEMIA AUTOINMUNE
En años recientes se ha informado un trastorno autoinmune poco
común en el que los pacientes tienen anticuerpos antiinsulina circu-
lantes e hipoglucemia como característica paradójica. Desde 1970 se
han reportado más de 200 casos de hipoglucemia asociada con anti-
cuerpos antiinsulina, con 90% de ellos en población japonesa. Los
alelos HLA clase II (DRB1*0406, DQA1*0301 y DQB1*0302) se
asocian con este síndrome y son 10 a 30 veces más frecuentes entre
japoneses y coreanos, lo cual puede explicar la elevada prevalencia de
este síndrome en estas poblaciones. En general, la hipoglucemia ocu-
rre 3 a 4 horas después de las comidas y se presenta después de una
hiperglucemia posprandial inicial. Se atribuye a disociación de los
complejos inmunitarios de los anticuerpos antiinsulina, lo cual pro-
duce insulina libre. Esta hipoglucemia autoinmune, que se debe a
acumulación de altos valores de anticuerpos capaces de reaccionar con
la insulina endógena, se ha informado más comúnmente en pacientes
japoneses con enfermedad de Graves que reciben tratamiento con
metimazol, al igual que en pacientes que reciben otros medicamentos
que contienen sulfhidrilos (captopril, penicilamina) y otros fárma-
cos como hidralizina, isoniazida y procainamida. Además, se ha infor-
mado en pacientes con trastornos autoinmunes, como artritis reuma-
toide, lupus eritematoso sistémico y polimiositis, al igual que en
mielomas múltiples y otras discrasias de células plasmáticas, donde las
paraproteínas o anticuerpos tienen interacción con la insulina.
Es posible la detección de altos valores de autoanticuerpos contra
la insulina, en general de la clase IgG. Quizá se encuentren elevacio-
nes en insulina, proinsulina y péptido C, pero los resultados pueden
ser erróneos debido a la interferencia de los anticuerpos antiinsulina
con los inmunoensayos para estos péptidos.
En la mayoría de los casos, la hipoglucemia es transitoria y en
general se resuelve de manera espontánea luego de 3 a 6 meses desde
el diagnóstico, en particular cuando se dejan de utilizar los medica-
mentos causantes. El beneficio terapéutico más consistente en el
manejo de este síndrome se ha obtenido por medio de tratamiento
dietético con ingesta frecuente de alimentos bajos en carbohidratos.
Se ha utilizado tratamiento con prednisona (30-60 mg/día) para re-
ducir los valores de anticuerpos antiinsulina.
La hipoglucemia debida a autoanticuerpos contra los receptores de
insulina también es un síndrome muy raro; la mayoría de los casos
han ocurrido en mujeres que con frecuencia tienen antecedentes de
enfermedad autoinmune. Casi todas estas pacientes también han te-
nido episodios de diabetes resistente a la insulina y acantosis nigricans.
Su hipoglucemia puede ocurrir en estado de ayuno o posprandial, y a
menudo es grave y se atribuye a una acción agonista del anticuerpo
sobre el receptor de insulina. El equilibrio entre los efectos antagonis-
tas y agonistas de los anticuerpos determina si ocurre diabetes resis-
tente a la insulina o hipoglucemia. Se ha encontrado que la hipoglu-
cemia responde al tratamiento con glucocorticoides, pero no a la
plasmaféresis o la inmunosupresión.
5. TUMORES DE CÉLULAS β-PANCREÁTICAS
La hipoglucemia espontánea en ayuno en un adulto considerado sano
se debe con más frecuencia a un insulinoma, un tumor secretor de in-
sulina en los islotes de Langerhans. Ochenta por ciento de estos tumores
son únicos y benignos, pero 10% son malignos (si se pueden identificar
metástasis) y el 10% restante son múltiples, con micro o macro adeno-
mas dispersos, intercalados dentro del tejido insular normal. (Como
ocurre con otros tumores endocrinos, la diferenciación histológica entre
células benignas y malignas resulta difícil y es necesario establecer un
estrecho seguimiento para asegurarse de la ausencia de metástasis.)
Estos adenomas pueden ser familiares y se han encontrado en
conjunto con tumores de las glándulas paratiroides e hipófisis (neo-
plasia endocrina múltiple tipo 1; consulte el capítulo 22). Más del
99% de ellos se localizan dentro del páncreas y menos del 1% están
fuera del tejido pancreático.
18Gardner(657-674).indd 66318Gardner(657-674).indd 663 30/8/11 20:04:5130/8/11 20:04:51ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

684. 664 CAPÍTULO 18 Trastornos hipoglucémicos
Estos tumores pueden aparecer a cualquier edad, aunque son más
comunes entre la cuarta y sexta décadas de vida. En algunos estudios
se ha señalado un cierto predominio en las mujeres. No obstante,
otros sugieren que no existe predilección de género.
Datos clínicos
Los signos y síntomas son principalmente los mismos que los de una
neuroglucopenia subaguda o crónica, más que de una descarga adre-
nérgica. El cuadro clínico típico es de disfunción recurrente del siste-
ma nervioso central en momentos de ejercicio o ayuno. Los síntomas
incluyen desorientación episódica, somnolencia, cambios en la perso-
nalidad, amnesia y pérdida de conciencia. La preponderancia de los
síntomas neuroglucopénicos, en lugar de los que se asocian más co-
múnmente con la hipoglucemia (síntomas adrenérgicos), a menudo
conduce a demoras en el diagnóstico después de atención psiquiátrica
prolongada o de tratamiento para trastornos convulsivos o crisis is-
quémicas transitorias. Algunos pacientes aprenden a aliviar o prevenir
sus síntomas comiendo con frecuencia. El resultado puede ser la obe-
sidad; sin embargo, ésta se observa en menos del 30% de los pacientes
con tumores secretores de insulina.
Diagnóstico de insulinoma
Los expertos en esta área enfatizan que el prerrequisito más importante
para el diagnóstico de insulinoma es simplemente considerarlo, en
particular cuando se enfrenta una presentación clínica de hipoglucemia
en estado de ayuno con síntomas de disfunción del sistema nervioso
central, como confusión o comportamiento anormal. La tríada de
Whipple incluye antecedentes o síntomas consistentes con hipogluce-
mia, asociados con bajas concentraciones de glucosa en plasma y alivio
de los síntomas luego de elevar la glucosa plasmática. Los tumores de
células β no demuestran supresión de la secreción de insulina en pre-
sencia de hipoglucemia y una concentración sérica de insulina de 6 μU/
ml o más, con valores concomitantes de glucosa plasmática inferiores a
45 mg/dl (2.5 mmol/L), sugieren insulinoma. Sin embargo, deben
considerarse otras causas de hipoglucemia hiperinsulinémica, como la
administración encubierta de insulina o sulfonilureas.
Uno de los pasos más importantes es la revisión cuidadosa de los
antecedentes del paciente. Debe prestarse atención a la naturaleza de
los síntomas y a los factores que los precipitan y resuelven. Es típico
que los pacientes se quejen de cansancio, visión borrosa o de problemas
para pensar con claridad. Comer o beber carbohidratos de fácil absor-
ción mejora los síntomas en el curso de cerca de 15 minutos. Debe
preguntarse cuándo ocurren los síntomas en relación con la ingestión
de alimentos y el ejercicio. En los pacientes con insulinoma, es más
probable que los síntomas ocurran temprano por la mañana antes del
desayuno o si se pasa por alto una de las comidas del día. En ocasiones,
los pacientes acuden a consulta cuando intentan seguir una dieta para
bajar de peso. El ejercicio puede precipitar los síntomas, en especial si
la actividad ocurre en periodos de ayuno o algunas horas después de
comer. Algunos pacientes presentan los síntomas a mitad de la noche y
quizá tengan que comer algo. Los cónyuges o parejas de los pacientes a
menudo dan información útil, en especial si el paciente requiere ayuda
para tratar sus síntomas hipoglucémicos. En ocasiones se llama a los
servicios de urgencia cuando el paciente presenta confusión grave, de-
bilidad focal, pérdida de conciencia o convulsiones. Quizá exista regis-
tro de bajas concentraciones de glucosa evaluada por punción digital al
momento de presentarse los síntomas y logro de la recuperación des-
pués de administrar glucosa intravenosa. Debido a la fácil disponibili-
dad de sistemas caseros de monitoreo de la glucosa por medio de pun-
ción digital, a veces los pacientes tienen registros de concentraciones de
glucosa en sangre en el rango de 40 a 60 cuando ocurren los síntomas.
Debe explorarse la posibilidad de acceso a medicamentos contra la dia-
betes (sulfonilureas o insulina) —¿un miembro de la familia tiene dia-
betes o el paciente o un familiar trabajan en el área médica? Deben
excluirse los errores en los medicamentos surtidos— ¿los medicamentos
del paciente han cambiado en forma o color? Deben considerarse tam-
bién otras enfermedades que causan hipoglucemia, como la insuficien-
cia renal, la insuficiencia hepática, enfermedad de Addison o los tumo-
res no insulares. Los pacientes con insulinoma o hipoglucemia facticia
generalmente son normales al momento de la exploración física.
Si los antecedentes son consistentes con hipoglucemia episódica
espontánea, debe proporcionarse un glucómetro casero a los pacientes
y aconsejarles que monitoreen sus concentraciones de glucosa al mo-
mento de ocurrir los síntomas, siempre y cuando sea seguro, y antes de
consumir carbohidratos. Es frecuente que los pacientes con insulinoma
informen de concentraciones de glucosa en sangre, obtenidas por pun-
ción digital, en el rango de 40 a 50 al momento de los síntomas. Sin
embargo, el diagnóstico no puede hacerse con base en mediciones de
glucosa con punción digital. Es necesario obtener un resultado bajo en
pruebas de laboratorio, junto con concentraciones elevadas de insulina,
proinsulina y péptido C en plasma, al igual que un resultado negativo
de uso de sulfonilureas. Cuando los pacientes informan haber presen-
tado los síntomas sólo después de un breve periodo de abstinencia de
alimentos o después del ejercicio, es posible intentar la valoración en
consulta externa. El paciente debe acudir en condición de ayuno para
observación en el consultorio y es necesario que un familiar lo acompa-
ñe. Durante la observación debe alentarse la actividad, como caminar,
y medir de modo repetido la glucosa por medio de punción digital. Si
se presentan los síntomas o el resultado de la punción digital señala que
la glucosa es menor a 50, entonces deben enviarse muestras al labora-
torio para obtener glucosa en plasma, insulina, péptido C, proinsulina,
pruebas de sulfonilureas, cetonas séricas y anticuerpos antiinsulina. Si
la observación en consulta externa no provoca síntomas de hipogluce-
mia, o si siguen existiendo sospechas clínicas, entonces debe internarse
al paciente, bajo supervisión, para ayuno durante 72 horas.
El protocolo que se sugiere para el ayuno bajo supervisión se indica
en el cuadro 18-4. En varones normales, los valores de glucosa en
sangre no bajan más allá de 55 mg/dl (3.1 mmol/L) durante ayuno por
72 horas, en tanto que las concentraciones de insulina descienden más
allá de 10 μU/ml; sin embargo, en algunas mujeres normales, la glu-
cosa plasmática puede estar por debajo de 30 mg/dl (1.7 mmol/L) (no
se han establecido los límites inferiores), pero las concentraciones séri-
cas de insulina también descienden de manera apropiada a menos de
5 μU/ml. Estas mujeres no presentan síntomas a pesar de este grado
de hipoglucemia, presumiblemente porque la cetogénesis puede dar la
suficiente energía para mantener el funcionamiento del sistema nervio-
so central. El ayuno se cronometra a partir de la última ingesta de ca-
lorías. De hecho, en la mayoría de los casos, hablar de ayuno de 72
horas es equívoco, porque el ayuno debería terminar de inmediato en
cuanto sean evidentes los síntomas o se obtenga confirmación de hipo-
glucemia con base en los resultados de laboratorio. Cerca del 43% de
los pacientes con insulinomas muestran síntomas luego de las primeras
12 horas, 67% los presentan a las 24 horas y en 93% ocurren luego de
48 horas. Dado que una minoría de pacientes (∼5-7%) quizá no de-
muestre hipoglucemia luego de 48 horas de ayuno, es preferible conti-
nuarlo hasta por 72 horas. Los pacientes pueden ingerir agua y bebidas
descafeinadas, sin calorías. Es importante que los pacientes estén acti-
vos (por medio de caminar) durante el ayuno, dado que el ejercicio
puede precipitar la hipoglucemia. Es necesario colocar una cánula in-
18Gardner(657-674).indd 66418Gardner(657-674).indd 664 30/8/11 20:04:5130/8/11 20:04:51ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

685. CAPÍTULO 18 Trastornos hipoglucémicos 665
travenosa para permitir la toma de muestras de sangre y como precau-
ción por cuestiones de seguridad, en caso de requerir la infusión intra-
venosa de dextrosa. Las mediciones de las concentraciones de glucosa
en sangre por medio de punción digital se realizan a intervalos y si el
paciente presenta síntomas o si las concentraciones obtenidas por pun-
ción digital son inferiores a 50 mg/dl, se envían muestras de sangre al
laboratorio. La decisión de cesar el ayuno no siempre es fácil. Debe
establecerse un monitoreo cuidadoso de los pacientes en cuanto a la
presencia de síntomas de hipoglucemia. Si el paciente es sintomático y
los resultados de laboratorio muestran concentraciones de glucosa in-
feriores a 45 mg/dl, entonces se detiene la prueba. Si los síntomas son
equívocos y la glucosa en el laboratorio se encuentra en el rango de
50 a 60 mg/dl o más, entonces debe continuarse el ayuno, si el pacien-
te está de acuerdo. Al momento de concluir con el ayuno, deben en-
viarse muestras de sangre al laboratorio para obtener las concentracio-
nes plasmáticas de glucosa, insulina, proinsulina, péptido C y
β-hidroxibutirato sérico, así como detección de sulfonilureas.
Casi todos los pacientes con tumores de células insulares secretores
de insulina muestran incapacidad para suprimir de manera apropiada
su secreción de insulina cuando la glucosa plasmática es inferior a 45
mg/dl (cuadro 18-5). Es importante estar concientes de las limitacio-
nes del análisis particular de insulina que se utilice. Cuando se em-
plean radioinmunoensayos (RIA) con sensibilidad de 5 μU/ml, los
pacientes con insulinomas presentan concentraciones plasmáticas de
insulina de 6 μU/ml o más. Los análisis inmunoquimioluminométri-
cos (ICMA) tienen sensibilidades de menos de 1 μU/ml y con este
tipo de análisis, la puntuación de corte para los insulinomas es de 3
μU/ml o mayor. El tratamiento previo con insulina puede conducir al
desarrollo de autoanticuerpos contra la insulina que interfieren con las
pruebas, lo cual conduce a valores falsamente bajos o elevados, depen-
diendo del método que se haya usado. También es importante la ob-
tención adecuada de las muestras. Si el suero no se separa y congela
en el curso de 1 a 2 horas, se obtienen resultados bajos falsos, debido
a que la molécula de insulina sufre degradación proteolítica. Las con-
centraciones plasmáticas de insulina que se obtienen por medio de
ICMA pueden ser menores en muestras hemolizadas. El cálculo de las
proporciones de insulina (μU/ml) con respecto a la glucosa en plasma
(mg/dl) no resulta útil para establecer el diagnóstico.
El uso facticio de insulina provocará la supresión de la secreción
endógena de insulina y bajas concentraciones de péptido C. Las con-
centraciones elevadas de proinsulina circulante en presencia de hipo-
glucemia en ayuno son características de la mayoría de los tumores de
células β y no ocurren en el hiperinsulinismo facticio. En consecuen-
cia, las concentraciones de péptido C e insulina (por medio de ICMA)
≥200 pmol/L y ≥5 pmol/L, respectivamente, son características de los
insulinomas. El péptido C se depura por vía renal y debe tenerse pre-
caución al interpretar las concentraciones elevadas en casos de insufi-
ciencia renal. Normalmente, la proinsulina representa menos del 10%
de la insulina inmunorreactiva total. Las células del insulinoma tienen
una diferenciación deficiente que afecta su capacidad para procesar la
insulina a partir de proinsulina. En consecuencia, la mayoría de los
pacientes con insulinoma tienen concentraciones elevadas de proinsu-
lina que representan hasta 30 a 90% de la insulina inmunoreactiva
total. La hiperinsulinemia suprime la producción de cetona. Las con-
centraciones plasmáticas de β-hidroxibutirato en pacientes con insuli-
noma son de 2.7 nmol/L o menos. Un aumento progresivo en las
concentraciones de β-hidroxibutirato luego de 18 horas de ayuno
tiene un alto valor predictivo de que el ayuno será negativo.
Se han diseñado una variedad de pruebas de estimulación con ad-
ministración intravenosa de tolbutamida, glucagon o calcio para de-
mostrar una secreción exagerada o prolongada de insulina en presencia
de insulinomas. Sin embargo, debido a que los tumores secretores de
insulina tienen un amplio rango de contenido granular y grados de di-
ferenciación, varían en la respuesta a estos secretagogos. Por tal motivo,
la ausencia de una respuesta excesiva de secreción de insulina durante
cualquiera de estas pruebas de estimulación no descarta la presencia de
un insulinoma. Además, la prueba de estimulación con tolbutamida es
sumamente peligrosa para los pacientes con tumores receptivos, porque
induce hipoglucemia prolongada y refractaria. Por tal razón, ya no se
incluye entre los estudios diagnósticos de insulinoma.
El hiperinsulinismo asociado con insulinoma altera la glucogenóli-
sis. Por ende, cuando se administra 1 mg de glucagon por vía intrave-
nosa a los pacientes con insulinoma al final del ayuno de 72 horas,
ocurre un aumento en la glucosa plasmática en el curso de los primeros
30 minutos. La elevación de glucosa es de 25 mg/dl o más en 20 a 30
minutos, en tanto que los individuos normales tienen un menor incre-
mento. El glucagon intravenoso también puede causar una liberación
CUADRO 18–4
Protocolo sugerido en hospitales para el diagnóstico rápido supervisado de insulinoma.
1) Obtención de mediciones séricas basales de glucosa, insulina, proinsulina y péptido C al inicio del ayuno y colocación de cánula intravenosa.
2) Permitir sólo la ingestión de líquidos sin calorías ni cafeína, y alentar la actividad bajo supervisión (como caminar).
3) Medición de cetonas en orina al inicio y cada 12 horas, al igual que al final del ayuno.
4) Obtención cada 4 horas de mediciones de glucosa capilar con glucómetro de fotometría de reflectancia, hasta obtener valores <60 mg/dl. Luego
incrementar la frecuencia de las punciones digitales a cada hora y cuando el valor de la glucosa capilar sea <49 mg/dl, enviar una muestra venosa al
laboratorio para obtención de las concentraciones séricas de glucosa, insulina, proinsulina y péptido C. Verificar con frecuencia en busca de manifesta-
ciones de neuroglucopenia.
5) Si ocurren los síntomas de hipoglucemia o si los valores de laboratorio para la glucosa sérica son de <45 mg/dl, o si han transcurrido las 72 horas, con-
cluir el ayuno con una muestra sanguínea final para obtener mediciones séricas de glucosa, insulina, proinsulina, péptido C, β-hidroxibutirato o ace-
tona, y sulfonilureas. Luego se proporciona un carbohidrato oral de acción rápida seguido de alimentos. Si el paciente muestra confusión o no es
capaz de ingerir las sustancias, administre 50 ml de dextrosa al 50% por vía intravenosa, durante 3 a 5 minutos. No concluya un ayuno simplemente
con base en las mediciones de glucosa en sangre capilar —espere al valor de glucosa obtenido en el laboratorio, a menos que el paciente presente
síntomas y sea peligroso esperar.
CUADRO 18–5
Criterios diagnósticos de insulinoma
después de ayuno de 72 horas.
Glucosa plasmática
Insulina plasmática (RIA)
Insulina plasmática (ICMA)
Péptido C plasmático
Proinsulina plasmática
β-hidroxibutirato
Detección de sulfonilureas (incluyendo
repaglinida y nateglinida)
<45 mg/dl
≥6 μU/ml
≥3 μU/ml
≥200 pmol/L
≥5 pmol/L
≤2.7 nmol/L
Negativo
Factores de conversión: insulina μU/ml × 7.175 = pmol/L; péptido C ng/ml × 0.33 =
nmol/L.
18Gardner(657-674).indd 66518Gardner(657-674).indd 665 30/8/11 20:04:5130/8/11 20:04:51ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

686. 666 CAPÍTULO 18 Trastornos hipoglucémicos
exagerada de insulina de los insulinomas. La prueba se realiza en pa-
cientes que han ayunado durante la noche, con obtención de medicio-
nes séricas de insulina cada 5 minutos durante 15 minutos, después de
administrar 1 mg de glucagon IV. Un aumento en la concentración
de insulina que supere 130 μU/ml (dos veces el límite normal supe-
rior) sugiere un tumor secretor de insulina. No obstante, sólo cerca de
la mitad de los pacientes con insulinomas tienen concentraciones
de insulina por arriba de 130 μU/ml, por lo que la prueba no es tan
útil. Asimismo, en algunos de los pacientes, la secreción exagerada de
insulina puede conducir a un episodio grave de hipoglucemia. La
náusea es un efecto secundario desagradable que con frecuencia ocurre
después de la administración intravenosa de glucagon.
La prueba de tolerancia a la glucosa oral no tiene ningún valor
para el diagnóstico de tumores secretores de insulina. Un concepto
erróneo común es que los pacientes con insulinomas presentan curvas
planas de tolerancia a la glucosa debido a que los tumores secretan
insulina en respuesta a la glucosa oral. De hecho, la mayoría de los
insulinomas tienen una pobre respuesta y lo más común es que se
obtengan curvas típicas de la diabetes. En aquellos tumores poco
frecuentes que llegan a liberar insulina en respuesta a la glucosa, sí es
posible que se obtenga una curva plana; sin embargo, esto también se
puede observar ocasionalmente en individuos normales.
Se han informado valores bajos de HbA
1c
en pacientes con insuli-
noma, los cuales reflejan la presencia de hipoglucemia crónica. No
obstante, existe considerable superposición con los pacientes norma-
les y ningún valor de HbA
1c
es diagnóstico.
Estudios para localización de tumores Después de que se ha
hecho un diagnóstico inequívoco de insulinoma por medio de datos
clínicos y de laboratorio, deben iniciarse los estudios para localizar el
tumor. El centro de atención debe dirigirse sólo al páncreas, porque casi
todos los insulinomas se originan a partir de este tejido. En los princi-
pales centros de investigación se desconocen los cánceres ectópicos que
secretan insulina y sólo existe un informe de investigación que describe
un tumor productor de insulina atípico que se piensa que se originó a
partir de un carcinoma de células pequeñas en el cuello del útero.
Debido al pequeño tamaño de estos tumores (diámetro promedio
de 1.5 cm en una serie grande), los estudios de imagenología no nece-
sariamente identifican todos los tumores. Una CT helicoidal de fase
doble y cortes finos del páncreas puede identificar del 82 al 94% de las
lesiones. Las MRI con gadolinio pueden resultar útiles en la detección
de tumores en 85% de los casos. Un informe de caso sugiere que las
MRI ponderadas en difusión pueden resultar útiles para la detección y
localización de pequeños insulinomas, en especial aquellos sin algún
patrón de hipervascularización. Los estudios de imagen que se utilicen
dependerán de la disponibilidad y de las habilidades radiológicas loca-
les. Si el estudio por imágenes es negativo, entonces debería llevarse a
cabo una ecografía endoscópica. En manos experimentadas es posible
detectar cerca del 80 a 90% de los tumores. Por último, puede utilizar-
se una biopsia por aspiración con aguja fina de la lesión identificada,
para confirmar la presencia de un tumor neuroendocrino. Si no es po-
sible identificar el tumor o los resultados de las imágenes son equívocos,
entonces debe someterse al paciente a una angiografía selectiva con es-
timulación con calcio que, según los informes, tiene éxito en la locali-
zación del tumor en regiones particulares del páncreas en aproximada-
mente 90% de las ocasiones. En esta prueba, la angiografía se combina
con inyecciones de gluconato de calcio en las arterias gastroduodenal,
esplénica y mesentérica superior, con medición de las concentraciones
de insulina en el efluente de la vena hepática. El procedimiento se rea-
liza después de una noche de ayuno. Diez por ciento de gluconato de
calcio, diluido en un volumen de 5 ml de solución salina normal, se
inyecta por bolos en las arterias seleccionadas, a una dosis de 0.0125
mmol de Ca
2+
/kg (0.005 mmol/kg en pacientes obesos). Se toman
muestras de 5 ml de sangre del efluente hepático a los 0, 30, 60, 90,
120 y 180 segundos después de la inyección de calcio. Las concentra-
ciones de glucosa en sangre por medio de punción digital se miden a
intervalos y se mantiene una infusión con dextrosa durante todo el
procedimiento. El calcio estimula la liberación de insulina de los insu-
linomas, pero no de los islotes normales. Un incremento de las concen-
traciones de insulina a los 30 o 60 segundos (de dos veces o más) regio-
naliza la fuente del hiperinsulinismo a la cabeza del páncreas, en el caso
de la arteria gastroduodenal, a la apófisis unciforme, en la arteria me-
sentérica superior, y al cuerpo o cola del páncreas, cuando se trata de la
arteria esplénica. Una elevación de insulina menor a dos veces en la
muestra a los 120 segundos puede representar los efectos de la recircu-
lación del calcio y no se considera como una localización positiva. En
un insulinoma único, la respuesta ocurre en una sola arteria (figura
18-3), a menos que el tumor resida en un área irrigada por dos arterias
0
50
100
200
300
150
250
0 30 60 90 120 150
Tiempo (segundos)
Concentración de insulina μU/ml
Esplénica distal
Esplénica proximal
Gastroduodenal
Hepática proximal
Mesentérica superior
FIGURA 18–3
Respuestas de la insulina sérica a la estimulación intraarterial selectiva con calcio en un paciente con confirmación bioquímica de
hiperinsulinismo inapropiado. Se eliminó un tumor de células insulares de la cola del páncreas.
18Gardner(657-674).indd 66618Gardner(657-674).indd 666 30/8/11 20:04:5130/8/11 20:04:51ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

687. CAPÍTULO 18 Trastornos hipoglucémicos 667
o si existen múltiples insulinomas en una neoplasia endocrina múltiple
tipo 1. Los pacientes con hiperplasia insular difusa (síndrome de hipo-
glucemia pancreatógena sin insulinoma [NIPHS]) tendrán respuestas
positivas en múltiples arterias. Debido a que el diazóxido puede inter-
ferir con esta prueba, debe discontinuarse cuando menos desde las 48
a 72 horas anteriores a la toma de muestras. Es necesario vigilar estre-
chamente a los pacientes durante el procedimiento para evitar la hipo-
glucemia (al igual que hiperglucemia), que afectarían los gradientes de
insulina. Estos estudios, combinados con una cuidadosa ultrasonogra-
fía y palpación por parte de un cirujano experimentado en cirugía de
insulinomas, identificarán correctamente al 98% de los tumores.
Tratamiento del insulinoma
El tratamiento a elegir para los tumores secretores de insulina es la resección
quirúrgica. Mientras esperan la cirugía, los pacientes deben recibir dia-
zóxido, un potente inhibidor de la secreción de insulina. Actúa abriendo
los canales de potasio sensibles a ATP en las células β pancreáticas y por
medio de la hiperpolarización de la membrana celular. Esto reduce el
influjo del calcio a través del canal de calcio dependiente del voltaje, con
lo cual se reduce la liberación de insulina. Por lo común las dosis divi-
didas de 300 a 400 mg/día son suficientes, pero en ocasiones un pacien-
te puede requerir hasta 800 mg/día. En EUA se dispone de un prepara-
do líquido de diazóxido (50 mg/ml). Los efectos secundarios incluyen
edema debido a retención de sodio (que en general requiere la adminis-
tración concomitante de tiazida), irritación gástrica y leve hirsutismo.
Sólo cirujanos con amplia experiencia en la remoción de este tipo
de tumores de células insulares deben llevar a cabo la resección, por-
que dichos tumores pueden ser pequeños y difíciles de reconocer.
Siempre que sea posible, es necesario enuclear los tumores, a menos
que tengan características malignas (p. ej., dureza o apariencia de in-
filtración). Los estudios imagenológicos preoperatorios, incluyendo la
ecografía endoscópica, pueden identificar los tumores que son recep-
tivos a cirugía laparoscópica. Este tipo de cirugía se asocia con una
recuperación posquirúrgica más rápida. La ecografía laparoscópica
intraoperatoria se utilizará para confirmar la localización y profundi-
dad del tumor dentro de la glándula y también para indicar su rela-
ción con el conducto pancreático y los vasos esplénicos. La cirugía
abierta sigue siendo necesaria en el caso de algunos tumores, como
aquellos de la cabeza del páncreas, cerca del conducto pancreático
principal. En ocasiones, cuando no es posible encontrar el tumor
durante la operación a pesar del uso de ecografía intraoperatoria, ya
no se aconseja retirar a ciegas el cuerpo o la cola del páncreas, dado
que lo más probable es que un tumor no palpable, que se pasa por
alto con la ecografía, esté enterrado profundamente dentro del área
gruesa de la cabeza del páncreas y que permanezca en ese sitio cuando
se realizan resecciones subtotales. La mayoría de los cirujanos prefie-
ren cerrar la incisión y tratar al paciente con métodos médicos, repe-
tir los estudios de localización, o ambos.
En pacientes que responden al diazóxido, éste debe administrarse
el día de la cirugía, porque el fármaco reduce en gran medida la nece-
sidad de suplementos con glucosa y el riesgo de hipoglucemia durante
el procedimiento. Es típico que no oculte la elevación glucémica que
indica el éxito quirúrgico. Durante la cirugía, deben vigilarse con fre-
cuencia las concentraciones de glucosa en sangre y es necesario utilizar
una infusión de dextrosa al 5 o 10% para mantener la euglucemia.
Después de la cirugía, ocurre hiperglucemia durante unos cuantos
días, debida con más probabilidad al edema y la inflamación del pán-
creas que son secundarios a su movilización y manipulación durante la
resección quirúrgica del insulinoma. Sin embargo, otros posibles fac-
tores contribuyentes incluyen las altas concentraciones de hormonas
contrarreguladoras que induce el procedimiento, la regulación descen-
dente crónica de los receptores de insulina debido a los altos niveles
circulantes que ocurrían previamente a causa del tumor y, quizá, por
la supresión de las células β pancreáticas normales causada por la larga
persistencia de hipoglucemia. Es posible indicar el uso de pequeñas
dosis subcutáneas de insulina regular cada 4 a 6 horas, si la glucosa
plasmática supera los 300 mg/dl (16.7 mmol/L), pero en la mayoría
de los casos, la secreción de insulina del páncreas se recupera des-
pués de 48 a 72 horas y se requiere muy poco reemplazo de insulina.
El tratamiento con diazóxido es el método a seguir en pacientes
con carcinomas funcionales inoperables de células insulares y en
aquellos que no son candidatos para cirugía. Se ha logrado mantener
a unos cuantos pacientes bajo tratamiento con diazóxido a largo plazo
(>10 años) sin efectos dañinos aparentes. También es necesario rece-
tar hidroclorotiazida, con dosis diarias de 25 a 50 mg, para contra-
restar el edema y la hiperpotasemia secundarias al tratamiento con
diazóxido, al igual que para potenciar su efecto hiperglucemiante. La
ingesta frecuente de alimentos con carbohidratos (cada 2 a 3 horas)
también puede ser útil para conservar la euglucemia, aunque un pro-
blema potencial de esto es la obesidad.
Cuando los pacientes no pueden tolerar el diazóxido debido a los
efectos secundarios, como las molestias gastrointestinales, hirsutismo o
edema, puede intentarse con un bloqueador de los canales de calcio,
como el verapamilo (80 mg administrados por vía oral cada 8 horas).
Esto se basa, en parte, en el efecto inhibidor del verapamilo sobre la
liberación de insulina de las células de insulinoma en estudios in vitro.
Un potente análogo octapéptido sintético de la somatostatina
(octeótrido), que tiene acción prolongada, se ha utilizado para inhibir
la liberación de hormonas de diversos tumores endocrinos, incluyen-
do los insulinomas inoperables, pero ha tenido éxito limitado con
estos últimos. De los cinco receptores de somatostatina (SSTR) que
se han identificado en seres humanos, SSTR2, que predomina en la
hipófisis anterior, tiene mucha mayor afinidad por el octeótrido que
SSTR5, que predomina en el páncreas. Esto explica porqué el octeó-
trido es mucho más eficaz para el tratamiento de la acromegalia que
para los insulinomas, excepto en los casos ocasionales donde las célu-
las del insulinoma expresan también casualmente los receptores
SSTR2. Cuando la hipoglucemia persiste después del intento de re-
moción quirúrgica del insulinoma o si el diazóxido o el verapamilo
se toleran de modo deficiente o son ineficaces, la inyección subcutá-
nea, dos veces al día, de 50 μg de octeótrido, puede controlar los
episodios hipoglucémicos, en conjunto con ingestión de múltiples
comidas diarias pequeñas que contengan carbohidratos.
La estreptozocina ha resultado benéfica en pacientes con carcino-
mas de células insulares. Con la administración arterial selectiva se
han logrados dosis citotóxicas eficaces sin la toxicidad renal indebida
que caracterizó las experiencias anteriores. Los tumores benignos pa-
recen tener poca o nula respuesta.
6. HIPOGLUCEMIA ASOCIADA CON TUMOR
DE CÉLULAS NO INSULARES (NICTH)
Se ha encontrado que una variedad de tumores de células no insulares
causan hipoglucemia en estado de ayuno. La mayoría son grandes y
tienen origen mesenquimal y, entre ellos, el prototipo clásico lo repre-
senta el fibrosarcoma retroperitoneal. Sin embargo, también se han
informado carcinomas hepatocelulares, carcinomas corticosuprarre-
nales, carcinomas de células renales, tumores gastrointestinales, linfo-
mas, leucemias y una diversidad de otros tumores.
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688. 668 CAPÍTULO 18 Trastornos hipoglucémicos
El diagnóstico de laboratorio depende de la hipoglucemia en ayu-
nas asociada con concentraciones séricas de insulina inferiores a 5
μU/ml. En muchos casos, la hipoglucemia se debe a la expresión y
liberación de un factor de crecimiento insulínico II (IGF-II) que el
tumor procesa de manera incompleta (consulte también el capítulo
21). El principal producto de la traducción de IGF-II es prepro-IGF-
II, que consiste de un péptido de señalización en el extremo N-termi-
nal con 24 aminoácidos, un IGF-II maduro de 67 aminoácidos y una
extensión con 89 aminoácidos (dominio E) en el extremo C-terminal.
El procesamiento posterior a la traducción de prepro-IGF-II impli-
ca la eliminación de la secuencia de señalización aminoterminal, la
O-glucosilación de uno o más residuos de treonina en el dominio E
y la proteólisis secuencial del dominio E. Durante este proceso es
posible que la célula secrete una proteína IGF-II con una extensión
de 21 aminoácidos en el dominio E (pro-IGF-IIE[68-88]) que es un
intermedio relativamente estable. La mayoría del IGF-II maduro que
se secreta del hígado forma complejos con la proteína de fijación de
IGF-3 (IGFBP3) y la subunidad ácido-lábil (ALS). En general, este
complejo proteínico ternario está inactivo en los adultos, debido a
que no puede formar un enlace adecuado con los receptores hísticos.
Sólo el IGF-II libre (<1%) y aquel unido a los complejos binarios
(principalmente IGFBP2 e IGFBP3) está accesible al compartimento
hístico y disponible para fijación con el IGF y los receptores de insu-
lina. Sin embargo, en pacientes con tumores no pancreáticos asocia-
dos con hipoglucemia, se liberan formas procesadas de manera in-
completa y principalmente no glucosiladas de IGF-II —en particular
pro-IGF-IIE (68-88). Estas moléculas con un procesamiento incom-
pleto tienen tamaño heterogéneo y también se conocen como IGF-II
grande, y tienen una masa molecular de 10 a 17 kDa, en contraste
con el IGF-II maduro de 7.5 kDa. Pro-IGF-II puede formar comple-
jos binarios con las IGFBP, pero tiene afinidad reducida para formar
un complejo terciario con ALS. En consecuencia, existe una concen-
tración mayor de pro-IGF-II que está disponible para unirse con los
receptores de insulina en el músculo, para promover el transporte de
glucosa, y con los receptores de insulina en hígado y riñones, para
reducir la elaboración de glucosa. El aumento en la producción de
pro-IGF-II tumoral también puede desplazar el IGF-II procesado de
las IGFBP, lo cual aumenta el IGF-II libre, sin fijación. El IGF-II
puede unirse a los receptores de IGF-I en las células β pancreáticas,
donde inhibe la secreción de insulina, y en la hipófisis, donde supri-
me la liberación de hormona del crecimiento. Con la reducción en
esta última hormona, ocurre un descenso consecuente en las concen-
traciones de IGF-I, al igual que en las IGFBP-3 y ALS.
La cromatografía ácida de exclusión por tamaño ha sido el método
estándar para la detección de pro-IGF-II en NICTH, pero el proceso es
demasiado lento. El análisis por inmunotransferencia después de sepa-
rar las proteínas en gel de poliacrilamida con dodecil sulfato de sodio al
16.5% es un método más rápido y tiene la misma sensibilidad. El an-
ticuerpo de IGF-II que se utiliza, reconoce las formas tanto maduras
como de pro-IGF-II. En sujetos normales, la mayoría del IGF-II migra
a 7.5 kDa y una pequeña cantidad se encuentra en la región de 10 a 17
kDa, en tanto que con NICTH, la mayoría del IGF-II migra en el
rango de 10 a 17 kDa y una pequeña cantidad migra a 7 kDa.
Por ende, el síndrome clínico de hipoglucemia asociada con tumor
de células no insulares se identifica a través de datos de laboratorio
sobre concentraciones séricas de insulina por debajo de 5 μU/ml, con
mediciones de glucosa en plasma de 45 mg/dl o menos. También
disminuyen los valores de hormona del crecimiento e IGF-I. Es posi-
ble que las concentraciones de IGF-II estén elevadas, pero a menudo
son normales en cantidad, a pesar de la presencia de la forma inma-
dura, con mayor peso molecular, de IGF-II, que sólo se puede detec-
tar por medio de técnicas especiales de laboratorio.
No todos los pacientes con NICTH tienen pro-IGF-II elevada. Se
han descrito casos de producción ectópica de insulina (tumor carci-
noide bronquial, carcinoma ovárico y carcinoma de células pequeñas
del cuello del útero). También se ha informado de hipoglucemia
causada por liberación de IGF-I de un carcinoma pulmonar de célu-
las grandes metastásico.
El tratamiento se dirige al tumor primario y la terapia de sostén
indica comidas frecuentes. El diazóxido es eficaz para revertir la hipo-
glucemia producida por estos tumores.
7. HIPOGLUCEMIA ALIMENTARIA
(REACTIVA)
Algunos trastornos causan hipoglucemia en estado posprandial. Este
trastorno ocurre en pacientes que se han sometido a cirugía gástrica
(incluyendo cirugía por derivación gástrica en Y de Roux), en la hi-
poglucemia autoinmune, en la hiperplasia insular (síndrome de hipo-
glucemia pancreatógena sin insulinoma) y, en ocasiones, en la diabe-
tes oculta.
Síndrome de vaciamiento gástrico rápido tardío: luego de una
cirugía gástrica (gastrectomía, vagotomía, piloroplastia, gastroyeyu-
nostomía y funduplicatura laparoscópica de Nissen, procedimiento
Billroth II y derivación gástrica en Y de Roux), algunos pacientes de-
sarrollan hipoglucemia posterior a la ingesta de alimentos, en especial
con comidas que contienen altos niveles de carbohidratos. Esto tam-
bién se conoce como síndrome de vaciamiento rápido tardío. El vacia-
miento tardío ocurre 1 a 3 horas después de una comida. La llegada
rápida de los alimentos al intestino delgado provoca una concentra-
ción inicial elevada de carbohidratos en el intestino delgado proximal
y absorción rápida de la glucosa. Esto se contrarresta con una respues-
ta hiperinsulinémica. Las altas concentraciones de insulina son res-
ponsables de la hipoglucemia subsiguiente. Los síntomas de hipoglu-
cemia incluyen desfallecimiento, sudoración, confusión e, incluso,
pérdida de conciencia. Las hormonas gastrointestinales —polipéptido
insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) y péptido similar al
glucagon, tipo 1 (GLP-1)— quizá tengan importancia en la respuesta
hiperinsulinémica. En pacientes que se han sometido a gastrectomía
total, resección esofágica, gastrectomía parcial y cirugía en Y de Roux,
se ha notado un aumento en la respuesta de GLP-1. Lo que es más, se
encontró una correlación positiva entre la elevación de GLP-1 plas-
mático y la liberación de insulina. Un descenso en las necesidades de
cirugía gástrica para úlcera péptica y las operaciones gástricas más
novedosas, como la vagotomía gástrica proximal, han reducido la in-
cidencia de síndromes posgastrectomía. Sin embargo, dado que la ci-
rugía de derivación gástrica en Y de Roux se ha vuelto un tratamiento
popular para la obesidad mórbida, existen diversos informes acerca de
neuroglucopenia posprandial grave. Se desconoce la prevalencia del
síndrome después de este procedimiento. El grupo de cirugía de la
Universidad de Minnesota identificó 14 casos de hipoglucemia pos-
prandial en 3 082 cirugías (0.4%), pero no está claro cuántos pacientes
pueden haber eludido la detección o no pudieron llevar seguimiento.
Es típico que los pacientes presenten síntomas más intensos des-
pués del consumo de grandes cantidades de carbohidratos de fácil
absorción. Se puede emplear la prueba de alimentos combinados para
precipitar los síntomas. La composición de los alimentos combinados
no se ha estandarizado y es razonable solicitar al paciente que consuma
un alimento que conduce a los síntomas en la vida diaria. Los investi-
gadores de la Universidad de Minnesota formalizaron una prueba con
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689. CAPÍTULO 18 Trastornos hipoglucémicos 669
alimentos altos y bajos en carbohidratos (cuadro 18-6) y mostraron
que, en los pacientes con hipoglucemia posterior a una derivación
gástrica, los alimentos altos en carbohidratos produjeron hipogluce-
mia e hiperinsulinemia concomitante cerca de 30 minutos después de
la ingesta. Posteriormente, las concentraciones de glucosa disminuye-
ron a un límite inferior (rango de 28-62 mg/dl) en el curso de 90 a
120 minutos. No obstante, la ingestión de los alimentos bajos en
carbohidratos produjo pocos cambios en las concentraciones plasmá-
ticas de glucosa y sólo un modesto aumento en la insulina plasmática.
No se recomienda el uso de la prueba de tolerancia a la glucosa oral
prolongada (5 horas) para valorar a estos pacientes, debido a que gran
cantidad de sujetos sanos presentarán un resultado positivo falso. Ha
habido informes de caso sobre insulinoma y síndrome de hipogluce-
mia pancreatógena sin insulinoma que ocurren en pacientes que pre-
sentan hipoglucemia después de un procedimiento en Y de Roux. No
está claro con cuánta frecuencia ocurre esto. Una historia clínica cui-
dadosa puede identificar a aquellos pacientes con antecedentes de hi-
poglucemia luego de realizar ejercicio o cuando se saltan una comida
y, en estos individuos, quizá se requiera una prueba formal con ayuno
por 72 horas para descartar la presencia de un insulinoma. Aquellos
pacientes con datos bien documentados de hipoglucemia hiperinsuli-
némica posprandial que no responde al tratamiento médico, quizá
necesiten someterse a una angiografía selectiva con estimulación con
calcio para identificar hiperplasia insular difusa (nesidioblastosis).
Es posible utilizar varios tratamientos diferentes para el síndrome de
vaciamiento gástrico tardío. La mejor opción es instituir modificacio-
nes en la dieta, pero algunos pacientes pueden tener dificultades para
mantenerlas. Se puede intentar con la ingestión más frecuente de ali-
mentos y en porciones de menor tamaño, con carbohidratos de asimi-
lación menos rápida y absorción más lenta. Con algunos pacientes, los
inhibidores de alfa glucosidasa (acarbosa y miglitol) pueden ser un
auxiliar útil para una dieta baja en carbohidratos. Se ha informado que
50 μg de octreótido, por vía subcutánea, dos o tres veces al día, 30
minutos antes de cada comida, mejoran los síntomas en pacientes con
problemas graves de vaciamiento gástrico rápido que son refractarios a
otras formas de intervención médica. Sin embargo, la información
acerca del uso a largo plazo del octreótido es limitada. Se han reportado
varios procedimientos quirúrgicos para hacer más lento el vaciamiento
gástrico, los cuales logran mejorar los síntomas, pero hacen falta estu-
dios a largo plazo. En fechas recientes se ha informado que la reducción
por anastomosis gastroyeyunal endoscópica, que induce la demora en
el vaciado de la bolsa gástrica en pacientes sometidos a cirugía en Y de
Roux, mejora los síntomas de vaciamiento gástrico rápido. La pancrea-
tectomía parcial también es una opción para aquellos pacientes de la
derivación posgástrica que presentan hipoglucemia y que han tenido
resultados positivos en la prueba selectiva de estimulación con calcio, y
en aquellos en los que ha fallado el tratamiento médico.
Síndrome de hipoglucemia pancreatógena sin insulinoma
(NIPHS): Estos son pacientes con hipoglucemia hiperinsulinémica
debida a hiperplasia insular generalizada y nesidioblastosis. En su
mayoría, estos pacientes tienen síntomas 2 a 4 horas después de
comer y sólo rara vez la presentan en estado de ayuno. La mayoría son
varones (70%) y todos tienen síntomas de neuroglucopenia que in-
cluyen diplopía, disartria, confusión, desorientación e, incluso, con-
vulsiones y coma. Al momento de ocurrir la hipoglucemia, estos pa-
cientes tienen elevaciones en las concentraciones de insulina, péptido
C y proinsulina; y resultados negativos de sulfonilurea, repaglinida y
nateglinida. De manera típica, presentan resultados negativos en la
prueba de ayuno de 72 horas. Los estudios de imagen también son
negativos. Sin embargo, tienen resultados positivos en la prueba selec-
tiva arterial de estimulación con calcio; en general, son positivos para
múltiples arterias. Los individuos con NIPHS tienen mutaciones en
los genes KIR6.2 y SUR1, que han sido anormales en algunos casos
de niños con hipoglucemia hiperinsulinémica familiar (más adelan-
te). La pancreatectomía parcial o subtotal guiada por gradientes alivia
los síntomas de hipoglucemia en la mayoría de los pacientes.
Hipoglucemia tardía de la diabetes oculta: este padecimiento se
caracteriza por la liberación de insulina de las células β pancreáticas, lo
cual produce la exageración inicial de la hiperglucemia durante una
prueba de tolerancia a la glucosa. En respuesta a esta hiperglucemia, la
liberación demorada de una gran cantidad de insulina provoca hipoglu-
cemia tardía, 4 a 5 horas después de ingerir la glucosa. Es frecuente que
estos pacientes sean obesos, con frecuencia tienen antecedentes familia-
res de diabetes mellitus y presentan alteraciones en la tolerancia a la
glucosa. En los pacientes obesos, el tratamiento se dirige a la reducción
hasta obtener el peso ideal. A menudo, también es frecuente que res-
pondan a la reducción en la ingesta de azúcares refinadas, con comidas
múltiples, espaciadas y pequeñas, altas en fibra. Debe considerarse que
tienen prediabetes o diabetes temprana (tipo 1 o 2) y es necesario acon-
sejarles que se sometan a valoraciones médicas periódicas.
Síndrome posprandial (hipoglucemia alimentaria funcional):
los pacientes muestran síntomas que sugieren un aumento en activi-
dad simpática —ansiedad, debilidad, temblor, sudoración o palpita-
ciones después de las comidas. La exploración física y las pruebas de
laboratorio son normales. Anteriormente, a muchos de estos pacien-
tes se les sometía a una prueba de tolerancia a la glucosa oral de 5
horas y la presencia de concentraciones de glucosa en el rango de
50-59 se consideraba responsable de los síntomas; la recomendación
era modificar la dieta. Ahora se reconoce que cuando menos 10% de
los sujetos normales que no presentan ningún síntoma tienen concen-
traciones mínimas de glucosa menores a 50 mg/dl durante la prueba
de tolerancia a la glucosa oral de 4 a 6 horas. En un estudio en el que
se compararon las respuestas a una prueba de tolerancia a la glucosa
oral con aquellas ante una prueba de alimentos combinados, ninguno
de los pacientes que había tenido concentraciones plasmáticas de
glucosa inferiores a 50 mg/dl en las pruebas con glucosa oral tuvo
valores bajos de glucosa con los alimentos combinados. Por ende, no
se recomienda que estos pacientes se sometan a la prueba prolongada
de tolerancia a la glucosa oral o a la prueba con alimentos combina-
CUADRO 18–6
Alimentos de prueba para la
valoración de la hipoglucemia
posprandial después de cirugía
de derivación gástrica en Y de Roux.
Alimentos altos
en carbohidratos (79%
carbohidratos, 11% grasa
y 10% proteína; 405 kcal)
Alimentos bajos
en carbohidratos (2%
carbohidratos, 74% grasa y 24%
proteína; 415 kcal)
237 ml (8 oz) de jugo de naranja
1 rebanada de pan tostado con 1
cucharadita de margarina y 2
cucharaditas de jalea
Café o té negro descafeinado (sin
azúcar)
1 huevo, tortita de salchicha de
28.35 g (1 oz) y rebanada de
queso de 14.17 g (0.5 oz)
Después de ayuno de una noche (≥8 horas) administrar alimentos altos en carbohidratos
el primer día y alimentos bajos en carbohidratos el segundo día. Las mediciones de las
concentraciones plasmáticas de glucosa y séricas de insulina se toman antes (ayunas) y
a los 30, 60, 90, 120, 150 y 180 minutos después de ingerir los alimentos.
Adaptado de Kellogg TA, et al. Postgastric bypass hyperinsulinemic hypoglycemia syn-
drome: characterization and response to a modified diet. Surg Obes Relat Dis. 2008 4:
492-499.
18Gardner(657-674).indd 66918Gardner(657-674).indd 669 30/8/11 20:04:5230/8/11 20:04:52ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

690. 670 CAPÍTULO 18 Trastornos hipoglucémicos
dos. En lugar de ello, deberían proporcionárseles monitores caseros de
glucosa en sangre (con memoria) e instruirles sobre la vigilancia de las
concentraciones de glucosa por medio de punción digital al momen-
to de ocurrir los síntomas. La valoración adicional se realiza sólo en
aquellos pacientes que tienen síntomas cuando su concentración de
glucosa en sangre capilar es baja (<50 mg/dl) y cuyos síntomas se re-
suelven al elevar la glucosa por medio del consumo de carbohidratos
de fácil absorción. Los pacientes que no tienen evidencia de concen-
traciones bajas de glucosa al momento de ocurrir los síntomas gene-
ralmente se tranquilizan con ese hallazgo. Debe darse orientación y
apoyo como pilares del tratamiento en este grupo y la manipulación
de la dieta se emplea sólo como forma auxiliar de tratamiento.
8. TRASTORNOS ASOCIADOS CON BAJA
PRODUCCIÓN DE GLUCOSA HEPÁTICA
La reducción en gluconeogénesis hepática puede ser producida por
una pérdida directa del tejido hepático (atrofia amarilla aguda por he-
patitis viral fulminante o daño tóxico), por trastornos que reducen el
sustrato de aminoácidos para la gluconeogénesis hepática (emaciación
muscular grave e inanición debidas a anorexia nerviosa, inanición cró-
nica, uremia y déficit de glucocorticoides por deficiencia corticosupra-
renal) o por errores innatos en el metabolismo de los carbohidratos
que afectan las enzimas glucogenolíticas o gluconeogénicas.
HIPERINSULINISMO CONGÉNITO
La hipoglucemia neonatal es un problema muy común y puede deber-
se a una variedad de causas (cuadro 18-7). En el primer día de vida, los
bebés normales no toleran el ayuno por periodos de 8 horas después
del parto. La hipoglucemia en estos casos se atribuye a alteraciones en
cetogénesis y gluconeogénesis. Esta inmadurez del desarrollo en la
respuesta metabólica ante el ayuno se resuelve dentro de los primeros
2 a 3 días de vida. La hipoglucemia en los primeros días de vida puede
relacionarse de manera directa con factores maternos: como diabetes,
uso de glucosa intravenosa durante el trabajo de parto y el alumbra-
miento y diversos medicamentos. Todos estos factores inducen hiperin-
sulinismo transitorio en el recién nacido. La hipoglucemia neonatal
prolongada puede ser resultado de estrés perinatal, síndrome de Bec-
kwith-Wiedemann e hipohipofisismo. El riesgo de hipoglucemia
puede persistir durante semanas a meses. La hipoglucemia persisten-
te puede ser un resultado de: 1) una deficiencia en una o más hormo-
nas contrarreguladoras, 2) defectos en glucogenólisis, gluconeogénesis
u oxidación de ácidos grasos o 3) hiperinsulinismo congénito, cuyas
diversas formas se analizan después de manera más detallada.
Como con los adultos, el hiperinsulinismo es la causa más fre-
cuente de hipoglucemia persistente en lactantes y niños. En compa-
ración con los adultos, en quienes la causa más común de este proble-
ma es un adenoma secretor de insulina, en el hiperinsulinismo del
lactante la causa más probable es un trastorno genético subyacen-
te. Este padecimiento se ha denominado de diversas maneras, inclu-
yendo hipoglucemia hiperinsulinémica persistente del lactante o sín-
drome de desregulación de los islotes pancreáticos, pero de aquí en
adelante se utilizará el nombre de hiperinsulinismo congénito. El hi-
perinsulinismo congénito transitorio es un trastorno común en el
periodo neonatal inmediato. Los trastornos persistentes son mucho
menos comunes y ocurren en cerca de 1 de cada 50 000 nacimientos.
Este problema se atribuía originalmente a una anomalía en los islotes
de Langerhans, conocida como nesidioblastosis, en referencia a la
gemación de células endocrinas a partir de los conductos pancreáti-
cos. Sin embargo, desde esa época se ha notado que dicha gemación
representa un proceso normal del desarrollo durante el primer año de
vida. Los avances recientes en el entendimiento de la regulación de la
secreción de insulina han empezado a dilucidar la fisiopatología sub-
yacente a esta enfermedad compleja. El hiperinsulinismo congénito se
ha atribuido ahora a, cuando menos, siete defectos genéticos diferen-
tes. Sin embargo, dependiendo de la serie que se cite, en 50% o más
de los casos no se encuentra una explicación genética. El diagnóstico
oportuno y el tratamiento intensivo son esenciales para prevenir las
secuelas neurológicas a largo plazo en el individuo afectado.
Hiperinsulinismo transitorio
A. Recién nacidos de madres diabéticas Los fetos de madres
con diabetes mal controlada están expuestos a hiperglucemia constan-
te, que conduce a un aumento en la secreción de insulina fetal, con
macrosomía como resultado. Este aumento en la secreción de insulina
persiste después del parto y en general se resuelve luego de varios días.
Como resultado, los bebés de madres diabéticas están en mayor riesgo
de desarrollar hipoglucemia después de nacer. En general se les puede
controlar a través de administrar los alimentos de manera temprana y
frecuente, o con glucosa intravenosa hasta la normalización de la secre-
ción e insulina, que en general ocurre 1 a 2 días después del parto.
B. Lactantes pequeños para la edad gestacional, asfixia y
otros trastornos en los recién nacidos Se sabe que diversos
grados de estrés perinatal inducen hiperinsulinismo. Es frecuente
que los recién nacidos pequeños para la edad gestacional o que han
sufrido asfixia, que en general son hijos de madres con toxemia, expe-
rimenten hiperinsulinismo e hipoglucemia. Asimismo, se ha informa-
do de hiperinsulinismo en lactantes con eritroblastosis fetal, septice-
mia, hemorragia cerebral o estrés grave. En general, la hipoglucemia
desaparece luego de un periodo de varios días a semanas, pero puede
persistir en estos casos durante 6 a 12 meses. Algunos recién nacidos
con síndrome de Beckwith-Wiedemann y síndrome de Soto (también
conocido como gigantismo cerebral) muestran hiperplasia de células
β y sufren hipoglucemia transitoria con hiperinsulinismo.
Hiperinsulinismo persistente
Este tipo de hiperinsulinismo, que continúa durante varias semanas, se
produce a partir de un grupo de trastornos heterogéneos, más que por
una sola entidad diagnóstica; sus diversos subtipos se analizan a conti-
CUADRO 18–7
Tipos de hiperinsulinismo congénito
y sus causas.
Transitorio
Hijos lactantes de madres con diabetes
Causas diversas
Lactantes pequeños para la edad gestacional, asfixia y estrés
Síndromes (p. ej., Beckwith-Wiedemann, Soto)
Persistente
Defectos en canal de potasio dependiente de ATP
Receptor de sulfonilurea (SUR)
Kir6.2
Enfermedad focal vs difusa
Defectos metabólicos
Glutamato deshidrogenasa
Glucocinasa
L
-3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena corta (SCHAD)
Inducido por ejercicio
Trastornos de la glucosilación
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691. CAPÍTULO 18 Trastornos hipoglucémicos 671
nuación. Es posible clasificar estos subtipos de una variedad de mane-
ras, incluyendo tiempo de presentación (poco después del nacimiento
vs después de meses a años de vida); modo de transmisión genético
(autosómico recesivo vs dominante); o anatómicos (focal vs difuso). En
esta sección, los subtipos se agrupan en defectos de los canales de pota-
sio sensibles a ATP en las células β pancreáticas, alteraciones que afec-
tan el metabolismo intracelular y varios otros trastornos diversos.
A. Defectos de los canales

1.
Receptor de sulfonilureas y Kir6.2 — La causa más común de
hiperinsulinismo congénito parece relacionarse con defectos en los
canales de potasio sensibles a ATP en las células β pancreáticas.
Este tipo de canal consiste de un multímero de dos proteínas, el
receptor de sulfonilurea (SUR), un miembro de la superfamilia
de casete de unión ATP 1, y Kir6.2, un miembro de la familia de
canales de potasio de rectificación interna. Al aumentar el ATP
intracelular, el canal se cierra, lo cual conduce a despolarización y
secreción de insulina (capítulo 17). Los defectos en cualquiera de
ambos componentes producen cierre del canal, despolarización
inapropiada de la célula β y secreción de insulina, incluso ante
concentraciones bajas o normales de glucosa.
Los dos genes que codifican los componentes del canal se loca-
lizan en tándem en el cromosoma 11p15. En la actualidad se
han descrito numerosas mutaciones que parecen ocurrir con más
frecuencia en el gen SUR que en el Kir6.2. Por lo común son
defectos autosómicos recesivos, pero también se han informa-
do defectos dominantes. La secuenciación de estas moléculas ya
está disponible de manera comercial y quizá no sólo sean de inte-
rés meramente académico: los pacientes que tienen mutaciones en
los genes SUR o Kir6.2 a menudo no responden bien a los trata-
mientos médicos. En consecuencia, el conocimiento acerca del
defecto subyacente quizá influya en las decisiones de tratamiento
para un paciente específico, al igual que como dato importan-
te para la familia acerca del riesgo para los hijos que puedan tener
en el futuro. Con relación a otras formas de hiperinsulinismo
congénito, es frecuente que en los pacientes con defectos en los
canales de potasio sensibles a ATP ocurra de manera temprana,
con sintomatología clínica más notable, incluyendo macrosomía.
Experimentan un inicio temprano e hipoglucemia grave que re-
quiere tasas elevadas de infusión de glucosa y, por lo común, re-
quieren pancreatectomía para restaurar la euglucemia.

2.
Enfermedad focal versus difusa — Se han descrito dos formas
histológicamente distintas de hiperinsulinismo congénito: una
forma difusa, que se menciona antes y que constituye del 35 al
70% de los casos, dependiendo de la serie citada, y una forma
focal (hiperplasia adenomatosa focal). El diagnóstico de esta últi-
ma se realiza a través de muestreo venoso pancreático y mediante
examen histológico extemporáneo perioperatorio. La tomografía
por emisión de positrones con 18F-fluorodopa también puede ser
útil en la definición de lesiones focales. Los exámenes histológicos
de la forma focal revelan hiperplasia focal con células β hipertró-
ficas que albergan núcleos gigantes, en contraste con la forma di-
fusa, en la que los islotes de Langerhans tienen tamaño irregular y
contienen células β hipertróficas. La explicación del defecto focal
se basó en un modelo de la doble mutación, en donde el niño ya
posee un alelo mutante de un defecto en los canales de potasio
sensibles a ATP derivado por línea paterna. La pérdida somática
subsiguiente de la heterocigocidad para el cromosoma 11p de la
madre se asocia con la enfermedad focal y puede ser resultado de
una disminución en la dosis de un gen o genes supresores del
crecimiento independientes en esa región. La distinción entre estas
dos formas de hiperinsulinismo ha tenido implicaciones poten-
cialmente importantes, porque la curación de los pacientes con
enfermedad focal puede lograrse con una pancreatectomía parcial
más limitada, en tanto que aquellos con la forma difusa requieren
una resección casi total que resulta más radical. Sólo es posible
valorar y tratar a dichos pacientes en centros equipados con un
equipo de endocrinólogos, radiólogos intervencionistas, patólogos
y cirujanos con amplios conocimientos sobre el trastorno.
B. Defectos metabólicos La segunda forma más común de hi-
perinsulinismo congénito es el síndrome de hiperinsulinismo-hiper-
amonemia, que es resultado de mutaciones activadoras del gen de
glutamato deshidrogenasa (GDH). Este padecimiento es hereditario de
manera autosómica dominante. Esta enzima media la conversión del
glutamato en alfa cetoglutarato por desaminación oxidativa. Las mu-
taciones activadoras alteran la sensibilidad de GDH al trifosfato de
guanosina, un inhibidor alostérico, y aumentan la sensibilidad a la
leucina, un activador alostérico. Con el incremento en la actividad de
GDH, el aumento en la producción de alfa cetoglutarato, con la
subsiguiente oxidación en el ciclo de Krebs, genera aumento en ATP
que, a su vez, activa el canal de potasio sensible a ATP y conduce a la
despolarización y la secreción de insulina. El GDH también se expre-
sa en los hepatocitos y el aumento en la actividad genera amoniaco a
través de oxidación del glutamato. De este modo, una señal distintiva
de este defecto es el aumento en las concentraciones de amoniaco de
tres a cinco veces con respecto a los niveles normales. Los pacientes
con mutaciones de GDH generalmente siguen un curso más leve que
aquellos con defectos en el canal de potasio sensible a ATP y a menu-
do presentan el trastorno después del periodo neonatal. Con frecuen-
cia tienen hipoglucemia posprandial, en particular en respuesta a
cargas más altas de proteína, pero también pueden manifestar hipo-
glucemia en ayunas. Por lo común responden bien al diazóxido y fi-
nalmente muchos pueden discontinuar el tratamiento.
Una forma mucho menos común de hiperinsulinismo autosómico
dominante es resultado de mutaciones en la glucocinasa, que es el
paso inicial y limitante de la glucólisis; ésta es una enzima que se
considera que representa un papel esencial en la sensibilidad a la glu-
cosa en las células β. Los individuos heterocigotos para las mutaciones
inactivadoras tienen una forma de diabetes juvenil que inicia en la
madurez. Por otro lado, en dos familias se han descrito mutaciones
activadoras que producen aumento en las tasas de glucólisis a concen-
traciones más bajas de glucosa. El aumento resultante en la propor-
ción ATP/ADP intracelular aumenta la secreción de insulina a cual-
quier concentración sérica de glucosa, lo cual produce hipoglucemia.
Se ha descrito una entidad diagnóstica conocida como hiperinsu-
linismo inducido por el ejercicio, en el que el hiperinsulinismo se
presenta como consecuencia de la actividad física. Aún no se ha pro-
bado que tenga una causa genética subyacente, aunque se sospecha
que esto representa otro defecto metabólico. Este problema parece ser
más leve que los descritos antes y no ocurre ni en el periodo neonatal
ni produce hipoglucemia en ayuno. Un informe reciente sugirió un
patrón autosómico dominante de herencia en múltiples miembros de
dos familias. El hipoinsulinismo se inducía a causa del ejercicio y por
infusión de piruvato, lo cual sugiere que este trastorno es producto del
transporte o metabolismo anormal del piruvato en las células β.
Otra forma autosómica recesiva de hiperinsulinismo congénito
ocurre por mutaciones en el gen que codifica la cadena corta de L-3-
hidroxiacil-CoA deshidrogenasa. Esta enzima media el penúltimo
paso en la beta oxidación de los ácidos grasos y, como tal, representa
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692. 672 CAPÍTULO 18 Trastornos hipoglucémicos
el primer vínculo entre los defectos en el metabolismo de los ácidos
grasos y la secreción de insulina. Sin embargo, aún no está claro por-
qué este defecto provoca hiperinsulinismo congénito.
Los trastornos congénitos en la glucosilación también se han aso-
ciado con el hiperinsulinismo congénito. El mecanismo no está claro,
aunque se ha ofrecido como explicación posible la hipoglucosilación
de SUR, con un defecto resultante en el intercambio hacia la mem-
brana celular. Sin embargo, estos pacientes parecen responder al dia-
zóxido, lo cual sugiere que existen cuando menos algunos canales de
potasio sensibles a ATP que alcanzan la superficie celular. Los indivi-
duos afectados tienen trastornos en múltiples sistemas, incluyendo
defectos neurológicos.
A pesar del avance en los conocimientos acerca de los defectos que
se asocian con el hiperinsulinismo congénito, el diagnóstico subya-
cente sigue siendo desconocido en hasta la mitad de los lactantes en
los que se diagnostica este padecimiento.
Presentación clínica
Los síntomas cardinales del hiperinsulinismo son episodios recurren-
tes de hipoglucemia y pueden ocurrir en cualquier momento después
del nacimiento hasta varios años después, o incluso pueden manifes-
tarse en una época incluso posterior de la vida, dependiendo de la
naturaleza y gravedad del defecto. En la adultez, los síntomas de hi-
poglucemia son secundarios a las respuestas suprarrenales o a la neu-
roglucopenia. Sin embargo, en neonatos y lactantes, es posible que los
síntomas sean difíciles de detectar y quizá sean menos específicos.
Pueden incluir temblores, cianosis, hipotermia, apnea o respiración
irregular, letargo, apatía, flacidez, negativas a comer, llantos agudos y
convulsiones de cualquier tipo. Aun cuando los recién nacidos pare-
cen asintomáticos, la hipoglucemia puede ser tan grave como en los
neonatos que presentan síntomas.
Diagnóstico
El diagnóstico diferencial de hipoglucemia en un neonato es bastante
extenso e incluye deficiencias en las hormonas contrarreguladoras (p.
ej., hormona del crecimiento, ACTH, glucocorticoides); defectos en
la gluconeogénesis, síntesis y degradación de glucógeno, y trastornos
en el metabolismo de ácidos grasos. Se sospecha hiperinsulinismo en
recién nacidos hipoglucémicos o en lactantes que requieren tasas de
infusión inusualmente altas de glucosa (12-30 mg/kg/min) para man-
tener las concentraciones sanguíneas de glucosa en el rango meta. La
macrosomía puede ser otro indicio de hiperinsulinismo, aunque no
siempre está presente. El paso crucial para el diagnóstico consiste en
obtener una muestra crítica de sangre para detección de glucosa, in-
sulina, hormona del crecimiento, cortisol, gases en sangre, lactato,
ácidos grasos libres y cetonas (β-hidroxibutarato) durante el episodio
de hipoglucemia. Deben medirse las cetonas urinarias en la primera
orina después de la hipoglucemia. También deben medirse con fre-
cuencia las concentraciones de insulina durante varios episodios de
hipoglucemia, dado que las concentraciones de insulina durante
la hipoglucemia no siempre se elevan a niveles que permitan el diag-
nóstico. De hecho, las concentraciones de insulina que se miden de
manera inapropiada durante los episodios de hipoglucemia siguen
siendo consistentes con el diagnóstico. En adultos, los sellos distinti-
vos del hiperinsulinismo incluyen insulina plasmática mensurable en
presencia de hipoglucemia (glucosa <40 mg/dl), cetonas y ácidos
grasos bajos o en niveles no mensurables, y respuesta excesiva a la
provocación con glucagon, con una respuesta glucémica de más de 30
mg/dl ante 0.5 a 1 mg de glucagon parenteral (con monitoreo de la
glucosa cada 15 minutos, hasta por 45 minutos después de la inyec-
ción de glucagon). Las concentraciones bajas de proteína de fijación
de IGF 1(IGFBP1) también sugiere este diagnóstico, dado que la
insulina suprime la secreción de IGFBP1 del hígado
Tratamiento
A. Tratamiento médico El manejo de los niños con hiperinsuli-
nismo congénito sigue siendo uno de los problemas más desafiantes
para los endocrinólogos pediátricos y es necesario transferir a los
niños afectados a un centro de atención terciaria que tenga experien-
cia en el manejo de estos individuos. Es posible que los pacientes re-
quieran tasas elevadas de infusión de glucosa para mantener la euglu-
cemia y, por ende, en general se requiere de un catéter central fijo.
Asimismo, quizá también requieran monitoreo frecuente de la gluco-
sa, evaluación extensa y continua mediante análisis de laboratorio
para establecer el diagnóstico subyacente, y una serie de intervencio-
nes médicas, quirúrgicas, o ambas, para lograr la cura.
La hipoglucemia en la infancia se debe tratar de manera intensiva a
fin de prevenir las secuelas neurológicas a largo plazo. En comparación
con los adultos, los niños pequeños (hasta los 5 o 6 años de edad) pa-
recen ser particularmente vulnerables a dicho daño. Aquellos con hiper-
insulinismo están en particular riesgo, porque no cuentan con cuerpos
cetónicos como fuente energética alternativa. La meta terapéutica es
alcanzar concentraciones de glucosa superiores a 60 mg/dl, mientras los
lactantes se encuentran en un régimen alimenticio apropiado. Los lac-
tantes que reciben el tratamiento apropiado deben estar en posibilida-
des de tolerar un ayuno durante, cuando menos, 4 a 6 horas sin pre-
sentar hipoglucemia. En casos específicos en que la negativa a ingerir
alimentos o las enfermedades concomitantes son un problema, es po-
sible prevenir la hipoglucemia colocando una sonda de gastrostomía
para administrar alimento en forma regular.
Para el manejo agudo de la hipoglucemia, la estabilización de la
glucosa en sangre quizá requiera tasas de infusión de glucosa de hasta
20 a 30 mg/kg/min, que es bastante superior a los 4 a 8 mg/kg/min
que se requieren para estabilizar a la mayoría de los neonatos. Algunos
centros emplean alimentación enteral enérgica, con alimentación
frecuente o continua por medio de sonda nasogástrica o gastrostomía,
con o sin almidón de maíz, como un medio para evitar la hipogluce-
mia. Los siguientes fármacos también se emplean para el manejo
médico de la hipoglucemia hiperinsulinémica:
1. Diazóxido — El diazóxido es el fármaco a elegir en neonatos en
los que no es posible retirar la glucosa intravenosa. Incrementa la
glucosa en sangre al estabilizar el canal de potasio sensible a ATP
en estado abierto, con lo cual se inhibe la despolarización de la
membrana celular y la secreción de insulina. Se requiere de proteí-
nas SUR y Kir6-2 intactas en sentido funcional para que el fárma-
co tenga una acción completa y, en consecuencia, es frecuente que
los pacientes con defectos en los canales no respondan, en tanto
que aquellos con otras formas de hiperinsulinismo exhiben res-
puesta positiva. El diazóxido también aumenta la liberación de
catecolaminas, que suprimen la liberación de insulina e inhiben las
acciones de esta sustancia al nivel periférico. La dosis inicial reco-
mendada es de 10 a 15 mg/kg/día, dividida cada 8 horas, hasta una
dosis máxima de 20 mg/kg/día. En general, si se llegan a observar
respuestas positivas, éstas ocurren en el curso de 48 horas. El dia-
zóxido tiene varios efectos secundarios importantes que es necesa-
rio considerar. La retención de líquidos se puede controlar median-
te la administración simultánea de clorotiazida. La hipertricosis y
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693. CAPÍTULO 18 Trastornos hipoglucémicos 673
los cambios faciales toscos pueden volverse bastante impresionantes
y sólo se pueden reducir disminuyendo la dosis o discontinuando
por completo el medicamento. La hiperuricemia, leucopenia y
trombocitopenia son raras, pero deben monitorearse los estudios
séricos de rutina mientras se continúa con el tratamiento. El dia-
zóxido también es un fármaco antihipertensivo, pero estos efectos
se enfrentan en raras ocasiones cuando se administra por vía oral.
Dependiendo del estudio que se cite, el diazóxido parece ser
eficaz en una cuarta parte a la mitad de los pacientes con hiperin-
sulinismo y parece tener menos probabilidad de funcionar en
aquellos individuos que presentan el padecimiento en el periodo
neonatal inmediato, una población que, con frecuencia, ha teni-
do defectos más notables en la actividad de los canales de calcio
sensibles a ATP. En consecuencia, en aquellos pacientes con hiper-
insulinismo persistente, la determinación de si existen mutaciones
en los genes SUR y Kir6.2 puede ayudar a anticipar la respuesta al
tratamiento médico y pronosticar la necesidad de una intervención
quirúrgica más definitiva.
2. Análogos de la somatostatina — En general, este es un abordaje de
segunda línea para los pacientes que no responden al diazóxido. La
somatostatina actúa a través de un receptor acoplado a proteínas G
para reducir el calcio intracelular e hiperpolarizar la membrana de las
células β, con lo cual se inhibe la liberación de insulina. La somatos-
tatina tiene una vida media de sólo 1 a 3 minutos, pero el análogo
sintético octreótido puede administrarse a intervalos de hasta 8 horas
o por medio de infusión subcutánea continua y es eficaz en algunos
pacientes con hiperinsulinismo congénito. Una dosis inicial de 5 a
10 μg/kg/día, que se administra como bolo intermitente o por me-
dio de infusión subcutánea continua en una bomba, a menudo
produce respuestas iniciales benéficas, pero debido a la taquifilaxia,
a veces es necesario incrementar la dosis hasta 40 μg/kg/día. Algunos
médicos defienden el uso de octreótido en pacientes que no respon-
den cuando sólo se utiliza el tratamiento con diazóxido. Sin embar-
go, es frecuente que no se pueda lograr un control óptimo de la
glucosa en sangre al añadir octreótido y es necesario realizar una
pancreatectomía parcial. No obstante, el medicamento puede ayu-
dar a estabilizar las concentraciones de glucosa en sangre durante el
periodo preoperatorio y quizá resulte eficaz durante el posoperatorio
en aquellos pacientes que tienen hiperinsulinismo persistente, aun
con una reducción en la masa de células β. Existen informes de éxito
a largo plazo (>5 años) al utilizar únicamente octreótido.
Los efectos secundarios a corto plazo están más autolimitados
dentro de las primeras semanas del tratamiento. El octreótido
tiene efectos inespecíficos en el tracto gastrointestinal, incluyendo
una disminución en la perfusión de la circulación esplácnica, con-
tractilidad de la vesícula biliar y secreción de bilis. Los efectos a
corto plazo pueden incluir vómito, distensión abdominal y estea-
torrea, con riesgo posterior de colelitiasis. Los posibles efectos in-
hibidores del octreótido sobre otros ejes hormonales, incluyendo
efectos sobre las hormonas hipofisarias, suprarrenales y tiroideas,
despierta preocupación sobre su uso a largo plazo, aunque algunos
centros de investigación informan uso exitoso y sin consecuencias
durante años, sin problemas significativos.
3. Glucagon — El glucagon tiene un sitio en el manejo del hiperinsu-
linismo durante la estabilización inicial del lactante con hipogluce-
mia dentro de la unidad de terapia intensiva o antes de una cirugía.
Este fármaco estimula la glucogenólisis y es muy eficaz con estos
pacientes, debido a que sus reservas de glucógeno están repletas. Se
ha mostrado que diversas dosis son eficaces, incluyendo un bolo in-
travenoso de 0.2 mg, en casos de hipoglucemia grave, seguido de una
infusión continua a una dosis de 2 a 10 mg/kg/h. También se puede
utilizar la inyección intramuscular de glucagon como tratamiento
de urgencia en casa para los episodios recurrentes de hipoglucemia.
Se han hecho intentos por administrar glucagon en forma continua
por medio de infusión subcutánea, pero el éxito ha sido limitado.
4. Antagonistas de calcio — Debido a que se requiere de influjo de
calcio para la secreción de insulina, los antagonistas del calcio pue-
den representar una función potencial en el tratamiento del hiperin-
sulinismo. Los bloqueadores de los canales de calcio también dismi-
nuyen la respuesta transcripcional de la insulina a la glucosa. Sin
embargo, sólo se ha tenido un éxito poco común y limitado con esta
clase de sustancias, quizá debido a la incapacidad para bloquear de
manera selectiva los canales de calcio dentro de las células β.
B. Tratamiento quirúrgico La pancreatectomía parcial se utiliza
cuando el mantenimiento de la euglucemia no se puede lograr sólo con
el tratamiento médico. El procedimiento quirúrgico inicial a elegir ha
sido, por tradición, la pancreatectomía al 95%. No obstante, ahora se
están reconsiderando estos procedimientos, al reconocer que algunos de
estos lactantes quizá requieran únicamente de una resección selectiva del
tejido pancreático afectado, a fin de lograr la cura. Por desgracia, sólo un
número limitado de centros médicos en todo el mundo están equipados
en la actualidad para realizar la valoración pre y perioperatoria que se
requiere para distinguir la enfermedad focal de la difusa, lo cual incluye
muestreo venoso selectivo y análisis histológico.
Incluso con las resecciones más radicales, la reducción en la masa
de células β no siempre conduce a la euglucemia y es posible que se
requiera continuar con el tratamiento médico después de la cirugía.
Si no se logra restaurar la euglucemia es posible que se necesite una
segunda intervención quirúrgica en la que se realice una pancreatec-
tomía casi total (99%). Las complicaciones potenciales de la cirugía
incluyen lesiones intraoperatorias al conducto biliar común y adhe-
siones con obstrucción intestinal. Complicaciones adicionales inclu-
yen insuficiencia pancreática exocrina, que a menudo demanda suple-
mentos orales durante las comidas y diabetes mellitus.
Resultados
Las secuelas neurológicas son la principal preocupación con la hipoglu-
cemia grave durante la lactancia e infancia. Es más frecuente que las se-
cuelas se asocien con múltiples episodios de hipoglucemia que con un
episodio grave con convulsiones. Cuando menos una tercera parte de los
pacientes con hiperinsulinismo congénito sufren de demoras del desa-
rrollo, según una encuesta de seguimiento realizada por vía telefónica.
Los pacientes con la forma hereditaria de hiperinsulinismo congé-
nito, que albergan mutaciones en el receptor SUR, quizá tengan un
riesgo neurológico adicional. El receptor SUR se expresa en el cerebro
y los defectos en esta molécula tienen el potencial de interferir con el
desarrollo neural. No obstante, el papel de este receptor en el cerebro
aún tiene que determinarse.
Los individuos afectados también parecen estar en mayor riesgo de
desarrollar diabetes en una etapa posterior. Este problema quizá se
relacione con una reducción en la masa de células β después de una
pancreatectomía o por apoptosis de las células β posterior a una des-
polarización crónica en sujetos que poseen defectos en los canales.
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18Gardner(657-674).indd 67418Gardner(657-674).indd 674 30/8/11 20:04:5230/8/11 20:04:52ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

695. 91
CAPÍTULO
Trastornos del metabolismo
de las lipoproteínas
Mary J. Malloy, MD y John P. Kane, MD, PhD
675
La importancia clínica de los trastornos de lipoproteínas se deriva
principalmente del papel de éstas en la aterogénesis y su riesgo asocia-
do de enfermedad vascular coronaria y periférica. El gran aumento del
riesgo de pancreatitis aguda relacionado con la hipertrigliceridemia es
una indicación adicional para la intervención. Los trastornos del me-
tabolismo de los lípidos también son un elemento esencial en la estea-
tosis hepática no alcohólica. La caracterización de la dislipidemia es
importante para la selección del tratamiento apropiado y puede dar
indicios respecto a los trastornos clínicos primarios subyacentes.
ATEROSCLEROSIS
La aterosclerosis es la principal causa de muerte en Estados Unidos.
Abundantes evidencias epidemiológicas establecen su carácter multi-
factorial e indican que los efectos de múltiples factores de riesgo son
aditivos, en el menor de los casos. Estos factores de riesgo incluyen
hiperlipidemia, hipertensión, tabaquismo, diabetes, sedentarismo,
concentración disminuida de lipoproteínas de alta densidad (HDL),
hiperhomocisteinemia y estados de hipercoagulabilidad. Los atero-
mas son lesiones complejas que contienen elementos celulares, colá-
geno y lípidos. El avance de la lesión es atribuible principalmente a su
contenido de colesterol no esterificado y ésteres de colesterilo. El co-
lesterol en los ateromas se origina a partir de las lipoproteínas circu-
lantes. Las lipoproteínas aterogénicas incluyen las especies de lipopro-
teínas de baja densidad (LDL), de densidad intermedia (IDL) de muy
baja densidad (VLDL) y Lp(a), todas las cuales contienen la apolipo-
proteína B-100 (Apo B-100). Los remanentes de quilomicrones que
contienen apoB-48 también son aterogénicos. Todos estos están suje-
tos a la oxidación por especies de oxígeno reactivas en los tejidos, y
por lipoxigenasas secretadas por macrófagos en los ateromas. Las lipo-
proteínas oxidadas alteran la vasodilatación mediada por células en-
doteliales y estimulan al endotelio para que secrete proteína quimio-
atrayente de monocitos-1 (MCP-1) y moléculas de adhesión que
reclutan monocitos hacia la lesión. Los tocoferoles (vitamina E) son
antioxidantes naturales que se localizan en las monocapas superficia-
les de las lipoproteínas, y que ejercen resistencia a la oxidación. El
ABCA1 Transportador A1 del casete de unión al ATP
ABCG1 Transportador G1 del casete de unión al ATP
ACAT Acil-CoA: colesterol acil transferasa
Apo Apolipoproteína
ARH Hipercolesterolemia autosómica recesiva
CETP Proteína de transferencia de ésteres de colesterilo
CHD Cardiopatía coronaria
CK Creatina cinasa
FCH Hiperlipidemia familiar combinada
FFA Ácidos grasos libres
FH Hipercolesterolemia familiar
GPIHDLBP Proteína de unión a HDL anclada a
glucosilfosfatidilinositol
HDL Lipoproteínas de alta densidad
HMG-CoA Hidroximetilglutaril-CoA
IDL Lipoproteínas de densidad intermedia
Idol Degradador inducible del receptor de LDL
LCAT Lecitina-colesterol acetiltransferasa
LDL Lipoproteínas de baja densidad
LMF1 Factor 1 de maduración de la lipasa
Lp(a) Lipoproteína (a)
LPL Lipoproteína lipasa
LRP-1 Proteína 1 relacionada con el receptor de LDL
MCP-1 Proteína quimioatrayente de monocitos 1
NAFLD Esteatosis hepática no alcohólica
NASH Esteatohepatitis no alcohólica
PCPE-2 Potenciador de la proteinasa C del
procolágeno-2
PCSK9 Proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9
PDGF Factor de crecimiento derivado de plaquetas
SR-BI Receptores depuradores de clase B de tipo I
VLDL Lipoproteínas de muy baja densidad
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696. 676 CAPÍTULO 19 Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas
aumento del estrés oxidativo, como el que se induce por el tabaquis-
mo, merma el contenido de tocoferol. La oxidación de las lipoproteí-
nas estimula su endocitosis por medio de receptores depuradores en
los macrófagos y células de músculo liso, lo cual conduce a la forma-
ción de células espumosas. Estudios recientes apoyan con firmeza el
papel de la vitamina D en la prevención de la aterosclerosis, probable-
mente al influir en la actividad inflamatoria de los macrófagos.
La hipertensión aumenta el acceso de las lipoproteínas a la subín-
tima. El tabaquismo acelera la aterogénesis al reducir las HDL y au-
mentar la trombogénesis por plaquetas —además de sus efectos pro-
oxidantes—. Las plaquetas activadas liberan factor de crecimiento
derivado de plaquetas (PDGF), lo que estimula la proliferación y mi-
gración hacia la lesión de células que se originan en el músculo liso.
Los macrófagos activados secretan citocinas que impulsan un pro-
ceso inflamatorio y proliferativo. Las metaloproteasas secretadas por
los macrófagos debilitan el ateroma, de modo que pueden ocurrir fi-
suras y rotura. La exposición de la sangre al colágeno en la subíntima
y al factor tisular estimula la trombogénesis, lo que precipita eventos
coronarios agudos. La relación inversa entre la concentración de
HDL y la aterogénesis probablemente refleja el papel de ciertas espe-
cies de HDL en la recuperación del colesterol y en la protección de
las lipoproteínas contra la oxidación.
Reversión de la aterosclerosis
Estudios de intervención angiográficos han mostrado que puede ocu-
rrir regresión de las lesiones ateroscleróticas con un tratamiento que
reduzca los lípidos. Estudios grandes han demostrado sorprenden-
tes reducciones de la incidencia de nuevos eventos coronarios en in-
dividuos con hiperlipidemia que no han tenido enfermedad coronaria
clínica previa (prevención primaria), al igual que en pacientes con
antecedentes de enfermedad (prevención secundaria). De este modo,
el tratamiento hipolipemiante oportuno, apropiado para el trastorno
de lípidos, disminuye la incidencia de enfermedad coronaria y la ne-
cesidad de angioplastia, endoprótesis e intervención quirúrgica de
derivación. Los efectos secundarios del tratamiento han sido mínimos
en comparación con la magnitud de este beneficio.
La concentración promedio de LDL en Estados Unidos y en el
norte de Europa es más alta que en muchos otros países, donde esta
concentración parece acercarse a la norma biológica. Esto probable-
mente explique en gran medida la alta incidencia de enfermedad co-
ronaria en los países occidentales industrializados y sugiere que los
cambios en la dieta que reducen las concentraciones de lipoproteínas
serían beneficiosos.
PERSPECTIVA GENERAL
DEL TRANSPORTE DE LÍPIDOS
Lipoproteínas plasmáticas
Debido a que los lípidos son relativamente insolubles en agua, se
transportan en asociación con proteínas. Los complejos más simples
son aquellos que se forman entre los ácidos grasos no esterificados o
libres (FFA) y la albúmina, que sirve para transportar los FFA desde
los adipocitos periféricos hacia otros tejidos.
Los lípidos restantes se transportan en complejos esféricos de lipo-
proteína (cuadro 19-1); las regiones centrales contienen lípidos hidro-
fóbicos. Los principales lípidos del centro son ésteres de colesterilo
y triglicéridos. Los triglicéridos predominan en el centro de los qui-
lomicrones, que transportan los lípidos recién absorbidos desde el
intestino, y en las VLDL, que se originan en el hígado. El contenido
relativo de éster de colesterilo está aumentado en el centro de los re-
manentes derivados de estas lipoproteínas. Los ésteres de colesterilo
son el lípido central predominante en las LDL y HDL. Alrededor del
centro en cada lipoproteína se encuentra una monocapa que contiene
fosfolípidos anfifílicos y colesterol no esterificado (libre). Las apolipo-
proteínas, enlazadas de manera no covalente a los lípidos, están ubi-
cadas en esta monocapa superficial (figura 19-1).
Apolipoproteínas B
Varias lipoproteínas contienen proteínas B de muy alto peso molecu-
lar que se comportan como proteínas intrínsecas de las membranas
celulares. A diferencia de las apolipoproteínas más pequeñas, las pro-
teínas B no migran de una partícula de lipoproteína a otra. Las VLDL
contienen la proteína B-100, que se conserva en la formación de las
LDL a partir de los remanentes de VLDL en el hígado. La proteína B
intestinal, B-48, sólo se encuentra en los quilomicrones y en sus re-
manentes. Las Apo B-100 tienen un dominio de ligando para unirse
al receptor de LDL que se conforma a medida que las VLDL se trans-
forman en LDL.
Otras apolipoproteínas
Además de las proteínas B, las siguientes proteínas están presentes en
las lipoproteínas (cuadro 19-1)
Las apolipoproteínas C son proteínas de menor peso molecular
que se equilibran rápidamente entre las lipoproteínas. Existen cuatro
especies diferentes: C-I, C-II, C-III y C-IV. La Apo C-II es un cofac-
tor indispensable para la lipoproteína lipasa.
CUADRO 19–1
Lipoproteínas séricas humanas.
Intervalo de
densidad (g/cm
3
) Lípidos centrales Diámetro (nm)
Apolipoproteínas en orden
de importancia cuantitativa
Alta densidad (HDL) 1.21-1.063 Éster de colesteril 7.5-10.5 A-I, A-II, C, E
(muchas otras)
Baja densidad (LDL) 1.063-1.019 Éster de colesteril 21.5 B-100
Densidad intermedia (IDL) 1.019-1.006 Éster de colesteril, triglicérido 25-30 B-100, algunas C y E
Muy baja densidad (VLDL) <1.006 Triglicérido, éster de colesteril 39-100 B-100, C, E
Quilomicrones <1.006 Triglicérido 60-500 B-48, C, E, A-I, A-II, A-IV
Lp(a) 1.04-1.08 Éster de colesteril 21-30 B-100, (a)
19Gardner(675-698).indd 67619Gardner(675-698).indd 676 30/8/11 20:09:5830/8/11 20:09:58ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

697. CAPÍTULO 19 Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas 677
Tres isoformas de Apo E (E-2, E-3 y E-4) son los productos de
genes alélicos. A diferencia de Apo E-3 y Apo E-4, Apo E-2 no con-
tiene un ligando funcional para el receptor de LDL. Los alelos de Apo
E-4 se asocian con inicio temprano de enfermedad de Alzheimer y
aumento del riesgo de enfermedad coronaria.
La Apo A-I es la principal apolipoproteína de las HDL. También
está presente en los quilomicrones y es la más abundante de las apo-
lipoproteínas en el suero de seres humanos (cerca de 125 mg/dl). Es
un cofactor para la lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT).
La Apo-II es una parte integral de las HDL. Contiene cisteína,
que permite la formación de dímeros (con puentes disulfuro) con la
Apo E.
La Apo A-IV está asociada principalmente con los quilomicrones.
La Apo A-V representa una importante función en la eliminación
de los triglicéridos del plasma.
La proteína (a) es una glucoproteína que tiene un alto grado de
homología de secuencia con el plasminógeno, lo cual da por resultado
afinidad de unión para el activador del plasminógeno tisular. Se en-
cuentra como un dímero con puentes disulfuro con Apo B-100 en
especies de lipoproteínas similares a LDL (lipoproteínas Lp[a]).
Absorción de grasa de la dieta:
secreción de quilomicrones
Los triglicéridos se hidrolizan hacia β-monoglicérido y ácidos grasos
en el intestino por acción de la lipasa pancreática, que es activada por
ácidos biliares y un cofactor proteína. Los glicéridos y ácidos grasos
parciales forman micelas que se absorben en el epitelio intestinal. Los
ácidos grasos se reesterifican con β-monoglicéridos para formar trigli-
céridos y el colesterol libre se esterifica con ácidos grasos mediante la
acil-CoA:colesterol aciltransferasa-2 (ACAT-2). Las gotículas de trigli-
cérido, con pequeñas cantidades de ésteres de colesterilo, asociadas
con B-48, adquieren una monocapa de fosfolípidos y colesterol libre.
Se añaden Apo A-I y Apo A-II y el quilomicrón naciente surge hacia
el espacio linfático extracelular (figura 19-1). El nuevo quilomicrón
comienza a intercambiar componentes de superficie con las HDL;
adquiere Apo C y Apo E, y pierde fosfolípidos. Este proceso continúa
a medida que el quilomicrón es transportado mediante los linfáticos
intestinales hacia el conducto torácico y de allí al torrente sanguíneo.
Formación de lipoproteínas
de muy baja densidad
El hígado exporta triglicéridos a los tejidos periféricos en los centros
de VLDL (figura 19-2). Estos triglicéridos se sintetizan en el hígado
a partir de ácidos grasos libres obtenidos del plasma y de ácidos grasos
sintetizados de novo. La liberación de VLDL por el hígado aumenta
por cualquier situación que produzca un incremento del flujo de FFA
hacia el hígado en ausencia de cetogénesis compensadora. La obesi-
dad, el aumento de la ingesta de calorías, la ingestión de etanol y los
estrógenos, estimulan la liberación de VLDL y son factores importan-
tes en la hipertrigliceridemia.
Metabolismo de lipoproteínas ricas
en triglicéridos en el plasma
A. Hidrólisis mediante lipoproteína lipasa Los ácidos grasos
derivados de los triglicéridos de quilomicrones y VLDL se llevan a los
tejidos por medio de una vía común que involucra hidrólisis por el
sistema de lipoproteína lipasa (LPL). Los miembros de una familia de
proteínas de transferencia de ácidos grasos facilitan la captación de FFA
en los tejidos. La LPL se fija al endotelio capilar en el corazón, el múscu-
lo esquelético, el tejido adiposo, glándula mamaria y otros tejidos.
B. Regulación biológica de lipoproteína lipasa Cuando las
concentraciones plasmáticas de glucosa aumentan y se estimula la li-
beración de insulina, hay regulación ascendente transcripcional de las
LPL en el tejido adiposo, y se almacenan los ácidos grasos derivados
de los triglicéridos de las lipoproteínas circulantes. Durante el ayuno
prolongado y en la cetoacidosis diabética, la actividad de la LPL del
tejido adiposo disminuye, lo que evita el almacenamiento de ácidos
grasos. La heparina es un cofactor para la LPL. Cuando se administra
por vía intravenosa (0.1-0.2 mg/kg), la actividad de la LPL se despla-
za hacia el plasma, lo cual permite su medición. La Apo C-II es un
cofactor obligatorio.
QUILOMICRÓN
REMANENTE DE
QUILOMICRÓN
Proteínas C
Hígado
B-48
B-48
Tejidos periféricos
HDL
HDL
FFA
TG
CE
LPL
CE
A-IA-II
CE
A-IIA-I
TG
CE
A-II
A-II
A-I
A-I
Intestino
Apo-E
FIGURA 19–1
Metabolismo de los quilomicrones (A-I, A-II, B-48 y proteínas C, apolipoproteínas; CE, ésteres de colesterilo; TG, triglicérido).
Véanse los detalles en el texto.
19Gardner(675-698).indd 67719Gardner(675-698).indd 677 30/8/11 20:09:5830/8/11 20:09:58ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

698. 678 CAPÍTULO 19 Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas
C. Formación de remanentes de lipoproteína La hidrólisis
por LPL produce una reducción de triglicéridos en el centro de los
quilomicrones y las VLDL, lo que produce un descenso progresivo
del diámetro de la partícula. Los lípidos de la superficie y las proteínas
C se transfieren a las HDL. Las lipoproteínas remanentes formadas de
esa manera contienen su complemento original de Apo B, cantidades
significativas de Apo E y una poca Apo C. Han perdido cerca del
70% de sus triglicéridos y son ricas en ésteres de colesterilo.
D. Destino de los remanentes de lipoproteína Los remanentes
de quilomicrones se eliminan de manera cuantitativa de la sangre
mediante endocitosis de alta afinidad, mediada por receptor, en el
hígado. Éstos incluyen receptores de LDL (B-100:E) la proteína 1
relacionada con el receptor de LDL (LRP-1). La endocitosis de los
remanentes de quilomicrón por ambos requiere la presencia de Apo
E-3 o Apo E-4. Los lípidos ingresan a los fondos comunes hepáticos,
y la proteína B-48 se degrada. El colesterol que se deriva de los rema-
nentes de los quilomicrones ejerce control por retroacción de la bio-
síntesis de colesterol en el hígado. Algunos remanentes de VLDL se
eliminan de la sangre por medio de los receptores B-100:E (véase más
adelante) y se degradan. Aquellos que evaden la captación se transfor-
man en LDL. De este modo, la tasa de eliminación de los remanentes
de VLDL es un determinante de la producción de LDL. La forma-
ción de LDL implica la eliminación de triglicéridos residuales por la
lipasa hepática, lo cual es facilitado por la Apo E. Las LDL contienen
ésteres de colesterilo en su centro y retienen Apo B-100. En individuos
normales, una fracción importante de las VLDL se convierte en LDL
y toda la Apo B de las LDL proviene de las VLDL. En ciertos estados
de hipertrigliceridemia, la conversión de VLDL a LDL está disminui-
da. En ausencia de alteraciones en la conversión, un aumento de la
secreción de VLDL produce un incremento de la producción de LDL.
Esta relación entre precursor y producto explica el fenómeno clínico
conocido como cambio beta, un aumento de las LDL (lipoproteína
beta) a medida que se resuelve la hipertrigliceridemia. Un ejemplo de
esto ocurre temporalmente después de instituir el tratamiento con
insulina en la diabetes no controlada con lipemia. La insulina induce
la actividad de LPL, lo cual produce la conversión rápida de VLDL en
LDL. Debido a su vida media más prolongada, las LDL se acumulan
en el plasma. La concentración alta de LDL puede persistir más allá
del momento en que las cifras de lipoproteínas ricas en triglicéridos
han vuelto a lo normal. Es posible que ocurra un fenómeno similar
cuando los pacientes que tienen hiperlipidemia familiar combinada
(FCH) reciben tratamiento con derivados del ácido fíbrico.
E. Vidas medias de las lipoproteínas En circunstancias norma-
les, la vida media de los quilomicrones es de 5 a 20 min; la de las
VLDL es de 0.5 a 1 h, y la de las LDL es cercana a 2.5 días. A con-
centración de triglicéridos de 800 a 1 000 mg/dl, las LPL están a sa-
turación cinética. Un aumento del ingreso de triglicéridos hacia el
plasma a esa concentración incrementa la hipertrigliceridemia.
F. Efecto de la restricción de grasa en la dieta Los individuos
que consumen una dieta estadounidense típica transportan 75 a
100 g o más de triglicéridos por día en quilomicrones, en tanto que
el hígado exporta de 10 a 30 g en VLDL. Cuando las LPL se saturan
y los triglicéridos se miden en miles de miligramos por decilitro, la
restricción aguda de la grasa en la dieta produce una reducción signi-

FIGURA 19–2
Metabolismo de las VLDL (A-I, A-II, B-48 y proteínas C, apolipoproteínas; CE, ésteres de colesterilo; TG, triglicéridos). Véanse
los detalles en el texto.
Proteínas C
Proteínas C
Hígado
Tejidos
periféricos
HDL
HDL
REMANENTE DE VLDL
B-100
B-100
TG
CE
CE
A-IA-II
CE
A-II
A-II
A-I
A-I
B-100
TG
VLDL
CE
LDL
FFA
L
P
L
Apo-E
19Gardner(675-698).indd 67819Gardner(675-698).indd 678 30/8/11 20:09:5830/8/11 20:09:58ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

699. CAPÍTULO 19 Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas 679
ficativa de las concentraciones. Esta intervención tiene especial im-
portancia en pacientes lipémicos con pancreatitis inminente. Si los
síntomas sugieren pancreatitis inminente, se debe establecer ayu-
no absoluto, y suprimir el ácido gástrico con bloqueo H
2
; además, no
debe reanudarse la vía oral sino hasta que se aminoren los síntomas y
los triglicéridos disminuyan a menos de 800 a 1 000 mg/dl.
Catabolismo de las lipoproteínas
de baja densidad
El catabolismo de las LDL está mediado por receptores de alta afini-
dad en las membranas celulares de casi todas las células nucleadas
pero, de manera más importante, en los hepatocitos. Los ligandos
para estos receptores de LDL existen en Apo B-100 y Apo E. Luego
de la endocitosis, Apo B se degrada y el receptor regresa a la membra-
na celular. Los ésteres de colesterilo de las LDL se hidrolizan hacia
colesterol libre para la producción de las bicapas de la membrana ce-
lular. El colesterol libre regula en dirección descendente la hidroxime-
tilglutaril-CoA (HMG-CoA) reductasa y otras enzimas limitantes en
la vía de biosíntesis del colesterol. El colesterol que excede las necesi-
dades para la síntesis de membrana es esterificado por medio de
ACAT-2 para almacenamiento. Además de supresión de la biosíntesis
de colesterol, el ingreso del colesterol por medio de la vía de las LDL
conduce a regulación descendente de los receptores de LDL, un efec-
to que también se observa con la ingestión de grasa saturada en la
dieta. Otros mecanismos reguladores involucran el acortamiento del
tiempo de residencia de los receptores de LDL en las membranas ce-
lulares. La proteína PCSK9 aumenta la degradación proteolítica de
los receptores de LDL, lo cual reduce la capacidad de las células para
realizar endocitosis de LDL. Otro mecanismo que conduce a la de-
gradación de los receptores implica la ubicuitinación de los receptores
por medio de Idol (degradador inducible del receptor de LDL).
Metabolismo de las lipoproteínas
de alta densidad
Cuando se aíslan por medio de ultracentrifugación, las HDL parecen
incluir dos clases principales: HDL
2
y HDL
3
. Se aíslan cantidades
similares de HDL
3
a partir del suero de varones y mujeres, pero las
mujeres premenopáusicas tienen casi el doble de HDL
2
. Estudios
inmunoquímicos indican que existen hasta 20 especies de HDL que
no se identifican a causa de la ultracentrifugación. Una de ellas, la
HDL prebeta-1 de 67 kDa, es la que adquiere principalmente el co-
lesterol en la vía de recuperación a partir de los tejidos periféricos.
A. Fuentes de HDL Tanto el hígado como el intestino producen
apolipoproteínas HDL que se organizan con lípidos hacia las especies
naturales de HDL en la linfa y el plasma. El exceso de colesterol libre
y fosfolípidos liberados desde las monocapas superficiales de los qui-
lomicrones y las VLDL a medida que avanza la hidrólisis de los trigli-
céridos, se transfiere a las HDL por medio de la proteína de transfe-
rencia de fosfolípidos. El colesterol libre que se adquiere mediante las
HDL se esterifica mediante la LCAT. Esta enzima transfiere 1 mol de
ácido graso a partir de una molécula de lecitina, al grupo hidroxilo
del colesterol no esterificado, con lo cual se forman los ésteres de
colesterilo. El hígado secreta LCAT. En la enfermedad grave del pa-
rénquima hepático, la concentración plasmática es baja y se obstacu-
liza la esterificación del colesterol, lo cual lleva a la acumulación de
colesterol libre en las lipoproteínas y en las membranas de los eritro-
citos. Esto los transforma en las células en diana que se asocian clási-
camente con la enfermedad hepática.
B. Funciones metabólicas de las HDL Las HDL funcionan
como portadores de las apolipoproteínas C, al transferirlas a las
VLDL y quilomicrones que se están formando. Las HDL, al igual
que las LDL, llevan colesterol a la corteza suprarrenal y a las gónadas
para promover la esteroidogénesis. Las HDL desempeñan una fun-
ción muy importante en el transporte centrípeto de colesterol. El
colesterol no esterificado, que se exporta por medio del transportador
A1 del casete de unión al ATP (ABCA1), se adquiere a partir de las
membranas de los tejidos periféricos por medio de las HDL prebeta-1
y es esterificado por la LCAT; pasa por otras especies de HDL antes
de que los ésteres de colesterilo se incorporen a las HDL de movilidad
alfa-electroforética. El colesterol expulsado de los macrófagos por el
transportador G1 del casete de unión al ATP (ABCG1) es adquirido
por las HDL de mayor tamaño. Después, los ésteres de colesterilo se
transfieren a las LDL y a las lipoproteínas ricas en triglicérido, lo cual
es mediado por la proteína de transferencia del éster de colesterilo
(CETP). El hígado capta los remanentes de quilomicrones y una
fracción significativa de los de VLDL y LDL. Los ésteres de coleste-
rilo también se transfieren desde las HDL hacia los hepatocitos, por
receptores depuradores de clase B, tipo I (SR-BI).
C. Catabolismo de las HDL Aún se desconocen las vías del cata-
bolismo de las HDL. Estudios radioquímicos indican que las Apo A-I
y Apo A-II se eliminan del plasma de manera sincrónica y que una
parte de la degradación ocurre en el hígado y el riñón.
Economía del colesterol
El colesterol es el constituyente esencial de las membranas plasmáticas
de las células y de la mielina. Se requiere para la esteroidogénesis en
las suprarrenales y las gónadas, y para la producción de ácidos biliares
en el hígado. Las células sintetizan colesterol, comenzando con la
acetil-CoA. La formación de HMG-CoA es el paso inicial. El primer
paso comprometido, mediado por la HMG-CoA reductasa, es la
formación de ácido mevalónico, que después se metaboliza hacia es-
cualeno mediante una serie de intermediarios isoprenoides. El escua-
leno se cicla para formar una serie de esteroles para producir coleste-
rol. Una pequeña cantidad de mevalonato se convierte en las
sustancias isoprenoides ubicuinona, dolicol y pirofosfato de isopente-
nilo. Esta vía también produce los intermediarios isoprenoides piro-
fosfato de geranilo y pirofosfato de farnesilo que participan en la
prenilación de proteínas. La prenilación proporciona un punto de
fijación para que proteínas, como las proteínas G con bajo peso mo-
lecular, puedan unirse a las membranas. La síntesis del colesterol está
estrechamente regulada por el colesterol o sus metabolitos, que regu-
lan de manera descendente la HMG-CoA reductasa. De este modo,
las células tienen la capacidad de producir colesterol que no obtienen
de las lipoproteínas circulantes. Los hepatocitos y las células epitelia-
les intestinales utilizan el colesterol para la secreción de lipoproteínas.
Además, las células transfieren constantemente el colesterol a las lipo-
proteínas circulantes, principalmente HDL. El colesterol se convierte
en ácidos biliares en el hígado, mediante una vía iniciada por la coles-
terol 7α-hidroxilasa. Casi todos los ácidos biliares se resorben a partir
del intestino, pero la pequeña cantidad que se pierde en las heces
proporciona un medio para eliminar el colesterol. La actividad de la
7α-hidroxilasa está disminuida en el hipotiroidismo, al igual que
la expresión de los receptores de LDL y de la lipasa hepática.
19Gardner(675-698).indd 67919Gardner(675-698).indd 679 30/8/11 20:09:5830/8/11 20:09:58ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

700. 680 CAPÍTULO 19 Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas
Cuando se ingiere una cantidad normal de colesterol, se absorbe
cerca de un tercio. La mayor parte se transporta al hígado en rema-
nentes de quilomicrón, lo que suprime la colesterogénesis hepática.
En el efecto del colesterol proveniente de la dieta sobre las lipoproteí-
nas séricas puede diferir considerablemente entre los individuos.
DIFERENCIACIÓN DE LOS TRASTORNOS
DEL METABOLISMO DE LIPOPROTEÍNAS
Análisis de laboratorio de lípidos
y lipoproteínas
Debido a que en circunstancias normales los quilomicrones pueden
estar presentes en el plasma hasta 10 h después de una comida, con-
tribuyen hasta con 600 mg/dl (6.9 mmol/L) a los triglicéridos medi-
dos durante ese periodo. Esta lipemia alimentaria puede prolongarse
si se ingiere alcohol con la comida. De este modo, los lípidos y lipo-
proteínas séricos deben medirse tras un ayuno de 10 h. Si no va a
medirse la glucosa en sangre, los pacientes pueden desayunar fruta o
café negro con azúcar (que no proporcionan triglicéridos).
A. Inspección Se obtiene mucha información útil a partir de la
inspección del suero, en especial antes y después de refrigerarlo duran-
te la noche. La opalescencia se debe a la dispersión de la luz producida
por las proteínas grandes ricas en triglicéridos. El suero comienza a
adquirir un aspecto turbio cuando la concentración de triglicéridos
alcanza 200 mg/dl (2.3 mmol/L). Los quilomicrones se pueden detec-
tar con facilidad porque forman una capa sobrenadante de color blan-
co luego de la refrigeración. Los casos poco comunes en los cuales tiene
lugar unión de inmunoglobulinas a lipoproteínas se pueden detectar
por la formación de un agregado de lipoproteínas semejante a cuajada
o un precipitado de color blanco cuando el suero se enfría. Si se sospe-
cha la presencia de uno de estos trastornos, la sangre debe mantenerse
a 37 °C durante la formación de coágulo y la separación del suero,
porque las temperaturas críticas para la precipitación del complejo de
crioglobulina pueden ser mayores que la temperatura ambiente.
B. Técnicas de laboratorio Varias técnicas químicas proporcio-
nan medidas fiables del colesterol y los triglicéridos, que son un mí-
nimo esencial para la diferenciación de los trastornos de lipoproteí-
nas. En general, el colesterol esterificado y no esterificado se miden
juntos, de modo que el valor informado es el contenido total de co-
lesterol en el suero. Una caracterización más completa de las lipopro-
teínas se logra por medio de la medición de los contenidos de coles-
terol y triglicéridos de las fracciones individuales de lipoproteína,
separadas por medio de ultracentrifugación preparativa, una técnica
que en general sólo se encuentra disponible en los laboratorios de
investigación. En un método cuantitativo eficiente se emplea ultra-
centrifugación con un rotor vertical, lo cual permite la evaluación de
las concentraciones de lipoproteína y los diámetros de las partículas.
El tamaño de la partícula de LDL también se puede evaluar por
medio de electroforesis. El contenido de HDL se puede medir utili-
zando una técnica en la cual las HDL sean las únicas lipoproteínas
que permanezcan en solución después de tratar el suero con heparina
y manganeso. Aunque esta técnica es rápida, los resultados tienden a
ser inaceptablemente variables, a menos que se ejerza un estricto
control de calidad. Las implicaciones para el pronóstico de los peque-
ños cambios en el colesterol HDL hacen que tales controles sean ne-
cesarios. Un determinante importante del contenido de ésteres de
colesterilo en las HDL es la cantidad de lipoproteínas ricas en trigli-
céridos a las cuales las HDL están expuestas en el plasma. Los ésteres
de colesterilo de las HDL se transfieren hacia lipoproteínas ricas en
triglicéridos, lo cual conduce a que el colesterol HDL dependa de
manera inversa de los triglicéridos plasmáticos. El colesterol HDL no
se puede interpretar sin conocer la concentración de triglicéridos en
el suero. Por ejemplo, una concentración de HDL que normalmen-
te contendría 45 mg/dl (1.17 mmol/L) de colesterol, podría conte-
ner 37 mg/dl (0.96 mmol/L) cuando los triglicéridos fueran de 200
mg/dl (2.3 mmol/L), y 30 mg/dl (0.78 mmol/L) si los triglicéridos
alcanzan 500 mg/dl (5.7 mmol/L).
Las pruebas más complejas de composición de fracciones de lipopro-
teína aisladas resultan útiles en ciertos casos, incluyendo la proporción
entre colesterol y triglicéridos. El enriquecimiento de las VLDL por és-
teres de colesterilo es típico de la disbetalipoproteinemia familiar que se
debe a homocigocidad para Apo E-2. El genotipo Apo E puede deter-
minarse por medio de análisis con reacción en cadena de polimerasa
(PCR). Existen inmunoensayos útiles en clínica para Apo B y Lp(a).
La evidencia epidemiológica sugiere que las partículas de LDL que
son de menor diámetro al normal, se asocian con aumento del riesgo
de aterosclerosis. Las partículas de LDL pequeñas densas son un dato
constante cuando las concentraciones de triglicéridos están altas, in-
cluso en forma marginal. En consecuencia, las mediciones de labora-
torio de los diámetros de las LDL son innecesarias en pacientes con
hipertrigliceridemia.
Diferenciación clínica de los patrones
anormales de lipoproteínas plasmáticas
A. Investigación preliminar Las concentraciones séricas de coles-
terol y triglicéridos están distribuidas de manera continua en la pobla-
ción; en consecuencia, deben establecerse algunas concentraciones arbi-
trarias para definir importancia. Los estudios epidemiológicos realizados
en Europa y Estados Unidos han mostrado un aumento progresivo del
riesgo de enfermedades coronarias a medida que aumenta la concentra-
ción de colesterol. Cuando menos, los médicos deben alentar a los pa-
cientes en riesgo a consumir dietas bajas en grasas saturadas, grasas trans
y colesterol, para minimizar la carga de LDL en el plasma.
El National Cholesterol Education Program (Programa nacional de
educación sobre colesterol [EUA]) ha creado pautas para el tratamien-
to de la hipercolesterolemia en adultos. Desde este informe publicado
en 2001, los resultados de los principales estudios clínicos han sugeri-
do que está justificado el manejo más enérgico de los lípidos. Para los
pacientes que tienen riesgo alto (cardiopatía coronaria [CHD] o equi-
valentes de riesgo de CHD, incluso diabetes), la meta sugerida para el
colesterol LDL es menor a 70 mg/dl (1.8 mmol/L). La concentración
de triglicéridos superior a 150 mg/dl (1.7 mmol/L) amerita investiga-
ción. Una anormalidad que se asocia comúnmente con el aumento del
riesgo de enfermedad coronaria, que no se detecta si la investigación se
limita a la hiperlipidemia, es la hipoalfalipoproteinemia, o deficiencia
de HDL. Muchos individuos afectados tienen concentraciones norma-
les de colesterol y triglicéridos, y ningún dato clínico que pueda alertar
al médico. La deficiencia de HDL subraya la importancia de controlar
otros factores de riesgo y de evitar los factores que reducen las HDL,
como el tabaquismo, el uso de algunos fármacos y la obesidad.
B. Identificación de patrones anormales El segundo paso en la
investigación de la hiperlipidemia es la determinación de las especies de
lipoproteína involucradas. En algunos casos pueden incluir múltiples
19Gardner(675-698).indd 68019Gardner(675-698).indd 680 30/8/11 20:09:5830/8/11 20:09:58ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

701. CAPÍTULO 19 Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas 681
especies; en otros, las propiedades cualitativas de las lipoproteínas tie-
nen importancia diagnóstica. Las hiperlipidemias secundarias con un
patrón similar pueden ser la causa única de la anormalidad de las lipo-
proteínas o pueden agravar trastornos primarios en el metabolismo de
las lipoproteínas. La diferenciación de los trastornos primarios específi-
cos por lo general requiere información clínica y genética adicional.
El siguiente protocolo de diagnóstico, basado en la medición inicial
de colesterol, triglicéridos y HDL en suero luego de 10 h de ayuno,
complementado con la observación del suero y mediciones de labora-
torio adicionales cuando es esencial, sirve como guía para la identifica-
ción de patrones anormales. El término hiperlipidemia indica cifras
altas de cualquier clase de lipoproteína; hiperlipemia significa concen-
tración alta de cualquiera de las lipoproteínas ricas en triglicéridos.
Caso 1: aumento de la concentración sérica
de colesterol; triglicéridos normales
Si la concentración sérica de colesterol tiene aumento moderado
(hasta 260 mg/dl [6.72 mmol/L]), las concentraciones altas de HDL
pueden explicar el aumento observado del colesterol sérico. Es común
que esto no se asocie con procesos morbosos. Es posible estimar el
colesterol de LDL (en mg/dl) al restar el colesterol de HDL, y la
contribución de colesterol estimada de las VLDL, del colesterol total.
Se calcula que el colesterol de VLDL es de aproximadamente una
quinta parte de la concentración de triglicéridos en el suero.

Colesterol de LDL colesterol total
TG
5
cole= −+ ssterol de HDL
⎛
⎝
⎜
⎜
⎜
⎞
⎠
⎟
⎟
⎟
La concentración muy alta de HDL, medida por medio de la
técnica de precipitación, puede indicar la presencia de la lipoproteína
anormal de la colestasis (Lp-X). Este trastorno se caracteriza por au-
mento de la actividad de la fosfatasa alcalina. Rara vez, la deficiencia
de CETP o de lipasa hepática puede causar cifras altas de HDL.
Caso 2: aumento predominante
de triglicéridos; puede haber incremento
moderado de colesterol
Aquí queda de manifiesto que la anormalidad principal es un aumento
de las VLDL ricas en triglicéridos (hiperprebetalipoproteinemia) o
quilomicrones (quilomicronemia), o ambos (lipemia mixta). Debido a
que ambos contienen colesterol libre en sus monocapas superficiales y
una pequeña cantidad de ésteres de colesterilo en sus centros, es posible
que exista un aumento del colesterol total, aunque a un grado mucho
menor que de triglicéridos. Las bajas concentraciones de LDL que se
observan con frecuencia en la hipertrigliceridemia pueden compensar
el aumento de colesterol debido a las lipoproteínas ricas en triglicéridos,
especialmente en la quilomicronemia primaria. Debido a que las
VLDL y los quilomicrones compiten como sustratos en una vía común
de eliminación, los quilomicrones casi siempre están presentes cuando
la concentración de triglicéridos supera 1 000 mg/dl (11.5 mmol/L).
Caso 3: concentraciones altas tanto
de colesterol como de triglicéridos
Este patrón puede ser el resultado de cualquiera de dos fenotipos
anormales. Uno es un aumento combinado de VLDL y LDL. Este
patrón se conoce como hiperlipidemia combinada y es uno de los tres
patrones fenotípicos que se encuentran en familias el trastorno FCH.
El segundo fenotipo es un incremento de lipoproteínas remanentes
derivados de las VLDL y los quilomicrones. La LPL ha disminuido
parcialmente el triglicérido de estas partículas, y el sistema de LCAT
las ha enriquecido con ésteres de colesterilo, de modo que el conteni-
do total de colesterol en el suero es similar al de los triglicéridos. Este
patrón casi siempre es una expresión de disbetalipoproteinemia fami-
liar. El diagnóstico de este trastorno se confirma por medio de un
genotipo que demuestre la falta de los alelos normales E-3 y E-4.
DESCRIPCIONES CLÍNICAS
DE LOS TRASTORNOS
PRIMARIOS Y SECUNDARIOS
DEL METABOLISMO
DE LIPOPROTEÍNAS
HIPERTRIGLICERIDEMIAS
Aterogenicidad
Evidencia epidemiológica apoya la aterogenicidad de las VLDL y sus
remanentes. Se han demostrado en las placas ateroscleróticas de seres
humanos. La capacidad alterada de las VLDL de algunos individuos
para aceptar ésteres de colesterilo que se derivan de la reacción de
LCAT, quizá también contribuya a la aterogénesis al obstaculizar el
transporte centrípeto del colesterol.
Causa de pancreatitis
Las concentraciones muy altas de triglicéridos en el plasma se asocian
con riesgo de pancreatitis aguda, probablemente debido a la libera-
ción local de FFA y lisolecitina, a partir de los sustratos de lipoproteí-
nas en el lecho capilar pancreático. Cuando las concentraciones de
estos lípidos superan la capacidad de fijación de la albúmina, podrían
lisar las membranas de las células del parénquima, lo cual iniciaría
una pancreatitis de origen químico. Muchos pacientes con lipemia
tienen episodios intermitentes de dolor epigástrico, durante los cuales
la amilasa sérica no alcanza las cifras que comúnmente se consideran
diagnósticas de pancreatitis. Esto es en especial cierto en pacientes
que han tenido ataques previos. La observación de que es frecuen-
te que estos episodios evolucionen hacia una pancreatitis clásica su-
giere que representan inflamación pancreática incipiente. El progreso
de la pancreatitis se puede evitar mediante reducción rápida de los
triglicéridos, lo que por lo general se logra mediante la restricción de
toda la grasa en la dieta. En algunos casos es posible que durante al-
gunos días se requiera alimentación parenteral, sin emulsiones de
grasa. La evolución clínica de la pancreatitis en los pacientes con lipe-
mia es típica de la experiencia general con este padecimiento.
Signos clínicos (figura 19-3)
Cuando las concentraciones séricas de triglicéridos superan 3 000 a
4 000 mg/dl (34.5 a 46 mmol/L), la dispersión de la luz en estas
partículas dentro de la sangre produce una sombra blanquecina en el
lecho vascular venoso de la retina, un signo que se conoce como lipe-
19Gardner(675-698).indd 68119Gardner(675-698).indd 681 30/8/11 20:09:5830/8/11 20:09:58ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

702. 682 CAPÍTULO 19 Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas
mia retinalis. Las cifras notablemente altas de VLDL o de quilo-
micrones pueden asociarse con la aparición de xantomas eruptivos
cutáneos (figura 19-3E). Estas lesiones, llenas de células espumosas,
aparecen como erupciones morbiliformes amarillas de 2 a 5 mm de
diámetro, a menudo con areolas eritematosas. Por lo general ocurren
en grupos sobre las superficies extensoras, como los codos, las rodillas
y las nalgas. Son transitorias y desaparecen en el transcurso de algunas
semanas luego de que se reduce la concentración de triglicéridos.
Efectos de la hipertrigliceridemia
sobre las mediciones de laboratorio
La dispersión de la luz por las cifras altas de lipoproteínas ricas en tri-
glicéridos puede causar resultados erróneos en casi todas las determi-
naciones químicas que implican mediciones fotométricas. Es posible
que se inhiba la actividad de la amilasa en el suero; en consecuencia,
las muestras lipémicas deben diluirse para medir esta enzima. Debido
A B
C
D
E
F
G
H

FIGURA 19–3
Manifestaciones clínicas de las hiperlipidemias. A. Xantelasma que afecta los cantos medial y lateral. B. Xantelasma grave y arco
senil. C. Xantomas tuberosos. D. Xantoma tuberoso largo del codo. E. Xantomas eruptivos, solo y en rosetas. F. Xantomas de los tendones extensores
de las manos. G. Xerorradiografía de xantoma en el tendón de Aquiles. H. Xantoma del tendón de Aquiles. (Los tendones de Aquiles normales no su-
peran los 7 mm de diámetro en la región entre el calcáneo y el punto donde las fibras del tendón comienzan a irradiar hacia sus orígenes.)
19Gardner(675-698).indd 68219Gardner(675-698).indd 682 30/8/11 20:09:5830/8/11 20:09:58booNsPedicosorg _ _

703. CAPÍTULO 19 Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas 683
a que las lipoproteínas no son permeables a moléculas iónicas o pola-
res, sus regiones centrales constituyen una segunda fase en el plasma.
Cuando el volumen de esta fase se hace apreciable, los electrólitos y
otras especies hidrofílicas se subestiman respecto a su verdadera con-
centración en la fase acuosa. Una norma práctica para corregir estos
valores consiste en lo siguiente: por cada 1 000 mg/dl (11.5 mmol/L)
de triglicérido, las concentraciones medidas de todos los iones y molé-
culas hidrofílicas deben ajustarse 1% en sentido ascendente.
HIPERTRIGLICERIDEMIA PRIMARIA
1. DEFICIENCIA DE ACTIVIDAD
DE LIPOPROTEÍNA LIPASA
Datos clínicos
A. Síntomas y signos La actividad de la LPL depende de la inte-
gridad de la enzima y de su cofactor, Apo C-II. Además, los defectos
en las proteínas Apo A-V, GPIHDLBP y LMF1 pueden dar por resul-
tado grave deterioro de la actividad de LPL. La proteína LMF1 es
esencial para la secreción tanto de LPL como de la lipasa hepática en
sus conformaciones activas. Debido a que las expresiones clínicas de
estos defectos son similares, se les considerará en conjunto. En la dieta
estadounidense típica, la lipemia generalmente es grave (triglicéridos
de 2 000 a 25 000 mg/dl [23 a 287.5 mmol/L]). Suele haber hepato-
megalia y esplenomegalia. Se encuentran células espumosas cargadas de
lípido en el hígado, el bazo y la médula ósea. Se ha descrito infarto
esplénico y suele ser una fuente de dolor abdominal. Puede ocurrir
hiperesplenismo con anemia, granulocitopenia y trombocitopenia. Es
común encontrar dolor epigástrico recurrente y pancreatitis manifiesta.
Tal vez se encuentren xantomas eruptivos. Es posible reconocer estos
trastornos en etapas tempranas de la lactancia, o pueden permanecer
indetectables hasta que ocurre un ataque de pancreatitis aguda o se
nota suero lipémico en muestras de sangre a edad tan avanzada como
la mediana edad. En general, los pacientes con estos trastornos no son
obesos y tienen metabolismo normal de carbohidratos, a menos que la
pancreatitis altere la capacidad insulinogénica. Los estrógenos intensi-
fican la lipemia al estimular la producción hepática de VLDL. En
consecuencia, durante el embarazo y la lactancia, o cuando se adminis-
tran esteroides estrogénicos, el riesgo de pancreatitis aumenta.
B. Datos de laboratorio Existe una preponderancia de quilomi-
crones en el suero, de modo que la capa infranadante de suero refri-
gerado durante una noche puede ser casi transparente, con una capa
sobrenadante de quilomicrones. Empero, muchos enfermos tienen
un aumento moderado de VLDL y, en las mujeres embarazadas o en
quienes reciben estrógenos, por lo general hay un patrón de lipemia
mixta. Las concentraciones de LDL en el suero están disminuidas, lo
cual probablemente representa el catabolismo predominante de las
VLDL por medio de vías que no involucran la producción de LDL.
También disminuyen las concentraciones de colesterol de HDL.
Es posible realizar un diagnóstico presuntivo de estos trastornos si
se restringe la ingestión de grasa a 10 a 15 g/día. Los triglicéridos
descienden de manera precipitada, y por lo general llegan a cifras de
200 a 600 mg/dl (2.3-6.9 mmol/L) en un lapso de tres a cuatro días.
La confirmación de la deficiencia de LPL se obtiene al medir la acti-
vidad lipolítica del plasma 10 min después de inyección de heparina
(0.2 mg/kg) por vía intravenosa. El análisis de la lipólisis se realiza con
y sin 0.5 mol/L de cloruro de sodio, que inhibe la LPL, pero que no
suprime la actividad de la lipasa hepática. La falta del cofactor Apo
C-II se puede demostrar con mayor facilidad mediante electroforesis
o enfoque isoeléctrico de las proteínas de las VLDL.
Tratamiento
El tratamiento de la quilomicronemia primaria es completamente
dietético. La ingestión de grasa debe reducirse a 10% o menos de las
calorías totales. En un adulto, esto representa 15 a 30 g/día. Debido a
que el defecto involucra la lipólisis, deben restringirse las grasas tanto
saturadas como insaturadas. La dieta debe contener cuando menos 5
g de grasa poliinsaturada como una fuente de ácidos grasos esenciales,
y es necesario que se suministren vitaminas liposolubles. También se
recomienda la administración de 500 mg al día de ácidos grasos
omega-3 de origen marino. El apego a esta dieta mantiene los triglicé-
ridos invariablemente por debajo de 1 000 mg/dl (11.2 mmol/L), en
ausencia de embarazo, lactancia o administración de estrógenos exó-
genos. Debido a que esta concentración está por abajo de aquella a la
cual generalmente ocurre pancreatitis, los pacientes que siguen las
indicaciones están en menor riesgo. Las mujeres embarazadas que
tienen estos trastornos requieren vigilancia en particular estrecha.
2. LIPEMIAS ENDÓGENA Y MIXTA
Causas y patogenia
Es probable que la lipemia endógena (VLDL alta) y la lipemia mixta
sean el resultado de varios trastornos determinados por mecanismos
genéticos. Debido a que las VLDL y los quilomicrones son sustra-
tos que compiten en la vía lipolítica intravascular, la concentración de
VLDL que produce saturación obstaculiza la eliminación de quilomi-
crones. En consecuencia, a medida que aumenta la gravedad de la
lipemia endógena, puede sobrevenir un patrón de lipemia mixta. En
otros casos, este último patrón parece estar presente de manera con-
tinua. Aunque los mecanismos fisiopatológicos específicos siguen
siendo poco claros, se conocen ciertos patrones familiares. En todas
las formas, los factores que aumentan la tasa de secreción de VLDL
agravan la hipertrigliceridemia (es decir, obesidad con resistencia a la
insulina, aparición de diabetes 2 completamente desarrollada, consu-
mo de alcohol y uso de estrógenos exógenos). Los estudios sobre el
recambio de VLDL indican que en diferentes individuos quizá opere
ya sea un aumento de la producción o una deficiencia de la elimina-
ción de las VLDL. Un número considerable de pacientes con lipemia
mixta tienen defectos parciales del catabolismo de las lipoproteínas
ricas en triglicéridos, que a menudo se deben a heterocigocidad para
las mutaciones en LPL. La mayoría de los pacientes con lipemia en-
dógena o mixta importante presenta obesidad centrípeta.
Datos clínicos
Las características clínicas de estas formas de hipertrigliceridemia de-
penden de su gravedad e incluyen xantomas eruptivos, lipemia reti-
nalis, dolor epigástrico recurrente y pancreatitis aguda.
La lipemia endógena suele ser un elemento en un conjunto de
anormalidades metabólicas conocidas como síndrome metabólico.
La resistencia a la insulina, comunmente asociado con obesidad cen-
tral, es una característica esencial de este síndrome. Los pacientes
pueden o no presentar hiperglucemia. La concentración baja de co-
lesterol de HDL refleja en gran parte el aumento de la transferencia
de ésteres de colesterilo (CE) a las VLDL circulantes. A menudo hay
hipertensión e hiperuricemia.
19Gardner(675-698).indd 68319Gardner(675-698).indd 683 30/8/11 20:10:0430/8/11 20:10:04ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

704. 684 CAPÍTULO 19 Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas
Tratamiento
El primer elemento en el tratamiento es la restricción estricta de la
ingestión total de grasas. El objetivo del manejo dietético a largo plazo
es la reducción al peso corporal ideal. Dado que el alcohol causa un
aumento significativo de la producción de VLDL, la abstinencia es
importante. Si se logra pérdida de peso, los triglicéridos casi siempre
muestran una respuesta notoria y a menudo se acercan a valores nor-
males. Cuando la disminución de los triglicéridos es insatisfactoria, un
fibrato o ácido nicotínico (si no hay resistencia a la insulina), solo o en
combinación, por lo general produce reducciones adicionales. Cuando
existe resistencia a la insulina, la metformina —con o sin tiazolidine-
diona— puede ser un complemento útil. La pioglitazona es el mejor
fármaco en esta clase, porque es más eficaz para reducir los triglicéridos
y, a diferencia de la rosiglitazona, no aumenta el colesterol de LDL.
3. HIPERLIPIDEMIA FAMILIAR
COMBINADA
Causas
Este trastorno hereditario, que es la forma más común de hiperlipide-
mia, ocurre en 1 a 2% de la población. El proceso subyacente implica
la sobreproducción de VLDL. Algunos individuos afectados tienen
aumento de las concentraciones tanto de VLDL como de LDL (hiper-
lipidemia combinada); otros tienen de manera predominante un incre-
mento de las concentraciones de VLDL o de LDL. La concentración de
Apo B-100 está aumentada. Los patrones en el suero de un individuo
pueden cambiar con el tiempo. Los niños afectados suelen tener hiper-
lipidemia. Si el niño es obeso, es probable que haya hipertrigliceridemia,
mientras que un niño normal tal vez sólo tenga incremento de LDL.
Datos clínicos
No ocurren xantomas tendinosos ni cutáneos, aparte de xantelasma.
Este trastorno parece heredarse como rasgo dominante mendeliano
que afecta loci alternativos. Han aparecido publicaciones acerca de
genes modificadores, pero no se han identificado loci importantes.
Los factores que aumentan la gravedad de la hipertrigliceridemia en
otros trastornos también agravan la lipemia en este síndrome.
Tratamiento
El riesgo de enfermedad coronaria aumenta de manera significativa y es
necesario dar un tratamiento enérgico con dieta y fármacos. Puesto que
en estos pacientes la concentración de LDL aumenta con frecuencia si
se da tratamiento con fibrato, y que las resinas aumentan los triglicéri-
dos, el tratamiento recomendado es un inhibidor de HMG-CoA reduc-
tasa. Quizá se requiera la adición de niacina o fenofibrato, si los trigli-
céridos continúan elevados o si también hay una deficiencia de HDL.
El fenofibrato se puede utilizar con precaución con rosuvastatina.
4. DISBETALIPOPROTEINEMIA FAMILIAR
(HIPERLIPOPROTEINEMIA TIPO III)
Causas y patogenia
En cerca del 2% de la población estadounidense se presenta una
constitución genética conducente a esta enfermedad (homocigocidad
para Apo E-2) pero la expresión de la hiperlipidemia al parecer re-
quiere determinantes ambientales y, posiblemente, determinantes
genéticos adicionales. La base molecular es la presencia de isoformas
de Apo E que son ligandos deficientes para los receptores con afinidad
alta. En su forma expresada por completo, el patrón de lipoproteínas
está dominado por la acumulación de remanentes de VLDL y quilo-
micrones. Por lo general hay dos poblaciones de VLDL: lipoproteínas
prebeta y remanentes con movilidad beta-electroforética. También
están presentes partículas remanentes de densidad intermedia. La
concentración de LDL está disminuida, lo cual refleja la interrupción
de la transformación de los remanentes de VLDL en LDL. El defecto
principal es una alteración de la captación hepática de los remanentes
de lipoproteínas ricas en triglicéridos. Las partículas remanentes están
enriquecidas en ésteres de colesterilo, de modo que, a menudo, la
concentración sérica de colesterol es tan alta como la de triglicéridos.
La ausencia de los alelos E-3 y E-4 en el DNA genómico confirma el
diagnóstico. Ahora se sabe que las mutaciones adicionales de Apo E
dan por resultado disbetalipoproteinemia. Algunas de éstas causan
hiperlipidemia en el estado heterocigótico, un trastorno conocido
como disbetalipoproteinemia dominante.
Datos clínicos
La hiperlipidemia y los signos clínicos por lo general no son eviden-
tes antes de los 20 años de edad. En pacientes más jóvenes con hiper-
lipidemia, es probable que también haya hipotiroidismo y obesidad.
En adultos son frecuentes los xantomas tuberosos o tuberoeruptivos
(figura 19-3C). Ambos tienden a ocurrir en las superficies extensoras,
en especial codos y rodillas. Los xantomas tuberoeruptivos son nódu-
los cutáneos rosados o amarillentos de 3 a 8 mm de diámetro que a
menudo se hacen confluentes. Los xantomas tuberosos —nódulos
rojizos o anaranjados brillantes de hasta 3 cm o más de diámetro—
generalmente tienen movilidad y no son hipersensibles. Otro tipo,
los xantomas planos de los pliegues palmares, son un fuerte indicati-
vo de disbetalipoproteinemia. Los pliegues cutáneos adquieren una
coloración anaranjada, debido a los depósitos de carotenoides. En
ocasiones se elevan por encima del nivel de la piel adyacente y no son
hipersensibles. (Los xantomas planos también se observan en la co-
lestasis.)
Algunos pacientes tienen alteración de la tolerancia a la gluco-
sa, que en general se asocia con concentraciones altas de lípidos en
sangre. La obesidad es común y tiende a agravar la lipemia. Los pa-
cientes con la constitución genética para la disbetalipoproteinemia,
frecuentemente presentan hiperlipidemia grave cuando tienen hipoti-
roidismo. La aterosclerosis de las arterias coronarias y periféricas
ocurre con una frecuencia cada vez mayor y la prevalencia de altera-
ciones de los vasos iliacos y femorales es en particular alta.
Tratamiento
El manejo incluye una dieta para reducción de peso, ingestión redu-
cida de colesterol, grasa y alcohol. Cuando la hiperlipidemia no
muestra respuesta satisfactoria a la dieta, el fibrato o la niacina en
dosis bajas (si el paciente no tiene resistencia a la insulina) general-
mente es eficaz. Estos fármacos se pueden usar juntos en casos resis-
tentes. Algunos enfermos responden a la administración de inhibido-
res de reductasa más potentes solos, y la adición de niacina normaliza
las concentraciones de lípidos en la mayoría.
19Gardner(675-698).indd 68419Gardner(675-698).indd 684 3/9/11 09:56:313/9/11 09:56:31ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

705. CAPÍTULO 19 Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas 685
HIPERTRIGLICERIDEMIA SECUNDARIA
1. DIABETES MELLITUS
En pacientes con diabetes, la concentración plasmática de VLDL con
frecuencia está alta. La lipemia grave asociada con falta o notable in-
suficiencia de insulina es atribuible a una disminución de la transcrip-
ción del gen LPL. La administración de insulina por lo general resti-
tuye las concentraciones de triglicéridos a lo normal en el transcurso
de algunos días. Sin embargo, si existe hígado graso masivo, es posible
que se requieran semanas para que las VLDL vuelvan a lo normal, en
tanto el hígado secreta sus triglicéridos. La conversión de cantidades
masivas de VLDL en LDL, a medida que la impedancia del catabo-
lismo de las VLDL disminuye, conduce a notable acumulación de
LDL que puede persistir durante semanas, lo que conduce a un diag-
nóstico falso de hipercolesterolemia primaria.
El aumento moderado de VLDL que se observa en la diabetes tipo
2 con control promedio, probablemente refleja principalmente un incre-
mento del flujo de FFA al hígado, que estimula la producción de trigli-
céridos y su secreción en VLDL. Además de las VLDL, la concentración
de LDL también está un poco alta en diabéticos que tienen un con-
trol deficiente, lo cual probablemente explica en parte su riesgo aumen-
tado de CHD. Algunos tienen concentración mucho mayor de VLDL,
lo cual sugiere la presencia de un factor genético adicional que predispo-
ne a la lipemia. Una causa más de la diabetes lipémica es la capacidad
alterada para generar insulina, que puede ser resultado de pancreatitis
aguda. La deficiencia puede ser suficientemente grave como para reque-
rir la administración exógena de insulina, a menudo sólo en dosis pe-
queñas. En diabéticos que presentan nefrosis, la lipemia secundaria a
ésta exacerba su hipertrigliceridemia. En la hiperglucemia, las lipoproteí-
nas se glucosilan, lo cual conduce a su captación por los macrófagos.
La lipemia puede ser muy grave, con concentraciones altas tanto
de VLDL como de quilomicrones cuando el control es deficiente. Los
pacientes lipémicos por lo general tienen cetoacidosis cuando presen-
tan deficiencia de insulina, pero puede ocurrir lipemia en su ausencia.
Los pacientes con diabetes tipo 1 que no han recibido suficiente tra-
tamiento con insulina de manera crónica, pueden haber movilizado
la mayor parte de los triglicéridos desde el tejido adiposo periférico,
de modo que ya no tienen el sustrato suficiente para una cetogénesis
importante. Estos individuos emaciados quizá tengan lipemia grave y
hepatomegalia notoria.
En la diabetes tipo 1, el control rígido de la concentración de glu-
cosa en sangre, que se puede lograr con la administración continua
de insulina por vía subcutánea, se asocia con normalización sosteni-
da de las cifras tanto de LDL como de VLDL. La lipemia de la diabe-
tes tipo 2 generalmente muestra buena respuesta al control del trastor-
no subyacente. En obesos que tienen resistencia a la insulina, la
pérdida de peso es esencial. Las dietas que contienen carbohidratos de
absorción lenta se toleran bien, lo cual permite una disminución de la
carga de triglicéridos de quilomicrones en el plasma (capítulo 17).
2. UREMIA
La uremia se asocia con aumentos aislados modestos de VLDL. Es
probable que los mecanismos subyacentes más importantes sean la
resistencia a la insulina y la alteración del catabolismo de las VLDL.
Muchos pacientes con uremia también presentan nefrosis. Los efectos
adicionales de esta última sobre el metabolismo de lipoproteínas
puede causar una hiperlipidemia combinada. Los receptores de tras-
plante renal quizá estén recibiendo glucocorticoides, que inducen
incremento de las LDL.
3. INFECCIÓN POR EL VIRUS
DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA
La infección por VIH en sí se asocia con hipertrigliceridemia (capítu-
lo 25). Cuando se utiliza un tratamiento con múltiples fármacos que
incluye ciertos inhibidores de las proteasas virales, ocurre un síndro-
me de lipodistrofia parcial y resistencia a la insulina a menudo con
lipemia notoria. Puede sobrevenir pancreatitis aguda. Experiencia
clínica limitada sugiere que los derivados del ácido fíbrico tienen
cierto valor. Es obligatoria la abstinencia del alcohol.
4. EXCESO DE CORTICOSTEROIDES
En el síndrome de Cushing endógeno, y en el tratamiento con corti-
costeroides, hay resistencia a la insulina y las concentraciones de LDL
están aumentadas. Parece ser que la hiperlipidemia se debe principal-
mente a incremento de la secreción de VLDL, que entonces se cata-
bolizan en LDL. Cuando aparece diabetes esteroidogénica, sobre-
viene lipemia más más grave, lo que reduce el catabolismo de las
lipoproteínas ricas en triglicéridos por medio de la vía de la LPL.
5. ESTRÓGENOS EXÓGENOS
Cuando se administran estrógenos a mujeres normales, es posible que
se presente un aumento de hasta 15% de las concentraciones de tri-
glicéridos, lo cual refleja el incremento de la producción de VLDL.
Paradójicamente, los estrógenos aumentan la eficacia del catabolismo
de lipoproteínas ricas en triglicéridos. Mientras que los estrógenos
tienden a inducir resistencia a la insulina, no está claro que éste sea
un mecanismo importante, porque ciertos derivados de la nortestos-
terona disminuyen los triglicéridos plasmáticos, a pesar de la induc-
ción de resistencia apreciable a la insulina.
Ciertos individuos, por lo general aquellos con lipemia leve pre-
existente, presentan hipertrigliceridemia notoria cuando reciben es-
trógenos, aun en dosis relativamente bajas. Por ende, es necesario vi-
gilar los triglicéridos durante la terapia con estrógeno. Los
anticonceptivos combinados que tienen efectos predominantemente
progestacionales, producen menos hipertrigliceridemia que los com-
puestos puramente estrogénicos. La administración transdérmica de
estrógenos probablemente da por resultado menores aumentos en la
secreción de VLDL, porque evita el efecto de primer paso hepático.
6. INGESTIÓN DE ALCOHOL
La ingestión de cantidades apreciables de alcohol no necesariamente
da lugar a concentraciones significativamente altas de triglicéridos,
pero muchos alcohólicos presentan lipemia. El alcohol aumenta
mucho los triglicéridos en pacientes con hiperlipemias primarias o
secundarias. En el síndrome de Zieve, la lipemia inducida por el alco-
hol se asocia con anemia hemolítica e hiperbilirrubinemia. Debido a
que la LCAT se origina en el hígado, la disfunción grave del parén-
quima hepático puede conducir a deficiencia de la actividad de esta
enzima. Una acumulación resultante de colesterol no esterificado en
las membranas de los eritrocitos tal vez explique la hemólisis que se
observa en este síndrome.
El alcohol se convierte en acetato, lo que ejerce un efecto que evita
la oxidación de ácidos grasos, que entonces se incorporan a los trigli-
19Gardner(675-698).indd 68519Gardner(675-698).indd 685 30/8/11 20:10:0430/8/11 20:10:04ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

