INMUNOTERAPIA Y QUIMIOTERAPIA EN EL CA VESICAL.pptx

INMUNOTERAPIA Y QUIMIOTERAPIA EN EL CA VESICAL

1. INMUNOTERAPIA Y QUIMIO IN SITU EN EL CA VESICAL

2. TERAPIA PARA LA ENFERMEDAD NO MUSCULOINVASIVA

3. Terapia intravesical 1

4. TERAPIA PARA LA ENFERMEDAD NO MUSCULOINVASIVA

5. TERAPIA INTRAVESICAL USOS: -Como adyuvante después de una TURBT completa para prevenir la recurrencia.  -Para tratar la enfermedad residual que permanece en la vejiga después de la TURBT. Permite altas concentraciones locales de un agente terapéutico dentro de la vejiga La terapia intravesical se puede iniciar dos o tres semanas después de la operación y no más tarde de cuatro semanas después de completar la TURBT Destruye las células tumorales viables que quedan después de la resección transuretral de todos los tumores vesicales visibles (TURBT) EFECTOS ADVERSOS: -Síntomas de irritación vesical -Efectos sistémicos -Absorción sistémica del agente

6. BCG COMO INMUNOMODULADOR EN EL CA DE VEJIGA USUARIOS MECANISMO DE ACCIÓN Pacientes con Ca de vejiga sin invasión muscular de alto riesgo Un curso de BCG intravesical después de una TURBT de reestadificación Variedad de respuestas inmunitarias locales Instilación BCG Pacientes con enfermedad de riesgo intermedio Actividad antitumoral Inducción de un infiltrado de células mononucleares que consiste predominantemente en células T CD4 y macrófagos. Aumento de la expresión de IFNg en la vejiga---induce la expresión de MHC II---- aumentar la sensibilidad de las cel tumorales de la vejiga a la BCG al activar las células LAK y las CPA. Niveles elevados de citoquinas en orina Supresión directa del crecimiento tumoral de forma dependiente de la dosis  Forma viva atenuada de Mycobacterium bovis

7. BCG COMO INMUNOMODULADOR EN EL CA DE VEJIGA

8. BCG COMO INMUNOMODULADOR EN EL CA DE VEJIGA DOSIS Y HORARIO TERAPIA DE MANTENIMIENTO Terapia de inducción: Semanalmente, durante 6 ss Pctes con alto riesgo: Semanalmente durante tres ss en los meses 3, 6, 12, 18, 24, 30 y 36 Pctes con riesgo intermedio: Terapia solo por un año Forma viva atenuada de Mycobacterium bovis ESCASEZ DEL BACILO CALMETTE-GUERIN Alternativas: Gemcitabina / docetaxel intravesical secuencial Otros régimenes : Mitomicina , gemcitabina, epirubicina Dosis: Un vial de Connaught BCG reconstituido (81 mg) o una ampolla de 2 ml de Tice BCG (50 mg), más 50 ml de solución salina estéril inyectada en la vejiga a través de un catéter y retenida durante dos horas. ● Limite el uso de BCG solo a pacientes de alto riesgo. ●Priorizar la dosis completa para tratamientos de inducción y mantenimiento ●Ofrecer cistectomía radical a pacientes con enfermedad de muy alto riesgo.

9. BCG COMO INMUNOMODULADOR EN EL CA DE VEJIGA EVALUACIÓN POSTRATAMIENTO EFICACIA se indica repetir la cistoscopia seis ss después de completar el ciclo de inducción con BCG.   el BCG intravesical es el agente más eficaz para el cáncer de vejiga sin invasión muscular.  COMPLICACIONES   F iebre, malestar general e irritación de la vejiga  La citología de orina debe realizarse de forma rutinaria. Además de las toxicidades agudas, pueden ocurrir complicaciones infecciosas tanto localizadas como sistémicas después de la administración intravesical de BCG.

