iso14155-230306081535-d6ecad3bjkhuijk.pptx

xdfsdfsdfse

1. B y: Z eel Sh a h M a s t e r s of R egul a t o r y A f f a i r s

2. Hi s t o r y C O N T E N T S A m e n d me n ts R i sk ma n a g e m e n t in p r a c tice C l i n i c al Q u a l i ty m a n a g e m e n t S c o p e No r m a ti v e r e f e r e n c e s T e r m s a n d d e f i n i tions Sum m a r y o f G C P E th i cs C o m m i t t e e C l i n i c al I n v e s ti g a tion P l a n n i n g C l i n i c al I n v e s ti g a tion C o n d u ct Sus p e n s i o n , t e r m i n a tion a n d c l o seout o f the c l i n i c al i n v e s ti g a tion Spons o r r e spons i b i l i ti e s PI r e s p o n s i b i l i ti e s An n e x u r e s

3. HI S T O R Y I SO 1 4 1 5 5:2 20 ( C ur r e n t) • C li n i c al i n v e s t i g a t ion of me d i c al d e vi c es f or h u man su b jec t s — Go o d c li n i c al p r ac t i c e • C li n i c al i n v e s t i g a t ion of me d i c al d e vi c es f or h u man su b jec t s — Go o d c li n i c al p r ac t i c e I SO 1 4 1 5 5:2 11 (With d r a wn) I SO 1 4 1 5 5:201 1 / Co r 1:2011 (With d r a wn) • Clini c al i n v e s t i g a t i o n o f me d i c al d e vi c es f o r h u man s u b j e c t s — Good c li n i c al p r a c t i c e — T ech n i c al C or r i g e n d u m 1 • C li n i c al i n v e s t i g a t ion of me d i c al d e vi c es f or h u man su b jec t s — P art 1: Ge n e r al r e q u i r em e n t s I SO 1 4 1 5 5 - 1:2 03 (With d r a wn) • Clini c al i n v e s t i g a t i o n o f me d i c al d e vi c es f o r h u man s u b j e c t s — P art 2: Clini c al i n v e s t i g a t i o n p la n s I SO 1 4 1 5 5 - 2:2 03 (With d r a wn) I SO 1 4 1 5 5:1 9 96 (With d r a wn) • C li n i c al i n v e s t i g a t ion of me d i c al d e vi c es

4. AMM E NDM E N T S i n ISO 141 5 5:2020 Cl i ni c al q u al i ty m a n agem e n t A d d r es s ing inc r e a sed s t a ti s ti c al r e q ui r e m e n ts b y n o ti f ied b o d ies Cl i ni c al I n v e s ti g a tion au d its Risk ba s ed m oni t oring and r el a t ed m oni t oring plan E thics C o m m i t t ee In - v it r o dia g n o s tic m e d i c al d e v i c es ( IV D ’ s) I n c r e a sed e m p h asis on risk m a n agem e n t ( I S O 1 4 9 7 1) Cl i ni c al i n v e s ti g a tion pla n ning r e q ui r es inc l u s ion of pe r so n n e l with r el e v a n t m e d i c al e x p er t ise Al i g n m e n t with d e f in i tions with cur r e n t u p d a t ed GCP g uidel i nes Em p ha s is on c l in i c al e v idence in Eu r ope a n R e g ul a tion

5. Im p leme n t a ti o n of ISO ma n a g eme n t. 1 4 9 7 1 i n v o l v es a s y s t em f or ri s k Ri s k ma n a g eme n t plan c o n t r ol ri s k s. i n d e n t i fies, e v alu a t es, r a n k s a n d - - - RM P ’ s c an be inc l usi v e of risk f r om e n ti r e p r oduct l i f e. Risk c an b e p r od u ct r el a t ed or p a tie n t r el a t e d . Can be a p plied t o p r oject s p e c i fic ri s k s (c l inic a l trial s ) F ormal ri s k ma n a g eme n t p r o c es s es is f o c us of ISO 1 4 1 5 5: 2 20 Risk M ana g eme n t in P r ac t i c e

