Inmunodeficiencia común variable

Sesión de Inmunología del CRAIC

1. Inmunodeficiencia común
variable
Dra. Cindy Elizabeth de Lira Quezada
Residente de segundo año de Alergia e Inmunología
Clínica
Asesor: Dra. Med. María del Carmen Zarate Hernández
20 de octubre del 2017

2. Introducción
•Lainmunodeficienciacomúnvariable(IDCV)esuno
delosdefectosinmunológicosmássintomáticosy
conmayorcomorbilidades.
•ConfrecuenciaeldiagnósticodelaIDCVestardío
debidoalavariedaddepresentacionesycuadro
clínico.
Kumaret al. Commonvariable immunodeficiencyin adults: currentdiagnosticprotocoland laboratorymeasuresExpertRev.
Clin. Immunol. 9(10), 959–977 (2013)
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3. Definición
•LaIDCVesuntrastornoheterogéneocaracterizado
porinfeccionesbacterianasrecurrentesyalteración
enladiferenciacióndecélulasBquellevana
defectosenlaproduccióndeinmunoglobulinas.
R. Ameratungaet al. New diagnosticcriteriaforcommonvariable immunedeficiency(CVID), whichmayassistwithdecisionsto treatwith
intravenousorsubcutaneousimmunoglobulinClinicaland Experimental Immunology, 174: 203–211
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4. •Los pacientes se caracterizan por presentar:
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5. Epidemiología
•LaincidenciadeIDCVesde1:50,000a1:200,000poraño
enlapoblacióngeneral.
•Laprevalenciaseestimaqueesde1:10,000a1:200,000.
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6. Presentaciónen dos picos de edades
2-5 años de edad
20-40 años de edad
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7. La IDCV afecta:
Lasobrevidaalos20añosdespuésdeldiagnóstico
deIDCVesde64%parahombresy67%para
mujeres.
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8. ¿Herencia?
•LamayoríadeloscasosdeIDCVsonesporádicos.
•Un10%deloscasossonfamiliares
•80%sonautosómicodominantes.
•SepuedeacompañardedeficienciadeIgA.
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9. •LaIDCVrepresentaungrupodetrastornos
heterogéneosqueculminaendeteriorotardíode
anticuerpo(LOAF).
•SehanidentificadomutacionesenlosgenesICOS,
CD19,CD20,CD21yCD81queconllevanadefectos
celularesohumoralesgraves.
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10. Cuatrodefectosgenéticosenlosreceptoresdesuperficiecelularde
linfocitosenpacientesconIDCV. Dra. De Lira
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11. Fisiopatología
Defectos inmunológicos
Inmunidadinnata Distribuciónalteradadecélulasdendríticas(CD)ymenorcantidad
ensangreperiférica.
MaduraciónalteradadeCDderivadasdecélulasmieloides,niveles
bajosdemoléculasco-estimulantesysecrecióndeIL-12=defecto
enpresentacióndeantígenoyactivacióndecélulasT
FunciónanormaldelaseñaldeTLR7yTLR8
DefectoenactivacióndeTLR9menorreconocimientodeADN
devirusybacteriasmenorestímulodeproduccióndecélulasB
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12. 1.Barreraanatómica
Barrerafísica
Barreraquímica
2.Celular
Célulasfagocíticas
Célulasdendriticas
-CélulasNKycélulaslinfoides
innatas(ILC).
3.Proteínassolubles
-Complemento
-Citocinas
-Sustanciasantimicrobianas
Componentes de inmunidad innata
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13. Alteraciones en célulasT
Disminuciónde células T CD4
+
, CD4+ CD45RA Y CD25+FoxP3+
Aumento en valores de célulasCD8+ e inversiónde relación
CD4/CD8
Estrésoxidativoen células CD4+ debido a activación persistente
de TNF y disminución en valores de glutation.
Secreciónalterada en citocinasIL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-10 e IFN g
Mayor apoptosisde célulasT.