10. INTERFERÓN ALFA Efecto inmunomodulador Capacidad antiproliferativa Respuesta significativa en el cáncer vesical no músculo invasivo Interferón alfa Limitada eficacia en prevenir recurrencias En los pacientes de riesgo intermedio respuestas clínicas más bajas Mitomicina C Por el momento IFN-alfa en monoterapia no se contempla como una alternativa a mitomicina C o BCG. Interferón alfa BCG En pacientes de alto riesgo menor eficacia Combinación: Menores dosis de BCG y disminución de efectos adversos

11. MICOBACTERIUM PHLEI CELL WALL-NUCLEIC ACID COMPLEX ( MCNA, UROCIDIN TM) Efecto inmunomodulador y antineoplásico . Efecto indirecto que genera una producción de citoquinas con efecto antineoplásico a través de células inmunes efectora Ensayo clínico multicéntrico Pacientes con cáncer vesical metastásico de alto riesgo, tras refractariedad en terapia con BCG Respuesta global favorable Mejor perfil de efectos adversos

12. Terapia del bacilo de Calmette-Guérin (BCG) 1. TERAPIA INTRAVESICAL Eficacia: 55 al 65 % contra los tumores residuales pequeños. Tasa de respuesta completa: 70 al 75 %. Recurrencia de la enfermedad: 40-50% Ineficaz para el cáncer de vejiga invasivo y metastásico Anticuerpo monoclonal anti-interleucina-10R1 El bloqueo de la señalización de IL-10 podría mejorar la respuesta Th1 inducida por BCG y la inmunidad antitumoral en un modelo de tumor ortotópico murino. Un enfoque estratégico para lograr este objetivo sería bloquear la vía inmunitaria Th2 en las respuestas inmunitarias inducidas por BCG. El mAb anti-IL-10R1 demuestra efectos sistémicos y puede resultar útil en la práctica clínica para el tratamiento del cáncer de vejiga en pacientes de alto riesgo. Newton MR, Askeland EJ, Andresen ED, Chehval VA, Wang X, Askeland RW, et al. El anticuerpo monoclonal anti-interleucina-10R1 en combinación con el bacilo Calmette-Guérin protege contra la metástasis del cáncer de vejiga en un modelo de tumor ortotópico murino y demuestra inmunidad antitumoral sistémica específica: el mAb anti-IL-10R1 mejora el tratamiento con BCG para el cáncer de vejiga. Clin Exp Immunol [Internet]. 2014 [citado el 23 de julio de 2022];177(1):261–8. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1111/cei.12315

13. 1. TERAPIA INTRAVESICAL Terapia del bacilo de Calmette-Guérin (BCG) VACUNAS ANTITUMORALES Objetivo: estimular o potenciar una respuesta inmune especifico contra el tumor con el fin de destruirlo. Condiciones para una vacunación óptima: 1/ especificidad 2/ selectividad 3/ la interacción con el antígeno 4/ el tumor debe ser sensible a la destrucción inmunitaria VACUNA MAGE – A3 VACUNA PANVAC

14. 1. TERAPIA INTRAVESICAL VACUNA MAGE – A3 Las vacunas que se elaboran con partes de la proteína MAGE-3 están en estudio por su capacidad de estimular la respuesta inmunitaria a las células cancerosas. Determinar si una vacuna contra el cáncer con adyuvante se puede administrar de manera segura con la terapia intravesical estándar concomitante con BCG. Población: 24 pacientes con NMIBC, recibieron 5 inyecciones de una vacuna contra el cáncer vacuna MAGE-A3 sola o en dos combinaciones de instilaciones intravesicales de BCG. Los EA no aumentaron con las intervenciones dobles, lo que sugiere que BCG no exacerbó los EA causados por la vacuna MAGE-A3 y viceversa. CONCLUCIÓN : Las vacunas contra el cáncer, incluidos los adyuvantes fuertes, se pueden combinar de manera segura con la terapia con BCG intravesical Derré L, Cesson V, Lucca I, Cerantola Y, Valerio M, Fritschi U, et al. Bacillus Calmette Guerin intravesical combinado con una vacuna contra el cáncer aumenta las respuestas locales de células T en pacientes con cáncer de vejiga sin invasión muscular. Clin Cancer Res [Internet]. 2017 [citado el 23 de julio de 2022];23(3):717–25. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27521445/