706. 686 CAPÍTULO 19 Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas
céridos. Esto da por resultado hepatomegalia, debido a infiltración
grasa, y un notable aumento de la secreción de VLDL. En muchos
individuos existe un aumento adaptativo suficiente de la capacidad de
remoción de los triglicéridos, de modo que las concentraciones plas-
máticas son normales.
7. HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO
Y ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHÓLICA
Estos padecimientos se caracterizan por esteatosis hepática y anorma-
lidades de las enzimas hepáticas, en ausencia de ingestión de alcohol.
Todavía no se entiende la causa, pero es probable que participe la
dirección errónea de los ácidos grasos desde las vías oxidativas hacia
la síntesis hepática de triglicéridos. Cinco a diez por ciento de los
pacientes con hígado graso no alcohólico (NAFLD) progresa hacia
una enfermedad hepática más grave, incluso cirrosis, enfermedad
hepática terminal y carcinoma hepatocelular. En la NAFLD puede
ocurrir mejoría espontánea, pero la enfermedad hepática es la tercera
causa más común de muerte. Cerca de 80% de los pacientes con
NAFLD o esteatohepatitis no alcohólica (NASH) tiene datos del
síndrome metabólico, entre ellos obesidad abdominal, hipertensión,
resistencia a la insulina/intolerancia a la glucosa, e hipertrigliceride-
mia. Existe un aumento del riesgo de aterosclerosis. La reducción del
peso mediante ejercicio y dieta, en el caso de pacientes con sobrepeso
u obesidad, es un elemento fundamental en el tratamiento. La inter-
vención quirúrgica bariátrica ha probado su eficacia en un gran por-
centaje de pacientes con obesidad mórbida que presentan NASH. Los
estudios realizados hasta la fecha revelan sólo un beneficio marginal
atribuible a la metformina y las tiazolidinedionas, aunque la pioglita-
zona se ha mostrado hasta cierto punto promisoria. Es importante
tratar la dislipidemia, diabetes e hipertensión coexistentes. Las estati-
nas, el fenofibrato y los ácidos grasos omega-3 de origen marino no
parecen aumentar el riesgo de lesión hepática adicional en la mayoría
de los pacientes. Los tocoferoles combinados son beneficiosos.
8. NEFROSIS
La hiperlipidemia de la nefrosis es bifásica. Antes de que la concen-
tración sérica de albúmina descienda por debajo de 2 g/dl, las LDL
aumentan de manera selectiva. La síntesis y secreción de VLDL pare-
cen estar acopladas a las de la albúmina. El incremento del flujo de
VLDL desde el hígado aumenta la producción hepática de LDL. A
medida que la albúmina disminuye por debajo de 1 a 2 g/dl, sobre-
viene lipemia. Las alteraciones de la hidrólisis de los triglicéridos por
la LPL se deben a la falta de albúmina como un receptor de FFA. Los
FFA se unen a las lipoproteínas cuando la concentración de albúmina
es baja, lo cual altera su capacidad para ser objeto de lipólisis.
Debido a que las enfermedades coronarias son prevalentes en los
enfermos con síndrome nefrótico de larga evolución, está indicado el
tratamiento de la hiperlipidemia, aunque se han informado pocos
estudios sobre el efecto del tratamiento. La hiperlipidemia es resisten-
te a la dieta. Los fibratos pueden precipitar miopatía, incluso en dosis
bajas. Las resinas fijadoras de ácidos biliares, la niacina y los inhibido-
res de la reductasa resultan útiles.
9. ENFERMEDAD POR DEPÓSITO
DE GLUCÓGENO
En la glucogenosis tipo 1 disminuye la secreción de insulina, lo cual
conduce a un aumento del flujo de FFA hacia el hígado, y de la secre-
ción de VLDL. La concentración baja de insulina en el plasma es la
causa probable de la actividad reducida de la LPL. En estos pacientes,
el hígado graso tiende a progresar hacia cirrosis.
Las comidas pequeñas y frecuentes ayudan a conservar la concen-
tración de glucosa en sangre y a aminorar la lipemia. La alimentación
nocturna con sonda nasogástrica tiene un beneficio considerable.
Otras formas de enfermedad por depósito hepático de glucógeno tal
vez se asocien con concentraciones altas de VLDL y LDL en el suero.
10. HIPOPITUITARISMO Y ACROMEGALIA
Parte de la hiperlipidemia del hipopituitarismo es atribuible a hipoti-
roidismo secundario, pero la hipertrigliceridemia persiste luego de
iniciar el reemplazo de tiroxina. La deficiencia de hormona de creci-
miento se asocia con aumento de las concentraciones tanto de LDL
como de VLDL. Es posible que la concentración reducida de insulina
sea el defecto subyacente importante; sin embargo, la deficiencia de
hormona de crecimiento quizá altere la eliminación de FFA por
medio de oxidación y cetogénesis en el hígado, lo cual favorece la
síntesis de triglicéridos. A menudo, la hipertrigliceridemia leve se
asocia con acromegalia, que probablemente depende de la resistencia
a la insulina. Aun cuando la hormona de crecimiento produce una
estimulación aguda de la lipólisis en el tejido adiposo, la concentra-
ción de FFA en la acromegalia es normal.
11. HIPOTIROIDISMO
Mientras que el hipotiroidismo importante produce concentración alta
de LDL en la mayoría de los individuos, sólo unos cuantos presentan
hipertrigliceridemia. El aumento de LDL se produce en parte debido
a una disminución de la conversión del colesterol en ácidos biliares y
por la regulación descendente de los receptores de LDL. La lipemia,
cuando está presente, por lo general es leve, aunque en el mixedema
pueden ocurrir niveles séricos de triglicéridos superiores a 3 000 mg/dl
(34.5 mmol/L), lo cual refleja una reducción en la actividad de la lipa-
sa hepática. El incremento del contenido de ésteres de colesterilo y Apo
E en las lipoproteínas ricas en triglicéridos sugiere acumulación de
partículas remanentes. A menudo, el hipotiroidismo causa expresión
de hiperlipidemia en individuos con disbetalipoproteinemia.
12. TRASTORNOS DE COMPLEJO DE
INMUNOGLOBULINA-LIPOPROTEÍNA
Las hipergammaglobulinemias, tanto policlonales como monoclona-
les, pueden causar hipertrigliceridemia. La IgG, IgM e IgA, cada una,
han quedado involucradas. También han quedado implicados anti-
cuerpos monoclonales relacionados con mieloma, macroglobuline-
mia, linfomas y leucemias linfocíticas. El lupus eritematoso y otros
trastornos autoinmunes se han asociado con el tipo policlonal. La
unión de la heparina por inmunoglobulina, con inhibición resultante
de LPL, puede causar lipemia mixta grave. Es más común que las li-
poproteínas ricas en triglicérido tengan una densidad anormalmente
alta, probablemente como resultado de la inmunoglobulina unida,
aunque parte pueden ser partículas similares a remanentes. En gene-
ral, estos complejos tienen movilidad gamma en la electroforesis.
La xantomatosis asociada con la enfermedad por complejo de in-
munoglobulina incluye xantomas tuberosos y eruptivos, xantelasma y
xantomas planos de grandes áreas cutáneas. Estos últimos por lo
demás sólo se observan en pacientes con colestasis. Puede haber depó-
sitos de material hialino rico en lípidos en la lámina propia del intes-
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707. CAPÍTULO 19 Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas 687
tino, lo que causa malabsorción y enteropatía perdedora de proteína.
Los complejos de inmunoglobulina-lipoproteína circulantes pueden
fijar el complemento, lo cual conduce a hipocomplementemia. En
esos pacientes, la administración de sangre o plasma entera puede
causar anafilaxia. Por ende, se recomienda el uso de eritrocitos lavados
o albúmina cuando se requiera reemplazo de volumen de sangre.
El tratamiento se dirige al trastorno subyacente. La temperatura
crítica de crioprecipitación de algunos de estos complejos es cercana a
la temperatura corporal. En consecuencia, si está indicada plasmafére-
sis para eliminar las inmunoglobulinas dañinas, debe realizarse a una
temperatura superior a la temperatura crítica medida en el suero.
HIPERCOLESTEROLEMIAS
PRIMARIAS
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
Causas y patogenia
La hipercolesterolemia familiar (FH), que en su forma heterocigótica
ocurre en alrededor de uno de cada 500 individuos, es un rasgo co-
dominante con penetrancia alta. Debido a que la mitad de los fami-
liares en primer grado sufren afectación, es necesario investigar a
todos los miembros de una familia. Hay un incremento selectivo de
LDL desde el nacimiento, que tiende a aumentar durante la ninez y
adolescencia, de modo que el colesterol en adultos heterocigóticos
por lo general varía desde alrededor de 260 hasta 400 mg/dl (6.7 a
10.4 mmol/L). Algunos individuos —en especial aquellos en familias
con hipertrigliceridemia— pueden tener concentraciones mayores
que las normales de VLDL e IDL. En algunos pacientes con FH, la
expresión se atenúa por determinantes genéticos independientes.
El defecto subyacente es una deficiencia de receptores de LDL
normales en las membranas celulares. Se han identificado varios de-
fectos genéticos que afectan la estructura, traducción, modificación o
transporte de la proteína receptora.
Algunos individuos tienen heterocigocidad combinada. En los
casos en los que se combina una mutación cinética con una mutación
ablativa la hipercolesterolemia es mayor que la que se observa en la
heterocigocidad simple, por lo general en el rango de 500 a 800 mg/
dl (13 a 20.8 mmol/L). Los pacientes que son homocigóticos para
alelos nulos, tienen hipercolesterolemia en extremo grave (cercana a
1 000 mg/dl [26 mmol/L] o mayor) y aterosclerosis fulminante.
Las tasas de producción de LDL aumentan en forma moderada en
los heterocigóticos y son mayores en los homocigóticos, debido al
aumento de la conversión de VLDL en LDL. En las personas hetero-
cigóticas, se elimina una mayor fracción de LDL mediante mecanis-
mos no dependientes de receptor, en comparación con los sujetos
normales. En personas homocigóticas, toda la eliminación de las LDL
sigue estas vías.
Datos clínicos
Es frecuente que se presenten xantomas tendinosos, lo cual produce
un ensanchamiento o masa fusiforme en el tendón. Pueden ocurrir en
casi cualquier tendón, pero se les detecta con más facilidad en los
tendones de Aquiles y rotuliano, y en los tendones extensores de las
manos (figura 19-3F, G y H). Los pacientes físicamente activos quizá
presenten síntomas de aquilodinia. El arco senil (figura 19-3B) puede
ocurrir desde la tercera década de la vida. También puede haber xan-
telasma (figura 19-3A). Sin embargo, tanto el arco como el xantelas-
ma se observan en algunos individuos que no tienen hiperlipidemia.
La aterosclerosis coronaria tiende a ocurrir en forma prematura entre
los heterocigóticos. Es en particular notoria en individuos con defi-
ciencia relativa de HDL. Es probable que esto represente una heren-
cia coincidente de ambos rasgos. La FH homocigótica es desastrosa.
La xantomatosis progresa con rapidez, y los pacientes pueden tener
xantomas tuberosos (figura 19-3C y D), así como xantomas elevados
en forma de placas en las extremidades, las nalgas, las membranas
interdigitales y la válvula aórtica. La enfermedad coronaria puede ser
evidente en la primera década de vida.
El colesterol sérico superior a 300 mg/dl (7.8 mmol/L), en ausencia
de hipertrigliceridemia importante y de padecimientos que se sabe que
causan hipercolesterolemia secundaria, hace probable el diagnóstico de
FH heterocigótica. La presencia de familiares en primer grado afectados
apoya este diagnóstico, en especial si no existen otros fenotipos de hi-
perlipidemia en la familia que sugerirían FCH. Los xantomas tendino-
sos son casi patognomónicos —las excepciones son beta-sitosterolemia,
xantomatosis cerebrotendinosa (colestanolosis), defectos del ligando
Apo B e hipercolesterolemia autosómica recesiva (ARH). Aunque el
contenido de colesterol en sangre de cordón umbilical en general es
alto, el diagnóstico se puede establecer con mayor facilidad por medio
de la medición del colesterol sérico después del primer año de vida.
Tratamiento
El tratamiento de los heterocigóticos con inhibidores de la HMG-
CoA reductasa puede normalizar las cifras de LDL. Sin embargo, para
alcanzar la concentración óptima quizá se requieran combinaciones
binarias o terciarias que comprendan inhibidores de la reductasa,
niacina, secuestradores de ácido biliar, o ezetimibe. En la mayoría de
los pacientes se puede obtener concentración de colesterol de LDL de
menos de 100 mg/dl (2.6 mmol/L) con combinaciones de estos fár-
macos. El tratamiento de las personas homocigóticas es en extremo
difícil. Se puede lograr un control parcial con aféresis de LDL, en
conjunto con niacina, ezetimibe y una estatina potente. Luego de
trasplante de hígado se ha observado una notoria reducción de la
concentración de LDL, lo cual ilustra el importante papel de los re-
ceptores hepáticos en la depuración de LDL.
HIPERLIPIDEMIA FAMILIAR COMBINADA
En algunos individuos de familias que presentan FCH (véase antes la
sección sobre Hipertrigliceridemia primaria), las LDL e IDL son las
únicas lipoproteínas que están altas. Este patrón puede variar con el
tiempo en el mismo individuo. Es posible observar incremento pre-
dominante de VLDL, o aumentos combinados de LDL y VLDL, en
el paciente o en sus familiares. Algunos niños afectados expresan hi-
perlipidemia. En contraste con la mayor parte de los casos de FH, en
la FCH la concentración de colesterol puede ser tan baja como de
250 mg/dl (6.5 mmol/L) y no hay xantomas. Estudios de familias con
el fenotipo de FCH sugieren transmisión codominante. La ateroscle-
rosis coronaria está acelerada, lo cual explica cerca de 15% de los
episodios coronarios en Estados Unidos. El mecanismo subyacente
implica el aumento de la secreción de VLDL.
El tratamiento de la hipercolesterolemia debe comenzar con dieta
y niacina o un inhibidor de la reductasa. Quizá sea necesario utilizar
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708. 688 CAPÍTULO 19 Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas
una combinación de estos fármacos, o de fenofibrato con una estati-
na, para normalizar las concentraciones de LDL y triglicéridos.
HIPERLIPOPROTEINEMIA POR LP(a)
La Lp(a) forma normalmente una fracción muy pequeña de las lipo-
proteínas circulantes, pero puede estar presente en concentraciones
altas en algunos individuos. Contiene Apo B-100 y la proteína (a), un
homólogo del plasminógeno que puede inhibir la fibrinólisis. Se ha
demostrado en las placas ateroscleróticas y varios estudios grandes lo
implican como un factor de riesgo independiente para enfermedad
coronaria. El polimorfismo Ile4399Met se asocia en particular con un
aumento del riesgo. La concentración plasmática de Lp(a) se puede
medir mediante inmunoensayo. Las cifras por arriba del rango nor-
mal declarado de un método determinado presentan un riesgo inde-
pendiente de enfermedad coronaria y apoplejía. La concentración de
Lp(a) refleja principalmente los determinantes genéticos, pero tam-
bién puede estar alta en trastornos como la nefrosis, debido a que el
gen (a) contiene un elemento de respuesta inflamatoria en su promo-
tor. En la actualidad, la niacina es el único tratamiento eficaz, aunque
no todos los pacientes muestran respuesta. La disminución de la con-
centración plasmática de LDL parece reducir el riesgo atribuido a la
Lp(a) alta, al menos hasta cierto grado.
APO B-100 DEFECTUOSA FAMILIAR
Las mutaciones que afectan el dominio de ligando en Apo B-100 al-
teran la capacidad de las LDL para unirse a su receptor. En cerca de
uno de cada 500 individuos ocurren dos mutaciones principales en
los codones 3 500 o 3 531, y se puede encontrar en estados compues-
tos con hipercolesterolemia familiar. La hipercolesterolemia con de-
fectos de ligando solos por lo general es menos grave que en la FH,
porque la eliminación de remanentes de VLDL es normal, lo que
da lugar a menor producción de LDL. Los pacientes pueden tener
xantomas en los tendones y están en mayor riesgo de enfermedad
coronaria. La respuesta a los inhibidores de la reductasa varía, pero
muchos presentan cierta resistencia debido a que la regulación ascen-
dente de los receptores no puede corregir por completo el defecto,
aunque puede disminuir la producción de LDL, porque hay endoci-
tosis de partículas de IDL en el hígado por medio de la interacción
del receptor de LDL con Apo E.
DEFICIENCIA DE COLESTEROL
7α-HIDROXILASA
Las mutaciones de pérdida de función en la colesterol 7α-hidroxilasa
dan lugar a catabolismo disminuido del colesterol hacia ácidos bilia-
res, y acumulación de colesterol en hepatocitos. La regulación descen-
dente de los receptores de LDL causa LDL alta en el plasma. Es po-
sible que también aumenten las VLDL. Los pacientes homocigotos
tienen enfermedad coronaria temprana y notoria resistencia a los in-
hibidores de reductasa como fármacos únicos y también pueden
presentar enfermedad prematura por cálculos biliares de colesterol.
Los pacientes heterocigotos tienen aumento moderado de LDL. La
hiperlipidemia muestra buena respuesta a la niacina junto con un
inhibidor de reductasa.
HIPERCOLESTEROLEMIA SECUNDARIA
HIPOTIROIDISMO
En el hipotiroidismo las LDL e IDL están altas. Algunos pacientes
pueden tener lipemia, como se describe en la sección sobre hiperlipe-
mia secundaria. La hiperlipidemia puede ocurrir sin signos o sínto-
mas manifiestos de una disminución de la función tiroidea. La excre-
ción biliar de colesterol y ácidos biliares está reducida. Las reservas de
colesterol en los tejidos parecen estar aumentadas, aunque el número
de receptores de LDL sobre células está disminuido. La actividad de
la lipasa hepática está notoriamente reducida, y el mixedema acele-
ra la aterogénesis. La hiperlipidemia muestra una respuesta notoria al
tratamiento con tiroxina.
NEFROSIS
Como se describe en la sección sobre hipertrigliceridemias secundarias,
la nefrosis produce hiperlipoproteinemia bifásica. La alteración más
temprana de las lipoproteínas en la nefrosis es el aumento de LDL. La
secreción aumentada de VLDL por el hígado probablemente está invo-
lucrada. Debido a que los lípidos en las superficies de lipoproteínas
están alterados por enriquecimiento con esfingomielina, lisolecitina y
FFA, el catabolismo de las LDL podría estar alterado. Tal vez la baja tasa
metabólica en los pacientes afectados introduzca cambios metabólicos
similares a los asociados con el hipotiroidismo. La hiperlipidemia puede
ser un elemento importante en el riesgo notablemente aumentado
de aterosclerosis en estos pacientes. El mejor tratamiento es un inhibi-
dor de la reductasa o una resina de unión a ácidos biliares con niacina.
TRASTORNOS DE INMUNOGLOBULINA
Una de las anormalidades de las lipoproteínas que puede relacionarse
con gammapatía monoclonal es el incremento de LDL. En la electro-
foresis puede observarse una lipoproteína gamma que es un complejo
estable de inmunoglobulina y lipoproteína. Es posible que ocurra
crioprecipitación, a menudo en el rango de temperatura que se en-
cuentra en los tejidos periféricos cuando la temperatura ambiental es
baja. Los pacientes quizá tengan síntomas debidos al efecto vascular
de la fijación del complemento originada por la formación de comple-
jos, y pueden tener síndrome de hiperviscosidad por el aumento de las
inmunoglobulinas en sí. Es posible que haya xantomas planos.
El tratamiento se dirige al trastorno subyacente. Con frecuencia, la
plasmaféresis es eficaz. Si ocurre crioprecipitación a temperaturas críti-
cas, cerca o por arriba de la temperatura ambiental, el procedimiento
debe llevarse a cabo en un ambiente cálido especial. La transfusión de
sangre entera o de suero puede ser peligrosa en estos pacientes, debido
a la producción rápida de anafilatoxinas por el complemento fresco en
el suero, que es el resultado de la interacción con los complejos de anti-
cuerpo-antígeno circulantes. Este riesgo se puede minimizar mediante
el uso de eritrocitos aglomerados y albúmina en lugar de sangre entera.
ANOREXIA NERVIOSA
Cerca de 40% de los pacientes con anorexia nerviosa tiene incremen-
to de LDL y la concentración de colesterol puede alcanzar 400 a 600
mg/dl (10.4 a 15.6 mmol/L). Es probable que la hiperlipidemia, que
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709. CAPÍTULO 19 Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas 689
persiste a pesar de la corrección del hipotiroidismo, sea un resultado de
la excreción fecal disminuida de ácidos biliares y colesterol. Las lipo-
proteínas séricas vuelven a lo normal al restituir nutrición adecuada.
COLESTASIS
La hiperlipidemia asociada con la obstrucción del flujo biliar es com-
pleja. La concentración de colesterol en estos pacientes que exceden
400 mg/dl (10.4 mmol/L) por lo general se asocian con obstrucción
extrahepática o con tumor intrahepático. Hay varios tipos de lipopro-
teínas anormales. La más abundante, conocida como Lp-X, es una
vesícula bicapa compuesta de colesterol no esterificado y lecitina, con
apolipoproteínas asociadas, pero sin Apo B. La Lp-X se manifiesta en
la electroforesis como una banda de movilidad de cero a gamma, que
presenta tinción metacromática con negro Sudán. Son estas partículas
vesiculares las que hacen que el contenido sérico de fosfolípidos y de
colesterol no esterificado sea en extremo alto. Otras especies anorma-
les, denominadas Lp-Y, contienen cantidades apreciables de triglicé-
ridos y Apo B. Las LDL en la colestasis también contienen una can-
tidad extraordinariamente alta de triglicéridos.
Los pacientes pueden tener xantomas planos, especialmente en si-
tios de traumatismo leve, y xantomas en los pliegues palmares. En
ocasiones se encuentran xantomas eruptivos. La afección xantomatosa
de los nervios puede conducir a síntomas de neuropatía periférica, y las
lipoproteínas anormales pueden ser aterogénicas. Mientras que la con-
centración de bilirrubina es casi normal en algunos pacientes con co-
lestasis crónica, todos tienen actividad alta de fosfatasa alcalina sérica.
La neuropatía o la evidencia de aterosclerosis es la principal indi-
cación para el tratamiento de la hiperlipidemia. Las resinas de unión
a ácidos biliares tienen cierto valor, mientras que los derivados del
ácido fíbrico pueden causar un aumento del colesterol. El tratamien-
to más eficaz es la plasmaféresis. Está indicada vitamina E en grandes
dosis para superar el deterioro grave de la absorción. También ocurren
deficiencias de otras vitaminas liposolubles.
HIPOLIPIDEMIAS PRIMARIAS
Aunque es menos frecuente que el médico afronte el problema de una
notable deficiencia de lípidos plasmáticos, es importante reconocer
las hipolipidemias primarias y secundarias. Un colesterol sérico de
menos de 110 mg/dl (2.9 mmol/L) es digno de mención. Debido a
que la concentración de triglicéridos en el suero normal en ayunas
puede ser tan baja como de 25 mg/dl (0.29 mmol/L), su importancia
se limita a casos en los que casi están ausentes.
HIPOLIPIDEMIA PRIMARIA DEBIDA
A DEFICIENCIAS DE LIPOPROTEÍNAS
DE ALTA DENSIDAD
1. ENFERMEDAD DE TANGIER
Causas y patogenia
En la enfermedad de Tangier ocurre una grave deficiencia de HDL.
Los pacientes heterocigóticos carecen de signos clínicos, pero tienen
cerca de la mitad o menos de la cantidad normal de HDL y Apo A-1
en el plasma. Los individuos homocigóticos carecen de HDL normal
y las Apo A-1 y Apo A-II están presentes en concentraciones en extre-
mo bajas. El colesterol sérico por lo general es de menos de 120 mg/dl
(3.12 mmol/L) y puede ser de la mitad de este valor. Generalmente
hay hipertrigliceridemia leve y las LDL están muy enriquecidas en
triglicéridos. Este trastorno depende de mutaciones en el transporta-
dor ABCA1 dependiente de ATP, lo que origina flujo defectuoso de
salida de colesterol desde células periféricas.
Datos clínicos
Las características clínicas de esta enfermedad autosómica recesiva
poco común incluyen amígdalas grandes, de color anaranjado y llenas
de lípido, acumulación de ésteres de colesterilo en el sistema reticu-
loendotelial, y una neuropatía periférica episódica y recurrente, con
debilidad motora predominante en las etapas más tardías. La evolu-
ción de la enfermedad es benigna en etapas tempranas de la niñez,
pero es posible que aparezca neuropatía desde los ocho años de edad.
Los ésteres de colesterilo se acumulan de manera más prominente en
las vainas de los nervios periféricos. El pigmento carotenoide puede
ser aparente en las mucosas de la faringe y el recto. También es posible
que ocurran esplenomegalia e infiltración de las córneas. Hay cierto
incremento del riesgo de aterosclerosis coronaria.
Tratamiento
Debido a que se cree que parte del material de lipoproteínas laminares
en el plasma se origina en los quilomicrones, se sugiere la restricción
de grasas y colesterol en la dieta.
2. HIPOALFALIPOPROTEINEMIA FAMILIAR
Causas y patogenia
Este patrón fenotípico es una deficiencia parcial de HDL que puede
involucrar mecanismos heterogéneos. Los trastornos constitucionales
supuestos deben diferenciarse del estado en el cual se observa concen-
tración moderadamente baja de HDL en individuos que consumen
una dieta muy baja en grasas. Los varones blancos y asiáticos que
llevan dichas dietas generalmente tienen concentraciones de coleste-
rol de HDL de 38 a 42 mg/dl (1 a 1.1 mmol/L), según análisis por
ultracentrifugación, en contraste con un valor mediano de 49 mg/dl
(1.3 mmol/L) cuando se consume la dieta estadounidense típica. Esas
cifras son comunes en poblaciones asiáticas y entre vegetarianos, en
quienes el riesgo de enfermedad coronaria por lo general es bajo. El
colesterol de HDL debe interpretarse en función de la cantidad plas-
mática de lipoproteínas ricas en triglicéridos. Debido a que los ésteres
de colesterilo se transfieren de manera progresiva a los centros de las
lipoproteínas ricas en triglicérido, a medida que aumentan los trigli-
céridos disminuye el colesterol de HDL, como una función inversa
de la concentración de triglicéridos.
Factor causal en la enfermedad coronaria
La hipoalfalipoproteinemia familiar es bastante común y es un im-
portante factor de riesgo en la aterosclerosis. Esta anormalidad quizá
sea el único factor aparente de riesgo en muchos casos de enfermedad
vascular coronaria o periférica prematura y acelera la aparición de
enfermedad coronaria en pacientes con FH y otras hiperlipidemias.
La hipoalfalipoproteinemia muestra una fuerte incidencia familiar. Se
han asociado mutaciones en varios genes, entre ellos Apo A-I (la pro-
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710. 690 CAPÍTULO 19 Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas
teína principal de las HDL), PCPE-2 (una proteasa implicada en la
maduración de Apo A-1) y la oxidorreductasa con dominio WW (un
regulador transcripcional implicado en el metabolismo de las HDL).
Aunque varios mecanismos y modos de transmisión pueden estar
involucrados, muchas familias muestran distribuciones congruentes
con dominancia autosómica. La concentración de colesterol de HDL
generalmente es de menos de 35 mg/dl (0.9 mmol/L).
Tratamiento
Los incrementos del colesterol de HDL en varios estudios de inter-
vención coronaria se han asociado de manera independiente con re-
gresión de la placa. Sólo se dispone de medios limitados para aumen-
tar el colesterol de HDL. Los datos de que las HDL están compuestas
hasta por 20 especies diferentes complica más el problema. Aún no se
sabe cuáles de estas especies pueden influir en la protección contra la
aterosclerosis o si es posible incrementar sus concentraciones. Aunque
la ingestión de alcohol puede aumentar las HDL totales, parece ser
que el efecto ocurre principalmente en la fracción separada por ultra-
centrifugación HDL
3
, que se correlaciona poco con riesgo disminui-
do. No debe recomendarse un aumento del consumo de alcohol.
El ejercicio intenso se asocia con aumentos de la HDL en algunos
individuos, pero debe abordarse con precaución en pacientes que
pueden tener enfermedad coronaria. La niacina aumenta las HDL
totales en muchos sujetos, principalmente la fracción separada por
ultracentrifugación HDL
2
. Se obtienen incrementos menores de
HDL con inhibidores de la reductasa y derivados del ácido fíbrico.
La razón más importante para medir el colesterol de HDL es
identificar a los pacientes que tienen mayor riesgo. En consecuencia,
del mismo modo que ocurre con pacientes que sufren enfermedad
vascular prematura o que tienen antecedentes familiares de arterios-
clerosis temprana, los pacientes con bajas concentraciones de HDL
deben recibir un tratamiento más enérgico para las concentraciones
altas de lipoproteínas aterogénicas. Más aún, deben dirigirse esfuerzos
vigorosos al control de otros factores de riesgo, como la hipertensión.
Se sabe que el tabaquismo y la obesidad reducen de manera significa-
tiva las HDL.
3. DEFICIENCIA DE LECITINA-COLESTEROL
ACETILTRANSFERASA
Este trastorno autosómico recesivo poco común no se expresa en
forma clínica o bioquímica en la persona heterocigótica. En el indivi-
duo homocigótico las características son variables. El diagnóstico por
lo general se realiza en la adultez, aunque las opacidades de la córnea
pueden comenzar durante la niñez. La proteinuria puede ser uno de
los primeros signos. Los depósitos de colesterol no esterificado y
de fosfolípidos en la microvasculatura renal conducen a la pérdida
progresiva de nefronas y, finalmente, a insuficiencia renal. Muchos
pacientes tienen anemia normocrómica leve a moderada con células
en diana. Es posible que haya hiperbilirrubinemia o neuropatía peri-
férica. La composición de lípidos en los eritrocitos es anormal, con
aumento del contenido de colesterol no esterificado y lecitina. La
mayoría tiene aumento de triglicéridos en el plasma (200 a 1 000 mg/
dl [2.3 a 11.2 mmol/L]) y concentración sérica de colesterol que varía
desde normal baja hasta cerca de 500 mg/dl (13 mmol/L), de las
cuales sólo una pequeña fracción está esterificada. Las grandes lipo-
proteínas que contienen triglicérido por lo general tienen gran canti-
dad de colesterol no esterificado y parecen tener monocapas superfi-
ciales anormales. Las LDL son ricas en triglicéridos y en su intervalo
de densidad existen lipoproteínas vesiculares anormales. Hay dos es-
pecies anormales de HDL: partículas discoidales de dos capas y par-
tículas esféricas pequeñas. Las restricciones intensas de la grasa y el
colesterol en la dieta retrasan el inicio de enfermedad renal.
HIPOLIPIDEMIA PRIMARIA DEBIDA
A DEFICIENCIA DE LIPOPROTEÍNAS
QUE CONTIENEN APO B
1. ABETALIPOPROTEINEMIA RECESIVA
Causas y patogenia
Este trastorno puede representar varias mutaciones que afectan el
procesamiento de la Apo B o la secreción de lipoproteínas que con-
tienen Apo B. La causa predominante tiene que ver con mutaciones
que afectan la proteína de transferencia de triglicéridos microsómicos.
Los pacientes con heterocigocidad para las mutaciones no muestran
anormalidades en las lipoproteínas, ni signos clínicos. En los homo-
cigóticos, en esencia están ausentes todas las formas de Apo B. No se
encuentran quilomicrones, VLDL o LDL en plasma, lo cual sólo deja
las HDL. Los triglicéridos plasmáticos por lo general son de menos
de 10 mg/dl (0.12 mmol/L) y no aumentan luego de una carga de
grasa. Generalmente el colesterol total es inferior a 90 mg/dl (2.3
mmol/L). Existe un defecto en la incorporación de los triglicéridos
recién sintetizados hacia quilomicrones. No obstante, ante ingestión
baja de grasa, cerca de 80% de los triglicéridos ingeridos se absorbe,
probablemente por absorción directa de los ácidos grasos mediante la
vena porta.
Datos clínicos
Las características clínicas incluyen escasez de tejido adiposo asociada
con malabsorción de ácidos grasos de cadena corta, debido a insufi-
ciencia del intestino para secretar quilomicrones. Los eritrocitos
pueden ser acantocíticos, con una alta proporción entre colesterol y
fosfolípidos. Puede haber degeneración progresiva del sistema nervio-
so central, incluso degeneración cerebelosa y enfermedad del tracto
espinal posterior y lateral. La degeneración retiniana puede ser grave.
Es posible que las concentraciones plasmáticas de vitaminas liposolu-
bles sean muy bajas. Los defectos neurológicos y oftalmológicos se
deben a deficiencia de vitamina E (que por lo general se transporta en
su mayor parte en las LDL). Los pacientes tienen aspecto normal al
nacer y presentan esteatorrea con alteraciones del crecimiento duran-
te la lactancia. Es frecuente que al final de la infancia se presente
trastorno neuromuscular, con ataxia, ceguera nocturna, reducción de
la agudeza visual y nistagmo. Se ha informado miocardiopatía con
arritmias, que puede causar la muerte.
Tratamiento
El tratamiento incluye administración de vitaminas liposolubles y áci-
dos grasos esenciales. Las dosis muy grandes de tocoferoles combinados
(vitamina E; 1 000 a 10 000 UI/día) limitan la degeneración progresi-
va del sistema nervioso central. Aunque la vitamina A parece corregir
la ceguera nocturna, no altera la evolución de la retinitis pigmentosa.
También puede estar indicada la administración de vitaminas D y K.
La restricción de la grasa en la dieta minimiza la esteatorrea.
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711. CAPÍTULO 19 Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas 691
2. HIPOBETALIPOPROTEINEMIA FAMILIAR
Este trastorno por lo general es atribuible a defectos en el locus de Apo
B, lo cual da lugar a disminución de la producción de proteína o
síntesis de productos genéticos truncados. En personas heterocigóti-
cas, las LDL y Apo B a menudo están presentes en alrededor de la
mitad de las concentraciones normales. Si en individuos homocigóti-
cos está presente un alelo mutante que produce la completa suspen-
sión en la síntesis de Apo B, es posible que las características clínicas
y bioquímicas no se puedan distinguir de aquellas de la abetalipopro-
teinemia recesiva, y el tratamiento es el mismo que para ese trastorno.
Los truncamientos muy cortos de Apo B-100 sólo permiten la forma-
ción de LDL anormalmente densas y pequeñas. Los truncamientos
más largos permiten la formación de lipoproteínas de mayor tamaño,
incluso partículas similares a VLDL. Las mutaciones en el gen AN-
GPTL3 pueden causar deficiencia de LDL, HDL y triglicéridos.
Es posible que los pacientes que producen partículas similares a las
LDL al menos en concentración baja, no presenten datos clínicos. Sin
embargo, pueden haber signos y síntomas de deficiencia de tocoferol.
En todos los pacientes se recomienda el tratamiento con tocoferoles
combinados (800 UI/día).
3. ENFERMEDAD POR RETENCIÓN
DE QUILOMICRONES
Este trastorno se presenta en neonatos, y parece deberse a la incapaci-
dad selectiva de las células del epitelio intestinal para secretar quilomi-
crones. Los individuos afectados tienen grave malabsorción de triglicé-
ridos, con esteatorrea. Las concentraciones de LDL y VLDL son de
alrededor de la mitad de lo normal, lo cual supuestamente es secunda-
rio a malnutrición. Es posible que la concentración de tocoferol sea
muy baja y que se relacione con anormalidades neurológicas. Los sín-
tomas clínicos disminuyen un poco con el tiempo, si se maneja al pa-
ciente con una dieta baja en grasa y con complementos de tocoferol.
HIPOLIPIDEMIA SECUNDARIA
La hipolipidemia puede ser secundaria a diversas enfermedades caracte-
rizadas por caquexia crónica (p. ej., cáncer avanzado). Los trastornos
mieloproliferativos pueden llevar a concentración en extremo baja de
LDL, que probablemente se debe a un aumento de la captación relacio-
nado con la proliferación rápida y la síntesis de membrana. Una amplia
variedad de padecimientos que dan pie a malabsorción intestinal pro-
ducen hipolipidemia. En estas situaciones, las cifras de quilomicrones,
VLDL y LDL en el suero están bajas, pero nunca son nulas. Debido a
que la mayor parte de la masa de lipoproteínas séricas en ayuno es de
origen hepático, la insuficiencia masiva del parénquima hepático (p. ej.,
en el síndrome de Reye) puede causar hipolipidemia. Un descenso re-
pentino de las concentraciones de lipoproteínas durante el tratamiento
farmacológico de la hiperlipidemia puede indicar toxicidad hepática. La
hipobetalipoproteinemia secundaria ocurre en la aciduria orótica.
Las hipolipidemias asociadas con trastornos de las inmunoglobuli-
nas dependen de diversos mecanismos. Los afectados por lo general
tienen mieloma o macroglobulinemia, pero pueden tener linfomas o
leucemia linfocítica. Es posible que estén involucradas muchas clases
de inmunoglobulinas. En muchos casos, las inmunoglobulinas son
crioprecipitinas; en consecuencia, quizá se pase por alto el diagnóstico
si no se obtienen muestras de sangre y se prepara el suero a 37 °C y se
observa respecto a crioprecipitación. Es posible que los complejos de
inmunoglobulina-lipoproteína se precipiten en diversos tejidos. Cuan-
do esto ocurre en la lámina propia del intestino, el resultado puede ser
un síndrome de malabsorción y enteropatía perdedora de proteínas.
En el mieloma, la IgA monoclonal puede precipitarse con lipoproteí-
nas, lo cual produce xantomas en las encías y el cuello uterino. Los
xantomas cutáneos por lo general son planos y pueden presentar he-
morragia intracutánea que produce un xantoma púrpura clásico. Los
xantomas planos que ocurren en la colestasis pueden confundirse con
este padecimiento, porque las lipoproteínas anormales de la colestasis
(Lp-X), al igual que el complejo circulante de inmuno globulina y li-
poproteína, tienen movilidad gamma en la electroforesis.
OTROS TRASTORNOS DEL
METABOLISMO DE LIPOPROTEÍNAS
LIPODISTROFIAS
Clasificación
La clasificación de las lipodistrofias se basa en su origen familiar o
adquirido y en la naturaleza regional o generalizada de la pérdida de
grasa. Hasta la fecha, las mutaciones en ocho loci genéticos se han
asociado con fenotipos de lipodistrofia. La resistencia a la insulina es
un dato común.
La lipodistrofia familiar generalizada (síndrome de Seip-Berar-
dinelli) es un rasgo recesivo poco común que se asocia con mutacio-
nes en el gen que codifica para seipina. Es posible que se diagnostique
al nacer y se relaciona con macrosomía. Regularmente se observan
hipertrofia, hipertricosis, acantosis nigricans, hepatomegalia, resisten-
cia a la insulina, hipertrigliceridemia e intolerancia a la glucosa.
La lipodistrofia familiar de extremidades y tórax (síndrome de
Köbberling-Dunnigan) parece transmitirse como rasgo dominante
asociado con mutaciones en el gen lamin A. Debido a que las anoma-
lías en la secuencia en otras regiones del gen se asocian con distrofia
muscular, defectos de la conducción cardiaca, miocardiopatía o neu-
ropatías axonales, pueden ocurrir fenotipos superpuestos. Afecta de
manera predominante a las mujeres y no es evidente sino hasta la
pubertad. Generalmente no afecta la cara, el cuello ni la parte supe-
rior del tórax. El crecimiento es normal, pero por lo demás este sín-
drome comparte sus características con la forma generalizada antes
mencionada. Frecuentemente se asocia con síndrome de Stein-Leven-
thal, y a menudo progresa hasta una cirrosis mortal.
Las formas adquiridas de lipodistrofia, generalizada (síndrome de
Lawrence) y parcial (síndrome de Barraquer-Simmons), por lo general
comienzan durante la niñez, predominan en mujeres, y suelen presen-
tarse después de una enfermedad febril aguda. Es común que el tipo
generalizado comparta los datos antes descritos; siempre hay afección
del tórax y las extremidades, pero en ocasiones no afecta la cara. Al
principio puede aparecer una paniculitis esclerosante, como se observa
en el síndrome de Weber-Christian. El tipo parcial por lo general
empieza en la cara y luego afecta el cuello, las extremidades superiores
y el tórax. En este trastorno es frecuente encontrar reducción de las
cifras de complemento C3. La mayoría de los pacientes tiene protei-
nuria y algunos desarrollan una nefritis vascular evidente.
Trastornos asociados
Debido a que varios pacientes con trastornos que semejan los tipos de
lipodistrofia tanto familiar como adquirido tienen tumores u otras
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712. 692 CAPÍTULO 19 Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas
lesiones del hipotálamo, debe obtenerse una valoración neurológica
apropiada. De modo similar, el médico debe estar alerta a la asocia-
ción de enfermedad por VIH y trastornos vasculares del colágeno,
incluso esclerodermia y dermatomiositis, con algunos casos de lipo-
distrofia adquirida.
TRASTORNOS POCO COMUNES
Hipercolesterolemia autosómica recesiva
En la hipercolesterolemia autosómica recesiva (ARH), la concentra-
ción de LDL está notablemente alta, lo cual produce cifras de coles-
terol total de entre 400 y 700 mg/dl (10.4 a 18.1 mmol/L). Se atri-
buye a mutaciones del gen que codifica para la proteína ARH que
participa en la endocitosis del receptor de LDL. A menudo hay xan-
tomas muy grandes (tuberosos, tendinosos y planos). También son
comunes el arco senil y el xantelasma. Las estatinas y los secuestrado-
res de ácido biliar parecen ser eficaces.
Variantes de PCSK9
La proteasa PCSK9 representa una función en el procesamiento del
receptor de LDL. Las mutaciones de ganancia de función en este gen
se asocian con hipercolesterolemia, supuestamente debido a reduc-
ción del número de receptores efectivos. Es más común que las mu-
taciones de pérdida de función, que producen tiempo de residencia
más prolongado del receptor de LDL, se asocien con concentración
baja de colesterol de LDL.
Síndrome de Werner, progeria,
hipercalcemia infantil, esfingolipidosis
y enfermedad de Niemann-Pick
Estos trastornos pueden asociarse con hipercolesterolemia, pero es
posible que los triglicéridos sean normales. Entre las esfingolipidosis,
la deficiencia de HDL es típica de la enfermedad de Gaucher, en la
cual también puede ocurrir hipertrigliceridemia. La enfermedad de
Niemann-Pick casi siempre es atribuible a mutaciones en el gen
NCP1, y puede asociarse con hipercolesterolemia o hipertrigliceride-
mia. Sin embargo, un trastorno similar depende de mutaciones en el
locus NCP2. El producto del gen NCP1 participa en el transporte
poslisosómico de lípidos. Las manifestaciones neurológicas de la en-
fermedad de Niemann-Pick tipo C se mitigan con miglustat, un in-
hibidor de la síntesis de glucoesfingolípidos.
Enfermedad de Wolman y enfermedad
por depósito de éster de colesterilo
Estos trastornos recesivos del depósito de lípidos implican, respecti-
vamente, la falta y la deficiencia parcial de lipasa ácida lisosómica, lo
cual da por resultado depósito anormal de éster de colesterilo y trigli-
céridos en el hígado, el bazo, las suprarrenales, intestino delgado y
médula ósea. La mayoría de los pacientes tiene incremento de las
concentraciones tanto de LDL como de VLDL. La enfermedad de
Wolman puede ser mortal en la lactancia, pero parece responder al
trasplante de células hematopoyéticas. La enfermedad por depósito de
éster de colesterilo responde, cuando menos en forma parcial, a la
terapia combinada con estatina y ezetimibe.
Xantomatosis cerebrotendinosa
En este trastorno recesivo, la alteración de la síntesis de ácidos biliares
debida a mutaciones en el gen del esterol 27-hidroxilasa produce un
aumento de la producción de colesterol y colestanol que se acumula
en los tejidos. Las concentraciones plasmáticas de colesterol y colesta-
nol son normales o están altas. Los datos característicos de esta enfer-
medad son cataratas, xantomas tendinosos, disfunción neurológica
progresiva y aterosclerosis coronaria prematura. Sus efectos sobre el
sistema nervioso central incluyen demencia, espasticidad y ataxia. La
muerte ocurre por lo general antes de los 50 años, debido a degene-
ración neurológica o enfermedad coronaria. El tratamiento con ácido
quenodesoxicólico parece ser útil. Deben evitarse las resinas porque
agravan el defecto subyacente.
Fitosterolemia
Las mutaciones en los medio-transportadores de casete ABCG5 o
ABCG8 son la causa de este trastorno, que se caracteriza por concen-
tración plasmática normal o alta de colesterol; cifras altas de fitoeste-
roles en el suero, el tejido adiposo y la piel; y xantomas tendinosos y
tuberosos notorios. En estas personas se absorben a partir del intesti-
no fracciones considerablemente mayores de fitoesteroles y colesterol
que en los individuos normales. La concentración sérica de coleste-
rol puede llegar hasta 700 mg/dl (18.2 mmol/L), lo cual refleja un
aumento de LDL que contienen ésteres de fitoesterol, además de és-
teres de colesterilo. El diagnóstico se establece mediante cuantifica-
ción de los fitoesteroles en el plasma por medio de cromatografía lí-
quida de gases. La enfermedad coronaria prematura es común, al
igual que la poliartritis y la vasculopatía leucocitoclástica. El trata-
miento consiste en restricción de esteroles de origen vegetal y coleste-
rol en la dieta, y el uso de resinas de unión a ácido biliar, inhibidores
de reductasa y ezetimibe.
Deficiencia de proteína de transferencia
de ésteres de colesterilo
Se han identificado mutaciones que alteran la función de la CETP, lo
cual produce la retención de ésteres de colesterilo en las HDL. El
colesterol de HDL total está aumentado 30 a 50% en los heterocigó-
ticos, y hasta 200 mg/dl en homocigóticos. El riesgo de aterosclerosis
puede aumentar en forma moderada en personas homocigóticas.
TRATAMIENTO
DE LA HIPERLIPIDEMIA
La terapia inicial para todas las formas de hiperlipidemia es una dieta
apropiada. Casi siempre está indicada una dieta universal (véase más
adelante). En muchos sujetos con lipemia o con hipercolesterolemia
leve, el apego a la dieta es suficiente para controlar la concentración
de lipoproteína. La mayoría de los pacientes con hipercolesterole-
mia o lipemia grave requiere tratamiento farmacológico. Debe conti-
nuarse la dieta para alcanzar el potencial pleno de los medicamentos.
El colesterol de LDL y los triglicéridos deben estar por debajo de 70
mg/dl (1.8 mmol/L) y 130 mg/dl (1.5 mmol/L), respectivamente, en
pacientes con aterosclerosis conocida. La proteína C reactiva, la fos-
folipasa A2 asociada a lipoproteína, y otros biomarcadores que están
surgiendo, son útiles en la predicción del riesgo.
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713. CAPÍTULO 19 Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas 693
Precauciones con la terapia farmacológica
Es necesario avisar a las mujeres en edad reproductiva sobre el riesgo
potencial de teratogenicidad de las estatinas y, posiblemente, de otros
agentes hipolipemiantes. El tratamiento sólo debe administrarse si se
está evitando en forma activa el embarazo. Las madres que amaman-
tan no deben recibir estos tratamientos. En pacientes con hipertrigli-
ceridemia deben evitarse los anticonceptivos que contienen estróge-
no, o deben emplearse con precaución.
En los niños, aquellas hiperlipidemias que no son FH y los casos
graves de síndrome metabólico generalmente no requieren fárma-
cos antes de los 16 años de edad. Los factores en la decisión de co-
menzar farmacoterapia incluyen: edad del niño y sus concentraciones
de lipoproteínas; la gravedad y edad de inicio de enfermedad corona-
ria sintomática en la familia del niño, y presencia de otros factores de
riesgo en el paciente, en particular diabetes o dislipidemias combina-
das (incluyendo hipoalfalipoproteinemia, hiperlipoproteinemia Lp(a),
FH y FCH). El tratamiento con dieta está indicado para todos los
niños con hiperlipidemia y debe comenzar después del segundo año.
La excepción es la quilomicronemia primaria, en la cual debe insti-
tuirse una dieta apropiada en cuanto se detecta el padecimiento.
FACTORES DE LA DIETA
EN EL MANEJO DE LOS TRASTORNOS
DE LIPOPROTEÍNAS
Restricción de la ingestión calórica
La secreción hepática de VLDL se estimula en gran medida por la
ingestión calórica superior a los requerimientos para la actividad física
y el metabolismo basal. En consecuencia, para el tratamiento de la
hiperlipemia endógena, el contenido calórico total de la dieta tiene
mayor importancia que su composición específica. Existe una corre-
lación positiva entre las concentraciones séricas de triglicéridos VLDL
y diversas medidas de obesidad, pero muchos pacientes obesos tienen
lípidos séricos normales. Por otro lado, la mayoría de los pacientes
con hipertrigliceridemia —excepto aquellos con deficiencia de la li-
poproteína lipasa— presenta obesidad. A medida que los pacientes
obesos bajan de peso, las VLDL se estabilizan a concentraciones me-
nores. Hay una correlación modesta entre la concentración de LDL y
el peso corporal en la población general.
Restricción de la ingestión de grasa
En la quilomicronemia primaria deben restringirse de manera rígida
todos los tipos de grasa. En el manejo agudo de la lipemia mixta, con
pancreatitis inminente, la eliminación de la grasa en la dieta conduce
a un descenso rápido de los triglicéridos.
Se conoce bien el efecto reductor del colesterol de una disminución
importante de la grasa total. También se ha mostrado que se puede lo-
grar una reducción de 10 a 15% del colesterol cuando los individuos
restringen su ingestión de grasas saturadas a 8% de las calorías totales,
luego de haber estado consumiendo una dieta estadounidense típica.
Casi todos los ácidos grasos saturados y trans causan aumento de la
concentración de colesterol de LDL, al producir una regulación descen-
dente en los receptores de LDL hepáticos. Mientras que los ácidos
grasos poliinsaturados no tienen este efecto, es posible que reduzcan la
concentración de HDL y son en potencia carcinógenos. Los ácidos
grasos monoinsaturados aumentan las HDL, pero no las LDL. Está
indicado el uso moderado de grasas monoinsaturadas, como el aceite de
oliva, el aceite de girasol rico en ácido oleico y el aceite de canola.
Ácidos grasos omega-3 de origen marino
Los ácidos grasos omega-3 son ligandos del receptor alfa activado por
proliferador de peroxisoma. Los que se encuentran en los aceites de
pescado tienen propiedades relevantes para el tratamiento de la hiper-
trigliceridemia y pueden proteger contra arritmias mortales en el
miocardio isquémico. En algunos pacientes con lipemia endógena o
mixta grave se puede inducir disminución considerable de la concen-
tración de triglicéridos con dosis de 3 a 4 g/día de ácidos eicosa-
pentaenoico (EPA) y docosahexaenoico (DHA), combinados. Éstos
deben administrarse en dosis divididas con las comidas. El EPA y el
DHA son inhibidores potentes de la reactividad plaquetaria.
Reducción de la ingestión de colesterol
La cantidad de colesterol en la dieta afecta las concentraciones séricas
de colesterol, pero la respuesta individual varía. Las restricciones del
colesterol en la dieta a menos de 200 mg/día (5.2 mmol/día) en indi-
viduos normales pueden dar lugar a un descenso de hasta 10 a 15%
del colesterol sérico que refleja principalmente una disminución de
LDL. Los contenidos de colesterol y de grasas saturadas o trans en la
dieta tienen efectos independientes.
Papel de los carbohidratos en la dieta
Cuando se consume una dieta alta en carbohidratos, es frecuente que
se presente hipertrigliceridemia en un lapso de 48 a 72 h, y la concen-
tración de triglicéridos aumenta hasta un máximo en una a cinco se-
manas. Las personas con concentración basal más alta de triglicéridos,
y las que consumen dietas hipercalóricas, muestran el mayor efecto.
En individuos con diabetes tipo 2, una dieta alta en carbohidratos
tiende a aumentar la resistencia a la insulina. La sustitución de los
carbohidratos con grasas monoinsaturadas disminuye la resistencia a
la insulina y la concentración de lipoproteínas.
Ingestión de alcohol
La ingestión de alcohol es una causa común de hipertrigliceridemia
secundaria debido a la sobreproducción de VLDL. Algunos indivi-
duos con hipertrigliceridemia familiar son en particular sensibles a los
efectos del alcohol, y la abstinencia puede normalizar sus triglicéridos.
En ocasiones, la ingestión crónica de alcohol también se puede aso-
ciar con hipercolesterolemia. Se ha observado aumento de la síntesis
de colesterol y disminución de la conversión en ácidos biliares. El
alcohol puede explicar la lipemia alimentaria que persiste más allá de
12 a 14 h. Debe excluirse esta posibilidad mediante el historial médi-
co o un análisis repetido de lípidos. En algunos individuos se ha en-
contrado una correlación positiva entre la ingestión de alcohol y la
concentración de colesterol de HDL. Debido a que los cambios de las
HDL inducidos por el alcohol parecen afectar de manera principal la
subfracción HDL
3
, no existe justificación para el uso de alcohol con
la finalidad de aumentar los efectos protectores de las HDL contra la
aterosclerosis. Si la baja concentración de colesterol de HDL es secun-
daria a hipertrigliceridemia, es necesario evitar el alcohol.
Antioxidantes
Los tocoferoles tanto alfa como gamma (vitamina E) tienen papeles
reconocidos en la eliminación de los radicales libres. La vitamina C
19Gardner(675-698).indd 69319Gardner(675-698).indd 693 30/8/11 20:10:0430/8/11 20:10:04ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

714. 694 CAPÍTULO 19 Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas
ayuda a esta actividad al restituir el radical tocoferoxilo hacia tocofe-
rol activo. Se ha mostrado que estas vitaminas restituyen la reactivi-
dad vascular normal en pacientes con hiperlipidemia, y cierta eviden-
cia epidemiológica sugiere que tienen un efecto antiaterogénico. En
consecuencia, es razonable incluir cuando menos 50 UI de tocofero-
les mixtos y 250 mg de vitamina C en la dieta diaria. Las dosis más
grandes pueden viciar parcialmente los efectos de ciertos regímenes
farmacológicos hipolipemiantes, y no se ha mostrado que tengan un
potencial antiaterogénico. El selenio también puede ser importante,
debido a que es un cofactor de una especie de superóxido dismutasa.
La dieta rica en frutas y verduras parece ser importante, al proporcio-
nar isoflavonas, quinoles y varias especies de carotenoides.
Vitaminas B
Un porcentaje significativo de estadounidenses porta cuando menos un
alelo para las mutaciones en el gen que codifica para la metilén tetrahi-
drofolato reductasa que disminuye su eficiencia para reducir su afinidad
por el ácido fólico. Estas, y algunas otras mutaciones, pueden conducir
a concentraciones significativamente altas de un metabolito de metio-
nina —homocisteína— que tiene efectos tóxicos sobre el endotelio. Los
complementos de ácido fólico, 0.4 a 2 mg, reducen este problema. Las
vitaminas B
6
y B
12
participan en el metabolismo de la homocisteína. En
consecuencia, debe utilizarse un complemento de complejo B. Es nece-
sario restringir la proteína en la dieta a la cantidad requerida para reem-
plazar los aminoácidos esenciales (aproximadamente 0.5 a 1 g/kg) en
pacientes con hiperhomocisteinemia. La administración oral de betaí-
na, un donador de metilo, puede reducir la concentración de homocis-
teína en pacientes con afección grave (2 g, tres veces al día).
Otras sustancias en la dieta
Se han estudiado algunos otros nutrientes en relación con la aterosclero-
sis. La cafeína y la sacarosa tienen efectos insignificantes sobre los lípidos
séricos y su relación estadística con CHD en general es poco impresio-
nante cuando se corrige para el tabaquismo de cigarrillos. Sin embargo,
cuando el café se prepara hirviendo de manera prolongada los posos, se
extrae una sustancia (cafestol) que contribuye a la hipercolesterolemia.
La lecitina carece de efecto sobre las lipoproteínas plasmáticas. La adi-
ción de salvado de avena y de ciertos otros tipos de salvado en la dieta
se ha asociado con una reducción menor en el colesterol de LDL.
Dieta universal
El tratamiento con dieta es un aspecto importante en el manejo de
todas las formas de trastorno de lipoproteínas y, en algunos casos,
puede ser todo lo que se requiere. El conocimiento de los factores
mencionados antes permite la selección de las modificaciones apro-
piadas para un individuo. Sin embargo, es útil una dieta básica para
el tratamiento de la mayoría de los pacientes. Los elementos de esta
dieta se detallan a continuación:
1) Se debe obtener y mantener un BMI normal .
2) La grasa debe constituir menos del 35% y la grasa saturada debe
representar menos del 7% de las calorías totales. Deben predomi-
nar los aceites monoinsaturados y utilizarlos para todos los proce-
sos de cocción a alta temperatura.
3) El colesterol debe reducirse a menos de 200 mg/día.
4) Deben predominar los carbohidratos complejos entre los carbohi-
dratos totales.
5) Es necesario evitar el alcohol en pacientes con hipertrigliceridemia
o en aquellos que requieran bajar de peso.
6) Debe evitarse la ingesta de ácidos grasos trans.
7) Deben evitarse las grasas peroxidadas por calentamiento prolon-
gado.
La restricción de calorías y la reducción de la masa de tejido adiposo
tienen particular importancia en pacientes con concentraciones altas de
VLDL e IDL. Durante periodos de disminución considerable de peso,
las concentraciones de VLDL y LDL tienden a ser más bajas de lo que
serían en condiciones isocalóricas, incluso a un peso corporal ideal.
FÁRMACOS EMPLEADOS
EN EL TRATAMIENTO
DE HIPERLIPOPROTEINEMIA
SECUESTRADORES DE ÁCIDOS BILIARES
Mecanismo de acción y eficacia
La colestiramina, el colestipol y el colesevelam son resinas catiónicas
que se unen a los ácidos biliares en la luz del intestino. No se absorben
y, por ende, aumentan hasta 10 veces la excreción de dichos ácidos en
las heces. La concentración de LDL se reduce como consecuencia del
aumento de la expresión de receptores de alta afinidad en las membra-
nas de las células hepáticas. Estos fármacos sólo son útiles en trastornos
en los cuales hay concentración alta de LDL. Los pacientes con incre-
mento de las cifras de VLDL pueden tener aumentos adicionales de
triglicéridos durante tratamiento con resinas. En la hiperlipidemia
combinada, en la cual se pueden administrar resinas para reducir las
LDL, es posible que se requiera un segundo medicamento, como la
niacina, para controlar la hipertrigliceridemia. Las concentraciones de
LDL disminuyen 15 a 30% en pacientes con hipercolesterolemia fami-
liar heterocigótica que siguen el tratamiento y que están recibiendo
dosis máximas de resinas. Estas sustancias pueden contribuir con un
mayor efecto en el manejo de la resistencia a la insulina por un meca-
nismo mediado por incretina. Cuando se administran como monotera-
pia, es posible que ocurra una reducción modesta de nuevos eventos
coronarios. Cuando se administran en regímenes combinados junto
con una estatina, o niacina, o ambas, se ha demostrado la regresión de
las placas en la arteria coronaria por medio de angiografía cuantitativa.
Dosificación
En los trastornos en los cuales hay concentración moderadamente alta
de LDL, 20 g de colestiramina o colestipol al día, pueden reducir con
eficacia las cifras de colesterol. El tratamiento debe comenzar con la
mitad de esta dosis para reducir los efectos secundarios gastrointesti-
nales. En casos más graves se requiere utilizar dosis máximas (30 g de
colestipol, 32 g de colestiramina, 3.75 g de colesevelam al día). Estas
sustancias sólo son eficaces si se ingieren junto con los alimentos.
Efectos secundarios
Debido a que las resinas no se absorben, no ocurren efectos secundarios
sistémicos. Los pacientes se quejan con frecuencia de una sensación de
meteorismo, y de estreñimiento, que se pueden aliviar al añadir psy-
llium a la mezcla de resinas. La malabsorción de la grasa o de las vita-
minas solubles cuando se emplean dosis diarias de resina de hasta 30 g
sólo ocurre en individuos con enfermedad intestinal o colestasis pre-
existente. Se ha observado hipoprotrombinemia en pacientes con mal-
absorción debida a estas causas. La colestiramina y el colestipol se unen
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715. CAPÍTULO 19 Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas 695
a la tiroxina, los glucósidos digitálicos y la warfarina, y alteran la absor-
ción de hierro, tiazidas, betabloqueadores, ezetimibe y otros fármacos.
La absorción de todos éstos (excepto del ezetimibe) se asegura si se ad-
ministran 1 h antes de la resina. El colesevelam no se une a la digoxina,
la warfarina o los inhibidores de la reductasa. Debido a que cambian la
composición de las micelas biliares, en teoría los secuestradores de áci-
dos biliares pueden aumentar el riesgo de colelitiasis, particularmente
en obesos. En la práctica, este riesgo parece ser muy pequeño. No deben
emplearse las resinas como monoterapia en pacientes con hipertriglice-
ridemia y deben evitarse en personas con diverticulitis.
NIACINA (ÁCIDO NICOTÍNICO)
Mecanismo de acción y eficacia
La niacina (pero no su amida) puede producir grandes reducciones de
las lipoproteínas ricas en triglicéridos y, en menor grado, de las LDL.
Inhibe la secreción de VLDL. Aumenta en forma aguda la excreción de
esterol, moviliza el colesterol de los fondos comunes tisulares hasta que
se establece un nuevo estado de equilibrio, y disminuye la biosíntesis de
colesterol. El hecho de que puede causar una disminución continua de la
producción hepática de colesterol, incluso cuando se administra con
resinas de unión a ácidos biliares, probablemente es una característica
importante de la acción complementaria de estos fármacos. Las concen-
traciones de HDL, en particular de HDL
2
, por lo general aumentan de
manera significativa, lo cual refleja una disminución de su tasa catabóli-
ca fraccionaria. La niacina estimula la producción del activador del
plasminógeno tisular, un efecto que puede ser valioso para la prevención
de eventos trombóticos. Las LDL pequeñas y densas se convierten en
partículas de mayor diámetro durante el tratamiento. La niacina es el
único fármaco disponible que puede reducir de manera significativa la
concentración de Lp(a). En sólo un estudio grande de intervención se
administró niacina como monoterapia, y se encontró una disminución
significativa en episodios coronarios recurrentes, no mortales. En cuatro
estudios angiográficos en los que se administró niacina junto con una
resina, una estatina, o ambas, se informó una significativa regresión o
disminución del progreso de las lesiones coronarias.
Dosificación
La dosis de niacina cristalina requerida varía según el diagnóstico. El
efecto óptimo sobre las LDL en FH heterocigótica se obtiene por lo
general cuando 4.5 a 6 g de niacina al día se combinan con una resina
o un inhibidor de la reductasa. Para otras formas de hipercolesterole-
mia, disbetalipoproteinemia, hipertrigliceridemia e hipoalfalipoprotei-
nemia, 1.5 a 3.5 g/día suelen tener un efecto notorio. Debido a que la
niacina causa rubor cutáneo, por lo general se inicia con una dosifica-
ción de 100 mg tres veces al día, junto con los alimentos; se aumenta
hasta la dosis deseada en el transcurso de 7 a 10 días. Muchos enfermos
no presentan rubor o sólo lo presentan ocasionalmente, cuando se les
estabiliza en una dosis determinada, pero la mayoría debe llegar a cerca
de 3 g/día antes de que desaparezca este efecto secundario. Debido a
que el rubor está mediado por las prostaglandinas, la administración
de 0.3 g de aspirina (o dosis equivalentes de otros inhibidores de la
ciclooxigenasa), 20 a 30 min antes de cada dosis al iniciar el tratamien-
to o al aumentar la dosis pueden mitigar este síntoma. Es importante
informar al paciente que el rubor es una vasodilatación cutánea inocua
y que el fármaco debe administrarse junto con los alimentos, dos o tres
veces al día. Una dosis diaria de 6.5 g es el máximo en cualquier cir-
cunstancia. El Niaspan, una niacina de liberación prolongada de venta
con receta, parece ser segura en dosis de hasta 2 g diarios.
Efectos secundarios
Algunos pacientes tienen aumentos reversibles en la actividad sérica de
la aminotransferasa glutámica y de la fosfatasa alcalina de hasta tres
veces el límite normal superior, que no parecen tener importancia
clínica. En un grupo de pacientes en tratamiento continuo hasta por
15 años, no apareció enfermedad hepática importante, a pesar de di-
chas anormalidades enzimáticas. Rara vez, los pacientes presentan he-
patitis de origen químico que se manifiesta por malestar general,
anorexia y náuseas. Las concentraciones de aminotransferasa presentan
un aumento significativo y las cifras de lipoproteínas pueden dismi-
nuir de manera precipitada. El tratamiento debe suspenderse de inme-
diato. Cerca de una quinta parte de los pacientes tienen hiperuricemia
leve que tiende a ser asintomática, a menos que el paciente haya tenido
gota. En tales casos, es posible añadir alopurinol al régimen. Algunos
pacientes tienen aumento moderado de la glucosa en sangre durante el
tratamiento. De nuevo, esto es reversible, excepto en algunos pacientes
que tienen diabetes tipo 2 latente. El uso de la niacina se debe consi-
derar con precaución en pacientes que tienen resistencia a la insulina.
A menudo puede tratarse con éxito a diabéticos que reciben insuli-
na. Un efecto secundario más común es la irritación gástrica, que
muestra buena respuesta a los bloqueadores H
2
y a los antiácidos.
Deben evitarse los antiácidos que contengan aluminio. En raras oca-
siones sobreviene acantosis nigricans, que en general desaparece al
suspender el medicamento. Algunos pacientes pueden tener arritmias
cardiacas, en su mayor parte auriculares, mientras están tomando nia-
cina. En raros casos se ha descrito edema macular reversible.
Debe evitarse la niacina en pacientes con úlcera péptica o enfer-
medad del parénquima hepático. Es necesario evaluar la función he-
pática, el ácido úrico y la glucosa en sangre antes de iniciar el trata-
miento, y periódicamente a partir de entonces.
Debe evitarse el uso de casi todos los fármacos de liberación soste-
nida de venta sin receta, debido al riesgo de insuficiencia hepática
fulminante. Sin embargo, si la dosis diaria se limita a 2 g o menos, es
poco probable que ocurra esta rara consecuencia.
DERIVADOS DEL ÁCIDO FÍBRICO
Mecanismos de acción y eficacia
El gemfibrozil y el fenofibrato, que son ligandos del receptor alfa acti-
vado por proliferador de peroxisoma, disminuyen la lipólisis en el tejido
adiposo, reducen la concentración de triglicéridos circulantes y produ-
cen reducciones modestas de LDL. Sin embargo, en algunos pacientes,
la reducción de las cifras de VLDL se acompaña de aumento de las de
LDL. Causan aumento moderado de la concentración de HDL, inclu-
so la porción proteínica. Un estudio de prevención primaria y otro
sobre prevención secundaria, en los que se empleó gemfibrozil como
monoterapia, mostraron reducción de nuevos eventos coronarios.
Dosificación
Los fibratos pueden ser útiles en el tratamiento de pacientes con lipe-
mia endógena grave, disbetalipoproteinemia familiar y en algunos
pacientes con hiperlipidemia combinada que no toleran la niacina. La
dosis habitual de gemfibrozil es de 600 mg, dos veces al día. La dosis
de fenofibrato varía con la preparación.
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716. 696 CAPÍTULO 19 Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas
Efectos secundarios
Se han descrito erupciones cutáneas, síntomas gastrointestinales y
síntomas musculares, al igual que discrasias sanguíneas e incremento
de las cifras de aminotransferasas y fosfatasa alcalina. Estos fármacos
aumentan los efectos de los anticoagulantes cumarina e indandiona,
y aumentan la litogenicidad de la bilis. El uso concomitante de fibra-
tos con ciertos inhibidores de la reductasa aumenta el riesgo de mio-
patía. El fenofibrato es más compatible con la pravastatina o rosuvas-
tatina en lo que se refiere al metabolismo de citocromo. Los fibratos
deben evitarse durante el embarazo y la lactancia, y están contraindi-
cados en presencia de enfermedad hepática o renal.
INHIBIDORES DE LA HMG-COA
REDUCTASA (CUADRO 19-2)
Mecanismos de acción y eficacia
Varios análogos estructurales de la HMG-CoA, estrechamente relacio-
nados, actúan como inhibidores competitivos de la HMG-CoA re-
ductasa, una enzima clave en la vía de biosíntesis del colesterol. De
estos, la lovastatina, pravastatina, simvastatina, fluvastatina, atorvasta-
tina, pitavastatina y rosuvastatina están aprobados para uso en Estados
Unidos. La inhibición de la biosíntesis del colesterol induce un au-
mento de los receptores de LDL de alta afinidad en el hígado, lo cual
aumenta la eliminación de LDL del plasma y reduce su producción.
Esto último depende del aumento de la captación de los precursores
de lipoproteína de LDL por los receptores hepáticos. Se pueden lograr
incrementos modestos del colesterol de HDL y disminuciones limita-
das de la concentración de VLDL. Estos fármacos no tienen efecto
apreciable en los pacientes con hipertrigliceridemia grave. Algunos de
los efectos de los inhibidores de la reductasa, independientes del coles-
terol, parecen implicar aumento de la estabilidad de las lesiones ate-
roscleróticas y una reducción del estrés oxidativo y de la inflamación
vascular, con función endotelial mejorada. En todo paciente con sín-
drome coronario agudo, independientemente de la concentración de
colesterol, debe instituirse de inmediato tratamiento con un inhibidor
de la reductasa. En un estudio angiográfico en el que se utilizó mono-
terapia con estatinas y tres regímenes combinados que incluyeron es-
tatinas, se obtuvo una reducción significativa en el tamaño de los
ateromas coronarios. Varios estudios primarios y secundarios con es-
tatinas como terapia única han demostrado una reducción significati-
va de los criterios de valoración, entre ellos infarto recurrente de
miocardio, revascularización coronaria, accidente cerebrovascular por
aterosclerosis o muerte por causas cardiacas. En estos estudios, la re-
ducción de las concentraciones de colesterol de LDL, hasta los objeti-
vos aceptados en la actualidad o por debajo de los mismos, produjo
una reducción aproximada de 35% de nuevos eventos coronarios a lo
largo de los tres a cinco años de duración de los estudios. El segui-
miento a plazo más largo sugiere que las repercusiones sobre nuevos
eventos coronarios se profundizarán con el tiempo, lo cual es con-
gruente con observaciones en individuos con hipobetalipoproteine-
mia familiar o variantes con pérdida de la función en el gen PCSK9.
Dosificación
Estos fármacos son las sustancias individuales más eficaces para el
tratamiento de la hipercolesterolemia. Sus efectos se amplifican en
forma significativa cuando se combinan con niacina, ezetimibe o re-
sina. Los rangos de dosificación diaria se presentan en el cuadro 19-2.
En general, los pacientes con FH heterocigótica requieren dosis más
altas. Debido a que se carece de información sobre la seguridad a
largo plazo, el empleo de estos medicamentos en niños debe restrin-
girse a aquellos con FH homocigótica y a individuos heterocigóticos
seleccionados que tienen riesgo en particular alto. No deben adminis-
trarse estos fármacos a mujeres que amamantan, embarazadas o que
tienen probabilidad de quedar embarazadas.
Efectos secundarios
En general, estos fármacos se toleran bien. Los efectos secundarios, a
menudo transitorios, incluyen erupciones cutáneas y cambios en el
funcionamiento intestinal. Con poca frecuencia sobreviene miopatía,
con aumento notorio de la concentración de creatina cinasa (CK). En
raros casos, la miopatía puede progresar a rabdomiólisis y mioglobinu-
ria, así como a insuficiencia renal. Existe un aumento de la incidencia
de miopatía en los pacientes que reciben ciertos inhibidores de la reduc-
tasa junto con ciclosporina, derivados del ácido fíbrico, macrólidos,
inhibidores de la proteasa de VIH, nefazodona, verapamil y ketocona-
zol. Puede esperarse que los fármacos que compiten por el metabolismo
por medio del citocromo P450 3A4 tengan el mismo efecto. Debido a
que la pravastatina y la rosuvastatina no compiten con estos fármacos
por el metabolismo mediante las enzimas del citocromo P450, parecen
ser compatibles con ellos. La fluvastatina se metaboliza principalmente
por medio del citocromo P450 2C9. De este modo, los competido-
res por esa vía pueden causar acumulación de este inhibidor de la re-
ductasa. La miopatía es rápidamente reversible al retirar el tratamiento.
Es más frecuente que se noten elevaciones menores de la actividad de
CK en el plasma, en especial cuando se realiza actividad física poco
común. Es necesario medir la concentración de CK antes de iniciar el
tratamiento y monitorizarla a intervalos regulares en individuos selec-
cionados. Se requiere observación más frecuente de los pacientes de
edad avanzada, individuos que toman dosis más altas y muchos otros
fármacos, diabéticos, así como pacientes con insuficiencia renal y con
concentración basal alta de CK. Puede ocurrir una forma de miopatía
asociada con estatinas en ausencia de incrementos de CK.
En algunos pacientes ocurren aumentos moderados y a menudo
intermitentes de las aminotransferasas séricas (de hasta tres veces lo
normal). Si el paciente no presenta síntomas se puede continuar con el
tratamiento, si la actividad se mide con frecuencia (a intervalos de uno
a dos meses) y las concentraciones son estables. En cerca de 2% de los
pacientes, algunos de los cuales tienen enfermedad hepática subyacente
o antecedentes de consumo de alcohol, la actividad de la aminotransfe-
CUADRO 19–2
Inhibidores de la reductasa.
Fármacos (en orden
de potencia creciente) Rango de dosis
Fluvastatina 20-80 mg
Pravastatina 10-80 mg
Lovastatina 10-80 mg
Simvastatina 5-80 mg
Atorvastatina 5-80 mg
Rosuvastatina 5-40 mg
Pitavastatina 1-4 mg
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717. CAPÍTULO 19 Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas 697
rasa puede superar tres veces el límite normal. En general, esto ocurre
luego de 3 a 16 meses de terapia continua y puede anunciar una toxi-
cidad hepática más grave, como la que se describe en la sección sobre
niacina. El inhibidor de la reductasa se debe suspender de inmediato en
estos pacientes. Estos fármacos están contraindicados en presencia de
enfermedad hepática activa y deben emplearse con precaución en pa-
cientes con antecedentes de hepatopatía. Se deben suspender temporal-
mente durante hospitalización para intervención quirúrgica mayor.
INHIBIDORES DE LA ABSORCIÓN
DE COLESTEROL
Mecanismos de acción y eficacia
El ezetimibe, el primero de su clase, inhibe la absorción de colesterol
y de los fitoesteroles por los enterocitos. Al interrumpir la circulación
enterohepática de esteroles secretados en la bilis, aumenta la elimina-
ción de esteroles. No se han informado estudios de resultados con este
fármaco como monoterapia.
Dosificación
El ezetimibe es útil en el tratamiento de las hipercolesterolemias pri-
marias y la fitosterolemia. El uso concomitante de derivados de ácido
fíbrico puede aumentar la concentración en sangre de este fármaco.
Las resinas pueden disminuir su absorción. Debe evitarse en mujeres
embarazadas o que amamantan, y en pacientes con enfermedad hepá-
tica. Asimismo, debe emplearse con precaución en pacientes que re-
ciben ciclosporina. Una sola dosis de 10 mg diarios reduce 15 a 20%
el colesterol.
Efectos secundarios
Se han informado muy pocos efectos secundarios. Cuando el ezetimi-
be se administra junto con un inhibidor de reductasa puede haber
incremento modesto de la prevalencia de enzimas hepáticas altas. En
raras ocasiones se ha descrito miopatía probada con biopsia.
FARMACOTERAPIA COMBINADA
(CUADRO 19-3)
Las combinaciones de medicamentos pueden ser útiles: 1) cuando se
encuentran aumentos tanto de LDL como de VLDL; 2) en casos de
hipercolesterolemia en los que ocurren incrementos importantes
de VLDL durante el tratamiento con una resina de unión a ácidos bi-
liares; 3) cuando se requiere un efecto complementario para normalizar
la concentración de LDL, como en la hipercolesterolemia familiar o
en la hiperlipidemia familiar combinada, y 4) cuando la hiperlipidemia
se acompaña de deficiencia primaria de HDL o cifras altas de Lp(a).
Niacina con otras sustancias
La combinación de un fibrato con niacina puede ser más eficaz que
uo u otro fármaco solo para el manejo de la hipertrigliceridemia no-
toria. En general, la niacina normaliza los triglicéridos en individuos
que tienen concentraciones altas de VLDL mientras están tomando
resinas. La combinación de niacina y resinas también es más eficaz
que cualquiera de ellas sola para disminuir la concentración de LDL
en la FH. La combinación también es muy útil en el tratamiento de
la FCH. La resina no obstaculiza la absorción de niacina en el intes-
tino. La niacina es complementaria con el ezetimibe para el trata-
miento de la hiperlipidemia combinada.
Inhibidores de la HMG-CoA reductasa
con otros fármacos
La adición de resina o niacina a un inhibidor de la reductasa dismi-
nuye más la concentración plasmática de LDL en pacientes con hi-
percolesterolemias primarias. Es necesario vigilar con frecuencia la
CUADRO 19–3
Hiperlipoproteinemias primarias y su tratamiento farmacológico.
Fármaco único
a
Combinación de fármacos
Quilomicronemia primaria
Quilomicrones (puede haber aumento de VLDL) Niacina, fibrato,
b
si hay aumento de VLDL Niacina más fibrato,
b
si hay aumento de VLDL
Hipertrigliceridemia familiar
Aumento de VLDL y quizá de quilomicrones Niacina, fibrato Niacina más fibrato
Hiperlipoproteinemia familiar combinada
Aumento de VLDL
Aumento de LDL
Aumento de VLDL y LDL
Niacina, fibrato, inhibidor de la reductasa
Inhibidor de la reductasa, niacina, ezetimibe
Inhibidor de la reductasa, niacina, fibrato
Dos o tres de los fármacos únicos
Disbetalipoproteinemia familiar
Aumento de remanentes de VLDL y de
remanentes de quilomicrones
Niacina, fibrato, inhibidor de la reductasa Fibrato más niacina o niacina más inhibidor de
la reductasa
Hipercolesterolemia familiar
Aumento de LDL Inhibidor de la reductasa, ezetimibe, niacina, resina Dos o tres de los fármacos únicos
Apo B-100 defectuosa familiar
Aumento de LDL Inhibidor de la reductasa, niacina, ezetimibe Niacina más inhibidor de la reductasa o
ezetimibe
Hiperlipoproteinemia Lp(a)
Aumento de Lp(a) Niacina
a
La terapia con un solo fármaco debe intentarse antes de utilizar combinaciones de sustancias.
b
Derivado del ácido fíbrico.
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718. 698 CAPÍTULO 19 Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas
función hepática y la actividad de CK en el plasma cuando la combi-
nación incluye niacina. Al emplearlos juntos, estos tres fármacos son
más eficaces que cualquiera de sus combinaciones binarias para redu-
cir las LDL. El ezetimibe es sinérgico con los inhibidores de la reduc-
tasa. La compatibilidad de la rosuvastatina o pravastatina con el fe-
nofibrato hace que estas combinaciones sean útiles en la hiperlipidemia
combinada.
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19Gardner(675-698).indd 69819Gardner(675-698).indd 698 30/8/11 20:10:0430/8/11 20:10:04ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

719. 02
CAPÍTULO
Obesidad
Alka M. Kanaya, MD y Christian Vaisse, MD, PhD
699
DEFINICIÓN Y DATOS EPIDEMIOLÓGICOS
Definición
La obesidad y las categorías de sobrepeso se han definido al examinar
datos de estudios longitudinales que relacionan un peso dado con efectos
adversos futuros sobre la salud. La medida sustitutiva aceptada en la ac-
tualidad de la adiposidad corporal es el índice de masa corporal (BMI)
que se mide como peso en kilogramos dividido por la estatura en metros,
al cuadrado. Para adultos, BMI <18.5 kg/m
2
es peso insuficiente, 18.5 a
24.9 kg/m
2
es un peso sano, 25.0 a 29.9 kg/m
2
es sobrepeso, y ≥30
kg/m
2
es obesidad. Para niños y adolescentes, un BMI entre el 85o y 95o
percentil para edad y sexo se considera en riesgo de sobrepeso, y el BMI
en el 95o percentil o más arriba se considera sobrepeso u obesidad.
Sin embargo, el BMI no toma en cuenta diferencias étnicas de
la estructura del esqueleto o la musculatura. El tamaño del cuerpo
varía de manera notoria con la raza y el grupo étnico desde adultos
del este de Asia de cuerpo pequeño hasta habitantes de las islas del
Pacífico de cuerpo de mayor tamaño. Más aún, los puntos de corte
convencionales para sobrepeso (BMI ≥25 kg/m
2
) y obesidad (BMI
≥30 kg/m
2
) en adultos no corresponde a un riesgo metabólico abso-
luto o relativo similar en todos los grupos étnicos. Como resulta-
do, la Organización Mundial de la Salud (OMS) y el International
Obesity Task Force propusieron un valor (punto) de corte de BMI más
bajo para definir obesidad en adultos del sur y el este de Asia: 23 kg/
m
2
para sobrepeso y 25 kg/m
2
para obesidad.
Prevalencia y proyecciones
En encuestas nacionales realizadas por los Centers for Disease Con-
trol and Prevention (CDC) en EUA se ha encontrado un incremento
importante de la prevalencia de sobrepeso y obesidad durante los 30
α-MSH Hormona estimulante de los melanocitos α
ACTH Hormona adrenocorticotrópica
AGRP Péptido relacionado con agutí
ARC Núcleo arqueado del hipotálamo
BDNF Factor neurotrófico derivado del cerebro
BMI Índice de masa corporal
CCK Colecistocinina
CCK-1R Receptor de CCK 1
CSF Factor estimulante de colonias
FFA Ácido graso libre
FTO Gen relacionado con la masa de grasa y la
obesidad
GI Gastrointestinal
GLP1 Péptido tipo glucagon 1
IL-6 Interleucina-6
LepR Receptor de leptina
LHA Área hipotalámica lateral
MC4R Receptor de melanocortina-4
MCP-1 Proteína quimioatrayente de monocitos-1
NAFLD Enfermedad de hígado graso no alcohólica
NCEP National Cholesterol Education Program
NEGR1 Regulador del crecimiento neuronal 1
NHANES National Health and Nutrition Examination
Survey
NHLBI National Heart, Lung, and Blood Institute
NTRK2 Receptor neurotrófico de tirosina cinasa tipo 2
NPY Neuropéptido Y
OMS Organización Mundial de la Salud
OSA Apnea obstructiva del sueño
PAI-1 Inhibidor activado por plasminógeno
PC-1 Proconvertasa 1
PCOS Síndrome de ovario poliquístico
POMC Proopiomelanocortina
PVN Núcleo paraventricular
PYY Péptido YY
RYGB Derivación gástrica en Y de Roux
SH2B1 Proteína adaptadora 1
SOS Swedish Obese Subjects
SIM1 Single minded 1
STAT Transductor de señal y activador de transcripción
T2DM Diabetes mellitus tipo 2
TMEM18 Proteína transmembrana 18
TNFα Factor de necrosis tumoral-α
20Gardner(699-710).indd 69920Gardner(699-710).indd 699 30/8/11 20:13:1330/8/11 20:13:13ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

720. 700 CAPÍTULO 20 Obesidad
años anteriores. En 2003 a 2004, de acuerdo con datos de la National
Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), 32.2% de
los adultos fue obeso. Las tendencias entre adultos se han rastreado
mediante encuestas de la NHANES repetidas, que muestran que el
porcentaje de sobrepeso u obesidad ha aumentado desde 47.0% en
1976 a 1980, hasta 66.2% en 2003 a 2004, y la prevalencia de obe-
sidad sola se ha más que duplicado desde 15.0 hasta 32.9% en gene-
ral. La prevalencia de obesidad fue de 45.0% entre sujetos de raza
negra no hispánicos, 36.8% entre mexicanos-estadounidenses, y
30.6% entre sujetos de raza blanca no hispánicos.
Las tendencias en la obesidad han sido más notorias entre niños y
adolescentes, con duplicación a triplicación de las tasas durante los
tres decenios pasados en todos los grupos de edad. En la encuesta
NHANES 2003 a 2004, un total de 17.1% de los niños y adolescen-
tes estadounidenses tuvo sobrepeso (BMI ≥95o percentil). Entre
niños de dos a cinco años de edad, la prevalencia de obesidad aumen-
tó desde 5% en la NHANES de 1976 a 1980, hasta 12.4% en la
NHANES de 2003 a 2006. De modo similar, la prevalencia en el
grupo de 6 a 11 años de edad se incrementó desde 6.5 hasta 17.0%,
y para las edades de 12 a 19 años, aumentó desde 5 hasta 17.6% en
la encuesta nacional más reciente.
En tanto la prevalencia de sobrepeso y obesidad es más alta en
Estados Unidos que en la mayor parte del resto del mundo, estas
afecciones se están haciendo más prevalentes en todo el mundo, in-
cluso en países en desarrollo. En China, la prevalencia de sobrepeso
en adultos aumentó desde 14.6 hasta 21.8% entre 1992 y 2002; los
mayores aumentos se observaron entre varones, residentes de áreas
urbanas, y grupos de ingreso alto. En India, la prevalencia de sobre-
peso varió de 9.4% en varones habitantes de zonas rurales hasta
38.8% en mujeres habitantes de zonas urbanas en 2003 a 2005.
En todo el mundo, de acuerdo con un análisis combinado, en 2005
hubo un estimado de 937 millones (CI de 95%, 922 a 951 millones) de
adultos con sobrepeso, y 396 millones (388 a 405 millones) de adultos
obesos. Al usar proyecciones conservadoras se estimó que hacia 2030 el
número de adultos con sobrepeso será de 1.35 mil millones, y 573 mi-
llones de individuos obesos, sin hacer ajustes para las tendencias secula-
res (tendencias a largo plazo). Los autores advirtieron que si las tenden-
cias seculares recientes siguen sin abatirse, los números absolutos pueden
totalizar 2.16 mil millones de adultos con sobrepeso, y 1.12 mil millo-
nes de adultos obesos. Entre residentes de Estados Unidos, las proyec-
ciones pronostican que hacia 2030, 86.3% de los adultos tendrá sobre-
peso u obesidad (51.1%); los más afectados serán las mujeres de raza
negra (96.9%) y los varones mexicanos-estadounidenses (91.1%). Wang
y colaboradores estiman que para 2048, todos los adultos estadouniden-
ses presentarían sobrepeso u obesidad, y en los niños, la prevalencia de
sobrepeso (BMI ≥95o percentil) casi se duplicaría, hasta 30%.
Posibles explicaciones para las tasas
de obesidad aumentadas
Se han propuesto varias hipótesis para explicar el aumento rápido del
sobrepeso y la obesidad en países desarrollados y en desarrollo. Las
explicaciones simples empiezan con cambios de las conductas de estilo
de vida, principalmente la carencia de actividad física regular y el au-
mento de la ingestión calórica que inclinan el equilibrio del balance
de energía. La realidad de los factores que promueven la epidemia de
obesidad claramente es más compleja, y comprende múltiples estratos
de determinantes, incluso normas y valores sociales, varios sectores de
influencia desde gubernamentales, medios de comunicación, indus-
trias de los alimentos y del entretenimiento, situaciones conductuales,
incluso el ambiente laboral/doméstico/de vecindario, hasta factores
individuales que incluyen factores genéticos, socioeconómicos, cultu-
rales y psicosociales. En un análisis de red social nuevo de la cohorte de
Framingham, los investigadores encontraron que el estado en cuanto
peso (aumento, pérdida o estabilidad de peso) para un individuo estu-
vo muy influido por sus amigos y familia extendida hasta tres grados
de separación. Se requerirá un enfoque multifacético para frenar de
manera significativa la epidemia de obesidad en todo el mundo.
FISIOPATOLOGÍA Y ASPECTOS
GENÉTICOS DE LA OBESIDAD
Regulación de la ingestión de alimento
y el gasto de energía
La obesidad es un aumento de la energía almacenada como grasa que
ocurre cuando la ingestión calórica excede el gasto calórico. Está
menos claro cuál es la causa de este desequilibrio, pero avances recien-
tes en el entendimiento de los sistemas fisiológicos de los cuales de-
pende el mantenimiento de las reservas de energía en respuesta a ac-
ceso variable a nutrición y demandas de gasto de energía, han
proporcionado cierta información sobre la fisiopatología de la obesi-
dad. El sistema fisiológico que controla la ingestión de alimento y el
gasto de energía está compuesto de: 1) señales aferentes a plazos largo
y corto que permiten detectar el estado del individuo en cuanto a
energía; 2) centros cerebrales integradores, de manera más importan-
te dentro del hipotálamo, donde se determina el nivel de la respuesta
eferente, y 3) señales eferentes, incluso las que regulan la intensidad
del hambre y la magnitud del gasto de energía.
Un concepto erróneo frecuente es que este sistema fisiológico se
dedica a la prevención de la obesidad. En lugar de eso, el papel esen-
cial de este sistema es la prevención de la inanición (es decir, asegurar
ingestión suficiente de energía para compensar los requerimientos de
energía del metabolismo basal, la actividad física, el crecimiento y la
reproducción). Como resultado, este sistema fisiológico está sesgado
más fuertemente hacia la prevención de deficiencia de energía que de
almacenamiento excesivo.
Información al cerebro del estado
de energía: leptina y señales
gastrointestinales a corto plazo
Leptina. La principal señal aferente que permite al cerebro detectar
la magnitud de las reservas de energía es la hormona leptina. Descu-
bierta en 1994, esta proteína de 167 aminoácidos parecida a citocina
es liberada por adipocitos. En circunstancias basales la concentración
sérica circulante de leptina se correlaciona con la masa de grasa (r =
0.8) y disminuye después de pérdida de peso. La concentración de-
creciente de leptina informa al cerebro de disminución del almacena-
miento de grasa originada por un balance de energía negativo. Esto
da por resultado efectos compensadores sobre el apetito y el gasto de
energía, dirigidos a reabastecer las reservas y restablecer el balance
de energía. El papel de la leptina se entiende mejor a partir del feno-
tipo de casos raros de seres humanos con deficiencia completa de
leptina. A pesar de tener una obesidad en extremo grave, de inicio
temprano, estos pacientes muestran conductas y signos fisiológicos de
inanición. Esto incluye hiperfagia, decremento de la función inmuni-
taria e hipogonadismo hipogonadotrópico. Este último refleja defi-
ciencia de señal de leptina que informa al cerebro que se dispone de
reservas de energía suficientes para la reproducción. El reemplazo
20Gardner(699-710).indd 70020Gardner(699-710).indd 700 30/8/11 20:13:1330/8/11 20:13:13ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

721. CAPÍTULO 20 Obesidad 701
hormonal de pacientes que tienen deficiencia de leptina corrige todas
estas anormalidades, y suprime la hiperfagia, lo que lleva a normali-
zación del peso y maduración del eje de la reproducción.
La acción de la leptina está mediada por el receptor de leptina
(LepR). Este receptor es un miembro de la familia de receptores de
citocina clase I que también considera los receptores de hormona
de crecimiento, prolactina y eritropoyetina (capítulo 1). Estos recep-
tores tienen un dominio transmembrana único y se homodimerizan
en el momento de unión del ligando. La unión de leptina al LepR
lleva a la fosforilación de la cinasa asociada a receptor JAK2, seguida
por reclutamiento y fosforilación del transductor de señal y activador
de transcripción STAT3. En el momento de la activación, STAT3 se
dimeriza y transloca hacia el núcleo, donde activa la transcripción de
genes blanco. El LepR se expresa en casi todos los tejidos, pero sólo
una de cinco isoformas, LepRb, contiene el dominio de reclutamien-
to de STAT3. Esta isoforma se expresa de manera específica en las
regiones del cerebro con capacidad de respuesta a leptina.
En resumen, la leptina funciona como una señal a largo plazo del
balance de energía, al informar al cerebro de cambios de la cantidad
de energía almacenada como grasa. Un decremento percibido de la
concentración de leptina aumenta la cantidad de alimento consumi-
do y minimiza el gasto de energía. La concentración de leptina no
cambia con las comidas, y la leptina no cambia de manera aguda el
tamaño de la comida.
Señales provenientes del tubo digestivo. Además de la leptina,
que representa una señal de adiposidad a largo plazo, varias otras
hormonas, la mayor parte de las cuales es secretada por el sistema
gastrointestinal (GI), regulan el apetito a corto plazo (es decir, en
respuesta a una comida) (cuadro 20-1). Estas hormonas actúan sobre
la sensación de estar lleno, que contribuye a la decisión de dejar de
comer, más que sobre la saciedad (la prolongación del intervalo hasta
que reaparece hambre o un impulso por comer). Se ha mostrado que
algunas de estas hormonas actúan en los mismos centros cerebrales
que la leptina. La secreción alterada de estas hormonas gastrointesti-
nales o de la respuesta a las mismas puede contribuir de manera di-
recta a la patogenia de la obesidad o el mantenimiento de la misma.
La colecistocinina (CCK) es secretada por las células duodenales I
hacia el torrente sanguíneo. Su secreción es estimulada por la presen-
cia de grasa y proteína en el duodeno. La CCK estimula la motilidad
del intestino, la contracción de la vesícula biliar, la secreción de enzi-
mas pancreáticas, vaciamiento gástrico y secreción de ácido. La CCK
actúa localmente; estimula nervios sensoriales vagales por medio del
receptor de CCK 1 (CCK-1R) e informa al cerebro que se están pro-
cesando grasa y proteínas, y que pronto se absorberán. Este mensaje
se transmite hacia el hipotálamo mediante el rombencéfalo. La con-
centración de CCK circulante aumenta después de las comidas y la
administración de un agonista de CCK-1R (CCK33), hasta cifras
posprandiales, suprime la ingestión de alimento. Por el contrario, la
administración por vía intravenosa lenta de un antagonista de CCK-
1R aumenta la ingestión calórica. La CCK también es un mediador
proximal más amplio del proceso de quedar satisfecho; atenúa cam-
bios inducidos por comida de hormonas gastrointestinales más dista-
les, como grelina y péptido YY (PYY).
El péptido tipo glucagon 1 (GLP1) es un péptido de 30 amino-
ácidos derivado del gen que codifica para el proglucagon. El GLP1 es
secretado hacia el torrente sanguíneo por las células L intestinales del
íleon y el colon en respuesta a la presencia de nutrientes en la luz. El
GLP1 tiene una vida media muy breve (2 min) y es degradado por la
dipeptidil peptidasa-4. Aumenta la secreción de insulina de una ma-
nera dependiente de glucosa, se reduce la secreción de glucagon, in-
crementa la masa de células beta, inhibe el vaciamiento gástrico y
disminuye la ingestión de alimento. Se cree que el GLP1 emite seña-
les por medio del rombencéfalo mediante estimulación del receptor
de GLP1 (GLP1R) sobre el nervio vago.
El PYY, un péptido de 36 aminoácidos, es liberado hacia el torren-
te sanguíneo por células L endocrinas intestinales de la parte distal del
intestino (íleon y colon) después de ingestión de alimento y en res-
puesta a la presencia de grasa en la luz. El PYY3-36, la principal forma
de PYY circulante, se une al receptor de NPY-Y2 hipotalámico, y re-
duce la ingestión de alimento. Los individuos obesos tienen concen-
tración mucho más baja de PYY después de una comida de prueba
que los testigos no obesos.
La grelina, un péptido octanoilado de 28 aminoácidos, es secreta-
da hacia el torrente sanguíneo por células endocrinas que revisten
el fondo del estómago. La secreción de grelina es estimulada por el
ayuno, aumenta durante el periodo preprandial, y es suprimida por la
ingestión de alimento. La grelina es orexigénica; aumenta la ingestión
de alimento cuando se administra en la periferia, y actúa en parte al
modular de manera directa la actividad de las neuronas de NPY (neu-
ropéptido Y)/AGRP (péptido relacionado con agutí) en el núcleo
arqueado del hipotálamo.
Integración central de señales
de homeostasis de energía
El principal desafío de adaptar la ingestión de alimento al gasto de
energía yace en la disponibilidad continua de la primera y las cifras
CUADRO 20–1
Péptidos gastrointestinales y pancreáticos seleccionados que regulan la ingestión de alimento.
Principal sitio de síntesis Patrón de secreción Efecto sobre la ingestión de alimento
Grelina Células tipo X/A gástricas Aumenta antes de comer, disminuido
por la ingestión de alimentos
Estimula la ingestión de alimentos
Colecistocinina (CCK) Células I intestinales proximales Estimulada por la presencia de grasa y
proteína en el duodeno
Promueve la terminación de la comida
y reduce el tamaño de la comida
Péptido YY3-36 (PYY) Células L intestinales distales Estimulado por la presencia de grasa
en la luz
Reduce el apetito y la ingestión de
alimento
Péptido tipo glucagon 1 (GLP-1) Células L intestinales distales Estimulado por la presencia de
nutrientes en la luz
Inhibición a corto plazo de la ingestión
de alimento
Polipéptido pancreático (PP) Células F pancreáticas Liberado en proporción con las
calorías ingeridas
Reduce el apetito y la ingestión de
alimentos
20Gardner(699-710).indd 70120Gardner(699-710).indd 701 30/8/11 20:13:1330/8/11 20:13:13ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

722. 702 CAPÍTULO 20 Obesidad
continuas y variables del segundo necesarias para la supervivencia,
el crecimiento y la reproducción. El modelo prevalente actual es que
la concentración de señales de adiposidad circulantes, principalmente
leptina, influye sobre la respuesta a señales de esa asociación a corto
plazo, lo que permite el ingreso de energía suficiente para mantener
una cantidad constante de energía almacenada. Estudios genéticos en
ratones y seres humanos han esbozado varias poblaciones y circuitos
neuronales cruciales que traducen la información proporcionada por
señales hormonales circulantes aferentes hacia respuestas neurales que
regulan el apetito y el gasto de energía. El locus primario para la inte-
gración de señales periféricas que influyen sobre el balance de energía
es el hipotálamo (figura 20-1). De manera específica, dos grupos ad-
yacentes de neuronas en el núcleo arqueado (ARC) del hipotálamo,
caracterizados por su producción de neuromediadores específicos,
actúan como el sitio primario en el cerebro para recibir las señales
humorales que reflejan el estado de energía del cuerpo. Las neuronas
AGRP/NPY son orexigénicas. Son inhibidas por la leptina, y su acti-
vidad también está modulada por hormonas gastrointestinales, como
la grelina y el PYY. Las neuronas proopiomelanocortina (POMC) son
anorexigénicas, y son activadas por la leptina. En estas neuronas, la
POMC es procesada por las proteasas específicas proconvertasa-1 y
proconvertasa-2 hacia el neuropéptido anorexigénico hormona esti-
mulante de los melanocitos α (α-MSH). Las interacciones entre estas
neuronas dentro del ARC permiten comunicación bidireccional y
modulación de las eferencias neuronales.
Las neuronas de primer orden envían proyecciones hacia neuronas
de segundo orden en otras regiones del hipotálamo, de manera espe-
cífica el núcleo paraventricular (PVN) y el área hipotalámica lateral
(LHA), así como hacia el rombencéfalo. Tanto la α-MSH como el
AGRP actúan sobre un receptor común, el receptor de melanocorti-
na-4 (MC4R) que se expresa sobre neuronas del PVN. La α-MSH se
une al MC4R y lo activa, y al competir con la α-MSH por el MC4R,
el AGRP inhibe neuronas que portan MC4R. Las neuronas MC4R a
continuación inervan neuronas en otras áreas del hipotálamo y el tallo
encefálico para producir una inhibición integrada del apetito y au-
mento del gasto de energía.
Resistencia a la leptina en la obesidad
Si bien la leptina recombinante puede corregir los casos excepcional-
mente raros de obesidad debidos a deficiencia genética de leptina,
todos los otros pacientes tienen concentración de leptina que es pro-
porcional a su masa de grasa. Además, las inyecciones de leptina re-
combinante en pacientes obesos no llevan a pérdida de peso. Por
ende, a pesar de la presencia de concentración alta de leptina, que
debe reducir la ingestión de alimento y la grasa corporal, los pacientes
obesos parecen ser insensibles a la leptina o resistentes a la misma. Se
ha mostrado que factores tanto genéticos como ambientales contribu-
yen a esta resistencia a la leptina, y se ha sugerido que varias alteracio-
nes específicas en el efector de leptina corriente arriba participan en
esta resistencia a la leptina vinculada con obesidad. El entendimiento
de la naturaleza de esta resistencia a la leptina quizá permita la crea-
ción de tratamientos nuevos para la obesidad, pero su base molecular
probablemente es heterogénea y diferente en cada paciente.
Aspectos genéticos de la obesidad
La prevalencia aumentada de obesidad ciertamente puede atribuirse a
la ingestión calórica excesiva y la tendencia hacia un estilo de vida más
sedentario, pero individuos expuestos a las mismas presiones ambien-
tales tienen diferente magnitud de vulnerabilidad. Así, estudios epide-
miológicos genéticos, como los realizados en gemelos y estudios de
adopción han implicado factores genéticos en la susceptibilidad a la
obesidad. En estos estudios se ha mostrado que los factores genéticos
explican 40 a 70% de la variación del BMI en la población, y que la
heredabilidad de la obesidad aumenta con su gravedad. Por consi-
MC4R
AGRP
AGRP
NPY
POMC
LepR
LepR
α-MSH Núcleo
paraventricular
↓Ingestión de alimento
↑Gasto de energía
Núcleo
arqueado
Tercer
ventrículo
Tejido adiposo
Leptina

FIGURA 20–1
Sistema de balance de energía de leptina-melano-
cortina. La información acerca de las reservas de energía del cuerpo se
transmite hacia el cerebro mediante hormonas como la leptina. La lep-
tina es secretada por adipocitos en proporción con la masa de grasa
corporal. La leptina se une a sus receptores sobre dos poblaciones de
neuronas en el núcleo arqueado del hipotálamo: las neuronas orexigé-
nicas que expresan AGRP/NPY, y las neuronas anorexigénicas que ex-
presan POMC. Estos dos grupos de neuronas tienen proyecciones hacia
el núcleo paraventricular del hipotálamo, así como hacia otras regiones
del cerebro. El PVN tiene una población neuronal densa que expresa el
MC4R. Cuando la leptina se une a sus receptores sobre neuronas POMC,
se libera α-MSH, un producto de división de la POMC. La activación de
MC4R en el PVN por α-MSH transmite una señal de saciedad y causa un
decremento de la ingestión de alimento. El AGRP es un antagonista del
MC4R, y compite con la α-MSH por unión al MC4R. La unión del AGRP al
MC4R lleva a incremento de la ingestión de alimento. La leptina activa
neuronas POMC e inhibe neuronas AGRP. Por consiguiente, al activar
sus receptores sobre estas dos poblaciones neuronales, la leptina actúa
de una manera concertada para aumentar la activación de MC4R por la
α-MSH y disminuir su antagonismo mediante AGRP, lo que da por resul-
tado un decremento neto de la ingestión de alimento. (α-MSH, hormo-
na estimulante de los melanocitos α; AGRP, péptido relacionado con
agutí; ARC, núcleo arqueado; MC4R, receptor de melanocortina 4; NPY,
neuropéptido Y; POMC, proopiomelanocortina; PNV, núcleo paraven-
tricular; LepR, receptor de leptina.)
20Gardner(699-710).indd 70220Gardner(699-710).indd 702 30/8/11 20:13:1330/8/11 20:13:13ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

723. CAPÍTULO 20 Obesidad 703
guiente, el hincapié ahora se ha desviado desde la pregunta de si la
obesidad en humanos tiene un componente genético hacia cuántas y
cuáles variantes genéticas subyacen a esta susceptibilidad. Si bien toda-
vía se desconocen casi todos los genes que contribuyen a la predispo-
sición a obesidad, se han descrito tanto variantes genéticas comunes,
con efectos pequeños sobre el BMI en el ámbito de la población, como
defectos del gen único, que causan formas mendelianas de obesidad.
En estudios de asociación en el ámbito del genoma, grandes e in-
tegrales, se encuentra que diversas variantes genéticas comunes se re-
lacionan con obesidad (cuadro 20-2). Estas variantes son genes cerca-
nos que se expresen en el sistema nervioso central, lo que sugiere un
papel para una alteración de las vías reguladoras centrales en la pato-
genia de la obesidad. Sin embargo, dado que estas variantes no están
ubicadas dentro de las regiones codificadoras de proteína de estos
genes, queda por elucidar el mecanismo exacto mediante el cual pre-
disponen a obesidad. Lo que es más importante, los efectos indivi-
duales así como combinados de estas variantes comunes sólo explican
una pequeña fracción de la variabilidad heredada en la obesidad (10
a 20%), lo que sugiere que variantes raras pueden contribuir de ma-
nera más significativa a la predisposición genética a esta afección.
De hecho, se han descubierto varios defectos del gen único que
causan obesidad en seres humanos. Estos defectos han proporcionado
más información en cuanto a la predisposición genética y la fisiopato-
logía de la obesidad. Ciertas mutaciones pueden causar obesidad
como parte de un síndrome complejo, en el cual son prominentes los
fenotipos vinculados con el desarrollo (cuadro 20-3). Empero, casi
todos los defectos del gen único que causan formas mendelianas de
obesidad se encuentran en genes del sistema de leptina-melanocortina
(cuadro 20-4). La descripción de pacientes con estas mutaciones
ha proporcionado información acerca de la predisposición genética a
la obesidad, y ha confirmado que el sistema de leptina-melanocortina
hipotalámico es crucial para el balance de energía en seres humanos.
Las mutaciones en la leptina y el LepR causan obesidad grave relacio-
nada con hipogonadismo hipogonadotrópico. Las mutaciones en
POMC causan obesidad grave, debido a síntesis nula de α-MSH en el
hipotálamo, e insuficiencia suprarrenal neonatal, a causa de falta de
producción de ACTH en la parte anterior de la glándula hipófisis.
Estos síndromes recesivos son en extremo raros. En contraste, las
mutaciones en MC4R representan la causa genética más común de la
obesidad grave, que explica 2.5% de los casos. Los pacientes que por-
tan esas mutaciones no tienen características clínicas o biológicas es-
pecíficas que los diferencien de otros pacientes con obesidad grave; las
pruebas genéticas constituyen el único método fiable para identificar
a estos pacientes. En la actualidad, estas pruebas no se recomiendan
porque la presencia o ausencia de una de estas mutaciones no conlleva
implicaciones específicas para el manejo clínico de estos pacientes.
CONSECUENCIAS DE LA OBESIDAD
SOBRE LA SALUD
Mecanismo que fundamenta
las complicaciones de la obesidad: el tejido
adiposo como un órgano endocrino
La carga masiva de la obesidad para la salud pública se debe a las
consecuencias psicológicas, conductuales y médicas de este incremen-
to crónico de la masa de tejido adiposo. Los mecanismos fisiopatoló-
gicos que subyacen a las complicaciones de la obesidad incluyen las
respuestas psicológicas y conductuales a la imagen proyectada en una
sociedad en la cual la obesidad se considera poco atractiva desde el
CUADRO 20–3
Síndromes que causan obesidad en seres humanos.
Nombre/OMIM Datos clínicos Prevalencia Genética
Prader-Willi
OMIM#176270
Actividad central disminuida, obesidad, hipotonía muscular,
retraso mental, estatura baja, hipogonadismo hipogonadotrópico,
manos y pies pequeños
1/25 000 Sellado genómico (impronta) +
Deleción 15q12
Bardet-Biedl
OMIM#209900
Hipogonadismo, retinopatía pigmentaria, polidactilia, retraso
mental, obesidad
1/100 000 Recesivo
>12 genes involucrados en la función del
cilio primario
Alström
OMIM#203800
Miocardiopatía, déficit sensorial (retinopatía, sordera), obesidad,
dislipidemia, diabetes
Raro Recesivo
ALMS1, 2p13
Börjeson-Forssman-
Lehman
OMIM#301900
Defecto mental grave, epilepsia, obesidad mórbida, hipogona-
dismo, dismorfia facial
Muy raro Recesivo ligado a equis
PHF6, Xq26.3
Cohen
OMIM#216550
Retraso mental, facies característica, obesidad Muy raro Recesivo
COH1, 8q22
Carpenter
OMIM#201000
Acrocefalosindactilia, polidactilia, obesidad, retraso mental Muy raro Recesivo
RAB23, 6p11
CUADRO 20–2
Variantes comunes que aumentan
el riesgo de obesidad.
a
Ubicación
cromosómica Genes cercanos
Riesgo relativo
aproximado de
obesidad en adultos
16q12 FTO 1.25
18q21 MC4R 1.14
2 TMEM18 1.20
16p11 SH2B1 1.10
1p31 NEGR1 1.06
11p14 BDNF 1.05
a
Sólo se indican variantes replicadas en múltiples estudios y con riesgos relativos aproxi-
mados de obesidad por arriba de 1.05.
20Gardner(699-710).indd 70320Gardner(699-710).indd 703 30/8/11 20:13:1330/8/11 20:13:13ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

724. 704 CAPÍTULO 20 Obesidad
punto de vista estético, los efectos mecánicos de la masa adiposa au-
mentada sobre articulaciones que cargan peso, así como sobre otros
órganos, y las consecuencias metabólicas de los ácidos grasos libres
(FFA) circulantes aumentados.
Ahora también está claro que la célula adiposa no se dedica simple-
mente a almacenar de manera inerte energía como triglicéridos y liberar
ácidos grasos libres y glicerol durante periodos de necesidades de energía
aumentadas. Además de la leptina, antes descrita, que informa al cere-
bro de la magnitud de las reservas de energía, las células adiposas secre-
tan diversos factores, conocidos como adipocinas, que pueden partici-
par en la fisiopatología de la obesidad y sus complicaciones (figura
20-2). Por ejemplo, la adiponectina es una proteína plasmática abun-
dante, relacionada desde el punto de vista estructural con la familia de
complemento 1q, que es secretada de manera exclusiva a partir de tejido
adiposo. La adiponectina circula en el suero como una gama de multí-
meros desde trímeros de bajo peso molecular hasta dodecámeros de alto
peso molecular (HMW). La concentración circulante de adiponectina
muestra correlación negativa con la masa de grasa, y está reducida en la
obesidad. La adiponectina mejora la sensibilidad a la insulina en todo
el cuerpo por medio de sus acciones mediadas por receptor sobre el
músculo y el hígado. De manera específica, la adiponectina estimula la
oxidación de ácidos grasos y la captación de glucosa en el músculo es-
quelético, y suprime la producción de glucosa en el hígado.
Además, varios factores secretados por el tejido adiposo, particular-
mente en el contexto de la obesidad, son citocinas proinflamatorias.
Ahora en general se acepta que la obesidad es un estado de inflamación
crónica leve. Estas moléculas inflamatorias ejercen sus efectos median-
te vías tanto paracrinas como endocrinas. Casi todos estos factores, que
inicialmente se creía que eran secretados por adipocitos, en realidad se
producen en otras células, como macrófagos, que infiltran el tejido
adiposo en la obesidad. El factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) fue
el primer factor derivado del tejido adiposo, que se sugirió que repre-
senta un enlace entre la adiposidad y la resistencia a la insulina vincu-
lada con diabetes tipo 2. Liberado por macrófagos activados, que infil-
tran tejido adiposo en expansión en la obesidad, esta citocina ha
quedado fuertemente implicada en la patogenia de la resistencia a la
insulina, al alterar de manera directa la emisión de señales de insulina
en hepatocitos y adipocitos. Otras adipocinas involucradas en la infla-
mación relacionada con obesidad son interleucina 6 (IL-6), proteína
quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1), inhibidor activado por
plasminógeno (PAI-1) y el factor estimulante de colonias (CSF).
Complicaciones metabólicas de la obesidad:
resistencia a la insulina y diabetes tipo 2
La hiperinsulinemia se relaciona de manera característica con la obesi-
dad. Esta hiperinsulinemia está enlazada con resistencia a la insulina (o
sea, la disminución de la utilización de glucosa estimulada por insulina,
que aumenta de manera proporcional con la masa de grasa). Una de las
principales consecuencias de esta resistencia a la insulina relacionada
con obesidad es el requerimiento de secreción aumentada de insulina.
Mientras que la mayoría de los individuos obesos puede secretar sufi-
ciente insulina para adaptarse al estado de resistencia a la insulina, esta
carga aumentada sobre las células beta pancreáticas productoras de in-
sulina incrementa la susceptibilidad a insuficiencia, lo que da por resul-
tado diabetes tipo 2 (T2DM) en individuos que tienen predisposición
genética. De hecho, más de 80% de los pacientes con T2DM es obeso.
En comparación con un individuo con peso normal, un BMI de más
CUADRO 20–4

Obesidad monogénica debida a mutaciones en genes relacionados con el sistema
de leptina-melanocortina.
Gen N = Familias Transmisión Obesidad Otros fenotipos
Leptina 5(2) Recesiva Muy grave, inicio
temprano
Hipogonadismo hipogonadotrópico
Receptor de leptina 3(1) Recesiva Muy grave, inicio
temprano
Hipogonadismo hipogonadotrópico
POMC 5(5) Recesiva Muy grave, inicio
temprano
Deficiencia de ACTH
PC-1 2(2) Recesiva Grave, inicio temprano Hiperproinsulinemia, hipercortisolismo,
hipogonadismo hipogonadotrópico
NTRK2 1 Dominante Muy grave, inicio
temprano
Retraso mental
SIM1 3(3) Dominante Muy grave, inicio
temprano
+/– Retraso mental
MC4R 2.5% de pacientes grave-
mente obesos
Dominante Grave, inicio variable Ninguno
Leptina
• Apetito y balance de energía
• Reproducción
• Sensibilidad a la insulina
• Inmunidad
PAI-1
Hemostasia
Angiotensinógeno
Presión arterial
Citocinas proinflamatorias
Sensibilidad a la insulina
Adiponectina
Sensibilidad
a la insulina
FIGURA 20–2
Secreciones de tejido adiposo que influyen sobre el
metabolismo.
20Gardner(699-710).indd 70420Gardner(699-710).indd 704 30/8/11 20:13:1330/8/11 20:13:13ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

725. CAPÍTULO 20 Obesidad 705
de 40 (obesidad clase 3) en una persona de menos de 55 años de edad
aumenta el riesgo de T2DM 18.1 veces en varones y 12.9 veces en
mujeres. La clasificación como sobrepeso (BMI de 25 a 30) incremen-
ta tres a cuatro veces la prevalencia de T2DM tanto en varones como
en mujeres de menos de 55 años de edad. Los riesgos relativos relacio-
nados con el peso corporal excesivo son más débiles en individuos de
edad más avanzada, pero aún están presentes (p. ej., alrededor de dos
veces para sobrepeso y tres a seis veces para obesidad clase 3).
La tasa aumentada de T2DM es el problema de salud pública más
preocupante enlazado con el incremento de la tasa de obesidad. Los
resultados que se anticipan en cuanto a salud, como cardiopatía pre-
matura, vasculopatía periférica, insuficiencia renal y ceguera, son muy
preocupantes y colocan a ésta entre las principales prioridades
en
salud pública
. En algunos estudios recientes se ha estimado que la
generación actual de jóvenes estadounidenses será la primera en mos-
trar lapsos de vida más breves que sus padres debido al impacto de la
obesidad sobre la T2DM.
Dislipidemia
La obesidad se relaciona con dislipidemia caracterizada por concen-
traciones aumentadas de colesterol de lipoproteínas de muy baja
densidad (VLDL), triglicéridos y colesterol total, así como una dismi-
nución del colesterol de HDL y un aumento de las partículas de LDL
densas pequeñas. La diferencia de las concentraciones séricas de trigli-
céridos entre individuos con BMI de menos de 21 y aquellos con
BMI de más de 30 es de alrededor de 65
mg
/dl (en mujeres) y 62 a
118 mg/dl (en varones, dependiendo de la edad). Para el colesterol de
HDL, cada cambio de una unidad del BMI se relaciona con un de-
cremento del colesterol de HDL de 1.1 mg/dl para varones jóvenes,
y de 0.7 mg/dl para mujeres jóvenes. Se ha mostrado que todos los
componentes de esta dislipidemia relacionada con obesidad son ate-
rogénicos y tienen un papel importante en la aparición de ateroscle-
rosis y enfermedad cardiovascular en obesos.
La pérdida de peso y el ejercicio, incluso si no dan por resultado
normalización del peso corporal, pueden disminuir esta dislipidemia
y, así, aminorar el riesgo de CVD. Además, los obesos deben ser esta-
blecidos como objetivo para terapia de disminución de lípido intensa,
cuando sea necesario.
El síndrome metabólico
El concepto de síndrome metabólico fue introducido por vez prime-
ra en 1923 por Kylin, quien describió la agrupación de hipertensión,
hiperglucemia y gota como un síndrome. Reaven y otros redefinieron
este concepto como el síndrome de resistencia a la insulina, una agru-
pación de intolerancia a la glucosa, triglicéridos altos, colesterol de
HDL bajo, e hipertensión. Las dos características más constantes
de personas con el síndrome son resistencia a la insulina y obesidad
abdominal central. Hay fuerte evidencia epidemiológica y fisiopato-
lógica que enlaza la adiposidad visceral con resistencia a la insulina y
diabetes; la dislipidemia, la hiperinsulinemia y la fibrinólisis dismi-
nuidas son posibles mediadores de la relación entre grasa visceral y
diabetes tipo 2 y riesgo de enfermedad cardiovascular.
La OMS fue la primera en intentar crear una definición para este
conjunto de trastornos metabólicos, en la cual se requería que un
individuo con intolerancia a la glucosa o resistencia a la insulina tu-
viera dos o más criterios (triglicéridos altos, colesterol de HDL bajo,
BMI o proporción entre cintura y cadera alto, hipertensión o mi-
croalbuminuria) para clasificarse como con síndrome metabólico. El
siguiente intento de una definición clínica fue efectuado por el Na-
tional Cholesterol Education Program (NCEP)-Adult Treatment
Panel III en 2001, que exigió tres o más de los criterios que siguen
para la definición de síndrome metabólico: glucosa alta en ayuno,
triglicéridos altos, HDL baja, presión arterial o circunferencia de la
cintura alta. Más recientemente, la International Diabetes Federation
(IDF) propuso criterios más refinados que requieren obesidad abdo-
minal central y dos criterios más según lo propuso el NCEP. Los
criterios de la IDF fueron los primeros en tomar en cuenta la hetero-
geneidad del tamaño del cuerpo entre diferentes grupos étnicos, y el
Comité recomendó diferentes valores (puntos) de corte de circunfe-
rencia de la cintura con base en el grupo étnico, con una definición
revisada para personas del sur de Asia, chinas y japonesas al recomen-
dar valores (puntos) de corte de circunferencia de la cintura similares
en varones (≥90 cm) y en mujeres (≥80 cm) en comparación con los
valores (puntos) de corte europeos ≥94 cm en varones y ≥80 cm en
mujeres. En fecha más reciente, se ha cuestionado la utilidad del
síndrome metabólico, puesto que no hay opciones de tratamiento
disponibles, y más bien cada factor de riesgo cardiometabólico (p. ej.,
control de la presión arterial) se trata de manera individual.
Complicaciones cardiovasculares
El riesgo de enfermedad cardiovascular más alto se ha enlazado con
adiposidad visceral con varios mecanismos separados, entre ellos in-
flamación, trombosis, hiperglucemia, dislipidemia aterogénica y adi-
pocitocinas (hormonas y proteínas exclusivamente secretadas por te-
jido adiposo). La obesidad ha quedado implicada como uno de los
principales factores de riesgo para hipertensión, insuficiencia cardiaca
y cardiopatía coronaria. Otras enfermedades cardiovasculares relacio-
nadas con obesidad son arteriopatía periférica y fibrilación auricular.
La hemodinámica alterada propia de la obesidad debido a incre-
mento del volumen sanguíneo total, la presión arterial sistémica y el
gasto cardiaco aumenta la carga de trabajo del corazón y puede llevar
a efectos adversos sobre la estructura y la función cardiovasculares.
Los individuos con sobrepeso presentan dilatación e hipertrofia ven-
triculares izquierdas, y agrandamiento auricular izquierdo. Estas
anormalidades estructurales incrementan el riesgo de insuficiencia
cardiaca y de fibrilación auricular. En el Framingham Heart Study,
cada incremento de una unidad del BMI aumentó el riesgo de insu-
ficiencia cardiaca 5% en varones y 7% en mujeres. Sin embargo, en
varios estudios recientes también se ha encontrado una paradoja de
obesidad-enfermedad cardiovascular en la cual los individuos con
sobrepeso y obesidad con insuficiencia cardiaca o cardiopatía existen-
te tienen un riesgo más bajo de mortalidad que los que tienen peso
insuficiente o peso normal. Estos datos sugieren que los obesos pue-
den tener la reserva metabólica para soportar necesidades catabólicas
altas como las que existen en la insuficiencia cardiaca.
Complicaciones pulmonares
La obesidad puede causar hipoventilación alveolar, aumento del volu-
men sanguíneo pulmonar y efectos mecánicos sobre el sistema respi-
ratorio. La apnea obstructiva del sueño (OSA) se relaciona con obesi-
dad y varias otras características del síndrome metabólico; el factor
más estrechamente correlacionado es la hipertensión. La obstrucción
intermitente de las vías respiratorias superiores da por resultado hi-
poxia, aumentos repentinos de la actividad del sistema nervioso sim-
20Gardner(699-710).indd 70520Gardner(699-710).indd 705 30/8/11 20:13:1430/8/11 20:13:14ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

726. 706 CAPÍTULO 20 Obesidad
pático e inflamación de las vías respiratorias. Los pacientes con apnea
del sueño tienen riesgo más alto de hipertensión sistémica y pulmo-
nar, insuficiencia cardiaca, arritmias, infarto de miocardio y mortali-
dad general. Los mecanismos que han quedado implicados en la
aparición de enfermedad cardiovascular en la apnea del sueño obs-
tructiva son aumento del estrés oxidativo y de la inflamación que
causan disfunción endotelial. Si bien la pérdida importante de peso
puede mejorar la OSA y las características metabólicas relacionadas,
no se ha encontrado que las terapias mecánicas que se usan para tratar
apnea del sueño con presión positiva constante en las vías respirato-
rias, mejoren la hipertensión u otros datos metabólicos.
Complicaciones gastrointestinales
La enfermedad de hígado graso no alcohólica (NAFLD) por lo general
se observa con resistencia a la insulina u obesidad, e incluye un espectro
de enfermedad hepática desde esteatosis hasta esteatohepatitis no alco-
hólica, fibrosis avanzada y, rara vez, cirrosis. Se acumula grasa dentro
del hígado, con reclutamiento de células inflamatorias, y fibrosis. La
prevalencia de NAFLD en la obesidad es de 50 a 85%. Los factores de
riesgo vinculados con NAFLD además de obesidad comprenden edad
creciente, adiposidad visceral, dislipidemia aterogénica e hipertensión.
La NAFLD es la principal causa de enfermedad hepática crónica en
EUA, y dadas las tasas altas de obesidad, se estima que alrededor de una
tercera parte de los adultos estadounidenses tiene NAFLD.
La NAFLD se ha observado en niños y adolescentes con sobrepe-
so; la prevalencia se estima en 6 a 23% en muestras estadounidenses
basadas en la población. En niños parece haber un claro predominio
de NAFLD en varones, lo que sugiere mecanismos fisiopatológicos
separados para la NAFLD entre adultos y niños. Se han propuesto
criterios histológicos para distinguir entre NAFLD de adulto (tipo 1)
y pediátrica (tipo 2). En un estudio grande de niños alemanes, los tres
factores principales que contribuyeron a NAFLD mediante análisis
de componentes principales incluyeron un factor de resistencia a la
insulina/adiposidad visceral, un factor de distribución de grasa corpo-
ral/CRP, y un factor de hormona esteroide sexual.
Otras complicaciones gastrointestinales de la obesidad abdominal
son enfermedad por reflujo gastroesofágico y hernia hiatal. Estas dos
afecciones pueden causar cambios erosivos de la mucosa en la parte baja
del estómago, lo que lleva a riesgo más alto de esófago de Barrett.
Complicaciones de la reproducción
y ginecológicas
La obesidad se ha relacionado con esterilidad tanto femenina como
masculina. En mujeres, el síndrome de ovario poliquístico (PCOS) es
la principal causa de esterilidad femenina relacionada con obesidad. Las
mujeres con PCOS tienen disfunción ovulatoria e hiperandrogenemia.
El PCOS se revisa con mayor detalle en el capítulo 13. En varones, la
obesidad puede causar recuentos y motilidad espermáticos reducidos.
Los cambios hormonales con obesidad y trastornos metabólicos relacio-
nados pueden llevar a producción inadecuada de espermatozoides. La
obesidad también se relaciona con disfunción eréctil por mecanismos
proinflamatorios y decremento de la concentración de testosterona.
Cáncer
Varios cánceres se han enlazado con obesidad, entre ellos carcinomas
mamario, endometrial, colorrectal, prostático y de células renales. Los
mecanismos putativos para cáncer mamario y endometrial son con-
centración circulante más alta de estrógeno sin oposición e hiperan-
drogenismo ovárico, que causan cifras más altas de testosterona y más
bajas de hormona luteinizante. La relación entre obesidad y cáncer de
colon es más fuerte en varones que en mujeres.
MANEJO DEL PACIENTE OBESO
Investigación y prevención
de complicaciones
Muchas organizaciones, entre ellas el National Heart, Lung, and
Blood Institute (NHLBI), el US Preventive Services Task Force, y la
OMS, recomiendan investigación periódica de la salud, con la medi-
ción tanto de la estatura como del peso para calcular el BMI. Además,
el NHLBI también recomienda medición sistemática de la circunfe-
rencia de la cintura para encontrar personas en riesgo de complicacio-
nes metabólicas del sobrepeso. Se recomienda a los pacientes que se
sabe que están en las categorías de sobrepeso u obesidad de BMI que
también se verifiquen otros factores de riesgo, entre ellos presión ar-
terial, glucosa en ayuno y concentraciones de lipoproteínas.
Métodos terapéuticos
para la pérdida de peso
En estudios controlados, con asignación al azar, se han analizado va-
rias terapias conductuales, farmacológicas y quirúrgicas para pérdida
de peso. En general, las intervenciones conductuales con cambios del
estilo de vida, incluso dieta y ejercicio, y las terapias farmacológicas,
funcionan para alcanzar pérdida modesta de peso mientras los pacien-
tes se apegan a la intervención. La intervención quirúrgica bariátrica,
que se recomienda para obesidad más grave, lleva a mayor pérdida de
peso, pero requiere supervisión médica y manejo de los efectos secun-
darios relacionados con intervención quirúrgica, de por vida.
A. Terapias conductual, con dieta y con ejercicio Si bien mu-
chos creen que la mayoría de los pacientes no puede alcanzar pérdida de
peso a largo plazo con cambios del estilo de vida, en estudios longitudi-
nales se ha encontrado que 20% de los individuos con sobrepeso tiene
éxito en la pérdida de peso definida como pérdida de al menos 10% del
peso corporal inicial y mantenimiento de la pérdida durante al menos
un año. Los individuos inscritos en el National Weight Control Registry
han perdido un promedio de 33 kg y mantenido la pérdida durante
más de cinco años. Las conductas que han sido más eficaces para la
pérdida de peso a largo plazo son actividad física alta (∼1 h/día), vigilan-
cia del peso por sí mismo, consumo de una dieta baja en calorías y en
grasa, consumo del desayuno con regularidad, y mantenimiento de un
patrón de consumo de alimentos constante durante toda la semana.
Intervenciones en cuanto a la dieta. Hay varias intervenciones
en cuanto a la dieta comerciales, que constituyen modas pasajeras, y
terapéuticas, para pérdida de peso. Las tendencias recientes en cuanto
a la dieta se han enfocado en cambios relativos de la composición de
macronutrientes de la dieta para la lograr pérdida de peso, como
dietas bajas en grasa o en carbohidratos. Pocas se han probado de
manera rigurosa, y ningún estudio tiene datos sobre el resultado a
largo plazo en cuanto a la aparición de comorbilidades o mortalidad.
En un estudio aleatorizado reciente en el que se compararon cuatro
dietas populares (las dietas de Atkins, Zone, Weight Watchers y Or-
nish) se encontró que el cambio de peso no difirió de manera signifi-
20Gardner(699-710).indd 70620Gardner(699-710).indd 706 30/8/11 20:13:1430/8/11 20:13:14ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

727. CAPÍTULO 20 Obesidad 707
cativa entre participantes asignados a cualquiera de las cuatro dietas,
y el mejor apego a la dieta predijo una pérdida más alta de peso. Las
dietas a las cuales el apego resultó más difícil para los participantes
fueron la dieta muy baja en grasa (Ornish) y la dieta baja en carbohi-
dratos (Atkins). En un metaanálisis reciente de cinco estudios en
cuanto a la dieta para pérdida de peso, se encontró que las dietas bajas
en carbohidratos sin restricción de energía fueron igual de eficaces
que las dietas bajas en grasa, con restricción de energía, para pérdida
de peso durante hasta un año. La diferencia media ponderada de la
pérdida de peso fue mayor en las dietas bajas en carbohidratos (−3.3
kg, CI de 95% −5.3 a −1.4 kg, p = 0.02) durante los primeros seis
meses, pero no hubo diferencia de pérdida de peso después de 12
meses entre los dos tipos de dieta (–1.0 kg, CI de 95% −3.5 a 1.5 kg,
p = 0.15). Además, no hubo un beneficio claro sobre factores de ries-
go cardiovasculares con uno u otro tipo de dieta.
Intervenciones en cuanto a actividad física. El Institute of
Medicine recomienda actividad física de 60 min/día durante casi
todos los días de la semana para pérdida de peso, o control del peso,
o ambos. Las recomendaciones para la prevención de enfermedad
cardiaca son 30 min/día de actividad física de intensidad moderada
casi todos los días de la semana, o al menos 150 min/semana.
En una revisión sistemática de estudios de una intervención con
actividad física aeróbica en poblaciones con sobrepeso, el peso corporal
disminuyó de manera significativa en siete de nueve estudios, pero au-
mentó en dos estudios. En los dos estudios en los que se combinaron
dieta con entrenamiento aeróbico se obtuvieron las mayores pérdidas de
peso (>10 kg cada uno). Empero, estos estudios fueron no controlados,
y de duración relativamente breve. Aún no está claro si el cambio del
estilo de vida a largo plazo con actividad física puede disminuir el riesgo
de enfermedad o mortalidad cardiovascular en individuos obesos.
Intervención farmacológica/CAM. Los medicamentos para pér-
dida de peso han tenido resultados mixtos; con casi todos se logra
pérdida de peso modesta a corto plazo, a menudo relacionada con
muchos efectos secundarios indeseables. En la actualidad hay cuatro
categorías principales de medicamentos para pérdida de peso aproba-
dos por la FDA: agentes adrenérgicos, agentes serotoninérgicos, com-
binación de agentes tanto adrenérgicos como serotoninérgicos, e inhi-
bi dores de la lipasa. Otros medicamentos disponibles para este uso no
incluido en la etiqueta comprenden algunos antidepresivos y anticon-
vulsivos. Casi todos los tratamientos de obesidad disponibles funcio-
nan al suprimir el apetito centralmente. Un medicamento aprobado,
el orlistat, evita la digestión y absorción de grasas de la dieta al inhibir
la enzima lipasa intestinal. Hay varios sitios de acción diferentes en
investigación para medicaciones potenciales, entre ellos blancos neu-
rotransmisores específicos para disminuir el apetito, o promover la
saciedad, o ambos; antagonistas del sistema de endocannabinoide y
de blancos de receptor de opioide para reducir la ingestión de alimen-
to, y blancos periféricos que funcionan en el ámbito de los intestinos
o el páncreas para regular la ingestión de alimento.
En el cuadro 20-5 se muestran medicamentos específicos en cada
categoría, la cantidad de pérdida de peso reportada en estudios en
comparación con placebo a partir de una revisión y un metaanálisis
recientes, y los efectos secundarios comunes de cada agente. Los dos
medicamentos para pérdida de peso estudiados con mayor frecuencia,
la sibutramina y el orlistat, han tenido la mejor eficacia en estudios a
plazo más largo (52 semanas). No obstante, estos dos fármacos se
relacionan con efectos secundarios importantes que limitan su uso.
Otros medicamentos antiobesidad en proceso de desarrollo de fárma-
cos comprenden lorcaserina, un agonista que se dirige a receptores de
serotonina 2C para causar saciedad, y un inhibidor de la recaptación
de monoamina múltiple, la tesofensina, que reduce la recaptación de
noradrenalina, serotonina y dopamina para causar supresión del ape-
tito. Un antagonista de receptor de endocannabinoide, el rimona-
bant, fue exitoso en la producción de pérdida de peso modesta y la
disminución de complicaciones metabólicas. De cualquier modo, los
efectos secundarios en el sistema nervioso central del rimonabant,
entre ellos depresión y ansiedad, impidieron la introducción de este
fármaco en la práctica clínica.
El público general usa comúnmente medicaciones complementa-
rias y alternativas, como hierbas, vitaminas, complementos nutricio-
nales y terapia de reemplazo de comidas para perder peso. Sin embar-
CUADRO 20–5
Medicaciones para el tratamiento de la obesidad.
Fármaco Categoría Dosis recomendada
Pérdida de peso media
en contraposición con
placebo (rango en kg) Efectos secundarios
Fentermina Agente adrenérgico 15 a 37.5 mg al día 3.6 kg (0.6 a 6.0 kg) Boca reseca, cefalea, insomnio, irritabilidad,
taquicardia, ↑ BP
Dietilpropión Agente adrenérgico 3.0 kg (−1.6 a 11.5 kg) Estimulación del sistema nervioso central,
mareo, cefaleas, insomnio, palpitaciones,
taquicardia, ↑ BP leve
Orlistat Inhibidor de lipasa 60 a 120 mg 3 veces
al día
2.89 kg (2.27 a 3.51 kg) Diarrea, flatulencia, defecación imperiosa e
incontinencia fecal, dolor abdominal, dispepsia
Sibutramina Inhibidor de la recaptación
de noradrenalina/serotonina
10 a 15 mg al día 4.45 kg (3.62 a 5.29 kg) Boca reseca, insomnio, estreñimiento,
taquicardia, ↑ BP
Fármacos relacionados con pérdida de peso en cuya etiqueta no se menciona este uso
Bupropión Antidepresivo 300 a 400 mg al día 2.77 kg (1.1 a 4.5 kg) Boca reseca, insomnio, diarrea, estreñimiento
Fluoxetina Inhibidor selectivo de la
recaptación de serotonina
60 mg al día 0.90-9.1 kg Nerviosismo, sudoración, temblores, náuseas,
vómitos, fatiga, somnolencia o insomnio,
diarrea
Topiramato Anticonvulsivo 96 o 192 mg/día 6.5% más que el placebo
(4.8 a 8.3%)
Parestesias, dificultad con la concentración,
cambio del gusto, mareo, fatiga
Zonisamida Anticonvulsivo 100 a 600 mg al día Disminución de 5% en
comparación con el
placebo
Mareo, confusión, dificultad con la
concentración
20Gardner(699-710).indd 70720Gardner(699-710).indd 707 30/8/11 20:13:1430/8/11 20:13:14ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

728. 708 CAPÍTULO 20 Obesidad
go, la eficacia y la seguridad de estos remedios herbales no se ha
estudiado bien. En un metaanálisis reciente de estudios se encontró
que los compuestos que contienen efedra, Cissus quadrangularis, gin-
seng, melón amargo o cundeamor chino (Momordica charantia), y
jengibre tuvieron cierta eficacia a corto plazo en la pérdida de peso,
con efectos adversos en su mayor parte leves. Empero, se necesitan
estudios controlados, con asignación al azar, a plazo más largo, para
probar la eficacia y seguridad.
B. Intervención quirúrgica bariátrica El tratamiento quirúrgi-
co para pérdida de peso se ha efectuado durante los últimos 50 años,
y la popularidad de estos procedimientos está aumentando. En 1995
se practicaron alrededor de 20 000 intervenciones quirúrgicas para
pérdida de peso, y en 2004, más de 140 000: la cifra se septuplicó.
Hay tres tipos principales de intervenciones quirúrgicas bariátricas:
restrictivas, malabsortivas y las que tienen un componente tanto res-
trictivo como malabsortivo. Las operaciones puramente restrictivas
comprenden gastroplastia horizontal, gastroplastia vertical con banda,
gastroplastia vertical con anillo de silastic, y banda gástrica ajustable.
Las intervenciones quirúrgicas puramente malabsortivas compren-
den los más antiguos de los procedimientos bariátricos, la derivación
yeyunoileal, la derivación biliopancreática, el cruce duodenal y la
derivación gástrica de extremidad larga. La combinación de un pro-
cedimiento quirúrgico restrictivo y malabsortivo es la intervención
quirúrgica bariátrica de uso más común en todo el mundo, el proce-
dimiento de derivación gástrica en Y de Roux (RYGB), que compren-
dió el grapado de la parte alta del estómago para formar una pequeña
bolsa de 30 ml, y fijarla al yeyuno, con evitación del paso por la parte
baja del estómago y por el duodeno. Este procedimiento puede efec-
tuarse con una vía de acceso quirúrgica abierta, o ahora más común-
mente con una vía de acceso laparoscópica.
En varios estudios se han examinado los efectos de diferentes tipos
de operaciones bariátricas sobre diversos resultados, incluso pérdida de
peso, enfermedad comórbida, tasas de complicación y mortalidad. Se
han realizado muy pocos estudios controlados, con asignación al azar,
en los que se compararon diferentes procedimientos quirúrgicos, de
modo que la mayor parte de los datos sobre resultados proviene de se-
ries de casos, análisis de cohorte prospectivos, o estudios sin asigna-
ción al azar. El estudio de cohorte doble de mayor tamaño y más
prolongado efectuado hasta la fecha es el estudio Swedish Obese Sub-
jects (SOS) en el cual adultos obesos que voluntariamente se sometie-
ron a intervención quirúrgica bariátrica fueron apareados con un
grupo testigo de pacientes que recibieron tratamiento médico. Des-
pués de 10 años de vigilancia de 1 703 participantes, los tratados con
intervención quirúrgica tuvieron una pérdida de peso de 16% en
comparación con 2% en los testigos (p <0.001). Compararon los di-
ferentes tipos de vías de acceso para intervención quirúrgica bariátrica
en este estudio, y encontraron que aquellos en quienes se practicó
derivación gástrica perdieron más peso que los que recibieron proce-
dimientos de banda o la gastroplastia vertical con banda.
En un metaanálisis más temprano se determinó el efecto de la
intervención quirúrgica bariátrica sobre la pérdida de peso, la morta-
lidad y cuatro enfermedades comórbidas (diabetes, hiperlipidemia,
hipertensión y apnea del sueño). La pérdida de peso excesiva media
fue de 61.2% (58.1 a 64.4%), más alta en los pacientes en quienes se
practicó la derivación biliopancreática o el cruce duodenal (70.1%) y
más baja en aquellos en quienes se realizó colocación de banda gástri-
ca (47.5%). La mortalidad operatoria en el transcurso de 30 días
luego de la operación fue de 0.1% para procedimientos puramente
restrictivos y de 0.5% para la derivación gástrica, y de 1.1% para
procedimientos de derivación biliopancreática o de cambio duodenal.
La diabetes tipo 2 se resolvió en alrededor de 77% de los pacientes
después de intervención quirúrgica, la hiperlipidemia disminuyó en
70%, la hipertensión se resolvió en 62%, y la apnea obstructiva del
sueño se resolvió en 86%.
Se ha enfocado mucha atención en la determinación de los meca-
nismos involucrados en la pérdida de peso notoria relacionada con
intervención quirúrgica bariátrica. Las hipótesis previas de que los
procedimientos restrictivos aminoran la cantidad de alimento ingeri-
do en cualquier momento, de que los procedimientos malabsortivos
causan pérdida de calorías de grasa, y de que en la RYGB se emplea
una combinación de ambos mecanismos, no han recibido apoyo
mediante estudios. El pensamiento más reciente atribuye la pérdida
de peso tras procedimientos bariátricos a una declinación considera-
ble del hambre y aumento de la saciedad que está regulada mediante
mecanismos neuroendocrinos y hormonas intestinales como grelina y
PYY. El efecto de la operación de RYGB sobre la concentración de
grelina es controvertido porque en algunos estudios se han encontra-
do cifras aumentadas, cambio nulo, o cifras disminuidas, luego de
intervención quirúrgica. Estos resultados inconstantes pueden expli-
carse por la cronología del muestreo de grelina tras intervención
quirúrgica. Después de intervenciones quirúrgicas puramente restric-
tivas, la concentración de grelina aumenta, lo que puede ayudar a
explicar la pérdida de peso más notoria observada luego de RYGB en
contraposición con operaciones puramente restrictivas. La concentra-
ción de PYY aumenta a las propias de una persona no obesa luego de
gastroplastia vertical con banda. Aun así, con la RYGB hay una res-
puesta temprana exagerada en la secreción de PYY, aproximadamente
2 a 4 veces mayor que la observada en pacientes delgados, obesos, o
en quienes se colocó banda gástrica, lo que puede contribuir a la
pérdida de peso sostenida que se observa con este tipo de procedi-
miento.
La definición de criterios de pacientes apropiados para minimizar
riesgos y maximizar los beneficios de la intervención quirúrgica bariá-
trica ha sido objeto de debates. En algunos estudios se ha concluido
que la intervención quirúrgica es más eficaz para la pérdida de peso y
el control de enfermedades comórbidas que los tratamientos no qui-
rúrgicos en pacientes con un BMI ≥40 kg/m
2
. En 2004, con aporta-
ción científica extensa, el panel del National Coverage Advisory
Committee concluyó que la intervención quirúrgica bariátrica po-
dría ofrecerse a beneficiarios de Medicare con un BMI ≥35 kg/m
2
que
tienen al menos una enfermedad comórbida relacionada con obesidad,
y que previamente han recibido tratamiento médico de obe sidad, con
resultados fallidos. Otros criterios para la selección de pacientes pro-
puestos por asociaciones y líderes son el compromiso adecuado del
paciente con el seguimiento médico y el uso de complementos de la
dieta, ausencia de otros trastornos endocrinos reversibles que causan
obesidad, abuso del consumo de drogas actual nulo, y ausencia de
enfermedad psiquiátrica grave.
C. Intervenciones con eficacia en niños En varios estudios se
han investigado programas de intervención conductuales y de estilo
de vida para pérdida de peso pediátrica. En casi todos los estudios
controlados, con asignación al azar, de niños y adolescentes con so-
brepeso, se han encontrado efectos positivos, pero pequeños a mode-
rados, de intervenciones de estilo de vida combinadas sobre el BMI.
20Gardner(699-710).indd 70820Gardner(699-710).indd 708 30/8/11 20:13:1430/8/11 20:13:14ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

729. CAPÍTULO 20 Obesidad 709
Los programas de pérdida de peso conductuales basados en la familia
han producido efectos más prolongados que persisten durante varios
meses de seguimiento. Se sabe menos acerca de la seguridad y la efi-
cacia a largo plazo de agentes farmacológicos para el tratamiento de
obesidad pediátrica.
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730. 20Gardner(699-710).indd 71020Gardner(699-710).indd 710 30/8/11 20:13:1430/8/11 20:13:14ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

731. 21
CAPÍTULO
Manifestaciones humorales
de enfermedad maligna
Dolores Shoback, MD y Janet L. Funk, MD
711
SÍNDROMES DE HORMONA
Y RECEPTOR ECTÓPICOS
Algunos de los problemas endocrinos más desafiantes ocurren en pa-
cientes con enfermedades malignas de diversos tipos de células, porque
los tumores tanto endocrinos como no endocrinos secretan hormonas
polipeptídicas. Conforme se reconoció que una hormona polipeptídi-
ca podría ser producida por células tumorales derivadas de un tejido
que normalmente no la secretaba, se creó la noción de la producción
de hormona ectópica. Casi todos los tumores relacionados con síndro-
me de hormonas ectópicas se derivan de células que en circunstancias
normales son capaces de producir hormonas peptídicas. Inicialmente
se creyó que la producción de hormona ectópica por células tumorales
era un evento raro. Despierta interés que tanto la frecuencia como la
concepción original de este síndrome se han redefinido durante los
últimos decenios. Se ha llegado a apreciar —mediante el uso de técni-
cas bioquímicas y de biología molecular modernas— que la síntesis de
hormonas peptídicas y la transcripción de sus genes por células tumo-
rales de hecho son sucesos bastante comunes. Las células tumorales
pueden diferir de las células normales en su capacidad o incapacidad
para procesar moléculas precursoras, lo que puede explicar la presencia
o ausencia de estados de exceso de hormona, y el perfil de formas y
fragmentos de hormonas peptídicas presentes en la circulación y en
extractos de células tumorales. Empero, la producción de fragmentos
o precursores de hormonas por tumores es mucho más común que
los síndromes clínicos de exceso de hormona.
Los criterios clásicos usados para confirmar que un tumor es la
fuente de un estado de exceso de hormona son: 1) evidencia de una
endocrinopatía en un paciente que tiene un tumor; 2) remisión de
la endocrinopatía después de la extirpación del tumor; 3) detección
de un gradiente arteriovenoso a través del tumor, y 4) documenta-
ción de que el tejido tumoral está produciendo proteína y RNA
mensajero que codifica para la hormona.
Además de los estados clásicos de exceso de hormona originados
por la secreción ectópica o inapropiada de una hormona por un
tumor endocrino o no endocrino, las endocrinopatías pueden produ-
cirse por la expresión ectópica del receptor de una hormona. Esto se
ilustra bien, por ejemplo, por la aparición de síndrome de Cushing
durante el embarazo o en relación con comidas, debido a la expresión
ectópica de hormona luteinizante (LH) o de receptores de polipép-
tido inhibidor gástrico en tejido suprarrenal, respectivamente. Se han
documentado otros ejemplos de síndromes de receptor ectópico. Al-
ACTH Hormona adrenocorticotrópica
ANP Péptido natriurético auricular
APUD Captación y descarboxilación de precursores de
aminas (células)
CRH Hormona liberadora de corticotropina
CT Tomografía computarizada
FDG-PET Tomografía por emisión de positrones con
fluorodesoxiglucosa
FGF Factor de crecimiento de fibroblastos
FSH Hormona estimulante del folículo
GH Hormona de crecimiento
GHRH Hormona liberadora de hormona de crecimiento
hCG Gonadotropina coriónica humana
HTLV-1 Virus de la leucemia de células T humana-1
IGF Factor de crecimiento tipo insulina
IGF-BP3 Proteína de unión a factor de crecimiento tipo
insulina-3
IL Interleucina
LH Hormona luteinizante
MEPE Fosfoglucoproteína extracelular de matriz
MRI Resonancia magnética
POMC Proopiomelanocortina
PTH Hormona paratiroidea
PTHrP Proteína relacionada con hormona paratiroidea
SIADH Síndrome de (secreción) inapropiada de hormona
antidiurética
TNF Factor de necrosis tumoral
VIP Péptido intestinal vasoactivo
21Gardner(711-722).indd 71121Gardner(711-722).indd 711 30/8/11 20:16:4930/8/11 20:16:49ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

732. 712 CAPÍTULO 21 Manifestaciones humorales de enfermedad maligna
gunos de éstos se comentan más adelante, en particular como una
causa de formas poco comunes de síndrome de Cushing indepen-
diente de hormona adrenocorticotrópica (ACTH).
Tumores tanto benignos como malignos producen diversos pépti-
dos (cuadro 21-1). Las vías bioquímicas y la maquinaria que llevan a
la síntesis de una hormona peptídica, su procesamiento y su secreción
hacia la circulación, están presentes en todas las células. En contraste,
los pasos enzimáticos múltiples que llevan a la producción de una
hormona esteroide muy activa (p. ej., cortisol o 1,25-dihidroxivitami-
na D [1,25-(OH)
2
D]) se restringen, con raras excepciones, a células
productoras de esteroide o sus células precursoras. Por consiguiente,
la aparición de exceso de 1,25-(OH)
2
D causado por un tumor es
claramente poco común; se observa con poca frecuencia en enferme-
dades malignas hematológicas, y sólo en aquellas con la capacidad
para 1-hidroxilar 25-OH D, la precursora inmediata de la 1,25-
(OH)
2
D. Así, los síndromes de hormona ectópica —los más comu-
nes de los síndromes paraneoplásicos— reflejan de manera predomi-
nante estados de exceso de hormona peptídica. Los síndromes de
hormona peptídica ectópica más comunes se describen con mayor
detalle en secciones subsiguientes de este capítulo.
Concepto APUD de tumores
de células neuroendocrinas
Con el paso de los años desde el reconocimiento inicial de que los
tumores no endocrinos eran la fuente de hormonas ectópicas produ-
cidas en estos síndromes endocrinos, surgió la noción de que las hor-
monas se originaban a partir de células neuroendocrinas muy especia-
lizadas en tumores. Se creyó que estas células se derivaban de la cresta
neural, y se postuló que eran capaces de sintetizar aminas biogénicas
y de almacenarlas y, así, se designaron como células de captación y
descarboxilación de precursores de aminas (APUD). Las células neu-
roendocrinas, al igual que las células C secretoras de calcitonina y las
células cromafines suprarrenales, claramente tenían estas propiedades,
y los tejidos que daban lugar a síndromes de hormona ectópica (p. ej.,
pulmones y tracto gastrointestinal) también tuvieron células APUD
dispersas en todo el tejido. Originalmente se creyó que las células tu-
morales que producían cantidades excesivas de hormonas polipeptídi-
cas se derivaban exclusivamente a partir de células APUD en el tejido
de origen (p. ej., células productoras de ACTH del pulmón).
Información más nueva sobre los aspectos biológicos de las células
tumorales ha llevado a un mejor entendimiento de la patogenia y la
causa de los estados de producción de hormona ectópica. Se ha mos-
trado en estudios que no todas las células APUD se derivan de la
cresta neural. Algunas de estas células son de origen endodérmico.
Además, con el examen cuidadoso de tumores, ha quedado claro que
células no APUD a menudo producen hormonas peptídicas. Aun así,
se ha apreciado que los estados de hipersecreción de hormonas evi-
dentes en clínica típicamente se originan por tumores que de hecho
se derivan de células APUD. Estas células son aquellas con capacidad
completa para producir hormonas peptídicas y almacenarlas de ma-
nera eficiente en gránulos de secreción densos, y después liberar
cantidades importantes desde el punto de vista biológico de hormo-
nas activas hacia el plasma circulante.
HIPERCALCEMIA PROPIA
DE LA ENFERMEDAD MALIGNA
La hipercalcemia es el síndrome endocrino paraneoplásico más
común; ocurre en 25% de las enfermedades malignas. En la mayoría
de los enfermos (98%), la identidad del tumor queda de manifiesto
en el momento de la presentación, y el pronóstico es malo, puesto
que la mayoría de los pacientes con hipercalcemia propia de la enfer-
medad maligna no sobrevive más allá de seis meses.
Patogenia
La concentración sérica alta de calcio se produce principalmente de-
bido a resorción ósea excesiva mediada por osteoclastos. Las hormo-
nas ectópicas producen este efecto en el hueso mediante uno de dos
mecanismos, o por ambos a la vez: 1) efectos humorales de cifras
sistémicas altas de factores derivados de tumor, o 2) efectos de hor-
monas peptídicas producidas por células tumorales dentro de la mé-
dula ósea. Cuando se describió por vez primera el síndrome de hiper-
calcemia por enfermedad maligna, se creyó que los efectos locales
dentro de tumores óseos eran causales. Con todo, durante el decenio
de 1980 se identificó una base humoral como la causa más frecuente
(80%), incluso en circunstancias en las cuales hubo metástasis óseas
líticas focales. La excreción de calcio renal disminuida también puede
contribuir a la patogenia, sea debido a los efectos hipocalciúricos de
ciertos mediadores humorales de la hipercalcemia, como la proteína
relacionada con la hormona paratiroidea (PTH) (PTHrP) (véase más
adelante), o debido a la filtración glomerular disminuida que ocurre
con la diabetes insípida nefrogénica inducida por hipercalcemia.
Mediadores humorales
Durante el decenio de 1940, Fuller Albright fue el primero en propo-
ner una causa humoral de la hipercalcemia por enfermedad maligna
cuando describió un caso que ocurrió en ausencia de metástasis óseas
CUADRO 21–1
Hormonas polipeptídicas producidas
de manera ectópica por tumores
benignos y malignos, y sus
endocrinopatías relacionadas.
Hormona Síndrome
Proteína relacionada con la hormona
paratiroidea (PTHrP)
Hipercalcemia
Hormona paratiroidea (rara) Hipercalcemia
Adrenocorticotropina (ACTH) Síndrome de Cushing
Hormona liberadora de corticotropina
(CRH)
Síndrome de Cushing
Hormona antidiurética (ADH) Hiponatremia
Insulina y factores de crecimiento tipo
insulina (IGF)
Hipoglucemia
Hormona liberadora de hormona de
crecimiento (GHRH)
Acromegalia
Calcitonina Ningún síndrome específico
Gonadotropina coriónica humana
(hCG)
Niños: pubertad precoz
Varones: disfunción eréctil,
ginecomastia
Mujeres: sangrado uterino
disfuncional
Factor de crecimiento de fibroblastos
(FGF) 23
Osteomalacia oncogénica
Péptido intestinal vasoactivo (VIP) Diarrea
21Gardner(711-722).indd 71221Gardner(711-722).indd 712 30/8/11 20:16:5030/8/11 20:16:50ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

733. CAPÍTULO 21 Manifestaciones humorales de enfermedad maligna 713
importantes. Tuvieron que transcurrir otros 50 años para que se iden-
tificara este factor humoral. Desde el principio se apreció que los
parámetros bioquímicos básicos de este síndrome (calcio sérico alto,
fósforo sérico bajo, cAMP nefrógeno alto) eran sugestivos de produc-
ción ectópica de PTH. No obstante, la PTH no era la causa, puesto
que la concentración sérica de PTH en estos pacientes en realidad
estuvo suprimida. Finalmente, y a diferencia de casi todos los otros
síndromes endocrinos paraneoplásicos que se producen por hormo-
nas bien descritas de función conocida, se identificó un péptido
nuevo, la proteína relacionada con PTH (PTHrP), como el mediador
humoral de este síndrome en la mayoría de los pacientes.
Como su nombre lo indica, la PTHrP tiene mucho en común con
la PTH. La PTHrP inicialmente se denominó así debido a defectos
bioquímicos y metabólicos compartidos con la PTH. La porción
amino terminal de la PTHrP porta fuerte homología con la PTH, de
modo que los dos péptidos se unen con afinidad similar a receptores
de PTH (ahora conocidos como el subtipo de receptor PTH/
PTHrP-1) en el hueso y los riñones. Por ende, los marcadores bioquí-
micos de la hipercalcemia mediada por PTHrP in vivo, cuando es
producido por tumores de una manera no regulada, son similares a los
del hiperparatiroidismo. Sin embargo, se observan algunas diferencias
inexplicables en la hipercalcemia por enfermedad maligna mediada por
PTHrP (en contraposición con el hiperparatiroidismo primario), entre
ellas concentración normal o suprimida de 1,25-(OH)
2
D y un desaco-
plamiento de la resorción y formación óseas que da por resultado pér-
dida ósea grave. No se entienden las razones de estas diferencias, pero
se especula que incluyen: 1) la capacidad de la estimulación crónica por
PTHrP (en contraposición con la PTH intermitente) o de la hipercal-
cemia profunda en sí para suprimir la concentración de 1,25-(OH)
2
D,
y 2) las contribuciones de otras citocinas derivadas de tumor, como la
interleucina (IL)-1α o IL-6, al proceso de resorción ósea.
El estudio subsiguiente de este péptido previamente desconocido ha
demostrado que la PTHrP y la PTH en realidad divergen en muchos
aspectos cruciales, empezando en el aspecto evolutivo. Ambas hormo-
nas surgieron a partir de duplicación antigua de un gen común, pero
evolucionaron por separado de modo que en los vertebrados superiores
la PTH ahora regula la homeostasis del calcio, mientras que la PTHrP
tiene papeles cruciales en el desarrollo, entre ellos el crecimiento de
hueso endocondral, la erupción de dientes, y el desarrollo de la glándu-
la mamaria y el sistema cardiovascular. Al igual que con otras proteínas
reguladas desde el punto de vista del desarrollo, la PTHrP participa
menos en la homeostasis del adulto, pero puede volver a expresarse en
respuesta a cambios específicos de la programación de gen, entre ellos
embarazo (regulación del calcio por la glándula mamaria lactante y la
placenta), lesión e inflamación (regulación del tono vascular en la is-
quemia, sepsis y resorción ósea relacionada con inflamación), o tumo-
rigénesis (hipercalcemia por enfermedad maligna).
Cuando la expresión tumoral de PTHrP da lugar a concentraciones
inapropiadamente altas de PTHrP que llega a las células óseas median-
te la circulación o después de síntesis en el microambiente óseo, puede
surgir un círculo vicioso. La PTHrP estimula la expresión de RANKL
(ligando del receptor activador del NF-κB) por osteoblastos. El
RANKL, el guardián primario que modula la resorción ósea en salud y
enfermedad, estimula la diferenciación de osteoclastos y la función de
los mismos al unirse a su receptor, RANK, sobre osteoclastos y sus
precursores. Se generan números aumentados de osteoclastos activados
por la liberación local de PTHrP, en el caso de metástasis óseas, o por
concentración alta de la hormona producida por células tumorales en
sitios extraesqueléticos. Ambos mecanismos causan aumento de la re-
sorción ósea. En el caso de las metástasis óseas, los factores de crecimien-
to secuestrados, como el factor de crecimiento transformante (TGF)-
beta, liberado localmente a partir de la matriz ósea durante la resorción,
aumentan más la secreción de PTHrP por células tumorales.
Si bien la PTHrP es con mucho el mediador más común de hiper-
calcemia por enfermedad maligna, otras hormonas calciotrópicas
también pueden causar el síndrome. Cuando ocurre hipercalcemia
con linfoma, la concentración circulante aumentada de 1,25-(OH)
2

D es una causa común, debido al incremento de la actividad de 1α-
hidroxilasa en células linfoproliferativas, o en macrófagos adyacentes
al tumor, o ambos. Otros factores que resorben hueso derivados de
tumor, como las prostaglandinas, también pueden contribuir a la hi-
percalcemia por enfermedad maligna con ciertos tumores, como el
carcinoma de células renales. En contraste, la producción ectópica de
PTH es en extremo rara, pero ocasionalmente se ha reportado para
tumores neuroendocrinos y otros tumores sólidos.
Tumores sólidos relacionados con
hipercalcemia por enfermedad malignas
La mayor parte de los casos de hipercalcemia que ocurren con tumo-
res sólidos (80%) se relaciona con dos tipos de tumor comunes: car-
cinoma pulmonar de células escamosas y carcinoma mamario (cuadro
21-1). La hipercalcemia también se observa con frecuencia en el car-
cinoma de células renales. De hecho, grupos de investigación inde-
pendientes, cada uno de los cuales usó uno de estos tres tipos de
tumor, aislaron e identificaron por vez primera la PTHrP. En contras-
te, la hipercalcemia rara vez se observa en otros cánceres comunes (p.
ej., carcinomas de colon, gástrico, tiroideo y pulmonar de células
pequeñas), incluso algunos tumores que suelen metastatizar hacia
hueso (p. ej., cáncer de próstata).
A. Carcinomas de células escamosas Los carcinomas de células
escamosas explican más de una tercera parte de los casos de hipercal-
cemia por enfermedad maligna. Los efectos humorales de la PTHrP
derivada de tumor explican la mayor parte de los casos de hipercalce-
mia en esta situación, aun cuando hay metástasis óseas. En 25% de
los pacientes con carcinomas pulmonares de células escamosas apare-
ce hipercalcemia mediada por PTHrP; de manera similar, otros sitios
de carcinoma de células escamosas (cabeza, cuello, esófago, cérvix,
vulva y piel) se relacionan con incidencia alta de hipercalcemia.
B. Carcinoma mamario La mayoría de las pacientes con metásta-
sis óseas de cáncer mamario (es decir, 70% de aquellas con enferme-
dad avanzada) no tiene hipercalcemia. Empero, ocurre hipercalcemia
en 30% de las pacientes con carcinoma mamario en estadio avanzado,
y sólo rara vez se observa en ausencia de metástasis óseas. La PTHrP
es causal, como un factor local, o humoral, o ambos, para estimular
la resorción ósea. Casi todas las metástasis óseas de cáncer mamario
(92 a 100%) expresan PTHrP y suscitan destrucción ósea lítica. Ade-
más, se han documentado efectos humorales de la PTHrP, según se
evidencia por concentración circulante alta de PTHrP relacionada
con cAMP nefrógeno aumentado, en la mayoría de los pacientes con
hipercalcemia que aparece en ausencia de metástasis óseas, y en dos
terceras partes de los casos que ocurren con metástasis óseas.
A pesar de esta relación estrecha de la PTHrP con enfermedad ósea
avanzada, no está clara la importancia pronóstica de la expresión de
21Gardner(711-722).indd 71321Gardner(711-722).indd 713 30/8/11 20:16:5030/8/11 20:16:50ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

