Hipotiroidismocongenito

La medicina prehospitalaria es una subespecialidad de la medicina de emergencias y desastres y comprende la suma de acciones y decisiones necesarias para prevenir la muerte o cualquier discapacidad futura del paciente durante una crisis de salud o urgencia

1. Introducción El hi p oti r o i dism o c o n g éni t o ocur r e en 1:2000 a 1 : 4000 RN y es la causa prevenible más común de retardo mental. El hi p oti r o i dism o c o n g én i t o es un a u r g enc i a, el obje t i v o es p r e v enir el r eta r d o menta l qu e es irreversible si se demora la terapia

2. La mayoría de los RN con hipotiroidismo tienen pocos o ningún síntoma o signo de su deficiencia hormonal, por lo que el diagnostico clínico se hace dificultoso. Es p o r es t o qu e a me d i a d o s d e l o s a ñ os 7 c ome n z ó en EEUU el programa de screening de hipotiroidismo congénito.

3. Situación en chile Tamizaje neonatal en Chile desde los ‘90 Incidencia en Chile 1/ 2892 Área metropolitana 1/ 4000 Antofagasta 1/ 2228

4. epid e miología Francia: 1:4000 Grecia: 1:1800 EEUU: 1:4094 (1987) y 1:2372 (2002) New york program (2000-2003): caucásicos: 1:1815 Afroamericanos: 1:1902 latinos: 1:1559 Asiáticos: 1:1016 Embarazo múltiple >2: 1:575 Gemelos: 1:876 N o g emelos: 1: 1 7 6 5 P r e t ermin o : 1: 1 3 9 6 Termino: 1:1843 M ad r e m a y or a 40 añ o s: 1: 1 3 28 M ad r e meno r a 2 añ o s: 1: 1 7 03 Gaudino R, Garel C, Czernichow P, Léger J. Proportion of various types of thyroid disorders among newborns with congenital hypothyroidism and normally located gland: a regional cohort study. Clin Endocrinol (Oxf) 2005; 62:444. Skordis N, Toumba M, Savva SC, et al. High prevalence of congenital hypothyroidism in the Greek Cypriot population: results of the neonatal screening program 1990-2000. J Pediatr Endocrinol Metab 2005; 18:453. Harris KB, Pass KA. Increase in congenital hypothyroidism in New York State and in the United States. Mol Genet Metab 2007; 91:268.

5. Frecuencia M:H  2:1 Las mujeres presentan más tiroides ectópica Los caucásicos presentan más agenesia respecto a los afroamericanos La dishormonogenesis no tiene diferencias epidemiológicas entre razas Eugène D, Djemli A, Van Vliet G. Sexual dimorphism of thyroid function in newborns with congenital hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:2696. Stoppa-Vaucher S, Van Vliet G, Deladoëy J. Variation by ethnicity in the prevalence of congenital hypothyroidism due to thyroid dysgenesis. Thyroid 2011; 21:13.

6. etiología Nagasaki K, Asami T, Ogawa Y, et al. A study of the etiology of congenital hypothyroidism in the Niigata prefecture of Japan in patients born between 1989 and 2005 and evaluated at ages 5-19. Thyroid 2011; 21:361.

7. Disgenesia tiroidea Su forma más común es la tiroides ectópica, donde las mujeres predominan (104 vs 37). 5% de los pacientes con disgenesia presentan otra mal f ormac i ó n , má s c omúnmen t e de f ec t os septales cardiacos. RN con trisomía 21 presentan una incidencia más alta de disgenesia tiroidea Devos H, Rodd C, Gagné N, et al. A search for the possible molecular mechanisms of thyroid dysgenesis: sex ratios and associated malformations. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:2502. van Trotsenburg AS, Kempers MJ, Endert E, et al. Trisomy 21 causes persistent congenital hypothyroidism presumably of thyroidal origin. Thyroid 2006; 16:671.

8. Resistencia a TSH Mutaciones en el receptor de TSH que lleva a tener elevados niveles de TSH y bajos niveles de T4. Detectado en el 5% de los RN con hipotiroidismo clínicamente notorio Sunthornthepvarakui T, Gottschalk ME, Hayashi Y, Refetoff S. Brief report: resistance to thyrotropin caused by mutations in the thyrotropin-receptor gene. N Engl J Med 1995; 332:155.

9. Dishormonogenesis H e r enc i a au t o n óm i c a r e c es i v a El defecto más común esta en la actividad de la peroxidasa tiroidea Otros: De f ec t o en el t r a n spor t e d e y o d o De f ec t o en la g ene r ación d e la hid r o g eno pe r o xidasa Producción anormal de tiroglobulinas De f ic iencia d e y o d ot i r osina dehal o g enasa Bakker B, Bikker H, Vulsma T, et al. Two decades of screening for congenital hypothyroidism in The Netherlands: TPO gene mutations in total iodide organification defects (an update). J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:3708.

