Insuficiencia Medular

1. Insuficiencia medular Equipo 3 Cortes Breton Blanca Ivonne Gómez Pimentel Pedro Muratalla Bedolla Stephany Rodriguez López Edith

2. Clasificación inicial de la anemia Hipo proliferación: Defectos en la producción medular, (índice de producción de reticulocitos bajo, modificaciones de la morfología) – normocitica , normocromica . Eritropoyesis ineficaz: Defectos en la maduración (elevación del índice de producción de reticulocitos) – macrociticos , microciticos . Perdida hemática/hemolisis: acortamiento de la vida de los eritrocitos, (destrucción de eritrocitos debido a hemolisis e incremento de producción hasta 3 veces su valor).

3. Es la  desaparición de tejido hematopoyético en la médula ósea , que es sustituido por grasa, dando lugar a una pancitopenia periférica: anemia, leucopenia y trombopenia . En ausencia de: Tumor F ibrosis u otros procesos como granulomas en la médula ósea. S e acompaña de disminución de células sanguíneas en la sangre periférica (una, dos o las tres series).

4. Etiología Aplasias congénitas Aplasias adquiridas Anemia de Fanconi . Síndrome de Schwachmann-Diamond : se caracteriza por insuficiencia pancreática, displasia metafisaria y neutropenia hipoplásica . Aplasia asociadada a disqueratosis congénita (muy poco importante ). Son las más frecuentes, dentro de ellas se puede distinguir: • Primarias: la mayoría (hasta el 50 % de los casos) son de causa desconocida o idiopáticas. • Secundarias (<30 %)

5. Anemia de Fanconi Autosómica recesiva - 5 y 10 años. P ancitopenia , anomalias cromosómicas y anomalías físicas . M alformaciones en huesos del carpo ( pulgar hipoplásico ) y de los brazos ( radio ) Microcefalia Estrabismo. Anomalías renales ( riñón en herradura, agenesia o ectopia renal ) Hiperpigmentación cutánea (manchas café con leche). Sordera. Retraso mental. 

6. Daño en el ADN se activa el complejo anemia de Fanconi asociada a proteínas FANCA, FANCB, FANCE, FANCF, FANCG y FANCL1. FANCL5 es una ubiquitina ligasa que probablemente hace que la ubiquitinación de FANCD2. Esta proteína, junto con otra proteína asociada a la anemia de Fanconi - , BRCA2 y RAD51, está implicada en la reparación del daño en el ADN.

7. Síndrome de Shwachman-Diamond A utosómica recesiva , 1 cada 100.000 nacimientos y con una relación hombre : mujer de 1,7:1. Es la segunda causa de insuficiencia pancreática exocrina congénita en la infancia después de la F.Q.   Gen   SBDS , localizado a nivel del cromosoma 7, en el  locus   7q11. Neutropenia intermitente que aparece en el 85-100 %, alteración de la migración . Infecciones bacterianas graves aún con una cifra normal. Anemia (50-80 %). Aumento de las concentraciones de hemoglobina fetal (80 %). T rombocitopenia (25-85 %)

8. Disqueratosis congénita M ucho más infrecuente que la anemia de Fanconi . L igada al cromosoma X. A lteraciones cutáneas asociadas.

9. Aplasias adquiridas Son las más frecuentes, dentro de ellas se puede distinguir : • Primarias: la mayoría (hasta el 50 % de los casos) son de causa desconocida o idiopáticas. • Secundarias

10. Fármacos C loranfenicol , sulfamidas, sales de oro, tiacidas , antidiabéticos orales, hidantoínas , pirazolonas , quinidina , antitiroideos , quimioterápicos como los agentes alquilantes : ciclofosfamida , clorambucilo , melfalán , busulfán , etc. Tóxicos B enceno , tolueno, tetracloruro de carbono, DDT, insecticidas , pegamentos. Radiaciones ionizantes Virus A plasias durante la infección vírica o después se han objetivado en las infecciones por VHC, VHB, CMV, VEB, herpes virus (VHH-6), togavirus , rubéola, VIH y parvovirus B-19 (que ocasiona crisis aplásicas en pacientes con procesos hemolíticos crónicos).

11. Enfermedades autoinmunitarias . Gestación . Timoma 30 % de los casos de eritroblastopenia selectiva adquirida se asocian a la presencia de un timoma (pero sólo el 5% de los timomas presentan eritroblastopenia asociada ). Hemoglobinuria paroxística nocturna.