734. 714 CAPÍTULO 21 Manifestaciones humorales de enfermedad maligna
PTHrP en carcinomas mamarios primarios, que se ha documentado
en dos tercios de los tumores primarios en series múltiples. Las razones
de la falta de una correlación directa simple probablemente son mul-
tifactoriales, y pueden incluir: 1) la capacidad de los tumores para
modular la expresión de PTHrP una vez que metastatizan hacia hueso
(p. ej., se cree que el TGF-beta liberado a partir de la matriz ósea por
células tumorales invasivas aumenta la expresión de PTHrP en las cé-
lulas tumorales, aun cuando el tumor primario es PTHrP-negativo),
y 2) la tendencia a que la expresión de PTHrP se correlacione con el
estado en cuanto a receptor de estrógeno y receptor de progesterona,
que influye sobre el tratamiento y la respuesta a la terapia. Además,
citocinas óseas producidas localmente, como la IL-1α, la IL-6 y el
factor de necrosis tumoral (TNF)-α probablemente actúan en forma
conjunta con la PTHrP en sitios de metástasis óseas para aumentar la
destrucción ósea lítica mediada por osteoclastos y, así, contribuyen a
la hipercalcemia. La hipercalcemia que se observa en los estadios tar-
díos del cáncer mamario por lo general es no remitente y se relaciona
con un tiempo de supervivencia de semanas a meses.
C. Carcinoma de células renales El carcinoma de células rena-
les, si bien es menos común que el carcinoma de células escamosas o
que el carcinoma mamario, también se relaciona frecuentemente con
hipercalcemia en casos avanzados. Si bien las metástasis óseas son
comunes en la enfermedad avanzada, la hipercalcemia parece deberse
principalmente a efectos humorales de la PTHrP. En algunas series se
ha reportado que en 100% de los tumores de células renales hay tin-
ción positiva para PTHrP inmunorreactiva. Con todo, la hipercalce-
mia se reporta en menos de 20% de los casos.
D. Otros tumores sólidos La hipercalcemia también suele rela-
cionarse con otros tumores sólidos, aunque con menor frecuencia. En
la mayor parte de estos casos, los efectos humorales de la PTHrP son
causales. También se ha reportado que el carcinoma de la vejiga uri-
naria, el carcinoma de células grandes y el adenocarcinoma del pul-
món, y tumores endocrinos (incluso tumores de células de los islotes,
feocromocitoma y tumores carcinoides) secretan PTHrP. Asimismo,
se ha reportado hipercalcemia mediada por PTHrP para carcinomas
ováricos. También se ha reportado un caso de producción ectópica de
PTH por un carcinoma ovárico.
Enfermedades malignas hematológicas
relacionadas con hipercalcemia
por enfermedad maligna (cuadro 21-2)
A. Mieloma múltiple La hipercalcemia y las lesiones óseas líticas
figuran entre los criterios diagnósticos para mieloma múltiple, una
enfermedad maligna hematológica caracterizada por infiltración de la
médula ósea con células plasmáticas malignas. Ocurren lesiones óseas
líticas y resorción ósea activa junto a células tumorales, que secretan
múltiples factores que pueden estimular la diferenciación de osteoclas-
tos y la actividad de los mismos. Un efecto importante de estos facto-
res, que incluyen el péptido inflamatorio de macrófago-1, TNF-alfa,
IL-1 e IL-6, es inducir la expresión de RANKL en osteoblastos. Tam-
bién hay evidencia de expresión de RANKL por células plasmáticas.
El RANKL localmente aumentado causa lisis ósea mediante unión a
su receptor cognado sobre osteoclastos (RANK) y estimulación de su
diferenciación y actividad. En fecha más reciente se ha apreciado que
los defectos de la formación de hueso, debidos a supresión de la vía de
emisión de señales Wnt por otros factores tumorales (p. ej., Dickko-
pf-1), también acompañan a la enfermedad ósea lítica en el mieloma
múltiple. En 30% de los casos, la lisis ósea lleva a hipercalcemia. Dado
que la enfermedad renal ocurre con frecuencia en el mieloma debido a
la infiltración de proteínas de Bence Jones (fragmentos de cadena li-
gera de IgG), se ha emitido la hipótesis de que los pacientes con dete-
rioro renal pueden estar en particular predispuestos a la aparición de
hipercalcemia en esta situación de resorción ósea aumentada.
B. Linfoma y leucemia Se ha reportado hipercalcemia en hasta
15% de los pacientes con linfoma; se observa principalmente en pa-
cientes con afección ósea, y puede ocurrir con diversos tipos de célu-
las. La causa casi siempre se divide por igual entre: 1) efectos líticos
locales de factores derivados de tumor dentro de la médula ósea,
análogos a los mecanismos comentados para el mieloma, o 2) efectos
tumorales de 1,25-(OH)
2
D derivada del tumor. La hipercalcemia
por enfermedad maligna mediada por 1,25-(OH)
2
D es singular para
el linfoma. Su anatomía patológica subyacente es análoga a la que se
observa en la hipercalcemia en trastornos granulomatosos donde la
actividad de 1α-hidroxilasa en las células hematopoyéticas anormales
o en macrófagos infiltrantes da por resultado regulación ascendente
de la conversión de 25-(OH)
2
D en 1,25-(OH)
2
D activa. Se cree que
tanto la absorción intestinal de calcio como la resorción ósea, aumen-
tadas, contribuyen a la hipercalcemia en esta situación. Además, hay
muchos reportes de casos de efectos humorales de PTHrP derivados
de tumor como una causa de hipercalcemia en linfomas no Hodgkin
(en particular de células B), leucemia linfoblástica aguda y crisis blás-
ticas en la leucemia mieloide crónica. De este modo, el médico que
confronta esos tumores debe estar consciente de las diferentes causas
de la hipercalcemia observada.
Los pacientes con diagnóstico de leucemia de células T del adulto
o de linfoma inducido por HTLV-1 (virus linfotrópico de células T
humanas-1), el primer retrovirus de seres humanos identificado,
deben considerarse por separado cuando se evalúan posibles causas de
hipercalcemia. En estos pacientes, ocurre hipercalcemia en dos terce-
ras partes de los casos, muestra poca respuesta al tratamiento, y se
debe a los efectos humorales de PTHrP derivado de tumor. El Tax1,
un factor de transcripción codificado por el genoma del HTLV-1,
CUADRO 21–2
Hipercalcemia por enfermedad
maligna.
Incidencia de
hipercalcemia Causa de la hipercalcemia
Tumores sólidos Humoral Lítica local
Células escamosas
(pulmón,
cabeza, cuello)
25% 100% (PTHrP) —
Mama, avanzado 30% 65% (PTHrP) 35%
(PTHrP)
Células renales 15% 50-100%
(PTHrP)
50%
Enfermedades malignas hematológicas
Mieloma múltiple 30% — 100%
Linfoma/leucemia
(no HTLV-1)
<15% 50%
(1,25-[OH]
2
D,
rara vez
PTHrP)
50%
HTLV-1 linfoma/
leucemia
66% 100% (PTHrP) —
21Gardner(711-722).indd 71421Gardner(711-722).indd 714 30/8/11 20:16:5030/8/11 20:16:50ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

735. CAPÍTULO 21 Manifestaciones humorales de enfermedad maligna 715
transforma células T en estos casos al alterar la regulación de cientos
de genes del huésped, incluso transactivación de PTHrP.
Diagnóstico
El diagnóstico de hipercalcemia se comenta con detalle en el capítulo
8. El hiperparatiroidismo primario y la hipercalcemia por enfermedad
maligna explican más de 90% de las causas de hipercalcemia. Puesto
que la incidencia de hiperparatiroidismo primario es dos veces más
alta que la de hipercalcemia por enfermedad maligna, el hiperparati-
roidismo primario siempre debe considerarse una causa potencial de
hipercalcemia en pacientes con enfermedad maligna, y puede investi-
garse al simplemente cuantificar la concentración de PTH intacta
usando un ensayo inmunorradiométrico de dos sitios estándar. En
presencia de hipercalcemia por enfermedad maligna con función
renal normal, la concentración de PTH está suprimida. La evalua-
ción adicional puede guiarse, en parte, por el tipo de tumor, que por
lo general se conoce antes de la presentación con hipercalcemia. La
PTHrP alta se detecta en la mayor parte de los casos de hipercalcemia
por enfermedad maligna relacionada con tumores sólidos, incluso
carcinoma mamario con metástasis óseas o sin ellas, y en linfomas de
células T inducidos por el HTLV-1. La medición de 1,25-(OH)
2
D
debe considerarse en todos los casos de hipercalcemia relacionada con
linfoma. Las lesiones óseas líticas por lo general se identifican duran-
te estadificación del tumor.
Tratamiento
El tratamiento de la hipercalcemia se comenta en detalle en el capítu-
lo 8. Puesto que la resorción ósea es fundamental para todas las causas
de hipercalcemia por enfermedad maligna, en la actualidad los bifos-
fonatos son una piedra angular de la terapia. Los glucocorticoides
pueden ser eficaces en el tratamiento de hipercalcemia debida a los
efectos líticos locales de células plasmáticas neoplásicas en el mieloma
múltiple, o a la producción aumentada de 1,25-(OH)
2
D en el linfo-
ma. En estudios clínicos recientes y en proceso también se está eva-
luando la utilidad de los anticuerpos humanizados dirigidos contra
PTHrP o RANKL en la prevención de hipercalcemia y de otros even-
tos adversos en el esqueleto en pacientes con mieloma múltiple,
cáncer mamario u otros tumores sólidos, o todos o una combinación
de los anteriores. Si bien los bifosfonatos ya son una piedra angular
del cuidado paliativo para pacientes con hipercalcemia y tienen una
capacidad demostrada para disminuir eventos relacionados con el
esqueleto (metástasis y fracturas patológicas) y aminorar el dolor óseo
en estos pacientes, su uso posible como coadyuvantes para retrasar
metástasis óseas o prevenirlas en cánceres de mama y de otros tipos,
en la actualidad es un área muy activa de investigación clínica.
SÍNDROME DE CUSHING ECTÓPICO
Muchos tumores malignos producen el precursor de ACTH proopio-
melanocortina (POMC), pero carecen de las enzimas necesarias para
procesar este precursor hacia ACTH biológicamente activa. Por con-
siguiente, sólo una fracción de esos tumores libera suficiente ACTH
como para causar síndrome de Cushing. Inicialmente, los tumores
que se reconoció que causaban este síndrome fueron de origen no
hipofisario pero endocrino, como carcinomas de células de los islotes
y feocromocitomas. Después, una amplia variedad de diferentes tipos
de células tumorales, tanto endocrinas como no endocrinas, se ha
relacionado con el síndrome de ACTH ectópica.
A principios del decenio de 1960-1969, Grant Liddle y colabora-
dores realizaron la descripción clásica del síndrome de ACTH ectópica,
y se basó en una serie de pacientes que en su mayor parte tuvieron
tumores muy malignos (p. ej., carcinoma pulmonar de células peque-
ñas). En fecha más reciente, el síndrome de ACTH ectópica se ha re-
conocido con frecuencia cada vez mayor con tumores benignos, de
modo específico carcinoides. Las lesiones benignas típicamente se pre-
sentan de una manera clínica más sutil, a menudo al cabo de meses a
años, antes de que se identifique el tumor. La aparición más gradual del
síndrome clínico más las características bioquímicas más sutiles han
llevado a desafíos considerables en la distinción entre esta forma del
síndrome de ACTH ectópica y tumores hipofisarios que causan enfer-
medad de Cushing. Esta variante sutil del exceso de ACTH inducido
por tumor se ha llamado síndrome de ACTH ectópica oculto. Además,
ahora se reconoce que los tumores pueden causar un síndrome pareci-
do al de ACTH ectópica mediante la producción de hormona libera-
dora de corticotropina (CRH). De hecho, algunos de los tumores que
sintetizan esta última también cosecretan ACTH. La producción de
CRH ectópica se ha observado en carcinoides bronquiales, carcinoma
medular de la tiroides y cáncer prostático metastásico.
Diagnóstico diferencial
El síndrome de Cushing —signos y síntomas originados por produc-
ción no regulada de glucocorticoides— se produce por diversas altera-
ciones subyacentes. Éstas deben diferenciarse para asegurar tratamiento
exitoso. Las causas comprenden enfermedad de Cushing dependiente
de ACTH hipofisaria, tumores suprarrenales o síndrome de Cushing
independiente de ACTH, y síndrome de ACTH ectópica. En varias
series grandes, 50 a 80% de los casos de pacientes con síndrome de
Cushing tiene una causa hipofisaria. Los adenomas (y muy rara vez los
carcinomas) suprarrenales explican 5 a 30% de los casos de síndrome
de Cushing. El síndrome de ACTH ectópica comprende alrededor de
10 a 20% de los casos de síndrome de Cushing.
Una amplia variedad de tumores causa síndrome de ACTH ectópi-
ca (cuadro 21-3). En las descripciones clásica e inicial de este síndrome
hubo una preponderancia de tumores malignos, en particular a carci-
nomas pulmonares de células pequeñas. Ahora está claro que la mayor
parte de los casos de síndrome de ACTH ectópica se debe a tumores
benignos. En fecha más reciente, se ha reconocido que los tumorcillos
carcinoides microscópicos, particularmente en el pulmón, causan sín-
drome de ACTH ectópica oculto. Estos tumores pueden ser excepcio-
nalmente difíciles de diagnosticar mediante técnicas estándar.
El diagnóstico de síndrome de Cushing requiere un método rigu-
roso. El síndrome de Cushing se debe sospechar primero con base en
datos clínicos sólidos, y después establecerse con estudios bioquímicos.
Esto se logra al demostrar la presencia de hipercortisolismo, un franco
aumento de la concentración de cortisol libre en orina de 24 h, o la
falta de supresión de la concentración plasmática de cortisol tras una
prueba de supresión nocturna con 1
mg
de dexametasona (capítulo 9).
En el síndrome de Cushing debido a cualquier causa, y a menudo en
el síndrome de ACTH ectópica, las concentraciones de cortisol cuan-
tificadas al azar están altas. Una vez que se establece hipercortisolismo,
se mide la concentración plasmática de ACTH. Esta concentración
está notoriamente alta en las formas clásicas del síndrome de ACTH
ectópica, típicamente secundario a neoplasias pulmonares malignas.
Sin embargo, hay considerable superposición entre los casos más leves
21Gardner(711-722).indd 71521Gardner(711-722).indd 715 30/8/11 20:16:5030/8/11 20:16:50ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

736. 716 CAPÍTULO 21 Manifestaciones humorales de enfermedad maligna
del síndrome de ACTH ectópica, causado por tumores benignos y de
crecimiento lento, y enfermedad de Cushing debida a un tumor hipo-
fisario. En el primer caso, los tumores a menudo son pequeños y silen-
ciosos en clínica, de ahí el término descriptivo síndrome de ACTH
ectópica oculto. Por estas razones, deben aplicarse criterios bioquímicos
rigurosos en situaciones clínicas apropiadas para asegurarse de que
se hace el diagnóstico correcto. La concentración plasmática de
ACTH en pacientes con tumores evidentes en clínica a menudo está
notoriamente alta (390 a 2 300 pg/ml [87 a 511 pmol/L] mediante
radioinmunoensayo). Los individuos con síndrome de ACTH ectópi-
ca debido a tumores ocultos tienen concentración de ACTH que se
superponen con las propias de la enfermedad de Cushing dependien-
te de la hipófisis (42 a 428 pg/ml [9.3 a 95 pmol/L]). Se dice que
los pacientes con concentración plasmática de ACTH de más de 200
pg/ml (44.4 pmol/L) típicamente tienen el síndrome de ACTH ectó-
pica, aunque se requieren más pruebas para corroborar esto y localizar
el tumor.
Después de que se establece la presencia de hipercortisolismo y
exceso de ACTH, se determina el grado de supresibilidad de la ACTH
con glucocorticoide exógeno. En la enfermedad de Cushing clásica
debida a un tumor hipofisario, las dosis suprafisiológicas de dexame-
tasona por lo general suprimen las concentraciones plasmáticas altas
de ACTH y cortisol. Los tumores que causan el síndrome de ACTH
ectópica clásicamente no muestran capacidad de respuesta a estas
mismas dosis de dexametasona. La prueba de supresión con dexame-
tasona en dosis altas, como se denomina esta maniobra diagnóstica, se
logra al 1) administrar 2
mg
de dexametasona cada 6 h durante dos
días y medir el cortisol libre en orina o el cortisol plasmático al segun-
do día, o 2) administrar 8
mg
de dexametasona por la noche, con
medición de la concentración plasmática de cortisol a la mañana si-
guiente, a las 8 am. En ambas pruebas, la supresión esperada del cor-
tisol libre urinario y el cortisol plasmático basales debe ser de 50% o
más si el síndrome de Cushing se debe a un adenoma hipofisario (es
decir, enfermedad de Cushing). No obstante, 15 a 33% de los pacien-
tes con síndrome de ACTH ectópica también satisface estos criterios
de supresión (resultados positivos falsos), lo que imita enfermedad de
Cushing. Además, en 10 a 25% de los pacientes con enfermedad
de Cushing no se observa supresión con dexametasona en dosis altas
(resultados negativos falsos). La prueba nocturna probablemente tiene
mayor sensibilidad y exactitud que la prueba de dos días clásica, pero
una u otra prueba ya no se considera útil (capítulo 9).
Se han creado pruebas provocadoras adicionales para mejorar la
discriminación diagnóstica entre enfermedad de Cushing y síndrome
de ACTH ectópica usando CRH ovina. Las células corticotropas hipo-
fisarias en circunstancias normales tienen capacidad de respuesta a la
CRH en la enfermedad de Cushing, y no muestran capacidad de res-
puesta cuando el exceso de cortisol depende de producción de ACTH
ectópica o una lesión suprarrenal. Una respuesta positiva a la CRH se
define como un aumento de 50% o más de la ACTH plasmática, y un
incremento de 20% o más de la concentración plasmática de cortisol
en la periferia. Un aumento de la ACTH de 100%, y del cortisol de
más de 50%, reduce mucho la probabilidad de síndrome de ACTH
ectópica; empero, se han reportado pruebas con resultados positivos y
negativos falsos (hasta 10%). Más aún, en la rara situación de produc-
ción ectópica de CRH (sin ACTH concomitante) por un tumor, puede
observarse un resultado positivo falso, lo que lleva al diagnóstico erró-
neo de enfermedad de Cushing dependiente de la hipófisis.
Por estas razones, en casi todos los centros se prefiere el muestreo
del seno petroso inferior para ACTH antes de administración de
CRH y después, y esta prueba ahora es el estándar. Los senos petrosos
inferiores drenan la glándula hipófisis. Se obtienen muestras conco-
mitantes de la periferia y del seno petroso, y se calcula la proporción
de ACTH central:periférica. En la enfermedad de Cushing, la pro-
porción debe ser de 2.0 o más en el estado basal. Luego de adminis-
tración de CRH, esta proporción debe ser de 3.0 o más en la enfer-
medad de Cushing dependiente de la hipófisis. En el síndrome de
ACTH ectópica, la proporción basal típicamente es de menos de 2,
y no aumenta tras la administración de CRH. En raros casos de sín-
drome de CRH ectópica, la proporción basal puede ser de 2.0. La
estimulación mediante CRH da una discriminación de cerca de
100% entre producción de ACTH ectópica y un tumor hipofisario
que secreta ACTH. En general, se realiza una combinación de prue-
bas para llegar a un diagnóstico bioquímico antes de que se empren-
dan estudios radiográficos extensos.
En la mayoría de los pacientes (70% o más) con síndrome de
ACTH ectópica también hay cosecreción de otras hormonas o pépti-
dos marcadores tumorales, entre los cuales figuran el antígeno carci-
noembrionario, la somatostatina, la calcitonina, gastrina, glucagon,
CUADRO 21–3
Tumores causales del síndrome
de ACTH ectópica en dos series
contemporáneas grandes.
Tipo de tumor
Número
de pacientes
(% del total)
series del NIH
(Estados Unidos)
(1983-2004)
a
Número
de pacientes
(% del total)
St. Bartholomew’s
Hospital (UK)
Cushing Disease
Database
(1969-2001)
b
Carcinoide
Tímico 5/90 (5.5%) 2/40 (5%)
Pulmonar 35/90 (39%) 12/40 (30%)
Apendicular 1/90 (1%) –
Pancreático 1/90 (1%) 3/40 (7.5%)
Tumorcillos
pulmonares
1/90 (1%) –
Tumores
neuroendocrinos
13/90 (14%) 2/40 (5%)
Gastrinoma 6/90 (6.7%) –
Cáncer pulmonar de
células pequeñas
3/90 (3.3%) 7/40 (17.5%)
Feocromocitoma 5/90 (5.5%) 1/40 (2.5%)
Cáncer medular de la
tiroides
2/90 (2.2%) 3/40 (7.5%)
Cáncer de colon de
células pequeñas
– 2/40 (5%)
Misceláneo 1/90 (1%) 5/40 (12.5%)
Desconocido 17/90 (18.9%) 5/40 (12.5%)
a
Ilias I, Torpy, DJ, Pacak, K, et al. Extensive clinical experience: Cushing’s syndrome due to
ectopic corticotropin secretion: twenty years’ experience at the National Institute of
Health. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:4955.
b
Isidori AM, Kaltsas GA, Pozza C. Extensive clinical experience: the ectopic adrenocortico-
tropin syndrome: clinical features, diagnosis, management, and long-term follow-up. J
Clin Endocrinol Metab. 2006;91:371.
21Gardner(711-722).indd 71621Gardner(711-722).indd 716 30/8/11 20:16:5030/8/11 20:16:50ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

737. CAPÍTULO 21 Manifestaciones humorales de enfermedad maligna 717
péptido intestinal vasoactivo (VIP), bombesina, polipéptido pancreá-
tico, alfa-fetoproteína, y muchos otros. La presencia y secreción
de estas otras hormonas (además de ACTH) sugiere que la fuente de
ACTH es no hipofisaria en estos pacientes. Dada la variedad de pép-
tidos y el costo inherente en cualquier paradigma de investigación, no
se recomienda medir estas hormonas en pacientes con sospecha de
síndrome de ACTH ectópica.
Los estudios para localizar el tumor del cual depende la produc-
ción de ACTH ectópica por lo general empiezan con una radiogra-
fía de tórax. Casi todos los tumores están en el tórax o el abdomen.
Los carcinomas pulmonares de células pequeñas por lo general son
visibles en la radiografía de tórax, mientras que los carcinoides bron-
quiales a menudo son difíciles de detectar en radiografías simples. En
algunas situaciones, estos tumores pueden requerir un periodo pro-
longado (de hasta cuatro o cinco años) de seguimiento estrecho antes
de que se detecten los tumores. En todos los sujetos con ACTH ec-
tópica debe emplearse tomografía computarizada (CT) del tórax para
excluir una lesión torácica o mediastínica (como un carcinoide del
timo). En estos pacientes también se efectúa CT del abdomen para
confirmar la presencia de agrandamiento suprarrenal bilateral, una con-
dición imprescindible del síndrome de ACTH ectópica, y para inves-
tigar otros posibles tumores abdominales que causan el síndrome (p.
ej., feocromocitoma, tumor de células de los islotes). En la evaluación
radiográfica de síndrome de Cushing, siempre es importante tener en
mente que la presencia de un microadenoma hipofisario en la reso-
nancia magnética (MRI) hace muy poco para apoyar el diagnóstico
de enfermedad de Cushing dependiente de la hipófisis —en contra-
posición con un tumor ectópico productor de ACTH— debido a los
grandes números (10 a 20%) de individuos normales con microade-
nomas hipofisarios incidentales (capítulo 4).
La prueba de detección con octreótido, otra importante técnica
diagnóstica, permite localizar de manera exitosa tumores que causan
producción de ACTH ectópica, porque hasta 80% de esos tumores
expresan receptores de somatostatina. El examen con octreótido yo-
dado o, en fecha más reciente, marcado con indio-111 (
111
In), ha
demostrado carcinomas medulares de la tiroides, cánceres pulmona-
res de células pequeñas, tumores de células de los islotes, feocromoci-
tomas, y otros tumores.
El algoritmo de obtención de imágenes ideal para tumores ocultos
que están causando síndrome de ACTH ectópica es controvertido. Las
imágenes funcionales con dosis más altas que las estándar del análogo
de la somatostatina [
111
In]-dietileno triamina pentaacetato-D-Fe-pen-
tetreótido (OctreoScan) o con tomografía por emisión de positrones
con [
18
F] fluorodesoxiglucosa (FDG-PET) se evaluó de manera pros-
pectiva en 17 pacientes con el síndrome de ACTH ectópica (con base
en muestreo del seno petroso inferior) en quienes los estudios de imá-
genes estándar no fueron concluyentes. Nieman y colaboradores en-
contraron que la FDG-PET no descubrió tumores que no se observa-
ron en CT o MRI. Sin embargo, estos investigadores encontraron que
los OctreoScans son útiles (sensibilidad aumentada) en combinación
con CT/MRI, y recomendaron este método diagnóstico.
Datos clínicos
El síndrome de Cushing causa obesidad troncal, estrías violáceas, hi-
pertensión, fatiga, intolerancia a la glucosa, osteopenia, debilidad
muscular, facies de luna, formación fácil de moretones, giba de búfa-
lo, depresión, hirsutismo y edema. Los pacientes con síndrome de
ACTH ectópica pueden mostrar algunas, todas, o ninguna de estas
características, dependiendo del tumor subyacente. A partir de las
descripciones iniciales de este síndrome, se ha apreciado que estos
pacientes típicamente se presentan con miopatía, pérdida de peso y
alteraciones de electrólitos y metabólicas más comúnmente que con
los datos clásicos de enfermedad de Cushing que aparece con lenti-
tud. La hiperpigmentación también se reconoce como más común en
el síndrome de ACTH ectópica que en la enfermedad de Cushing. El
exceso de cortisol en varones de edad avanzada, especialmente en
aquellos en riesgo de tumores pulmonares, se debe más comúnmente
a producción ectópica de ACTH, mientras que los tumores hipofisa-
rios productores de ACTH predominan en mujeres jóvenes y de
mediana edad. La intolerancia a la glucosa o la diabetes franca y la
alcalosis hipopotasémica son alteraciones metabólicas típicas del sín-
drome de ACTH ectópica. Debido al aumento extremo de la concen-
tración plasmática de cortisol en muchos de estos pacientes, tienen
riesgo considerable de infecciones oportunistas abrumadoras, a me-
nudo por hongos patógenos, y suelen sucumbir a las mismas.
Una recomendación crucial que debe recordarse en la evaluación
clínica de pacientes con enfermedad de Cushing dependiente de
ACTH es que los tumores de crecimiento lento y ocultos que produ-
cen ACTH pueden presentarse exactamente de la misma manera que
la enfermedad de Cushing clásica debida a un tumor hipofisario. En
consecuencia, tanto los datos clínicos como los estudios de laborato-
rio antes resumidos muestran considerable superposición y pueden
engendrar confusión en la distinción entre estos tumores ocultos y
una lesión hipofisaria.
Se ha mostrado que números crecientes de enfermos que presen-
tan datos clásicos de síndrome de Cushing tienen expresión anormal
de receptores en las glándulas suprarrenales como la causa de su hiper-
cortisolismo. La fisiopatología de esta forma de síndrome de Cush ing
es independiente de la ACTH, porque otras hormonas están impul-
sando la hipersecreción de glucocorticoide. Lacroix y colaboradores
han comparado esto con una mutación de ganancia de función que
causa activación constitutiva de un receptor acoplado a proteína G. Se
ha reportado expresión ectópica de receptores para péptido inhibidor
gástrico, vasopresina (V
2
y V
3
), serotonina (5-HT
7
) y agonistas
β-adrenérgicos. La actividad alterada o la mayor expresión de recep-
tores eutópicos para serotonina (5-HT
4
), LH y vasopresina (V
1
) en el
tejido suprarrenal también puede causar exceso de cortisol. En el caso
del péptido inhibidor gástrico se ha descrito hipersecreción de cortisol
estimulada por el consumo de alimentos. En un reporte de casos de
expresión excesiva de receptor de LH en las suprarrenales, relacionada
con hiperplasia suprarrenal macronodular, la paciente tuvo caracterís-
ticas cushingoides leves con el embarazo, y aparición gradual de sín-
drome de Cushing florido con la menopausia. Es notable que muchos
pacientes con síndrome de Cushing mediado por receptor ectópico o
eutópico tienen hiperplasia suprarrenal macronodular.
SÍNDROME DE SECRECIÓN
INAPROPIADA DE HORMONA
ANTIDIURÉTICA
El síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética
(SIADH) se caracteriza por retención inapropiada de agua, de modo
que se excreta orina hipertónica o inapropiadamente concentrada en
presencia de hiponatremia. Hay muchas causas bien reconocidas de
este síndrome (cuadro 21-4).
21Gardner(711-722).indd 71721Gardner(711-722).indd 717 30/8/11 20:16:5030/8/11 20:16:50ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

738. 718 CAPÍTULO 21 Manifestaciones humorales de enfermedad maligna
Causas y patogenia
Los tumores son una causa común de SIADH (cuadro 21-4). El car-
cinoma broncogénico, en particular el carcinoma de células pequeñas,
se ha relacionado con este síndrome desde su descripción inicial en
1957. El carcinoma de células pequeñas explica 80% de los tumores
pulmonares relacionados con SIADH, pero sólo 3 a 15% de los pa-
cientes con este tumor tiene SIADH. Casi todos estos tumores, inclu-
so de pacientes sin el síndrome clínico, contienen ADH mediante
inmunotinción. Otros tumores que causan el síndrome son carcino-
mas mamario, pancreático y del timo, además de los listados en el
cuadro 21-4. Estos tumores típicamente producen vasopresina, oxito-
cina y la proteína transportadora neurofisina.
La producción excesiva de vasopresina por tumores lleva a una
incapacidad para secretar agua libre. Esto se debe al hecho de que los
tumores liberan vasopresina independientemente de la osmolalidad
sérica. Además de la producción de vasopresina, muchos tumores
también contienen el mRNA para la hormona péptido natriurético
auricular (ANP).
Datos clínicos y de laboratorio
El SIADH es la causa más común de hiponatremia en pacientes hos-
pitalizados. Puede presentarse con síntomas debidos a intoxicación
por agua, e hiponatremia. Aunque muchos pacientes son asintomáti-
cos, dependiendo de la magnitud y la cronicidad de su hiponatremia,
los individuos sintomáticos inicialmente por lo general tienen fatiga,
cefalea, náuseas y anorexia, que pueden progresar hacia estado mental
alterado, crisis convulsivas, coma, e incluso la muerte. La mayoría
de los pacientes experimenta aumento de peso debido a retención de
agua, pero no presenta edema. Por lo general no aparecen síntomas
clínicos importantes a menos que el sodio sérico sea de 125 meq/L o
menos, y por lo general hay una correlación entre la magnitud de los
síntomas en estos pacientes y sus valores séricos de sodio.
Los pacientes con SIADH muestran hiponatremia, hipoosmolali-
dad sérica, orina diluida menos que al máximo, y presencia de sodio en
la orina. El diagnóstico de SIADH no puede hacerse en clínica a menos
que haya euvolemia con funciones renal, suprarrenal y tiroidea intactas.
Es necesario excluir cirrosis, nefrosis e insuficiencia cardiaca congesti-
va. En general, el diagnóstico se hace por la presencia de hiponatremia,
osmolalidad sérica baja, y osmolalidad urinaria diluida menos que al
máximo. La concentración sérica de sodio por lo general es alta, y las
cifras de nitrógeno ureico típicamente son bajas, al igual que la concen-
tración sérica de ácido úrico. Rara vez es necesario o incluso útil medir
la concentración de vasopresina para hacer este diagnóstico. Aunque se
dispone de estas cuantificaciones, a veces incluso son desorientadoras,
y no se recomiendan las pruebas sistemáticas. Asimismo, rara vez es
necesario, si es que alguna vez lo es, realizar una prueba de carga de
agua, que puede ser peligrosa en estos pacientes debido a su capacidad
alterada para excretar una carga de agua libre, y su propensión a intoxi-
cación por agua. Una vez que se hace el diagnóstico de SIADH deben
considerarse todas las causas posibles (cuadro 21-4).
La restricción de agua y la demeclociclina son las terapias tradicio-
nales. Varios estudios apoyan la eficacia de los antagonistas de la vaso-
presina en el tratamiento de SIADH, y este método puede considerarse.
En pacientes que presentan síntomas agudos, o cuando el sodio sérico
está reducido hasta cifras peligrosamente bajas, los mejores tratamientos
son la administración de solución salina hipertónica por vía intraveno-
sa lenta, y la administración de diuréticos de asa (p. ej., furosemida).
Muchos pacientes con SIADH debido a neoplasias mejoran e incluso
muestran remisión con terapia eficaz de su cáncer subyacente.
HIPOGLUCEMIA NO INDUCIDA POR
TUMOR DE CÉLULAS DE LOS ISLOTES
La hipoglucemia inducida por tumor es rara; la causa más común
es la producción de insulina ectópica por tumores de células de los
islotes pancreáticos (insulinoma). Se estima que la producción de
hormona ectópica que lleva a la hipoglucemia inducida por tumor
ocurre en sólo 20% de los casos, y se debe principalmente a sobrepro-
ducción de factor de crecimiento tipo insulina-2 (IGF-2). Sólo rara
vez se ha reportado secreción ectópica de insulina por tumores. Los
tumores sólidos de origen mesenquimatoso (mesotelioma, leiomio-
sarcoma y fibrosarcoma) o de origen epitelial (hepatoma) en el tórax
o el abdomen son la fuente más común de IGF-2 ectópico (85%).
Estos tumores por lo general son de crecimiento lento y están bien
diferenciados; a menudo pesan más de 2 kg en el momento del diag-
nóstico. El síntoma de presentación en estos casos pueden ser signos
sutiles de hipoglucemia en ayuno, o la hipoglucemia puede detectarse
en el transcurso del tratamiento del tumor. Como se comenta a pro-
fundidad en el capítulo 18, los signos y síntomas de hipoglucemia en
CUADRO 21–4
Causas de SIADH.
Tumores
Carcinoma pulmonar de células pequeñas
Carcinoma pulmonar de células escamosas
Cánceres de la cabeza y el cuello
Carcinoma de duodeno, páncreas, uréter, próstata, útero y
nasofaringe
Mesotelioma
Timoma
Linfoma de Hodgkin
Leucemia
Trastornos del sistema nervioso central
Tumores cerebrales (primarios y metastásicos)
Absceso cerebral
Hematoma subdural, hemorragia subaracnoidea
Meningitis, encefalitis
Lupus eritematoso sistémico
Trastornos desmielinizantes
Traumatismo encefálico
Porfiria intermitente aguda
Síndrome de Guillain-Barré
Lesiones de la médula espinal
Lesión del tallo hipofisario
Adenectomía transesfenoidal
Hidrocefalia
Fármacos
Nicotina, fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos, antiinflamatorios no
esteroideos, ciclofosfamida, vincristina, clorpropamida, colchicina,
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (sertralina,
fluoxetina), azitromicina, diuréticos tiazídicos
Trastornos pulmonares
Tuberculosis
Neumonía micótica, bacteriana, viral, por Mycoplasma
Empiema, absceso pulmonar
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
Síndrome de antidiuresis inapropiada nefrogénico
Modificado, con autorización, de Verbalis JG. Disorders of body water homeostasis. Best
Pract Res Clin Endo Metab. 2003;17:471.
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739. CAPÍTULO 21 Manifestaciones humorales de enfermedad maligna 719
ayuno son sudoración, hambre intensa, ansiedad, estado de conoci-
miento alterado, y cambios visuales y conductuales.
El primer caso sugerente de hipoglucemia inducida por IGF por
tumor no de células de los islotes se describió en 1929. Sin embargo, la
patogenia de esta enfermedad sólo se ha elucidado durante los últimos
decenios en paralelo con el entendimiento aumentado de los aspec-
tos biológicos del IGF. La expresión del gen IGF-2 está aumentada en
estos tumores; sin embargo, el procesamiento postraduccional está alte-
rado de modo que la mayor parte del IGF-2 circulante es una proteína
pro-IGF-2 precursora (IGF-2 grande). El IGF-2 grande tiene menos
probabilidades de formar complejos ternarios normales con proteínas
transportadoras de IGF (IGF-BP) y, por ende, está más biodisponible.
Además, se postula que el IGF-2 grande puede desplazar al IGF-1 y al
IGF-2 normales de la IGF-BP, puesto que las concentraciones libres de
estas hormonas también están aumentadas en algunos pacientes. Ade-
más, se cree que el IGF-2 grande inhibe por retroacción la secreción de
hormona de crecimiento (GH), lo que da lugar a cifras aún más bajas
de IGF-BP. Así, este círculo vicioso aumenta la biodisponibilidad de
péptidos de IGF libres cuya afinidad por el receptor de insulina es sólo
10 veces más baja que la de la insulina en sí. De este modo, el perfil
hormonal típico de pacientes con este síndrome incluye concentracio-
nes suprimidas de insulina, péptido C e IGF-1 total, y cifras normales
o sólo un poco altas de IGF-2 total, mientras que la concentración de
IGF-2 libre está notoriamente aumentada (20 veces).
Se cree que la eliminación de glucosa estimulada en el músculo es-
quelético por unión de IGF al receptor de insulina es un contribuidor
importante a la hipoglucemia en este síndrome. La producción hepáti-
ca disminuida de glucosa también puede contribuir a la hipoglucemia,
sea debido a efectos de IGF mediados por receptor de insulina hepáti-
co, o a infiltración directa del hígado por tumor, o ambos. Mientras que
la concentración de GH está suprimida, también puede haber algunos
datos de acromegalia (apéndices cutáneos, rinofima), que se cree que
son secundarios a la unión del IGF-2 al receptor de IGF tipo 1.
El tratamiento de este síndrome paraneoplásico por lo general
comprende resección curativa del tumor o disminución de la masa del
mismo. Durante el preoperatorio, a menudo se requiere administra-
ción continua de glucosa por vía intravenosa lenta para controlar los
síntomas, y puede usarse glucagon de manera aguda para aumentar la
concentración sanguínea de glucosa. Si la lesión es benigna, la inter-
vención quirúrgica por lo general proporciona alivio de la hipogluce-
mia o incluso curación definitiva. En ausencia de una curación qui-
rúrgica se han usado con cierto éxito otras medidas paliativas para
controlar síntomas de hipoglucemia, entre ellas: 1) tratamiento con
glucocorticoide para suprimir la producción tumoral de IGF-2 e in-
ducir gluconeogénesis hepática, o 2) tratamiento con GH para incre-
mentar la concentración sérica de IGF-BP, así como para inducir
gluconeogénesis hepática, o ambas medidas.
OTRAS HORMONAS SECRETADAS
POR TUMORES
1. HORMONA LIBERADORA DE HORMONA
DE CRECIMIENTO, Y HORMONA DE
CRECIMIENTO
La acromegalia, en más de 95% de los pacientes, se debe a produc-
ción eutópica de GH por adenomas hipofisarios. La sobreproducción
ectópica de GH es en extremo rara, pero se ha reportado para tumo-
res de células de los islotes pancreáticos, un tumor carcinoide bron-
quial, y por un linfoma no Hodgkin. En contraste, la producción
ectópica de GHRH es más común, y explica 1% de los casos de acro-
megalia. La secreción ectópica de hormona liberadora de hormona de
crecimiento (GHRH) se describió por vez primera en 1974. De
hecho, esta hormona hipotalámica se aisló por vez primera un dece-
nio más tarde a partir de pacientes con tumores productores de
GHRH pancreáticos. Los tumores extrahipofisarios producen varias
formas de GHRH biológicamente activas (de 37, 40 y 44 aminoáci-
dos) en comparación con la GHRH hipotalámica de (1-40) o (1-44)
péptidos. La producción periférica excesiva de GHRH causa hiper-
plasia de células somatotropas en la hipófisis. La concentración alta
resultante de GH e IGF-1 circulantes, la falta de supresión de GH
por una carga de glucosa por vía oral, y los datos clínicos de acrome-
galia en estas circunstancias, son indistinguibles de los causados por
adenomas hipofisarios secretores de GH (capítulo 4). La GHRH ec-
tópica como una causa de acromegalia puede diagnosticarse de mane-
ra sencilla y específica mediante documentación de concentración
circulante alta de GHRH. Empero, dado que la GHRH ectópica rara
vez es una causa de acromegalia, es mejor reservar este análisis para
presentaciones atípicas relacionadas con signos y síntomas adiciona-
les específicos para los tumores que son la fuente más frecuente
de GHRH ectópica (tumores carcinoides y pancreáticos). También
cabe hacer notar que en raras circunstancias los tumores secretores de
GHRH hipotalámicos (hamartomas, gliomas y gangliocitomas) tam-
bién pueden producir GHRH excesiva y acromegalia. Dado que el
sitio de producción de GHRH está dentro del hipotálamo, estos casos
no representan secreción ectópica de GHRH. Más aún, desde el
punto de vista diagnóstico, la concentración circulante de GHRH no
está alta en estos pacientes.
Los tumores carcinoides del pulmón, el tracto gastrointestinal y el
timo son la fuente periférica más frecuente de GHRH (66%). Des-
pierta interés que si bien 50% de los tumores carcinoides es inmuno-
reactivo para GHRH, una minoría de estos tumores se relaciona con
cifras circulantes altas de GHRH bioactiva. Los tumores carcinoides
productores de GHRH, de crecimiento lento, la mayor parte de los
cuales es de origen bronquial, son la causa de una presentación insi-
diosa de acromegalia que a menudo se relaciona con síntomas adicio-
nales específicos para el tumor (p. ej., sibilancias). Estos tumores
pueden detectarse con facilidad mediante estudios de imágenes siste-
máticos. Los tumores de células de los islotes pancreáticos son la se-
gunda causa principal de secreción ectópica de GHRH. Otros tumo-
res relacionados con este síndrome son el cáncer pulmonar de células
pequeñas, el adenoma suprarrenal, el feocromocitoma, el carcinoma
medular de la tiroides, cáncer endometrial y cáncer mamario. Dado
que a menudo hay receptores de somatostatina en tumores secretores
de GHRH, el examen con octreótido puede ser útil en la localiza-
ción de tumores extrahipofisarios. Además de extirpación quirúrgica,
el manejo de la acromegalia inducida por GHRH ectópica también
puede incluir tratamiento con análogos de la somatostatina, en parti-
cular los que se unen a múltiples subtipos de receptor de esta última.
2. CALCITONINA
La calcitonina y su precursor, procalcitonina, a menudo son produci-
dos por tumores malignos (10 a 30%). Congruente con la falta de
conocimiento respecto al papel fisiológico preciso de la calcitonina, a
menudo no hay un síndrome clínico relacionado con su producción
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740. 720 CAPÍTULO 21 Manifestaciones humorales de enfermedad maligna
ectópica. Aun así, luego de un diagnóstico inicial, la concentración de
calcitonina se ha usado como un marcador tumoral para dar segui-
miento a las respuestas al tratamiento. Los tumores neuroendocrinos
son la causa primaria de secreción tanto eutópica (carcinomas medu-
lares de la tiroides, capítulos 7 y 24) como ectópica de calcitonina. Si
bien el cáncer de células pequeñas es la enfermedad maligna pulmo-
nar más frecuentemente (60%) relacionada con hipersecreción de
calcitonina, al menos 20% de las enfermedades malignas pulmonares
puede tener concentración de calcitonina alta relacionada. Se cree que
esto se debe a tumores que surgen a partir de las células neuroendo-
crinas pulmonares (de células pequeñas y carcinoides) o a expresión
de calcitonina por células neuroendocrinas dentro tumores o adya-
centes a células tumorales, como en el cáncer pulmonar de células
grandes. Tumores neuroendocrinos del páncreas también secretan
calcitonina. En pacientes con estos tumores, a menudo también hay
producción de otras hormonas, como somatostatina y VIP. Alrededor
de la mitad de los pacientes con estos tumores, en una serie pequeña
analizada por Fleury y colaboradores, tuvo diarrea, probablemente
debido a los efectos de la calcitonina sola o en combinación con otros
péptidos intestinales. Un número importante de estos tumores es
maligno, con metástasis hepáticas. En algunos casos, los síntomas de
diarrea pueden mostrar respuesta a la terapia primaria del tumor.
3. GONADOTROPINAS
Las gonadotropinas (hormona luteinizante [LH], hormona estimu-
lante del folículo [FSH], y gonadotropina coriónica humana [hCG])
están compuestas de dos subunidades (alfa y beta). Las subunidades
alfa de estas glucoproteínas comparten una secuencia de aminoácidos,
y sólo difieren en sus porciones carbohidrato, mientras que sus sub-
unidades beta son por completo diferentes. Las primeras dos hormo-
nas son productos de la hipófisis, y la segunda es principalmente un
producto de las células trofoblásticas de la placenta durante el emba-
razo. De cualquier modo, la hCG también se expresa en otros tejidos
normales, entre ellos la hipófisis, que parece ser la fuente primaria de
hCG circulante detectable en ausencia de embarazo. Si bien la LH y
la FSH rara vez se producen de manera ectópica, múltiples tipos de
tumor pueden producir concentración circulante alta de hCG, entre
ellos los del sistema genitourinario (ovario, próstata, testículos, veji-
ga), cánceres pulmonares (en particular cánceres de células pequeñas),
cánceres gastrointestinales (de colon, páncreas, esófago), cáncer ma-
mario, melanomas, teratomas y hepatoblastomas. La producción ec-
tópica de hCG debe distinguirse de secreción eutópica por tumores
trofoblásticos (mola hidatidiforme, coriocarcinoma). Sin embargo,
en ambos casos, la hCG puede servir como un importante marca-
dor tumoral para el diagnóstico inicial y la vigilancia del tamaño del
tumor, o de evidencia de recurrencia, o de ambos.
Los tumores trofoblásticos a menudo secretan cantidades excesivas
de heterodímeros de hCG intactos. En contraste, los tumores no
trofoblásticos secretan principalmente cantidades menores de la sub-
unidad beta libre de la hCG. La concentración sérica de hCG, que es
detectable en 40% de los cánceres ováricos o de la vejiga, a menudo
se correlaciona con un fenotipo de célula tumoral menos diferencia-
da, y con peor pronóstico. Dependiendo de la edad y del sexo del
paciente, los signos y síntomas clínicos de exceso de hCG pueden
variar. Es importante que no todos los pacientes manifiestan signos
de su exceso de hCG. Empero, en individuos susceptibles, la hCG
alta puede dar por resultado datos clínicos claros. Por ejemplo, los
niños con hepatoblastoma maligno o teratoma pineal pueden presen-
tarse con pubertad precoz. Las mujeres pueden tener sangrado uteri-
no disfuncional. Los varones con cifras altas de hCG pueden tener
signos de hipogonadismo con impotencia y ginecomastia. Debido a
los efectos estimulantes de la tiroides de la concentración alta de
hCG, estos pacientes en ocasiones demuestran hipertiroidismo.
OSTEOMALACIA ONCOGÉNICA
Causas y datos clínicos
La osteomalacia oncogénica es un síndrome que se observa en asocia-
ción con tumores mesenquimatosos poco comunes, y rara vez con
cáncer de próstata. Estos pacientes tienen hipofosfatemia, pérdida
renal de fosfato, y típicamente concentración sérica baja o inapropia-
damente normal de 1,25-(OH)
2
D. La actividad de fosfatasa alcalina,
que refleja el recambio óseo, suele estar alta. La concentración de
calcio típicamente es normal, aunque en algunos pacientes las cifras
de PTH están altas. La hipofosfatemia en este síndrome se debe a
resorción renal disminuida de fosfato. Los síntomas clínicos son dolor
óseo, debilidad de músculos proximales, fracturas, dolor de espalda,
marcha anserina y debilidad progresiva. El síndrome a menudo plan-
tea un dilema diagnóstico importante para los médicos, porque los
tumores que lo causan pueden ser muy pequeños, estar situados en
lugares recónditos, y ser difíciles de identificar. La disminución de
fosfato y la concentración baja de 1,25-(OH)
2
D llevan a mineraliza-
ción ósea inadecuada y osteomalacia. Típicamente, el diagnóstico de
osteomalacia no se sospecha durante años a pesar de la presencia
de síntomas clásicos. La base humoral para el síndrome es apoyada
por la observación de que las anormalidades bioquímicas remiten y
la osteomalacia sana cuando se extirpa el tumor que las causa.
Anatomía patológica y patogenia
Los tumores que causan esta forma de osteomalacia adquirida por lo
general son pequeños y crecen lentamente. Puesto que los datos his-
tológicos de estos tumores son poco comunes, y su ubicación a me-
nudo no se anticipa, Weiss y colaboradores han llamado a este síndro-
me “tumores extraños en lugares extraños”. El rango de ubicaciones
para estos tumores incluye las extremidades inferiores (45%), la cabe-
za y cuello (27%), y extremidades superiores (17%). En una revisión
de tumores de la cabeza y el cuello que causan osteomalacia oncogé-
nica, González-Compta y colaboradores notaron que en 57 y 20% de
los casos, respectivamente, los tumores estuvieron en las áreas sinona-
sal y mandibular. Dado que estos tumores a menudo son pequeños y
difíciles de encontrar, el diagnóstico por lo general exige examen físi-
co cuidadoso combinado con CT del cráneo, el tórax y el abdomen.
En varios casos, los exámenes del esqueleto con MRI —y en algunos
casos examen con In-111 pentetreótido y PET/CT— han sido deci-
sivos en la localización de los tumores en sitios del esqueleto.
Casi todos los tumores que causan este síndrome son benignos,
pero también se han reportado lesiones malignas. El espectro histoló-
gico de tumores ha incluido hemangiomas, hemangiopericitomas, an-
giosarcomas, condrosarcomas, cáncer de próstata, schwannomas, lesio-
nes neuroendocrinas, tumores mesenquimatosos y, rara vez, mieloma
múltiple. Muchos de estos tumores se han clasificado en el estudio
anatomopatológico como tumores mixtos de tejido conjuntivo, y a
menudo se localizan en el hueso. Estos tumores se caracterizan por
células gigantes parecidas a osteoclastos, y células del estroma, así como
por vascularización abundante. Se han reportado retrasos de hasta 19
21Gardner(711-722).indd 72021Gardner(711-722).indd 720 30/8/11 20:16:5030/8/11 20:16:50ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

741. CAPÍTULO 21 Manifestaciones humorales de enfermedad maligna 721
años en el diagnóstico, lo que apoya la hipótesis del crecimiento lento
de estos tumores.
Muchos de los tumores que causan este síndrome producen en
exceso factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) 23, una proteína
importante en la homeostasis normal del fosfato (capítulo 8). La so-
breexpresión de FGF 23 parece ser la causa de aspectos clave de la
osteomalacia oncogénica. La concentración de FGF 23 disminuye en
respuesta a la extirpación del tumor, y los cambios bioquímicos y
la osteomalacia antes descritos típicamente se resuelven después de la
operación. Se ha mostrado que en muchos de estos tumores hay ex-
presión de RNA mensajero y la proteína de FGF 23. No obstante,
otros genes también han quedado implicados en la patogenia de la
osteomalacia oncogénica. Incluyen FGF 7, la fosfoglucoproteína de
matriz extracelular (MEPE) y la proteína relacionada con frizzled 4
(FRP 4).
Investigadores en el campo desde hace mucho tiempo han nota-
do características comunes entre la osteomalacia inducida por tumor
y el raquitismo hipofosfatémico ligado a X. Esta última enferme-
dad es un trastorno dominante que se caracteriza por raquitismo u
osteomalacia, hipofosfatemia, 1,25-(OH)
2
D normal baja, y cifras
típicamente altas de FGF 23. Pese a estas similitudes hay varias dife-
rencias no resueltas entre los dos síndromes. Una es que la concen-
tración de 1,25-(OH)
2
D es inapropiadamente normal en pacientes
con raquitismo hipofosfatémico ligado a X, y francamente baja en la
osteomalacia oncogénica. Además, los pacientes con raquitismo hi-
pofosfatémico ligado a X demuestran osteosclerosis y entesopatía
(calcificación de tendones y ligamentos) que no se observan en la
osteomalacia oncogénica.
El raquitismo hipofosfatémico ligado a X se debe a función o
síntesis defectuosa del producto del gen PEX, o PHEX, una proteína
que es homóloga a endopeptidasas neutras, rodeadas por membrana.
Se cree que la PHEX activa o desactiva un factor circulante involucra-
do en el metabolismo del fosfato, llamado fosfatonina. Desde hace
mucho tiempo se ha propuesto que la función normal de la fosfato-
nina era bloquear la resorción renal de fosfato. Se ha mostrado que el
FGF 23 inhibe la captación de fosfato en células renales. La PHEX,
el producto endopeptidasa del gen PEX, puede degradar FGF 23,
pero no se cree que el FGF 23 será un sustrato in vivo para la PHEX.
También se ha mostrado que la PHEX puede estabilizar la MEPE.
Así, quedan varios detalles cruciales por establecer respecto a la pato-
genia de la osteomalacia oncogénica y el raquitismo hipofosfatémico
ligado a X, y las características variadas de los dos trastornos.
HORMONAS INTESTINALES
Las hormonas intestinales, entre ellas VIP, somatostatina, hormona li-
beradora de gastrina, y polipéptido pancreático, pueden producirse de
manera ectópica, en particular por tumores neuroendocrinos (carcinoi-
de, cáncer de islotes pancreáticos y cáncer pulmonar de células peque-
ñas). De éstos, sólo el VIP ectópico se manifiesta en clínica. El VIP
excesivo puede causar un síndrome impresionante de diarrea secretora
voluminosa, aclorhidria e hipopotasemia. Este conjunto de síntomas
(síndrome de Verner-Morrison) se ha denominado cólera pancreática
cuando se origina por un tumor de células de los islotes secretor de VIP
pancreático. Diversos tumores no endocrinos y neuroendocrinos pue-
den expresar VIP y liberarlo, incluso carcinomas pulmonares de células
pequeñas, carcinoides, feocromocitoma, carcinomas medulares de la
tiroides, y algunos adenocarcinomas del colon.
REFERENCIAS
Hipercalcemia por enfermedad maligna
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742. 722 CAPÍTULO 21 Manifestaciones humorales de enfermedad maligna
Calcitonina
Becker KL, Nylén ES, White JC, Müller B, Snider RH Jr. Clinical review 167: pro-
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743. 22
CAPÍTULO
Neoplasia endocrina
múltiple
David G. Gardner, MD
723
Un grupo de síndromes hereditarios que se caracteriza por crecimien-
to aberrante de tumores benignos o malignos en un subgrupo de te-
jidos endocrinos ha recibido el término colectivo de neoplasia endo-
crina múltiple (MEN). Los tumores pueden ser funcionales (es decir,
capaces de elaborar productos hormonales que dan por resultado
datos clínicos específicos característicos del estado de exceso de hor-
mona) o no funcionales. Hay tres síndromes principales: la MEN1 se
caracteriza por tumores que afectan las glándulas paratiroides, el pán-
creas endocrino y la hipófisis; la MEN 2A incluye carcinoma medular
de la tiroides (MCT), feocromocitoma e hiperparatiroidismo, y la
MEN 2B, al igual que la MEN 2A, incluye MCT y feocromocitoma,
pero típicamente no hay hiperparatiroidismo.
NEOPLASIA ENDOCRINA
MÚLTIPLE TIPO 1
La MEN1, también conocida como síndrome de Wermer, se hereda
como un rasgo autosómico dominante, con una prevalencia estima-
da de 2 a 20 por 100 000 en la población general. Alrededor de 10% de
las mutaciones de MEN1 surge de novo. El término MEN1 esporádica
se ha aplicado a este grupo. La MEN1 tiene varias manifestaciones clí-
nicas poco comunes (cuadro 22-1) que ocurren con frecuencia variable
entre individuos dentro de las familias afectadas. La edad más temprana
a la cual se han reportado manifestaciones de la MEN-1 es de cinco
años; la penetrancia es máxima hacia el quinto decenio de la vida.
El hiperparatiroidismo es la característica más común de la
MEN1, con una penetrancia estimada de 95 a 100% durante el lapso
de vida de un individuo que alberga el gen MEN1. El hiperparatiroi-
dismo por lo general se diagnostica mediante una combinación de
criterios clínicos y de laboratorio similares a los que se usan en la
identificación de enfermedad esporádica (capítulo 8). Típicamente es
la primera manifestación clínica de la MEN1, aunque esto varía en
función de la población de pacientes que se esté examinando. El hi-
perparatiroidismo en la MEN1 se debe a hiperplasia de las cuatro
glándulas paratiroides (o más, si hay glándulas supernumerarias). Sin
embargo, las glándulas afectadas pueden pasar por agrandamiento
metacrono, y la resección selectiva de estas glándulas a menudo da
por resultado remisiones clínicas sostenidas. La MEN1 es una causa
rara de hiperparatiroidismo, y sólo explica 2 a 4% de los casos en la
población general.
Los tumores enteropancreáticos en la MEN1 (∼50% de todos los
pacientes con MEN1) pueden ser funcionales (esto es, capaces de
producir un producto secretado con actividad biológica) o no funcio-
nales. Los gastrinomas, frecuentemente relacionados con síndrome de
Zollinger-Ellison (ZES), representan alrededor de 40 a 60% de los
tumores enteropancreáticos vinculados con este síndrome. Tiene
igual importancia que alrededor de 25% de los pacientes con ZES se
encuentra en familias con MEN1. Los insulinomas constituyen
aproximadamente 20% de los tumores de células de los islotes, y el
resto representa un conjunto de tumores funcionales (p. ej., tumores
productores de glucagon o de péptido intestinal vasoactivo [VIP]) y
ACTH Hormona adrenocorticotrópica
CT Tomografía computarizada
GDNF Factor neurotrófico derivado de la línea de células
gliales
GDNFR Receptor del factor neurotrófico derivado de la
línea de células gliales
GNAS Gen que codifica para la subunidad alfa de una
proteína G estimuladora
MCT Carcinoma medular de la tiroides
MEN Neoplasia endocrina múltiple
MRI Resonancia magnética
PCR Reacción en cadena de polimerasa
PTH Hormona paratiroidea
RET Protooncogén reordenado durante la
transfección
VIP Péptido intestinal vasoactivo
ZES Síndrome de Zollinger-Ellison
22Gardner(723-736).indd 72322Gardner(723-736).indd 723 1/9/11 18:11:191/9/11 18:11:19ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

744. 724 CAPÍTULO 22 Neoplasia endocrina múltiple
no funcionales. Cabe hacer notar que los gastrinomas de la MEN1 a
menudo son pequeños, multicéntricos, y de ubicación ectópica fuera
del lecho pancreático, más a menudo en la submucosa duodenal. Esta
última característica tiene repercusiones importantes sobre el método
terapéutico para estos pacientes (véase más adelante). Los gastrinomas
en la MEN1 a menudo son malignos, al igual que sus homólogos
esporádicos; empero, por razones que sólo se entienden poco, la con-
ducta biológica de estos tumores es menos agresiva que la de los que
se encuentran en enfermedades esporádicas.
El diagnóstico de gastrinomas se basa en la demostración de hiper-
gastrinemia en presencia de hipersecreción de ácido gástrico; este úl-
timo criterio excluye otras causas más comunes de hipergastrinemia
(p. ej., aclorhidria). Cuando el diagnóstico está en cuestión, puede
emplearse la prueba de estimulación de secretina, que estimula la se-
creción de gastrina a partir de gastrinomas, pero no a partir de tejido
normal. Nota: la disponibilidad de secretina para administración pa-
renteral ahora es bastante limitada. Los bloqueadores de receptor
de histamina y los inhibidores de la bomba de protones aumentan de
manera refleja la concentración sérica de gastrina, y deben suspender-
se 30 h y 7 días, respectivamente, antes de practicar pruebas para
excluir gastrinoma. Otros han recomendado mediciones de múltiples
hormonas gastrointestinales después de una comida mixta estandari-
zada, como el medio más eficiente de detectar tumores neuroendocri-
nos en la MEN1.
Debido a su tamaño pequeño, los gastrinomas pueden ser difíciles
de localizar en la MEN1. La tomografía computarizada (CT) y la
resonancia magnética (MRI) pueden ser útiles en la identificación de
lesiones de mayor tamaño, pero típicamente no son útiles para iden-
tificar las de menor tamaño. Con todo, estos procedimientos de ob-
tención de imágenes son útiles para demostrar metástasis hepáticas
cuando las hay. Las técnicas de localización más promisorias estudia-
das hasta la fecha comprenden ecografía endoscópica e intraoperato-
ria, inyección arterial selectiva de secretina (seguida por muestreo de
la vena hepática para cuantificación de gastrina), y examen con oc-
treótido radiomarcado. Cada una de éstas se ha empleado de manera
exitosa para identificar tumores en estudios que comprenden grupos
pequeños de pacientes. Como quiera que sea, es importante recono-
cer que casi la mitad de los gastrinomas no se encuentra con estudios
de localización preoperatorios.
Los insulinomas en la MEN1 se detectan usando pruebas bioquí-
micas convencionales (capítulo 18). También pueden ser difíciles de
localizar dado su potencial de multicentricidad. La ecografía endos-
cópica y las administraciones arteriales selectivas de calcio con mues-
treo de sangre de la vena hepática (para cuantificación de insulina) se
han usado exitosamente para identificar lesiones en grupos pequeños
de pacientes.
Los glucagonomas, VIPomas y somatostatinomas se diagnostican
con base en aumentos de dos veces o más la concentración plasmáti-
ca de glucagon, VIP o somatostatina, respectivamente, en presencia
de uno o más nódulos pancreáticos. Los tumores no funcionales típi-
camente se diagnostican después de estudios de imágenes luego
de exclusión de concentraciones plasmáticas altas de los productos de
secreción antes descritos o, más rara vez, tras medición de la concen-
tración de polipéptido pancreático.
Los adenomas hipofisarios ocurren en alrededor de 25% de los
pacientes que portan el gen MEN-1. Casi todos secretan prolactina,
con o sin secreción excesiva de hormona de crecimiento, seguidos por
los que secretan hormona de crecimiento sola, tumores no funciona-
les, y los que secretan cantidades excesivas de hormona adrenocorti-
cotrópica (ACTH) (enfermedad de Cushing). Se ha descrito una va-
riante prolactinoma de MEN1 (variante de Burin). Esta variante se
caracteriza por frecuencia aumentada de prolactinomas, carcinoides e
hiperparatiroidismo, y aparición poco frecuente de gastrinomas en las
familias afectadas. No parece relacionarse con una mutación específi-
ca del gen MEN1. En un caso se ha enlazado con una mutación de la
línea germinal en el gen que codifica para el inhibidor de cinasa de-
pendiente de ciclina p27
Kip1
, pero esto no se ha confirmado en otros
pacientes. Los tumores hipofisarios en la MEN1 rara vez son malig-
nos, pero estudios recientes sugieren que pueden ser de mayor tama-
ño y más agresivos que sus homólogos esporádicos. Hay una inciden-
cia alta de macroadenoma, muestran propensión a sintetizar más de
una hormona hipofisaria, y hay indicios de que estos tumores no
muestran respuesta tan buena a la terapia médica como sus homólo-
gos esporádicos. El diagnóstico y el manejo son similares a los de sus
homólogos esporádicos (capítulo 4).
En la MEN1 se observan adenomas suprarrenales, incluso adeno-
mas productores de cortisol, lo que en teoría hace complejo el diag-
nóstico diferencial de síndrome de Cushing en esta situación (esto es,
adenoma suprarrenal, en contraposición con adenoma basófilo de la
glándula hipófisis, en contraposición con secreción ectópica de
ACTH a partir de un tumor carcinoide, que también se relaciona
comúnmente con este síndrome). De manera empírica puede afir-
marse que casi toda la hipercortisolemia en estas circunstancias se
debe a enfermedad hipofisaria. Los adenomas suprarrenales a menu-
do se encuentran junto con tumores de células de los islotes en los
pacientes afectados, y al menos en algunas series parecen carecer del
defecto genético de la MEN1. Esto ha llevado a la sugerencia de que
representan una manifestación secundaria más que primaria del de-
fecto genético subyacente. No obstante, persisten las controversias
respecto a esto. En siete pacientes se han descrito feocromocitomas
que albergan una mutación de MEN1 más que una de MEN2. Se
ha dicho que la enfermedad tiroidea es más común en la MEN1; sin
embargo, con la posible excepción de los adenomas tiroideos, este
enlace permanece oscuro. Los lipomas subcutáneos, los colagenomas
de la piel, y los angiofibromas faciales múltiples (particularmente en
el labio superior y el borde bermellón del labio) se observan en 30 a
90% de los miembros de familias afectadas. Aunque tienen poca
importancia clínica, cuando están presentes pueden resultar útiles
para identificar individuos afectados dentro de una familia, y llevar a
pruebas de detección más eficaces (véase más adelante). Los tumores
carcinoides se observan con frecuencia aumentada en la MEN1. Son
casi exclusivamente carcinoides del intestino anterior, y pueden en-
contrarse en el timo, en el pulmón (carcinoides bronquiales), o en la
CUADRO 22–1
Manifestaciones clínicas de MEN1.
Manifestación (%)
Hiperparatiroidismo 95
Tumores enteropancreáticos 30 a 80
Adenomas hipofisarios 20 a 25
Tumores carcinoides 10 a 20
Adenomas suprarrenales 25 a 40
Lipomas subcutáneos 30
Angiofibromas faciales 85
Colagenomas 70
22Gardner(723-736).indd 72422Gardner(723-736).indd 724 1/9/11 18:11:201/9/11 18:11:20ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

745. CAPÍTULO 22 Neoplasia endocrina múltiple 725
mucosa gástrica. Es probable que la hipergastrinemia crónica (p. ej.,
la originada por ZES coexistente y terapia con un inhibidor de la
bomba de protones) contribuya a la incidencia aumentada de carci-
noides gástricos en la MEN1. Por razones poco claras, los carcinoi-
des del timo aparecen más comúnmente en varones, y los carcinoides
bronquiales, en mujeres. Ocasionalmente secretan productos hormo-
nales (p. ej., ACTH ectópica), suelen ser malignos, y pueden tener
una conducta agresiva. Los leiomiomas rara vez se han descrito en la
MEN1. La mortalidad específica para enfermedad se debe a carcino-
ma de los islotes pancreáticos y carcinoide maligno del timo.
Patogenia
La MEN1 se hereda como un rasgo autosómico dominante. Estudios
de enlace tradicionales localizaron el gen defectuoso al brazo largo del
cromosoma 11q13. Análisis paralelos de DNA de tumores endocri-
nos obtenidos a partir de pacientes con MEN1 demostraron pérdida
alélica en esta área, que a menudo se produce por deleciones de DNA
grandes. Esto suscitó la posibilidad de que el gen defectuoso fuera un
gen supresor tumoral involucrado en el control del crecimiento celu-
lar. En este paradigma (figura 22-1), el alelo defectuoso heredado es
silencioso en presencia de un alelo funcionante normal en el segundo
cromosoma. Una mutación somática subsiguiente (a menudo una
deleción que elimina el alelo normal) da por resultado un genotipo
nulo en el cual el locus del gen supresor falta o es defectuoso en ambos
alelos. Se cree que la frecuencia alta con la cual ocurren esas delecio-
nes explica la naturaleza dominante de este defecto genético particu-
lar. La liberación de la actividad reguladora de crecimiento del gen
supresor tumoral da por resultado una respuesta de crecimiento hi-
perplásico en células que albergan la mutación somática. Este estado
promitogénico probablemente proporciona el sustrato para mutacio-
nes somáticas subsiguientes que dan lugar a adquisición de un feno-
tipo más agresivo, y a veces maligno, como ocurre en gastrinomas
relacionados con ZES. En estudios recientes se ha tenido éxito en la
identificación del gen, llamado el gen menin, que parece ser la causa
de la MEN1 (figura 22-2). Se han identificado mutaciones en toda la
longitud de 610 aminoácidos de la secuencia de codificación menin,
e incluyen mutaciones sin sentido, mutaciones de sentido erróneo, y
deleciones. Hasta la fecha se han descrito más de 400 mutaciones
independientes en familias con MEN1. Sin embargo, 5 a 10% de las
mutaciones de MEN1 probables no son detectables usando la meto-
dología disponible. Menin es un producto del gen supresor tumoral
expresado de modo omnipresente que se ha mostrado que interactúa
con varios componentes del complejo de familia tritórax histona
metiltransferasa, incluso las proteínas de leucemia de línea mixta
(MLL). Menin, mediante este complejo, controla la expresión de los
inhibidores de cinasa dependiente de ciclina p27
Kip1
y p18
Ink4c
. Este
complejo también metila el residuo lisina 4 de histona 3 (H3K4), una
modificación que se ha enlazado con activación transcripcional. La
pérdida de función de menin (p. ej., mediante las mutaciones relacio-
nadas con MEN1) da por resultado regulación descendente de
p27
Kip1
y p18
Ink4c
, y crecimiento celular desregulado. Menin también
suprime la expresión del factor de transcripción programado con el
desarrollo, HLXB9, lo que también puede llevar a aumento del creci-
miento en células con deficiencia de menin. Los ratones heterocigotos
para deleción del locus del gen menin (Men1+/–) presentan displasia
* *
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Alelo
normal
Alelo
Men1
Alelo Men1
Alelo normal
Alelo
Men1
Inmunoelectrotransferencia Southern
Células germinales y leucocitos Célula paratiroidea
Alelo Men1
Alelo normal
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Alelo Men1 10 Kb

FIGURA 22–1
Un ejemplo de pérdida alélica en Men1 que comprende deleción grande de material genético. Las células germinales de los pa-
cientes afectados (mostradas a la izquierda) albergan tanto un gen normal como un gen defectuoso en el locus Men1. Cada uno de éstos se detecta
usando digestión con enzima de restricción y análisis con inmunoelectrotransferencia Southern del DNA genómico. Las células somáticas afectadas
(p. ej., células principales paratiroideas) pasan por una segunda mutación, típicamente una deleción del alelo normal, lo que da por resultado detec-
ción de sólo el alelo mutante mediante análisis Southern. Se cree que la enfermedad esporádica sigue mutación o deleción secuencial de cada alelo
Men1 en la célula somática. La barra de color púrpura claro con asterisco representa la sonda radiomarcada usada en el análisis Southern; las flechas
indican puntos de digestión con enzima de restricción.
22Gardner(723-736).indd 72522Gardner(723-736).indd 725 1/9/11 18:11:201/9/11 18:11:20ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

746. 726 CAPÍTULO 22 Neoplasia endocrina múltiple
paratiroidea, adenomas y carcinomas paratiroideos; tumores de los
islotes pancreáticos, tumores de la parte anterior de la hipófisis, y
tumores de la corteza suprarrenal, todos los cuales muestran pérdida
de heterocigosidad en el locus Men.
El gen Men1 también es el gen más frecuentemente mutado en
diversos tumores endocrinos esporádicos. Los adenomas paratiroideos
(20%), gastrinomas (40%), insulinomas (15%), tumores secretores de
VIP (60%), tumores pancreáticos no funcionantes (15%), glucagono-
ma (60%), tumores de la corteza suprarrenal (<5%), angiofibromas
(10%), lipomas (30%), carcinoides bronquiales (35%) y tumores hi-
pofisarios (<5%) a menudo albergan mutaciones somáticas en el locus
Men1. Tiene importancia notar que las pruebas para detectar muta-
ciones de la línea germinal en el locus Men1 no detectan mutaciones 5
a 10% de las veces a pesar de evidencia de pérdida de heterocigosidad
en 11q13. Se cree que las mutaciones relevantes tal vez estén en genes
reguladores que rodean el gen Men1. Las pruebas de haplotipo o el
análisis de enlace genético pueden ser útiles en estos casos para iden-
tificar portadores de Men1 relevantes. A diferencia de MEN2 (véase
más adelante), no hay una asociación clara entre mutaciones del gen
Men1 específicas y la naturaleza o la extensión de la afección de glán-
dula endocrina, aunque se ha mostrado que las mutaciones sin sentido
En Tir
312
y Arg
460
son más comunes con la variante de Burin.
Tratamiento
La terapia del hiperparatiroidismo en la MEN1 se dirige hacia la ex-
tirpación quirúrgica de tejido paratiroideo hiperplásico, típicamente
con resección de tres y media glándulas. Esto deja media glándula in
situ en un intento por preservar función paratiroidea residual y evitar
hipoparatiroidismo. De manera alternativa, los pacientes pueden
quedar sujetos a paratiroidectomía total con trasplante del tejido de
aspecto más normal hacia el antebrazo no dominante. No se han
realizado comparaciones uno a uno entre estos métodos. La paratiroi-
dectomía total (con trasplante) se relaciona con una frecuencia más
alta de hipoparatiroidismo, mientras que la paratiroidectomía subto-
tal tiene una tasa más alta de recurrencia. A menudo se practica ti-
mectomía casi total profiláctica en el momento de la exploración del
cuello para extirpar glándulas paratiroideas intratímicas potenciales,
así como tumores carcinoides del timo.
Tanto la persistencia como la recurrencia de hiperparatiroidismo
ocurren con mayor frecuencia en la MEN1 que en la enfermedad
esporádica. En 12% de los casos de MEN1 ocurre persistencia del
hiperparatiroidismo, definida como falta de normalización de las
concentraciones séricas de calcio y hormona paratiroidea (PTH) des-
pués de la intervención quirúrgica inicial, con extirpación de 3 a 3.5
glándulas paratiroides. En hasta 44% de estos casos, 8 a 12 años des-
pués de la operación se observa enfermedad recurrente, definida
como reaparición de hiperparatiroidismo después de al menos tres
meses de normocalcemia. La frecuencia alta de hiperparatiroidismo
persistente en la MEN1 probablemente refleja la frecuencia alta de
glándulas supernumerarias (prevalencia de hasta 30%) y tejido para-
tiroideo ectópico en pacientes que portan el gen Men1. Se cree que la
frecuencia aumentada de enfermedad recurrente depende de la pre-
sencia continua del estímulo mitogénico subyacente que impulsa el

FIGURA 22–2
Algunas de las mutaciones de menin de línea germinal más comunes de 56 familias con MEN1, y mutaciones somáticas de 24 tu-
mores endocrinos. Las mutaciones por arriba de la barra causan truncamientos de proteína a través de codones de paro o cambios de cuadro que
llevan a codones de paro prematuros; dos causan errores de empalme. Las mutaciones por debajo de la barra causan cambios de codón de sentido
erróneo o de aminoácido único. (Reproducida, con autorización, de Marx S, et al. Multiple endocrine neoplasia type 1: clinical and genetic topics. Ann
Intern Med. 1998;129:484.)
1341del13
764 + 3(A → G)
358del4
483delAT
R98X, S84 ins2, S84del4, 185del4
358del25
1461delG
1650insC
545insT
A535V
313delC•
L22R
(2) K119del
H139D, H139Y•
F144V
A160P
P12L
K120X•
416delC (5)
R108X
E26K
F110L
R108X
W183X, W183X
R415X
186F
W126G
F159C
S543L
875insA
1212del7
357del4 (2)
512delC (6)
W198X
Q260X•
W265X•
1202del2•
1280delG•
713delG
S308X
Y312X
Y323X
1132delG
735del4 (2), V211del14
934 + 1(G → A)
D418N
K502M
M561T
1279ins11
1812del5
W436X
R527X, 1699delA etc.
1484del8
1509ins2
1650delC, 1650insC (2)
R460X (2)
A242V
L286P
A309P
T334R
(3) E363del
D418del
A176P
W183S
W436R
F447S•
Línea germinal Europa
Línea germinal NIH
Paratiroides
Gastrinoma
Insulinoma
Hipófisis
Carcinoide pulmonar
1
234 56 7 8 91 0
Truncamiento
Cambio de codón
100 bp
22Gardner(723-736).indd 72622Gardner(723-736).indd 726 1/9/11 18:11:201/9/11 18:11:20ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

747. CAPÍTULO 22 Neoplasia endocrina múltiple 727
crecimiento de la glándula paratiroides en este síndrome. La reopera-
ción por enfermedad recurrente en el cuello es exitosa alrededor de
90% de las veces, mientras que la extirpación del autoinjerto lo es en
alrededor de 60% de los pacientes.
Persisten las controversias respecto a la terapia de gastrinomas en
la MEN1. La supresión de la producción de ácido gástrico con inhi-
bidores de la bomba de protones (p. ej., omeprazol) aún es una piedra
angular de la terapia. El manejo médico conservador de estos tumores
se ha fundamentado en su supuesta conducta maligna de bajo grado,
el dominio de complicaciones relacionadas con hipersecreción gástri-
ca en la contribución a la morbilidad y la mortalidad, y el fracaso de
casi todos los intentos de resección quirúrgica para alterar la evolu-
ción natural de la enfermedad. En fecha más reciente, el reconoci-
miento del potencial de conducta más agresiva en algunos de estos
tumores —en un estudio reciente, 14% de estos tumores demostró
crecimiento agresivo— y el hecho de que muchos de estos tumores
tienen ubicación ectópica en la submucosa duodenal y ganglios linfá-
ticos pancreáticos más que en el lecho pancreático, ha renovado el
interés por la posibilidad de curación quirúrgica. En varios estudios
pequeños se han reportado resultados alentadores cuando se han
usado medidas para localizar y extirpar tejido de gastrinoma en el
páncreas, el duodeno y ganglios linfáticos regionales. Aunque la natu-
raleza de la lesión genética subyacente y la multicentricidad de estos
tumores pueden imponer límites sobre las probabilidades de curación
de esta enfermedad en la mayoría de los pacientes, las característi-
cas de crecimiento lento de estos tumores permiten que haya periodos
prolongados de supervivencia libre de síntomas después de reducción
de la carga tumoral. Para pacientes con enfermedad metastásica hacia
el hígado o hacia otros sitios, los síntomas relacionados con hipergas-
trinemia pueden controlarse con los antagonistas de la bomba de
protones, como se describió. La terapia más convencional de cáncer
(p. ej., quimioterapia sistémica, radioterapia, o quimioembolización
selectiva de metástasis hepáticas) es paliativa y se reserva para etapas
avanzadas de la enfermedad. Los tumores de los islotes de más de 3
cm conllevan riesgo aumentado de enfermedad maligna, y por lo
general se extirpan independientemente de su estado funcional.
Tiene importancia recordar que el calcio estimula la secreción de
ácido gástrico. Esto puede ocurrir por medio de vías dependientes
de gastrina e independientes de gastrina. En pacientes con MEN1
que presentan tanto hiperparatiroidismo como ZES, la corrección del
hiperparatiroidismo y de la hipercalcemia acompañante suele dar
lugar a una reducción de la producción de ácido tanto basal como
máxima, y una declinación de la concentración sérica de gastrina. Las
pruebas de estimulación de secretina a menudo se normalizan des-
pués de paratiroidectomía. Lo que es más importante, después de
intervención quirúrgica paratiroidea, la dosis de medicamento (p. ej.,
inhibidor de la bomba de protones) requerida para controlar los sín-
tomas de ZES se reduce en alrededor de 60% de los pacientes.
A diferencia de los gastrinomas, los insulinomas rara vez están
ubicados fuera del lecho pancreático. Por consiguiente, un método
más agresivo puede dirigirse hacia el páncreas en la planeación de
resección quirúrgica. La enucleación de las lesiones identificables en
la cabeza del páncreas, y la resección ciega del cuerpo y la cola del
páncreas a menudo son más exitosas en la corrección de la hiperinsu-
linemia que en la restitución de concentración normal de gastrina en
pacientes con ZES. Los pacientes no idóneos para intervención qui-
rúrgica (p. ej., aquellos con enfermedad coexistente grave, o aquellos
en quienes es imposible identificar los tumores por extirpar) pueden
manejarse con terapia médica convencional (p. ej., diazóxido o vera-
pamilo) (capítulo 18).
Los tumores no funcionales, los tumores neuroendocrinos pancrea-
toduodenales más comunes en la MEN1, se manejan de manera un
poco diferente que los tumores funcionales. Los esfuerzos quirúrgicos
por minimizar la diseminación de metástasis se sopesan contra la ne-
cesidad de evitar incurrir en complicaciones quirúrgicas, entre ellas
mortalidad, con poco beneficio clínico. En general, no se recomienda
intervención quirúrgica para tumores de menos de 2 cm de diámetro.
La esperanza de vida de pacientes con MEN1 que presentan tumores
no funcionales (∼43 años) es similar a la de aquellos con gastrinomas,
y considerablemente más breve que la de aquellos con otros tipos de
tumores funcionales (∼61 años).
Pruebas de detección
La MEN1 explica menos de 1% de los tumores hipofisarios, 2 a 4%
de los casos de hiperparatiroidismo primario, y alrededor de 25% de
los gastrinomas. De este modo, si bien las pruebas de detección sis-
temáticas para mutaciones del gen Men1 no están indicadas para
casos esporádicos de hiperparatiroidismo o para pacientes con tumo-
res hipofisarios, las pruebas de detección de todos los casos de ZES
probablemente tienen una buena relación costo-beneficio en la iden-
tificación de portadores. La frecuencia de mutaciones de la línea
germinal en el gen Men1 en pacientes con tumores que se cree que
son esporádicos con base en el análisis de la familia, es de alrededor
de 5% para gastrinomas y de 1 a 2% para otras manifestaciones (p.
ej., hiperparatiroidismo, prolactinomas). Excluyendo a los enfermos
con ZES, las pruebas de detección para MEN1 fuera de familias con
MEN1 afectadas deben limitarse a los individuos en quienes el índi-
ce de sospecha del síndrome es alta (p. ej., antecedente familiar de
tumores endocrinos o estados de hipersecreción; antecedente de tu-
mores endocrinos múltiples o afección multiglandular con hiperpa-
ratiroidismo en el caso índice). La identificación del estado de porta-
dor debe efectuarse con el fin de obtener información que permita al
médico enfocar la investigación en la población de pacientes relevan-
te (p. ej., los miembros de una familia afectada que no comparten la
mutación del gen Men1 no necesitan quedar sujetos a investigación
de seguimiento). A diferencia de la situación en la MEN2 (véase más
adelante), el análisis de portador no debe usarse para apoyar una in-
tervención terapéutica mayor. Esas intervenciones (p. ej., exploración
del páncreas) pueden relacionarse con morbilidad importante, y no
hay evidencia de que prolonguen la supervivencia del paciente. Los
enfermos con hiperparatiroidismo deben investigarse para MEN1
—incluso en ausencia de un antecedente familiar o de cualquier an-
tecedente de tumores endocrinos múltiples— si se identifica hiper-
plasia paratiroidea en el momento de paratiroidectomía, o si hay un
antecedente de hiperparatiroidismo recurrente después de paratiroi-
dectomía. Los pacientes con ZES deben investigarse para MEN1
dada su frecuencia alta (∼25%) en esos individuos. Los pacientes con
lesiones aisladas tienen una probabilidad baja de tener MEN1 coexis-
tente, y probablemente no requieren pruebas de detección a menos
que haya otros datos clínicos que sugieran el síndrome. Se dispone de
pruebas de detección genéticas en el comercio en varios sitios (www.
genetests.org).
Si bien la mayoría de los médicos concuerda en que vale la pena
practicar pruebas de detección para MEN1 en grupos de alto riesgo,
los detalles de los protocolos de detección individuales varían consi-
22Gardner(723-736).indd 72722Gardner(723-736).indd 727 1/9/11 18:11:201/9/11 18:11:20ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

748. 728 CAPÍTULO 22 Neoplasia endocrina múltiple
derablemente —desde métodos más enfocados, con una buena rela-
ción costo-beneficio, hasta pruebas de detección amplias diseñadas
para detectar enfermedad oculta—. En la figura 22-3 se presenta un
ejemplo de un protocolo con una moderada relación costo-beneficio.
En todos los pacientes deben obtenerse un examen, y antecedentes
familiares, completos. En individuos miembros de familias afectadas,
las concentraciones de calcio ionizado (o corregido para albúmina) y
de PTH deben verificarse a intervalos anuales. La concentración sé-
rica de gastrina en ayuno también debe cuantificarse anualmente, o
con mayor frecuencia si el ZES es un componente prominente del
fenotipo en la familia afectada. En familias en las cuales la enferme-
dad es en particular agresiva, la prueba de estimulación de secretina
(si está disponible) puede proporcionar sensibilidad diagnóstica adi-
cional. La cuantificación de las concentraciones de glucosa, insulina
y proinsulina en ayuno puede resultar útil, en particular si hay sínto-
mas de hipoglucemia. Las mediciones de polipéptido pancreático
pueden identificar un tumor neuroendocrino pancreático no sospe-
chado. La concentración de cromogranina A, un producto de secre-
ción de las glándulas paratiroides y otros tejidos neuroendocrinos,
también puede ser útil para evaluar hipersecreción de glándula endo-
Individuos en riesgo de MEN1
Gastrina sérica
Anormales
Se confirma la
hipersecreción
de ácido gástrico
? Prueba de
estimulación
de secretina
Normal
Inhibidor de la bomba
de protones
CT del
abdomen
Normal
Se
continúan
las pruebas de
detección anuales
Ca
2+
y PTH anuales
Anormales
Paratiroidectomía
subtotal
Se continúan
las pruebas
de detección
anuales hasta
los 45 años
de edad
(con menor
frecuencia
a partir
de entonces)
Normal
Seguimiento
anual
Prolactina sérica
Anormales
Se excluye
hiperprolactinemia
inducida
por fármacos
Normal
MRI de la
silla turca
Bromocriptina
? Resección
transesfenoidal
Normal
Se continúan
las pruebas de
detección anuales
Insulina y glucosa
en ayunas
Anormales Normal
Ecografía endoscópica
y CT o MRI
del abdomen
Se continúan
las pruebas
de detección
anuales
Exploración
quirúrgica
IGF-I
Anormales Normal
Se confirma la hipersecreción
de hormona
de crecimiento
Se continúan
las pruebas
de detección
anuales
MRI de la silla turca
Resección transesfenoidal,
en contraposición
con radioterapia,
en contraposición
con octreótido

FIGURA 22–3
Pruebas de detección para MEN1. Las pruebas se dirigen a individuos que tienen una probabilidad alta de albergar el gen MEN1
(p. ej., familiares de primer grado de miembros de una familia afectados). Si se dispone de pruebas genéticas y se ha confirmado la mutación especí-
fica, las pruebas de detección se limitarían a los individuos que albergan el gen defectuoso. Las pruebas de detección para otros tumores pancreáti-
cos (p. ej., insulinomas) o hipofisarios (p. ej., adenomas de células somatotropas) se basan en la prevalencia de la lesión específica en la familia
afectada, o en la presencia de signos o síntomas que sugieren una lesión particular (IGF, factor de crecimiento tipo insulina).
22Gardner(723-736).indd 72822Gardner(723-736).indd 728 1/9/11 18:11:201/9/11 18:11:20ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

749. CAPÍTULO 22 Neoplasia endocrina múltiple 729
crina inespecífica. Las pruebas de detección sistemáticas para otros
tumores funcionales o no funcionales de células de los islotes proba-
blemente no están justificadas en ausencia de datos clínicos (p. ej.,
diarrea acuosa, hipopotasemia). Como se mencionó, estas lesiones
típicamente son multifocales y pueden ser muy pequeñas, lo que
dificulta la detección incluso con estudios de imágenes sofisticados.
Sucede lo mismo para las lesiones hipofisarias. En ausencia de datos
clínicos obvios (p. ej., evidencia de un estado de hipersecreción o de
hiposecreción o de síntomas atribuibles a una lesión de masa en la
silla turca), las pruebas de detección sistemáticas deben confinarse a
mediciones periódicas de la prolactina sérica y quizá del factor de
crecimiento tipo insulina-I. Se ha encontrado que las primeras son
útiles para identificar enfermedad hipofisaria en mujeres que portan
el defecto del gen Men1. Deben efectuarse estudios de imágenes (p.
ej., MRI de la hipófisis y de la parte anterior del mediastino, CT del
abdomen) en el momento de la presentación, y repetirse a intervalos
de tres años. Un interrogatorio exhaustivo sobre los antecedentes fa-
miliares, que excluya enfermedad hipofisaria en la familia, puede
disminuir la necesidad de estudios de imágenes de la hipófisis a largo
plazo.
La investigación de seguimiento en pacientes que se sabe que tie-
nen MEN1 debe incluir cuantificación anual de las concentraciones
de gastrina, calcio, albúmina, PTH, cromogranina A y polipéptido
pancreático, en ayunas, de los 10 años de edad en adelante. Algunos
médicos han argumentado que en estos pacientes deben practicarse
CT o MRI del abdomen, y mediciones de prolactina, anuales, más
MRI de la silla turca cada dos años; además, debe darse consideración
a realizar una CT anual del tórax (véase Glascock y Carty). Otros han
defendido la obtención de estudios de imágenes en el momento de la
presentación y cada tres años a partir de entonces (véase Schussheim
y colaboradores).
La penetrancia de la MEN1 es de más de 95% hacia los 45 años
de edad. Las pruebas de detección deben continuarse a intervalos
periódicos al menos hasta esa edad; si para entonces no hay evidencia
de afección de órgano endocrino típica, podría reducirse la frecuen-
cia de las pruebas de detección. Sin embargo, tiene importancia notar
que el riesgo no se reduce a cero a los 45 años de edad. Una minoría
de los pacientes se presenta con su primera manifestación del síndro-
me bastante después de los 45 años de edad. La resección quirúrgica
de tejido enfermo (p. ej., paratiroidectomía) debe ir seguida por prue-
bas de detección continuas para buscar tanto enfermedad recurrente
como afección de otros órganos.
NEOPLASIA ENDOCRINA
MÚLTIPLE TIPO 2
La MEN 2 es un trastorno autosómico dominante con una prevalen-
cia estimada de 1 a 10 por 100 000 en la población general; puede
subdividirse en dos síndromes independientes: MEN 2A (síndro-
me de Sipple) y MEN 2B. Las manifestaciones de la MEN 2A son
MCT, feocromocitoma e hiperparatiroidismo. La MEN 2B inclu-
ye MCT, feocromocitoma y diversas manifestaciones somáticas
(cuadro 22-2; figura 22-4), pero el hiperparatiroidismo es raro. La
penetrancia de la MEN 2 es de más de 80% en individuos que por-
tan el gen defectuoso.
El carcinoma medular de la tiroides es la manifestación más
común de la MEN2, y a menudo representa la primera presentación
clínica en individuos con afección de múltiples órganos. También
domina la evolución clínica de pacientes afectados por la enfermedad.
De los individuos en riesgo, 80 a 100% presenta MCT en algún
momento de su vida. La lesión tiroidea clásica de la MEN2 es la hi-
perplasia de las células parafoliculares productoras de calcitonina, que
típicamente es el precursor de MCT. Estos tumores en pacientes con
MEN2 tienden a ser multicéntricos y a estar concentrados en el tercio
superior de la glándula tiroides, lo que refleja la distribución normal
de las células parafoliculares.
Hasta una cuarta parte del MCT es de origen genético. Aproxi-
madamente 30% de la fracción heredable es atribuible a MEN 2A;
65% ocurre como una entidad aislada (MCT familiar aislado), y 5%
se encuentra en familias con MEN 2B. El MCT familiar aislado se
define como MCT que se presenta como la única manifestación clí-
nica en más de 10 portadores en una familia, y portadores o miem-
bros afectados múltiples de más de 50 años de edad con apoyo sufi-
ciente con el interrogatorio y con estudios de laboratorio para excluir
la presencia de feocromocitoma o hiperparatiroidismo. La enferme-
dad tiende a mostrar un comportamiento más agresivo en la MEN

FIGURA 22–4
Paciente con síndrome de MEN 2B. Note los múlti-
ples neuromas en los labios y la lengua, y la facies marfanoide.
CUADRO 22–2
Manifestaciones clínicas de MEN2.
Manifestación (%)
MEN 2A
Carcinoma medular de la tiroides 80 a 100
Feocromocitoma 40
Hiperparatiroidismo 25
MEN 2B
Carcinoma medular de la tiroides 100
Feocromocitoma 50
Hábito marfanoide 75
Neuromas de mucosas 100
Ganglioneuromatosis del intestino >40
22Gardner(723-736).indd 72922Gardner(723-736).indd 729 1/9/11 18:11:211/9/11 18:11:21ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

750. 730 CAPÍTULO 22 Neoplasia endocrina múltiple
2B que en la MEN 2A o el MCT familiar, con presentación más
temprana (a menudo antes de los cinco años de edad) y progresión
más rápida.
El diagnóstico bioquímico depende mucho de las propiedades
productoras de calcitonina de las células parafoliculares hiperplási-
cas del MCT. Estas lesiones muestran respuesta a la administración
por vía intravenosa lenta de pentagastrina o calcio con incrementos
importantes de la concentración plasmática de calcitonina (capítulo
8). A veces, la tinción inmunohistoquímica para calcitonina de tu-
mores tiroideos poco diferenciados revela la identidad de la enferme-
dad maligna. La presencia de amiloide extracelular también es uno
de los datos para la identificación de estos tumores. Este material
reacciona con antisueros anticalcitonina, lo que sugiere que incluye
hormona agregada liberada a partir de células tumorales vecinas. El
MCT se disemina inicialmente dentro del lecho tiroideo y hacia
ganglios linfáticos regionales. En estadios avanzados de la evolución
de la enfermedad ocurren metástasis a distancia hacia el hígado, los
pulmones y hueso.
Los feocromocitomas aparecen en alrededor de 50% de los indivi-
duos que portan el gen MEN2. Por lo general están situados en el
lecho suprarrenal, a menudo son bilaterales, y rara vez son malignos.
El diagnóstico se basa en criterios clínicos estándar (p. ej., hiperten-
sión, cefaleas, palpitaciones, diaforesis), aumentos de catecolaminas o
de metabolitos de las mismas, plasmáticos o urinarios (p. ej., metane-
frina o normetanefrina urinaria o plasmática), y en la demostración
de una masa suprarrenal en estudios de imágenes convencionales del
abdomen. Como se mencionó para el MCT, los feocromocitomas en
la MEN2 van precedidos por una fase hiperplásica (hiperplasia de la
médula suprarrenal), aunque, a diferencia de la hiperplasia de células
parafoliculares, la lesión precursora suprarrenal puede ser difícil de
detectar con pruebas bioquímicas convencionales.
Al igual que en la MEN1, el hiperparatiroidismo en la MEN2 se
debe a hiperplasia de las glándulas paratiroides. Se observa en alrede-
dor de 25% de los pacientes que portan el gen MEN2A, y se reporta,
pero rara vez se observa, como parte de la MEN 2B. La enfermedad
por lo general es menos agresiva que su homólogo en la MEN1, y se
aproxima más a la conducta de la enfermedad esporádica. Muestra
buena respuesta al manejo quirúrgico.
Varias otras características fenotípicas se relacionan con los síndro-
mes de MEN2. La amiloidosis liquenoide cutánea es una lesión eri-
tematosa pruriginosa de la piel que coincide con la aparición del
MCT en la MEN2, o a menudo la precede. El amiloide en estas le-
siones está compuesto de queratina más que de calcitonina, como se
observa en el MCT. Se cree que la amiloidosis liquenoide cutánea
se produce por una anormalidad de la inervación cutánea que lleva a
hiperestesia y prurito. El rascado repetido del área pruriginosa da
lugar a engrosamiento y pigmentación aumentada de la epidermis. Se
ha notado con más frecuencia en asociación con mutaciones específi-
cas del gen MEN 2 (específicamente Cis
634
a Tir
634
). En una segunda
variante, la MEN 2A o el MCT familiar se relaciona con enfermedad
de Hirschsprung (megacolon congénito). Éstos se encuentran más a
menudo con mutaciones del gen RET que comprenden Cis
609
, Cis
615

y Cis
620
(véase más adelante). La ganglioneuromatosis intestinal, los
neuromas de mucosas, el hábito marfanoide y los nervios corneales
medulados que se observan en la MEN 2B parecen relacionarse con
el defecto genético subyacente. Las lesiones del intestino pueden alte-
rar la motilidad de este último, lo que da por resultado periodos de
estreñimiento o diarrea grave.
Patogenia
La patogenia de los síndromes de MEN2 se ha estudiado con gran
detalle. Estudios de enlace genético tradicionales localizaron los genes
defectuosos en la MEN 2A, la MEN 2B y el MCT familiar a la región
pericentromérica del cromosoma 10. El refinamiento subsiguiente de
estos análisis indicó que el gen defectuoso estaba estrechamente enla-
zado al protooncogén ret o era idéntico al mismo. La RET es una
proteína enlazada tirosina cinasa, de dominio transmembrana único,
que forma parte del receptor de factor neurotrófico derivado de la
línea de células gliales (GDNF) (figura 22-5). Este receptor, el
GDNFR (receptor del factor neurotrófico derivado de línea de células
gliales), es una proteína de superficie celular enlazada a glucosil fosfa-
tidil inositol. Se ha mostrado que otros ligandos, la neurturina, per-
sefina y artemina, se relacionan con RET y lo activan mediante sus
receptores cognados GDNFR
α1-4
. Como se describe de manera es-
quemática en la figura 22-6, su característica estructural más notoria
es una serie de residuos cisteína agrupados justo fuera del segmento
que abarca la membrana. Se cree que estos residuos cisteína ejercen
un control inhibidor tónico sobre la actividad de RET en la célula
normal. RET también tiene un dominio parecido a cadherina en esa
porción de la molécula, que se proyecta hacia el espacio extracelular,
y un dominio parecido a tirosina cinasa en la porción intracelular de
la molécula. RET se expresa de manera endógena en diversas células
originadas en la cresta neural, y parece desempeñar un papel impor-
tante en el desarrollo. La deleción del locus del gen RET en ratones da
lugar a la falta de ganglios mientéricos en la submucosa de los intes-
tinos delgado y grueso, y a diversas anomalías genitourinarias, lo que
implica un papel importante en el desarrollo renal.
La caracterización del gen RET en pacientes con MEN 2A demos-
tró diversas mutaciones en miembros de familias afectadas, que no
estuvieron presentes en sus homólogos normales. Las mutaciones es-
tuvieron agrupadas en las cisteínas situadas en el dominio yuxtamem-
brana, extracelular, de RET (figura 22-6). Desde el punto de vista es-
tructural, estas cisteínas son codificadas por nucleótidos en los exones
GD NF GD NF
GD NF
TKD
TKD
GDNFR-α
GDNFR-α
GDNFR-α
GDNFR-α
GDNFR-α
RET
RET
+

FIGURA 22–5
Estructura del complejo de receptor GDNFR-α/RET.
El GDNF identifica el ligando, factor neurotrófico derivado de línea de
células gliales, y el GDNFR-α el receptor GDNF (TKD, dominio de tirosina
cinasa.)
22Gardner(723-736).indd 73022Gardner(723-736).indd 730 1/9/11 18:11:211/9/11 18:11:21ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

751. CAPÍTULO 22 Neoplasia endocrina múltiple 731
10 y 11 del gen RET. Varias de estas mutaciones fueron mutaciones
de sentido erróneo simples, mientras que otras comprendieron dele-
ción o inserción de segmentos pequeños de DNA, pero en cada caso
una de las cisteínas antes mencionadas resultó estar involucrada.
Ahora se ha mostrado que la mutación selectiva de una de estas seis
cisteínas explica más de 97% de las mutaciones de RET relacionadas
con MEN 2A. El residuo mutado con mayor frecuencia es Cis
634
. Este
aminoácido está mutado hacia arginina (Arg), fenilalanina (Fen), seri-
na (Ser), glicina (Gli), tirosina (Tir) o triptófano (Trp) en alrededor de
84% de las familias con MEN 2A afectadas. Se ha sugerido que la
mutación de Cis
634
hacia Arg
634
se relaciona con la expresión fenotípi-
ca de hiperparatiroidismo, mientras que la mutación de Cis
634
hacia
cualquiera de los aminoácidos antes indicados está enlazada con feo-
cromocitoma. Cabe hacer notar que la mutación de Cis a Arg en la
posición 634 también es la mutación más común en esta posición;
explica alrededor de 64% de los cambios de codón en este sitio. Des-
pierta interés que se ha descrito una mutación rara pero singular que
comprende una inserción de cuatro aminoácidos entre Cis
634
y Arg
635

que da por resultado MCT y una incidencia alta de hiperparatiroidis-
mo pero no de feocromocitoma.
Irónicamente, los pacientes con MCT familiar muestran muchas
de las mismas mutaciones de cisteína identificadas en la MEN 2. Esto
implica la existencia de factores genómicos moduladores independien-
tes que restringen los efectos de la mutación de RET para las células
parafoliculares de la tiroides en el MCT familiar. La excepción es la
mutación de Cis
634
hacia el Arg
634
, lo que se relaciona de manera casi
uniforme con MEN 2A. Se han identificado varias otras mutaciones
que pueden ser más específicas para el MCT familiar (figura 22-6). La
observación de que las mutaciones de Cis
634
tienen mayor potencial
transformador que las mutaciones en estos otros residuos ha llevado a
la sugerencia de que la MEN 2A representa el fenotipo más grave (en
contraposición con el MCT familiar) a lo largo de un espectro de
enfermedad que se produce por activación de RET. De hecho, las
mutaciones no de cisteína, que son más comunes en el MCT familiar
(hasta 60% del MCT familiar en una serie), se relacionan con inicio
tardío de enfermedad de células C parafoliculares, pero otros datos
clínicos (tamaño del tumor, bilateralidad, la presencia de metástasis
hacia ganglios linfáticos) no fueron distintos en pacientes que alber-
gan mutaciones de cisteína en contraposición con no de cisteína.
Despierta interés que los pacientes con MEN 2B no albergan
mutaciones en los residuos cisteína afectados en la MEN 2A y el
MCT familiar. En lugar de eso, la mayoría posee una mutación de
punto único que comprende conversión de Met
918
en Tre
918
. Esta
mutación se encuentra en más de 95% de los casos de MEN 2B. Se
ha mostrado que una minoría de los pacientes porta una mutación
independiente de Ala
883
hacia Fen
883
, Ser
922
hacia Tir
922
, o una com-
binación monoalélica de Val
804
hacia Met
804
más Ser
904
hacia Cis
904
.
La MEN 2B surge por mutaciones de novo espontáneas en hasta 50%
de los individuos afectados. Por razones que se desconocen, estas mu-
taciones se encuentran de manera casi exclusiva en el alelo paterno.
Varias de las mutaciones de la línea germinal identificadas en la
MEN 2A y el MCT familiar, y la mutación de Met
918
en la MEN 2B,
se han demostrado como mutaciones somáticas en el MCT esporádi-
co (∼30 a 40%) y feocromocitoma (<10%). No se sabe que ocurra
enfermedad paratiroidea esporádica debida a estas mutaciones. La
presencia de la mutación Met
918
, en particular, se relaciona con un
resultado clínico menos favorable en el MCT esporádico.
En estudios independientes se ha mostrado un enlace estrecho
entre el locus del gen RET y enfermedad de Hirschsprung, un trastor-
no que se caracteriza por falta de desarrollo normal de los ganglios
mientéricos en el intestino posterior de individuos afectados. Esto
lleva a motilidad intestinal alterada y, en casos graves, a megacolon
(un fenotipo similar al reportado para el ratón con deleción de RET).
El examen de la secuencia codificadora RET en familias con enferme-
dad de Hirschsprung reveló diversas mutaciones en los dominios
tanto intracelular como extracelular, algunas de las cuales (p. ej., de-
leciones) se predeciría que eliminarían la expresión normal del gen
RET. Esto, junto con datos de los ratones con deleción de RET,
GDNF y GDNFRα-1, sugiere que la enfermedad de Hirschsprung
representa el fenotipo nulo para el locus RET. Despierta interés que se
han descrito varios pacientes que poseen características tanto de
MEN2 como de enfermedad de Hirschsprung. Las mutaciones
de RET en estos casos han comprendido conversión de Cis
609
, Cis
618

o Cis
620
hacia Arg. Estas mutaciones, mientras que promueven la di-
merización y aumentan la actividad de tirosina cinasa en la proteína
RET (véase más adelante), también parecen tener dificultad para el
tráfico hacia la membrana plasmática, y acumulación en la misma. Es
concebible que el predominio de uno u otro de estos mecanismos en
Membrana celular
Dominio tipo
cadherina
Dominio rico
en cisteína
Dominio
de tirosina
cinasa
Cis
609
Cis
611
Cis
618
Cis
620
Cis
630
Cis
634
Glu
768
Leu
790
Tir
791
Val
804
Ala
883
Ser
891
Ser
904
Met
918
Ser
922

FIGURA 22–6
Esquema estructural del RET natural, incluso ami-
noácidos que se ha mostrado que están mutados en diferentes estados
morbosos. La MEN 2A se relaciona con mutaciones de Cis
609
, Cis
611
,
Cis
618
, Cis
620
, Cis
630
, Cis
634
y, rara vez, de Leu
790
y Tir
791
. El MCT familiar a
menudo se relaciona con mutaciones en los mismos residuos Cis, con la
excepción de Cis
634
, así como con mutaciones en un Glu
768
, Leu
790
, Tir
791
,
Val
804
y Ser
891
. Las mutaciones en MEN 2B típicamente comprenden
Met
918
o, más rara vez, Ala
883
, Ser
922
, o Val
804
/Ser
904
. La enfermedad de
Hirschsprung se relaciona con múltiples mutaciones o deleciones que
se extienden en toda la longitud de la molécula de RET.
22Gardner(723-736).indd 73122Gardner(723-736).indd 731 1/9/11 18:11:211/9/11 18:11:21ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

752. 732 CAPÍTULO 22 Neoplasia endocrina múltiple
diferentes tipos de células dé lugar a un fenotipo caracterizado tanto
por activación (p. ej., MEN2) como por supresión (p. ej., enfermedad
de Hirschsprung) de la actividad de RET en el mismo individuo.
Por inferencia, el defecto de la función de RET en la MEN2 o el
MCT familiar surge por actividad aumentada o alterada de la RET
tirosina cinasa. En el caso de RET
MEN2A
, el aumento de la actividad
parece surgir por interferencia con la inhibición tónica de la activi-
dad de la RET tirosina cinasa por los residuos cisteína agrupados en
el dominio extracelular. Esto lleva a formación aumentada de dímero,
autofosforilación, y actividad de tirosina cinasa en las moléculas de
RET mutante. En el caso de RET
MEN2B
, parece haber un cambio
de la especificidad de sustrato de la tirosina cinasa que contribuye al
fenotipo. La actividad de RET
MEN2B
—más que estar restringida a
sustratos de RET convencionales (los sustratos de RET son similares
a los reconocidos por el receptor de factor de crecimiento epidérmi-
co)— es capaz de fosforilar sustratos normalmente reconocidos por
miembros de las familias Src y Abl de tirosina cinasas citoplasmáticas,
vías de emisión de señales que están estrechamente identificadas con
la regulación del crecimiento celular. Así, parece ser que RET
MEN2B
ha
adquirido la capacidad de activación de una potente vía mitogénica
en las células endocrinas que lo expresan, meramente al alterar su
selección de sustratos para fosforilación. El RET
MEN2B
también po-
tencia la fosforilación de Tir
1062
de manera más eficaz que RET
MEN2A
.
Esta tirosina sirve como un sitio de acoplamiento para múltiples
proteínas efectoras, entre ellas Shc y fosfatidil inositol 3′-cinasa, lo
que implica que RET
MEN2B
puede ser más eficaz para desencadenar
vías de emisión de señales torrente abajo.
Tratamiento
El tratamiento de MCT heredables debe incluir tiroidectomía total
con al menos disección de los ganglios linfáticos centrales. Dada la
naturaleza multicéntrica de la enfermedad, la tiroidectomía subtotal,
como es de esperarse, da lugar a enfermedad recurrente. Las concen-
traciones de calcitonina basales o estimuladas se usan en la situación
posoperatoria para evaluar la presencia de enfermedad residual. Hay
controversias respecto al momento más adecuado de la intervención
quirúrgica en pacientes con enfermedad subclínica (esto es, positivos
mediante pruebas genéticas pero sin anormalidades clínicas o de la-
boratorio) (véase más adelante), pero la mayoría de los médicos con-
cordaría en que en familias con MEN 2B o MCT agresivo en clínica,
debe procederse a intervención quirúrgica tan pronto como se de-
muestre el defecto genético. Típicamente, esto es antes de los seis
meses de edad en la MEN 2B (p. ej., mutación en Ala
883
o Met
918
) y
antes de los cinco años de edad en la MEN 2A (p. ej., mutación en
Cis
611
, Cis
618
, Cis
620
o Cis
634
). Los focos de MCT microscópico son
comunes, y se ha descrito enfermedad metastásica durante el primer
año de vida en pacientes con MEN 2B. La presencia de un nódulo
tiroideo o de metástasis hacia ganglios linfáticos en el momento del
diagnóstico muestra fuerte vínculo con enfermedad persistente o re-
currente. Las mutaciones relacionadas con MCT familiar (p. ej.,
Cis
609
, Glu
768
, Leu
790
, Tir
791
, Val
804
o Ser
891
) tienden a relacionarse
con enfermedad más indolente. Algunos han sugerido que la inter-
vención quirúrgica en estos pacientes puede diferirse hasta que la
concentración plasmática de calcitonina (basal o estimulada) esté alta.
Siempre debe investigarse a los pacientes respecto a la presencia de
feocromocitoma antes de emprender exploración del cuello. La inter-
vención quirúrgica para enfermedad metastásica es paliativa y se diri-
ge a reducir la carga tumoral más que a la curación. Las técnicas de
localización (p. ej., MRI o muestreo venoso selectivo para calcitoni-
na) pueden ser útiles para identificar focos de tejido maligno. En es-
tudios clínicos recientes se ha usado un inhibidor de la tirosina cinasa
D6474 (Zactima) para inhibir la RET cinasa con una tasa de remi-
sión establecida como objetivo de aproximadamente 30%. La radio-
terapia y la quimioterapia tienen utilidad limitada, y se confinan en
su mayor parte a los estadios más tardíos de la enfermedad.
El tratamiento de feocromocitomas en la MEN2 es similar al que
se utiliza para feocromocitomas esporádicos (capítulo 11). Se utiliza
bloqueo alfa-adrenérgico y (en ocasiones) beta-adrenérgico para con-
trolar la presión arterial y síntomas hiperadrenérgicos relacionados, y
para restituir volumen intravascular normal en preparación para ex-
tirpación quirúrgica del tumor. Dada la propensión a la bilateralidad
de los feocromocitomas en este trastorno, algunos han favorecido la
adrenalectomía bilateral en el momento de la operación inicial. Sin
embargo, puesto que la incidencia de bilateralidad es de bastante
menos de 100%, y dado que estos tumores rara vez son malignos, la
estrategia más prudente ante el agrandamiento suprarrenal unilateral
parecería ser la adrenalectomía unilateral en el momento de la inter-
vención quirúrgica inicial, con atención cuidadosa al seguimiento por
si apareciera enfermedad en la glándula suprarrenal contralateral. Este
método vigilante plantea la ventaja de minimizar la morbilidad por
feocromocitoma recurrente, mientras que evita al paciente los riesgos
relacionados con la insuficiencia suprarrenal de por vida.
Pruebas de detección
Las pruebas de detección genéticas para MEN 2A, MEN 2B o MCT
familiar se llevan a cabo de manera sistemática usando pruebas basa-
das en reacción en cadena de polimerasa (PCR) diseñadas para iden-
tificar mutaciones específicas en la secuencia codificadora RET (figu-
ra 22-7; en www.genetests.org encontrará los laboratorios donde se
realizan estas pruebas). Las mutaciones de RET conocidas explican
más de 95% de los casos de MEN2, y mutaciones seleccionadas (p.
ej., Cis
634
a Arg
634
en MEN 2A) explican un número desproporcio-
nado de individuos afectados. Los individuos que no tienen alguna de
las mutaciones de RET conocidas pueden probarse usando análisis
de haplotipo convencional si se dispone de marcadores genéticos in-
formativos y miembros de la familia afectados. Las pruebas bioquími-
cas usando la concentración plasmática de calcitonina basal o estimu-
lada han quedado en su mayor parte sustituidas por las pruebas de
detección genéticas. Empero, las pruebas bioquímicas aún son útiles
para identificar enfermedad residual después de tiroidectomía.
En vista del hecho de que una proporción alta de casos de MCT
son familiares para empezar, y hasta 6% de los pacientes con
MCT aparentemente esporádico porta mutaciones de RET de la línea
germinal, las pruebas genéticas para mutaciones de la línea germinal
de RET probablemente están indicadas para todos los pacientes que
se presentan con MCT. Con todo, persiste la controversia en térmi-
nos de qué debe hacerse para los pacientes una vez que se ha identi-
ficado la mutación. Algunos investigadores que citan penetrancia
clínica incompleta (de acuerdo con los datos publicados, 40% de los
portadores de gen no se presenta con síntomas antes de los 70 años de
edad) han argumentado que el empleo de únicamente criterios gené-
ticos en la toma de decisión para intervención operatoria, destina a
una pequeña minoría de los pacientes a tiroidectomía prematura.
Argumentan que deben usarse pruebas genéticas para identificar a los
22Gardner(723-736).indd 73222Gardner(723-736).indd 732 1/9/11 18:11:221/9/11 18:11:22ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

753. CAPÍTULO 22 Neoplasia endocrina múltiple 733
pacientes que requieren vigilancia clínica y bioquímica estrecha para
ayudar a determinar el momento apropiado de la operación. En cir-
cunstancias ideales, esas pruebas bioquímicas (p. ej., estimulación con
pentagastrina) deben efectuarse anualmente. Las excepciones a este
método general podrían incluir pacientes con MEN 2B o una forma
en particular agresiva de MCT familiar en la cual el potencial de
morbilidad y mortalidad importantes justificaría la operación en
cualquier paciente que porte el defecto genético, independientemente
de las manifestaciones físicas o bioquímicas de la enfermedad.
La opinión más ampliamente compartida es que la penetrancia
verdadera de MCT (enfermedad clínica y preclínica combinada) en la
MEN 2A está más cerca de 100%. Esto, cuando se acopla con el alto
grado de sensibilidad y especificidad de las pruebas de detección ge-
néticas basadas en PCR, las dificultades encontradas para obtener
seguimiento y pruebas de detección bioquímicas satisfactorias de pa-
cientes a largo plazo, y el potencial de resultados positivos falsos en
pruebas de estimulación con pentagastrina —incluso dentro de fami-
lias con MEN2— ha llevado a que se recomiende tiroidectomía total
en todos los individuos que albergan una mutación de RET relacio-
nada con MEN2. Este argumento ahora ha recibido apoyo por varios
estudios clínicos en los cuales se han identificado hiperplasia de célu-
las parafoliculares, así como MCT temprano en especímenes operato-
rios provenientes de individuos con afección genética a pesar de resul-
tados normales en pruebas de estimulación con pentagastrina. Los
resultados positivos falsos en pruebas bioquímicas también despiertan
preocupación. Hay varios reportes en la literatura médica de pacientes
en familias afectadas en quienes se ha practicado tiroidectomía total
después de resultados positivos en pruebas de estimulación con pen-
tagastrina pero que, en realidad, no portaban la mutación del gen
MEN2. El examen histológico de tejidos extirpados reveló hiperplasia
de células parafoliculares, probablemente no relacionada con MEN2,
pero no MCT. En conjunto, estos datos señalan las deficiencias rela-
tivas de las pruebas bioquímicas en contraposición con las genéticas,
y ofrecen un argumento convincente para la operación temprana
como un medio para erradicar de manera fiable la enfermedad.
OTROS TRASTORNOS CARACTERIZADOS
POR AFECCIÓN DE MÚLTIPLES
ÓRGANOS ENDOCRINOS
Complejo de Carney
El complejo de Carney es un trastorno autosómico dominante carac-
terizado por tumores cardiacos, endocrinos, cutáneos y neurales. En
este trastorno se observan con frecuencia mixomas del corazón, la
Individuos en riesgo de MEN2
Pruebas de detección para mutación de RET específica para familia
Positiva
Negativos
Se miden
las catecolaminas
o sus metabolitos
en plasma u orina
Se mide la calcitonina
estimulada basal
Se continúan
las pruebas
de detección
anuales
Positivos
MRI o examen
con MIBG para
localizar tumores
Adrenalectomía
unilateral
Seguimiento
anual
Estudios bioquímicos
y de imágenes anuales
para evaluar la glándula
suprarrenal contralateral
Adrenalectomía
bilateral
Normales
Ca
2+
y PTH
Se continúan
las pruebas
de detección
anuales
Anormales
Resección
de una sola
glándula en
contraposición
con
paratiroidectomía
subtotal
Mediciones
de calcitonina
seriadas
Tiroidectomía
total
Enfermedad
unilateral
Enfermedad
bilateral
Negativa Se suspenden las pruebas de detección

FIGURA 22–7
Pruebas de detección para MEN 2A. Las pruebas de detección genéticas han suplantado en su mayor parte a las pruebas bioquí-
micas en la identificación de individuos en riesgo. Los detalles de decisiones respecto al tratamiento se comentan en el texto. La concentración plas-
mática preoperatoria de calcitonina es en potencia útil para seguimiento, pero no debe suplantar a las pruebas genéticas en la evaluación de la
necesidad de intervención quirúrgica (MIBG, metayodobencilguanidina; RET, protooncogén reordenado durante la transfección). (Véase también la
figura 7-48.)
22Gardner(723-736).indd 73322Gardner(723-736).indd 733 1/9/11 18:11:221/9/11 18:11:22ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

754. 734 CAPÍTULO 22 Neoplasia endocrina múltiple
mama y la piel, al igual que manchas pigmentadas en la piel (lentigi-
nosis) y tricofolículo-epiteliomas del conducto auditivo. Otras mani-
festaciones raras comprenden schwannoma melanótico psamomato-
so, adenoma ductal mamario, y osteocondromixoma. Los tumores
endocrinos comprenden hiperplasia adrenocortical micronodular
pigmentada primaria (una forma de síndrome de Cushing indepen-
diente de ACTH); carcinomas foliculares de la tiroides; carcinoma
adrenocortical; adenomas de células somatotropas (secretoras de hor-
mona de crecimiento) de la glándula hipófisis; tumores de células de
Sertoli calcificantes, de células grandes, de los testículos, y quistes
ováricos. En alrededor de la mitad de las familias con complejo de
Carney conocidas, la lesión genética se mapea a 17q22-24, un locus
que alberga la subunidad reguladora tipo 1 de la proteína cinasa A.
Este gen funciona como un supresor tumoral clásico, y la pérdida de
la heterocigosidad en este locus se relaciona con el fenotipo de Carney.
Un segundo locus, que probablemente explica alrededor de la mitad
restante de las familias con complejo de Carney, está situado en 2p16.
Aún se desconoce la naturaleza de la lesión genética en este locus; sin
embargo, el fenotipo es distinguible del que se encuentra con las
mutaciones de 17q22-24 a las que se hizo alusión antes.
Síndrome de McCune-Albright
Los datos fundamentales en el síndrome de McCune-Albright com-
prenden displasia fibrosa ósea (monostótica o poliostótica, manchas
café con leche, y pubertad precoz independiente de gonadotropina).
Empero, los afectados también presentan tumores o hiperplasia no-
dular de varias glándulas endocrinas, con síndromes de hipersecreción
relacionados. Puede observarse afección de las células somatotropas
hipofisarias (acromegalia), de la glándula tiroides (hipertiroidismo) o
de la corteza suprarrenal (hipercortisolemia). Los pacientes con sín-
drome de McCune-Albright a menudo demuestran raquitismo hipo-
fosfatémico. Se cree que esto se produce por secreción del factor de
crecimiento de fibroblastos-23 que se produce en las células mesen-
quimatosas relacionadas con las lesiones óseas displásicas. También
tienen afección de órganos no endocrinos que lleva a miocardiopatía
con muerte repentina y a anormalidades de la función hepática. La
lesión molecular en el síndrome de McCune-Albright comprende una
mutación activadora somática de GNAS en la posición Arg
201
, lo que
convierte la Arg en Cis o His (capítulo 1), que lleva a activación (in-
dependiente de ligando) de la adenilil ciclasa, y concentraciones in-
tracelulares aumentadas de AMP cíclico (cAMP). Se cree que esta
mutación somática ocurre en etapas tempranas del desarrollo, lo que
lleva a mosaicismo genético para el alelo mutante. El fenotipo de un
paciente individual está determinado por la distribución en el tejido
de las células que portan la mutación, y el porcentaje de células den-
tro de un tejido dado que albergan una mutación. Despierta interés
que se han descrito mutaciones de GNAS en un subgrupo de pacien-
tes que portan mixomas intramusculares (síndrome de Mazabraud)
con displasia fibrosa relacionada o sin ella, un dato que recuerda el
complejo de Carney (véase antes), otra enfermedad genética que pa-
rece dirigirse a la vía de emisión de señales de cAMP.
Neurofibromatosis tipo 1
La neurofibromatosis tipo 1 (enfermedad de von Recklinghausen) es
un trastorno genético autosómico dominante que se caracteriza por
diversas manifestaciones cutáneas, entre ellas manchas café con leche,
neurofibromas subcutáneos, y pecas axilares e inguinales, así como
gliomas neurales (p. ej., del nervio óptico) y hamartomas del iris
(nódulos de Lisch). Además, los pacientes pueden tener diversas neo-
plasias endocrinas, entre ellas feocromocitoma, hiperparatiroidismo,
MCT y tumores carcinoides de la pared duodenal productores de
somatostatina. La lesión genética en la neurofibromatosis tipo 1 está
situada en 17q11.2, un locus que alberga el gen que codifica para la
neurofibromina. La neurofibromina es un homólogo de las proteínas
activadoras de GTPasa dependientes de p21 Ras, y se cree que fun-
cionan en un modo supresor de tumor mediante la regulación de
actividad emisora de señales dependiente de Ras.
Enfermedad de Von Hippel-Lindau
La enfermedad de Von Hippel-Lindau es un trastorno autosómico
dominante heredable, caracterizado por hemangioblastomas retinia-
nos y cerebelosos, carcinomas de células renales, tumores de células de
los islotes, feocromocitomas y quistes renales, pancreáticos y del epi-
dídimo. La presencia de feocromocitomas y de casi todos los tumores
de células de los islotes está confinada a la variante tipo 2 de la enfer-
medad, que explica 25 a 35% de las familias afectadas. La lesión ge-
nética se ha localizado en 3p25. La proteína de von Hippel-Lindau,
que en circunstancias normales es codificada por este locus, participa
en la formación de un complejo multiproteínico involucrado en la
regulación de la actividad de transcripción de gen inducida por hi-
poxia, montaje de matriz de fibronectina y ubiquitina ligasas.
MEN X
Es un síndrome raro que se hereda de manera autosómica recesiva, en
el cual los afectados muestran un espectro de tumor que se superpone
con los de MEN1 y MEN2. Este síndrome se ha enlazado con una
mutación sin sentido de la línea germinal en el gen CDN1B de ser
humano que codifica para el inhibidor de cinasa dependiente de ci-
clina p27
Kip1
.
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756. 22Gardner(723-736).indd 73622Gardner(723-736).indd 736 1/9/11 18:11:221/9/11 18:11:22ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

757. 32
CAPÍTULO
Endocrinología geriátrica
Susan L. Greenspan, MD; Mary Korytkowski, MD
y Neil M. Resnick, MD
737
Los individuos de más de 65 años de edad comprenden el segmento
en crecimiento más rápido de la población estadounidense; cada día
este grupo aumenta en más de 1 000 personas. Este incremento ha
llevado a una situación notoria: de todas las personas que alguna vez
han vivido hasta los 65 años de edad, más de dos terceras partes aún
está viva. Así, cada vez se está haciendo más importante que el endo-
crinólogo entienda cómo la fisiología y la enfermedad endocrinas
pueden diferir en el anciano.
Sin embargo, antes de considerar afecciones endocrinológicas es-
pecíficas en el anciano, vale la pena revisar algunos principios genera-
les que explican muchos de los cambios relacionados con la edad en
la presentación de enfermedad en el anciano. En primer lugar, el en-
vejecimiento en sí —en ausencia de enfermedad— se relaciona con
sólo una declinación gradual y lineal de la reserva fisiológica de cada
sistema orgánico (figura 23-1). Dado que la capacidad de reserva de
cada sistema es considerable, las declinaciones relacionadas con la
edad tienen poco efecto sobre la función basal, y no interfieren de
manera importante con la respuesta del individuo al estrés sino hasta
el octavo o noveno decenio de la vida. En segundo lugar, puesto que
de la función de cada sistema declina a una tasa fisiológica diferente,
y dado que 75% de los ancianos tiene al menos una enfermedad, la
disfunción endocrina en el anciano a menudo se presenta de manera
dispar; los síntomas iniciales se derivan del sistema más alterado. Por
ejemplo, el hipertiroidismo en un anciano con enfermedad preexis-
tente de las coronarias y del sistema de conducción puede presentarse
con fibrilación auricular y una respuesta ventricular lenta, mientras
que en otro paciente igualmente hipertiroideo con una apoplejía
previa, puede presentarse con confusión o depresión; ni uno ni otro
paciente puede tolerar el hipertiroidismo durante suficiente tiempo
como para que las manifestaciones clásicas relacionadas con la tiroides
(p. ej., bocio) queden de manifiesto. En tercer lugar, los ancianos a
menudo tienen múltiples enfermedades y toman muchos medica-
mentos que pueden imitar la presentación habitual de enfermedad
endocrina o enmascararla.
ADA American Diabetes Association
BG Glucosa en sangre
BMD Densidad mineral ósea
BMI Índice de masa corporal
CHF Insuficiencia cardiaca congestiva
CRH Hormona liberadora de corticotropina
CVD Enfermedad cardiovascular
DHEA Dehidroepiandrosterona
DPP IV Dipeptidil peptidasa IV
FFA Ácidos grasos libres
GFR Tasa de filtración glomerular
GIP Péptido insulinotrópico de glucosa
GLP1 Péptido tipo glucagon 1
GLUT Transportador de glucosa
HHNS Síndrome no cetósico hiperosmolar
hiperglucémico
IGT Tolerancia alterada a la glucosa
LH Hormona luteinizante
LHRH Hormona liberadora de hormona luteinizante
NHANES National Health and Nutrition Examination Survey
NPH Protamina neutra Hagedorn
NSAID Antiinflamatorios no esteroideos
OGTT Prueba de tolerancia a la glucosa por vía oral
PTH Hormona paratiroidea
RANK-L Ligando del receptor activador del factor nuclear
kappa B
SERM Modulador selectivo de receptor de estrógeno
SIADH Síndrome de hormona antidiurética inapropiada
T
3
Triyodotironina
T
4
Tiroxina
TLI Intervención terapéutica en el estilo de vida
TSH Hormona estimulante de la tiroides
UKPDS United Kingdom Prospective Diabetes Study
23Gardner(737-762).indd 73723Gardner(737-762).indd 737 1/9/11 18:24:141/9/11 18:24:14ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

758. 738 CAPÍTULO 23 Endocrinología geriátrica
FUNCIÓN Y ENFERMEDAD TIROIDEAS
La prevalencia de enfermedad de la tiroides en el anciano es aproxima-
damente dos veces mayor que en individuos más jóvenes; el hipotiroi-
dismo varía desde 2 hasta 7%, y el hipertiroidismo afecta hasta a 2%
de los individuos de edad avanzada. En la Whickham Survey de
21 000 adultos en Gran Bretaña, y su estudio de seguimiento, efectua-
dos entre 1972 y 1993, se reportó que la incidencia de hipotiroidismo
manifiesto estuvo aumentada 10 veces en mujeres de 75 años de edad
o más, en comparación con mujeres de 20 a 29 años. En la encuesta
NHANES de 1999 a 2002 (N = 4 392) la prevalencia general de hi-
potiroidismo fue de 3.7% (incluye manifiesto y leve), lo que incluye
una prevalencia de 5.5% para individuos de 50 a 79 años de edad, y
12.1% para los de 80 años de edad o más. Los individuos de 80 años
de edad o más tuvieron cinco veces más probabilidades de presentar
hipotiroidismo (riesgo relativo aproximado [OR] = 5.0, p = 0.0002)
en comparación con los de 12 a 49 años de edad. Además, algunos
estudios sugieren que hasta 9% de los ancianos tiene enfermedad tiroi-
dea manifiesta. El hipotiroidismo subclínico —concentraciones séri-
cas normales de hormonas tiroideas (tiroxina, T
4
; triyodotironina, T
3
)
con una concentración alta de hormona estimulante de la tiroides
(tirotropina) (TSH)— es más prevaleciente, con estimados de 6 a 13%
en los ancianos (figura 23-2), y es más alto en mujeres que en varones.
Los datos de la NHANES III (N = 16 533) sugieren que la distribu-
ción de TSH se desvía hacia una concentración más alta con la edad y,
por ende, la prevalencia de hipotiroidismo subclínico puede estar
eclipsada (figura 23-3). En ancianos, la progresión desde hipotiroidis-
mo subclínico hacia hipotiroidismo manifiesto es de alrededor de 2 a
5% por año. El hipertiroidismo subclínico —tiroxina sérica normal
con cifras séricas de TSH suprimidas— puede encontrarse en aproxi-
madamente 2% de los ancianos (figura 23-2). La tasa de progresión
hacia hipertiroidismo manifiesto es menos clara. Por último, la preva-
lencia general de uso de hormona tiroidea en adultos de edad avanza-
da es de aproximadamente 7% (10% en mujeres y 2% en varones).
Hay algunos cambios importantes relacionados con la edad en la
fisiología del eje hipotálamo-hipófisis-tiroideo (capítulos 4 y 7). Hay
aumentos leves, relacionados con la edad, de la concentración sérica
de TSH (figura 23-3) y decrementos de la T
4
total. La liberación de
TSH permanece pulsátil, aunque el aumento nocturno de la TSH
sérica parece aminorarse con la edad. Hay una declinación leve, rela-
cionada con la edad, de la T
3
sérica, pero los valores por lo general
permanecen dentro de límites normales. El efecto de la edad sobre la
liberación de TSH por hormona liberadora de tirotropina es menos
claro, pero estudios más recientes muestran poco cambio importante
en clínica en uno u otro sexo. La captación de yodo radiactivo duran-
te 24 h tampoco se altera de manera significativa con la edad. Los
anticuerpos antitiroideos son comunes en mujeres de edad avanzada
(prevalencia de hasta 25%, figura 23-4), pero su presencia no sirve
como una prueba de detección específica para enfermedad tiroidea.
La presencia de anticuerpos antitiroideos (disfunción tiroidea oculta)
puede sesgar el límite superior de TSH en los grupos étnicos afroame-
ricano, caucásico y mexicano-americano (figura 23-4).
TRASTORNOS DE LA GLÁNDULA
TIROIDES
El United States Preventive Services Task Force concluyó que hubo evi-
dencia insuficiente para recomendar pruebas de detección sistemáticas
para enfermedad tiroidea en adultos. Además, no hay consenso respec-
to a las pruebas de detección en ancianos. Un panel de revisión cientí-
fico sugiere cribado individual (case finding) para investigar a pacientes
de edad avanzada en riesgo alto (p. ej., antecedente familiar, anteceden-
te personal, radiación y otros factores de riesgo). La American Thyroid
Association recomienda que los adultos se investiguen mediante cuanti-
ficación de TSH sérica cada cinco años. Una declaración de consenso
de la American Association of Clinical Endocrinologists, la American
Thyroid Association y la Endocrine Society recomienda pruebas de detec-
ción sistemáticas para disfunción tiroidea subclínica en adultos. Sin
embargo, es razonable medir la TSH en cualquier momento en indivi-
duos de edad avanzada que se presentan con síntomas atípicos de en-
fermedad tiroidea, como exacerbación de síntomas cardiacos, cambio
del estado mental, caídas, o inicio de depresión. A pesar de la sensibili-
dad del análisis de TSH, a menudo se requiere evaluación adicional con
T
4
libre o T
4
total porque hasta 98% de los ancianos con supresión leve
de la concentración de TSH no tiene tirotoxicosis.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
0
030405060708090
Edad (años)
Velocidad de conducción
Índice metabólico basal
Agua celular estándar
Índice cardiaco
Tasa de filtración glomerular
estándar (inulina)
Capacidad vital
Flujo plasmático renal
estándar (diodrast)
Flujo plasmático renal
estándar (PAH)
Capacidad respiratoria
máxima
Por ciento restante de la propiedad
(promedio)
FIGURA 23–1
Influencia de la edad sobre la función fisiológica en seres humanos. (Reproducida, con autorización, de Shock NW. Discussion on
mortality and measurement. In: Strehler BL, et al., eds. The Biology of Aging: A Symposium. American Institute of Biological Sciences; 1960.)
23Gardner(737-762).indd 73823Gardner(737-762).indd 738 1/9/11 18:24:141/9/11 18:24:14ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

759. CAPÍTULO 23 Endocrinología geriátrica 739
1. HIPERTIROIDISMO
Datos clínicos
Con la edad, la prevalencia de enfermedad de Graves disminuye
(aunque permanece como la causa más común de hipertiroidismo), y
la prevalencia de bocio multinodular y de nódulos tóxicos aumenta.
Los pacientes hipertiroideos ancianos tienden a presentarse con sínto-
mas o complicaciones relacionados con el sistema más vulnerable, por
lo general el sistema cardiovascular (fibrilación auricular, insuficiencia
cardiaca congestiva [CHF], angina e infarto agudo de miocardio) o el
sistema nervioso central (apatía, depresión, confusión o laxitud). El
estado hipercatabólico también causa emaciación muscular, en par-
ticular del cuadríceps, lo que aumenta el riesgo de caídas. A veces, los
ancianos hipertiroideos se presentan con síntomas gastrointestinales,
pero éstos difieren de los que se observan en pacientes más jóvenes
porque incluyen estreñimiento, síndrome del declive, anorexia y pér-
dida de peso. Debido a degeneración del nodo sinusal y cambios fi-
bróticos en el sistema de conducción cardiaca, los pacientes de edad
avanzada tienen menos probabilidades que los más jóvenes de presen-
tarse con palpitaciones (cuadro 23-1). Empero, una concentración
sérica muy baja de TSH se relaciona con un riesgo tres veces más alto
de fibrilación auricular en el decenio subsiguiente. El hipertiroidismo
también muestra vínculo con pérdida de hueso y fracturas.
Los signos físicos de hipertiroidismo también difieren en el anciano
(cuadro 23-1). La taquicardia sinusal es menos frecuente; la palpación
revela tiroides de tamaño normal, o la tiroides no es palpable en dos
tercios de los pacientes, y la asinergia oculopalpebral es poco común. La
oftalmopatía es menos común, no sólo porque la enfermedad de Graves
ocurre menos a menudo, sino también porque, incluso con enfermedad
de Graves, la oftalmopatía es menos frecuente en ancianos. Con todo,
aunque son menos comunes en ancianos, algunos datos parecen ser
muy sugestivos de hipertiroidismo. Éstos incluyen frecuencia aumenta-
da de defecaciones, pérdida de peso a pesar de apetito aumentado,
temblor fino de los dedos de la mano, retracción del párpado, y sudo-
ración aumentada. La asinergia oculopalpebral es poco común, pero si
se encuentra es muy sugestiva de hipertiroidismo (específica).
Diagnóstico
Al igual que en pacientes más jóvenes (capítulo 7), el diagnóstico por
lo general se confirma mediante pruebas de función tiroidea estándar,
empezando con una concentración de TSH deprimida según se mide
mediante un análisis inmunorradiométrico o quimioluminiscente sen-
sible; sin embargo, hay dificultades potenciales. Los ancianos hospita-
lizados que presentan enfermedad aguda (pero eutiroideos) pueden
tener una TSH sérica suprimida. Además, otras pruebas de función
tiroidea deben ayudar a excluir hipertiroidismo. La evaluación para
Población total
12 a 19
Grupo de edad
A. Porcentaje con TSH sérica alta (>4.5 mUI/L)
Porcentaje del grupo de edad con TSH >4.5 mUI/L
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Población libre de enfermedad*
Población de referencia**
20 a 29 30 a 39 40 a 49 50 a 59 60 a 69 70 a 79 80+
Población total
12 a 19
Grupo de edad
B. Porcentaje con TSH sérica baja (<0.4 mUI/L)
Porcentaje del grupo de edad con TSH <0.4 mUI/L
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Población libre de enfermedad*
Población de referencia**
20 a 29 30 a 39 40 a 49 50 a 59 60 a 69 70 a 79 80+
FIGURA 23–2
Porcentaje con hormona estimulante de la tiroides (TSH) sérica alta o baja en la población estadounidense total, la población
libre de enfermedad (excluye a las personas que se reporta que tienen enfermedad tiroidea, bocio o que están tomando medicaciones tiroideas*) y
población de referencia (excluye a las personas que se reporta que tienen enfermedad tiroidea, bocio o que están tomando medicaciones tiroideas,
y las que no tienen factores de riesgo, como embarazo, o que están tomando estrógeno, andrógenos o litio, y que no tienen anticuerpos antitiroi-
deos ni evidencia bioquímica de hipotiroidismo o hipertiroidismo**) por edad. A. TSH sérica alta. En la población libre de enfermedad, el porcentaje
de personas con concentración sérica alta de TSH (>4.5 μUI/ml) es un poco más bajo que el de la población total, pero significativamente más alto
que el porcentaje en la población de referencia. B. TSH sérica baja. Por otro lado, el porcentaje de personas con TSH sérica baja en la población libre
de enfermedad es significativamente más bajo que el porcentaje en la población total, y similar al patrón que se observa en la población de referen-
cia. Nótese la prevalencia alta de TSH baja en las poblaciones sin enfermedad o factores de riesgo tiroideos a los 20 a 39 años de edad, y de nuevo
después de los 79 años de edad. La prevalencia más alta de individuos con TSH baja o alta en la población total se relaciona de manera directa con
las personas que reportan enfermedad tiroidea, bocio, o que están tomando medicación tiroidea, y probablemente refleja manejo inadecuado de la
enfermedad tiroidea clínica. (Reproducida, con autorización de Hollowell JG, et al. Serum TSH, T
4
, and thyroid antibodies in the US population [1988
to 1994]: National Health and Nutrition Examination Survey [NHANES III]. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:489. Copyright 2002 por The Endocrine So-
ciety.)
23Gardner(737-762).indd 73923Gardner(737-762).indd 739 1/9/11 18:24:151/9/11 18:24:15ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

760. 740 CAPÍTULO 23 Endocrinología geriátrica
20 a 29 años de edad
50 a 59 años de edad
+80 años de edad
0.1
0
5
10
15
20
25
30
0.20.30.40.60.91.42.13.14.77.110.716.124.236.555.1
Por ciento
A
0.1
0
5
10
15
20
25
30
0.20.30.4
Concentración superior de TSH
0.60.91.42.13.14.77.110.716.124.236.555.1
Por ciento
B
20 a 29 años de edad
50 a 59 años de edad
+80 años de edad
FIGURA 23–3
Distribución de TSH por grupos de edad en Estados Unidos. A. Población libre de enfermedad. B. Población de referencia,
NHANES III (1988-1994.)
1
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Grupos de
edad (años)
1 = 12 a 19
2 = 20 a 29
3 = 30 a 39
4 = 40 a 49
5 = 50 a 59
6 = 60 a 69
7 = 70 a 79
8 = >80
2345
Raza negra (grupos de edad)
TSH mUI/L
0
5
10
15
20
25
% TPOAb, o TgAb, o ambos
67812345
Raza blanca (grupos de edad)
67812345
Mexicano-americano (grupos de edad)
678
FIGURA 23–4
Los paneles muestran los percentiles de TSH (5o, triángulos; 50o, círculos, y 97.5o, cuadrados) para los ocho grupos de edad para
cada grupo étnico: izquierda, N; centro, B; derecha, M. Los símbolos con relleno en color representan los percentiles de TSH para sujetos positivos
para anticuerpos, y los símbolos sin relleno en color representan los percentiles de TSH para sujetos negativos para anticuerpos. En cada panel, la
línea continua enlaza la prevalencia de TPOAb, o de TgAb, o ambos, de cada grupo de edad.
23Gardner(737-762).indd 74023Gardner(737-762).indd 740 1/9/11 18:24:151/9/11 18:24:15ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

761. CAPÍTULO 23 Endocrinología geriátrica 741
diagnosticar toxicosis por T
3
puede ser más difícil porque la enferme-
dad no tiroidea concomitante es común y puede deprimir la T
3
.
Además, el hipertiroidismo inducido por yoduro, que refleja el
fenómeno de Jod-Basedow (capítulo 7), se está haciendo más común
en ancianos con bocio multinodular debido a exposición aumentada
a estudios con medio de contraste radiactivo; el hipertiroidismo resul-
tante por lo general es transitorio.
Por último, debido a pruebas de detección con análisis de TSH
sensibles, el hipertiroidismo subclínico (T
4
, T
3
y T
4
libre normales, con
TSH suprimida) se está reconociendo más comúnmente. Esto se en-
cuentra a menudo en sujetos de edad avanzada con función autónoma
de un bocio multinodular o nódulo. La osteoporosis y la fibrilación
auricular son complicaciones del hipertiroidismo subclínico que pue-
den ser una indicación para tratamiento. Estudios recientes sugieren un
posible aumento de la mortalidad por todas las causas en pacientes con
hipertiroidismo subclínico, con un incremento más allá de los 60 años
de edad, especialmente en varones en envejecimiento (figura 23-5). Si
no se da tratamiento, se recomienda seguimiento cuidadoso.
Tratamiento
Los betabloqueadores son útiles para aliviar los síntomas, pero el yodo
radiactivo es la mejor terapia en ancianos porque es eficiente, no ge-
nera complicaciones, y es económico. Pueden usarse fármacos antiti-
roideos antes de tratamiento con yodo radiactivo para hacer al pacien-
te eutiroideo y evitar tiroiditis inducida por radiación, pero no son un
tratamiento definitivo, y son más tóxicos en este grupo de edad. La
intervención quirúrgica tiene un papel más limitado debido a su
morbilidad aumentada.
Después de tratamiento con yodo radiactivo, los pacientes se
hacen eutiroideos al cabo de un periodo de 6 a 12 meses. Deben re-
cibir seguimiento cuidadoso, porque aparece hipotiroidismo en 80%
o más de los pacientes que han recibido tratamiento satisfactorio. Una
vez que se ha abatido el hipertiroidismo, la tasa de depuración meta-
bólica de otros medicamentos puede disminuir, y puede requerirse
reajuste de las dosis. Los pacientes de edad avanzada con hipertiroi-
dismo subclínico requieren seguimiento, en especial si se presentó
con una carga de yodo.
2. HIPOTIROIDISMO
El hipotiroidismo en ancianos se debe más a menudo a tiroiditis de
Hashimoto, intervención quirúrgica tiroidea previa, o terapia ablativa
con yodo radiactivo. Medicamentos como la amiodarona, el litio y el
interferón-α pueden llevar a hipotiroidismo. El riesgo de presentar
hipotiroidismo está significativamente aumentado en mujeres de
edad avanzada cuando los anticuerpos antitiroideos séricos o la TSH
sérica están altos.
Datos clínicos
Es fácil que el hipotiroidismo pase inadvertido en una persona de edad
avanzada, porque muchos ancianos eutiroideos tienen los mismos sín-
tomas. Más aún, los ancianos con hipotiroidismo tienen más probabili-
dades que los pacientes más jóvenes de presentarse con síntomas cardio-
vasculares (p. ej., CHF o angina) o datos neurológicos (p. ej., deterioro
cognitivo, confusión, depresión, parestesias, sordera, psicosis o coma).
Por último, en el paciente hipotiroideo de edad avanzada los signos a
menudo son inespecíficos, aunque la cara abotagada, los reflejos tendi-
nosos profundos retrasados, y el mioedema apoyan el diagnóstico.
Diagnóstico
La TSH sérica es el indicador más sensible de hipotiroidismo prima-
rio, y debe verificarse primero. A continuación el diagnóstico se debe
confirmar con una T
4
o T
4
libre sérica baja. La medición de la T
3

sérica es innecesaria y es en potencia desorientadora, porque la T
3
es
la hormona tiroidea que tiene más probabilidades de disminuir en la
enfermedad no tiroidea. La TSH sérica no debe usarse sola para diag-
nosticar hipotiroidismo, porque no siempre diferencia entre hipoti-
roidismo sintomático y subclínico. Además, la concentración de TSH
puede estar más alta por la noche como resultado del aumento noc-
turno de la TSH sérica. Más aún, la naturaleza pulsátil de la secreción
CUADRO 23–1
Porcentajes de pacientes con síntomas
y signos atribuibles a tirotoxicosis.
Anciano
1
Anciano
2
Joven
Número
Edad media
Rango
Síntomas (por ciento)
Pérdida de peso
Palpitaciones
Debilidad
Mareo, síncope
Nerviosismo
Sin síntomas
Pérdida de memoria
Temblor
Síntomas locales
b
Prurito
Intolerancia al calor
Signos
Pulso >100/min
Fibrilación auricular
Fibrilación auricular de
inicio reciente
Asinergia oculopalpebral
Exoftalmos
Piel fina
Temblor
Miopatía
Reflejos hiperactivos
Ginecomastia
Ninguno
Examen de la tiroides (por
ciento)
No palpable o normal
Agrandamiento difuso
Bocio multinodular
Nódulo aislado
25
81.5
75 a 95
44
36
32
20
20
8
8
8
8
4
4
28
c

32
20
d

12
8
40
36
8
24
(1 varón)
8
68
12
12
8
85
68.6
60 a 82
35
42
28
—
38
—
—
—
11
4
63
58
39
—
35
8
81
89
39
26
1
—
37
22
20
21
247
40
a

5 a 73
85
89
70
—
99
—
—
—
—
—
89
100
10
—
71
—
97
97
—
—
10
—
—
100
—
—
Modificado y reproducido, con autorización, de Tibaldi JM, et al. Thyrotoxicosis in the
very old. Am J Med. 1986;81:619.
a
Aproximado a partir del gráfico de edades de pacientes.
b
Disfagia, masa en el cuello en agrandamiento, etc.
c
Incluye cinco pacientes con ritmo sinusal normal y dos que tuvieron fibrilación auricu-
lar.
d
Ésta fue transitoria en 4 de 5 pacientes con conversión a ritmo sinusal normal.
Nota:
Anciano
1
= Tibaldi JM, et al. Thyrotoxicosis in the very old. Am J Med. 1986;81:619.
Anciano
2
= Davis PJ, Davis FB. Hyperthyroidism in patients over the age of 60 years.
Clinical features in 85 patients. Medicine (Baltimore). 1974;53:161.
Joven = Ingbar SH, et al. The thyroid gland. En: Williams RH, ed. Williams Textbook of
Endocrinology. Saunders; 1981.
23Gardner(737-762).indd 74123Gardner(737-762).indd 741 1/9/11 18:24:151/9/11 18:24:15ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

762. 742 CAPÍTULO 23 Endocrinología geriátrica
de TSH, que da lugar a TSH sérica un poco por arriba de los rangos
normales, puede llevar a un diagnóstico de hipotiroidismo subclínico
en un sujeto eutiroideo. Por último, en pacientes hipotiroideos, la
concentración sérica de TSH puede reducirse hasta dentro del rango
normal por tratamiento con fármacos dopaminérgicos y corticoste-
roides. En esos pacientes, la cuantificación de la T
4
libre puede ayudar
a diferenciar entre aquellos con hipotiroidismo verdadero y aquellos
con enfermedad no tiroidea (capítulo 7).
Tratamiento
Las dosis de hormona tiroidea que se requieren para el reemplazo
suficiente disminuyen con la edad. En pacientes ancianos debe ini-
ciarse tratamiento con alrededor de 25 a 50 μg de levotiroxina, y la
dosis se debe aumentar alrededor de 25 μg cada 4 a 6 semanas hasta
que la TSH sérica llegue al rango normal. En pacientes con enferme-
dad cardiovascular, incluso pueden usarse dosis iniciales más bajas
(12.5 μg) y aumentarlas a una tasa más lenta. Es necesario evitar la
hormona tiroidea desecada y las preparaciones que contienen T
3
,
porque la T
3
se absorbe y depura rápidamente, y puede ser cardiotóxi-
ca. La depuración metabólica de otros fármacos cambia a medida que
se corrige el hipotiroidismo, y sus dosificaciones pueden requerir re-
ajuste. En promedio, la dosis de levotiroxina en ancianos es de aproxi-
madamente 1 μg/kg/día en comparación con 1.7 μg/kg/día en adul-
tos jóvenes. Es necesario evitar el tratamiento excesivo, que se
documenta mediante una TSH sérica suprimida, debido a los efectos
adversos potenciales para el esqueleto y el sistema cardiovascular.
Aún se desconoce si el tratamiento del hipotiroidismo subclínico
es beneficioso. En una revisión Cochrane de 12 estudios pequeños
que incluyeron tratamiento de hipotiroidismo subclínico con hormo-
na tiroidea, no se encontró supervivencia mejorada, decremento de la
morbilidad cardiaca, o diferencias de la calidad de vida o de los sín-
tomas. Dos terceras partes de los pacientes con hipotiroidismo subclí-
nico mostraron eutiroidismo químico durante al menos cuatro años,
y la ausencia de anticuerpos antimicrosomales puede identificar a
pacientes que tienen riesgo más bajo de progresión. La presencia de
anticuerpos antitiroperoxidasa se relaciona con un riesgo más alto de
progresión hacia hipotiroidismo manifiesto de 4.3%/año en contra-
posición con 2.6%/año en pacientes sin anticuerpos.
En ausencia de tratamiento, se requiere seguimiento estrecho por
si hubiera progresión de la enfermedad. Los pacientes ancianos pre-
viamente tratados con yodo radiactivo tienen más probabilidades de
progresar hacia hipotiroidismo manifiesto.
3. BOCIO MULTINODULAR
La prevalencia de bocio multinodular aumenta con la edad; sin em-
bargo, si la deglución y la respiración no están comprometidas, y las
pruebas de función tiroidea resultan normales, el bocio puede obser-
varse sin tratamiento. La terapia con levotiroxina rara vez hace que
0
0
5
10
15
A
B
24
Años después del diagnóstico
de hipertiroidismo subclínico
Mortalidad excesiva (%)
6810
Diagnóstico a los 80 años de edad
Diagnóstico a los 70 años de edad
Diagnóstico a los 60 años de edad
Diagnóstico a los 50 años de edad
Diagnóstico a los 40 años de edad
Diagnóstico a los 30 años de edad
Diagnóstico a los 20 años de edad
0
0
5
10
15
24
Años después del diagnóstico
de hipertiroidismo subclínico
Mortalidad excesiva (%)
6810
Diagnóstico a los 80 años de edad
Diagnóstico a los 70 años de edad
Diagnóstico a los 60 años de edad
Diagnóstico a los 50 años de edad
Diagnóstico a los 40 años de edad
Diagnóstico a los 30 años de edad
Diagnóstico a los 20 años de edad
FIGURA 23–5
A. Mortalidad excesiva por todas las causas después del diagnóstico de hipertiroidismo subclínico para mujeres estadounidenses
y B. Varones estadounidenses con hipertiroidismo subclínico. Estos datos se basan en un método hipotético usando modelado matemático, es decir,
estos datos no están basados en datos de pacientes individuales, sino que se derivan de datos agregados reportados en estudios de cohorte origina-
les y estadísticas de promedio de vida.
23Gardner(737-762).indd 74223Gardner(737-762).indd 742 1/9/11 18:24:151/9/11 18:24:15ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

763. CAPÍTULO 23 Endocrinología geriátrica 743
disminuya el tamaño de la glándula, y si bien puede prevenir agran-
damiento adicional, el riesgo de inducir hipertiroidismo yatrogénico
es importante. Esto se complica por el hecho de que los bocios mul-
tinodulares pueden desarrollar de manera independiente áreas de
función autónoma.
4. NÓDULOS Y CÁNCER TIROIDEOS
Los nódulos tiroideos son más comunes en ancianos. La prevalencia
de nódulos aumenta con la edad y por lo general es más alta en mu-
jeres que en varones. Además, la prevalencia de nódulos tiroideos
detectados mediante ecografía puede ser de hasta 40% en mujeres de
edad avanzada. De estos nódulos, 90% es benigno, pero el pronósti-
co para pacientes ancianos con nódulos malignos puede ser peor que
para pacientes más jóvenes con dichos nódulos. El método de estudio
es similar al usado en un paciente más joven. El pronóstico se corre-
laciona con el tamaño del tumor. En consecuencia, el resultado en
ancianos puede mejorarse considerablemente por medio de evalua-
ción temprana de nódulos en pacientes que son idóneos para inter-
vención quirúrgica.
El carcinoma papilar es más común en pacientes jóvenes y de me-
diana edad; sin embargo, tiene peor pronóstico en ancianos, posible-
mente porque se detecta a un estadio más avanzado. El carcinoma
folicular explica 15% de los cánceres tiroideos, y por lo general ocurre
en pacientes de mediana edad y de edad avanzada. El carcinoma tiroi-
deo anaplásico se encuentra de manera casi exclusiva en pacientes de
mediana edad y de edad avanzada. Se presenta como una masa dura
de crecimiento rápido que es localmente invasiva, suele relacionarse
con lesiones metastásicas, y tiene muy mal pronóstico (capítulo 7).
INTOLERANCIA A CARBOHIDRATOS
Y DIABETES MELLITUS
Introducción
La diabetes es una enfermedad importante para la población en enve-
jecimiento. Más de 20% de los individuos de más de 60 años de edad
tiene diabetes, y otro 14% tiene tolerancia alterada a la glucosa
(IGT). Se anticipa que estos números seguirán aumentando en los
próximos decenios. Por consiguiente, es casi seguro que quienes están
involucrados en el cuidado de pacientes en este grupo de edad encon-
trarán a aquellos con algún trastorno de la tolerancia a la glucosa.
Tanto la IGT como la diabetes se relacionan con morbilidad y mor-
talidad aumentadas debido a enfermedad macrovascular y cardiovascu-
lar (CVD); un aumento del riesgo de complicaciones microvasculares
(retinopatía, neuropatía) que altera la capacidad para mantener la inde-
pendencia; cambios de la función cognitiva, y depresión. Los diabéticos
de edad avanzada tienen más alteración funcional y enfermedades co-
existentes, como hipertensión, cardiopatía coronaria (CHD) y apople-
jía, que aquellos sin diabetes. Los adultos de edad avanzada con diabe-
tes también tienen mayor riesgo de incontinencia urinaria, caídas con
lesiones, y problemas relacionados con la polifarmacia.
El diagnóstico temprano y la intervención apropiada pueden ayu-
dar a evitar algunas de las consecuencias adversas de la hiperglucemia,
mientras que también mejoran la calidad de vida relacionada con la
salud (HRQL) en este grupo de edad. En 2003, la American Geriatric
Society publicó pautas que son útiles para guiar el cuidado del diabé-
tico de edad avanzada; estas recomendaciones ahora se incluyen como
parte de los estándares de cuidado publicados anualmente por la
American Diabetes Association.
Envejecimiento y la fisiología
de la intolerancia a carbohidratos
El envejecimiento normal se relaciona con un aumento gradual de la
glucosa en sangre tanto en ayuno (1 mg/dl [0.6 mmol/L] por dece-
nio), como en sangre estimulada con glucosa (5 mg/dl [0.28 mmol/L]
por década), incluso en individuos delgados y que tienen actividad
física, con peso corporal normal. Los ancianos normoglucémicos
tienen concentraciones de glucosa e insulina más altas durante una
prueba de tolerancia a la glucosa por vía oral (OGTT) que sujetos
jóvenes apareados para índice de masa corporal (BMI). Estos cambios
de la BG son más profundos en quienes tienen factores de riesgo para
tolerancia anormal a la glucosa.
La diabetes tipo 2 se caracteriza por defectos tanto de la secreción
de insulina como de la sensibilidad a esta última. Aunque la mayo-
ría de las personas con diabetes tipo 2 es resistente a la insulina, la
resistencia a la insulina en sí no basta para llevar a hiperglucemia. Los
deterioros de la función de las células beta relacionados con la edad,
que incluyen conversión reducida de proinsulina en insulina, y secre-
ción anormal de insulina, son contribuidores importantes a la apa-
rición de hiperglucemia en ancianos. Los pacientes ancianos delgados
con diabetes tipo 2 tienen mayor deterioro de la secreción de insulina
que de la sensibilidad a la insulina, mientras que los pacientes obesos
tienen alteración tanto de la secreción de insulina como de la sensibi-
lidad a esta última en el músculo y el hígado (figura 23-6).
Varias anormalidades de la función de las células beta contribuyen
a la declinación de la capacidad secretora de insulina con la edad.
Éstas incluyen: una acumulación de lípido dentro de la célula beta;
un decremento del número de transportador de glucosa (GLUT) 2,
y sensibilidad reducida a las hormonas incretina, péptido tipo gluca-
gon 1 (GLP1), y péptido insulinotrópico de glucosa (GIP) que actúa
para aumentar la respuesta de insulina posprandial. También partici-
pa la susceptibilidad genética. En individuos sin diabetes que portan
cinco o más alelos de riesgo que se relacionan con la aparición de
diabetes, los deterioros de la secreción de insulina se observan a una
edad más temprana que en aquellos con menos alelos. Se han hallado
evidencias de que la autoinmunidad con anticuerpos dirigidos contra
proteínas de células beta, es una causa de deterioro de la secreción de
insulina en hasta 12% de los ancianos.
Estos deterioros de la función de células beta pueden desenmasca-
rarse por un aumento de la resistencia a la insulina que ocurre con el
envejecimiento normal. La resistencia a la insulina que acompaña
al envejecimiento se relaciona con la acumulación de grasa intracelu-
lar y una declinación progresiva del número y la función de mitocon-
drias, lo que da lugar a metabolismo oxidativo de glucosa y actividad
de fosforilación reducidos. La resistencia a la insulina se incrementa
por: aumento de peso; reducciones de la masa corporal magra e incre-
mentos de la masa de grasa; inactividad física, y uso de algunos me-
dicamentos (esto es, glucocorticoides y antipsicóticos atípicos). La
resistencia a la insulina ocurre: en el músculo, donde hay una reduc-
ción de la captación de glucosa mediada por insulina después de una
comida; en el tejido adiposo, donde la regulación alterada de la lipasa
sensible a hormona da por resultado aumentos de la concentración
circulante de ácidos grasos libres (FFA), y en el hígado, donde hay
sobreproducción de glucosa en el estado de ayuno y falta de supresión
satisfactoria de la producción de glucosa después de una comida.
23Gardner(737-762).indd 74323Gardner(737-762).indd 743 1/9/11 18:24:151/9/11 18:24:15ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

