Hipersensibilidade

1. Hipersensibilidades

2. Tipos de Hipersensibilidades
•Segundo Coombs e Gell na sua classificação de 1963, existem Segundo Coombs e Gell na sua classificação de 1963, existem
4 tipos de hipersensibilidades:4 tipos de hipersensibilidades:
•Tipo ITipo I – Hipersensibilidade imediata, mediada por anticorpos IgEs
(2-30min.)
–asma, eczema, anafilaxia
•Tipo IITipo II - Hipersensibilidade citotóxica mediada por anticorpos
citotóxicos IgM e IgG (5-8 horas)
–transfusões de sangue
•Tipo IIITipo III- Hipersensibilidade mediada por imunocomplexos (2-8
horas)
–artrites, glomerulonefrites
•Tipo IVTipo IV- Hipersensibilidade mediada por células (24-72 horas)
–teste DTH tuberculina

3. Hipersensibilidade Tipo I

4. Hipersensibilidade Tipo I
•Constituem as reacções de hipersensibilidade
imediata – alergia ou anafilaxia; ocorrem a
poucos minutos do contacto com o antigénio
e são consequência de anticorpos IgE
específicos para esse antigénio. As
consequências deste tipo de resposta
dependem do tipo de antigénio, da via de
entrada e da intensidade da resposta imune
•Mecanismo de acção:
•“mast cells” ou mastócitos ligam-se à IgE via
receptores Fc; no encontro com o antigénio
-alergénio,a IgE fica em ligação cruzada
induzindo a desgranulação e libertação de
mediadores vasoactivos dos mastócitos
•Ex: reinite alérgica, asma, alergia a comida

5. Hipersensibilidade Tipo I
•Seguido o contacto inicial do alergénio com a mucosa á
uma complexidade de eventos até a IgE ser produzida e
os sintomas ocorrerem após um 2º contacto com o
antigénio-alergénioalergénio; a resposta IgE dá-se a nível local e
envolve a estimulação de células B para a produzirem.
Os níveis desta imunoglobulina são aumentados nas
reacções alérgicas e em infecções parasíticas; a
determinação por si só dos níveis de IgE não pré-
determina um estado alérgico, embora sejam feitos
testes na pele para determinar esses mesmos valores,
tendo em conta, também, factores genéticos e
ambientais-também se chama esta hipersensibilidade de
atopiaatopia

6. Hipersensibilidade Tipo I
(Genética)
•Páis alérgicos têm tendência para ter filhos
alérgicos, no entanto existem outros factores que
influenciam na resposta do hospedeiro, ex:
quantidade de exposição,estado nutricional,
presença de outras infecções crónicas ou virais. Os
três mecanismos genéticos de pre-desposição para a
hipersensibilidade tipo I são:
–níveis totais de IgE
–HLA
–resposta imunitária geral
Alergénio Alergénio - antigénio com capacidade de induzir a
formação de anticorpos IgE, que , em alguns
indivíduos, leva a hipersensibilidade

7. Hipersensibilidade Tipo I
Mastócitos
•São encontrados junto aos vasos
sanguíneos na maioria dos tecidos e com
morfologia variável; assim que IgE se liga
aos receptores Fc dos mastócitos ou
basófilos, e ao antigénio ocorre a
desgranulação- esta pode ser maior ou
menor dependendo de outras substâncias
como as anafilotoxinas C3a e C5a,a
concentração de cálcio, a presença de
algumas drogas como ACTH sintética,
codeína e morfina.
•Ao nível intracelular os domínios
citoplasmáticos dos receptores Fc activam
as PTKs que vão fosforilar as ITAMs

8. Hipersensibilidade Tipo I
•O 1º resultado desta ligação é a exocitose
de grânulos, maioritariamente histamina.
–histamina e serotonina (vasodilatador,
»permeabilidade capilar, quimiotático)
–heparina (anticoagulante)
–enzimas (proteolíticas)
–ECF-A e NCF ( quimiotáticos)
•O 2º resultado é a libertação de
mediadores derivados do ácido araquinóico,
como prostaglandinas e leucotrienos; estes
têm um impacto directo nos tecidos locais e
ao nível dos pulmões causam edema e
hipersecreção.
–LTB4 leucotrieno (quimiotáticos)
–Prostaglandinas (broncoconstrição)
–PAF (agregação plaquetária)