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14. Alteraciones en célulasB
Disminuciónen cuentatotal de células B periféricas y alteración en
diferenciación de células B terminales.
Disminución en células B CD27+ de memoria
Alteraciones en mutaciones somáticas menorproducción de
anticuerpos de alta afinidad.
CélulasB nose diferencian en células plasmáticas.
Fallaen activación de receptores de células B en respuesta a estímulos
de células T.
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15. Desarrollo central y periférico de célulasB
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16. ExpertRev. Clin. Immunol. 9(10), 959–977 (2013)
FENOTIPOS
DE IDCV de
acuerdo a
célulasB
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17. Cuadro clínico
•LospacientesconIDCVpresentanunagran
variedaddesíntomasdebidoaqueesuntrastorno
muyheterogéneo.
•Lasbacteriasencapsuladassonlascausasmás
frecuentesdeinfecciones.
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18. ExpertRev. Clin. Immunol. 9(10), 959–977 (2013)
Incidencia de infecciones en pacientes con IDCV
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19. Infecciones comunes encontradas en IDCV
Manifestaciones Agente infeccioso
Neumonía Streptococcuspneumoniae,Haemophilus
influenzae, Moraxella catharralis,
Mycoplasmapneumonia,Pneumocystis
jiroveci
Sinusitis, bronquitis, otitisStreptococcuspneumoniae, Haemophilus
influenzae, Moraxellacatharralis
Infecciones gastrointestinalesGiardialamblia, Salmonella spp.,
Campylobacterjejuni, Helicobacterpylori
Clostridiumdifficile, Cryptosporidium
parvum
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20. Infecciones comunes encontradas en IDCV
Sistema nervioso central
(meningitis, encefalitis)
S.pneumoniae,H.influenza
Neisseriameningitidis,Enteroviruses
(ECHO)
Herpes y verrugas Herpes zoster, virusdel papiloma
humano
Infecciones articularesMycoplasmaspp
Hígado Virus de hepatitis
Sepsis S. pneumoniae
Otros (candidiasisoral) S.aureusy Cándidaalbicans
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21. •La IDCV se asocia con alta incidencia de trastornos:
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IDCV
Inflamatorios
MalignosAutoinmunes
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22. ExpertRev. Clin. Immunol. 9(10), 959–977 (2013)
Autoinmunidad
Alopecia
PTI
Anemia
hemolítica
autoinmune
neutropenia
Anemia
perniciosa
Enfermedad
tiroidea
Enfermedad
celiaca
Diabetes
Esclerosis
múltiple
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23. Enteropatía
Gastritis
Diarrea
crónica
(Giardiasis)
CUCI/CROHNMalabsorción
Hiperplasia
nodular
linfoide
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24. ExpertRev. Clin. Immunol. 9(10), 959–977 (2013)
Malignidad
Linfoma no Hodgkin Melanoma
Cáncerde mama,
ovario o próstata
Macroglobulinemiade
Waldenstrom
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25. Sospecha diagnóstica
Todo paciente con múltiplesinfecciones
recurrentes,respiratorias o
gastrointestinalesya sea con o sin
complicaciones.
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26. R. Ameratungaet al.
New diagnosticcriteria
forcommonvariable
immunedeficiency
(CVID), whichmayassist
withdecisionsto treat
withintravenousor
subcutaneous
immunoglobulinClinical
and Experimental
Immunology, 174: 203–
211. 2013
Criteriosdiagnósticospropuestos para IDCV (2013)
A.
Sedebe cumplir todos los
criterios:
•Hipogammaglobulinemia
•Sin otra causa identificada
para defectos
inmunológicos.
•> 4 años
B.
Secuelasclínicas
directamente atribuidas a
falla in-vivo del sistema
inmune (1 o más criterios).
•Infecciones recurrentes o
graves.
•Malarespuesta a
antibióticos.