764. 744 CAPÍTULO 23 Endocrinología geriátrica
Síndrome metabólico
El síndrome metabólico se refiere a una agrupación de anormalidades
metabólicas que se esbozan en el cuadro 23-2, y que se relacionan con
aumento del riesgo de diabetes tipo 2 y CVD. Este síndrome es más
común en ancianos; aumenta desde aproximadamente 7% de la po-
blación en el tercer decenio de la vida hasta 44% en el séptimo dece-
nio. Las intervenciones en el estilo de vida dirigidas a modificaciones
de la ingestión en la dieta, ejercicio regular y disminución de peso son
eficaces para reducir la progresión hacia diabetes tipo 2 manifiesta
entre individuos de más de 60 años de edad.
Establecimiento del diagnóstico
de diabetes mellitus
A. Criterios diagnósticos La mayoría de los ancianos con diabe-
tes tendrá diabetes tipo 2. Los síntomas típicos por lo general relacio-
nados con hiperglucemia pueden no estar presentes, o pueden haber
aparecido de manera tan gradual que pueden no percibirse como
anormales. El uso de diuréticos puede enmascarar poliuria y polidip-
sia como manifestaciones de hiperglucemia. Un decremento de la sed
relacionado con la edad puede aminorar estos síntomas habituales.
Por ende, es importante que se efectúe medición de laboratorio de la
BG al menos cada año en individuos de más de 60 años de edad.
El diagnóstico de diabetes puede establecerse mediante uno de tres
criterios establecidos esbozados en el cuadro 23-3. Las pruebas de tole-
rancia a la glucosa por vía oral se efectúan con poca frecuencia en la
práctica clínica, y no se requieren para establecer el diagnóstico, parti-
cularmente en ancianos. La medición de la hemoglobina A1c ahora se
acepta como un recurso alternativo para establecer el diagnóstico
de diabetes; los valores ≥6.5% son congruentes con un diagnóstico de
diabetes. Los valores de A1c de 6.0 a 6.4% identifican a quienes tienen
riesgo de aparición de diabetes tipo 2. Un método razonable sería medir
la A1c en cualquier anciano que tenga valores de glucosa anormales.
B. Objetivos en cuanto a la glucemia Tanto la ADA como la
American Geriatrics Society recomiendan que los adultos de edad avan-
zada funcionales, intactos desde el punto de vista cognitivo, que tienen
esperanza de vida prolongada, se traten con objetivos en cuanto a glu-
cemia similares a los de adultos más jóvenes; esto significaría que la
terapia se dirigiría a alcanzar HbA1c <7% para la mayoría de las per-
sonas con diabetes. El logro de esta cifra requiere que la concentración
de glucosa en ayuno se mantenga entre 80 y 130
mg
/dl, y la BG pos-
prandial a las 2 h en <180 mg/dl. Estas recomendaciones no son abso-
lutas. Si bien el objetivo es mantener valores de A1c tan cerca de lo
FIGURA 23–6
La patogenia de la diabetes mellitus tipo 2 en ancianos obesos y delgados.
Hígado
Secreción alterada
de insulina
Músculo
Captación disminuida de
glucosa por el músculo
Más profunda en
ancianos obesos
con diabetes tipo 2
Más profunda en
ancianos delgados
con diabetes tipo 2
HIPERGLUCEMIA
Producción
hepática
aumentada
de glucosa
Páncreas
CUADRO 23–2
Criterios del National Cholesterol
Education Program para el diagnóstico
de síndrome metabólico.
El diagnóstico requiere tres de los datos que siguen:
Obesidad abdominal
Circunferencia de la cintura >102 cm (40 pulgadas) en varones
Circunferencia de la cintura >88 cm (35 pulgadas) en mujeres
Triglicéridos ≥150 mg/dl, o farmacoterapia
HDL-C <40 en varones o <50 en mujeres, o farmacoterapia
Presión arterial ≥130/35 mmHg, o farmacoterapia
Glucosa en ayunas ≥110 mg/dl, o farmacoterapia
Modificado, con autorización, de Alberti KG, Zimmet PZ. Diabet Med. 1998 Jul;15(7): 539-
553.
CUADRO 23–3
Criterios para el diagnóstico
de diabetes tipo 2.
• Glucosa en ayunas ≥126 mg/dl (7.0 mmol/L)
• Cualquier glucosa ≥200 mg/dl (11.1 mmol/L) con síntomas
• PG a las 2 h ≥200 mg/dl (11.1 mmol/L) durante una OGTT con 75 g
Nuevo criterio propuesto: A1c ≥6.5%
Nota: cualquier medición única con resultado anormal requiere confirmación con una
segunda prueba.
23Gardner(737-762).indd 74423Gardner(737-762).indd 744 1/9/11 18:24:151/9/11 18:24:15ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

765. CAPÍTULO 23 Endocrinología geriátrica 745
normal (<6%) como sea posible, este objetivo puede modificarse en
pacientes que tienen riesgo alto de hipoglucemia, que son de edad más
avanzada, y que tienen enfermedades comórbidas que limitan las ex-
pectativas de vida. Tales contingencias tienen particular importancia
para la población anciana que puede experimentar variabilidad del
apetito o de la ingestión de alimentos, o que a menudo tienen otros
problemas médicos que requieren medicamentos (p. ej., bloqueadores
beta, ansiolíticos) que pueden aumentar la vulnerabilidad a la hipoglu-
cemia. Por otro lado, la diabetes no controlada también se relaciona
con efectos indeseables en ancianos, entre ellos anormalidades de líqui-
dos y electrólitos, problemas con incontinencia urinaria y la función
cognitiva, que indica la necesidad de un grado razonable de control de
la glucemia incluso en sujetos de edad avanzada. Los esfuerzos por al-
canzar concentraciones de A1c <7% son razonables en algunos pacien-
tes ancianos, con tal que el riesgo de aumento de peso e hipoglucemia
se minimice. La terapia puede modificarse para alcanzar objetivos en
cuanto a A1c de 8% en otros como un medio de minimizar el riesgo
de problemas relacionados con el tratamiento. Empero, en todos los
pacientes debe evitarse la hiperglucemia sintomática que puede aumen-
tar el riesgo de una crisis hiperglucémica aguda.
C. Control de la glucemia y complicaciones Dado que las
complicaciones de la diabetes mellitus se relacionan con la duración
de la enfermedad, los ancianos que viven suficiente tiempo sufren las
mismas complicaciones de nefropatía, neuropatía y retinopatía que
sus homólogos más jóvenes. En el The United Kingdom Prospective
Diabetes Study (UKPDS) se examinó la relación entre control mejo-
rado de la glucemia y la prevención de complicaciones en 3 067 pa-
cientes con diabetes tipo 2 (edad media de 54 años) asignados a tera-
pia intensiva (objetivo en cuanto a glucosa en sangre en ayuno <108
mg/dl) o convencional. Después de un seguimiento mediano de 10
años, la incidencia de complicaciones microvasculares (retinopatía,
neuropatía y nefropatía) se redujo 25% con tratamiento intensivo.
No hubo disimilitudes de la incidencia de complicaciones macrovas-
culares, pero en el grupo que recibió terapia intensiva se observó una
tendencia a menos infartos de miocardio. Un reporte a los 10 años de
seguimiento del UKPDS demostró un efecto de legado favorable
importante de la terapia intensiva temprana en la prevención de com-
plicaciones tanto microvasculares como macrovasculares.
Los ancianos diabéticos tienen una respuesta contrarreguladora
alterada a la hipoglucemia, que puede interferir con la recuperación
luego de un evento de hipoglucemia. Además, la capacidad para de-
tectar hipoglucemia declina, al igual que la capacidad para poner en
práctica medidas correctivas. Junto con reserva cortical disminuida
debido a la prevalencia más alta de enfermedades relacionadas con la
edad, como apoplejía, infarto lacunar, angiopatía por amiloide, y
enfermedad de Alzheimer, el cerebro de personas de edad avanzada
tiene menor capacidad para recuperarse por completo de un fenóme-
no adverso hipoglucémico.
Enfermedad cardiovascular
La CVD es una causa importante de morbilidad y mortalidad en
ancianos con diabetes. Por esta razón, las intervenciones recomenda-
das para la prevención secundaria de eventos coronarios recurrentes
en individuos sin diabetes, se recomiendan para todos los individuos
con diabetes independientemente de enfermedad cardiaca conocida.
Esto incluye control de la presión arterial, tratamiento de hiperlipide-
mia, y uso de terapia con aspirina en dosis bajas en quienes no tienen
contraindicaciones. Si bien se ha demostrado que el control estrecho
de la glucemia disminuye el riesgo de complicaciones microvasculares
y neuropáticas, el papel de dicho control para la prevención de enfer-
medad macrovascular y CVD se ha abordado en varios estudios clíni-
cos recientes.
Recientemente se realizaron tres estudios clínicos grandes, aleatori-
zados, prospectivos, con relevancia para una población anciana, en un
esfuerzo por definir el efecto de disminuir la A1c hasta cifras más bajas
que las recomendadas en la actualidad por la ADA sobre los resultados
cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2. La edad promedio
de estos sujetos, todos los cuales tuvieron un antecedente de un even-
to de CVD o tuvieron riesgo alto de un evento, varió de 60 a 66 años.
En el estudio Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes
(ACCORD), el objetivo de la terapia intensiva de la glucemia fue
alcanzar una A1c <6% en contraposición con <8% con tratamiento
convencional. El estudio sobre el control de la glucemia se suspendió
18 meses antes debido a la observación de un incremento de 22% del
riesgo relativo de muerte por CVD con terapia intensiva. En el estu-
dio Action in Diabetes and Vascular Disease (ADVANCE), el objetivo
de la terapia intensiva fue alcanzar una A1c <6.5% usando la sulfoni-
lurea gliclazida (no disponible en Estados Unidos). Se observó reduc-
ción de las complicaciones microvasculares, principalmente del riesgo
de proteinuria, con terapia intensiva, pero no hubo diferencias de
grupo para eventos de CVD. En el Veterans Affairs Diabetes Trial
(VADT), el objetivo de la terapia intensiva fue lograr una A1c <6%.
No hubo diferencias de grupo importantes en el resultado compuesto
de eventos de CVD; con todo, no hubo más muertes por CVD (36
en contraposición con 29) y más muertes repentinas en sujetos que
recibieron tratamiento intensivo (11 en contraposición con 4) (p =
NS). La hipoglucemia grave en el transcurso de los 90 días preceden-
tes fue un factor predictivo de eventos de CVD y mortalidad.
¿Qué significan estos resultados para el médico en ejercicio? Es
importante notar que los tres estudios incluyeron a participantes con
diabetes tipo 2 de larga evolución y grados variables de aterosclerosis
establecida en el momento del ingreso al estudio. Además, los blancos
en cuanto a glucemia en estos estudios estuvieron bastante por abajo
de lo que recomienda la ADA (7%) y tal vez sean inapropiados en
ancianos en los cuales el riesgo de hipoglucemia y secuelas adversas
relacionadas es mayor. Otros factores de riesgo para CVD (p. ej., hi-
pertensión e hiperlipidemia) se trataron hasta un grado moderado o
alto, lo que dio por resultado tasas de eventos de CVD que fueron
más bajas que las predichas con terapia estándar. Esto hace hincapié
en la importancia de tratar factores de riesgo de CVD no glucémi-
cos en pacientes con diabetes.
Estrategias de tratamiento para alcanzar
los objetivos en cuanto a glucemia
en el anciano
Los objetivos terapéuticos para cualquier paciente con diabetes, inclu-
so los ancianos, son evitar síntomas de hiperglucemia e hipoglucemia,
minimizar el riesgo de complicaciones agudas y crónicas vinculadas
con la diabetes, y alcanzar una calidad de vida óptima relacionada con
la salud. Si bien la mayoría de los ancianos recién diagnosticados
tendrá diabetes tipo 2, muchos individuos con diabetes tipo 1 están
disfrutando de supervivencia más prolongada, lo que hace probable
que estos pacientes vayan a requerir cuidado con los años. En quienes
tienen diabetes tipo 2, a menudo se requiere terapia con insulina, sea
23Gardner(737-762).indd 74523Gardner(737-762).indd 745 1/9/11 18:24:151/9/11 18:24:15ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

766. 746 CAPÍTULO 23 Endocrinología geriátrica
sola o en combinación con agentes por vía oral, para mantener el
control deseado de la glucemia ante disfunción progresiva de células
beta. Por estas razones, el conocimiento de las medicaciones de insu-
lina y no insulina inyectables es tan importante como el de las cinco
clases de hipoglucemiantes orales (cuadro 23-4) indicados en el trata-
miento de diabetes tipo 2.
A. Intervención terapéutica en el estilo de vida Los compo-
nentes esenciales de la intervención terapéutica en el estilo de vida
(TLI) incluyen modificaciones de la dieta, y ejercicio. Se recomien-
da reducción de peso para individuos con sobrepeso y obesidad. Las
recomendaciones de dormir durante suficiente tiempo como un ciclo
de sueño ininterrumpido o con siestas diarias, puede ayudar a dismi-
nuir el riesgo de progresión hacia diabetes manifiesta en quienes tie-
nen alteraciones de la intolerancia a la glucosa.
Las intervenciones en cuanto a la dieta para el tratamiento de la
diabetes promueven la ingestión apropiada de calorías en la dieta, con
una distribución adecuada de las calorías entre carbohidratos, proteí-
na y grasa. Hay información contradictoria en la literatura médica
respecto a la dieta óptima que debe recomendarse para pacientes con
diabetes. Estudios en los que se comparan diferentes dietas para al-
canzar pérdida de peso han tenido resultados inconstantes. En gene-
ral, puede estimularse a los pacientes obesos a que sigan un régimen
de reducción de peso que sea más aceptable para su sentido del gusto,
porque esto tiene más probabilidades de dar por resultado un grado
razonable de apego a las indicaciones.
En la población anciana, la dieta mediterránea, en la que se hace
hincapié en la ingestión de frutas y verduras frescas, cereales integra-
les, frijoles, frutos secos y aceite de oliva, puede tener ciertas ventajas
sobre las dietas bajas en grasa tradicionales. En un estudio europeo de
más de 2 000 sujetos de 70 a 90 años de edad, la integración de una
dieta estilo mediterráneo con otras intervenciones en el estilo de vida
sanas redujo más de 50% la mortalidad por todas las causas. La dieta
mediterránea no sólo promueve la pérdida de peso, sino que también
tiene efectos favorables demostrados sobre las concentraciones de lí-
pidos y BG circulantes.
En el Look AHEAD Study, que está en proceso, sujetos de 45 a 74
años de edad con diabetes tipo 2 lograron alcanzar una pérdida de 9%
del peso y un aumento de 21% de la buena forma física con 30 min de
ejercicio y una ingestión calórica de 1 200 a 1 800 calorías cada día. Las
prescripciones de ejercicio y el estímulo para mantener actividad física
de magnitud razonable son tan importantes en el anciano como en la
población más joven. Ya no hay un requerimiento de efectuar pruebas
cardiacas de estrés, antes de recomendar un programa de ejercicio. Para
optimizar el apego a las prescripciones de ejercicio, es importante esti-
mular actividades que se disfruten, que puedan realizarse sin riesgos, y
que puedan incorporarse hacia una rutina diaria. Algunas compañías
de seguros ahora proporcionan membresías a gimnasios como una
manera de estimular la actividad. Muchos ancianos tienen dificultades
con la actividad aeróbica como una forma de ejercicio. Para quienes
están confinados a su hogar o que tienen dificultad para caminar cual-
quier distancia debido a la presencia de estenosis espinal, neuropatía
periférica, claudicación u otros problemas médicos, puede estimularse
el ejercicio en bicicleta estacionaria, los ejercicios de levantamiento de
pesas con los brazos, o levantamientos de las piernas. El entrenamiento
de resistencia progresivo se ha propuesto como una forma más razona-
ble y beneficiosa de ejercicio en estos pacientes.
B. Farmacoterapia La TLI rara vez es suficiente para lograr control
de la glucemia y para mantenerlo sin terapia farmacológica en la mayo-
ría de los pacientes con diabetes tipo 2, incluso los ancianos. Esto sig-
nifica que casi siempre se requerirá alguna forma de farmacoterapia. Si
bien no hay contraindicaciones absolutas para el uso de cualquiera de
los agentes por vía oral o inyectables disponibles para el tratamien-
to de la diabetes, hay consideraciones especiales para la prescripción y
la vigilancia de estos fármacos en adultos de la tercera edad. Como regla
general, las medicaciones se deben empezar en la dosis más baja, y titu-
lar de manera gradual en dirección ascendente según se tolere hasta que
se alcancen los objetivos en cuanto a glucemia. En algunos casos, se
hace necesario añadir un segundo agente antes de que se alcancen dosis
máximas con un agente, como un recurso para minimizar reacciones
adversas. Por ejemplo, la incidencia de efectos secundarios gastrointes-
tinales aumenta con la dosis crecientes de la biguanida, metformina.
Hay muchos pacientes que pueden ser incapaces de tolerar la dosis
máxima de 2 g de metformina cada día, pero que pueden tolerar 1 a
1.5 g/día. En estos casos, puede ser deseable continuar la metformina
a una dosis más baja, y añadir un secretagogo de insulina para alcanzar
la magnitud deseada de control de la glucemia. En esta revisión se
CUADRO 23–4
Hipoglucemiantes orales disponibles para el tratamiento de diabetes tipo 2.
Clase Mecanismo de acción Efectos secundarios Agentes
Sulfonilureas
Secretagogos de insulina de acción
breve
Estimulan la producción de insulina Hipoglucemia Gliburida, glipizida
Glimepirida
Repaglinida
Nateglinida
Biguanidas (metformina) ↓ Gluconeogénesis
↑ Sensibilidad a la insulina
Náuseas, diarrea, rara vez acidosis
láctica
Metformina
Tiazolidinedionas Reducen la resistencia a la insulina Edema, CHF
Decremento de la densidad ósea
LFT aumentadas
Rosiglitazona
Pioglitazona
Inhibidores de la α-glucosidasa Disminuyen la tasa de absorción de
carbohidratos
Meteorismo, molestias en el
abdomen, diarrea
Acarbosa
Miglitol
Inhibidores de la DPP IV Prolongan la acción de la GLP1
Aumentan la liberación de insulina
Disminuyen el glucagon
URI
Náuseas
Sitagliptina
Saxagliptina
23Gardner(737-762).indd 74623Gardner(737-762).indd 746 1/9/11 18:24:151/9/11 18:24:15ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

767. CAPÍTULO 23 Endocrinología geriátrica 747
presenta una exposición de la terapia farmacológica, con consideración
de esta estrategia en una población anciana (cuadro 23-4).
En el momento del diagnóstico de diabetes tipo 2 se recomienda
el inicio de metformina junto con TLI. Los efectos secundarios de la
metformina que tienen importancia particular para pacientes ancia-
nos son anorexia, náuseas, cólicos en el abdomen, y diarrea, que im-
piden el uso de este fármaco en alrededor de 5% de los individuos.
También se han observado reducciones de las cifras de vitamina B
12
.
Dada la prevalencia alta de deficiencia de vitamina B
12
en la pobla-
ción anciana, es razonable vigilar sus concentraciones, o recomendar
complementos de vitamina B
12
a una dosis de 50 μg/día o más.
La complicación más temida de la terapia con metformina es la
acidosis láctica. Esto puede evitarse al seguir las pautas de prescrip-
ción que recomiendan no usar metformina en quienes tienen insufi-
ciencia renal, definida como una creatinina sérica ≥1.5 mg/dl en va-
rones, ≥1.4 mg/dl en mujeres, o una depuración de creatinina <60
ml/min. La declinación observada de la tasa de filtración glomerular
(GFR) relacionada con la edad, como una medida de la depuración
de creatinina, despierta preocupación respecto al uso de metformina
en ancianos; sin embargo, las fórmulas que se usan para estimar la
GFR (eGFR) no siempre proporcionan resultados exactos en esta
población. Cuando hay duda respecto a si la metformina se puede
iniciar o continuar en un paciente con una creatinina sérica normal
pero una eGFR reducida, la medición de una depuración de creatini-
na en orina de 24 h puede proporcionar una medida más exacta de la
función renal. En pacientes evaluados como con función renal nor-
mal en el momento en que se inicia metformina, es necesario volver
a evaluar la función renal con los cambios del estado clínico. Se sugie-
re precaución en pacientes >80 años de edad, aunque no hay datos
que demuestren una incidencia más alta de acidosis láctica en esta
población, siempre y cuando la función renal sea normal.
De hecho, la terapia con metformina puede plantear ventajas. En
un estudio de pacientes de 72 años de edad con diabetes tipo 2
y CHF, los tratados con metformina experimentaron morbilidad y
mortalidad más bajas en comparación con los tratados con monote-
rapia con sulfonilurea. También hay datos epidemiológicos que sugie-
ren que el tratamiento con metformina se relaciona con una inciden-
cia más baja de cáncer y de muertes relacionadas con cáncer.
Se requiere farmacoterapia alternativa o adicional para pacientes en
quienes está contraindicada la terapia con metformina, que no toleran
la medicación, o que no alcanzan la magnitud deseada de control de la
glucemia. Los secretagogos de la insulina comprenden sulfonilureas de
acción prolongada y meglitinidas de acción más breve, que tienen
eficacia similar, para disminuir 1.5% la concentración de A1c. Las
sulfonilureas reducen la concentración de glucosa tanto en ayuno
como posprandial, mientras que las meglitinidas de acción más breve
disminuyen las variaciones de la concentración de glucosa pospran-
dial. Tanto la insuficiencia renal como la edad creciente son factores
de riesgo para hipoglucemia con el uso de estos fármacos en ancia-
nos cuando se utilizan como monoterapia o como terapia combinada.
La glipizida y la glimepirida tienen menos probabilidades de causar
hipoglucemia prolongada en el anciano que la gliburida, que tiene
metabolitos activos. Las meglitinidas de acción más breve administra-
das inmediatamente antes de una comida pueden ser útiles para dis-
minuir el riesgo de hipoglucemia en el anciano que experimenta va-
riabilidad del apetito o de los horarios de las comidas.
Cuando se prescriben secretagogos de insulina, es importante que
los pacientes y los miembros de su familia reciban educación acerca
de cómo reconocer y tratar una reacción de BG baja (cuadro 23-5).
Muchos individuos no saben cuáles son estos síntomas, y pueden
confundir esto con fatiga simple o un evento cardiaco, lo que da por
resultado retrasos en potencia peligrosos de la terapia. Es importante
dar instrucciones a los pacientes de que en todo momento lleven
consigo una fuente de glucosa, que puede ser caramelo macizo o ta-
bletas de glucosa.
Las dos tiazolidinedionas disponibles para uso clínico son la piogli-
tazona y la rosiglitazona. Ambos agentes reducen 0.8 a 1.5% la concen-
tración de HA1c; la pioglitazona tiene efectos más favorables sobre
los triglicéridos circulantes. Está justificado ser cauto cuando se usa esta
clase de medicamentos en ancianos, debido a su potencial de causar
aumento de peso, edema, CHF y reducciones de la densidad mineral
ósea (BMD) con aumento del riesgo de fractura. En un informe en el
que se investigaron los resultados con glitazonas en individuos >65
años de edad, el tratamiento con rosiglitazona se relacionó con aumen-
to de 60% del riesgo de CHF de nuevo inicio, 40% de incremento del
riesgo de MI, y 29% de aumento de la mortalidad. Puesto que tanto la
incidencia como la prevalencia de CHF aumentan con la edad en dia-
béticos, se requiere precaución cuando se utilizan estos fármacos en
pacientes ancianos. Si se decide usarlos, son importantes la vigilancia
estrecha por si apareciera edema, un aumento de peso y falta de aliento.
La vigilancia regular de la concentración de 25-hidroxivitamina D y de
la BMD, también está indicada para abordar el riesgo de fractura.
Los inhibidores de la alfa-glucosidasa, acarbosa y miglitol, retrasan
la absorción de carbohidrato a partir del intestino delgado al inhibir
las enzimas que convierten los carbohidratos en monosacáridos. Esto
origina una reducción de las variaciones de la concentración de glu-
cosa posprandial, con reducciones de la A1c de 0.5 a 0.8% cuando se
usan solos o en combinación con otros fármacos por vía oral o insu-
lina. La principal limitación para el uso de estos medicamentos es la
incidencia alta de efectos secundarios gastrointestinales que se relacio-
nan de manera directa con su mecanismo de acción; ocurren meteo-
rismo y distensión abdominales, diarrea y cólicos en alrededor de
50% de los pacientes. El inicio de la terapia a una dosis baja de 25
mg
de una vez al día administrados con la comida principal, con ti-
tulación ascendente gradual, puede mejorar el apego a este grupo de
medicamentos. Tiene importancia que los pacientes reciben instruc-
ciones de que usen tabletas de glucosa para tratar hipoglucemia que
CUADRO 23–5
Síntomas de hipoglucemia.
Activación simpatoadrenal
Sudoración
Sensación de calor
Ansiedad
Temblor
Náuseas
Palpitaciones
Taquicardia
Hambre
Neuroglucopénicos
Fatiga
Mareo
Cefalea
Alteración visual
Dificultad para hablar
Incapacidad para concentrarse
Pérdida de la memoria
Confusión
Pérdida del conocimiento
Crisis convulsivas
23Gardner(737-762).indd 74723Gardner(737-762).indd 747 1/9/11 18:24:151/9/11 18:24:15ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

768. 748 CAPÍTULO 23 Endocrinología geriátrica
puede ocurrir cuando se está tomando esta clase de medicamentos
con sulfonilureas o insulina, puesto que puede haber retraso de la
absorción de glucosa a partir de las fuentes de alimento.
Hay dos clases relativamente nuevas de medicamentos que abordan
el papel de la hormona incretina, GLP1, en la homeostasis de la gluco-
sa: análogos de la GLP1 inyectables, e inhibidores de la dipeptidil pep-
tidasa IV (DPP IV) administrados por vía oral. La GLP1 es una hormo-
na que en circunstancias normales es secretada por las células L en el
íleon distal en respuesta a una comida (figura 23-7). La GLP1 actúa de
manera directa sobre las células beta para aumentar la secreción de in-
sulina endógena, y sobre las células alfa para reducir las cifras de gluca-
gon. La GLP1 secretada de manera endógena es degradada por la DPP
IV, lo que contribuye a su vida media breve en la circulación. La exena-
tida es el primer mimético de GLP1 aprobado para uso clínico. La lira-
glutida es otro fármaco de esta clase cuyo uso se ha aprobado reciente-
mente. Se han observado reducciones sostenidas de la A1c de
aproximadamente 1% con el uso de estos fármacos. Los principales
efectos secundarios son anorexia, náuseas y vómitos, dolor abdominal,
diarrea y pérdida de peso. Sin embargo, estos efectos secundarios a me-
nudo se abaten con el tiempo, y con la exenatida se minimizan al em-
pezar con dosis de 5 μg administrados dos veces al día durante un mes
antes de aumentar a 10 μg dos veces al día. Es posible que sobrevenga
hipoglucemia cuando se usan en combinación con una sulfonilurea.
Hay al menos 36 reportes de pancreatitis aguda con el uso de exenatida
después de comercialización, pero la incidencia de este trastorno no
parece ser mayor que en la población general con diabetes tipo 2. Em-
pero, se recomienda un índice de sospecha alto en pacientes que repor-
tan dolor abdominal con el uso de estos medicamentos. Se anticipa que
en los próximos uno a dos años quedará disponible una preparación de
exenatida para administración una vez a la semana, para uso clínico.
Hay dos inhibidores de la DPP IV disponibles para uso clínico: la
sitagliptina y la saxagliptina. Al prolongar la duración de acción de
la GLP1 secretada de manera endógena, estos agentes reducen la A1c
0.6 a 0.9%. Los inhibidores de la DPP IV son neutros en cuanto a peso
y no causan hipoglucemia cuando se usan como monoterapia. Los
principales efectos secundarios de estos agentes son un aumento de las
infecciones de las vías respiratorias superiores y de las vías urinarias in-
feriores, cefalea, exantema cutáneo, sinusitis y dolor de espalda. La in-
cidencia alta de complicaciones infecciosas puede tener importancia en
la población anciana en la cual es más probable que haya bacteriemia
asintomática. Con todo, no hay contraindicación absoluta para el uso
de estos fármacos en ancianos. En pacientes con insuficiencia renal se
requieren ajustes de la dosis de cada uno de los medicamentos disponi-
bles. El perfil de efectos secundarios relativamente benigno puede hacer
atractivo su uso; de cualquier modo, estos fármacos son caros y quizá
tengan efectos que en la actualidad se desconocen. La DPP IV es una
enzima omnipresente que también se expresa en linfocitos, lo que sus-
cita preocupación respecto a alteraciones de la función inmunitaria.
Cuando es imposible alcanzar los objetivos en cuanto a glucemia
con los fármacos comentados, se hace necesaria terapia con insulina.
En pacientes con hiperglucemia matutina aislada, la adición de una
dosis de insulina NPH (neutral protamine Hagedorn) al acostarse
puede ser eficaz para controlar las cifras de glucosa en ayunas. Cuan-
do las cifras de BG tanto en ayunas como diurnas están altas, una
insulina de acción prolongada administrada una vez al día puede ser
más eficaz para disminuir la concentración de glucosa durante todo
el día (cuadro 23-6). Cuando la concentración de BG permanece alta
a pesar del uso de insulina basal sola, pueden agregarse dosis prepran-
diales de una insulina de acción corta o rápida.
Cuando se añade insulina NPH al acostarse a agentes por vía oral,
una dosis inicial baja de 5 a 10 U permite a un paciente anciano
acostumbrarse a las inyecciones de insulina, con riesgo bajo de hipo-
glucemia. A continuación puede titularse la dosis de manera gradual
durante un periodo de varias semanas hasta que las cifras de glucosa
estén dentro del rango deseado. Una estrategia de uso común es reco-
mendar a los pacientes que aumenten 1 a 2 U cada cuatro días hasta
que logren una glucosa en ayunas de menos de 140 mg/dl.
Cuando se inicia insulina basal/en bolo, la dosis inicial puede
calcularse como 0.2 a 0.3 U/kg/día, con administración de 50% de la
dosis como insulina basal, y 50% como insulina preprandial en dosis
divididas antes de las comidas. Para pacientes que ya están recibiendo
insulina basal, que requieren la adición de insulina preprandial, la
dosis de esta última puede calcularse como sigue:
Insulina
Amilina
Glucagon
GLP1 desactivado
por la enzima
dipeptidil
peptidasa IV
(DPP IV)Hormonas intestinales
Las células L del yeyuno/íleon
producen péptido tipo
glucagon 1 (GLP1), una hormona
incretina que actúa sobre
los islotes pancreáticos
Células β +
Células α –
FIGURA 23–7
Regulación hormonal de la secreción de insulina y la homeostasis de la glucosa.
CUADRO 23–6
Preparaciones de insulina.
Insulina Inicio Máximo Duración
Lispro/aspart/
glulisina
5 a 15 min 1 a 2 h 4 a 6 h
Regular 30 a 60 min 2 a 3 h 6 a 10 h
NPH 2 a 4 h 4 a 10 h 12 a 18 h
Glargina 2 a 4 h Plano 20 a 24 h
Detemir 2 h Plano 6 a 24 h
23Gardner(737-762).indd 74823Gardner(737-762).indd 748 1/9/11 18:24:151/9/11 18:24:15ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

769. CAPÍTULO 23 Endocrinología geriátrica 749
• Si la BG muestra aumento leve, y casi todas las lecturas son de
menos de 200 mg/dl, la dosis de insulina basal puede reducirse
50%, con distribución del 50% restante hacia tres dosis de insuli-
na preprandiales.
• Si casi todas las cifras de BG son >200 mg/dl, pueden empezarse
dosis de insulina preprandiales como administración de aproxima-
damente 25 a 30% de la dosis basal actual antes de cada comida.
Por ejemplo, si un paciente está recibiendo 24 U de insulina glar-
gina o NPH cada día, la dosis inicial de insulina regular o
Humalog antes de cada comida sería de 6 a 8 U.
Muchos ancianos pueden recibir instrucciones respecto a cómo
aumentar sus dosis de insulina, y ajustarlas de acuerdo con los resul-
tados de las mediciones de BG. Insulina para corrección se refiere a la
administración de dosis complementarias de insulina de acción corta
o rápida cuando la BG excede los objetivos en cuanto a glucemia. Un
objetivo razonable en cuanto a glucemia puede ser mantener todas las
mediciones de BG entre 100 y 150 mg/dl. En estos casos, el paciente
individual puede recibir instrucciones de reducir su dosis de insulina
preprandial 1 a 2 U si la BG es <100 mg/dl, y aumentar 1 U por cada
50 mg/dl por arriba de 150 mg/dl.
Habrá una minoría de pacientes ancianos que serán incapaces de
alcanzar control adecuado de las variaciones posprandiales de la glu-
cosa con insulina sola. La pramlintida, un análogo sintético de la
hormona de las células beta amilina, es eficaz para reducir las concen-
traciones de BG posprandial cuando se usa en combinación con in-
sulina. El medicamento inyectable está aprobado para uso en combi-
nación con insulina tanto en pacientes con diabetes tipo 1 como en
pacientes con diabetes tipo 2. Los efectos secundarios de la pramlin-
tida son náuseas y vómitos, que son más comunes en personas con
diabetes tipo 1, e hipoglucemia. Las náuseas y los vómitos se pue-
den minimizar al empezar con dosis de 15 μg antes de cada comida,
con titulación ascendente gradual hasta 60 μg para personas con
diabetes tipo 1. En quienes tienen diabetes tipo 2 se puede iniciar a
una dosis de 60 μg y titular hasta 120 μg antes de las comidas. El
riesgo de hipoglucemia puede reducirse al disminuir 50% las dosis de
insulina prandiales cuando se inicia la pramlintida.
En resumen, hay cinco clases de fármacos por vía oral y dos tera-
pias inyectables que no son insulina, además de la insulina, que son
eficaces para alcanzar control de la glucemia como monoterapia o
como parte de terapia combinada. Cuando se elige un régimen para
un paciente individual es necesario considerar el perfil de efectos se-
cundarios, el riesgo de hipoglucemia y el costo.
Pruebas para detectar complicaciones
relacionadas con diabetes en el anciano
El cuidado de diabéticos de edad avanzada se complica por su hetero-
geneidad clínica y funcional. Algunos individuos presentaron diabe-
tes años antes, y pueden tener complicaciones importantes. Otros
pueden haber sido diagnosticados en fecha reciente, pero quizá ya
tengan complicaciones relacionadas con la enfermedad. Algunos dia-
béticos de edad avanzada son frágiles y tienen habilidades físicas o
cognitivas limitadas debido a la presencia de otras enfermedades cró-
nicas subyacentes. La esperanza de vida es muy variable en esta pobla-
ción, pero a menudo es más prolongada de lo que los médicos creen.
Los proveedores que atienden a diabéticos de la tercera edad deben
tomar en consideración esta heterogeneidad cuando establecen obje-
tivos de tratamiento y asignan prioridades a los mismos.
Las pruebas de detección para complicaciones microvasculares
relacionadas con diabetes son tan importantes en adultos de edad
avanzada como lo son en individuos más jóvenes; la atención se diri-
ge hacia complicaciones que pueden dar lugar a deterioros funciona-
les si permanecen sin tratamiento. Aun cuando la evolución natu-
ral de la retinopatía diabética es diferente en personas de más de 70
años de edad, las recomendaciones para exámenes oculares periódicos
a fin de detectar no sólo cambios relacionados con retinopatía diabé-
tica, sino también para cataratas, degeneración macular o glaucoma,
son importantes para permitir la detección temprana de trastornos
que pueden progresar hasta causar deterioro visual.
La medición de creatinina sérica, y la búsqueda de microalbumi-
nuria, anuales, permiten la identificación de nefropatía y enfermedad
renal crónica debidas a otras causas cuya progresión puede modificar-
se mediante intervenciones en cuanto a la dieta y el uso de medica-
mentos para disminuir la presión arterial. La medición anual de un
perfil de lípidos, con intervenciones para tratar pacientes en quienes
se identifica dislipidemia, puede modificar el riesgo de eventos car-
diovasculares, que se relacionan con morbilidad, calidad de vida dis-
minuida, y mortalidad.
Se recomiendan exámenes regulares de los pies, con identificación
de anormalidades anatómicas y déficit sensoriales que pueden reducir
la movilidad. Medicare cubrirá el costo de calzado especial para indi-
viduos con diabetes complicada por neuropatía o deformidad de los
pies. El calzado ortopédico se caracteriza por aumento de la profun-
didad con puntera más amplia que reduce puntos de presión que
predisponen a la formación de úlceras. Muchas prescripciones para
calzado también incluyen dispositivos ortopédicos que permiten dis-
tribución más uniforme de la presión, lo que mejora la capacidad para
caminar sin preocupación respecto a lesión del pie.
A. Complicaciones hiperglucémicas agudas El síndrome no
cetósico hiperosmolar hiperglucémico (HHNS) es más común en
ancianos que la cetoacidosis diabética (DKA). El HHNS puede ocu-
rrir en pacientes con y sin un antecedente de diabetes tipo 2. Se ca-
racteriza por aumentos graves de la BG (>600 a 800 mg/dl), hiperos-
molaridad plasmática (>320 mOsm/L), deshidratación grave, y
acidosis nula a leve. La aparición de HHNS en la población anciana
puede atribuirse, en parte, a un mecanismo de la sed alterado, y au-
mento (relacionado con la edad) del umbral renal para la resolución
de glucosa, lo que lleva a diuresis osmótica y contracción del volumen
intravascular. Los factores predisponentes son infarto de miocardio,
neumonía, infecciones, uso de ciertos medicamentos (p. ej., diuréti-
cos, fenitoína, glucocorticoides), o cualesquiera enfermedades médi-
cas agudas. Los pacientes a menudo se presentan con alteración del
estado mental (letargo, coma), disminución notoria de volumen, hi-
potensión ortostática y azoemia prerrenal. Puede haber aumento leve
de las cetonas urinarias y séricas, pero por lo general no al grado que
se observa con la cetoacidosis diabética.
El HHNS es un trastorno que pone en peligro la vida y que re-
quiere terapia expedita con líquidos por vía intravenosa y vigilancia
estrecha del estado cardiaco. Además de terapia dirigida hacia el
evento precipitante (si se conoce), los déficit de volumen de líquido
extracelular, que pueden ser profundos, se reemplazan inicialmente
con solución salina normal seguida por solución salina medio-normal
(0.45%). La mitad de los déficit de líquido y electrólitos pueden re-
emplazarse durante las primeras 24 h, y el resto durante las siguientes
48 h.
23Gardner(737-762).indd 74923Gardner(737-762).indd 749 1/9/11 18:24:161/9/11 18:24:16ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

770. 750 CAPÍTULO 23 Endocrinología geriátrica
Una vez que se aborda el reemplazo de volumen, puede iniciarse
administración de insulina por vía intravenosa lenta en dosis bajas
(bolos de 5 U seguidos por 1 a 5 U/h). La administración de insulina
antes de la corrección de volumen puede exacerbar la disminución del
líquido intravascular y alterar más la función renal a medida que la
glucosa se desvía hacia el compartimento intracelular. Los déficit
de potasio pueden abordarse una vez que se establece la produc-
ción de orina. Después de resolución de la hiperglucemia, los pacien-
tes requieren evaluación cuidadosa de la causa del deterioro, así como
atención a la necesidad de manejo continuo de la hiperglucemia con
insulina o fármacos orales.
Cuidado del anciano diabético
en el hospital
La hiperglucemia a menudo acompaña a enfermedades agudas que
dan pie a hospitalización en pacientes con antecedente de diabetes o
sin él. La hiperglucemia recién identificada afecta de manera adversa
los resultados del paciente a un mayor grado que la diabetes estable-
cida, con estancia más prolongada en el hospital, mortalidad más alta,
e incremento de la probabilidad de egreso hacia una instalación de
cuidado extendido o de rehabilitación. Por estas razones, la atención
al control de la glucemia es tan importante durante periodos de hos-
pitalización como lo es en la situación ambulatoria.
La capacidad para lograr control estrecho de la glucemia en el
hospital queda obstaculizada por los cambios rápidos del estado clíni-
co, así como por prácticas hospitalarias habituales que pueden au-
mentar el riesgo de eventos de hipoglucemia no detectados que se
relacionan con resultados adversos para el paciente. Las pautas actua-
les sugieren objetivos en cuanto a glucemia de 140 a 180 mg/dl en
pacientes hospitalizados tanto muy graves como no muy graves. En
situaciones de cuidado intensivo, esto puede lograrse con protocolos
validados de administración de insulina por vía intravenosa lenta. En
pacientes no muy graves, se prefiere la insulina en bolo basal por vía
subcutánea programada. Los objetivos menos estrictos en cuanto a
glucemia pueden ser apropiados para pacientes que tienen múltiples
comorbilidades y esperanza de vida reducida pero, en general, la con-
centración de glucosa debe mantenerse por debajo de 200 mg/dl a fin
de minimizar anormalidades de líquidos y electrólitos, reducir com-
plicaciones renales y evitar infecciones.
No se recomienda la práctica de usar insulina en escala deslizante
como la única estrategia de manejo de la glucemia en pacientes hos-
pitalizados. Estos regímenes se relacionan tanto con hipoglucemia
como con hiperglucemia puesto que estimulan la reacción a un valor
de BG único más que una estrategia de manejo racional. Los hipoglu-
cemiantes orales e inyectables diferentes de la insulina tienen un papel
limitado para uso en el hospital, pero pueden ser apropiados para
pacientes no muy graves seleccionados.
OSTEOPOROSIS Y HOMEOSTASIS
DEL CALCIO
OSTEOPOROSIS
A pesar de la prevalencia alta, morbilidad grave y costo de la osteo-
porosis, hasta hace poco la mayor parte del conocimiento se derivó
de estudios de mujeres posmenopáusicas más jóvenes. Aun así, es la
mujer de la tercera edad la que típicamente experimenta los estragos
de la enfermedad. Hacia los 70 años de edad, 25% de las mujeres
tiene fracturas vertebrales; hacia los 80 años, la cifra se acerca más a
50%. Más de 90% de las fracturas de cadera ocurre en pacientes de
más de 70 años de edad, y hacia los 90 años, una de cada tres muje-
res habrá sufrido una fractura de ese tipo. Las fracturas de cadera se
relacionan con morbilidad importante, riesgo aumentado de institu-
cionalización, y hasta 20% de aumento de las tasas de mortalidad.
Pese a diferencias importantes entre mujeres perimenopáusicas y
mujeres de edad avanzada, los métodos diagnósticos y terapéuticos
para estas últimas se derivan en su mayor parte de estudios de muje-
res que acaban de pasar por la menopausia. La importancia de esos
estudios para mujeres de la tercera edad sólo a últimas fechas se ha
cuestionado.
Definición y riesgo de fractura
La definición de osteoporosis ha cambiado con los años. En 1991, en
una conferencia de establecimiento de consenso se definió a la osteo-
porosis como “una enfermedad caracterizada por masa ósea baja y
deterioro microestructural del tejido óseo, que lleva a aumento de la
fragilidad ósea y un incremento consiguiente del riesgo de fractura”.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) emitió criterios de
clasificación para mujeres posmenopáusicas con base en mediciones
de la BMD o del contenido mineral óseo. La osteoporosis se define
como una puntuación T de BMD de –2.5 desviaciones estándar por
debajo del valor medio para adultos jóvenes (cuadro 23-7). Esto per-
mite la estandarización numérica de la definición. En 2008, la OMS
creó el algoritmo FRAX que estima la probabilidad de que un pacien-
te sufra una fractura de cadera o una fractura osteoporótica mayor (de
la columna vertebral, el antebrazo, la cadera o el hombro, clínica) en
el transcurso de los 10 años siguientes. El modelo está diseñado para
incluir a varones y mujeres, de 40 a 90 años de edad, que previamen-
te no han recibido tratamiento con medicamentos para osteoporosis.
En el FRAX se utilizan cohortes basadas en la población para Europa,
Norteamérica, Asia y Australia, y para Estados Unidos se dispone de
evaluaciones de riesgo para los grupos caucásico, afroamericano, his-
pánico y asiático. Además de factores de riesgo específicos (cuadro
23-8), en el modelo se usan la edad, el sexo, la estatura, el peso, y la
BMD o puntuaciones T del cuello femoral.
CUADRO 23–7
Criterios diagnósticos de la OMS
para osteoporosis.
Diagnóstico Criterios
Normal Densidad o contenido mineral óseo –1 SD y por
arriba del valor medio para el adulto joven (pun-
tuación T en –1.0 o más)
Osteopenia
(masa ósea
baja)
Densidad o contenido mineral óseo entre –1 SD y
–2.5 SD del valor medio para adultos jóvenes
(puntuación T entre –1 y –2.5; incluye individuos
en quienes la prevención de la pérdida de hueso
sería más útil)
Osteoporosis Densidad o contenido mineral óseo de –2.5 SD o
menos del valor medio del adulto joven (pun-
tuación T –2.5 o menos)
Modificado y reproducido, con autorización, de Kanis JA: The diagnosis of osteoporosis.
J Bone Miner Res. 1994;9:1137.
23Gardner(737-762).indd 75023Gardner(737-762).indd 750 1/9/11 18:24:161/9/11 18:24:16ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

771. CAPÍTULO 23 Endocrinología geriátrica 751
Factores de riesgo para osteoporosis
y fracturas
Múltiples factores contribuyen al riesgo de masa ósea baja, o de frac-
turas. Los factores de estilo de vida comprenden ingestión baja de
calcio o vitamina D, ingestión alta de cafeína o sal, consumo de alco-
hol, tabaquismo, caídas, hábito corporal delgado/frágil, e inactividad.
Los trastornos endocrinos comunes en los ancianos comprenden hi-
pertiroidismo, hiperparatiroidismo y diabetes. El mieloma múltiple y
el linfoma pueden presentarse con fracturas. También pueden contri-
buir el enfisema, la CHF, la depresión, enfermedad renal terminal y
malabsorción. Los medicamentos en los ancianos que contribuyen a
pérdida de hueso comprenden glucocorticoides (≥5 mg/día de pred-
nisona o equivalente durante ≥3 meses), anticonvulsivos, inhibidores
de la aromatasa, terapia de privación de andrógeno, exceso de hormo-
na tiroidea, litio, fármacos antirrechazo, y heparina. Hacia los 70 años
de edad, alrededor de 80% de las mujeres tiene una BMD en la cade-
ra que es osteopénica u osteoporótica, en comparación con 40% de
las mujeres de 50 a 59 años (figura 23-8).
Las caídas suelen citarse como un factor de riesgo importante para
fractura de cadera en mujeres de edad avanzada. Sin embargo, aunque
más de una tercera parte de las ancianas sufre una caída anualmente,
menos de 5% de las caídas da por resultado fractura. Se ha mostrado
que una caída de lado, una BMD baja en la cadera, BMI bajo (hábito
corporal delgado), y una energía de caída alta, son factores de riesgo
independientes importantes para fractura de cadera en ancianos que
residen en la comunidad. En sujetos que residen en hospicios, una caída
de lado, BMD baja en la cadera, y motilidad alterada fueron factores de
riesgo independientes. Otros factores, entre ellos un antecedente mater-
no de fractura de cadera, hipertiroidismo previo, incapacidad para le-
vantarse de una silla, percepción inadecuada de la profundidad, visión
deficiente de contraste, y uso de anticonvulsivos o de benzodiacepinas
de acción prolongada, también se relacionan con fracturas de cadera en
ancianas. Además, el riesgo de fractura de cadera aumenta de manera
significativa cuando hay múltiples factores de riesgo.
Factores que afectan la fisiología ósea
Hay diferencias fisiológicas importantes entre mujeres que acaban de
pasar por la menopausia y mujeres de edad avanzada respecto al man-
tenimiento de la integridad del esqueleto. Aunque la ingestión de
calcio a menudo es inadecuada en ambos grupos de edad, la absorción
de calcio declina con la edad a pesar de un incremento (relacionado
con la edad) de la concentración sérica de hormona paratiroidea
(PTH). Este incremento no sólo se debe a una disminución de la re-
sorción renal de calcio, sino que puede representar hiperparatiroidis-
mo secundario por insuficiencia de vitamina D. Cuando la concentra-
ción de PTH se evalúa en ancianas que residen en la comunidad, las
cifras de PTH aumentan a medida que las de vitamina D disminuyen
por debajo de alrededor de 30 ng/ml (75 nmol/L) (figura 23-9), de
modo similar a lo que se ha observado en cohortes más jóvenes.
A. Vitamina D La deficiencia de vitamina D es común en ancia-
nos, y el metabolismo de la vitamina cambia con la edad. Hasta 15%
de los ancianos sanos que residen en comunidades en la región su-
doeste soleada de Estados Unidos tiene deficiencia franca de vitamina
D; un porcentaje aún mayor tiene deficiencia subclínica de vitami-
na D, y hasta 50% de los ancianos que residen en hospicios presenta
deficiencia de vitamina D. Esto ocurre porque los ancianos tienen
exposición disminuida a la luz solar y capacidad alterada para formar
precursores de vitamina D en la piel, ingestión disminuida de vitami-
na D en la dieta, y (posiblemente) una declinación (relacionada con
la edad) de los receptores de vitamina D en el duodeno. Además, la
capacidad de convertir vitamina D en su porción activa (1,25[OH]
2
-
D
3
) se altera con la edad. Ciertos polimorfismos de receptor de vita-
mina D se han relacionado con BMD más baja y pérdida de hueso en
algunas poblaciones, aunque se necesitan más investigaciones sobre el
50 a 59
Edad (años)
60 a 69 70 a 79 80+
100
80
60
40
20
0
Por ciento
A. BMD baja en el cuello
femoral
50 a 59
Edad (años)
60 a 69 70 a 79 80+
B. BMD baja en el
trocánter
50 a 59
Edad (años)
60 a 69 70 a 79 80+
C. BMD baja
intertrocánter
50 a 59
Edad (años)
60 a 69 70 a 79 80+
D. BMD total baja
FIGURA 23–8
Prevalencia de densidad mineral ósea (BMD) baja en el fémur por edad para mujeres de raza blanca no hispánicas: color claro, os-
teopenia; color oscuro, osteoporosis. (Fuente: CDC/NCHS III, phase 1, 1988-1991.) (Reproducida, con autorización, de Looker AC, Melton LJ 3rd, Harris
TB, Borrud LG, Shepherd JA. Prevalence of low femoral bone density in older US women from NHANES III. J Bone Min Res. 2010 Jan;25(1):64–71.
[PMID: 19580459].)
CUADRO 23–8
Factores de riesgo incluidos
en el modelo FRAX de la OMS para
el riesgo de una fractura a 10 años.
Edad actual Fractura de cadera en un progenitor
Sexo Glucocorticoides (≥5 mg/día de prednisona
durante ≥3 meses)
Peso Artritis reumatoide
Estatura Osteoporosis secundaria
Fractura previa Alcohol: tres o más copas al día
Tabaquismo actual Densidad mineral ósea o puntuación T
en el cuello femoral
23Gardner(737-762).indd 75123Gardner(737-762).indd 751 1/9/11 18:24:161/9/11 18:24:16ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

772. 752 CAPÍTULO 23 Endocrinología geriátrica
go de fractura, función mejorada de las extremidades inferiores, y
disminución del riesgo de cáncer de colon (figura 23-10).
A. Pérdida y cambios estructurales de hueso La tasa de pérdida
de hueso también difiere entre mujeres que acaban de pasar por la
menopausia y mujeres de edad avanzada. Los huesos cortical y trabecu-
lar se pierden con rapidez en la menopausia. Estudios longitudinales
más antiguos sugirieron que la pérdida de hueso cesaba o se lentificaba
en mujeres de la tercera edad. No obstante, estudios longitudinales
sugieren que las mujeres de edad avanzada pierden un promedio de 0.7
a 1% por año en la cadera, y la pérdida de hueso femoral aumenta con
la edad. Los cambios de la BMD vertebral evaluados mediante medi-
ciones anteroposteriores pueden dar una evaluación desorientadora de
la masa ósea como consecuencia de calcificaciones inespecíficas por
osteoartritis, esclerosis, calcificaciones aórticas y osteofitos que interfie-
ren con la medición y aumentan falsamente los resultados. Por consi-
guiente, la medición de la BMD femoral es más fiable en ancianos.
Además, hay cambios de la forma de los huesos; el remodelado del
hueso cortical en mujeres de la tercera edad es insuficiente para com-
pensar la pérdida del contenido mineral óseo (figura 23-11). También
hay cambios cualitativos del hueso trabecular, porque una reducción de
este último relacionada con la edad pone en peligro la integridad o la
conectividad de la placa; las placas trabeculares no sólo quedan perfo-
radas y desconectadas, sino que con el envejecimiento siguen adelga-
zándose, lo que causa más pérdida de la fuerza del hueso y comprome-
te la capacidad de este último para recuperar la integridad estructural
con terapia convencional. La pérdida de la conectividad trabecular en
el anciano puede visualizarse mediante estudios de la muñeca con tec-
nología de MicroMRI de alta resolución (figura 23-12).
30
0
–0.5
0.5
1
1.5
50 70 90
Mediana de la concentración de 25(OH)D (nmol/L)
RR (CI de 95%)
110
–0.4
–0.3
–0.2
–0.1
0
0
g/cm
2
BMD (g/cm
2
)
Fractura (RR)
Cáncer de colon (RR)
Tiempos de ambulación de
2.4 m (8 pies) (s)
Pérdida de fijación
(mm)
0.02
0.04
s o mm
FIGURA 23–10
Riesgos relativos (RR) de fractura y cáncer de colon. Las líneas continuas se relacionan con el eje izquierdo, y las líneas disconti-
nuas, con el eje derecho. 25(OH)D, 25-hidroxivitamina D. Para la densidad mineral ósea (BMD), se eligió el ejemplo de personas de raza blanca de
edad avanzada, y la unidad se muestra en la parte superior del eje y derecho. Para la extremidad inferior, se eligió la prueba de caminata de 2.4 m (8
pies); la unidad está en segundos, como se muestra en la mitad inferior del eje y derecho. La pérdida de fijación alveolar (medida de enfermedad pe-
riodontal) se proporciona en milímetros para varones de edad avanzada, como se muestra en la parte inferior del eje y derecho. Este resumen de
todos los resultados indica que una concentración sérica deseable de 25(OH)D para salud óptima empieza en 75 nmol/L, y la mejor concentración es
de 90 a 100 nmol/L. (Reproducida, con autorización, de Bischoff-Ferrari HA, et al. Estimation of optimal serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D
for multiple health outcomes. Am J Clin Nutr. 2006;84:18. [PMID: 16825677].)
0
0
20
40
60
80
10 20 30
Vitamina D (ng/ml)
PTH (pg/ml)
PTH en contraposición con vitamina D en la basal
40 50 60
FIGURA 23–9
Concentraciones basales de hormona paratiroidea
(PTH) y 25-hidroxivitamina D en 553 ancianas que residían en la comu-
nidad. La línea mostrada es una línea de regresión localmente unifor-
mada (LOESS) de PTH dada la 25-dihidroxivitamina D. No se muestran
26 observaciones con PTH por arriba de 80 pg/ml (concentración media
de vitamina D, 13.1 ng/ml) para permitir que los detalles de la curva
LOESS sean visibles. (Reproducida, con autorización, de Greenspan SL,
et al. Vitamin D supplementation in older women. J Gerontol A Biol Sci
Med Sci. 2005;60:754-759. [PMID: 15983179].)
metabolismo de la vitamina D en el anciano en Estados Unidos. Por
último, las concentraciones de vitamina D óptimas ≥30 ng/ml (75
nmol/L) se han relacionado con BMD más alta, decremento del ries-
23Gardner(737-762).indd 75223Gardner(737-762).indd 752 1/9/11 18:24:161/9/11 18:24:16ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

773. CAPÍTULO 23 Endocrinología geriátrica 753
Evaluación
La investigación de pacientes de edad avanzada al medir la BMD es
una técnica cómoda, indolora, no invasiva y rápida para determinar
la masa ósea y el riesgo relativo de fractura de un individuo. En gene-
ral, el riesgo relativo de fractura de la columna vertebral o de cadera
casi se duplica por cada decremento de desviación estándar de la
BMD por debajo de valores medios de jóvenes, apareados para sexo.
Los pacientes pueden permanecer vestidos, y se colocan en decúbito
en una mesa acojinada. Si bien se dispone de varios métodos, en la
actualidad en la mejor técnica se utiliza absorciometría radiográfica de
doble energía (DXA) de la cadera o la columna vertebral (figuras
23-13 y 23-14). La National Osteoporosis Foundation sugiere obtener
una evaluación de masa ósea en toda mujer de 65 años de edad o más,
y en todo varón de 70 años de edad o más, independientemente de
factores de riesgo. Además, en mujeres posmenopáusicas más jóvenes
y en varones de 50 a 69 años de edad con factores de riesgo (véase
factores de riesgo para osteoporosis), adultos que presentan fractura
después de los 50 años de edad, y aquellos con una enfermedad o
medicación que está causando pérdida de hueso, debe medirse la
masa ósea. Para la mayoría de las ancianas, la cadera es la medición
única más útil porque las calcificaciones inespecíficas pueden llevar a
resultados falsamente altos de mediciones en la proyección posteroan-
terior de la columna vertebral.
De modo similar a la evaluación en un individuo más joven que se
presenta con pérdida de hueso o fractura, el estudio de un paciente de
edad avanzada puede diseñarse para excluir causas secundarias de os-
teoporosis. El hipertiroidismo y el hiperparatiroidismo son más comu-
nes en mujeres de la tercera edad, pueden causar pérdida de hueso, y
pueden ser silenciosos en clínica en individuos de edad avanzada. Dado
que 10% de las mujeres de más de 65 años de edad está recibiendo te-
rapia de reemplazo de hormona tiroidea, y puesto que el reemplazo
excesivo de dicha hormona da lugar a pérdida de hueso en mujeres
posmenopáusicas, el objetivo del tratamiento debe ser el reemplazo fi-
siológico verdadero con una TSH sérica normal (si es posible). La os-
teomalacia y la deficiencia de vitamina D pueden presentarse como
molestias musculares o esqueléticas inespecíficas, y son más comunes
en ancianos. Esto puede evaluarse mejor al verificar una concentración
de 25-hidroxivitamina D que debe ser ≥30 ng/ml o 75 nmol/L. Ade-
más, es necesario excluir carcinoma metastásico, mieloma múltiple,
enfermedad renal y hepática, y malabsorción (en especial como conse-
cuencia de gastrectomía). El hipogonadismo en varones puede evaluar-
se con una concentración de testosterona. Hay medicamentos (que se
listan en factores de riesgo) que pueden causar pérdida de hueso.
Los marcadores bioquímicos de recambio óseo reflejan la forma-
ción de hueso y la resorción del mismo. Aunque estos marcadores se
relacionan con la tasa de recambio óseo incluso en ancianas, no pue-
den usarse en lugar de mediciones de la BMD para evaluar la masa
ósea o para hacer un diagnóstico. Sin embargo, dado que factores
fuera del esqueleto contribuyen al riesgo de fractura en ancianos, la
búsqueda de factores corregibles debe extenderse más allá de los que
afectan la BMD. Es necesario prestar particular atención al ambiente
hogareño y el uso de medicación del paciente.
Los pacientes que han sufrido una fractura por fragilidad durante
la adultez tienen osteoporosis clínica y requieren evaluación y trata-
miento. Dado que dos terceras partes de las fracturas vertebrales son
asintomáticas, los pacientes con pérdida de 3.8 a 5 cm (1.5 a 2 pulga-
das) de estatura pueden necesitar una radiografía lateral para buscar
deformidades, o fracturas por compresión, vertebrales. Los adultos de
edad avanzada que se presentan con molestias en el esqueleto deben
evaluarse mediante radiografías para excluir una fractura. La osteopo-
rosis vertebral por lo general se presenta con deformación en cuña
anterior, afección de más de una vértebra, trabéculas vertebrales pro-
minentes, y deformidades vertebrales que por lo general ocurren por
debajo de T
6
(figura 23-15). Los signos preocupantes que sugieren que
Mujer de 76 años de edad Mujer de 80 años de edadMujer joven
FIGURA 23–12
Imágenes de MicroMRI de alta resolución de hueso trabecular radial en una mujer joven a masa ósea máxima y en una mujer
de 76 años de edad y en una de 80 años de edad, que demuestran pérdida de la conectividad trabecular (puntales horizontales trabeculares) con la
edad.
Varones
Mujeres
FIGURA 23–11
Representación esquemática de remodelado de
hueso cortical con la edad en varones y mujeres. Note que con pérdida
de hueso relacionada con la edad, en varones el hueso se remodela
para aumentar su diámetro y compensar parcialmente la pérdida de
fuerza. En mujeres, el diámetro del hueso cambia poco con la edad, de
modo que la fuerza del hueso disminuye proporcionalmente más que
en varones. (Reproducida, con autorización, de Ruff CB, Hayes WC. Sex
differences in age-related remodeling of the femur and tibia. J Orthop
Res. 1988;6:886.)
23Gardner(737-762).indd 75323Gardner(737-762).indd 753 1/9/11 18:24:161/9/11 18:24:16ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

774. 754 CAPÍTULO 23 Endocrinología geriátrica
Base de datos de referencia
de la cadera derecha
Edad, años
Cuello
Trocánter
Intertrocantérica
Total
Triángulo de Ward
Región
BMD,
g/cm
2
Apareado
para edad
Apareado para
BMD máxima
0.328
0.176
0.428
0.330
0.180
–4.69
–5.22
–4.34
–5.02
–4.74
39
25
39
35
21
–2.75
–3.77
–2.93
–3.37
–2.04
52
32
49
45
43
Puntuación
T
% de la
media
Puntuación
Z
% de la
media
BMD, g/cm
2
FIGURA 23–13
Este paciente tiene una densidad mineral ósea
(BMD) total en la cadera de 0.330 g/cm
2
(círculo de color negro en el
gráfico de la base de datos de referencia) según se mide mediante ab-
sorciometría radiográfica de doble energía, una puntuación T en el cue-
llo femoral de –4.69, y una puntuación T total en la cadera de –5.02. El
gráfico de la base de datos de referencia despliega cifras de BMD me-
dias apareadas para edad y sexo ±2 SD (áreas sombreadas) derivadas de
la tercera National Health and Nutrition Examination Survey. La puntua-
ción T indica la diferencia en SD entre la BMD del sujeto y la BMD de
adulto joven máxima media apareada para sexo predicha; puntuación
Z, la diferencia en SD entre la BMD del sujeto y la BMD media apareada
para sexo y edad, y por ciento de la media, la BMD del sujeto como un
porcentaje de la cifra de BMD de adulto joven máxima media o cifra de
BMD apareada para edad. (Adaptada de reporte de densitometría ósea,
densitómetro óseo QDR-4500C, Hologic Inc, Bedford, Massachusetts.)
Base de datos de referencia de la parte
lumbar de la columna vertebral
Edad, años
L1
L2
L3
L4
L1-L4
Región
BMD,
g/cm
2
Apareado
para edad
Apareado para
BMD máxima
0.305
0.406
0.382
0.495
0.410
–5.63
–5.66
–6.38
–5.65
–5.79
33
39
35
44
39
–3.62
–3.42
–4.03
–3.23
–3.53
43
52
46
58
51
Puntuación
T
% de la
media
Puntuación
Z
% de la
media
BMD, g/cm
2
FIGURA 23–14
Este paciente tiene una densidad mineral ósea
(BMD) en la parte lumbar de la columna vertebral (L1-L4) de 0.410
g/cm
2
(cruz en el gráfico de la base de datos de referencia) medida me-
diante absorciometría radiográfica de doble energía, y una puntuación
T de –5.79. El gráfico de la base de datos de referencia despliega cifras
de BMD medias apareadas para edad y sexo ±2 SD (áreas sombreadas)
derivadas de una base de datos normativa del fabricante, Hologic Inc,
Bedford, Massachusetts. La puntuación T indica la diferencia en SD entre
la BMD del sujeto y la BMD de adulto joven máxima media apareada
para sexo predicha; puntuación Z, la diferencia en SD entre la BMD del
sujeto y la cifra de BMD apareada para sexo y edad, y porcentaje de la
media, la BMD del sujeto como un porcentaje de la BMD de adulto
joven máxima media o cifra de BMD apareada para edad. (Adaptada de
reporte de densitometría ósea, densitómetro óseo QDR-4500C; Hologic
Inc, Bedford, Massachusetts.)
23Gardner(737-762).indd 75423Gardner(737-762).indd 754 1/9/11 18:24:161/9/11 18:24:16ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

775. CAPÍTULO 23 Endocrinología geriátrica 755
la afección del esqueleto no se debe a osteoporosis sola son compresión
de raíz nerviosa, deformación en cuña posterior, afección vertebral
aislada (en especial por arriba de T
4
) y destrucción de pedículo. Ade-
más, los individuos de la tercera edad pueden quejarse de dolor persis-
tente en la ingle con una carga de peso, mientras que las radiografías
simples de la cadera no revelan fractura. Puede necesitarse una gam-
magrafía ósea para confirmar el diagnóstico de fractura de cadera. Las
fracturas vertebrales también pueden evaluarse con tecnología de DXA
mediante Vertebral Fracture Assessment. Dado que esto puede hacerse
en el mismo punto de cuidado cuando se está practicando un examen
con DXA, esto es conveniente para pacientes de edad avanzada.
Tratamiento
Dado que los factores de riesgo que afectan la fisiología ósea —la tasa
de pérdida de hueso, la estructura del hueso restante, y el riesgo de
fractura— son considerablemente distintos en mujeres que acaban
de pasar por la menopausia y en ancianas, las intervenciones apropia-
das para mujeres más jóvenes pueden ser inapropiadas para ancianas.
Los estudios de individuos de la tercera edad en los que se usa BMD
—o de preferencia fractura— como un punto terminal, proporcio-
nan los mejores datos.
A. Calcio El uso de complementos de calcio en sí en mujeres posme-
nopáusicas está rodeado de controversias, y se dispone de pocos datos
respecto a su uso en mujeres de edad avanzada. En teoría, los comple-
mentos de calcio parecen apropiados porque la ingestión de calcio en
los ancianos es baja, y la capacidad para adaptarse a una dieta baja
en calcio declina con la edad. Los complementos de calcio reducen la
tasa de pérdida de hueso. En un metaanálisis de estudios de cohorte
prospectivos y estudios controlados aleatorizados se concluyó que la
ingestión de calcio por sí misma no se relacionó con el riesgo de frac-
tura de cadera, y fue neutra para fracturas no vertebrales. Sin embargo,
se ha demostrado reducción de las fracturas de cadera, y la mejoría de
la BMD, en mujeres muy ancianas (edad media de 84 años) tratadas
con vitamina D (800 UI al día) y calcio (1 200
mg
al día). La National
Academy of Sciences recomienda 1 200 mg/día de calcio elemental en
dosis divididas. Además de productos lácteos, muchos alimentos (p. ej.,
jugo de naranja, cereales y barras nutritivas) ahora están enriquecidos
con calcio. Los complementos de carbonato de calcio deben adminis-
trarse en dosis divididas con las comidas para mejorar la absorción en
el anciano, que puede sufrir aclorhidria. El citrato de calcio puede
usarse como una alternativa en esos pacientes. Un problema potencial
con la prescripción de dosis altas de calcio en el anciano comprende la
inducción de estreñimiento o la exacerbación del mismo. Además,
dado que el apego a otros regímenes farmacológicos disminuye a me-
dida que aumenta el número de medicamentos, es posible que las ta-
bletas de calcio se tomen a expensas de fármacos terapéuticos más im-
portantes. Por último, dado que el calcio complementario interfiere
con la absorción de cinc, debe estimularse a los ancianos que estén re-
cibiendo complementos de calcio para que tomen un polivitamínico
que contenga cinc. El Psyllium no altera la absorción de calcio.
B. Vitamina D La deficiencia de vitamina D es común en ancia-
nos, y la vitamina D se necesita para la absorción de calcio, la mine-
ralización del hueso y la mejoría de la fuerza muscular. La recomen-
dación actual de la National Osteoporosis Foundation es de 800 a 1 000
UI/día. La vitamina D puede administrarse como un complemento
puro de colecalciferol (disponible como tabletas de 400 a 2 000 U),
en un complemento polivitamínico (400 a 800 UI) o de calcio (200
a 500 UI/tableta) a diario. En una revisión Cochrane de 45 estudios
que comprendieron 84 585 participantes, en los cuales se comparó la
vitamina D sola o con calcio, en contraposición con placebo, se re-
portó que la vitamina D sola no fue eficaz, pero cuando se combinó
con calcio, dio por resultado reducción de las fracturas de cadera en
ancianos institucionalizados. En otro metaanálisis de estudios contro-
lados aleatorizados se concluyó que 700 a 800 UI/día, pero no 400
UI/día, de vitamina D, redujeron el riesgo de fracturas de cadera y
no vertebrales en ancianos. En estudios clínicos en los que se utiliza
calcitriol (1,25-dihidroxivitamina D
3
) como una opción terapéutica
para osteoporosis, se han reportado resultados contradictorios. Dado
que las complicaciones de la hipercalcemia están aumentadas, esta
forma de vitamina D probablemente deba evitarse.
C. Ejercicio Aun cuando la terapia con ejercicio parece lógica, se
dispone de pocos datos sobre los resultados del ejercicio en ancianas.
En un estudio se prescribió ejercicio para mujeres de edad avanzada y
se encontró que el contenido mineral óseo en el antebrazo aumentó
en quienes siguieron haciendo ejercicio durante un estudio de tres
años. Las mujeres que participaron en entrenamiento de alta intensi-
dad para aumentar la fuerza durante un año (edad media de 60 años)
tuvieron mejorías de la masa ósea femoral, la fuerza muscular, el
equilibrio y el nivel de actividad en comparación con testigos. En una
revisión Cochrane de 111 estudios (55 303 participantes en la comu-
nidad) se reportó que el ejercicio de múltiples componentes en el
grupo redujo la tasa de caídas y el riesgo de caer, al igual que el tai chi.
Para individuos frágiles a menudo se sugiere caminar, por lo general
30 min tres veces por semana.
D. Bifosfonatos Los bifosfonatos —agentes no hormonales que
inhiben la resorción ósea— evitan la osteoporosis, y la tratan, con
eficacia. Los bifosfonatos son una piedra angular de la terapia en an-
cianos. Se ha mostrado que los aminobifosfonatos, alendronato, rise-
FIGURA 23–15
Radiografía lateral del tórax que demuestra una
fractura en cuña anterior torácica. (Reproducida, con autorización, de
Clinical Crossroads. A 73-year-old woman with osteoporosis. JAMA.
1999;281:1531.)
23Gardner(737-762).indd 75523Gardner(737-762).indd 755 1/9/11 18:24:161/9/11 18:24:16ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

776. 756 CAPÍTULO 23 Endocrinología geriátrica
dronato, ibandronato y ácido zoledrónico aumentan la BMD en la
columna vertebral (5 a 8%) y la cadera (3 a 6%) al cabo de tres años
en estudios clínicos prospectivos en mujeres posmenopáusicas. Las
fracturas de la columna vertebral se redujeron alrededor de 40 a 70%.
El alendronato, risedronato y ácido zoledrónico han reducido las
fracturas no vertebrales (25 a 40%), incluso las de cadera (40 a 60%),
en mujeres con osteoporosis. También se han demostrado mejoría
después de tratamiento con alendronato y risedronato en mujeres de
edad avanzada que residen en instalaciones de cuidado a largo plazo.
Más aún, se ha mostrado que el ácido zoledrónico reduce las fracturas
clínicas 35%, y disminuye la mortalidad por todas las causas 28% en
pacientes luego de una fractura de cadera. Cuando se toman de ma-
nera apropiada, los medicamentos por vía oral se toleran bien, un
factor importante en la elección de alternativas terapéuticas para el
anciano. Más aún, los medicamentos por vía oral están disponibles
como una medicación diaria, semanal (alendronato, risedronato) y
una vez al mes (risedronato, ibandronato), y las terapias IV pueden
administrarse cada 3 o 12 meses (ibandronato y ácido zoledrónico,
respectivamente). Los medicamentos por vía oral se han relacionado
con náuseas, pirosis y molestias epigástricas. Los bifosfonatos tanto
IV como orales se han relacionado con artromialgias y mialgias, lo
cual es una consideración clínica importante en este grupo de edad;
estos agentes no deben usarse en ancianos con una GFR estimada
≤35 ml/min. La osteonecrosis de la mandíbula es un raro evento en
pacientes que están usando estos fármacos a una dosis para osteopo-
rosis. Para varones, están aprobados el alendronato, risedronato y
ácido zoledrónico. Para pérdida de hueso inducida por glucocorticoi-
de, el alendronato, risedronato y ácido zoledrónico están aprobados
para tratamiento, y el risedronato está aprobado para prevención.
E. Estrógeno y moduladores selectivos de receptor de estró-
geno Hay considerable evidencia de que la terapia con estrógeno,
si se inicia en el momento de la menopausia, lentifica la pérdida de
hueso, aumenta temporalmente la masa ósea, y puede prevenir frac-
turas osteoporóticas de vértebras y cadera. Si se continúa la terapia, su
eficacia se sostiene al menos hasta los 70 años de edad. Además, en
algunos estudios se ha mostrado que los estrógenos incrementan la
masa ósea vertebral y femoral. Empero, en Women’s Health Initiative
se encontró un riesgo aumentado de enfermedad cardiovascular, cán-
cer mamario y eventos tromboembólicos, junto con una reducción
importante de las fracturas de cadera y otras fracturas osteoporóticas,
en mujeres que estuvieron recibiendo estrógeno conjugado más me-
droxiprogesterona. Debido a los riesgos aumentados, en la actualidad
la hormonoterapia no se recomienda como un tratamiento para os-
teoporosis porque hay otras terapias disponibles y eficaces.
Los moduladores selectivos de receptor de estrógeno (SERM) tie-
nen acciones agonista y antagonista de estrógeno. El raloxifeno se ha
probado para la prevención y el tratamiento de osteoporosis posme-
nopáusica. Si bien las mejorías de la BMD son menores con el raloxi-
feno que con la terapia con estrógeno, los estudios demuestran una
reducción de aproximadamente 50% de las fracturas vertebrales, sin
mastalgia, sangrado vaginal o aumento del grosor del endometrio. Se
demostró en estudios una reducción del colesterol, y el raloxifeno
también está aprobado para la disminución del riesgo de cáncer ma-
mario invasivo en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis. Dado
que hay un aumento de los eventos tromboembólicos venosos, el ra-
loxifeno no debe usarse en ancianas inmovilizadas o en aquellas con
anormalidades de la coagulación. No se ha mostrado que el raloxifeno
reduzca fracturas no vertebrales o de cadera.
F. Otras opciones terapéuticas Aunque la calcitonina es una
terapia aprobada para osteoporosis en mujeres posmenopáusicas, se
dispone de pocos datos acerca de su efecto sobre la incidencia de
fracturas. Es costosa y cuando se administra mediante inyección los
ancianos la toleran poco. Se ha mostrado que la calcitonina por vía
nasal reduce las fracturas de la columna vertebral —no así las de ca-
dera—, sin mejoría de la densidad ósea en la cadera. La calcitonina
puede reducir el dolor relacionado con fracturas vertebrales.
Se ha mostrado que la teriparatida, PTH (1-34), el primer agente
anabólico, aumenta de manera significativa la densidad ósea (9.7%
para la densidad ósea de la columna vertebral en 18 meses) y reduce
las fracturas vertebrales y no vertebrales en mujeres osteoporóticas
posmenopáusicas. La teriparatida está aprobada para mujeres posme-
nopáusicas y varones que tienen riesgo alto de fractura, y para pacien-
tes con osteoporosis inducida por glucocorticoide. Hay pocos datos
en ancianos frágiles. El fármaco se administra como una inyección
diaria por vía subcutánea durante sólo dos años.
El denosumab, un fármaco antirresortivo que es un anticuerpo por
completo monoclonal contra el ligando del receptor activador del fac-
tor nuclear kappa B (RANK-L), inhibe la unión a RANK y la forma-
ción de osteoclastos y la actividad de los mismos. En un estudio clínico
en mujeres con una edad promedio de 72 años, se ha mostrado que el
denosumab aumenta la BMD en la columna vertebral 9.2%, y en la
cadera 6.0% al cabo de tres años en comparación con placebo. El de-
nosumab redujo 68% las fracturas vertebrales, 40% las fracturas de
cadera, y 20% las fracturas no vertebrales (todas, p <0.05). Este fárma-
co se administra como una inyección subcutánea cada seis meses, y aún
se encuentra en evaluación por la FDA. Hay pocos datos en ancianos.
Aunque los resultados sobre la eficacia de protectores de la cadera
para disminución de las fracturas de cadera en ancianos han sido
mixtos, los protectores de la cadera representan una opción relativa-
mente económica en ancianos frágiles. La falta de apego a las indica-
ciones ha sido un componente clave en la falta de eficacia. Además,
el tipo y el diseño de la almohadilla de la cadera también pueden
participar en su eficacia.
La vertebroplastia y la cifoplastia son intervenciones en las cuales
se coloca polimetilmetacrilato (vertebroplastia) o polimetilmetacrila-
to en un balón (cifoplastia) en vértebras comprimidas para pacien-
tes con dolor por fracturas vertebrales resistente a tratamiento. Hay
algunos estudios con estas intervenciones, y se desconoce si los proce-
dimientos fortalecen vértebras adyacentes o las debilitan. Estudios
aleatorizados recientes con testigos con operaciones simuladas sugie-
ren que la vertebroplastia fue similar al grupo testigo para dolor y
minusvalidez relacionada con dolor vinculados con fracturas por
compresión osteoporótica.
Resumen de recomendaciones de manejo
En resumen, hay muchas razones para cuestionar la validez de la ex-
trapolación de datos provenientes de estudios de mujeres que acaban
de pasar por la menopausia cuando se formula un plan de tratamien-
to para mujeres de edad avanzada. No obstante, dada la prevalencia
del problema, es razonable recomendar una ingestión diaria suficien-
te de vitamina D (800 a 1 000 UI), una ingestión diaria suficiente de
calcio (1 200 mg en total), y participación juiciosa en un programa
de ejercicio personalizado. El uso de bifosfonatos, SERM, teriparatida
(PTH) (1-34) u otros tratamientos necesita considerarse individual-
mente en ancianas. Para varones ancianos, el alendronato, risedronato,
ácido zoledrónico y teriparatida están disponibles para tratamiento.
23Gardner(737-762).indd 75623Gardner(737-762).indd 756 1/9/11 18:24:161/9/11 18:24:16ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

777. CAPÍTULO 23 Endocrinología geriátrica 757
Quizá es más importante que debe abordarse el riesgo de caídas. Es
posible aminorar el riesgo al revisar medicaciones (incluso fármacos no
de prescripción) y suspender (cuando sea posible) aquellos con efectos
adversos sobre la cognición, el equilibrio o la presión arterial. Los
fármacos que suelen generar estos efectos adversos son benzodiacepi-
nas de acción prolongada, antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos,
antihipertensivos, y agentes con efectos secundarios anticolinérgicos.
También es importante corregir pérdidas sensoriales y enfermedades
médicas reversibles, y dar educación a los pacientes acerca de los peli-
gros en su ambiente, como tapetes, cables de extensión, y escaleras mal
iluminadas, que podrían llevar a caídas y fracturas. Para pacientes con
trastornos de la marcha, debe considerarse fisioterapia.
Los pacientes que recientemente han sufrido una fractura de cade-
ra deben recibir la misma evaluación y consideración que aquellos sin
una fractura. Puesto que una fractura de cadera coloca al paciente en
un riesgo de más del doble de una fractura futura, y la terapia con
bifosfonatos disminuirá ese riesgo, una fractura de cadera no debe ser
una razón para omitir evaluación o tratamiento (capítulo 8).
HIPERPARATIROIDISMO
Datos clínicos
La prevalencia de hiperparatiroidismo aumenta con la edad. Si bien su
incidencia es de menos de 10 por 100 000 en mujeres de menos de 40
años de edad, la incidencia aumenta a 190 por 100 000 en mujeres de
más de 60 años. Como resultado, más de la mitad de los casos de hi-
perparatiroidismo ocurre en individuos de más de 65 años de edad. La
mayor parte de los casos es leve. La detección se efectúa mediante
investigación sistemática del calcio sérico, y hay pocos síntomas o
ninguno. Sin embargo, con aumentos relativamente menores del cal-
cio sérico (hasta 11 a 12 mg/dl [2.8 a 3 mmol/L]), algunos ancianos
pueden experimentar debilidad, fatiga, depresión y confusión. El sín-
drome del declive y el estreñimiento se observan con frecuencia;
ocurren menos a menudo complicaciones renales, gastrointestinales y
del esqueleto. El diagnóstico diferencial debe comprender otras causas
de hipercalcemia en el anciano —en especial mieloma múltiple, enfer-
medad maligna, intoxicación por vitamina D y diuréticos tiazídicos—
(capítulo 8). La hipercalcemia hipocalciúrica familiar benigna, una
enfermedad autosómica dominante, por lo general puede excluirse
con una proporción entre calcio urinario y depuración de creatinina
de menos de 0.01. También deben excluirse otras causas de hiperpa-
ratiroidismo secundario debido a deficiencia de vitamina D (común
en el anciano), como malabsorción y enfermedad renal crónica.
Tratamiento
Para pacientes sintomáticos y para aquellos con cifras séricas de calcio
de 1 mg/dl por arriba del límite normal superior, puede recomendar-
se paratiroidectomía de acuerdo con las pautas actuales (capítulos 8 y
26). La paratiroidectomía se tolera bien en el anciano y es el mejor
tratamiento. En la paratiroidectomía mínimamente invasiva se utiliza
localización preoperatoria mediante ecografía y gammagrafía con
sestamibi del cuello, y medición intraoperatoria de la PTH, más que
el método convencional de visualización de todas las glándulas. Esto
no sólo mejora el índice de éxito sino que también simplifica el pro-
cedimiento quirúrgico. Los procedimientos de paratiroidectomía en
ancianos tienen resultados similares en comparación con pacientes
más jóvenes respecto a la tasa de curación, morbilidad, mortalidad y
satisfacción del paciente. Para quienes tienen aumentos más modes-
tos, las recomendaciones de tratamiento son menos definidas porque
es difícil diferenciar entre síntomas y signos debidos a la enfermedad,
y los que se observan en individuos de mayor edad sin hiperparatiroi-
dismo. Más aún, se ha sabido que los individuos asintomáticos —en
especial aquellos con cifras de calcio sérico de menos de 11 mg/dl (2.8
mmol/L)— permanecen asintomáticos durante más de un decenio.
En un estudio observacional de 116 pacientes vigilados durante hasta
15 años, se reportó que una tercera parte de los sujetos tuvo progre-
sión de enfermedad que satisfizo criterios quirúrgicos. En tanto que-
dan disponibles más datos, la decisión de tratar quirúrgicamente a
individuos asintomáticos debe tomarse de manera individual.
En pacientes de edad avanzada que no son idóneos para interven-
ción quirúrgica, el cinacalcet (un calcimimético que se une al receptor
detector de calcio sobre las células de la glándula paratiroides) puede
normalizar con rapidez el calcio sérico y reducir la PTH en pacientes
con hiperparatiroidismo primario. Estudios a corto plazo demuestran
normalización del calcio sérico, y un pequeño decremento de la PTH
sérica sin repercusiones importantes sobre la BMD. En mujeres, un
periodo de tratamiento con estrógeno puede ser eficaz. El etinil estra-
diol (30 a 50 μg/día) o los estrógenos conjugados (0.625 a 1.25 mg/
día) reducen el calcio sérico un promedio de 0.8
mg
/dl (0.2 mmol/L),
disminuyen la excreción urinaria de calcio, y antagonizan los efectos
de la PTH sobre el esqueleto. Empero, los riesgos que plantea el es-
trógeno (que ya se comentaron) hacen que esta opción sea indeseable.
En varones y mujeres con mayores aumentos del calcio sérico, pueden
usarse fosfatos por vía oral, pero los ancianos los toleran menos bien
debido a sus efectos secundarios gastrointestinales y el potencial de
calcificación ectópica. La furosemida es una alternativa menos satis-
factoria en pacientes ancianos frágiles porque aumenta el riesgo de
deshidratación e hipercalcemia resultante.
CAMBIOS DEL EQUILIBRIO DEL AGUA
Con la edad, los cambios importantes de la función renal y de los
mecanismos homeostáticos dan por resultado cambios importantes
del equilibrio de agua. El flujo sanguíneo renal, la masa cortical, el
número de glomérulos y la función tubular declinan con la edad,
aunque la masa medular está preservada. En promedio, la tasa de
filtración glomerular disminuye a una tasa de 10 ml/min por cada
decenio desde los 30 años de edad en adelante. Sin embargo, el cam-
bio más importante en clínica es la declinación (relacionada con la
edad) de la depuración de creatinina, que se debe en gran parte a hi-
pertensión relativa en el anciano. Aun así, debido al decremento de la
masa muscular relacionado con el envejecimiento, la concentración
sérica de creatinina no cambia, y puede no reflejar con exactitud la
magnitud del deterioro funcional renal.
Los moduladores extrarrenales del equilibrio de agua también cam-
bian de manera significativa con la edad. Aunque no hay cambios de
la concentración basal, la vida media, el volumen de distribución o la
depuración metabólica de vasopresina, hay alteración significativa de
las respuestas de vasopresina estimuladas. Los estímulos hiperosmolares
incrementan la concentración sérica de vasopresina en sujetos de edad
avanzada hasta cinco veces las que se alcanzan en sujetos más jóvenes.
Esta respuesta exagerada de hormona antidiurética hace a los pacientes
ancianos más susceptibles a la hiponatremia. Por otro lado, el aumento
anormal de vasopresina que se observa en respuesta a deshidratación y
cambio postural nocturnos está alterado en el anciano. Además, las
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778. 758 CAPÍTULO 23 Endocrinología geriátrica
concentraciones basal y estimulada de renina y aldosterona séricas de-
clinan con la edad. En contraste, las cifras basales de péptido natriuré-
tico auricular son tres veces más altas en ancianos sanos que en testigos
jóvenes. Esta concentración alta de péptido natriurético auricular
puede ayudar a identificar a pacientes en riesgo para la aparición de
CHF. Por último, la sensación de sed parece estar un poco alterada en
ancianos sanos, y está más alterada en los que son frágiles.
Además de cambios fisiológicos, muchas enfermedades y fármacos
aumentan más la vulnerabilidad del anciano a cambios del equilibrio
del agua. Éstas incluyen enfermedad renal, hipertensión y CHF, así
como medicaciones que alteran el equilibrio del agua (p. ej., narcóti-
cos, diuréticos, litio, carbamazepina, anfotericina B, líquidos hipotó-
nicos por vía intravenosa, y medios de contraste hipertónicos).
HIPERNATREMIA
Datos clínicos
La incidencia de hipernatremia en pacientes ancianos admitidos al
hospital varía de 1 a 3%, y es más alta en pacientes ancianos institu-
cionalizados. Los signos y síntomas por lo general son inespecíficos (p.
ej., letargo, debilidad, confusión, depresión, síndrome del declive). La
causa generalmente es multifactorial, e incluye alteración del mecanis-
mo de la sed, enfermedad renal, confusión inducida por sedante, uso
de sujeciones, acceso reducido a ingestión de agua libre, pérdida exce-
siva de agua debido a fiebre, y respuesta disminuida a la vasopresina.
Los medicamentos pueden causar diabetes insípida nefrogénica; éstos
incluyen litio, foscarnet, diuréticos, anfotericina B, y demeclociclina.
La diabetes insípida central puede sobrevenir por traumatismo del
SNC, enfermedad maligna, infección, o puede ser idiopática.
Tratamiento
Al igual que en pacientes más jóvenes, la terapia inicial comprende
corrección del déficit de volumen con solución salina isotónica, y
después corrección del déficit de agua con solución salina medio-
normal (0.45%). Alrededor de 30% del déficit debe corregirse en un
lapso de 24 h, y el resto en el transcurso de las 24 a 48 h siguientes
(capítulo 5).
HIPONATREMIA
Datos clínicos
La prevalencia de hiponatremia es de aproximadamente 2.5% en la
situación de hospital general —más alta en unidades geriátricas— y
aumenta 25% en situaciones de hospicio. La hiponatremia puede
clasificarse con base en el sodio corporal total como hiponatremia
hipovolémica (decremento del sodio corporal total, p. ej., después de
diarrea, vómitos, uso de diuréticos), hiponatremia euvolémica (sodio
corporal total normal, como se observa en el síndrome de hormona
antidiurética inapropiada [SIADH], hipotiroidismo, insuficiencia
suprarrenal, y medicamentos) o hiponatremia hipervolémica (sodio
corporal total excesivo, como se observa con la CHF o la cirrosis). Los
síntomas y signos de presentación de la hiponatremia euvolémica a
menudo son inespecíficos e incluyen letargo, debilidad y confusión.
Los mecanismos que predisponen a hiponatremia son la respuesta
exuberante de vasopresina a estímulos osmolares, decremento de la
capacidad para excretar una carga de agua, y la tendencia del riñón de
personas de edad avanzada a perder sodio. Además, los pacientes an-
cianos a menudo usan medicaciones y tienen enfermedades que alte-
ran la excreción de agua libre. Los fármacos que pueden causar hipo-
natremia son antidepresivos tricíclicos, fenotiazinas, inhibidores de la
recaptación de serotonina, inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina, morfina, medicamentos anticonvulsivos, antiinflamato-
rios no esteroideos (NSAID) y acetaminofeno. Los síndromes hipo-
natrémicos comunes en ancianos comprenden SIADH e hiponatre-
mia inducida por tiazidas. En el hospital de rehabilitación geriátrica,
alrededor de la mitad de los pacientes con hiponatremia tiene SIADH
(capítulos 5 y 21).
Tratamiento
El tratamiento de la hiponatremia en el anciano depende del tipo de
hiponatremia. El tratamiento de la hiponatremia euvolémica no difie-
re del que se utiliza en pacientes más jóvenes (capítulos 5 y 24). Los
antagonistas de receptor de vasopresina llevan a un incremento de la
diuresis de agua libre de electrólitos, y un aumento de la concentra-
ción sérica de sodio en pacientes con SIADH e hiponatremia hiper-
volémica por CHF o cirrosis. Se necesitan otros estudios, pero estos
agentes tal vez se conviertan en la piedra angular del tratamiento.
HIPOALDOSTERONISMO
HIPORRENINÉMICO
El hipoaldosteronismo hiporreninémico por lo general ocurre en pa-
cientes ancianos con diabetes e insuficiencia renal leve. Por lo general
no hay síntomas. Se encuentran hiperpotasemia y acidosis metabólica
en la investigación sistemática. Los síntomas de hiperpotasemia (p. ej.,
bloqueo cardiaco) pueden desencadenarse por la administración de
un bloqueador beta-adrenérgico, lo que compromete más la regula-
ción extrarrenal de la homeostasis del potasio. Después de excluir otras
causas de hiperpotasemia persistente, se observa buena respuesta a la
administración de dosis pequeñas de fludrocortisona (0.05 mg/día) o
furosemida, combinadas con restricción del potasio en la dieta.
GLUCOCORTICOIDES Y ESTRÉS
La concentración de cortisol aumenta 20 a 50% con la edad. Hay un
incremento de la concentración nocturna de cortisol, un aumento
matutino (relacionado con la edad) del cortisol en mujeres (no en
varones), y un avance del ritmo circadiano (figura 23-16). El enveje-
cimiento se relaciona con un aumento de la tasa de producción
de cortisol, independiente del peso, y esto explica la concentración de
cortisol libre en orina diaria aumentada en individuos de edad avan-
zada. La secreción de dehidroepiandrosterona (DHEA) declina con la
edad, y puede restituirse parcialmente mediante antagonismo de mi-
neralocorticoide, pero en ancianos sanos los estudios no apoyan los
complementos con DHEA.
En ancianos sanos, las pruebas dinámicas del eje hipotálamo-hipó-
fisis-suprarrenal resultan normales; las respuestas esperadas a la hipo-
glucemia inducida por insulina, metirapona, dexametasona, hormona
adrenocorticotrópica, y hormona liberadora de corticotropina (CRH),
están preservadas (figura 23-17).
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779. CAPÍTULO 23 Endocrinología geriátrica 759
TRASTORNOS DEL EJE HIPOTÁLAMO-
HIPÓFISIS-SUPRARRENAL
1. RESPUESTA ANORMAL AL ESTRÉS
En contraste con las respuestas normales en el anciano a pruebas di-
námicas del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, el estrés aumentado
desencadena respuestas anormales. Por ejemplo, aunque la concentra-
ción sérica de cortisol aumenta al mismo grado en pacientes jóvenes
y ancianos en quienes se practica intervención quirúrgica electiva, el
incremento puede ser prolongado en el anciano. En comparación con
mujeres más jóvenes en buena forma física, las mujeres de edad avan-
zada en buena forma física tienen mayor producción de cortisol du-
rante el periodo de recuperación después de una exposición a ejercicio
físico. También se ha encontrado que los pacientes con diabetes me-
llitus e hipertensión tienen una respuesta exagerada y prolongada a la
estimulación con hormona liberadora de corticotropina (CRH). Los
pacientes de la tercera edad con enfermedad de Alzheimer también
pueden tener una respuesta retrasada y prolongada a la estimulación
con CRH. Se desconoce si estas cifras altas de cortisol contribuyen al
incremento de la hipertensión, la intolerancia a la glucosa, la atrofia
muscular y la función inmunitaria alterada que se observan en el an-
ciano. De cualquier modo, una concentración alta de cortisol libre en
orina es un factor predictivo independiente de fracturas osteoporóti-
cas en el anciano.
2. HIPERSECRECIÓN SUPRARRENAL
Aunque la hipersecreción suprarrenal (síndrome de Cushing) es poco
común en ancianos, su diagnóstico pasa inadvertido con facilidad
porque imita procesos de envejecimiento normales. Los signos como
hipertensión, intolerancia a la glucosa, aumento de peso y osteoporo-
sis son menos específicos en ancianos que en pacientes más jóvenes,
pero al igual que en estos últimos, el diagnóstico se establece o se
excluye usando los criterios habituales (capítulo 9).
3. INSUFICIENCIA SUPRARRENAL
Los síntomas de insuficiencia suprarrenal en pacientes más jóvenes (p.
ej., síndrome del declive, debilidad, pérdida de peso, confusión y ar-
tralgias) son molestias comunes en pacientes ancianos con suprarre-
nales intactas; el signo más específico de insuficiencia suprarrenal en
el anciano es la hiperpigmentación. Los datos de laboratorio de insu-
ficiencia suprarrenal son similares a los que se observan en pacientes
más jóvenes, e incluyen azotemia, hipoglucemia, hiponatremia, hi-
perpotasemia y eosinofilia. Puesto que la tasa de depuración metabó-
lica de cortisol disminuye con la edad, los pacientes de edad avanzada
por lo general requieren dosis de reemplazo más bajas de cortisol
(capítulo 9). Para pacientes muy graves, el uso sistemático de gluco-
corticoides debe reservarse para pacientes con diagnóstico de insufi-
ciencia suprarrenal o para aquellos con hipotensión, sepsis, síndrome
Concentración de cortisol
media en 24 h (nmol/L)
150
250
50
350
450
15
25 35 45 55 65 75 85
Edad (años)
Varones
Concentración de cortisol
media en 24 h (nmol/L)
150
250
50
350
450
15
25 35 45 55 65 75 85
Edad (años)
Cortisol plasmático (nmol/L)
150
0
300
450
19 23 03 07 11 15 19
Cortisol plasmático (nmol/L)
150
0
300
450
19 23 03 07 11 15 19
Hora en el reloj Hora en el reloj
Mujeres
Perfiles de cortisol de 24 h
Concentración de cortisol media en 24 h (nmol/L)
FIGURA 23–16
Paneles superiores: cambios (relacionados con la edad) de las concentraciones de cortisol medias de 24 h en varones y muje-
res. El coeficiente de correlación para la regresión lineal fue r = 0.29 en varones (p <.002) y r = 0.50 en mujeres (p <.0001). Las diferencias de sexo en la
pendiente de la regresión no llegaron a ser significativas. Paneles interiores: perfiles de cortisol de 24 h medio en varones y mujeres de 50 años de
edad o más (n = 25 y n = 22, respectivamente; líneas de color azul), en comparación con aquellos en sujetos de 20 a 29 años de edad (n = 29 y n =
20, respectivamente; líneas de color rosado). El sombreado en cada punto en el tiempo representa la SEM. (Reproducida, con autorización, de van
Cauter E, Leproult R, Kupfer DJ. Effects of gender and age on the levels and circadian rhythmicity of plasma cortisol. J Clin Endocrinol Metab.
1996;81:2468. Copyright 1996 por The Endocrine Society.)
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780. 760 CAPÍTULO 23 Endocrinología geriátrica
de dificultad respiratoria aguda, o falta de capacidad de respuesta al
cuidado de sostén estándar. Las dosis de tratamiento de hidrocortiso-
na (200 mg/día IV en cuatro dosis divididas) se deben disminuir y
suspender tan pronto como sea posible.
CAMBIOS DE LA FUNCIÓN
REPRODUCTORA EN VARONES
En general, mientras que la actividad sexual disminuye con la edad,
hay informes contradictorios acerca de los cambios fisiológicos en el
eje hipotálamo-hipófisis-testicular. Estudios longitudinales demues-
tran un decremento (relacionado con la edad) de la testosterona y la
testosterona libre, y una frecuencia más alta de valores hipogonadales
(figuras 23-18 y 23-19). Algunos estudios sugieren que la testosterona
y la testosterona biodisponible circulantes disminuyen 40 a 65% con
la edad, y son aún más bajas en ancianos institucionalizados. Un de-
cremento del número o la capacidad de respuesta de células de Leydig
testiculares es probable porque la hormona estimulante del folículo y
la hormona luteinizante (LH) séricas aumentan con la edad, y la
respuesta de testosterona a la gonadotropina coriónica humana dismi-
nuye. Además, probablemente hay una disminución (relacionada con
la edad) de la proporción entre LH bioactiva e inmunorreactiva cir-
culante. Por último, una respuesta de gonadotropina disminuida a la
estimulación con hormona liberadora de hormona luteinizante
(LHRH) sugiere alteraciones de la función hipofisaria relacionadas
con la edad.
Estudios epidemiológicos sugieren que las cifras de testosterona
en declinación se relacionan con decremento de la masa y la fuerza
musculares, masa ósea disminuida, grasa aumentada, y resistencia a la
insulina. El beneficio del reemplazo de testosterona en varones hipo-
gonadales de edad avanzada es menos claro. Los efectos adversos po-
tenciales del reemplazo de testosterona comprenden alteraciones del
sueño y policitemia. La repercusión clínica sobre el sistema cardio-
vascular y enfermedad de la próstata también despierta preocupación.
En la actualidad no se recomiendan complementos de andrógeno en
30
25
20
15
10
5
ACTH (pg/ml)
25
20
15
10
5
Grupo A
Grupo B
Grupo C
700
600
500
400
100
200
300
DHEA (ng/dl)
030−30 60 90 120
Tiempo (min)
F (μg/dl)

FIGURA 23–17
Valores medios para los grupos A, B y C de ACTH
plasmática (panel superior), F de cortisol (panel central), y DHEA (panel
inferior) antes y hasta 120 minutos después de inyección por vía intra-
venosa en bolo de CRH ovina (1 μg/kg). Grupo A, 21 a 49 años, edad
media 35.2 años, n = 19. Grupo B, 50 a 59 años, edad media de 60.7
años, n = 15. Grupo C, 70 a 86 años, edad media 77.1 años, n = 15. (Re-
producida, con autorización, de Pavlov EP, et al. Responses of plasma
adrenocorticotropin, cortisol, and dehydroepiandrosterone to ovine
corticotropin- releasing hormone in healthy aging men. J Clin Endocri-
nol Metab. 1986;62:767.)
30
Testosterona (nmol/L)
14
12
16
10
18
20
40 50 60
(177)
(144)
(151)
(158)
(109)
(43)
70 80
90
Edad (años)
Índice de T libre (nmol/nmol)
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
30 40 50 60
(177)
(144)
(151)
(158)
(109)
(43)
70 80
90
FIGURA 23–18
Efectos longitudinales del envejecimiento sobre la
testosterona (T) y el índice de testosterona libre (índice de T libre) ajus-
tados para edad. Se muestran gráficos de segmento lineal para T total y
el índice de T libre en contraposición con la edad para varones con va-
lores de T y de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG)
en al menos dos visitas. Cada segmento lineal tiene una pendiente
igual a la media de las pendientes longitudinales individuales en cada
decenio, y está centrada en la edad mediana, para cada cohorte de va-
rones desde el segundo hasta el noveno decenio. Los números que
están entre paréntesis representan el número de varones en cada co-
horte. Con la excepción del índice de T libre en el noveno decenio, los
segmentos muestran progresión descendente importante a cada edad,
sin cambio importante en las pendientes para T o el índice de T libre en
todo el rango de edad (T, testosterona; SHBG, globulina transportadora
de hormonas sexuales; T/SHBG, índice de T libre). (Reproducida, con au-
torización, de Harman SM, et al. Longitudinal effects of aging on serum
total and free testosterone levels in healthy men. J Clin Endocrinol
Metab. 2001;86:724. Copyright 2001 por The Endocrine Society.)
23Gardner(737-762).indd 76023Gardner(737-762).indd 760 1/9/11 18:24:171/9/11 18:24:17ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

781. CAPÍTULO 23 Endocrinología geriátrica 761
varones de edad avanzada sanos. Se necesitan estudios clínicos para
establecer un beneficio claro y documentar la seguridad de los com-
plementos de testosterona en varones ancianos.
La correlación entre actividad sexual y los cambios hormonales
relacionados con la edad descritos es débil. Hay decremento de la
concentración de espermatozoides en el eyaculado de varones de edad
avanzada, la motilidad de los espermatozoides y el volumen del eya-
culado disminuyen con la edad, y la proporción de espermatozoides
anormales también aumenta. La DHEA y el sulfato de DHEA son
esteroides de origen suprarrenal que disminuyen con la edad. Las ci-
fras no se correlacionan con la función cognitiva o con declinación, y
no se ha mostrado que los complementos de DHEA sean beneficio-
sos. Sin embargo, se encuentran en proceso estudios en ancianos.
La disfunción eréctil (impotencia) se hace más prevaleciente con
la edad, pero una causa endocrinológica se hace menos probable. La
prevalencia de disfunción eréctil en varones de menos de 45 años de
edad es de 5%, y en los de más de 75 años es de 50%. No obstante,
más de 90% de los varones en este último grupo tiene enfermedades
médicas coexistentes o están tomando medicamentos que contribu-
yen al problema. Además, hasta 30% de los varones de más de 76
años de edad presenta disfunción eréctil después de prostatectomía,
en comparación con 3 a 11% en grupos de edad más jóvenes. A me-
nudo hay múltiples causas de disfunción eréctil que se superponen
—psicosociales, neurovasculares, metabólicas (diabetes mellitus), re-
lacionadas con medicación, y vasculares— en el mismo individuo.
La evaluación de la disfunción eréctil en ancianos es similar a la
que se utiliza en individuos más jóvenes (capítulo 12), aunque es
necesario hacer más hincapié en los efectos de fármacos (tanto pres-
critos como no prescritos) y causas vasculares, y debe emprenderse
búsqueda de múltiples factores causales. Los medicamentos relaciona-
dos con disfunción eréctil comprenden diuréticos (tiazidas, espirono-
lactona); antihipertensores (bloqueadores de los canales del calcio,
bloqueadores beta, clonidina), fármacos cardiacos y que disminuyen
el colesterol, antidepresivos (SSRI, antidepresivos tricíclicos, litio),
fenotiazinas, bloqueadores H
2
, hormonas (agonistas de la GnRH,
inhibidores de la 5 alfa-reductasa, glucocorticoides), anticolinérgicos
y citotóxicos. El exceso del consumo de alcohol y el tabaquismo tam-
bién contribuyen a esta afección. Las terapias incluyen inhibidores de
la fosfodiesterasa tipo 5 relajan células de músculo liso vascular. Dado
que estos medicamentos pueden dar por resultado hipotensión y au-
mentan el riesgo de infarto de miocardio, si se usan con nitratos, el
uso debe considerarse con sumo cuidado en varones con arteriopatía
coronaria.
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Decenio de edad
Testosterona
Por ciento
0
40
20
60
80
100
20 a 2930 a 3940 a 49
279
332
350
251
94
201
18
50 a 5960 a 6970 a 7980+
Índice de T libre
FIGURA 23–19
Hipogonadismo en varones en envejecimiento. La
altura de la barra indica el porcentaje de varones en cada intervalo de
10 años, desde el tercer hasta el noveno decenios, con al menos un
valor de testosterona (T) en el rango hipogonadal, mediante los crite-
rios de T total <11.3 nmol/L (325 ng/dl) [barras sombreadas] o T/SHBG
(índice de T libre) <0.153 nmol/nmol (barras con diagonales). Los núme-
ros por arriba de cada par de barras indican el número de varones estu-
diados en el decenio correspondiente. La fracción de varones que son
hipogonadales aumenta de manera progresiva después de los 50 años
de edad mediante uno u otro criterio. Más varones son hipogonadales
mediante el índice de T libre que mediante la T total después de los 50
años de edad, y parece haber una diferencia progresivamente mayor,
con la edad, entre los dos criterios (T, testosterona; SHBG, globulina
transportadora de hormonas sexuales; T/SHBG, índice de T libre). (Re-
producida, con autorización, de Harman SM, et al. Longitudinal effects
of aging on serum total and free testosterone levels in healthy men. J
Clin Endocrinol Metab. 2001;86:724. Copyright 2001 por The Endocrine
Society.)
23Gardner(737-762).indd 76123Gardner(737-762).indd 761 1/9/11 18:24:171/9/11 18:24:17ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

782. 762 CAPÍTULO 23 Endocrinología geriátrica
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783. 24
CAPÍTULO
Urgencias endocrinas
David G. Gardner, MD
763
La insuficiencia aguda o crónica de una glándula endocrina en ocasio-
nes puede dar por resultado enfermedad desastrosa e incluso la muerte.
Así, tiene importancia reconocer estas urgencias endocrinas y manejar-
las de manera apropiada. En este capítulo se comentarán crisis que
afectan la tiroides, la parte anterior de la hipófisis o las glándulas supra-
renales; diabetes mellitus, y anormalidades del equilibrio de calcio,
sodio y agua. Salvo cuando se indique, se proporcionan recomendacio-
nes de manejo para pacientes adultos. Los estudios en el área general de
urgencias endocrinas han sido limitados en tamaño y número. En mu-
chos casos, las recomendaciones que se ofrecen en este capítulo se basan
en la opinión de expertos publicada más que en evidencia científica.
COMA MIXEDEMATOSO
Situación clínica
El coma mixedematoso es la etapa terminal del hipotiroidismo no tra-
tado o tratado de manera insuficiente. El cuadro clínico a menudo es el
de una anciana obesa que se ha tornado cada vez más retraída, letárgica,
soñolienta y confundida. La presentación consta de hipotiroidismo
grave, con coma o sin él (por consiguiente, el término coma mixedema-
toso puede ser un nombre erróneo). El interrogatorio del paciente puede
ser insatisfactorio, pero la familia puede reportar que en el pasado el
paciente fue objeto de intervención quirúrgica tiroidea o de tratamien-
to con yodo radiactivo, o que previamente ha estado recibiendo terapia
con hormona tiroidea. El coma mixedematoso se relaciona más fre-
cuentemente con suspensión de la hormonoterapia tiroidea, y menos a
menudo es la primera manifestación de hipotiroidismo. El coma mixe-
dematoso puede precipitarse por una enfermedad como un accidente
cerebrovascular, infarto de miocardio, o una infección, que puede ser de
las vías urinarias o neumonía. Otros factores precipitantes son hemorra-
gia gastrointestinal; traumatismo agudo; hidratación excesiva, o admi-
nistración de un sedante, un narcótico, o de un diurético potente.
Diagnóstico
Los signos son inespecíficos. El paciente puede estar semicomatoso o
comatoso, con piel reseca y áspera, voz ronca, pelo delgado en el cuero
cabelludo y las cejas, posiblemente una cicatriz en el cuello, y relajación
lenta de reflejos. Hay hipotermia notoria; la temperatura corporal a
veces disminuye hasta cifras tan bajas como 24°C (75°F), particular-
mente en los meses de invierno. Es importante estar alerta respecto a
la presencia de factores complicantes, como neumonía, infección de las
vías urinarias, íleo, anemia, hipoglucemia o crisis convulsivas. La fiebre
puede enmascararse por hipotermia coexistente. A menudo hay derra-
me pericárdico, pleural o peritoneal. Las pruebas de laboratorio clave
son una tiroxina libre (FT
4
) baja y hormona estimulante de la tiroides
(TSH) alta. Note que en una situación urgente la TSH sérica puede
cuantificarse en una hora. El aumento de la TSH puede ser menor que
el predicho debido a la presencia de síndrome del eutiroideo enfermo
o terapia con glucocorticoide o dopamina. Si la FT
4
es baja y la TSH
es normal baja, se considera la presencia de hipotiroidismo central o
hipofisario. La insuficiencia hipofisaria puede confirmarse con un
cortisol sérico bajo, respuesta alterada a la prueba de estimulación con
ACTH Hormona adrenocorticotrópica
ADH Hormona antidiurética (vasopresina)
APACHE Evaluación de fisiología aguda y salud crónica
CT Tomografía computarizada
DDAVP 1-Desamino-8-
D
arginina vasopresina
DKA Cetoacidosis diabética
FT
4
Tiroxina libre
GFR Tasa de filtración glomerular
IL Interleucina
MRI Resonancia magnética
PTH Hormona paratiroidea
PTHrP Proteína relacionada con hormona paratiroidea
SIADH Síndrome de secreción inapropiada de hormona
antidiurética
T
3
Triyodotironina
TPP Parálisis periódica tirotóxica
TSH Hormona estimulante de la tiroides
24Gardner(763-786).indd 76324Gardner(763-786).indd 763 1/9/11 18:35:341/9/11 18:35:34ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

784. 764 CAPÍTULO 24 Urgencias endocrinas
cosintropina, u hormona estimulante del folículo y hormona luteini-
zante bajas, o todos o una combinación de los anteriores. Es esencial
verificar los gases en sangre, los electrólitos, la creatinina, y un electro-
cardiograma en la evaluación del estado pulmonar, renal, cardiaco y del
sistema nervioso central. La combinación de hipotermia, hiponatremia
e hipercapnia debe aumentar la sospecha de coma mixedematoso.
Quizá sea necesario diferenciar entre coma mixedematoso y síndrome
del eutiroideo enfermo relacionado con coma debido a otras causas.
Estos pacientes pueden presentarse con triyodotironina (T
3
) baja, TSH
normal o baja, pero la FT
4
(mediante diálisis) es normal.
El coma mixedematoso es un problema complejo que afecta varios
sistemas. La patogenia se presenta en la figura 24-1. El decremento de
la T
4
sérica da por resultado disminución de la T
3
intracelular. Esto
puede afectar de manera directa la función del sistema nervioso cen-
tral, con estado mental alterado. El decremento de la T
3
intracelular
causa termogénesis disminuida, lo que da lugar a hipotermia, que a
su vez causa sensibilidad reducida del sistema nervioso central a la
hipercapnia y la hipoxia. La insuficiencia respiratoria resultante indu-
ce anoxia cerebral y coma. Al mismo tiempo, la T
3
intracelular dismi-
nuida da por resultado decremento del inotropismo y el cronotropis-
mo cardiacos, sensibilidad disminuida a estímulos adrenérgicos, gasto
cardiaco reducido, y vasoconstricción generalizada. Esto lleva a un
estado de gasto bajo que, sin tratamiento, culmina en decremento de
la presión arterial y finalmente choque y muerte. Por último, hay un
cambio del equilibrio de líquido con aumento de la retención de agua
debido a riego renal alterado, así como aumento de la permeabilidad
vascular. Estos cambios dan por resultado derrames e hiponatremia,
que a su vez contribuyen al coma.
Manejo
El manejo del coma mixedematoso comprende mucho más que sim-
plemente reemplazar la T
4
(cuadro 24-1). El paciente está muy grave
y por lo general es admitido a la unidad de cuidado intensivo (UCI)
para intubación y apoyo ventilatorio. Los medicamentos por vía oral
pueden absorberse poco (debido a atonía gástrica o íleo), y los fárma-
cos deben administrarse por vía intravenosa si es posible. Inicialmen-
te se administra una dosis de saturación de T
4
, 300 a 400 μg por vía
intravenosa, para saturar sitios de unión a T
4
en proteínas de unión
plasmáticas. A continuación el paciente se mantiene con 50 a 100 μg
de T
4
por vía intravenosa a diario. Además, pueden administrar-
se dosis pequeñas de T
3
(p. ej., 10 μg por vía intravenosa cada 6 a 8 h)
durante las primeras 48 h, pero esto por lo general no es necesario, y
puede contribuir a eventos cardiovasculares adversos. Su uso debe
restringirse a pacientes más jóvenes sin antecedente de cardiopatía
isquémica o de arritmias cardiacas. Se necesita restricción de agua
para corregir la hiponatremia, y la glucosa por vía intravenosa contra-
rresta la tendencia a la hipoglucemia. Es esencial tratar la enfermedad
↓ T
4
↓ T
3
intracelular
↓ Termogénesis
↓ Sensibilidad
a hipercapnia
e hipoxia
Cardiovascular
↓ Inotropismo
↓ Cronotropismo
Hipotermia
↓ Gasto cardiaco
↑ Vasoconstricción
↓ Presión arterial,
choque
Equilibrio de líquido
↑ Permeabilidad
vascular
↑ Retención de agua
Derrames,
Na
+
bajo
SNC
Estado mental
alterado
Insuficiencia
respiratoria
Volumen
sanguíneo bajo
Anoxia
cerebral
COMA
FIGURA 24–1
Patogenia del coma mixedematoso (SNC, sistema nervioso central). (Véanse los detalles en el texto.)
CUADRO 24–1
Manejo del coma mixedematoso.
1) Admisión a la UCI para apoyo ventilatorio y medicamentos por vía
intravenosa.
2) Tiroxina por vía parenteral: se administra una dosis de saturación
de 300 a 400 μg IV, y después 50 a 100 μg IV al día. (También puede
administrarse liotironina sódica, 10 μg IV cada 8 h durante las prime-
ras 48 h si es necesario.)
3) Electrólitos: restricción de agua para hiponatremia. Se evita sobre-
carga de líquido.
4) Se limita la sedación. Reducción apropiada de la dosificación del
fármaco.
5) Glucocorticoides: son controvertidos pero se necesitan en el hipopi-
tuitarismo o la insuficiencia poliglandular. Dosificación: fosfato sódico
o succinato sódico de hidrocortisona, 50 a 100 mg cada 6 h inicial-
mente y disminución paulatina durante una semana. (Si el cortisol
sérico inicial fue >30 μg/dl, los corticosteroides son innecesarios.)
6) Hipotermia: no se efectúa restitución de la temperatura de manera
externa.
24Gardner(763-786).indd 76424Gardner(763-786).indd 764 1/9/11 18:35:341/9/11 18:35:34ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

785. CAPÍTULO 24 Urgencias endocrinas 765
precipitante (p. ej., neumonía o infección de las vías urinarias). El uso
de hidrocortisona es prudente porque los enfermos pueden tener hi-
popituitarismo o insuficiencia poliglandular autoinmunitaria. Los
glucocorticoides por lo general se administran en dosis altas en tanto
se dispone de la concentración basal de cortisol o de los resultados de
las pruebas de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) rápidas. Si el
cortisol sérico inicial es de más de 30 μg/dl, probablemente es inne-
cesario el apoyo con esteroide. Empero, si el cortisol sérico es de
menos de 30 μg/dl, debe administrarse hidrocortisona por vía intra-
venosa en una dosificación de 50 a 100
mg
cada 6 h durante las pri-
meras 48 h; a continuación se disminuye paulatinamente la dosis en
el transcurso de los cinco a siete días siguientes mientras se practican
pruebas formales del eje hipófisis-suprarrenal. Una vez que se sospe-
cha coma mixedematoso en un paciente hipotérmico, debe evitarse el
recalentamiento externo, porque esto puede causar redistribución del
flujo sanguíneo hacia tejidos subcutáneos, y colapso cardiovascular.
Antes del reconocimiento de la necesidad de T
4
por vía intraveno-
sa y de apoyo respiratorio, la mortalidad por coma mixedematoso era
de alrededor de 80%. En la actualidad, la mortalidad es de aproxima-
damente 20%, y se debe en su mayor parte a la enfermedad subya-
cente o precipitante. Los factores predictivos de mortalidad aguda son
el nivel de conocimiento, las puntuaciones más bajas en la escala de
coma de Glasgow, y puntuaciones más altas que en la APACHE II
(evaluación de fisiología aguda y salud crónica), todo lo cual es indi-
cativo de la gravedad de la enfermedad en el momento de la presen-
tación. La mortalidad más alta también se relaciona con edad aumen-
tada, complicaciones cardiacas, y reemplazo de hormona tiroidea en
dosis altas (≥500 μg/día de L-T
4
o ≥75 μg/día de L-T
3
). Esto último
probablemente refleja una demanda metabólica aumentada junto con
reemplazo en dosis altas en la situación de reserva fisiológica limitada.
La hipotermia y bradicardia persistentes, a pesar de terapia, se relacio-
nan con mal pronóstico.
TORMENTA TIROIDEA
Situación clínica
La tormenta tiroidea, o crisis tirotóxica, es una exacerbación aguda de
tirotoxicosis que pone en peligro la vida. Explica 1 a 2% de las admi-
siones al hospital por tirotoxicosis; puede ocurrir en un paciente con
un antecedente de enfermedad de Graves que ha suspendido el medi-
camento antitiroideo, o en un paciente con hipertiroidismo previa-
mente no diagnosticado. El cuadro clínico es el de un inicio agudo
de hiperpirexia (con temperatura >40 °C [104 °F]), sudoración, ta-
quicardia notoria a menudo con fibrilación auricular, náuseas, vómi-
tos, diarrea, agitación, temblores y delirio. La presencia de ictericia se
considera un signo de mal pronóstico. En ocasiones, la presenta-
ción es apática, sin la inquietud ni la agitación, pero con síntomas de
debilidad, confusión, disfunción cardiovascular y gastrointestinal, e
hiperpirexia. El cuadro 24-2 lista algunos de los factores que pueden
precipitar tormenta tiroidea.
Diagnóstico
El diagnóstico se basa en su mayor parte en los datos clínicos. La T
4
,
la T
4
libre, la T
3
y la T
3
libre séricas están altas, y la TSH está supri-
mida. Estos datos no difieren de los que se observan en otros pacien-
tes con hipertiroidismo, pero la diferencia yace en las circunstancias.
Se cree que la tormenta tiroidea representa una exacerbación de tiro-
toxicosis relacionada con un cambio de T
4
desde el compartimento
unido hacia el libre, con un aumento de la T
3
y la T
4
libres, así como
una respuesta exagerada a un aumento repentino de la secreción de
catecolaminas que se produce por el estrés del evento precipitante. La
causa de la muerte por lo general son arritmias e insuficiencia cardia-
cas. A menudo se observan anormalidades de la función hepática, al
igual que leucocitosis, incluso en ausencia de infección.
Manejo
El manejo de la tormenta tiroidea se resume en el cuadro 24-3. Los
enfermos típicamente son admitidos a una UCI para vigilancia car-
diaca. Al principio es importante bloquear la síntesis y secreción
adicionales de hormona tiroidea, primero con fármacos antitiroideos
y después con yodo. Se puede administrar propiltiouracilo, 150
mg

cada 6 h por vía oral o rectal, o metimazol, 20
mg
cada 8 h por vía
oral o rectal. Algunas horas después del inicio de la farmacoterapia
antitiroidea, pueden iniciarse yoduros. Tradicionalmente, se ha usado
solución saturada de yoduro de potasio, cinco gotas dos veces al día,
pero en la actualidad el mejor tratamiento es el ácido iopanoico, 0.5 g
dos veces al día por vía oral o intravenosa, o el iohexol, 0.6 g (2 ml de
Omnipaque 300) por vía intravenosa dos veces al día. Estos fármacos
no sólo inhiben la síntesis de hormona tiroidea, sino que también
bloquean la conversión de T
4
en T
3
, lo que disminuye la concentra-
ción de hormona tiroidea en la sangre. La terapia específica adicional
incluye bloqueo β-adrenérgico con propranolol, 40 a 80
mg
por vía
oral cada 6 h, o 0.5 a 1
mg
por vía intravenosa durante 10 min cada
CUADRO 24–2
Tormenta tiroidea —factores
precipitantes.
Supresión de fármacos antitiroideos
Infección grave
Cetoacidosis diabética
Infarto de miocardio
Accidente cerebrovascular
Insuficiencia cardiaca
Intervención quirúrgica
Parto
Traumatismo (p. ej., fractura de cadera)
Yodo radiactivo (raro)
Reacción farmacológica
Medio de contraste yodado
CUADRO 24–3
Manejo de tormenta tiroidea.
Cuidado de sostén
Líquidos
Oxígeno
Frazada enfriadora
Acetaminofeno
Polivitamínicos
Si está indicado, antibióticos, digoxina
Medidas específicas
Propranolol, 40 a 80 mg por vía oral cada 6 h
Propiltiouracilo, 150 mg cada 6 h, o metimazol, 20 mg cada 8 h; puede
administrarse por vía rectal si la vía oral no está disponible
Solución saturada de yoduro de potasio, 5 gotas (250 mg) por vía oral
dos veces al día, o ácido iopanoico, 0.5 g IV o por vía oral dos veces al
día, o iohexol, 0.6 g (2 ml de Omnipaque 300) IV dos veces al día
Dexametasona, 2 mg cada 6 h
Colestiramina o colestipol, 20 a 30 g/día
24Gardner(763-786).indd 76524Gardner(763-786).indd 765 1/9/11 18:35:351/9/11 18:35:35ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

786. 766 CAPÍTULO 24 Urgencias endocrinas
3 h, con vigilancia cardiaca continua. En pacientes con asma, el anta-
gonista β
1
-selectivo, esmolol, puede administrarse como una dosis en
bolo (0.25 a 0.5 mg/kg durante 10 min) seguidos por administración
por vía intravenosa continua (0.05 a 0.1 mg/kg/min). La vida media
de los glucocorticoides está notoriamente reducida en la tirotoxicosis
grave, de modo que el apoyo suprarrenal puede ser muy útil. La dexa-
metasona también reduce la conversión de T
4
en T
3
(al igual que los
β-bloqueadores, en especial propranolol). Para ese propósito, la dexa-
metasona se administra en una dosificación de 2
mg
cada 6 h duran-
te 48 h, seguida por disminución paulatina de la dosis. Por último, la
colestiramina o el colestipol se une a la T
4
en el intestino, lo que in-
terfiere con su circulación enterohepática, y puede ayudar a disminuir
con mayor rapidez en la concentración circulante de T
4
. La terapia de
sostén comprende líquidos suficientes, oxígeno, manejo de fibrilación
auricular o insuficiencia cardiaca, vitaminas hidrosolubles por vía
parenteral, y una frazada enfriadora o acetaminofeno para hiperpi-
rexia. Debe evitarse la aspirina, porque desplazará la T
4
de la globuli-
na de unión a hormona tiroidea, lo que da por resultado un incre-
mento de la FT
4
. Se ha reportado que la plasmaféresis o la diálisis es
útil para eliminar FT
4
en pacientes que no muestran respuesta, pero
esto rara vez se necesita.
La terapia para tormenta tiroidea ha mejorado de manera notoria,
con disminución de la mortalidad desde 100% durante el decenio de
1920-1929 hasta alrededor de 20 a 30% en series recientes. De cual-
quier modo, dado que la tormenta a menudo se relaciona con otros
problemas médicos subyacentes, aún representa una seria complica-
ción médica.
PARÁLISIS PERIÓDICA TIROTÓXICA
Situación clínica
La parálisis periódica tirotóxica (TPP) es una urgencia tiroidea rara
pero atemorizante. La presentación clínica habitual es la de un varón
asiático (la proporción entre varones y mujeres es de aproximadamen-
te 17:1) con síntomas de hipertiroidismo no tratado, que se despierta
por la noche o por la mañana con parálisis ascendente fláccida. Típi-
camente, hay un antecedente de ejercicio vigoroso, o de una comida
opípara alta en carbohidratos antes de retirarse a dormir, o ambos. Por
lo general no hay antecedente familiar de parálisis periódica, pero
puede haber un antecedente familiar de enfermedad tiroidea autoin-
munitaria. La parálisis primero afecta las extremidades inferiores,
pero progresa hacia los músculos de la cintura pélvica, seguidos por
las extremidades superiores. Los grupos musculares proximales que-
dan más afectados que los distales. Por lo general no hay afección de
los músculos faciales ni de los respiratorios. No existe afección de la
función sensorial, ni de la función del intestino y la vejiga. Los refle-
jos tendinosos profundos están deprimidos o faltan. El episodio
agudo puede complicarse por arritmias cardiacas debido a la presencia
concomitante de hipopotasemia. También se ha informado que la
enfermedad ocurre en indios americanos, afroamericanos, y en indi-
viduos de ascendencia mexicana o sudamericana, pero estos grupos
étnicos quedan afectados rara vez.
Diagnóstico
El diagnóstico diferencial de TPP comprende parálisis periódica fami-
liar, síndrome de Guillain-Barré, y porfiria intermitente aguda. El
diagnóstico se basa en la ausencia de un antecedente familiar, la pre-
sentación característica, la presencia de hipertiroidismo debido a en-
fermedad de Graves o bocio nodular tóxico (también han quedado
implicados otros tipos de hipertiroidismo), y por lo general una con-
centración sérica baja de potasio.
La patogenia se resume en la figura 24-2. La tirotoxicosis, la acti-
vidad β-adrenérgica aumentada, y una predisposición genética su-
puesta, tal vez afecten el canal de potasio Kir2.6, que junto con la
actividad aumentada de la Na
+
-K
+
ATPasa lleva a incremento de
la concentración intracelular de potasio. Una comida alta en carbohi-
dratos con incremento de la secreción de insulina y del depósito de
glucógeno, el ejercicio vigoroso, la ingestión alta de sal, y el flujo
nocturno normal de potasio, sirven para impulsar la concentración
sérica de potasio a cifras aún más bajas, lo que da por resultado pará-
lisis neuromuscular fláccida. Note que no hay pérdida de potasio
corporal total sino meramente una desviación desde el espacio extra-
celular hacia el intracelular. En consecuencia, no se recomienda el
reabastecimiento enérgico de potasio, en particular por vía parenteral,
porque esto suele dar por resultado hiperpotasemia importante a
medida que el potasio se redistribuye a través de los compartimentos
celulares después de la resolución del ataque. Puede haber hipofosfa-
temia e hipomagnesemia. También se supone que esto refleja secues-
tro intracelular. El electromiograma, obtenido mientras el paciente
está experimentando debilidad, muestra cambios miopáticos con
amplitud reducida de potenciales de acción musculares compuestos.
Éstos no cambian de amplitud tras la administración de adrenalina en
dosis bajas por vía intraarterial (lo cual la distingue de la parálisis
periódica familiar). Los electrocardiogramas muestran cambios rela-
cionados con hipopotasemia, taquicardia, aumento del voltaje de
QRS, bloqueo cardiaco de primer grado y, en ocasiones, arritmias
ventriculares graves.
Manejo
El manejo de este problema se presenta en el cuadro 24-4. El propra-
nolol, en dosis de 60
mg
cada 6 h, bloquea la estimulación
β-adrenérgica de la Na
+
-K
+
ATPasa. Debe iniciarse de inmediato te-
rapia con fármacos antitiroideos, aunque se requiere tiempo para
llevar al paciente hacia un estado eutiroideo. El potasio por vía oral,
si está indicado, debe administrarse con precaución. Tiene particular
importancia ser cauto si se está administrando potasio por vía intra-
venosa, lo cual puede aumentar el potasio corporal total hasta cifras
tóxicas a medida que se resuelve el episodio. Asimismo, deben evitar-
Tirotoxicosis
↑ Actividad
de Na
+
-K
+
ATPasa
↓ K
+
sérico
Parálisis
Ingestión alta
de carbohidrato
Insulina alta
Actividad
β-adrenérgica
Genética
(típicamente
varón asiático)
Ejercicio
Ingestión alta de sal
Flujo nocturno

FIGURA 24–2
Patogenia de la parálisis periódica tirotóxica. (Véan-
se los detalles en el texto.)
24Gardner(763-786).indd 76624Gardner(763-786).indd 766 1/9/11 18:35:351/9/11 18:35:35ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

787. CAPÍTULO 24 Urgencias endocrinas 767
se la glucosa por vía intravenosa, que estimula la secreción de insulina
y empeora la hipopotasemia, y agonistas β-adrenérgicos como el iso-
proterenol, que promueven el movimiento de potasio hacia el com-
partimento intracelular y exacerban el problema. Los complementos
de potasio no tienen una participación en la prevención de ataques.
La acetazolamida, que se ha mostrado que reduce la frecuencia de los
ataques en la parálisis periódica familiar, puede empeorar los ataques
de parálisis periódica tirotóxica, y debe evitarse. Con tratamiento
apropiado, la recuperación es rápida, y una vez que se controla la ti-
rotoxicosis, la parálisis no recurrirá.
TIROTOXICOSIS INDUCIDA
POR AMIODARONA
Situación clínica
La amiodarona es un derivado benzofurano que se usa ampliamente
en el tratamiento de arritmias cardiacas. Contiene dos átomos de
yodo por molécula, lo que representa 37.5% de yodo por peso. El
compuesto se almacena en el tejido adiposo, y tiene una vida media
en el cuerpo de 2 a 3 meses, con liberación gradual y continua de
yoduro. La dosis de mantenimiento diaria habitual de amiodarona
de 200 a 400 mg/día libera 6 000 a 12 000 μg de yodo al día, lo cual,
comparado con el requerimiento diario normal de alrededor de
150 μg de yoduro, representa una enorme carga de yodo.
La estructura de la amiodarona semeja la de la T
3
, y se cree que
parte del efecto depresor cardiaco de la amiodarona tal vez se deba a
unión al receptor de T
3
, y bloqueo del mismo, en el músculo cardia-
co. Sin embargo, el efecto de la amiodarona sobre la glándula tiroides
es diferente, y se debe en parte a un efecto directo del yodo sobre la
célula tiroidea —inhibir la síntesis de hormona o estimularla— y un
efecto citotóxico de la amiodarona sobre la célula folicular, que indu-
ce destrucción de la célula y liberación de hormona almacenada. Así,
el fármaco puede inducir hipotiroidismo, que se maneja fácilmente
mediante reemplazo de tiroxina, o hipertiroidismo, que, debido a la
cardiopatía subyacente, es mucho más difícil de manejar y puede re-
presentar una urgencia tiroidea verdadera. Se han sugerido dos meca-
nismos para explicar la aparición de hipertiroidismo: 1) la concentra-
ción alta de yodo en una glándula multinodular, o en la glándula de
un paciente con enfermedad de Graves latente, o incluso en una
glándula previamente normal, puede inducir hipertiroidismo (capítu-
lo 7), y 2) el efecto tóxico de la amiodarona en sí puede causar tiroi-
ditis aguda y crónica, con liberación de T
4
y T
3
hacia la circulación,
y tirotoxicosis grave. Los factores de riesgo para tirotoxicosis inducida
por amiodarona son la presencia de tiroiditis autoinmunitaria, y au-
mento basal de la concentración de TSH.
El paciente con tirotoxicosis inducida por amiodarona puede
haber estado recibiendo el fármaco durante meses. La tirotoxicosis
típicamente aparece 6 a 12 meses después del inicio del tratamiento.
La cardiopatía subyacente empeora de manera gradual, con episodios
cada vez más frecuentes de arritmias e insuficiencia cardiaca. Al
mismo tiempo puede haber pérdida de peso, intolerancia al calor,
nerviosismo aumentado, y debilidad muscular notoria. En el examen
físico, quizá se encuentre agrandamiento tiroideo nodular o difuso no
hipersensible, taquicardia con fibrilación auricular o sin ella, tem-
blor, hiperreflexia y, a veces, asinergia oculopalpebral y mirada fija.
Los datos de laboratorio son singulares porque la amiodarona inhibe
la conversión de T
4
en T
3
. Así, incluso en el paciente eutiroideo que
está tomando amiodarona, la T
4
total puede estar alta mientras que la
FT
4
y la TSH son normales. En el paciente hipertiroideo, hay aumen-
to notorio de la FT
4
, y la TSH es de menos de 0.01 mU/L (por de-
bajo del límite de detección del análisis). La captación de yodo radiac-
tivo en el paciente con carga de yoduro es baja. Ha sido difícil
distinguir entre tirotoxicosis debida a hiperfunción de células folicu-
lares y la debida a destrucción de células foliculares. La ecografía de la
tiroides con estudios Doppler en color puede mostrar circulación
aumentada con hiperfunción y flujo sanguíneo disminuido con tiroi-
ditis. Asimismo, la citocina interleucina (IL)-6 está baja en pacientes
con hiperfunción, mientras que está notoriamente alta en aque-
llos con tiroiditis. Sin embargo, estos análisis no han permitido dife-
renciar estos dos trastornos.
Manejo
El manejo del hipertiroidismo inducido por amiodarona es difícil
(cuadro 24-5). En circunstancias ideales, la amiodarona se debe sus-
pender, pero a menudo esto es imposible debido a la cardiopatía
subyacente, e incluso si se suspende, la carga de yodo persiste durante
varios meses. La síntesis adicional de T
4
debe bloquearse con metima-
zol, 40 a 80 mg/día, o con propiltiouracilo, 400 a 800 mg/día. El
bloqueo beta-adrenérgico, si se necesita (la amiodarona, en sí, tiene
cierta actividad β-bloqueadora), debe instituirse con propranolol o
con un fármaco comparable si el estado cardiaco lo permite. El per-
clorato de potasio, 250
mg
cada 6 h, bloquea más la captación de
yodo y disminuye el contenido intratiroideo de yoduro. Ha ocurrido
anemia aplásica en pacientes que han recibido terapia con perclorato
de potasio en dosis altas o a largo plazo, de modo que el uso de este
medicamento por lo general se ha limitado a un mes. El ácido iopa-
noico (0.5 g por vía oral dos veces al día) puede usarse para disminuir
la conversión de T
4
en T
3
. La colestiramina o el colestipol, 20 a 30 g/
día, se une a la T
4
y la T
3
en el intestino, y disminuye la concentración
sanguínea con mayor rapidez. Si hay un motivo para sospechar tiroi-
ditis (IL-6 sérica alta o flujo sanguíneo disminuido en la ecografía), la
CUADRO 24–4
Manejo de parálisis periódica
tirotóxica.
1) Complemento de potasio por vía oral (si es necesario); se vigila el K
+

sérico
2) Propranolol por vía oral (60 mg cada 6 h)
3) Farmacoterapia antitiroidea
Se evitan:
Potasio IV
Glucosa IV (es decir, reemplazo sólo con líquido cristaloide)
Agonistas β-adrenérgicos (p. ej., isoproterenol)
CUADRO 24–5
Manejo del hipertiroidismo inducido
por amiodarona.
1) Se suspende la amiodarona si es posible
2) Se instituye terapia con β-bloqueador si es posible
3) Fármacos antitiroideos: metimazol, 40 a 60 mg/día
4) Perclorato de potasio, 200 mg cada 6 h
5) Colestiramina o colestipol, 20 a 30 g/día
6) Prednisona, 40 mg/día, para tiroiditis aguda (se considera vigilar la
concentración de IL-6)
7) Tiroidectomía
24Gardner(763-786).indd 76724Gardner(763-786).indd 767 1/9/11 18:35:351/9/11 18:35:35ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

788. 768 CAPÍTULO 24 Urgencias endocrinas
terapia con corticosteroide a menudo proporciona resultados noto-
rios. La prednisona se administra en una dosificación de 40 mg/día
durante un mes, con disminución paulatina de la dosis en el transcur-
so de los dos meses siguientes. Cuando se sospecha una causa mixta
(es decir, hiperfunción más tiroiditis), puede usarse una combinación
de esteroides, fármacos antitiroideos y β-bloqueadores. Si la terapia
médica no controla la enfermedad, la tiroidectomía da por resultado
curación permanente, y puede usarse como un último recurso. El
ácido iopanoico (véase antes) puede usarse para preparar al paciente
para intervención quirúrgica. La mortalidad perioperatoria puede ser
de hasta 8 a 9% debido a la cardiopatía subyacente.
INSUFICIENCIA SUPRARRENAL AGUDA
Situación clínica
La insuficiencia suprarrenal aguda por lo general ocurre como una
enfermedad aguda en un paciente con insuficiencia suprarrenal cróni-
ca (capítulo 9). La insuficiencia suprarrenal crónica puede ser prima-
ria, debida a destrucción de las glándulas suprarrenales relacionada
con adrenalitis autoinmunitaria, leucodistrofia suprarrenal o, rara vez,
tuberculosis, micosis o enfermedad maligna metastásica. La insufi-
ciencia suprarrenal crónica también puede ser secundaria a enferme-
dad hipofisaria o hipotalámica. Asimismo, la insuficiencia suprarrenal
aguda puede ocurrir con hemorragia suprarrenal bilateral en un indi-
viduo previamente sano en el transcurso de septicemia con coagulopa-
tía intravascular diseminada, o en un paciente que esté recibiendo te-
rapia anticoagulante. En el enfermo con insuficiencia suprarrenal
conocida, una crisis aguda puede precipitarse por omisión inadvertida
de la medicación esteroide, o por la aparición simultánea de una en-
fermedad precipitante, como infección grave, infarto agudo de mio-
cardio, hemorragia o infarto cerebrovascular, intervención quirúrgica
sin apoyo suprarrenal, o traumatismo agudo grave. La insuficiencia
suprarrenal aguda también puede precipitarse por la suspensión súbita
de esteroides en un paciente que previamente estuvo recibiendo tera-
pia con esteroides a largo plazo, con atrofia suprarrenal relacionada (o
sea, insuficiencia suprarrenal secundaria). Por último, la administra-
ción de medicamentos que alteran la síntesis de hormonas suprarrena-
les, como ketoconazol, aminoglutetimida, etomidato o mitotano —o
fármacos que aumentan el metabolismo de esteroides, como fenitoína
o rifampina— puede precipitar una crisis suprarrenal.
El paciente se presenta con inicio agudo de náuseas, vómitos, hi-
perpirexia, dolor en el abdomen, deshidratación, hipotensión y cho-
que. Un indicio para el diagnóstico de insuficiencia suprarrenal pri-
maria es la presencia de pigmentación en áreas no expuestas de la piel,
particularmente en los pliegues de las palmas y en la mucosa de los
carrillos. El diagnóstico diferencial incluye consideración de otras
causas de colapso cardiovascular, sepsis y absceso intraabdominal. La
falta de respuesta de la hipotensión a presores es sugestiva de insufi-
ciencia suprarrenal, y es una indicación para un periodo de terapia de
prueba con glucocorticoide.
Diagnóstico
La insuficiencia suprarrenal primaria se caracteriza por hiponatremia
e hiperpotasemia. Empero, en situaciones de crisis suprarrenal, la hi-
ponatremia puede quedar oscurecida por deshidratación. Las cuanti-
ficaciones de cortisol sérico al azar no son útiles a menos que las cifras
sean muy bajas (<5 μg/dl [138 nmol/L]) durante un periodo de estrés
intenso. La prueba diagnóstica clave es la falta de aumento del cortisol
sérico por arriba de 20 μg/dl (552 nmol/L) 30 min después de la
inyección de 250 μg de ACTH sintética (cosintropina) por vía intra-
venosa (véanse los detalles en el capítulo 9). Este análisis funciona
mejor en el diagnóstico de insuficiencia suprarrenal primaria en con-
traposición con secundaria. A una especificidad de 95%, las sensibi-
lidades son de 97 y 57%, respectivamente (capítulo 3). La interpreta-
ción de la prueba, particularmente en la evaluación de insuficiencia
suprarrenal secundaria, es complicada en presencia de hipoalbumine-
mia, un marcador para cortisol unido a proteína reducido en el plas-
ma. En estas circunstancias, la concentración de cortisol sérico o libre
proporciona una evaluación más exacta de la función suprarrenal. El
cortisol libre en el suero cuantificado al azar de >1.8 μg/dl, y un valor
estimulado con cosintropina de >3.1 μg/dl en pacientes muy graves,
se considera normal. Se ha observado aumento del interés por el uso
de una dosis más fisiológica de ACTH para realizar esta prueba con
estimulación (1 μg en contraposición con 250 μg); de cualquier
modo, una comparación reciente no sugiere una ventaja particular en
las características de rendimiento de la prueba con dosis baja. La
ACTH sérica basal está alta (>52 pg/ml [>11 pmol/L]) en pacientes
con insuficiencia suprarrenal primaria, no así en aquellos con insufi-
ciencia suprarrenal secundaria debida a enfermedad hipofisaria o hi-
potalámica. La tomografía computarizada (CT) o la sonografía del
abdomen revelan agrandamiento suprarrenal en pacientes con hemo-
rragia suprarrenal, tuberculosis activa, o enfermedad maligna metas-
tásica. La atrofia de las suprarrenales se relaciona con insuficiencia
suprarrenal crónica.
Manejo
El manejo de la crisis suprarrenal se esboza en el cuadro 24-6. Debe
administrarse hidrocortisona, 100
mg
por vía intravenosa, seguidos
por 50 a 75
mg
cada 6 h. Los líquidos y el Na
+
deben reemplazarse
con varios litros de glucosa al 5% en solución salina normal. Después
de las primeras 24 h, la dosis de hidrocortisona por vía intravenosa
puede reducirse lentamente, pero deben administrarse dosis por vía
intravenosa al menos cada 6 h debido a la vida media breve (una
hora) de la hidrocortisona en la circulación. Cuando el paciente
puede tolerar alimentación por vía oral, la hidrocortisona puede ad-
ministrarse por vía oral, pero la primera dosis por vía oral debe super-
ponerse con la última dosis por vía intravenosa. De manera alternati-
va, la hidrocortisona puede administrarse por vía intravenosa lenta y
continua, a la tasa de 10 mg/h durante las primeras 24 h, seguida por
CUADRO 24–6
Manejo de crisis suprarrenal.
1) Fosfato sódico o succinato sódico de hidrocortisona, 100 mg IV de
inmediato, y después 50 a 75 mg IV cada 6 h durante 24 h. Después
se disminuye en forma paulatina durante las siguientes 72 h, con
administración del fármaco cada 4 a 6 h IV. Cuando el paciente está
tolerando las alimentaciones por vía oral, se cambia a terapia de
reemplazo por vía oral, con superposición de la primera dosis oral y la
última dosis intravenosa.
2) Se reemplazan las pérdidas de sal y líquido con varios litros de glu-
cosa al 5% en solución salina normal IV.
3) Los pacientes con insuficiencia suprarrenal primaria pueden requerir
mineralocorticoide (fludrocortisona) cuando se cambian hacia terapia
de mantenimiento con hidrocortisona por vía oral.
4) Se diagnostica y trata la enfermedad que precipitó la crisis aguda.
24Gardner(763-786).indd 76824Gardner(763-786).indd 768 1/9/11 18:35:351/9/11 18:35:35ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

789. CAPÍTULO 24 Urgencias endocrinas 769
una disminución gradual de la dosis. No se requieren mineralocorti-
coides durante el periodo de reemplazo agudo porque se están admi-
nistrando suficientes NaCl y glucocorticoide para tratar la deficiencia
de mineralocorticoide. No obstante, en pacientes con insuficien-
cia suprarrenal primaria crónica, se necesitan complementos de mine-
ralocorticoide cuando se cambian hacia un programa de manteni-
miento por vía oral (capítulo 9). Después de que se ha instituido
terapia con esteroide, tiene importancia extrema evaluar y tratar la
enfermedad que pueda haber precipitado la crisis aguda (p. ej., infec-
ción, infarto de miocardio).
La prevención de insuficiencia suprarrenal aguda en pacientes con
insuficiencia suprarrenal crónica expuestos a estrés leve puede abor-
darse meramente al duplicar la dosis diaria de esteroide hasta que se
resuelva el estado, seguido por titulación rápida de regreso a dosis
previas al estrés. El estrés más grave (p. ej., infección grave) requiere
hidrocortisona por vía intravenosa en las dosificaciones antes esboza-
das, o administración de fosfato sódico de dexametasona, 4
mg
por
vía intramuscular cada 24 h, dos dosis. La dexametasona reemplazaría
a los glucocorticoides pero no al mineralocorticoide, y no sería ade-
cuada en presencia de deshidratación grave.
Sepsis
En estudios de pacientes con choque séptico se ha identificado un
subgrupo que puede tener insuficiencia suprarrenal relativa (esto es,
reserva suprarrenal disminuida). Se identificó a estos pacientes con
base en un incremento limitado (esto es, la diferencia entre la concen-
tración de cortisol basal y después de ACTH) más que con base en la
concentración absoluta de cortisol después de ACTH. En un estudio
aleatorizado reciente (estudio CORTICUS [Corticosteroid Therapy of
Septic Shock]) se demostró que la terapia con hidrocortisona no me-
joró la supervivencia ni la reversión del choque en pacientes con
choque séptico, al margen de su respuesta en la prueba de estimula-
ción con cosintropina. Aun así, la hidrocortisona aceleró la reversión
del choque en los pacientes en quienes este último se revirtió. Persis-
ten las controversias respecto a la utilidad de la terapia con esteroide
en el manejo de choque séptico dependiente de vasopresor.
APOPLEJÍA HIPOFISARIA
La apoplejía hipofisaria es un síndrome raro pero atemorizante que
consta de cefalea violenta, alteraciones visuales y de pares craneales, y
confusión mental, originado por hemorragia o infarto de un tumor
hipofisario o, más rara vez, una glándula hipófisis normal.
Situación clínica
La apoplejía hipofisaria por lo general ocurre como una crisis repen-
tina en un paciente con un tumor hipofisario conocido o, más rara
vez, no reconocido previamente. No obstante, puede ocurrir en una
glándula normal durante el parto o después. Los factores de riesgo
son intervención quirúrgica cardiaca, pruebas dinámicas de función
hipofisaria, traumatismo encefálico, o terapia anticoagulante. El pa-
ciente se presenta con cefalea intensa y alteraciones visuales, a menu-
do una hemianopsia bitemporal debida a compresión del quiasma
óptico. Puede haber defectos oculomotores, sea bilaterales o unilate-
rales, debido a la extensión de la hemorragia hacia el o los senos ca-
vernosos donde están ubicados los pares craneales II, III, IV y VI. A
menudo hay síntomas meníngeos con rigidez de nuca y confusión
mental, de modo que el diagnóstico diferencial incluye hemorragia
subaracnoidea y meningitis. Por último, puede haber síntomas de
insuficiencia suprarrenal secundaria aguda, con náuseas, vómitos,
hipotensión y colapso. Una presentación más subaguda/crónica (esto
es, hemorragia subclínica seguida por resolución parcial) puede estar
dominada por síntomas de hipopituitarismo.
Diagnóstico
El diagnóstico de apoplejía hipofisaria se aborda mejor con resonan-
cia magnética (MRI) del cráneo con proyecciones hipofisarias. El
agrandamiento de la hipófisis y los signos de hemorragia son diagnós-
ticos. En la situación aguda, los estudios hormonales sólo son de in-
terés académico porque la terapia debe incluir apoyo con glucocorti-
coide, independientemente de los datos agudos. Después de terapia
aguda apropiada, está indicado evaluar la función de las partes ante-
rior y posterior de la hipófisis para valorar la posibilidad de hipopitui-
tarismo permanente.
Manejo
El manejo comprende terapia tanto hormonal como neuroquirúrgica.
La dexametasona en dosis altas, 4
mg
dos veces al día, proporciona
tanto apoyo con glucocorticoide como alivio del edema cerebral. De
manera alternativa, puede usarse hidrocortisona, 50
mg
IV cada 6 h.
La descompresión hipofisaria transesfenoidal a menudo proporciona
alivio notorio de la disfunción visual y motora extraocular, y del nivel
de conocimiento. Quizá también se resuelva la secreción de hormona
hipofisaria, particularmente en pacientes con cifras normales o altas
de prolactina. Hay controversias respecto a la necesidad de interven-
ción quirúrgica urgente, y debe abordarse de manera individualizada.
Se ha mostrado que el manejo médico conservador en pacientes que
tienen afección menos grave da por resultado recuperación de la fun-
ción tanto neurológica como endocrina. Después de que el episodio
agudo ha disminuido, es necesario evaluar al paciente respecto a la
posibilidad de deficiencias de múltiples hormonas hipofisarias (capí-
tulo 4).
CETOACIDOSIS DIABÉTICA
Situación clínica
La cetoacidosis diabética (DKA) ocurre en una situación de deficien-
cia absoluta o relativa de insulina. La incidencia anual estimada es de
4 a 8 episodios por 1 000 pacientes con diabetes. Situaciones clínicas
específicas deben generar un alto índice de sospecha del trastorno. Las
interrupciones del aporte normal de insulina debidas a la reducción
voluntaria de la dosificación de insulina o interferencia con el sistema
de suministro (p. ej., acodamiento en la tubería de una bomba) son
eventos precipitantes frecuentes, al igual que la sensibilidad reducida
a la insulina en presencia de infección sistémica, infarto de miocardio,
quemaduras, traumatismo o embarazo. En un porcentaje importante
de los pacientes, la DKA es el dato de presentación de diabetes. En
estos casos, la sospecha clínica y la interpretación exacta de los estu-
dios de laboratorio iniciales por lo general llevarán al diagnóstico
correcto. La medición de la concentración de hemoglobina A
1c

(HbA
1c
) puede ayudar a evaluar la cronicidad de la diabetes. La mor-
talidad en presencia de DKA es de menos de 5% en centros con
24Gardner(763-786).indd 76924Gardner(763-786).indd 769 1/9/11 18:35:351/9/11 18:35:35ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

