Homeostase-glicêmica-1.pdf

Fisiologia humana

1. 34Revista Brasileira de Nutri??o Cl?nica Funcional - ano 14, n? 61, 2014
Dra. Márcia Cristina Paiva
O papel fisiológico da insulina e dos hormônios
contrarregulatórios na homeostase glicêmica
Physiological role of insulin and counterregulatory hormones on glycemic homeostasis.
Resumo
A homeostase glicêmica é um estado metabólico imprescindível para a sobrevivência do ser humano. Alguns tecidos,
como o sistema nervoso central, necessitam de um aporte glicêmico contínuo para manter suas funções. Níveis glicêmicos
fisiológicos são alcançados através de uma atuação orquestrada entre diversos órgãos e sistemas que atuam em resposta
a um conjunto de mecanismos de detecção da glicemia sanguínea altamente desenvolvidos. O pâncreas exócrino, por
exemplo, é altamente vascularizado, e as paredes dos capilares são dez vezes mais fenestradas do que as das células
endoteliais presentes no pâncreas endócrino. Isto garante uma grande capacidade de troca de substâncias entre o órgão
e o sangue, o que permite a rápida detecção de componentes secretagogos de insulina na corrente sanguínea e a rápida
liberação do hormônio após a ingesta alimentar. A síntese e a secreção de insulina na corrente sanguínea são processos
altamente desenvolvidos, capazes de reestabelecer a homeostase glicêmica rapidamente após uma refeição. Assim como a
insulina é indispensável no processo de manutenção da glicemia pós-prandial, outros hormônios também atuam regulando
a homeostase em períodos prolongados de jejum. Considerando a complexidade dos mecanismos expostos, o presente
trabalho teve por objetivo revisar as vias de síntese, sinalização e ação da insulina, bem como o papel fisiológico de
hormônios contrarregulatórios participantes do processo de homeostase glicêmica.
Palavras-chave: homeostase glicêmica, glicose, insulina, glucagon, adrenalina, cortisol, hormônio do crescimento
Abstract
Glucose homeostasis is an essential metabolic state for human survival. Some tissues, such as the central nervous
system, require a continuous glycemic intake to maintain their functions. Physiological glucose levels are achieved
through an orchestrated action between various organs and systems that operate in response to a set of highly developed
mechanisms of blood glucose detection. The exocrine pancreas, for example, is highly vascularized and the capillary
walls are ten times more fenestrated than endothelial cells in the endocrine pancreas. This ensures a large capacity for
exchange of substances between the blood and the endocrine organ, which allows rapid detection of components of insulin
secretagogues in the bloodstream and rapid hormone release after food intake. The synthesis and secretion of insulin in the
bloodstream is a highly developed process, able to rapidly restore glucose homeostasis after a meal. The same way insulin
is essential in the process of maintenance of postprandial glycemia, other hormones also act regulating homeostasis in
prolonged fasting. Considering the complexity of the mechanisms exposed, the present study aimed to review the process
of synthesis, signaling and insulin action, as well as the physiological role of counterregulatory hormones participants
of glucose homeostasis process.
Keywords: glucose homeostasis, glucose, insulin, glucagon, catecholamines, cortisol, growth hormone

2. 35Revista Brasileira de Nutrição Clínica Funcional - ano 14, n? 61, 2014
NoCodkrhnk?fhbncChmrtkhmCdcnrgnql?mhnrbnmsqCqqdftkCs?qhnrmCgnldnrsCrdfkhb?lhbC A
Introdução
A glicose é a maior fonte de energia para
todas as células dos mamíferos. Em particular,
o sistema nervoso central (SNC) requer um
suprimento contínuo de glicose para garantir
sua demanda de energia e manter a homeostase
metabólica. Para tanto, mecanismos fisiológicos
multifacetados foram selecionados durante a
evolução dos mamíferos para ajustar e manter a
glicemia sanguínea dentro de faixas rigorosas
1
.