9. Hipersensibilidade Tipo I
•Acompanhando a libertação do PAF,
leucotrienos e prostaglandinas, são
libertadas também citoquinas que
contribuem para as manifestações clínicas
da “doença”: IL-1, TNF- ,IL-4, IL-5 e IL-
6;para além dos efeitos locais estas
citoquinas recrutam mais células
inflamatórias- neutrófilos e eosinofilos. A
IL-4 aumenta o nível de produção de IgE
pelas células B (“Isotype switching”), a
IL-5 é importante na activação dos
eosinófilos; a TNF- secretada em altas
concentrações pode contribuir para o
choque sistémico anafilático, ex: choque
séptico bacteriano
•O teste típico para alergias
deste tipo é a introdução do
antigénio na pele - edema,
eczema e comichão; ao mesmo
tempo efectua-se o RAST, para
detecção de IgE

10. Hipersensibilidade Tipo I
• Avaliação da hipersensibilidade tipo I
•1- Testes in vivo como as provas cutâneas
•2- testes in vitro no laboratório
•Terapia das doenças causadas por hipersensibilidade tipo I
•1- evitar activação crónica dos linfócitos B e basófilos ( redução
de exposição ao alergénio)
•2-inibição da resposta ao alergénio (terapia de
hiposensibilização)
•3-bloquear produção e função de mediadores ( corticóides e
anti-histamínicos)
•4-tratamento sistémico da anafilaxia ( adrenalina)

11. Hipersensibilidade Tipo II

12. Hipersensibilidade Tipo II
•As reacções deste tipo são mediadas pela
interacção de antigénios presentes na superfície
de diferentes células com anticorpos do tipo IgG
e IgM contra o tecido em questão. Uma vez
produzida a união do anticorpo circulante ao
antigénio expresso nos tecidos, o dano tecidular
é cusado pela subjacente activação do sistema de
complemento ou por células que possuem
receptores Fc – monócitos,granulócitos (libertam
produtos tóxicos) ou células NK que ao
activarem-se iniciam processos como o de ADCC.
•Assim como a reacção de Hipersensibilidade Tipo
III, esta também é causada por IgG e IgM, mas
neste caso os danos são localizados num
determinado tecido ou tipo celular, enquanto
que nas reacções tipo III são afectados os orgãos
onde os imunocomplexos se depositam.

13. Hipersensibilidade Tipo II
•Neste tipo de reacções, anticorpos dirigidos contra a
superfície celular ou tecidular interagem com moléculas
do sistema de complemento e uma variedade de células
efectoras. Anticorpos activam o complemento pela via
clássica; alternativamente podem ligar-se a células
efectoras via receptores Fc. O sistema de complemento
pode agir de 2 formas:
1-Células sensitizadas com anticorpo podem ser lisadas
pela acção da deposição C5-C9 do complemento e
formação do MAC
2-C3 pode depositar-se em tecidos target pela activação da
via clássica e mediar a interacção com células efectoras
como macrófagos e PMNs com receptores para o
complento: CR1, CR3

14. Hipersensibilidade Tipo II
(Cont.)
•Fragmentos de complemento e IgGs presentes como opsoninas nos
tecidos e microorganismos também vão activar fagócitos que
fagocitam as partículas opsonizadas
•Factores determinantes desta reacção:Factores determinantes desta reacção:
•1- neutrófilos- aderência,metabolismo do O2, libertação de enzimas
lissossomais,quimiotaxia,fagocitose
•2- Factores quimiotáticos- mastócitos activados libertam factores
quimiotáticos de eosinofilos (ECF) e leucotrienos (LTB4); o LTB4 é
também produzido por macrófagos; LTB4,IL-1 e IFN- actuam no
endotélio de maneira a aumentar a aderência dos neutrófilos e
monócitos (C5a é também um forte quimiotático destas células).
•3- Células T activadas - libertam IFN- e um factor quimiotático
linfocitário (LDCF) com importância na infiltração dos macrófagos
•4- Células NK- citotoxicidade em tecidos target