6. C LINIC A L Q U A L I T Y MAN A G E M E NT Q ual i ty m a na g e m e n t p r ocess i n c l u d e s S O P ’ s , c ompu t e r i z e d q u a l i ty s y s t e m a nd p e r s o n n e l t r a i n i n g . S p o n s o r i s r e s p o n s i b l e f or c l i n i c a l s t u d y q u a l i ty e v e n i f s t u d y m a n a g e m e n t i s o u t s o u r ced t o t h i r d p a r t y . Do c u m e n t c o n trol p r o c e ss f or s t u d y f i l e s s u ch a s p r o t o c o l , I Ds , a n d so on C o m p l e t e r e c o r d m a i n t e n a n ce P r e p a r a t i on f or a u d i ts I d e n t i f y , Ju s t i f y a n d d o c u m e n t e x p e c t a t i o n s t o r e q u i r e m e n ts

7. P r o t e c t t h e ri g h t s, sa f e t y and w el l - b ei n g o f h u man s u b j e c t s 1 . S C OPE A d d r es s es G C P (des i gn, c o n d u c t , r e c o r d in g , r ep o r t ing) f o r cl i n i c al i n v e s t i g a t i o n s in h u m an s u b je c t s ( e f f ecti v e n ess and s a f e t y) of m edi c al d e v ic e s E n s u r e t h e s c i e n t if i c c o n d u c t o f t h e c li n i c al i n v e s t i g a t i o n and t h e c r e d i b ili t y of t h e c li n i c al i n v e s t i g a t i o n r es u l t s A s s i s t s p o n s o r s, i n v e s t i g a t o r s, e t h i c s c ommi t t e e s, r eg u l a t o ry a u t h o ri t i e s and o t h er b o d ies i n v o l v ed in t h e c o n f o rmity a s s e s s m e n t o f me d i c al d e vi c e s . D e f i n e s r e s p o n si b i l i t i e s o f Pri n c i p a l i n v e s t i g a t o r , sp o n s o r a n d o t h e r p a rt i e s

8. The f o l l o w i ng docum e n ts a r e r e f er r ed t o i n the t e xt i n s u c h a w a y th a t some or a l l of their c o n t e n t c on s t i tu t es r e q ui r em e n ts of th i s docum e n t. F or d a t ed r e f e r e n c e s , only the e d i t i on c i t ed a p pl i e s . F or un d a t ed r e f e r ence s , the l a t e s t edi t i on of the r e f e r e n c ed docum e n t ( i nc l u d i ng a n y am e n d men t s) ap p l i e s . ISO 1497 1 , Medi c al d e vi c es — Ap p l i c a t i on of r i sk ma n a g em e n t t o m e di c al d e vi c es 2. Norm a ti v e R e f e r e n ces

9. 3. T E R MS AND D E FI N I T IO N S • A d v e r se e v e n t s r e s u l t i n g f r o m i n s u f f ici e n t o r i n a d e q u a t e i n s t r u c t i o n s f o r u s e , d e p l o y m e n t, i m p l a n t a t i o n , i n s t a l l a t i o n , o r o p e r a t i o n , o r a n y m a l f u n c t i o n o f t h e i n v e s t i g a t i o n a l m e d i c a l d e v ice. • I n c l u d e s a n y e v e n t r e s u l t i n g f r o m u se e r r o r o r f r o m i n t e n t i o n a l m is u se o f t h e i n v e s t i g a t i o n a l m e d i c a l d e v ice. Ad v e r se D e v i c e E f f e c t ( A D E ) • S e t of pri n t ed, opti c al or el e ct r onic docum e n ts f or e a ch subj e ct on whi c h i n f orm a tion t o be r epor t ed t o the sponsor is r e c o r d e d, a s r equi r ed b y the CIP Case R e p ort F orm (C R F) C l i n i c al I n v e s ti g a tion (CIP) • D o cu m e n t th a t s t a t e s the r a ti o n a l e , obj e cti v e s, d e sign a nd p r e- sp e cifi e d a n a l y sis, m e t h o d o l o g y , o r g a ni z a ti o n, m o n i t o r in g , c o n duct a n d r e c o r d - k e e ping of the clini c a l i n v e s ti g a ti o n P l an C l i n i c al I n v e s ti g a ti o n R e p o rt • D oc u m e n t d e scrib i ng t h e d e sig n , e x e cu t i o n, s t a ti s ti c a l a n a l y sis a nd r e sults of a clini c a l i n v e s ti g a ti o n