15. 1. TERAPIA INTRAVESICAL VACUNA PANVAC Elaborada con una forma de virus de vaccinia . El virus se altera en el laboratorio para hacer proteínas humanas, como los marcadores tumorales llamados el antígeno carcinoembrionario (CEA) y la mucina-1 (MUC-1). Objetivo: Comparar los efectos de la terapia con PANVAC más BCG con la terapia con BCG sola. Los participantes serán as ignados aleatoriamente para obtener BCG solo o BCG más PANVAC Conclusión : la administración combinada de BCG y PANVAC puede aumentar la Respuesta de linfocitos T citotóxicos inducida por BCG contra células cancerosas de vejiga que expresan MUC-1 y / o CEA Estudio del bacilo de Calmette- Guerin (BCG) combinado con PANVAC versus BCG solo en adultos con cáncer de vejiga sin invasión muscular de alto grado que fallaron al menos en 1 curso de BCG [Internet]. Clinicaltrials.gov. [citado el 23 de julio de 2022]. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02015104

16. 1. TERAPIA INTRAVESICAL VACUNA PANVAC La tasa de supervivencia libre de recurrencia a los 12 meses fue del 42,9 % para los que recibieron BCG solo en comparación con el 44,4 % para los que recibieron la combinación Lovely B. Combination Panvac -BCG no mejora significativamente los resultados en el cáncer de vejiga sin invasión muscular [Internet]. Tiempos de Urología. 2021 [citado el 23 de julio de 2022]. Disponible en: https://www.urologytimes.com/view/combination-panvac-bcg-does-not-significantly-improve-outcomes-in-non-muscle-invasive-bladder-cancer Los resultados clínicos , para los pacientes no responde BCG y que se sometieron a tratamiento con una combinación de la vacuna Panvac y BCG no mejoraron significativamente Las tasas de supervivencia libre de progresión a 12 meses fueron del 79,6 % y del 78,6 % para los pacientes tratados con BCG solo y BCG más Panvac , respectivamente

17. Agentes quimioterápicos 02

18. administran medicamentos de quimioterapia (quimio) directamente en la vejiga a través de un catéter. Por vía sistémica Se utiliza con mayor frecuencia cuando la inmunoterapia intravesical no surte efecto etapas más avanzadas del cáncer de vejiga Quimioterapia intravesical terapia intravesical hipertérmica Mejor función de los medicamentos y mayor alcance las células cancerosas

19. Agente alquilante de 334 kD inhibición de las síntesis de DNA Instilación Durante 6 a 8 semanas Rango de dosis de 20 a 60 mg Mitomicina C Wein AJ, Kavoussi LR, Novick AC, Partin AW, Peters CA. Campbell-Walsh urología . 10a ed. México D.F.: Médica Panamericana; 2015. Administración período posoperatorio inmediato después de la TURBT para la enfermedad papilar de bajo grado pacientes con enfermedad de bajo grado que ha recidivado previamente o es multifocal Instilación posoperatoria única Múltiples instilaciones adyuvantes metanálisis de 2007 de dos ensayos aleatorizados recurrencia tumoral temprana en un 17 % en comparación con la TURBT sola mitomicina intravesical mensual como terapia de mantenimiento ensayo multicéntrico en el que 495 pacientes Las tasas sin recurrencia de tres años con ciclos de seis semanas de BCG o mitomicina fueron inferiores a las logradas con mitomicina de mantenimiento

20. Optimización de la administración Reducción de la tasa de recidiva a la mitad Eliminando el volumen de orina residual Ayuno durante toda la noche Uso de bicarbonato de sodio para reducir la degradación del fármaco Aumento de la concentración (40 mg en 20ml) Mitomicina C Wein AJ, Kavoussi LR, Novick AC, Partin AW, Peters CA. Campbell-Walsh urología . 10a ed. México D.F.: Médica Panamericana; 2015. Metaanálisis de 9 ensayos clínicos Mitomicina C BCG Seguimiento: 26 meses Reducción de la progresión: 9.44% Reducción de recidiva del 38% Efectos colaterales menores (riesgo bajo de sepsis) Reducción de la progresión: 7.67%

21. Inhibición del proceso bioquímico de la duplicación del ADN y su ruptura 911 pacientes, 8 instilaciones semanales de 50 mg Mecanismo de acción Antibiótico antracíclico , similar a la doxorrubicina El único efecto secundario significativo de la epirubicina parece ser la cistitis inducida por fármacos toxicidad de la epirubicina Burck et al. No hubo toxicidad sistémica. La cistitis química ocurrió en el 14% de los pacientes 30-80 mg diluida en solución salina, para lograr una concentración de 0,6-1,6 mg/ mL Dosis durante 3 días, seguido de 4 días de descanso y luego diario durante 3 días Burck et al. instilación de 80 mg de epirubicina cistitis química en el 6,8 % de los pacientes incidencia más baja en comparación con otros agentes intravesicales Droller MJ. Bladder cancer : Current diagnosis and treatment [Internet]. 2001a ed. Droller MJ, editor. Totowa , NJ, Estados Unidos de América: Humana Press ; 2001. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1385/1592590977 Epirrubicina