16. Hipersensibilidade Tipo II
(Reacções por anticorpos isoimunes)
1.Os melhores exemplos deste tipo de
reacções ocorrem em respostas a eritrócitos
- Transfusões de sangue (individuo que
recebe uma transfusão e possui anticorpos
pré-existentes contra o mesmo).
-Eritroblastose fetal

17. Hipersensibilidade Tipo II
(Reacções por anticorpos autoimunes)
•Ao nível de doenças autoimunes as reacções de
hipersensibilidade tipo III podem ser classificadas em:
•1- DestrutivasDestrutivas ( o autoanticorpo reage com o próprio
antigénio ao nivel da superficie celular – como é o caso
das anemias hemolíticas autoimunes, ou por activação do
complemento ou facilitando a fagocitose por células do
sistema reticuloendotelial sobre o baço, ex: rejeição de
transplantes)
•2- BloqueadorasBloqueadoras ( o autoanticorpo bloqueia o receptor
sobre a superfície da célula correspondente, impedindo a
sua actuação como ligando natural do dito receptor, ex:
diabetes insulino-dependente e miastenia gravis
•3- Activadoras Activadoras ( estas últimas também tem vindo a
denominar-se como estimuladoras, pois aqui os
autoanticorpos funcionam como agonistas, ex:
hipertiroidismo

19. Hipersensibilidade Tipo III

20. Hipersensibilidade Tipo III
As reacções de hipersensibilidade tipo III são
aquelas produzidas pela existência de
imunocomplexos circulantes que ao
depositar-se sobre os tecidos causam a
activação de granulócitos e macrófagos.
A reacção sucede 4-6 horas após a
entrada de antigénios soluveis no
organismo e a sua união a anticorpos do
tipo IgG. Esta união causa a activação da
cascata de complemento e a produção
de C5a que atrai granulócitos e
macrófagos ao sítio da inflamação. Esta
activação causa dano tecidular
caracterizado pela presença de um
infiltrado linfocitário. Este tipo de
hipersensibilidade é sintoma de algumas
doenças como endocardites,
glumerulonefrites, artrite reumatóide,
Lupus, etc……..

21. Hipersensibilidade Tipo III
•Complexos imunes despertam uma
variedade de processos inflamatórios;
podem interagir com o sistema de
complemento, gerando C3a e C5a com
propriedades anafiláticas e quimiotáticas.
Também causam a libertação de
mediadores vasoactivos pelos mastócitos
e basófilos aumentando a permeabilidade
vascular e atraindo PMNs.
•Complexos imunes podem também
interagir com plaquetas através dos
receptores Fc levando á formação de
trombos. Os PMNs atraídos tentam
fagocitar os complexos e não o
conseguindo, acabam por libertar enzimas
líticas causadoras de inflamação

22. Hipersensibilidade Tipo III
•A maior parte da danificação tecidular
que ocorre é resultado da activação
do complemento que leva á atracção
de neutrófilos e sua desgranulação;a
deposição local destes
imunocomplexos- reacção de Arthus-reacção de Arthus-
pode ter efeitos sistémicos como
febre, artrites, vasculites e
glomerulonefrites: imunocomplexos
séricos podem depositar-se nas veias
sanguíneas-vasculite, ou nos rins-
glomerulonefrite
•ArthusArthus- pequenos imunocomplexos
na pele activam directamente
receptores Fc e o complemento tendo
como resultado uma aguda reacção
inflamatória mediada por mastócitos.