10. 3. T E R MS AND D E FI N I T IO N S D a t a Moni t oring Com m i t t ee (DM C ) • I n d e p e n d e n t c o m m i t t e e t h a t c a n b e e s t a b l i sh e d b y t h e sp o n s o r t o a ssess, a t i n t e r v a ls, t h e p r o g r e ss o f t h e c l i n i c a l i n v e s t i g a t i o n , t h e s a f e ty d a t a o r t h e c ri t i c a l c l i n i c a l p e r f o rm a n c e o r e f f e c t i v e n e ss , e n d p o i n t s a n d t o r e c o m m e n d t o t h e sp o n s o r w h e t h e r t o c o n t i n u e , sus p e n d , m o d i f y , o r s t o p t h e c l i n i c a l i n v e s t i g a t i o n . • I n a d e q u a c y o f a m e d i c a l d e v ice wi t h r e sp e c t t o i t s i d e n t i t y , q u a l i t y , d u r a b i l i t y , r e l i a b i l i t y , u s a b i l i t y , s a f e ty o r p e r f o rm a n c e . • I n c l u d e m a l f u n c t i o n s, u se e r r o r s, a n d i n a d e q u a c y in t h e i n f o rm a t i o n su p p l i e d b y t h e m a n u f a c t u r e r i n c l u d i n g l a b e l l i n g . D e vice D e fic i ency • M e d i c a l d e v ice b e i n g a ssessed f o r c l i n i c a l p e r f o rm a n c e , e f f e c t i v e n e ss, o r s a f e ty in a c l i n i c a l i n v e s t i g a t i o n • I n c l u d e s m e d i c a l d e v ices a l r e a d y o n t h e m a r k e t t h a t a r e b e i n g e v a l u a t e d f o r n e w i n t e n d e d u ses, n e w p o p u l a t i o n s, n e w m a t e ri a ls o r d e si g n c h a n g e s. • i n c l u d e s m e d i c a l d e v ices a l r e a d y o n t h e m a r k e t t h a t a r e b e i n g e v a l u a t e d w i t h in t h e ir i n t e n d e d u se in a p o s t - m a r k e t c l i n i c a l i n v e s t i g a t i o n (i n t e r v e n t i o n a l o r n o n - i n t e r v e n t i o n a l). I n v e s ti g a tional Medi c al D e vice

11. 3. T E R MS AND D E FI N I T IO N S Medi c al D e v i c e I n s t r ume n t , a p p a r at u s , i m p l em e n t, mac h i ne, a p pl i a n ce, i mpla n t, r ea g e n t f o r i n v i tro u s e, s o f t w a r e, m a t erial o r o t h er sim i l ar or r e l a t ed a r tic l e, i n t en d ed b y t h e ma n u f ac t u r er t o b e u sed, al o ne o r i n c o mbin a t i o n, f o r human bein g s, s p ecific p u r p o se ( s) of : — dia g n o sis, p r e v e n ti o n, m o ni t o r i n g , t r e a tme n t o r al l e v i a ti o n o f disease; — dia g n o sis, m o ni t o r i n g , t r e a tme n t, al l e v i a ti o n o f o r c o mpen s a ti o n f o r an i nju r y ; — i n v e s ti g a ti o n, r eplace m e n t, m o di f i c a ti o n, o r s u p p o r t o f t h e a n a t o m y o r o f a p h y si o l o g i c al p r o ces s ; — s u p p o r ting o r s u s t aining l i f e ; — c o n t r o l o f c o n ce p ti o n; — disi n f ection o f med i c al dev i ces; — p r o v i ding i n f o r m a ti o n b y means o f i n vitro e x am i n a ti o n o f s p ec i mens de r i v ed f r o m t h e human b o dy; f o r o ne or m o r e of t h e a n d d o es n o t a c hie v e i ts p r i ma r y i n t en d ed ac t i o n b y p h a r mac o l o g i c al, i m m u n o l o g i c al o r me t a b o l i c mean s , b o d y , bu t w hich m a y b e a s si s t ed i n i ts i n t en d ed f u n cti o n b y s u ch means i n o r o n t h e hum a n P r o d u cts w hich m a y b e c o n s i de r ed t o b e med i c al dev i ces i n s o me j u r i s d i cti o ns bu t n o t i n o the r s i n c l u d e : — dis i n f ection s u b s t a n c es, aids f o r p e r s o n s w i t h dis a b i l i ti e s, dev i c es i n c o r p o r a ti n g a n i mal a n d / o r h u man ti s s u es, dev i ces f o r in vitro f e r ti l i z a ti o n o r a s si s t ed r ep r o d u c t i o n t ec h n o l o g i e s .

