Hipercortisolismo

Sindrome de cushing

1. CORTISOLISMO R3MI JOSE MIGUEL PINEDA SANCHEZ MEDICINA INTERNA 27- ENERO DEL 2016

2. Definición. “Conjunto de manifestaciones clínicas causadas por exceso de glucocorticoides.” Lacroix A, Feelders RA, Stratakis CA, Nieman LK . Cushing's syndrome . Lancet 2015; 386:913.

3. Definición El Sindrome de Cushing (SC) es una entidad clínica producida por la exposición prolongada del organismo a cantidades suprafisiológicas de glucocorticoides (GC). La causa más frecuente es la iatrogénica Lacroix A, Feelders RA, Stratakis CA, Nieman LK . Cushing's syndrome . Lancet 2015; 386:913.

4. Clasificación de SC endógeno ACTH Dependiente ACTH Independiente Lacroix A, Feelders RA, Stratakis CA, Nieman LK . Cushing's syndrome . Lancet 2015; 386:913.

5. Clasificación de SC endógeno ACTH independientes (25-30%): Tumores adrenales Hiperplasia adrenal macronodular Displasia adrenal nodular primaria pigmentada Complejo de Carney Receptores ilícitos adrenales a péptidos varios ( LH , HCG , etc ) Lacroix A, Feelders RA, Stratakis CA, Nieman LK . Cushing's syndrome . Lancet 2015; 386:913.

6. Epidemiología. El síndrome de Cushing es una enfermedad con una prevalencia muy baja. Se dan menos de 35-40 casos por millón de habitantes. Ross NS. Epidemiology of Cushing's syndrome and subclinical disease. Endocrinol Metab Clin North Am 2000; 23:539.

7. Pituitarios 2 a 5 casos/ millón/año. Adrenales 1 a 3 casos/millón/año. Ectópicos 1 caso/millón/año. En individuos con sindrome metabólico fue reportado en 3 - 5 %. Es más frecuente en adultos y en mujeres. (3-8 : 1). Ross NS. Epidemiology of Cushing's syndrome and subclinical disease. Endocrinol Metab Clin North Am 2000; 23:539.

8. Fisiopatología. Lacroix A, Feelders RA, Stratakis CA, Nieman LK . Cushing's syndrome . Lancet 2015; 386:913.

9. Fisiopatología Lacroix A, Feelders RA, Stratakis CA, Nieman LK . Cushing's syndrome . Lancet 2015; 386:913.

10. Manifestaciones clínicas. Lacroix A, Feelders RA, Stratakis CA, Nieman LK . Cushing's syndrome . Lancet 2015; 386:913.

11. Manifestaciones clínicas. Lacroix A, Feelders RA, Stratakis CA, Nieman LK . Cushing's syndrome . Lancet 2015; 386:913.

12. Manifestaciones clínicas. Lacroix A, Feelders RA, Stratakis CA, Nieman LK . Cushing's syndrome . Lancet 2015; 386:913.

13. Manifestaciones clínicas. Cuello bisonte. Lacroix A, Feelders RA, Stratakis CA, Nieman LK . Cushing's syndrome . Lancet 2015; 386:913.

14. Manifestaciones clínicas. Fascies Cushinoide . O.C Lacroix A, Feelders RA, Stratakis CA, Nieman LK . Cushing's syndrome . Lancet 2015; 386:913.

15. Manifestaciones clínicas. Estrías purpúreas. Lacroix A, Feelders RA, Stratakis CA, Nieman LK . Cushing's syndrome . Lancet 2015; 386:913.

16. Signos clínicos de baja especificidad Obesidad faciotroncular HTA Osteoporosis Diabetes Signos clínicos de alta especificidad Atrofia cutánea Relleno del hueco supraclavicular Lacroix A, Feelders RA, Stratakis CA, Nieman LK . Cushing's syndrome . Lancet 2015; 386:913.