790. 770 CAPÍTULO 24 Urgencias endocrinas
personal experimentado. El pronóstico empeora en los extremos de
edad y en presencia de coma o hipotensión.
Diagnóstico
La DKA se caracteriza desde el punto de vista metabólico por dos
datos notorios: hiperglucemia y cetoacidosis (capítulo 17). Los pacien-
tes con DKA se presentan con evidencia de contracción de volumen
(p. ej., resequedad de mucosas, sed, hipotensión ortostática) y dificul-
tad para respirar (respiración de Kussmaul) relacionada con la acidosis
subyacente. El aliento a menudo tiene olor a frutas, lo que refleja la
presencia de acetona. Los pacientes pueden tener dolor abdominal que
imita un abdomen agudo, náuseas y vómitos. Estos últimos síntomas
pueden relacionarse con prostaglandinas gastrointestinales altas que se
acumulan cuando hay deficiencia de insulina. La presentación puede
estar dominada por síntomas de la enfermedad precipitante (p. ej.,
infección de las vías urinarias, neumonía, o infarto de miocardio).
La concentración plasmática de glucosa está alta, por lo general
hasta más de 250 mg/dl. Esto refleja deterioro de la utilización de
glucosa (véase antes), aumento de la gluconeogénesis y de la glucoge-
nólisis, y depuración renal reducida de glucosa en presencia de des-
censo de la tasa de filtración glomerular (GFR). La diuresis osmótica
relacionada con la excreción de glucosa suscita reducción del volumen
intravascular y decremento del agua, sodio, potasio, fosfato y magne-
sio corporales totales. En general, la disminución relativa de agua es a
grandes rasgos del doble de los solutos que contiene. La hipertonici-
dad en el compartimento de líquido extracelular, aunque típicamente
no es tan grave como la que se observa en el coma no cetósico hiper-
osmótico (véase más adelante) puede ser importante. Las osmolalida-
des plasmáticas calculadas de más de 340 mOsm/kg se relacionan con
coma. La osmolalidad plasmática —más que la acidemia— se corre-
laciona de manera más estrecha con el estado de conocimiento en la
DKA (figura 24-3).
El pH en sangre arterial está bajo y, en ausencia de enfermedad res-
piratoria coexistente, es parcialmente compensado por una reducción
de la Pco
2
. La acidosis es de origen metabólico y se acompaña de un
hiato aniónico que se calcula al restar las concentraciones combinadas
de cloruro y bicarbonato de la concentración sérica de sodio. Los hiatos
aniónicos de más de 12 mEq/L se consideran anormales. Los cetoácidos
explican la mayor parte de los aniones no medidos que generan el hiato
anormal, aunque en condiciones de contracción de volumen e hipoper-
fusión extremas, también puede contribuir la acumulación de lactato.
Las concentraciones de cetonas sérica y urinaria (que se mide usando el
reactivo nitroprusiato) típicamente son altas en la DKA. Sin embargo,
es necesario recordar que este reactivo sólo reacciona fuertemente con
acetoacetato, menos fuertemente con acetona (que no es un cetoácido
y no contribuye al hiato aniónico), y no reacciona con β-hidroxibutirato.
Así, paradójicamente, la cetoacidosis más extrema puede acompañarse
de concentraciones relativamente modestas de cetonas medidas me-
diante este método. Como un corolario de esto, la resolución de la
DKA grave puede enlazarse con aumentos transitorios de las concentra-
ciones de cetonas medibles a medida que el β-hidroxibutirato se con-
vierte en el acetoacetato que es más fácilmente detectable.
La concentración sérica de sodio puede estar alta, ser normal, o
estar baja, pero siempre hay depresión del sodio corporal total. Los
estimados de la disminución varían desde 7 hasta 10 mEq/kg de peso
corporal. A medida que la concentración de glucosa en sangre aumen-
ta en la DKA, crea un gradiente osmótico que lleva agua, así como
450
500
400
380
360
340
320
300
280
Osmolalidad plasmática (mOsmol/L)
54321
Grado de conocimiento
7.4
7.3
7.5
7.2
7.1
7.0
6.9
6.8
1 2
Grado de conocimiento
3 45
pH en sangre arterial
AB
FIGURA 24–3
A. Relación entre el estado de conocimiento y el pH de la sangre en pacientes con cetoacidosis diabética. B. Relación entre el es-
tado de conocimiento y la osmolalidad plasmática en la cetoacidosis diabética. Note que el estado de conocimiento se correlaciona con la osmolali-
dad del plasma más que con el pH de la sangre. (Reproducida, con autorización, de Fulop M, et al. Ketotic hyperosmolar coma. Lancet. 1973;2:635.)
24Gardner(763-786).indd 77024Gardner(763-786).indd 770 1/9/11 18:35:351/9/11 18:35:35ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

791. CAPÍTULO 24 Urgencias endocrinas 771
solutos intracelulares, hacia el espacio extracelular. Esto da por resulta-
do hiponatremia moderada, que puede corregirse para considerar el
efecto de dilución del flujo de agua transmembrana al añadir 1.6
mEq/L (estudios más recientes sugieren que el factor de corrección
está más cerca a 2.4 mEq/L) a la concentración de sodio por cada in-
cremento de 100 mg/dl de glucosa plasmática por arriba de una con-
centración basal de 100 mg/dl (véase más adelante). La disminución
del sodio sérico compensa parcialmente el incremento de la tonicidad
que acompaña al aumento de la glucosa plasmática. Esto da por resul-
tado un incremento neto de la osmolalidad plasmática de 2 mOsm/kg
H
2
O por cada aumento de 100 mg/dl de la glucosa plasmática:
+1.6
Glucosa plasmática100
100
−⎛
⎝
⎜
⎛⎛
⎝⎝
⎞
⎠
⎟
⎞⎞
⎠⎠
NacorregidoNamedido
++
corregidoNa=
En la DKA también hay disminución grave de la concentración
corporal total de potasio hasta un promedio de 5 a 7 mEq/kg de
peso corporal. Esto se produce por diversos factores, entre ellos inter-
cambio de potasio intracelular por ion hidrógeno extracelular, dete-
rioro del movimiento de K
+
hacia las células en el estado insulinopé-
nico, aumento de la excreción urinaria de potasio consecutivo a la
diuresis osmótica y, cuando hay contracción de volumen intravascu-
lar, hiperaldosteronismo secundario. La concentración sérica de pota-
sio puede estar alta, ser normal o estar baja dependiendo de la grave-
dad de la DKA y la duración de la misma, el estado de volumen del
líquido extracelular, y la suficiencia de la perfusión y la función excre-
tora renales. Un potasio sérico bajo en el momento de la presentación
por lo general indica deficiencia grave de potasio y, cuando la fun-
ción renal es adecuada, es una indicación de reabastecimiento tem-
prano y enérgico (véase más adelante). La disminución de potasio
puede dar por resultado debilidad muscular y arritmias cardiacas,
incluso fibrilación ventricular.
El exceso de H
+
en la DKA titula sistemas amortiguadores endó-
genos, incluso el bicarbonato sérico, lo que da por resultado disminu-
ción de la concentración de este último. Las cifras de cloruro también
pueden estar bajas, lo que refleja la diuresis osmótica antes aludida.
Se ha estimado que los cuerpos cetónicos explican entre la tercera
parte y la mitad de la diuresis osmótica que se observa en la DKA. La
disminución de electrólito se agrava más por la excreción obligada de
catión (p. ej., sodio) necesaria para mantener la neutralidad eléctrica.
En pacientes que han mantenido hidratación adecuada durante la
aparición de DKA, o en aquellos que se reaniman de manera enérgica
con solución salina normal, las cifras de cloruro pueden estar altas, y
el hiato aniónico puede estar estrechado. Esto refleja la depuración
aumentada de los aniones ceto en los riñones, lo que convierte el
sistema desde una acidosis de hiato aniónico hacia una acidosis hiper-
clorémica sin hiato (esto es, el exceso de ion hidrógeno persiste a pesar
de depuración del anión). Dado que los aniones ceto excretados re-
presentan una fuente perdida de regeneración de bicarbonato, la co-
rrección de la acidosis hiperclorémica puede proceder con lentitud.
La acidosis hiperclorémica tiene poca importancia clínica.
La diuresis osmótica en la DKA también disminuye las concentra-
ciones corporales totales de magnesio y fosfato. La disminución
de fosfato se amplifica por difusión del anión desde el compartimen-
to intracelular hacia el extracelular en ausencia de insulina. La dismi-
nución de fosfato puede dar por resultado debilidad muscular, rab-
domiólisis, anemia hemolítica, dificultad respiratoria y oxigenación
tisular alterada (debido a reducción de la concentración de 2,3-difos-
foglicerato en el eritrocito).
Manejo
El tratamiento de la DKA se enfoca en dos objetivos principales. El
primero es la restitución de la tonicidad, el volumen intravascular y la
homeostasis de solutos, normales. El segundo es la corrección del estado
insulinopénico con supresión de la secreción de hormonas contrarregu-
ladoras, producción de glucosa y cetogénesis, y utilización mejorada de
glucosa en tejidos blanco. Los pasos esbozados en el cuadro 24-7 pro-
porcionan un método general para el manejo de este trastorno.
Dado que la disminución de los líquidos intracelular y extracelular
puede ser grave en la DKA (típicamente dentro del rango de 5 a 10
L), es indispensable la reanimación temprana y enérgica con líquidos.
Esto por lo general se inicia con administración de 1 a 2 L de solución
salina normal isotónica (NaCl al 0.9%) durante las primeras 4 h de
terapia. A medida que se restituye el volumen intravascular, la perfu-
sión renal aumenta, con un incremento consiguiente de la depura-
ción renal de glucosa y una disminución de las cifras plasmáticas de
glucosa. Si la contracción de volumen es grave, puede administrar-
se un segundo litro de solución salina normal. Si no es grave, puede
iniciarse solución salina medio-normal (NaCl al 0.45%) a una tasa
de 250 a 500 ml/h, dependiendo del estado de volumen intravascular.
Dado que en la DKA típicamente se pierde más agua que soluto, la
solución salina medio-normal aborda tanto la disminución de volu-
men como la hipertonicidad. Se ha sugerido que alrededor de la
mitad del déficit total de líquido debe corregirse en el transcurso
de las primeras 5 h de terapia. La solución salina medio-normal puede
continuarse hasta que el volumen intravascular se ha restituido o la
CUADRO 24–7
Manejo de la cetoacidosis diabética.
Administración de líquido
1) 1 a 2 L de solución salina normal durante la primera hora. Se repite si
la contracción de volumen importante en clínica persiste después de
la primera hora.
2) Cambio a solución salina medio-normal, 500 a 1 000 ml/h, depen-
diendo del estado de volumen. Se continúa durante alrededor de 4 h.
Se disminuye la tasa a 250 ml/h conforme el volumen intravascular
vuelve a lo normal.
3) Se convierten los líquidos a D
5
W cuando la glucosa plasmática dismi-
nuye a 250 mg/dl.
Insulina
1) Se administran 10 a 20 U de insulina regular IV.
2) Se mezclan 50 U de insulina regular en 500 ml de solución salina
normal (1 U/10 ml). Se desechan los primeros 50 ml de líquido a fin
de evitar administrar solución alterada por la unión de la insulina a
la tubería. Se administra por medio de un catéter a horcajadas junto
con líquidos por vía parenteral a una tasa de 0.1 U/kg/h.
3) Se duplica la tasa de administración después de 2 h en ausencia de
mejoría de la concentración plasmática de glucosa.
Potasio
1) Se administra cloruro de potasio complementario una vez que se
establece la función renal; se proporcionan 20 mEq/L de líquidos para
pacientes que inicialmente son normopotasémicos, o 40 mEq/L para
los que son hipopotasémicos en el momento de la presentación. En
este último caso, no se administra insulina sino hasta que la concen-
tración sérica de potasio empieza a aumentar.
2) El reemplazo subsiguiente se calcula con base en las mediciones de
K
+
sérico a intervalos de 2 h.
Bicarbonato
1) Bicarbonato de sodio sólo para pacientes con pH sanguíneo de
menos de 7.0.
2) Se añade una ampolleta de bicarbonato de sodio (44 mEq) a 500 ml
de D
5
W o solución salina medio-normal. Se administra durante 1 h.
24Gardner(763-786).indd 77124Gardner(763-786).indd 771 1/9/11 18:35:361/9/11 18:35:36ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

792. 772 CAPÍTULO 24 Urgencias endocrinas
concentración plasmática de glucosa disminuye a 250 mg/dl, punto
en el cual debe iniciarse glucosa al 5% en agua (D
5
W). Esta última
maniobra reduce la probabilidad de hipoglucemia inducida por insu-
lina, y evita la complicación teórica de edema cerebral debido a des-
viaciones de líquido, inducidas por fuerzas osmóticas, desde el plasma
hacia el sistema nervioso central. De hecho, esta complicación se
observa con poca frecuencia en adultos y es rara en niños, con DKA.
Al evaluar los requerimientos de líquido tiene importancia tomar en
cuenta las pérdidas de volumen y electrólito urinarios constantes.
Una vez que se ha iniciado reanimación, es necesario administrar
insulina. Sólo debe usarse insulina de acción corta. Varios regímenes de
insulina han demostrado eficacia en el tratamiento de DKA; sin embar-
go, un régimen de uso común incluye una dosis de saturación (10 a
20 U) de insulina regular por vía intravenosa, seguida por una adminis-
tración por vía intravenosa lenta y continua, a una tasa de 0.1 U/kg/h.
La necesidad de una dosis de saturación es controvertida, y puede no
requerirse en la mayoría de los pacientes. No se recomienda para niños
con cetoacidosis. Si el acceso intravenoso es problemático, la insulina
de mantenimiento puede administrarse por vía intramuscular (0.1 U/
kg/h). Este régimen proporciona concentración plasmática de insulina
en un rango fisiológico (100 a 150 mU/ml) con riesgo mínimo de hi-
poglucemia o hipopotasemia. Restituye la concentración plasmática de
glucosa a tasas equivalentes a las obtenidas con regímenes en los que se
usan dosis más altas de insulina. La concentración plasmática de gluco-
sa debe disminuir a una tasa de 50 a 100
mg
/dl/h. El fracaso para al-
canzar este criterio de valoración al cabo de un periodo de 2 h debe
llevar a duplicación de la tasa de administración, con revaluación una
hora más tarde. Cuando la concentración plasmática de glucosa alcanza
250 mg/dl, se inicia D
5
W para prevenir hipoglucemia (véase antes).
Algunos diabetólogos recomiendan una reducción coincidente de la
dosis de insulina (0.05 a 0.1 U/kg/h) en este punto. La administración
de insulina por vía intravenosa lenta se continúa para suprimir la ceto-
génesis y permitir la restitución del equilibrio acidobásico normal.
Como se mencionó, las reservas corporales totales de potasio están
disminuidas en la DKA (∼3 a 4 mEq/kg), y la concentración plasmá-
tica de K
+
disminuye con el tratamiento. Casi siempre está indicado
reabastecer el K
+
< DKA (una excepción notable es la DKA que ocurre
en pacientes con insuficiencia renal crónica); sin embargo, la cronolo-
gía del reabastecimiento varía en función de la concentración plasmá-
tica de K
+
. Si las cifras iniciales de K
+
son de menos de 4 mEq/L, la
disminución de K
+
es grave, y el reabastecimiento debe empezar con
la primera administración de líquidos por vía parenteral si la función
renal es adecuada. Pueden añadirse 20 mEq de cloruro de potasio al
primer litro de solución salina normal si el K
+
sérico está dentro del
rango de 3.5 a 4 mEq/L; se añadirán 40 mEq para cifras de K
+
de
menos de 3.5 mEq/L. Se debe poner atención particular a pacientes en
este último estado, porque la concen tración de K
+
puede disminuir
con mucha rapidez hasta cifras muy bajas con el inicio de la tera-
pia con insulina. A fin de evitar esto, la terapia con insulina debe
posponerse en este grupo hasta que haya empezado el reabastecimiento
de K
+
y las cifras séricas de K
+
estén en aumento. El objetivo general de
la terapia debe ser mantener el K
+
en un rango cercano al normal. Esto
puede requerir administración de varios cientos de miliequivalentes de
cloruro de potasio durante varios días.
La administración de bicarbonato en presencia de DKA ha sido
controvertida. La acidosis, además de incrementar el trabajo ventila-
torio (respiración de Kussmaul), también puede suprimir la función
contráctil cardiaca. Por consiguiente, la restitución del pH normal
parecería tener sentido en presencia de DKA. Sin embargo, hay riesgo
considerable relacionado con el uso de bicarbonato de sodio en estas
circunstancias, incluso acidificación paradójica del sistema nervioso
central debido a la difusión selectiva de CO
2
en contraposición con
HCO
3
–
a través de la barrera hematoencefálica, y un aumento de la
acidosis intracelular, que puede empeorar la función cardiaca más que
mejorarla. La sobrecarga de volumen relacionada con la tonicidad alta
(44.6 a 50 mEq/50 ml) de la solución de bicarbonato, la hipopotase-
mia originada por corrección demasiado rápida de la acidosis, la hi-
pernatremia, y la alcalosis de rebote, también son complicaciones
potenciales de la terapia con bicarbonato. En general, el pH de 7.0 o
más no pone en peligro la vida del paciente promedio con DKA, y se
resolverá con expansión de volumen y terapia con insulina apropia-
das. Para pH de menos de 7.0, muchos médicos argumentarían a
favor de una administración limitada de bicarbonato de sodio. Si se
usa bicarbonato, está indicada vigilancia cuidadosa del paciente por si
aparecieran alteraciones del estado mental o descompensación cardia-
ca. El objetivo de la terapia debe ser mantener el pH en no más de
7.0, no regresar el pH a lo normal.
De modo similar, la administración de fosfato, alguna vez conside-
rada un componente clave en el manejo de la DKA (déficit estimado ∼5
a 7 mmol/kg), ha sido objeto de un escrutinio más a fondo. La dismi-
nución de fosfato ocurre en definitiva en la DKA por las razones ya
esbozadas, y en el pasado se había recomendado el reabastecimiento de
fosfato (gran parte del reabastecimiento como sales de fosfato de pota-
sio) para prevenir la aparición de debilidad muscular y hemólisis, y para
promover la oxigenación de tejido mediante regeneración de 2,3-difos-
foglicerato en los eritrocitos. No obstante, la administración de sales de
fosfato se ha relacionado con la aparición de hipocalcemia y depósito
de precipitados de fosfato de calcio en tejidos blandos, incluso la vascu-
latura. Así, en general, el reabastecimiento de fosfato por vía parenteral
no se proporciona de manera sistemática para pacientes con DKA a
menos que el fosfato plasmático disminuya hasta cifras muy bajas (<1
mmol/L). En este caso, pueden añadirse 2 ml de una mezcla de solución
de KH
2
PO
4
y K
2
HPO
4
, que contiene 3 mmol de fósforo elemental y 4
mEq de potasio, a 1 L de líquidos, y administrarse en un lapso de 6 a
8 h. En ningún caso todo el reabastecimiento de K
+
debe efectuarse en
forma de sales de fosfato de potasio. En general, la renovación de la
ingestión de alimento y la terapia con insulina completan la restitución
de las reservas corporales totales de fosfato y vuelven las cifras plasmáti-
cas de fosfato a lo normal en el transcurso de varios días.
En pacientes pediátricos (edad <20 años), la necesidad de expan-
sión de volumen necesita ponderarse contra el riesgo potencial de
edema cerebral consecutivo a administración enérgica de líquidos,
aunque esto es controvertido (véase más adelante). Una recomenda-
ción reciente sugiere 10 a 20 ml/kg/h de solución salina normal du-
rante las primeras 1 a 2 h, con limitación de la administración total
de líquido a 50 ml/kg durante las primeras 4 h. El déficit de líquido
restante se corrige durante las siguientes 48 h. La solución salina
normal o medio-normal (dependiendo de la concentración sérica de
Na
+
) por lo general logra esto con una tasa de 5 ml/kg/h. El decre-
mento de la osmolalidad sérica no debe exceder 3 mOsm/kg H
2
O/h.
En niños por lo general no se requiere un bolo de insulina antes de
iniciar la administración de insulina (0.1 U/kg/h).
Por último, es necesario buscar de manera activa cuáles fueron los
precipitantes de la DKA y tratarlos cuando se identifican. Esto inclu-
ye cultivos apropiados de orina y sangre (y de líquido cefalorraquídeo,
si está indicado), y antibioticoterapia empírica dirigida contra los
microorganismos patógenos más probables (mientras se dispone de
los resultados de los cultivos). La presencia de fiebre típicamente es
24Gardner(763-786).indd 77224Gardner(763-786).indd 772 1/9/11 18:35:361/9/11 18:35:36ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

793. CAPÍTULO 24 Urgencias endocrinas 773
un buen marcador de infección o de otro proceso inflamatorio, por-
que no es un dato de la DKA en sí. Por otro lado, en la DKA sola
suelen observarse recuentos leucocíticos altos. La hiperamilasemia es
común, pero rara vez refleja pancreatitis —la amilasa por lo general
es de origen salival—. Deben buscarse otros precipitantes. El infarto
de miocardio, que a menudo es silencioso en clínica en diabéticos, es
un precipitante poco común, pero que pone en peligro la vida, de
DKA en pacientes con diabetes establecida.
Complicaciones
La reanimación enérgica con líquidos isotónicos o hipotónicos es una
causa teórica pero poco común de sobrecarga de líquido durante el
manejo de DKA. La atención cuidadosa al examen cardiovascular, la
radiografía de tórax y la producción de orina debe ayudar a prevenir
esta complicación.
La hipoglucemia es relativamente rara en la era actual dadas las
dosis bajas de insulina que se usan en el manejo, y el inicio apropiado
de líquidos que contienen glucosa a medida que la concentración
plasmática de glucosa disminuye por debajo de 250 mg/dl.
El edema cerebral debido a corrección rápida de la hipertonicidad
del plasma por lo general se ha reportado con cifras plasmáticas de
glucosa de menos de 250 mg/dl. El edema cerebral importante en
clínica es relativamente raro en pacientes adultos. Se han notado
formas más leves de edema cerebral en muchos enfermos que están
recibiendo tratamiento para DKA, pero no se han correlacionado
fuertemente con cambios de la tonicidad extracelular. En la actuali-
dad, en un paciente adulto sintomático con hipertonicidad que exce-
de 340 mOsm/kg, parecería prudente tratar esta última de manera
enérgica con líquidos hipotónicos a fin de evitar complicaciones rela-
cionadas con la hiperviscosidad plasmática. La corrección adicional
desde ese punto hasta la osmolalidad normal del plasma (aproxima-
damente 285 mOsm/kg) probablemente puede lograrse con mayor
lentitud al cabo de varios días. Ocurre edema cerebral en 1 a 2% de
los niños con DKA, a menudo con resultados devastadores. Alrede-
dor de una tercera parte de los niños con edema cerebral importante
en clínica muere durante la enfermedad aguda, y otra tercera parte
queda con deterioro neurológico permanente. La predilección por
niños de corta edad tal vez refleja, en parte, inmadurez del mecanis-
mo regulador que rige el flujo sanguíneo cerebral. Hay riesgo aumen-
tado en niños de menos de cinco años de edad, y en aquellos con
Pco
2
baja o nitrógeno ureico sanguíneo alto en el momento de la
presentación. El edema cerebral en niños puede relacionarse con tasas
iniciales altas de reanimación con líquido (>4 L/m
2
/día) y disminu-
ciones rápidas de la concentración plasmática de sodio (o de sodio
corregido), aunque puede ocurrir en situaciones clínicas sin una causa
aparente, y se ha notado edema cerebral leve en pacientes con DKA
incluso antes del inicio de la terapia. En ausencia de datos de estudios
definitivos para guiar la terapia, las tasas más bajas de administración
de líquido (<2.5 L/m
2
/día) con reanimación con volumen extendida
en un intervalo de tiempo más prolongado, parecería apropiada si la
situación clínica lo permite. Cuando aparecen signos de edema cere-
bral —deterioro del nivel de conocimiento, signos neurológicos foca-
les, hipotensión o bradicardia, declinación repentina de la producción
de orina después de un periodo inicial de recuperación aparente
luego de tratamiento para DKA—, la administración de líquidos
debe reducirse, y es necesario administrar manitol (0.2 a 1 g/kg por
vía intravenosa durante 30 min), con repetición a intervalos de 1 h
con base en la respuesta. Una vez que se ha iniciado tratamiento,
puede obtenerse CT o MRI del cerebro para confirmar el diagnósti-
co. No se ha mostrado que la hiperventilación altere la evolución de
esta complicación una vez que aparece.
Los pacientes con DKA también muestran propensión a presentar
síndrome de dificultad respiratoria aguda, lo que probablemente re-
fleja las secuelas de un endotelio pulmonar dañado y presiones hi-
drostáticas capilares altas después de reanimación con líquido. Los
pacientes que se presentan con estertores en el momento del diagnós-
tico inicial pueden tener riesgo más alto para la aparición de esta
complicación. Los pacientes también pueden tener riesgo aumentado
de aparición de pancreatitis, así como de infección sistémica, incluso
micosis (p. ej., mucormicosis).
El dolor en el abdomen y la estasis gástrica que se observan en la
DKA pueden colocar a un paciente semiestuporoso en riesgo de aspi-
ración pulmonar. Hasta 25% de los pacientes con DKA tiene vómitos
que pueden ser guayaco-positivos. Este último dato parece depender
de gastritis hemorrágica. En pacientes que se cree que tienen riesgo
respecto a protección de las vía respiratorias, debe colocarse una
sonda nasogástrica para evacuación del contenido del estómago.
Por último, los pacientes con DKA tienen riesgo de recurrencia
del trastorno si la insulina se suspende de manera prematura. Los
protocolos de administración actuales, puesto que sólo aumentan la
insulina plasmática hasta cifras fisiológicas, tienen una vida media
muy breve para el control de la glucosa en sangre y la cetogénesis. El
cese prematuro de la terapia con insulina antes de que la insulina de
depósito (p. ej., insulina NPH o glargina) pueda ejercer su efecto, tal
vez permita que haya regresión hacia cetoacidosis. Para evitar esta
posibilidad, debe proporcionarse insulina regular y de acción inter-
media por vía subcutánea en la mañana en que vaya a reanudarse la
alimentación. El goteo de insulina se debe continuar durante 1 h
después de esta inyección a fin de proporcionar cobertura hasta que
la insulina de depósito surta efecto.
COMA HIPEROSMOLAR NO CETÓSICO
Situación clínica
El coma hiperosmolar no cetósico, al igual que la DKA, es una con-
secuencia de diabetes mellitus no controlada; sin embargo, varias ca-
racterísticas de este trastorno lo distinguen claramente de la DKA. En
primer lugar, la concentración plasmática de glucosa en la cetoacido-
sis por lo general es de 250 a 400 mg/dl más que el rango de 700 a
1 000 mg/dl que puede observarse con el coma hiperosmolar no ce-
tósico. En segundo lugar, la evolución temporal para la aparición de
este último típicamente dura una semana o más tiempo, mientras que
la cetoacidosis puede aparecer en el transcurso de uno a dos días. En
tercer lugar, la cetoacidosis es rara en el coma hiperosmolar no cetó-
sico. La concentración de insulina circulante probablemente sea sufi-
ciente para controlar la cetogénesis en este último, aunque es incapaz
de establecer euglucemia. En cuarto lugar, el coma hiperosmolar no
cetósico tiende a ocurrir más comúnmente en la población anciana, a
menudo en los que reciben cuidado crónico, que tienen dificultad
para reportar síntomas o mantener hidratación adecuada. Al igual que
la DKA, el coma hiperosmolar no cetósico puede presentarse como la
primera manifestación de diabetes mellitus. La mortalidad permanece
alta en el coma hiperosmolar no cetósico (quizá hasta 20% en contra-
posición con 1 a 2% en la DKA). En ambos casos, la mortalidad
aumenta con la edad.
24Gardner(763-786).indd 77324Gardner(763-786).indd 773 1/9/11 18:35:361/9/11 18:35:36ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

794. 774 CAPÍTULO 24 Urgencias endocrinas
Los factores precipitantes de coma hiperosmolar no cetósico son
muchas de las mismas enfermedades complicantes que llevan a DKA.
Las infecciones (se dice que las neumonías son la infección precipitante
más común en 40 a 60% de los casos; las infecciones de las vías urina-
rias representan 5 a 16% del total), el infarto de miocardio, el acciden-
te cerebrovascular, pancreatitis, quemaduras, golpe de calor y disfun-
ción endocrina (p. ej., síndrome de Cushing, acromegalia) suelen
relacionarse con coma hiperosmolar no cetósico. La administración de
líquidos hiperosmolares (p. ej., alimentaciones mediante sonda, nutri-
ción parenteral total, diálisis peritoneal) puede precipitar coma hiperos-
molar no cetósico, al igual que los medicamentos que alteran la secre-
ción de insulina o la acción de la misma (p. ej., bloqueadores
β-adrenérgicos, fenitoína, corticosteroides y diazóxido). Los diuréticos,
en particular las tiazidas, pueden reducir el volumen intravascular, dis-
minuir la GFR (el mecanismo dominante para la depuración de gluco-
sa), y activar hormonas contrarreguladoras (p. ej., catecolaminas), todos
los cuales promueven la aparición del estado hiperosmolar. Por último,
el acceso limitado a ingestión de agua libre, particularmente en pacien-
tes que dependen de otros para que les proporcionen acceso a agua, es
un determinante importante en la progresión del estado hiperosmolar.
Estos factores interactúan de una manera muy variable para pro-
mover el estado hiperosmolar relacionado con el coma hiperosmolar
no cetósico. En un escenario típico, la diabetes mal controlada —o la
diabetes no diagnosticada que se presenta por vez primera— se agra-
va por infección coincidente (u otro precipitante). Esto da por resul-
tado hiperglucemia importante a medida que el balance de hormonas
contrarreguladoras en contraposición con insulina se desvía a favor de
las primeras. La hiperglucemia promueve la resistencia aumentada a
la insulina y los incrementos adicionales de la concentración de glu-
cosa en sangre. Esto lleva a una diuresis osmótica en los riñones a
medida que la concentración plasmática de glucosa excede el umbral
para resorción tubular. Este umbral típicamente aumenta con la edad,
lo que lleva a concentración plasmática de glucosa aún más alta en el
anciano. La diuresis osmótica da lugar a pérdida progresiva de agua
y, en menor grado, de solutos (p. ej., Na
+
, Cl
–
, K
+
) en la orina. Al
igual que con la DKA, la pérdida de agua se amortigua inicialmente
mediante un movimiento (impulsado por mecanismos osmóticos) de
agua desde el compartimento intracelular hacia el extracelular. Empe-
ro, conforme continúa la diuresis, sobreviene contracción del volu-
men intravascular, y la filtración glomerular disminuye, lo que desac-
tiva el mecanismo primario del organismo para controlar la
concentración plasmática de glucosa en estas circunstancias. La con-
centración de glucosa aumenta de manera notoria, a menudo hasta
cifras extraordinariamente altas (la función excretora renal normal
por lo general limita los aumentos de la glucosa plasmática a 500 a
600 mg/dl). Las náuseas y los vómitos, relacionados con infección,
uremia o hiperosmolalidad en sí, pueden agravar más la contracción
de volumen intravascular. Agregue a esto un paciente anciano con
supresión (dependiente de la edad) del mecanismo de la sed y dificul-
tad para comunicar una sensación de sed a sus cuidadores, y está
preparado el terreno para deshidratación grave y el estado hiperosmo-
lar del coma hiperosmolar no cetósico.
Diagnóstico
El diagnóstico por lo general se basa en sospecha clínica fuerte y eva-
luaciones de laboratorio de la concentración plasmática de glucosa y
la osmolalidad sérica. El enfermo típico puede ser un paciente con
diabetes tipo 2 conocida (que a menudo está tomando un hipogluce-
miante oral), que ha mostrado un deterioro sutil pero constante en el
transcurso de los días que precedieron inmediatamente al de la admi-
sión. Se observa deshidratación importante, somnolencia, estupor, o
coma. La evolución puede caracterizarse por una enfermedad precipi-
tante, como se describió. Puede haber taquicardia y fiebre leve, pero
la presión arterial y la frecuencia respiratoria son normales. La pro-
ducción de orina típicamente está reducida hasta cifras bajas confor-
me progresa el estado hiperosmolar.
La presentación clínica por lo general está dominada por los datos
del sistema nervioso central. Los pacientes con coma hiperosmolar no
cetósico muestran letargo y debilidad, con un sensorio alterado. El
coma verdadero es menos común y por lo general no aparece sino
hasta que la osmolalidad plasmática está muy alta (véase más adelan-
te). En ocasiones hay alucinaciones, y en 25% de los pacientes con
coma hiperosmolar no cetósico pueden ocurrir crisis convulsivas, en
particular crisis focales. También pueden observarse datos focales que
sugieren isquemia cortical. Una minoría de éstos refleja accidentes
cerebrovasculares verdaderos relacionados con complicaciones trom-
boembólicas (véase más adelante). Casi todos representan estados de
flujo bajo en áreas de isquemia cerebrovascular basal, que se recupe-
ran con la corrección de la anormalidad metabólica.
La concentración plasmática de glucosa típicamente es alta (en
ocasiones >1 000 mg/dl). La osmolalidad plasmática medida a menu-
do es de más de 350 mOsm/kg. Estas mediciones por lo general in-
cluyen la contribución de la urea, que puede acumularse hasta cifras
importantes en presencia de contracción de volumen y azoemia pre-
renal; empero, la urea no contribuye a la fuerza osmótica que impul-
sa el movimiento de líquido a través de las membranas celulares,
porque es libremente permeable en estas membranas y se distribuye
por sí misma en concentraciones equivalentes en los compartimientos
intracelular y extracelular. Una medida más exacta de la osmolalidad
efectiva, o tonicidad, se obtiene a partir de la fórmula que sigue:

Osmolalidadefectiva2Na
Glucosa
18
+
+
donde Na
+
y glucosa son las concentraciones de ion sodio y glucosa,
respectivamente. Las osmolalidades efectivas normales están dentro
del rango de 275 a 295 mOsm/kg. El coma hiperosmolar no cetósico
se diagnostica con una osmolalidad efectiva de más de 320 mOsm/
kg, mientras que el coma en sí se observa con osmolalidades de más
de 340 mOsm/kg. El coma a osmolalidades efectivas ≤340 mOsm/kg
sugiere alguna otra causa (p. ej., meningitis, accidente cerebrovascu-
lar, u otra anormalidad metabólica).
La acidosis de hiato aniónico por lo general no es un componente
importante del coma hiperosmolar no cetósico, porque la cetogénesis
está suprimida (véase antes). Si hay acidosis de hiato, puede sugerir
acumulación de lactato debida a hipoperfusión tisular, estado de gasto
bajo, toxicidad por metformina, o insuficiencia renal o ingestión de
tóxico coexistente. La medición de la concentración sérica de lactato,
las pruebas de función renal estándar, o una prueba para detectar
sustancias tóxicas en la sangre (si se obtiene un antecedente sugestivo)
ayudarían a distinguir entre estas posibilidades.
Manejo
En algunos aspectos, la terapia es similar a la de la DKA, excepto
porque hay menos preocupación acerca de la corrección de la acido-
24Gardner(763-786).indd 77424Gardner(763-786).indd 774 1/9/11 18:35:361/9/11 18:35:36ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

795. CAPÍTULO 24 Urgencias endocrinas 775
sis, que es leve o inexistente en la mayor parte de los casos convencio-
nales de coma hiperosmolar no cetósico, y se hace más hincapié en la
restitución del volumen intravascular y la osmolalidad sérica. Tam-
bién es importante abordar los factores precipitantes, que en potencia
ponen en peligro la vida, de coma no cetósico.
La restitución del volumen intravascular se inicia con líquidos por
vía parenteral. En el transcurso de la primera hora se administran 1
a 2 L de solución salina normal. Si el paciente muestra hiperosmola-
ridad profunda (>330 mOsm/L), la solución salina normal debe
sustituirse por solución salina medio-normal (NaCl al 0.45%). El
estado de volumen se vuelve a evaluar con base en la presión arterial,
la producción de orina, o la presión venosa central. Si persiste la con-
tracción de volumen, la solución salina normal (o la solución salina
medio-normal si persiste la hipertonicidad) puede continuarse a
una tasa de 1 L/h. Una vez que se han restituido la presión arterial y
la producción de orina, la solución salina isotónica puede sustituirse
por líquidos hipotónicos (p. ej., solución salina medio-normal) a una
tasa de 250 a 500 ml/h dependiendo de la necesidad de reanimación
con volumen continua. El déficit de agua libre total puede calcularse
al usar la fórmula:

D
éficit
deagua
Osmolalidadplasmática295
=
−
29522
0.6(pesocorporal)×
donde la osmolalidad plasmática está en miliosmoles por kilogramo,
el peso corporal está en kilogramos, y el déficit de agua está en litros.
Las tasas de administración de líquido deben ajustarse para corregir la
mitad del déficit de agua libre en las primeras 12 h, y el resto en el
transcurso de las 24 a 36 h siguientes. Al igual que con la DKA,
deben iniciarse líquidos que contengan glucosa (p. ej., D
5
W) cuando
la concentración plasmática de glucosa disminuye a 250 mg/dl.
La terapia con insulina tiene importancia secundaria en el manejo
del coma hiperosmolar no cetósico. Es indispensable que la terapia
con insulina no se inicie sino hasta que la reanimación con volumen
esté en proceso bien establecido (p. ej., después de administrar 1 a 2 L
de solución cristaloide). La insulina promueve el movimiento de
glucosa, electrólitos y agua hacia el espacio intracelular. En ausencia
de restitución con volumen suficiente, esto puede llevar a hipotensión
y colapso cardiovascular. La terapia debe iniciarse con una dosis de
saturación de 10 a 20 U por vía intravenosa, seguida por un goteo
que suministre 0.1 U/kg/h. La conversión de regreso hacia el régimen
ambulatorio una vez que el evento agudo se ha resuelto, puede lograr-
se usando una estrategia similar a la antes esbozada para la DKA.
Los electrólitos (esto es, Na
+
, K
+
, Cl
–
, PO
4
3–
, y Mg
2+
) están signi-
ficativamente disminuidos en el coma hiperosmolar no cetósico debi-
do a la diuresis osmótica. Éstos deben reabastecerse según se requiera
(empezando con el primer litro de líquido si es necesario). De nuevo,
el fosfato por vía parenteral debe administrarse con cuidado, mante-
niendo el fosfato sérico por arriba de 1 mg/dl hasta que la alimenta-
ción pueda restablecer el equilibrio de fosfato.
Complicaciones
A. Eventos tromboembólicos En el coma hiperosmolar no cetó-
sico pueden aparecer coagulopatías relacionadas con agregación pla-
quetaria aumentada, hiperviscosidad de la sangre circulante, o coagu-
lación intravascular diseminada. La terapia más apropiada es la
restitución del volumen intravascular y el tratamiento de infecciones
sistémicas. Los datos neurológicos focales que no mejoran con reani-
mación con líquido deben investigarse más con consulta y estudios de
imágenes apropiados, si están indicados. Algunos investigadores han
recomendado anticoagulación con heparina en dosis bajas en pacien-
tes con coma hiperosmolar no cetósico para proteger contra secuelas
tromboembólicas. Si se inicia esa terapia, es necesario vigilar de mane-
ra estrecha a los pacientes por si apareciera sangrado gastrointestinal.
B. Edema cerebral Ésta es una complicación grave —aunque
afortunadamente poco común— de la reanimación con líquido en el
coma hiperosmolar no cetósico (y en la DKA; véase antes). Ocurre
más comúnmente en niños que en adultos, y con frecuencia sigue a
una estrategia de manejo demasiado enérgica que comprende admi-
nistración de grandes cantidades de líquidos por vía parenteral. La
patogenia no está definida por completo, pero probablemente se re-
laciona con el aumento de la presión hidrostática capilar cortical y el
gradiente osmótico engendrado por el uso enérgico de líquidos hipo-
tónicos en esta situación. El edema cerebral rara vez aparece con cifras
séricas de glucosa de más de 250 mg/dl. La introducción apropiada
de líquidos que contienen glucosa hacia la estrategia de manejo cuan-
do la glucosa plasmática alcanza esta cifra es una manera eficaz de
proteger contra esta complicación.
En clínica, el edema cerebral aparece tras un periodo inicial de
mejoría. A menudo es anunciado por la aparición de cefalea, esta-
do mental alterado, y actividad convulsiva. Sin tratamiento, esto puede
progresar hacia hernia, con paro respiratorio y muerte. El reconoci-
miento del síndrome y el tratamiento apropiado con manitol, dexame-
tasona y furosemida puede salvar la vida en estas circunstancias.
CRISIS HIPERCALCÉMICA
Situación clínica
La hipercalcemia grave, definida de manera arbitraria como un Ca
2+

total de más de 14 mg/dl, puede ocurrir en presencia de una enfer-
medad conocida que cursa con hipercalcemia, pero puede representar
la manifestación inicial de un trastorno de ese tipo. Los pacientes se
presentan inicialmente con poliuria y polidipsia y, con una evolución
más prolongada, presentan evidencia de contracción del volumen
intravascular, con decremento de la producción de orina. Las altera-
ciones del sensorio dominan el cuadro clínico, y varían desde cambios
conductuales y somnolencia hasta estupor y coma. Las bradiarritmias
y el bloqueo cardiaco son secuelas cardiacas importantes de la hiper-
calcemia. La hipercalcemia también potencia la actividad de la di-
goxina, lo que incrementa el riesgo de toxicidad por glucósidos car-
diacos. Las molestias gastrointestinales son notorias. Suele haber
anorexia, náuseas y vómitos, que agravan más la contracción de volu-
men. El dolor abdominal puede ser de intensidad suficiente como
para imitar un abdomen agudo.
La hipercalcemia crónica casi siempre se origina por hiperparati-
roidismo primario, y por lo general se detecta como un resultado de
investigación de laboratorio sistemática. La hipercalcemia relacionada
con cáncer, la cual casi siempre se origina por proteína relaciona-
da con hormona paratiroidea (PTHrP), es una causa menos frecuen-
te, pero importante, de hipercalcemia crónica (capítulo 21). En las
crisis hipercalcémicas agudas, la enfermedad maligna surge como la
principal causa de los aumentos del calcio sérico. Otras causas de hi-
percalcemia (p. ej., intoxicación por vitamina D, tiazidas, o enferme-
dad de Addison), son demasiado poco comunes, o causan incremen-
24Gardner(763-786).indd 77524Gardner(763-786).indd 775 1/9/11 18:35:371/9/11 18:35:37ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

796. 776 CAPÍTULO 24 Urgencias endocrinas
tos tan pequeños del calcio sérico que rara vez necesiten considerarse
en el diagnóstico diferencial (capítulo 8).
La hipercalcemia debida a cualquier causa crea un estado de dia-
betes insípida nefrogénica al desacoplar la vasopresina desde su sis-
tema de receptor-efector en los riñones (cuadro 24-8). Esto da por
resultado una diuresis de agua que finalmente promueve contracción
del volumen intravascular y GFR reducida, lo que produce supre-
sión efectiva de la única ruta de egreso para el calcio movilizado desde
el hueso o transportado a través de la luz del intestino. Así, la contrac-
ción de volumen es en gran parte la causa de las cifras muy altas de
calcio sérico que se encuentran en la crisis hipercalcémica. Por infe-
rencia, la restitución del volumen intravascular (véase más adelante)
representa una excelente intervención inicial para mejorar la perfu-
sión renal y la depuración de Ca
2+
en los túbulos.
La crisis hipercalcémica debe considerarse en cualquier paciente
con enfermedad maligna diseminada, en particular carcinomas esca-
mosos de la cabeza, el cuello y los pulmones. Esto es en especial cierto
cuando hay un cambio del estado mental o del estado clínico general
del paciente que no puede explicarse por progresión del tumor, infec-
ción u otra anormalidad metabólica (p. ej., uremia). También debe
considerarse en pacientes con hiperparatiroidismo primario conocido,
particularmente en una situación clínica caracterizada por vómitos,
diarrea o deshidratación (p. ej., debida a terapia con tiazida).
Diagnóstico
El diagnóstico se confirma mediante medición de una concentración
de calcio sérico y ionizado. Esto último puede ser preferible en pre-
sencia de albúmina sérica baja, la proteína de unión a Ca
2+
predomi-
nante en la sangre, porque la hipoalbuminemia puede enmascarar
un aumento de la fracción libre si sólo se evalúa la concentración
total de calcio. La concentración de calcio corregido para albúmina
puede reducirse al aumentar el calcio total 0.8 mg/dl por cada 1 g/dl
de decremento de la albúmina sérica, con base en una concentración
normal de alúmina de 4 g/dl. Empero, el calcio ajustado para albúmi-
na no siempre se correlaciona con el calcio ionizado medido, y no
debe confiarse en esta medición para algo más que un estimado
aproximado de la fracción de calcio libre, en particular si se dispone
de mediciones de calcio ionizado.
En el momento de la presentación inicial con hipercalce-
mia, deben enviarse muestras de plasma para medición de las con-
centraciones de hormona paratiroidea (PTH) intacta, PTHrP y, si
la situación clínica es sugestiva, 25-hidroxivitamina D o de 1,25-
dihidroxivitamina D. El hiperparatiroidismo primario es una enfer-
medad común, e incluso en un paciente con enfermedad maligna
conocida debe excluirse como una causa en potencia curable de hi-
percalcemia.
Manejo
Los líquidos por vía intravenosa representan la primera vertiente del
método para el manejo de hipercalcemia grave (cuadro 24-9). La
normalización del volumen intravascular mejora la GFR y aumenta
la excreción renal de calcio. La manipulación de sodio y calcio está
estrechamente enlazada en la nefrona distal. La reanimación con lí-
quido, con solución salina normal (NaCl al 0.9%), restituye la GFR
y promueve la natriuresis y la calciuresis al regular mecanismos trans-
portadores de los cuales depende el manejo del sodio y el calcio en la
nefrona distal. Durante la primera hora se administran 500 a 1 000
ml
de solución salina normal; a partir de entonces se administran
tasas de 250 a 500 ml/h dependiendo del estado de contracción de
volumen. Esto último puede evaluarse con base en el examen clínico,
la producción de orina y la evaluación de la función renal. A menudo
se requieren varios litros de líquido antes de que se restituya el volu-
men intravascular. Las administraciones continuas deben coincidir
con la producción de orina a fin de evitar sobrecarga de líquido. Pue-
den usarse diuréticos de asa (p. ej., furosemida) para lograr esto en
pacientes con una predilección subyacente hacia retención de líquido
(p. ej., insuficiencia cardiaca congestiva). La solución salina y los
diuréticos de asa pueden aumentar la excreción urinaria de calcio
hasta 800 mg/día. Esto típicamente se acompaña de una reducción
moderada pero importante de la concentración sérica de calcio (1 a 3
mg/dl). Es necesario prestar atención cuidadosa a la detección de
signos de sobrecarga de líquido. La disminución de potasio y magne-
sio relacionada con la diuresis se debe corregir. Si se usan diuréticos
de asa, es importante que el volumen de solución salina normal ad-
ministrado debe al menos coincidir con la producción de orina. La
contracción de volumen inducida por diurético puede llevar a GFR
reducida y empeoramiento de la hipercalcemia.
En este punto, debe introducirse terapia más definitiva y específi-
ca (capítulo 8). La hipercalcemia grave casi siempre es un resultado de
incremento de la movilización de calcio desde el hueso. Por consi-
guiente, casi todas las terapias eficaces de hipercalcemia se han dirigi-
do contra los osteoclastos. Los bifosfonatos representan la piedra an-
CUADRO 24–8
Patogenia de la crisis hipercalcémica.
El calcio se moviliza desde el hueso
↓
Aumento del calcio urinario
El calcio sérico permanece normal inicialmente
↓
Diabetes insípida nefrogénica
Decremento de la GFR
↓
Depuración disminuida de calcio
desde el suero
Movilización continua de calcio
desde el hueso
↓↓
Calcio sérico aumentado
CUADRO 24–9
Terapia para crisis hipercalcémica.
NaCl al 0.9% (250 a 500 ml/h) más furosemida si se requiere
↓
Calcitonina (2 a 4 mg/kg SC o IM cada 8 h) con prednisona o sin ella
↓
Pamidronato (60 a 90 mg IV durante 1 a 2 h)
o bien
↓
Ácido zoledrónico (4 mg IV durante 15 min)
↓
Se evalúa la necesidad de repetición del tratamiento
24Gardner(763-786).indd 77624Gardner(763-786).indd 776 1/9/11 18:35:371/9/11 18:35:37ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

797. CAPÍTULO 24 Urgencias endocrinas 777
gular de la terapia. El pamidronato, administrado a una dosis de 60 a
90
mg
en 250 ml de solución salina en un lapso de 1 a 4 h (4 h para
pacientes ambulatorios) es eficaz para reducir la concentración sérica
de calcio, a menudo hasta el rango normal. Un bifosfonato de gene-
ración más nueva, el ácido zoledrónico (4
mg
administrados por vía
intravenosa lenta y continua durante 15 a 30 min), también se ha
usado para el manejo de la hipercalcemia. En comparación con el
pamidronato, es más potente, con un perfil de seguridad similar.
Además, plantea la ventaja de un periodo de administración más
breve y duración más prolongada de la actividad antihipercalcémica
en comparaciones directas con el pamidronato. El efecto de los bifos-
fonatos por vía intravenosa puede tardar dos a cuatro días en alcanzar
un máximo, y la duración de la respuesta es variable, desde una sema-
na hasta varios meses. El retratamiento para hipercalcemia recurrente
por lo general es exitoso. Los efectos secundarios de la terapia inclu-
yen inflamación en el sitio de administración; fiebre leve como un
síndrome parecido a gripe; osteonecrosis de la mandíbula y el maxilar
con administraciones a largo plazo o frecuentes; insuficiencia renal, y
depresión transitoria del calcio, fosfato y magnesio séricos. Los bifos-
fonatos también son atractivos debido a su eficacia para controlar el
dolor y la fractura en el mieloma y en metástasis osteolíticas prove-
nientes de cáncer mamario y otros tumores sólidos. Se cree que el
mecanismo aquí comprende supresión de la actividad osteoclástica
inducida por tumor en la vecindad de las metástasis.
La calcitonina tiene un historial prolongado de uso en el manejo
de hipercalcemia. Tiene un efecto directo sobre el osteoclasto para
suprimir la resorción ósea. Se administra por vía subcutánea o intra-
muscular en dosis de 2 a 4 U/kg de peso corporal cada 6 a 12 h luego
de administrar una dosis de prueba para excluir hipersensibilidad al
fármaco. En general, la respuesta a la calcitonina, que debe notarse
después de 6 a 12 h, es modesta (decremento de la concentración
sérica de calcio de 1 a 2 mg/dl) y declina con la duración de la terapia
(taquifilaxia). La administración de glucocorticoides con calcitonina
puede limitar a este último efecto y extender la duración del efecto
hipocalcemiante. La calcitonina es útil en su mayor parte como tera-
pia adjunta en el control de la hipercalcemia en la situación aguda en
tanto surten efecto fármacos más potentes pero de acción más lenta
(p. ej., bifosfonatos).
El cinacalcet, un agonista de los receptores de calcio, puede ser útil
en el manejo de hipercalcemia dependiente de PTH, como la que se
observa con el carcinoma paratiroideo. Las dosis típicamente están
dentro del rango de 30 a 60
mg
dos veces al día o más altas.
La plicamicina es un antibiótico tumoricida con propiedades hipo-
calcemiantes pronunciadas en dosis no tumoricidas. Probablemente se
dirige al osteoclasto y su actividad de resorción de hueso. Se adminis-
tra por vía intravenosa lenta y continua a una dosificación de 15 a 25
μg/kg de peso corporal en un lapso de 4 a 24 h. En la mayoría de los
pacientes tratados, la concentración de calcio disminuye, a menudo
hasta el rango normal, en el transcurso de 24 a 48 h. La plicamicina
genera toxicidad renal y hepática importante, e induce anormalidades
plaquetarias que pueden dar por resultado hemorragia importante en
clínica. La toxicidad tiende a aumentar con la administración repeti-
da, lo que limita el uso crónico del fármaco. Dada la disponibilidad
fácil de modalidades de tratamiento menos tóxicas, la plicamicina rara
vez se usa en el manejo de hipercalcemia grave.
El nitrato de galio ha mostrado eficacia en el manejo de hipercal-
cemia tumoral en estudios clínicos. Al igual que los bifosfonatos y la
plicamicina, el galio al parecer se dirige al osteoclasto. El nitrato de
galio se administra por vía intravenosa lenta y continua a una dosi-
ficación de 200 mg/m
2
durante un periodo de cinco días. Las prin-
cipales limitaciones del galio son la duración de la administración
(que a menudo requiere hospitalización) y el potencial de nefrotoxi-
cidad importante, en particular si se usa junto con otros agentes
nefrotóxicos.
Otras modalidades de tratamiento no selectivas que están disponi-
bles para el manejo de crisis hipercalcémicas comprenden esteroides,
fosfato y diálisis. Además de su potenciación de los efectos de la cal-
citonina, como se describió, los esteroides por lo general sólo son
eficaces en el manejo de hipercalcemia debida a enfermedad linfopro-
liferativa (p. ej., mieloma múltiple) o toxicidad por vitamina D (p. ej.,
debido a ingestión de vitamina D o enfermedad granulomatosa dise-
minada). Son más idóneos para el manejo crónico de hipercalcemia
relacionada con estos trastornos. El fosfato por vía parenteral reduce
con eficacia la concentración sérica de calcio, aunque a menudo a
expensas de depósitos de sales de fosfato de calcio en tejidos paren-
quimatosos, y no puede recomendarse. La diálisis peritoneal o la he-
modiálisis contra un baño bajo en calcio también es muy eficaz para
reducir la concentración sérica de calcio, y es el mejor tratamiento
para hipercalcemia grave en pacientes con insuficiencia renal que son
incapaces de tolerar la diuresis salina o de mostrar respuesta a la
misma. En pacientes delicados en clínica, sin insuficiencia renal, en
quienes se produce diuresis salina máxima, la hipercalcemia persisten-
te puede ser una indicación para hemodiálisis como un recurso para
ganar tiempo en tanto la terapia más definitiva (p. ej., bifosfonatos)
puede alcanzar su efecto máximo.
Por último, es necesario esforzarse por abordar la causa primaria
de la hipercalcemia. En algunos casos (p. ej., enfermedad maligna
diseminada), las opciones terapéuticas pueden ser limitadas e inefica-
ces para controlar la concentración sérica de calcio. En otros casos
(p. ej., hiperparatiroidismo primario), un método quirúrgico defini-
tivo puede ser curativo y limitar la morbilidad adicional. De este
modo, está justificada la investigación cuidadosa de la fuente de la
hipercalcemia. Esa investigación —incluso en pacientes con una
fuente potencial obvia de hipercalcemia (p. ej., enfermedad malig-
na)— puede identificar problemas corregibles y, por lo menos, ayudar
a crear estrategias de manejo a largo plazo una vez que se ha resuelto
la crisis aguda.
HIPOCALCEMIA AGUDA
Situación clínica
La hipocalcemia puede observarse en diversos trastornos que afectan
la síntesis o la acción de la PTH o la vitamina D, o después del se-
cuestro de calcio hacia un compartimento inaccesible desde el punto
de vista funcional (capítulo 8). Muchos de éstos representan enferme-
dades crónicas en las cuales los síntomas de hipocalcemia aparecen de
manera insidiosa, o en las cuales la complicación de hipocalcemia se
anticipa en etapas tempranas y se inicia tratamiento apropiado antes
de descompensación aguda. No obstante, en situaciones selecciona-
das, la hipocalcemia aguda puede dominar la presentación clínica. El
reconocimiento apropiado de la situación clínica de alto riesgo debe
llevar a diagnóstico e intervención terapéutica más tempranos, con
reducción de la morbilidad y la mortalidad.
Probablemente la causa de mayor importancia de hipocalcemia
con deficiencia de PTH ocurre después de intervención quirúrgica
24Gardner(763-786).indd 77724Gardner(763-786).indd 777 1/9/11 18:35:371/9/11 18:35:37ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

798. 778 CAPÍTULO 24 Urgencias endocrinas
del cuello para tratamiento de enfermedad maligna o extirpación de
glándulas paratiroides adenomatosas o hiperplásicas. Esto puede re-
flejar extirpación accidental o deliberada (p. ej., disección radical del
cuello) de todo el tejido paratiroideo funcionante, o alteración vascu-
lar inadvertida de tejido dejado en el cuello. El tejido paratiroideo
normal residual también puede estar atrofiado funcionalmente en un
enfermo en quien se practica intervención quirúrgica para hiperpara-
tiroidismo. Pueden requerirse uno a dos días para que la secreción
de PTH y la concentración de calcio vuelvan a lo normal después de
extirpación del adenoma.
La deficiencia de magnesio puede alterar tanto la secreción de
PTH a partir de las glándulas paratiroides, como la acción de la PTH
en tejidos blanco en la periferia. En pacientes con magnesio y calcio
séricos bajos, debe emprenderse reabastecimiento de magnesio antes
de iniciar un estudio exhaustivo de hipocalcemia.
La hipocalcemia puede observarse en la insuficiencia renal crónica.
La hiperfosfatemia y la actividad reducida de 1-α hidroxilasa da por
resultado generación deficiente de 1,25-dihidroxivitamina D
3
, e hi-
pocalcemia consiguiente. El manejo enérgico de la hiperfosfatemia
(p. ej., con fármacos que se unen al fosfato) y el calcitriol por lo ge-
neral son útiles para promover equilibrio normal de calcio.
El secuestro agudo de calcio hacia el hueso o compartimentos no
fisiológicos puede llevar a hipocalcemia grave. La hipocalcemia des-
pués de extirpación de un adenoma paratiroideo puede reflejar un
estado hipoparatiroideo o aparatiroideo, como se comentó. De ma-
nera alternativa, en pacientes con osteítis fibrosa quística, los huesos,
en ausencia de resorción ósea impulsada por PTH, sirven como un
sumidero para el depósito de calcio extracelular, a medida que el os-
teoide previamente desmineralizado queda calcificado. Esto da por
resultado el síndrome llamado de los huesos hambrientos o teta-
nia por recalcificación. Por lo general se distinguen de la deficiencia
de PTH mediante mediciones de la hormona (la PTH típicamen-
te está alta en el síndrome de los huesos hambrientos). Se observa un
fenómeno de secuestro similar en metástasis osteoblásticas (p. ej.,
en el carcinoma mamario o prostático). Típicamente, la actividad
osteoclástica en estas metástasis es suprimida mediante alguna inter-
vención terapéutica específica, lo que deja matriz no mineraliza-
da que se calcifica a expensas de la concentración extracelular de
calcio.
El secuestro también puede ocurrir en circunstancias no fisiológi-
cas, como la cavidad peritoneal en la pancreatitis aguda, donde el
depósito de jabones de calcio lleva a una reducción subsiguiente de
la concentración sérica de calcio. Ocurre un fenómeno similar en
músculo dañado después de rabdomiólisis. El depósito de sales de
calcio en lechos musculares dañados lleva a una reducción de la con-
centración sérica de calcio. Despierta interés que el calcio sérico
vuelve a cifras normales o incluso altas durante la fase de recupera-
ción, lo que refleja disolución de los precipitados a medida que se
repara el músculo.
La hipocalcemia ocurre en la situación de enfermedad sistémica
aguda, con una prevalencia de cerca de 80% en la UCI. Se ha enlaza-
do con la respuesta inflamatoria mediada por citocinas que suele do-
minar esta situación clínica. Otros factores contribuidores potenciales
son aumento de la unión de calcio a albúmina (como se observa en
la alcalosis), deficiencia relativa de PTH, y decremento de la activi-
dad de 1-α-hidroxilasa renal. Se ha relacionado con fármacos especí-
ficos, incluso antineoplásicos como doxorrubicina y citarabina, y
otros agentes como ketoconazol, pentamidina y foscarnet.
Diagnóstico
La hipocalcemia sintomática se presenta con un conjunto predecible
de signos y síntomas. Casi todos estos datos se relacionan con la neu-
roexcitabilidad aumentada que se observa con reducciones de la
concentración extracelular de calcio (cuadro 24-10). Los síntomas
suelen empezar como parestesias alrededor de la boca o en los dedos
de las manos o de los pies. Esto va seguido por calambres y espas-
mos musculares aumentados (en particular espasmo carpopedal) (fi-
gura 8-18) e hiperreflexia difusa. La propensión aumentada a espas-
mo muscular puede desencadenar tetania generalizada que si se
extiende hacia los músculos laríngeos puede llevar a laringoespasmo y
paro respiratorio. La excitabilidad aumentada en el sistema nervioso
central puede dar por resultado crisis convulsivas, particularmente en
enfermos que tienen un antecedente de trastorno convulsivo.
El examen físico en búsqueda de evidencia de hiperexcitabilidad
neuromuscular a menudo es revelador (cuadro 24-10). El signo de
Chvostek se desencadena por percusión repetitiva del área sobre el
nervio facial, aproximadamente 2 cm en posición anterior al lóbulo
de la oreja por debajo del arco cigomático. La prueba es positiva
cuando hay contracción de la musculatura inervada por el nervio fa-
cial. La magnitud de la contracción es a grandes rasgos proporcional
a la gravedad de la hipocalcemia. El signo de Trousseau se desencade-
na al inflar un manguito de presión arterial sobre una extremidad
superior hasta una cifra casi igual a la presión arterial sistólica, duran-
te 3 a 5 min. El espasmo de la musculatura de la mano (véase espasmo
carpopedal, antes) debido a isquemia transitoria de nervios hiperexci-
tables que inervan la mano se considera un resultado positivo de la
prueba. De los dos signos, el de Trousseau se considera más específico
para hipocalcemia que el de Chvostek.
La hipocalcemia también puede tener efectos importantes sobre la
función cardiovascular, incluso decremento de la presión arterial,
contractilidad cardiaca alterada, y alteraciones de la conducción. En
el electrocardiograma, la hipocalcemia importante puede manifestar-
se como prolongación del intervalo QT. En casos extremos esto puede
llevar a arritmias ventriculares, incluso torsades de pointes. La eviden-
cia de secuelas de hipocalcemia crónica también puede identificar a
individuos que tienen riesgo de hipocalcemia aguda. Las cataratas
subcapsulares y la calcificación de ganglios basales son datos relacio-
nados con hipocalcemia de larga evolución.
CUADRO 24–10
Síntomas y signos de hipocalcemia
aguda.
Síntomas
Entumecimiento perioral
Parestesias con hormigueo en la parte distal de las extremidades
Hiperreflexia
Calambres musculares
Espasmo carpopedal
Laringoespasmo
Crisis convulsivas
Coma
Signos
Signo de Chvostek
Signo de Trousseau
Hipotensión
Bradicardia
Intervalo QT prolongado
Arritmias
24Gardner(763-786).indd 77824Gardner(763-786).indd 778 1/9/11 18:35:371/9/11 18:35:37ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

799. CAPÍTULO 24 Urgencias endocrinas 779
La medición del calcio sérico total, albúmina y calcio ionizado, si
está disponible, lleva con rapidez al diagnóstico correcto. La medición
de la PTH, 25-hidroxivitamina D, y 1,25-dihidroxivitamina D, plas-
máticas, ayuda a identificar deficiencia de la secreción de PTH, la
suficiencia de las reservas de vitamina D, o síntesis alterada de vitami-
na D bioactiva, respectivamente. Es necesario cuantificar la concen-
tración de Mg
2+
a fin de excluir hipomagnesemia. La disminución de
magnesio puede presentarse con los mismos síntomas que la hipocal-
cemia. Si está presente, debe iniciarse reabastecimiento de magnesio
antes de que se emprendan otras pruebas diagnósticas.
Debe examinarse de la lista de medicamentos que toma el pacien-
te para buscar si contiene fármacos con propiedades hipocalcemiantes
(p. ej., bifosfonatos, calcitonina, asparaginasa, cisplatino, foscarnet).
La medición de la amilasa y la lipasa sérica debe ayudar a identifi-
car pancreatitis como una fuente de la hipocalcemia. Valorar las
concentraciones de creatina cinasa y aldolasa determinan si existe
rabdomiólisis.
Un área de confusión potencial es la evaluación de pacientes du-
rante el posoperatorio inmediato de paratiroidectomía. La diferencia-
ción entre un estado hipoparatiroideo o aparatiroideo y síndrome de
huesos hambrientos puede ser difícil durante la etapa aguda. Como
se señaló, la medición de la concentración plasmática de PTH (alta
en el síndrome de los huesos hambrientos y baja en el hipoparatiroi-
dismo) proporciona la diferenciación más definitiva de ambos, pero
fuera de los centros de referencia esto típicamente tarda varios días y,
así, por lo general no es útil en la situación aguda. La medición del
fosfato sérico (alta en el hipoparatiroidismo y normal-baja o baja en
el síndrome de los huesos hambrientos) o del fosfato urinario (a me-
nudo bajo o nulo en el hipoparatiroidismo) puede ser útil para iden-
tificar la fuente de la hipocalcemia. Afortunadamente, el tratamiento
de la hipocalcemia en estas dos afecciones es en su mayor parte igual.
Así, el establecimiento de un diagnóstico definitivo tiene importancia
principalmente para planear el manejo subagudo y a largo plazo de la
enfermedad del paciente.
Manejo
En una situación que pone en peligro la vida (p. ej., colapso cardio-
vascular), o en presencia de tetania generalizada franca, pueden admi-
nistrarse 10 ml de gluconato de calcio (93 mg de calcio elemental)
por vía intravenosa durante un periodo de 5 a 10 min, y repetir la
dosis si es necesario. Los episodios de hipocalcemia menos agudos
pero recurrentes pueden manejarse con administraciones de calcio
por vía intravenosa lenta y continua. Pueden mezclarse 930 mg (10
ampolletas) de gluconato de calcio en 500 ml de D
5
W. Las tasas de
administración se establecen de manera empírica. La tasa de adminis-
tración inicial típicamente es de 0.3 mg/kg/h, pero puede aumentarse
hasta 2 mg/kg/h en pacientes con demandas altas de calcio (p. ej.,
síndrome de los huesos hambrientos). El calcio por vía intravenosa
debe administrarse a través de una vena central porque la extravasa-
ción del líquido que se está administrando puede llevar a desprendi-
miento de tejido. También es necesario ser cauto al administrar calcio
por vía intravenosa lenta y continua en pacientes con hiperfosfatemia
(precipitación de sales de fosfato de calcio en los tejidos), hipopotase-
mia, o en aquellos que están recibiendo terapia con digoxina (aumen-
to del riesgo de arritmias cardiacas).
Conforme se resuelve la situación aguda, pacientes seleccionados
se hacen candidatos para terapia de reemplazo crónica. Aquellos con
hipocalcemia menor pueden tratarse con complementos de calcio
solos. La administración de 1 a 3 g de calcio elemental (el carbonato
de calcio contiene aproximadamente 40% de calcio elemental por
peso) puede bastar para restituir el calcio al límite normal inferior y
eliminar los síntomas de hipocalcemia. En quienes tienen hipocalce-
mia más resistente a tratamiento —una categoría que incluye a la
mayoría de los pacientes con hipoparatiroidismo— se requiere la adi-
ción de alguna forma de vitamina D o un derivado de la misma. Si se
emplea ergocalciferol (vitamina D
2
) para manejar a pacientes que
padecen hipoparatiroidismo, pueden requerirse dosis suprafisiológi-
cas (50 000 U/día o más altas), lo que refleja la capacidad limitada
para 1-α hidroxilación de la prohormona vitamina D en el estado
hipoparatiroideo. El 1,25-dihidroxicolecalciferol (calcitriol) funciona
más rápido que la vitamina D
3
y evita el bloqueo de la 1-alfa hidroxi-
lasa, pero es más caro, y el riesgo de hipercalcemia aguda puede ser
más alto. Se administra en una dosis de 0.25 a 1 μg al día.
El objetivo de la terapia siempre debe ser aliviar los síntomas de
hipocalcemia y restituir la concentración sérica de calcio al rango
normal bajo. Esto por lo general puede lograrse con alguna combina-
ción de vitamina D y calcio complementario. Este último brinda al
médico más flexibilidad en el control de la concentración sérica de
calcio sin requerir modificación frecuente de la dosis de la vitamina
D de acción más prolongada. Los esfuerzos para alcanzar concentra-
ciones más altas de calcio pueden verse coronados a expensas de hi-
percalciuria importante y aumento del riesgo de formación de cálcu-
los renales. La dificultad para mantener el calcio incluso dentro del
rango normal bajo sin hipercalciuria inaceptable puede manejarse
mediante la adición de un diurético tiazida (hidroclorotiazida, 25 a
100 mg/día) al régimen. Estos fármacos reducen la hipercalciuria y,
de manera secundaria, aumentan la concentración sérica de calcio. Si
se usan tiazidas, se requiere seguimiento cuidadoso para proteger
contra la posibilidad de hipercalcemia yatrogénica. Es necesario hacer
esfuerzos por restituir el calcio al rango establecido como objetivo y
mantenerlo a este nivel por tiempo indefinido. La hipocalcemia cró-
nica se relaciona con la aparición de cataratas subcapsulares y calcifi-
cación de los ganglios basales que, en algunos casos, lleva a la apari-
ción de un síndrome parecido a parkinsonismo.
HIPONATREMIA
Situación clínica
La hiponatremia es el problema de electrólitos más frecuente observa-
do en pacientes hospitalizados (capítulo 5). A menudo es asintomáti-
ca cuando es leve a moderada, y subaguda o crónica. Empero, la hi-
ponatremia importante (<120 mEq/dl) de inicio rápido a menudo es
sintomática y pone en peligro la vida.
La hiponatremia típicamente ocurre en una de tres situaciones
clínicas, cada una de las cuales está enlazada con un paradigma fisio-
patológico específico (cuadro 24-11). La hiponatremia hipovolémica
se relaciona con contracción de volumen. A medida que el volu-
men intravascular se reduce más de alrededor de 9%, hay una esti-
mulación no osmótica de liberación de hormona antidiurética
(ADH; vasopresina) conforme el organismo intenta retener agua
para apoyar el volumen intravascular. La hiponatremia de este tipo se
observa con los vómitos, diarrea o sudoración excesiva prolongados,
en particular cuando las pérdidas de líquidos se reabastecen con agua
o con líquidos hipotónicos solos. La contracción de volumen y la
hiponatremia también pueden observarse con trastornos del manejo
24Gardner(763-786).indd 77924Gardner(763-786).indd 779 1/9/11 18:35:371/9/11 18:35:37ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

800. 780 CAPÍTULO 24 Urgencias endocrinas
renal del sodio (p. ej., uso de diurético, deficiencia de mineralocorti-
coide, u otros síndromes perdedores de sal). La concentración urina-
ria de Na
+
típicamente está alta (>20 mEq/L) en estos últimos tras-
tornos, mientras que en los primeros, la concentración urinaria de
Na
+
es baja, lo que refleja resorción enérgica de Na
+
en todos los
segmentos tubulares.
La hiponatremia hipervolémica incluye los trastornos edematosos
tipificados por retención paradójica de Na
+
y agua ante un exceso
corporal total de cada uno. Las causas específicas de hiponatremia en
este grupo son insuficiencia cardiaca congestiva, cirrosis hepática con
ascitis, y síndrome nefrótico. La hiponatremia en estas circunstancias
probablemente se produce por hipoperfusión percibida por barorre-
ceptores en la circulación arterial. Los impulsos neurales que transmi-
ten esta información al hipotálamo desencadenan un aumento de la
liberación de ADH y retención de agua neta.
La hiponatremia normovolémica probablemente es la categoría
más heterogénea y la más difícil de definir desde el punto de vista
fisiopatológico. Incluye el síndrome de secreción inapropiada de
ADH (SIADH), hipotiroidismo, insuficiencia de glucocorticoide (p.
ej., insuficiencia suprarrenal secundaria), polidipsia psicógena, hipo-
natremia posoperatoria, e hiponatremia observada después de resec-
ción transuretral de la próstata (cuadro 24-11).
Diagnóstico
La hiponatremia aguda, que aparece en el transcurso de 24 h o
menos, se presenta con cefalea, náuseas, vómitos, letargo, inquietud,
hiporreflexia, crisis convulsivas y sensorio alterado, que pueden pro-
gresar hacia estupor y coma. La encefalopatía hiponatrémica es la
causa de 30% de las crisis convulsivas de nuevo inicio en la UCI.
Se cree que estos datos se producen por edema cerebral conforme el
compartimento extracelular hipotónico desvía agua hacia las células
de la corteza cerebral. En etapas tempranas, el organismo se opone a
esas desviaciones de líquido mediante una reducción de la concentra-
ción intracelular de electrólito, y más tarde por medio de dismi-
nución de solutos intracelulares (p. ej., aminoácidos). Esto actúa para
reducir el gradiente osmótico y limitar el movimiento neto de líquido
hacia el cerebro. Con la cronicidad, esas desviaciones de soluto pue-
den reducir el contenido cerebral de agua hasta casi lo normal. Así, la
agudeza de la reducción de la concentración sérica de Na
+
sérico, y
la magnitud de la reducción, son marcadores importantes de la mor-
bilidad potencial en este trastorno. Las mujeres jóvenes que mens-
trúan son en particular susceptibles a los efectos perjudiciales del
edema cerebral en la situación posoperatoria. Tienen probabilidad
25 veces mayor que las mujeres posmenopáusicas o los varones de
morir o de quedar con daño cerebral permanente. Esta susceptibili-
dad aumentada tal vez refleje los efectos del estrógeno y la progeste-
rona para promover la acumulación de soluto en las células del siste-
ma nervioso central. Se predeciría que esa acumulación aumenta el
impulso osmótico que lleva a edema cerebral en estos pacientes. Otros
grupos de pacientes en riesgo particular comprenden niños y pacien-
tes con hipoxia o enfermedad hepática.
El primer paso en el diagnóstico es excluir la presencia de seudo-
hiponatremia. Esta última se produce por concentración circulante
alta de triglicéridos o solutos osmóticamente activos (p. ej., glucosa o
proteínas) en el plasma circulante. La hipertrigliceridemia produce
una disminución artefacto del sodio sérico al excluirlo físicamente de
la fase no acuosa medible de la muestra que se está analizando. Esto
por lo general se detecta con facilidad en el laboratorio (p. ej., al
notar la presencia de suero lactescente), y se corrige al centrifugar la
muestra antes de medir la concentración de Na
+
en la fase acuosa.
Los solutos osmóticamente activos, al igual que la glucosa, llevan
agua desde el compartimento intracelular hacia el extracelular, donde
pueden disminuir de manera transitoria las concentraciones de elec-
trólitos existentes (p. ej., de Na
+
) (véase cetoacidosis diabética,
antes).
Suponiendo que se confirme la presencia de hiponatremia, debe
iniciarse un intento por examinar las diferentes posibilidades diagnós-
ticas antes listadas. La evidencia de insuficiencia cardiaca congesti-
va, cirrosis o síndrome nefrótico por lo general es manifiesta en el
examen físico, y confirmable con estudios de laboratorio o de imá-
genes estándar. De modo similar, debe excluirse disfunción de los ri-
ñones usando pruebas de función renal convencionales. El uso de
diurético tiazídico es una causa frecuente de hiponatremia, y debe
investigarse al principio de la evaluación. Es necesario obtener un
interrogatorio cuidadoso del consumo de agua, y hacer mediciones de
la ingestión de agua en una situación vigilada a fin de excluir polidip-
sia psicógena y diabetes insípida dipsógena. El hipotiroidismo puede
excluirse con medición de las concentraciones de TSH y de tiroxina
libre plasmáticas, y la deficiencia de glucocorticoide, mediante una
prueba de estimulación con ACTH (capítulos 7 y 9).
En el SIADH se encuentra secreción de ADH no osmótica, no
impulsada por volumen. Éste típicamente es un diagnóstico de exclu-
sión en individuos sin contracción de volumen, sin evidencia de
edema, insuficiencia renal, hipotiroidismo o insuficiencia suprarre-
CUADRO 24–11
Clasificación de hiponatremia.
Hipovolémica
Pérdida de volumen extrarrenal
Sudoración excesiva
Pérdidas debidas a afección difundida de la piel (p. ej., quemaduras)
Vómitos
Diarrea
Pérdida de volumen renal
Uso de diurético
Nefropatía perdedora de sal
Pérdida cerebral de sal
Diuresis osmótica con reabastecimiento selectivo de agua
Hipervolémica
Insuficiencia cardiaca congestiva
Síndrome nefrótico
Cirrosis con ascitis
Insuficiencia renal crónica
Normovolémica
Síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética
Enfermedad intracraneal
Enfermedad pulmonar
Fármacos (p. ej., opioides)
Dolor o zozobra emocional intensa
Náuseas y vómitos
Posquirúrgica
Reajuste del osmóstato
Insuficiencia suprarrenal (puede ser hipovolémica en presencia de defi-
ciencia grave de mineralocorticoide)
Hipotiroidismo
Intoxicación por agua
Polidipsia psicogénica
Polidipsia no psicogénica
Administración excesiva de líquidos hipotónicos por vía parenteral
Después de prostatectomía transuretral
24Gardner(763-786).indd 78024Gardner(763-786).indd 780 1/9/11 18:35:371/9/11 18:35:37ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

801. CAPÍTULO 24 Urgencias endocrinas 781
nal. El Na
+
y la osmolalidad séricos están bajos en presencia de una
orina concentrada. El Na
+
urinario puede mostrar aumento modesto
(>20 mEq/L), lo que refleja la activación de vías natriuréticas en res-
puesta a un incremento del volumen de líquido corporal total. Si los
datos son dudosos, el diagnóstico puede confirmarse por resultados
anormales en una prueba con carga de agua (incapacidad para excre-
tar al menos 90% de una carga de agua de 20 ml/kg en 4 h, o fracaso
para diluir la osmolalidad urinaria a menos de 100 mOsm/kg). El
SIADH se observa con diversos trastornos que afectan el sistema
nervioso central (p. ej., encefalitis, esclerosis múltiple, meningitis,
psicosis), el sistema pulmonar (p. ej., tuberculosis, neumonía, asper-
gilosis), o como un proceso paraneoplásico relacionado con diversos
tumores sólidos (p. ej., carcinoma pulmonar de células pequeñas;
carcinoma del páncreas, la vejiga urinaria o la próstata). También
puede observarse con ciertos tipos de fármacos (p. ej., ciclofosfamida,
alcaloides de la vinca, opioides, inhibidores de la síntesis de prosta-
glandina, antidepresivos tricíclicos, carbamazepina, clofibrato e inhi-
bidores de la recaptación de serotonina).
Pueden encontrarse ciertas dificultades para diferenciar entre
SIADH y un segundo síndrome hiponatrémico llamado pérdida ce-
rebral de sal. Este último también se relaciona con enfermedad del
sistema nervioso central, en particular hemorragia subaracnoidea. Se
cree que se debe a una pérdida renal de sodio mediada centralmente,
con contracción de volumen, activación (dependiente de volumen)
de la secreción de ADH, e hiponatremia, consiguientes. Se ha sugeri-
do que el péptido natriurético auricular o el péptido natriurético ce-
rebral tal vez desempeñen un papel fundamental en la mediación de
la natriuresis relacionada con este trastorno. La comparación de las
características de estos dos trastornos (cuadro 24-12) sugiere que
la evidencia clínica o bioquímica de la contracción de volumen es la
principal manera de diferenciar entre pérdida cerebral de sal y la hi-
ponatremia euvolémica propia del SIADH. Ésta es una distinción
importante, porque la terapia en la pérdida cerebral de sal comprende
reabastecimiento del volumen intravascular, mientras que en el
SIADH la restricción de líquido puede representar la terapia de pri-
mera línea.
Manejo
Cuando puede identificarse el estímulo primario que desencadena
la retención de agua (p. ej., uso de diurético) o el consumo de agua
(p. ej., polidipsia psicógena), la terapia específica representa el méto-
do más racional para el manejo a largo plazo.
Cuando la causa de la hiponatremia no está clara o no es abordable
(p. ej., SIADH), puede adoptarse un método más genérico. Los pa-
cientes con hiponatremia asintomática (p. ej., leve o crónica) pueden
manejarse con restricción de agua. Los cálculos de la ingestión diaria
de agua deben incorporar la incluida en alimentos no líquidos consu-
midos por el paciente. Para enfermos que son sintomáticos, no agu-
dos pero incapaces de apegarse a la restricción de agua, el tratamiento
con un antagonista de la vasopresina por vía oral, tolvaptán (15 a 60
mg/día) o demeclociclina (600 a 1 200 mg/día en dosis divididas), un
antibiótico que desacopla la ADH de activación de su receptor, puede
bastar para controlar la concentración sérica de Na
+
. La restricción
de agua no se requiere con terapia con demeclociclina, e incluso
puede ser perjudicial. Esa terapia debe vigilarse con sumo cuidado
para proteger contra deshidratación e insuficiencia renal precipitada.
De manera alternativa, el manejo puede constar de administración
regular de un diurético de asa (p. ej., furosemida), lo que lleva a ex-
creción de orina con aproximadamente la mitad de la tonicidad del
plasma (los diuréticos de asa alteran el gradiente osmótico que se re-
quiere para la concentración de orina). Los diuréticos de asa deben
usarse junto con complementos de NaCl (2 a 3 g/día) para aumentar
la excreción urinaria de solutos y de esa manera amplificar la pérdida
de agua en la orina.
La hiponatremia aguda sintomática es una indicación para admi-
nistración de solución salina hipertónica (NaCl al 3%). El agua cor-
poral total excesiva puede estimarse usando la ecuación que sigue:

excesiva
295Osmolalidadplasmática
2
=
−
9599
0.6(peso
corporal)
×
con la osmolalidad plasmática en miliosmoles por kilogramo, el agua
excesiva en litros, y el peso corporal en kilogramos.
El aumento del sodio sérico producido por 1 L de solución salina
al 3% administrada puede calcularse mediante la fórmula que sigue,
de Adrogue y Madias:

=
+
++
ΔNa
NaenellíquidoadministradoNaséssrico
Aguacorporaltotal+1
donde ΔNa
+
es el cambio de la concentración de sodio producido por
la administración de 1 L de solución administrada; el Na
+
en dicha
solución es la concentración de Na
+
en el líquido administrado (p. ej.,
513 mmol/L para NaCl al 3%), y el agua corporal total es el peso
corporal (kg) × 0.6 (niños o varones no ancianos), × 0.5 (mujeres no
ancianas y varones ancianos), o × 0.45 (ancianas). El +1 en el deno-
minador explica el volumen del líquido administrado. Con base en el
ΔNa
+
calculado, puede ajustarse la tasa de administración para pro-
porcionar el incremento deseado del Na
+
sérico en un intervalo de
tiempo fijo. Una guía alternativa para la terapia inicial estima que 1
ml/kg de NaCl al 3% aumentará el Na
+
sérico aproximadamente
1 mEq/L. Los algoritmos de la tasa de administración sólo tienen el
propósito de servir como una guía, y deben ajustarse, con base en las
mediciones reales de Na
+
, para aumentar la concentración sérica de
Na
+
no más de 0.5 mEq/h (total <8 a 12 mEq/día) a fin de disminuir
CUADRO 24–12
Comparación de los datos
de laboratorio en el SIADH y la CSW.
SIADH CSW
Contracción del volumen intravascular
a
No Sí
Sodio sérico ↓↓
Sodio urinario ↑↑↑
Volumen de orina N o ↓ ↑
Endocrino
ADH plasmática ↑ N o ↑
Aldosterona plasmática ↓ N o ↑
Renina plasmática ↓ N o ↓
ANP plasmático ↑↑
Nitrógeno ureico, sérico N o ↓ ↑
Ácido úrico sérico ↓ N o ↑
a
Basado en la evaluación clínica o en la medición directa del volumen plasmático.
ADH, hormona antidiurética; ANP, péptido natriurético auricular; CSW, pérdida cerebral
de sal; N, normal; SIADH, síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética.
24Gardner(763-786).indd 78124Gardner(763-786).indd 781 1/9/11 18:35:371/9/11 18:35:37ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

802. 782 CAPÍTULO 24 Urgencias endocrinas
el riesgo de desmielinización central (véase a continuación). Si es
necesario, las tasas de administración pueden ajustarse para aumentar
el sodio sérico 1 a 2 mEq/h durante periodos breves en pacientes
sintomáticos; sin embargo, es preciso apegarse a la limitación a 8 a 12
mEq/día, de ser posible. Si es necesario, puede administrarse furose-
mida para evitar sobrecarga de líquido intravascular; empero, dada la
capacidad de este fármaco para promover la excreción de una orina
hipotónica, el médico debe estar consciente de que la osmolalidad
plasmática puede aumentar con mayor rapidez que la predicha me-
diante la fórmula antes presentada. Una vez que el Na
+
sérico alcanza
130 mEq/L, la administración de solución salina hipertónica por vía
intravenosa lenta y continua debe suspenderse, y usar restricción de
líquido o solución salina normal (NaCl al 0.9%) más furosemida para
la corrección final de la osmolalidad sérica.
Para hiponatremia moderadamente sintomática, en un paciente
que requiere medicación parenteral, puede usarse el antagonista del
receptor de vasopresina, conivaptán (20
mg
IV inicialmente, seguidos
por administración por vía intravenosa lenta y continua de 20 mg/día
durante uno a tres días; la tasa de administración se puede incremen-
tar a 40 mg/día si el sodio sérico no aumenta de manera apropiada).
Se recomienda restricción moderada de líquido para facilitar alcanzar
el objetivo en cuanto a sodio sérico.
Tiene importancia mencionar que las intervenciones dirigidas a la
causa de la hiponatremia (en contraposición con el tratamiento de
la hiponatremia en sí) también requieren vigilancia estrecha. Por
ejemplo, la corrección rápida de la hiponatremia mediante adminis-
tración de glucocorticoides en pacientes con insuficiencia renal, o con
reabastecimiento de volumen en la hiponatremia inducida por tiazi-
da, puede relacionarse con mielinólisis central. Es indispensable vigi-
lar cuidadosamente la concentración sérica de Na
+
durante el periodo
postratamiento. Si el Na
+
parece estar aumentando con demasiada
rapidez (>1 mEq/h), puede estar indicada la administración de líqui-
dos hipotónicos o de una dosis pequeña de acetato de desmopresina
(0.25 a 1 μg por vía parenteral).
Complicaciones
La mielinólisis pontina central se describió por vez primera en alco-
hólicos y en pacientes desnutridos. En las descripciones originales se
caracterizó por desmielinización confinada a la protuberancia anular
(puente de Varolio), lo que daba por resultado cuadriplejía y, con
cierta frecuencia, la muerte. En estudios observacionales subsiguien-
tes la enlazaron con el tratamiento de la hiponatremia. La presenta-
ción clásica es la de un paciente que recibe tratamiento enérgico para
hiponatremia, con resolución de los síntomas de presentación (esto
es, los de edema cerebral), sólo para presentar síntomas de mutismo,
disfasia, cuadriparesia espástica, seudoparálisis bulbar, delirio y, en
muchos casos, la muerte. Los pacientes que sobreviven a menudo
tienen secuelas neurológicas graves. Estudios más recientes con el uso
de CT y MRI indican que la mielinólisis no está confinada a la pro-
tuberancia anular sino que también se encuentra en muchos sitios
extrapontinos. Las lesiones típicamente muestran distribución simé-
trica y están agrupadas en áreas donde hay yuxtaposición estrecha de
sustancia gris y blanca.
Hay considerable controversia acerca de la prevalencia de este
síndrome particular y su relación con el tratamiento de la hiponatre-
mia. Sin embargo, estudios tanto en animales como en seres humanos
son fuertemente sugestivos de un enlace entre este síndrome y correc-
ción rápida y enérgica de hiponatremia. Dado el entendimiento im-
perfecto de este trastorno, parecería prudente abordar con precaución
la corrección de hiponatremia crónica, en la cual la distribución de
soluto y el contenido de agua en el cerebro sin duda están alterados
debido a la cronicidad del trastorno, con tasas de corrección de no
más de 0.5 mEq/h, como se indicó. El riesgo de redistribución de
soluto en la hiponatremia aguda documentada (esto es, duración
<24 h) está considerablemente reducido. Los signos clínicos de edema
cerebral en esta situación pueden abordarse de manera más enérgica,
aunque de ser posible deben evitarse tasas de reabastecimiento de más
de 1 mEq/h, con una corrección máxima de 12 mEq durante las
primeras 24 h.
DIABETES INSÍPIDA
Situación clínica
La diabetes insípida es un trastorno debido a deficiencia absoluta o
relativa de la concentración circulante de ADH (vasopresina) o la
bioactividad de esta última (capítulo 5).
La liberación de ADH normalmente está suprimida a osmolalida-
des plasmáticas de menos de 285 mOsm/kg, lo que lleva a la genera-
ción de una orina diluida al máximo (<100 mOsm/kg). Por arriba de
285 mOsm/kg, la secreción de ADH aumenta de manera lineal con
la osmolalidad plasmática. A una concentración plasmática de ADH
de 5 pg/ml, que corresponde a una osmolalidad plasmática de alrede-
dor de 295 mOsm/kg, la orina está concentrada al máximo. Pese al
hecho de que la concentración plasmática de ADH sigue aumentan-
do más allá de este punto, no hay concentración adicional de la orina.
A 295 mOsm/kg, se activa el umbral osmótico para el mecanismo de
la sed. La sed también aumenta de manera lineal con la osmolalidad
plasmática creciente. Ello proporciona la principal defensa del cuerpo
contra hipertonicidad, de la misma manera que la supresión de la
secreción de ADH protege contra hipotonicidad. Siempre y cuando
el paciente permanezca despierto y sea capaz de beber, y con tal de
que el mecanismo de la sed permanezca intacto, incluso la deficiencia
completa de secreción de ADH se puede compensar satisfactoriamen-
te por medio del aumento de la ingestión de agua.
Los defectos de la secreción de ADH (diabetes insípida central)
pueden ocurrir de una manera heredable, a veces en asociación con
diabetes mellitus, atrofia óptica y sordera neurosensitiva (DIDMOAD,
o síndrome de Wolfram). También se ha observado como un compo-
nente de un síndrome autoinmunitario poliendocrino (capítulo 2).
Las causas secundarias de diabetes insípida central son lesión encefáli-
ca (a menudo con corte del tallo), intervención quirúrgica hipofisaria,
enfermedad granulomatosa (sarcoidosis, tuberculosis, histiocitosis X),
infecciones, aneurismas y trombosis vasculares, y tumores (craneofa-
ringioma, disgerminoma, meningioma; enfermedad metastásica pro-
veniente de tumores mamarios, pulmonares o gastrointestinales).
Se cree que los osmorreceptores para liberación de ADH residen
en el órgano vasculoso de la lámina terminal, y que los que controlan
la sed yacen en un sitio independiente pero vecino. Así, los pacientes
con un defecto aislado de la secreción de ADH (sea en los osmorre-
ceptores o los núcleos secretores) están protegidos contra deshidrata-
ción grave por activación del mecanismo de la sed. En aquellos con
afección combinada tanto de la secreción de ADH como de los osmo-
receptores que controlan la sed (diabetes insípida hipodípsica o adíp-
sica), el riesgo de contracción de volumen y deshidratación grave es
extremo (véase más adelante).
24Gardner(763-786).indd 78224Gardner(763-786).indd 782 1/9/11 18:35:371/9/11 18:35:37ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

803. CAPÍTULO 24 Urgencias endocrinas 783
La suficiencia de la respuesta renal a la ADH requiere aporte sufi-
ciente de filtrado glomerular a los segmentos tubulares distales, su-
ficiencia de función tubular en el extremo ascendente del asa de
Henle (para establecer el gradiente de tonicidad medular y mantener-
lo, y para generar agua libre para excreción), y una respuesta normal
a la vasopresina (esto es, mecanismo de transducción de señal intacto)
en el conducto colector. La falta de capacidad de respuesta a la ADH
se debe a lesiones genéticas en el receptor V
2
(diabetes insípida rece-
siva ligada a X) o del canal de agua acuaporina-2 enlazado funcional-
mente (diabetes insípida autosómica recesiva). También puede obser-
varse en una forma adquirida con hipopotasemia o hipercalcemia, en
diversas formas de enfermedad renal intrínseca (p. ej., enfermedad
quística medular) y después de terapia con demeclociclina o litio.
Diagnóstico
La presentación de diabetes insípida en un enfermo alerta y conscien-
te típicamente consta de inicio repentino de poliuria y polidipsia. La
hipertonicidad se evita en tanto el mecanismo de la sed permanece
intacto y la ingestión de agua puede igualar las pérdidas urinarias. En
un enfermo que está inconsciente o que por lo demás es incapaz de
comunicar la necesidad de líquidos, o en pacientes con adipsia coexis-
tente, la poliuria es transitoria y va seguida con rapidez por evidencia
de deshidratación e hiperosmolalidad graves. Los volúmenes de orina
en estas circunstancias pueden ser normales o incluso estar reducidos.
Los datos clínicos en la hipernatremia relacionada con diabetes insí-
pida están dominados por los efectos de deshidratación celular y
contracción del volumen intravascular. En el cerebro, esto puede lle-
var a incremento de la tracción sobre venas y senos venosos durales.
Esto puede dar por resultado avulsión de vasos desde sus fijaciones
craneales, y hemorragia intracraneal. Otros datos son irritabilidad,
letargo, debilidad, contracciones musculares espasmódicas, hiperre-
flexia, crisis convulsivas y coma.
El diagnóstico de poliuria por lo general se reserva para produccio-
nes de orina de más de 2.5 L/día. Es necesario obtener un interroga-
torio cuidadoso para documentar el ingreso de líquido por vía oral
(en particular cerveza u otros líquidos hipotónicos) o parenteral
(p. ej., en una situación posoperatoria). También deben investigarse
síntomas neurológicos o endocrinos que podrían sugerir una masa
hipotalámica o intrasellar, uso de medicaciones que podrían alterar la
resorción de agua (p. ej., furosemida, demeclociclina o litio), o enfer-
medades intercurrentes que podrían imitar diabetes insípida (p. ej.,
diuresis osmótica relacionada con diabetes mellitus o con uropatía
obstructiva en resolución).
La evaluación inicial debe incluir medición del sodio sérico, la os-
molalidad plasmática y la osmolalidad urinaria. La diabetes insípida
típicamente se relaciona con sodio y osmolalidad séricos normales
altos, o altos, en presencia de orina con concentración submáxima. La
medición de la glucosa plasmática y las pruebas de función renal es-
tándar deben ayudar a excluir diuresis osmótica como contribuidor a
la poliuria. La medición de K
+
y Ca
2+
séricos ayuda a excluir poli uria
originada por hipopotasemia e hipercalcemia, respectivamente.
En pacientes con resultados equívocos en las pruebas iniciales,
puede realizarse una prueba de privación de agua. Ésta comprende
mediciones seriadas del Na
+
sérico, el volumen de orina y la osmola-
lidad en ausencia de ingestión de líquido hasta que el Na
+
sérico es de
más de 146 mmol/L o la osmolalidad urinaria alcanza una meseta
(<10% de cambio con tres cuantificaciones sucesivas), y el paciente
ha perdido más de 2% del peso corporal. La prueba debe suspender-
se si la disminución del peso corporal alcanza 3% o sobreviene hipo-
tensión ortostática. Los pacientes con diabetes insípida se hacen
progresivamente más hipertónicos con privación de agua, pero no
aumentan la osmolalidad urinaria. La administración de desmopresi-
na promueve la retención de agua y un aumento de la osmolalidad
urinaria en pacientes con diabetes insípida central pero no nefrogéni-
ca. Los aumentos de la osmolalidad de más de 50% indican diabetes
insípida central, mientras que las respuestas de menos de 10% sugie-
ren diabetes insípida nefrogénica. Las respuestas entre 10 y 50% son
equívocas. La concentración plasmática de ADH puede ayudar a de-
finir la naturaleza de la diabetes insípida en esta última situación. En
presencia de osmolalidad plasmática alta pero urinaria baja, la con-
centración plasmática aumentada de ADH se relaciona con diabetes
insípida nefrogénica, mientras que las cifras subnormales se encuen-
tran en la diabetes insípida central. Puede ser difícil establecer el
diagnóstico de diabetes insípida central parcial leve. Estos pacientes a
menudo alcanzan concentración máxima de la orina durante deshi-
dratación extrema, lo que refleja GFR reducida y secreción estimu-
lada de vasopresina. Sin embargo, a medida que la osmolalidad plas-
mática se corrige y se restituye el volumen intravascular, típicamente
empiezan a diluir su orina a una osmolalidad plasmática que está
bastante por arriba de lo normal.
La coexistencia de deficiencia de glucocorticoide puede enmasca-
rar la presencia de diabetes insípida central. La aparición de poliuria
con el inicio de reemplazo de glucocorticoide debe alertar al médico
respecto a la posible presencia de diabetes insípida.
Durante las 48 h que siguen a intervención quirúrgica hipofisaria
o traumatismo encefálico, se observa con cierta frecuencia diabetes
insípida transitoria. En el transcurso de los 2 a 14 días siguientes, la
evolución clínica puede estar dominada por un periodo de antidiure-
sis e hiponatremia. Esto, a su vez, puede ir seguido por poliuria per-
sistente. Se cree que la primera fase se produce por disfunción transi-
toria o aturdimiento de las neuronas del hipotálamo productoras de
ADH, la segunda fase por escape de ADH desde neuronas dañadas o
que están muriendo, y la tercera por pérdida permanente de neuronas
secretoras de ADH. No todos los pacientes progresan por toda la serie
de eventos. Al evaluar la necesidad de intervención terapéutica cróni-
ca, es importante reconocer la existencia de este síndrome y su pro-
gresión natural.
Durante el embarazo hay un reajuste de los osmostatos que con-
trolan tanto la ADH como la sed, lo que da por resultado un estado
de hipoosmolalidad fisiológica (alrededor de 10 mOsm/kg por deba-
jo de lo que se observa en el estado sin embarazo). Además, los au-
mentos de la vasopresinasa placentaria rara vez pueden promover
poliuria en pacientes con diabetes insípida central parcial por lo
demás compensada. El tratamiento adecuado de este trastorno cons-
ta de acetato de desmopresina, un análogo de la ADH que es resisten-
te a la degradación por la vasopresinasa.
Casi cualquier cosa que aumente la tasa de flujo tubular (p. ej.,
polidipsia primaria o diabetes insípida central) puede crear un estado
de diabetes insípida nefrogénica funcional. Esto se debe a pérdida de
la tonicidad medular de la cual depende la generación del gradiente
osmótico que promueve el movimiento de agua desde la luz de los
túbulos hacia el intersticio medular, así como regulación descendente
de canales de agua acuaporina-2 como resultado de deficiencia de
vasopresina. Un periodo de tratamiento de prueba con 1-desamino-
8-d arginina vasopresina (DDAVP) durante uno a dos días a menudo
restituye la tonicidad medular y facilita el estudio diagnóstico. La
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804. 784 CAPÍTULO 24 Urgencias endocrinas
polidipsia primaria (p. ej., polidipsia psicogénica o diabetes insípida
dipsogénica) se presenta con una orina diluida, pero la osmolalidad
plasmática y la concentración sérica de Na
+
típicamente están bajas o
normales bajas, y las cifras de ADH están bajas. Más aún, debido al
aumento de las tasas de flujo tubular, la respuesta a la desmopresina
puede ser de magnitud limitada (<10%, lo que es menos que lo pre-
dicho para la diabetes insípida central). Esto puede dificultar la dife-
renciación entre polidipsia primaria y formas parciales de diabetes
insípida nefrogénica. La concentración plasmática de ADH puede
ayudar a hacer esta distinción (alta en la diabetes insípida nefrogénica
y suprimida en la polidipsia psicogénica).
Manejo
La diabetes insípida aguda se caracteriza por poliuria en presencia o
ausencia de hiperosmolalidad plasmática. Como se mencionó, la
presencia de hiperosmolalidad está determinada por la suficiencia del
mecanismo de sed del paciente. Cuando hay un estado hiperosmolar
con evidencia clínica de deshidratación grave, es necesario corregir el
volumen intravascular. Esto se logra al administrar líquidos hipotóni-
cos (p. ej., D
5
W), que restituyen el volumen intravascular y mueven
la osmolalidad plasmática de regreso a lo normal. La tasa a la cual se
corrige la hiperosmolalidad está dictada en parte por la gravedad de
los síntomas clínicos y por la cronicidad del trastorno. La hiperosmo-
lalidad crónica (>24 h) lleva a la acumulación de osmoles idiogénicos
(p. ej., taurina y mioinositol) en el sistema nervioso central, que sir-
ven para compensar el movimiento de agua impulsado osmótica-
mente hacia afuera de ese compartimento. La corrección enérgica del
estado hiperosmolar puede llevar a edema cerebral si la tasa de admi-
nistración de líquido hipotónico excede con mucho la tasa a la cual
las neuronas en el sistema nervioso central eliminan estos osmoles
idiogénicos. Si hay contracción grave de volumen y la presión arterial
está reducida, el volumen intravascular debe reabastecerse inicialmen-
te con solución salina normal (NaCl al 0.9%). Después de expansión
del volumen intravascular con solución salina normal, la corrección
de la osmolalidad plasmática con D
5
W a una tasa de 0.5 a 1 mOsm/h
—sin exceder 15 mOsm en el transcurso del primer periodo de
24 h— parece ser razonablemente eficaz para disminuir la tonicidad
plasmática sin incurrir en un riesgo aumentado de edema cerebral.
Típicamente, se usan tasas de administración más altas en etapas
tempranas de la evolución cuando las osmolalidades séricas son
más altas y se reducen a medida que la osmolalidad disminuye hacia
el rango de 330 mOsm/kg. La corrección del déficit de agua libre
total debe extenderse en alrededor de 48 h. El déficit total de agua se
define en la sección sobre DKA. Las tasas de administración de líqui-
do hipotónico pueden calcularse usando la fórmula para cambio del
sodio sérico presentada en la sección precedente; se sustituyen 0
mmol/L para D
5
W, 77 mmol/L para NaCl al 0.45%, o 154 mmol/L
para NaCl al 0.9% en la ecuación, según sea necesario, para calcular
la reducción neta del Na
+
sérico. De nuevo, con base en el ΔNa
+

calculado, es posible ajustar la tasa de suministro del líquido para
administración a fin de proporcionar un incremento específico de la
concentración sérica de Na
+
durante un intervalo de tiempo definido.
Si aparecen signos de edema cerebral (véase antes Hiponatremia), se
deben suspender los líquidos hipotónicos, e iniciar administración
apropiada de líquidos hipertónicos (p. ej., manitol).
Si se ha establecido el diagnóstico de diabetes insípida central, se
debe administrar acetato de desmopresina por vía parenteral. La dosis
inicial, dentro del rango de 1 a 2 μg cada 24 h (por vía intravenosa o
intramuscular), debe administrarse por la tarde con el objetivo de
controlar la nocturia y mantener la producción diaria de orina por
debajo de 2 L. Si la poliuria reaparece bastante antes del final del in-
tervalo de dosificación de 24 h, la dosis única se puede aumentar, o
pueden administrarse dosis divididas cada 12 h. En circunstancias
ideales, sería deseable ver cierto grado de poliuria entre las dosis al
final del intervalo de dosificación, lo cual sirve para proteger contra la
aparición de hiponatremia yatrogénica. Si esto resulta difícil de alcan-
zar, puede omitirse una dosis cada 48 a 72 h. Una vez que el paciente
se ha estabilizado en una dosis fija de desmopresina por vía parenteral,
está indicada la conversión hacia una formulación más idónea para la
situación ambulatoria. El acetato de desmopresina está disponible en
forma de líquido para insuflación a través de una cánula nasal, o como
un aerosol nasal de dosis fija (10 μg). La primera plantea la ventaja de
mayor flexibilidad en el ajuste de la dosis nasal, mientras que el segun-
do ofrece mayor comodidad para algunos pacientes. La desmopresina
por vía parenteral por lo general es alrededor de 10 veces más potente
que el fármaco administrado por vía nasal; sin embargo, las dosis in-
tranasales deben titularse para cada paciente individual. La desmopre-
sina también se encuentra disponible en una forma oral. Las dosis
eficaces pueden variar ampliamente (50 a 1 200 μg/día en dosis divi-
didas) y deben ajustarse para el paciente individual.
El tratamiento de la diabetes insípida nefrogénica es más comple-
jo porque el problema es de resistencia a la hormona endógena, más
que deficiencia de esta última. Si es posible, es necesario intentar
abordar la causa subyacente de la resistencia a la ADH. Esto puede
lograrse al corregir anormalidades de electrólitos (p. ej., hipopotase-
mia o hipercalcemia) o suspender medicamentos (p. ej., demeclocicli-
na, litio) que tienen probabilidad de contribuir a la insensibilidad a la
ADH. Cuando fracasa esto, la administración de un diurético tiazídi-
co, junto con restricción de sal, a menudo reduce la poliuria. Se su-
pone que esto se produce por contracción del volumen intravascular
con aumento de la resorción proximal de líquidos y solutos y, en
consecuencia, disponibilidad limitada de líquido en segmentos dista-
les de la nefrona para la generación y excreción de agua libre; empero,
puede haber un segundo efecto, independiente de la ADH, sobre los
canales acuaporina-2 en el conducto colector. Las prostaglandinas son
antagonistas endógenos de la actividad de la ADH en el conducto
colector. La administración de inhibidores de la ciclooxigenasa (p. ej.,
indometacina, 100 mg/día en dosis divididas) puede mejorar la sen-
sibilidad a la ADH endógena y reducir la poliuria. Si el deterioro de
la capacidad de respuesta a la ADH es leve, en ocasiones dosis más
altas de desmopresina sintética (DDAVP) resultan eficaces para pro-
mover retención de agua. La amilorida es el tratamiento preferido
para la toxicidad por litio. Se cree que evita la captación de litio en las
células del conducto colector. Con todo, la diabetes insípida inducida
por litio puede no abatirse después de suspender el fármaco.
Los trastornos de la sed en la situación diabetes insípida central
merecen atención especial respecto a la terapia. La sed excesiva debida
a función de osmorreceptor alterada o condicionamiento conductual
(p. ej., antes de tratamiento con desmopresina) puede dar por resul-
tado hiponatremia grave una vez que se inicia tratamiento con des-
mopresina. Es necesario advertir a los pacientes acerca del consumo
excesivo de agua, y si es necesario se debe restringir el líquido.
La diabetes insípida adípsica probablemente es uno de los proble-
mas terapéuticos más difíciles encarados por los endocrinólogos. Los
pacientes afectados han perdido en esencia toda capacidad para regu-
lar el metabolismo del agua por sí mismos. El equipo médico que les
24Gardner(763-786).indd 78424Gardner(763-786).indd 784 1/9/11 18:35:371/9/11 18:35:37ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

805. CAPÍTULO 24 Urgencias endocrinas 785
presta cuidado debe hacerse cargo de esta función. Se administra
desmopresina en una dosis por vía parenteral fija que es suficiente
para reducir la producción de orina a 1.5 a 2 L/día con una ingestión
de líquido de 2 a 2.5 L. La diferencia aquí tiene el propósito de cubrir
las pérdidas insensibles diarias (alrededor de 500 a 1 000 ml), y quizá
sea necesario ajustarla de manera empírica para mantener homeostasis
normal de líquido. Después de que la osmolalidad y el sodio plasmá-
ticos están dentro del rango normal, la ingestión de líquidos se equi-
libra contra la producción de orina. Ante cualquier cambio neto de la
producción de orina durante un periodo de 8 h (esto puede extender-
se a medida que los requerimientos de líquido del paciente se hacen
más predecibles), se hacen adaptaciones al modificar las órdenes de
líquido para las 8 h siguientes. También es necesario pesar al paciente
a diario. Cualquier alteración del peso por lo general es un reflejo
de cambios netos de la retención de agua, y puede corregirse por
medio de modificación de la ingestión de líquido. La osmolalidad
plasmática y el sodio sérico deben vigilarse una o dos veces a la sema-
na, y hacer cambios apropiados de la administración de líquido de-
pendiendo de la dirección y la magnitud del cambio de la osmolali-
dad. Con este sistema de vigilancia redundante, los volúmenes de
orina y la osmolalidad plasmática pueden controlarse razonablemente
bien durante periodos prolongados.
Complicaciones
Sin tratamiento, la poliuria secundaria a diabetes insípida puede lle-
var a dilatación del sistema colector, hidronefrosis y disfunción renal.
Ésta es la razón dominante para tratar poliuria incluso en pacientes
con un mecanismo de la sed intacto que son capaces de controlar la
osmolalidad plasmática mediante ingestión de agua.
La corrección demasiado rápida de la hiperosmolalidad puede dar
por resultado edema cerebral. El riesgo relativo de esta complicación
debe minimizarse mediante atención cuidadosa a la tasa a la cual se
corrige el déficit de agua (véase antes).
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806. 786 CAPÍTULO 24 Urgencias endocrinas
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807. 52
CAPÍTULO
Endocrinopatías
en el SIDA
Carl Grunfeld, MD, PhD y Grace Lee, MD
787
Los síntomas congruentes con trastornos endocrinos, y las alteraciones
de los valores de laboratorio endocrinos, se observan con cierta fre-
cuencia en individuos con infección por el virus de la inmunodeficien-
cia humana (VIH). Algunos de estos cambios son comunes a cualquier
enfermedad sistémica importante; otros parecen ser más específicos
para la infección por VIH o sus terapias. En la infección por VIH
pueden encontrarse alteraciones incluso antes de que ocurra alteración
inmunitaria importante en clínica. A medida que el individuo infecta-
do presenta alteración inmunitaria, las infecciones y las neoplasias
oportunistas —así como los agentes usados en el tratamiento de estos
trastornos— pueden dar lugar a cambios adicionales de la función
endocrina. Aquí se comentarán alteraciones de la función endocrina
que pueden acompañar a la infección por VIH y el síndrome de inmu-
nodeficiencia adquirida (SIDA), con enfoque en la evaluación de datos
clínicos y de laboratorio, y la interpretación de los mismos.
TRASTORNOS TIROIDEOS
En la era de la terapia antirretroviral muy activa (HAART), la disfun-
ción tiroidea clínica es relativamente poco común en pacientes con
infección por VIH estables. En varios estudios la prevalencia de hi-
potiroidismo fue de 1 a 2.5%, y la de hipertiroidismo, de 0.5 a
1%. La prevalencia de enfermedad subclínica fue más alta, con hipo-
tiroidismo subclínico de entre 3.5 y 20%, e hipertiroidismo subclí-
nico <1%, aunque las definiciones variaron entre los estudios. Estos
datos no apoyan el uso de pruebas para detectar enfermedad tiroidea
por arriba de las pautas estándar. Con la enfermedad por VIH avan-
zada, ocurren alteraciones de la función tiroidea, pero por lo general
no dan por resultado disfunción clínica. En pacientes con SIDA
deben considerarse los efectos de infecciones y de afección neoplásica
oportunistas de la tiroides, así como los efectos de algunos medica-
ACTH Hormona adrenocorticotrópica
BMD Densidad mineral ósea
CMV Citomegalovirus
CRH Hormona liberadora de corticotropina
CVD Enfermedad cardiovascular
DHEA Dehidroepiandrosterona
DXA Absorciometría radiográfica de doble energía
FSH Hormona estimulante del folículo
GH Hormona de crecimiento
GHRH Hormona liberadora de hormona
de crecimiento
GnRH Hormona liberadora de gonadotropina
HAART Terapia antirretroviral muy activa
HDL Lipoproteínas de alta densidad
IGF Factor de crecimiento tipo insulina
IL Interleucina
IMT Grosor de la media y de la íntima
LDL Lipoproteínas de baja densidad
LH Hormona luteinizante
M/I Eliminación de glucosa ajustada para
la concentración de insulina
MRI Resonancia magnética
NRTI Inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido
NNRTI Inhibidor de la transcriptasa inversa
no nucleósido
PI Inhibidor de proteasa
PPARγ Receptor activado por proliferador de peroxisoma
PTH Hormona paratiroidea
RANK Receptor activador de factor nuclear kappa
REE Gasto de energía en reposo
RXR Receptor de retinoide X
SIDA Síndrome de inmunodeficiencia adquirida
SREBP Proteína de unión al elemento regulador
de esteroles 1
T
3
Triyodotironina
T
4
Tiroxina
TBG Globulina de unión a tiroxina
TNF Factor de necrosis tumoral
TRH Hormona liberadora de tirotropina
VIH Virus de la inmunodeficiencia humana
VLDL Lipoproteína de muy baja densidad
25Gardner(787-802).indd 78725Gardner(787-802).indd 787 1/9/11 18:40:361/9/11 18:40:36ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

808. 788 CAPÍTULO 25 Endocrinopatías en el SIDA
mentos usados para tratar a pacientes que padecen infección por
VIH.
Alteraciones en las pruebas
de función tiroidea
Los pacientes con infección por VIH pueden mostrar alteraciones en
las pruebas de función tiroidea que son en su mayor parte asintomá-
ticas. Algunos de los cambios son similares a los que se observan en el
síndrome del eutiroideo enfermo clásico, mientras que otros son sin-
gulares para el estado de enfermedad por VIH. La infección por VIH
avanzada se relaciona con un decremento de las concentraciones de
hormonas tiroideas, triyodotironina (T
3
) y tiroxina (T
4
), similares a
los que se observan en el síndrome del eutiroideo enfermo. Cuan-
do los pacientes infectados por VIH se clasificaron con base en la
pérdida de peso y la presencia de infección secundaria, una declina-
ción de las cifras de T
3
correspondió a la gravedad de la enfermedad,
congruente con el síndrome del eutiroideo enfermo. El deterioro del
estado nutricional también puede contribuir a la disminución de T
3
y
T
4
, porque hay una fuerte correlación entre la concentración de albú-
mina y las cifras tanto de T
4
libre como de T
3
total. En el síndrome
del eutiroideo enfermo, las concentraciones disminuidas de hormonas
tiroideas séricas se deben a deterioro de la conversión periférica de T
4

en T
3
por la 5′desyodasa. En pacientes con infección por VIH, los
decrementos de la T
4
libre y la T
3
libre séricas pueden deberse a con-
versión extratiroidea disminuida de T
4
a T
3
, un aumento de las pro-
teínas de unión séricas, o secreción disminuida de TSH, o a ambas.
A pesar de las similitudes de las concentraciones séricas de hormo-
na tiroidea entre pacientes con infección por VIH y aquellos con el
síndrome del eutiroideo enfermo, los pacientes con infección por
VIH muy graves a menudo no muestran las cifras altas de T
3
reversa
características del síndrome del eutiroideo enfermo. Se desconoce la
importancia de esta disimilitud.
Otro dato característico en pacientes con infección por VIH es un
incremento de la globulina de unión a tiroxina (TBG), que aumenta
de manera progresiva con la inmunosupresión creciente. La concen-
tración de TBG se correlaciona de manera inversa con el recuento de
linfocitos CD4, y en el pasado se usó como un marcador sustitutivo
para la progresión de la enfermedad. El aumento de la TBG no pare-
ce deberse a cambios generalizados de la síntesis de proteína, aumen-
tos de la sialilación y depuración alterada de TBG, o cambios de la
concentración de estrógeno. Se desconocen la causa y la importancia
clínica de la TBG aumentada que se encuentra en pacientes con in-
fección por VIH. Sin embargo, los aumentos de la TBG afectan las
mediciones de T
4
y T
3
totales, y esto debe considerarse cuando se
interpretan estas pruebas en pacientes con infección por VIH.
Se han reportado alteraciones sutiles de la dinámica de la TSH en
pacientes con infección por VIH estable. Aunque sus concentraciones
de TSH y de T
4
libre permanecen dentro del rango normal, estos
individuos demuestran valores significativamente más altos de TSH y
valores más bajos de T
4
libre que los testigos no infectados. En estu-
dios circadianos, los individuos con infección por VIH tienen ampli-
tudes de pulso de TSH más altas con frecuencia de pulso sin cambio,
así como TSH máxima más alta en respuesta a estimulación con hor-
mona liberadora de tirotropina (TRH). Estos estudios son congruen-
tes con un estado sutil de hipotiroidismo compensado en presencia de
infección por VIH; no se han elucidado los mecanismos que funda-
mentan estas alteraciones.
En el cuadro 25-1 se esboza el patrón típico en las pruebas de
función tiroidea en pacientes con infección por VIH.
Infecciones y neoplasias oportunistas
Los agentes patógenos y las neoplasias oportunistas pueden invadir la
tiroides en individuos que tienen infección por VIH, pero por lo ge-
neral no causan disfunción tiroidea clínica. Aunque se desconoce la
prevalencia de la afección tiroidea, la autopsia de 100 pacientes con
SIDA antes de la era de la HAART mostró la presencia de Mycobac-
terium tuberculosis en la tiroides de 23% de los pacientes, seguido por
citomegalovirus (CMV) (17%), Cryptococcus neoformans (5%), Myco-
bacterium avium (5%), Pneumocystis jiroveci (antes P. carinii) (4%), y
otras bacterias u hongos (7%).
Algunos de estos agentes patógenos son notables porque se han rela-
cionado en ocasiones tanto con hipertiroidismo como con hipotiroidis-
mo. Pneumocystis jiroveci se ha relacionado con tiroiditis inflamatoria
acompañada por hipotiroidismo en siete pacientes, hipertiroidismo en
tres, y función tiroidea normal en uno. Los anticuerpos antitiroideos
resultaron negativos en los seis pacientes en los cuales se midieron. El
examen con radionúclidos en siete enfermos reveló visualización inade-
cuada de toda la glándula tiroides en pacientes con enfermedad bilateral,
y falta de visualización del lóbulo afectado en pacientes con enfermedad
unilateral. Dos pacientes con hipertiroidismo tuvieron normalización de
la función tiroidea después de tratamiento de la infección por P. jiroveci.
También se ha reportado que el sarcoma de Kaposi infiltró la glándula
tiroides y dio por resultado destrucción importante e hipotiroidismo en
al menos un paciente. En dos enfermos, el linfoma se relacionó con
infiltración tiroidea, lo que causó agrandamiento de la tiroides.
Efectos de la medicación
Varios medicamentos usados para tratar infección por VIH pueden
alterar la depuración de hormona tiroidea al inducir enzimas microsó-
micas hepáticas. Estos fármacos comprenden rifampina, fenitoína, ke-
toconazol y ritonavir. Los pacientes con función tiroidea normal no
deben tener afección clínica, aunque tal vez se observen decrementos
de la T
4
. Empero, los enfermos que están recibiendo l-tiroxina pueden
requerir dosis aumentadas, y aquellos con reserva hipofisaria o tiroidea
disminuida pueden presentar hipotiroidismo manifiesto en clínica. Se
han publicado reportes aislados, pero bien documentados, de la nece-
sidad de dosis aumentadas de tiroxina después de iniciar tratamiento
con ritonavir, y dosis disminuidas después de tratamiento con indina-
vir; estos medicamentos afectan la glucuronidación, pero dado el uso
común de dosis altas de estos medicamentos en el pasado, sorprende la
rareza con la cual se presentan problemas. El interferón-alfa, una tera-
pia usada para sarcoma de Kaposi y hepatitis C (una coinfección con
VIH cada vez mayor), se ha relacionado con enfermedades autoinmu-
nitarias de la tiroides, incluso hipertiroidismo e hipotiroidismo. En el
CUADRO 25–1
Pruebas de función tiroidea
en pacientes con infección por VIH.
Basal
Después de estimulación
con TRH
T
3
↓
T
4
Normal
T
3
reversa Normal o ↓
TBG ↑
TSH Normal ↑ Amplitud del pulso
↓, disminuida; ↑, aumentada.
25Gardner(787-802).indd 78825Gardner(787-802).indd 788 1/9/11 18:40:371/9/11 18:40:37ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

809. CAPÍTULO 25 Endocrinopatías en el SIDA 789
cuadro 25-2 se listan los medicamentos usados en pacientes que tienen
infección por VIH, que pueden afectar el sistema endocrino.
Con el advenimiento de la HAART, se han emitido series de re-
portes de casos de enfermedades autoinmunitarias de diagnóstico
nuevo, como enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto y alope-
cia areata. La reconstitución de la inmunidad con HAART aumenta
la posibilidad de inducción subsiguiente de enfermedades autoinmu-
nitarias. Los casos aparecieron tiempo después de la reconstitución
inmunitaria (8 a 32 meses). Las teorías comprenden regeneración del
timo o expansión de linfocitos T periféricos, que causan irregularida-
des de la tolerancia, lo que lleva a disfunción autoinmunitaria. Con
todo, en otros estudios no se logró enlazar la enfermedad tiroidea
autoinmunitaria con HAART, y la prevalencia baja de estudios publi-
cados grandes sugiere que pueden no estar justificadas pruebas de
detección aumentadas por arriba de las pautas estándar.
TRASTORNOS SUPRARRENALES
Las infecciones oportunistas por lo general afectan las glándulas su-
prarrenales, pero rara vez ocupan suficiente espacio de las mismas
como para causar insuficiencia suprarrenal. Se ha descrito reserva su-
prarrenal alterada sin síntomas manifiestos de insuficiencia suprarre-
nal en pacientes con VIH. Los enfermos con una respuesta subnor-
mal a pruebas dinámicas representan un grupo para el cual hay
controversias respecto a cuándo dar glucocorticoides (o mineralocor-
ticoides) de reemplazo basales o dosis aumentadas en situaciones es-
tresantes, en especial cuando las cifras basales son normales o están
altas. Con la restitución de la salud mediante tratamiento de infeccio-
nes oportunistas o de la infección por VIH misma, muchos de estos
pacientes ya no tienen insuficiencia suprarrenal.
Infecciones y neoplasias oportunistas
Comúnmente se encuentran microorganismos oportunistas en las
glándulas suprarrenales de pacientes que mueren por SIDA, aunque
rara vez causan insuficiencia suprarrenal clínica. El CMV se ha rela-
cionado con necrosis importante de la glándula suprarrenal, aunque la
cantidad de tejido afectado rara vez alcanza 90%, que se cree necesario
para que haya insuficiencia suprarrenal clínica. De cualquier modo, en
un estudio preliminar, la presencia de retinitis por CMV se relacionó
con una tasa aumentada de insuficiencia suprarrenal en comparación
a aquella en pacientes con SIDA sin ese trastorno. Las infecciones
oportunistas menos comunes que afectan las suprarrenales compren-
den M. tuberculosis, Mycobacterium avium-intracellulare, C. neofor-
mans, Histoplasma capsulatum, P. jiroveci y Toxoplasma gondii. Además,
el sarcoma de Kaposi y el linfoma pueden afectar las suprarrenales,
pero rara vez al grado de inducir insuficiencia suprarrenal.
Glucocorticoides
Rara vez se observan los síntomas clínicos clásicos de insuficiencia su-
prarrenal, pero algunos médicos consideran que la debilidad y la pérdi-
da de peso que se observan en pacientes con SIDA son indicadores de
insuficiencia suprarrenal. Los pacientes con infección por VIH por lo
general tienen cifras de cortisol basales normales o, con frecuencia aún
mayor, altas. La concentración alta ocurre con mayor frecuencia en
pacientes con enfermedad avanzada, lo cual puede ser una respuesta al
estrés, pero un aumento de la globulina de unión a cortisol genera
confusión. Se ha encontrado que la concentración de hormona adre-
nocorticotrópica (ACTH) casi siempre es normal o está alta en pacien-
tes con cifras basales altas de cortisol, aunque hay algunos informes de
concentración baja. Algunas de estas alteraciones pueden estar media-
das por múltiples citocinas; tanto la interleucina (IL)-1 como el factor
de necrosis tumoral (TNF) pueden estimular de manera directa la se-
creción de cortisol, mientras que la IL-1 y la IL-6 pueden estimular la
liberación de ACTH y de hormona liberadora de corticotropina
(CRH). Por otro lado, la IL-2 y la IL-4 aumentan la sensibilidad al
cortisol. Un incremento de la concentración de cortisol también puede
ser una respuesta directa a la infección por VIH misma. La proteína de
envoltura del VIH, gp120, incrementa la concentración de cortisol. El
virus VIH-1 codifica para varias proteínas, como Vpr y Tat, que pue-
den aumentar la sensibilidad al cortisol. Una proporción aumentada
entre cortisol y dehidroepiandrosterona (DHEA) se correlaciona con
pérdida de peso y malnutrición vinculada con infección por VIH.
A menudo hay anormalidades subclínicas de la dinámica del eje
hipotálamo-hipofisario. La mayoría de los pacientes con infección por
VIH tiene una respuesta de cortisol normal a la prueba de estimulación
con ACTH en dosis altas (250 μg) estándar. Otros estudios han mos-
trado que la estimulación con cosintropina en dosis bajas (1 μg) dio por
resultado un diagnóstico de insuficiencia de glucocorticoide en alrede-
dor de 10 a 20% de los pacientes ambulatorios con infección por VIH,
y hasta 50% de los pacientes infectados por VIH muy graves. Durante
pruebas de estimulación con CRH, puede observarse una respuesta de
ACTH o de cortisol reducida en hasta 50% de los pacientes con infec-
ción por VIH estables que tienen recuentos de CD4 de menos de 500/
μl. Las anormalidades de reserva disminuida en el ámbito hipofisario o
suprarrenal en pacientes con infección por VIH son similares a las que
ocurren en otras infecciones o enfermedades graves.
Aunque las anormalidades importantes en clínica de la secreción de
glucocorticoide parecen ser poco comunes, las alteraciones sutiles de la
biosíntesis suprarrenal pueden ser más comunes. Los pacientes infec-
CUADRO 25–2
Medicamentos usados en pacientes
con infección por VIH, que pueden
afectar el sistema endocrino.
Tiroides
Rifampina
Fenitoína
Ketoconazol
Posiblemente ritonavir
Posiblemente indinavir
Interferón-alfa
Suprarrenales, electrólitos
Rifampina
Ketoconazol
Ritonavir
Acetato de megestrol
Trimetoprim
Pentamidina
Sulfonamidas
Anfotericina B
Foscarnet
Gónadas
Ketoconazol
Acetato de megestrol
Hueso, calcio
Tenofovir
Adefovir
Cidofovir
Foscarnet
Pentamidina
Trimetoprim-sulfametoxazol
Ketoconazol
Rifampina, rifabutina
Páncreas, glucosa
Indinavir
Ritonavir
Posiblemente lopinavir/ritonavir
Pentamidina
Trimetoprim-sulfametoxazol
Dideoxiinosina (ddI)
Dideoxicitosina (ddC)
Acetato de megestrol
Hormona de crecimiento
Lípidos
Ritonavir
Efavirenz
Nevirapina
Estavudina
Tenofovir
25Gardner(787-802).indd 78925Gardner(787-802).indd 789 1/9/11 18:40:371/9/11 18:40:37ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

810. 790 CAPÍTULO 25 Endocrinopatías en el SIDA
tados por VIH tienen productos reducidos de la vía de 17-desoxieste-
roide (corticosterona, desoxicorticosterona y 18-hidroxidesoxicorti-
costerona) con productos normales o altos de la vía 17-hidroxi
(cortisol) antes de estimulación con ACTH y después. Se desconoce si
esta alteración representa una indicación temprana de insuficiencia
suprarrenal en evolución, o es una respuesta adaptativa que desvía la
actividad sintética suprarrenal hacia esteroides que se necesitan de
manera crucial en situaciones como infección por VIH que imponen
estrés físico. Las concentraciones de cortisol libre en orina de 24 h no
predicen las alteraciones suprarrenales sutiles en pacientes con infec-
ción por VIH, pero pueden indicar función suprarrenal satisfactoria.
Se ha descrito resistencia a glucocorticoides en pacientes infecta-
dos por VIH. Este síndrome se caracteriza por síntomas de debilidad,
fatiga, pérdida de peso e hiperpigmentación, con cifras altas de corti-
sol y levemente aumentadas de ACTH. En estos pacientes se ha des-
crito afinidad disminuida del receptor de glucocorticoide de linfoci-
tos por los glucocorticoides. Se observa un estado similar en pacientes
con asma resistentes a glucocorticoides. Asimismo, se ha reportado
expresión aumentada de la forma beta del receptor de glucocorticoi-
de, lo cual inhibe la forma alfa. La resistencia parcial a glucocorti coide
podría explicar el dato de cortisol basal aumentado en algunos pa-
cientes con infección por VIH, pero la prevalencia y la importancia
clínica de este síndrome son inciertas.
Andrógenos suprarrenales
Los pacientes infectados por VIH tienen concentración basal dismi-
nuida de andrógenos suprarrenales, y respuestas alteradas de éstos a la
estimulación con ACTH. Se ha observado disminución de andróge-
nos suprarrenales en todas las etapas de la infección por VIH, así
como en pacientes en unidades de cuidados intensivos VIH-negativos.
Así, este cambio puede no ser específico para la infección por VIH,
pero en su lugar puede ser una característica de la respuesta fisiológica
a la enfermedad, que a menudo se acompaña de cortisol aumentado.
En dos estudios, una disminución de las cifras de DHEA predijo
progresión hacia SIDA independientemente de los recuentos de célu-
las CD4. Se ha mostrado que la DHEA inhibe la replicación del VIH
in vitro, lo cual suscitó la posibilidad de que la concentración dismi-
nuida de DHEA que se observa en pacientes infectados por VIH in-
fluyera en los efectos de la infección por VIH. No obstante, nunca se
ha demostrado la eficacia del reemplazo de DHEA en pacientes infec-
tados por VIH. Los andrógenos suprarrenales pueden estar disminui-
dos en mujeres con infección por VIH; se ha mostrado que el reem-
plazo de testosterona en dosis bajas induce mejorías pequeñas de la
masa magra, la depresión y la función sexual.
Mineralocorticoides
Aunque las alteraciones de electrólitos se observan con cierta frecuencia
en pacientes infectados por VIH, pruebas desencadenantes del eje mi-
neralocorticoide han revelado pocas anormalidades. En contraste con
las cifras de glucocorticoide, se ha encontrado que las concentraciones
de aldosterona basal y estimulada con ACTH son normales en la ma-
yoría de los pacientes con infección por VIH estudiados, tanto ambu-
latorios como hospitalizados. Sin embargo, aparecen reportes de casos
de hipoaldosteronismo e hiperaldosteronismo en la literatura médica,
aunque no hay evidencia de que estos trastornos estén aumentados en
la infección por VIH. Estudios longitudinales sugieren que la respuesta
de aldosterona a la estimulación con ACTH puede disminuir con la
progresión hacia las etapas más tardías de la infección por VIH en hasta
la mitad de los pacientes infectados por VIH; sin embargo, las cifras
basales de aldosterona y la actividad de renina plasmática permanecen
normales, y no aparece hipoaldosteronismo importante en clínica.
En el cuadro 25-3 se muestra el patrón habitual de alteraciones de
las hormonas suprarrenales.
Efectos de la medicación
Varios fármacos usados en el tratamiento de trastornos relacionados con
infección por VIH pueden alterar el metabolismo de los glucocorticoi-
des. El ketoconazol inhibe las enzimas del citocromo P450, P450scc y
P450c11, lo que disminuye la síntesis de cortisol y lleva a insuficiencia
suprarrenal en pacientes con reserva suprarrenal disminuida. La rifam-
pina aumenta el metabolismo hepático de esteroides y puede llevar a
insuficiencia suprarrenal en pacientes con reserva suprarrenal marginal.
El acetato de megestrol tiene actividad parecida a la de cortisol in-
trínseca; disminuye las concentraciones séricas de cortisol y ACTH por
supresión central del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal. Los pacientes
que toman megestrol tienen cifras disminuidas de cortisol y ACTH en
respuesta a las pruebas con metirapona. Pueden hacerse francamente
cushingoides, y mostrar signos de insuficiencia suprarrenal en el mo-
mento de su suspensión rápida. Algunos inhibidores de proteasa (PI) del
VIH bloquean el metabolismo del esteroide inhalado fluticasona por el
CYP3A4, y pueden llevar a síndrome de Cushing incluso en ausencia
de uso de esteroide sistémico. Los PI no parecen tener un efecto sobre la
concentración plasmática de cortisol. Sin embargo, hay debate en la li-
teratura médica acerca de si estos agentes aumentan o disminuyen la
excreción urinaria de cortisol libre o de 17-hidroxicorticosteroide.
Los medicamentos que se usan para tratar enfermedades relacio-
nadas con VIH pueden llevar a alteraciones de electrólitos que imitan
trastornos de mineralocorticoides. El trimetoprim altera los canales
de sodio en la nefrona distal, lo que disminuye la secreción de potasio,
lo cual puede dar por resultado hiperpotasemia. La pentamidina
también ha mostrado vínculo con hiperpotasemia en raros casos,
quizá por nefrotoxicidad. Las sulfonamidas se relacionan con nefritis
intersticial e hipoaldosteronismo hiporreninémico. Por último, la
anfotericina B causará pérdida renal de potasio y magnesio.
En el cuadro 25-2 se listan los medicamentos usados en pacien-
tes que tienen infección por VIH, que pueden afectar el sistema en-
docrino.
Resumen de trastornos suprarrenales
En resumen, hay poca evidencia de deterioro importante en clínica de
la excreción de esteroide suprarrenal en la infección por VIH. Las
CUADRO 25–3
Patrón habitual de hormonas
suprarrenales en la infección por VIH.
Basal
Después de
estimulación
con ACTH
Glucocorticoides Cortisol normal o ↑;
↓ 17-desoxiesteroides
Respuesta de corti-
sol normal
Mineralocorticoides Normal Normal
Andrógenos ↓↓
↓, disminuido(s); ↑, aumentado.
25Gardner(787-802).indd 79025Gardner(787-802).indd 790 1/9/11 18:40:371/9/11 18:40:37ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

811. CAPÍTULO 25 Endocrinopatías en el SIDA 791
alteraciones sutiles de las vías de síntesis de glucocorticoide y andró-
geno pueden ser una respuesta adaptativa al estrés fisiológico, y pue-
den ocurrir con otras enfermedades. Los pacientes con infección por
VIH que muestran síntomas concurrentes con deficiencia de hormo-
na suprarrenal deben ser objeto de pruebas desencadenantes de la
misma manera que los individuos no infectados. Los pacientes con
respuestas de glucocorticoide o mineralocorticoide tanto basal baja
como anormal a pruebas desencadenantes deben tratarse con dosis de
reemplazo fisiológico de glucocorticoides o mineralocorticoides por
vía oral. Quienes estén recibiendo reemplazo deben cubrirse con dosis
altas de glucocorticoides (por lo general 150 a 300 mg de hidrocorti-
sona al día, o equivalente) durante episodios de enfermedad grave.
Las anormalidades de electrólitos deben dar pie a evaluación para
efectos de medicación y la presencia de enfermedad renal.
El paciente con infección por VIH, con cortisol basal que muestra
incremento mínimo o está francamente alto, que no aumenta de
manera importante después de estimulación con ACTH, plantea un
problema difícil. La mayoría de estos individuos tiene respuestas
normales a la estimulación prolongada con ACTH, y los pacientes
seronegativos con enfermedad importante pueden tener patrones si-
milares que se revierten a lo normal después de tratamiento de la
enfermedad. La terapia crónica con glucocorticoide puede tener con-
secuencias adversas importantes en estos individuos, que ya tienen
alteraciones inmunitarias. La mayoría de los pacientes infectados por
VIH con este patrón, e incluso muchos con cifras basales bajas duran-
te enfermedad aguda, no parecen requerir reemplazo de glucocorti-
coide a largo plazo. Podrían considerarse periodos breves de terapia
con esteroide durante enfermedad importante para individuos con
resultados indeterminados de la estimulación, con base en el juicio
clínico y las circunstancias del paciente individual.
TRASTORNOS ÓSEOS Y DE MINERAL
Osteopenia y osteoporosis
Hay evidencia de masa ósea baja y, menos comúnmente, osteoporo-
sis, en pacientes con infección por VIH, sea sin terapia o mientras
están recibiendo HAART, pero persisten las controversias respecto a
la causa. La incidencia de fracturas puede estar aumentada, pero hay
muy pocos estudios de la tasa de fracturas como para saberla con
certeza. La terapia con bifosfonatos es eficaz para aumentar la densi-
dad mineral ósea (BMD) en pacientes con infección por VIH, pero
no hay datos convincentes sobre la prevención de fracturas.
Antes de la introducción de los PI de VIH, no se observa común-
mente BMD baja en pacientes infectados por VIH. Los pocos estudios
clínicos acerca de los efectos del VIH sobre la mineralización ósea su-
girieron que el VIH tuvo relativamente poco efecto sobre la BMD. En
un estudio se vigiló durante 15 meses a 45 varones con infección por
VIH, y no se encontró cambio de la BMD en la parte lumbar de la
columna vertebral y en la cadera. Aun así, el análisis histomorfomé trico
de biopsias de hueso de pacientes con SIDA mostró cierta evidencia de
decremento de la formación de hueso y del recambio óseo; estos cam-
bios fueron más notorios en los pacientes con afección más grave. El
VIH en sí puede tener un efecto indirecto sobre la BMD al activar el
ligando del receptor activador de factor nuclear kappa (RANK-L), que
activa osteoclastos y sus precursores. Las células T activadas expresan el
receptor para RANK-L, es decir, RANK. También se ha mostrado que
las citocinas TNF-alfa e IL-1, cuyas concentraciones pueden estar au-
mentadas en la infección por VIH, activan el RANK-L.
Después de la introducción de HAART basada en PI, empezaron
a surgir reportes de osteoporosis. Algunos estudios transversales sugi-
rieron que los pacientes que estuvieron recibiendo PI tuvieron una
prevalencia más alta de osteoporosis y osteopenia en comparación con
pacientes con infección por VIH que no estaban tomando PI. No
obstante, en otros estudios no se encontró un vínculo específico de
los PI con BMD disminuida mediante absorciometría radiográfica
de doble energía (DXA). Hasta la fecha, en casi todos los estudios
transversales se ha mostrado que tanto los varones como las mujeres
infectados por VIH, que están recibiendo cualquier forma de
HAART, tienen BMD más baja o una incidencia más alta de osteo-
penia, en comparación con testigos apareados para sexo y grupo étni-
co. En un metaanálisis de 20 artículos, la prevalencia de BMD redu-
cida fue de 67%, y la de osteoporosis fue de 15% en pacientes con
infección por VIH, lo que representa una prevalencia 6.4 veces mayor
de BMD reducida y una 3.7 veces mayor de puntuaciones T osteopo-
róticas en comparación con los testigos. Además, los que recibieron
tratamiento antirretroviral (ARV) tuvieron una prevalencia 2.5 veces
más alta de BMD reducida que aquellos que nunca lo habían recibi-
do. Se ha emitido la hipótesis de que la acidemia láctica vinculada con
uso de inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido (NRTI) con-
tribuye a la desmineralización ósea. Sin embargo, persisten los deba-
tes respecto al papel de fármacos ARV específicos como una causa de
desmineralización ósea, puesto que muchos estudios recientes no
muestran una relación entre osteopenia y fármacos individuales. Así,
el uso de ARV en sí se relaciona con BMD más baja. Se han reporta-
do efectos divergentes de los PI sobre células óseas in vitro.
En otro metaanálisis se encontró que el efecto de la infección por
VIH se explicó en su mayor parte por peso disminuido. En otros estu-
dios se han encontrado vínculos entre albúmina baja y uso pasado de
esteroide con BMD baja. En un estudio longitudinal aleatorizado se
demostró que la terapia continua con ARV, usada para suprimir VIH,
se relacionó con mayor pérdida de masa ósea y quizá con más fracturas
que la terapia intermitente con ARV diseñada para reducir la exposi-
ción a fármaco. Empero, la tasa absoluta de pérdida de BMD median-
te DXA en realidad fue bastante pequeña en quienes estuvieron reci-
biendo terapia continua con ARV (–0.5%/año en la cadera, y –0.7%/
año en la columna vertebral). En un análisis de bases de datos grande,
la tasa de fractura estuvo aumentada 1.7 veces en varones caucásicos
infectados por VIH, y 1.4 veces en mujeres caucásicas y afroamericanas
con infección por VIH, en comparación con sus testigos respectivos.
Se ha examinado el tratamiento con bifosfonatos para osteoporosis
relacionada con VIH. En múltiples estudios se ha mostrado que los
bifosfonatos alendronato y ácido zoledrónico administrados con o sin
complementos de calcio y vitamina D a pacientes infectados por VIH
con osteopenia u osteoporosis, mejoraron la BMD en la región lum-
bar de la columna vertebral y la cadera después de uno a dos años de
terapia. Se han evaluado los efectos de tratamientos para otros proble-
mas relacionados con VIH sobre la BMD o marcadores óseos. Varones
eugonadales con síndrome de emaciación por SIDA tratados con
testosterona por vía intramuscular durante tres meses tuvieron au-
mentos pequeños de la BMD en la parte lumbar de la columna verte-
bral; con todo, las dosis altas de testosterona se relacionaron con de-
crementos de la concentración de colesterol de HDL. El tratamiento
con hormona de crecimiento (GH) recombinante durante 24 semanas
en pacientes con síndrome de emaciación por VIH no afectó la BMD.
La administración a corto plazo de hormona liberadora de hormona
de crecimiento (GHRH), usada para tratar a varones infectados por
VIH, con acumulación de grasa abdominal, se relaciona con un au-
25Gardner(787-802).indd 79125Gardner(787-802).indd 791 1/9/11 18:40:371/9/11 18:40:37ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

812. 792 CAPÍTULO 25 Endocrinopatías en el SIDA
mento de marcadores de recambio óseo; de cualquier modo, queda
por determinar el efecto del uso de GHRH sobre la BMD.
Osteonecrosis
La osteonecrosis se ha reportado tanto en adultos como en niños con
infección por VIH, y hay preocupación acerca de la prevalencia cre-
ciente de osteonecrosis en esta población. La razón más plausible para
el incremento de la prevalencia del síndrome es que ahora existe, en
la comunidad médica, mayor conciencia sobre este problema. En un
estudio de 339 pacientes infectados por VIH se reportó una prevalen-
cia de osteonecrosis asintomática, diagnosticada mediante resonancia
magnética (MRI), de 4.4%. Se ha informado que la incidencia anual
es de 0.08 a 1.3%, que es mucho más alta que la incidencia anual en
la población general (0.01 a 0.135%).
La presentación clínica y la distribución anatómica son similares a
las que se observan en pacientes VIH-negativos. La ubicación más
común para la osteonecrosis es la cadera, pero otros sitios compren-
den las cabezas humerales, los cóndilos femorales y los huesos escafoi-
des y semilunar. En la infección por VIH, la afección de articulacio-
nes grandes casi siempre es bilateral. También se han reportado casos
de osteonecrosis de la mandíbula/la cavidad oral.
Las radiografías simples a menudo diagnostican de manera insufi-
ciente osteonecrosis puesto que los cambios en las radiografías están
confinados a la enfermedad en estadio avanzado (III y IV); la MRI es
más eficaz para encontrar enfermedad en etapa temprana. Algunos
datos apoyan el tratamiento con bifosfonatos en la enfermedad tem-
prana que afecta articulaciones importantes a fin de reducir el dolor,
pero no hay suficientes estudios controlados, aleatorizados, para eva-
luar si esa terapia impide la progresión. La descompresión central con
injerto óseo y sin él ha tenido cierto éxito. El reemplazo total de ca-
dera puede ser el único recurso en la enfermedad en estadio avanzado
(p. ej., después de colapso de la cabeza femoral).
Inicialmente se reportó una asociación entre osteonecrosis y PI;
empero, en estudios subsiguientes no se ha logrado mostrar una rela-
ción causal con el uso de PI. Otras causas posibles comprenden las que
son más frecuentes en pacientes con infección por VIH (uso de corti-
costeroides, vasculitis relacionada con VIH, quimioterapia y radiación),
y otros factores de riesgo tradicionales (uso de etanol, enfermedad de
células falciformes, hemoglobinopatías y trastornos de la coagulación).
Homeostasis de calcio y fosfato
Los trastornos del calcio, el fosfato y hormona calciotrópica se relacio-
nan con varias enfermedades y medicaciones vinculadas con la infec-
ción por VIH. La hipercalcemia con una concentración alta de 1,25-
dihidroxivitamina D se ha relacionado tanto con linfoma vinculado
con SIDA como con infecciones por M. tuberculosis, M. avium-intra-
cellulare, P. jiroveci, C. neoformans y Coccidioides immitis. Esta hiper-
calcemia probablemente se debe a incremento de 1-alfa hidroxilación
extrarrenal de 25-hidroxivitamina D hacia 1,25-dihidroxivitamina D
por macrófagos inflamatorios o células tumorales. En la infección por
CMV, las células T activadas o las citocinas proinflamatorias pueden
secretar factores que activan osteoclastos, lo que causa hipercalcemia.
El síndrome también se ha reportado después de iniciar terapia anti-
retroviral, con mejorías de la función de linfocitos, como parte del
síndrome de reconstitución inmunitaria. El tratamiento con GH hu-
mana recombinante se ha relacionado con aumentos leves de la con-
centración sérica de calcio en algunos estudios.
La hipocalcemia leve se ha relacionado con enfermedad por VIH.
Se ha mostrado que los pacientes con infección por VIH tienen con-
centraciones bajas de 1,25-hidroxivitamina D y 25-hidroxivitamina
D, pero cifras normales de proteína de unión a vitamina D, lo que
sugiere un deterioro de la 1-alfa hidroxilación y un estado nutricional
alterado. La concentración baja de 1,25-hidroxivitamina D se relacio-
na con enfermedad en estadio avanzado y aumento de la concentra-
ción de TNF-alfa.
Las respuestas insuficientes de hormona paratiroidea (PTH) (esto
es, hipoparatiroidismo funcional) también pueden contribuir a la
hipocalcemia que se observa con la infección por VIH. Se ha mostra-
do que las cifras de PTH están disminuidas en pacientes infectados
por VIH en comparación con testigos. La infección por VIH puede
establecer como objetivo a las células paratiroideas: expresan recepto-
res CD4 que, cuando se activan, afectan la secreción de PTH. Asimis-
mo, rara vez puede ocurrir invasión de la glándula paratiroides por
neoplasias e infecciones.
La hipocalcemia grave por lo general se debe a medicamentos
usados para tratar infecciones oportunistas. Cada vez más se reportan
variaciones del síndrome de Fanconi. Se han reportado hipocalcemia
e hipofosfatemia con el tenofovir y el adefovir (que se usan para tratar
infección por VIH) y cidofovir (que se utiliza para tratar infección
por CMV). También se ha observado hipocalcemia durante terapia
con foscarnet para retinitis por CMV. El foscarnet puede formar
complejos con calcio ionizado, y puede tener efectos de pérdida de
mineral en el ámbito del túbulo renal, lo que lleva a hipomagnesemia
e hipopotasemia concurrentes. También se han reportado hipocalce-
mia e hipomagnesemia durante tratamiento con pentamidina, y la
combinación de foscarnet y pentamidina puede dar por resultado
hipocalcemia grave, incluso letal. El trimetoprim-sulfametoxazol, el
ketoconazol y los aminoglucósidos también se relacionan con hipo-
potasemia. El ketoconazol y la rifampina pueden alterar el metabolis-
mo de la vitamina D, pero por lo general no producen efectos impor-
tantes en clínica. El ketoconazol puede reducir la concentración
sérica de 1,25-dihidroxivitamina D y disminuir la concentración de
calcio total, pero no del ionizado. La rifampina y la rifabutina pueden
disminuir la concentración de 25-hidroxivitamina D, pero por lo
general no parecen cambiar de manera importante las cifras de calcio
o de PTH; se ha reportado un caso de osteomalacia grave atribuida a
rifabutina.
En el cuadro 25-2 se listan los medicamentos usados en pacien-
tes que tienen infección por VIH, que pueden afectar el sistema en-
docrino.
TRASTORNOS GONADALES
Función testicular
La atrofia testicular es común en pacientes con SIDA. Los cambios
histopatológicos comprenden espermatogénesis disminuida, engrosa-
miento de la membrana basal, y un infiltrado intersticial. Las posibles
causas de atrofia testicular son infección oportunista por M. avium-
intracellulare, Toxoplasma y CMV, hipogonadismo, la infección por
VIH misma, y toxicidad por quimioterapia. Los varones con infec-
ción por VIH por lo general tienen oligoteratospermia, y a medida
que el estado morboso se agrava, el espermatozoide puede presentar
anormalidades notorias. Por ende, la fertilidad masculina disminuye
con el avance de la enfermedad.
25Gardner(787-802).indd 79225Gardner(787-802).indd 792 1/9/11 18:40:371/9/11 18:40:37ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

813. CAPÍTULO 25 Endocrinopatías en el SIDA 793
Se ha usado lavado de semen como una técnica para parejas dis-
cordantes en cuanto a VIH a fin de disminuir el riesgo de transmisión
viral. El proceso de tres pasos comprende centrifugación por gradien-
te, lavado y migración espontánea para obtener espermatozoides
móviles. Se han publicado varios miles de casos de lavado de semen
seguido por fecundación intrauterina o in vitro. Estos reportes obser-
vacionales han mostrado que el lavado de semen es un medio relati-
vamente seguro y eficaz de establecer embarazo en mujeres VIH-ne-
gativas. Aun así, hay preocupación de que el riesgo de infección no se
elimine por completo con el procedimiento.
El hipogonadismo es un dato común en varones, en particular con
enfermedad por VIH avanzada. Antes de la introducción de la
HAART, se observaba hipogonadismo en alrededor de 40% de los
varones infectados por VIH. Con el uso difundido de la HAART, la
prevalencia de hipogonadismo ha declinado a 20%. En etapas tempra-
nas de la infección por VIH, la concentración de testosterona es nor-
mal o incluso está alta. En estos pacientes se han observado concentra-
ción basal alta de hormona luteinizante (LH) y aumento de la
respuesta de LH a la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH),
lo que sugiere disfunción hipofisaria. En las etapas más tardías de la
infección por VIH, se observa concentración sérica baja de testostero-
na, a menudo acompañada de síntomas de libido disminuida o disfun-
ción eréctil. Dado que el hipogonadismo se relaciona con pérdida de
tejido corporal magro y de masa muscular, se cree que contribuye al
síndrome de emaciación por SIDA. Los varones hipogonadales infec-
tados por VIH tienden a tener concentraciones bajas o normales de LH
y de hormona estimulante del folículo (FSH), similar a lo que se ob-
serva en el hipogonadismo hipogonadotrópico. Sin embargo, las prue-
bas de GnRH en varones hipogonadales con infección por VIH casi
siempre han resultado normales. Se ha observado hipogonadismo pri-
mario con cifras altas de LH y FSH, pero es mucho menos común.
Se han propuesto varias causas del hipogonadismo en varones in-
fectados por VIH y, en muchos casos, la causa del hipogonadismo es
multifactorial. La enfermedad crónica y la pérdida de peso pueden
alterar el eje hipotálamo-hipofisario. La infección por VIH aumenta
la concentración de las citocinas IL-1 y TNF, lo que se ha mostrado
que suprime la función hipotálamo-hipofisaria. La invasión directa de
la hipófisis o el hipotálamo por Toxoplasma o CMV es rara. Hay datos
divergentes sobre el grado al cual el tratamiento de la infección por
VIH con fármacos ARV aumenta la concentración de testosterona.
Ciertos medicamentos también pueden alterar la función testicu-
lar. El ketoconazol inhibe la esteroidogénesis gonadal, lo que da por
resultado cifras más bajas de testosterona, oligospermia y ginecomas-
tia. El acetato de megestrol, un fármaco parecido a progesterona,
puede llevar a decrementos de la testosterona en varones con infección
por VIH, quizá mediante retroacción central sobre las gonadotropi-
nas. En el cuadro 25-2 se listan los medicamentos que se usan en pa-
cientes infectados por VIH, que pueden afectar el sistema endocrino.
Casi todos los estudios del reemplazo de testosterona se han reali-
zado en el contexto del síndrome de emaciación por SIDA, en el cual
las masas muscular y adiposa están disminuidas. La terapia con tes-
tosterona en varones hipogonadales con infección por VIH aumenta
la masa corporal magra, pero sólo se observan mejorías pequeñas de la
fuerza. En casi todos los estudios se encuentra que la terapia de reem-
plazo de testosterona da lugar a mejoría del funcionamiento sexual, el
estado de ánimo y la energía. La terapia con testosterona no parece
exacerbar el sarcoma de Kaposi, aunque los estudios sobre esta rela-
ción han comprendido números limitados de pacientes.
Función ovárica
Las mujeres representan una de las poblaciones con infección por
VIH en crecimiento más rápido. Dos temas clave incluyen los efectos
de la función reproductora sobre la evolución natural de la enferme-
dad por VIH y, por el contrario, los efectos de la infección por VIH
sobre la función reproductora. En estudios recientes se encontró que
las mujeres con infección por VIH poseen concentraciones de RNA
de VIH-1 30 a 50% más bajas que los varones. Datos limitados su-
gieren que el ciclo ovulatorio afecta la infección por VIH en mujeres.
En estudios tempranos no se sugirió relación entre el ciclo menstrual
y las cifras de RNA de VIH-1, pero pueden haber incluido mujeres
con ciclos anovulatorios. En mujeres que ovulan, se ha mostrado que
la concentración de RNA de VIH-1 declina desde la fase folicular
temprana hasta la fase luteínica. La menopausia no parece afectar la
progresión de la enfermedad por VIH o la respuesta a la terapia.
Además de afectar la concentración de RNA de VIH-1, el ciclo
menstrual también puede afectar la farmacocinética de medicamentos
usados para tratar infección por VIH. Se ha mostrado que las cifras
de zidovudina muestran correlación negativa con las de estradiol, lo
que sugiere que el ciclo menstrual puede afectar la glucuronidación de
zidovudina. Se requieren más estudios para ahondar en este tema.
El embarazo no parece tener un efecto perjudicial sobre la progre-
sión materna de la enfermedad por VIH. Empero, durante el periodo
posparto temprano puede ocurrir un aumento de la concentración de
RNA de VIH-1. Varios estudios, mas no todos, sugieren que el emba-
razo aumenta la tasa de detección de infección por VIH en el tracto
genital. Cuando se identifica VIH-1 en el tracto genital, se ha mostra-
do constantemente que el riesgo de transmisión perinatal aumenta. Se
ha mostrado que los regímenes ARV simples en el momento del parto
reducen de manera significativa la transmisión de VIH al niño.
No está claro si la infección por VIH causa por sí misma irregula-
ridades menstruales, o amenorrea, o ambas. En estudios tempranos se
reportaron irregularidades menstruales en mujeres infectadas por
VIH. Sin embargo, estos estudios se fundamentaron en el autoinfor-
me de síntomas y ciclos menstruales, y en muchos estudios se inscri-
bió a un número insuficiente de mujeres VIH-negativas como testi-
gos. Estudios recientes sugieren que el VIH puede alterar la función
menstrual sólo un poco. En un estudio grande de 802 mujeres con
infección por VIH y 273 mujeres VIH-negativas apareadas para ca-
racterísticas demográficas, índice de masa corporal y abuso del consu-
mo de drogas, se encontró que la infección por VIH aumentó las
probabilidades de tener un ciclo muy corto o muy prolongado. No
hubo diferencias respecto a amenorrea, duración de las menstruacio-
nes, o variabilidad, entre los dos grupos. En otro estudio de 197
mujeres infectadas por VIH y 189 mujeres VIH-negativas se encon-
tró que el VIH no se relacionó con disfunción menstrual.
Tampoco se sabe con certeza si el VIH tiene un efecto sobre el
inicio de la menopausia y los síntomas de la misma. La edad prome-
dio reportada en el momento de la menopausia en mujeres con infec-
ción por VIH es de 46 a 50 años. Si bien en algunos estudios se
contrasta ese dato y se señala que la edad promedio reportada en el
momento de la menopausia en testigos es un poco mayor de 50 años,
el rango en múltiples estudios de población en realidad es de 48 a 51
años. El diagnóstico de menopausia se complica por la aparición de
amenorrea que dura más de un año (que satisface la definición clínica
de menopausia) en mujeres infectadas por VIH que no tienen insufi-
ciencia ovárica según lo indican cifras normales de FSH y LH. Los
factores relacionados con tal amenorrea comprenden el uso de opiá-
25Gardner(787-802).indd 79325Gardner(787-802).indd 793 1/9/11 18:40:371/9/11 18:40:37ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