12. 3 . T E R MS AND D E FI N I T IO N S S e rious Adv e r se D e v ice E f f e ct ( S ADE) • A d v e r se d e v i ce e f f e ct t h a t h a s r e s u l t e d i n a n y of t h e c o n seq u e n ces c h a r a c t e r i s t i c of a ser i o u s a d v e r se e v e n t • S i g n al f r om a n y ad v e r se e v e n t or d evi c e d e fi c ie n c y t h a t i n d i c a t es an im m i n e n t r isk of d e a t h or a seri o u s d e t eri o r a t i o n in t h e h e a l t h in s u b j e c t s, u s e r s o r o t h er p e r s o n s, a n d t h a t r e q u i r es p r o mpt r em e d ial a c t i o n f o r o t h er s u b j e c t s, u s e r s o r o t h er p e r s o n s • I n c l u d e e v e n t s t h a t a r e of signif i c a n t a n d u n e xp e c t ed n a t u r e s u c h t h a t t h e y b e c ome alarmi n g as a p o t e n t ial s e rio u s h e a l t h ha z a r d o r p o ss i b il i t y of mu l t i p le d e a t h s o c c u r r i n g a t s h o rt i n t e r v als. S e rious H e al t h T h r e a t Una n ti c ip a t e d S e rious Adv e r se D e v i c e E f f e c t ( U S A D E) • S e rio u s ad v e r se d e vice e f f e ct whi c h b y its n a tu r e, inc i dence, s e v erity or ou t c o m e h a s not b e e n id e n tifi e d in t h e cur r e n t risk a ssess m e n t A n ti c ip a t e d S e rious A d v e r se D e v ice E f f e ct ( A S ADE) • I s an e f f e ct which b y i t s n a t u r e , inc i d e nc e , s e v e ri t y or ou t c o m e h a s b e e n id e n tifi e d in the risk a ssessm e n t.

13. E t h i c al P r i n c i p l e s S y s t e m s f or q u a l i ty c o n trol R i sk b e n e f i t r a t i o R i g h ts, sa f e t y , w e l l - b e i n g o f h u man su b jects P r i v a c y , C o n f i d e n t i a l i ty 4. S u m m ary o f G C P E d u c a t i o n o r e x p e r i e n c e S c i e n t i f i c a l l y s o u n d E t h i c s C o mm i t t e e a p p r o v al E x p e r t a d v i c e a n d c a r e

14. 5. E THICS C O M M I T T E E ( E C) • Pri n ciple in cl a u s e 4 m u s t b e u n de r s t ood, o b se r v ed a n d ap p lied in e v e r y clini c a l i n v e s ti g a tion Coe r cion Co m pen s a tion R egi s t r a ti o n a n d public access R espo n si b ilit i es (all p a rti e s) s t ep in the • • • • • E t h i c al Co n side r a tions Comm u ni c a ti o n with E C (u s e this docu m e n t a nd r e c o r d) I n f orm a tion f r om E C (a p p r o v a l doc u me n ts) I n f ormed c on s e n t • •

