ICSA17 - Resposta Imune a infecções

Aula Resposta Imune a infecções

1. Respostas Imunes a
Agentes Infecciosos
Universidade Federal da Bahia

2. Características Principais:
•Mediada por mecanismos da imunidade inata e adaptativa, seja humoral
ou celular

•Dependendo do microorganismo, alguns dos mecanismos citados acima
podem se sobrepor a outros e ser mais importante na eliminação do
agente – Resposta Imune Protetora

•Muitos agentes infecciosos desenvolveram mecanismos de evasão com o
objetivo de burlar os mecanismos imunes

•As lesões decorrentes das infecções podem ser conseqüência direta da
ação dos patógenos, mas em grande parte acontecem pela ação da
própria resposta imune do hospedeiro

•O tipo de resposta imune protetora pode variar de acordo com a
localização do agente no hospedeiro (intracelular, extracelular), com os
mecanismos de evasão e com as características intrínsecas dos
antígenos de cada agente

3. Mecanismos de desenvolvimento de patologias
associadas às infecções

4. Localização X Imunidade

5. Mecanismos Gerais de Defesa

6. Imunidade a Bactérias Extracelulares:
•Principais mecanismos da Imunidade Inata: ativação do complemento,
fagocitose e resposta inflamatória – ativadores potentes de Toll na
membrana de diversos patógenos (LPS)

•Imunidade Adaptativa: Resposta Imune Humoral – não somente a
antígenos de membrana, mas também dirigida a toxinas produzidas pelas
bactérias. Resposta Celular Th17

Opsonização – Neutralização – Ativação de Complemento - Fagocitose

•Mecanismos imunes deletérios – Choque Séptico, coagulação
intravascular disseminada

•Superantígenos

•Auto-anticorpos induzidos por antígenos bacterianos – Estreptococos e
miocardites

•Mecanismos de evasão – variação antigênica, cobertura de antígenos self

7. Imunidade a Bactérias Extracelulares:

8. Imunidade a Bactérias Extracelulares:

9. Imunidade a Bactérias Intracelulares:
•A resposta inata a bactérias intracelulares baseia-se principalmente em
fagocitose e ação de células NK

•Importante – IL-12 e IFN-g

•Mecanismos de Imunidade Adaptativa: Imunidade Celular, dependente
de IFN-gamma e ação de CD8

•IFN-gamma participa também pela produção de anticorpos opsonizantes
que participam numa fase pequena extracelular do ciclo da bactéria

•Modelo de camundongos “Knock-Out” – definição da importância de
citocinas e receptores na imunidade

•DTH induzida por ativação de macrófagos – granulomas

•Resistência a Fagocitose como principal mecanismo de evasão

10. Imunidade a Bactérias Intracelulares:

11. Imunidade a Bactérias Intracelulares:

12. Imunidade a Bactérias Intracelulares:

13. Imunidade a Bactérias Intracelulares:

14. Imunidade a Fungos:
•Por haver várias localizações diferentes de fungos em processos
infecciosos, a resposta é uma mescla das características de processos
típicos para agentes intra e extracelulares

•Importante resposta mediada por neutrófilos (ROIs, enzimas
lisossomais), e também macrófagos

•Importante mecanismo celular em fungos que habitam dentro de células
do hospedeiro – importante participação da interação Th-Tc (CD4-CD8)

•Respostas Tipo Th2 geralmente são desfavoráveis – desvio da resposta
como mecanismo de evasão em alguns fungos

•Produção de anticorpos opsonizantes – importante para a defesa, ação
de complemento importante, mas este é freqüentemente inativado pela
ação de alguns fungos em específico

•Th17 – Primordial para os extracelulares

15. Tipos de Fungos causadores de infecções

16. Reconhecimento de estruturas de fungos
e ativação do sistema imune

17. Sistemática da Resposta Imune a Fungos

18. Resposta Inata e Adaptativa a Fungos

19. Resposta Imune a Fungos - Interferências
(Shoham & Levitz, 2005)

20. Resposta Imune a Fungos
(Shoham & Levitz, 2005)

21. Imunidade a Vírus:
•Agentes intracelulares obrigatórios – a resposta imune é norteada para a defesa
contra células infectadas, que servem de “fábricas” de novas partículas virais

•Imunidade Inata – extremamente importante os Interferons Tipo I (alfa e beta)
os quais inibem a replicação viral, e também por ação de células NK destruindo
células infectadas

•Imunidade Adquirida: diversos fatores, tais como:

•Anticorpos neutralizantes – impedem a ligação de moléculas específicas do vírus
com moléculas da membrana celular, impedindo a entrada do vírus na célula

•O mais importante meio de defesa contra os vírus é a citotoxicidade exercida
pelos LT CD8+ - Importante Resposta Th1 e produção de IFN-gamma

•Muitas vezes, uma infecção viral maciça resulta em processo de lise celular
intensa, causando patologias específicas, como no caso da Hepatite