17. Cuadros clínicos que pueden cursar con hipercortisolismo Sindrome de Cushing iatrogénico Pseudocushing Cuadro clínico que puede semejar un verdadero SC endógeno con alteraciones en el laboratorio, que cuando se trata la enfermedad primaria desaparece. Lacroix A, Feelders RA, Stratakis CA, Nieman LK . Cushing's syndrome . Lancet 2015; 386:913.

18. Pseudocushing Alcoholismo Obesidad Depresión Hiperactivación del Anorexia y bulimia nerviosa eje Hipotálamo-Hipófi sis-Adrenal Enfermedad crítica Stress Gestación Aumento de CBG Anticonceptivos orales Lacroix A, Feelders RA, Stratakis CA, Nieman LK . Cushing's syndrome . Lancet 2015; 386:913.

19. ¿En qué pacientes deberíamos descartar un Sindrome de Cushing ? Obesidad Sindrome metabólico Sindrome de Ovario Poliquístico Cambios neuropsiquiátricos recientes Osteoporosis Incidentaloma adrenal Lacroix A, Feelders RA, Stratakis CA, Nieman LK . Cushing's syndrome . Lancet 2015; 386:913.

20. Diagnóstico de SC Diagnóstico de detección Diagnóstico etiológico Nieman LK , Biller BM, Findling JW , et al. The diagnosis of Cushing's syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:1526.

21. Diagnóstico. Nieman LK , Biller BM, Findling JW , et al. The diagnosis of Cushing's syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:1526.

22. Diagnóstico de detección Descartar Hipercortisolismo 1- Cortisol libre urinario 24 hs ( CLU ) 2- Test de Nugent 3- Test de Liddle 2 mg. 4- Ritmo circadiano de cortisol Nieman LK , Biller BM, Findling JW , et al. The diagnosis of Cushing's syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:1526.

23. Diagnóstico de detección 1- CLU ( RIA ). Refleja la secreción integrada de cortisol VN : 80 – 120 ug /24 hs Sensibilidad 95- 100 % Especificidad 98 % Falsos + (3.3 %) Falsos - (5.6%) Realizar 2 a 3 muestras. (11 % de pacientes con CLU normal en 1 de cada 4 recolecciones ). Nieman LK , Biller BM, Findling JW , et al. The diagnosis of Cushing's syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:1526.

24. Diagnóstico de detección 2- Test de Nugent (1mg dexametasona ) Evalúa la conservación del feed - back negativo normal del eje H-H-A a los GC . Valor de corte: < 1.8 ug /dl Cuanto más bajo es el valor de corte > sensibilidad y < especificidad Falsos + ( Pseudocushing ) Falsos – (SC cíclico) Nieman LK , Biller BM, Findling JW , et al. The diagnosis of Cushing's syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:1526.

25. Diagnóstico de detección 3- Test de Liddle 2 mg 0.5 mg de dexametasona cada 6 hs por 48 hs y luego cortisol basal a las 6 hs de la última ingesta VN : < 1.8 ug /dl Sensibilidad 98 % Especificidad 97-100 % Nieman LK , Biller BM, Findling JW , et al. The diagnosis of Cushing's syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:1526.

26. Diagnóstico de detección 4- Pérdida del ritmo circadiano A- CLU de 22-23 hs B- Cortisol plasmático 23 hs C- Cortisol salival 23 hs Nieman LK , Biller BM, Findling JW , et al. The diagnosis of Cushing's syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:1526.

27. Diagnóstico de detección 4- Pérdida del ritmo circadiano A- CLU en orina 22-23 hs ( ng /mg de creatinina ) VN : < 30 ng /mg de creatinina Ayuno previo de 3 hs Vaciar la vejiga a las 22 hs Recolectar el vol total de orina a las 23 hs Nieman LK , Biller BM, Findling JW , et al. The diagnosis of Cushing's syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:1526.

28. Diagnóstico de detección 4- Pérdida del ritmo circadiano B- Cortisol plasmático 23 hs. Se debe realizar con el paciente previamente internado 48 hs para evitar el stress de la hospitalización Valor de corte superior a 7.5 ug /dl tiene una especificidad del 96 % en el Dx de SC. Nieman LK , Biller BM, Findling JW , et al. The diagnosis of Cushing's syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:1526.