Um nível normal de glicose sanguínea, abaixo de
100mg/dL, é rigidamente mantido e alcançado
pelo equilíbrio entre a taxa de captação de glicose
por todos os tecidos e a taxa de síntese hepática
e renal
2,3
. Após uma refeição, um aumento
rápido na quantidade de glicose sanguínea
estimula a secreção de insulina, resultando em
um aumento temporário de sua concentração no
sangue, conhecido como hiperinsulinemia
4
. O
aumento das concentrações de insulina e glicose
sanguíneas coordenadamente inibe a produção
de glicose pelo fígado e facilita a captação de
glicose pelos tecidos sensíveis à insulina
5,6
. Nos
hepatócitos e células β–pancreáticas a glicose é
transportada para o compartimento intracelular
através do transportador de glicose 2 (GLUT-
2) obedecendo um gradiente de concentração
(do meio mais concentrado para o menos
concentrado). Os tecidos muscular e adiposo
utilizam o transportador de glicose 4 (GLUT-4)
para translocar a glicose para o meio intracelular
em resposta ao estímulo da insulina
7
. No indivíduo
saudável, portanto, o balanço entre a produção
de glicose e sua utilização é precisamente
controlado por mecanismos hormonais afinados
que buscam alcançar as necessidades metabólicas
do organismo
8
. Além do importante papel da
insulina na homeostase glicêmica, a ação de
substâncias como o glucagon, as catecolaminas,
o cortisol e o hormônio do crescimento (GH)
é determinante para o adequado metabolismo
glicêmico e garante o aproveitamento da glicose
pelos tecidos periféricos
9
. Dado à complexidade
da teia dos mecanismos hormonais desse processo,
este trabalho teve por objetivo revisar as vias de
síntese, sinalização e ação da insulina, bem como o
papel fisiológico de hormônios contrarregulatórios
participantes do processo de homeostase glicêmica.
Pâncreas
O pâncreas humano exerce um papel fundamental
nos sistemas digestório e endócrino
10
. Como
glândula endócrina, produz diversos hormônios
envolvidos na manutenção da homeostase
metabólica, tais como: insulina, glucagon,
polipeptídeo pancreático e somatostatina. Além
disso, exerce função exócrina, secretando enzimas
digestivas contendo suco pancreático, o qual é
responsável pela digestão e absorção de nutrientes
dentro do intestino delgado
11
. A região do pâncreas
que possui a função endócrina consiste de
aproximadamente um milhão de aglomerados de
células conhecidos como ilhotas de Langerhans
(IL)
12
. A maioria das células endócrinas das
IL são células secretoras de insulina (células
β); as demais secretam glucagon (células α) e
somatostatina (células δ)
10
. As IL são altamente
vascularizadas, e a densidade da rede capilar ao
seu redor é aproximadamente cinco vezes maior
do que no tecido exócrino, o que garante o contato
da célula endócrina com a rede de capilares
13
.
Além disso, a parede dos capilares é composta
por uma camada de células endoteliais que
apresenta alta permeabilidade. Esses capilares são
dez vezes mais fenestrados do que os das células
endoteliais presentes no pâncreas endócrino
14
, o
que garante uma grande capacidade de troca de
substâncias entre o órgão endócrino e o sangue,
além de permitir a rápida distribuição do hormônio
secretado nas ilhotas pelo corpo
10
.
Insulina
A insulina é um hormônio polipeptídico
cujo principal papel fisiológico é controlar a
homeostase glicêmica por meio do estímulo à
captação de glicose nos tecidos sensíveis à insulina
(músculo esquelético e tecido adiposo) e da
inibição da liberação de glicose pelo fígado
15
. Esse
hormônio consiste de duas cadeias polipeptídicas:
a cadeia α, com 21 resíduos de aminoácidos,
ligada por duas pontes de dissulfetos à cadeia
β, constituída de 30 resíduos de aminoácidos
7,16
.
A estrutura monomérica tridimensional da
insulina foi descoberta em 1926
17
; mais de 40
anos depois, a estrutura do hexâmero de insulina,
contendo zinco, foi decifrada
18
. Hoje sabe-se
que a insulina armazenada nas células β está
empacotada em grânulos densos agrupados de
hexâmeros cristalinos de insulina insolúvel. A
forma hexamérica da insulina consiste de seis
moléculas de peptídeos de insulina organizadas
em três dímeros
19
. Conforme a concentração

3. 36Revista Brasileira de Nutrição Clínica Funcional - ano 14, nº 61, 2014
Dra. Márcia Cristina Paiva
de insulina aumenta, os monômeros tendem
a formar dímeros que, na presença de zinco
e pH favorável, se juntam em conformações
de ordem superior, chamadas hexâmeros
20
.
Uma vez que os hexâmeros são secretados das
células β e se difundem no sangue por meio do
gradiente de concentração, uma combinação de
repulsão eletrostática e redução no gradiente de
concentração de insulina favorece sua dissociação
na forma monomérica
19
. Estes monômeros são a
forma ativa da insulina, enquanto os hexâmeros
são sua forma de armazenamento
21
.
Biossíntese de insulina
A insulina secretada contém 51 aminoácidos
com um peso molecular de 5.8kDa. Porém,
o gene da insulina codifica 110 aminoácidos
precursores, conhecidos como pré-pró-insulina.
