Inhibitors of cyclin-dependentInhibitors of cyclin-dependent

Inhibitors of cyclin-dependent

1. Inhibitors of cyclin-dependent
kinases (CDKs)
Pitsanu Duangkartok

2. Inhibitors of cyclin-dependent kinases (CDKs)
•CDKs (Cyclin-dependent kinases)เป็นเอนไซม์ที่มีบทบาทส าคัญในการ
ควบคุมวัฏจักรของเซลล์ (cell cycle)
•ในเซลล์มะเร็งหลายชนิด CDKs มักถูกผลิตมากเกินไปหรือท างานมากผิดปกติ
•เอนไซม์เหล่านี้มักไม่ท างานในเซลล์ปกติที่อยู่ในสภาวะพัก (resting cells)
•มีผลข้างเคียงน้อยกว่าและมีความเป็นพิษต่อเซลล์ปกติน้อยกว่ายาเคมีบ าบัดทั่วไป

3. Inhibitors of cyclin-dependent kinases (CDKs)
•CDKs เป็น serine–threonine kinasesซึ่งถูกกระตุ้นการท างานโดย cyclinsและถูกยับยั้ง
โดย cyclin-dependent kinase inhibitors (CKIs)
•ตัวยับยั้งหลายชนิดที่สามารถแข่งขันกับ ATP ในการจับกับบริเวณ active site ของ CDK ได้ คือ
flavopiridolใช้ร่วมกับการรักษาแบบผสมผสาน (combination therapy) โดย flavopiridol
เป็นสาร flavone กึ่งสังเคราะห์ (semi-synthetic) ที่ได้มาจาก rohitukineซึ่งเป็นสารธรรมชาติที่
สกัดได้จากพืชของอินเดีย
•หนึ่งในปัญหาที่อาจเกิดขึ้นกับ flavopiridolคือ การขาดความจ าเพาะเจาะจง(lack of
selectivity) ต่อ CDK ท าให้เกิดผลกระทบต่อ CDK ที่ไม่เกี่ยวข้องกับมะเร็ง ดังนั้นการพัฒนา
อนุพันธ์ของ flavopiridolที่มีความจ าเพาะมากขึ้นอาจมีประโยชน์ในแง่ของการจับกับเอนไซม์

5. Inhibitors of cyclin-dependent kinases (CDKs)

6. Inhibitors of cyclin-dependent kinases (CDKs)
•วง benzopyranของ flavopiridolจับอยู่ในบริเวณเดียวกับที่ adenine ของ ATP จับ โดยกลุ่ม ketone
ท าหน้าที่เป็นตัวรับพันธะไฮโดรเจน (hydrogen bond acceptor) ส่วนหมู่ hydroxyl (OH)เป็นตัวให้
พันธะไฮโดรเจน (hydrogen bond donor)
•วง piperidineวางตัวอยู่ในบริเวณที่โดยปกติกลุ่มฟอสเฟตตัวแรกของ ATP จะจับ โดยสามารถสร้าง
พันธะไฮโดรเจนกับโมเลกุลน ้าและกรดอะมิโนใกล้เคียง
•กลุ่ม chlorophenylวางตัวอยู่เหนือบริเวณที่ ATP จับกับน ้าตาลไรโบส (ribose binding pocket)

7. Inhibitors of cyclin-dependent kinases (CDKs)
Flavopiridol
•สามารถ ยับยั้งการแสดงออกของโปรตีน cyclin D1 และ D3ซึ่งเป็นตัวกระตุ้นส าคัญในการเข้าสู่และผ่าน
ขั้นตอนต่าง ๆ ของวัฏจักรเซลล์ (cell cycle) โดยเฉพาะในเซลล์มะเร็ง
•ฤทธิ์ ต้านการสร้างหลอดเลือดใหม่ (anti-angiogenic effect)และสามารถ เหนี่ยวน าให้เกิดการตายแบบ
apoptosisในเซลล์มะเร็งอีกด้วย

8. Inhibitors of cyclin-dependent kinases (CDKs)
7-hydroxystaurosporine(ดูภาพที่ 21.57)
•เป็นอนุพันธ์ของ staurosporineซึ่งเป็นสารธรรมชาติที่ไม่จ าเพาะเจาะจง(non-selective) ต่อไคเนสหลาย
ชนิดเป็น สารต้นแบบที่ส าคัญมาก(lead compound) ที่นักวิจัยใช้พัฒนาอนุพันธ์ที่มีความจ าเพาะสูงขึ้น
•อนุพันธ์ 7-hydroxyของ staurosporineแสดงความจ าเพาะที่เพิ่มขึ้น
•อีกตัวหนึ่งที่มีความน่าสนใจคือ roscovitineหรือที่รู้จักในชื่อ seliciclib
•มี ความจ าเพาะต่อ CDK2สูงกว่าสารอื่น ๆ และยับยั้งการท างานโดย แข่งขันกับ ATPที่ต าแหน่งจับ
•แสดงฤทธิ์ในการ เหนี่ยวน าให้เกิด apoptosis

9. Inhibitors of cyclin-dependent kinases (CDKs)

10. Other kinase targets

11. Other kinase targets
•ยาที่เพิ่งได้รับอนุมัติให้ใช้เป็นยารักษามะเร็ง ได้แก่:
Vemurafenib Ruxolitinib Crizotinib
•การส่งสัญญาณที่เฉพาะเจาะจงในเซลล์ต้นก าเนิดมะเร็ง (cancer stem
cells) ซึ่ง pathway ที่น่าสนใจคือ hedgehog signalling pathway
•ยา Vismodegib เป็นยาตัวยับยั้งไคเนสตัวแรกที่ออกฤทธิ์ต่อ
hedgehog pathway และเป็นยาตัวแรกในกลุ่มนี้ที่ได้รับการอนุมัติให้
น ามาใช้ในคลินิก โดยได้รับการอนุมัติในปี 2012

12. Clinical photos of Patient 1. Patient 1 before Vismodegib treatment (A–B), after 8months
of treatment (C–D), and after 15months of treatment (E–F).
Bánvölgyi, A., Anker, P., Lőrincz, K., Kiss, N., Márton, D., Fésűs, L., … Wikonkál, N. (2019). Smoothened receptor inhibitor vismodegib for the
treatment of basal cell carcinoma: a retrospective analysis of efficacy and side effects. Journal of Dermatological Treatment, 31(4), 387–398.

13. Thank you