29. Diagnóstico de detección 4- Perdida del ritmo circadiano C- Cortisol en saliva 23 hs Alta correlación con el cortisol libre En el Cushing se sensibiliza el método (con más de 20 ug / 100 ml de plasma se satura la CBG y aumenta la fracción libre). VN : < 3 nmol / L SC > 6 nmol / L S: 96- 100 % E: 100 % Nieman LK , Biller BM, Findling JW , et al. The diagnosis of Cushing's syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:1526.

30. Diagnóstico de detección Recolección Cortisol salival 23 hs: Tubo de polipropileno o vidrio. 2 hs de ayuno Evitar alcohol, infusiones, enjuague bucal previo con agua, y cepillado dental por 2 hs previas. Puede permanecer congelado por 9 meses Estable a temperatura ambiente por una semana La contaminación de la muestra con sangre puede dar falsos +. Nieman LK , Biller BM, Findling JW , et al. The diagnosis of Cushing's syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:1526.

31. Diagnóstico de detección “Para el diagnóstico de hipercortisolismo se requiere la combinación de 2 o más pruebas positivas”.

32. Diagnóstico etiológico ¿Es ACTH Dependiente o ACTH Independiente? Si es ACTH Dependiente, ¿ es hipofisario o ectópico?

33. Diagnóstico etiológico 1- Determinación de ACTH basal 2- Pruebas funcionales: Prueba de inhibición con dexametasona 8 mg. 3- Cateterismo del seno petroso inferior 4- Imágenes Nieman LK , Biller BM, Findling JW , et al. The diagnosis of Cushing's syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:1526.

34. Diagnóstico etiológico 1- Determinación basal de ACTH ACTH Independiente. < a 10 pg /ml ACTH Dependiente: > 20 pg /ml Nieman LK , Biller BM, Findling JW , et al. The diagnosis of Cushing's syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:1526.

35. Diagnóstico etiológico 1- Determinación de ACTH basal Puede existir superposición en las cifras de ACTH plasmática entre la Enfermedad de Cushing y el Cushing Ectópico Un valor muy elevado de ACTH plasmática es sugestivo de Cushing Ectópico. Nieman LK , Biller BM, Findling JW , et al. The diagnosis of Cushing's syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:1526.

36. Diagnóstico etiológico 2- Pruebas funcionales Prueba de inhibición con Dex 8 mg: Cortisol basal 8 hs (día 0) Dexametasona 8 mg a las 23 hs (día 0) Cortisol basal 8 hs (día 1) No inhibe: Ectópico Inhibición > 80 %: EC : Adrenal Nieman LK , Biller BM, Findling JW , et al. The diagnosis of Cushing's syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:1526.

37. Diagnóstico etiológico Prueba de Inhibición con Dex 8 mg Aún en pacientes con EC puede no suprimir por: Trastorno en la absorción de la dexametasona . Incremento en su clearence metabólico. Falta de cumplimiento en la toma de la medicación. Nieman LK , Biller BM, Findling JW , et al. The diagnosis of Cushing's syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:1526.

38. Diagnóstico etiológico 3- Cateterismo de seno petroso inferior Para el Dx diferencial del SC ACTH dependiente. Si la imagen es dudosa, pequeña o no evidente. Se basa en el drenaje anterohipofisario homolateral a cada seno petroso inferior. Tumor corticotropo la secreción de ACTH está aumentada en dicho seno respecto de la concentración periférica. Nieman LK , Biller BM, Findling JW , et al. The diagnosis of Cushing's syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:1526.

39. Diagnóstico etiológico 4- Imágenes RM hipofisaria con/sin gadolinio localiza un tumor hipofisario con una sensibilidad de 50- 60 %. La incidencia de incidentalomas hipofisarios es del 10 % (la mayoría menores a 5 mm). Nieman LK , Biller BM, Findling JW , et al. The diagnosis of Cushing's syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:1526.