•Mecanismos de Evasão – mutações em moléculas imunogênicas, inibição da
apresentação de antígenos, inibição de citocinas, morte de células imunes

22. Imunidade a Vírus:

23. Imunidade a Vírus:

24. Imunidade a Vírus:
Antigenic Shift

25. Imunidade a Vírus:
Antigenic Drift

26. Imunidade a Parasitas:
•A Parasitologia é formada do estudo de três grandes grupos: Helmintos,
Artrópodos e Protozoários – agentes extremamente diferentes entre si em
termos de estrutura, composição antígenica, localização no hospedeiro

•Muitos dos parasitas apresentam um ciclo biológico com formas
completamente distintas entre si no mesmo ciclo, e, em muitos casos,
composição antigênica que varia sensivelmente de forma a forma (ex: de
tripomastigota a amastigota, de larva a adulto)

•Talvez sejam os microorganismos que estejam melhor adaptados para
conviver o hospedeiro, e aqueles que desenvolveram as melhores estratégias
de evasão da resposta imunológica

•Coincidentemente, não existem vacinas atualmente que apresentem boa
eficácia no combate a NENHUM parasita. Muitos duvidam que ainda vá
existir alguma.

•Resposta Imunes Variáveis – dependendo do tipo do parasita, e de sua
localização.

27. Imunidade a Protozoários:
•Principais protozoários causadores de doenças: Plasmodium, Trypanossoma,
Toxoplasma, Leishmania (humanos), Leishmania, Babesia (animais)

•Intracelulares, podendo estar hospedados no citoplasma da célula ou em
vesículas especializadas

•Forte interação com células APC – glicococonjugados de membrana ligantes a
Toll (Tolls 4 e 2), ácidos nucleicos ligantes a Toll 9 (CpG não metilados),
algumas proteínas ligantes a Toll 11 (flagelina)

•Defesa baseada na ação de macrófagos ativados, células NK e Linfócitos T
Citotóxicos

•Resposta Humoral participando apenas em uma curta fase extracelular

•Todos os protozoários possuem formas diferentes em seu ciclo biológico,
nas quais ocorre mudança sensível nas características antigênicas

28. Imunidade a Protozoários:

29. Imunidade a Protozoários:

30. Imunidade a Protozoários:

31. NK NK
IFN- g
APC
pTh pTh
pTh CD8+
Resposta Imune ao Toxoplasma gondii
(Denkers & Gazzinelli, 1998)
T. gondii
IFN-g
TNF-a
IFN g
IL-2
CD4+
Th1
IFN-g
IFN-g
NO
(Langermans
et al. 1992)
O
2
-
,

H
2O
2
(Nathan et al, 1983)

32. Resposta Imune ao Trypanossoma cruzi
(Gazzinelli et al, 2004)

33. Interferon Gamma
e Toxoplasma gondii

34. Evasão Imune de Protozoários
1. Reclusão anatômica no hospedeiro.
•Estágios intracelulares – evitam parte da Resposta
Imune
•E.g. Plasmodium dentro de eritrócitos – quando
infectados, não são reconhecidos por células NK e
T
C. Também a forma intracelular hepática
apresenta essa opção.
•Leishmania spp & Trypanosoma cruzi dentro de
macrófagos.

35. Estratégias de Evasão Imune em
Protozoários
3. Variação antigênica.

•Em Plasmodium, diferentes estágios do ciclo de
vida do parasito expressam diferentes antígenos

•Variação antigênica também no protozoário
extracelular Giardia lamblia.

36. Estratégias de evasão imune em
protozoários
3. Variação antigênica.
•Trypanosomas africanos -1 glicoproteína de superfície
que cobre todo o parasita - VSG.

•Imunodominante para a resposta mediada por anticorpos

•Tryps possuem “gene cassettes” de VSG’s que permitem
mudanças constantes nesses VSG.

•O hospedeiro monta uma resposta imune para a VSG
atual, mas o parasita já muda a sua VSG para uma forma
diferente

37. Estratégias de evasão imune
em protozoários
3. Variação antigênica
•Parasitos expressando novos VSG escapam
da detecção por anticorpos, replicam e
continuam a infecção

•Permite a sobrevivência do parasito dentro do
hospedeiro – por meses a anos

•Mais de 2000 genes envolvidos.

38. Estratégias de evasão imune em
protozoários
3. Variação antigênica
•Flutuação de parasitemia






•Após cada pico, a população de Tryps apresenta-se
geneticamente diferente da anterior, e é diferente da
encontrada nos próximos picos.

39. Estratégias de evasão imune
por protozoários.

•4. Mudança de antígenos / Diferenças de membrana
e.g. Entamoeba histolytica.

•5. Immunosupressão – manipulação da resposta imune
do hospedeiro e.g. Plasmodium.

•6. Mecanismos anti-imunes - Leishmania – inibição do
processo fagocítico e da liberação de reativos
intermediários do oxigênio.