814. 794 CAPÍTULO 25 Endocrinopatías en el SIDA
ceos, índice de masa corporal bajo, y concentración sérica baja de
albúmina, que sugieren disfunción hipotalámica y malnutrición
como las causas más que la menopausia. Hay datos contradictorios
respecto a si el VIH se relaciona con aumento o disminución de los
síntomas de menopausia.
Con la infección por VIH, las tasas de fecundidad declinan. En
Estados Unidos ha resultado difícil cuantificar la tasa de disminución
de la fecundidad, debido a factores desorientadores, como aspectos
sociodemográficos, uso de drogas, pérdida de peso, enfermedad sisté-
mica y enfermedades de transmisión sexual. En África, donde la tera-
pia para infección por VIH fue rara, hay muchos estudios que esta-
blecen una relación entre infección por VIH no tratada y esterilidad
en grupos de casi todas las edades. En África subsahariana, se ha
mostrado que la infección por VIH explica una declinación de la fe-
cundidad total atribuible a la población de 0.37% por cada punto
porcentual de prevalencia de infección por VIH.
Al igual que los varones, las mujeres infectadas por VIH tienen
una declinación de las concentraciones séricas de testosterona y de
andrógeno suprarrenal con la progresión de la enfermedad por VIH
y la aparición de complicaciones. Alrededor de 50% de las mujeres
con emaciación relacionada con SIDA tienen concentración baja de
andrógeno. Las mujeres con deficiencia de andrógeno pueden tener
síntomas sutiles de disminución de la energía, la libido, el estado de
ánimo, la fuerza y la masa ósea. Pese a la prevalencia aumentada
de deficiencia de andrógeno en sujetos de estudio con enfermedad
avanzada, el diagnóstico de laboratorio clínico sigue siendo difícil en
la población femenina. La concentración total de testosterona puede
estar aumentada debido a incrementos de la globulina transportadora
de hormonas sexuales en mujeres infectadas por VIH, mientras que
la concentración de testosterona libre para mujeres no está bien estan-
darizada en laboratorios clínicos.
La terapia AVR afecta la anticoncepción hormonal. El componen-
te estrógeno es metabolizado por la enzima CYP3A4. Muchos de los
PI y algunos inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósido
(NNRTI) inhiben la CYP3A4 o la inducen, lo que altera las concen-
traciones de etinil estradiol y noretindrona. Otros medicamentos que
se usan para tratar infecciones oportunistas, como la rifabutina y la
rifampicina, también pueden inducir la CYP3A4. Hay muy pocos
estudios acerca de los efectos de estos medicamentos sobre la ovulación
en mujeres que están tomando anticonceptivos orales. Los Centers for
Disease Control and Prevention recomiendan usar métodos de barrera
o condón además de anticoncepción oral o en lugar de esta última.
TRASTORNOS HIPOFISARIOS
Infecciones y neoplasias oportunistas
En series de autopsias de pacientes con SIDA, cerca de 10% de las
glándulas hipófisis muestra cierto grado de infarto o necrosis; se han
observado microorganismos infecciosos, como CMV, P. jiroveci,
Cryptococcus, Toxoplasma y Aspergillus. En estos pacientes no se repor-
tó la función hipofisaria antemórtem.
Función de la parte anterior de la hipófisis
El hipopituitarismo parece raro en pacientes con SIDA; la estimula-
ción con TRH, GnRH o CRH da por resultado respuestas hipofisa-
rias normales en la mayoría de los pacientes. De igual modo, se ha
encontrado que la concentración de prolactina generalmente es nor-
mal, con una respuesta normal a la estimulación con TRH. Algunos
pacientes han mostrado una respuesta hipofisaria máxima más alta
a pruebas de estimulación, en comparación con sujetos no infectados,
pero se desconoce la importancia clínica de esta alteración.
El eje de la GH ha recibido particular atención en niños infectados
por VIH que pueden tener crecimiento lento, en especial cuando
tienen enfermedad sintomática. La mayoría de estos niños muestra
concentración normal de GH, aunque puede observarse concentra-
ción baja de factor de crecimiento tipo insulina (IGF)-I. En casos de
malnutrición se observa a menudo IGF-I bajo en presencia de GH
relativamente normal, lo cual puede explicar parcialmente este dato.
En adultos, las cifras de IGF-I pueden ser bajas en pacientes con in-
fección por VIH malnutridos o sintomáticos, pero por lo general son
normales en individuos estables en clínica. La secreción circadiana de
GH no parece estar alterada en adultos infectados por VIH, excepto
en presencia de obesidad visceral.
Función de la hipófisis posterior
La función de la hipófisis posterior puede estar alterada en la infec-
ción por VIH. La hiponatremia es común en pacientes tanto in-
trahospitalarios como ambulatorios con infección por VIH. Se ha
observado concentración sérica inapropiadamente alta de hormona
antidiurética en pacientes con SIDA euvolémicos que muestran hipo-
natremia; sin embargo, muchos de estos pacientes tuvieron infeccio-
nes pulmonares o cerebrales, que por sí mismas pueden causar el
síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética. Al
igual que con cualquier paciente, la destrucción de la parte posterior
de la hipófisis por infección o tumor puede llevar a diabetes insípida
central; como ocurre con la destrucción de la parte anterior de la hi-
pófisis, esto parece ser raro en la infección por VIH.
SÍNDROME DE EMACIACIÓN POR SIDA
Antes de la introducción de HAART, la pérdida de peso y la emacia-
ción tisular eran complicaciones que se observaban comúnmente en
hasta 30% de los pacientes con infección por VIH. Un dato caracte-
rístico de este síndrome comprende emaciación muscular, que se re-
laciona de manera directa con incremento de la morbilidad y la
mortalidad. Hay pérdida desproporcionada de músculo en compara-
ción con grasa en varones. En contraste, las mujeres empiezan con
masa de grasa más alta, y la disminución de grasa domina la pérdida
de músculo hasta que las reservas de grasa disminuyen. La pérdida de
peso puede ser de naturaleza gradual o rápida. La pérdida de peso
gradual se ha relacionado con enfermedad gastrointestinal, mientras
que la pérdida de peso rápida generalmente se observa durante infec-
ciones oportunistas.
Aún se entiende poco la patogenia de la emaciación. Se han pro-
puesto varias causas, entre ellas inanición, caquexia, estado hipermeta-
bólico e hipogonadismo. La inanición implica únicamente una limita-
ción de calorías, que puede ocurrir debido a decremento del apetito o
disminución de la ingesta debido a infecciones gastrointestinales con
diarrea notoria. La caquexia se refiere a un estado en el cual hay pérdi-
da desproporcionada de músculo debido a efectos directos sobre este
último. Se ha propuesto un estado hipermetabólico como una causa de
síndrome de emaciación por SIDA, porque se ha observado que en la
infección por VIH hay aumento del gasto de energía en reposo (REE).
Con todo, también se observa aumento del REE en sujetos infectados
por VIH que tienen peso estable. Los pacientes con infección por VIH
25Gardner(787-802).indd 79425Gardner(787-802).indd 794 1/9/11 18:40:381/9/11 18:40:38ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

815. CAPÍTULO 25 Endocrinopatías en el SIDA 795
con infecciones oportunistas o enfermedad gastrointestinal tienen in-
gestión calórica disminuida, pero no muestran el decremento protector
del REE que ocurre en la inanición pura. Por consiguiente, la combi-
nación de ingestión calórica disminuida e hipermetabolismo es la
fuerza impulsora para la emaciación. Los defectos metabólicos persis-
tentes hacen incompleta la recuperación de emaciación, y los eventos
recurrentes llevan a emaciación progresiva, gradual.
El hipogonadismo es un dato prominente en hasta 50% de los
varones y las mujeres con emaciación por SIDA. Hay una correlación
directa entre la concentración de testosterona y las masas muscular y
adiposa disminuidas. También se ha demostrado resistencia a la GH
en pacientes con más de 10% de pérdida del peso corporal.
Dado que una pérdida de peso de 10% se relaciona con aumento
de la morbilidad y la mortalidad en pacientes con infección por VIH,
se han dirigido estudios clínicos a la restitución del apetito, el peso y
la masa corporal magra. El derivado del cannabinol, dronabinol, au-
mentó el apetito subjetivo en pacientes con síndrome de emaciación
por SIDA, pero tuvo poco efecto o ninguno para promover el aumen-
to de peso. El acetato de megestrol incrementó el apetito y el peso,
pero dio por resultado aumento en su mayor parte de grasa.
En la actualidad, la terapia con GH recombinante es el único tra-
tamiento aprobado por la Food and Drug Administration específica-
mente para el síndrome de emaciación por SIDA, que aumenta la
masa corporal magra. En dosis altas (0.1 mg/kg/día), la terapia con
GH durante tres meses aumentó la masa corporal magra 3 kg, y el
peso, 1 kg. Aun así, los pacientes experimentaron efectos secundarios,
incluso hinchazón y dolor articular. En un estudio con dosis más bajas
(1.4 mg/día), los pacientes no tuvieron aumento importante de la
masa corporal magra después de 12 meses, lo que sugiere que se nece-
sita terapia con GH en dosis altas. La terapia con GH recombinante
es bastante costosa, en especial si se administra en dosis más altas.
La terapia con andrógeno se ha estudiado de manera extensa,
porque casi la mitad de los pacientes con síndrome de emaciación por
SIDA muestra cifras disminuidas de testosterona. En un metaanálisis
de seis estudios clínicos, se mostró que la terapia con testosterona
aumenta la masa corporal magra y el peso, en especial cuando se ad-
ministra por vía intramuscular en contraposición por vía transdérmi-
ca. No obstante, no se han realizado estudios en los cuales los sujetos
se hayan aleatorizado a diferentes vías de administración de testoste-
rona. Puesto que la testosterona puede disminuir la concentración de
colesterol de HDL, hay cierta preocupación acerca de los efectos a
largo plazo de la terapia con testosterona sobre los perfiles de lípido y
el riesgo cardiovascular. Sin embargo, en estos estudios pequeños, a
corto plazo, no se reportaron otros efectos secundarios.
Los esteroides anabólicos tienen efectos similares sobre el síndro-
me de emaciación por SIDA. El decanoato de nandrolona es un deri-
vado de la testosterona inyectable que está aprobado para el tratamien-
to de anemia en pacientes con insuficiencia renal crónica. En dos
estudios sobre decanoato de nandrolona en varones se encontró que la
masa corporal magra y la fuerza aumentaron de manera significativa.
La terapia con nandrolona mejoró la masa corporal magra y el peso,
sin evidencia de toxicidad aguda. La terapia con los esteroides anabó-
licos oxandrolona y oximetolona por vía oral también aumenta la
masa corporal magra y el peso en varones y mujeres, pero se relaciona
con importante transaminitis hepática, así como con dislipidemia.
Otro método ha sido usar terapias anticitocina para tratar a pa-
cientes con síndrome de emaciación por SIDA, pero los resultados
han sido desalentadores. En dos estudios se reportaron aumentos
pequeños de peso después de tratamiento con talidomida, un inhibi-
dor del TNF. Sin embargo, la concentración de TNF en realidad au-
mentó, y los pacientes experimentaron efectos secundarios importan-
tes, entre ellos exantema, fiebre y aumento de la carga viral.
ANORMALIDADES DE LA DISTRIBUCIÓN
DE GRASA RELACIONADAS
CON INFECCIÓN POR VIH
Poco después de la introducción de la HAART con PI, apareció un
conjunto de síntomas que incluyó obesidad abdominal, lipoatrofia en
las extremidades y la cara, almohadillas de grasa dorsocervicales (giba
de búfalo), ginecomastia, agrandamiento de las mamas, aumento de
la circunferencia del cuello, y lipomas, junto con resistencia a la insu-
lina y dislipidemia. Estos cambios se agruparon hacia un síndrome
único que recuerda el síndrome metabólico, y se denominó lipodistro-
fia por VIH.
En retrospectiva, algunos de estos cambios no se relacionan con
HAART con PI. La aparición de lipoatrofia, acumulación de grasa en
la almohadilla de grasa dorsocervical, lipomas e hipertrofia mamaria se
reportó en pacientes que estuvieron recibiendo dos NRTI antes de la
introducción de la HAART o los PI. La presencia de almohadillas de
grasa dorsocervicales y lipomas es notoria, pero su prevalencia es baja.
Además, la descripción original del síndrome de lipodistrofia por
VIH se ha refutado, puesto que se ha mostrado en definitiva que los
cambios importantes de la grasa (lipoatrofia y obesidad abdominal)
no forman parte del mismo síndrome, sino que tienen causas diferen-
tes. Lamentablemente, aún no hay una definición ampliamente
aceptada de lipodistrofia por VIH que se use en la literatura médica.
Dependiendo de la definición de lipodistrofia por VIH, la prevalencia
de estos datos varía ampliamente (11 a 83%). Parte de la confusión
se debe a diferencias de la metodología usada para reportar pérdida de
grasa o aumento de la misma. En muchos estudios tempranos se con-
fió en el autorreporte del paciente, o la evaluación subjetiva del mé-
dico, o ambos. En estudios más recientes se cuantificó la grasa me-
diante antropometría o DXA. Ni una ni otra técnica permite aislar la
grasa subcutánea de la visceral en el abdomen y el tronco; por ende,
se necesitan tomografía computarizada y MRI, y se han utilizado en
fecha más reciente para cuantificar por separado la grasa en estos
compartimentos. Dado que los cambios de la grasa pueden tardar
años en aparecer, muchos estudios en el campo son de diseño trans-
versal más que prospectivo. En estos estudios transversales, no está
claro cómo aparear pacientes a un grupo testigo con distribución
normal de grasa, dado que la mayoría de los adultos sanos tiene so-
brepeso.
Pese a estos desafíos, ha quedado de manifiesto que la pérdida de
grasa periférica en las extremidades y la cara ocurre con frecuencia
aumentada en pacientes que están tomando HAART. En un estudio,
50% de los sujetos con infección por VIH cayeron por debajo del
decil (10%) más bajo de grasa en la pierna en los testigos. Sin embar-
go, también ocurre pérdida de grasa subcutánea en el abdomen. En
contraste, no está claro que la masa de tejido adiposo visceral esté
aumentada en la infección por VIH. Además, datos transversales y
prospectivos recientes mostraron que la grasa visceral aumentada no
está enlazada a pérdida de grasa subcutánea.
Se han propuesto varias causas para la aparición de lipoatrofia re-
lacionada con VIH, pero hasta la fecha ningún mecanismo se ha en-
25Gardner(787-802).indd 79525Gardner(787-802).indd 795 1/9/11 18:40:381/9/11 18:40:38ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

816. 796 CAPÍTULO 25 Endocrinopatías en el SIDA
lazado en definitiva con el trastorno. Los análogos de nucleósido ba-
sados en timidina: estavudina y zidovudina, tienen la asociación más
fuerte con la aparición de lipoatrofia periférica. Se ha propuesto que
estos NRTI causan lipoatrofia por lesión mitocondrial al inhibir la
DNA polimerasa-γ mitocondrial, o disminuir el DNA mitocondrial.
Afortunadamente, el uso de estavudina y zidovudina ha disminuido.
El abacavir es el NRTI con el menor efecto sobre la grasa. Algunos PI
(p. ej., indinavir) y NNRTI (p. ej., efavirenz) pueden contribuir de
manera secundaria a la lipoatrofia observada con la terapia con
NRTI, pero no hay suficientes estudios para entender por completo
los efectos de cada fármaco ARV.
La aparición de lipohipertrofia central se entiende aún menos bien.
Mientras que la lipohipertrofia central se ha atribuido a uso de PI, la
evidencia es controvertida. En los primeros informes de aparición de
giba de búfalo, la mitad de los pacientes no estuvo recibiendo terapia
con PI o HAART. Datos recientes sugieren que la grasa visceral aumen-
tada puede deberse a restitución a la salud, y al envejecimiento normal.
Se ha enfocado mucha investigación en el tratamiento de los cam-
bios de la grasa vinculados con infección por VIH. La pérdida de
grasa, especialmente en la cara, puede revelar el estado en cuanto a
infección por VIH de un paciente, y puede llevar a estigmatización
social. Las secuelas metabólicas también pueden predisponer a la
aparición de hipertrigliceridemia y aterosclerosis. Una estrategia pro-
puesta es revertir la lipoatrofia periférica al cambiar fármacos ARV. La
sustitución de una NRTI timidina, como estavudina o zidovudina,
por otro NRTI, causa un aumento mínimo, aunque estadísticamente
significativo, de la grasa subcutánea. La lipoatrofia no se resuelve por
completo. En un estudio, el cambio desde estavudina o zidovudina
hacia abacavir causó un aumento de 0.4 kg de la grasa total en las
extremidades después de 24 semanas, y un incremento de 1.3 kg de
la grasa total de las extremidades luego de 104 semanas. Sin embar-
go, la ganancia es insuficiente para alcanzar las cifras que se observan
en poblaciones testigo. El cese completo de terapia, sin reemplazo de
NRTI, da por resultado fracaso virológico. El cambio desde PI hacia
nevirapina, efavirenz o abacavir no mejoró la lipoatrofia periférica.
Los NRTI más nuevos, tenofovir y emtricitabina, se han relacionado
con menos lipoatrofia periférica que la estavudina.
Las tiazolidinedionas son fármacos en potencia atractivos para el
tratamiento de la lipoatrofia periférica y la resistencia a la insulina.
Como ligandos para el receptor activado por proliferador de peroxiso-
ma gamma (PPARγ), las tiazolidinedionas promueven diferenciación
de adipocitos. Desafortunadamente, en dos estudios con asignación al
azar no se encontró mejoría de la lipoatrofia, y un tercer estudio mos-
tró mejoría mínima después de tratamiento con tiazolidina durante al
menos 24 semanas. Sin embargo, los estudios mostraron la disminu-
ción esperada de la resistencia a la insulina.
Se dispone de terapia reconstructiva para lipoatrofia periférica. Los
rellenos de piel inyectables para la cara comprenden rellenos bioab-
sorbibles y permanentes. Los rellenos bioabsorbibles, como el ácido
poli-l-acético, estimulan la producción de colágeno. En un estu-
dio con etiqueta visible, de un solo extremo, 43% de los pacientes
tuvo un incremento del grosor cutáneo de más de 10 mm en la cara
después de 96 semanas de terapia. Los efectos sobre la producción de
colágeno duran alrededor de 18 meses. También se ha usado ácido
hialurónico en menor grado en el tratamiento de lipoatrofia facial.
Los efectos secundarios comprenden formación fácil de moretones,
enrojecimiento e hinchazón. Los rellenos permanentes por lo general
no se recomiendan debido a la naturaleza dinámica de la pérdida de
grasa en la lipoatrofia periférica. Los procedimientos más invasivos
comprenden trasplantes de grasa autólogos.
La lipohipertrofia central se ha tratado con GH y con análogos de
la GHRH. En dosis altas (6 mg/día), la GH disminuyó la grasa vis-
ceral 21 a 24%. Empero, un número importante de pacientes experi-
mentó hinchazón de articulaciones, retención de líquido, y deterioro
de la tolerancia a la glucosa. Una dosis más baja de GH (3 mg/día)
también redujo la grasa visceral, aunque en menor grado. Con la re-
ducción adicional de la dosis, la GH (1 mg/día) disminuyó la grasa
total, pero no alteró de manera importante el contenido de grasa vis-
ceral. Un análogo de la GHRH, la tesamorelina, es una terapia recién
aprobada para la disminución de la obesidad visceral en la lipodistro-
fia por VIH, que limita los efectos secundarios de la secreción excesi-
va de GH al aumentar la pulsatilidad endógena de la secreción de
GH. La tesamorelina (2 mg/día) administrada durante 26 semanas
disminuyó 15% la grasa visceral. A diferencia de la terapia con GH,
la tesamorelina no indujo resistencia a la insulina; hubo menos sínto-
mas parecidos a los generados por la GH, de problemas articulares y
retención de líquido. La terapia con GH es muy cara, y los efectos de
la GH y la GHRH se revierten cuando se suspende la terapia.
TRASTORNOS DEL METABOLISMO
DE LA GLUCOSA Y DE LOS LÍPIDOS
Poco después de la introducción de la HAART, aparecieron reportes de
glucosa en ayunas alterada, intolerancia a la glucosa, diabetes e hiperli-
pidemia en las publicaciones sobre VIH. Dada la relación temporal
estrecha con la introducción de los PI, los estudios se enfocaron en la
asociación con PI. Con todo, otros factores, como la restitución de
la salud, la reconstitución inmunitaria y los cambios de la composición
corporal (entre ellos lipoatrofia e hipertrofia visceral) también pue-
den contribuir a las alteraciones del metabolismo. Para esclarecer estos
temas, varios grupos han administrado fármacos antirretrovirales con-
tra el VIH a voluntarios sanos, VIH-seronegativos, a fin de definir
efectos directos de los fármacos. En las secciones que siguen, los resul-
tados en sujetos con infección por VIH se compararán con los obser-
vados en voluntarios sanos, para entender los efectos del fármaco en
contraposición con la enfermedad. Los efectos metabólicos son especí-
ficos para ciertos fármacos, y no un efecto de la clase PI en conjunto.
Resistencia a la insulina, intolerancia
a la glucosa y diabetes
Con los reportes de inicio rápido de diabetes después de la introduc-
ción de HAART con un PI, los investigadores buscaron efectos del PI
sobre la resistencia a la insulina. En estudios subsiguientes se analiza-
ron la producción hepática de glucosa y la secreción de insulina.
Varios factores contribuyen a la aparición de resistencia a la insuli-
na en presencia de infección por VIH. A diferencia de otros estados
infecciosos, en los cuales la resistencia a la insulina es común, en etapas
tempranas de la epidemia se encontró que el SIDA se relacionó con un
aumento de la sensibilidad a la insulina (cuadro 25-4). En compara-
ción con 10 testigos sanos, la sensibilidad a la insulina fue más alta en
10 pacientes estables con infección por VIH sintomática. Sin embar-
go, con la infección por VIH asintomática, en otro estudio temprano
se encontró que no hubo cambio de la sensibilidad a la insulina en
comparación con testigos sanos. La resistencia a la insulina es común
en sujetos sanos. Así, la mejoría de la infección por VIH sola quizá
25Gardner(787-802).indd 79625Gardner(787-802).indd 796 3/9/11 09:57:593/9/11 09:57:59ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

817. CAPÍTULO 25 Endocrinopatías en el SIDA 797
contribuya a un decremento observado de la sensibilidad a la insulina.
En estudios más recientes se ha encontrado resistencia a la insulina en
sujetos infectados por VIH que nunca han recibido terapia ARV.
La composición del cuerpo influye sobre la sensibilidad a la insulina.
Los pacientes estudiados al principio de la epidemia fueron delgados, si
no es que caquécticos. En estudios recientes el peso corporal fue más
alto incluso en muchos pacientes que nunca habían recibido terapia
ARV. La grasa visceral aumentada en el abdomen se ha enlazado con
resistencia a la insulina en sujetos con enfermedad por VIH o sin ella.
La grasa en la parte superior del tronco también muestra vínculo fuerte
e independiente con resistencia a la insulina. De igual modo, la lipo-
atrofia grave se ha enlazado con resistencia a la insulina independiente-
mente del estado en cuanto a VIH. Quizá también contribuyan las ci-
fras más bajas de lipoatrofia observadas en la mayoría de los pacientes
con infección por VIH. Debe reconocerse que cada uno de estos factores
puede contribuir de una manera aditiva a la resistencia a la insulina.
Se ha dirigido mucha atención al papel de terapias individuales en la
inducción de resistencia a la insulina. Se ha reportado que algunos PI
disminuyen la eliminación de glucosa ajustada para la concentración de
insulina (M/I) durante la pinza (clamp) euglucémica hiperinsulinémica,
técnica durante la cual se administra insulina a una tasa estable, y se
administra glucosa para mantener la euglucemia, lo cual mide de mane-
ra directa la acción de la insulina. En un estudio doble ciego, controlado
con placebo, en voluntarios normales sanos, se ha mostrado que una
dosis única de indinavir disminuye 34% la eliminación de glucosa me-
diada por insulina (cuadro 25-5). También se ha mostrado que el indi-
navir durante cuatro semanas causa un decremento de 17% de la elimi-
nación de glucosa mediada por insulina, así como deterioro de
la tolerancia a la glucosa. Una dosis única de ritonavir disminuyó 15% la
sensibilidad a la insulina. El lopinavir/ritonavir tiene menos efecto sobre
la sensibilidad a la insulina, pero no está clara la magnitud de este efecto
(cuadro 25-5). En dos estudios, el lopinavir/ritonavir administrados
durante cuatro semanas no causaron cambio de la sensibilidad a la insu-
lina, mientras que en estudios más breves, el lopinavir/ritonavir admi-
nistrados durante uno a cinco días se relacionaron con un decremento
de 13 a 24% de la sensibilidad a la insulina. En el estudio en el que se
reportó un decremento de 13% se compararon las tasas en los mismos
sujetos bajo placebo y bajo lopinavir/ritonavir; el estudio en el que se
reportó un decremento de 24% presentó datos agrupados provenientes
de algunos sujetos que recibieron tanto placebo como fármaco en dife-
rentes ocasiones, algunos sólo fármaco y algunos sólo placebo.
Cabe hacer notar que no todos los PI disminuyen la eliminación
de glucosa mediada por insulina. En estudios doble ciego, controla-
dos con placebo, ni el atazanavir ni el amprenavir tuvieron efecto
sobre la sensibilidad a la insulina en voluntarios normales sanos (cua-
dro 25-5). Los NNRTI no se han relacionado con resistencia a la
insulina. En estudios en los cuales los PI se reemplazaron con
NNRTI, disminuyó la resistencia a la insulina.
El mecanismo de resistencia a la insulina con los PI incluye el
bloqueo agudo del transportador de glucosa regulado por insulina
periférico (GLUT)4. Estudios in vitro han mostrado que los PI (indi-
navir, ritonavir y amprenavir) inhiben de manera selectiva del trans-
porte de 2-desoxiglucosa hacia adipocitos 3T3-L1 sin afectar eventos
emisores de señales de insulina tempranos o la translocación de
GLUT4 intracelular hacia la superficie. También se ha mostrado que
el indinavir bloquea parcialmente el GLUT2, el transportador de glu-
cosa que se postula que está involucrado en la sensibilidad a la gluco-
sa en el páncreas y la regulación de la secreción de insulina. A últimas
fechas, se ha mostrado que un análogo de la porción fenilalanina
peptidomimético encontrado en todos los PI inhibe el transporte de
glucosa inducido por GLUT4 in vitro. Dado que la concentración
sérica de los PI varía, algunos PI, como el amprenavir, pueden blo-
quear el GLUT4 in vitro, pero carecen de efecto en pacientes.
También se ha encontrado resistencia aumentada a la insulina en
sujetos infectados por VIH que están recibiendo terapia con NRTI.
Empero, no está claro si los efectos de los NRTI son un efecto direc-
to del fármaco, reactivación del sistema inmunitario, restitución de la
salud, o cambios de la composición corporal. Cuando se administró
estavudina a voluntarios sanos, no hubo decremento de la M/I
Además de resistencia periférica a la insulina, se reportó deterioro
de la secreción de insulina en pacientes infectados por VIH que esta-
ban recibiendo terapia con PI. En sujetos con infección por VIH
tratados con nelfinavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, o saquinavir, la
función de células beta evaluada mediante secreción de insulina de
primera fase mostró un decremento de 25%. Con todo, la secreción
de insulina en los pacientes infectados por VIH fue más alta que en
los testigos antes de terapia con PI, y se redujo sólo a la de testigos
después de terapia con PI. Los pacientes con infección por VIH tuvie-
ron supresión de la concentración de RNA de VIH, y aumento del
recuento de CD4. En fecha más reciente, voluntarios normales sanos
recibieron lopinavir/ritonavir durante cuatro semanas, y no se observó
efecto sobre la secreción de insulina de primera fase. Así, no está claro
si los PI usados en la actualidad alteran la secreción de insulina.
La producción hepática de glucosa también está aumentada en
algunos pacientes que están recibiendo PI. La producción endógena
de glucosa, que consta en su mayor parte de gluconeogénesis y gluco-
genólisis hepáticas, es el determinante más grande de la glucosa en
ayunas, y puede medirse mediante tecnología de isótopo estable tra-
zador. En estudios de voluntarios normales sanos, el indinavir aumen-
tó la producción endógena de glucosa en el estado en ayunas. Duran-
te la pinza euglucémica, hiperinsulinémica, el indinavir disminuyó la
capacidad de la insulina para suprimir la producción endógena de
glucosa. Dicha producción no estuvo aumentada en ratas tratadas con
indinavir por vía intravenosa durante un estudio de pinza euglucémi-
ca, hiperinsulinémica. Sin embargo, el método de análisis de isótopo
estable fue diferente en estudios en ratas y en seres humanos, lo cual
CUADRO 25–4
Efecto del estado en cuanto a infección por VIH, y SIDA, sobre el metabolismo de la glucosa
y de lípidos antes de la introducción de HAART.
Resistencia
a la insulina
Colesterol
total Triglicérido VLDL LDL HDL
VIH ↔↓ ↑ (8%) ↑ (7%) ↓ (16%) ↓↓↓ (36%)
SIDA ↓↓ ↑↑↑↑ (99%) ↑↑↑↑ (98%) ↓↓↓ (31%) ↓↓↓ (37%)
↔, ningún efecto; ↑ o ↓, 0 a 20%; ↓↓, 20 a 30%; ↓↓↓, 30 a 40%; ↑↑↑↑, >40%. Los aumentos o las disminuciones del porcentaje se denotan cuando están disponibles en la literatura
médica.
25Gardner(787-802).indd 79725Gardner(787-802).indd 797 1/9/11 18:40:381/9/11 18:40:38ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

818. 798 CAPÍTULO 25 Endocrinopatías en el SIDA
puede explicar la discrepancia de los resultados. En seres humanos, el
ritonavir en dosis completas tuvo un pequeño efecto perjudicial sobre
la producción endógena de glucosa, mientras que el amprenavir no
tuvo efecto. Quedan por determinar los efectos de otros PI.
La concentración de adipocitocina se ha explorado en la infección
por VIH, y puede explicar algunos de los resultados en el metabolis-
mo de la glucosa. Se ha mostrado que la adiponectina, una hormona
secretada por adipocitos, aumenta las sensibilidades periférica y hepá-
tica a la insulina. Las cifras de adiponectina muestran correlación
inversa con la cantidad de grasa visceral en sujetos VIH-negativos. En
pacientes con lipoatrofia periférica relacionada con VIH, la concen-
tración de adiponectina está reducida. Se ha propuesto que una con-
centración baja de adiponectina media parte de la resistencia a la in-
sulina observada en la lipoatrofia periférica y la lipohipertrofia
visceral. Se desconoce el mecanismo que reduce las cifras de adipo-
nectina. Algunos han atribuido la reducción a terapia con PI. Estu-
dios in vitro de células adiposas en cultivo han sugerido que el trata-
miento con PI suprime la expresión de mRNA y de proteína de
adiponectina. Con todo, en dos estudios en voluntarios normales
sanos se encontró que de hecho la concentración de adiponectina
estuvo aumentada durante tratamiento con los PI indinavir o lopina-
vir/ritonavir. No se entiende bien la discrepancia del efecto de los PI
sobre la concentración de adiponectina in vitro y en seres humanos.
Las cifras de leptina, otra hormona secretada por los adipocitos, se
correlacionan con resistencia a la insulina. Sin embargo, en algunas
enfermedades con concentración muy baja de leptina también hay
resistencia a la insulina. Se ha mostrado que las cifras de leptina están
disminuidas en pacientes con infección por VIH que presentan lipo-
atrofia periférica.
Las pautas actuales establecidas por la International AIDS Society-
USA (IAS-USA) sugieren medir la concentración de glucosa en ayunas
antes de terapia con PI y durante la misma. En pacientes con factores
de riesgo para diabetes o con lipoatrofia periférica o lipohipertrofia vis-
ceral, pueden estar justificadas pruebas de tolerancia a la glucosa por vía
CUADRO 25–5.
Efecto de inhibidores de la proteasa y de inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos
sobre el metabolismo de la glucosa y los lípidos.
a
Fármaco
Glucosa
en ayunas
Resistencia
a la insulina
b
EGP
Colesterol
total TG LDL HDL
Indinavir ↑
(VIH-negativo)
↑↑↑
(−34% M/I)
(VIH-negativo)
↑↑
(VIH-negativo)
↔ ↔
(VIH-negativo)
↔ (VIH-negativo)
↑ (infectado por VIH)
c
↔↑
(0% a 20%)
Ritonavir ↔ ↑↑
(−18% M/I)
(VIH-negativo)
↑
(VIH-negativo)
↑↑ ↑↑↑
(150%
VIH-negativo)
↔(VIH-negativo)
↑(infectado por VIH)
c
↓
(0% a 5%)
Lopinavir/
ritonavir
↔
(VIH-negativo)
↔/↑
d
(−13%-24% M/I
d
)
(VIH-negativo)
NA ↔ ↑↑
(80%
VIH-negativo)
↔ (VIH-negativo)
↑ (infectado por VIH)
c
↔
Tipranavir/
ritonavir
↔ NA NA NA ↑↑
(80%
infectado por VIH)
NA NA
Atazanavir/
ritonavir
↔
(VIH-negativo)
↔
(VIH-negativo)
NA NA ↑↔ ↑ ↔↑
(0 a 20%)
Darunavir/
ritonavir
NA NA NA NA ↑↔ ↑ NA
Amprenavir↔↔
(VIH-negativo)
↔ (VIH-
negativo)
↔↑ ↔↑ ↑ (infectado por VIH)↑
(0 a 20%)
Nelfinavir↔↔ NA ↔↑ ↔↑ ↑ ↑
(2 a 20%)
Saquinavir NA NA NA NA NA NA NA
Atazanavir↔ ↔
(VIH-negativo)
NA ↔/↑↔ (VIH-negativo)↔(VIH-negativo)
↔(infectado por VIH)
↔/↑
(0 a 20%)
Efavirenz NA NA NA ↔/↑↑ ↔ /↑↑ ↔/↑↑ ↑
(15 a 23%)
Nevirapina↔↔ NA ↑↔ ↔/↑ ↑↑↑ (49%)
Estavudina NA NA NA NA ↑ NA NA
Tenofivir NA NA NA NA ↓↓ NA
a
Los cambios porcentuales se proporcionan cuando están disponibles en la literatura médica publicada. Algunos efectos no se cuantificaron con precisión en las publicaciones. ↑ o ↓,
pequeño; ↑↑ o ↓↓, moderado; ↑↑↑ o ↓↓↓, cambio grande. ↔↑ significa desacuerdo en la literatura.
b
La resistencia a la insulina se expresa como M/I proveniente de datos de pinza euglucémica hiperinsulinémica como se explica en el texto. Un aumento de la resistencia a la insulina
se refleja en una M/I negativa y una flecha hacia arriba.
c
La LDL aumenta en pacientes con infección por VIH que empiezan con LDL baja. Hay poco efecto del PI en sujetos VIH-negativos.
d
En sujetos VIH-negativos que reciben una a cinco dosis. No hay efecto después de cuatro semanas.
EGP, producción endógena de glucosa; HDL, lipoproteína de alta densidad; LDL, lipoproteína de baja densidad; NA, no disponible; TG, triglicérido.
25Gardner(787-802).indd 79825Gardner(787-802).indd 798 3/9/11 09:58:313/9/11 09:58:31ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

819. CAPÍTULO 25 Endocrinopatías en el SIDA 799
oral. En pacientes con anormalidades preexistentes del metabolismo de
la glucosa o con familiares de primer grado con diabetes mellitus, debe
considerarse evitar a los PI más relacionados con resistencia a la insulina;
el atazanavir y los PI más nuevos pueden ser mejores opciones.
En circunstancias ideales, el tratamiento de diabetes inducida por
PI debe adaptarse a la alteración específica del metabolismo de la
glucosa. Aunque no hay estudios de tratamiento de diabetes inducida
por PI en sí, hay estudios de terapia de pacientes que tienen lipoatro-
fia y lipohipertrofia relacionada con infección por VIH que también
están tomando PI. Las tiazolidinedionas pueden aminorar la resisten-
cia periférica a la insulina inducida por PI. Las tiazolidinedionas dis-
minuyen la resistencia a la insulina en pacientes con lipoatrofia y lipo-
hipertrofia vinculada con infección por VIH. Se ha reportado
proliferación de lipomas en un paciente con lipoatrofia relacionada
con infección por VIH. Dados los datos recientes de que las tiazolidi-
nedionas disminuyen la BMD y pueden aumentar el riesgo de fractu-
ra, está justificado ser cauto en pacientes infectados por VIH porque
pueden tener riesgo más alto de pérdida de hueso y fractura. La met-
formina disminuye la producción hepática de glucosa y la resistencia
periférica a la insulina. La metformina debe usarse con precaución en
combinación con estavudina y didanosina de NRTI, que, al igual que
la metformina, se relacionan con acidosis láctica aumentada. Las sul-
fonilureas pueden resultar útiles para mejorar la secreción de insulina.
Debido al riesgo de hipoglucemia, las sulfonilureas deben usarse con
precaución en el tratamiento de diabetes leve inducida por PI.
Otros medicamentos que se usan para tratar infecciones oportunis-
tas se relacionan con hiperglucemia e hipoglucemia. La pentamidina
causa toxicidad de células beta pancreáticas, lo que lleva de manera
aguda a hipoglucemia y, a largo plazo, causa diabetes mellitus. La hipo-
glucemia durante tratamiento con pentamidina se relaciona con au-
mento de la duración del tratamiento, dosis acumulativas más altas, e
insuficiencia renal. Los pacientes que presentan hipoglucemia en asocia-
ción con terapia con pentamidina tienen riesgo aumentado a largo
plazo de presentar diabetes mellitus. Los pacientes con infección por
VIH que presentan diabetes mellitus después de terapia con pentamidi-
na tienen cifras bajas de péptido C, lo que sugiere destrucción de células
beta. Se ha reportado que la terapia con pentamidina en aerosol causa
hipoglucemia y diabetes mellitus. La pentamidina, el trimetoprim-sul-
fametoxazol, y los análogos de nucleósido didanosina y zalcitabina se
han relacionado con pancreatitis aguda. El acetato de megestrol, que
tiene actividad de glucocorticoide intrínseca, puede relacionarse con
diabetes mellitus en pacientes con infección por VIH, quizá por medio
de su actividad de glucocorticoide, aunque la tasa de hiperglucemia en
estudios clínicos controlados parece ser baja. La GH también puede
causar resistencia a la insulina, lo que lleva a hiperglucemia y diabetes.
En el cuadro 25-2 se listan los medicamentos usados en pacientes que
tienen infección por VIH, que pueden afectar el sistema endocrino.
Trastornos de lípidos
Las alteraciones de los perfiles de lípido y lipoproteínas son comunes
en pacientes infectados por VIH. Los cambios que se observan pue-
den deberse a diversos problemas interrelacionados, entre ellos la in-
fección por VIH misma, medicamentos antivirales, cambios de la
composición del cuerpo, y reconstitución inmunitaria. Un método
racional para abordar alteraciones del metabolismo de lípidos es eva-
luar el estado de la infección por VIH, los medicamentos usados para
tratarla, y la presencia de cambios de la composición corporal (inclu-
so lipoatrofia periférica y lipohipertrofia central). En la sección que
sigue se revisan individualmente los perfiles de lípido y lipoproteínas,
con hincapié en estudios en los que se midieron de manera prospec-
tiva las cifras de lípido en ayunas.
La infección por VIH se relaciona con un aumento leve de las
concentraciones de triglicérido y de colesterol de lipoproteínas de
muy baja densidad (VLDL) (cuadro 25-4). Las cifras de triglicérido y
de colesterol de VLDL aumentan en asociación con la enfermedad
por VIH en avance, y se correlacionan con las cifras de RNA de VIH.
Se cree que los triglicéridos aumentados se deben a depuración dismi-
nuida de los mismos inducida por interferón-alfa y, en menor grado,
producción aumentada de VLDL.
Varios antivirales pueden aumentar las cifras de triglicéridos. El
ritonavir en dosis completa puede causar duplicación a triplicación de
la concentración de triglicérido, probablemente por producción au-
mentada de VLDL (cuadro 25-5). Se ha mostrado que el ritonavir
inhibe in vitro la degradación de apolipoproteína B, una proteína in-
volucrada en la formación de partículas de VLDL. Otros estudios han
sugerido que las proteínas de unión al elemento regulador de esteroles
(SREBP) activadas en el hígado están involucradas en el aumento de
la producción de VLDL. Debido a su capacidad para inhibir la enzima
hepática CYP3A4, el ritonavir se usa para incrementar las dosis farma-
cológicas de otros PI metabolizados mediante el mismo sistema de
citocromo. También se ha mostrado que las dosis de refuerzo de rito-
navir (100 mg dos veces al día) aumentan los triglicéridos, aunque en
menor grado. La combinación de lopinavir/ritonavir administrada a
voluntarios normales sanos aumentó 83 y 33% las concentraciones de
triglicéridos y de colesterol de VLDL, respectivamente. El tipranavir/
ritonavir produce aumentos similares a los que origina el lopinavir/
ritonavir en individuos con infección por VIH. No todos los PI alte-
ran la concentración de triglicérido; en voluntarios normales sanos, la
administración de indinavir y atazanavir dio por resultado cambio
nulo de las cifras de triglicéridos (cuadro 25-5). Los datos son mixtos
acerca del amprenavir y el nelfinavir; algunos estudios muestran un
aumento de los triglicéridos, y en otros no se encuentra efecto.
El NNRTI efavirenz se relaciona con triglicéridos aumentados. De
nuevo, éste no es un efecto de clase porque otro NNRTI, la nevirapina,
no se ha relacionado con alteraciones del metabolismo de triglicéridos.
No se han estudiado los efectos de los NRTI sobre el metabolismo
de lípidos. En algunos estudios, pero no en todos, el uso de estavudi-
na se relacionó con cifras aumentadas de triglicérido. En el estudio
más informativo se comparó la estavudina con el tenofovir, y se en-
contró un aumento de los triglicéridos en el extremo que recibió es-
tavudina, no así en el que recibió tenofovir. Dado que todos los suje-
tos recibieron efavirenz, una interpretación probable es que el
tenofovir tuvo un efecto de disminución de lípidos; otros datos apo-
yan esta interpretación, puesto que la adición de tenofovir a un régi-
men ARV eficaz disminuye los lípidos.
También se ha reportado que el síndrome clínico original de lipo-
distrofia por VIH se relaciona con cifras aumentadas de triglicéridos.
En un estudio se encontró que 57% de los pacientes tanto con lipo-
atrofia periférica como con lipohipertrofia central tuvieron concentra-
ción de triglicéridos por arriba de 300 mg/dl. Desde hace mucho
tiempo se ha reconocido que la obesidad visceral en la población ge-
neral se relaciona con triglicéridos altos. De cualquier modo, datos
recientes sugieren que la grasa en la parte baja del cuerpo es protecto-
ra, puesto que las cifras aumentadas de grasa en la parte baja del
cuerpo se relacionan con triglicéridos más bajos tanto en pacientes
infectados por VIH como en testigos. Por consiguiente, la pérdida de
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820. 800 CAPÍTULO 25 Endocrinopatías en el SIDA
grasa en la parte baja del cuerpo en lipoatrofia relacionada con VIH
es otra razón por la cual los triglicéridos están altos en la infección por
VIH. Se sabe bien que la hipertrigliceridemia es multifactorial; los
genes, la dieta, el alcohol y la actividad física también participan. En
la infección por VIH, pueden agregarse a la patogenia los efectos si-
nérgicos de la respuesta del huésped al VIH en sí, tratamiento con
ritonavir y efavirenz, y lipoatrofia por VIH.
Después de la introducción de HAART, un aumento reportado de
las cifras de colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL) se
atribuyó en su mayor parte a terapia con PI. A últimas fechas, ha
quedado cada vez más claro que factores que no son los PI contribu-
yen a este incremento de la concentración de colesterol de LDL. En
las etapas tempranas de la infección por VIH, la concentración de
colesterol de LDL disminuye (cuadro 25-4). Con terapia eficaz, dicha
concentración aumenta en respuesta a supresión de la infección, in-
dependientemente del tipo de terapia. Casi todos los PI se han rela-
cionado con aumentos de las cifras de colesterol de LDL, pero la
concentración promedio no es alta. Estudios en voluntarios normales
sanos han proporcionado información acerca de los efectos directos
de los PI sobre el metabolismo del colesterol además de los relaciona-
dos con infección por VIH. El indinavir, ritonavir, lopinavir/ritonavir
y atazanavir no tienen efectos sobre la concentración de colesterol de
LDL en voluntarios normales sanos (cuadro 25-5). En pacientes con
infección por VIH, el tratamiento con el NNRTI nevirapina aumen-
ta las cifras de colesterol de LDL. En estudios que comprenden cam-
bio de los pacientes desde PI hacia los NNRTI nevirapina y efavirenz
se encontró que la concentración de colesterol de LDL no cambia.
Por ende, el aumento del colesterol de LDL que se observa en pacien-
tes con infección por VIH no sólo es un efecto de la terapia con PI,
sino que probablemente representa supresión del VIH y restitución
de la salud. El tenofovir puede disminuir las cifras de LDL.
La infección por VIH y los NNRTI tienen efectos importantes
sobre el metabolismo de la lipoproteína de alta densidad (HDL). En
etapas tempranas de la evolución de la infección por VIH, antes de la
aparición de enfermedad evidente en clínica, la concentración de coles-
terol de HDL declina hasta cifras de alrededor de 25 a 35 mg/dl (cua-
dro 25-4). Con el avance de la enfermedad por VIH, la concentración
de colesterol de HDL sigue declinando hasta menos de 50% de los
valores basales. No se entiende bien la patogenia de estos cambios.
Poco después de la introducción de los PI, en un estudio transversal se
reportó un decremento de la concentración de colesterol de HDL en
pacientes con infección por VIH. Sin embargo, en estudios subsiguien-
tes no se ha logrado mostrar un decremento de las cifras de colesterol
de HDL en pacientes infectados por VIH o en voluntarios normales
sanos. De hecho, en algunos estudios se han encontrado aumentos
modestos (13 a 21%) de las cifras de colesterol de HDL durante trata-
miento con indinavir, nelfinavir, amprenavir y atazanavir en estudios
prospectivos de pacientes con infección por VIH. Es más impresionan-
te el aumento de casi 50% del colesterol de HDL que se observa du-
rante tratamiento con el NNRTI nevirapina. También se ha mostrado
que el efavirenz aumenta 15 a 23% la concentración de colesterol de
HDL. Cuando se cambió a los pacientes desde PI hacia los NNRTI
efavirenz y nevirapina, se observaron aumentos un poco menores, lo
que de nuevo apoya el concepto de que la HAART con PI induce au-
mentos pequeños del HDL. Por consiguiente, el incremento de las ci-
fras de colesterol de HDL probablemente se debe de manera directa a
terapia con NNRTI. En algunos estudios, se ha reportado que la con-
centración de HDL es más baja en pacientes con lipodistrofia relacio-
nada con VIH, pero no está claro el grado al cual ese decremento se
debe a la infección por VIH. La obesidad visceral y la grasa en la parte
alta del tronco se relacionan con cifras más bajas de HDL.
Un panel de la IAS-USA ha sugerido pautas para el diagnóstico y
tratamiento de dislipidemia en sujetos con infección por VIH. Las
pautas emitidas por el National Cholesterol Education Program se reco-
miendan para iniciar terapia en pacientes infectados por VIH. A fin de
ejercer vigilancia por si apareciera dislipidemia, es necesario obtener un
panel de lípidos en ayunas antes de iniciar terapia o de cambiarla. Los
paneles de lípidos deben repetirse tres a seis meses después del inicio de
la terapia ARV. En los pacientes con enfermedad cardiovascular (CVD)
preexistente o hiperlipidemia incontrolable, debe considerarse cambio
de la terapia para infección por VIH si el régimen es uno enlazado a la
dislipidemia observada, y es resistente al tratamiento convencional.
La terapia hipolipemiante debe adaptarse al tipo de dislipidemia.
Para pacientes con cifras de triglicéridos de más de 500 mg/dl, se reco-
mienda terapia con fibratos. Los estudios han mostrado que el gemfi-
brozil y el fenofibrato son eficaces para reducir la concentración de
triglicérido en pacientes con infección por VIH, pero los que empiezan
a concentración alta de triglicérido no alcanzan valores normales. El
aceite de pescado disminuye los triglicéridos, pero aumenta la LDL, lo
que lleva a decremento neto nulo del riesgo de CVD. La niacina es
eficaz y tiene la ventaja de aumentar la concentración de HDL, así
como de disminuir los triglicéridos, pero la resistencia a la insulina in-
ducida por niacina puede ser problemática en pacientes infectados por
VIH. Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa tal vez sean mejores
agentes de segunda línea para disminuir los triglicéridos. Al igual que
con los pacientes VIH-negativos, quizá se requiera farmacoterapia com-
binada para corregir concentraciones en extremo altas de triglicéridos.
Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa son agentes de primera
línea, eficaces, para el tratamiento de hipercolesterolemia. No obstante,
hay múltiples interacciones entre un fármaco y otro que tienen impor-
tancia en pacientes con infección por VIH. Algunas estatinas se meta-
bolizan mediante CYP3A4 que es inducida o inhibida por algunos
fármacos ARV. En particular, no debe usarse la combinación de PI y
simvastatina o lovastatina. El PI, en especial el ritonavir, que se usa para
reforzar las cifras de muchos fármacos ARV contra el VIH a concentra-
ciones terapéuticas, inhibe la CYP3A4 que es la principal vía metabó-
lica para la simvastatina y la lovastatina. Los regímenes basados en ri-
tonavir aumentan 5 a 32 veces la concentración de simvastatina, y se
han reportado múltiples casos de rabdomiólisis con esas combinacio-
nes. La actividad de atorvastatina aumenta dos veces, de modo que
debe evitarse la administración de 80 mg de atorvastatina. El lopinavir/
ritonavir incrementa las cifras de rosuvastatina dos a cinco veces, y el
tipranvir/ritonavir aumentan las cifras de rosuvastatina dos veces y las
de atorvastatina ocho veces mediante mecanismos desconocidos. Si se
usan esas combinaciones de PI, sólo deben probarse dosis bajas de ro-
suvastatina (5 mg) y atorvastatina (10 mg). Así, la pravastatina y la
fluvastatina XL se recomiendan como estatinas de primera línea para
pacientes que están recibiendo HAART basada en PI o en ritonavir.
En el cuadro 25-5 se muestran los efectos de inhibidores de pro-
teasa de VIH sobre el metabolismo de la glucosa y los lípidos.
Infección por VIH, terapia antirretroviral,
y el riesgo de aterosclerosis
Los cambios del metabolismo de lípidos y glucosa que se observan en
la infección por VIH suscitan la pregunta acerca de si la aterosclerosis
se incrementa debido a la infección por VIH o sus terapias. En estu-
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821. CAPÍTULO 25 Endocrinopatías en el SIDA 801
dios retrospectivos se reporta una prevalencia aumentada de CVD en
pacientes con infección por VIH. En algunos estudios también se
encontró una relación con terapia ARV, en particular terapia con PI,
además de factores de riesgo tradicionales, como edad, sexo, tabaquis-
mo y las concentraciones de colesterol de LDL y HDL. El taba-
quismo es más prevaleciente en quienes tienen infección por VIH en
contraposición con testigos no infectados. Estudios transversales del
grosor de la íntima y la media (IMT) de las arterias carótida y femoral
mediante ecografía también han mostrado que los factores de riesgo
de CVD tradicionales proporcionan la contribución dominante a la
placa aumentada. Sin embargo, después de hacer ajustes para factores
de riesgo para CVD tradicionales, la infección por VIH es un fac-
tor de riesgo independiente para la IMT aumentado, de magnitud
similar al sexo masculino, la diabetes y el tabaquismo.
CONCLUSIÓN
Algunos de los cambios en la infección por VIH son similares a los
que se observan en otras enfermedades graves (síndrome del euhor-
mona enfermo). Como quiera que sea, muchos de los cambios endo-
crinos y metabólicos que ocurren con la infección por VIH son sin-
gulares para el VIH y requieren consideración cuidadosa en el
diagnóstico y el tratamiento. Además del estado de enfermedad por
VIH mismo, varios factores contribuyen a la aparición de estos cam-
bios, como infecciones oportunistas, reconstitución inmunitaria y
medicamentos ARV. Conforme los pacientes están viviendo más
tiempo debido a la introducción de terapia ARV eficaz, hay incre-
mento del interés por las inferencias a largo plazo de alteraciones
metabólicas, como resistencia a la insulina, dislipidemia y cambios de
la composición del cuerpo. Dada la enfermedad aterosclerótica au-
mentada en pacientes con infección por VIH, está justificado el tra-
tamiento más enérgico de la dislipidemia.
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823. 62
CAPÍTULO
Cirugía endocrina
Geeta Lal, MD y Orlo H. Clark, MD
803
INTRODUCCIÓN
Muchas enfermedades endocrinas se manejan de manera apropiada
quirúrgicamente. Los detalles de la presentación clínica, el diagnósti-
co y el manejo médico se comentan en otras secciones de este libro.
En este capítulo se proporciona una perspectiva general de los princi-
pios involucrados en la terapia quirúrgica para estas enfermedades. Se
comentan las indicaciones para intervención quirúrgica, los procedi-
mientos relevantes y los beneficios de estos procedimientos.
GLÁNDULA TIROIDES
EMBRIOGENIA Y ANATOMÍA
La glándula tiroides surge en la línea media como un divertículo farín-
geo derivado del endodermo alrededor de la tercera semana de gesta-
ción. A continuación, los primordios tiroideos medianos pares des-
cienden desde su origen en la base de la lengua (agujero ciego) y
finalmente forman una glándula tiroides bilobulada en posición ante-
rolateral a la tráquea y la laringe. Los lóbulos tiroideos están conecta-
dos justo por debajo del cartílago cricoides mediante un istmo. La
conexión con el agujero ciego —el conducto tirogloso— se separa y se
resorbe parcialmente hacia la sexta semana de gestación. Su remanente
distal forma el lóbulo piramidal. Las células productoras de calcitonina
son de origen neuroectodérmico, surgen a partir de la cuarta bolsa
branquial y están situadas en la cara superoposterior de la glándula.
Se han descrito varias anormalidades embrionarias, o del desarro-
llo, de la tiroides, y se relacionan con la falta de factores de diferen-
ciación de la tiroides, o mutaciones de los mismos, incluso los factores
de transcripción tiroideos 1 y 2 (TTF-1 y TTF-2) y el factor de trans-
cripción Pax 8. Los quistes del conducto tirogloso se encuentran en la
línea media, en posición justo inferior al hueso hioides. Una tiroides
lingual se produce por descenso anómalo del primordio tiroideo me-
diano, y a menudo se acompaña de agenesia de otro tejido tiroideo.
Puede haber restos de tejido tiroideo en cualquier sitio en el compar-
timento central del cuello, incluso el mediastino anterior. A menudo
hay lenguas de tejido tiroideo que se extienden hacia afuera de los
polos tiroideos inferiores, particularmente en bocios grandes. En
contraste con lo anterior, el tejido tiroideo en los ganglios linfáticos
laterales del cuello (tiroides aberrante lateral) casi siempre representa
cáncer tiroideo metastásico y no una anormalidad del desarrollo.
La glándula tiroides del adulto es de color pardo-rojizo, y pesa
alrededor de 20 g. La glándula tiroides es regada por las arterias tiroi-
deas pares superior e inferior. La primera surge a partir de la arteria
carótida externa, y la segunda a partir del tronco tirocervical. Una
ACTH Hormona adrenocorticotrópica
CASR Receptor detector de calcio
CT Tomografía computarizada
FBHH Hipercalcemia hipocalciúrica familiar benigna
FNAB Biopsia por aspiración con aguja fina
FU Fluorouracilo
MEN Neoplasia endocrina múltiple
MRI Resonancia magnética
MTC Cáncer medular de la tiroides
NIH National Institutes of Health
PHPT Hiperparatiroidismo primario
PTH Hormona paratiroidea
RAI Yodo radiactivo
RAIU Captación de yodo radiactivo
RFA Ablación por radiofrecuencia
TACE Quimioembolización transarterial
SPECT Tomografía computarizada por emisión de fotón
único
TSH Hormona estimulante de la tiroides
VIP Péptido intestinal vasoactivo
ZES Síndrome de Zollinger-Ellison
26Gardner(803-824).indd 80326Gardner(803-824).indd 803 1/9/11 18:44:001/9/11 18:44:00ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

824. 804 CAPÍTULO 26 Cirugía endocrina
arteria tiroidea media surge directamente de la aorta o de la arteria
innominada en alrededor de 2% de los individuos, entra al istmo, y
reemplaza una arteria inferior faltante.
La tiroides es drenada por tres grupos de venas: las venas tiroi-
deas superior, media e inferior. Las primeras dos drenan hacia la vena
yugular interna, mientras que la última drena hacia las venas innomi-
nadas. Ambos nervios laríngeos recurrentes surgen a partir de sus
nervios vagos respectivos, y entran a la laringe al nivel de la articu-
lación cricotiroidea, en posición posterior al músculo cricotiroideo. El
nervio laríngeo recurrente izquierdo recurre alrededor del ligamen-
to arterioso y asciende hacia la laringe en el surco traqueoesofágico.
El nervio laríngeo recurrente derecho recurre alrededor de la arteria
subclavia y corre en posición 1 a 2 cm lateral al surco traqueoesofági-
co al nivel de la clavícula, y tiene una trayectoria oblicua hacia la la-
ringe. Los nervios laríngeos superiores también surgen a partir de
nervios vagos correspondientes, y se dividen hacia ramas interna y
externa. La primera proporciona sensación a la laringe, y la segunda
inerva los músculos cricotiroideos. En la sección siguiente se descri-
ben la embriogenia y la anatomía de las paratiroides.
Antes de comentar las indicaciones para tiroidectomía es prudente
esclarecer las definiciones de diversas resecciones tiroideas. En el cua-
dro 26-1 una descripción de estos términos. Cabe hacer notar que rara
vez se practican nodulectomías, y la mayoría de los cirujanos concuer-
da en que la lobectomía tiroidea constituye una resección mínima.
Indicaciones para intervención
quirúrgica
ANORMALIDADES DEL DESARROLLO
TIROIDEO
Los remanentes del conducto tirogloso pueden hacerse sintomáticos,
y formar quistes, abscesos y fístulas. También hay un riesgo de 1% de
aparición de cáncer tiroideo en quistes del conducto tirogloso. Casi
todos son carcinomas papilares, pero muy rara vez puede formarse un
carcinoma de células escamosas. Los cánceres medulares de la tiroides
no ocurren en este sitio.
El tratamiento de remanentes del conducto tirogloso consta del
procedimiento de Sistrunk, que comprende extirpación del quiste y
el conducto hasta el agujero ciego. Dado que el conducto puede tener
una trayectoria en posición anterior o posterior al hueso hioides, o a
través de este último, por lo general se recomienda que también se
reseque la parte media de este hueso a fin de disminuir el riesgo de
recurrencia. Asimismo, quizá se necesite intervención quirúrgica
para tejido tiroideo lingual agrandado que causa síntomas como sofo-
cación, disfagia, obstrucción de las vías respiratorias y hemorragia.
Antes de la resección es necesario tener cuidado de determinar si el
paciente tiene cualquier otro tejido tiroideo funcionante, por lo gene-
ral mediante una gammagrafía o ecografía tiroidea.
HIPERTIROIDISMO
El hipertiroidismo puede producirse por síntesis aumentada de hor-
mona tiroidea, o por liberación (después de lesión de la glándula tiroi-
des) de hormona tiroidea almacenada, como la que se observa en la
tiroiditis subaguda. Ésta es una distinción importante, porque el pri-
mer grupo de trastornos lleva a incremento de la captación de yodo
radiactivo (RAIU), mientras que el segundo se relaciona con RAIU
baja o normal. Las causas más comunes de hipertiroidismo son bocio
tóxico difuso (enfermedad de Graves), bocio multinodular tóxico
(enfermedad de Plummer), o un nódulo tóxico único, todos los cuales
causan RAIU aumentada. Las causas más raras de hipertiroidismo con
incremento de la RAIU comprenden un tumor secretor de TSH y una
mola hidatiforme. Las causas de hipertiroidismo sin RAIU aumenta-
das son tiroiditis subaguda, ingestión excesiva de hormona tiroidea
medicinal, estruma ovárico y cáncer tiroideo metastásico secretor
de hormona tiroidea. Estas últimas enfermedades se presentan con
los síntomas y signos habituales de hipertiroidismo, pero carecen de
las manifestaciones extratiroideas de la enfermedad de Graves, como
oftalmopatía, mixedema pretibial y acropaquia tiroidea.
Pruebas diagnósticas
El hipertiroidismo se caracteriza por TSH suprimida en presencia de
concentraciones altas de T
4
libre. Si la T
4
libre es normal, es necesario
medir la concentración de T
3
libre porque a menudo está alta en etapas
tempranas de la evolución de la enfermedad. Puede usarse la RAIU
para distinguir las diversas causas de hipertiroidismo. Alrededor de
90% de los pacientes con enfermedad de Graves tiene concentración
alta de anticuerpos, o inmunoglobulinas, estimulantes de la tiroides.
Manejo del hipertiroidismo
El hipertiroidismo puede tratarse médicamente con fármacos antiti-
roideos, pero la recaída es común cuando se suspende el tratamiento
médico. La ablación de la glándula tiroides con RAI es la piedra an-
gular del tratamiento en la parte no latina de América para pacientes
de más de 30 años de edad. Por lo general se requiere una dosis de 8
a 12 mCi de I-131 por vía oral. Con todo, se relaciona con un perio-
do de latencia prolongado antes de acción eficaz, riesgo un poco au-
mentado de tumores tiroideos benignos y malignos futuros, hiperpa-
ratiroidismo, oftalmopatía en empeoramiento (particularmente en
fumadores), e hipotiroidismo inevitable (3% por año después del
primer año, independientemente de la dosificación). Además, sólo
alrededor de 50% de los pacientes tratados con RAI es eutiroideo a
los seis meses. Está contraindicado en embarazadas, despierta preocu-
CUADRO 26–1
Definiciones de diversas resecciones
tiroideas.
Procedimiento Descripción
Nodulectomía o
lumpectomía
Extirpación de lesión con tejido circundante
mínimo
Tiroidectomía parcial Extirpación de lesión y un borde más
grande de tejido normal
Tiroidectomía subtotal Extirpación bilateral >50% de cada lóbulo y
una istmectomía
Lobectomía o
hemitiroidectomía
Extirpación completa de un lóbulo y el
istmo
Tiroidectomía casi total Extirpación completa de un lóbulo y el
istmo, y de todo el lóbulo contralateral
excepto 1 g (1 cm) (tejido cerca del
ligamento de Berry)
Tiroidectomía total Extirpación completa de ambos lóbulos
tiroideos, el istmo y el lóbulo piramidal
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825. CAPÍTULO 26 Cirugía endocrina 805
pación en niños, y debe evitarse durante hasta un año en mujeres que
desean quedar embarazadas después del tratamiento. La intervención
quirúrgica supera muchos de los problemas relacionados con el RAI,
y alcanza control rápido del hipertiroidismo, con efectos secundarios
mínimos en manos experimentadas.
Las indicaciones absolutas para tiroidectomía en pacientes con
enfermedad de Graves comprenden nódulos sospechosos o cancero-
sos probados con biopsia, síntomas de compresión local, reacciones
graves a medicamentos antitiroideos, renuencia a ser objeto de abla-
ción con RAI, o temor de recurrencia luego de tratamiento con RAI.
Las mujeres que desean quedar embarazadas después del tratamiento,
o que presentan efectos secundarios por fármacos antitiroideos duran-
te el embarazo, también son idóneas para tiroidectomía, al igual que
los niños. Las indicaciones relativas para tiroidectomía comprenden
pacientes en quienes se desea control rápido de la enfermedad; enfer-
mos que se apegan poco a las indicaciones, y pacientes con oftalmo-
patía grave, bocio muy grande o RAIU baja.
Preparación preoperatoria
Los pacientes por lo general se tratan con medicamentos antitiroideos
para hacerlos eutiroideos, y para prevenir tormenta tiroidea. El propil-
tiouracilo (100 a 200 mg tres veces al día) o el metimazol (10 a 20 mg
al día y después una vez al día) son los medicamentos de uso más
común, y se continúan hasta el día de la operación. En pacientes que
presentan agranulocitosis como una complicación de la administración
de estos fármacos, la operación debe diferirse hasta que los recuentos de
granulocitos alcancen 1 000 células/μl. Además, a menudo también se
da tratamiento con propranolol (10 a 40 mg cuatro veces al día) para
controlar los efectos adrenérgicos del hipertiroidismo. Pueden necesi-
tarse dosis relativamente grandes debido al catabolismo aumentado del
fármaco. Unos 10 días antes de la operación por lo general también se
inicia solución de Lugol (yodo y yoduro de potasio) o solución satura-
da de yoduro de potasio, a fin de reducir la vascularidad de la glándula
y disminuir el riesgo de precipitar una tormenta tiroidea.
Extensión de la intervención quirúrgica
Hay controversias respecto a la extensión de la operación, y depende
de múltiples factores. Para los pacientes que han experimentado com-
plicaciones graves con fármacos antitiroideos, los que desean eliminar
el riesgo de recurrencia, y aquellos con carcinoma coexistente u oftal-
mopatía grave, se recomienda tiroidectomía total o casi total. Sin
embargo, la tiroidectomía total da por resultado hipotiroidismo in-
evitable, y se relaciona en potencia con tasas de complicación más
altas en comparación con procedimientos menores. Así, el procedi-
miento tradicionalmente preferido por la mayoría de los cirujanos
para tratar enfermedad de Graves es una tiroidectomía subtotal. Esto
puede lograrse sin riesgos mediante escisión subtotal bilateral o por
medio de lobectomía unilateral e istmectomía con resección contra-
lateral subtotal (procedimiento de Hartley-Dunhill). Con tal que se
deje un remanente adecuado, el procedimiento proporciona alivio
rápido de la tirotoxicosis mientras que mantiene un estado eutiroideo
sin la necesidad de hormona tiroidea. De cualquier modo, es difícil
definir qué constituye un remanente adecuado, aunque la mayoría de
los cirujanos considera que un remanente de 4 a 7 g es suficiente en
adultos. Las tasas de hipotiroidismo posoperatorio son variables, y se
determinan principalmente por el tamaño del remanente, el título de
anticuerpos tiroideos, y el hecho de si se reportó que el hipotiroidis-
mo fue subclínico o manifiesto. Los remanentes <4 g se relacionan
con un riesgo de hipotiroidismo >50%, y los >8 g muestran víncu-
lo con tasas de recurrencia de 15%. Las resecciones subtotales se rela-
cionan con tasas de recurrencia de 1.2 a 16.2%, y la recurrencia
puede tener lugar muchos años después de la tiroidectomía. Por lo
tanto, muchos cirujanos ahora consideran que el objetivo de la tiroi-
dectomía en la enfermedad de Graves es la evitación de recurrencia
más que el logro de eutiroidismo. Esto ha llevado gradualmente a que
la tiroidectomía total o casi total se convierta en la operación preferi-
da para estos pacientes. Quienes experimentan recurrencia después de
intervención quirúrgica por lo general se tratan con RAI. Los pacien-
tes con hipertiroidismo secundario a bocio multinodular tóxico se
manejan de manera similar a aquellos con enfermedad de Graves. Por
lo general se recomienda tiroidectomía subtotal; sin embargo, si es
imposible dejar un remanente normal, se recomienda una tiroidecto-
mía casi total o total. Los pacientes que tienen un nódulo tóxico so-
litario >3 cm de tamaño se tratan mejor con lobectomía ipsolateral.
Los pacientes con nódulos calientes de menor tamaño pueden mane-
jarse mediante enucleación del tumor o ablación con RAI.
TIROIDITIS
La tiroiditis, un trastorno inflamatorio de la glándula tiroides, puede
clasificarse como aguda, subaguda o crónica. La tiroiditis supurativa
aguda se diagnostica mediante aspiración con aguja fina para estudio
citológico, frotis, tinción de Gram y cultivo, y se trata mediante incisión
y drenaje, y antibióticos. La tiroiditis aguda por lo general es autolimi-
tada. Empero, a veces se necesita tiroidectomía para trastornos coexis-
tentes en clínica: nódulos sospechosos o cáncer, síntomas de compre-
sión local, o infección persistente. La tiroiditis aguda recurrente a
menudo se debe a fístula persistente del seno piriforme. Se necesita re-
sección de todo el tracto para prevenir recurrencia. La tiroiditis subagu-
da y crónica por lo general se maneja médicamente, pero en ocasiones
se necesita resección quirúrgica para síntomas locales o recaída.
BOCIO (NO TÓXICO)
Los bocios pueden ser difusos, uninodulares o multinodulares. La tiroi-
dectomía está indicada para bocios que muestran agrandamiento a
pesar de supresión de tiroxina, los que están causando síntomas com-
presivos (sofocación, disfagia, ronquera, disnea o un signo de Pember-
ton positivo: dilatación de las venas del cuello y eritema facial con la
elevación de los brazos), nódulos considerados sospechosos mediante
ecografía, y bocios que contienen nódulos sospechosos o cancerosos
probados con biopsia. Los bocios con un componente retroesternal
importante (>50%) se consideran una indicación relativa para tiroidec-
tomía. La tiroidectomía subtotal es el tratamiento preferido para bocios
multinodulares. Se efectúa lobectomía total en el lado con el nódulo
dominante, y tiroidectomía subtotal en el otro. Si no hay tejido tiroi-
deo normal puede realizarse una tiroidectomía total o casi total.
NÓDULOS TIROIDEOS
Alrededor de 4% de la población de la parte no latina de América
presenta nódulos tiroideos. Aun así, la incidencia de cáncer tiroideo
clínico es mucho más baja (alrededor de 40 pacientes por millón), lo
que, así, hace indispensable determinar cuáles nódulos requieren
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826. 806 CAPÍTULO 26 Cirugía endocrina
tratamiento con tiroidectomía. Un nódulo tiroideo tiene más proba-
bilidades de ser maligno si hay un antecedente de radiación terapéu-
tica de la cabeza y el cuello (6.5 a 3 000 cGy a la tiroides), un ante-
cedente familiar de cáncer tiroideo, síndrome de Cowden, o MEN 2,
y un antecedente personal de cáncer tiroideo. Otros datos que sugie-
ren cáncer son sexo masculino; edad joven (<20 años) o avanzada
(>70 años); un nódulo solitario, sólido frío (o sólido-quístico mixto),
duro; un nódulo con microcalcificaciones o bordes irregulares en la
ecografía; la presencia de nódulos palpables ipsolaterales o parálisis de
cuerdas vocales, y resultados sospechosos de cáncer en la biopsia por
aspiración con aguja fina (FNAB). Alrededor de 40% de los indivi-
duos con un antecedente de exposición a radiación terapéutica o un
antecedente familiar de cáncer tiroideo tiene un cáncer de la tiroides.
El cáncer se encuentra en el nódulo índice en 60%, y en otros nódu-
los en 40% de los pacientes.
Pruebas diagnósticas
Los pacientes con nódulos tiroideos deben evaluarse con medición de
la TSH y con FNAB. Si la biopsia sugiere una neoplasia folicular, y la
concentración de TSH está suprimida o dentro del rango normal bajo,
debe efectuarse un examen con RAI para excluir un nódulo caliente.
Manejo
Los nódulos con cualquiera de los datos preocupantes antes mencio-
nados deben extirparse con —como mínimo— una lobectomía ipso-
lateral e istmectomía. Si la FNAB confirma una enfermedad maligna,
debe procederse a la tiroidectomía. Los pacientes con nódulos benig-
nos en la FNAB pueden tratarse con tiroxina exógena. En nódulos
que siguen agrandándose durante el seguimiento puede repetirse la
biopsia, o extirparlos mediante una tiroidectomía.
CÁNCER TIROIDEO
Los tumores tiroideos malignos comprenden lesiones diferenciadas
(que surgen a partir de células foliculares); MTC; cánceres indiferen-
ciados o anaplásicos, y otros tumores raros, como linfomas, carcino-
mas de células escamosas, sarcomas, teratomas, plasmacitomas, para-
gangliomas y cánceres tiroideos metastásicos (desde melanoma o
desde tumores mamarios, renales, pulmonares, y otros tumores de la
cabeza y el cuello).
1. CÁNCER TIROIDEO DIFERENCIADO
Este grupo incluye la variante papilar, folicular de tumores papilares,
foliculares y de células de Hürthle. Algunos investigadores han consi-
derado al carcinoma de células de Hürthle un subtipo de carcinoma
folicular, y otros, un cáncer tiroideo diferenciado singular originado
en células foliculares.
En el cuadro 26-2 se describen las características de estos tumores.
La conducta biológica de la variante folicular del cáncer tiroideo pa-
pilar es similar a la del carcinoma papilar. En los tumores foliculares
y de células de Hürthle, sólo puede diagnosticarse enfermedad malig-
na en presencia de invasión capsular, de vasos sanguíneos, o linfática,
o cuando hay metástasis hacia ganglios linfáticos o a distancia. Se ha
mostrado que los no MTC familiares, en especial si hay un antece-
dente familiar de más de dos parientes afectados, son más agresivos
que sus homólogos esporádicos.
Tratamiento quirúrgico
Los carcinomas papilares ocultos o mínimos (<1 cm) tienen un exce-
lente pronóstico y se tratan de manera satisfactoria mediante lobecto-
mía. La lobectomía sola también se considera tratamiento suficiente
para cánceres de bajo riesgo, unifocales, intratiroideos, en ausencia de
un antecedente de radiación de la cabeza y el cuello o de un antece-
dente familiar de cáncer tiroideo o de metástasis hacia ganglios cervi-
cales. Los pacientes con cánceres de alto riesgo (determinados me-
diante la clasificación AGES, AMES o TNM; cuadros 26-3, 26-4 y
26-5) o con cánceres bilaterales se tratan mejor mediante tiroidecto-
mía total o casi total. Ha habido considerable debate respecto a cuál
es el tratamiento óptimo para cáncer tiroideo diferenciado de bajo
riesgo >1 cm.
Quienes proponen tiroidectomía total argumentaron que este
procedimiento es ventajoso por varias razones: 1) puede usarse RAI
para diagnosticar enfermedad recurrente o metastásica, y tratarla, 2)
la tiroglobulina sérica se convierte en un indicador sensible de enfer-
medad recurrente, 3) el procedimiento elimina el riesgo de crecimien-
to de cáncer oculto en el lóbulo contralateral, y disminuye el riesgo
de recurrencia, 4) aminora el riesgo de 1% de progresión hacia cáncer
indiferenciado y 5) disminuye el riesgo de reoperación en caso de
recurrencia central en el cuello. Por otro lado, los que favorecen la
lobectomía tiroidea señalaron que: 1) la tiroidectomía total se relacio-
na con una tasa de complicaciones más alta, y que 50% de las recu-
rrencias locales puede curarse con intervención quirúrgica, 2) <5% de
las recurrencias ocurre en el lecho tiroideo, 3) la multicentricidad
CUADRO 26–2
Características de cánceres tiroideos
diferenciados.
Característica Papilar Folicular Hürthle
Frecuencia 80% 10 a 20% 3 a 5%
Grupo de edad (años) 20 a 30 40 a 50 50 a 60
Multicéntrico 85% 10% 30%
Metástasis hacia ganglios
linfáticos 30 a 40% 10% 25%
Metástasis a distancia 2 a 14% 33% 15%
Captación de RAI 70% 80% 10%
Pronóstico (supervivencia
a 10 años) 95% 85% 65%
CUADRO 26–3
Sistema AGES para clasificación
de pacientes de alto riesgo.
Variable Descripción
Edad Mujeres de más de 50 años
Varones de más de 40 años
Grado Poco diferenciado
Estroma fibroso
Variantes insular, mucoide y de células altas
Extensión Invasivo hacia tejidos adyacentes o metástasis a distancia
Tamaño Tumor con un diámetro máximo >4 cm
Reproducido, con autorización, de Clark OH. Papillary thyroid carcinoma: rationale for
total thyroidectomy. En: Clark OH, Duh Q-Y, ed. Textbook of Endocrine Surgery. Saunders;
1997.
26Gardner(803-824).indd 80626Gardner(803-824).indd 806 1/9/11 18:44:011/9/11 18:44:01ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

827. CAPÍTULO 26 Cirugía endocrina 807
dentro de la tiroides no es importante en clínica y 4) el pronóstico es
excelente en pacientes con tumores de bajo riesgo en quienes se prac-
tica lobectomía.
Datos retrospectivos indican que la tasa de recurrencia para pa-
cientes con cáncer tiroideo diferenciado de bajo riesgo es de 10%, y
que la mortalidad general es de aproximadamente 4% a los 10 a 20
años. No obstante, entre enfermos que tienen recurrencias, 33 a 50%
muere por cáncer tiroideo. Estudios recientes que comprendieron
>50 000 pacientes con cánceres papilares demostraron que la tiroi-
dectomía total se relaciona con tasa de recurrencia disminuida y tasa
de supervivencia aumentada incluso en pacientes con tumores de
bajo riesgo. Más aún, la información más importante en cuanto al
riesgo de recurrencia sólo está disponible durante el posoperatorio.
En las pautas revisadas emitidas por la American Thyroid Association
también se recomienda tiroidectomía casi total o total para cánceres
tiroideos >1 cm a menos que haya contraindicaciones para el proce-
dimiento.
Por lo general es imposible la distinción preoperatoria entre carci-
nomas foliculares y de células de Hürthle y adenomas correspondien-
tes. En ausencia de signos obvios de cáncer (linfadenopatía o invasión
CUADRO 26–4
Sistema AMES para clasificación
de pacientes de alto riesgo.
Variable Descripción
Edad Varones >40 años, mujeres >50 años
Metástasis Metástasis a distancia
Extensión Invasión de tejidos adyacentes
Tamaño >5 cm
CUADRO 26–5
Sistema de estadificación TNM
a
para
cáncer tiroideo papilar o folicular.
b
Papilar o folicular
Menos de 45 años
Estadio I
Estadio II
Cualquier T
Cualquier T
Cualquier N
Cualquier N
M0
M1
45 años o más
Estadio I
Estadio II
Estadio III
Estadio IVA
Estadio IVB
Estadio IVC
T1
T2
T3
T1
T2
T3
T4a
T4a
T1
T2
T3
T4a
T4b
Cualquier T
N0
N0
N0
N1a
N1a
N1a
N0
N1a
N1b
N1b
N1b
N1b
Cualquier N
Cualquier N
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M1
a
TNM, tumor, ganglio linfático (node), metástasis.
b
Se recomiendan agrupaciones de estadio separadas para carcinoma papilar o folicular,
medular y anaplásico (indiferenciado).
Reproducido, con autorización, de American Joint Committee on Cancer. Edge SB et al.,
eds. AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. Springer; 2010, p. 87.
extratiroidea) en la intervención quirúrgica, se practica una lobecto-
mía, porque más de 80% de estos tumores es benigno. Si el estudio
anatomopatológico final confirma cáncer, por lo general se recomien-
da una tiroidectomía de terminación, excepto en los pacientes con
tumores mínimamente invasivos. La tiroidectomía total o casi total
puede realizarse en la operación inicial en individuos con tumores
grandes (>4 cm), en particular si hay nódulos a ambos lados. También
se recomienda tiroidectomía total o casi total si se observa atipia no-
toria en la FNAB, si se interpreta como sospechosa para carcinoma
papilar o si hay un antecedente familiar de cáncer tiroideo o un ante-
cedente personal de radiación de la cabeza y el cuello.
Tratamiento posoperatorio
Estudios de cohorte a largo plazo efectuados por Mazzaferri y Jhiang,
y otros, demuestran que la terapia con RAI posoperatoria reduce las
tasas de recurrencia y lleva a supervivencia mejorada incluso en pa-
cientes con tumores de bajo riesgo. Varias características colocan a los
pacientes en riesgo aumentado de recurrencias locales o metástasis.
Estos datos de alto riesgo son ciertos subtipos histológicos (como la
variante de células altas, cilíndrica, insular, sólida, y cáncer tiroideo
poco diferenciado), presencia de invasión vascular intratiroidea, o
enfermedad multifocal macroscópica o microscópica. De acuerdo con
pautas recién publicadas por la American Thyroid Association, el RAI
en la actualidad se recomienda para pacientes con metástasis a distan-
cia conocidas, extensión extratiroidea del tumor (independientemen-
te del tamaño), o tumores >4 cm incluso en ausencia de otras carac-
terísticas de riesgo alto. La ablación también se recomienda para
pacientes seleccionados con tumores de 1 a 4 cm con metástasis hacia
ganglios linfáticos u otros datos de alto riesgo. En contraste, el RAI
no se recomienda para pacientes con cánceres unifocales <1 cm de
diámetro o enfermos con tumores multifocales (todos <1 cm) sin
otros datos de alto riesgo. La terapia con tiroxina no sólo es impor-
tante como reemplazo, sino que se administra en dosis más altas para
suprimir la concentración de TSH (a 0.1 μU/L en pacientes de bajo
riesgo, y <0.1 μU/L en pacientes de alto riesgo), lo que disminuye el
estímulo de crecimiento para células de cáncer tiroideo. La necesidad
de supresión de la TSH debe equilibrarse con los riesgos de tirotoxi-
cosis subclínica, como exacerbación de angina en pacientes con car-
diopatía isquémica, riesgo aumentado de fibrilación auricular y osteo-
porosis en mujeres posmenopáusicas.
2. CÁNCER MEDULAR DE LA TIROIDES
Este tumor comprende 7% de las enfermedades malignas de la tiroi-
des, pero explica alrededor de 17% de las muertes relacionadas con
cáncer tiroideo. Surge a partir de las células parafoliculares (células C)
de la tiroides, que se derivan de la cresta neural y secretan calcitonina.
El MTC puede ser esporádico (75%) u ocurrir en la situación de
MEN 2A, MEN 2B y MTC no MEN familiar. En la situación here-
ditaria, los tumores a menudo son bilaterales y multicéntricos (90%).
Alrededor de 50% de los pacientes con MTC tiene metástasis gan-
glionares en la parte central o lateral del cuello en el momento de la
presentación. Todos los pacientes que se presentan con MTC deben
investigarse en busca de feocromocitomas, hiperparatiroidismo y
mutaciones del protooncogén RET.
En términos de terapia quirúrgica, los feocromocitomas deben
tratarse antes de la tiroidectomía a fin de evitar precipitar una crisis
hipertensiva intraoperatoria. La tiroidectomía total y la linfadenecto-
26Gardner(803-824).indd 80726Gardner(803-824).indd 807 1/9/11 18:44:011/9/11 18:44:01ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

828. 808 CAPÍTULO 26 Cirugía endocrina
mía de compartimento central bilateral es el mejor tratamiento debi-
do a la incidencia alta de enfermedad multicéntrica e ineficacia de la
terapia con I-131. Se recomienda una disección ipsolateral profilácti-
ca de la parte lateral del cuello para pacientes con ganglios en la parte
central del cuello positivos, y para tumores de más de 1 cm.
3. CÁNCER TIROIDEO INDIFERENCIADO
(ANAPLÁSICO)
Este tipo de tumor constituye aproximadamente 1% de los cánceres
tiroideos, y es la variante más agresiva. La incidencia máxima se ob-
serva durante el séptimo decenio de la vida. La afección de ganglios
linfáticos es temprana y común (84%), al igual que la invasión local
hacia la laringe, las cuerdas vocales, el nervio laríngeo recurrente, el
esófago y vasos de gran calibre. Hay metástasis a distancia en alrede-
dor de 75% de los pacientes. El papel de la intervención quirúrgica
por lo general se limita a paliación de obstrucción mediante disminu-
ción de la masa tumoral y traqueostomía. En pacientes sin enferme-
dad avanzada puede efectuarse tiroidectomía total o casi total para
curación en una minoría de los casos. Por lo general se recomiendan
radioterapia con haz externo y quimioterapia.
4. LINFOMA TIROIDEO Y METÁSTASIS
HACIA LA TIROIDES
Casi todos los linfomas tiroideos son del tipo de células B no Hodg-
kin, y a menudo aparecen en pacientes con tiroiditis linfocítica cró-
nica de larga evolución. La quimioterapia y la radioterapia constitu-
yen la piedra angular del tratamiento; la tiroidectomía y la disección
de ganglios linfáticos se reservan para paliación de obstrucción de
las vías respiratorias o para pacientes que no muestran respuesta a las
terapias anteriores. La glándula tiroides es un raro sitio de metástasis
provenientes de tumores del riñón, pulmón y mama, y de melanoma.
En pacientes seleccionados, la tiroidectomía puede aumentar la su-
pervivencia.
5. MANEJO DE LOS GANGLIOS LINFÁTICOS
EN EL CÁNCER TIROIDEO
Puede haber metástasis hacia ganglios linfáticos no manifiesta en clíni-
ca en 20 a 90% de los cánceres tiroideos papilares, y en una proporción
menor de pacientes con otros subtipos de tumor. Varios estudios retros-
pectivos han sugerido que las metástasis hacia ganglios linfáticos no
tienen un efecto importante sobre la supervivencia en cánceres papila-
res de la tiroides. Otros reportan que las metástasis hacia ganglios linfá-
ticos se relacionan con supervivencia más breve pero sólo en pacientes
>45 años de edad con cánceres foliculares y cáncer papilar. En pacien-
tes con ganglios linfáticos enmarañados o invasión extraganglionar, las
tasas de recurrencia son más altas y el pronóstico es peor.
En la figura 26-1 se describen las regiones de los ganglios linfáticos
en el cuello. Se recomienda una ecografía preoperatoria del cuello
para pacientes con datos malignos en la FNAB, a fin de evaluar el
lóbulo contralateral y las regiones de ganglios linfáticos. Toda la en-
fermedad manifiesta en clínica en la parte central del cuello debe ex-
tirparse en el momento de tiroidectomía total a fin de mejorar la
eliminación de enfermedad de la parte central del cuello. La disección
bilateral de ganglios linfáticos centrales (nivel VI) también puede
mejorar la supervivencia en comparación con testigos históricos, y
disminuir el riesgo de recurrencia en la parte central del cuello. Sin
embargo, otros estudios muestran que las disecciones de la parte cen-
tral del cuello se relacionan con un aumento en el riesgo de hipopa-
ratiroidismo y en las tasas de lesión del nervio recurrente, sin reduc-
ción alguna de las tasas de recurrencia. Dado lo anterior, en las pautas
recientemente publicadas no se recomiendan disecciones profilácticas
sistemáticas de ganglios linfáticos, pero se indica que pueden efec-
tuarse en pacientes con tumores primarios avanzados (T
3
o T
4
). La
disección profiláctica de la parte central del cuello también debe con-
siderarse para cánceres de células de Hürthle que tienden a tener
menos capacidad de respuesta al RAI, con tal de que pueda quedar en
manos de cirujanos experimentados sin tasas aumentadas de hipopa-
ratiroidismo y de lesión del nervio recurrente.
Los cánceres papilar y de células de Hürthle también pueden me-
tastatizar hacia ganglios linfáticos en los compartimentos lateral y
posterior (II, III, IV y V). En pacientes con afección de ganglios linfá-
ticos, sea clínica o en el examen ecográfico preoperatorio, probada con
biopsia, se recomienda una disección radical modificada ipsolateral del
cuello, en particular si en estos pacientes tal vez fracase la terapia con
RAI con base en el número de ganglios linfáticos, el tamaño de estos
últimos, o características histológicas agresivas del tumor primario. Este
procedimiento elimina todo el tejido fibroadiposo y de ganglios linfá-
ticos, mientras que preserva la vena yugular interna, el nervio espinal
accesorio, los nervios sensoriales cervicales, y el músculo esternocleido-
mastoideo, y puede disminuir el riesgo de recurrencia y de mortalidad
subsiguiente. Dado que los cánceres tiroideos rara vez metastatizan
hacia el compartimento I, estos ganglios no se extirpan de manera sis-
temática durante una disección radical modificada del cuello.
En caso de MTC se recomienda disección profiláctica de los gan-
glios linfáticos de la parte central del cuello porque estos tumores
tienen peor pronóstico y no captan RAI. El papel de la disección
profiláctica de la parte lateral del cuello es controvertido. Se reco-
mienda extirpación ipsolateral de ganglios linfáticos para MTC de
más de 1 cm de diámetro (o un tumor palpable), y cuando los gan-
glios linfáticos de la parte central del cuello están afectados por cán-
cer. Si hay afección de ganglios linfáticos ipsolaterales, también se
necesitará una disección contralateral del cuello. La disección radical
modificada del cuello, terapéutica, está indicada para enfermedad
metastásica probada con biopsia en ganglios afectados en clínica o los
que se consideran sospechosos mediante estudios de imágenes.
6. CÁNCER TIROIDEO RECURRENTE
Y METASTÁSICO
La concentración de tiroglobulina por lo general es indetectable en
pacientes después de tiroidectomía total y ablación con RAI. La con-
centración de tiroglobulina >2 ng/ml en ausencia de anticuerpos
contra tiroglobulina indica enfermedad recurrente o persistente. En
estos pacientes deben obtenerse estudios de imágenes con ecografía,
CT o MRI del cuello. En general, la extirpación quirúrgica se reco-
mienda para pacientes con enfermedad macronodular (>1 cm de
diámetro), seguida por terapia con RAI y supresión de la TSH. Los
cánceres tiroideos pueden metastatizar hacia los pulmones, el hueso,
el hígado y el cerebro. Las metástasis pulmonares microscópicas en
pacientes con cáncer tiroideo papilar y folicular se tratan mejor con
RAI, y la enfermedad macroscópica, quirúrgicamente. La radiación
con haz externo es útil para enfermedad no resecable, localmente in-
vasiva, o recurrente, y para tratar metástasis óseas con captación mí-
nima o nula de RAI.
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829. CAPÍTULO 26 Cirugía endocrina 809
TÉCNICA DE LA TIROIDECTOMÍA
Se hace una incisión de 4 a 5 cm en un pliegue cutáneo natural o
paralela al mismo, a 1 cm por debajo del cartílago cricoides (figura
26-2A). Se dividen el tejido subcutáneo y el músculo platisma (cutá-
neo del cuello), se elevan colgajos por debajo de este último (figura
26-2B) y los músculos infrahioideos se separan en la línea media
desde el cartílago tiroides hasta la escotadura supraesternal. La disec-
ción inicial se comienza en la línea media mediante identificación de
ganglios delfianos y el lóbulo piramidal, lo cual va seguido por divi-
sión de la fascia justo en posición cefálica al istmo. A continuación se
diseca la tráquea en posición justo caudal al istmo. Los ligamentos
tirotímicos y las venas tiroideas inferiores se ligan y se dividen. El lado
con la masa dominante o sospechosa se aborda primero. En caso de
una lobectomía propuesta o en ausencia de cáncer, se divide el istmo.
Los tejidos se disecan en posición lateral a la tiroides mediante disec-
ción roma, y las venas tiroideas medias se ligan y dividen (figura
26-2C). A continuación, los vasos del polo superior se ligan indivi-
dualmente y se dividen en posición baja en la glándula tiroides a fin
de disminuir el riesgo de lesión de la rama externa del nervio laríngeo
superior (figura 26-2D). El nervio laríngeo recurrente y la glándula
paratiroides superior se identifican al nivel del cartílago cricoides.
Una vez que se logra esto, se divide el ligamento de Berry (figura
26-2E) y se separa la tiroides de la tráquea mediante disección cortan-
te. Para una tiroidectomía total se repite el mismo procedimiento en
el otro lado.
Se han descrito varios métodos para la tiroidectomía mínimamen-
te invasiva, como procedimientos con mini-incisión, tiroidectomía
asistida con video, y tiroidectomía endoscópica total, mediante inci-
sión supraclavicular o axilar, y vías de acceso torácica y mamaria (fi-
gura 26-3). Estos métodos son claramente viables; sin embargo, re-
quieren más estudios para determinar sus ventajas sobre el método
abierto más tradicional.
Complicaciones de la tiroidectomía
Las complicaciones generales después de intervención quirúrgica ti-
roidea son sangrado y complicaciones de la herida, como infección y
formación de queloide. Las complicaciones específicas son lesión del
nervio laríngeo recurrente (<1%), o de la rama externa del nervio
laríngeo superior, hipocalcemia temporal (1.6 a 15%), e hipocalcemia
permanente (<2% para tiroidectomía total), y lesión de estructuras
Ganglios parotídeos superficiales
(ganglios parotídeos en posición
profunda a la glándula parótida)
Ganglios mastoideos
Ganglios occipitales
Músculo
esternocleidomastoideo
Ganglio yugular externo
(ganglio cervical
superficial lateral)
Ganglio yugulodigástrico
Ganglios laterales profundos
(ganglios accesorios espinales)
Ganglio intercalado
Tronco yugular
Ganglio cervical profundo
inferior (escaleno)
Cadena de ganglios
cervical transversal
Ganglios superficiales
Ganglios mandibulares
y submandibulares
Ganglio submentoniano
Ganglio suprahioideo
Cadena de ganglios yugular interna
(ganglios cervicales laterales profundos)
Ganglios tiroideos superiores
Ganglios cervicales profundos
anteriores (pretraqueales y tiroideos)
(en posición profunda al músculo
infrahioideo)
Ganglios cervicales
superficiales anteriores
(ganglios yugulares anteriores)
Ganglios supraclaviculares
Tronco subclavio y ganglio
de la cadena subclavia
Conducto
torácico
I
II
III
IV
V
VI
Ganglios faciales
(ganglios de la mucosa
de los carrillos)
Ganglio yuguloomohioideo

FIGURA 26–1
Regiones de ganglios linfáticos del cuello. Nivel I, submandibular; niveles II, III y IV, ganglios linfáticos yugulares superiores, me-
dios e inferiores; nivel V, ganglios del triángulo posterior, y nivel VI, ganglios del compartimento central. (Reproducida, con autorización, de Roseman
BJ, Clark OH. Neck mass. En: Souba W, et al., eds. ACS Surgery—Principles and Practice. 6th ed. WebMD Corporation; 2007.)
26Gardner(803-824).indd 80926Gardner(803-824).indd 809 1/9/11 18:44:011/9/11 18:44:01ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

830. 810 CAPÍTULO 26 Cirugía endocrina
Arteria y vena de pequeño
calibre en el ligamento
de Berry
Nervio laríngeo recurrente
Tiroides
E
Músculo cricotiroideo
Rama externa del nervio
laríngeo superior
Vasos tiroideos
superiores
D
Vena tiroidea media
C
Cartílago cricoidesIncorrecto
Correcto
A
Músculo
platisma
(cutáneo
del cuello)
Cauterio
Cinco pinzas rectas
en la dermis
B
FIGURA 26–2
Técnica de la tiroidectomía. A. Colocación de la incisión. B. Elevación de colgajos por debajo del músculo platisma (cutáneo del
cuello). C. Disección de la vena tiroidea media. D. Disección de vasos del polo superior. E. Disección en el ligamento de Berry. (Reproducida, con au-
torización, de Lal G, Clark OH. Thyroid, parathyroid, and adrenal. En: Schwartz’s Principles of Surgery. 8th ed. McGraw-Hill; 2004.)
26Gardner(803-824).indd 81026Gardner(803-824).indd 810 1/9/11 18:44:011/9/11 18:44:01booNsPedicosorg _ _

831. CAPÍTULO 26 Cirugía endocrina 811
circundantes, como el esófago, vasos importantes (arteria carótida,
vena yugular interna) y el tronco simpático cervical.
GLÁNDULA PARATIROIDES
EMBRIOGENIA Y ANATOMÍA
Alrededor de la cuarta semana de gestación, el embrión humano
forma cinco pares de bolsas faríngeas revestidas por endodermo. Las
glándulas paratiroides inferiores se derivan de la tercera bolsa bran-
quial (con el timo), mientras que las superiores surgen a partir de la
cuarta bolsa branquial. La mayoría de los individuos tiene cuatro
glándulas paratiroides que se encuentran como estructuras pares en
la cara posterior de la glándula tiroides. Existen glándulas supernu-
merarias en hasta 22% de las personas. Asimismo, se han reportado
menos de cuatro glándulas en 3 a 5% de los individuos. Alrededor
de 85% de las glándulas paratiroides se encuentra dentro de 1 cm del
punto de intersección del nervio laríngeo recurrente y la arteria tiroi-
dea inferior. Las glándulas paratiroides superiores por lo general
están en posición dorsal al nervio, mientras que las glándulas inferio-
res generalmente tienen posición ventral al mismo. Las glándulas
también pueden encontrarse en varias ubicaciones ectópicas. Dado
que las glándulas inferiores migran más lejos, más a menudo están
situadas en situaciones ectópicas, como el ligamento tirotímico, el
timo, la vaina carotídea y el mediastino anterior. Las glándulas supe-
riores con situación ectópica pueden encontrarse en el surco tra-
queoesofágico, la vaina carotídea y la parte posterior del mediastino.
Se han reportado glándulas intratiroideas en 0.5 a 3% de los indivi-
duos, y pueden ser superiores o inferiores. Las glándulas paratiroides
normales por lo general están embebidas en grasa, son de color ama-
rillo oro a pardo claro, y pesan alrededor de 40 a 50 mg. Las glándu-
las paratiroides reciben su riego sanguíneo principalmente por medio
de las arterias tiroideas inferiores, pero las arterias tiroideas superio-
res también pueden regar las glándulas tanto superiores como infe-
riores.
Indicaciones para intervención
quirúrgica
HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO
Este trastorno ocurre en 1:500 mujeres y 1:2 000 varones. Es la causa
más común de hipercalcemia en la población ambulatoria, y junto
con la hipercalcemia relacionada con enfermedad maligna, explica la
mayor parte (>90%) de los casos de hipercalcemia. Aunque la mayor
parte de los casos de PHPT es esporádica, el trastorno también puede
heredarse como un componente de MEN 1, MEN 2A, hiperparati-
roidismo familiar aislado, y síndrome de hiperparatiroidismo fami-
liar-tumor mandibular. El PHPT es la manifestación más temprana
y más común de MEN 1, y 80 a 100% de los pacientes presenta hi-
percalcemia hacia los 40 años de edad. La MEN 1 se caracteriza por
mutaciones de la línea germinal en el gen MENIN ubicado en el
cromosoma 11. En contraste, el hiperparatiroidismo aparece en sólo
20% de los individuos con MEN 2A, y por lo general es menos
grave. La MEN 2 se caracteriza por mutaciones heredadas en el pro-
tooncogén RET situado en el cromosoma 10. En casos esporádicos,
el hiperparatiroidismo se produce por agrandamiento de una sola
glándula (adenoma) en 85%, agrandamiento de múltiples glándulas
(hiperplasia) en 11%, adenomas dobles en 3%, y carcinoma parati-
roideo en 1% de los pacientes. Debe sospecharse carcinoma para-
tiroideo si los pacientes se presentan con una evolución breve, hiper-
calcemia profunda, y una glándula paratiroides palpable. En trastornos
hereditarios, el hiperparatiroidismo se relaciona más frecuentemente
con anormalidad de múltiples glándulas paratiroides y un riesgo más
alto de enfermedad persistente o recurrente. El síndrome de hiperpa-
ratiroidismo familiar-tumor mandibular se relaciona con aumen-
to del riesgo de cáncer paratiroideo, y se produce por mutaciones
de la línea germinal en el gen supresor tumoral HRPT2 en el cromo-
soma 1.
Los síntomas clásicos de PHPT son dolor de huesos, cálculos re-
nales, gruñidos abdominales, gemidos psíquicos, e insinuaciones de
Endoscopio
AB
FIGURA 26–3
La tiroidectomía endoscópica puede efectuarse mediante incisión (A) cervical o (B) axilar. (Reproducida, con autorización, de
Inabnet WB, Gagner M. Endoscopic thyroidectomy: supraclavicular approach y Takami HE, Ikeda Y. Endoscopic thyroidectomy via an axillary or
anterior chest approach. En: Gagner M, Inabnet WB, eds. Minimally Invasive Endocrine Surgery . Lippincott, Williams and Wilkins; 2002.)
26Gardner(803-824).indd 81126Gardner(803-824).indd 811 1/9/11 18:44:021/9/11 18:44:02ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

832. 812 CAPÍTULO 26 Cirugía endocrina
fatiga. Puede haber otros síntomas, como poliuria, nocturia, polidip-
sia, estreñimiento y dolores musculoesqueléticos. Asimismo, el tras-
torno puede relacionarse con hipertensión, osteopenia, osteoporosis,
nefrolitiasis, gota, seudogota, enfermedad ulcerosa péptica y pan-
creatitis.
Pruebas diagnósticas
Otras causas de hipercalcemia por lo general pueden excluirse me-
diante interrogatorio y examen físico cuidadosos. Los análisis de labo-
ratorio útiles para hacer el diagnóstico se comentan en el capítulo 8.
El PHPT se caracteriza por hipercalcemia (95%), hipofosfatemia
(50%), hipercloremia (30%), proporción entre cloruro y fosfato séri-
cos ≥33 (95%), calcio alto en orina de 24 h, y PTH intacta aumen-
tada o inapropiadamente alta. Una concentración alta de fosfatasa
alcalina sugiere enfermedad ósea (osteítis fibrosa quística). La concen-
tración de calcio en orina de 24 h puede ser normal o estar alta. Por
lo general se obtienen estudios en orina de 24 h a menos que el en-
fermo previamente haya tenido normocalcemia documentada, para
excluir FBHH, un trastorno causado por mutaciones hereditarias en
el gen CASR, y caracterizado por excreción baja de calcio en orina de
24 h (a menudo <50 mg). Además, la proporción entre calcio sérico
y creatinina es <0.01 en pacientes con FBHH, y generalmente >0.02
en enfermos con PHPT (capítulo 8).
Los tumores paratiroideos pueden localizarse con estudios no in-
vasivos, como examen con Tc-99m sestamibi (figura 26-4) y ecografía
(figura 26-4B). La MRI y la CT, y los estudios de localización invasi-
vos, entre ellos cateterismo venoso muy selectivo para PTH, FNAB
de masas paratiroideas sospechadas, y arteriografías, por lo general
sólo se usan en casos de hiperparatiroidismo recurrente o persistente.
La utilidad de los estudios no invasivos antes de la exploración inicial
del cuello es controvertida; sin embargo, la mayoría de los cirujanos
concuerda en que son indispensables en presencia de hiperparatiroi-
dismo recurrente o persistente, y para usar una vía de acceso mínima-
mente invasiva. El sestamibi marcado con 99m-tecnecio tiene sensi-
bilidad de más de 80% para la detección de glándulas paratiroideas
hipercelulares, y cuando se usa conjuntamente con SPECT es en
particular útil para identificar tumores ectópicos. La ecografía del
cuello a menudo es complementaria, y tiene sensibilidad de 75%
en centros con personal experimentado. En fecha más reciente, los
exámenes con CT 4-D han mostrado tremenda utilidad para localizar
tumores paratiroideos con excelente detalle anatómico, además de
proporcionar información funcional. Tiene importancia notar que
casi todos los estudios de localización son menos sensibles en presen-
cia de enfermedad multiglandular. Desde que se usó por vez primera
la cuantificación intraoperatoria de PTH en 1993, se ha utilizado
ampliamente para evaluar la suficiencia de la resección paratiroidea.
Aunque los estudios de localización preoperatorios y un método qui-
rúrgico enfocado se están usando cada vez más, se necesitarán estu-
dios del resultado a largo plazo y de costo-eficacia antes de recomen-
dar su uso sistemático; empero, deben obtenerse si se planea una
paratiroidectomía enfocada.
Manejo quirúrgico
A. Lógica y pautas para la paratiroidectomía Los pacientes
con síntomas clásicos y complicaciones metabólicas relacionadas con
PHPT por lo general se tratan con paratiroidectomía. Hay controver-
sias respecto a si debe practicarse paratiroidectomía en pacientes
asintomáticos. Un aspecto de la controversia es el hecho de que no
hay consenso acerca de qué constituye un paciente asintomático. En
la 1990 NIH Consensus Conference, el PHPT asintomático se definió
como “la ausencia de síntomas y signos comunes de PHPT, incluso
trastornos óseos, renales, gastrointestinales o neuromusculares”. Se
recomendó manejo no operatorio en este grupo de pacientes con ci-
fras de calcio ≤12 mg/dl, con base en varios estudios observacionales
que sugirieron estabilidad respecto al calcio sérico, los cálculos rena-
les, la pérdida de hueso y la función renal con el tiempo. Se recomen-
dó paratiroidectomía para pacientes asintomáticos <50 años de edad
y en ciertos otros pacientes (cuadro 26-6).
FIGURA 26–4
Estudios de localización paratiroidea. A. Examen con sestamibi con imágenes tempranas (5 a 10 min) y tardías (60 a 90 min) que
muestran captación persistente en posición inferior al lóbulo tiroideo derecho (flecha negra), lo que sugiere una glándula paratiroides hipercelular
en esta ubicación. B. Ecografía del cuello (proyección longitudinal). C. Ecografía del cuello (proyección transversa) que también muestra un probable
adenoma paratiroideo inferior derecho (flecha blanca), que es hipoecoico en comparación con el tejido tiroideo.
26Gardner(803-824).indd 81226Gardner(803-824).indd 812 1/9/11 18:44:031/9/11 18:44:03ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

833. CAPÍTULO 26 Cirugía endocrina 813
En 2002 se realizó una segunda NIH Conference a fin de reva-
luar los criterios para paratiroidectomía en pacientes asintomáticos.
Las pautas emitidas fueron similares a las recomendaciones previas
excepto por los cambios que siguen. Se recomendó paratiroidectomía
en los casos siguientes: para aumentos leves del calcio sérico (esto es,
si el calcio sérico fue de 1 mg/dl por arriba del rango normal reporta-
do) y si la densidad mineral ósea en cualquier sitio (antebrazo, colum-
na vertebral o cadera) estuvo más de 2.5 desviaciones estándar por
debajo de la de densidad mineral ósea máxima apareada para sexo
(puntuación T, más que puntuación Z < –2.5). El panel recomendó
precaución en el empleo de anormalidades neuropsicológicas,
enfermedad cardiovascular, menopausia, síntomas gastrointestinales e
índices séricos o urinarios de recambio óseo aumentado, como indi-
caciones únicas para paratiroidectomía. Estas recomendaciones se
revisaron de nuevo en 2008; la excreción urinaria alta de calcio (en
ausencia de nefrolitiasis) ya no fue un criterio para intervención qui-
rúrgica. En el cuadro 26-6 se resumen las recomendaciones emitidas
en todas estas conferencias. Es crucial recalcar que el nivel de eviden-
cia que apoya las recomendaciones no es el de estudios controlados
aleatorizados.
Sin embargo, investigaciones recientes sugieren que el hiperpara-
tiroidismo asintomático verdadero puede ser raro. Los pacientes sin
síntomas clásicos a menudo se presentan con debilidad, fatiga, poli-
dipsia, poliuria, nocturia, dolor óseo y articular, estreñimiento, y
otros síntomas. Estos pacientes también tienen puntuación más baja
que los testigos sanos cuando se evalúan mediante instrumentos de
evaluación de la salud multidimensionales, como el SF-36 y otros
cuestionarios más específicos. Más aún, la paratiroidectomía no sólo
mejora a menudo los síntomas clásicos, sino también los inespecífi-
cos, antes descritos. Además, la paratiroidectomía se ha relacionado
con supervivencia mejorada (en pacientes tanto asintomáticos como
sintomáticos), es más costo-eficaz que el seguimiento de por vida, y
es exitosa en 95% de los pacientes, con una tasa de complicación
mínima (<1%). Aunque los bifosfonatos y los calcimiméticos se
muestran promisorios en el tratamiento de PHPT, se necesitan más
estudios antes de recomendar su uso sistemático en esta situación. Por
consiguiente, la mayoría de los médicos recomienda paratiroidecto-
mía (por cirujanos experimentados en el procedimiento) para enfer-
mos con PHPT, excepto en los pacientes en los cuales los riesgos
operatorios son prohibitivamente altos.
B. Técnica de la paratiroidectomía Los temas por considerar
antes de decidir cuál es el método de tratamiento óptimo son si se está
afrontando enfermedad esporádica o familiar, y si es la operación
inicial o reexploración. También debe considerarse la presencia de
enfermedad tiroidea concurrente que requiere tratamiento quirúrgi-
co. La colocación del paciente, la incisión y la disección son como se
describió para la tiroidectomía. Un campo exangüe es crucial para
permitir la identificación de las glándulas paratiroides. Las venas ti-
roideas medias se ligan y se dividen para permitir la retracción medial
del lóbulo tiroideo. A continuación se abre el espacio entre la vaina
carotídea y la tiroides mediante disección cortante y roma, desde el
nivel del cartílago cricoides hasta el timo, y se identifica el nervio la-
ríngeo recurrente. Casi todas las glándulas paratiroides se encuentran
dentro de 1 cm de la unión del nervio laríngeo recurrente y la arteria
tiroidea inferior —las glándulas superiores yacen en posición dorsal,
y las glándulas inferiores en posición más ventral o anterior al nervio.
Puesto que las glándulas paratiroides a menudo están embebidas en
grasa, cualquier glóbulo de grasa en ubicaciones paratiroideas típicas
debe explorarse.
C. Vía de acceso bilateral en contraposición con unilate-
ral Tradicionalmente, las cuatro glándulas paratiroides se han ex-
plorado sin estudios de localización preoperatorios, con una tasa de
éxito de 95% en manos de un cirujano experimentado. Los investi-
gadores que están a favor de la exploración unilateral han sugerido
decremento de la lesión del nervio faríngeo recurrente, menos hipo-
calcemia posoperatoria, tiempo operatorio más breve, y egreso tem-
prano, como ventajas de este método. Las desventajas potenciales de
la exploración unilateral son el riesgo de que pasen inadvertidas múl-
tiples glándulas paratiroideas anormales o ectópicas.
Más cirujanos en la actualidad están usando un método unilateral
o focal dirigido mediante estudios de localización con sonda gamma
intraoperatoria o mediciones intraoperatorias de la PTH. Los autores
del presente capítulo han encontrado que cuando dos estudios de
localización —Tc-99m sestamibi y ecografía— identifican la misma
glándula paratiroides solitaria en pacientes con PHPT esporádica,
ésta fue la única glándula paratiroides anormal en 95% de los enfer-
mos. En pacientes con PHPT esporádico y resultados positivos en
estudios de localización preoperatorios, el método que utilizan los
autores en la actualidad es paratiroidectomía enfocada mediante una
incisión de 2.5 cm, con medición de PTH intraoperatoria. Si la con-
centración de PTH disminuye más de 50% en el transcurso de 10
min después de la extirpación de una glándula paratiroides anormal,
se termina el procedimiento. Si la concentración no disminuye se
repite la medición de la PTH en otros 10 min, porque en algunos
CUADRO 26–6
Indicaciones de la NIH Consensus Conference y del International Workshop para intervención
quirúrgica en pacientes con hiperparatiroidismo primario asintomático.
Criterio 1990 2002 2008
Calcio sérico >12 mg/dl >1 mg/dl por arriba del límite normal
superior
>1 mg/dl por arriba del límite
normal superior
Calcio urinario >400 mg/día 24 h >400 mg/día 24 h No indicado
Depuración de
creatinina
<30% de la de testigos normales apareados para
edad en ausencia de otra causa identificable
Reducida 30% de lo normal Reducida a <60 ml/min
Densidad mineral
ósea
<2 SD por debajo del valor normal apareado
para edad y sexo (puntuación Z)
<2.5 SD por debajo de la masa ósea
máxima (puntuación T) en cualquier sitio
Puntuación T < –2.5 en cualquier
sitio, o fractura previa, o ambos
Edad <50 años <50 años <50 años
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834. 814 CAPÍTULO 26 Cirugía endocrina
enfermos puede disminuir lentamente. Se necesita una vía de acceso
bilateral en pacientes con enfermedad familiar conocida, con resulta-
dos negativos o equívocos en las pruebas de localización, con HPT
secundario o terciario, o un antecedente de tratamiento con litio. Si
se sospecha cáncer paratiroideo durante el intraoperatorio, se reseca
con el lóbulo tiroideo ipsolateral y los ganglios linfáticos regionales.
D. Paratiroidectomía subtotal en contraposición con parati-
roidectomía total con autotrasplante En pacientes con enfer-
medad multiglandular puede realizarse paratiroidectomía subtotal
(por lo general resección de 3½ glándulas) o total, con autotrasplante
paratiroideo primario. En esta última técnica se colocan 12 a 20 frag-
mentos pequeños (1 × 1 mm) de tejido paratiroideo en múltiples
bolsas en el músculo del antebrazo del brazo no dominante. El sitio
se marca con puntos de sutura de seda, y es fácilmente accesible con
anestesia local si sobreviniera hipercalcemia recurrente. Las tasas de
recurrencia para hiperparatiroidismo parecen ser similares después
de paratiroidectomía subtotal o total. Empero, se ha reportado una
tasa de fracaso de 5% después de autotrasplante de tejido paratiroi-
deo. Por consiguiente, se prefiere la paratiroidectomía subtotal. Pri-
mero se obtiene biopsia de la glándula más normal, y se deja un re-
manente de 50 mg (el tamaño de una glándula paratiroides normal);
si parece viable, se extirpan las glándulas restantes. Cuando se practi-
ca uno u otro de estos procedimientos debe criopreservarse tejido del
paciente, si es posible. No debe obtenerse biopsia de manera sistemá-
tica de las glándulas paratiroides en el momento de la exploración,
sino más bien la biopsia debe usarse para confirmar tejido paratiroi-
deo o para ayudar a determinar si la glándula es normal o anormal.
Al igual que con la intervención quirúrgica tiroidea, son factibles las
vías de acceso axilares asistida con video y endoscópica, pero los be-
neficios claros en comparación con la vía de acceso abierta no pueden
establecerse hasta que se hagan estudios multicéntricos a largo plazo.
HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO
PERSISTENTE Y RECURRENTE
Ocurre hipercalcemia persistente después de alrededor de 5 a 10% de
las exploraciones. La hipercalcemia recurrente es rara excepto en pa-
cientes con enfermedad familiar, y ocurre después de un periodo in-
terpuesto (>6 meses) de normocalcemia. Las razones más comunes
para el hiperparatiroidismo persistente o recurrente son una glándula
que pasó inadvertida en una ubicación normal o ectópica, hiperpla-
sia no reconocida, glándulas supernumerarias, resección subtotal de
tumor, carcinoma paratiroideo, o paratiromatosis (por lo general de-
bida a implantación de células como consecuencia de derramamiento
en el procedimiento inicial). Los sitios más comunes de glándulas ec-
tópicas en pacientes con PHPT recurrente o persistente (figura 26-5)
son paraesofágica (28%), mediastínica (26%), intratímica (24%),
intratiroidea (11%), en la vaina carotídea (9%) y glándula no descen-
dida (en posición cervical alta, 2%). El manejo de estos pacientes
comprende confirmación del diagnóstico, en particular, exclusión de
FBHH; revisión de las notas operatorias y de los reportes de anatomía
patológica originales, y estudios de localización, que son absoluta-
mente esenciales en este grupo de pacientes. Se efectúa de manera
sistemática evaluación preoperatoria de las cuerdas vocales. El tema
de la reexploración en pacientes que presentan síntomas leves es con-
trovertido. El cuello por lo general se vuelve a explorar primero, y
puede requerirse esternotomía mediana en 1 a 2% de los pacientes.
Es necesario realizar de manera sistemática criopreservación y auto-
trasplante de manera selectiva. La reexploración por parte de un ciru-
jano experimentado es exitosa en más de 90% de los pacientes, pero
la paratiroidectomía preoperatoria por lo general se relaciona con más
complicaciones que la operación inicial.
HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO
Este trastorno ocurre más a menudo en individuos con insuficiencia
renal terminal, pero también puede suceder en otros estados o afec-
ciones que dan por resultado hipocalcemia, como deficiencia de vita-
mina D, hipercalciuria idiopática y terapia con litio a largo plazo.
Las indicaciones para intervención quirúrgica son producto de
calcio y fosfato séricos de más de 70, osteodistrofia renal con dolor
óseo o sin él, prurito intenso, calcificaciones ectópicas en tejido blan-
do y calcinosis tumoral, calcio sérico >11 mg/dl con aumento notorio
de la PTH, y calcifilaxis.
En estos pacientes debe practicarse diálisis el día previo a la inter-
vención quirúrgica a fin de corregir anormalidades de electrólitos (de
manera específica potasio). Los pacientes con este trastorno requieren
exploración bilateral y paratiroidectomía subtotal (en la cual se deja
un remanente de 50 a 60 mg bien vascularizado, confirmado con
estudio histológico, de paratiroides hiperplásica distante del nervio
laríngeo recurrente) o paratiroidectomía total con autotrasplante de
una cantidad similar de tejido. En estos pacientes por lo general se
efectúa timectomía superior, porque hasta 15% de los enfermos tiene
una quinta glándula hiperplásica.
15
Ventana
aortopulmonar
Posición
cervical alta
Mediastino
posterior
Vaina
carotídea
Intratímico
Mediastino
anterior
(no tímico)
Intratiroideo
Paraesofágico
13
9
6
2
3
5
1
FIGURA 26–5
Localizaciones ectópicas de tumores paratiroideos
encontrados en el momento de reoperación luego de una exploración
del cuello inicial fallida. Los números indican el número real de glándu-
las que se encuentran en cada ubicación (n = 54). (Reproducida, con
autorización, de Shen W, et al. Reoperation for persistent or recurrent
primary hyperparathyroidism. Arch Surg. 1996;131:861. Copyright 1996
por la American Medical Association.)
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835. CAPÍTULO 26 Cirugía endocrina 815
CONSIDERACIÓN ESPECIAL:
HIPERPARATIROIDISMO FAMILIAR
En pacientes que provienen de familias con MEN 1 el PHPT debe
tratarse antes que un gastrinoma coexistente. Es necesario identificar
todas las glándulas; deben buscarse glándulas ectópicas en el cuello y
en la parte alta del mediastino, y se practicará timectomía cervical
bilateral de manera sistemática debido a la aparición de carcinoides
tímicos. Puede practicarse una paratiroidectomía subtotal (preferida
por los autores) o una paratiroidectomía total, como se describió. En
pacientes con MEN 2A deben practicarse pruebas para detectar la
presencia de un feocromocitoma y mutación de RET antes de inter-
vención quirúrgica tiroidea o paratiroidea. Dado que las paratiroides
están en riesgo durante tiroidectomía y disección de ganglios linfáti-
cos de la parte central del cuello, y que el hiperparatiroidismo es
menos virulento en estos pacientes, sólo deben extirparse las glán-
dulas que muestran agrandamiento obvio. Las glándulas de aspecto
normal se deben marcar, y hay que criopreservar tejido paratiroideo
anormal extirpado.
COMPLICACIONES DE INTERVENCIÓN
QUIRÚRGICA PARATIROIDEA
Las complicaciones generales son similares a las relacionadas con la
tiroidectomía. Las complicaciones específicas comprenden lesión del
nervio laríngeo recurrente, hipomagnesemia e hipocalcemia. Esta úl-
tima puede surgir debido a función suprimida de las glándulas restan-
tes después de extirpación de un adenoma; lesión del remanente pa-
ratiroideo, o síndrome de huesos hambrientos, que es el flujo de
calcio y fósforo hacia el interior de huesos metabólicamente activos.
El síndrome de huesos hambrientos puede predecirse con base en la
gravedad de la enfermedad ósea y la concentración preoperatoria de
fosfatasa alcalina, y por lo general dicho estado es más grave en pa-
cientes con hiperparatiroidismo secundario. La hipocalcemia puede
tratarse con complementos de calcio y vitamina D (calcitriol, 0.25 a
0.5 μg dos veces al día) por vía oral. Rara vez se requiere calcio por
vía intravenosa, pero puede necesitarse en pacientes gravemente sin-
tomáticos.
GLÁNDULA SUPRARRENAL
EMBRIOGENIA Y ANATOMÍA
Las suprarrenales son estructuras pares situadas en la parte superior de
los riñones. La suprarrenal se divide en una corteza externa y una
médula interna. La corteza se origina a partir de tejido mesodérmico
cerca de las gónadas en el reborde adrenogenital aproximadamente a
la quinta semana de la gestación. Así, puede encontrarse tejido adre-
nocortical en los ovarios, el cordón espermático y los testículos. La
médula suprarrenal se origina a partir de la cresta neural, que es de
origen ectodérmico.
Cada suprarrenal es regada por tres grupos de arterias: la suprarre-
nal superior (proveniente de la arteria frénica inferior), la suprarrenal
media (proveniente de la aorta) y la suprarrenal inferior (proveniente
de la arteria renal). Estos vasos se ramifican hacia hasta 50 arteriolas.
La vena suprarrenal izquierda se vacía hacia la vena renal ipsolateral,
mientras que la vena suprarrenal derecha drena hacia la vena cava
inferior (capítulo 9).
Indicaciones para intervención
quirúrgica
HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO
Este trastorno explica 1% de los casos de pacientes hipertensos, y se
produce por un adenoma suprarrenal (síndrome de Conn, 75%),
hiperplasia suprarrenal (24%) o cáncer adrenocortical (1%). El hiper-
aldosteronismo suprimible con glucocorticoide es otra causa rara de
hiperaldosteronismo. Los enfermos con hiperaldosteronismo prima-
rio típicamente se presentan con hipertensión (de larga evolución
y difícil de controlar a pesar de múltiples medicaciones), debilidad
muscular, polidipsia, poliuria, cefaleas y fatiga.
Pruebas diagnósticas
El diagnóstico debe sospecharse en cualquier paciente hipertenso con
hipopotasemia espontánea (<3.2 mmol/L) o hipopotasemia mientras
está recibiendo terapia con diurético (pese a administración de com-
plementos de potasio). Otras anormalidades son hipernatremia, alca-
losis e hipocloremia. La concentración plasmática y urinaria alta de
aldosterona, con cifras suprimidas de actividad de renina plasmática,
confirma el diagnóstico. Las proporciones entre concentración de al-
dosterona y actividad de renina, plasmáticas, >1:25 a 30 resultan
muy sugestivas del diagnóstico. Éste puede confirmarse al documen-
tar fracaso para suprimir la aldosterona plasmática con una carga
de sal por vía oral o intravenosa. Una vez que se confirma el diagnós-
tico bioquímico, es importante distinguir entre pacientes con un
adenoma unilateral y aquellos con hiperplasia, porque la adrenalecto-
mía unilateral casi siempre es curativa para los primeros (véanse los
detalles en el capítulo 9). Los tumores pueden localizarse con CT,
MRI, exámenes con yodocolesterol, o cateterismo venoso selectivo
para aldosterona y cortisol. Un tumor suprarrenal unilateral de 0.5 a
2 cm, con una glándula contralateral de aspecto normal, en esencia
confirma un aldosteronoma si los perfiles bioquímico y clínico son
apropiados.
Manejo quirúrgico
Los pacientes se preparan para intervención quirúrgica con reabaste-
cimiento de potasio, restricción de sodio y tratamiento con espirono-
lactona o eplerenona (antagonistas de aldosterona). También puede
usarse amilorida o triamtereno (diuréticos ahorradores de potasio), así
como otros antihipertensores eficaces, entre ellos bloqueadores de los
canales de calcio e inhibidores de la enzima convertidora de angioten-
sina. Los pacientes con un tumor hiperfuncionante unilateral se ma-
nejan mejor con adrenalectomía laparoscópica. Durante el posopera-
torio, los pacientes pueden requerir administración de solución salina
por vía intravenosa lenta y continua, fludrocortisona (50 a 100 μg/
día) o, rara vez, glucocorticoides si presentan enfermedad de Addison.
La adrenalectomía mejora la presión arterial en alrededor de 80% de
los pacientes, y lleva a resolución de la hipopotasemia en la mayoría.
Sólo 20 a 30% de los pacientes con hiperplasia bilateral se beneficia
a partir de la adrenalectomía. Los candidatos quirúrgicos pueden se-
leccionarse con base en muestreo de ambas venas suprarrenales para
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836. 816 CAPÍTULO 26 Cirugía endocrina
cuantificación de aldosterona y cortisol. Un gradiente unilateral su-
giere un beneficio potencial a partir de la intervención quirúrgica. El
resto de los pacientes se maneja mejor mediante terapia médica con
espironolactona, triamtereno o amilorida.
HIPERCORTISOLISMO
El síndrome de Cushing se refiere a un conjunto de síntomas y signos
que se originan por la hipersecreción de cortisol, independientemente
de su origen. Las causas de síndrome de Cushing comprenden tumor
hipofisario secretor de ACTH que lleva a hiperplasia suprarrenal bila-
teral (enfermedad de Cushing, 70%); adenoma, hiperplasia o carcino-
ma suprarrenal primario (20%); tumores secretores de ACTH ectópica
(cánceres pulmonar de células pequeñas, pancreático, tiroideo, tímico
y otros, 10%), o la administración exógena de esteroides. Los pacientes
se presentan con aumento de peso, debilidad muscular, poliuria, labi-
lidad emocional, facies de luna llena, acné, hirsutismo, obesidad cen-
tral, hipertensión, diabetes mellitus y virilización.
Pruebas diagnósticas
Las pruebas diagnósticas en pacientes con síndrome de Cushing se
dirigen a confirmar el diagnóstico y determinar la causa del trastorno.
Por lo general se realiza una prueba de supresión nocturna con dexa-
metasona en dosis bajas (1 mg). En los pacientes con síndrome de
Cushing por lo general no se suprime la concentración de cortisol <3
μg/dl, aunque este umbral es controvertido. En pacientes con resul-
tados negativos en una prueba pero con sospecha clínica alta, se
efectúa la prueba de supresión con dexametasona clásica (2 mg en un
lapso de 48 h) o una medición de cortisol libre en orina de 24 h. En
algunos centros se están usando cada vez más mediciones de cortisol
salival. Una vez que se confirma hipercortisolismo, la concentración
plasmática de ACTH, si está suprimida, indica una causa suprarrenal
primaria para el trastorno. Pueden realizarse pruebas de supresión con
dexametasona en dosis altas (8 mg) para delinear la fuente de la secre-
ción aumentada de cortisol (véanse los detalles en el capítulo 9). Los
tumores suprarrenales se localizan usando CT, MRI o exámenes con
yodocolesterol, y los tumores hipofisarios, mediante MRI y cateteris-
mo venoso selectivo de venas petrosas después de estimulación con
factor liberador de corticotropina.
Manejo quirúrgico
La enfermedad de Cushing se trata con hipofisectomía transesfenoi-
dal y escisión microquirúrgica del adenoma hipofisario. También
puede usarse radioterapia, pero la respuesta es tardía, y el tratamiento
a menudo da lugar a panhipopituitarismo. La adrenalectomía lapa-
roscópica unilateral es el mejor tratamiento en pacientes con adeno-
mas suprarrenales, mientras que se recomienda adrenalectomía abier-
ta para carcinomas. La adrenalectomía laparoscópica bilateral se usa
para tratar pacientes con enfermedad de Cushing que no muestran
respuesta a la radioterapia o la hipofisectomía, y pacientes selecciona-
dos con síndrome de Cushing consecutivo a producción ectópica de
ACTH. Los síntomas de síndrome de Cushing pueden tratarse con
medicamentos que inhiben la producción de esteroide (ketoconazol,
metirapona, aminoglutetimida).
Durante el preoperatorio se corrigen anormalidades de electrólitos,
y todos los pacientes reciben esteroides exógenos (hidrocortisona, 100
mg por vía intravenosa cada 8 h). Después de adrenalectomía unilate-
ral, los esteroides se disminuyen paulatinamente durante meses.
Luego de intervención quirúrgica bilateral se necesita tratamiento con
hidrocortisona de por vida. A veces se necesita fludrocortisona, y los
complementos de esteroides deben aumentarse en situaciones de es-
trés. El pronóstico después de adrenalectomía por adenoma es exce-
lente. Después de adrenalectomía bilateral, alrededor de 20% de los
pacientes presenta síndrome de Nelson (hiperpigmentación, cefa-
leas, exoftalmos y ceguera) con crecimiento continuo del tumor hipo-
fisario.
CARCINOMA CORTICAL SUPRARRENAL
Esta rara neoplasia es un poco más común en mujeres que en varones,
y tiene una distribución por edades bimodal; ocurre con mayor fre-
cuencia en menores de cinco años y en adultos de 40 a 59 años de
edad. Alrededor de 50% de estos tumores es no funcionante. El resto
secreta cortisol (30%), andrógenos (20%), estrógenos (10%), aldos-
terona (2%) u hormonas múltiples (35%). Casi todos los cánceres
adrenocorticales son esporádicos, pero también pueden ocurrir en
presencia del síndrome de Li-Fraumeni (p53) y en la MEN 1
(MENIN). Los cánceres adrenocorticales a menudo se caracterizan
por el inicio rápido de síndrome de Cushing con datos de virilización.
Los tumores no funcionantes por lo general se presentan con una
masa abdominal en agrandamiento y dolor abdominal o, menos co-
múnmente, con pérdida de peso, hematuria, varicocele y disnea.
Diagnóstico
El estudio bioquímico de una masa suprarrenal unilateral se esboza en
la sección sobre incidentaloma suprarrenal (capítulo 9). Por lo general
se usa CT o MRI para evaluar el tamaño de la masa y la invasividad
de la misma. El tamaño de la masa persiste como el indicador único
más fiable de enfermedad maligna. Es más probable que haya carci-
nomas en lesiones de más de 6 cm de diámetro. Los estudios basados
en datos del registro SEER muestran que la sensibilidad, especificidad
y proporción de probabilidad del tamaño del tumor, en la predicción
de enfermedad maligna son de 96%, 51% y 2, respectivamente, para
tumores ≥4 cm, y de 90%, 78% y 4.1, respectivamente, para tumores
≥6 cm. Otros datos que sugieren enfermedad maligna en la CT son
forma y márgenes irregulares, heterogeneidad y hemorragia. En la
MRI, los carcinomas tienen una intensidad de señal moderada en
la imagen T2-ponderada (proporción entre tumor suprarrenal e híga-
do de 1.2 a 2.8). Por lo general se recomienda FNAB para pacientes
con una masa suprarrenal aislada y un antecedente de carcinoma de
pulmón, mama, estómago, riñón o colon, o de melanoma o linfoma,
y en aquellos con síntomas y signos de enfermedad maligna subyacen-
te. La FNAB por lo general no se recomienda cuando se sospecha un
carcinoma suprarrenal primario puesto que el diagnóstico no puede
hacerse de manera fiable por medio de esta prueba, y tiene el poten-
cial de sembrar el tracto de la biopsia. Es necesario tener cuidado de
excluir feocromocitoma antes de la obtención de biopsia a fin de evi-
tar precipitar una crisis hipertensiva (capítulos 9 y 11).
Tratamiento quirúrgico
La escisión quirúrgica completa ofrece la única probabilidad de su-
pervivencia prolongada o curación. Por lo general se recomienda
adrenalectomía transabdominal con escisión en bloque de estructuras
contiguamente afectadas (hígado, riñón, bazo o páncreas). También
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837. CAPÍTULO 26 Cirugía endocrina 817
puede usarse una vía de acceso toracoabdominal para tumores gran-
des (>10 cm) en el lado derecho. La adrenalectomía laparoscópica por
lo general no se recomienda para cánceres suprarrenales sospechados.
Para tumores metastásicos también se han usado el agente adrenolíti-
co mitotano y otros fármacos antitumorales, como etopósido, cispla-
tino y doxorrubicina, con éxito parcial. Se han reportado tasas de
supervivencia actuarial a cinco años de 32 a 48% en pacientes en
quienes se practicó resección completa. Los datos que predicen super-
vivencia breve son tamaño del tumor de más de 12 cm, seis o más
mitosis por campo de alto poder, hemorragia intratumoral, invasión
local y metástasis a distancia.
EXCESO DE ESTEROIDE SEXUAL
La virilización y la feminización pueden originarse por muchos tras-
tornos, entre ellos hiperplasia suprarrenal congénita, adenomas o
carcinomas suprarrenales, tumores ováricos o testiculares, enferme-
dad hipotalámica o hipofisaria, trastornos placentarios, y administra-
ción de esteroides sexuales exógenos. Ocurren diversas variantes de
hiperplasia suprarrenal congénita, cada una de ellas causada por
un defecto enzimático específico. La virilización suprarrenal que
aparece después del nacimiento generalmente se produce por un
adenoma o carcinoma. La virilización se presenta en mujeres con
hirsutismo, clitoromegalia, alopecia, atrofia mamaria y oligomeno-
rrea. En varones, los tumores feminizantes llevan a ginecomastia y
atrofia testicular.
Pruebas diagnósticas
Se necesitan análisis del cariotipo para excluir anormalidades de cro-
mosoma sexual, como síndrome de Klinefelter, y cuantificaciones de
metabolitos de esteroides plasmáticos, o urinarios, o ambos, para esta-
blecer el diagnóstico de una deficiencia de enzima particular (capítulos
9 y 14). La prueba de supresión con dexametasona (2 a 4 mg/día en
dosis divididas cuatro veces al día durante siete días) puede usarse para
distinguir entre hiperplasia suprarrenal congénita y neoplasia. Se usan
CT, MRI y exámenes con yodocolesterol para localizar los tumores.
Manejo quirúrgico
El manejo de la hiperplasia suprarrenal congénita es médico, no qui-
rúrgico. La adrenalectomía se reserva para el tratamiento de exceso de
esteroide suprarrenal causado por un adenoma o carcinoma. El ma-
nejo perioperatorio es similar al que se utiliza para pacientes con
síndrome de Cushing. Los enfermos con carcinomas suprarrenales
tienen mal pronóstico.
FEOCROMOCITOMA
Este tumor secretor de catecolamina de la médula suprarrenal y tejido
cromafín extraadrenal explica 0.1 a 0.2% de los casos de pacientes
con hipertensión. A menudo se llama el tumor del 10% porque 10%
es bilateral, 10% es maligno, 10% ocurre en niños, 10% es extraadre-
nal, y 10% es familiar (que sucede en asociación con MEN 2A, MEN
2B, síndrome de von Hippel-Lindau, neurofibromatosis, otros sín-
dromes neurocutáneos, y los síndromes de paraganglioma y feocro-
mocitoma familiares causados por mutaciones de la familia de genes
succinil deshidrogenasa [SDHB, SDHC y SDHD]) (capítulo 11).
La tríada clásica del feocromocitoma consta de cefalea, palpitacio-
nes y diaforesis. Los síntomas inespecíficos comprenden ansiedad,
temblor, cefaleas intensas, parestesias, rubor, dolor torácico, falta de
aliento, dolor abdominal, náuseas y vómitos, y otros. El signo clínico
más común es la hipertensión, que puede ser sostenida o episódica.
Pruebas diagnósticas
Éstas se realizan en un paciente no estresado. Se recolecta orina de
24 h para análisis de catecolaminas (adrenalina, noradrenalina, dopa-
mina) y sus metabolitos (metanefrinas y normetanefrinas). Las con-
centraciones plasmáticas de metanefrinas, catecolaminas y cromogra-
nina A también se usan para hacer el diagnóstico. Rara vez se necesitan
pruebas desencadenantes, como administración de glucagon y supre-
sión con clonidina. Las investigaciones radiográficas, como CT o
MRI, y los exámenes con metayodobencilguanidina se usan para loca-
lizar los tumores y evaluar posibles tumores extraadrenales (véanse los
detalles en el capítulo 11). Cabe hacer notar que los sitios extraadre-
nales carecen de feniletanolamina-N-metiltransferasa y, por ende, se-
cretan principalmente noradrenalina más que adrenalina.
Tratamiento quirúrgico
La adrenalectomía es el mejor tratamiento y puede efectuarse con
seguridad por vía laparoscópica. La preparación preoperatoria típica-
mente consta de tratamiento con un bloqueador alfa-adrenérgico,
como fenoxibenzamina (10 a 40 mg cuatro veces al día; máximo: 300
mg/día) durante al menos siete días antes de la operación. En presen-
cia de taquicardia y arritmias persistentes se añaden bloqueadores
beta, como el propranolol (5 a 40 mg cuatro veces al día), pero sólo
después de que se ha establecido bloqueo alfa suficiente a fin de evitar
los efectos de la estimulación alfa sin oposición (esto es, crisis hiper-
tensiva e insuficiencia cardiaca congestiva). También debe efectuarse
reabastecimiento de volumen para evitar hipotensión posoperatoria,
que surge con la pérdida de la vasoconstricción después de extirpa-
ción del tumor. El nitroprusiato es el mejor fármaco para tratar hiper-
tensión intraoperatoria. Después de intervención quirúrgica, 95%
de los pacientes con hipertensión paroxística, y 65% de aquellos
con hipertensión sostenida, se hacen normotensos. Los enfermos con
feocromocitoma maligno, definido por invasión hacia estructuras
circundantes o presencia de metástasis a distancia, tienen mal pronós-
tico. Aunque el riesgo de enfermedad maligna aumenta con el tama-
ño para todos los feocromocitomas, el tamaño no parece predecir de
manera fiable enfermedad maligna en feocromocitomas. El riesgo
de tumores malignos también está aumentado en pacientes con mu-
taciones de SDHB de la línea germinal.
INCIDENTALOMA SUPRARRENAL
El término incidentaloma se usa para denotar una masa suprarrenal
descubierta durante estudios de imágenes practicados por otras razo-
nes. Se han identificado masas suprarrenales en hasta 8% de los indi-
viduos en series de autopsias, y en 4.4% de aquellos en quienes se
realiza CT del abdomen. El uso difundido de ecografía, CT y MRI
durante los dos decenios pasados ha llevado a un aumento apreciable
del número de estas lesiones identificadas. Casi todas estas lesiones
son adenomas no funcionantes benignos. En el cuadro 26-7 se resu-
me el diagnóstico diferencial de estas lesiones.
26Gardner(803-824).indd 81726Gardner(803-824).indd 817 1/9/11 18:44:031/9/11 18:44:03ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

838. 818 CAPÍTULO 26 Cirugía endocrina
Diagnóstico
El estudio se usa para discernir cuáles lesiones son funcionales o ma-
lignas y, así, justifican adrenalectomía. Los pacientes asintomáticos
con quistes, hemorragia, mielolipomas o enfermedad metastásica di-
fusa, obvios, no requieren más pruebas. Todos los otros pacientes
deben ser objeto de pruebas bioquímicas para tumores activos desde
el punto de vista hormonal. Como mínimo, esto incluye electrólitos
séricos, prueba de supresión con dexametasona en dosis bajas (1 mg),
y una recolección de orina de 24 h para la cuantificación de catecol-
aminas, metanefrinas y 17-cetoesteroides; empero, hay controversias
respecto al tema de cuáles análisis solicitar. Pueden efectuarse pruebas
confirmadoras con base en los resultados de estas pruebas de detec-
ción. Tiene importancia extrema identificar a pacientes con síndrome
de Cushing subclínico. Los tumores funcionales y las masas no fun-
cionales de más de 4 cm (en pacientes que tienen un riesgo operatorio
aceptable) se tratan mediante adrenalectomía laparoscópica, mientras
que los tumores heterogéneos, irregulares o en agrandamiento se tra-
tan mediante adrenalectomía abierta o laparoscópica. La FNAB sólo
debe realizarse en pacientes que tienen un antecedente de carcinoma
y una metástasis suprarrenal aislada sospechada, o si hay duda respec-
to a si el tumor es de origen suprarrenal (véanse los detalles en el ca-
pítulo 9). Es necesario tener cuidado de excluir feocromocitoma antes
de biopsia a fin de evitar precipitar una crisis hipertensiva.
Tratamiento
La adrenalectomía laparoscópica se ha convertido en el mejor proce-
dimiento para casi todas las lesiones antes descritas, excepto cuando
la enfermedad maligna es probable o se sospecha. En pacientes con
lesiones homogéneas no funcionantes <4 cm de diámetro debe efec-
tuarse seguimiento con exámenes seriados y CT o MRI a los 3 a 12
meses. Está indicada adrenalectomía para cualquier lesión que crezca
durante el periodo de observación.
TÉCNICA DE ADRENALECTOMÍA
No se han realizado estudios controlados aleatorizados en los que se
comparen las adrenalectomías laparoscópica y abierta. De cualquier
modo, varios estudios retrospectivos han mostrado que la técnica la-
paroscópica es segura y se relaciona con menos dolor posoperatorio,
estancia intrahospitalaria media más breve, morbilidad más baja y
recuperación completa más rápida. La adrenalectomía laparoscópica
se ha convertido en el mejor procedimiento para casi todas las lesiones
suprarrenales, y las indicaciones son similares a las que se aplican para
procedimientos abiertos.
La adrenalectomía laparoscópica está contraindicada en pacientes
con un cáncer adrenocortical o coagulopatía conocido. Se han descri-
to dos vías de acceso: transperitoneal (lateral y anterior) y retroperi-
toneal posterior. La primera proporciona una vista convencional de
las características anatómicas, y la vía de acceso anterior permite
efectuar procedimientos bilaterales sin modificar la posición del pa-
ciente. La vía de acceso posterior puede ser preferible en casos preo-
peratorios y en pacientes obesos, pero proporciona un espacio de
trabajo limitado. En el párrafo siguiente se describe la vía de acceso
transperitoneal lateral.
Se coloca al paciente en decúbito lateral, con la mesa flexionada
para abrir el espacio entre la parte baja de la caja torácica y la cresta
iliaca. Se crea un neumoperitoneo al insuflar gas dióxido de carbono,
y se colocan cuatro trocares de 10 mm entre la línea medioclavicular
en posición medial y la línea axilar anterior en posición lateral (figura
26-2A), aproximadamente a dos dedos por debajo del borde costal.
Se usa un laparoscopio de 30 grados insertado a través de la portilla
medioclavicular para ayudar a la disección, que se lleva a cabo me-
diante instrumentos atraumáticos insertados a través de las dos porti-
llas más laterales. En general, la disección de la suprarrenal por lo
general empieza en posición superomedial, y después procede en di-
rección inferior en el sentido de las manecillas del reloj (figura 26-6B
y C). La glándula suprarrenal se diseca desde el tejido circundante
usando un electrocauterio o un bisturí ultrasónico (Harmonic Ultra-
sonic Scalpel). Estos métodos también son útiles para el control de las
arterias suprarrenales de pequeño calibre, pero es necesario colocar
clips o grapas en las arterias y venas suprarrenales de mayor calibre.
La suprarrenal se coloca en una bolsa para especímenes (EndoCatch)
y se puede morcelar antes de la extracción.
La adrenalectomía abierta puede realizarse mediante las vías de
acceso anterior, posterior, retroperitoneal o toracoabdominal. Esta
última es sumamente útil, en particular para cánceres suprarrenales
grandes.
Complicaciones de la adrenalectomía
laparoscópica
Las complicaciones relacionadas con procedimiento específicas com-
prenden hematoma y enfisema subcutáneo relacionados con el sitio
del trocar, lesión de órganos circundantes como el bazo, páncreas,
hígado y colon, y sangrado desde lesiones venosas.
PÁNCREAS ENDOCRINO
EMBRIOGENIA Y ANATOMÍA
El páncreas es un órgano retroperitoneal situado al nivel de L2. Pesa
75 a 100 g, tiene una longitud de aproximadamente 15 a 20 cm, está
dividido en la cabeza y apófisis unciforme, el cuello, el cuerpo y la
cola. La apófisis unciforme forma parte de la cabeza y rodea los vasos
mesentéricos superiores. El conducto pancreático principal (conducto
de Wirsung) mide 2 a 3.5 mm de ancho, corre en el centro del pán-
creas, y drena el cuerpo, la cola y la apófisis unciforme. El conducto
menor (conducto de Santorini) por lo general drena la cabeza, se
CUADRO 26–7
Diagnóstico diferencial
de un incidentaloma suprarrenal.
Benigno Maligno
Corteza suprarrenal
Adenoma funcionante
Adenoma no funcionante
Cáncer adrenocortical
Médula suprarrenal
Feocromocitoma Feocromocitoma maligno
Otros
Quistes
Mielolipomas
Ganglioneuroma
Hematoma
Metástasis
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839. CAPÍTULO 26 Cirugía endocrina 819
comunica con el conducto de Wirsung, y drena por separado median-
te una papila menor ubicada en posición 2 cm proximal a la ampolla
de Vater. El colédoco se encuentra en posición posterior en la cabeza
pancreática y se une al conducto pancreático principal antes de drenar
hacia la ampolla.
El páncreas se origina como primordios pancreáticos dorsal y
ventral desde el endodermo primitivo alrededor de la quinta semana
de gestación. El primero da lugar a la parte superior de la cabeza, el
cuello, el cuerpo y la cola, mientras que el segundo forma la parte
inferior de la cabeza, y la apófisis unciforme. El conducto ventral se
fusiona con el primordio dorsal para formar el conducto de Wirsung,
y la porción proximal del conducto dorsal forma el conducto de San-
torini. En 10% de los individuos, los conductos no se comunican, lo
que da por resultado páncreas divisum, en el cual el conducto menor
drena todo el páncreas.
Indicaciones para intervención
quirúrgica
Los tumores pancreáticos endocrinos surgen a partir de las células de
los islotes, que se derivan de la cresta neural. A continuación se des-
criben los tumores funcionantes comunes.
INSULINOMA
Esta neoplasia derivada de células β es el tumor endocrino pancreáti-
co más común. Los insulinomas están distribuidos uniformemente en
todo el páncreas (una tercera parte, cada una, en la cabeza, el cuerpo
y la cola). La mayoría de los enfermos (90%) tiene una lesión solitaria
benigna. Aproximadamente 10% de los pacientes tiene insulinomas
malignos con enfermedad metastásica hacia el hígado y los ganglios
linfáticos peripancreáticos. El síndrome de insulinoma se caracteriza
por la tríada de Whipple, que incluye síntomas de hipoglucemia du-
rante el ayuno, glucosa sérica <50 mg/dl, y alivio de los síntomas de
hipoglucemia mediante administración de glucosa exógena. Los sín-
tomas de hipoglucemia se pueden producir por neuroglucopenia
(confusión, crisis convulsivas, cambios de personalidad, coma) o de-
berse a un aumento repentino de la secreción de catecolamina (taqui-
cardia, diaforesis, temblor). Es necesario excluir otras causas de hipo-
glucemia, como la hipoglucemia reactiva, insuficiencia suprarrenal,
enfermedad hepática terminal, tumores no pancreáticos (mesotelio-
ma, sarcoma, carcinoma suprarrenal, carcinoide) y la administración
subrepticia de hipoglucemiantes orales o insulina.
Pruebas diagnósticas
El diagnóstico se efectúa durante un ayuno de 72 h vigilado si la
concentración de glucosa disminuye a <50 mg/dl mientras las cifras
de insulina son de más de 20 μU/ml y la proporción entre insulina y
glucosa es mayor que 0.4 (normal: <0.3). Éste se considera el análisis
estándar. Las concentraciones aumentadas de péptido C y proinsulina
también son diagnósticas, mientras que las cifras bajas sugieren hi-
perinsulinemia facticia.
Una vez que el diagnóstico se confirma con análisis bioquímicos,
las pruebas no invasivas, como CT o MRI con doble contraste, de
corte fino (5 mm), permiten identificar tumores grandes o metástasis
hepáticas. La ecografía endoscópica transgástrica es la prueba para
localización preoperatoria más exitosa (sensibilidad de 83 a 93%).
Algunos tumores neuroendocrinos pancreáticos también expresan
receptores de somatostatina, y pueden obtenerse imágenes de estos
tumores usando octreótido radiomarcado. Lamentablemente, esto
sólo es eficaz en alrededor de 30% de los pacientes con insulinomas
(véanse los detalles en el capítulo 18). La arteriografía selectiva con
estimulación de la secreción de insulina con calcio, vigilada por
medio de un catéter colocado en la vena hepática derecha (prueba de
Imamura-Doppmann, sensibilidad de 88%) es una prueba invasiva
que se usa de manera selectiva cuando otros estudios de localización
Ombligo
1
2
3
4
A
B
Hígado
Ligamento triangular
Suprarrenal derecha
Vena cava
inferior
Suprarrenal izquierda
C
Bazo
Páncreas