•Infecciones a pesar de
antibióticos profilácticos y
vacunación.
•Bronquiectasias
•Trastornos inflamatorios o
autoinmunes.
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS IDCV
(2013)
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27. Criteriospropuestos para IDCV (2013)
C
Evidencia de laboratorio ( 3 o más
criterios).
•Deficiencia de IgA(<0.8 g/l) y/o IgM
(<0.4 g/l).
•Presencia de linfocitos B pero con
de subtipos de células B de memoria
o de CD21 en citometría.
•Pobre respuesta a vacunación.
•Isohemaglutininasausentes.
•Secuencia de variación de genes que
predisponen a IDCV (TACI, BAFFR,
MSH5).
D.
Presenciade cualquier marcador
de IDCV
•Neumonitis intersticial
•Trastorno granulomatoso
•Hiperplasia nodular de hígado
•Hiperplasia linfoide de intestino
•Ausencia de células plasmáticas en
biopsia de intestino
R. Ameratungaet al. New diagnosticcriteriaforcommonvariable immunedeficiency(CVID), whichmayassistwithdecisionsto treatwith
intravenousorsubcutaneousimmunoglobulinClinicaland Experimental Immunology, 174: 203–211. 2013
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28. Diagnóstico
•Historia clínica
•Estudios de laboratorio:
1. Perfil de Igs:
•IgG<5g/L(7-16)
•IgA:muyreducidaonodetectable(0.7–3.5g/lenadultos)
•IgM:menoralrangonormalmasdel80%depxs.
•CuandohayelevacióndeIgMesindicadorpronósticopara
infiltraciónlinfocíticapoliclonalymalignidadlinfoide.
2. BHC y ProteínaC reactiva
3. Pruebas de función hepatica y renal.
AstridBergbreiterandUlrichSalzer.Commonvariableimmunodeficiency:amultifacetedandpuzzilingdisorder.
ExpertRev.Clin.Immunol2009;5:167-180.
UlrichSalzer,etal.Commonvariableimmunodeficiency-anupdate.ArthritisResearch&Therapy2012,14:223
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29. •Serecomiendarepetirenunaocasiónlosvaloresde
inmunoglobulinasencasodebajasenunapersonasaludable
ydescartarunerrordelaboratorio.
•Encasodeenfermedadconcomitantequepudieraocasionar
nivelesbajosdeinmunoglobulinas(síndromenefrótico,
enteropatíaperdedoradeproteínas),lamedicióndebe
repetirse3mesesdespuésderesolucióndeenfermedad.
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30. •LadeficienciaaisladadeIgGrequierede
medicionesdesubclases.
Rango subclases deIgGenadultos
IgG1 4.8–9.5 g/l
IgG2 1.1–6.9 g/l
IgG3 0.3–0.8 g/l
IgG4 0.2–1.1 g/l
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31. •Sedebecontinuarelseguimientoporunperiodo
de2añosdespuésdeladeteccióndeIgs
disminuidasparaexcluirfallasecundariade
anticuerposdebidoamalignidadlinfoide.
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32. 5. Determinación de Acs específicos vs Ag proteínas.
•Vacunación diagnóstica
6. Análisis de citometría de subpoblación de
linfocitos (Cel B, T y NK)
7. Realizar biopsia de médulaósea:
•Si hay cel B <1%
•Sospecha de linfoma o mielodisplasia.
AstridBergbreiterandUlrichSalzer.Commonvariableimmunodeficiency:amultifacetedandpuzzilingdisorder.Expert
Rev.Clin.Immunol2009;5:167-180.
UlrichSalzer,etal.Commonvariableimmunodeficiency-anupdate.ArthritisResearch&Therapy2012,14:223
Dra. De Lira
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33. Respuesta de anticuerpos a antígenos
de vacunas
•Sedebevalorarlarespuestaaanticuerposdeal
menos2antígenosdeproteínasdevacunas(S.
pneumoniae,tétanosotoxidediftérico).
•Sujetossanosmuestranunaumentocuatrovecesel
basaldespuésde4semanasdeinmunizaciónoal
menos3veceselbasalparadeterminarsecomouna
respuestadecélulasBadecuada.
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34. •LamayoríadelospacientesconIDCVtienenvalores
normalesdelinfocitosTyBcirculando.Sin
embargogranpartedelospacientestienencélulas
Bdememoria(célulasBCD27+)ycélulasBisotipo
activado(CD27+IgD-IgM-)disminuidos.
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35. ExpertRev. Clin. Immunol. 9(10), 959–977 (2013)
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36. PASO 1
Historia familiar:
✓Antecedentes personales y
familiares.
✓Tipo y frecuencia de
infecciones.
Excluir:
✓Otras causas de deficiencia
de anticuerpos.
PASO 2
Estudios de laboratorio:
✓BHC
✓Perfil de
inmunoglobulinas
✓Niveles de
complemento
✓Subclases de IgG
PASO 3
Estudios avanzados
✓Fenotipos de
linfocitos.
✓Análisisde
células B.
✓Respuesta a
vacunación.
PASO 4
Genética:
✓Análisisde
mutaciones
(ICOS, TACI,
CD19, BAFF-R)
✓Citometría
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37. Diagnósticodiferencial
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38. Kumaret al. Commonvariable
immunodeficiencyin adults:
currentdiagnosticprotocol
and laboratorymeasures
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39. Tratamiento
Inmunoglobulina
Dosis: 400-600 mg/kg/mes IV
(Con aplicacióncada 3-6 semanas
dependiendo de evolución de paciente.)
100-150mg/kg/semana SC
Mediciónde inmunoglobulinas séricas cada 6 meses.
Esteroides o inmunosupresores para presentaciones
inflamatorias.
Antibióticosen exacerbación de infecciones.
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40. Tratamiento
multidisciplinario
Gastroenterólogo Neumólogo Hematología
Infectólogo Reumatología
Nutrición y
psicología
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41. Caso clínico
C Cunningham-Rundlesand P Maglione. Commonvariable immunodeficiency. J AllergyClinMmmunol. 2012
Femenino de 50 años con antecedente de infecciones recurrentes desde los
20 años de edad, acude para valoracióninmunológica.
Sinusitis
recurrente,
cirugíade senos
paranasales.
1990
PTI
2000 2007
Pruebas
cutáneas
negativas
2010
Herpes zoster
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42. C Cunningham-Rundlesand P Maglione. Commonvariable immunodeficiency. J AllergyClinMmmunol. 2012
BHC
Hb: 12.9 g/dl
WBC: 11,900 mL Neu:
7770/ml
Lym:
2650/mL
Mono:
1230/mL
Eos:
150/mL
PLT:556,000 mL
Inmunoglobulinas
IgG: 295 mg/dl IgA: 7 mg/dlIgM: 44 mg/dl
✓TCdetóraxyabdomen:Nódulosenhígadoypulmonesde
origenadeterminar.
✓Examendeorina:sinproteinuria
✓Anticuerposparadifteria,tétanosyneumococo.
Diagnóstico: Inmunodeficiencia común variable
Dra. De Lira
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43. Conclusiones
•LaIDCVesunasdelasinmunodeficiencias
primariasmásfrecuentesenadultossinembargo
aúnpermanecesubdiagnosticada.
•Sudiagnósticodebeserconsideradaentodo
pacienteconinfeccionesrecurrentes.
Dra. De Lira
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44. Conclusiones
•EldiagnósticotempranodeIDCVcambiaelcursoy
pronósticodelaenfermedad.
•Esimportanteinformaralospacientessobrelos
síntomasyeltratamientoafuturo.
•Elusooportunodeantibióticoseinmunoglobulina
puedeprevenirdañoirreversibleaórganosasí
comocomplicacionesasociadas.
Dra. De Lira
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