10. Otras causas Defectos en el transporte de hormonas tiroideas Defectos en el metabolismo de hormonas tiroideas R esis t enc i a a h o rmo n as ti r o i deas Hip o ti r o i dism o c ent r al

11. Hipotiroidismo transitorio Más común en Europa que en América. Causas De f ic iencia d e y o d o Transferencia placentaria de TRB-Ab Uso de drogas anti-tiroideas Exposición a altas dosis de yodo (amiodarona, yodopovidona, contraste de yodo) Gran hemangioma hepático Delange F, Dalhem A, Bourdoux P, et al. Increased risk of primary hypothyroidism in preterm infants. J Pediatr 1984; 105:462. Zakarija M, McKenzie JM, Eidson MS. Transient neonatal hypothyroidism: characterization of maternal antibodies to the thyrotropin receptor. J Clin Endocrinol Metab 1990; 70:1239. Brown RS, Bellisario RL, Mitchell E, et al. Detection of thyrotropin binding inhibitory activity in neonatal blood spots. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77:1005. pacaud D, Huot C, Gattereau A, et al. Outcome in three siblings with antibody-mediated transient congenital hypothyroidism. J Pediatr 1995; 127:275. Bartalena L, Bogazzi F, Braverman LE, Martino E. Effects of amiodarone administration during pregnancy on neonatal thyroid function and subsequent neurodevelopment. J Endocrinol Invest 2001; 24:116. Mouat F, Evans HM, Cutfield WS, et al. Massive hepatic hemangioendothelioma and consumptive hypothyroidism. J Pediatr Endocrinol Metab 2008; 21:701. Bourjeily G, Chalhoub M, Phornphutkul C, et al. Neonatal thyroid function: effect of a single exposure to iodinated contrast medium in utero. Radiology 2010; 256:744.

12. Clíni c a Más del 95% de los RN con hipotiroidismo tienen pocos (si es que tienen) síntomas o signos que orienten el diagnostico. Antecedentes familiares puede ayudar: V i v i r en z o n a c on ca r encia d e y o d o M ad r e c on en f er meda d t i r oidea au t oinmu n e An t e c eden t e familiar d e dishormo n o g enesis Uso de yodo o drogas anti-tiroideas en el embarazo Alm J, Hagenfeldt L, Larsson A, Lundberg K. Incidence of congenital hypothyroidism: retrospective study of neonatal laboratory screening versus clinical symptoms as indicators leading to diagnosis. Br Med J (Clin Res Ed) 1984; 289:1171.

13. In útero Variabilidad cardiaca disminuida al RBNE (50%) Se asocia a una mayor frecuencia de malformaciones congénitas, principalmente cardiacas. Shoham I, Aricha-Tamir B, Weintraub AY, et al. Fetal heart rate tracing patterns associated with congenital hypothyroidism. Am J Obstet Gynecol 2009; 201:48.e1. Olivieri A, Stazi MA, Mastroiacovo P, et al. A population-based study on the frequency of additional congenital malformations in infants with congenital hypothyroidism: data from the Italian Registry for Congenital Hypothyroidism (1991-1998). J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:557.

14. Periodo neonatal T amaño n o rmal P eso n o rma l o aume n tado Ci r cun f e r encia c r ane a l aumentada Epífisis de rodilla no calcificada (más común en hombres) Letárgia Hipokinesia Constipación Macroglosia H ernia umbilical F o n tanela s p os t eri o r > 5 mm Hipotonía D i s t enci o n abdominal Piel seca Hipotermia I c t ericia p r ol o ngad a (>3d) Boci o al na c er en un o s p o c os c on dis hormon o g enesi s , g ene r almen t e se desarrolla más tarde Mal apetito D e g luc i ón di f ic u l t osa Ede m a g enit a l V o z r o n c a (llan t o) Bradicardia E p isodi o s d e a p neas Cardiomegalia Cianosis perisferica Law WY, Bradley DM, Lazarus JH, et al. Congenital hypothyroidism in Wales (1982-1993): demographic features, clinical presentation and effects on early neurodevelopment. Clin Endocrinol (Oxf) 1998; 48:201. Van Vliet G, Larroque B, Bubuteishvili L, et al. Sex-specific impact of congenital hypothyroidism due to thyroid dysgenesis on skeletal maturation in term newborns. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:2009.

15. Alm et al. Brit Med J 289:1171-175, 1984

16. Desarrollo Retardo mental RDSM Talla baja R et r aso en la erupci ó n dental Hernia umbilical Hernia inguinal Pubertad retrasada Dificultad en el aprendizaje

17. Programas de tamizaje

18. P r og r amas d e tamizaj e y a son ru t i n a en EE U U , C a n a dá , E u r o p a, I s r ael, J a p ó n , A us t r al i a y n ue v a Zelandia. En el r es t o de l mund o se están desar r olla n d o aun, y en Chile el programa actual mide la TSH plasmática. En 1992 el MINSAL inició el programa de tamizaje en la región metropolitana, y en 1998 en todos los servicios públicos del país.

19. Determinación de TSH en sangre total de tarjeta de papel filtro en Chile Inmunoradiometria (IRMA) Pun t o d e c or t e es men o r o igua l a 2 mU I/ml Inmunofluorometria (DELFIA) Pun t o d e c or t e meno r o igua l a 1 5 mU I/ml Sobre estos valores de debe pedir una segunda muestra

20. Requisitos para la toma de muestra Tener más de 40 horas de vida(idealmente a partir de las 48hrs). N ot i f ica r si está en t r atamien t o c on ant i bi ó ti c os (igual deb e ser r e c olectada) Especificar que el RN este recibiendo leche materna o artificial al menos 24 ho r a s . In f ormar si esta c on nutric i ón p a r en t e r al. Todos los prematuros deben tener 7 días de vida, aquellos <35 semanas de gestación, se toma a los 7 días y deben ser recitados para un nuevo examen a los 15 días de vida. Los RN patológicos deberán ser examinados al cumplir con los requisitos mencionados.

21. Causas de falsos positivos Muestra tomada antes de 40 hs de vida M ue s t r a c o n taminad a c on al c oh o l i o dado E x p o sic i ón ma t erna a med i camen t os ant i - ti r o i deos Exposición del niño o la madre a yodopovidona Hipoalbuminemia

22. Causas de falsos negativos Prematuros (<35 semanas) Deficiencia de globulina ligadora de T4 Hip o ti r o i dism o c ent r al Er r or d e lab o r a t or i o Tratamiento con dopamina o dexametasona T r ansfusi o ne s sanguí n eas

23. Diagnostico definitivo TS H pl a smática m a y or a 10 mU I/ml T 4 pl a smática meno r a 10 u g /dl T4 L p l asmát i c a men o r a 0.8 ng / d l Cintigrafía tiroidea alterada Retardo edad ósea en radiografía de rodilla En una hipertirotropinemia solo se altera la TSH

24. I R M A TSH 0.1 – 16.0 mUl/ml 16-20 mUl/ml R e p e t ir tarjeta <20 mUI/ml >20 mUI/ml Pedir mues t r a d e suero TSH n orma l y T4 normal n n e e g g a a t t i iv v o o TSH >10 mUI/ml T4 >10 ng/dl hi p er t i r o t r o p i n e m i a TSH >10 mUI/ml T4 <10 ng/dl Hi p oti r oi d is m o congénito > 20 mU l/ml

25. D EL FIA TSH 0.1 – 15.0 mUl/ml 12-15 mUl/ml R e p e t ir tarjeta <15 mUI/ml >15 mUI/ml Pedir mues t r a de suero TSH n orma l y T4 normal n n e e g g a a t t i iv v o o TSH >10 mUI/ml T4 >10 ng/dl hi p er t i r o t r o p i n e m i a TSH >10 mUI/ml T4 <10 ng/dl Hi p oti r oi d is m o congénito > 15 mUl/ml

26. Tratamiento Debe iniciarse antes de los 15 días de vida y el paciente tien e qu e c o n t r olarse per i ód i camen t e d e p o r vida. Es importante educar adecuadamente a los padres y ent r egar t o d as las i n di c ac i o n es p o r escr i t o

27. Medicamento Levotiroxina Sódica (100ug/m2) C omen z ar c on 10 a 1 5 μ g /k g /d í a Mantener niveles T4 entre 10 – 16 μg/dl y T4L entre 1.4 a 2.4ng/dl desde los 30 días de tratamiento. Mantener de por vida, preferir dosis altas Macerar tabletas y combinar con leche materna o formula. American Academy of Pediatrics, Rose SR, Section on Endocrinology and Committee on Genetics, American Thyroid Association, et al. Update of newborn screening and therapy for congenital hypothyroidism. Pediatrics 2006; 117:2290. Selva KA, Harper A, Downs A, et al. Neurodevelopmental outcomes in congenital hypothyroidism: comparison of initial T4 dose and time to reach target T4 and TSH. J Pediatr 2005; 147:775.

