Hipnoanalgesicos artigo 01

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Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 1



Universidade Federal do Paraná
Setor de Ciências da Saúde
Curso de Farmácia
Disciplina de Química Medicinal Farmacêutica

HIPNOANALGÉSICOS


Introdução

Conceito: São depressores seletivos do SNC, empregados para aliviar a dor sem causar a perda
da consciência.
Elevam o limiar de percepção da dor.
Também chamados de analgésicos narcóticos ou opióides.

- Os antiinflamatórios não esteroidais (AINE) têm ação analgésica, são úteis nas dores de
fracas a moderadas.

- Todos os depressores do SNC (álcool, barbitúricos e antipsicóticos) causam alguma
diminuição da sensação de dor.

- Dores severas ou agudas geralmente são tratadas mais efet ivamente com os
hipnoanalgésicos ou agentes opióides (ou analgésicos narcóticos ® historicamente). O termo
narcótico é utilizado para substâncias que provocam sono ou perda de consciência; os
analgésicos opióides causam analgesia sem perda da consciência; termo narcótico em
desuso.

- O suco ou goma das cápsulas de semente imaturas da papoula (Papaver somniferum) é um
dos mais antigos medicamentos (ópio). Os escritos de Theophrastus, cerca de 200 A.C.,
descreveram seu uso na medicina; entretanto há evidências de que ele tenha sido usado na
cultura sumeriana a ~ 3500 A.C.

- Surtüner (farmacêutico) isolou um alcalóide do ópio em 1803 ® morfina (nome do deus grego
dos sonhos). Posteriormente foram isoladas a codeína, tebaína e papaverina.

- Modificações estruturais da morfina: etilmorfina (introduzida na medicina em 1898),
diacetilmorfina (heroína; 1
o
pró-fármaco sintético, obtida em 1874 e introduzida como
analgésico, antidiarréico e antitussígeno em 1898).

- Atualmente o termo analgésico opióide abrange:
1) alcalóides do ópio;
2) derivados sintéticos correlacionados;
3) peptídeos naturais ou sintéticos com efeito farmacológico semelhante ao da morfina.

- As proteínas localizadas nos neurônios nas quais se ligam os agentes opióides para iniciar
uma resposta biológica são chamadas receptores opióides.

- Peptídeos opióides endógenos:
b-endorfina
met-encefalina (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met)
leu-encefalina (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu)
dinorfina
a-neoendorfina

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· São sintetizados no núcleo, na forma de proteínas pró-opióides, transportadas até os
terminais das células nervosas e hidrolizadas por proteases, antes da liberação pelos
neurônios.



- Receptores opióides:
m (mi), k (capa) e d (delta)

- Hipnoanalgésicos: efeitos adversos
· Depressão respiratória
· Constipação
· Vômitos, náuseas
· Distúrbios cardiovasculares
· Tonturas, obnubilação
· Alterações de humor
· Tolerância
· Dependência física e psíquica
· Síndrome de abstinência

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AGONISTAS DOS HIPNOANALGÉSICOS


Estrutura geral:
N
X
R
Ar
R'
X = C ou N

a) Um átomo de C quaternário.
b) Um anel fenílico (ou isóstero) ligado a este átomo de C.
c) Um grupo amino terciário separado do anel fenílico por dois
átomos de C saturados (N terciário: parte do anel de 6 membros).
d) Uma hidroxila fenólica em posição meta relativamente à ligação
do C quaternário (Ar).

Geralmente, a estrutura mínima é chamada de sistema N-metil-g-fenilpiperidínico:

N
CH3

Mecanismo de ação: - Atuam por complexação com os receptores
m, k e d (efeito agonista).
- Receptor da etorfina e derivados: Sítio de interação adicional com o receptor
(porção lipofílica A).

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Metabolismo: N-desalquilação e conjugação com o grupo OH fenólico.

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1 MORFINA E DERIVADOS

- Morfina: protótipo [5 anéis fundidos, 5 centros quirais (5R, 6S, 9R, 13S e 14R), (l) ou (-) ®
levógiro]
- 5 a 10% do ópio
O
N
HO O H







Morfina
1
2
3 4 56
7
8
910
14
15
16
17
A
B
C
E


R.E.A.:
Substituição Atividade analgésica
3-OH por 3-H Diminui 10 X
6-OH por 6-ceto (=O) Diminui a atividade (com 7,8-di-hidro ®
aumenta a atividade)
6-OH por 6-H Aumenta
7,8-di-hidro Aumenta
14b-OH Aumenta
3-OH por 3-OCH 3 Diminui (aumenta a ação antitussígena)
3-COCH 3 (éster) Diminui
6-COCH 3 (éster) Aumenta (aumenta ação estimulante do SNC e
toxicidade)
NCH3 por NCH2CH2Ph Aumenta 10 X
NCH3 por NCH2CH=CH2 Torna-se antagonista m
Quebra da ponte etérea (anel E) Diminui

Heroína
O
N
CH3COO O COCH3







Etilmorfina
O
N
CH3CH2O O H







Codeína
O
N
CH3O O H









Codeína: Antitussígeno (0,5% do ópio).
Etilmorfina: Atividade analgésica e antitussígena.
Heroína: Diacetilmorfina, atividade analgésica superior à da morfina. Provoca dependência.