15. 5. E THICS C O M M I T T E E ( E C) • P r o vides g uidance on b e s t p r ac t i c es f or ope r a t i on of r e vi e w i ng c l i ni c al i n v e s t i g a t i on of m e di c al d e vi c e s . E C R e spo n si b i l i ti e s (Ann e x G) • Compo s ed of m em b e r s who c o l l ect i v ely h a v e e xp e r i e n c e/ q ual i fi c a t i on t o r e vi e w / e v alu a t e s c i e n t i fic me d i c al, m e thodolog i c al, s t a t i s t i c al and e th i c al a s p e c ts p r oposed c l i ni c al i n v e s t i g a t i on s . of P urpose

16. 6. C LINIC A L INV E S T I G A T ION PL A NN I NG • A ll i n v o l v ed w i t h t rial d e s ign a n d c o n d u c t mu s t be q u ali f i e d b y e d u c a t i o n , t r ai n i n g or e x p eri e n c e. Q u ali f i c a t i o n m u s t be d o c u me n t e d . T h e s p o n s o r mu s t h a v e a c c e s s t o m e d i c al e x p er t ise r e l e v a n t t o t h e t rial. 6.1 Gene r a l • • • Bala n c e risk a ss o c i a t ed w i t h devi c e and r el a t ed c li n i c al p r o c e d u r e a g ai n s t a n t i c i p a t ed b e n e fi t s t o su b j e c t s. T h e s p o n s o r s h o u ld p r e d e fi n e risk a c c e p t a b il i t y t h r e s h o l d , if t h r e s h o ld is r e a c h ed o r e x c e e d e d , risk a sse s sme n t t o d e t ermine w h e t h er / w h a t a c t i o n s a r e n e e d e d . 6.2 Risk M a na g eme n t • 6.2 Ap p l i c a tio n s of ISO 1 4 9 7 1 ( An n e x H) • • • I t is ab o u t r isk m a n a g em e n t of me d i c al d e vi c e s . Ri s k c o n t r o l e f f e c t i v e n e s s e v al u a t ed b y d evi c e li f e c y c l e , i n c l u d i n g d u ri n g t rials. T rials p r o vide d a t a t o s u p p o r t / r e f u se a c c e p t a b il i t y o f b e n e fi t -risk r a t io

17. 6. C LINIC A L INV E S T I G A T ION PL A NN I NG • Desi g n t rial t o e v a lua t e if d e vice s u i t a ble i n t ended p u rpose a nd po p ula t ion. Based on p r eclini c al d a t a a n d c l ini c al e v a lua t ion, a li g ned w ith risk a s s ess m e n t. f or • 6.3 Des i gn of Cl i ni c al i n v e s ti g a ti o n • Clini c al e v al u a ti o n i nclu d es a n al y sis of clini c al per f orm a nce, e f f ecti v eness a nd sa f e ty d a t a of i n v e s ti g a ti o n a l d e vice or simil a r d e vice. U se t o ju s ti f y end p oi n ts, c o n f ou n di n g f a c t o r s, choice of c o n t r ol g r ou p s, bi a s minimi z a ti o n a nd s u bject selection. •