12. Fisiopatología

13. Defecto intrínseco de las células germinales de la médula ósea. Defecto del microambiente de la médula ósea(tejido vascular y conectivo de soporte). Anomalías en la regulación inmunológica (humoral y/o celular)de la hemopoyesis . Existen tres hipótesis para explicar la lesión medular en la aplasia:

14. Defecto intrínseco de las células germinales de la médula ósea. Se apoya en la presencia de la aberraciones cariotípicas Parte del daño medular podría dar lugar a una lesión suficiente para limitar la capacidad proliferativa y diferenciadora de las células germinales. Defecto del denominado microambiente de la médula ósea Está y formado por los fibroblastos, mastocitos , adipocitos , células endoteliales, macrófagos células reticulares. Cuando este esta dañado la MO se vuelve insuficiente.

15. LESIONES DE MECANISMOS INMUNITARIOS La expresión del receptor FAS (CD95) en la membrana de la célula CD34+, la activación de este receptor y su ligando (FAS-L) activa las vías apoptóticas .

16. DAÑO DIRECTO Algunos medicamentos, ya que el polimorfismo genético en alguna de las enzimas responsables de su degradación produce metabolitos intermediarios que actúan como tóxicos medulares.

17. Carece de signos y síntomas específicos. Fallo hematopoyético. Síndrome anémico. Hemorragia piel y mucosas. Trastornos hemodinámicos. Equimosis Petequias. Epistaxis. Defecto campo visual. Manifestaciones clínicas

18. Disminución de series hemoperiféricas  85% Trombocitopenia Neutropenia Reticulocitopenia Linfopenia Siderosis hepática. Ferritinemia .

19. Lesión aplásica heterogénea. Hipocelularidad hematopoyética con aumento de celulas adiposas, estroma, linfocitos, macrófagos.

20. Diagnóstico Biopsia medular esencial para diagnóstico. Sustitucion de tejido hematopoyético por celulas linfoides plasmáticas y macófagos. Gammagrafía hematopoyética ln33. Test de Ham Cribado inmunofenotípico.

21. Tratamiento

22. Profilaxis Evitar exposición a agentes etiológicos

23. Tratamiento Transfusión: Hto <20%: concentrado eritrocitario previa irradiación Hemorragias activas: concentrados plaquetarios

24. Tratamiento Infecciones: Evitar venopunciones , catéteres, agresión de barreras Sospecha de infección: antibx amplio espectro Neutropenia <200 / µl Inmunosupresión farmacológica: Profilaxis para Pneumocystis carinii por 6 meses Quinolonas Antifúngicos TMP/SFM

25. Tratamiento definitivo Transplante de progenitores hematopoyéticos Inmunosupresión

26. ¿ Cuál es el de primera línea? Gravedad de la enfermedad ( citopenia ) Disponibilidad de un hermano HLA idéntico Edad

27. No severa: estrecha vigilancia dada su evolución variable Severa: Donante hermano gemelo univitelino Donante hermano HLA compatible Donante alternativo: familiar semicompatible , fenotípicamente idéntico y donante no emparentado 2 años 35-45 Tx de rescate Ausencia de injerto vs huésped “CICLOFOSFAMIDA”

28. Inmunosupresión No reunir criterios de transplante . G ammaglobulina antitimocítica (ATG) 15-40 mg/kg/día x 4 o 5 días seguidos y Ciclosporina A respuesta del 60-80% Adición Metilprednisolona y Micofenolato no mejoran la respuesta. Ciclofosfamida en dosis altas: altamente inmunosupresor pero no mieloablativo . Alta toxicidad; 84% supervivencia a 24 meses; 74 % de remisión total o parcial. Muy prometedor.

29. Ante fracaso de terapéutico No existe un algoritmo Soporte hemotérápico Transplante de médula ósea alogénico Repetir ciclo de ATG/CSA Ciclofosfamida en altas dosis Tomar en cuenta edad, estado físico, disponibilidad de donador, experiencia de la institución.

30. Falla en segunda línea de tratamiento supresor Ensayos clínicos

31. Bibliografía Manual CTO de medicina y cirugía 8va edición, Hematología, editorial CTO.   Contenidos : Servicio de Hematología. Hospital Universitario de Salamanca.  ©  Obra:  Dpto. de Sistemas de la Fundación General .  Mapa Web Salamanca (España) 2011. Todos los derechos reservados. Desarrollado a partir de software libre bajo licencia GNU/GPL . Shwachman H, Diamond LK, Oski FA, Khaw KT. The Syndrome of Pancreatic Insufficiency and Bone Marrow Dysfunction. CITA