23. Hipersensibilidade Tipo III
(Persistência dos imunocomplexos)
Complexos imunes são presentes no nosso sistema e geralmente
removidos de maneira eficaz; ocasionalmente ocorrem
doenças- reacções hipersensiveis tipo III- quando estes
complexos não são removidos, cujas causas podem ser:
a) infecção persistente (antigenio microbiano)
b) defeito intrínseco no sistema de depuração ou no sistema
fagocítico
c) extrinseco (antigenio ambiental)
•O tamanho de um complexo imune é importante para a sua
remoção- regra geral complexos grandes são removidos pelo
fígado enquanto que os pequenos circulam por mais tempo; a
remoção é feita pelo complemento e eritrócitos e após a
acção de ambos pela acção do Factor I.
•Na presença de grandes quantidades de imunocomplexos o
sistema mononuclear fagocítico fica sobrecarregado podendo
estes persistir e demonstrando afinidade para tecidos
particulares em doenças particulares

25. Hipersensibilidade Tipo IV

26. Hipersensibilidade Tipo IV
Ao contrário de outras hipersensibilidades esta ocorre cerca de 24h após o
contacto com o antigénio- retardada, e é mediada por células T
juntamente com células dendríticas, macrófagos e citoquinas; a
persistência do antigénio resulta na formação de granulomasgranulomas e por
vezes inflamação crónica.
Esta reacção é caracterizada pela chegada ao foco inflamatório de um
grande número de células não específicas do antigénio com predomínio
de fagócitos mononucleares. A grande quantidade de tecido lesionado
constitui uma forma de reacção contra agentes patogénicos
intracelulares que incluem bactérias, parasitas e substâncias tóxicas.
Ao contrário da hipersensibilidade imediata, nesta as células que intervem
são linfócitos Th1

27. Hipersensibilidade Tipo IV
O contacto da pele com determinadas moléculas pode também resultar
em DTH- hipersensibilidade retardadaDTH- hipersensibilidade retardada. As reacções do tipo IV
reconhecem-se como retardadas pois ocorrem 1 ou máis dias após o
contacto com o antigénio inoculado. O antigénio interage com
linfócitos T CD4+ e colaboradores, produtores de citoquinas como o
IFN-γ que causam uma acumulação primeira de neutrófilos e depois
de macrófagos no sítio da lesão, daí que em estudos anatomico-
patológicos se encontre um infiltrado mononuclear rico em linfócitos
T , monócitos e macrófagos, cuja activação causam o dano tecidular
Resumindo, este tipo de reacção pode ser - a prova da tuberculina, a
produção de granulomas ou a dermatite de contacto.

28. Hipersensibilidade Tipo IV
•Doenças que se fazem acompanhar de
granulomas:
•-infecciosas ( Coxiella burnetti,Listeria…)
•-micobacterioses ( lepra e tuberculose)
•-sífilis (Treponema pallidum)
•-protozoários (Leishmaniose)
•- doenças cusadas por metais
•- doenças causadas por silício
•- de causa desconhecida (sarcoidose)

29. Hipersensibilidade Tipo IV

30. Hipersensibilidade Tipo IV
(Reacções)
1) Prova da TuberculinaProva da Tuberculina
Inicialmente descrita por Koch como a reacção á injecção subcutânea de
antigénios micobacterianos derivados de Mtb, é actualmente conhecida
como a reacção de Mantoux; neste teste PPD é injectado na pele e
passadas 72 horas é analisado o edema avermelhado- influxo de células
dendríticas, células T e macrófagos ao local
2) Produção de granulomasProdução de granulomas
A persistência do antigénio, devido ao seu escape ou impossibilidade de
eliminação leva á estimulação crónica de células T CD4+ e á contínua
produção de citoquinas; a fusão de macrófagos infectados e a proliferação
de fibroblastos leva ao granuloma, ex. TB e Lepra
3) Sensibilidade por contactoSensibilidade por contacto
Pode ser causada por um pequeno número de moléculas- dermatite,
constituintes de agentes químicos ou outros produtos; na pele há uma
exacerbação das APC- cél. De Langerhans, que apresentam o antigénio ás
células T CD4+, Th1: a subsequente reacção envolve a libertação de
citoquinas que causam vasodilatação e pustulas localizadas