18. 6. C LINIC A L INV E S T I G A T ION PL A NN I NG I d e n t i f i c a t i on of C I P , sp o n so r , p r i n c i p l e i n v e s t i g a t o r , c o -o r d i n a t i n g i n v e s t i g a t or a n d i n v e s t i g a t i on s i t e s . O b j e c t i v e s a n d h y p o t h e sis of c l i n i c a l t r i a l s S y n o p sis of i n v e s t i g a t i o n . I d e n t i f i c a t i on a n d d e s c r i p t i on of i n v e s t i g a t i o n al d e v i c e . D e sign of c l i n i c a l i n v e s t i g a t i on i n c l u d i n g: i n v e s t i g a t i on de v i c e s & c o m p a r a t o r , su b j e c t s, p r oce d u r e s a n d m o n i t o r i n g p l a n . J u s t i f i c a t i on of de s i g n s. S t a t i s t i c a l de s i gn a n d a n a l y sis. D a t a m a n a g e me n t B e n e f i t s a n d r i s k s of i n v e s t i g a t i o n a l d e v i c e , c l i n i c a l p r oce d u r e a n d c l i n i c a l i n v e s t i g a t i o n . D e scr i p t i on of p r oce d u r e s t o a mend C I P D e v i a t i o n s f r om C I P D e v i ce a c c o u n t a b i l i t y S t a t e me n t s of c o m p l i a n ce I n f o r med c o n s e n t p r oce s s Ad v e r se e v e n t s, a d v e r se d e v i ce e f f e c t s, d e v i ce d e f e c i e n c i e s V u l n e r a b l e p o p u l a t i on S u spens i on or p r e m a t u r e t e r m i n a t i on of i n v e s t i g a t i o n . P u b l i c a t i on p o l i cy B i b l i og r a p h y • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 6.4 Cin i c a l I n v e s ti g a ti o n P l a n( C IP) (Ann e x A)

19. 6. C LINIC A L INV E S T I G A T ION PL A NN I NG • P u r pose: T o p r o vide p r incipal i n v e s ti g a t o r and i n v e s ti g a ti o n si t e t e a m wi t h s u f f icie n t s a f e ty a n d p e r f o r m a nce d a t a t o ju s ti f y h u m an e x p o s u r e t o i n v e s ti g a ti o n al d e vic e . ( P r i n cip a l i n v e s ti g a t o r ac k now l e d g e r ec e i p t in w r iting a n d k e e p c o n f id e n tial). U p d a t e th r o u g hout i n v e s ti g a ti o n as n e w d a t a b e c o m e s a v ail a b l e . 6.5 I n v e s ti g a t or B r oc h u r e(I B ) • (Ann e x B ) • U p d a t e if i n v e s ti g a ti o n a l d e vice de s ign cha n g e s . C o m pon e n ts (Ann e x B ) • • • • • • • I d e n t i f i c a t i on of I B Sp o n s o r /m a n u f ac t u r i n g I n v e s t i g a t i o n a l de v i ce i n f o r m a t i on P r e c l i n i c a l t e s t i n g E x i s t i n g c l i n i c al d a t a R i sk ma n a g e me n t of i n v e s t i g a t i o n a l d e v i ce R e g u l a t o r y a n d o t h e r r e f e r e n c e s

20. 6. C LINIC A L INV E S T I G A T ION PL A NN I NG • Ca p tu r es d a t a f o r ea c h e n r o ll e d sub j e c t: 1) Con d i t i o n o f e a c h sub j e c t a t b e g in n ing a n d th r o u g h o ut i n v e s t i g a t i o n. 2)E x p o su r e t o i n v e s t i g a t i o n a l d e v i c e a nd o t h e r t h e r a p e u t i c s. F o r m a t sh o uld min i mi z e er r o r . CRF c o mp l e t i o n g u i d e l i n e s p r o v i d e i n s tru c t i o ns f o r a c c u r a t e c o mpl e t i o n, c o r r e c t i o n and si g n a tu r e o f CR F s. I f CIP am e nd e d, CR F s sho u ld be r e v i e w ed t o d e t ermine if n e ed r e v is e d. 6.6 C ase R ep o rt F orm (CRF) • • • (Ann e x C ) • • B e n e fi t - risk summ a r y sh o u l d be dis c l o s e d in r e l e v a n t tri a l d o c um e n t s . E x am p l e : R e s id u al r isk in IB a nd I n s tru c t i o ns f o r Use ( I F U ) , a l l a n t i c ip a t ed R i sk D i sclosu r e AE d e v i c e e f f e c ts in C I P a n d i n f o r med c o ns e n t f o r m (IC F ), r a t i o n a le f o r ben e fi t - risk r a t i o in C I P