2 DERIVADOS DA ORIPAVINA

Etorfina
O
N
HO O CH
3
OH











Oripavina
O
N
HO O CH
3






O
N
HO O CH
3
OH











Buprenorfina

Oripavina: Não é usada.
Etorfina: - 6000 X mais potente que morfina (mais lipossolúvel e maior afinidade pelo receptor).
- Usada na captura de animais selvagens de grande porte.

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Buprenorfina: - Mais potente, atua por mais tempo como analgésico (comparada com a morfina).
- Menor tendência a criar dependência.
- Menor depressão respiratória que morfina.
- Agonista (20-50 x a atividade da morfina, nos receptores k e m) e antagonista (nos
receptores d)


Estratégias para obtenção de novas famílias de analgésicos opióides: simplificação molecular:

B, C,
D, E
B, C, EC, E
E
Fenilpropilaminas
FenilpiperidinasBenzomorfanos
Morfinanos
N
NN
N







E
C
B
A
Derivados da morfina
O
N




3 DERIVADOS DO MORFINAN O

Levorfanol
N
HO






N
HO
HO








Butorfanol

- Somente os isômeros levógiros apresentam atividade hipnoanalgésica.
- Levorfanol: (-)-levorfanol: 6 X mais ativo que a morfina.
(+)-levorfanol: Atividade antitussígena (não é empregado na medicina).
- Butorfanol: Agonista (5 X a atividade da morfina no receptor k) e antagonista (1/6 da atividade da
naloxona nos receptores m)


4 BENZOMORFANOS (2,6-METANO-3-BENZAZOCINAS)

Fenazocina Pentazocina
N
HO




N
HO






- Isômero ativo: levógiro.
- Fenazocina: Mais potente que a morfina; mesmos efeitos colaterais.
- Pentazocina: Agonista (1/6 a atividade da morfina no receptor k) e antagonista (1/30 da
atividade da naloxona nos receptores m)

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5 FENILPIPERIDINAS E RELACIONADOS

Petidina
Fentanila
N
O
O





N
N
O






- Petidina (meperidina): analgésico, espasmolítico, anestésico geral, anti-histamínico suave
(1/10 da atividade da morfina)
- Fentanila: - 80 X mais ativo que morfina
- Efeito menos duradouro.

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6 FENILPROPILAMINAS (DIFENILPROPILAMINAS)

Metadona
N
O
Dextropropoxifeno
N
O O




d+
d-
d+
d-






- Não apresentam o sistema N-metil-g-fenilpiperidínico, mas em solução e no meio interno
formam parcialmente tal anel, graças à atração dipolo-dipolo que se estabelece entre o N
básico e o grupo C=O, presumindo-se que nesta conformação rígida eles interagem com o
receptor.
- Metadona: - Mesma atividade da morfina, porém mais tóxica.
- Usada como analgésico e no tratamento de viciados (evita ou alivia a síndrome
de abstinência).
- Dextropropoxifeno: Atividade analgésica agonista (1/12 da atividade da morfina), indicações
terapêuticas limitadas.
- Levopropoxifeno: Antitussígeno.

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7 FENOTIAZINAS

d+


Levomepromazina
N
N
S


Levomepromazina: - Agente antipsicótico
- Metade da potência da morfina.
- Não produz dependência física ou psíquica.

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ANTAGONISTAS DOS HIPNOANALGÉSICOS


Conceito: São fármacos que evitam ou eliminam a depressão respiratória excessiva provocada
pela administração dos analgésicos narcóticos.

Mecanismo de ação: Agem competindo pelos mesmos sítios receptores dos narcóticos.

Estrutura: Diferem na porção ligada ao grupo amínico (piperidínico). Presença dos grupos alila,
ciclopropilmetila, isobutila ou propargila.

CH
2CHCH
2
CH
2 CH
2C CHC(CH
3)
3
alila ciclopropilmetila isobutila propargila



Nalorfina
O
N
HO O H






O
N
HO O
HO




Naloxona
N
HO






Ciclorfano Ciclazocina
N
HO









Bibliografia

WILLETTE, R. E. Analgesic agents. In: DELGADO, J. N.; REMERS, W. A (ed.) Wilson and
Gisvold’s textbook of organic medicinal and pharmaceutical chemistry. 10
th
ed. Philadelphia:
Lippincott Willians & Wilkins, 1998. Cap. 22, p. 711.
FRIES, D. S. Analgesics. In: FOYE, W. O. et al. Principles of medicinal chemistry. 4
th
ed. Media:
Williams e Wilkins, 1995. Cap. 14, p. 247.
KOROLKOVAS, A.; BURCKHALTER, J. H. Química Farmacêutica. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 1988. Cap. 7, p. 159.