22. Estudios para demostrar la eficacia y tolerabilidad de gemcitabina intravesical en CVNMI Pertenece al grupo de los análogos de los nucleosidos inhibición de las síntesis de DNA estudios fase I buen perfil de seguridad y eficacia en el tratamiento de la enfermedad recurrente estudios fase II tasa de respuestas completas en el 23-56% supervivencia libre de recurrencia al año del 21% toxicidad local y sistémica aceptable y generalmente grado 1-2 a dosis de 2 gr 1 vez por semana/6 semanas, en pacientes con tumores recurrentes o refractarios a BCG gemcitabina como agente único a dosis de 2 gr La tasa libre de recurrencia: 46 y 92% bien tolerado Escasa toxicidad grado I: hematuria, disuria y polaquiuria F. Guerrero Ramos, Alfredo Rodríguez Antolín. Nuevos quimioterápicos endovesicales y vehículos de aplicación: EMDA, Synergo , HIVEC y Unithermia . Archivos españoles de urología. 2020;73(10):934–44. disponible en: https://dialnet.unirioja.es/servlet/articulo?codigo=7681019 ‌ Gemcitabina

23. Gemcitabina intravesical. Estudios comparativos con otros agentes Gemcitabina intravesical, 2g en 50 ml de salino Mitomicina C 40 mg en 50 ml Tasa de recurrencias 28% tasa de progresión: 11% porcentaje de efectos adversos: 38.8% Tasa de recurrencias: 39 % tasa de progresión: 18% porcentaje de efectos adversos: 72.7% 109 pacientes con fracasado el tratamiento con Bacilo de Calmette- Guerin (BCG) Addeo et al. Gemcitabina 6 instilaciones de 2 gr BCG 6 instilaciones semanales de 6x108 UFC Tasa de recurrencias 25% tasa de progresión: = porcentaje de efectos adversos: 12.5% Tasa de recurrencias: 30 % tasa de progresión: = porcentaje de efectos adversos: 35% 80 pacientes con CVNMI de riesgo intermedio Bendary et al. Seguimiento: 10.8 meses Seguimiento: 36 meses Gemcitabina 2 gr en 50 de salino BCG Connaught 81 mg en 50 cc de salino. Tasa de recurrencias 52% tasa de progresión: 33% Tasa de recurrencias: 87.5 % tasa de progresión: 37.5 80 pacientes con tumores de alto riesgo refractarios a BCG Lorenzo et al. Seguimiento: 10.8 meses F. Guerrero Ramos, Alfredo Rodríguez Antolín. Nuevos quimioterápicos endovesicales y vehículos de aplicación: EMDA, Synergo , HIVEC y Unithermia . Archivos españoles de urología. 2020;73(10):934–44. disponible en: https://dialnet.unirioja.es/servlet/articulo?codigo=7681019 ‌

24. RESUMEN DE LOS AGENTES INTRAVESICALES Wein AJ, Kavoussi LR, Novick AC, Partin AW, Peters CA. Campbell-Walsh urología . 10a ed. México D.F.: Médica Panamericana; 2015.

25. TERAPIA PARA LA ENFERMEDAD MUSCULOINVASIVA

26. Quimioterapia neoadyuvante 01

27. Basada en cisplatino ha demostrado sistemáticamente un beneficio en la supervivencia cuando se administra antes de la cirugía Elección del régimen Cisplatino + Gemcitabina MVAC DOSIS DENSA < MVAC de dosis densa mejoró la sobrevida a los tres años en comparación con GC M ayor toxicidad MVAC CLÁSICO VS. MVAC DOSIS DENSA Menor actividad Se puede recomendar en TFG menor de 50-60 ml/min