21. 6. C LINIC A L INV E S T I G A T ION PL A NN I NG • D e t ermi n e ap p r o p ri a t e mo n i t ori n g b ased on risk as s e s sm e n t. Mo n i t ori n g m e t h o d s c an di f f er b e t w e e n c o u n tries a n d s h o u ld c om p ly with n a tio n al/ r egio n al r eg u l a tio n s r e g a r d ing p e r s o n al d a t a p r o t ectio n . 6 . 7 M o n i t o r i n g Pl a n • D E SCRIB E S : R i s k s a n d r i sk c o n t r o l meas u r es M o n i t o r i n g met h o d s Meth o ds f o r d o c u me n ting a n d c o mmu n i c a ting m o ni t o r i ng r esults Es c al a ti o n p r o cess i f c o n tin u o us o r eg r egi o us n o n - c o mpl i a n ce A s p ects o f i n v e s ti g a ti o n n eeding s p ecial a t t e n ti o n P r o ces s es t o b e m o ni t o r e d a nd d a t a t o b e v eri f i e d i n s o u r ce d o c u me n ts      

22. 6. C LINIC A L INV E S T I G A T ION PL A NN I NG 6 . 8 I n v e s ti g a tio n al Si t e Sel e ction • I de n ti f y c r i t eria neces s a r y f o r c o n d u c t o f cl i ni c al i n v e s ti g a ti o n p r i o r t o s t a r t o f si t e q u al i f i c a ti o n. • E g : F aci l i ti e s r eq u i r ed, p r i n c i p a l i n v e s ti g a t o r s q u al i f i c a ti o n, type o f e n v i r o nme n t. • P r i n cip a l i n v e s ti g a t o r s q u al i f i c a ti o n a n d i n v e s ti g a ti o n si t e a d eq u a c y v e r i f i ed a n d d o c u me n t ed i n i n v e s ti g a ti o n si t e s e l ection r ep o r t. • W r i t t en a g r e e m e n ts bet w e e n s p o n s o r a n d p r i n c i p a l i n v e s ti g a t o r / i n v e s ti g a ti o n si t e a n d o t h er r e l e v a n t p a r ti e s s h o uld be si g ned a n d d a t ed by all p a r ti e s. • A g r e e m e n t s h o uld de t ail r esp o n s i bi l i ti e s o f each p a r t y . • A g r e e m e n t s h o uld i de n ti f y i n s t a n ces w h e r e p a r ti e s s h a r e r eg u l a t o r y r esp o n s i bi l i ti e s with s p o n s o r . 6.9 Ag r e e me n ts • The d e v i ce, I F U a n d p a c k a g i ng s h o uld s t a t e dev i ce i s e x clusi v e l y f o r u s e in cl i ni c al i n v e s ti g a ti o n. • I n US, i n v e s ti g a ti o n al l a b el as p er 2 1 C F R 8 1 2 . 5 • C a u t i o n : I n v e s t i g a t i o nal de v i ce l i m i t e d by F e de r al ( o r U n i t e d S t a t e s) l a w t o i n v e s ti g a ti o n a l u s e. 6 . 10 Labeling

23. 7. C l i n i c al I n v e s ti g a tion C o n d u ct 7.1 G e ne r al 7.2 I n v e s ti g a tional S i t e I n iti a tion 7.3 I n v e s ti g a tion si t e mo n i t oring • Co n d u c t ed in ac c o r d a n c e w i t h C I P N ot t o c omm e n c e u n t il E C a n d / o r r eg u l a t o r y a p p r o v als a r e o b t ai n ed • I n i t i a t i o n visit o r me e t i n g s h all b e c o n d u c t ed a n d d o c u men t ed b y sp o n sor / mo n i t or a t s t art of c li n i c al i n v e s t i g a t i o n Log w i t h n am e s, i n i t ials, sign a t u r es, f u n c t io n s a n d d esign a t ed a u t h ori z a t io n s f or p ri n c i p al i n v e s t i g a t o r a n d me m b e r s o f i n v e s t i g a t i o n si t e t e a m C an b e d o n e b y t ele p h o n e or o t h er mea n s • Co n d u c t o f c li n i c al i n v e s t i g a t ion m o n i t o r ed ac c o r d i n g t o m o n i t o ri n g p lan All mo n i t ori n g a c t iv i t ies d o c u men t ed • • • •