Assim como outras proteínas secretadas, a
pré-pró-insulina contém, na terminação N,
um peptídeo sinalizador hidrofóbico, também
chamado de sequência sinalizadora, que interage
com as partículas de reconhecimento de sinal
(SRP) das ribonucleoproteínas citosólicas
22
. As
SRPs facilitam a translocação da pré-pró-insulina
através da membrana do retículo endoplasmático
rugoso (RER) para o lúmen
23,24
. Esse processo
ocorre através do canal condutor de peptídeo,
onde a sequência sinalizadora é clivada da pré-
pró-insulina por uma peptidase, formando a pró-
insulina
25
. A pró-insulina, então, se submete a
dobragem e formação de três pontes de dissulfetos,
ainda no RER
26
. Após a maturação da conformação
tridimensional, a insulina dobrada é transportada
para o complexo de Golgi (CG), onde a pró-
insulina imatura entra nas vesículas secretórias e
é clivada em insulina e peptídeo-C (figura 1). A
insulina e o peptídeo-C são armazenados nesses
grânulos junto com o peptídeo amilina e outros
produtos das células β, menos abundantes
27
. A
insulina é, então, liberada na circulação sanguínea
por exocitose. A secreção desse hormônio é
regulada pelos níveis de concentração de glicose
no plasma
7
.
Figura 1. Sequência da biossíntese de insulina até sua forma ativa.
Fonte: Kaufman
28
.
s s
s s
s s
N-terminal
C-terminal
C-terminal
cadeia A
N-terminal
N-terminal
C-terminal
cadeia B
cadeia B
cadeia A
Peptídeo C
Peptídeo C
Local de
clivagem que inclui
resíduo de lisina
(necessário para clivagem)
Sequência
sinalizadora
Local de
clivagem
Pré-pró-insulina
Pró-insulina
Insulina
C-terminal
N-terminal
Sequência
sinalizadora
Local de
clivagem
cadeia B
cadeia A
Peptídeo C
ss
s
s
s
s
s
s
s
s
s s

4. 37Revista Brasileira de Nutri??o Clínica Funcional - ano 14, nº 61, 2014
NoCodkrhnk?fhbncChmrtkhmCdcnrgnql?mhnrbnmsqCqqdftkCs?qhnrmCgnldnrsCrdfkhb?lhbC
Figura 2. Sequência de sinalização para secreção de insulina.
Secreção de insulina
As células β-pancreáticas respondem a diversos
nutrientes na circulação sanguínea. A glicose
é, evolutivamente, o primeiro estímulo para
a liberação de insulina porque é o principal
componente alimentar e pode ser acumulada
imediatamente depois da ingesta. As células
β-pancreáticas não contêm receptores de membrana
para glicose, mas estão equipadas com diversos
dispositivos de detecção que percebem sua
elevação sérica. O GLUT-2, constitutivamente
expresso nas células β, são os primeiros sensores
de glicose encontrados. Esse transportador é o
único expresso na membrana das células β e realiza
o processo através de difusão facilitada. Também
está presente em outros tecidos, como fígado,
rins e intestino. Diferente do GLUT-4, presente
no músculo e nos adipócitos, a mobilização do
GLUT-2 na membrana plasmática é insulino-
independente, garantindo alto influxo de glicose
para a célula
21
. Depois de entrar na célula β, a glicose
é fosforilada pela enzima limitadora de velocidade
glicoquinase, um subtipo da hexoquinase. Essa
enzima está expressa em somente quatro tipos de
células dos mamíferos: células hepáticas, células
β-pancreáticas, enterócitos e neurônios sensíveis
à glicose
29
. A glicoquinase não é inibida pelo seu
produto, a glicose-6-fosfato
29
, o que garante sua
atividade contínua e intensa em momentos de altas
concentrações séricas de glicose. Dessa forma,
a enzima glicoquinase aparece como principal
recurso limitador de velocidade nas células β para
síntese de insulina.
Ao final da via glicolítica, o piruvato é oxidado
por meio do ciclo do ácido tricarboxílico (TCA)
na mitocôndria, para produzir ATP. Em outros
tecidos, o piruvato pode ser convertido em lactato
pela enzima piruvato desidrogenase, porém, como
as células β não possuem esta enzima, o piruvato
é, principalmente, metabolizado a acetil-coA
e oxidado a ATP. A oxidação do piruvato por
meio do TCA na mitocôndria é a principal via
de sinalização acoplada aos canais de potássio
sensíveis ao ATP (K
AT P
). O aumento da razão ATP/
ADP intracelular leva a fechamento dos canais
K
AT P
, despolarização da membrana plasmática,
abertura dos canais de Ca
2+
voltagem-dependentes,
influxo de Ca
2+
e futura ativação da exocitose
dos grânulos de insulina na corrente sanguínea
21

(figura 2).