28. Control periódico Historia Clínica Completa(datos de contacto) Control Clínico a 1 mes de edad c/15 días 1 a 12 meses de edad mensual 12 a 36 meses de edad c/3 meses > 36 meses de edad c/ 6 meses Rx edad ósea : 3, 6 y 12 meses y después anual Ex. Neurológico: 3, 12 y 18 meses, posteriormente anual. Ex. Psicométrico: 3, 12, 18 y 24 meses, anual hasta los 4 años.

29. Dosis de L-tiroxina según edad edad Ug/d Ug/Kg/d 0-6 m 25- 50 10-15 6-12 m 50-75 8-10 1-5 a 75-100 5-6 6-12 a 100-150 4-5 > 12 años 100-200 2-3

30. p r ono s ti c o Si el tratamiento es realizado exitosamente, el paciente debería crecer normalmente y alcanzar los hitos del desarrollo como corresponde, así como un CI normal. Solo un pequeño grupo desarrolla ciertas alteraciones neurológicas. Se esta estudiando el aumento en la frecuencia de obesos a partir de los 5 años, y algunos problemas en la función cardiaca en aquellos adultos que nacieron con hipotiroidismo. Aronson R, Ehrlich RM, Bailey JD, Rovet JF. Growth in children with congenital hypothyroidism detected by neonatal screening. J Pediatr 1990; 116:33. Arenz S, Nennstiel-Ratzel U, Wildner M, et al. Intellectual outcome, motor skills and BMI of children with congenital hypothyroidism: a population-based study. Acta Paediatr 2008; 97:447. Salerno M, Oliviero U, Lettiero T, et al. Long-term cardiovascular effects of levothyroxine therapy in young adults with congenital hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:2486.

31. Introducción Es la alteración más común de la tiroides en los niños, y más frecuentemente se genera por tiroiditis autoinmune. Cualquiera sea la causa, la disminución de la función de las hormonas tiroideas tiene efectos deletéreos en el crecimiento, desarrollo puberal y rendimiento escolar. Rallison ML, Dobyns BM, Keating FR, et al. Occurrence and natural history of chronic lymphocytic thyroiditis in childhood. J Pediatr 1975; 86:675.

32. Clíni c a tiroiditis) D i s m inuc i ón en la v eloc i da d de crecimiento D i s m inuc i ón en el r endimien t o escolar Pereza Letargia In t ole r anc i a al frio Constipación Piel seca Cabell o queb r adi z o Mixedema facial Boci o ( s ign o f ísi c o má s f r ecuen t e en ⚫ D o lo r es mu s cula r es Al t e r ac i o n es visuales y c efale a s (hipófisis) T alla baja Sobrepeso F acie ab o tagada Bradicardia Hiporeflexia Pubertad retrasada Pubertad precoz (raro) Galactorrea amenorrea de Vries L, Bulvik S, Phillip M. Chronic autoimmune thyroiditis in children and adolescents: at presentation and during long-term follow-up. Arch Dis Child 2009; 94:33. Ozer G, Yüksel B, Kozanoğlu M, et al. Growth and development of 280 hypothyroidic patients at diagnosis. Acta Paediatr Jpn 1995; 37:145.

33. E tiología

34. Tiroiditis autoinmune (Hashimoto) Caus a má s f r ecuen t e en n i ñ os Genera atrofia de la glándula o bocio Más común en mujeres y en caucásicos Su presentación más común es bocio eutiroideo Demirbilek H, Kandemir N, Gonc EN, et al. Hashimoto's thyroiditis in children and adolescents: a retrospective study on clinical, epidemiological and laboratory properties of the disease. J Pediatr Endocrinol Metab 2007; 20:1199.

35. Patogenia Tiroiditis atrófica: citotoxicidad mediada por células que lleva a la apoptosis de las células foliculares. Tiroiditis bociosa: los anticuerpos estimulan el c r eci mie n t o d e la g lá n dula , e x c eso d e TS H y / o infiltración linfocítica. Matsuura N, Konishi J, Yuri K, et al. Comparison of atrophic and goitrous auto-immune thyroiditis in children: clinical, laboratory and TSH-receptor antibody studies. Eur J Pediatr 1990; 149:529.