FIGURA 26–6
Técnica de adrenalectomía laparoscópica. A. Posi-
ción del paciente y colocación de trocares. B. La exposición de la supra-
renal derecha se facilita mediante división del ligamento triangular. C.
La disección y reflexión del bazo y la cola del páncreas ayuda a identifi-
car la suprarrenal izquierda. (Reproducida, con autorización, de Lal G,
Clark OH. Thyroid, parathyroid, and adrenal. En: Schwartz’s Principles of
Surgery. 8th ed. McGraw-Hill; 2004.)
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840. 820 CAPÍTULO 26 Cirugía endocrina
fracasan para identificar el tumor, o en pacientes después de interven-
ción quirúrgica previa fallida.
Tratamiento
A. Tratamiento quirúrgico La operación es el único tratamiento
curativo. Antes de la intervención quirúrgica se dan instrucciones a los
pacientes para que tomen varias comidas pequeñas frecuentes, y la
administración de diazóxido puede ser útil para evitar ataques de hipo-
glucemia. Otros medicamentos de uso común son el verapamil, la di-
fenilhidantoína y los glucocorticoides. También pueden usarse análo-
gos de la somatostatina si los tumores son positivos para receptores de
la misma. Las concentraciones de glucosa se vigilan durante el periope-
ratorio. La combinación de inspección, palpación y ecografía intra-
operatoria permite detectar casi todos los tumores y su relación con
el conducto pancreático. Los tumores benignos pequeños (<2 cm) en
cualquier parte del páncreas que no están íntimamente relaciona-
dos con el conducto pancreático principal, se tratan mejor mediante
enucleación. Los tumores de mayor tamaño (de hasta 5 cm) pueden
enuclearse si están situados en la cabeza del páncreas, pero se extir-
pan mediante pancreatectomía distal con preservación del bazo si están
ubicados en la cola. Los tumores grandes en la cabeza que parecen
malignos por lo general se resecan mediante un procedimiento de
Whipple. Cuando es imposible identificar un tumor, en general no
deben practicarse resecciones distales a ciegas. Sin embargo, una resec-
ción pancreática distal pequeña puede ser suficiente para excluir nesi-
dioblastosis (hiperplasia de células β). La resección de ganglios linfáti-
cos peripancreáticos y duodenales se recomienda en pacientes con
probables tumores malignos. La resección hepática debe considerarse
para curación o paliación en pacientes con tumores metastásicos. En
casos de enfermedad no resecable, la disminución de la masa del tumor
puede ser razonable para alcanzar control de los síntomas, y puede
prolongar también la supervivencia. Con base en estas circunstancias
también pueden considerarse otras modalidades como RFA, criotera-
pia y TACE. Los pacientes con insulinomas en presencia de MEN 1,
en contraste con aquellos con tumores esporádicos, requieren pancrea-
tectomía distal y enucleación de tumores de la cabeza del páncreas. La
resección quirúrgica es curativa en alrededor de 95% de los pacientes.
B. Tratamiento médico A menudo se utilizan diazóxido y vera-
pamil para disminuir la secreción de insulina desde un insulinoma.
También se ha usado quimioterapia combinada (estreptozocina,
5-FU y doxorrubicina) para insulinomas no resecables.
GASTRINOMA (SÍNDROME
DE ZOLLINGER-ELLISON)
Esta neoplasia lleva a dolor en el abdomen, o ulceración péptica de la
parte proximal del tracto gastrointestinal (90%) y diarrea (50%). El
diagnóstico debe sospecharse en pacientes con úlceras posoperatorias
y posbulbares recurrentes, úlceras relacionadas con diarrea, o un an-
tecedente familiar de diátesis ulcerosa o MEN 1, y falta de respuesta
a la terapia médica adecuada. Hasta 75% de los gastrinomas ocurre
de manera esporádica. En contraste con los insulinomas, 60% de los
gastrinomas es maligno y se presenta con invasión local y metástasis.
Asimismo, casi todos los insulinomas están situados dentro del pán-
creas, pero hasta 70% de los gastrinomas se encuentra dentro del
duodeno.
Pruebas diagnósticas
La concentración sérica de gastrina en ayunas por lo general es de
más de 200 pg/ml, y los valores de más de 1 000 pg/ml son diagnós-
ticos de gastrinomas excepto en pacientes con hipoclorhidria. También
puede encontrarse concentración alta de gastrina en varios otros esta-
dos morbosos (cuadro 26-8) y, por ende, se necesitan otras pruebas. La
producción basal de ácido gástrico de más de 15 mEq/h (>5 mEq/h
en pacientes con vagotomía previa) o una proporción entre produc-
ción de ácido basal y máxima >0.6, sugiere un gastrinoma. Un aumen-
to de la gastrina de más de 200 pg/ml por arriba de la concentración
basal en el momento de la estimulación con 2 U/kg de secretina con-
firma el diagnóstico. En pacientes con ZES deben medirse las concen-
traciones séricas de PTH, calcio y prolactina para excluir MEN 1.
Los estudios de imágenes que se usan para localizar gastrinomas
son similares a los usados para la investigación de insulinomas. No
obstante, la ecografía endoscópica y las angiografías viscerales son
menos sensibles para gastrinomas, porque muchos son pequeños y no
están dentro del páncreas. Casi todos los gastrinomas pancreáti-
cos están situados a la derecha de los vasos mesentéricos superiores.
Pueden ser útiles los exámenes con octreótido o la tomografía por
emisión de positrones (PET) con Ga-DOTATOC. También pueden
usarse angiogramas pancreáticos selectivos utilizando estimulación
con secretina y muestreo venoso hepático para medir la concentra-
ción de gastrina.
Tratamiento
A. Tratamiento quirúrgico Se trata a los pacientes con inhibido-
res de la bomba de protones durante el preoperatorio. Casi todos los
gastrinomas están ubicados en el triángulo del gastrinoma, que está
rodeado por el conducto cístico en posición superior, la segunda y
tercera porciones del duodeno en posición inferior, y la unión del
cuello y el cuerpo del páncreas en posición medial. Se recomienda el
procedimiento de Whipple para tumores en la cabeza del páncreas
grandes (>6 cm) o malignos en clínica. Se necesitan ecografía intra-
operatoria, endoscopia con transiluminación duodenal, y una duode-
notomía longitudinal, para identificar muchos tumores. Es necesario
extirpar todos los ganglios linfáticos peripancreáticos y periduodena-
les, puesto que se han reportado gastrinomas primarios en ganglios
linfáticos. Las metástasis hepáticas únicas pueden extirparse. En la
actualidad rara vez está indicada gastrectomía total excepto en pacien-
tes que no se apegan a las indicaciones o los que muestran resistencia
a la terapia médica cuando el gastrinoma no se puede identificar o
extirpar por completo. Los pacientes con MEN 1 a menudo tienen
CUADRO 26–8
Causas de hipergastrinemia.
A. Hipergastrinemia relacionada con ácido gástrico aumentado
1. Gastrinoma, esporádico, o familiar (MEN 1)
2. Hiperfunción de células G antrales (rara)
3. Antro gástrico retenido
4. Síndrome de intestino corto
5. Obstrucción de la salida gástrica
6. Insuficiencia renal (el ácido puede ser normal)
7. Gastritis por Helicobacter pylori (el ácido puede estar bajo)
B. Hipergastrinemia relacionada con poco o nulo ácido gástrico
1. Anemia perniciosa (aclorhidria)
2. Gastritis atrófica crónica
3. Vagotomía
4. Úlcera gástrica relacionada con hipoclorhidria
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841. CAPÍTULO 26 Cirugía endocrina 821
múltiples gastrinomas. La extensión y el papel de la intervención
quirúrgica en pacientes con MEN 1/ZES aún son controvertidos.
Algunos grupos recomiendan intervenciones quirúrgicas tempranas y
enérgicas para prevenir enfermedad del hígado, mientras que otros
recomiendan resección de gastrinomas >2 cm en pacientes con MEN
1 puesto que los tumores pequeños se caracterizan por un buen pro-
nóstico. En tumores incurables con intervención quirúrgica, las me-
didas citorreductivas, entre ellas resección o RFA/TACE, son razona-
bles si puede extirparse >90% de la masa tumoral, aunque esto no
parece prolongar la supervivencia. El trasplante de hígado puede ser
una consideración en pacientes jóvenes con metástasis pancreáticas
difusas, no resecables. En contraste con pacientes con MEN 1 que
tienen tasas de recurrencia de cerca de 100%, alrededor de 34% de
los pacientes con gastrinomas esporádicos permanece libre de enfer-
medad a los 10 años del tratamiento quirúrgico. Se reporta que las
tasas de supervivencia generales después del tratamiento quirúrgico
son de 94% a los 10 años.
B. Tratamiento médico Puede usarse octreótido para disminuir
la secreción de gastrina. La combinación de doxorrubicina, estrepto-
zotocina y 5-FU puede usarse como quimioterapia sistémica. Los
análogos de la somatostatina y los interferones no han mostrado
mucha eficacia.
VIPOMA (SÍNDROME
DE VERNER-MORRISON)
Este trastorno también se conoce como el síndrome WDHA (diarrea
acuosa [watery diarrhea], hipopotasemia, aclorhidria) o de cólera pan-
creático. Los enfermos típicamente se presentan con diarrea de volu-
men alto (>5 L/día), debilidad muscular (debido a la hipopotasemia)
y letargo, hiperglucemia, hipercalcemia y, rara vez, rubor cutáneo.
Pruebas diagnósticas
Puesto que la secreción de VIP puede ser episódica, deben medirse
múltiples concentraciones en ayunas. Los estudios de localización se
efectúan como se describió antes para insulinomas y gastrinomas.
Tratamiento
A. Tratamiento quirúrgico Antes de la operación es necesario re-
abastecer de manera enérgica líquidos y electrólitos. La diarrea suele
mostrar respuesta al octreótido. Casi todos estos tumores están situados
en el cuerpo y la cola y, por ende, se manejan mejor mediante una
pancreatectomía distal. Los tumores pequeños se pueden enuclear. Si
el tumor no es localizado, es necesario examinar la cadena autonómica
y las suprarrenales para buscar tumores extrapancreáticos. Si no se
identifica tumor puede considerarse una pancreatectomía distal. Puede
efectuarse disminución paliativa de la masa tumoral para enfermedad
metastásica a fin de controlar síntomas si puede resecarse >90% de la
masa tumoral. Otras terapias ablativas, como RFA/TACE o criotera-
pia, también pueden usarse como medidas citorreductivas, y el tras-
plante de hígado puede ser una opción en pacientes seleccionados.
B. Tratamiento médico Los análogos de la somatostatina pueden
proporcionar paliación de síntomas, en particular si los tumores son
positivos en el examen con octreótido. También pueden tener un
efecto sobre el crecimiento del tumor. El interferón-α puede estar
indicado en tumores que no están mostrando respuesta a los análogos
de la somatostatina. Asimismo, puede usarse terapia sistémica como
se describió para otros tumores.
GLUCAGONOMA
Los pacientes con este tumor tienen diabetes leve, estomatitis, ane-
mia, malnutrición, hipoproteinemia y una dermatitis grave caracterís-
tica (eritema necrolítico migratorio). Se cree que este último es secun-
dario a la hipoaminoacidemia.
Pruebas diagnósticas
La presentación clínica y la biopsia del exantema son suficientes para
el diagnóstico. La hiperglucemia, hipoproteinemia y una concentra-
ción alta de glucagon en ayunas (> 150 pg/ml) confirman el diagnós-
tico. Se realizan pruebas de localización y de estadificación, como se
describió antes para los tumores más comunes. Casi todos estos tu-
mores son malignos.
Tratamiento
A. Tratamiento quirúrgico Los pacientes necesitan octreótido,
hiperalimentación y profilaxis sistemática de trombosis venosa pro-
funda, preoperatorios. Hasta 70% de estos tumores se presenta con
metástasis, y la intervención quirúrgica es el único tratamiento en
potencia curativo. Casi todos los tumores son solitarios y están ubica-
dos en la cola, donde se prestan a pancreatectomía distal. La dismi-
nución paliativa de la masa con pancreatectomía distal y esplenecto-
mía (si es necesario) en presencia de enfermedad metastásica, pueden
ayudar a aliviar síntomas resistentes al tratamiento. Si se planea esple-
nectomía se recomienda vacunación preoperatoria a fin de disminuir
el riesgo de sepsis abrumadora posesplenectomía.
B. Tratamiento médico Al igual que con otros tumores neuroen-
docrinos, el octreótido y la embolización de metástasis hepáticas
pueden ayudar a controlar los síntomas.
SOMATOSTATINOMA
El síndrome de somatostatinoma se caracteriza por esteatorrea, diabe-
tes, hipoclorhidria y enfermedad por cálculos biliares. Casi todos los
somatostatinomas son malignos (75% ha metastatizado para el mo-
mento de la presentación) y están ubicados en la cabeza del páncreas.
El diagnóstico se establece mediante las concentraciones de somatos-
tatina de 100 pg/ml o más en ayunas. Los somatostatinomas por lo
general se tratan con el procedimiento de Whipple (esto es, pancrea-
ticoduodenectomía). Las anormalidades de líquidos y electrólitos
deben corregirse durante el preoperatorio.
TUMORES PANCREÁTICOS
NO FUNCIONANTES
Alrededor de 33% de los pacientes con neoplasias endocrinas pan-
creáticas no tiene evidencia de un síndrome clínico definido, y se
considera que tienen tumores no funcionantes. Sin embargo, algunos
de estos tumores producen polipéptido pancreático y cromogranina
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842. 822 CAPÍTULO 26 Cirugía endocrina
A, particularmente en presencia de MEN 1. Estos pacientes por lo
general se presentan con dolor abdominal, pérdida de peso e ictericia,
de modo similar al adenocarcinoma ductal del páncreas. Los tumores
se presentan más comúnmente en la cabeza, el cuello y la apófisis
unciforme. Los tumores se localizan y estadifican de modo similar a
los tumores funcionales. Se recomiendan exámenes con octreótido
para evaluar el estado en cuanto a la expresión de receptor, y evaluar
la extensión de la enfermedad. Se usan colangiopancreatografía retró-
grada endoscópica y colangiografía transhepática percutánea para la
evaluación de ictericia.
Tratamiento quirúrgico
Aproximadamente 75% de estos tumores es maligno. La resección
quirúrgica (pancreaticoduodenectomía o pancreatectomía distal) es el
mejor tratamiento para tumores esporádicos, porque estos tumores
no se prestan a enucleación. En presencia de MEN 1, las indicaciones
para intervención quirúrgica son controvertidas. Los grupos adeptos
a métodos más enérgicos recomiendan enucleación del tumor en la
cabeza, y pancreatectomía subtotal profiláctica, mientras que los gru-
pos más conservadores recomiendan seguimiento estrecho y enuclea-
ción de lesiones >2 cm. Pueden necesitarse derivaciones biliar y gás-
trica para paliación. Estos tumores a menudo crecen lentamente. Las
tasas de supervivencia a cinco años después de resección son de 50%.
La enfermedad hepática resecable debe tratarse con intervención qui-
rúrgica, o con RFA, o con ambas. En pacientes con enfermedad no
resecable, la quimioterapia combinada (estreptozocina y doxorrubici-
na) con RFA/TACE puede proporcionar paliación. Los tumores poco
diferenciados se caracterizan por propiedades biológicas del tumor
agresivas, falta de receptores de somatostatina y mal pronóstico. Sólo
se recomienda resección quirúrgica para tumores primarios reseca-
bles. En estos pacientes por lo general no se recomiendan los proce-
dimientos citorreductivos.
Técnica de exploración pancreática
para tumores neuroendocrinos
Se explora a los pacientes mediante una incisión subcostal en la línea
media o bilateral. Una descripción detallada del procedimiento de
Whipple y una pancreatectomía distal está más allá del objetivo de este
capítulo, y se recomienda al lector que consulte atlas quirúrgicos. Aquí
se presenta una descripción general de las maniobras necesarias. El li-
gamento gastrocólico y las fijaciones retroperitoneales inferiores del
páncreas se dividen para permitir el examen del cuerpo y la cola. Se
realiza una maniobra de Kocher para facilitar el examen bimanual de
la cabeza y la apófisis unciforme. El duodeno, el hilio esplénico, el
mesenterio del intestino delgado, las gónadas (en mujeres) y los gan-
glios linfáticos se evalúan para enfermedad extrapancreática. Se exami-
na el hígado a fin de buscar enfermedad metastásica. La ecografía in-
traoperatoria puede facilitar la identificación de tumores. La experiencia
temprana sugiere que una vía de acceso laparoscópica también es facti-
ble en estos tumores, particularmente en insulinomas esporádicos,
cuando la lesión se identifica con estudios de localización.
Complicaciones de la intervención
quirúrgica pancreática
Las complicaciones más importantes de la intervención quirúrgica
pancreática (enucleación de tumor, pancreatectomía distal o resec-
ción de Whipple) son formación de fístula, seudoquiste o absceso
pancreático, lo cual puede llevar a infección retroperitoneal necro-
sante y hemorragia. Otras complicaciones son sangrado de la parte
alta del tracto gastrointestinal, o ulceración marginal y formación de
fístula biliar. La mortalidad por un procedimiento de Whipple es
<5%, y la mortalidad por otros procedimientos quirúrgicos pancreá-
ticos es <1%.
REFERENCIAS
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843. CAPÍTULO 26 Cirugía endocrina 823
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26Gardner(803-824).indd 82326Gardner(803-824).indd 823 1/9/11 18:44:051/9/11 18:44:05ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

844. 26Gardner(803-824).indd 82426Gardner(803-824).indd 824 1/9/11 18:44:051/9/11 18:44:05ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

845. Prueba Fuente
Edades,
condiciones, etc.
Unidades
convencionales
Factor de
conversión Unidades SI Comentarios
3α-Andros-
tenediol glucu-
rónido
Suero Niños prepuberales
Tanner II-III
Varones
Mujeres
Adultos
Varones
Mujeres
0.1-0.6 ng/ml
0.19-1.64 ng/ml
0.33-2.44 ng/ml
2.6-15 ng/ml
0.6-3.0 ng/ml
2.14 0.2-1.3 nmol/L
0.41-3.51 nmol/L
0.71-5.22 nmol/L
5.6-32.1 nmol/L
1.3-6.4 nmol/L
Congele el suero y alma-
cene a −20 °C.
11-DesoxicortisolSuero Varones
18-29 años
30-39 años
40-49 años
50-59 años
<119 ng/dl
<135 ng/dl
<76 ng/dl
<42 ng/dl
0.02887
<3.4 nmol/L
<3.9 nmol/L
<2.2 nmol/L
<1.2 nmol/L
Procesar de inmediato.
Almacene a −20 °C. Se pre-
fiere muestra de primeras
horas de la mañana.
Mujeres
18-29 años
30-39 años
40-49 años
50-66 años
<107 ng/dl
<51 ng/dl
<62 ng/dl
<37 ng/dl
<3.1 nmol/L
<1.5 nmol/L
<1.8 nmol/L
<1.1 nmol/L
Niños
Sangre de cordón
umbilical
Lactantes prematu-
ros
Lactantes a término
1-12 meses
1-4 años
5-9 años
10-13 años
14-17 años
295-554 ng/dl
<235 ng/dl
<170 ng/dl
10-200 ng/dl
7-210 ng/dl
<122 ng/dl
<245 ng/dl
<302 ng/dl
8.5-16 nmol/L
<6.8 nmol/L
<4.9 nmol/L
0.3-5.8 nmol/L
0.2-6.1 nmol/L
<3.5 nmol/L
<7.1 nmol/L
<8.7 nmol/L
17-CetosteroidesOrina Var ones
17-20 años
>20 años
Mujeres
>16 años
Niños
<1 año
1-4 años
5-8 años
9-12 años
13-16 años
9-22 mg/d
8-20 mg/d
6-15 mg/d
<1.0 mg/d
<2.0 mg/d
<3.0 mg/d
3-10 mg/d
5-12 mg/d
3.47
31.23-76.34 μmol/d
27.76-69.4 μmol/d
20.82-52.05 μmol/d
<3.47 μmol/d
<6.94 μmol/d
<10.41 μmol/d
10.41-34.7 μmol/d
17.35-41.64 μmol/d
Recolectar la orina con
10 g de ácido bórico, 30 ml
de 6N HCl o 25 ml de ácido
acético al 50% y refrigere
durante la recolección.
17- Hidroxicorti-
costeroides
Orina Varones 1- 20 años
Varones adultos
Mujeres 1-20 años
Mujeres adultas
0.5-10 mg/24 h
3-10 mg/24 h
0.5-7 mg/24 h
2-6 mg/24 h
2.76 1.4-28 μmol/24 h
8.3-28 μmol/24 h
1.4-19 μmol/24 h
5.5-16.6 μmol/24 h
Conservador: 10 ml de 6N
HCl.
Rangos normales de referencia para hormonas
a,b
Apéndice
(
Continúa
)
825
27Gardner(825-844)Appendix.indd 82527Gardner(825-844)Appendix.indd 825 7/9/11 17:38:557/9/11 17:38:55ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

846. 826 APÉNDICE
Prueba Fuente
Edades,
condiciones, etc.
Unidades
convencionales
Factor de
conversión Unidades SI Comentarios
17-Hidroxipreg-
nenolona
Suero Adultos
PosACTH
Niños
Lactantes prema-
turos
Lactantes a tér-
mino
1-12 meses
1-5 años
6-12 años
Tanner II-III
Varones
Mujeres
Tanner IV-V
Varones
Mujeres
20-450 ng/dl
290-910 ng/dl
<2 409 ng/dl
<830 ng/dl
14-830 ng/dl
10-100 ng/dl
11-190 ng/dl
20-360 ng/dl
58-450 ng/dl
32-300 ng/dl
53-540 ng/dl
0.0301 0.6-13.5 nmol/L
8.7-27.4 nmol/L
<72.5 nmol/L
25 nmol/L
0.4-25 nmol/L
0.3-3 nmol/L
0.3-5.7 nmol/L
0.6-10.8 nmol/L
1.7-13.5 nmol/L
1-9 nmol/L
1.6-16.3 nmol/L
Procesar de inmediato.
Almacene a −20 °C.
17-Hidroxiproges-
terona
Suero (se
prefiere
ayuno)
Varones
18-30 años
31-40 años
41-50 años
51-60 años
Mujeres
Fase folicular
Mitad del ciclo
Fase lútea
Posmenopausia
Niños
Lactantes prema-
turos
Lactantes a tér-
mino
1-12 meses
1-4 años
5-9 años
10-13 años
14-17 años
PosACTH
1-12 meses
1-5 años
6-12 años
Tanner II-III
Varones
PosACTH
Mujeres
PosACTH
Tanner IV-V
Varones
PosACTH
Mujeres
PosACTH
32-307 ng/dl
42-196 ng/dl
33-195 ng/dl
37-129 ng/dl
<185 ng/dl
<225 ng/dl
<285 ng/dl
<45 ng/dl
<360 ng/dl
<420 ng/dl
11-170 ng/dl
4-115 ng/dl
<90 ng/dl
<169 ng/dl
16-283 ng/dl
85-465 ng/dl
50-350 ng/dl
75-220 ng/dl
12-130 ng/dl
69-310 ng/dl
18-220 ng/dl
80-420 ng/dl
51-190 ng/dl
105-230 ng/dl
36-200 ng/dl
80-225 ng/dl
0.0303
1-9.3 nmol/L
1.3-5.9 nmol/L
1-5.9 nmol/L
1.1-3.9 nmol/L
<5.6 nmol/L
<6.8 nmol/L
<8.6 nmol/L
<1.4 nmol/L
<10.9 nmol/L
<12.7 nmol/L
0.3-5.2 nmol/L
0.1-3.5 nmol/L
<2.7 nmol/L
<5.1 nmol/L
0.5-8.6 nmol/L
2.6-14.1 nmol/L
1.5-10.6 nmol/L
2.3-6.7 nmol/L
0.4-3.9 nmol/L
2.1-9.4 nmol/L
0.5-6.7 nmol/L
2.4-12.7 nmol/L
1.5-5.8 nmol/L
3.2-7 nmol/L
1.1-6.1 nmol/L
2.4-6.8 nmol/L
18-Hidroxicorti-
costerona
Suero Adultos
Supinos (8-10 a.m.)
Ambulatorios (8-10
a.m.)
Niños
Lactantes prema-
turos (31-35
sem.)
Lactantes a tér-
mino
4-37 ng/dl
5-80 ng/dl
<380 ng/dl
<942 ng/dl
27.51
110-1 018 pmol/L
138-2 201 pmol/L
<10 454 pmol/L
<25 914 pmol/L
Refrigere.
Ácido 5-hidroxiin-
dolacético
Orina 2-10 años de edad
>10 años de edad
<8 mg/24 h
<6 mg/24 h
5.23 <41.8 μmol/24 h
<31.4 μmol/24 h
Conservador: 10 ml de 6N
HCl. Refrigere durante la
recolección de 24 horas.
Durante las 48 horas pre-
vias a la recolección, y
durante la misma, evite el
consumo de aguacates y
alcohol.
(
Continúa
)
27Gardner(825-844)Appendix.indd 82627Gardner(825-844)Appendix.indd 826 7/9/11 17:38:557/9/11 17:38:55ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

847. APÉNDICE 827
Prueba Fuente
Edades,
condiciones, etc.
Unidades
convencionales
Factor de
conversión Unidades SI Comentarios
Ácido homovainí-
lico
Orina 3-8 años
9-12 años
13-17 años
>17 años
0.5-6.7 mg/24 h
1.1-6.8 mg/24 h
1.4-7.2 mg/24 h
1.6-7.5 mg/24 h
5.49 2.7-36.8 μmol/24 h
6.0-37.3 μmol/24 h
7.7-39.5 μmol/24 h
8.8-41.2 μmol/24 h
Conservador: 10 ml de 6N
HCl. Evite alcohol, café, té,
tabaco y ejercicio vigoroso
dos semanas antes de la
prueba.
Ácido vanililman-
délico (VMA)
Orina de 24
horas
Orina aleato-
ria o ais-
lada
Adultos
Niños
3-8 años
9-12 años
13-17 años
Niños
Nacimiento-6
meses
7-11 meses
1-2 años
3-8 años
9-12 años
13-17 años
Adultos
≤6.0 mg/d
≤2.3 mg/d
≤3.4 mg/d
≤3.9 mg/d
5.5-26 mg/g Cr
6.1-20 mg/g Cr
2.5-21 mg/g Cr
1.7-6.5 mg/g Cr
1.4-5.1 mg/g Cr
1.5-3.6 mg/g Cr
1.1-4.1 mg/g Cr
5.88
0.573
≤13.5 nmol/d
≤20 nmol/d
≤22.9 nmol/d
≤35.3 nmol/d
3.2-14.9 mmol VMA/mol Cr
3.5-11.5 mmol VMA/mol Cr
1.4-12.0 mmol VMA/mol Cr
0.97-3.7 mmol VMA/mol Cr
0.80-2.9 mmol VMA/mol Cr
0.86-2.1 mmol VMA/mol Cr
0.63-2.3 mmol VMA/mol Cr
Alícuota de 10 ml de orina.
Detección por HPLC; se
recolecta la orina de 24
horas con adición de 25 ml
de 6N HCl. Antes de la
recolección. Los pacientes
deben evitar el consumo
de alcohol, café, té, tabaco,
nicotina, plátanos y cítri-
cos, además de evitar el
ejercicio vigoroso.
ACTH Plasma Varones
Mujeres
Niños
Prepuberales
Pospuberales
Posupresión con
dexametasona
7-50 pg/ml
5-27 pg/ml
7-28 pg/ml
2-49 pg/ml
2-5 pg/ml
0.222 1.55-11.1 pmol/L
1.11-6 pmol/L
1.55-6.2 pmol/L
0.44-10.78 pmol/L
0.4-1.1 pmol/L
Recolectar en tubos recu-
biertos de silicona con
EDTA. Mantenga en hielo.
Evite el contacto con el
vidrio durante la recolec-
ción y separación. Procesar
de inmediato. Separe y
congele el plasma en
tubos de plástico a −20 °C.
ACTH. Prueba de estimulación
con ACTH (prueba de
cosintropina)
Se administran 0.25 mg de
ACTH
1-24
sintética (cosin-
tropina) vía IV o IM y se
mide el cortisol sérico a los
0, 30 y 60 minutos.
Respuesta normal: concen-
traciones máximas de cor-
tisol >20 μg/dl (>540
nmol/L). Una dosis de 1 μg
de ACTH provocará una
respuesta similar en indivi-
duos normales (véase
capítulo 9).
Aldosterona Suero (en
ayunas)
Ingesta de sodio
300 mmol/d:
Adulto
27.7
Erguido a.m.
Erguido p.m.
Supino a.m.
Vena suprarrenal
<28 ng/dl
<21 ng/dl
3-16 ng/dl
200-400 ng/dl
<776 pmol/L
<582 pmol/L
83.1-443 pmol/L
5 540-11 080 pmol/L
En pacientes embarazadas,
las concentraciones son 3
a 4 veces superiores.
Orina Dieta de sodio
(100-300 mmol/d)
Niños
2-7 años
8-11 años
12-16 años
Adultos
Posfludrocortisona
o infusión salina
IV
≤5.7 μg/d
≤10.2 μg/d
≤15.6 μg/d
≤2.3-21 μg/d
≤5.0 μg/d
Recolecte muestra de 24
horas en 10 g de ácido
bórico para mantener un
pH <7.5.
Refrigere durante la reco-
lección.
(
Continúa
)
27Gardner(825-844)Appendix.indd 82727Gardner(825-844)Appendix.indd 827 7/9/11 17:38:557/9/11 17:38:55ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

848. 828 APÉNDICE
Prueba Fuente
Edades,
condiciones, etc.
Unidades
convencionales
Factor de
conversión Unidades SI Comentarios
Androstenediona Suero Varones
18-30 años
31-50 años
51-60 años
Mujeres
Folicular
Mitad del ciclo
Lútea
Posmenopáusica
Niños
1-12 meses
1-4 años
5-9 años
10-13 años
14-17 años
Tanner II-III
Varones
Mujeres
Tanner IV-V
Varones
Mujeres
50-220 ng/dl
40-190 ng/dl
50-220 ng/dl
35-250 ng/dl
60-285 ng/dl
30-235 ng/dl
20-75 ng/dl
6-78 ng/dl
5-51 ng/dl
6-115 ng/dl
12-221 ng/dl
22-225 ng/dl
17-82 ng/dl
43-180 ng/dl
57-150 ng/dl
7-68 ng/dl
3.49
175-768 nmol/L
140-663 nmol/L
175-768 nmol/L
122-873 nmol/L
209-995 nmol/L
105-820 nmol/L
70-262 nmol/L
21-272 nmol/L
17-178 nmol/L
21-401 nmol/L
42-771 nmol/L
77-785 nmol/L
59-286 nmol/L
150-628 nmol/L
199-523 nmol/L
24-237 nmol/L
Angiotensina II Plasma Adultos 10-50 ng/L Recolecte con EDTA.
Centrifugue refrigerada.
Almacene en congela-
miento a −70 °C.
Anticuerpo blo-
queador de
tirotropina
Suero Adultos ≤10% de inhibi-
ción
Bioensayos in vitro de utili-
dad para el diagnóstico de
hipotiroidismo transitorio
en lactantes provocado
por anticuerpos transferi-
dos por la madre; elevado
en algunos tipos de hipoti-
roidismo.
Anticuerpos
antiislotes (ICA)
Suero Adultos y niños Negativo ( <1.25
unidades JDF)
1.0 Negativo (<1.25 unidades
JDF)
Muestra de suero refrige-
rado. ICA incluye los anti-
cuerpos dirigidos en
contra de GAD (ácido glu-
támico descarboxilasa),
IA-2, insulina, GM2-1 y
otras proteínas de la
superficie celular. ICA se
encuentra presente
durante la fase prediabé-
tica y predice la aparición
de la diabetes tipo 1. Las
concentraciones se com-
paran con un solo están-
dar de referencia
internacional reportado en
unidades JDF (Juvenile
Diabetes Foundation).
Anticuerpos anti-
receptores de
la hormona
estimulante de
la tiroides
(TSH-R Ab
[estim.])
Suero ≤125% de la acti-
vidad basal
Análisis basado en la gene-
ración de AMP cíclico en
células CHO transfectadas
con el gen humano del
receptor de TSH.
Anticuerpos
antitiroideos
Suero Anticuerpos frente a
tiroperoxidasa
Anticuerpos frente a
tiroglobulina
<35 UI/ml
<20 UI/ml
Recolecte y refrigere el
suero.
(
Continúa
)
27Gardner(825-844)Appendix.indd 82827Gardner(825-844)Appendix.indd 828 7/9/11 17:38:557/9/11 17:38:55ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

849. APÉNDICE 829
Prueba Fuente
Edades,
condiciones, etc.
Unidades
convencionales
Factor de
conversión Unidades SI Comentarios
Calcio en orina de
24 horas
Orina Calcio
Varones
Mujeres
Calcio
Varones
Mujeres
50-300 mg/24 h
50-250 mg/24 h
30-210 mg/g de
creatinina
30-275 mg/g de
creatinina
Recolectar en 25 ml de 6N
HCl. Refrigere durante la
recolección; elevado en
hiperparatiroidismo prima-
rio, enfermedad de Paget,
mieloma múltiple, toxici-
dad por vitamina D; redu-
cido en raquitismo,
osteomalacia, hipercalce-
mia hipocalciúrica familiar.
Calcio ionizado Suero Adultos
Niños
8 meses-10 años
11-17 años
4.8-5.6 mg/dl
4.9-5.4 mg/dl
4.8-5.3 mg/dl
El suero refrigerado debe
recolectarse de forma
anaeróbica en un tubo con
barrera de gel; elevado en
hiperparatiroidismo prima-
rio, toxicidad por vitamina
D, cáncer; reducido en seu-
dohipoparatiroidismo y
deficiencias graves de vita-
mina D.
Calcio total Suero Adultos
Niños
<1 mes
1-11 meses
1-3 años
4-19 años
8.6-10.2 mg/dl
8.4-10.6 mg/dl
8.7-10.5 mg/dl
8.5-10.6 mg/dl
8.9-10.4 mg/dl
De preferencia, ayuno noc-
turno; se utiliza para diag-
nosticar trastornos
paratiroideos y de la vita-
mina D; elevado en hiper-
paratiroidismo primario,
toxicidad por vitamina D;
reducido en hipoparatiroi-
dismo y deficiencias de
vitamina D.
Calcitonina Suero Varones
Mujeres
Niños
<6 meses
6 meses-3 años
3-17 años
<10 pg/ml
<5 pg/ml
<41 pg/ml
<14 pg/ml
<6 ng/ml
0.293 <2.93 pmol/L
<1.46 pmol/L
<12 pmol/L
<4.1 pmol/L
<1.76 pmol/L
Muestra no lipémica en
ayunas. Refrigere, centrifu-
gue de inmediato.
Almacene a −20 °C.
Calcitonina. Prueba de secreción
de calcitonina por infusión de
calcio
Se administran 2 mg/kg de
calcio en forma de gluco-
nato de calcio, vía IV, por
un minuto. Se obtienen
muestras de sangre para
calcitonina a los 1, 2, 5 y 10
minutos después de la
infusión. Valores máximos
normales para calcitonina
dos minutos después de la
infusión de calcio: mujeres;
<70 ng/L (<20.5 pmol/L);
varones <491 ng/L (<144
pmol/L).
Captación tiroi-
dea de yodo
radiactivo
(RAIU)
Actividad
sobre la
glándula
tiroides
Porcentaje de capta-
ción
2 horas
6 horas
24 horas
4-12%
6-15%
8-30%
La ingesta o administra-
ción de yodo disminuirá la
captación del RAI.
(
Continúa
)
27Gardner(825-844)Appendix.indd 82927Gardner(825-844)Appendix.indd 829 7/9/11 17:38:557/9/11 17:38:55ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

850. 830 APÉNDICE
Prueba Fuente
Edades,
condiciones, etc.
Unidades
convencionales
Factor de
conversión Unidades SI Comentarios
Catecolaminas
fraccionadas
(HPLC)
Plasma Adultos
Noradrenalina
Supina
Ambulatoria
Adrenalina
Supina
Ambulatoria
Dopamina
Supina
Ambulatoria
Total (N + E)
Supina
Erguida
Niños
(3-15 años)
Adrenalina
Supina
Noradrenalina
Supina
Dopamina
112-658 pg/ml
212-1 109 pg/ml
<50 pg/ml
<95 pg/ml
<10 ng/ml
<20 ng/ml
123-671 pg/ml
242-1 125 pg/ml
<464 pg/ml
<1 251 pg/ml
<60 pg/ml
0.00591
0.00546
0.00654
0.00591
0.00546
0.00591
0.00654
0.66-3.89 nmol/L
1.28-6.55 nmol/L
<0.27 nmol/L
<0.52 nmol/L
<0.065 nmol/L
<0.13 nmol/L
0.73-3.97 nmol/L
1.43-6.64 nmol/L
<2.54 nmol/L
< 7.4 nmol/L
0.39 nmol/L
Recolecte por catéter
intravenoso después de
que el paciente haya des-
cansado 30 minutos.
Recolecte y centrifugue
bajo refrigeración; congele
en tubo de plástico a
−20 °C.
Orina Noradrenalina
3-8 años
9-12 años
13-17 años
>17 años
Adrenalina
3-8 años
9-12 años
13-17 años
>17 años
Total (N + E)
3-8 años
9-12 años
13-17 años
>17 años
Dopamina
3-8 años
9-12 años
13-17 años
>17 años
5-41 μg/24 h
5-50 μg/24 h
12-88 μg/24 h
15-100 μg/24 h
1-7 μg/24 h
<8 μg/24 h
<11 μg/24 h
2-24 μg/24 h
9-51 μg/24 h
9-71 μg/24 h
13-90 μg/24 h
26-121 μg/24 h
80-378 μg/24 h
51-474 μg/24 h
51-645 μg/24 h
52-480 μg/24 h
5.91
5.46
5.91
6.54
29.5-242.3 nmol/24 h
29.5-295.8 nmol/24 h
70.9-526 nmol/24 h
89-591 nmol/24 h
5.46-38.2 nmol/24 h
<43.7 nmol/24 h
<60 nmol/24 h
11-131 nmol/24 h
53-301 nmol/24 h
53-420 nmol/24 h
77-532 nmol/24 h
154-715 nmol/24 h
523-2 472 nmol/24 h
334-3 100 nmol/24 h
334-4 218 nmol/24 h
340-3 139 nmol/24 h
Conservador para la orina
de 24 horas: 25 ml de 6N
HCl. Congele la alícuota
inmediatamente a −20 °C.
ColecistoquininaPlasma
(en ayunas)
3.9 ng/ml 0.26 1 pmol/L
Cortisol Suero Adultos
Total
8-10 a.m.
4-6 p.m.
Pico pos-ACTH
Niños
Prematuros
(31-35 sema-
nas)
Lactantes a tér-
mino (3 días)
1-17 años
Libre
a.m.
p.m.
5-21 μg/dl
2-14 μg/dl
>20 μg/dl
<15 μg/dl
<14 μg/dl
2-17 μg/dl
0.4-1.92 μg/dl
0.2-0.9 μg/dl
27.59
138-579.4 nmol/L
55.2-386.3 nmol/L
551.8 nmol/L
<414 nmol/L
<386 nmol/L
55-469 nmol/L
11-53 nmol/L
5-25 nmol/L
Recolecte y procese en
refrigeración. Centrifugue
de inmediato. El cortisol
salival se encuentra en
equilibrio con el cortisol
libre y puede utilizarse
como índice de cortisol
libre. El rango de referen-
cia puede variar según el
método y el laboratorio.
Orina (libre) RIA con muestra de
24 horas
Adultos
Niños
1-4.9 años
5-9.9 años
10-13.9 años
14-17.9 años
4-50 μg/24 h
0.9-8.2 μg/24 h
1-30 μg/24 h
1-45 μg/24 h
3-55 μg/24 h
2.76
11-138 nmol/24 h
2.5-22.6 nmol/24 h
2.8-82.8 nmol/24 h
2.8-124.2 nmol/24 h
8.3-151.8 nmol/24 h
Recolecte muestra de 24
horas con 8 g de ácido
bórico o 10 ml de 6N HCl
como conservador.
Cromatografía líquida/
espectrometría de masas
en tándem.
Cromogranina A Suero Adultos <36.4 ng/ml 1.00 <36.4 μg/ml
(
Continúa
)
27Gardner(825-844)Appendix.indd 83027Gardner(825-844)Appendix.indd 830 7/9/11 17:38:557/9/11 17:38:55ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

851. APÉNDICE 831
Prueba Fuente
Edades,
condiciones, etc.
Unidades
convencionales
Factor de
conversión Unidades SI Comentarios
Dehidroepian-
drosterona
(DHEA)
Suero (se
prefiere
ayuno)
Varones
Mujeres
Embarazo
Posestimulación con
ACTH en varones
y mujeres
Niños
Prematuros
(31-35 sema-
nas)
A término (1
sem.)
Tanner II-III
Varones
Mujeres
Tanner IV-V
Varones
Mujeres
180-1 250 ng/dl
130-980 ng/dl
135-810 ng/dl
545-1 845 ng/dl
<3 343 ng/dl
<761 ng/dl
25-300 ng/dl
69-605 ng/dl
100-400 ng/dl
165-690 ng/dl
0.347 62.5-433.8 nmol/L
45.1-340 nmol/L
46.8-281 nmol/L
189-640.2 nmol/L
<1 160 nmol/L
<246 nmol/L
8.7-104 nmol/L
23.9-209.9 nmol/L
34.7-138.8 nmol/L
57.3-239.4 nmol/L
Separe el suero de inme-
diato y almacene a −20 °C.
Desoxicorti-
costerona
(DOC)
Suero (se
prefiere
ayuno)
Varones
Adultos
Mujeres
Fase folicular
Fase lútea
Embarazo
1er. trimestre
2do. trimestre
3er. trimestre
Niños
<1 año
1-5 años
6-12 años
Varones
Mujeres
3.5-11.5 ng/dl
1.5-8.5 ng/dl
3.5-13 ng/dl
5-25 ng/dl
10-75 ng/dl
30-110 ng/dl
7-57 ng/dl
4-49 ng/dl
9-34 ng/dl
2-13 ng/dl
30.26
106-333 pmol/L
45-257 pmol/L
91-393
151-757 pmol/L
303-2 270 pmol/L
908-3 329 pmol/L
212-1 725 pmol/L
121-1 483 pmol/L
272-1 029 pmol/L
61-393 pmol/L
Procesar de inmediato.
Almacene a −20 °C.
Dexametasona. Prueba de dexa-
metasona-CRH
Administre 0.5 mg de
dexametasona, vía oral,
cada seis horas para un
total de ocho dosis,
seguido de CRH, 1 μg/kg,
IV, dos horas después de la
última dosis de dexameta-
sona. Se obtienen concen-
traciones de cortisol en
plasma 15 minutos des-
pués de la administración
de CRH. Normal: <1.4 μg/
dl (<38.6 nmol/L). (Véase
capítulo 9.)
Dexametasona. Prueba de supresión con dexametasona
(dosis bajas) para el diagnóstico del síndrome de
Cushing (véase capítulo 9)
Obtenga una medida de
línea base de cortisol en
suero entre las 7:00 y 8:00
a.m. Administre 1 mg de
dexametasona, vía oral, a
las 11:00 p.m. de la misma
noche y obtenga otra
muestra de cortisol en
suero entre las 7:00 y 8:00
a.m. del día siguiente.
Interpretación: una res-
puesta normal (susceptibi-
lidad normal) es una
reducción en cortisol
sérico posdexametasona a
<1.8 μg/dl (<50 nmol/L).
(
Continúa
)
27Gardner(825-844)Appendix.indd 83127Gardner(825-844)Appendix.indd 831 7/9/11 17:38:557/9/11 17:38:55ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

852. 832 APÉNDICE
Prueba Fuente
Edades,
condiciones, etc.
Unidades
convencionales
Factor de
conversión Unidades SI Comentarios
Dexametasona. Prueba de supresión con dexametasona
(dosis elevadas) para el diagnóstico diferencial del
síndrome de Cushing (véase capítulo 9)
Obtenga una medida de
línea base de cortisol en
suero entre las 7:00 y 8:00
a.m. Administre 8 mg de
dexametasona, vía oral, a
las 11:00 p.m. de la misma
noche y obtenga otra
muestra de cortisol en
suero entre las 7:00 y 8:00
a.m. del día siguiente.
Interpretación: una
reducción en cortisol
sérico posdexametasona a
<50% de la medida de cor-
tisol de línea base indica
capacidad de supresión.
Dihidrotestos-
terona
(mujeres)
Suero Sangre de cordón
umbilical
1-6 meses
Prepuberal
Tanner II-III
Tanner IV-V
Adultos
<2-5 ng/dl
<5 ng/dl
<5 ng/dl
5-19 ng/dl
3-30 ng/dl
5-30 ng/dl
0.0344 <0.07-0.17 nmol/L
<0.2 nmol/L
<0.2 nmol/L
0.2-0.7 nmol/L
0.1-1 nmol/L
0.2-1 nmol/L
Dihidrotestos-
terona
(varones)
Suero Sangre de cordón
umbilical
1-6 meses
Prepuberal
Tanner II-III
Tanner IV-V
Adultos
<2-8 ng/dl
12-85 ng/dl
<5 ng/dl
3-33 ng/dl
22-75 ng/dl
25-75 ng/dl
0.0344 <0.07-0.28 nmol/L
<0.41-2.9 nmol/L
<0.2 nmol/L
0.1-1.1 nmol/L
0.8-2.6 nmol/L
0.9-2.6 nmol/L
Separe el suero en un
periodo no mayor a una
hora después de recolec-
tada la muestra y alma-
cene a −20 °C.
Eritropoyetina Suero Adultos
Niños
3 semanas-2
meses
3 meses-16 años
4.1-19.5 mU/ml
5.0-13.0 mU/ml
9.0-28.0 mU/ml
1.00 4.1-19.5 mU/ml
5.0-13.0 mU/ml
9.0-28.0 mU/ml
Estradiol Suero Varones
1-9 años
10-11 años
12-14 años
15-17 años
>17 años
Mujeres
1-9 años
10-11 años
12-14 años
15-17 años
Folicular
Pico a mitad del
ciclo
Lútea
Posmenopáusica
<4 pg/ml
<12 pg/ml
<24 pg/ml
<31 pg/ml
<29 pg/ml
<16 pg/ml
<65 pg/ml
<142 pg/ml
<283 pg/ml
39-375 pg/ml
96-762 pg/ml
48-440 pg/ml
<10 pg/ml
3.67
<15 pmol/L
<44 pmol/L
<88 pmol/L
<114 pmol/L
<106 pmol/L
<59 pmol/L
<239 pmol/L
<521 pmol/L
<1 039 pmol/L
143-1 376 pmol/L
352-2 797 pmol/L
176-1 614 pmol/L
<37 pmol/L
Estradiol libre Varones adultos
Mujeres adultas
Folicular
Mitad de ciclo
Lútea
Posmenopáusi-
cas
<0.45 pg/ml
0.43-5.03 pg/ml
0.72-5.89 pg/ml
0.40-5.55 pg/ml
<0.38 pg/ml
3.67 <1.7 pmol/ml
1.6-18.5 pmol/ml
2.6-21.6 pmol/ml
1.5-20.4 pmol/ml
<1.4 pmol/ml
Estrona Suero Varones adultos
Mujeres pospubera-
les
Folicular
Mitad de ciclo
Lútea
Posmenopáusi-
cas
<68 ng/L
10-138 ng/L
49-268 ng/L
16-173 ng/L
<65 ng/L
3.7 <251 pmol/L
37-511 pmol/L
181-992 pmol/L
59-640 pmol/L
<240 pmol/L
(
Continúa
)
27Gardner(825-844)Appendix.indd 83227Gardner(825-844)Appendix.indd 832 7/9/11 17:38:557/9/11 17:38:55ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

853. APÉNDICE 833
Prueba Fuente
Edades,
condiciones, etc.
Unidades
convencionales
Factor de
conversión Unidades SI Comentarios
Factor de creci-
miento insulíni-
co-I (IGF-I)
Suero Varones
1-7 días
8-14 días
15 días-1 año
1-2 años
3-4 años
5-6 años
7-8 años
9-10 años
11-12 años
13-14 años
15-16 años
17-18 años
19-30 años
31-40 años
41-50 años
51-60 años
61-70 años
71-80 años
81-88 años
>88 años
Varones
Etapa Tanner I
Etapa Tanner II
Etapa Tanner III
Etapa Tanner IV
Etapa Tanner V
Mujeres
1-7 días
8-14 días
15 días-1 año
1-2 años
3-4 años
5-6 años
7-8 años
9-10 años
11-12 años
13-14 años
15-16 años
17-18 años
19-30 años
31-40 años
41-50 años
51-60 años
61-70 años
71-80 años
81-88 años
> 88 años
Mujeres
Etapa Tanner I
Etapa Tanner II
Etapa Tanner III
Etapa Tanner IV
Etapa Tanner V
≤31 ng/ml
≤43 ng/ml
25-265 ng/ml
45-222 ng/ml
36-202 ng/ml
32-259 ng/ml
65-278 ng/ml
52-330 ng/ml
80-723 ng/ml
142-855 ng/ml
176-845 ng/ml
152-668 ng/ml
126-382 ng/ml
106-255 ng/ml
86-220 ng/ml
87-225 ng/ml
75-228 ng/ml
31-187 ng/ml
68-157 ng/ml
No establecido
59-296 ng/ml
56-432 ng/ml
135-778 ng/ml
230-855 ng/ml
181-789 ng/ml
≤31 ng/ml
≤43 ng/ml
25-265 ng/ml
99-254 ng/ml
36-202 ng/ml
57-260 ng/ml
97-352 ng/ml
49-461 ng/ml
101-580 ng/ml
199-658 ng/ml
236-808 ng/ml
165-526 ng/ml
138-410 ng/ml
126-291 ng/ml
88-249 ng/ml
92-190 ng/ml
87-178 ng/ml
25-171 ng/ml
31-162 ng/ml
No establecido
45-358 ng/ml
111-426 ng/ml
169-644 ng/ml
297-627 ng/ml
142-868 ng/ml
1.00
≤31 μg/L
≤43 μg/L
25-265 μg/L
45-222 μg/L
36-202 μg/L
32-259 μg/L
65-278 μg/L
52-330 μg/L
80-723 μg/L
142-855 μg/L
176-845 μg/L
152-668 μg/L
126-382 μg/L
106-255 μg/L
86-220 μg/L
87-225 μg/L
75-228 μg/L
31-187 μg/L
68-157 μg/L
No establecido
59-296 μg/L
56-432 μg/L
135-778 μg/L
230-855 μg/L
181-789 μg/L
≤31 μg/L
≤43 μg/L
25-265 μg/L
99-254 μg/L
36-202 μg/L
57-260 μg/L
97-352 μg/L
49-461 μg/L
101-580 μg/L
199-658 μg/L
236-808 μg/L
165-526 μg/L
138-410 μg/L
126-291 μg/L
88-249 μg/L
92-190 μg/L
87-178 μg/L
25-171 μg/L
31-162 μg/L
No establecido
45-358 μg/L
111-426 μg/L
169-644 μg/L
297-627 μg/L
142-868 μg/L
Almacene en refrigeración.
Elevado en acromegalia y
gigantismo; reducido en
deficiencias aisladas de
GH.
Factor de creci-
miento insulíni-
co-II (IGF-II)
Suero Niños
0-4 años
5-9 años
10-13 años
14-17 años
Adultos
18-30 años
31-40 años
41-50 años
51-60 años
No establecido
754-1 216 ng/ml
610-1 217 ng/ml
649-1 225 ng/ml
546-1 260 ng/ml
460-1 240 ng/ml
414-1 230 ng/ml
414-1 248 ng/ml
1.00
No establecido
754-1 216 μg/L
610-1 217 μg/L
649-1 225 μg/L
546-1 260 μg/L
460-1 240 μg/L
414-1 230 μg/L
414-1 248 μg/L
Almacene en refrigeración.
Elevado en tumores
mesenquimales con hipo-
glucemia; se prefiere
ayuno nocturno.
(
Continúa
)
27Gardner(825-844)Appendix.indd 83327Gardner(825-844)Appendix.indd 833 7/9/11 17:38:557/9/11 17:38:55ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

854. 834 APÉNDICE
Prueba Fuente
Edades,
condiciones, etc.
Unidades
convencionales
Factor de
conversión Unidades SI Comentarios
Fosfatasa alcalina
ósea específica
Suero 2-24 meses
6-9 años
10-13 años
Varones
Mujeres
14-17 años
Varones
Mujeres
Varones adultos
18-29 años
30-39 años
40-49 años
60-68 años
Mujeres adultas
18-29 años
30-39 años
40-49 años
50-76 años
25.4-124.0 μg/L
41-134.6 μg/L
43.8-177.4 μg/L
24.2-154.2 μg/L
13.7-128 μg/L
10.5-75.2 μg/L
8.4-29.3 μg/L
7.7-21.3 μg/L
7.0-18.3 μg/L
7.6-14.9 μg/L
4.7-17.8 μg/L
5.3-19.5 μg/L
5.0-18.8 μg/L
5.6-29 μg/L
IRMA; tome la muestra
después de ayuno noc-
turno; útil para la enferme-
dad de Paget y
osteoporosis; prueba tam-
bién conocida como de
Ostasa; se observa una ele-
vación de las concentra-
ciones en estados de alto
recambio óseo (enferme-
dad de Paget, hipertiroi-
dismo, osteoporosis).
FT
3
Suero Varones y mujeres
no embarazadas
Mujeres embaraza-
das
Niños
<1 año
1-9 años
10-13 años
14-17 años
210-440 pg/dl
200-380 pg/dl
No establecido
282-518 pg/dl
286-556 pg/dl
242-501 pg/dl
15.4 3.23-6.78 pmol/L
3.08-5.85 pmol/L
No establecido
4.34-7.98 pmol/L
4.40-8.56 pmol/L
3.73-7.72 pmol/L
Diálisis con marcador
radiactivo, RIA con suero
refrigerado.
Gastrina Suero Adultos
Niños 5-7 años
<100 pg/ml
13-64 pg/ml
0.475 <48 pmol/L
6.2-30 pmol/L
Se requiere de ayuno noc-
turno. Almacene a −20 °C.
Globulina fijadora
de hormonas
sexuales
Suero Adultos
Varones
18-29 años
30-39 años
40-49 años
50-59 años
60-69 años
70-79 años
80-91 años
Mujeres
18-29 años
30-39 años
40-49 años
50-59 años
60-69 años
70-79 años
80-91 años
Niños
Varones y muje-
res
3-9 años
10-13 años
14-17 años
Etapa Tanner
Varones
I
II
III
IV
V
Mujeres
I
II
III
IV
V
7-49 nmol/L
8-48 nmol/L
9-45 nmol/L
18-47 nmol/L
17-54 nmol/L
23-65 nmol/L
20-63 nmol/L
6-112 nmol/L
14-102 nmol/L
11-100 nmol/L
17-78 nmol/L
17-95 nmol/L
21-90 nmol/L
26-77 nmol/L
18-136 nmol/L
17-123 nmol/L
11-71 nmol/L
39-155 nmol/L
33-135 nmol/L
21-72 nmol/L
11-92 nmol/L
11-54 nmol/L
38-114 nmol/L
24-90 nmol/L
22-112 nmol/L
22-69 nmol/L
18-76 nmol/L
1.0
7-49 nmol/L
8-48 nmol/L
9-45 nmol/L
18-47 nmol/L
17-54 nmol/L
23-65 nmol/L
20-63 nmol/L
6-112 nmol/L
14-102 nmol/L
11-100 nmol/L
17-78 nmol/L
17-95 nmol/L
21-90 nmol/L
26-77 nmol/L
18-136 nmol/L
17-123 nmol/L
11-71 nmol/L
39-155 nmol/L
33-135 nmol/L
21-72 nmol/L
11-92 nmol/L
11-54 nmol/L
38-114 nmol/L
24-90 nmol/L
22-112 nmol/L
22-69 nmol/L
18-76 nmol/L
Almacene en refrigeración,
tome muestra de suero a
temperatura ambiente.
Ensayo de inmunoquimio-
luminiscencia.
(
Continúa
)
27Gardner(825-844)Appendix.indd 83427Gardner(825-844)Appendix.indd 834 7/9/11 17:38:557/9/11 17:38:55ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

855. APÉNDICE 835
Prueba Fuente
Edades,
condiciones, etc.
Unidades
convencionales
Factor de
conversión Unidades SI Comentarios
Globulina fijadora
de tiroxina
(TBG)
Suero Varones
Mujeres
Niños
3-8 años
9-13 años
14-17 años
12.7-25.1 μg/ml
13.5-30.9 μg/ml
16.1-24.2 μg/ml
12.5-25.8 μg/ml
9.8-23.7 μg/ml
1.00 Cuantifica la TBG para dife-
renciar entre anormalida-
des de la TBG y la
disfunción tiroidea.
Glucagon Plasma Adultos
Niños
Sangre de cordón
umbilical
Día 1
Día 2
Día 3
Días 4-14
<60 pg/ml
<215 pg/ml
<240 pg/ml
<400 pg/ml
<420 pg/ml
<148 pg/ml
0.287 <17.2 pmol/L
<62 pmol/L
<69 pmol/L
<115 pmol/L
<121 pmol/L
<42 pmol/L
Centrifugue de inmediato
bajo refrigeración.
Almacene en tubo de plás-
tico con 0.5 ml de aproti-
nina (10 000 kUI/ml) a
−20 °C. Se requiere de
ayuno nocturno.
Gonadotropina
coriónica,
subunidad beta
(β-hCG)
Suero Varones
Mujeres
Premenopáusicas
no embaraza-
das
Posmenopáusi-
cas
Mujeres embaraza-
das
<1 semana
1-2 semanas
2-3 semanas
3-4 semanas
4-5 semanas
5-6 semanas
6-8 semanas
2-3 meses
<5 mUI/ml
<5 mUI/ml
<10 mUI/ml
5-50 mUI/ml
50-500 mUI/ml
100-5 000
mUI/ml
500-10 000
mUI/ml
1 000-50 000
mUI/ml
10 000-100 000
mUI/ml
15 000-200 000
mUI/ml
10 000-100 000
mUI/ml
1.0 <5 mUI/ml
<5 mUI/ml
<10 mUI/ml
5-50 mUI/ml
50-500 mUI/ml
100-5 000 mUI/ml
500-10 000 mUI/ml
1000-50 000
mUI/ml
10,000-100 000
mUI/L
15 000-200 000
mUI/ml
10 000-100 000
mUI/ml
Véase capítulo 16 para
mayores detalles y para su
interpretación.
Hemoglobina A
1C
Sangre
entera
No diabéticos <6% Recolectar en EDTA.
Mantener en refrigeración.
Hormona antidiu-
rética (ADH;
vasopresina)
Plasma Si la osmolalidad
sérica >290
mOsm/kg
Si la osmolalidad
sérica <290
mOsm/kg
1-13 pg/ml
<2 pg/ml
0.925 0.9-12 pmol/L
<1.85 pmol/L
Recolecte en tubos con
EDTA. Mantenga en hielo.
Centrifugue refrigerada.
Almacene a −70° en un
plazo no mayor a dos
horas. 1 μU = 2.5 pg.
Hormona del cre-
cimiento
Suero En ayunas
Niños
Adultos
Poscarga de glucosa
de 75 g
<13 ng/ml
<10 ng/ml
<1 ng/ml
46.5
<604 pmol/L
<465 pmol/L
<46 pmol/L
Almacene a −20 °C. Nota:
los valores de GH fluctúan
ampliamente y deben utili-
zarse pruebas funcionales
para el diagnóstico de
deficiencias o excesos de
GH. Véase capítulo 4 para
detalles de pruebas de
supresión y estimulación
para excesos o deficiencias
de GH.
Hormona estimu-
lante de la
tiroides (TSH)
ultrasensible
Suero Varones y mujeres
no embarazadas
Mujeres embaraza-
das
1er. trimestre
2do. trimestre
3er. trimestre
Niños
Lactantes a tér-
mino
1-4 días
5-6 días
1-4 semanas
1-12 meses
1-19 años
0.40-4.50 mU/L
0.3-4.5 mU/L
0.5-4.6 mU/L
0.8-5.2 mU/L
3.2-35.0 mU/L
No establecido
1.7-9.1 mU/L
0.80-8.20 mU/L
0.5-4.30 mU/L
0.40-4.50 mU/L
0.3-4.5 mU/L
0.5-4.6 mU/L
0.8-5.2 mU/L
3.2-35.0 mU/L
No establecido
Sensibilidad: 0.01 mU/ml.
Las concentraciones de
TSH disminuyen durante
las primeras semanas de
vida, aunque permanecen
elevadas en algunos lac-
tantes. La T
4
libre es de uti-
lidad para la interpretación
de la TSH.
(
Continúa
)
27Gardner(825-844)Appendix.indd 83527Gardner(825-844)Appendix.indd 835 7/9/11 17:38:567/9/11 17:38:56ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

856. 836 APÉNDICE
Prueba Fuente
Edades,
condiciones, etc.
Unidades
convencionales
Factor de
conversión Unidades SI Comentarios
Hormona estimu-
lante del
folículo
Suero o
plasma
(heparina)
Varones adultos
(>18 años)
Mujeres adultas
(>18 años)
Fase folicular
Pico a mitad del
ciclo
Fase lútea
Posmenopáusi-
cas
Niños varones
0-9 años
10-13 años
14-17 años
Niñas
0-8 años
9-13 años
14-17 años
1.6-8 UI/L
2.5-10.2 UI/L
3.1-17.7 UI/L
1.5-9.1 UI/L
23-116 UI/L
<3.0 UI/L
0.3-4.0 UI/L
0.4-7.4 UI/L
0.5-4.5 UI/L
0.4-6.5 UI/L
0.8-8.5 UI/L
1.00 1.6-8 UI/L
2.5-10.2 UI/L
3.1-17.7 UI/L
1.5-9.1 UI/L
23-116 UI/L
<3.0 UI/L
0.3-4.0 UI/L
0.4-7.4 UI/L
0.5-4.5 UI/L
0.4-6.5 UI/L
0.8-8.5 UI/L
Hormona libera-
dora de corti-
cotropina
Plasma Varones y mujeres
no embarazadas
Mujeres embaraza-
das
1er. trimestre
2do. trimestre
3er. trimestre
Sangre de cordón
umbilical
<34 pg/ml
<40 pg/ml
<153 pg/ml
<847 pg/ml
<338 pg/ml
2.00 <68 pmol/L
<80 pmol/L
<306 pmol/L
<1694 pmol/L
<676 pmol/L
Elevación marcada en el
embarazo a término.
Hormona libera-
dora de corti-
cotropina
Prueba de estimulación
con CRH. Se administra
CRH ovina, IV, en una dosis
de 1 μg/kg. Se toman
muestras de sangre para la
determinación de ACTH y
cortisol a los 15, 30 y 60
minutos. La máxima res-
puesta ACTH >10 pg/ml
(>2.2 pmol/L) se presenta
a los 15 minutos. La res-
puesta máxima de cortisol
>10 μg/dl (>280 nmol/L)
se presenta entre los 30
y 60 minutos (véase capí-
tulo 4).
Hormona libera-
dora de la hor-
mona del
crecimiento
Plasma Adultos
Niños (4-14 años)
<49 pg/ml
6.8-19 pg/ml
1.00 <49 pg/ml
6.8-19 pg/ml
Almacene a −20 °C.
Hormona luteini-
zante
Plasma o
suero
Varones
1-7 años
8-9 años
10-11 años
12-14 años
15-17 años
Adultos
Mujeres
1-7 años
8-9 años
10-11 años
12-14 años
15-17 años
Adultas
Fase folicular
Pico a mitad del
ciclo
Fase lútea
Posmenopausia
≤0.10 mUI/ml
≤0.44 mUI/ml
≤2.28 mUI/ml
0.31-5.29 mUI/ml
0.15-5.33 mUI/ml
1.5-9.3 mUI/ml
≤0.45 mUI/ml
≤3.36 mUI/ml
≤5.65 mUI/ml
≤11.00 mUI/ml
≤15.80 mUI/ml
1.9-12.5 mUI/ml
8.7-76.3 mUI/ml
0.5-16.9 mUI/ml
5.0-52.3 mUaI/ml
1.00
≤0.10 UI/L
≤0.44 UI/L
≤2.28 UI/L
0.31-5.29 UI/L
0.15-5.33 UI/L
1.5-9.3 UI/L
≤0.45 UI/L
≤3.36 UI/L
≤5.65 UI/L
≤11.00 UI/L
≤15.80 UI/L
1.9-12.5 UI/L
8.7-76.3 UI/L
0.5-16.9 UI/L
5.0-52.3 UI/L
La prueba mide la suma de
LH y hCG; las concentra-
ciones elevadas de hCG en
el embarazo o enfermedad
trofoblástica interactúan
en el análisis y arrojan con-
centraciones falsamente
elevadas de LH. Los análi-
sis de LH de tercera gene-
ración son sensibles a 0.03
mUI/ml y son más apropia-
dos para uso en niños.
Congele la muestra a
−20 °C.
(
Continúa
)
27Gardner(825-844)Appendix.indd 83627Gardner(825-844)Appendix.indd 836 7/9/11 17:38:567/9/11 17:38:56ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

857. APÉNDICE 837
Prueba Fuente
Edades,
condiciones, etc.
Unidades
convencionales
Factor de
conversión Unidades SI Comentarios
Hormona parati-
roidea
Suero Adultos
Niños
6-9 años
10-13 años
14-17 años
10-65 pg/ml
9-59 pg/ml
11-74 pg/ml
9-69 pg/ml
0.1 1.0-6.5 pmol/L La hormona intacta se
mide mediante ensayo de
inmunoquimioluminiscen-
cia. Congele el suero a
−20 °C.
Inmunoglobulina
inhibidora de
unión a tirotro-
pina (TB-II)
Suero Adultos y niños
Enfermedad de
Graves
≤16% de inhibi-
ción
16-100% de inhi-
bición
Sensibilidad: 2% de inhibi-
ción.
Puede ser de utilidad para
la enfermedad de Graves,
hipotiroidismo neonatal y
alteración tiroidea pos-
parto.
Insulina con
prueba de tole-
rancia a la glu-
cosa oral
Suero 1 hora
2 horas
50-130 μU/ml
(2-5.2 ng/ml)
<30 μU/ml (<1.2
ng/ml)
172.1
(ng/ml
→pmol/L)
344-895 pmol/L
<207 pmol/L
Centrifugue en frío.
Congele a −20 °C.
Insulina total
(libre y fijada)
Suero Ayuno ≤20 μU/ml (≤0.8
ng/ml)
172.1
(ng/ml →
pmol/L)
≤137.6 pmol/L Centrifugue en frío.
Congele a −20 °C. Siempre
debe evaluarse en conso-
nancia con una medida
simultánea de glucosa en
plasma.
Leptina Suero Varones adultos
(BMI 18-25)
Mujeres adultas
(BMI 18-25)
Niños
Varones prepu-
berales
Varones Tanner
II-III
Varones Tanner
IV-V
Mujeres prepu-
berales
Mujeres Tanner
II-III
Mujeres Tanner
IV-V
1.2-9.5 ng/ml
4.1-25.0 ng/ml
1.6-10.8 ng/ml
2.1-11.6 ng/ml
3.4-10.2 ng/ml
1.7-10.6 ng/ml
2.6-11.5 ng/ml
3.4-13.0 ng/ml
1.00 1.2-9.5 μg/L
4.1-25.0 μg/L
1.6-10.8 μg/L
2.1-11.6 μg/L
3.4-10.2 μg/L
1.7-10.6 μg/L
2.6-11.5 μg/L
3.4-13.0 μg/L
Se requiere una muestra
del suero refrigerado para
el RIA.
Metanefrinas frac-
cionadas en
orina
Orina Metanefrinas
3 meses-4 años
5-9 años
10-13 años
14-17 años
18-29 años
30-39 años
40-49 años
≥50 años
Normetanefrina
3 meses-4 años
5-9 años
10-13 años
14-17 años
18-29 años
30-39 años
40-49 años
≥50 años
Metanefrinas totales
3 meses-4 años
5-9 años
10-13 años
14-17 años
18-29 años
30-39 años
40-49 años
≥50 años
25-117 μg/24 h
11-139 μg/24 h
51-275 μg/24 h
40-189 μg/24 h
25-222 μg/24 h
36-190 μg/24 h
58-203 μg/24 h
90-315 μg/24 h
54-249 μg/24 h
31-398 μg/24 h
67-503 μg/24 h
69-531 μg/24 h
40-412 μg/24 h
35-482 μg/24 h
88-649 μg/24 h
122-676 μg/24 h
79-345 μg/24 h
49-408 μg/24 h
110-714 μg/24 h
107-741 μg/24 h
94-604 μg/24 h
115-695 μg/24 h
182-739 μg/24 h
224-832 μg/24 h
5.07
126.8-593.2 nmol/24 h
55.8-704.7 nmol/24 h
258.6-1 394.3 nmol/24 h
202.8-958.2 nmol/24 h
126.8-1 125.6 nmol/24 h
182.5-963.3 nmol/24 h
294.1-1 029.2 nmol/24 h
456.3-1 597.1 nmol/24 h
273.8-1 262.4 nmol/24 h
157.2-2 018 nmol/24 h
339.7-2 550 nmol/24 h
349.8-2 692 nmol/24 h
202.8-2 089 nmol/24 h
177.4-2 444 nmol/24 h
446.2-3 290 nmol/24 h
618.5-3 427 nmol/24 h
400.5-1 749 nmol/24 h
284.4-2 069 nmol/24 h
557.7-3 620 nmol/24 h
542.5-3 757 nmol/24 h
476.6-3 062 nmol/24 h
583.1-3 524 nmol/24 h
922-3 747 nmol/24 h
1 136-4 218 nmol/24 h
Alícuota de 5 ml de orina;
no consumir medicamen-
tos, tabaco, té y café
durante los tres días ante-
riores a la recolección.
(
Continúa
)
27Gardner(825-844)Appendix.indd 83727Gardner(825-844)Appendix.indd 837 7/9/11 17:38:567/9/11 17:38:56ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

858. 838 APÉNDICE
Prueba Fuente
Edades,
condiciones, etc.
Unidades
convencionales
Factor de
conversión Unidades SI Comentarios
Metanefrinas frac-
cionadas en
plasma
Plasma Metanefrina
Normetanefrina
Metanefrinas totales
≤57 pg/ml
≤148 pg/ml
≤205 pg/ml
≤0.29 nmol/L
≤0.75 nmol/L
≤1.04 nmol/L
Análisis por cromatografía
líquida, espectrometría de
masas en tándem (LC/MS/
MS). Se requiere un
mínimo de 1.5 ml de
plasma con EDTA refrige-
rado. El paciente debe evi-
tar alcohol, café, té, tabaco
y ejercicio extenuante. El
paciente debe encontrarse
sentado y relajado antes
de tomar la muestra. Se
recomienda ayuno noc-
turno. Elevadas en presen-
cia de feocromocitomas,
neuroblastomas y estrés.
Metirapona. Prueba de estimu-
lación con metirapona
Se administra una dosis de
30 mg/kg de metirapona,
vía oral, a la medianoche.
A las 8:00 a.m., el 11-des-
oxicortisol plasmático es
>7 μg/dl (>0.2 nmol/L) y la
ACTH en plasma es >100
pg/ml (22 pmol/L). (Véase
capítulo 4.)
Osmolalidad Suero Muestra aleatoria 278-305 mOsm/
kg
1.00 278-305 mOsm/kg 0.2 ml de suero a tempera-
tura ambiente.
Orina 50-1 200 mOsm/
kg
50-1 200 mOsm/kg 1 ml de orina refrigerada.
Osteocalcina Suero Varones y mujeres
6-9 años
10-13 años
14-17 años
Varones
Mujeres
Adultos
Varones
Mujeres
40.2-108.0 ng/ml
35.8-165.5 ng/ml
27.8-194.1 ng/ml
16.3-68.7 ng/ml
11.3-35.1 ng/ml
7.2-27.9 ng/ml
1
40.2-108.0 ng/ml
35.8-165.5 ng/ml
27.8-194.4 ng/ml
16.3-68.7 ng/ml
11.3-35.4 ng/ml
7.2-27.9 ng/ml
Ayuno nocturno de prefe-
rencia. Almacene bajo
refrigeración.
Péptido C de insu-
lina
Suero Ayuno 0.8-3.1 ng/ml 0.331 0.26-1.03 nmol/L Congele el suero a −20 °C;
estable durante un día a
temperatura ambiente y
por una semana a −20 °C.
Péptido intestinal
vasoactivo
Suero <50 pg/ml 0.3 <15 pmol/L Plasma-EDTA congelado.
Polipéptido pan-
creático
Plasma Adultos
18-29 años
30-39 años
40-49 años
50-62 años
>62 años
Niños
Sangre de cordón
umbilical
Lactantes a
término
Lactantes pre-
maturos
Lactantes a tér-
mino (6 d)
1 mes-2 años
3-7 años
>7 años
≤480 pg/ml
70-400 pg/ml
70-430 pg/ml
100-780 pg/ml
No establecido
≤163 pg/ml
≤180 pg/ml
≤276 pg/ml
≤644 pg/ml
≤685 pg/ml
80-270 pg/ml
0.246
≤118.1 nmol/L
17.2-98.4 nmol/L
17.2-105.8 nmol/L
24.6-191.9 nmol/L
No establecido
≤40.1 nmol/L
≤44.3 nmol/L
≤67.9 nmol/L
≤158.4 nmol/L
≤168.5 nmol/L
19.7-66.4 nmol/L
Recolecte en presencia de
EDTA, procese de inme-
diato y congele el plasma
a −20 °C.
(
Continúa
)
27Gardner(825-844)Appendix.indd 83827Gardner(825-844)Appendix.indd 838 7/9/11 17:38:567/9/11 17:38:56ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

859. APÉNDICE 839
Prueba Fuente
Edades,
condiciones, etc.
Unidades
convencionales
Factor de
conversión Unidades SI Comentarios
Pregnanetriol Orina de 24
horas
Varones
Mujeres
71-1 000 mg/d
47-790 mg/d
2.97 211-2 970 μmol/d
140-1 436 μmol/d
Refrigere la orina durante
la recolección y sin uso de
conservadores. Método de
cromatografía de gases/
espectrometría de masas
(GC/MS). Se acumula en la
orina cuando se encuen-
tran elevadas las concen-
traciones de
17-hidroxiprogesterona.
Pregnenolona Suero Varones adultos
Mujeres adultas
10-200 ng/dl
10-230 ng/dl
0.0318 0.3-6.4 nmol/L
0.3-7.3 nmol/L
De utilidad para el diag-
nóstico de hiperplasia
suprarrenal congénita y en
tumores suprarrenales viri-
lizantes.
Progesterona Suero Adultos
Varones
18-29 años
30-39 años
40-49 años
50-59 años
Mujeres
Fase folicular
temprana
Fase folicular tar-
día
Mitad del ciclo
Fase lútea
Posmenopausia
Niños
Varones
5-9 años
10-13 años
14-17 años
Mujeres
5-9 años
10-13 años
14-17 años
≤0.3 ng/ml
≤0.2 ng/ml
≤0.2 ng/ml
≤0.2 ng/ml
≤0.6 ng/ml
≤14.5 ng/ml
≤16.1 ng/ml
≤31.4 ng/ml
≤0.2 ng/ml
≤0.7 ng/ml
≤1.2 ng/ml
≤0.8 ng/ml
≤0.6 ng/ml
≤10.2 ng/ml
≤11.9 ng/ml
0.0318
≤0.954 nmol/L
≤0.636 nmol/L
≤0.636 nmol/L
≤0.636 nmol/L
≤1.908 nmol/L
≤46.11 nmol/L
≤51.2 nmol/L
≤99.9 nmol/L
≤0.636 nmol/L
≤2.23 nmol/L
≤3.82 nmol/L
≤2.54 nmol/L
≤1.908 nmol/L
≤32.43 nmol/L
≤37.84 nmol/L
Congele a −20 °C. Se pre-
fiere muestra de las prime-
ras horas de la mañana.
Método de cromatografía
líquida, espectrometría de
masas en tándem (LC/MS/
MS).
Proinsulina Suero Adultos ≤18.8 pmol/L 1.00 ≤18.8 pmol/L Radioinmunoensayo con
suero congelado. De utili-
dad para el diagnóstico de
insulinoma.
Prolactina Suero Adultos
Varones
Mujeres
No embaraza-
das
Embarazadas
Posmenopau-
sia
Niños
Varones
Tanner I
Tanner II-III
Tanner IV-V
Mujeres
Tanner I
Tanner II-III
Tanner IV-V
2.0-18.0 ng/ml
3.0-30.0 ng/ml
10.0-209.0 ng/ml
2.0-20.0 ng/ml
≤10 ng/ml
≤6.1 ng/ml
2.8-11.0 ng/ml
3.6-12.0 ng/ml
2.6-18.0 ng/ml
3.2-20.0 ng/ml
0.045
0.09-0.81 nmol/L
0.14-1.35 nmol/L
0.45-9.4 nmol/L
0.09-0.9 nmol/L
≤0.45 nmol/L
≤0.3 nmol/L
0.13-0.5 nmol/L
0.03-0.54 nmol/L
0.117-0.81 nmol/L
0.144-0.9 nmol/L
Congele el suero a −20 °C.
(
Continúa
)
27Gardner(825-844)Appendix.indd 83927Gardner(825-844)Appendix.indd 839 7/9/11 17:38:567/9/11 17:38:56ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

860. 840 APÉNDICE
Prueba Fuente
Edades,
condiciones, etc.
Unidades
convencionales
Factor de
conversión Unidades SI Comentarios
Proteína de unión
al factor de cre-
cimiento insulí-
nico-III (IGFBP
III)
Suero 1-7 días
8-15 días
16 días-1 año
2 años
3 años
4 años
5 años
6 años
7 años
8 años
9 años
10 años
11 años
12 años
13 años
14 años
15 años
16 años
17 años
18 años
19-20 años
21-40 años
41-60 años
61-70 años
71-80 años
81-85 años
Varones
Tanner I
Tanner II
Tanner III
Tanner IV
Tanner V
Mujeres
Tanner I
Tanner II
Tanner III
Tanner IV
Tanner V
< 0.7 mg/L
0.5-1.4 mg/L
0.7-3.6 mg/L
0.8-3.9 mg/L
0.9-4.3 mg/L
1.0-4.7 mg/L
1.1-5.2 mg/L
1.3-5.6 mg/L
1.4-6.1 mg/L
1.6-6.5 mg/L
1.8-7.1 mg/L
2.1-7.7 mg/L
2.4-8.4 mg/L
2.7-8.9 mg/L
3.1-9.5 mg/L
3.3-10 mg/L
3.5-10 mg/L
3.4-9.5 mg/L
3.2-8.7 mg/L
3.1-7.9 mg/L
2.9-7.3 mg/L
3.4-7.8 mg/L
3.3-6.9 mg/L
3.0-6.6 mg/L
2.5-5.7 mg/L
2.2-4.5 mg/L
1.4-5.2 mg/L
2.3-6.3 mg/L
3.1-8.9 mg/L
3.7-8.7 mg/L
2.6-8.6 mg/L
1.2-6.4 mg/L
2.8-6.9 mg/L
3.9-9.4 mg/L
3.3-8.1 mg/L
2.7-9.1 mg/L
1.00 <0.7 mg/L
0.5-1.4 mg/L
0.7-3.6 mg/L
0.8-3.9 mg/L
0.9-4.3 mg/L
1.0-4.7 mg/L
1.1-5.2 mg/L
1.3-5.6 mg/L
1.4-6.1 mg/L
1.6-6.5 mg/L
1.8-7.1 mg/L
2.1-7.7 mg/L
2.4-8.4 mg/L
2.7-8.9 mg/L
3.1-9.5 mg/L
3.3-10 mg/L
3.5-10 mg/L
3.4-9.5 mg/L
3.2-8.7 mg/L
3.1-7.9 mg/L
2.9-7.3 mg/L
3.4-7.8 mg/L
3.3-6.9 mg/L
3.0-6.6 mg/L
2.5-5.7 mg/L
2.2-4.5 mg/L
1.4-5.2 mg/L
2.3-6.3 mg/L
3.1-8.9 mg/L
3.7-8.7 mg/L
2.6-8.6 mg/L
1.2-6.4 mg/L
2.8-6.9 mg/L
3.9-9.4 mg/L
3.3-8.1 mg/L
2.7-9.1 mg/L
Separe el suero en un
plazo no mayor a una
hora. Almacene el suero
libre en tubos de plástico a
−20 °C. Importante porta-
dora de los IGF; transporta
~95% de IGF-I e IGF-II. IGF-
BP3 responde a la GH y
refleja las acciones de la
misma; elevada en acro-
megalia y baja en hipopi-
tuitarismo y deficiencias
de GH. Puede utilizarse
para discriminar entre las
causas de la estatura baja.
Proteína fijadora
de la hormona
del crecimiento
Suero Adultos
Niños
3-8 años
9-13 años
14-17 años
400-4 260 pmol/L
320-3 820 pmol/L
240-2 890 pmol/L
290-3 140 pmol/L
1.00 400-4 260 pmol/L
320-3 820 pmol/L
240-2 890 pmol/L
290-3 140 pmol/L
Almacene a −20 °C.
Proteína relacio-
nada con la
hormona para-
tiroidea
Plasma ≤4.7 pmol/L Ensayo inmunorradiomé-
trico. Recolecte la sangre
en jeringa, transfiera a un
tubo frío especial de reco-
lección y mezcle a con-
ciencia. Centrifugue en
centrífuga refrigerada y
almacene el plasma con-
gelado.
Renina Plasma Dieta normosódica
(75-150 mmol/d)
0.278 Tome la muestra en un
tubo frío, separe el plasma
y congele en plástico en
un plazo no mayor a los 15
minutos después de la
recolección.
8:00 a.m., en decú-
bito
12:00 p.m., erguido
Erguido/sentado
0.3-3.0 μg/L/h
0.4-8.8 μg/L/h
0.65-5.0 μg/L/h
0.09-0.9 ng/L/s
0.12-2.7 ng/L/s
0.18-1.39 ng/L/s
Somatostatina Plasma Adultos 10-22 pg/ml 0.426 4.26-9.37 pmol/L Tome la muestra en un
tubo previamente refrige-
rado, separe el plasma y
congele de inmediato.
(
Continúa
)
27Gardner(825-844)Appendix.indd 84027Gardner(825-844)Appendix.indd 840 7/9/11 17:38:567/9/11 17:38:56ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

861. APÉNDICE 841
Prueba Fuente
Edades,
condiciones, etc.
Unidades
convencionales
Factor de
conversión Unidades SI Comentarios
Subunidad alfa Suero Varones
Mujeres
Premenopáusicas
Posmenopáusi-
cas
Hipotiroidismo
Embarazo o tumor
secretor de hCG
<0.6 ng/ml
<1.5 ng/ml
0.9-3.3 ng/ml
<3.7 ng/ml
1.8-360 ng/ml
- - RIA; utilizada para evaluar
la secreción de la subuni-
dad de la gonadotropina
en adenomas hipofisarios.
Sulfato de dehi-
droepiandros-
terona (DHEAS)
Suero (se
prefiere
ayuno)
Varones
0-1 meses
1-6 meses
7-12 meses
1-3 años
4-6 años
7-9 años
10-13 años
14-17 años
18-29 años
30-39 años
40-49 años
50-59 años
60-69 años
70-90 años
Mujeres
0-1 meses
1-6 meses
7-12 meses
1-3 años
4-6 años
7-9 años
10-13 años
14-17 años
18-29 años
30-39 años
40-49 años
50-59 años
60-69 años
70-90 años
<316 μg/dl
<58 μg/dl
<26 μg/dl
<15 μg/dl
<27 μg/dl
<91 μg/dl
<138 μg/dl
38-340 μg/dl
110-510 μg/dl
110-370 μg/dl
45-345 μg/dl
25-240 μg/dl
25-95 μg/dl
<75 μg/dl
15-261 μg/dl
<74 μg/dl
<26 μg/dl
<22 μg/dl
<34 μg/dl
<92 μg/dl
<148 μg/dl
37-307 μg/dl
45-320 μg/dl
40-325 μg/dl
25-220 μg/dl
15-170 μg/dl
<185 μg/dl
<90 μg/dl
0.0272
0.0272
<8.6 μmol/L
<1.6 μmol/L
<0.7 μmol/L
<0.4 μmol/L
<0.7 μmol/L
<2.4 μmol/L
<0.6 μmol/L
1.0-9.2 μmol/L
3.0-13.9 μmol/L
3.0-10.1 μmol/L
1.2-9.4 μmol/L
0.7-6.5 μmol/L
0.7-2.6 μmol/L
<2.0 μmol/L
0.4-7.1 μmol/L
<2.0 μmol/L
<0.7 μmol/L
<0.6 μmol/L
<0.9 μmol/L
<2.5 μmol/L
<4.0 μmol/L
1.0-10.1 μmol/L
1.2-8.7 μmol/L
1.1-8.8 μmol/L
0.7-6.0 μmol/L
0.4-4.6 μmol/L
<5.0 μmol/L
<2.5 μmol/L
Estable 72 horas a 40 °C.
almacene a −20 °C.
T
3
inversa (RT
3
) Suero 0.11-0.32 ng/ml 0.0154 0.169-0.49 nmol/L Radioinmunoensayo para
establecer la causa de
pruebas anormales de la
función tiroidea producto
de enfermedad no tiroi-
dea.
T
3
libre (FT
3
) Suero Adultos
Niños
<1 año
1-9 años
10-13 años
14-18 años
230-420 pg/dl
No establecido
337-506 pg/dl
335-480 pg/dl
287-455 pg/dl
15.4 3.5-6.47 pmol/L
No establecido
5.19-7.79 pmol/L
5.16-7.79 pmol/L
4.42-7.01 pmol/L
Sin diálisis; ICMA con suero
refrigerado.
Telopéptido
C-terminal del
colágeno tipo 1
(CTx)
Suero Adultos
Varones
18-29 años
30-39 años
40-49 años
50-68 años
Mujeres
18-29 años
30-39 años
40-49 años
87-100 pg/ml
70-780 pg/ml
60-700 pg/ml
87-345 pg/ml
64-640 pg/ml
60-650 pg/ml
40-465 pg/ml
Suero congelado, recolec-
tado entre las 8:00 y las
10:00 a.m. Se utiliza para
evaluar la enfermedad de
Paget y la osteoporosis.
(
Continúa
)
27Gardner(825-844)Appendix.indd 84127Gardner(825-844)Appendix.indd 841 7/9/11 17:38:567/9/11 17:38:56ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

862. 842 APÉNDICE
Prueba Fuente
Edades,
condiciones, etc.
Unidades
convencionales
Factor de
conversión Unidades SI Comentarios
Telopéptido
N-terminal
entrecruzado
del colágeno
tipo (NTx), en
suero u orina
1.0 ml de
suero
refrige-
rado; 2 ml
de orina
refrige-
rada
Varones
Suero 10.7-22.9 nmol
BCE/L
Monitorea respuesta a tra-
tamiento en pacientes con
osteoporosis; diagnostica
alto recambio óseo; quizá
elevado en enfermedad
ósea de Paget, hipertiroi-
dismo, osteoporosis.
Segunda orina
de micción de
la mañana
18-29 años 12-99 nmol BCE/mmol
creatinina
30-59 años
Orina de 24-h
Mujeres
Premenopáusicas
Segunda orina de
micción de la
mañana
Orina de 24-h
9-60 nmol
BCE/mmol crea-
tinina
5-87 nmol BCE/
mmol creati-
nina
8.7-19.8 nmol
BCE/L
4-64 nmol BCE/
mmol creati-
nina
5-79 nmol BCE/
mmol creati-
nina
Testosterona libreSuero Varones
5-9 años
10-13 años
14-17.9 años
Adultos
18-69 años
70-89 años
Mujeres
5-9 años
10-13 años
14-17 años
Adultas
18-69 años
70-89 años
Embarazo
1er. trimestre
2do. trimestre
3er. trimestre
≤5.3 pg/ml
0.7-52.0 pg/ml
18.0-111 pg/ml
35-155 pg/ml
30-135 pg/ml
0.2-5.0 pg/ml
0.1-7.4 pg/ml
0.5-3.9 pg/ml
0.1-6.4 pg/ml
0.2-3.7 pg/ml
0.5-6.0 pg/ml
0.2-3.1 pg/ml
0.2-4.1 pg/ml
3.47
≤18.4 pmol/L
2.4-180 pmol/L
62.5-385 pmol/L
121.4-5379 pmol/L
104.1-468.4 pmol/L
0.69-17.3 pmol/L
0.35-25.7 pmol/L
1.73-13.5 pmol/L
0.35-22.2 pmol/L
0.69-12.8 pmol/L
1.73-20.8 pmol/L
0.69-10.8 pmol/L
0.69-14.2 pmol/L
Congele a −20 °C. Diálisis
de equilibrio con marcador
radiactivo.
Testosterona totalSuero Varones
Sangre de cordón
umbilical
1-10 días
1-3 meses
3-5 meses
5-7 meses
7-12 meses
1-5.9 años
6-7.9 años
8-10.9 años
11-11.9 años
12-13.9 años
14-17.9 años
Etapa Tanner I
Etapa Tanner II
Etapa Tanner III
Etapa Tanner IV
Etapa Tanner V
Adultos
18-69 años
70-89 años
17-61 ng/dl
≤187 ng/dl
72-344 ng/dl
≤201 ng/dl
≤59 ng/dl
≤16 ng/dl
≤5 ng/dl
≤25 ng/dl
≤42 ng/dl
≤260 ng/dl
≤420 ng/dl
≤1 000 ng/dl
≤5 ng/dl
≤167 ng/dl
21-719 ng/dl
5-70 ng/dl
110-975 ng/dl
250-1 100 ng/dl
90-890 ng/dl
0.0347
0.59-2.11 nmol/L
≤6.49 nmol/L
2.5-11.9 nmol/L
≤6.97 nmol/L
≤2.05 nmol/L
≤0.56 nmol/L
≤0.17 nmol/L
≤0.87 nmol/L
≤1.46 nmol/L
≤9.022 nmol/L
≤14.57 nmol/L
≤34.7 nmol/L
≤0.17 nmol/L
≤5.79 nmol/L
0.73-24.95 nmol/L
0.17-2.43 nmol/L
3.82-33.83 nmol/L
8.68-38.17 nmol/L
3.12-30.88 nmol/L
Congele a −20 °C.
(
Continúa
)
27Gardner(825-844)Appendix.indd 84227Gardner(825-844)Appendix.indd 842 7/9/11 17:38:567/9/11 17:38:56ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

863. APÉNDICE 843
Prueba Fuente
Edades,
condiciones, etc.
Unidades
convencionales
Factor de
conversión Unidades SI Comentarios
Testosterona total
(continuación)
Mujeres
Sangre de cordón
umbilical
1-10 días
1-3 meses
3-5 meses
5-7 meses
7-12 meses
1-5.9 años
6-7.9 años
8-10.9 años
11-17.9 años
Etapa Tanner I
Etapa Tanner II
Etapa Tanner III
Etapa Tanner IV
Etapa Tanner V
Adultas
18-69 años
70-94 años
Embarazadas
1er. trimestre
2do. trimestre
3er. trimestre
16-44 ng/dl
≤24 ng/dl
≤17 ng/dl
≤12 ng/dl
≤13 ng/dl
≤11 ng/dl
≤8 ng/dl
≤20 ng/dl
≤35 ng/dl
≤40 ng/dl
≤8 ng/dl
≤24 ng/dl
≤28 ng/dl
≤31 ng/dl
≤33 ng/dl
2-45 ng/dl
2-40 ng/dl
20-135 ng/dl
11-153 ng/dl
11-146 ng/dl
0.56-1.53 nmol/L
≤0.83 nmol/L
≤0.59 nmol/L
≤0.42 nmol/L
≤0.45 nmol/L
≤0.38 nmol/L
≤0.28 nmol/L
≤0.69 nmol/L
≤1.21 nmol/L
≤1.38 nmol/L
≤0.28 nmol/L
≤0.83 nmol/L
≤0.97 nmol/L
≤1.08 nmol/L
≤1.15 nmol/L
0.069-1.56 nmol/L
0.069-1.38 nmol/L
0.69-4.68 nmol/L
0.38-5.31 nmol/L
0.38-5.07 nmol/L
Tiroglobulina Suero Adultos 2.0-35 ng/ml 1.00 2.0-35 ng/ml Congele a −20 °C. La pre-
sencia de autoanticuerpos
frente a la tiroglobulina en
el suero del paciente
puede reducir los resulta-
dos de manera artificial.
Tiroxina (T
4
) Suero Niños
1-8 años
9-13 años
14-17 años
Adultos
Embarazo
1er. trimestre
2do. trimestre
3er. trimestre
5.9-11.5 μg/dl
4.7-10.4 μg/dl
5.0-9.8 μg/dl
4.8-10.4 μg/dl
6.4-15.2 μg/dl
7.4-15.2 μg/dl
7.7-14.7 μg/dl
12.87
75.9-148 nmol/L
60.5-133.8 nmol/L
64.3-126.1 nmol/L
61.8-133.8 nmol/L
82.4-195.6 nmol/L
95.2-195.6 nmol/L
99.1-189.2 nmol/L
Refrigere el suero. Se pre-
fiere el ayuno.
Concentraciones elevadas
durante el embarazo a
causa de elevaciones en la
TBG.
Tiroxina libre (FT
4
)Suero Niños (3-20 años)
Adultos (20-87
años)
Embarazo
1er. trimestre
2do. trimestre
3er. trimestre
1.0-2.4 ng/dl
0.8-2.7 ng/dl
0.9-2.0 ng/dl
0.8-1.5 ng/dl
0.8-1.7 ng/dl
12.87 12.87-30.9 pmol/L
10.3-34.7 pmol/L
11.6-25.7 pmol/L
10.3-19.3 pmol/L
10.3-23.6 pmol/L
Diálisis de equilibrio
directa y radioinmunoen-
sayo. Refrigere el suero.
Triyodotironina
(T
3
) total
Suero <1 año
1-9 años
10-13 años
14-18 años
Adultos
Embarazo
1er. trimestre
2do. y 3er. trimes-
tres
No establecido
127-221 ng/dl
123-211 ng/dl
97-186 ng/dl
60-181 ng/dl
81-190 ng/dl
100-260 ng/dl
0.0154 No establecido
1.96-3.4 nmol/L
1.89-3.25 nmol/L
1.49-2.86 nmol/L
0.92-2.79 nmol/L
1.25-2.93 nmol/L
1.54-4.00 nmol/L
Refrigere el suero. Análisis
de inmunoquimioluminis-
cencia. Se utiliza para diag-
nosticar y supervisar el
tratamiento del hipertiroi-
dismo.
(
Continúa
)
27Gardner(825-844)Appendix.indd 84327Gardner(825-844)Appendix.indd 843 7/9/11 17:38:567/9/11 17:38:56ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

864. 844 APÉNDICE
Prueba Fuente
Edades,
condiciones, etc.
Unidades
convencionales
Factor de
conversión Unidades SI Comentarios
Vitamina D (1,25
dihidroxi)
Suero Adultos 15-60 pg/ml 2.5 32.5-167 pmol/L Análisis de extracción, cro-
matografía y radiorrecep-
tor.
Suero fresco en tubo plás-
tico a −20 °C.
Niños
3-7 años 27-71 pg/ml 22.5-135 pmol/L
Vitamina D (25-hi-
droxi)
Suero 20-100 ng/ml 2.5 50-250 nmol/L Mide tanto D
2
como D
3
.
Congele el suero en tubos
de plástico a −20 °C.
Cromatografía líquida y
espectrometría de masas
en tándem (LC/MS/MS).
a
Adaptado del Clinical Laboratories Manual del University of California Hospital and Clinics, San Francisco, California, 4 de julio de 2010; y con autorización, de los valores normales de
prueba del Quest Diagnostics Nichols Institute. The Quest Diagnosis Manual. Endocrinology Test Selection and Interpretation. 4a. ed. Fisher D, ed. 2007. Los factores que se utilizan para
convertir las unidades convencionales a unidades SI se derivaron, en parte, del CRH Handbook of Chemistry and Physics y de tablas de conversión de otros recursos en línea. Es impor-
tante enfatizar que los rangos normales varían entre los distintos laboratorios y que el clínico debe conocer el rango normal de la prueba de interés del laboratorio que está llevando
a cabo el análisis.
b
El análisis de semen se discute en el capítulo 12.
BCE, equivalentes de colágeno óseo.
27Gardner(825-844)Appendix.indd 84427Gardner(825-844)Appendix.indd 844 7/9/11 17:38:567/9/11 17:38:56ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

865. Índice alfabético
Los números de página seguidos de “f” o “c” indican figuras y cuadros, respectivamente.
A
Abetalipoproteinemia recesiva, 690
Ablación por radiofrecuencia en manejo de
feocromocitoma y paraganglioma,
389-390
Acantosis nigricans, 449
Acarbosa para tratamiento de diabetes tipo 2,
611c, 615
Aceites de pescado en tratamiento de diabetes,
610
Acetohexamida para tratamiento de diabetes
tipo 2, 611c, 612
ACHOIS (Australian Carbohydrate
Intolerance Study in Pregnant
Women), estudio, 651
Ácido(s)
biliares en el tratamiento de
hiperlipoproteinemia, secuestradores
de, 694-695
fíbrico, derivados del, en tratamiento de
hiperlipoproteinemia, 695-696
grasos,
libres, resistencia a la insulina en diabetes
tipo 2 y, 591
omega-3,
en manejo de trastornos de
lipoproteínas, 693
en tratamiento de la diabetes, 610
5-hidroxiindolacético, rangos normales,
826c
homovainílico, rangos normales, 827c
nicotínico en tratamiento de
hiperlipoproteinemia, 695
vanililmandélico (VMA), rangos normales,
827c
en orina en pruebas para
feocromocitoma, 375
Acidosis hiperclorémica durante el tratamiento
de cetoacedosis diabética, 631
Acidosis láctica
anomalías de laboratorio en, 628c
diabetes mellitus y, 633-634
características clínicas, 633-634
datos de laboratorio en, 633-634
descripción, 633
patogénesis de, 633
síntomas y signos, 633
tratamiento, 634
Acoplamiento entre estímulo y secreción, 229
Acromegalia, 105-109, 106c, 107f
anatomía patológica, 105
causas, 105
datos clínicos, 106-108, 106c, 107f
datos de laboratorio en, 107
descripción, 105
diagnóstico, 108
diagnóstico diferencial, 108
estudios de imágenes en, 107-108, 107f
fisiopatología, 105
hipertensión y, 342
hipertrigliceridemia secundaria asociada
con, 686
patogenia, 105
síntomas y signos, 106-107, 106c, 107f
tratamiento, 108-109
atención de seguimiento, 109
médico, 109
quirúrgico, 108-109
radioterapia en, 109
respuesta al, 109
ACS (síndrome coronario agudo),
feocromocitomas y, 370
ACTH. Véase Hormona adrenocorticotrópica
concentración plasmática de, en
insuficiencia adrenocortical, 309,
310f
evaluación de deficiencia parcial de, en
insuficiencia adrenocortical, 309-
310
Actividad física
aumento de, demora de la pubertad y, 569
en manejo de obesidad, 707
en prevención y tratamiento de osteoporosis
inducida por glucocorticoides, 271
Actividad simpático-suprarrenal, regulación
de, receptores de catecolaminas en,
356
Adenilil ciclasa, 9, 9f
Adenoma(s)
oxífilos, 215
productor de aldosterona, 324
tratamiento quirúrgico de, 339
productor de cortisol, 324
suprarrenales,
datos clínicos, 318-319
en neoplasia endocrina múltiple (MEN
1), 724-725
secretores de glucocorticoides, 315
síndrome de Cushing debido a,
fisiopatología, 317
tratamiento, 322
tóxicos, 206, 206f
Adenomas hipofisarios, 99-113
acromegalia, 105-109, 106c, 107f
descripción, 99-100, 100c
diagnóstico, 441
en enfermedad de Cushing, 314
en MEN 1, 724
gigantismo, 105-109, 106c, 107f
no funcionales, 112-113
prolactinomas, 101-105
secretores de ACTH, 109-111
características clínicas, 110
descripción, 109
diagnóstico, 110
patogénesis de, 110
patología, 109-110
tratamiento, 110-111
médico, 111
quirúrgico, 110-111
radioterapia en, 111
secretores de gonadotropinas, 112
secretores de subunidad alfa, 112
secretores de tirotropina, 112
síndrome de Nelson, 111-112
tipos de, 99-113
tratamiento, 100-101, 103-105
atención de seguimiento, 101
médico, 101
quirúrgico, 100
radioterapia en, 100-101
ADH (hormona antidiurética), rangos
normales, 835c
ADHR (raquitismo hipofosfatémico
autosómico dominante), 275
Adipocinas, resistencia a la insulina en
diabetes tipo 2 y, 591
Adolescencia, demora constitucional en la,
535, 536f
Adolescente(s)
ginecomastia del, 549
hipotiroidismo en, 193
síndrome de Cushing durante la niñez y en,
314
Adrenalectomía
con minicirugía de mínimo acceso en
feocromocitoma y paraganglioma,
386
laparoscópica, complicaciones de, 818
técnica de, 818, 819f
Adrenalina
acciones de la, 356
conversión de noradrenalina en, 348-349
trastornos que causan deficiencia de,
357-358, 357c
Adrenarquia
durante la pubertad, 534-535, 534c
prematura, 549
Adrenoleucodistrofia, enfermedad de Addison
debida a, 305
Adrenomedulina (AM), feocromocitomas y
paragangliomas en secreción de, 368
Adulto, insuficiencia de células de Leydig en
el, 412-413
Adulto, insuficiencia de los túbulos
seminíferos en el, 411-412
características clínicas, 412
causas, 411
curso, 412
descripción, 411
diagnóstico diferencial, 412
fisiopatología, 411-412
patología, 411-412
prevención, 412
845
28Gardner(845-878)Index.indd 84528Gardner(845-878)Index.indd 845 8/9/11 14:46:518/9/11 14:46:51ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

866. 846 ÍNDICE ALFABÉTICO
Adulto, insuficiencia de los túbulos
seminíferos (continuación)
pronóstico, 412
resultados de laboratorio en, 412
síntomas y signos, 412
tratamiento, 412
Advance, estudio, 609
Afalia, 518-519
Agenesia
gonadal, 443
mülleriana, 454
Agentes
antihiperglucemiantes en tratamiento de
diabetes tipo 2, 625
antirresortivos específicos en tratamiento de
osteoporosis, 267-268, 267c
neurofarmacológicos, efectos de la secreción
de GH de, 80, 80c
Agonadismo XY, 516
Agonistas del receptor
activado por el proliferador de peroxisomas
en diabetes tipo 2, 611c, 614-615
de GLP-1 en tratamiento de diabetes tipo
2, 611c, 616-617
Agua en ancianos, cambios del equilibrio del,
757-758
Agujas como vía de administración de
insulina, 620
AHO (osteodistrofia hereditaria de Albright),
255
AIS (síndrome de insensibilidad a los
andrógenos), 454
Albúmina
andrógenos que se unen a, 292
cortisol que se fija a, 292
en el transporte de hormona tiroidea,
170-171
Alcohol, ingestión de
hipertrigliceridemia secundaria asociada
con, 685-686
trastornos de lipoproteínas asociados con,
693
Aldosterona
adenoma productor de, 324
en el sistema renina-angiotensina-
aldosterona, 331-332, 331f
rangos normales, 827c
tratamiento quirúrgico, 339
Aldosteronismo primario, 332-340
descripción, 332-333, 332c
diagnóstico, 333-339, 334f, 336f-338f
CT suprarrenal en, 335-336,
336f-338f
estudios de subtipo en, 335-338,
336f-338f
evaluación de aldosteronismo remediable
con glucocorticoide-
hiperaldosteronismo familiar tipo I
en, 337-338
evaluación de hiperaldosteronismo
familiar tipo II en, 338
muestreo venoso suprarrenal (AVS) en,
336-337, 338f
prueba de administración de solución
salina por vía intravenosa lenta en,
335
prueba de carga de sodio por vía oral en,
335
pruebas confirmadoras en, 335
pruebas para detección de caso en,
333-334, 334f
presentación clínica, 333
prevalencia, 333
tratamiento, 339-340
Alergia a la insulina, 625-626
Alimentación, centro de la, 74
Alimentación, trastornos de la
amenorrea asociada con, 439-440
anorexia nerviosa, 440
bulimia, 440
Alimento(s)
péptidos gastrointestinales y pancreáticos en
regulación de la ingestión de, 701,
701c
resultados desorientadores en análisis
bioquímicos para feocromocitoma
relacionados con, 376, 376c
síndrome de Cushing dependiente de, 315
Almacenamiento ectópico de lípidos,
resistencia a la insulina en diabetes
tipo 2 y, 591
Aluminio, enfermedad ósea inducida a, 277
AM. Véase Adrenomedulina
Ambiente(s)
en aspectos autoinmunitarios de la
enfermedad tiroidea, 37
en diabetes tipo 1, 39, 589-590
en diabetes tipo 2, 593
en la autoinmunidad, 36-37
Amenorrea, 436-445
asociada con trastornos de la alimentación,
439-440
definición, 436
en mujeres atletas, 439
evaluación de pacientes con, 436, 437c,
438f
hipofisaria, 440-442
causas anatómicas, 442
causas endocrinas, 440
causas genéticas, 440
hipotalámica, 437-440
causas anatómicas, 440
causas endocrinas, 438-440
deficiencia aislada en GnRH y, 437-440
funcional, 438-439
origen genético de, 437-438
trastornos de la alimentación y, 439-440
ovárica, 442-445
primaria,
asociada con desarrollo normal de
caracteres sexuales secundarios e
hipogonadismo hipergonadotrópico,
542
versus secundaria, 436, 437c, 438f
Aminoglutetimida en tratamiento de
adenomas hipofisarios secretores de
ACTH, 111
Amiodarona, tirotoxicosis inducida por, 207
Amplificadores en la secreción de insulina,
578, 579c
Amprenavir, efectos en el metabolismo de
glucosa y lípidos del, 797, 798c
Anabolismo, promoción por insulina del, 581,
581c
Análisis
de costo-eficacia usando análisis de
decisiones, 58, 58c-60c
de decisiones en epidemiología clínica,
55-58, 56f, 58c-60c. Véase también
Epidemiología clínica, análisis de
decisiones en
Ancianos
bocio multinodular en, 742-743
cambios de la función reproductora en
varones, 760-761, 760f, 761f
cambios del equilibrio de agua en, 757-758
cáncer tiroideo en, 743
deficiencia de vitamina D en, 751-752,
752f
diabetes mellitus en, 743-750. Véase
también Diabetes mellitus en
ancianos
diabetes y enfermedad cardiovascular en,
745
disfunción eréctil en, 415-417, 640, 761
estrés en,
glucocorticoides y, 758, 759f, 760f
respuesta anormal al, 759
función y enfermedad tiroideas en, 738,
739f, 740f
hiperaldosteronismo hiporreninémico en,
758
hipernatremia en, 758
hiperparatiroidismo en, 757
hipersecreción suprarrenal en, 759
hipertiroidismo en, 739-741, 741c
hiponatremia en, 758
homeostasis del calcio en, 750-757. Véase
también Osteoporosis en ancianos
insuficiencia suprarrenal en, 759-760
intolerancia a los carbohidratos en,
743-750
nódulos tiroideos en, 743
osteoporosis en, 750-757. Véase también
Osteoporosis en ancianos
pérdida ósea en, 265, 752, 753f
pérdida y cambios estructurales de hueso,
752, 753f
prevalencia, 737
síndrome metabólico en, 744, 744c
trastornos de la glándula tiroides en, 738-
743
trastornos del eje hipotálamo-hipófisis-
suprarrenal en, 759-760
trastornos endocrinológicos, 737-762. Véase
también Endocrinología geriátrica
Andrógeno(s)
actividad androgénica relativa de los, 427,
427c
de origen materno, 509-517
disgenesia 46,XX inducida por, 501-509,
501c, 502f
efectos del envejecimiento en los, 457-458,
457c
en tratamiento de osteoporosis, 269
exceso de, en la evaluación de andrógenos
suprarrenales, 303
formación de, 426f, 432
28Gardner(845-878)Index.indd 84628Gardner(845-878)Index.indd 846 8/9/11 14:46:518/9/11 14:46:51ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

867. ÍNDICE ALFABÉTICO 847
resistencia a los, en varones con genitales
masculinos normales, 516
secreción autónoma de, en varones, 547
síntesis de, en la esteroidogénesis, 289
testiculares, vías de la biosíntesis de, 397,
398f
trastornos, 514-516
disfunción hipotalámica-hipofisaria, 99
en mujeres con disfunción hipotalámica-
hipofisaria, 99
en varones con disfunción hipotalámica-
hipofisaria, 99
gonadales, farmacología de, 403
unión de, 292
Andrógenos suprarrenales, 299-303
biosíntesis de, 287-292, 287f, 290c
circulación de, 292
conversión y excreción de, 294
descripción, 299
efectos de la ACTH sobre la regulación de
la producción de, 292
efectos en mujeres, 299
efectos en varones, 299
en pacientes con SIDA con trastornos
suprarrenales, 790
evaluación de laboratorio de, 299-303
ACTH plasmática, 300
corticosteroides urinarios, 301
cortisol libre en el plasma, 300-301
cortisol plasmático, 300
cortisol salival, 300
exceso de andrógenos, 303
pruebas con estimulación con (ACTH),
302
pruebas con hormona liberadora de
corticotropina, 303
pruebas con metirapona, 302-303
pruebas de hipoglucemia inducida por
insulina, 303
pruebas de supresión con dexametasona,
301-302
reserva hipofisaria suprarrenal, 302-303
glucocorticoides y, 285-327
metabolismo de, 292-294, 293f
3α-Androstenediol glucurónido, rangos
normales de, 825c
Androstenediona
en el sistema reproductor femenino, 432
rangos normales, 828c
Anemia, hipotiroidismo y, 194-195
Anergia, 32f, 33, 35
Anestesia/anestésicos en el manejo de
feocromocitoma y paraganglioma,
385
Angiotensina
en el sistema de renina-angiotensina-
aldosterona, 329-330, 331f
producción de péptidos de, por el sistema
de renina-angiotensina, 330, 331f
Angiotensina II
en el sistema de renina-angiotensina-
aldosterona, 330
rangos normales de, 828c
Angiotensinógeno en el sistema de renina-
angiotensina-aldosterona, 330, 331f
Anillos vaginales en anticoncepción, 474
Anorexia nerviosa
amenorrea y, 440
demora de la pubertad y, 539
hipercolesterolemia secundaria asociada con,
688-689
Anormalidades
congénitas, diabetes durante el embarazo y,
646, 646c
genéticas de neuronas neurohipofisarias, 118
Anorquia
bilateral, 407-408
características clínicas, 407-408
causas, 407
diagnóstico diferencial, 408
estudios de imagen, 408
fisiopatología, 407
patología testicular, 407
resultados de laboratorio, 408
síntomas y signos, 407-408
tratamiento, 408
congénita, 516-517
hipogonadismo hipergonadotrópico y,
540-541
Anovulación, 445-452. Véase también
Infertilidad
definición, 445
en hiperplasia suprarrenal congénita,
451-452
hiperandrogenismo y, 445-452, 445c,
447f-449f, 450c
insuficiencia suprarrenal y, 453
mecanismos de, 447-449, 447f-449f
no relacionada con producción excesiva de
hormonas sexuales, 453-454
síndrome de Cushing y, 452
síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS)
y, 445-451
trastornos tiroideos y, 453-454
Anoxia cerebral/muerte cerebral, 119
Anticoncepción, 464-476. Véase también
Anticonceptivos
de urgencia, 475-476
poscoito, 475
Anticonceptivo(s). Véase también
Anticoncepción
acción prolongada, 470-475, 471f, 472c,
473f, 474f
anillos vaginales, 474
DIU, 475
implantes subdérmicos, 472-473
inyectables, 470-472, 471f, 472c
parche transdérmico, 473-474, 474f
de progestina, 469-470, 469f
inyectables, 470-472, 471f, 472c
combinados, 471-472, 473f
de progestina, 469-470, 471f, 472c
régimen para, 472c
orales, 464-470, 465f-467f, 469f, 469c
combinados, 464-468, 465f-467f
beneficios, 468
contraindicaciones, 468, 469c
riesgos potenciales, 468, 469c
Anticuerpo(s)
antiespermáticos o en contra del plasma
seminal, tratamiento de infertilidad
masculina relacionada con, 415
antiislotes (ICA), rangos normales, 828c
bloqueadores de tirotropina, rangos
normales, 828c
tiroideos, rangos normales, 828c
Antígeno(s), 27, 28c
leucocitario humano (HLA), componentes
del, 29-30, 30f, 31f
Antioxidantes en el manejo de trastornos de
lipoproteínas, 693-694
Años de vida ajustados para calidad (QALY),
57
Apetito
hipotálamo y control del, 74-75
leptina en la regulación del, 700-701
Aplasia
de células de Leydig, 408
de células germinales, 540
APO B, hipolipidemia primaria debida a
deficiencia de lipoproteínas que
contienen, 690-691
APO B-100 defectuosa familiar, 688
Apolipoproteína(s)
B en el transporte de lípidos, 676
C en el transporte de lípidos, 676-677,
676c
Apoplejía hipofisaria, 769
diagnóstico, 769
entorno clínico, 769
manejo, 769
Apoptosis, 32f, 33, 35
APUD. Véase Captación y descarboxilación de
precursores de aminas
ARH (hipercolesterolemia autosómica
recesiva), 687, 692
Aromatasa P450, deficiencia de, 509
ARR (reducción del riesgo absoluto), 54
Arritmias, efectos de feocromocitoma en, 370
Articulaciones, efectos de la diabetes en las,
634c, 641-642
Asfixia, hiperinsulinismo transitorio y, 670,
670c
Atazanavir, efectos en el metabolismo de
glucosa y lípidos, 797, 798c
Atazanavir/ritonavir, efectos en el metabolismo
de glucosa y lípidos, 797, 798c
Aterosclerosis, 675-676
datos de mortalidad, 675
factores de riesgo, 675-676
reversión de la, 676
terapia antirretroviral y, 800-801
Atrofia genital, menopausia y, 458-459
Australian Carbohydrate Intolerance Study in
Pregnant Women (ACHOIS),
estudio, 651
Autoanticuerpo(s) 27, 28c
contra la tiroides, medición de, 190
en diabetes tipo 1, 39
Autoinmunidad
diabetes tipo 1 y, 588-589, 588c
endocrina, 27-45
factores ambientales en, 36-37
factores genéticos en, 36
naturaleza multifactorial de, 35-36
tiroidea, 183-184
Autorregulación tiroidea en el control de la
función tiroidea, 177-178
28Gardner(845-878)Index.indd 84728Gardner(845-878)Index.indd 847 8/9/11 14:46:518/9/11 14:46:51ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

868. 848 ÍNDICE ALFABÉTICO
Autotransplante, paratiroidectomía total con,
paratiroidectomía subtotal en
contraposición con, 814
Ayuno de 72 horas en diagnóstico de
insulinoma, 664-665, 665c
B
Banda gástrica
en tratamiento de diabetes tipo 2, 708
en Y de Roux en tratamiento de diabetes
tipo 2, 625
Barrera hematotesticular, 395
Bicarbonato de sodio en manejo de
cetoacidosis diabética, 630
Biguanidas para diabetes tipo 2, 746c
Biopsia
con aguja de nódulos tiroideos benignos,
216-217
por aspiración con aguja fina percutánea
suprarrenal en diagnóstico de
feocromocitoma, 382
testicular en valoración de la función
testicular, 403
tiroidea, 189-190
Bisfosfonatos
en manejo de feocromocitoma y
paraganglioma, 389
en tratamiento de enfermedad de Paget
ósea, 280
en tratamiento de osteoporosis, 268, 459,
755-756
Bloqueadores alfa-adrenérgicos en manejo de
feocromocitoma y paraganglioma,
382-383
Bloqueadores beta en el manejo de
feocromocitoma y paraganglioma,
385
Bloqueadores beta-adrenérgicos en el manejo
de feocromocitoma y
paraganglioma, 383
Bloqueadores de los canales de calcio en
manejo de feocromocitoma y
paraganglioma, 383, 384
Bocio
cirugía para, 805
multinodular,
en ancianos, 206-207, 207f, 742-743
tóxico, 206-207, 207f
no tóxico, 209-211, 210f, 211f
datos clínicos, 209-210, 210f
datos de laboratorio en, 210
diagnóstico diferencial, 210
estudios de imágenes, 210
etiología, 209
evolución, 211
patogenia de, 209
pronóstico, 211
síntomas y signos, 209-210, 210f
tratamiento, 211, 211f
tóxico difuso, 198-206. Véase también
Enfermedad de Graves
Bombas de insulina en administración de
insulina, 621
Borde rugoso, 261, 261f
Bromocriptina en el tratamiento de
prolactinoma, 103
Bulimia, 440. Véase también Alimentación,
trastornos de la
amenorrea y, 440
Bupropión para tratamiento de obesidad,
707c
C
Cabergolina en el tratamiento de
prolactinoma, 103-104
Cabeza y cuello, paragangliomas de la, 365
Calcinosis tumoral, 281
Calcio
antagonistas de, para hiperinsulinismo
congénito, 673
deficiencia de, trastornos óseos asociados
con, 276
en líquidos corporales, 228, 228c
en tratamiento de osteoporosis, 267, 267c,
460, 755
flujos de, 228, 228f
metabolismo del,
celular, 227-241
efectos de los glucocorticoides en, 295c,
298
extracelular, 227-241
pérdida de, osteoporosis inducida por
glucocorticoides y, 270
prevención y tratamiento de osteoporosis
inducida por glucocorticoides,
270-271
rangos normales, 829c
vitamina D en transporte intestinal de, 239
Calcitonina, 233-234, 233f, 234f
en tratamiento de enfermedad de Paget
ósea, 280
en tratamiento de osteoporosis, 268, 459,
756
por infusión de calcio, prueba de
estimulación de, 829c
rangos normales, 829c
secretada por tumores, 719-720
Calcitriol en tratamiento de osteoporosis, 267
Cálculos renales en síndrome de Cushing,
317c, 318
Calor, efectos de la hormona tiroidea en
producción de, 179
Caloría(s), restricción de, en manejo de
trastornos de lipoproteínas, 693
Cambio beta, 678
Campo visual, trastornos hipofisarios y
defectos de, 92
Cáncer
efectos de la obesidad en el, 706
mamario, hipercalcemia propia de la
enfermedad maligna y, 713-714,
714c
Cáncer tiroideo, 217-224, 217c, 219f-221f,
222c, 223f-224f, 743, 806-808,
806c, 807c
biología molecular de, 218-219, 219f, 220f
diferenciado, 219
evolución, 221-223, 222c, 223f-224f
intervención quirúrgica de, 806-807,
806c, 807c
manejo, 221-223, 222c, 223f-224f
pronóstico, 221-223, 222c, 223f-224f
en ancianos, 743
ganglios linfáticos en, manejo de, 808, 809f
indiferenciado, cirugía del, 808
manejo del, 219-224, 221f, 222c,
223f-224f
quirúrgico, 806-808, 806c, 807c
medular, cirugía del, 807-808
metastásico, cirugía de, 808
patología, 217-219, 217c, 219f, 220f
recurrente, cirugía del, 808
Capacitación para el manejo propio en
tratamiento de diabetes tipo 2,
622-623
Captación tiroidea de yodo radiactivo (RAIU),
rangos normales, 829c
Captación y descarboxilación de precursores
de aminas (APUD) de tumores de
células neuroendocrinas, 712
Carbimazol para enfermedad de Graves, 203
Carbohidratos
metabolismo de, efectos de las hormonas
tiroideas en, 181
papel de los, 693
Carbohidratos, intolerancia a
en ancianos, 743-750
envejecimiento e, 743, 744f
fisiología de la, 743, 744f
Carcinoma anaplásico de la glándula tiroides,
218, 224
anatomía patológica de, 218
manejo, 224
Carcinoma cortical suprarrenal, 816-817
descripción, 816
diagnóstico, 816
tratamiento quirúrgico de, 816-817
Carcinoma de células
escamosas, hipercalcemia propia de la
enfermedad maligna y, 713, 714c
renales, hipercalcemia propia de la
enfermedad maligna y, 714, 714c
Carcinoma medular tiroideo (MCT), 241-
242, 241c, 242c
anatomía patológica, 218
Carcinoma(s). Véase también Cáncer;
Neoplasias
de células renales, hipercalcemia propia de
la enfermedad maligna y, 714, 714c
folicular,
anatomía patológica en el manejo de,
219-221, 221f
de la glándula tiroides, anatomía
patológica de, 218
hipofisario, 113
indiferenciado (anaplásico),
anatomía patológica en el manejo de,
224
de la glándula tiroides, anatomía
patológica del, 218
manejo del, 224
medular, anatomía patológica de, 223-224
papilar,
anatomía patológica en el manejo de,
219-221, 221f
de la glándula tiroides, anatomía
patológica de, 217-218
tiroideo, 207-208
28Gardner(845-878)Index.indd 84828Gardner(845-878)Index.indd 848 8/9/11 14:46:518/9/11 14:46:51ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

869. ÍNDICE ALFABÉTICO 849
Carcinomas suprarrenales
datos clínicos de enfermedad de Cushing
debida a, 319
síndrome de Cushing debido a, 315
fisiopatología, 317
tratamiento, 322
Cáscara de naranja, 201
Catabolismo, insulina inhibidora de, 581,
581c
Catarata(s)
en pacientes diabéticos, 634c, 636
seniles, 634c, 636
subcapsulares, 634c, 636
Catecolamina(s), 347-357
almacenamiento de, 349
biosíntesis de, 347-349, 347f
efectos cardiovasculares de las, 357
efectos fisiológicos de, 357
efectos sobre el músculo liso extravascular,
357
en la respuesta contrarreguladora ante la
hipoglucemia, 659
excreción de, 349, 351-352, 351f
fraccionadas en el plasma, 374, 376c
metabolismo de las, 349, 351-352,
351f
muestreo venoso para, y feocromocitoma,
367f, 381
rangos normales, 830c
secreción de, 349, 350f, 351c
urinarias fraccionadas, 374-375, 376c
Catecolamina, receptores de, 352-357, 352c,
353c, 354f, 355f, 356c, 357c
acciones de, 352, 353c
circulantes, acciones de, 353c, 356-357,
356c
efectos metabólicos de, 357, 357c
en la regulación de la actividad
simpatoadrenal, 356
receptores de dopamina, 356
receptores α-adrenérgicos, 352-354, 354f,
355f
receptores β-adrenérgicos, 354-355,
355f
tipos y subtipos de, 352, 352c
ubicación de, 352, 353c
Célula(s)
beta, defectos en las, en diabetes tipo 2,
590c, 592
claras, 286
de Leydig, 395
aplasia de, 408
insuficiencia de, en el adulto, 412-413
resistencia testicular a hipoplasia de, 509
tumores testiculares de, 420
de Sertoli aisladas, síndrome de, 540
de Sertoli testiculares, tumores de,
420-422
intersticiales, 395
oxífilas, 229
presentadoras de antígeno (APC), 29-31,
30f, 31f
Pre-T, 28-29
principal, 229
sanguíneas, efectos de los glucocorticoides
en, 298
tiroidea, efectos de la TSH sobre,
176-177
tirotropas, 69-70, 71c
Células B
activación y diferenciación de, 31
tolerancia de, 34f, 35
Células T
activación de, 29-31, 30f, 31f
reconocimiento de antígenos por parte de,
30, 30f
pre-T, 28-29
tolerancia de, 31-35, 32f, 34f
Células β pancreáticas
autosómicas dominantes, 593-595, 594c
defectos genéticos de las, 595-596
autosómicos dominantes, 593-595,
594c
tumores de, 663-667, 665c, 666f
Centro de saciedad, 74
CBP (proteína de unión a CREB), 21, 24
Cerebro, estado de energía y, 700-701, 701c
Cetoacidosis diabética (DKA), 628-631, 628c,
631c, 769-773, 770f, 771c
anomalías de laboratorio en, 628c
características clínicas, 629
causas, 628
complicaciones de, 631, 773
datos de laboratorio en, 629
diagnóstico, 770-771, 770f
instrucciones para el alta, 631, 631c
manejo, 771-773, 771c
patogénesis de, 628
pronóstico, 631
síntomas y signos, 629
situación clínica de, 769-770
tratamiento, 629-631
17-cetoesteroide(s), rangos normales,
825c
Cetonas
en diabetes mellitus tipo 1, tratamiento de,
631, 631c
en orina y sangre en valoración de diabetes
mellitus, determinación de, 603
Cetosis, diabetes con tendencia a la,
596-597
CgA. Véase Cromogranina A
Choque
después de resección de feocromocitoma,
manejo, 386
feocromocitomas y, 370
Ciclo menstrual
eje hipotalámico-hipofisario en, 428
fisiología del, 427-436
función de la hipófisis en el, 428-429
función del ovario, 430-435
función del útero en el, 435-436
regulación del, 427-428, 429f
Ciclofosfamida, vincristina, dacarbazina
(CVD) en manejo de
feocromocitoma y paraganglioma,
389
Cifoplastia en tratamiento de osteoporosis,
756
Cirugía
bariátrica en tratamiento de diabetes tipo 2,
625
endocrina, 803-823. Véase también
Hipertiroidismo;
Hiperparatiroidismo
pancreática, complicaciones de, 822
Citocina, receptores de, 7f, 14-16, 15f, 16f
Clítoris, tamaño del, 519, 522c
Clomifeno en la función hipotálamo-
hipofisaria, prueba de, 87c
Clonidina, prueba de supresión con, en
evaluación de feocromocitoma, 375
Clorpropamida en tratamiento de diabetes
tipo 2, 611c, 612
Coagulación durante parto pretérmino (PTB),
564-565, 564f
Cociente de probabilidad en epidemiología
clínica, 51, 53f
Colágeno, rangos normales, 841c-842c
Colecistoquinina, rangos normales, 830c
Cólera pancreática, 721
Colestasis, hipercolesterolemia secundaria
asociada con, 689
Colesterilo, ésteres de
deficiencia de proteína de transferencia de,
692
enfermedad por depósito de, 692
Colesterol
captación y síntesis de, en esteroidogénesis,
288
economía del, 679-680
inhibidores de la absorción de, en
tratamiento de
hiperlipoproteinemia, 697
metabolismo del, en esteroidogénesis, 289
reducción del, en el manejo de trastornos de
lipoproteínas, 693
Colesterol 7α-hidroxilasa, deficiencia de, 688
Coma
descripción, 628
en pacientes diabéticos, 628-634, 628c,
631c
acidosis láctica, 633-634
cetoacidosis diabética, 628-631, 628c,
631c
estado hiperglucémico hiperosmolar,
631-633
hiperglucémico no cetósico, anomalías de
laboratorio en, 628c
hiperosmolar no cetósico, 773-775
complicaciones de, 775
diagnóstico, 774
manejo, 774-775
situación clínica, 773-774
mixedematoso, 763-765, 764f, 764c
diagnóstico, 763-764, 764f
hipotiroidismo y, 195-196
tratamiento, 197-198
manejo del, 764-765, 764c
situación clínica, 763
Complejo de Carney, afección de múltiples
órganos endocrinos y, 733-734
Complejo DRIP (complejo de proteína
interactuante con el receptor de
vitamina D), 24
Complejo ligando-receptor, desensibilización
dependiente de cinasas del, 10,
11f
28Gardner(845-878)Index.indd 84928Gardner(845-878)Index.indd 849 8/9/11 14:46:518/9/11 14:46:51ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

870. 850 ÍNDICE ALFABÉTICO
Complejo mayor de histocompatibilidad
(MHC)
clase II de susceptibilidad a la diabetes, 40
componentes de, 29-31, 30f, 31f
moléculas clase II en diabetes tipo 1, 40
organización genética del, 29, 30f
Complejo TSH–TSHR, configuración
esquemática del, 175-176, 175f,
176f
Composición corporal durante la pubertad,
cambios en, 528, 530f
Comunicación intercelular mediante
mediadores químicos, 66, 66f
Concepción, 553-555, 554f
Conductos genitales, diferenciación de los,
486, 487f, 488f
Conferencia Internacional para el Manejo de
Intersexos, 489
Contracturas de Dupuytren en pacientes
diabéticos, 642
Contrastes radiológicos, descompensación
renal posterior al uso de, en
pacientes diabéticos, 634c, 637-638
Control neuroendocrino, mecanismos del,
291-292, 291f
Corazón
efectos de feocromocitoma en, 370-371
efectos de la hipocalcemia en el, 253-254
Coriocarcinoma, 208
Corteza suprarrenal
anatomía, 286, 286f
microscópica, 286-287, 287f
descripción, 285
efectos de la ACTH sobre la, 290
embriogenia, 285-286
fetal, 562
materna durante el embarazo, 561
no afectada, síndrome de Cushing debido a,
315
Corticosteroides
exceso de, hipertrigliceridemia secundaria
asociada con, 685
urinarios en valoración de andrógenos
suprarrenales, 301
Corticotropas, 70, 71c
Cortisol
adenoma productor de, 324
biosíntesis de, 287-292, 287f-289f, 290c,
291f
circulación de, 292
conversión y excreción de, 292-294, 293f
cortisona, cortocircuito de, 293-294, 293f
en el control neuroendocrino, 291-292,
291f
en enfermedad grave, enfermedad de
Addison debida a, 306
en la respuesta contrarreguladora ante la
hipoglucemia, 660
en tratamiento de insuficiencia
adrenocortical, 311
enfermedad de Addison debida a resistencia
al, 305-306
libre en el plasma en la valoración de
andrógenos suprarrenales, 300-301
libre en orina en diagnóstico de síndrome
de Cushing, 319-320, 319f
libre y unido, 292
metabolismo del, 292-294, 293f
plasmático en la valoración de andrógenos
suprarrenales, 300
proporciones corregidas para, 336, 338f
rangos normales, 830c
salival,
concentraciones de, en valoración de
andrógenos suprarrenales, 300
y sérico a horas avanzadas de la noche en
diagnóstico de síndrome de
Cushing, 319f, 320
secreción de, en el control neuroendrocrino,
291-292, 291f
secreción de, hormona liberadora de
tirotropina (TRH) y efectos de la,
83
síntesis de, en esteroidogénesis, 288f, 289-
290
Cosintropina, prueba con, 827c
en valoración de la función hipotálamo-
hipofisaria, 86c
Craneofaringioma, 93
demora de la pubertad y, 536
Crecimiento, 129-162
causas de anormalidades del, 142, 143c
demora constitucional en el, 535, 536f
desaceleración del, en síndrome de Cushing,
317c, 318
descripción, 129
efectos de los glucocorticoides en el, 298
factores del,
durante el embarazo, 558
en el crecimiento fetal, 130
fetal,
efectos de las anormalidades
cromosómicas en el, 132
enfermedad durante la adultez
relacionadas con, 132
factores del crecimiento en el, 130-131
factores del crecimiento epidérmico
(EGF) en el, 131
factores genéticos en el, 131-132
factores maternos en el, 131-132
factores uterinos en el, 131-132
hormonas clásicas del, 130
insulina en el, 131
oncogenes en el, 130
síndromes de malformación relacionados
con, 132
intrauterino, 129-130
normal, 129-130
retraso del, en pacientes diabéticas, 647
medición del, 139-142, 141f
estatura, 139-140
peso, 142
técnica de, 140
normal, 129-142
descripción, 132, 133f-135f
enfermedad crónica en, 139
factor de crecimiento tipo insulina (IGF)
en, 130-131
factor de crecimiento tipo insulina (IGF)
y receptores en el, 130-131
factores endocrinos en, 132-137, 138f
factores genéticos en, 137, 138f
factores nutricionales en, 137
factores psicológicos en, 137
factores socioeconómicos en, 137
hormonas clásicas del, 130
intrauterino, 129-130
medición del, 139-142, 141f
placenta en, 130
posnatal, 132-140, 133f-135f, 137f, 138f
proteínas de unión del factor de
crecimiento insulínico (IGFBP) en,
130-131
posnatal, 132-140
puesta al día del, 139
receptores del factor de, 13-14, 13f, 14f
repentino durante la pubertad, 530-531
trastornos del, 144-160
estatura alta, 158-160
prematuridad y, 143c, 143
vía dependiente del factor de, 13, 14f
Cretinismo, 193-195, 194f
Cretinos atireóticos, 212
CRH. Véase Hormona liberadora de
corticotropina
Criptorquidia, 409-410
características clínicas, 409
causas, 409
complicaciones de, 410
descripción, 409
diagnóstico diferencial, 409-410
estudios de imagen, 409
fisiopatología, 409
hipogonadismo hipergonadotrópico y,
540-541
patología, 409
prevención, 410
resultados de laboratorio en, 409
secuelas de, 410
síntomas y signos, 409
tratamiento, 410
Crisis addisoniana aguda, tratamiento de,
310-312, 310f
Crisis hipercalcémica, 775-777, 776c
diagnóstico, 776
manejo, 776-777, 776c
patogenia, 776, 776c
situación clínica, 775-776, 776c
Crisis hipertensiva, feocromocitomas y, 369
Crisis multisistémica, feocromocitomas y,
370
Crisis suprarrenal
aguda, 307, 307c
tratamiento, 310-311, 310f
prevención de, 312
Crisis tirotóxica, 202-203
tratamiento, 204-205
Cromófobo(s), descripción de, 70
Cromogranina A
paragangliomas y, 375
rangos normales, 830c
secreción de, feocromocitomas y
paragangliomas en, 368
Cromosoma(s)
anormalidades de los, en el crecimiento
fetal, 132
X, disgenesia gonadal y anormalidades del,
497
28Gardner(845-878)Index.indd 85028Gardner(845-878)Index.indd 850 8/9/11 14:46:518/9/11 14:46:51ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

871. ÍNDICE ALFABÉTICO 851
CSII (infusión subcutánea continua de
insulina), 621
Cuerpo amarillo en el ciclo menstrual, 435
Cuerpo carotídeo, 345
tumores del, 360, 365
Curvas de característica operativa del receptor
(ROC) en epidemiología clínica,
50-51, 52f
D
Darunavir/ritonavir, efectos en el metabolismo
de glucosa y lípidos, 797, 798c
DCCT (Diabetes Control and Complications
Trial), 606
Debilidad muscular en síndrome de Cushing,
317c, 318
Defectos de los canales en hiperinsulinismo
persistente, 670c, 671
Defectos genéticos autosómicos dominantes
de células β del páncreas, 593-595,
594c
Defectos hereditarios, deficiencia de yodo en
la dieta y, 168-169
Deficiencia familiar de glucocorticoides,
enfermedad de Addison debida a,
305
7-dehidrocolesterol, estructura de, 235f
Dehidroepiandrosterona (DHEA), rangos
normales, 831c
sulfato de (DHEAS), 841c
Deleción clonal, 32f, 33
Demeclociclina para hiponatremia en SIADH,
125-126
Demora constitucional en el crecimiento y la
adolescencia, 535, 536f
tratamiento, 543-544
Denosumab en tratamiento de osteoporosis,
268-269, 756
Densidad mineral ósea (BMD), 246-248,
247f
en osteoporosis, 266
Depo-Provera, concentraciones de MPA
después de inyección de, 470-471,
471f
Depósito de cobre, hipoparatiroidismo debido
a, 255
Depresión, problemas en la evaluación del eje
hipotálamo-hipófisis relacionados
con, 89
Derivación gástrica en Y de Roux (RYGB),
procedimiento de, en manejo de
obesidad, 708
Derivado de γ-fenilalanina en tratamiento de
diabetes tipo 2, 611c, 613
Dermopatía tiroidea, patogenia de, 199-200,
199f, 200f
Desarrollo
demora de la pubertad y defectos del, 537
efectos de los glucocorticoides en el, 298
fetal, efectos de la hormona tiroidea en el,
179
Desarrollo sexual
anormal,
en mujeres, formas sin clasificar de, 518
en varones, formas sin clasificar de,
517-518, 517c, 518c
secundario normal, amenorrea primaria
asociada con, 542
Deshidratación, prueba de, en diabetes
insípida, 120-121, 121f
Desnutrición (malnutrición)
enfermedad crónica y, demora de la
pubertad y, 539
estatura baja asociada con, 143c, 147
Desogestrel, estructura química del, 465f
Desoxicorticosterona (DOC)
rangos normales, 831c
tumor productor de, 340
11-desoxicortisol, rangos normales, 825c
18
F- desoxiglucosa (18FDG) con PET/CT
de feocromocitoma, 380f, 381
Desviación inmunitaria, 32f, 33
Desyodación intratiroidea en síntesis de
hormona tiroidea, 168, 170f
Desyodasas hipofisarias y periféricas en control
de la función tiroidea, 177
Desyodinasas
hipofisarias en control de la función
tiroidea, 177
periféricas en control de la función tiroidea,
177
Determinación ovárica, genes implicados en
la, 483f, 484-485
Determinación sexual, trastornos de,
479-525
clasificación y nomenclatura de, 489,
491-493, 492c
Determinación testicular, genes implicados en,
483-484, 483f
Dexametasona, prueba de supresión con,
831c-832c
en dosis altas en síndrome de Cushing,
321
en dosis bajas en valoración de la función
hipotálamo-hipofisaria, 87c
en la valoración de andrógenos
suprarrenales, 301-302
en síndrome de Cushing, 49, 51f, 319,
319f, 831c-832c
Dexametasona-CRH, prueba de, 831c
Dextrosa por vía intravenosa en manejo de
feocromocitoma y paraganglioma,
386
Diabetes autoinmune latente del adulto
(LADA), 588
Diabetes Control and Complications Trial
(DCCT), 606
Diabetes gestacional, 650-652, 650c, 651c
atención de seguimiento, 652
definición, 650
diagnóstico, 650-651, 650c
factores de riesgo para, 650, 650c
prevalencia, 650
tratamiento, 651-652
Diabetes hereditaria juvenil (MODY),
593-595, 594c
Diabetes insípida, 782-785
anormalidades genéticas de, 118
aumento de vasopresina en el embarazo y,
119-120
complicaciones de, 785
estatura baja asociada con, 157
fisiopatología de, versus síndrome de
secreción inapropiada de hormona
antidiurética (SIADH), 127c
hipotalámica,
adípsica, 119
familiar, 118
lesiones patológicas de, 118-119, 119f
manejo, 784-785
nefrogénica,
adquirida, 120
congénita, 120
polidipsia primaria y, 118
pruebas diagnósticas, 120-121, 121f, 783-
784
situación clínica, 782-783
trastornos hipofisarios y, 92
tratamiento de, 121-122
vasopresina deficiente, 118-122
Diabetes mellitus, 587-652
características clínicas de, 599-609, 600c
clasificación de la enfermedad vascular
asociada con, 634-635
clasificación de, 587, 587c
complicaciones de la,
agudas, 626-634, 626c-628c, 631c. Véase
también Hipoglucemia
coma, 628-634, 628c, 631c
hipoglucemia, 626-627, 626c, 627c
crónicas, 634-642, 634c
cardiovasculares, 634c, 640-641
de la piel, 634c, 641
enfermedades vasculares, 634-635
factores genéticos en, 635-636
infecciones, 634c, 642
neurológicas, 634c, 638-640
oftalmológicas, 634c, 636-637
óseas y articulares, 634c, 641-642
prevalencia, 635
relacionadas con las membranas
mucosas, 634c, 641
renales, 634c, 637-638
descripción, 587
embarazo en pacientes con, 644, 646-652,
646c, 649c-651c
consecuencias fetales, 646-648, 646c
consecuencias maternas de, 646-648,
646c
consecuencias neonatales de, 646-647,
646c
equilibro hormonal y energético durante,
644, 646
gestacional, 650-652, 650c, 651c
manejo, 648-650, 649c, 650c
glucosa en, 648, 649, 650c
insulina en, 648, 649, 650c
monitoreo fetal, 649, 649c
neonatal, 650
orientación preconcepción, 648
programación del parto en, 649
vía del parto en, 649
prevalencia, 646
en ancianos, 743-750
complicaciones de la, 745
detección de, 749-750
control glucémico para, 745-749,
746c-748c, 748f
28Gardner(845-878)Index.indd 85128Gardner(845-878)Index.indd 851 8/9/11 14:46:528/9/11 14:46:52ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

872. 852 ÍNDICE ALFABÉTICO
Diabetes mellitus, en ancianos (continuación)
criterios diagnósticos para, 744, 744c
enfermedad cardiovascular relacionada
con, 745
estrategias de tratamiento para lograr,
745-749, 746c-748c, 748f
farmacoterapia, 746-749, 746c-748c,
748f
hipoglucemiantes orales, 746c
insulina, 747-749, 748f, 748c
intervención terapéutica en el estilo de
vida, 746
objetivos, 744-745
manejo en el paciente hospitalizado,
642-644, 643c-645c, 750
prevalencia, 743
en pacientes con SIDA, 796-799, 797c,
798c
en tratamiento con insulina durante
intervención quirúrgica, manejo de
la, 642, 643c, 644c
ensayos clínicos en, 606-609
Diabetes Control and Complications
Trial (DCCT), 606
Diabetes Prevention Trial-1 (DPT-1),
607
ensayos de intervención inmune en
diabetes tipo 1 de reciente inicio,
607
estatura baja asociada con, 157-158
hipertrigliceridemia secundaria asociada
con, 685
manejo en el paciente hospitalizado,
642-644, 643c-645c
control glucémico, 643-644
problemas en la evaluación del eje
hipotálamo-hipófisis relacionados
con, 89
provocada por enfermedades del páncreas
exocrino, 598-599
pruebas de laboratorio en, 601-606, 602c,
604c
concentraciones de insulina, 605
determinaciones de cetonas en orina, 603
determinaciones de cetonas en suero, 603
fructosamina sérica, 605
glucosa en orina, 601
glucosa en sangre, 602-603, 602c
hemoglobina glucosilada (HbA), 604-
605, 604c
lipoproteínas, 606
microalbuminuria, 601-602
muestras de glucosa en líquido
intersticial, 603
proteinuria, 601-602
prueba de tolerancia a la glucosa
(IVGTT), 605-606
prueba de tolerancia a la glucosa oral,
602c, 605
tipo 1,
aspectos autoinmunitarios de, 38-40,
588-589, 588c
en modelos animales, 40
genes y ambiente, 39
respuesta autoinmune, 39-40
características clínicas, 599-600, 600c
de reciente inicio, ensayos de
intervención inmune en, 607
descripción, 587c, 588c, 587-590
ensayos clínicos DCCT, 606
factores ambientales en, 589-590
genética de, 589
hipoglucemia asintomática en, 626,
626c
MODY, 593-595, 594c
patrones típicos de glucemia nocturna y
concentraciones de insulina
inmunorreactiva libre en suero en,
624, 624c
prevalencia de complicaciones crónicas,
635
síntomas y signos, 600, 600c
tratamiento,
de cetonas en pacientes con, 631, 631c
insulina en, 623-624, 623c
terapia específica en, 623-624, 623c,
624c
tipo 1b, 588
tipo 2,
características clínicas, 600-601, 600c
criterios diagnósticos para, 744, 744c
defectos de células β en, 590c, 592
descripción, 590-593, 590c
ensayos clínicos en, 607-609
Diabetes Prevention Program, 608
estudio ACCORD, 609
estudio Advance, 609
estudio Kumamoto, 607
estudio Steno-2, 608-609
UKPDS, 607-608
VADT, 609
factores ambientales en, 593
genética de, 590c, 593
prevalencia de complicaciones crónicas,
635
tratamiento de,
agentes antihiperglucemiantes en,
625
cirugía bariátrica en, 625
efectos de la obesidad en el, 590c, 591,
704-705
factores que reducen la respuesta a la
insulina en, 590, 590c
fármacos en, 610-617, 611c
reducción de peso en, 624-625
resistencia a la insulina en, 590c,
591-592
síndrome metabólico y, 592-593
síntomas y signos, 600-601, 600c
terapia específica en, 624-625
tratamiento de, 609-626, 623c, 624c
antecedentes del paciente en, 622
capacitación para manejo propio,
622-623
control glucémico en el, 643-644
diagnóstico de laboratorio, 622
dieta en el, 609-610
educación del paciente en, 622-623
exploración física en, 622
fármacos para hiperglucemia en el,
610-618, 611c
acarbosa, 611c, 615
agonistas del receptor activado por el
proliferador de peroxisomas, 611c,
614-615
agonistas del receptor GLP-1, 611c,
616-617
análogos de meglitinida, 611c, 613
combinaciones de fármacos, 617
fármacos que actúan sobre el complejo
receptor de sulfonilureas, 611c,
612-613
fármacos que actúan sobre los tejidos
blanco de la insulina, 611c, 613-615
fármacos que afectan la absorción de
glucosa, 611c, 615-616
incretinas, 611c, 616-617
inhibidores de DPP-4, 611c, 617
metformina, 611c, 613-614
pramlintida, 611c, 617
sulfonilureas, 611c, 612-613
insulina en el, 575-583, 576f-578f, 579c,
580f-582f, 581c, 617-622. Véase
también Insulina
terapia específica en, 623-625, 623c,
624c
Diabetes neonatal, 598
permanente (PMDM), 598
transitoria (TNDM), 598
Diabetes Prevention Program (DPP), 608
Diabetes Prevention Trial-1 (DPT-1), 607
Diabetes. Véase también Diabetes insípida;
Diabetes mellitus; Diabetes
gestacional
ensayos clínicos en, 606-609
hipoglucemia y, 661-662
lactantes de madres con,
estatura alta y, 160
hiperinsulinismo transitorio en, 670,
670c
neonatal, 598
permanente, 598
transitoria, 598
oculta, hipoglucemia tardía de la, 669
tipo 1, aspectos autoinmunitarios de, 38-40
en modelos animales, 40
genes y ambiente, 39
diabetes hereditaria juvenil del tipo 2
(MODY), 593-595, 594c
respuesta autoinmune, 39-40
tipo(s) de, 593-599
con tendencia a la cetosis, 596-597
de mediación inmune, formas inusuales
de, 599
defectos genéticos de las células β del
páncreas,
autosómicos dominantes, 587c,
593-595
autosómicos recesivos, 595-596
defectos genéticos en la acción de la
insulina, 597-598
endocrinopatías, 599
inducida por fármacos o químicos, 599
infecciones causantes de, 599
neonatal, 598
síndromes genéticos, 599
tratamiento, 609-626
Diaforesis, feocromocitomas y, 371
28Gardner(845-878)Index.indd 85228Gardner(845-878)Index.indd 852 8/9/11 14:46:528/9/11 14:46:52ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

873. ÍNDICE ALFABÉTICO 853
Diazóxido
para hiperinsulinismo congénito, 672-673
para insulinomas, 667
Dieta
deficiencia de yodo en la, y defectos
hereditarios, 168-169
en manejo de obesidad, 706-707
en tratamiento de diabetes, 609-610
factores de la, en el manejo de trastornos de
lipoproteínas, 693-694
universal en el manejo de trastornos de
lipoproteínas, 694
Dietilpropión para tratamiento de obesidad,
707c
Diferenciación
gonadal, trastornos de, 492c
ovárica, 485-489, 485f, 487f-491f
psicosexual, 489
testicular, 485-489, 485f, 487f-491f
Diferenciación sexual
de los conductos genitales, 486, 487f, 488f
de los genitales externos, 486, 488f-491f
humana, 480-485, 480f-483f
sexo cromosómico, 480-485, 480f-483f
ovárica, 485-489, 485f, 487f-491f
psicosexual, 489
testicular, 485-489, 485f, 487f-491f
trastornos de, 479-525
Dihidrotestosterona (DHT)
rangos normales, 832c
síntesis de, 513
Disbetalipoproteinemia familiar, 684
Disfunción eréctil, 415-417, 416c
características clínicas, 416-417
causas, 415-416, 416c
definición, 415
en ancianos, 761
fisiopatología, 415-416
neuropatía autónoma y, 640
prevalencia, 415
resultados de laboratorio en, 417
síntomas y signos, 416-417
tratamiento, 417
Disfunción gonadal en mujeres, prolactinomas
y, 102
Disfunción hipotálamo-hipofisaria
andrógenos en mujeres en, 99
causas, 91-92
manifestaciones, 91-92
Disgenesia
de túbulos seminíferos asociada a XXY,
405-407, 406f. Véase también
Síndrome de Klinefelter
de túbulos seminíferos con cromatina
positiva, variantes de la, 494-495
gonadal mixta, 443
testicular, síndrome de, 517
Disgenesia gonadal, 443. Véase también
Trastornos del desarrollo sexual
(DSD); Síndrome de Turner
45,X, 495-500, 496f
46,XX y 46,XY, 498
46,XX, 498
formas familiares y esporádicas de,
hipogonadismo hipogonadotrópico
y, 542
46,XY, 499-500
formas familiares y esporádicas de,
hipogonadismo hipogonadotrópico
y, 542
completa o parcial, 499-500
diagnóstico, 495-496
estatura baja en, 495
genitales ambiguos a causa de, 516
mixta, 443
síndrome de, 495-500, 496f
hipogonadismo hipergonadotrópico y,
541
tratamiento, 544-545
tratamiento, 496-497
variantes con cromatina X-positivas de,
497
variantes cromatina X-negativas de,
497-498
Dislipidemia, obesidad y, 705
Displasia(s)
esqueléticas, 143c, 144-145
fibrosa, 275
Dispositivos intrauterinos (DIU), 475
Dispositivos inyectores de pluma en
administración de insulina, 621
Distensión uterina patológica durante PTB,
564, 564f
Distrofia miotónica, 411
Diuréticos tiazídicos, hipercalcemia causada
por, 251
DNA, elementos de reconocimiento de, para
receptores de hormona nuclear, 20c
Dominios de unión al ligando (LBD),
estructuras cristalográficas de, 21,
22f
DOPA (dihidroxifenilalanina)
conversión a dopamina, 348
conversión de tirosina en, 348
Dopamina, 72
acciones de la, 356-357
agonistas de, en tratamiento de
prolactinomas, 103-104
conversión de DOPA en, 348
conversión en noradrenalina, 348
localización de, 72
receptores de, 356
urinaria fraccionada, 374-375, 376c
Doxazosina en manejo de feocromocitoma y
paraganglioma, 382-383
DSD 46,XX, 492c
DSD 46,XY, 492c
DSD ovotesticulares, 493, 500-501, 501c
E
Eclampsia, 569-570
Ecografía
de feocromocitoma, 381
de glándula tiroides, 189, 189f
Ecuación de Scatchard, 6, 6f
Edad
como factor en la pubertad, 529-530
esquelética, determinación de, 142
ósea, determinación de, 142
Edema cerebral, coma hiperosmolar no
cetósico y, 775
Edición de BCR, 35
Educación del paciente en manejo de diabetes
mellitus, 622-623
Edulcorantes en manejo de diabetes, 610
Efavirenz, efectos en el metabolismo de
glucosa y lípidos de, 796, 798c
Efectores enlazados a receptores acoplados a
proteína G, 9-11, 9f-11f
Efectos paracrinos de la insulina, 580
Eje hipotalámico, efectos del envejecimiento
en el, 458
Eje hipotalámico-hipofisario
en el ciclo menstrual, 428
en insuficiencia adrenocortical, 303,
304f
en síndrome de Cushing, 313, 313f
evaluación del,
adrenocorticotrópica (ACTH), 85-88,
86c
endocrinológica, 85-89, 87c-88c
estimulación de la hipófisis, 85, 87-88
estimulación suprarrenal, 85
hipersecreción de ACTH, 88
hormona del crecimiento (GH), 88
hormona estimulante de la tiroides
(TSH), 88
hormona estimulante del folículo (FSH),
89
hormona luteinizante (LH), 89
problemas en la, 89
Eje hipotálamo-hipófisis-células de Leydig en
el control de la función testicular,
399-400, 399f
Eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, 77f
glucocorticoides y supresión del, 325
trastornos de, en ancianos, 759-760
Eje hipotálamo-hipófisis-túbulos seminíferos
en el control de la función testicular,
399f, 400
Ejercicio
en tratamiento de obesidad, 706-707
en tratamiento de osteoporosis, 755
hiperinsulinismo inducido por el, 670c,
671
Electrocardiografía (ECG) en síndrome de
Cushing, 318
Embarazo
adaptación materna al, 559-562, 560f-561f,
561c
corteza suprarrenal, 561
glándula hipófisis, 559
glándula paratiroides, 559, 560f-561f
glándula tiroides, 559, 560f-561f
páncreas, 559, 561
aumento de vasopresina durante el, diabetes
insípida debida al, 119-120
cambios en hormonas séricas maternas
durante el, 556f-557f
cambios endocrinos asociados con, 553
concepción en el, 553-555, 554f
después de tratamiento para infertilidad
inexplicada, 464, 464c
eclampsia en, 569-570
efectos de la hipertensión del, 341
efectos de la obesidad en el, 568-569
efectos de pruebas de función endocrina
del, 559, 561c
28Gardner(845-878)Index.indd 85328Gardner(845-878)Index.indd 853 8/9/11 14:46:528/9/11 14:46:52ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