Fonte: Fu et al.
21
A secreção de insulina demonstra um padrão
bifásico, ou seja, quando a glicose plasmática
atinge aproximadamente 126mg/dL a secreção
de insulina sobe a 1.4nmol/min. Esta fase intensa
glutamato
Glicose
Grânulo
de insulina
GLUT2
Glicoquinase
Ca
2+
Ca
2+
Ca
2+
Ca
2+
Ca
2+Ca
2+
canal de Ca
2+
PKC
DHAP
Gly3P
P
DAG
Pituvato
acil-CoA de cadeia longaFFA
NAD
+
ATP/ADP
TCA
OAA
acetil CoA
alfa-KGglutamato
desidrogenase
leucina
glutamato
glutamina
glutaminase
canal K
AT P

5. 38Revista Brasileira de Nutri??o Clínica Funcional - ano 14, nº 61, 2014
Dra. Márcia Cristina Paiva
Figura 3. Via de sinalização da insulina.
dura aproximadamente 10 minutos e é seguida
pela fase de sustentabilidade, que possui uma taxa
de secreção insulínica menor e mais prolongada
21
.
Apesar de o aumento do Ca
2+
ser o sinal prioritário
para a exocitose da insulina, outros mecanismos
também desempenham papéis no processo. Por
volta de 50 anos atrás foi descoberto que uma carga
glicêmica oral provoca uma secreção insulínica
maior do que a carga glicêmica intravenosa. A
secreção insulínica potencializada pela ingestão
oral de glicose se deve à ativação de polipeptídeo
inibitório gástrico (GIP) e peptídeo semelhante
ao glucagon-1 (GLP-1), hormônios incretínicos
secretados pelas células enteroendócrinas K e L,
respectivamente, em decorrência da ingestão de
glicose
30
.
Via de sinalização da insulina
O primeiro passo para a ativação da via de
sinalização da insulina é a ligação da insulina com
o seu receptor de membrana, o receptor de insulina
(IR). O IR é um complexo heterotetramérico de
duas subunidades: subunidade α e subunidade β.
Possui um domínio transmembrana e uma parte
intracelular. A ligação com a subunidade α do
IR induz uma rápida mudança na conformação
do receptor, estimulando a atividade intrínseca
da tirosina quinase da subunidade β, resultando
em sua autofosforilação em resíduos de tirosina
na região intracelular da subunidade β
31
. Como
resultado dessa autofosforilação, o IR torna-se
cataliticamente ativo e promove a fosforilação
da tirosina em uma variedade de proteínas
celulares, incluindo as proteínas dos substratos
dos receptores de insulina (IRS)
7
.
As proteínas IRSs são os maiores alvos
fisiológicos dos receptores de insulina quinase
ativados. Seis isoformas de IRS foram identificadas
até o momento. No músculo esquelético e no
tecido adiposo o IRS1 é a isoforma que media
a sinalização da insulina. Na sequência, as IRSs
ativam uma molécula chave para a cascata
de sinalização da insulina, a fosfoinositol-3-
fosfato (PI3K). A PI3K é uma quinase lipídica
que fosforila a posição 3D do anel de inositol,
resultando na geração de 3-fosfoinositóis (PI-3P,
PI-3,4P
2
e PI3,4,5P
3
)
32
. Seguindo a ativação do
PI3K, o PI3,4,5P
3
é gerado do substrato PI-3,4P
2
.
PI3,4,5P
3
se liga a uma proteína chamada proteína
quinase dependente de 3-fosfoinositol 1 (PDK1).
A PDK1 ativada dispara alvos a jusantes como as
proteínas quinase B (PKB/Akt)
33
. A Akt tem um
papel central e importante na absorção de glicose
estimulada pela insulina, pois ela é o maior alvo
da atividade da PI3K, diretamente associada à
sinalização da insulina com a translocação do
GLUT-4 de seu compartimento intracelular para
a membrana plasmática, com o objetivo de captar
glicose extracelular
34,35
(figura 3).
Fonte: Mohd-Radzman et al.
34
Membrana
celular
Grupo fosfato
Citoplasma
GLUT4
GLUT4
GLUT4GLUT4GLUT4
GLUT4
ADP
ADP
ADP
ADP
ADP
ADP
ADP
AT P
PKB/Akt
PDK
PDK
PI3K
PI3K
IRS1
Y
S
Y
X
Y
X
β
α
IR
GlicoseInsulina
PIP
2
PIP
2
PIP
3

6. 39Revista Brasileira de Nutri??o Clínica Funcional - ano 14, nº 61, 2014
NoCodkrhnk?fhbncChmrtkhmCdcnrgnql?mhnrbnmsqCqqdftkCs?qhnrmCgnldnrsCrdfkhb?lhbC
Figura 4. Modelo integrativo de detecção de hipoglicemia.
Fonte: McCrimmon et al.
37
Sensores de glicose
na região periférica
Iníco da
Hipoglicemia
↓ glicose
Sensores de glicose
no rombencéfalo
A
GI
GI
Sinalização da
Hipoglicemia
Contra-regulação
da glicose
Sensores de glicose
em outras regiões do
prosencéfalo
A
VMH
A
GE
GE
Pâncreas
↓Insulina ↑glucagon
Adrenal
↑Catecolaminas / cort
Fígado
↑Produção de glicose
Rins
↑Produção de glicose
Tecido adipose
↑Lipólise
Músculo
↓Captação de glicose
periférica
Resposta contrarregulatória
Sob circunstâncias normais, a concentração da
glicemia plasmática é mantida dentro de limites
rígidos (72-144 mg/dL) em indivíduos saudáveis.
Isso é resultado de um fino balanço entre o influxo
de glicose (fornecimento exógeno de glicose e
produção endógena de glicose) e efluxo de glicose
(utilização de glicose por tecidos sensíveis à insu-
lina, como músculo e tecido adiposo, e tecidos não
sensíveis à glicose, como o cérebro, particularmen-
te)
36
. Em indivíduos não diabéticos, a hipoglicemia
inicia uma resposta contrarregulatória clássica de
feedback negativo, na qual a queda da glicose leva
a uma série de sintomas neuro-humorais e com-
portamentais destinados a reestabelecer os níveis
de glicose
37
. Para garantir a homeostase glicêmica,
passos chave na resposta contrarregulatória ativam
mecanismos que atuam basicamente em três pon-
tos do metabolismo: a) na supressão da secreção
endógena de insulina; b) no estímulo à produção
endógena de glicose; c) na limitação da utilização
periférica de glicose
37
. A liberação de substâncias
como glucagon, adrenalina, cortisol e GH depende
da detecção dos níveis reduzidos de glicose pelos
neurônios e células sensíveis à glicose localizados
em regiões discretas do SNC e periferia
1
.
Os sensores de glicose periféricos, além dos
localizados nas células β-pancreáticas, têm sido
encontrados no intestino, na veia porta e nas
carótidas
38
. No SNC, o hipotálamo ventromedial
(VMH) é uma região particularmente importante
na detecção de hipoglicemia. Nessa região exis-
tem os neurônios excitados pela glicose (GE), que
aumentam sua atividade quando a glicose sérica
aumenta, e os neurônios inibidos pela glicose (GI),
que aumentam sua atividade quando a glicose
sérica cai
39
. Num modelo integrativo de detecção
de hipoglicemia, os níveis baixos de glicemia
plasmática são detectados por células e neurônios
sensíveis à insulina presentes no cérebro e tecidos
periféricos. No VMH, neurônios GE e GI, bem
como astrócitos, se comunicam e interagem com
vias de sinalização eferentes que iniciam uma
resposta contrarregulatória de estímulo à produção
de glucagon, adrenalina, GH e cortisol, reduzindo
a captação de glicose pelos tecidos periféricos e
aumentando sua produção endógena (figura 4). De
uma perspectiva evolucionária, parece provável
que este mecanismo tenha se desenvolvido para
garantir um adequado aporte de combustível para
o cérebro durante períodos prolongados de fome
por causa da capacidade limitada do cérebro em
estocar energia em depósitos como glicogênio e
gordura
37
.

7. 40Revista Brasileira de Nutrição Clínica Funcional - ano 14, nº 61, 2014
Dra. Márcia Cristina Paiva
Hormônios contrarregulatórios
Com um sistema contrarregulatório intacto,
uma queda na glicemia plasmática resulta em
defesas fisiológicas chave contra a redução das
concentrações de glicose sanguíneas: 1) queda na
secreção de insulina pelas células β-pancreáticas;
2) aumento na secreção de glucagon pelas
células α-pancreáticas; 3) aumento da secreção
adrenomedular de epinefrina. Isso também leva
à percepção de sintomas de hipoglicemia que
estimulam ingesta imediata de carboidratos
6
.
Hormônios contrarregulatórios de ação
rápida
A resposta inicial para prevenir a queda nas
concentrações sanguíneas de glicose é a redução
na secreção de insulina, que inicia ainda quando
as concentrações de glicose estão dentro da
variação fisiológica, aproximadamente 80mg/
dL
40
. O glucagon é liberado quando esses níveis
caem levemente abaixo da variação fisiológica,
aproximadamente 68mg/dL
41
. O glucagon é o
principal hormônio contrarregulatório de ação
rápida na hipoglicemia, e a razão insulina glucagon
da veia porta é o maior determinante da produção
hepática de glicose
37
. A maquinaria celular que
controla a secreção de glucagon pelas células
α-pancreáticas é surpreendentemente similar
àquela que regula a secreção de insulina pelas
células β-pancreáticas. Os grânulos secretórios
de glucagon, como aqueles que contêm insulina,
existem no que pode ser funcionalmente definido
como reserva liberável de glucagon. Como na
secreção de insulina, a liberação de glucagon por
exocitose é desencadeada pela entrada de Ca
2+

através dos canais de Ca
2+
voltagem dependentes
42
.
O glucagon age nos receptores acoplados à
proteína G das células do fígado aumentando a
produção de glicose. Por si só, o glucagon é um
grande estimulante da glicogenólise hepática;
no entanto, em conjunto com outros hormônios
contrarregulatórios rápidos, como a epinefrina,
que mobiliza lactato, aminoácidos e glicerol
para o fígado, o glucagon também estimula a
gliconeogênese, bem como oxidação hepática de
ácidos graxos e cetogênese
43,44
. Conjuntamente
com a liberação de glucagon e aproximadamente
entre os mesmos níveis plasmáticos de glicose,
ocorre a liberação de epinefrina, que age nos
receptores β-adrenérgicos de múltiplos órgãos
para efetivar um aumento mais sustentável nas
concentrações de glicose plasmática. A epinefrina
aumenta a glicogenólise e a gliconeogênese no
fígado, reduz a secreção de insulina enquanto
aumenta a liberação de glucagon no pâncreas,
reduz a utilização e captação de glicose pelos
tecidos periféricos, aumenta a glicólise no músculo
e a lipólise nos adipócitos
45
.
Hormônios contrarregulatórios de ação
lenta
GH e cortisol contribuem para a contrarregulação
da glicose deslocando o metabolismo de tecidos
não neurais para outras vias que não a da utilização
da glicose. O cortisol ativa a utilização de gordura,
gliconeogênese e cetogênese. Por outro lado, o GH
aumenta a lipólise, a oxidação de ácidos graxos
e induz a resistência à insulina
46
. A secreção de
cortisol é ativada pela liberação do hormônio
adrenocorticotrófico (ACTH), que é modulado
pelo hormônio liberador de corticotrofina (CRH),
secretado pelas células corticotróficas da glândula
pituitária. No córtex adrenal, o ACTH estimula
a síntese de cortisol. A hipoglicemia também
pode estimular a síntese de GH. Este hormônio
é diretamente liberado pela adeno-hipófise e
é primariamente estimulado pelo hormônio
liberador do hormônio do crescimento (GHRH)
47
.
Esses dois hormônios não têm um papel imediato
na recuperação de uma hipoglicemia aguda,
porém possuem papel mais proeminente em
hipoglicemias prolongadas
44
.
Considerações finais
Em resumo, a fisiologia do equilíbrio glicêmico
é um processo complexo e bem coordenado. É
essencial conhecer os mecanismos fisiológicos
envolvidos na maquinaria hormonal do indivíduo
saudável, para que a busca por estratégias
nutricionais na manutenção ou recuperação no
indivíduo doente seja coerente e precisa. Com isso,
conclui-se que o passo seguinte ao término deste

8. 41Revista Brasileira de Nutrição Clínica Funcional - ano 14, n? 61, 2014
ÍRCRGNóUOQN?IONQFCOÖUPNOÖCGFQUJQTO?ÖOQUNQÖVTCTTGIPNCV?TOQUÖCJQOGQUVCUGINON?OONC
Referências
1. VERBERNE, A.J.; SABETGHADAM, A.; KORIM, W.S. Neural pathways that control the glucose counterregulatory response.
Front Neurosci; 26 (8): 38, 2014.
2. KLOVER, P.J.; MOONEY, R.A. Hepatocytes: critical for glucose homeostasis. Int J Biochem Cell Biol; 36 (5): 753-8, 2004.
3. GERICH, J.E.; MEYER, C.; WOERLE, H.J. et al. Renal gluconeogenesis: its importance in human glucose homeostasis. Diabetes
Care; 24 (2): 382-91, 2001.
4. DEFRONZO, R.A.; FERRANNINI, E. Regulation of hepatic glucose metabolism in humans. Diabetes Metab Rev; 3 (2): 415-59,
1987.
5. GERICH, J.E. Control of glycaemia. Baillieres Clin Endocrinol Metab; 7 (3): 551-86, 1993.
6. SPRAGUE, J.E.; ARBELÁEZ, A.M. Glucose counterregulatory responses to hypoglycemia. Pediatr Endocrinol Rev; 9 (1): 463-
73; quiz 474-5, 2011.
7. HASSAN, H.R.; BOURRON, O.; HAJDUCH, E. Defect of insulin signal in peripheral tissues: Important role of ceramide. World
J Diabetes; 15; 5 (3): 244-57, 2014.
8. XIU, F.; STANOJCIC, M.; DIAO, L. et al. Stress hyperglycemia, insulin treatment, and innate immune cells. Int J Endocrinol;
2014: 486403, 2014.
9. YAN, L. J. Pathogenesis of chronic hyperglycemia: from reductive stress to oxidative stress. J Diabetes Res; 2014: 137919, 2014.
10. CAO, Z.; WANG, X. The endocrine role between β cells and intra-islet endothelial cells [Review]. Endocr J; 61 (7): 647-54, 2014.
11. WANG, X.; MELOCHE, M.; VERCHERE, C. B. et al. Improving  islet engraftment  by gene therapy. J Transplant; 2011: 594851,
2011.
12. LEONI, L. ROMAN, B. B. MR imaging of pancreatic islets: tracking isolation, transplantation and function. Curr Pharm Des;
16 (14): 1582-94, 2010.
13. KONSTANTINOVA, I.; LAMMERT, E. Microvascular development: learning from pancreatic islets. Bioessays; 26 (10): 1069-
75, 2004.
14. OLSSON, R; CARLSSON, P.O. The pancreatic islet endothelial cell: emerging roles in islet function and disease. Int J Biochem
Cell Biol; 38 (5-6): 710-4, 2006.
15. KAHN, B.B.; FLIER, J.S. Obesity and insulin resistance. J Clin Invest; 106 (4): 473-81, 2000.
16. FU, Z.; GILBERT, E.R.; LIU, D. Regulation  of insulin  synthesis  and secretion  and pancreatic Beta-cell  dysfunction  in diabetes.
Curr Diabetes Rev; 9 (1): 25-53, 2013.
17. ABEL, J.J. Crystalline Insulin. Proc Natl Acad Sci U S A; 12 (2): 132-6, 1926.
18. BLUNDELL, T.L.; CUTFIELD, J.F.; DODSON, E.J. et al. The crystal structure of rhombohedral 2-zinc insulin. Cold Spring Harb
Symp Quant Biol; 36: 233-41, 1972.
19. PITTMAN, I.; PHILIPSON, L.; STEINER, D. Insulin biosynthesis, secretion, structure, and structure-activity relationships.
Disponível em: http://diabetesmanager.pbworks.com/w/page/17680216/Insulin%20Biosynthesis,%20Secretion,%20
Structure,%20and%20Structure-Activity%20Relationships. Acesso em: 10/08/2014.
20. SMITH, G.D.; PANGBORN, W.A.; BLESSING, R.H. The structure of T6 human insulin at 1.0 A resolution. Acta Crystallogr D
Biol Crystallogr; 59 (Pt 3): 474-82, 2003.
21. FU, Z.; GILBERT, E. R.; LIU, D. Regulation of Insulin Synthesis and Secretion and Pancreatic Beta-Cell Dysfunction in Diabetes.
Curr Diabetes Rev; 9 (1): 25-53, 2013.
22. EGEA, P.F.; STROUD, R.M.; WALTER, P. Targeting proteins to membranes: structure of the signal recognition particle. Curr
Opin Struct Biol; 15 (2): 213-20, 2005.
23. CHAN, S.J.; KEIM, P.; STEINER, D.F. Cell-free synthesis of rat preproinsulins: characterization and partial amino acid sequence
trabalho poderá ser uma revisão das estratégias
nutricionais e fitoterápicas que estimulem ou
inibam pontos estratégicos da síntese e secreção de
insulina e hormônios contrarregulatórios, na busca
da manutenção destes processos e consequente
garantia da homeostase glicêmica.

9. 42Revista Brasileira de Nutrição Cl?nica Funcional - ano 14, n? 61, 2014
Dra. Márcia Cristina Paiva
determination. Proc Natl Acad Sci U S A; 73 (6): 1964-8, 1976.
24. LOMEDICO, P.T.; CHAN, S.J.; STEINER, D.F. et al. Immunological and chemical characterization of bovine preproinsulin. J Biol
Chem; 252 (22):7971–8, 1977.