28. ¿EXISTE UN PAPEL PARA LA INMUNOTERAPIA NEOADYUVANTE? ¿Inhibidores de puntos de control? La mayoría de los estudios se han realizado en pacientes que no son elegibles para la quimioterapia basada en cisplatino. ATEZOLIZUMAB PEMBROLIZUMAB DURBALUMAB + TREMELIMUMAB TASA DE RESPUESTA: 30-40% En los resultados preliminares de un ensayo de fase II separado (BLASST-1), la adición de  nivolumab  a la gemcitabina neoadyuvante más cisplatino resultó en una tasa de respuesta patológica completa del 50 %

29. Quimioterapia adyuvante 02

30. Pacientes con cáncer de vejiga con invasión muscular que eligen la cistectomía radical Quimioterapia neoadyuvante antes de la cistectomía es el estándar de atención. Pacientes con alto riesgo de recurrencia o aquellos que tienen cáncer residual con invasión muscular después de la quimioterapia neoadyuvante y la cistectomía. Candidatos para la terapia adyuvante TERAPIA ADYUVANTE

31. TS a 5 años: 10-40% ¿Retrasa las recurrencias y mejora la supervivencia? Nueve ensayos aleatorios con 940 pacientes Conclusión: La quimioterapia adyuvante basada en cisplatino sumada a la cistectomía radical mejoró la supervivencia general y mejoró la supervivencia libre de enfermedad. Muestra: 284 pacientes Conclusión: Los datos no mostraron una mejora significativa en la supervivencia general con quimioterapia inmediata versus diferida después de la cistectomía radical y la linfadenectomía bilateral para pacientes con carcinoma urotelial con invasión muscular. Los datos son aún limitados. Sin embargo, dados el mal pronóstico de algunos pacientes después de la resección quirúrgica, se continúa ofreciendo quimioterapia adyuvante a aquellos que no recibieron tratamiento neoadyuvante pero que en el momento de la cirugía se encontró que tenían una enfermedad de alto riesgo .

32. Elección del régimen La opción preferida de régimen para la quimioterapia adyuvante es la quimioterapia de combinación basada en cisplatino.

33. Pacientes elegibles Pacientes no elegibles Tres o cuatro ciclos de MVAC ( metotrexato, vinblastina, doxorrubicina y cisplatino) o dosis altas de MVAC con soporte de factor de crecimiento. Cuatro ciclos de  gemcitabina  más cisplatino. Se sugiere un año de nivolumab adyuvante en lugar de observación. Conclusión: La supervivencia libre de enfermedad fue mayor con nivolumab adyuvante que con placebo. En ensayos aleatorizados y estudios de un solo brazo, se evaluaron múltiples opciones de quimioterapia (p. ej.,  cisplatino  como agente único,  carboplatino y regímenes sin cisplatino como  gemcitabina ), pero ninguno demostró una enfermedad. -ventaja de supervivencia específica o general en el entorno adyuvante en relación con la observación o los controles históricos. Además, algunos agentes (p. ej., gemcitabina ) se asociaron con una mayor toxicidad hematológica. NO SE RECOMIENDA LA QUIMIO CON CISPLATINO “Sugerimos iniciar la quimioterapia adyuvante tan pronto como lo permita la recuperación quirúrgica, generalmente alrededor de seis a ocho semanas después de la operación, y no más de tres meses después de la cistectomía radical”. Uptodate 2022

34. Pacientes que SÍ recibieron terapia neoadyuvante Son candidatos apropiados para la inmunoterapia adyuvante. Estos pacientes pueden tener tumores resistentes a la quimioterapia y parecen beneficiarse de la inmunoterapia adyuvante. Se sugiere un año de nivolumab adyuvante en lugar de observación. IV:  24mg una vez cada 2 semanas o 480 mg una vez cada 4 semanas hasta la recurrencia de la enfermedad o toxicidad inaceptable hasta por 1 año.

35. TERAPIA PARA EL CÁNCER VESICAL/UROTELIAL AVANZADO/METASTÁSICO

36. INMUNOTERAPIA En la interacción de las células tumorales con las células inmunitarias, se producen una serie de cascadas de señalización para desencadenar una respuesta inmunitaria contra las células anómalas y destruirlas. Esta generación de inmunidad contra el cáncer es un proceso cíclico, capaz de auto propagarse gracias a la acumulación de factores inmunoestimuladores que amplifican la respuesta de las células T. Así mismo, se ponen en marcha otra serie de señales inhibitorias, para evitar una amplificación descontrolada que acabe generando daño en el organismo (fenómenos de autoinmunidad).

37. CANCER VESICAL

38. FÁRMACOS: