Inmunodeficiencias primarias o congénitas

1. INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS O CONGÉNITAS Andrea Carrascal Herazo Hebe Burgos Romero Universidad de Sucre | Medicina

2. CONTENIDO Introducción Características generales de las inmunodeficiencias Inmunodeficiencias congénitas Defectos de la inmunidad innata Inmunodeficiencias combinadas graves Deficiencias humorales: defectos del desarrollo y la activación de los linfocitos B Defectos de la activación y la función de los linfocitos T Trastornos multisistémicos con inmunodeficiencia : ataxia telangiectasia Tratamientos de las inmunodeficiencias congénitas

3. INTRODUCCIÓN La integridad del sistema inmunitario es esencial para las defensas frente a los microorganismos y, por tanto, para la supervivencia de los individuos. Los defectos de uno o mas componentes del sistema inmunitario pueden producir trastornos graves. (Inmunodeficiencias). Primarias ó congénitas Secundarias ó adquiridas

4. CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LAS INMUNODEFICIENCIAS La principal consecuencia de la inmunodeficiencia es el aumento de la predisposición a padecer infecciones. Inmunidad celular Infecciones por virus y por otros microorganismos intracelulares. Humoral Predisposición a padecer infecciones por bacterias Pacientes propensos a la infección por todos los tipos de microorganismos.

5. Los pacientes con inmunodeficiencias también son propensos a algunos tipos de cáncer . Algunos canceres pueden estar producidos por virus oncogenos. En las inmunodeficiencias de los linfocitos T se ve la mayoría de las veces un aumento de la incidencia de cáncer. Los linfocitos T tienen una función importante en la vigilancia frente a los virus oncogenos. CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LAS INMUNODEFICIENCIAS

6. En diferentes inmunodeficiencias la alteración primaria puede radicar en: Los componentes del sistema inmunitario innato. En diferentes fases de la maduración de los linfocitos. En las respuestas de los linfocitos maduros a la estimulación antigénica. INMUNODEFICIENCIAS CONGÉNITAS

7. Las alteraciones hereditarias que afectan a la inmunidad innata generalmente afectan a la vía del complemento o a los fagocitos. Las alteraciones de la maduración de los linfocitos INMUNODEFICIENCIAS CONGÉNITAS Mutaciones de genes que codifican diversas moléculas Como enzimas y factores de transcripción.

8. La inmunidad innata constituye la primera línea defensiva frente a los microorganismos infecciosos. Dos mediadores importantes de la inmunidad innata son los fagocitos y el complemento. Trastornos congénitos. Producen infecciones bacterianas recurrentes. Defectos de la inmunidad innata

9. Defectos de la inmunidad innata Defectos de las actividades microbicidas de los fagocitos: enfermedad granulomatosa crónica EGC

10. El tratamiento con IFN-γ se utiliza actualmente con frecuencia. IFN-γ estimula la síntesis de superoxido por los neutrofilos normales. Produce una mejora de la resistencia a la infección. Defectos de la inmunidad innata Defectos de las actividades microbicidas de los fagocitos: enfermedad granulomatosa crónica EGC

11. Es un trastorno recesivo autosómico infrecuente, se caracteriza por: Infecciones bacterianas y víricas recurrentes. Retraso de la curación de las heridas. Defectos de la inmunidad innata Deficiencias de la adhesión leucocítica

12. La mayoría de las funciones de los leucocitos dependientes de la adhesión son anormales. Adherencia al endotelio. La agregación y la quimiotaxis de los neutrófilos. La fagocitosis y la citotoxicidad mediada por neutrófilos, NK y linfocitos T. Defectos de la inmunidad innata Deficiencias de la adhesión leucocítica

13. La base molecular del defecto es la ausencia o la deficiencia de la expresión de las integrinas. Estas proteínas participan en la adhesión de los leucocitos a otras células, sobre todo las células endoteliales, y en la unión de los linfocitos T a las CPA. Defectos de la inmunidad innata Deficiencias de la adhesión leucocítica

14. Es un trastorno recesivo autosómico infrecuente. Esta enfermedad esta producida por mutaciones del gen que codifica la proteína reguladora del trafico lisosomico . Se caracteriza por: Infecciones recurrentes por bacterias. Infiltración de diversos órganos por linfocitos no neoplasicos. Defectos de la inmunidad innata Defectos de los linfocitos NK y otros leucocitos: Síndrome de Chédiak-Higashi Por defectos de la función de los fagosomas-lisosomas en los neutrofilos y los macrófagos Se debe a la formación defectuosa de melanosomas en los melanocitos Albinismo oculocutaneo parcial.

15. La función de los linfocitos NK en estos pacientes esta alterada, probablemente debido a una alteración de los gránulos citoplasmicos que almacenan las proteínas que median la citotoxicidad. Defectos de la inmunidad innata Defectos de los linfocitos NK y otros leucocitos: Síndrome de Chédiak-Higashi

16. Se deben a una alteración durante la maduración de los linfocitos T, con o sin defectos de la maduración de los linfocitos B. Afectan a la inmunidad humoral y celular. Estas enfermedades se caracterizan por deficiencias de los linfocitos B y T, o solo de los linfocitos T. Inmunodeficiencias combinadas graves

17. Se debe a mutaciones del gen que codifica la cadena γ común ( γ c ) que comparten los receptores de las interleucinas IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15. Estas mutaciones son recesivas. Las mujeres heterocigotas suelen ser portadoras de un fenotipo normal. Los varones que heredan el cromosoma X anormal si tienen la enfermedad. Inmunodeficiencias combinadas graves Inmunodeficiencias asociadas a defectos de la transducción de señales por los receptores de citocinas

18. La IDCG ligada al cromosoma X se caracteriza por: Una alteración de la maduración de los linfocitos T y de los linfocitos NK. Números muy reducidos de linfocitos T y linfocitos NK maduros. Síntesis de anticuerpos El número de linfocitos B es habitualmente normal o esta elevado. Inmunodeficiencias combinadas graves Inmunodeficiencias asociadas a defectos de la transducción de señales por los receptores de citocinas

19. Se debe a la ausencia de estimulación del crecimiento de los timoncitos inmaduros por la citocina linfopoyetica IL-7. El receptor de la IL-15, que es un potente estimulo para la proliferación de los linfocitos NK. La insuficiencia de la función de la IL-15 explica la deficiencia de los linfocitos NK. Inmunodeficiencias combinadas graves Inmunodeficiencias asociadas a defectos de la transducción de señales por los receptores de citocinas

20. La deficiencia selectiva de los linfocitos T se debe a una malformación congénita. Inmunodeficiencias combinadas graves Defectos del desarrollo del timo: síndrome de DiGeorge Da lugar a un defecto del desarrollo del timo De las glándulas paratiroides La cuarta bolsas faríngeas durante la vida fetal.

21. Se manifiesta por: La enfermedad esta producida por una eliminación del cromosoma 22q11.2 mutaciones que codifica T box-1 (TBX-1). Inmunodeficiencias combinadas graves Defectos del desarrollo del timo: síndrome de DiGeorge Los genes en la familia T-box juegan un papel importante en la formación de tejidos y órganos durante el desarrollo embrionario.

22. Los pacientes son susceptibles a infecciones micobacterianas, víricas y fúngicas. Se puede corregir mediante el trasplante tímico fetal o mediante un trasplante de médula ósea. No es habitualmente necesario, función de los linfocitos T mejora con la edad, es normal a los 5 anos. También es posible que a medida que estos pacientes se hacen mayores se desarrolle tejido tímico en localizaciones ectópicas. Inmunodeficiencias combinadas graves Defectos del desarrollo del timo: síndrome de DiGeorge

23. Los defectos de la maduración o de la función de los linfocitos B producen trastornos en los que la alteración principal radica en la síntesis de anticuerpos. Deficiencias humorales: defectos del desarrollo y la activación de los linfocitos B

24. Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X Deficiencias humorales: defectos del desarrollo y la activación de los linfocitos B Linfocitos B no maduren más alla del Pre-B en médula ósea Tirosina cinasa de Bruton (BTK) Proliferación y maduración de Prelinfocitos B y posteriores Mutación o eliminación del gen que codifica para la enzima BTK

25. Las complicaciones infecciosas de la agammaglobulinemia se reducen inyecciones periódicas preparados de gammaglobulinas. Contienen anticuerpos proporcionan una inmunidad pasiva eficaz. Deficiencias humorales: defectos del desarrollo y la activación de los linfocitos B Falta de gammaglobulinas en sangre Niveles séricos de Ig bajos o ausentes Reducción o falta de linfocitos B en sangre periférica Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X

26. El mas frecuente es la deficiencia selectiva de IgA , que afecta a aproximadamente 1 de cada 700 personas caucásicas. Es la inmunodeficiencia primaria mas frecuente conocida. IgA tiene un patrón de herencia dominante autosómico o recesivo. Deficiencias humorales: defectos del desarrollo y la activación de los linfocitos B Defectos selectivos de isotipos de inmunoglobulinas

27. Raras veces los pacientes tienen infecciones graves. La deficiencia de IgA se caracteriza por una IgA serica baja, 50 μ g/ mL (normal, 2 a 4 mg/ mL ), concentraciones normales o elevadas de IgM e IgG . Bloqueo de la diferenciación de los linfocitos B en células plasmáticas secretoras del anticuerpo IgA . Deficiencias humorales: defectos del desarrollo y la activación de los linfocitos B Defectos selectivos de isotipos de inmunoglobulinas Mutaciones de TACI (activador transmembranario y modulador del calcio y ligando de la ciclofilina ),

28. En las deficiencias selectivas de subclases de IgG las concentraciones séricas de IgG total son normales. Las de una o mas subclases (IgG2, IgG3) son subnormales. La deficiencia de IgG3 es la mas común en adultos. La de IgG2 asociada a la deficiencia IgA en niños. Algunos sujetos con estas deficiencias tienen infecciones bacterianas recurrentes, no tienen ningún problema clínico. Las deficiencias selectivas de subclases de IgG suelen deberse a una diferenciación anormal de los linfocitos B . Deficiencias humorales: defectos del desarrollo y la activación de los linfocitos B DEFECTOS SELECTIVOS DE ISOTIPOS DE INMUNOGLOBULINAS

29. La inmunodeficiencia variable común es un grupo heterogéneo de trastornos definidos por reducción de la concentración sérica de Ig . El diagnostico habitualmente es un diagnostico de exclusión cuando se han descartado otras inmunodeficiencias primarias. La inmunodeficiencia variable común también se asocia a una elevada incidencia de tumores malignos. Deficiencias humorales: defectos del desarrollo y la activación de los linfocitos B DEFECTOS DE LA DIFERENCIACION DE LOS LINFOCITOS B: INMUNODEFICIENCIA VARIABLE COMUN

30. En estos pacientes hay linfocitos B maduros, pero no hay células plasmáticas en los tejidos linfáticos. Indica un bloqueo de la diferenciación de los linfocitos B en células productoras de anticuerpos. Una causa mas habitual de este síndrome es la existencia de mutaciones de TACI Deficiencias humorales: defectos del desarrollo y la activación de los linfocitos B DEFECTOS DE LA DIFERENCIACION DE LOS LINFOCITOS B: INMUNODEFICIENCIA VARIABLE COMUN

31. DEFECTOS DE LA A CTIVACIÓN Y LA FUNCIÓN DE LOS LINFOCITOS T

32. Deficiencias recesivas autosómicas . Caracterizadas por: Defectos de la expresión del CPH de la cla se I Disminución del número y de la función de los linfocitos T CD8+ Se debe a: Mutaciones del gen que codifica la subunidad TAP-1 o TAP-2 del complejo del TAP Citosol

33. Deficiencia similar de la expresión del CPH de la clase I en pacientes con mutaciones del gen que codifica la proteína tapasina. D efectos de la expresión del CPH de la clase I Expresan pocas moléculas del CPH de la clase I en la superficie celular. Tienen principalmente infecciones bacterianas del aparato respiratorio y no infecciones víricas.

34. Síndrome del linfocito desnudo Grupo heterogéneo de enfermedades recesivas autosómicas . Cantidad escasa o nula de HLA-DP, HLADQ o HLA-DR. Expresan concentraciones normales o solo ligeramente reducidas de moléculas del CPH de la clase I y de β2-microglobulina. Defectos de la expresión del CPH de la clase I I IFN-γ M oléculas del CPH de la clase II

35. Síndrome del linfocito desnudo Este caso se debe a mutaciones de los genes que codifican proteínas que regulan transcripción del CPH de la clase II. Defectos de la expresión del CPH de la clase II Reducción en la expresión del CPH II Incapacidad de las CPA de activar LT CD4+ Defectos de la selección positiva de los linfocitos T en el timo. (-) LT CD4 + maduros Activación defectuosa de los linfocitos en la periferia

36. Defectos de la expresión del CPH de la clase II Defectos de: Las respuestas de HSR Las respuestas humorales frente a Ag proteínicos dependientes de los LT. La enfermedad aparece en el primer año de vida y habitualmente es mortal, salvo que se trate mediante trasplante de medula ósea.

37. Han mostrado mutaciones de los genes que codifican diversas proteínas de los linfocitos T . Defectos de la transducción de señales del RLT R educción de la síntesis de citocinas como IL-2 e IFN-γ Alteración de la expresión o de la función del complejo del RLT CD3 ε o γ Defectos de la transducción de señales mediada por el RLT ZAP-70, Ausencia de expresión de los receptores de la IL-2

38. Defectos de la transducción de señales del RLT Los pacientes con estas alteraciones pueden tener deficiencias principalmente: D e la función de los linfocitos T Inmunodeficiencias mixtas Algunos de estos defectos se asocian a cocientes anormales de las subpoblaciones LT CD4+ y CD8+ T rastorno de la maduración de una subpoblación en el timo U na alteración de la expansión de una subpoblación en el sistema inmunitario periférico. Deficiencia de ZAP-70 LT CD8+ pero no de los linfocitos T CD4+ N o esta claro el motivo de esta perdida selectiva. Números normales o elevados de linfocitos sanguíneos.

39. Activación defectuosa de los LT Síndrome de Wiskott-Aldrich Enfermedad ligada al cromosoma X Transcurso de la enfermedad El gen defectuoso codifica una proteina citoplasmica (WASP)

40. Síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X Incapacidad de eliminar el virus de Epstein-Barr Mononucleosis infecciosa fulminante Linfomas B Hipogammaglobulinemia Molécula adaptadora (SAP) Inhibidor de la apoptosis XIAP 20% 80%

41. Defectos de la activación de los LTC y de los linfocitos NK: Síndromes de linfohistiocitósis hemofagocítica familiar Grupo de inmunodeficiencias potencialmente mortales , caracterizada por una activación incontrolada Secreción de gránulos defectuosa de las NK Y LTC LTC Hemofagocitosis Perforina RAB27A MUNC13-4 AP-3 Responden intensamente a los microorganismos

42. Trastorno recesivo autosómico Trastornos multisistémicos con inmunodeficiencia: Ataxia telangiectasia Defectos inmunitarios Defectos inmunitarios humorales Mutada en la ataxia telangietacsia (ATM)

43. Tratamientos de la inmunodeficiencias congénitas

44. Las inmunodeficiencias están producidas por defectos congénitos o adquiridos de los linfocitos, macrófagos y otros mediadores inmunológicos. Las enfermedades se asocian a una predisposición a padecer infecciones. Las inmunodeficiencias combinadas graves incluyen defectos de la maduración de los linfocitos T y B. El tratamiento de las inmunodeficiencias congénitas supone transfusiones de anticuerpos, trasplantes de medula ósea y células progenitoras. CONCLUSIONES

45. GRACIAS