25. PATZELT, C.; LABRECQUE, A.D.; DUGUID, J.R. et al. Detection and kinetic behavior of preproinsulin in pancreatic islets. Proc
Natl Acad Sci USA; 75 (3): 1260-4, 1978.
26. HUANG, X.F.; ARVAN, P. Intracellular transport of proinsulin in pancreatic beta-cells. Structural maturation probed by disulfide
accessibility. J Biol Chem; 270 (35): 20417-23, 1995.
27. NISHI, M.; SANKE, T.; NAGAMATSU, S. et al. Islet amyloid polypeptide. A new beta cell secretory product related to islet
amyloid deposits. J Biol Chem; 265 (8): 4173-6, 1990.
28. KAUFMAN, R.J. Beta-cell failure, stress, and type 2 diabetes. N Engl J Med; 365 (20): 1931-3, 2011.
29. SUCKALE, J.; SOLIMENA, M. Pancreas islets in metabolic signaling--focus on the beta-cell. Front Biosci; 13: 7156-71, 2008.
30. CHARLES, M.A.; FANSKA, R.; SCHMID, F.G. et al. Adenosine 3′,5′-monophosphate in pancreatic islets: glucose-induced insulin
release. Science; 179 (73): 569-71, 1973.
31. WHITE, M.F. The insulin signalling system and the IRS proteins. Diabetologia; 40 (Suppl 2): S2-17, 1997.
32. VANHAESEBROECK, B.; ALESSI, D.R. The PI3K-PDK1 connection: more than just a road to PKB. Biochem J; 346 (Pt 3): 561-
576, 2000.
33. COHEN, P.; ALESSI, D.R.; CROSS, D.A. PDK1, one of the missing links in insulin signal transduction? FEBS Lett; 410: 3-10, 1997.
34. MOHD-RADZMAN, N.H.; ISMAIL, W.I.; ADAM, Z. et al. Potential Roles of Stevia rebaudiana Bertoni in Abrogating Insulin
Resistance and Diabetes: A Review. Evid Based Complement Alternat Med; 2013: 718049, 2013.
35. LIZCANO, J.M.; ALESSI, D.R. The insulin signalling pathway. Curr Biol; 12 (7): R236-8, 2002.
36. CRYER, P.E. Glucose counterregulation: prevention and correction of hypoglycemia in humans. Am J Physiol; 264 (2 Pt 1):
E149-55, 1993.
37. MCCRIMMON, R.J.; SHERWIN, R.S. Hypoglycemia in type 1 diabetes. Diabetes; 59 (10): 2333-9, 2010.
38. MCCRIMMON, R. The mechanisms that underlie glucose sensing during hypoglycaemia in diabetes. Diabet Med; 25: 513-
522, 2008.
39. ROUTH, V.H. Glucose-sensing neurons: are they physiologically relevant? Physiol Behav; 76: 403-413; 2002.
40. FANELLI, C.; PAMPANELLI, S.; EPIFANO, L. et al. Relative roles of insulin and hypoglycaemia on induction of neuroendocrine
responses to, symptoms of, and deterioration of cognitive function in hypoglycaemia in male and female humans. Diabetologia;
37: 797-807, 1994.
41. MITRAKOU, A.; RYAN, C.; VENEMAN, T. et al. Hierarchy of glycemic thresholds for counterregulatory hormone secretion,
symptoms, and cerebral dysfunction. Am J Physiol; 60: E67-E74, 1991.
42. GAISANO, H.Y.; MACDONALD, P.E.; VRANIC, M. Glucagon secretion and signaling in the development of diabetes. Front
Physiol; 3: 349, 2012.
43. CRYER, P.E. Minireview: Glucagon in the pathogenesis of hypoglycemia and hyperglycemia in diabetes. Endocrinology; 153
(3): 1039-48, 2012.
44. TESFAYE, N.; SEAQUIST, E.R. Neuroendocrine responses to hypoglycemia. Ann N Y Acad Sci; 1212: 12-28, 2010.
45. CRYER, P.E. Hypoglycemia: the limiting factor in the management of IDDM. Diabetes; 43: 1378-1389, 1994.
46. SCHWARTZ, N.S.; CLUTTER, W.E.; SHAH, S.D. et al. Glycemic thresh- olds for activation of glucose counterregulatory systems
are higher than the threshold for symptoms. J Clin Invest; 79: 777-781, 1987.
47. ROTH, J.; GLICK, S.M.; YALOW, R.S. et al. Hypoglycemia: a potent stimulus to secretion of growth hormone. Science; 140:
987-988, 1963.