40. Diagnóstico etiológico 4- Imágenes TAC de torax con/sin contraste multislice con reconstrucción torácica, con cortes seriados finos (para descartar lesiones de 3 mm si es posible). Octreoscan con octreotide marcado para identificar tumor ACTH dependiente con R de somatostatina . Otros estudios: dosaje de calcitonina, catecolaminas , serotonina, gastrina, Ac 5 Hx indolacético . Nieman LK , Biller BM, Findling JW , et al. The diagnosis of Cushing's syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:1526.

41. SC ACTH Dependiente Conducta terapéutica Enfermedad de Cushing : De elección cirugía TSE. Tratamiento médico: Preparación prequirúrgica , disminuir el cortisol cuando hay contraindicación quirúrgica y asociada a la radioterapia. - Nivel de acción: Hipotálamo hipofisario Suprarrenal ( ketoconazol ) Receptor de GC Radioterapia Adrenalectomía bilateral Nieman LK , Biller BM, Findling JW , et al. Treatment of Cushing's Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100:2807.

42. SC ACTH Dependiente Conducta terapéutica Enfermedad de Cushing Tratamiento médico: Ketoconazol - Inhibe varias enzimas de la esteroideogénesis : 20-22 desmolasa , 11 beta hidroxilasa y 17 alfa hidroxilasa . - Dosis: 400 a 1200 mg/día - Efectos colaterales: hepatotoxicidad , náuseas, vómitos, prurito, cefalea, ginecomastia y disminución de la libido. Nieman LK , Biller BM, Findling JW , et al. Treatment of Cushing's Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100:2807.

43. Estudio Multicentrico , longitudinal, abierto, multicentrico 24 Semanas 14 Unidades Hospitalarias en EUA 50 Pacientes con comorbilidades como DM2/HAS/ Resist . A la Insulina El Objetivo era evaluar mejoría en los parámetros bioquímicos tales como: Glucosa Serica , Hb1Ac, T/A, Peso, Circunferencia abdominal RESULTADOS: HB1Ac bajo de 7.43±1.52% a 6.29±0.99% (P<0.001 ) Glucosa Serica Plasmatica de149.0±75.7 mg/dl (8.3±4.1 mmol /liter) a 104.7±37.5 mg/dl (5.8±2.1 mmol /liter, P<0.03 ). Peso Promedio bajo -5.7±7.4% (P<0.001) Circunferencia Abdominal -6.78±5.8 cm (P<0.001) en mujeres y -8.44±5.9 cm (P<0.001) en hombres. Overall, 87% (P<0.0001) had significant improvement in clinical status. Insulin resistance, depression, cognition, and quality of life also improved. Common adverse events were fatigue, nausea, headache, low potassium, arthralgia , vomiting, edema, and endometrial thickening in women.

44. SC ACTH Dependiente Conducta terapéutica Síndrome de Cushing ectópico El tratamiento está orientado al tumor primario, paliativo o curativo según el caso, bloqueo farmacológico para disminuir la secreción de cortisol o adrenalectomía bilateral. Nieman LK , Biller BM, Findling JW , et al. Treatment of Cushing's Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100:2807.

45. SC ACTH Independiente Adenoma adrenal En los tumores el adenoma suma el 65 % de los casos. Tener en cuenta: La alta frecuencia de adenomas no funcionantes o incidentalomas en las glándulas adrenales (aprox. 2 % de la población). Las metástasis adrenales en pacientes portadores de carcinomas, sobre todo de pulmón, mama, riñón y colon. Nieman LK , Biller BM, Findling JW , et al. Treatment of Cushing's Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100:2807.

46. SC ACTH Independiente Adenoma adrenal Representa entre el 10 y 20 % de todos los Cushing . Es más frecuente en mujeres que en hombres. La edad más frecuente de presentación es entre los 30 y 50 años. Origen monoclonal, asientan en la corteza. Generalmente secretan cortisol . Comienzo insidioso Nieman LK , Biller BM, Findling JW , et al. Treatment of Cushing's Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100:2807.

47. SC ACTH Independiente Adenoma adrenal ACTH suprimida, con aumento de cortisol y disminución de SDHEA y no suprime con dexametasona 8 mg. En la TC es unilateral, homogéneo, contornos netos, no invade la grasa retroperitoneal, sin calcificaciones. Tiene un tamaño entre 1.5 y 3 cm. Tiñe escasamente con los contrastes y es hipodenso por el contenido graso. En RM es hipointenso con anillo periférico hipointenso por el contenido graso. Nieman LK , Biller BM, Findling JW , et al. Treatment of Cushing's Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100:2807.

48. SC ACTH Independiente Adenoma adrenal El tratamiento de elección es la adrenalectomía unilateral. Porcentaje de curación es cercano al 100 %. Luego de la cirugía tratamiento sustitutivo con glucocorticoides por vía oral hasta que se recupere el eje corticotrópo .

49. SC ACTH Independiente Carcinoma adrenal Muy infrecuente, con gran potencial maligno y con una pronóstico muy pobre. Es más frecuente en mujeres y en la quinta década de la vida. Causa el 5 % de todos los Cushing Generalmente unilateral, mayor a 6 cm al momento de la presentación, con compresión e invasión a estructuras vecinas . Solamente el 15 % tiene menos de 6 cm.

50. SC ACTH Independiente Carcinoma adrenal La presentación típica incluye dolor abdominal, masa palpable y pérdida de peso. El SC es típico y de rápida evolución por el crecimiento tumoral. La virilización es un signo característico. La HTA y la hipokalemia son más comunes que en el adenoma.

51. SC ACTH Independiente Carcinoma adrenal Lab : Niveles muy altos de CLU , ACTH suprimida, ausencia de supresión con 8 mg de dexametasona y niveles altos de SDHEA . Menos de la mitad de los pacientes con adrenocarcinoma tienen aumento de SDHEA . Pero un valor elevado es altamente sugestivo.

52. SC ACTH Independiente Carcinoma adrenal Tratamiento adrenolítico : Mitotane Se indica en pacientes con carcinoma adrenal no resecable y en casos de recurrencia y enfermedad metastásica no pasibles de cx . Bloquea la enzima 11 beta hidroxilasa , lo que inhibe la biosíntesis de glucocorticoides y mineralocorticoides . Su eficacia a largo plazo es subóptima. Si es altamente efectivo para disminuir el hipercortisolismo en el 80 % de los casos. Efectos colaterales: diarrea, náuseas, vómitos, somnolencia, ataxia, aumento de transaminasas, leucopenia, ginecomastia, rash cutáneo. Nieman LK , Biller BM, Findling JW , et al. Treatment of Cushing's Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100:2807.

53. SC ACTH Independiente Displasia adrenal nodular primaria pigmentada o hiperplasia micronodular Posible causa autoinmune. Pequeños nódulos suprarrenales pigmentados. Por lo general los síntomas aparecen durante el 2do decenio de la vida. Puede ser esporádica, familiar. Tto : adrenalectomía bilateral . Nieman LK , Biller BM, Findling JW , et al. Treatment of Cushing's Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100:2807.

54. SC ACTH Independiente Complejo de Carney Autosómica dominante, con tumores multicéntricos ( mixomas cardíacos, lesiones cutáneas pigmentadas, PPNAD , fibroadenomas de mamas, tumores testiculares, adenomas hipofisarios secretores de GH y lesiones nerviosas periféricas). Nieman LK , Biller BM, Findling JW , et al. Treatment of Cushing's Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100:2807.

55. SC ACTH Independiente Hiperplasia suprarrenal macronodular Se vincula con niveles elevados de ACTH en forma crónica, con formación de nódulos que pueden autonomizarse. Tto : adrenalectomía bilateral. Nieman LK , Biller BM, Findling JW , et al. Treatment of Cushing's Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100:2807.

56. PREGUNTAS??