36. Patologías asociadas Sínd r ome d e D o wn Sínd r ome d e T urner Sínd r ome d e Kli n e f el t er Diabetes tipo I Enfermedad celiaca Se recomienda tamizaje anual Mazen I, El-Ruby M, El-Bassyouni HT. Variable associations of Klinefelter syndrome in children. J Pediatr Endocrinol Metab 2010; 23:985. Ivarsson SA, Ericsson UB, Gustafsson J, et al. The impact of thyroid autoimmunity in children and adolescents with Down syndrome. Acta Paediatr 1997; 86:1065. El-Mansoury M, Bryman I, Berntorp K, et al. Hypothyroidism is common in turner syndrome: results of a five-year follow-up. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:2131. Riley WJ, Maclaren NK, Lezotte DC, et al. Thyroid autoimmunity in insulin-dependent diabetes mellitus: the case for routine screening. J Pediatr 1981; 99:350. Cassio A, Ricci G, Baronio F, et al. Long-term clinical significance of thyroid autoimmunity in children with celiac disease. J Pediatr 2010; 156:292. DeBoer MD, LaFranchi S. Differential presentation for children with autoimmune thyroiditis discovered because of symptom development or screening. J Pediatr Endocrinol Metab 2008; 21:753.

37. Complicaciones Derrame pleural y pericárdico En c efal o p a tí a d e H ashimo t o Martinez-Soto T, Deal C, Stephure D, et al. Pericardial effusion in severe hypothyroidism in children. J Pediatr Endocrinol Metab 2010; 23:1165. Alink J, de Vries TW. Unexplained seizures, confusion or hallucinations: think Hashimoto encephalopathy. Acta Paediatr 2008; 97:451.

38. Diagno s ti c o Ante la sospecha clínica deben pedirse exámenes de laboratorio: TSH T4 total T4 libre Tiroglobulina sérica Anti-TPO Estudios de imagen si corresponde

39. Valores normales Nelson, J Pediatr 1993; 123:899; Elmlinger, Clin Chem Lab Med 2001; 39:973; and Esoterix (Endocrine Sciences).

40. Interpretación de resultados TSH alta/T4 baja: hipotiroidismo primario TS H li g e r amen t e alta (< 7. 5 mU I/L): r epetir e x amen (m a y or í a normaliza) TSH alta/ T4 normal: hipotiroidismo subclínico TSH baja/T4 baja: hipotiroidismo central (8AM:4PM<1.3)

41. Tratamiento L - ti r o xi n a sód i ca: 1-3 años: 4-6 mcg/kg/d 3-10 años: 3-5 mcg/kg/d >10 años: 2-4 mcg/kg/d Preferir dosis en la mitad del rango, a menos que sea de Dx tardío, donde se prefiere las dosis más bajas. Objetivo: TSH: 0.5-2.0 mUI/L (irrelevante en hipoT central) T4: 9-13 ug/dL T4L: 1.2-1.8 ug/dL Baloch Z, Carayon P, Conte-Devolx B, et al. Laboratory medicine practice guidelines. Laboratory support for the diagnosis and monitoring of thyroid disease. Thyroid 2003; 13:3.

42. P r ono s ti c o El hi p oti r o i dism o se v e r o an t es d e la pubertad, a pesar del tratamiento, puede significar un déficit de estatura de 8-14 cm. El tratamiento en pacientes con hipotiroidismo c r ó n i c o puede g ene r ar ma l r end i mie n t o es c ol a r e hi p e r act i vidad, además d e pseudot u m o r c e r ebri p o c o después de iniciar el tratamiento Rivkees SA, Bode HH, Crawford JD. Long-term growth in juvenile acquired hypothyroidism: the failure to achieve normal adult stature. N Engl J Med 1988; 318:599. Rovet JF, Daneman D, Bailey JD. Psychologic and psychoeducational consequences of thyroxine therapy for juvenile acquired hypothyroidism. J Pediatr 1993; 122:543. Van Dop C, Conte FA, Koch TK, et al. Pseudotumor cerebri associated with initiation of levothyroxine therapy for juvenile hypothyroidism. N Engl J Med 1983; 308:1076.

43. U n a v ez i n ic i ada la t e r a p ia , deb e ma n t enerse hasta que el desarrollo puberal este completo, luego de esto pude plantearse la posibilidad de discontinuar la L-tiroxina y medir la función tiroidea un mes después. Sklar CA, Qazi R, David R. Juvenile autoimmune thyroiditis. Hormonal status at presentation and after long-term follow-up. Am J Dis Child 1986; 140:877. Moore DC. Natural course of 'subclinical' hypothyroidism in childhood and adolescence. Arch Pediatr Adolesc Med 1996; 150:293. Wang SY, Tung YC, Tsai WY, et al. Long-term outcome of hormonal status in Taiwanese children with Hashimoto's thyroiditis. Eur J Pediatr 2006; 165:481.