874. 854 ÍNDICE ALFABÉTICO
Embarazo (continuación)
en pacientes diabéticas, 644, 646-652,
646c, 649c-651c. Véase también
Diabetes mellitus, embarazo en
pacientes con
endocrinología del, 553-571
enfermedad paratiroidea y, 569
estrógenos durante, 557f, 558-559
factores del crecimiento durante, 558
feocromocitomas durante el, 372, 386-387
fertilización en, 553-554
función tiroidea en el, 181-182
hiperparatiroidismo en, 569
hipertiroidismo en el, 567
hipoparatiroidismo en el, 569
hipotiroidismo en el, 567
hormonas esteroides durante el, 558-559
hormonas ováricas del, 555, 556f-557f
hormonas polipeptídicas durante el,
555-558, 556f-557f
implantación en el, 554-555, 554f
no planeado, prevalencia, 464
postérmino, 565-566
manejo, 565-566
preeclampsia en el, 569-570
progesterona durante el, 558
síntomas y signos, 555
tirotoxicosis durante el, tratamiento,
205-206
trastornos endocrinos durante el, 567-569
trastornos hipofisarios en el, 567-568
unidad fetoplacentaria decidual en, 555
Embolización arterial en manejo de
feocromocitoma y paraganglioma,
389-390
Enanismo
hipofisario idiopático, demora de la
pubertad y, 538, 539f
psicosocial, 154, 155f
Endocrinología
basada en evidencias, 58, 61-63, 61c, 62c.
Véase también Medicina basada en
evidencias (EBM)
de transición lúteo-folicular en mujeres,
428, 429f
fetal, 562-563
reproductiva femenina, 423-477
Endocrinología geriátrica, 737-762. Véase
también Ancianos
cambios de la función reproductora en
varones relacionados con el
envejecimiento, 760-761, 760f, 761f
cambios del equilibrio de agua, 757-758
cáncer tiroideo, 743
descripción, 737, 738f
diabetes mellitus, 743-750
disfunción eréctil, 415-417, 640, 761
estrés, 758, 759f, 760f
respuesta anormal al, 759
función y enfermedad tiroideas, 738, 739f,
740f
glucocorticoides y, 758, 759f, 760f
hipernatremia, 758
hiperparatiroidismo, 757
hipersecreción suprarrenal, 759
hipoaldosteronismo hiporreninémico, 758
hiponatremia, 758
insuficiencia suprarrenal, 759-760
intolerancia a los carbohidratos, 743-750
nódulos tiroideos, 743
osteoporosis, 750-757
trastornos de la glándula tiroides, 738-743
trastornos del eje hipotálamo-hipófisis-
suprarrenal, 759-760
Endocrinopatía(s)
autoinmunes, 27, 28c
diabetes debida a, 599
hipercalcemia debida a, 251
Energía
información al cerebro del estado de,
700-701, 701c
integración central de señales de
homeostasis de, 701-702, 702f
regulación del gasto de, 700
sistema de leptina-melanocortina del
balance de, 702, 702f
Enfermedad
aguda, efectos sobre la función tiroidea,
182-183, 182f, 182c
de Niemann-Pick, 692
de Plummer, 206-207, 207f
de Tangier, 689
de von Recklinghausen, afección de
múltiples órganos endocrinos en,
734
de Wolman, 692
macrovascular diabética, 635
maligna hematológica relacionada con
hipercalcemia por enfermedad
maligna, 714-715, 714c
microvascular diabética, 634
neuropsiquiátrica, función tiroidea en, 197
ósea adinámica, 281
ósea hiperparatiroidea, 246-248, 246f, 247f
ósea metabólica, 227-284
paratiroidea durante el embarazo, 569
renal hiperparatiroidea, 248
Enfermedad cardiaca
en pacientes diabéticos, 634c, 640-641
hipotiroidismo y, 196-197
tratamiento de mixedema con, 198
Enfermedad cardiovascular
diabetes en ancianos y, 745
por ateroesclerosis, menopausia y, 460-461
Enfermedad crónica
efectos sobre la función tiroidea, 182-183,
182f, 182c
en el crecimiento posnatal, 139
estatura baja asociada con, 143c, 145
y desnutrición en demora de la pubertad,
539
Enfermedad de Addison, 303-308
autoinmune, 40-41, 41c
causas, 303-306, 304f, 305c
consecuencias de, 295c-296c
datos clínicos, 306-308, 306c, 307c
datos de laboratorio en, 307-308
diagnóstico, 308-310, 309f, 310f
estudios con imágenes en, 307-308
fisiopatología, 306
inducida por fármacos, 306
patología, 303-306, 304f, 305c
pronóstico, 312
síntomas y signos, 306-308, 306c
Enfermedad de Cushing, 109-111
anatomía patológica, 109-110
causas, 315
consecuencias de, 295c-296c
datos clínicos, 110, 318
definición, 313
descripción, 109
diagnóstico, 110
fisiopatología, 313f, 316-317, 316f
patogenia de, 110, 315-316, 316f
predilección de género en, 314
prevalencia, 314
pronóstico, 323
tratamiento, 110-111, 321-322
médico, 111
quirúrgico, 110-111
radioterapia en, 111
versus síndrome de Cushing, 313, 314
Enfermedad de Graves, 198-206
causas, 198-199
clasificación de cambios oculares en, 200c
complicaciones de, 202-203
datos clínicos, 200-201, 200f-202f, 200c
datos de laboratorio en, 201
dermopatía, 199, 199f
descripción, 198
eutiroidea, 214
evolución, 206
patogenia de, 199-200, 199f, 200f
pronóstico, 206
síntomas y signos, 200-201, 200f-202f,
200c
tratamiento, 203-206
carbimazol en, 203
de complicaciones, 204-206
duración del, 203
elección, 204
médico, 204
metimazol en, 203
propiltiouracilo (PTU) en, 203
quirúrgico, 204
terapia con yodo radiactivo, 203-204
Enfermedad de hígado graso no alcohólica
(NAFLD)
hipertrigliceridemia secundaria asociada
con, 686
obesidad y, 706
Enfermedad de Paget ósea, 277-280, 278f,
279f, 279c
características clínicas, 278
causas, 277
complicaciones de, 278-279, 279c
datos de laboratorio en, 278
descripción, 277
estudios con imágenes, 278, 278f, 279f
formas genéticas de, 277-278
patogénesis de, 277
patología, 277
síntomas y signos, 278
tratamiento, 279-280
Enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL),
362-364, 364c
afección de múltiples órganos endocrinos
en, 734
28Gardner(845-878)Index.indd 85428Gardner(845-878)Index.indd 854 8/9/11 14:46:528/9/11 14:46:52ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

875. ÍNDICE ALFABÉTICO 855
diagnóstico clínico, 363
feocromocitomas en, 363
prevalencia, 363
pruebas genéticas de, 363
tipos/subtipos de, 363
Enfermedad maligna. Véase también Cáncer;
Carcinoma; Neoplasia
feocromocitomas y manifestaciones de, 372
hipercalcemia de, 250, 712-715, 714c.
Véase también Hipercalcemia
relacionada con enfermedad maligna
manifestaciones humorales de, 711-722
Enfermedad ósea. Véase también Osteoporosis;
Hipercalcemia
adinámica, 281
enfermedad de Paget ósea, 277-280, 278f,
279f, 279c
fármacos que causan, 277
hipercalcemia, 242-252
hiperfosfatemia, formas hereditarias de,
281-282
hiperparatiroidea, 246-248, 246f, 247f
hipocalcemia, 252-258
metabólica, 227-284
osteodistrofia hepática, 274
osteodistrofia renal, 280-281, 280f
osteomalacia, 271-273, 272f-273f, 272c
inducida por fármacos, 274
osteoporosis, 262-271
por deficiencia de calcio, 276
raquitismo, 271-273, 272f-273f, 272c
síndrome nefrótico, 273-274
trastornos hipofosfatémicos, 274-276
trastornos primarios de la matriz ósea,
276-277
Enfermedad vascular
diabética, clasificación de, 634-635
periférica en pacientes diabéticos, 634c, 641
Enfermedades/trastornos autoinmunes
de la glándula tiroides, 37-38, 38f
espectro de, 212, 213f
modelo de herencia de, 36
prevalencia, 28
Enfermedades/trastornos granulomatosos, 119
hipercalcemia causada por, 250-251
Enfermedades/trastornos tiroideos, 190-214
anovulación y, 453-454
aspectos autoinmunitarios de, 37-38, 38f
en modelos animales, 38, 38f
genes y ambiente, 37
respuesta autoinmune, 37-38
bocio no tóxico, 209-211
cáncer tiroideo, 217-224, 217c, 219f-221f,
222c, 223f-224f
en ancianos, 738-743, 739f, 740f
en pacientes con SIDA, 787-789, 788c,
789c
alteraciones en pruebas de función
tiroidea, 788, 788c
descripción, 787-789
efectos de la medicación, 788-789, 789c
infecciones oportunistas, 788
neoplasias, 788
prevalencia, 787
enfermedad de Graves, 198-206
examen físico en, 191, 192f
hipertiroidismo, 198-209
hipotiroidismo, 191-198, 192c, 194f-196f,
197c
interrogatorio en, 190-191
nódulos tiroideos, 214-217
síndromes de resistencia a hormona
tiroidea, 208
tiroiditis, 211-214
tirotoxicosis, 198-209
Enolasa específica para neuronas (NSE), 368
Ensayo inmunorradiométrico para hormona
paratiroidea (PTH), utilidad clínica
del, 244f
Envejecimiento
cambios de la función reproductora en
varones relacionados con, 760-761,
760f, 761f
cambios de la función tiroidea con el, 182
cambios del sistema endocrino con el,
456-458, 457c
de la población, 737
intolerancia a carbohidratos relacionada
con, 743, 744f
ovárico, 455, 456f
Epidemiología clínica, 47-58
análisis de decisiones en, 55-58, 56f,
58c-60c
análisis de costo-eficacia usando, 58,
58c-60c
análisis de sensibilidad, 58
decisión respecto a una estrategia, 58
descuento de eventos futuros, 58
determinación de la probabilidad de cada
evento casual, 57-58
ejemplos representativos, 59c-60c
guía del usuario para, 58, 58c
principios aplicados a decisiones de
tratamiento en, 54, 55f
pruebas diagnósticas en, 47-52, 49f-53f,
50c
cociente de probabilidad, 51, 53f
curvas de característica operativa del
receptor (ROC), 50-51, 52f
exactitud diagnóstica, 51
método para, 52-54, 53f
sensibilidad y especificidad, 48-50, 50f,
50c, 51f
valores predictivos, 51, 52f
valores predictivos en, 51-52, 53f
ER (tasa de eventos), definición de, 54
Ergosterol, estructura del, 235f
Eritrocitos, efectos de glucocorticoides en, 298
Eritropoyetina, rangos normales, 832c
Erizo del desierto (DHH), gen, en la
determinación testicular, 483f, 484
Errores innatos en la biosíntesis de
testosterona, 510-512, 510f
Esfingolipidosis, 692
Espasmo carpiano, tetania hipocalcémica y,
253, 253f
Especificidad
definición, 48
en epidemiología clínica, 48-50, 50f, 50c,
51f
Esperma, anticuerpos contra, relacionados con
infertilidad masculina, 415
Espermatogénesis
defectos de, relacionados con infertilidad
masculina, 414-415
en disfunción hipotalámica-hipofisaria, 99
Esqueleto, efectos de los glucocorticoides en
el, 270
Estado hiperglucémico hiperosmolar, diabetes
mellitus y, 631-633
características clínicas, 632
complicaciones, 633
datos de laboratorio en, 632
descripción, 632
instrucciones para el alta, 633
patogénesis, 632
pronóstico, 633
síntomas y signos, 632
tratamiento, 632-633
Estado posabsorción, euglucemia en
mantenimiento de, 660, 661c
Estatura
blanco, 138f, 140, 141f
media de ambos padres, tasa de crecimiento
relacionada con, 138f, 140, 141f
medición de, 140-141
Estatura alta, 158-160
causas no endocrinas, 158-159
constitucional, 158-159
familiar, 159
familiar/genética, 160
gigantismo cerebral y, 159
síndromes de, 159
trastornos endocrinos y, 159-160
Estatura baja
causas no endocrinas, 143c, 144-147
constitucional, 143c, 142
desnutrición y, 143c, 147
diagnóstico, 158-160, 159c
disgenesia gonadal y, 495-500, 496f
efectos de medicamentos en, 143c, 147
enfermedad crónica asociada con, 143c,
146-147
familiar, 143
síndromes de, 143c, 145-146
deficiencia de GH, 143c, 147-155, 147f,
151c, 152f-154f
displasia esquelética, 143c, 146
síndrome de Bardet-Biedl, 143c, 146,
539, 703c
síndrome de Laurence-Moon, 143c, 146
síndrome de Noonan, 143c, 145
síndrome de Prader-Willi, 143c, 145-146
síndrome de seudo-Turner, 143c, 145
síndrome de Turner, 143c, 145
trastornos/síndromes cromosómicos
autosómicos, 143c, 146
trastornos endocrinos y, 143c, 147-148,
156-158
diabetes insípida, 158
diabetes mellitus, 158
enanismo psicosocial, 156, 156f
hipotiroidismo, 156-157
seudohipoparatiroidismo, 157-158
síndrome de Cushing, 157
trastornos del metabolismo de vitamina
D, 158
valoración de, 158-160, 159c
28Gardner(845-878)Index.indd 85528Gardner(845-878)Index.indd 855 8/9/11 14:46:528/9/11 14:46:52ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

876. 856 ÍNDICE ALFABÉTICO
Estavudina, efectos en el metabolismo de
glucosa y lípidos de, 797, 798c
Esteatohepatitis no alcohólica (NASH),
hipertrigliceridemia secundaria
asociada con, 686
Esteroide(s)
adrenocorticales, estructura de, 287f
complejo de receptores de, emisión de
señales, 19, 19f
corticosuprarrenal, estructura de, 287f
en el puerperio, 566
en manejo de insuficiencia adrenocortical,
312, 312c
familia de receptores, 18-21, 19f, 20f, 20c
gonadales en el sistema reproductor
masculino, 397-400, 398f, 399f,
399c
mediciones de, en valoración de la función
testicular, 402, 402c
plasmáticos en mujeres, tasas de
producción, secreción y depuración
metabólica de, 427, 428c
suprarrenales, efectos biológicos de,
294-299, 295c-296c. Véase también
Glucocorticoides
Esteroides sexuales
durante el parto, 563
en el crecimiento posnatal, 139
exceso de, 817
descripción, 817
manejo quirúrgico para, 817
pruebas diagnósticas para, 817
para demora de la pubertad, 543-544
secreción de, durante la pubertad, 533
Esteroidogénesis, 287-289, 287f, 290c
adrenocorticotropina (ACTH) y, 291,
291f
colesterol en,
captación y síntesis del, 288
metabolismo del, 289
efectos de la progestina en, 466, 467f
factores intraováricos en, 432
hormona liberadora de corticotropina
(CRH), secreción en, 289-290
ovárica, 426-427, 426f, 427c, 428c
secreción de adrenocorticotropina (ACTH)
en, 289-290
síntesis de andrógenos en, 289
síntesis del cortisol en, 288f, 289-290
zonas y, 288, 288f
Estimulación hipofisaria en valoración de
ACTH, 85, 87-88
Estimulación suprarrenal en evaluación de
ACTH, 85
Estradiol
en la foliculogénesis, 432
estructura química del, 466f
etinil, estructura química del, 465f
rangos normales, 832c
Estrés
en ancianos,
glucocorticoides y, 758, 759f, 760f
respuesta anormal al, 759
fetal durante PTB, 564, 564f
materno durante PTB, 564, 564f
secreción de ACTH y cortisol y, 291
Estrógenos
concentraciones de, en evaluación de LH y
FSH, 89
durante el embarazo, 557f, 558-559
efectos de la secreción de hormona
liberadora de tirotropina (TRH), 83
efectos del envejecimiento en el, 457,
457c
en la disfunción hipotalámica-hipofisaria,
99
en tratamiento de osteoporosis, 267, 459,
756
exógenos,
administración de, pubertad precoz
asociada con, 548
hipertrigliceridemia secundaria asociada
con, 685
pubertad precoz asociada con
administración de, 548
testiculares, vías de la biosíntesis de, 397,
398f
Estrona, rangos normales, 832c
Estruma ovárico, 207
Estudio ACCORD, 609
Estudio Kumamoto, 607
Estudio Steno-2, 608-690
Etinilestradiol, estructura química del, 465f
Etomidato en tratamiento de adenomas
hipofisarios secretores de ACTH,
111
Euglucemia en estado postabsorción,
mantenimiento de la, 660, 661c
Eventos tromboembólicos, coma hiperosmolar
no cetósico y, 775
Exactitud, definición, 48
Exactitud diagnóstica
en epidemiología clínica, 51
definición, 49
Exenatida para tratamiento de diabetes tipo 2,
611c, 616
Exoftalmómetro de Hertel, 200f
Eyaculación retrógrada relacionada con
tratamiento de infertilidad
masculina, 415
F
Factores
de transcripción en el desarrollo temprano
de la hipófisis de ratón, 70f
endocrinos en el crecimiento posnatal,
132-139
nutricionales en el crecimiento posnatal,
137
psicológicos en el crecimiento posnatal, 140
socioeconómicos en el crecimiento posnatal,
138, 140
uterinos en el crecimiento fetal, 131-132
Factores de crecimiento
de fibroblastos en crecimiento fetal, 131
epidérmico (EGF) en el crecimiento fetal,
131-132
transformante (TGF), 429
transformante beta (TGF-β), receptores de,
15, 16f
Factores de crecimiento insulínicos (IGF)
causas de hipersecreción de, 108
deficiencia de IGF-I primaria por
insensibilidad a GH y, 143c, 148
descripción, 130-131
en crecimiento posnatal, 132-136
IGF-I, 136
IGF-II, 136
IGF-I,
efectos metabólicos de, 78, 78c
rangos normales, 833c
IGF-II, rangos normales, 833c
medición de, en diagnóstico de acromegalia,
108
Factores genéticos
en el crecimiento fetal, 131
en el crecimiento posnatal, 137, 138f
Fármaco(s)
diabetes inducida por químicos o, 599
efectos en la secreción de prolactina, 82c
efectos en pacientes con SIDA con
trastornos suprarrenales, 789c, 790
efectos en pacientes con SIDA con
trastornos tiroideos, 788-789, 789c
efectos sobre la función hipotálamo-
hipofisaria, 89-90
en manejo del paciente obeso, 707, 707c
en prevención de osteoporosis relacionada
con glucocorticoides, 271
en tratamiento de hiperlipoproteinemia,
694-698, 696c, 697c
enfermedad de Addison inducida por, 306
estatura baja relacionada con, 143c, 146
formadores de hueso en tratamiento de
osteoporosis, 269
hipoglucemia debida a, 662-663
osteomalacia inducida por, 274
para trastornos gonadales masculinos,
403-422
para tratamiento de diabetes tipo 2, 610-
622, 611c
resultados en análisis bioquímicos para
feocromocitoma, 376, 376c
Fecundabilidad, 461
Fecundidad, 461
Fenofibrato en tratamiento de
hiperlipoproteinemia, 695-696
Fenoxibenzamina en manejo de
feocromocitoma y paraganglioma,
382-383
Fentermina en manejo de obesidad, 707c
Fentolamina en manejo de feocromocitoma y
paraganglioma, 384-385
Feocromocitoma(s), 324, 358-391, 817
características de, 817
definición, 346-347
descripción, 358-359, 817
descubierto de manera incidental, 381-382
detección de, 360-361, 361c
diagnóstico, 817
biopsia percutánea suprarrenal con aguja
fina en, 382
diferencial, 376-377, 377c
durante el embarazo, 372, 386-387
en MEN 2, 730
en mujeres, manifestaciones, 372
en niños, 371
estudios de localización de, 377-381
28Gardner(845-878)Index.indd 85628Gardner(845-878)Index.indd 856 8/9/11 14:46:528/9/11 14:46:52ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

877. ÍNDICE ALFABÉTICO 857
con MIBG, 379-380, 379f, 379c
CT, 378, 378f
ecografía, 381
imágenes de receptor de somatostatina
con
111
-In-octreótido, 381
MRI, 378-379
muestreo venoso para catecolaminas,
367f, 381
PET, 380-381, 380f
fisiopatología, 366-367, 367f
incidencia de, 359-360, 359f, 359c
maligno, manifestaciones, 372
manejo, 382-386
actividades a evitar en, 384
alimentos a evitar en, 384
anestesia en, 385
fármacos a evitar en, 385
médico, 382-384
quirúrgico, 384-386, 817
resección en, tratamiento del choque que
ocurre después de, 386
manifestaciones, 368-372, 369c
metastásico, 387-391, 387c, 390f
bisfosfonatos en, 389
evaluación de tasa de crecimiento de,
388
manejo, 389-391, 390f
ablación por RF en, 389
embolización arterial en, 389
quimioterapia en, 389
terapia con
131
-I-MIBG en, 390-391,
390f
terapia de radiación en, 389
sitios de, 387c, 388
vigilancia, 388-389
muerte inexplicable, en pacientes con,
causas de, 359, 359c
negro, 359
no de la cabeza ni del cuello, 359-360, 359f
normotensión con altas concentraciones
plasmáticas de noradrenalina, 372
padecimientos genéticos asociados con,
361-366, 361c, 363c, 364c, 366c
enfermedad de von Hippel-Lindau
(VHL), 362-364, 363c
MEN 2, 361-362, 361c
mutaciones del gen KIF1B, 366
mutaciones del gen PHD2, 366
NF-1, 364, 364c
síndrome de Beckwith-Wiedemann, 366
síndrome de paraganglioma familiar tipo
2, 366
síndromes de paraganglioma/
feocromocitoma familiares, 364-
366, 366c
tríada de Carney, 366
patología, 387
pronóstico, 391
pruebas bioquímicas para, 372-376
actividad de renina plasmática, 375
catecolaminas, 374-375, 376c
CgA, 375
descripción, 372-373
dopamina, 374-375, 376c
engañosas, factores causantes de, 376,
376c
metanefrinas, 373-374, 376c
pruebas de supresión y estimulación, 375
VMA urinario, 375
secreción de péptidos del, 367-368, 367c
vigilancia postoperatoria a largo plazo de,
391
Fertilización, proceso de, 553-554
Feto(s)
cambios endocrinos, 532
corteza suprarrenal del, 562
crecimiento del. Véase Crecimiento fetal
efectos de la diabetes durante el embarazo
sobre el, 646-648, 646c
función tiroidea en el, 181
glándula tiroides del, 562
gónadas del, 562-563
hormonas hipofisarias del, 562
Fibra dietética en tratamiento de diabetes, 610
Fibrogénesis imperfecta ósea, 276
Fiebre, feocromocitomas y, 371
Fitosterolemia, 692
Fluoruro, enfermedad ósea relacionada con,
277
Fluoxetina para tratamiento de la obesidad,
707c
Folículo(s)
crecimiento del, 430-434, 430f, 431f, 433f
inicio del, 430, 430f
desarrollo de los, 431-432, 431f
fase antral de crecimiento del, 434
fase lútea media del, 434
temprano, 455
primordiales, 424, 430
Fosfatasa alcalina, rangos normales, 834c
Fosfato
en manejo de cetoacidosis diabética,
630-631
homeostasis del, en pacientes con SIDA,
789c, 792
Fosfatonina, 275
Fosfolipasa A2, 10
Fosfolipasa D, 10
Fracturas, osteoporosis y, 262-263, 263c,
750-751, 751f, 751c
Fructosa en tratamiento de la diabetes, 610
Fructosamina sérica en valoración de diabetes
mellitus, 605
FSH. Véase Hormona estimulante del folículo
Función endocrina, mecanismos de la
regulación neural de la, 66, 66f
Función gonadal masculina, evaluación de la,
400-403, 401f, 402c
clínica, 400, 401f
exploración genital en, 401
pruebas de laboratorio de la función
testicular, 401-403, 402c
Función hipotálamo-hipofisaria. Véase también
Disfunción hipotálamo-hipofisaria
efectos de agentes farmacológicos sobre la,
89-90
evaluación neurorradiográfica, 90, 91f
pruebas endocrinas de la, 86c-87c, 90
Función ovárica, trastornos de la, en pacientes
con SIDA, 793-794
Función renal, efectos del hipotiroidismo en
la, 194
Función testicular
control de, 399-400, 399f
en el sistema reproductor masculino,
control de, 399-400, 399f
pruebas de laboratorio de la, 401-403, 402c
trastornos de, en pacientes con SIDA,
792-793
Función tiroidea, pruebas de
en pacientes con infección por VIH, 788,
788c
pacientes con SIDA y alteraciones en,
788, 788c
G
Galactorrea, prolactinomas y, 102
GALNT3, 281
Gammagrafía posterapia, 220
Ganglioneuroblastomas, 360
Ganglioneuromas, 360
Ganglios linfáticos en el cáncer tiroideo,
manejo de, 808, 809f
Gangrena
en pies de diabéticos, 634c, 641
feocromocitomas y, 370
Gastrina, rangos normales, 834c
Gastrinomas, 820-821, 820c
descripción, 820
en neoplasia endocrina múltiple tipo 1
(MEN1), 723
pruebas diagnósticas para, 820, 820c
tratamiento, 820-821
Gastroenteropatía diabética durante el
embarazo, 647
GDH, gen (gen de glutamato deshidrogenasa),
670c, 671
Gemfibrozil en tratamiento de
hiperlipoproteinemia, 695-696
Gen(es)
MHC clase II de susceptibilidad a la
diabetes, 39
del factor de transcripción 1 relacionado
con doublesex y Mab3 en la
organogénesis de gónada
bipotencial, 482f, 483
del receptor de células T (TCR), 28-29, 29f
en aspectos autoinmunitarios de
enfermedad tiroidea, 37
en diabetes tipo 1, 39
glutamato deshidrogenasa (GDH), 670c
KIF1B, mutaciones del, 366
NF-1, mutación del, 364, 364c
receptor de célula T (TCR), 28-29, 29f
RSPO1 en la determinación ovárica, 483f,
484-485
SOX9 en determinación testicular, 483f,
484
SRY en determinación testicular, 483-484,
483f
tiroglobulina, 165-166, 167f
VHL en MEN 2, 362-364, 364c
WNT4 en determinación ovárica, 483f,
484
Génesis folicular, 436-445
estradiol en la, 432
factores intraováricos en la, 432
fisiología de la, 427-436
28Gardner(845-878)Index.indd 85728Gardner(845-878)Index.indd 857 8/9/11 14:46:528/9/11 14:46:52ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

878. 858 ÍNDICE ALFABÉTICO
Genética
de la diabetes tipo 1, 589
de la diabetes tipo 2, 590c, 593
de la neoplasia endocrina múltiple 2
(MEN2), 729-730
de la obesidad, 702-703, 703c, 704c
en complicaciones crónicas de la diabetes,
635-636
en el seudohipoparatiroidismo, 256
en la autoinmunidad, 36
relacionada con feocromocitomas, 361-366,
361c, 364c, 366c. Véase también
Feocromocitomas, padecimientos
genéticos asociados con
relacionada con paragangliomas, 361-366,
361c, 364c, 366c. Véase también
Paragangliomas, padecimientos
genéticos asociados con
Genitales
ambiguos a causa de gónadas disgenésicas,
516
externos, diferenciación de los, 486, 488f-
491f
GH. Véase Hormona del crecimiento
GHRH-arginina, prueba con administración
de, en valoración de la función
hipotálamo-hipofisaria, 86c
GHSR (receptor secretagogo de hormona del
crecimiento), 586
Giba de búfalo, 317
Gigantismo, 105-109. Véase también
Acromegalia
causas, 105
cerebral, 159
descripción, 105
hipofisario, 159-160
Ginecomastia, 417-420, 418c, 419f
características clínicas, 419
causas, 417-418, 418c
complicaciones de, 419
curso, 420
del adolescente, 549
diagnóstico diferencial, 419
fisiopatología, 417-418
patología, 418-419
prevalencia, 417
pronóstico, 420
resultados de laboratorio de, 419, 419f
secuelas de, 419
síntomas y signos, 419
tratamiento, 419-420
Glándula hipófisis, 65-114
anatomía, 66-68, 67f, 68f
anterior, en enfermedad de Cushing, 314
desarrollo, 68-70, 70f, 71c
drenaje venoso de, 69f
efectos del envejecimiento en, 458
embriología, 66-68, 67f, 68f
en el ciclo menstrual, 428-429
histología, 68-70, 70f, 71c
irrigación sanguínea, 67f-69f, 68
materna, durante el embarazo, 559
posterior, 115-128
fisiopatología, 117-118
Glándula paratiroides
anatomía, 228-229, 811
complicaciones de cirugía de, 815
embriología, 228-229, 811
indicaciones para cirugía de,
hiperparatiroidismo familiar, 815
hiperparatiroidismo primario, 811-814,
812f, 813c
hiperparatiroidismo secundario, 814-815
materna, durante el embarazo, 559,
560f-561f
tiroidectomía, cirugía de, 811-815, 812f,
813c, 814f
Glándula pineal, órganos circunventriculares,
75, 75f, 76f
Glándula suprarrenal, 815-818, 818c
anatomía, 815
embriogenia, 815
en síndrome de ovarios poliquísticos
(PCOS), patogenia de, 448-449
indicaciones para intervención quirúrgica,
815-818, 818c
carcinoma cortical suprarrenal, 816-817
exceso de esteroide sexual, 817
feocromocitoma, 817
hiperaldosterismo primario, 815-816
hipercortisolismo, 816
incidentaloma suprarrenal, 817-818,
818c, 819f
riego sanguíneo de, 286, 286f
trastornos de. Véase Trastornos suprarrenales
ubicación, 286, 286f
Glándula tiroides, 163-226
actividad biosintética, 187-188, 187f
anatomía, 163, 164f, 165f, 803-804
anormalidades del desarrollo de, cirugía en,
804
autoanticuerpos contra, 190
autoinmunidad, 183-184
biopsia de, 189-190
biosíntesis de hormonas, efectos del exceso
de yodo sobre, 169
cáncer metastásico hacia, anatomía
patológica de, 218
carcinoma medular, 241-242, 241c, 242c
efectos de la radiación ionizante sobre la,
214
embriogenia, 163, 803-804
espectro de enfermedad autoinmunitaria de
la, 212, 213f
estructura de hormonas tiroideas, 163-164,
166f
exploración de, 191, 192f
pruebas en,
biopsia, 189-190
de las acciones periféricas de las
hormonas tiroideas, 190
en la medición de autoanticuerpos
tiroideos, 190
estudios con imágenes, 188-189, 188f,
189f
fetal, 562
fisiología, 163, 166f
funciones de la,
cambios fisiológicos en, 181-183, 182f,
182c
control de, 173-181
desyodasas hipofisarias y periféricas, 177
durante el embarazo, 181-182
efectos de la enfermedad aguda y crónica
sobre, 182-183, 182f, 182c
efectos de los glucocorticoides en, 295c,
299
efectos del envejecimiento en, 182
en el feto, 181
estimuladores tiroideos, 177
hormona estimulante de la tiroides
(TSH) en, 175-176, 175f, 176f
hormona liberadora de tirotropina
(TRH) en, 173-175, 174f
pruebas de, 184-190
evaluación del metabolismo del yodo
tiroideo, 187-188, 187f
mediciones de T
4
y T
3
séricas,
185-187, 187c
mediciones de TSH sérica, 184-185,
185f-186f, 186c
tirotropina en, 175-176, 175f, 176f
TSH sérica en, 177
hipertensión y disfunción de, 342
histología, 163, 166f
imágenes de, 188-189, 188f, 189f
intervención quirúrgica de,
indicaciones para, 804-811, 804c, 806c,
807c, 809f-811f
anormalidades del desarrollo tiroideo,
804
bocio, 805
cáncer, 217-224, 806-808, 806c, 807c
hipertiroidismo, 804-805
nódulos tiroideos, 805-806
tiroiditis, 805
tipos de resecciones en, 804c
liberación de hormona tiroidea,
anormalidades en la, 168-169
materna durante el embarazo, 559,
560f-561f
metabolismo del yodo, 164-169,
166f-170f
síntesis de, 163-164, 166f
anormalidades de la, 168-169
defectos hereditarios y, 168-169
trastornos de, 190-214
venas de la, 804
Glándulas endocrinas, descripción de, 4
Glaucoma en pacientes diabéticos, 634c,
636-637
Gliburida
en diabetes tipo 2, 611c, 612
en diabetes gestacional, 652
Gliclazida en tratamiento de diabetes tipo 2,
611c, 613
Glimepirida para tratamiento de diabetes tipo
2, 611c, 613
Glipizida para tratamiento de diabetes tipo 2,
611c, 612-613
Globulina de unión a hormonas sexuales
(SHBG), 397
rangos normales, 834c
Globulina de unión a tiroxina (TBG) en
transporte de hormona tiroidea,
169-170, 171c
Globulina fijadora de tiroxina (TBG), rangos
normales, 835c
28Gardner(845-878)Index.indd 85828Gardner(845-878)Index.indd 858 8/9/11 14:46:528/9/11 14:46:52ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

879. ÍNDICE ALFABÉTICO 859
Globulina transportadora de corticosteroides
(CBG)
unión de andrógeno, 292
unión de cortisol, 292
Globulina(s)
de unión a hormonas sexuales, 397
rangos normales, 834c
fijadora de tiroxina, rangos normales, 842c
transportadora de corticosteroides,
andrógenos de unión a, 292
Glomo timpánico, 360
Glucagon, 583-585, 583f, 585c
acción del, 584
bioquímica del, 583-584, 583f
en la respuesta contrarreguladora ante la
hipoglucemia, 659-660, 659f
para hiperinsulinismo congénito, 673
péptidos relacionados con, 584-585, 585c
rangos normales, 835c
secreción de, 584
Glucagonoma, 821
Glucocorticoides
acciones de los, 295c-296c
adenomas suprarrenales secretores de,
síndrome de Cushing debido a,
315
adenomas suprarrenales y, 315
administración de, 325
agonistas de, 294, 297
aldosteronismo remediable con
hiperaldosteronismo familiar tipo I,
337-338
andrógenos suprarrenales y, 285-327
antagonistas de los, 294, 297
deficiencia familiar de, enfermedad de
Addison debida a, 305
definición, 294
efectos biológicos de los, 294
efectos oculares de los, 299
efectos secundarios de los, 325
efectos sobre el tejido de los, 295c-296c,
297
efectos sobre la función de los, 295c-296c,
297-299
en crecimiento posnatal, 137
en pacientes con SIDA con trastornos
suprarrenales, 789-790
mecanismos moleculares de los, 294,
295c-296c
metabolismo intermediario de los,
295c-296c, 297
mutaciones en el gen del receptor de, en
hiperparatiroidismo primario
femenino, 508
osteoporosis inducida por, 270-271
para trastornos no endocrinos, 324-325
síndrome de Cushing debido a, 325
sintéticos para trastornos no endocrinos,
325
supresión de los, 325
supresión del eje hipotálamo-hipófisis-
suprarrenal debida a, 325
y estrés en ancianos, 758, 759f, 760f
Glucógeno, enfermedad por depósito de,
hipertrigliceridemia secundaria
asociada con, 686
Glucosa
en orina en valoración de diabetes mellitus,
601
en plasma, concentraciones circulantes de,
657
en sangre en valoración de diabetes mellitus,
602-603, 602c
fármacos que afectan la absorción de, en
tratamiento de diabetes tipo 2,
611c, 615-616
hepática, trastornos asociados con baja
producción de, 670-673, 670c
para mujeres embarazadas con diabetes
preexistente, 648, 649, 650c
plasmática,
concentraciones circulantes de, 657
en ayunas, 657
Glucosa en sangre para valoración de diabetes
mellitus, 602-603, 602c
Glucosa oral, prueba de tolerancia a la, en
valoración de diabetes mellitus,
602c, 605
Glucosa plasmática en ayunas, límite normal
inferior de, 657
Glucosa, control de, en pacientes diabéticos
hospitalizados, 643-644
Glucosa, efectos de los glucocorticoides en
metabolismo hepático de la, 295c,
297
Glucosa, insulina y proteínas transportadoras
de, 580f, 582-583
Glucosa, prueba de supresión de hormona del
crecimiento con, en valoración de la
función hipotálamo-hipofisaria,
86c
Glucosa, supresión de, en diagnóstico de
acromegalia, 108
Glucosa, trastornos del metabolismo de la, en
pacientes con SIDA, 796-799, 797c,
798c
Glucosidasa, inhibidores de, para diabetes tipo
2, 746c
GLUT. Véase Proteínas transportadoras de
glucosa
Glutamato deshidrogenasa (GDH), gen de,
670c, 671
GnRH. Véase Hormona liberadora de
gonadotropina
Gónada(s)
bipotencial, genes implicados en la
organogénesis de la, 481-483,
482f-483f
disgenética. Véase Disgenesia gonadal
fetales, 562-563
función de, efectos de los glucocorticoides
en, 299
Gonadotropas, descripción de células, 70, 71c
Gonadotropina coriónica
para criptorquidia, terapia intramuscular
con, 410
prueba de estimulación con, en valoración
de la función testicular, 402
rangos normales, 835c
Gonadotropina coriónica humana (hCG), 70
durante el embarazo, 555, 557f
producción de, 554-555, 554f
en la valoración de la función testicular,
402
falta de resistencia testicular a la, 509
Gonadotropina, deficiencia de
aislada, demora de la pubertad y, 537-538,
538f
hipopituitarismo y, 96
Gonadotropina, hormona liberadora de
(GnRH), 73
en la reproducción, 427-428
estructura de, 73c
farmacología para trastornos gonadales
masculinos, 405
terapia intranasal para criptorquidia, 410
ubicación de, 74f
Gonadotropina, prueba de hormona
liberadora de (GnRH)
en evaluación de hormona luteinizante
(LH) y hormona estimulante del
folículo (FSH), 89
en función hipotálamo-hipofisaria, 87c
Gonadotropina(s), 83-84. Véase también
Hormona luteinizante (LH);
Hormona estimulante del folículo
(FSH)
adenomas hipofisarios secretores de, 112
aumento peripuberal de, 532-533
coriónica,
rangos normales, 835c
terapia intramuscular para criptorquidia,
410
en disfunción hipotalámica-hipofisaria, 99
estimulación de hormona liberadora de
(GnRH), durante la pubertad, 533
farmacología para trastornos gonadales
masculinos, 405
hormona liberadora de GnRH, amenorrea
hipotalámica debida a deficiencia
aislada de, 437-440
mediciones de, en valoración de la función
testicular, 402, 402c
mínimo de secreción de, en la niñez media,
532
secreción por tumores, 720
tumores secretores de, en varones, 547
Gradiente de cortisol, 336, 338f
Grasa(s)
anormalidades de la distribución de, e
infección por VIH, 795-796
de la dieta,
absorción de, en transporte de lípidos,
677, 677f
efecto de la restricción de, 678-679
en el manejo de trastornos por
lipoproteínas, 693
restricción de,
efectos de la, 678-679
en el manejo de trastornos de
lipoproteínas, 693
Guanilil ciclasa, receptores enlazados con,
16-17, 17f, 18f
H
HAART (terapia antirretroviral muy activa),
787
Hemocromatosis, hipopituitarismo y, 95
28Gardner(845-878)Index.indd 85928Gardner(845-878)Index.indd 859 8/9/11 14:46:528/9/11 14:46:52ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

880. 860 ÍNDICE ALFABÉTICO
Hemoglobina A
1C
, rangos normales, 835c
Hemoglobina glucosilada en valoración de
diabetes mellitus, análisis de,
604-605, 604c
Hemorragia
decidual durante parto pretérmino (PTB),
564-565, 564f
suprarrenal,
aguda, 307, 307c, 308
enfermedad de Addison debida a,
303-305, 305c
Hermafroditas verdaderos, 443
Hernia, criptorquidia y, 410
Heterogeneidad
del efecto de tratamiento, 62
hística en la resistencia a la insulina en
diabetes tipo 2, 592
17-hidroxicorticosteroides, rangos normales,
825c
18-hidroxicorticosterona, rangos normales,
826c
3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2
Δ
5
-isomerasa, deficiencia de, 511
17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa-3,
deficiencia de, 513
11β-hidroxilasa, deficiencia de, 340
17α-hidroxilasa, deficiencia de, 340,
511-512
18-hidroxipregnenolona, rangos normales,
826c
17-hidroxiprogesterona, rangos normales,
826c
Hígado en mantenimiento de la euglucemia
en estado posabsorción, 660
Hiperaldosteronismo
familiar tipo I en diagnóstico de
aldosteronismo primario, 337-338
familiar tipo II en diagnóstico de
aldosteronismo primario, 338-339
primario, 815-816
manejo quirúrgico para, 815-816
prevalencia, 815
pruebas diagnósticas, 815
Hiperandrogenismo
anovulación e, 445-452, 445c, 447f-449f,
450c
diagnóstico, 446, 448f
hiperplasia suprarrenal congénita e,
451-452
PCOS e, 445-451. Véase también Síndrome
de ovarios poliquísticos
signos clínicos de, 446
síndrome de Cushing e, 452
Hipercalcemia, 242-252
causas, 243, 243c
círculo vicioso de, 243, 243f
datos clínicos, 242, 243f
diagnóstico, 715
diagnóstico diferencial, 244, 244f
diuréticos tiazídicos, 251
enfermedades malignas hematológicas
relacionadas con, 714-715, 714c
hipocalciúrica familiar benigna, 249-250
infantil, 692
inmovilización y, 252
mecanismos de, 243, 243f
mediadores humorales en, 712-713
neonatal grave, 250
patogenia, 712
prevalencia, 712
relacionada con enfermedad maligna, 250,
712-715, 714c
trastornos que causan, 244-252. Véase
también Hiperparatiroidismo
primario (PHP)
endocrinopatías, 251
hipercalcemia relacionada con
enfermedad maligna, 250
hiperparatiroidismo primario (PHP),
244-250, 246f, 247f, 811-814
insuficiencia renal aguda, 252
sarcoidosis, 250-251
síndrome de leche y alcalinos, 252
trastornos granulomatosos, 250-251
tumores endocrinos, 251
tratamiento, 252, 715
tumores sólidos relacionados con, 713-714
vitamina A e, 252
vitamina D e, 251
Hipercalciuria, raquitismo hipofosfatémico
hereditario con, 275-276
Hipercolesterolemia
autosómica recesiva (ARH), 692
familiar, 687
primaria, 687-688
APO B-100 defectuosa familiar, 688
deficiencia de colesterol 7α-hidroxilasa,
688
hipercolesterolemia familiar, 687
hiperlipidemia familiar combinada,
687-688
hiperlipoproteinemia Lp(a), 688
secundaria, 688-689
anorexia nerviosa, 688-689
colestasis, 689
hipotiroidismo, 688
nefrosis, 688
trastornos de inmunoglobulina, 688
Hipercortisolismo, 816
descripción, 816
manejo quirúrgico para, 816
pruebas diagnósticas para, 816
Hiperdesoxicorticosteronismo, 340
Hiperfosfatemia, formas hereditarias de, 281
Hipergastrinemia, causas de, 820c
Hiperglucemia
fármacos para tratamiento, de diabetes
mellitus, 610-618, 611c
que provoca daños micro y macrovasculares,
mecanismos moleculares en, 635
Hiperinsulinemia y síndrome de ovario
poliquístico (PCOS), 449-450,
449f, 450c
Hiperinsulinismo
asociado con insulinomas, 665-666
congénito, 670-673, 670c
causas, 670, 670c
descripción, 670
diagnóstico, 672
persistente, 670-672, 670c
defectos de los canales, 670c, 671
defectos metabólicos en, 670c, 671
presentación clínica, 672
resultados de, 673
tipos de, 670, 670c
transitorio, 670
tratamiento, 672-673
inducido por el ejercicio, 670c, 671
persistente, 670-672, 670c. Véase también
Hiperinsulinismo congénito
persistente
Hiperlipidemia
familiar combinada, 684, 687-688
tratamiento, 692-693
Hiperlipoproteinemia(s)
fármacos en el tratamiento de, 694-698,
696c, 697c
derivados del ácido fíbrico, 695-696
farmacoterapia combinada, 697-698,
697c
inhibidores de HMG-CoA reductasa,
696-697, 696c
inhibidores de la absorción de colesterol,
697
niacina, 695
secuestradores de ácidos biliares, 694-695
por Lp(a), 688
tipo III, hipertrigliceridemia primaria
asociada con, 684-685
Hipernatremia
en ancianos, 758
esencial, 119
Hiperparatiroidismo
durante el embarazo, 569
en ancianos, 757
en neoplasia endocrina múltiple tipo 2
(MEN 2), 730
familiar, 815
primario, 244-250, 811-814, 812f, 813c,
814f
secundario, 814
Hiperparatiroidismo 2 (HRPT2), 245
Hiperparatiroidismo primario (PHP),
244-250, 246f, 247f, 811-814,
812f, 813c, 814f
características clínicas, 245-248, 246f, 247f
características inespecíficas de, 248
causas, 244-245
datos de laboratorio en, 248
descripción, 244
hipercalcemia debida a, 244-250, 246f,
247f
patogénesis de, 244-245
persistente, 814, 814f
prevalencia, 811
pruebas diagnósticas para, 812, 812f
recurrente, 814, 814f
síntomas y signos, 243f, 245-248, 246f,
247f, 811-812
tratamiento, 248-249
quirúrgico, 812-814, 813c
variantes de, 249-250
Hiperplasia
adrenocortical, síndrome de Cushing e, 314
en enfermedad de Cushing, 314
nodular bilateral, síndrome de Cushing e,
315
unilateral, tratamiento quirúrgico en, 339
28Gardner(845-878)Index.indd 86028Gardner(845-878)Index.indd 860 8/9/11 14:46:528/9/11 14:46:52ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

881. ÍNDICE ALFABÉTICO 861
Hiperplasia suprarrenal
congénita (CAH), 340
hiperandrogenismo e, 451-452
lipoide, 510
manifestaciones clínicas de, 504c
tumores testiculares e, 501-504, 502f,
504c
nodular, 322
Hiperprolactinemia, 440-441
persistente, prolactinomas e, 441
Hipersecreción
hipofisaria, trastornos hipofisarios e,
92
suprarrenal en ancianos, 759
Hipersecreción de hormona
adrenocorticotrópica (ACTH)
ectópica, 314
en evaluación de ACTH, 88
Hipertensión
acromegalia e, 342
causas,
adrenocortical, 332-333, 332c
asociadas con el sistema endocrino, 329,
330c
definición, 369
disfunción tiroidea e, 342
efectos del embarazo en, 341
endocrina, 329-343
feocromocitomas e, 369-370
glándula tiroides e, 342
prevalencia, 329
síndrome de Cushing e, 318, 317c,
341-342
Hipertiroidismo, 804-805
anovulación y, 453-454
causas, 804
en ancianos, 739-741, 741c, 742f
datos clínicos, 739, 741c
diagnóstico, 739, 741, 742f
tratamiento, 741
en el embarazo, 567
manejo quirúrgico, 804-805
pruebas diagnósticas para, 804
subclínico, 201
Hipertiroxinemia
disalbuminémica familiar, 201
eutiroidea, causas de, 171c
Hipertrigliceridemia(s), 681-687
aterogenicidad en, 681
causa de pancreatitis asociada con, 681
deficiencia de actividad de lipoproteína
lipasa (LPL), 683
disbetalipoproteinemia familiar, 684-685
hiperlipidemia familiar combinada, 684
lipemias endógena y mixta, 683-684
mediciones de laboratorio de, 682-683
primaria, 683-685
secundaria,
acromegalia, 686
diabetes mellitus, 685
enfermedad por depósito de glucógeno,
686
esteatohepatitis no alcohólica (NASH),
686
estrógenos exógenos, 685
exceso de corticosteroides, 685
hígado graso no alcohólico (NAFLD), 686
hipopituitarismo, 686
hipotiroidismo, 686
infección por VIH, 685
ingestión de alcohol, 685-686
nefrosis, 686
trastornos de complejo de
inmunoglobulina-lipoproteína,
686-687
uremia, 685
signos clínicos de, 681-682, 682f
Hipervitaminosis
A, hipercalcemia debida a, 252
D, hipercalcemia debida a, 251
Hipoalbuminemia, hipocalcemia debida a, 258
Hipoaldosteronismo hiporreninémico en
ancianos, 758
Hipoalfalipoproteinemia familiar, 689-690
Hipobetalipoproteinemia familiar, 691
Hipocalcemia, 252-258, 253f, 253c, 255f,
256c
aguda, 258, 777-779, 778c
diagnóstico, 778-779, 778c
manejo, 779
síntomas y signos, 778c
situación clínica, 777-778
causas, 254-258, 255f, 256c. Véase también
Seudohipoparatiroidismo
deficiencia de vitamina D, 256-257
hipoalbuminemia, 258
hipoparatiroidismo, 254-255
raquitismo hereditario resistente a
vitamina D, 257
seudodeficiencia de vitamina D, 257
seudohipoparatiroidismo, 255-256, 255f,
256c
clasificación de, 252-253, 253c
crónica, 258
datos clínicos, 253-254, 253f
defectos cardiacos de, 253-254
efectos dermatológicos de, 254
efectos oftalmológicos de, 254
manifestaciones neuromusculares de, 253,
253f
reactiva, 668-670, 669c
tratamiento, 258
Hipófisis posterior, 115-128
Hipófisis, función de la
anterior en pacientes con SIDA, 794
posterior en pacientes con SIDA, 794
Hipofisitis
autoinmune, 41
linfocítica, 41
Hipofosfatasia, 276
Hipofosfatemia
autosómica dominante, 275
ligada a X, 275
trastornos de, 274-276
Hipofunción primaria versus secundaria en
diagnóstico de hipopituitarismo, 97
Hipoglucemia
alimentaria (reactiva), 668-670, 669c
funcional, 669-670
anomalías de laboratorio en, 628c
asintomática en diabetes mellitus tipo 1,
626, 626c
asociada con tumor de células no insulares
(NICTH), 667-668, 718-719
autoinmune, 663
diabetes mellitus e, 626-627, 626c, 627c
coma relacionado con, 628, 628c, 631c
respuestas contrarreguladoras para, 627,
627c
tratamiento, 627-628
facticia, 662
inducida por insulina, 85, 87
en evaluación de hormona de
crecimiento, 88
pruebas de, en evaluación de andrógenos
suprarrenales, 302-303
neonatal en pacientes diabéticas, 647
no inducida por tumor de células de los
islotes, 718-719
reactiva, 668-670, 669f
respuesta contrarreguladora hacia la, 659-
660, 659f
catecolaminas en, 659
cortisol en, 660
glucagon en, 659-660, 659f
hormona del crecimiento (GH) en, 660
insulina en, 660
neurotransmisores colinérgicos en, 660
respuesta de sistema nervioso autónomo a
la, 659, 659c
síntomas de, 747, 747c
trastornos de, 657-674. Véase también
Trastornos hipoglucémicos
Hipoglucemiantes orales para diabetes tipo 2,
746c
Hipogonadismo, 793
hipergonadotrópico, 540-542
anorquia, 540-541
criptorquidia, 540-541
disgenesia gonadal, 541
síndrome de Klinefelter, 540
síndrome de Noonan, 542
síndrome de Turner, 541
hipogonadotrópico, 535-540
anorexia nerviosa, 539
aumento en la actividad física, 539
deficiencia aislada de gonadotropina,
537-538, 538f
descripción, 535
desnutrición en, 539
enanismo hipofisario idiopático en, 538,
539f
enfermedad crónica, 539
hipotiroidismo en, 539-540
síndrome de Bardet-Biedl, 539
síndrome de Laurence-Moon, 539
síndrome de Prader-Willi en, 538-539
trastornos del SNC en, 536-537
masculino,
clasificación de, 405, 405c
evaluación de, 403, 404f
permanente, tratamiento de, 544
Hipolipidemia(s)
primaria, 689-691
deficiencia de HDL, 689-690
deficiencia de lipoproteínas que
contienen APO B, 690-691
secundaria, 691
28Gardner(845-878)Index.indd 86128Gardner(845-878)Index.indd 861 8/9/11 14:46:528/9/11 14:46:52ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

882. 862 ÍNDICE ALFABÉTICO
Hiponatremia, 779-782, 780c, 781c
clasificación de, 779, 780c
complicaciones de, 782
diagnóstico, 780-781, 781c
diagnóstico diferencial, 122, 122c
en ancianos, 758
en síndrome de secreción inapropiada de
hormona antidiurética (SIADH),
fisiopatología, 123-124, 123f
tratamiento, 125-126
manejo, 781-782
síntomas de, 124
situación clínica, 779-780, 780c
Hipoparatiroidismo
autoinmune, 41-42
causas, 254-255
descripción, 254
durante el embarazo, 569
familiar, 254
hipocalcemia debida a, 254-255
idiopático, 254
quirúrgico, 254
Hipopituitarismo, 94-99, 98f
causa(s), 94-96
aislada, 96
idiopática, 96
infecciosa, 96
infiltrativas, 95
inmunológica, 95
invasiva, 94
lesión, 95
por infarto, 94-95
yatrogénica, 95-96
datos clínicos, 96-97
datos de laboratorio en, 97
descripción, 94
diagnóstico, 97, 98f
hipertrigliceridemia secundaria asociada
con, 686
tratamiento, 97-99
Hipoplasia
de células de Leydig (resistencia testicular),
509
suprarrenal congénita, enfermedad de
Addison debida a, 305
Hipospadias, 517-518
perineoescrotal seudovaginal periférica,
513
Hipotálamo, 65-114
anatomía, 66-68, 67f, 68f
como parte de un sistema de mayor
tamaño, 73-74
embriogénesis, 66-68, 67f, 68f
en el control del apetito, 74-75
riego sanguíneo al, 67f-69f, 68
Hipotensión, feocromocitomas e, 370
Hipotiroidismo, 191-198, 192c, 194f-196f,
197c
anovulación y, 454
causas, 191-192, 192c
clasificación de, 191
complicaciones del, 195-197
definición, 191
demora de la pubertad e,
539-540
diagnóstico, 195, 195f, 196f
en ancianos, 741-742
causas, 741
datos clínicos, 741
diagnóstico, 741-742
tratamiento, 742
en el embarazo, 567
enfermedad del corazón, 196-197
enfermedad neuropsiquiátrica e, 197
estatura baja asociada con, 156-157
hipercolesterolemia secundaria asociada con,
688
hipertensión e, 342
hipertrigliceridemia secundaria asociada
con, 686
incidencia de, 191-192
patogenia de, 193
presentaciones clínicas de, 193-195, 194f
pubertad precoz asociada con, 548
subclínico, 195
tratamiento, 197-198, 197c
efectos adversos del, 198
evolución, 198
levotiroxina en el, 197, 197c
pronóstico, 198
Hipotiroxinemia eutiroidea, causas de, 171c
Hirsutismo, 323
causas, 446-447, 448f
en síndrome de Cushing, 317, 317c
hiperandrogenismo e, 446, 448f
manejo, 451
prevalencia, 446
Histiocitosis de células de Langerhans, 119
hipopituitarismo e, 95
HIV (VIH), infección por
anormalidades de la distribución de grasa
relacionadas con, 795-796
endocrinopatías en, 787-802
hipertrigliceridemia secundaria asociada
con, 685
patrón de hormonas suprarrenales en,
790, 790c
terapia antirretroviral relacionada con,
800-801
HMG-CoA reductasa, inhibidores de, en el
tratamiento de
hiperlipoproteinemia, 696-697,
696c
Homeostasis
del calcio,
en ancianos, 750-757. Véase también
Osteoporosis en ancianos
en pacientes con SIDA, 789c, 792
del fosfato en pacientes con SIDA, 789c,
792
Homocistinuria, 159
Hormona adrenocorticotrópica (ACTH),
76-78, 76f, 77f
adenomas hipofisarios en, 314
biosíntesis de, 76, 76f
ectópica, síndrome de, 315, 316-317, 318,
715-717, 716c
causas, 315-316, 316f
datos clínicos, 318
fisiopatología, 316-317
pronóstico, 323
tratamiento, 322
efectos sobre la corteza suprarrenal, 290
efectos sobre la regulación de la secreción de
andrógeno, 292
en la evaluación de andrógenos
suprarrenales, 302
esteroidogénesis y, 291, 291f
evaluación de, 85-88
concentraciones plasmáticas, 77f, 85
estimulación de la hipófisis en, 85, 87-88
estimulación suprarrenal en la, 85
hipersecreción en la, 88
función de, 76-77
medición de, 77
péptidos relacionados con, 76-78, 76f, 77f
plasmática,
concentraciones de, en el diagnóstico de
insuficiencia adrenocortical, 309,
310f
en la evaluación de andrógenos
suprarrenales, 300
en síndrome de Cushing, 320, 321f
prueba de estimulación de, 827c
rangos normales, 827c
Hormona adrenocorticotrópica (ACTH),
deficiencia de
evaluación de, 85
hipopituitarismo y, 96
tratamiento, 97-98
parcial en el diagnóstico de insuficiencia
adrenocortical, 309-310
Hormona adrenocorticotrópica (ACTH),
secreción de, 289-290
biosíntesis, regulación de la secreción en,
289-292, 291f
ectópica oculta en síndrome de Cushing,
321
en el control neuroendocrino, 291-292,
291f
inhibición por retroacción rápida, 292
Hormona del crecimiento (GH), 78-80, 78c-
80c, 81f
biosíntesis, 78
efectos metabólicos, 78c
en disfunción hipotalámica-hipofisaria, 99
en el crecimiento posnatal, 132-136,
138f
en la respuesta contrarreguladora ante la
hipoglucemia, 660
evaluación de, 88
función de, 78, 78c, 79c, 81f
medición, 78-79
rangos normales, 835c
reemplazo de, en deficiencia de GH, 150-
154, 150c, 151f-153f
Hormona del crecimiento (GH), deficiencia
de
adquirida, 143c, 147-148
deficiencia de, 143c, 147
congénita, 143c, 146-147, 147f
diagnóstico, 149-150
en ausencia de defectos de anatómicos u
orgánicos definidos, 538, 539f
estatura baja asociada con, 143c, 146-
154, 147f, 150c, 151f-153f
familiar/genética, 159
hipopituitarismo y, 96
28Gardner(845-878)Index.indd 86228Gardner(845-878)Index.indd 862 8/9/11 14:46:528/9/11 14:46:52ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

883. ÍNDICE ALFABÉTICO 863
primaria de IGF-I debida a
insensibilidad, 143c, 148-149
tratamiento, 150-154, 150c, 151f-153f
de la demora de la pubertad y, 544
manejo psicológico de, 154
reemplazo de GH en, 150-154, 150c,
151f-153f
y sus variantes asociada con estatura baja,
143c,146-154, 147f, 150c,
151f-153f
Hormona del crecimiento (GH),
hipersecreción de
causas, 108
en evaluación de GH, 88
Hormona del crecimiento (GH), secreción de
control metabólico de, 79-80
control neural en, 79, 81f
de tumores, 719
ectópica, 108
factores que afectan la, 79-80, 80c, 81f
Hormona del crecimiento (GHR), receptores
de
relacionados con citocina, 14-15, 15f
señales de, 14-15, 15f
Hormona estimulante de la tiroides (TSH)
control de la secreción hipofisaria de, 177
efectos sobre las células tiroideas, 176-177
en el control de la función tiroidea,
175-176, 175f
en tratamiento de hipopituitarismo, 98
evaluación de la, 88
hipopituitarismo y, 96
medición de, 184-185, 185f-186f, 186c
rangos normales, 835c
sérica en el control de la función tiroidea,
177
síndrome de secreción inapropiada de,
208
Hormona estimulante del folículo (FSH),
83-84
biosíntesis de, 83
evaluación de, 89
función de, 84
medición de, 84
rangos normales, 836c
regulación de, 428
secreción de, 84
síntesis de, 429
Hormona liberadora de corticotropina
(CRH), 73
estructura de, 73c
rangos normales, 836c
secreción de, en esteroidogénesis, 289-290
ubicación de, 74f
Hormona liberadora de corticotropina
(CRH), prueba de, 836c
en valoración de andrógenos
suprarrenales, 303
en valoración de la función hipotálamo-
hipofisaria, 87-88, 87c
Hormona liberadora de hormona del
crecimiento (GHRH), 71, 73c
arginina en evaluación de ACTH, prueba
de, 88
en la secreción de GH, 79
rangos normales, 836c
secreción ectópica de, 108
secretada por tumores, 719
ubicación de, 71, 74f
Hormona liberadora de tirotropina (TRH), 73
en el control de la función tiroidea, 173-
175, 174f
en secreción de tirotropina, 82-83, 83f
estructura, 73c
estructura química de, 174f
prueba de,
en la evaluación de TSH, 88
en la valoración de la función
hipotálamo-hipofisaria, 86c
ubicación, 74f
Hormona luteinizante (LH), 83-84
biosíntesis de, 83-84
evaluación de, 89
función de, 84
medición de, 84
rangos normales, 836c
regulación de, 428
resistencia testicular a, 509
secreción de, 84
síntesis de, 429
Hormona paratiroidea (PTH), 228-234, 229f-
234f
análisis de, 231-232
análisis inmunorradiométrico de, utilidad
clínica del, 244f
depuración y metabolismo de, 231
efectos biológicos, 232
en control de homeostasis mineral, 241-258
mecanismos de acción, 232-233
PTHrP, 233
rangos normales, 837c
secreción, 229-230, 229f
síntesis y procesamiento, 230-231, 231f,
232f
Hormona(s), 1-26
acciones de, 2, 3f
actividad biológica de, 5-6, 6f
adenohipofisarias, 71c
aisladas por otro daño hipofisario,
hipopituitarismo y deficiencias de,
96
anatomía de la síntesis de, 117
antidiurética (ADH), rangos normales,
835c
antimülleriana, defectos en la síntesis,
secreción o respuesta a la, 517
biosíntesis de, en regulación de
concentraciones de hormona en el
plasma, 4
de la médula suprarrenal, 347-357. Véase
también Catecolaminas
de los paraganglios, 347-357. Véase también
Catecolaminas
del crecimiento fetal, 130
descripción, 2, 3f
ectópica, efectos de feocromocitoma en
producción de, 371
efectos de glucocorticoides en las, 296c, 299
efectos de la secreción de GH de las, 80,
80c
efectos de secreción de prolactina de las, 82,
82c
en plasma, regulación de las
concentraciones de, 4-5, 5f
en prevención y tratamiento de osteoporosis
relacionada con glucocorticoides,
271
equilibrio de, durante el embarazo en
pacientes con diabetes, 644, 646
esteroideas durante el embarazo, 558-559
fisiología de la función de las, 115-117,
116f
hipotalámicas, 70-75, 72c, 73c, 74f, 75f
intestinales, 721
liberación de,
anatomía, 117
en regulación de concentraciones de
hormona en el plasma, 4
metabolismo de, en regulación de
concentraciones de hormona en
plasma, 4-5
naturaleza química de las, 3-4
ováricas, 426
en el embarazo, 555, 556f-557f
peptídicas, acción nuclear de, 18
preproparatiroidea, estructura, 230, 230f
procesamiento de precursor de, en
regulación de concentraciones de
hormona en el plasma, 4
relación con el sistema nervioso, 2-3
secretadas por tumores, 719-720
unión de, en el plasma en la regulación de
concentraciones de hormona en el
plasma, 4, 5f
Hormona(s) de la parte anterior de la
hipófisis, 75-78
descripción, 75
hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y
péptidos relacionados, 76-78, 76f,
77f
Hormona(s) esteroideas
durante el embarazo, 558-559
efectos no genómicos de, 25
síndromes de resistencia del receptor de,
25-26
Hormona(s) hipofisarias
adenohipofisarias, 71c
en el puerperio, 566
fetales, 562
hipófisis anterior, 75-78, 76f, 77f
Hormona(s) ováricas, 426
en el embarazo, 555, 556f-557f
Hormona(s) polipéptidas
durante el embarazo, 555-558, 556f-557f
coriónicas, 558
lactógeno placentario humano, 555,
557f, 558
tumores benignos y malignos y sus
endocrinopatías asociadas y, 712,
712c
Hormona(s) tiroideas
acciones de las, 178-181, 178f-180f
control de, 173-181
autorregulación tiroidea, 177-178
efectos fisiológicos de las, 179-181, 180f
en el crecimiento posnatal, 132
metabolismo de las, 171-172, 172f, 172c,
173f
28Gardner(845-878)Index.indd 86328Gardner(845-878)Index.indd 863 8/9/11 14:46:538/9/11 14:46:53ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

884. 864 ÍNDICE ALFABÉTICO
Hormona(s) tiroideas (continuación)
proporción de unión a (THBR), 185
proteólisis de secreción de, 167f, 168
prueba de acciones periféricas de, 190
pruebas de, en sangre, 184-187, 185f-186f,
186c, 187c
mediciones de T
4
y T
3
séricas, 185-187,
187c
mediciones de TSH sérica, 184-185,
185f-186f, 186c
receptores de (THR), y mecanismos de
acción, 178-179, 178f, 179f
secreción de, 164-168, 166f-170f
síntesis de, 164-168, 166f-170f
transporte de, 169-171, 170f, 171f, 171c
albúmina en, 170-171
globulina de unión a tiroxina (TBG) en,
169-170, 171c
transtirretina en, 170
Hormona(s) hipofisiotrópicas, 70-73, 72c,
73c, 74f
estructura de, 73c
secreción de, 69f
HRPT2 (hiperparatiroidismo 2), 245
Hueso(s)
acciones de la vitamina D en, 239-240
células de, 259f-261f, 260-261
efectos de la diabetes en, 634c, 641-642
efectos de los glucocorticoides en, 295c,
297-298
estructura de los, 259-261, 259f-261f
factores que afectan la fisiología de los,
751-752, 752f, 753f
funciones del, 258
hambrientos, 258, 778
mineral óseo, 260
remodelación de, 261-262, 263f
resorción mediada por osteoclastos, 260,
261f
trastornos de los, en pacientes con SIDA,
789c, 791-792. Véase también
Trastornos óseos y de mineral en
pacientes con SIDA
I
IC (intervalo de confianza), 49
IDF (International Diabetes Federation), 705
Ignorancia, 33
Imágenes
con radionúclidos de la glándula tiroides,
188-189, 188f, 189f
de la glándula tiroides, 188-189, 188f, 189f
de nódulos tiroideos benignos, 216, 216f
en bocio no tóxico, 210-211
en diabetes insípida, 121
en enfermedad de Addison, 307
por resonancia magnética (MRI),
en la función hipotálamo-hipofisaria, 90,
91f
hipofisaria en síndrome de Cushing, 320-
321
para feocromocitoma, 378-379
Implantación, concepción e, 553-555, 554f
Implantes subdérmicos en anticoncepción,
472-473
Impotencia en ancianos, 761
Impronta genómica materna, 365
Inanición, problemas en la evaluación del eje
hipotálamo-hipófisis e, 89
Incidentaloma suprarrenal, 817-818, 818c,
819f
descripción, 817
diagnóstico, 818
diagnóstico diferencial, 818c
tratamiento, 818
Incretinas
en secreción de insulina, 578-579, 579c
en tratamiento de diabetes tipo 2, 611c,
616-617
Índice glucémico en tratamiento de diabetes,
610
Indinavir, efectos en el metabolismo de
glucosa y lípidos, 797, 798c
Infarto, hipopituitarismo debido a, 94-95
Infecciones
del tracto genital relacionadas con
infertilidad masculina, 415
diabetes debida a, 599
durante parto pretérmino (PTB), 564, 564f
en pacientes diabéticos, 634c, 642
enfermedad de Addison debida a, 305
hipopituitarismo e, 96
oportunistas en pacientes con SIDA,
con trastornos hipofisarios, 794
con trastornos suprarrenal, 789
con trastornos tiroideos, 788
piogénicas crónicas de la piel en pacientes
diabéticos, 641
Infertilidad, 423-476, 461-464
causas asociadas con el varón, 463, 464
criptorquidia e, 410
definición, 461
descripción, 461
diagnóstico, 461-463
factor masculino de la, 463
manejo, 464
inexplicada, 463
manejo, 464, 464c
manejo de la pareja con, 463-464, 464c
masculina, 413-415, 414c
características clínicas, 404f, 414
causas, 413-414, 414c
curso, 415
estudios de imágenes, 414
fisiopatología, 413-414, 414c
prevalencia, 413
pronóstico, 415
resultados de laboratorio, 404f, 414
síntomas y signos, 414
tratamiento, 414-415
relacionada con obesidad y síndrome de
ovario poliquístico, 706
síndrome de Klinefelter, 493
trastornos ovulatorios, 461-462
manejo, 463
trastornos pélvicos, 462-463
manejo, 463
Inflamación
durante parto pretérmino (PTB), 564, 564f
resistencia a la insulina en diabetes tipo 2,
591-592
Infundibulohipofisitis linfocítica, 119
Infusión subcutánea continua de insulina
(CSII), 620
Inhibición por retroacción
en control neuroendocrino de la secreción
de ACTH y cortisol, 291-292
rápida de la secreción de ACTH, 292
Inhibidores
de alfa-glucosidasa para tratamiento de
diabetes tipo 2, 611c, 615-616, 625
de la enzima convertidora de angiotensina
(ACE) en el manejo de
feocromocitoma y paraganglioma,
383
de la transcriptasa inversa no nucleósidos,
efectos en el metabolismo de glucosa
y lípidos de, 797, 798c
DPP-4 para tratamiento de diabetes tipo 2,
611c, 617, 746c
Inmovilización, hipercalcemia debida a, 252
Inmunidad
adaptativa, 31
innata, 31
Inmunoglobulina inhibidora de la unión a
tirotropina (TB-II), rangos
normales, 837c
Insuficiencia adrenocortical. Véase también
Enfermedad de Addison
autoinmunitaria, 303, 305c
diagnóstico de, 308-310, 309f, 310f
concentraciones plasmáticas de ACTH
en, 309, 310f
evaluación de deficiencia parcial de
ACTH en, 309-310
prueba de estimulación rápida con
ACTH en, 308-309, 309f, 310f
inducida por fármacos, 306
primaria, 303-308. Véase también
Enfermedad de Addison
pronóstico, 312
secundaria, 304f, 308-312
causas, 304f, 308
datos clínicos, 308
datos de laboratorio en, 308
fisiopatología, 308
trastornos de, 303-312
enfermedad de Addison, 303-308
tratamiento, 310-312, 310c-312c
cobertura con esteroides para
intervención quirúrgica en, 312,
312c
cortisol en, 311
líquidos por vía intravenosa en, 311
respuesta al, 311-312
terapia de mantenimiento en, 311, 311c
Insuficiencia hipofisaria, trastornos
hipofisarios e, 92
Insuficiencia ovárica
diagnóstico, 442-443
prematura (POF), 443-445, 443f
causas yatrogénicas, 444
definición, 443
origen autoinmune de, 444
origen genético de, 443-444, 443f
síndrome de ovario resistentes y, 444
primaria, hipogonadismo
hipergonadotrópico e, 541-542
28Gardner(845-878)Index.indd 86428Gardner(845-878)Index.indd 864 8/9/11 14:46:538/9/11 14:46:53ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

885. ÍNDICE ALFABÉTICO 865
Insuficiencia renal aguda, hipercalcemia
debida a, 252
Insuficiencia suprarrenal
aguda, 768-769, 768c
diagnóstico, 768
manejo, 768-769, 768c
sepsis, 769
situación clínica, 768
anovulación e, 453
autoinmune, 40-41, 41c
eje hipotalámico-hipofisario en, 303, 304f
en ancianos, 759-760
hipercalcemia debida a, 251
Insuficiencia testicular primaria,
hipogonadismo hipergonadotrópico
e, 540
Insulina, 575-583, 576f-578f, 579c,
580f-582f, 581c, 617-622
acción de la, 579-580, 580f, 581f
defectos genéticos en la, 597-598
alergia a la, 625-626
aspartato, 619
biodisponibilidad de la, 618-619, 618f,
618c
bioquímica de la, 575-577, 576f
biosíntesis de la, 575, 576f
composición de la, 576f, 577
concentraciones de, en valoración de
diabetes mellitus, 605
de acción breve, secretagogos de, para
diabetes tipo 2, 746c
de acción rápida, análogos de, 619
detemir, 620
duración de la acción de los tipos de, 618,
618f
efectos en el SNC de la, 581, 581c
efectos en el tejido adiposo, 581, 581c
efectos endocrinos de la, 581, 581c
efectos metabólicos de, 580-582, 581c,
582f
efectos endocrinos, 581, 581c
efectos paracrinos, 580
proteína cinasa activada por monofosfato
de adenosina (AMPK), 581-582,
582f
relacionados con nutrientes, 581-582,
582f
efectos musculares de la, 581
en diagnóstico de insulinoma, 665
en el crecimiento fetal, 131
en el manejo de cetoacidosis diabética,
630
en la respuesta contrarreguladora ante la
hipoglucemia, 659
en tratamiento de diabetes, 617-622
inmunopatología, 625-626
factores que reducen la respuesta a la, 590,
590c
fármacos que actúan sobre los tejidos blanco
de la, 611c, 613-615
glargina, 619-620
glulisina, 619
hipoglucemia inducida por, 85, 87
inhalada, 621
inhibición del catabolismo mediante, 581,
581c
inyectable, 618, 618c
sitios para, 620-621
lipodistrofia en, 626
manejo durante cirugía, 642, 643c, 644c
para diabetes gestacional, 650-651
para diabetes tipo 1, 39
para diabetes tipo 2, 747-749, 748f, 748c
para estado hiperglucémico hiperosmolar en
diabetes mellitus, 633
para mujeres embarazadas con diabetes
preexistente, 648, 649, 650c
péptido C de, rangos normales, 838c
polipéptido amiloideo de los islotes (IAPP),
583
preparaciones de, 618-620, 618f, 618c
de acción corta, 619
de acción prolongada, 619-620
disponibles en EUA, 618, 618c
mezclas, 620
producción humana de, 617-618
promoción del anabolismo mediante, 581,
581c
proteínas transportadoras de glucosa
(GLUT) y, 580f, 582-583
prueba de hipoglucemia con, en evaluación
de la función hipotálamo-
hipofisaria, 85, 87, 86c
prueba de hipoglucemia inducida por, en
evaluación de andrógenos
suprarrenales, 303
rangos normales, 837c
regulación de la liberación de, 578-579,
579c
regular, 619
secreción de, 577-579, 577f, 578f, 579c
amplificadores en, 578, 579c
estimulantes en, 578, 579c
incretinas en, 578-579, 579c
subcutánea en cetoacidosis diabética, 631
vías de administración, 620-622
bombas de, 621
infusión subcutánea continua (CSII) de,
621
jeringas y agujas para, 620
plumas de inyección de, 621
por inhalación, 621
sitios de inyección para, 620-621
trasplante de células insulares en, 621-
622
trasplantes de páncreas en, 621
Insulina, resistencia a la
efectos de la obesidad en la, 704-705
en diabetes tipo 2, 590c, 591-592
causas, 590c, 591-592
causas clínicas, 592
heterogeneidad hística en, 592
en pacientes con SIDA, 796-799, 797c,
798c
inmune, 626
mediciones de, 450, 450c
Insulina, señalización de la
desactivación de la, 580
descendente, 579, 580f
esquema de la, 579, 580f
vía de, en la regulación transcripcional,
579-580, 581f
Insulinoma(s), 663-667, 665c, 666f, 819-820
datos clínicos en, 664
descripción, 663-664, 819
diagnóstico, 664-667, 665c, 666f, 819
antecedentes del paciente en, 664
ayuno de 72 horas en, 664-665, 665c
estudios para localización de tumores,
666-667, 666f
insulina en, 665
monitor casero de glucosa en sangre,
664
pruebas de estimulación en, 665
en neoplasia endocrina múltiple tipo 1
(MEN 1), 724
hiperinsulinismo asociado con, 665-666
síndrome de, 819
tratamiento, 667, 820
International Diabetes Federation (IDF),
705
International Obesity Task Force, 699
Intervalo de confianza (CI), 49
Intervención quirúrgica
bariátrica en manejo del paciente obeso,
708
con preservación de la corteza suprarrenal
en el manejo de feocromocitoma y
paraganglioma, 386
Islotes de Langerhans, tipos celulares de, 574,
575c
Isófana, 619
J
Jerarquías de evidencia en EBM, 62, 62c
Jeringas en administración de insulina, 620
K
Ketoconazol para tratamiento de adenoma
hipofisario secretor de ACTH, 111
L
Lactación, 566
oxitocina durante, 126
Lactantes de madres diabéticas, estatura alta
relacionada con, 160
Lactógeno placentario humano durante el
embarazo, 555-558
Lactotropas, descripción, 69, 71c
LADA (diabetes autoinmune latente del
adulto), 588
Laparoscopia en manejo de feocromocitoma y
paraganglioma, 385-386
Laparotomía abierta en manejo de
feocromocitoma y paraganglioma,
386
LBD. Véase Dominios de unión al ligando
Lecho placentario humano, microanatomía
del, 554f
Lecitina colesterol acetiltransferasa, deficiencia
de, 690
Leptina
durante la pubertad, 533-534
en la regulación del apetito, 700-701
rangos normales, 837c
resistencia a la, en la obesidad, 702
señales gastrointestinales a corto plazo y,
700-701, 701c
28Gardner(845-878)Index.indd 86528Gardner(845-878)Index.indd 865 8/9/11 14:46:538/9/11 14:46:53ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

886. 866 ÍNDICE ALFABÉTICO
Leptina-melanocortina, sistema de
balance de energía, 702, 702f
mutaciones en genes relacionados con,
obesidad monogénica debida a, 703,
704c
Leucemias, hipercalcemia por enfermedad
maligna y, 714-715, 714c
Leucocitos, efectos de glucocorticoides en,
298
Levonorgestrel
en anticoncepción de urgencia, 475-476
estructura química, 465f
Levotiroxina en tratamiento de
hipotiroidismo, 197, 197c
Leyes de acción de masas (receptores), 4, 5-6
LH. Véase Hormona luteinizante
17,20-liasa, deficiencia de, 512-513
Lidocaína en manejo de feocromocitoma y
paraganglioma, 385
Ligando, receptores del factor de crecimiento
unidos a, 14, 14f
Linfocitos B, reactivación y diferenciación de,
29
Linfoma(s)
hipercalcemia por enfermedad maligna y,
714-715, 714c
tiroideo
anatomía patológica de, 218
intervención quirúrgica de, 808
Lipasa sensible a hormonas, efectos de la
insulina en, 581, 581c
Lipemias endógena y mixta, 683-684
Lípido(s)
análisis de laboratorio de, 680
metabolismo de,
efectos de la hormona tiroidea en el, 181
trastornos del, en pacientes con SIDA,
798c, 799-800
resistencia a la insulina en diabetes tipo 2 y
almacenamiento ectópico de, 591
transporte de,
absorción de grasa de la dieta en, 677,
677f
apolipoproteínas B en, 676
apolipoproteínas C en, 676-677, 676c
catabolismo de lipoproteínas de baja
densidad (LDL) en, 679
economía del colesterol en, 679-680
formación de lipoproteínas de muy baja
densidad en, 677, 678f
lipoproteínas plasmáticas en, 676, 676c,
677f
metabolismo de lipoproteínas de alta
densidad (HDL) en, 679
metabolismo de lipoproteínas ricas en
triglicéridos en el plasma en, 677-
679
perspectiva general del, 676-680, 676c,
677f, 678f
secreción de quilomicrones y, 677, 677f
Lipodistrofia(s), 691-692
en el sitio de inyección por insulina, 626
familiar de extremidades y tórax, 691
familiar generalizada, 691
formas congénitas y adquiridas de, 597
trastornos asociados con, 691-692
Lipoproteína(s)
análisis de laboratorio de, 680
de alta densidad (HDL),
catabolismo de, 679
fuentes de, 679
hipolipidemia primaria debida a
deficiencias de, 689-690
metabolismo de, en el transporte de
lípidos, 679
de baja densidad (LDL), catabolismo de, en
el transporte de lípidos, 679
de muy baja densidad, formación en el
transporte de lípidos, 677, 678f
en diabetes, 606
plasmáticas,
diferenciación clínica de patrones
anormales de, 680-681
en el transporte de lípidos, 676, 676c, 677f
remanentes de,
destino de, 678
formación de, 678
ricas en triglicéridos, metabolismo de,
en el plasma, 677-679
en el transporte de lípidos, 677-679
trastornos del metabolismo de, 675-698
vidas medias de, 678
Lipoproteína lipasa (LPL)
hidrólisis mediante, 677
hipertrigliceridemia primaria asociada con
deficiencia de actividad de, 683
regulación biológica de, 677
Lipoproteínas, trastornos de, 675-698
análisis de laboratorio de, 680
aterosclerosis, 675-676
deficiencia de proteína de transferencia
de ésteres de colesterilo, 692
diferenciación clínica de patrones
anormales de lipoproteínas
plasmáticas, 680-681
diferenciación de, 680-681
efectos de la ingestión de alcohol, 693
ejemplos de casos, 681
enfermedad de Niemann-Pick, 692
enfermedad de Wolman, 692
enfermedad por depósito de éster de
colesterilo, 692
esfingolipidosis, 692
factores de la dieta en el manejo de,
693-694
ácidos grasos omega-3, 693
antioxidantes, 693-694
carbohidratos, 693
dieta universal, 694
reducción de la ingesta de colesterol,
693
restricción de la ingestión calórica, 693
restricción de la ingestión de grasa, 693
vitamina B, 694
fármacos empleados en tratamiento de
hiperlipoproteinemias, 694-698,
696c, 697c
fitoesterolemia, 692
hipercalcemia infantil, 692
hipercolesterolemia,
autosómica recesiva (ARH), 692
familiar, 687-688
primaria, 687-688
secundaria, 688-689
hipertrigliceridemias, 681-687
hipolipidemia,
primaria, 689-691
secundaria, 691
lipodistrofias, 691-692
progeria, 692
síndrome de Werner, 692
trastornos poco comunes, 692
variantes de PCSK9, 692
xantomatosis cerebrotendinosa, 692
Líquido(s)
corporales, calcio en, 228, 228c
intersticial, muestras de glucosa en, en
valoración de diabetes mellitus, 603
por vía intravenosa en tratamiento de
insuficiencia adrenocortical, 311
Liraglutida en tratamiento de diabetes tipo 2,
611c, 616-617
Litio, efectos en hiperparatiroidismo primario
y terapia con, 250
Lopinavir/ritonavir, efectos en el metabolismo
de glucosa y lípidos de, 797, 798c
Lumona, 74
Luteólisis, 435
Lyon Diet Heart Study, 610
M
Macroadenomas
hipofisarios, definición de, 99
MRI de, 90
tratamiento, 104, 105
Macrosomía fetal, efectos de la diabetes
durante el embarazo en, 647
Maduración meiótica, control de, 434, 434f
Magnesio
hipoparatiroidismo debido a la disminución
del, 255
sulfato de, en manejo de feocromocitoma y
paraganglioma, 385
Mamas, desarrollo de las, 528, 528f
Mamosomatotropas, 70
Manchas pretibiales en pacientes diabéticos,
641
Masa ósea
máxima reducida, trastornos asociados con,
264, 264c
tratamiento de la demora de la pubertad
sobre, 545
Masas selares versus masas paraselares, 100c
Masas suprarrenales
descubiertas de manera incidental, 381-391
incidentales, 323-324
Matriz ósea, trastornos primarios de la, 276-
277
Mediadores químicos en la comunicación
intercelular, 66f
Medicina basada en evidencias (EBM), 58,
61-63, 61c, 62c
aplicación de resultados en la práctica y
evaluación del rendimiento, 62-63
definición, 58
encontrar la mejor evidencia en, 61
evaluación de la validez y la utilidad de la
evidencia, 61-62, 61c, 62c
28Gardner(845-878)Index.indd 86628Gardner(845-878)Index.indd 866 8/9/11 14:46:538/9/11 14:46:53ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

887. ÍNDICE ALFABÉTICO 867
U.S. Preventive Task Force (USPSTF), 62,
63c
Mediciones de T
4
y T
3
séricas, 185-187, 187c
Medroxiprogesterona, estructura química del
acetato de, 466f
Médula suprarrenal, 345-393. Véase también
Paragangliomas; Feocromocitomas
anatomía, 346-347, 346f
estructura macroscópica, 346
estructura microscópica, 346-347
inervación, 347
riego sanguíneo de, 347
descripción, 345-346
embriogénesis, 346, 346f
hormonas de, 347-357
catecolaminas, 347-357
trastornos de, 355f, 357-358, 357c, 358f
deficiencia de adrenalina, 355f, 357-358,
357c, 358f
deficiencia de noradrenalina, 355f,
357-358, 357c, 358f
Meglitinida, análogos de, en tratamiento de
diabetes tipo 2, 611c, 613
Melatonina
descripción, 75
formación y metabolismo de, 76f
Membrana mucosa, efectos de la diabetes en
la, 634c, 641
Menarquia
durante la pubertad, 534
media de edad de la, 436
prematura, 548
MENIN, 245
Menopausia, 455-461
atrofia genital asociada con, 458-459
cambios del sistema endocrino relacionados
con, 456-457, 457c
consecuencias de la, 458-461, 461c
enfermedad cardiovascular por aterosclerosis
asociada con, 460
osteoporosis asociada con, 459-460
pérdida ósea asociada con, 459
redución de ovocitos durante la, 455-456,
456f
síntomas vasomotores asociados con, 458
Mensajeros neuroendocrinos, 65-66, 66c
Mestranol, estructura química del, 465f
Metabolismo
celular del calcio, 227-241
de hormona en regulación de concentración
de hormona en el plasma, 4-5
efectos de catecolaminas en el, 357, 357c
efectos de la insulina en el, 580-582, 581c,
582f
efectos de la obesidad en el, 704-705
efectos puberales en el, 535
hepático de glucosa, efectos de
glucocorticoides en el, 295c, 297
periférico de la glucosa, efectos de los
glucocorticoides en, 295c, 297
secreciones de tejido adiposo que influyen
sobre el, 704f
Metanefrina(s)
desconjugadas, 373
en pruebas de feocromocitoma, 373-374,
376c
libres plasmáticas, 374
fraccionadas, 373-374, 376c
fraccionadas en feocromocitoma, prueba
de, 373-374, 376c
rangos normales, 837c-838c
totales, 373
urinarias fraccionadas de 24 horas, 374
Metástasis tiroidea, cirugía para, 808
Metayodobencilguanidina (MIBG), examen
con, de feocromocitoma, 379-380,
379f, 379c
Metayodobencilguanidina, terapia con
(
131
I-MIBG), en manejo de
feocromocitoma y paraganglioma,
390-391, 390f
Metformina
en manejo de diabetes gestacional, 652
en tratamiento de diabetes tipo 2, 611c,
613-614, 625, 746-747, 746c
α-metilparatirosina en manejo de
feocromocitoma y paraganglioma,
383-384
Metimazol para enfermedad de Graves,
203
Metirapona en manejo de adenoma hipofisario
secretor de ACTH, 111
Metirapona, prueba de estimulación con,
838c
en valoración de andrógenos suprarrenales,
302-303
en valoración de la función hipotálamo-
hipofisaria, 86c, 87
Metirosina en manejo de feocromocitoma y
paraganglioma, 383-384
Microadenoma(s)
hipofisarios, definición de, 99
MRI de, 90
tratamiento, 104-105
Microalbuminuria en valoración de diabetes
mellitus, 601-602
Micropene, 517-518, 518c
Mieloma
múltiple, hipercalcemia por enfermedad
maligna y, 714, 714c
osteoesclerótico, 44-45
Miglitol en tratamiento de diabetes tipo 2,
611c, 616
Mineral(es)
óseo, 260
trastornos de, en pacientes con SIDA, 789c,
791-792. Véase también Trastornos
óseos y de mineral en pacientes con
SIDA
vitamina D y PTH en control de
homeostasis, 241-258
Mineralización, inhibidores de la, 277
Mineralocorticoides
en pacientes con SIDA con trastornos
suprarrenales, 790, 790c
formas de exceso de, 340-341, 341f
Miocardiopatía por catecolamina,
feocromocitomas y, 370
Mitiglinida en tratamiento de diabetes tipo 2,
611c, 613
Mitotano en manejo de adenoma hipofisario
secretor de ACTH, 111
Mixedema
con cardiopatía, 198
pretibial, 199-200, 199f, 200f
Moduladores selectivos del receptor de
estrógenos (SERM) en manejo de
osteoporosis, 268, 459-460, 756
MODY (diabetes hereditaria juvenil),
593-595, 594c
Mola hidatidiforme, 208
Molécula de receptor de esteroides, esquema
de la estructura de, 19f
Monitoreo fetal para embarazo en mujeres con
diabetes preexistente, 649, 649c
MRI. Véase Imágenes por resonancia
magnética
Muerte
cerebral, 119
anoxia cerebral, 119
intrauterina, diabetes durante el embarazo y,
647
Muestreo
del seno petroso inferior en síndrome de
Cushing, 321
venoso suprarrenal (AVS) en diagnóstico de
aldosterismo primario, 336-337,
338f
Mujeres
andrógenos en, en disfunción hipotalámico-
hipofisaria, 99
cambios puberales en las, 528, 528f,
529f
disfunción gonadal en, prolactinomas y,
102
efectos de los andrógenos suprarrenales en,
299
endocrinología de transición lúteo-folicular
en, 428, 429f
feocromocitomas en, 372
hiperparatiroidismo primario en (PHP) en,
492c, 502-509, 502f, 504c. Véase
también Seudohermafroditismo
femenino
precocidad contrasexual incompleta en,
548
pubertad precoz isosexual incompleta en,
547-548
tasas de producción, secreción y depuración
metabólica de esteroides plasmáticos
en, 427, 428c
Músculo(s)
efectos de la insulina en los, 581
liso extravascular, efectos de las
catecolaminas en el, 357
Mutaciones
del DNA mitocondrial, 596
del gen receptor de hormona estimulante de
la tiroides (TSH), 209
del gen SDHB, 365
del gen SDHC, 365
del gen SDHD, 365
en el gen de prolil hidroxilasa dominio 2
(PHD2), 366
RET,
frecuencia de, 242, 242c
presentaciones clínicas resultado de, 241,
241c
28Gardner(845-878)Index.indd 86728Gardner(845-878)Index.indd 867 8/9/11 14:46:538/9/11 14:46:53ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

888. 868 ÍNDICE ALFABÉTICO
N
Nacimiento
cambios endocrinos al, 532
prematuro, 563-565, 564f. Véase también
Parto pretérmino
Nacimiento prematuro, SGA y, 143c, 145
Nateglinida en tratamiento de diabetes tipo 2,
611c, 613
National Cholesterol Education Program
(NCEP)-Adult Treatment Panel III,
705
Necrobiosis lipoídica diabética, 641
Necrosis tumoral (TNF), receptores del factor
de, 15-16, 16f, 33
Nefropatía diabética, 634c, 637
durante el embarazo, 648
Nefrosis
hipercolesterolemia secundaria asociada con,
688
hipertrigliceridemia secundaria asociada
con, 686
Nelfinavir, efectos en el metabolismo de
glucosa y lípidos, 797, 798c
Neonato(s)
efectos de la diabetes gestacional en,
646-647, 646c
embarazo en mujeres con diabetes
preexistente, 649-650
hiperinsulinismo transitorio en, 670
hipotiroidismo en, 193
Neoplasia endocrina múltiple (MEN),
723-735
complejo de Carney y, 733-734
enfermedad de von Hippel-Lindau y,
734
MEN 1, 723-729, 724c, 725f, 726f,
728f
adenomas hipofisarios, 724
adenomas suprarrenales en, 724-725
descripción, 723-725, 724c
diagnóstico, 724
esporádica, 723
insulinomas en, 724
manifestaciones clínicas de, 723, 724c
patogenia de, 725-726, 725f
prevalencia, 723
pruebas de detección, 727-729, 728f
síndromes, 245
tratamiento, 726-727
MEN 2, 729-733, 729f-731f, 729c
características fenotípicas en, 730
descripción, 729-730, 729f, 729c
diagnóstico, 730
genética de, 361-362, 361c, 729-730
hiperparatiroidismo en, 730
manifestaciones clínicas de, 729, 729c
patogenia de, 730-732, 731f
prevalencia, 729
pruebas de detección de, 732-733
tratamiento, 732
MEN 2A, síndromes, 245
MEN X, 734
neurofibromatosis tipo 1 y, 734
síndrome de McCune-Albright y,
734
síndromes, 245, 250
Neoplasia(s)
criptorquidia y, 410
en pacientes con SIDA,
con trastornos hipofisarios, 794
con trastornos suprarrenales, 789-790
con trastornos tiroideos, 788
gonadal, 501-502
Nervios
colinérgicos, 346
del sistema nervioso autónomo, divisiones
de, 345
preganglionares,
parasimpáticos, 345
simpáticos, 345-346
Neuroblastoma, 360, 377
Neuroendocrinología, 73-74
Neurofibromatosis
de von Recklinghausen tipo 1 (NF-1), 364,
364c
tipo 1, afección de múltiples órganos
endocrinos en, 734
Neuroglucopenia, fisiopatología de la
respuesta contrarreguladora ante la,
658-661, 658f, 659f, 659c, 661c
Neurohipófisis, 115-128
Neurona(s)
feocromocitomas y paragangliomas en
secreción de enolasa específica para
(NSE), 368
neurohipofisarias,
anormalidades genéticas de, 118
lesiones patológicas de, 118-119, 119f
parvicelulares, 74
Neuropatía diabética, 634c, 638-640
autónoma, 634c, 639-640
descripción, 638
dolorosa, 634c, 638-639
periférica, 634c, 638-639
aislada, 634c, 638
Neuropéptido Y (NPY), feocromocitomas
y paragangliomas en secreción de,
368
Neurotransmisores
acciones de, 2, 3f
colinérgicos en la respuesta
contrarreguladora ante la
hipoglucemia, 660
receptores de, 6-7, 7f, 7c
Nevirapina, efectos en el metabolismo de
glucosa y lípidos de, 796, 798c
Niacina en tratamiento de
hiperlipoproteinemias, 695
Nifedipina en manejo de feocromocitoma y
paraganglioma, 383
Niños
hipotiroidismo en, 193
manifestaciones del feocromocitoma en,
371
pérdida de peso en, 708
NIPHS (síndrome de hipoglucemia
pancreatógena sin insulinoma), 669
Nitroglicerina en manejo de feocromocitoma
y paraganglioma, 385
Nitroprusiato en manejo de feocromocitoma y
paraganglioma, 385
NNT (número necesario para tratar), 54
Nódulos tiroideos, 209, 215-217, 215c, 216f,
217f
benignos, 215-217
causas de, 215, 215c
diferenciación de lesiones malignas,
215-217, 215c
diferenciación de lesiones benignas y
malignas, 215-217, 215c
en ancianos, 743
antecedentes de, 215
estudios de imágenes, 216, 216f
manejo de, 217, 217f
intervención quirúrgica, 805-806
biopsia con aguja en, 216-217
factores del suero en, 216
Noradrenalina
conversión a adrenalina, 348-349
deficiencia de, trastornos que causan,
357-358, 357c
Noretindrona, estructura química de, 465f
Noretinodrel, estructura química del, 465f
Norgestimato, estructura química del, 465f
NPH (protamina neutra de Hagedorn), 619
Núcleos hipotalámicos, funciones de, 72c
Número necesario para tratar, 54
Nutrientes, efectos de la insulina sobre,
581-582, 582f
O
Obesidad, 452-454, 699-709
complicaciones de,
cáncer, 706
cardiovasculares, 705
diabetes tipo 2, 704-705
dislipidemia, 705
enfermedad de hígado graso no
alcohólica (NAFLD), 706
gastrointestinales, 706
ginecológicas, 706
investigación y prevención, 706
mecanismos fundamentales, 703-704
pulmonares, 705-706
relacionadas con la reproducción, 706
resistencia a la insulina, 704-705
síndrome metabólico, 705
tejido adiposo como un órgano
endocrino, 703-704
consecuencias sobre la salud, 703-706
definición, 699-700
descripción, 452
embarazo y, 568-569
en diabetes tipo 2, 590c, 591
en síndrome de Cushing, 317, 317c
epidemiología de la, 699-700
fisiopatología, 700-703, 701c, 702f
genética de la, 702-703, 703c, 704c
manejo, 452-453, 706-709, 707c
ejercicio en el, 706
investigación y prevención de
complicaciones, 706
monogénica debida a mutaciones en
genes relacionados con el sistema de
leptina-melanocortina, 703, 704c
pérdida de peso para el, 706-709, 707c
actividad física en, 707
en niños, 708
28Gardner(845-878)Index.indd 86828Gardner(845-878)Index.indd 868 8/9/11 14:46:538/9/11 14:46:53ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

889. ÍNDICE ALFABÉTICO 869
fármacos en, 707-708, 707c
intervención quirúrgica bariátrica en,
708
intervenciones dietéticas en, 706-707
procedimiento de derivación gástrica en
Y de Roux (RYGB), 708
posibles explicaciones para las tasas
aumentadas, 700
prevalencia y proyecciones, 699-700
problemas en la evaluación del eje
hipotálamo-hipófisis, 89
resistencia a la leptina en la, 702
síndromes causantes de, 703c
sucesos adversos de salud relacionados con
la, 452
Obstrucción congénita del tracto de salida,
454-455
Obstrucción ductal relacionada con
tratamiento de infertilidad
masculina, 415
Octreótido en manejo de feocromocitoma y
paraganglioma, 384

111
In-octreótido, imágenes del receptor de
somatostatina con, de
feocromocitoma, 381
Oftalmopatía. Véase también Ojo(s);
Problemas oculares
hipotiroidismo y, 205
Ojo(s)
efectos de la enfermedad de Graves en los,
200c
efectos de la hipocalcemia en, 254
efectos de los glucocorticoides en, 299
Omega-3, ácidos grasos
en manejo de trastornos de lipoproteínas, 693
en tratamiento de diabetes, 610
Oncogenes en el crecimiento fetal, 130
Onicólisis, 201, 201f
Ooforitis autoinmune, 41
Organización Mundial de la Salud (OMS),
699, 705, 750, 750c
Órganos circunventriculares, 75, 75f, 76f
Orientación-preconcepción para mujeres
embarazadas con diabetes
preexistente, 648
Orlistat
en tratamiento de diabetes tipo 2, 624-625
en tratamiento de obesidad, 707c
Orquitis autoinmune, 41
Ortostasis, feocromocitomas y, 370
Osmolalidad, rangos normales, 838c
Osteítis deformante, 277-280, 278f, 279f,
279c.Véase también Enfermedad de
Paget ósea
Osteoblasto, 260, 260f
Osteocalcina, rangos normales, 838c
Osteocito, 259f, 260
Osteoclasto(s), 260-261, 260f, 261f
Osteodistrofia
hepática, 274
hereditaria de Albright, 255
renal, 280-281, 280f
Osteodistrofia renal, 280-281, 280f
características clínicas, 281
patogénesis de, 280-281, 280f
tratamiento, 281
Osteogénesis imperfecta, 276
Osteomalacia, 271-273, 272f-273f, 272c
axial, 277
causas de, 272c
datos clínicos, 272-273, 272f
datos de laboratorio en, 272-273
deficiencia de calcio y, 276
definición, 271
diagnóstico, 271-272
estudios de imágenes, 273, 273f
inducida por fármacos, 274
inducida por tumores, 275
oncogénica, 720-721
patogenia de, 271, 272c
síntomas y signos, 272, 272f
tratamiento, 273
Osteonecrosis en pacientes con SIDA, 792
Osteopenia, 266
en pacientes con SIDA, 791
Osteoporosis, 262-271
aumento de hueso en, 263-264, 264f,
264c
definición, 750
densidad mineral ósea (BMD) en, 266
descripción, 262-263
diagnóstico, 265-266, 265f
en ancianos, 750-757
evaluación, 753-754, 754f, 755f
pérdida de hueso, 752, 753f
remodelado del hueso, 752, 753f
tratamiento, 755-756
bisfosfonatos en, 755-756
calcio en, 755
calcitonina en, 756
cifoplastia en, 756
denosumab en, 756
ejercicio en, 755
estrógeno en, 756
moduladores selectivos de receptor de
estrógeno (SERM) en, 756
protectores de cadera en, 756
teriparatida en, 756
vertebroplastia en, 756
vitamina D en, 751-752, 755
en pacientes con SIDA, 791
en síndrome de Cushing, 317c, 318
factores de riesgo para, 751, 751f, 751c
factores que afectan la fisiología ósea, 751-
752, 752f, 753f
fracturas relacionadas con, 262-263, 263c,
750, 751f, 751c
inducida por glucocorticoides, 270-271
descripción, 270
fisiopatología, 270
prevención y tratamiento, 270-271
mantenimiento óseo en, 263-264, 264f,
264c
menopausia y, 459-460
pérdida de hueso en, 263-264, 264f, 264c
deficiencia de estrógeno, 264f, 265
prevalencia, 262
primaria, 262
secundaria, 262, 263c
tratamiento, 266-270, 266c, 267c, 459
agentes antirresortivos en, 267-268, 267c
andrógenos en el, 269
aspectos no farmacológicos, 269-270
bisfosfonatos en, 268
calcio en, 267, 267c
calcitonina en, 268
calcitriol en, 267
denosumab en, 268-269
estrógeno en, 267
fármacos formadores de hueso en, 269
inhibición de RANK-L en, 268
métodos farmacológicos para, 266c
moduladores selectivos de la respuesta de
estrógeno (SERM) en, 268
vitamina D en, 267
Ovario(s)
anatomía, 424-425
desarrollo folicular en los, 431-432, 431f
embriología, 424-425
en el ciclo menstrual, 430-435, 430f, 431f,
433f, 434f
envejecimiento de los, 455, 456f
esteroidogénesis de los, 426-427, 426f,
427c, 428c
hormonas secretadas por los, 427
poliquísticos, 446
Ovocito(s)
inhibidor de la maduración de (OMI), 434
reducción de, durante la menopausia,
455-456, 456f
Ovulación
durante la pubertad, 534
efectos de la progestina en la, 466, 467f
inducción de la, en disfunción
hipotalámica-hipofisaria, 99
ocurrencia de la, 553
Óxido nítrico (NO), receptores enlazados con
guaninil ciclasa activados por,
16-17, 17f, 18f
Oxígeno, efectos de la hormona tiroidea en el
consumo de, 179
Oxitocina, 126
acciones de la, 126
durante el parto, 126, 563
durante la lactación, 126
P
P450, oxidorreductasa, 508
P450c11 hidroxilasa, deficiencia de, 506
P450c17, deficiencia de, 512
P450c21 hidroxilasa, deficiencia de, 504
con virilización simple, 505
con virilización y pérdida de sal, 503-505
no clásica, 505-506
P450scc, 511
Páncreas
anatomía, 574-575, 575f, 575c, 818-819
descripción, 574
embriología, 818-819
exocrino, diabetes provocada por
enfermedades del, 598-599
histología, 574-575, 575f, 575c
hormonas del, 575-586. Véase también
Insulina
glucagon, 583-585, 583f, 585c
grelina, 586
insulina, 575-583, 576f-578f, 579c,
580f-582f, 581c
28Gardner(845-878)Index.indd 86928Gardner(845-878)Index.indd 869 8/9/11 14:46:538/9/11 14:46:53ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

890. 870 ÍNDICE ALFABÉTICO
Páncreas, hormonas del (continuación)
polipéptido pancreático, 586
somatostatina, 585-586, 586f
materno, durante el embarazo, 559, 561
trasplante de, en administración de insulina,
621
Páncreas endocrino, 574, 818-822, 820c
anatomía, 574-575, 575f, 575c, 818-819
descripción, 574
embriogenia, 818-819
histología, 574-575, 575f, 575c
insulina y hormonas del, 575-583,
576f-578f, 579c, 580f-582f, 581c.
Véase también Insulina
tumores de, indicaciones para intervención
quirúrgica en, 819-822, 820c
gastrinoma, 820-821, 820c
glucagonoma, 821
insulinoma, 819-820
tumores pancreáticos no funcionantes,
821-822
somatostatinoma, 821
vipoma, 821
Pancreatitis, causas de hipertrigliceridemias y,
681
Papilitis necrosante en pacientes diabéticos,
634c, 637
PAR (región seudoautosómica), 480
Paraganglioma(s), 358-391
cabeza y cuello, 365
cardiaco, 371
definición, 346-347
del glomo timpánico, 360, 365
del glomo yugular, 360, 365
descripción, 358-359
detección de, 360-361, 361c
en enfermedad de von Hippel-Lindau
(VHL), 364
fisiopatología, 366-367, 367f
incidencia de, 359-360, 359f, 359c
manejo, 382-386
médico, 382-384
manifestaciones, 368-372, 369c
metastásico, 387-391, 387c, 390f
no cromafines, 365
normotensión a pesar de altas
concentraciones plasmáticas de
noradrenalina con, 372
padecimientos genéticos asociados con,
361-366, 361c, 363c, 364c, 366c
enfermedad de von Hippel-Lindau
(VHL), 362-364, 363c
MEN 2, 361-362, 361c
mutaciones del gen KIF1B, 366
mutaciones del gen PHD2, 366
NF-1, 364, 364c
síndrome de Beckwith-Wiedemann,
366
síndrome de paraganglioma familiar tipo
2, 366
síndromes de paraganglioma/
feocromocitoma familiares,
364-366, 366c
tríada de Carney, 366
parasimpáticos no cromafines, 360
patología, 387
pronóstico, 391
secreción de péptidos de, 367-368, 367c
vagales, 365
Paraganglios, 345-393. Véase también
Paragangliomas; Feocromocitomas
anatomía, 346-347, 346f
descripción, 345-346
embriología, 346, 346f
estructura macroscópica, 346
estructura microscópica, 346-347
hormonas, 347-357
catecolaminas, 347-357. Véase también
Catecolaminas
inervación, 347
irrigación sanguínea a los, 347
trastornos de, 355f, 357-358, 357c, 358f
deficiencia de adrenalina, 355f, 357-358,
357c, 358f
deficiencia de noradrenalina, 355f, 357-
358, 357c, 358f
Parálisis periódica tirotóxica, 201-202, 766-
767, 766f, 767c
diagnóstico, 766, 766f
manejo, 766-767, 767c
situación clínica, 766
Paratiroidectomía
abordaje bilateral versus unilateral, 813-814
ejecución de, 813
fundamentación y pautas para, 812-813,
813c
subtotal versus total, con autotrasplante,
814
Parche transdérmico en anticoncepción, 473-
474, 474f
Paroxismos, feocromocitomas y, 369
Parto pretérmino (PTB), 563-565, 564f
descripción, 563-564, 564f
distensión uterina patológica durante, 564,
564f
estrés fetal durante, 564, 564f
estrés materno durante, 564, 564f
hemorragia y coagulación decidual durante,
564-565, 564f
manejo del, 565
vías mecánicas que conducen a, 564, 564f
Parto. Véase también Trabajo de parto y parto
mismo
control endocrino del, 563
oxitocina durante el, 126
Pastillas de progestina sola, anticonceptivo,
469-470, 469f
PCOS. Véase Síndrome de ovarios
poliquísticos
PCSK9, variantes de, 692
Pene
defectos anatómicos del, relacionados con
infertilidad masculina, 415
desarrollo, 528, 530f
micropene, 517-518, 517c, 518c
Péptido C
de insulina, rangos normales, 838c
en la biosíntesis de insulina, 577
Péptido(s)
angiotensina, sistema de renina-angiotensina
en producción de, 330, 331f
en biosíntesis de insulina, 577
gastrointestinales en la regulación de la
ingestión de alimento, 701, 701c
intestinal vasoactivo, rangos normales, 838c
pancreáticos, en regulación de ingesta
alimentaria, 701, 701c
relacionados con ACTH, 76-78, 76f, 77f.
Véase también Hormona
adrenocorticotrópica (ACTH)
relacionados con glucagon, 584-585, 585c
secreción de, feocromocitomas y
paragangliomas en, 367-368, 367c
vasoactivos intestinales, rangos normales,
838c
Pequeño(s) para la edad gestacional (SGA)
hiperinsulinismo transitorio en lactantes,
670, 670c
nacimiento prematuro, 143c, 145
Pérdida ósea
deficiencia de estrógenos y, 264f, 265
después de la menopausia, 459
en ancianos, 752, 753f
en etapas más avanzadas de la vida, 265
en osteoporosis, 262-265, 264f, 264c
Peristaltismo intestinal, hipotiroidismo y,
194
Peroxidasa tiroidea (TPO) en síntesis de
hormona tiroidea, 167
Peso, medición del, 143
Peso, pérdida de
en el manejo de obesidad, 706-709, 707c
en terapia de diabetes tipo 2, 624-625
Piel
efectos de la diabetes en la, 634c, 641
efectos de la hipocalcemia en la, 254
efectos del síndrome de Cushing en la, 317,
317c
infecciones piógenas crónicas de la, en
pacientes diabéticos, 641
Pies, gangrena en los, en pacientes diabéticos,
634c, 641
Pioglitazona en tratamiento de diabetes tipo 2,
611c, 614-615
Placenta en crecimiento, 130
Plasma
concentraciones hormonales en, regulación
de, 4-5, 5f
fijación hormonal en regulación de la
concentración hormonal en plasma,
4, 5f
seminal relacionado con la infertilidad
masculina, anticuerpos contra el,
415
PLC beta (PLCβ), 9-10, 10f
PMDM (diabetes neonatal permanente), 598
Polidipsia primaria, ingestión de exceso de
líquido y excreción anormal de orina
y, 118
Polihidramnios, efectos sobre la diabetes
durante el embarazo, 646-647
Polineuropatía distal simétrica, 634c, 638
Polipéptido amiloideo de los islotes (IAPP),
insulina y, 583
Polipéptidos pancreáticos, 586
rangos normales, 838c
Poliuria en síndrome de Cushing, 317c, 318
Potasio en la cetoacidosis diabética, 630
28Gardner(845-878)Index.indd 87028Gardner(845-878)Index.indd 870 8/9/11 14:46:538/9/11 14:46:53ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

891. ÍNDICE ALFABÉTICO 871
Potasio-aldosterona, ciclo de retroalimentación
de, 329, 330f
Pramlintida en tratamiento de diabetes tipo 2,
611c, 617
Prealbúmina fijadora de tiroxina (TBPA) en el
transporte de hormona tiroidea, 170
Precocidad
contrasexual incompleta
en niñas, 548
en varones, 547
isosexual, 545
sexual, 546f, 545c, 550c, 554-551. Véase
también Pubertad precoz
Preeclampsia, 569-570
características clínicas, 570
descripción, 569
factores de riesgo, 569
fisiopatología, 569-570
síntomas y signos, 569
Pregnanetriol, rangos normales, 839c
Pregnenolona, rangos normales, 839c
Preproinsulina, 575, 576f
Presión arterial, elevación de. Véase también
Hipertensión
feocromocitomas y, 369
Problemas oculares
cataratas, 634c, 636
glaucoma, 634c, 636-637
retinopatía diabética, 634c, 636
Proceso de remodelado, 262
Progeria, 692
Progestágeno(s), fuente materna de, 509-516
Progesterona
durante el embarazo, 558
efectos del envejecimiento en, 457, 457c
en disfunción hipotalámico-hipofisaria,
99
estructura química del, 466f
rangos normales, 839c
Progestina(s)
efectos de la ovulación de la, 466, 467f
efectos en la esteroidogénesis de la, 466,
467f
inyectable en anticoncepción, 470-471,
471f, 472c
Proinsulina, 575-576
composición, 575, 576f
rangos normales, 839c
Prolactina, 80-82, 82c
biosíntesis, 80
deficiencia de, hipohipofisismo y, 96
en el puerperio, 566
en valoración de la función testicular, 402,
402c
factores liberadores de, 72
en la secreción de prolactina, 81, 82c
función de la, 80-81
hipersecreción de, 101
indicaciones para, 101, 101c
mediciones de, 81
rangos normales, 839c
receptores de, relacionados con citocinas,
14-15, 15f
secreción de,
episódica, 81-82, 82c
factores que afectan la, 81-82, 82c
valoración de, 88
en diagnóstico de hipohipofisismo, 97
Prolactinoma(s), 101-105
características clínicas, 101-102
diagnóstico, 103
diagnóstico diferencial, 102-103
hiperprolactinemia persistente debida a,
441
patología, 101
tratamiento,
agonistas de dopamina en el, 103-104
quirúrgico, 104
radioterapia en el, 104
selección de, 104-105
Propiltiouracilo (PTU) para enfermedad de
Graves, 203
Prostaglandinas durante el parto, 563
Protamina neutra de Hagedorn (NPH), 619
Proteasa, efectos en el metabolismo de glucosa
y lípidos de inhibidores de, 797,
798c
Protectores de cadera en tratamiento de
osteoporosis, 756
Proteína(s)
asociada a TR (TRAP), complejo de, 24
cinasa activada por monofosfato de
adenosina (AMPK), efectos de la
insulina en, 581-582, 582f
deficiencia de, 509-510
de unión a CREB (CBP), 21, 24
de unión a factor de crecimiento tipo
insulina (IGFBP),
descripción, 130
IGF-III, rangos normales, 840c
de unión para metabolitos de vitamina D,
236-237
de unión plasmática,
andrógenos y, 292
cortisol y, 292
fijadora de hormona del crecimiento, rangos
normales, 840c
G,
definición de identidad de, 8
transductores de, 8-9, 8f, 8c
trastornos de, 11-12
G, receptores acoplados a, 7-8, 7f
efectores unidos a, 9-11, 9f-11f
mutaciones en, trastornos endocrinos
relacionados con, 12
trastornos de, 11-12
reguladora aguda esteroidogénica (StAR),
426
relacionada con hormona paratiroidea
(PTH), rangos normales, 840c
transportadoras de glucosa, insulina y, 580f,
582-583
Proteinuria en valoración de diabetes mellitus,
601-602
Proteólisis
de secreción de hormona tiroidea, 167f,
168,169f
de secreción de tiroglobulina, 167f, 168,
169f
Protones, radioterapia estereotáctica por
emisión de, en manejo de adenoma
hipofisario, 101
Protooncogén RET en MEN 2, 361-362,
361c
Prueba
bioquímica para feocromocitoma, 372-376.
Véase también Feocromocitomas,
pruebas bioquímicas para
de administración de solución salina por vía
intravenosa en diagnóstico de
aldosteronismo primario, 335
de estimulación con glucagon
en evaluación de hormona del
crecimiento, 88
en evaluación de la función hipotálamo-
hipofisaria, 86c
de estimulación en diagnóstico de
hipohipofisismo, 97
de estimulación rápida con ACTH
en diagnóstico de insuficiencia
adrenocortical, 308-309, 309f, 310f
en valoración de la función hipotalámica-
hipofisaria, 86c
de la función endocrina, efectos del
embarazo en, 559, 561c
de supresión con dexametasona en dosis
bajas en la función hipotálamo-
hipofisaria, 87c
de tolerancia a la glucosa intravenosa
(IVGTT) en valoración de diabetes
mellitus, 605-606
para detección de caso en diagnóstico de
aldosteronismo primario, 333-334,
334f
PTHrP, 233
Pubertad, 527-552
adrenarquia durante, 534-535, 534c
ausencia de la, 535
cambios endocrinos en, 531-534
estimulación de GnRH, 533
secreción de esteroides sexuales, 533
cambios físicos asociados con la, 527-531,
528f-531f
crecimiento repentino, 530-531
edad de inicio de, 529-530
en mujeres, 528, 528f, 529f
en varones, 528, 530f
relacionados con composición del cuerpo,
528, 530f
cambios metabólicos durante la, 535
demora de la, 535-545
clasificación de, 535, 535c
definición, 535
demora constitucional en, 356f, 535
diagnóstico diferencial, 542-543, 542c
hipogonadismo hipergonadotrópico en,
540-542
hipogonadismo hipogonadotrópico en,
535-540
terapia con radiación y, 537
tratamiento, 543-545
relacionado con deficiencia coexistente
de GH, 544
relacionado con demora constitucional,
543-544
relacionado con hipogonadismo
permanente, 544
relacionado con masa ósea, 545
28Gardner(845-878)Index.indd 87128Gardner(845-878)Index.indd 871 8/9/11 14:46:538/9/11 14:46:53ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

892. 872 ÍNDICE ALFABÉTICO
Pubertad (continuación)
desarrollo durante, variaciones en, 548-549
descripción, 527
fisiología de la, 527-535
leptina y, 533-534
menarquia en la, 534
ovulación en la, 534
precoz, 545c, 546f, 550c, 554-551
central, 545-547, 546f
constitucional o familiar, 546-547
idiopática, 546, 546f
síndrome virilizante, 547
trastornos del SNC, 546-547
tratamiento, 549-551
clasificación de, 545, 545c
descripción, 545
diagnóstico diferencial, 549, 550c
estatura alta relacionada con, 160
hipotiroidismo y, 548
incompleta, 545
tratamiento, 551
isosexual,
en niñas, 547-548
incompleta, en varones, 547
quistes foliculares y, 547
remanentes de tejido suprarrenal y, 548
síndrome de McCune-Albright y, 548
tratamiento, 549-551
variaciones, en, 548-549
Puerperio
cambios endocrinos en el, 566
cambios fisiológicos y anatómicos del, 566
cambios uterinos en el, 566
endocrinología del, 566
Q
QALY (años de vida ajustados para calidad),
57
Queiroartropatía diabética, 634c, 641
Quemodectomas, 365
Quilomicrones
enfermedad por retención de, 691
secreción de, en el transporte de lípidos,
677, 677f
Químicos
ambientales, trastornos reproductivos en
varones debidos a, 517
diabetes inducida por, 599
Quimioterapia en manejo de feocromocitoma
y paraganglioma, 389
Quistes foliculares, pubertad precoz asociada
con, 547
R
Radiación
convencional en tratamiento de adenoma
hipofisario, 101
ionizante, efectos en la glándula tiroides,
214
Radicales libres, efectos de las hormonas
tiroideas en la formación de, 179
Radiocirugía con bisturí de rayos gamma en
tratamiento de adenomas
hipofisarios, 101
Radioterapia
demora de la pubertad relacionada con, 537
en adenoma hipofisario secretor de ACTH,
111
en manejo de acromegalia, 109
en manejo de adenoma hipofisario,
100-101
en manejo de feocromocitoma y
paraganglioma, 389
en manejo de prolactinoma, 104
estereotáctica por emisión de protones, en
manejo de adenoma hipofisario, 101
Raloxifeno en manejo de osteoporosis, 459-
460
RANK-L en manejo de osteoporosis,
inhibición de, 268-269
Raquitismo, 271-273, 272f-273f, 272c
características clínicas, 272-273, 272f
datos de laboratorio en, 272-273
estudios con imágenes, 273, 273f
hereditario resistente a vitamina D,
hipocalcemia debida a, 257
hipofosfatémico,
autosómico dominante, 275
hereditario con hipercalciuria, 275-276
patogénesis de, 271, 272c
resistente a vitamina D hereditaria, 257
síntomas y signos, 272, 272f
tratamiento, 273
Receptores
α
2
, 353, 355f
α-adrenérgicos, 352-354, 354f, 355f
β-adrenérgicos, 354-355, 355f
de hormona estimulante de la tiroides
(TSHR), rangos normales, 828c
de hormonas peptídicas, 6-7, 7f, 7c
de siete dominios transmembrana, 6-7, 7f,
7c
de tiroides, familia de, 21-25, 22f, 23f
del factor de crecimiento tipo insulina
(IGF), 130-131
hormonales, 5-6, 6f
insulínicos, 579-580, 580f, 581f
nucleares (NR), 18-25
elementos de reconocimiento de DNA
para, 20c
familia de receptores de esteroide, 18-21,
19f, 20f, 20c
familia de receptores de tiroides, 21-25,
22f, 23f
modificación postraduccional de, 24
serpentina, 6-7, 7f, 7c
tipo D
1
, familia de, 356
tipo D
2
, familia de, 356
Red testicular, 397
Reducción del riesgo
absoluto (ARR), 54
relativo (RRR), 54
5α-reductasa-2, defectos enzimáticos que
afectan la deficiencia de, 513
Reemplazo de electrólitos para estado
hiperglucémico hiperosmolar no
cetósico en diabetes mellitus, 633
Reemplazo de líquidos
en tratamiento de cetoacidosis diabética,
629-630
en tratamiento de insuficiencia
adrenocortical, 311
para estado hiperglucémico hiperosmolar en
diabetes mellitus, 632-633
Región seudoautosómica (PAR), 480
Regulación transcripcional relacionada con la
insulina, 579-580, 581f
Remanentes de tejido suprarrenal, pubertad
precoz asociada con, 548
Renina(s)
actividad de, plasmática en pruebas de
feocromocitoma, 375
angiotensina, pasos en producción de
péptidos de angiotensina en el
sistema de, 330, 331f
angiotensina-aldosterona, sistema de,
329-332, 330f, 330c, 331f
aldosterona en, 331-332, 331f
angiotensina en, 329-330, 331f
angiotensina II en, 330
angiotensinógeno en, 330, 331f
ciclo de retroalimentación del, 329, 330f
rangos normales, 840c
Repaglinida en tratamiento de diabetes tipo 2,
611c, 613
Reproducibilidad, definición de, 48
Reserva hipofisaria-suprarrenal en valoración
de andrógenos suprarrenales,
302-303
Resistencia
inmune a la insulina, 626
primaria al cortisol, 340
Respuesta autoinmune
en diabetes tipo 1, 39-40
en enfermedad tiroidea, 37-38, 38f
Respuesta inmunitaria, 31
Retinopatía
diabética, 634c, 636
durante el embarazo, 647
no proliferativa, 634c, 636
proliferativa, 634c, 636
Retraso en el crecimiento intrauterino en
pacientes diabéticas, 647
Retroacción
negativa, secreción de hormona estimulante
del folículo (FSH) y hormona
luteinizante (LH) y, 84
positiva, secreción de hormona estimulante
del folículo (FSH) y hormona
luteinizante (LH) y, 84
Riego sanguíneo
a la glándula hipófisis, 67f-69f, 68
a la glándula suprarrenal, 286, 286f
a la médula suprarrenal, 347
a los paraganglios, 347
a los testículos, 395
al hipotálamo, 67f-69f, 68
Riñón
acciones de la vitamina D en el, 240
efectos de feocromocitoma en el, 371
efectos de los glucocorticoides en el, 295c-
296c, 298
en mantenimiento de euglucemia en estado
postabsorción, 660
Ritmos circadianos en control
neuroendocrino, 291-292, 291f
Ritonavir, efectos en el metabolismo de
glucosa y lípidos del, 797, 798c
28Gardner(845-878)Index.indd 87228Gardner(845-878)Index.indd 872 8/9/11 14:46:538/9/11 14:46:53ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

893. ÍNDICE ALFABÉTICO 873
Rosario raquítico, 271
Rosiglitazona en tratamiento de diabetes tipo
2, 611c, 614-615
S
Sacarina en manejo de diabetes, 610
Saciedad, 701
Sangre, pruebas de hormonas tiroideas en,
184-187, 185f-186f, 186c
Saquinavir, efectos en el metabolismo de
glucosa y lípidos del, 797, 798c
Sarcoidosis
hipercalcemia debida a, 250-251
hipohipofisismo y, 95
Satisfacción, 701
Saxagliptina en tratamiento de diabetes tipo 2,
611c, 617, 748
Secreción autónoma de andrógenos en
varones, 547
Secretagogos
de hormona del crecimiento (GHSR),
receptor de, 586
de hormona del crecimiento en secreción de
GH, 79
de insulina de acción corta para diabetes
tipo 2, 746c
Sed en síndrome de Cushing, 317c, 318
Semen
en valoración de la función testicular,
análisis de, 401-402
lavado de, 792-793
Sensibilidad, 48
análisis de, 58
en el proceso de análisis de decisión, 58
pruebas de, en epidemiología clínica, 48-50,
50f, 50c, 51f
Sepsis, insuficiencia suprarrenal aguda y, 769
Seudochoque, feocromocitomas y, 370
Seudodeficiencia de vitamina D, hipocalcemia
debida a, 257
Seudohermafroditismo
femenino, 492c, 501-508, 502f, 504c
deficiencia de P450c21 hidroxilasa y,
503-506. Véase también P450c21
hidroxilasa, deficiencia de
fuente fetoplacentaria en, 508
hiperplasia suprarrenal congénita (CAH)
y, 501-504, 502f, 504c
mutación del gen del receptor de
glucocorticoides en, 508
tratamiento, 506-508
masculino, 492c, 509
Seudohipoparatiroidismo
baja estatura asociada con, 157-158
características clínicas, 255-256, 255f
descripción, 255
diagnóstico, 256
fisiopatología, 255-256, 256c
genética del, 256
hipocalcemia debida a, 255-256, 255f, 256c
tipo 1, 12
Sexo cromosómico en diferenciación sexual
humana, 480-485, 480f-483f
Sibutramina
en manejo de obesidad, 707c
en tratamiento de diabetes tipo 2, 624
SIDA. Véase Síndrome de inmunodeficiencia
adquirida
Signo de Pemberton, 210, 210f
Silla turca agrandada, trastornos hipofisarios y,
92
Síndrome(s)
AME (síndrome de exceso aparente de
mineralocorticoide), 340-341
autoinmunes de una sola glándula, 28c, 37,
38f
coronario agudo, feocromocitomas y, 370
de ACTH ectópica, 715-717, 716c
de Alström causante de obesidad, 703c
de Asherman, 455
de Beckwith-Wiedemann, 159, 366
de Bonnevie-Ullrich, 541
de Börjeson-Forssman-Lehman causante de
obesidad, 703c
de Carney-Stratakis, 365
de Carpenter causante de obesidad, 703c
de Cohen causante de obesidad, 703c
de conductos müllerianos persistentes, 517
de Cushing ectópico, 715-717, 716c
de De Toni-Debré-Fanconi, 275-276
de DiGeorge causante de
hipoparatiroidismo, 254
de disgenesia gonadal, variantes cromatina
X-negativas del, 497-498
de disgenesia gonadal, variantes cromatina
X-positivas del, 497
de Donohue, 597
de emaciación por SIDA, 794-795
de exceso aparente de mineralocorticoide
(AME), 340-341
de hipoglucemia pancreatógena sin
insulinoma (NIPHS), 669
de hormona ectópico, 711-712, 712c
de hormona liberadora de corticotropina
(CRH) ectópica, causas de, 315-
316, 316f
de huesos hambrientos, 258
de inmunodeficiencia, poliendocrinopatía y
ligado a X (IPEX), 44
de insensibilidad a los andrógenos (AIS),
454
de insuficiencia poliglandular, 195
de Kallmann ligado al cromosoma X, 537
de Köbberling-Dunningan, 691
de la persona rígida, diabetes autoinmune y,
588-589
de leche y alcalinos, hipercalcemia debida a,
252
de leprechaunismo, 597
de Liddle, 341
de malformación en crecimiento fetal, 132
de Marfan, 159
de Mitchell-Riley, 595
de ovario resistente, 444
de paraganglioma familiar tipo 2, 366
de paraganglioma/feocromocitoma
familiares, 364-366, 366c
de Rabson-Mendenhall, 597
de receptor ectópico, 711-712, 712c
de regresión testicular, 516-517
de Reifenstein, 515-516
de resistencia a hormona tiroidea, 208
de resistencia completa a los andrógenos,
514-515
de resistencia de receptor de hormona
tiroidea (THR), 25-26
de resistencia parcial a los andrógenos,
515-516
de Rokitansky-Küster-Hauser, 542
de secreción inapropiada de hormona
estimulante de la tiroides, 208
de Seip-Berardinelli, 691
de seudo-Cushing, 320
de Sipple, genética del, 362
de Smith-Lemli-Opitz, 512
de testículos desaparecidos, 407-408,
516-517. Véase también Anorquia
bilateral
de testículos rudimentarios, 516
de Turner del lactante, 541
de Ullrich, hipogonadismo
hipergonadotrópico y, 542
de vaciamiento gástrico rápido tardío,
668-669, 669c
de Verner-Morrison, 721, 821
de Wermer, 723-729. Véase también
Neoplasia endocrina múltiple tipo 1
(MEN 1)
de Werner, 692
de Wolcott-Rallison, 596
de Wolfram, 596
de Zollinger-Ellison, 820-821, 820c
del eutiroideo enfermo, 201
del túnel carpiano en pacientes diabéticos,
642
genéticos asociados con diabetes, 599
HDR, hipoparatiroidismo debido a, 254
IPEX (síndrome de inmunodeficiencia,
poliendocrinopatía y enteropatía,
ligado a X), 44
Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser, 454
nefrótico, 273-274
POEMS, 44-45
postprandial, 669-670
virilizante relacionado con pubertad precoz
central, 547
XYY, 159
Síndrome de Bardet-Biedl, 143c, 144
causante de obesidad, 703c
demora de la pubertad y, 539
Síndrome de Cushing, 312-323
anatomía patológica, 314-315
causas, 315-316, 316f
clasificación de, 313-314, 314c
datos clínicos, 317-318, 317c
datos de ECG, 318
datos de laboratorio en, 318
dependiente de alimentos, 315
descripción, 312-313
diagnóstico, 319-320, 319f
problemas en el, 320
diagnóstico diferencial, 320-321, 321f, 322f
ectópico, 715-717, 716c
datos clínicos, 717
diagnóstico, 715-717, 716c
diagnóstico diferencial, 715-717, 716c
eje hipotalámico-hipofisario en, 313, 313f
en niñez y adolescencia, 314
28Gardner(845-878)Index.indd 87328Gardner(845-878)Index.indd 873 8/9/11 14:46:538/9/11 14:46:53ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

894. 874 ÍNDICE ALFABÉTICO
Síndrome de Cushing (continuación)
estatura baja asociada con, 157
estudios de imágenes de, 318
fisiopatología, 313f, 316-317
glucocorticoides y, 325
hiperandrogenismo y, 452
hiperplasia adrenocortical y, 314-315
hipertensión y, 341-342
incidencia de, 313-314, 314c
patogenia de, 315-316, 316f
pronóstico, 323
prueba de supresión de dexametasona para,
49, 51f, 831c-832c
síntomas y signos, 317-318, 317c
tratamiento, 321-322
tumores suprarrenales y, 315
versus enfermedad de Cushing, 313, 314
Síndrome de hormona antidiurética
inapropiada (SIADH), 122-126,
122c, 123f, 125c
causas, 124, 125c
descripción, 122-123, 122c
fisiopatología vs. diabetes insípida, 127c
hiponatremia en,
fisiopatología, 123-124, 123f
tratamiento, 125-126
síndromes clínicos de, 124-125, 125c
Síndrome de inmunodeficiencia adquirida
(SIDA), endocrinopatías en el,
787-802. Véase también
Enfermedades/trastornos tiroideos
anormalidades de la distribución de grasa
relacionadas con infección por HIV,
795-796
síndrome de emaciación por, 794-795
trastornos del metabolismo de la glucosa,
796-801, 797c, 798c
trastornos del metabolismo de los lípidos,
798c, 796-801
trastornos gonadales, 792-794
trastornos hipofisarios, 794
trastornos suprarrenales, 789-791, 790c
trastornos tiroideos, 787-789, 788c, 789c
Síndrome de Kallmann
demora de la pubertad y, 537-538, 538f
ligado al cromosoma X, 537
Síndrome de Klinefelter, 159, 405-407, 406f
características clínicas, 406-407, 406f
concentraciones hormonales en, 493
curso, 407
descripción, 493-494
diagnóstico, 494
diagnóstico diferencial, 407
etiología, 406
fisiopatología, 406
hipogonadismo hipergonadotrópico y, 540
infertilidad masculina asociada con, 493
patología testicular, 406
prevalencia, 493
pronóstico, 407
resultados de laboratorio, 407
síntomas y signos, 406-407, 406f
tratamiento, 407, 494
variantes de, 494
Síndrome de la silla vacía, 92-93, 93f
causas, 92
datos clínicos, 92-93, 93f
diagnóstico, 93
incidencia de, 92
Síndrome de Laurence-Moon, 143c, 144
demora de la pubertad y, 539
Síndrome de Nelson, 111-112
datos clínicos, 111-112
diagnóstico, 112
incidencia de, 111
patogenia de, 111
tratamiento, 112
Síndrome de Noonan, 143c, 144, 410-411
características clínicas, 411
diagnóstico diferencial, 411
hipogonadismo hipergonadotrópico y, 542
incidencia de, 410
resultados de laboratorio en, 411
síntomas y signos, 411
tratamiento, 411
Síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS),
445-451, 445c, 447f-449f, 450c
anormalidades bioquímicas asociadas con,
450
características, 447
diagnóstico, 445-446, 445c
hiperandrogenismo y, 446-447, 447f, 448f
hiperinsulinemia y, 449-450, 449f, 450c
infertilidad relacionada con obesidad
asociada con, 706
manejo, 450-451
patogénesis de,
glándula suprarrenal en, 448-449
moduladores intraováricos en, 448, 449f
prevalencia, 445
riesgos asociados con, 450
Síndrome de Prader-Willi, 143c, 145-146
causante de obesidad, 703c
demora de la pubertad y, 538-539
Síndrome de secreción inapropiada de
hormona antidiurética (SIADH),
717-718, 718c
características clínicas, 718
causas, 718, 718c
datos de laboratorio de, 718
descripción, 717
patogénesis de, 718
Síndrome de seudo-Turner, 143c, 145
hipogonadismo hipergonadotrópico y, 542
Síndrome de Turner, 143c, 144, 495-497,
496f. Véase también Disgenesia
gonadal
anomalías asociadas con, 495
del lactante, 541
diagnóstico, 496
estatura baja en, 495
hipogonadismo hipergonadotrópico y, 541
insuficiencia ovárica prematura (POF) en,
443
masculino, 410-411. Véase también
Síndrome de Noonan
prevalencia, 495
tratamiento, 496-497
Síndrome McCune-Albright, 315
afección de múltiples órganos endocrinos
en, 734
pubertad precoz asociada con, 548
Síndrome metabólico
en ancianos, 744, 744c
obesidad y, 705
diabetes tipo 2 y, 592-593
Síndromes poliglandulares autoinmunes,
42-44, 43c
APS-I, 42-43, 43c
APS-II, 43-44, 43c
manejo, 44
Síntomas vasomotores, menopausia y, 458
Sistema
endocrino, efectos de las hormonas tiroideas
en, 181
esquelético, efectos de las hormonas
tiroideas en el, 181
genital masculino, 395, 396f
ginecológico, efectos de la obesidad en, 706
hematopoyético, efectos de la hormona
tiroidea en, 181
nervioso autónomo,
insuficiencia del, 355f, 357-358, 357c,
358f
respuesta ante la hipoglucemia, 659, 659c
nervioso simpático, efectos de hormonas
tiroideas en, 180
nervioso, relación de las hormonas con, 2-3
neurológico, efectos del feocromocitoma en,
371
renal, efectos de la diabetes en el, 634c,
637-638
Sistema nervioso central (CNS)
efectos de la insulina en, 581, 581c
efectos de los glucocorticoides en, 296c, 299
efectos del hipotiroidismo en, 195
en síndrome de Cushing, 317c, 318
trastornos del,
hipogonadismo hipogonadotrópico,
536-537
relacionados con pubertad precoz central,
546-547
Sistema inmune
componentes del, 28, 29f
efectos de los glucocorticoides en, 295c-
296c, 298
reconocimiento y respuesta en, 28-31, 30f,
31f
Sistema gastrointestinal
efectos de feocromocitoma en, 371
efectos de la hormona tiroidea en, 181
efectos de la obesidad en, 706
Sistema neuromuscular
efectos de la hormona tiroidea en el, 181
efectos del hipotiroidismo en el, 195
Sistema pulmonar
efectos de feocromocitoma en, 371
efectos de la hormona tiroidea en, 180-181
efectos de la obesidad en, 705
efectos del hipotiroidismo en, 194
Sistema cardiovascular
efectos de la diabetes en, 634c, 640-641
efectos de la obesidad en, 705
efectos de las catecolaminas en, 357
efectos de las hormonas tiroideas en,
179-180, 180f
efectos de los glucocorticoides en, 296c,
298
28Gardner(845-878)Index.indd 87428Gardner(845-878)Index.indd 874 8/9/11 14:46:538/9/11 14:46:53ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

895. ÍNDICE ALFABÉTICO 875
efectos del hipotiroidismo en, 193-194,
194f
Sistema reproductivo
efectos de la obesidad en, 706
efectos del hipotiroidismo en, 195
femenino,
anatomía, 424-425, 424f, 425f
embriología, 424-425, 424f, 425f
endocrinología de, 423-477
masculina, 397-400, 398f, 399f, 399c
cambios en, envejecimiento y, 760-761,
760f, 761f
esteroides gonadales en, 397-399, 398f,
399f, 399c
función testicular en, 399-400, 399f
Sitagliptina en tratamiento de diabetes tipo 2,
611c, 617, 748
Sodio por vía oral, prueba de carga de, en
diagnóstico de aldosteronismo
primario, 335
Somatostatina, 71-72, 585-586, 586f
análogos de, para hiperinsulinismo
congénito, 673
en la secreción de GH, 79
en la secreción de tirotropina, 83
localización de la, 71, 74f
rangos normales, 840c
Somatostatinoma, 821
Somatotrofos, descripción, 69, 71c
StAR (proteína reguladora aguda
esteroidogénica), 426
Study of Women’s Health Across the Nation
(SWAN), 458
Subfertilidad, 461
Subunidad α de proteína G, mutaciones
genéticas de, 12
Subunidad alfa, rangos normales, 841c
Succinato deshidrogenasa, mutaciones en el
gen de, 364-366, 366c
Sueño, efecto en la secreción de prolactina,
81-82, 82c
Sulfonilureas en tratamiento de diabetes tipo
2, 611c, 612-613, 625, 746c
fármacos que actúan sobre el complejo
receptor de, 611c, 612-613
Sunitinib en manejo de feocromocitoma y
paraganglioma, 389
Supresión activa, 32f, 33
T
T
3
. Véase Triyodotironina (T
3
)
T
4
. Véase Tiroxina (T
4
)
Tabaquismo, ateroesclerosis debida a, 676
Tasa de eventos (ER), definición de, 54
TBG. Véase Globulina de unión a tiroxina
Técnica coital deficiente, tratamiento de
infertilidad masculina relacionada
con, 415
Tejido
adiposo, efectos de glucocorticoides en,
295c, 297
conjuntivo, efectos de glucocorticoides en,
296c, 297
Tejido adiposo
como complicación de la obesidad, 703-704
efectos de la insulina en, 581, 581c
efectos de los glucocorticoides en, 295c,
297
sobre el metabolismo, secreciones de, 704f
Telarquia prematura, 548
Tenofovir, efectos sobre el metabolismo de
glucosa y lípidos de, 798c
Terapia antirretroviral
infecciones por VIH y, 800-801
muy activa (HAART), 787
Terapia con anabólicos en tratamiento de
osteoporosis, 460
Teriparatida en manejo de osteoporosis, 756
Testículos, 395-422
anatomía, 395-397, 396f
componentes, 395
defectos enzimáticos que principalmente
afectan la biosíntesis de testosterona
de los, 512-513
estructuras accesorias, 397
irrigación sanguínea, 395
red testicular y, 397
relaciones entre estructura y función de,
395-397, 396f
Testosterona
biosíntesis de,
de los testículos, defectos enzimáticos que
principalmente afectan la, 512-513
errores innatos en la, 510-512, 510f
concentraciones de, en evaluación de LH y
FSH, 89
rangos normales, 842c-843c
Tetania
hipocalcémica, espasmo carpiano debido a,
253, 253f
por recalcificación, 778
TGF (factor de crecimiento transformante),
429
THBR (proporción de unión a hormona
tiroidea), 185
Tiamina, síndrome de anemia megaloblástica
sensible a, 596
Tiazolidinedionas en tratamiento de diabetes
tipo 2, 611c, 614-615, 625, 746c
Tiocarbamida de la organificación de yoduro
tiroideo, inhibidores de, 169f
Tipranavir/ritonavir, efectos en el metabolismo
de glucosa y lípidos, 798c
Tiroglobulina
acoplamiento de residuos de yodotirosilo en
la, síntesis de hormona tiroidea y,
168, 168f
contenido de yodo de la, 165
descripción, 165-166, 167f
en la síntesis de hormona tiroidea, 165-166,
167f
proteólisis de, y secreción de hormona
tiroidea, 167f, 168
rangos normales, 843c
yodación de,
en la síntesis de hormona tiroidea, 167-
168
procesos de, 166, 167f
Tiroidectomía
complicaciones de, 809-811
indicaciones para, 804-811
técnica de, 809-811, 810f, 811f
Tiroides
estimuladores de la, en control de la
función tiroidea, 177
inhibidores de la, en control de la función
tiroidea, 177
Tiroiditis, 211-214
crónica, 27, 212-214, 213f. Véase también
Tiroiditis de Hashimoto
de Riedel, 212
dolorosa, 213
indolora, 213
intervención quirúrgica de, 805
linfocítica, 212-214, 213f
posparto, 213
silenciosa, 207, 213
subaguda, 207, 211-212, 212f
datos clínicos, 211, 212f
diagnóstico diferencial, 211-212
evolución, 212
pronóstico, 212
tratamiento, 212
Tiroiditis de Hashimoto, 27, 212-214, 213f
causas, 212
complicaciones de, 213
datos clínicos, 213
diagnóstico diferencial, 213
evolución, 214
formas de, 214
patogenia de, 212
pronóstico, 214
secuelas de, 213
tratamiento, 213-214
Tirosina
catecolaminas sintetizadas a partir de, 348
cinasa, emisión de señales por receptores del
factor de crecimiento que contienen,
13, 13f
Tirotoxicosis, 198-209
durante el embarazo, tratamiento de,
205-206
estatura alta y, 160
facticia, 207
formas de, 206-208, 206f, 207f
raras, 207-208
inducida por amiodarona, 207, 767-768,
767c
manejo, 767-768, 767c
situación clínica, 767
padecimientos asociados con, 198, 198c
por hamburguesas, 208
por T
3
, 201
Tirotropina, 82-83, 83f
adenomas hipofisarios secretores de, 112
biosíntesis de, 82
en el control de la función tiroidea,
175-176, 175f, 176f
función de la, 82
medición de, 82
secreción, 82-83
control neural de la, 83
Tiroxina (T
4
)
medición, 185-187, 187c
rangos normales, 843c
sérica anormal en individuos eutiroideos,
determinaciones de, 171c
vías del metabolismo de la, 171, 172f
28Gardner(845-878)Index.indd 87528Gardner(845-878)Index.indd 875 8/9/11 14:46:538/9/11 14:46:53ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

896. 876 ÍNDICE ALFABÉTICO
TNDM (diabetes neonatal transitoria), 598
Tolazamida en tratamiento de diabetes tipo 2,
611c, 612
Tolbutamida en tratamiento de diabetes tipo
2, 611c, 612
Tolerancia a células B periféricas, 34f, 35
Tomografía computarizada (CT)
de feocromocitoma, 378, 378f
suprarrenal en diagnóstico de
aldosteronismo primario, 335-336,
336f-338f
Tomografía por emisión de positrones (PET)
de feocromocitoma, 380-381, 380f
Topiramato en tratamiento de la obesidad,
707c
Tormenta tiroidea, 202-203, 765-766, 765c
diagnóstico, 765
manejo, 204-205, 765-766, 765c
situación clínica, 765, 765c
Torsión, criptorquidia y, 410
Toxina(s)
de Bordetella pertussis, proteínas G y,
11-12
de cólera, proteínas G y, 11
Trabajo de parto
prematuro, 565
y parto mismo, manejo de insulina y
glucosa durante el, 649, 650c
Tracto de salida, trastornos del, 454-455
Transición lúteo-folicular en mujeres,
endocrinología de la, 428, 429f
Transporte
intestinal de calcio, vitamina D en, 239
iónico anormal en los túbulos renales, 341
Transtiretina en el transporte de hormona
tiroidea, 170
TRAP (complejo de proteína asociada a TR),
24
Trasplante(s)
de células insulares, administración de
insulina y, 621-622
de páncreas, administración de insulina y,
621
Trastornos
de inmunoglobulina, hipercolesterolemia
secundaria asociada con, 688
del complejo de inmunoglobulina-
lipoproteína, hipertrigliceridemia
secundaria asociada con, 686-687
no endocrinos, glucocorticoides para, 324-
325
psicológicos en síndrome de Cushing, 317c,
318
y síndromes cromosómicos autosómicos,
143c, 144
Trastornos del desarrollo sexual (DSD), 491,
492c. Véase también Disgenesia
gonadal; síndrome de Turner
45,X, 495-500, 496f
46,XX y 46,XY, 498
46,XX, 492c, 494-495, 498
formas familiares y esporádicas de,
hipogonadismo hipergonadotrópico
y, 542
inducidos por andrógenos, 502-509,
502f, 504c
46,XY, 492c, 499-500, 501c, 509, 516
formas familiares y esporádicas de,
hipogonadismo hipergonadotrópico
y, 542
causas, 491, 493
clasificación de, 492c
cromosoma sexual, 493-495, 492c
manejo de pacientes con, 519-523, 520f,
521f
neoplasias gonadales, 501-502, 501c
ovotesticulares, 494, 500-502, 501c
Trastornos endocrinos
estatura alta debida a, 159-160
estatura baja debida a, 143c, 146-157
hipertensión endocrina asociada con,
329-343. Véase también
Hipertensión
mutaciones en receptores acoplados a
proteína G (GPCR) y, 12
tratamiento de infertilidad masculina
relacionada con, 414
Trastornos gonadales
en pacientes con SIDA, 792-794
relacionados con la función ovárica,
793-794
relacionados con la función testicular,
792-793
en síndrome de Cushing, 317c, 318
en varones,
fármacos para tratamiento de,
403-404
GnRH, 405
gonadotropinas, 405
trastornos clínicos, 405, 405c
prolactinomas y, 102
Trastornos hipofisarios, 91-92
causas, 91-92
durante el embarazo, 567-568
en pacientes con SIDA, 794
manifestaciones, 91-92
Trastornos hipoglucémicos, 657-674. Véase
también Hipoglucemia
clasificación de, 661, 661c
diabetes, 661-662. Véase también Diabetes
insípida; Diabetes mellitus; Diabetes
gestacional
fármacos y, 662-663
hipoglucemia alimentaria (reactiva),
668-670, 669c
hipoglucemia asociada con tumor de células
no insulares (NICTH), 667-668
insulinomas, 663-664
Trastornos hipotalámicos, 91-94
causas, 91-92
datos clínicos, 93-94
diagnóstico, 94
manifestaciones, 94
tratamiento, 94
Trastornos menstruales. Véase también
Amenorrea, Anovulación
relacionados con la obesidad, 452-453
Trastornos óseos y de mineral. Véase también
Huesos; Minerales
en pacientes con SIDA, 789c, 791-792
homeostasis del calcio, 789c, 792
homeostasis del fosfato, 789c, 792
osteonecrosis, 792
osteopenia, 791
osteoporosis, 791
Trastornos ovulatorios, infertilidad y,
461-462
manejo, 463
Trastornos pélvicos, infertilidad y, 462-463
manejo, 463
Trastornos suprarrenales
efectos de, 285
en pacientes con SIDA, 789-791, 790c
andrógenos suprarrenales y, 790
efectos de medicación, 789c, 790
infecciones y neoplasias oportunistas,
789-790
mineralocorticoides, 790, 790c
relacionados con glucocorticoides,
789-790
Traumatismo, criptorquidia y, 410
Tríada
de Carney, 366
de la mujer atleta, 439
Triyodotironina (T
3
)
medición de, 185-187, 187c
rangos normales, 843c
Tubo digestivo, señales del, en la regulación
del apetito, 701, 701c
Túbulos seminíferos
disgenesia de,
hipogonadismo hipergonadotrópico y
síndrome de, 540
positiva a cromatina, variantes de,
494-495
insuficiencia de, en adultos, 411-412
Tumor(es)
de células germinales,
en DSD 46,XY, 501, 501c
testiculares, 420-422
de células neuroendocrinas, concepto de
captación y descarboxilación de
precursores de aminas (APUD) de,
712
de células β pancreáticas, 663-667, 665c,
666f. Véase también Insulinomas
de Wilms (WT1) en organogénesis de
gónada bipotencial, gen del,
481-482, 482f
del cuerpo carotídeo, 360, 365
endocrinos causantes de hipercalcemia, 251
estudios para localización de, en diagnóstico
de insulinoma, 666-667, 666f
gonadales, 501-502, 501c
en gónadas disgenésicas, 500-501, 501c
hormonas secretadas por, 719-720
neuroendocrinos, técnica de exploración
pancreática para, 822
osteomalacia inducida por, 275
pancreáticos no funcionantes, 821-822
productores de DOC, 340
progresión del, prolactinomas y, 102
secretor de andrógenos, hiperandrogenismo
y, 452
secretores de gonadotropina en varones, 547
suprarrenales,
enfermedad de Cushing debida a, 316
primarios, 314
28Gardner(845-878)Index.indd 87628Gardner(845-878)Index.indd 876 8/9/11 14:46:538/9/11 14:46:53ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

897. ÍNDICE ALFABÉTICO 877
pronóstico de, 323
síndrome de Cushing debido a, 315
testiculares, 420-422
de células de Leydig, 420-422
ubicación de, en el diagnóstico de
acromegalia,108
Tumores de células germinales
en DSD 46,XY, 500, 501c
testiculares, 420-422
Tumores suprarrenales
enfermedad de Cushing debida a, 316
primarios, 314
pronóstico, 323
síndrome de Cushing debido a, 315
fisiopatología, 317
tratamiento, 322
Tumores testiculares, 420-422
etiología, 420
características clínicas, 420-421
curso, 422
diagnóstico diferencial, 421
estudios de imagen, 421
incidencia de, 420
resultados de laboratorio en, 421
patología, 420
prevalencia, 420
pronóstico, 422
síntomas y signos, 420-421
tratamiento, 421-422
U
U.S. Preventive Services Task Force
(USPSTF), acerca de las deficiencias
del método de EBM, 62, 63c
Úlcera péptica, efectos de los glucocorticoides
en, 299
Unidad fetoplacentaria decidual, 555
United Kingdom Prospective Diabetes Study
(UKPDS), 607-608
Uremia, hipertrigliceridemia secundaria
asociada con, 685
Urgencias endocrinas, 763-786. Véase también
Coma mixedematoso
apoplejía hipofisaria, 769
cetoacidosis diabética (DKA), 769-773,
770f, 771c
coma hiperosmolar no cetósico, 773-775
coma mixedematoso, 763-765, 764f, 764c
crisis hipercalcémica, 775-777, 776c
diabetes insípida, 782-785
hipocalcemia aguda, 777-779, 778c
hiponatremia, 779-782, 780c, 781c
insuficiencia suprarrenal aguda, 768-769,
768c
parálisis periódica tirotóxica, 766-767, 766f,
767c
tirotoxicosis inducida por amiodarona,
767-768, 767c
tormenta tiroidea, 765-766, 765c
Útero
anatomía, 425, 425f
componentes, 425, 425f
embriología, 425, 425f
en el ciclo menstrual, 435-436
formación del, 425, 425f
localización, 425
V
VADT (Veteran Administration Diabetes
Trial), 609
Vagina
anatomía, 425, 425f
embriología, 425, 425f
formación, 425, 425f
Validez de la evidencia en EBM, 61-62, 61c,
62c
Valores predictivos en epidemiología clínica,
51, 52f
Varicocele relacionado con infertilidad
masculina, 415
Varón(es)
andrógenos en, en disfunción hipotalámica-
hipofisaria, 99
cambios puberales en, 528, 530f
con genitales masculinos normales,
resistencia androgénica en, 516
disfunción gonadal en, con prolactinomas,
102
efectos de andrógenos suprarrenales en,
299
envejecimiento y cambios de la función
reproductora en, 760-761, 760f,
761f
evaluación de la función gonadal en, 400-
403, 401f, 402c. Véase también
Función gonadal masculina
infertilidad en, 413-415, 414c. Véase
también Infertilidad masculina
precocidad contrasexual incompleta en, 547
pubertad precoz isosexual incompleta en,
547
químicos ambientales y trastornos
reproductivos en, 517
síndrome de Turner en, 410-411. Véase
también Síndrome de Noonan
sistema genital de los, 395, 396f
Vasoespasmo periférico, feocromocitomas y,
370
Vasopresina. Véase también Hormona
antidiurética (ADH)
deficiente, diabetes insípida debida a, 118-
122
diabetes insípida debida a aumento en el
metabolismo de, en el embarazo,
119-120
exceso de, 122-126, 122c, 123f, 125c. Véase
también Síndrome de secreción
inapropiada de hormona
antidiurética (SIADH)
respuesta de órgano terminal disminuida a
la, 120
secreción de, 115, 116f
síntesis y secreción anormales de, 118
Vello púbico, etapas de desarrollo del, 528,
529f, 530f
en mujeres, 528, 529f
en varones, 528, 530f
Vertebroplastia en manejo de osteoporosis,
756
Veterans Administration Diabetes Trial
(VADT), 609
Vía esteroidogénica, componentes de, 290c
Vía Wnt, 263
Vías de señalización de insulina en la
regulación transcripcional, 579-580,
581f
Vildagliptina en tratamiento de diabetes tipo
2, 611c, 617
Vipoma, 821
Virilismo, 323
Vitamina A, hipercalcemia debida a exceso de,
252
Vitamina B en manejo de trastornos de
lipoproteínas, 694
Vitamina D, 234-241
absorción intestinal de, 236
análogos de, 235c
complejo de proteína interactuante con
receptor de (DRIP), 24
deficiencia de, 256-257
datos clínicos, 257
datos de laboratorio en, 272-273
en ancianos, 751-752, 752f
patogenia de, 256-257, 270-271, 272c
raquitismo debido a, 271
tratamiento, 257
en el control de la homeostasis mineral,
241-258
en el transporte intestinal de calcio, 239
en el tratamiento de osteoporosis, 267, 460,
755
en prevención y tratamiento de osteoporosis
inducida por glucocorticoides,
270-271
fuentes en la dieta de, 236
hipercalcemia debida a exceso de, 251
mecanismos de acción, 238-241, 239f
en hueso, 239-240
en riñones, 240
metabolismo de, 237-238, 237f, 238f
estatura baja asociada con trastornos de,
156-157
metabolitos de, 236c
proteínas de unión para, 236-237
nomenclatura asociada con, 234-235, 235f,
235c, 236c
rangos normales, 843c
raquitismo hereditario resistente a, 257
síntesis cutánea de, 236
W
Women’s Health Initiative (WHI), 460
X
Xantomatosis cerebrotendinosa, 692
XLH (hipofosfatemia ligada a X), 275
Y
Yodación de tiroglobulina
en síntesis de hormona tiroidea, 167-168
procesos de, 166, 167f
Yodo
en la dieta, defectos hereditarios y
deficiencia de, 168-169
efectos del exceso de, sobre la biosíntesis de
hormonas, 169
metabolismo del, 164-169, 166f-170f
en el acoplamiento de residuos de
yodotirosilo, 168,168f
28Gardner(845-878)Index.indd 87728Gardner(845-878)Index.indd 877 8/9/11 14:46:548/9/11 14:46:54ERRNVPHGLFRVRUJ _ _

898. 878 ÍNDICE ALFABÉTICO
Yodo, metabolismo del (continuación)
en el transporte de yoduro, 166f, 167,
167f
en la desyodación intratiroidea, 168,
170f
en la peroxidasa tiroidea (TPO), 167
en la proteólisis de tiroglobulina y
secreción de hormona tiroidea,
167f, 168, 169f
en la síntesis y secreción de hormona
tiroidea, 164-168, 166f-170f
en la tiroglobulina, 165-166,
167f
radiactivo,
captación tiroidea de, rangos normales,
829c
para enfermedad de Graves, 203-204
tiroideo,
actividad biosintética del, 187-188, 187f
evaluación del metabolismo de, 187-188,
187f
Yodotironina desyodasa, tipos y características
de, 171-172, 172c
Yodotirosilo, acoplamiento de residuos de, en
síntesis de hormona tiroidea, 168,
168f
Yoduro
tiroideo, inhibidores tiocarbamida
de la organificación del,
169f
transporte de, en síntesis de hormona
tiroidea, 166f, 167, 167f
Z
Zona glomerulosa, biosíntesis de esteroides
en la, 288, 289f
Zonisamida en tratamiento de obesidad,
707c
28Gardner(845-878)Index.indd 87828Gardner(845-878)Index.indd 878 8/9/11 14:46:548/9/11 14:46:54ERRNVPHGLFRVRUJ _ _