40. •Parasitas de sucesso – Estratégias de sobrevivência em
hospedeiros vertebradoe e invertebrados

41. Imunidade a Helmintos:
•Baseada principalmente em mecanismos desencadeados por Linfócitos T do
Tipo Th2

•Importantíssima a ação de eosinófilos e de IgE – Os eosinófilos reconhecem
a IgE ligada a membrana de helmintos através de seus receptores FCe,
secretando nesse momento enzimas que destroem diretamente os parasitas

•Ativação dos Eosinófilos por IL-5, Troca de Isotipo para IgE em Linf. B
induzida por IL-4, portanto a resposta do Tipo Th2 é protetora

42. Respostas Imunológicas de
Vertebrados a Helmintos

•A grande maioria extracelular e muitos grandes para a
fagocitose.

•Alguns nematódeos gastrointestinais – o hospedeiro
desenvolve inflamação e hipersensibilidade

•Eosinófilos e IgE iniciam as respostas inflamatórias no
intestino e pulmões.

•Dependente de histamina – similar a reações alérgicas
(Hipersensibilidade Tipo I)

43. Respostas Imunológicas de
Vertebrados a Helmintos
•Fase Aguda - IgE & eosinófilos mediam inflamação
sistêmica – expulsão do parasito

•Exposição crônica:
–DTH, Th1 / ativação de macrófagos - granulomas.
–Th2 / Aumento da produção de IgE por Linf. B, do
número de mastócitos e eosinófilos ativados - inflamação

44. Respostas Imunológicas de
Vertebrados a Helmintos

•Helmintos induzem respostas do tipo Th2 - IL-4, IL-5,
IL-6, IL-9, IL-13 & eosinófilos & anticorpos (IgE).

•Reações ADCC característicasreactions, i.e. Células
natural killer (NK) direcionadas diretamente contra o
parasito agem por intermédio de anticorpos específicos
ligados na membrana do helminto

–E.x. Morte de larvas por células NK ativadas através de IgE
específica.

45. Possíveis respostas efetoras contra
esquistossômulos

IgG2a
IgE

46. A IgE e eosinófilos são importantes
mecanismos de defesa contra Schistosoma
Destruição de esquistossômulos
de S. mansoni
Quimiocinas
Receptores Fc

47. Resposta Th2 é protetora nas infecções
por helmintos que vivem na luz intestinal
Citocinas
Liberação de
mediadores
Apresentação do Ag Produção IgE Ativação de Liberação dos grânulos Efeitos
mastócitos
Efeitos farmacológicos
Vasodilatação, perda de
líquidos e células, aumento
da produção de muco em
vias aéreas e fluido
intestinal
Efeitos Clínicos
Asma
Rinite
Anafilaxia
Expulsão de vermes da
luz intestinal
Antígenos Superfície mucosa
GM-CSF,
TNF-a, IL-8

48. Evasão da imunidade por Helmintos
– Estratégias no hospedeiro
vertebrado
1.Tamanho – dificuldade de eliminar

2.Inibição da resposta primária e inflamação.
Muitos não são eliminados.

49. Estratégias de evasão imune
em helmintos

2. Cobertura com moléculas do hospedeiro - Cestodas
e trematodas adsorvem moléculas do hospedeiro, e.g.
Moléculas eritrocitárias.

Disfarce molecular – moléculas com alta homologia com
moléculas do hospedeiro

E.g. Schistosomas – proteínas séricas, ( antígenos de
grupo sanguíneo & MHC class I & II).

O Helminto é visto como “self” pelo sistema imune.

50. Estratégias de evasão imune em
helmintos
•3. Mimecrismo molecular. O parasito pode
mimetizar estruturas e funções do hospedeiro.
E.g. schistosoma possuem E-selectina,
responsávelpela adesão intercelular, utilizando-a
para a invasão do hospedeiro.

•4. Reclusão anatômica - Trichinella spiralis
dentro de miócitos.

51. Estratégias de evasão imune em
helmintos
•6. Immunosupressão – manipulação da resposta
imune. Em altas infestações por nematódeos, a infecção
pode se passar por assintomática.

•Parasitos podem secretar agentes anti-inflamatórios que
suprimem o recrutamento e ativação de leucócitos
efetores ou bloqueiam a ação quimiotática de
quimiocinas.
•E.g. Proteínas ligante a ß integrina CR3 de D. immitis –
inibe recrutamento de neutrófilos

52. Estratégias de evasão imune em
helmintos
•7. Mecanismos anti-imunes – larvas hepáticas de
Schistossoma produzem enzimas que clivam
anticorpos

•8. Migração e.g. Dirofilaria- se movimenta no
intestino evitando reações inflamatórias locais.

53. Estratégias de evasão imune em
helmintos
•9. Produção de enzimas pelos parasitas – Filarias
secretam enzimas anti-oxidantes

•e.g. glutationa peroxidase & superoxido dismutase
– resistência a ADCC & stress oxidativo