24. 7. C l i n i c al I n v e s ti g a tion C o n d u ct 7.4 Ad v e r se e v e n ts and d e vice d e ficien c ies 7.4.3 d e f i c i e n c i es D e v i c e d o c u me n t ed i n v e s t i g a t i o n sponsor as 7.4.1 d e v i c e 7.4.2 A l l A E a n d a n y n e w i n f o rm a t i o n t h r o u g h o u t c l i n i c al a n d man a g ed by AE or d e f i c i e ncy p o t e n t i a l l y i n d i c a t i n g a se r i o u s a r e d o c u me n t ed in a t i me l y sp e c i f i e d f o r c o n t r o l o f n o n - c o n f ormi n g p r od u c t . A l l d e f icie n t d e v i c es a r e r e t u r n ed h e a l t h t h r e a t a r e sponso r . e v a l u a t ed by man n er s p ec i f i e d . a n d r e p o r t ed as M a y r e q ui r e a sp e c i f i c A l l A E a r e r e p o r t ed i n i n t er i m a n d f i n al r e p o rt s . f o r e v a l u a t i o n a n d r e p o rts r e p o rti n g p r o c ess ac c o r d i n g to su b mi t t ed e v en i f d e f i c i e n c y d i d n’t r e g u l a t o r y r e q u i r em e n t s . c a u se AE but c o u l d h a v e c aus e d s e r i ous A E .

25. 7. C l i n i c al I n v e s ti g a tion C o n d u ct 7.4 A d v e r se e v e n ts a n d d e vice ( C o n tinue..) d e ficiencies 7.4.4 Arisi n g risk d u ri n g c li n i c al i n v e s t i g a t i o n : a) A n y p e r son i d e n t i f y i n g risk p o t e n t ially im p a c t i n g s a f e t y i n f orms p ri n ci p al i n v e s t i g a t or a n d sp o n so r . b ) S p o n s o r s h all p e r f o rm risk a n al y sis w i t h P I t o d e t e r mi n e if i n f o rm a t i o n i s r e f lec t ed i n c u r r e n t risk assessment risk r e m ai n s ac c e p t a b l e . I f u n ac c e p t a b le, a n d seri o u s h e a l t h t h r e a t is i d e n t i f i e d , s p o n sor s h all s u s p e n d imme d i a t el y . a n d t rial c ) I f a p o ss i b le u n ac c e p t a b le ris k , s p o n sor s h all c o n d u c t risk asses s ment in c o m p lia n c e w i t h ISO 1 4 9 7 1 w i t h p ossi b ili t y o f : 1 ) Ri s k s r em a i n s ac c e p t a b le 2 ) Cor r ec t i v e ac t i o n s f o u n d n o t a f f ec t i n g v ali d i t y o f i n v e s t i g a t i o n w i t h r e vised b e n e f i t - risk m a y c o n t i n u e i n v e s t i g a t i o n 3 ) I f c o r r ec t i v e ac t i o n s a f f ect v ali d i t y o f t rial, t rial is t o b e t e r mi n a t ed 4 ) I f n o c o r r ec t i v e ac t i o n s m a y b e a p p lie d , i n v e s t i g a t i o n is t o b e t e r mi n a t ed

26. 7. C l i n i c al I n v e s ti g a tion C o n d u ct 7.5 C l i n i c al I n v e s ti g a tion D o c u m e n ts 7.6 A d d i tion a l memb e r s of the 7.7 S u b j e ct pr i v a c y a n d c o n f i d e n ti a l i ty o f d a t a • Ame n d me n t s a r e ma d e as n ee d ed t h r o u g h o u t i n v e s t i g a t i o n f o ll o w i n g w ri t t en p r o c e d u r es w i t h d o c u men t a t i o n r e vi e w ed a n d a p p r o v ed as s p ecifi e d . S u b j e c t i d e n t i f i c a t i o n l o g mai n t ai n ed a t e a c h i n v e s t i g a t i o n si t e w i t h an i d e n t i f i c a t i o n c o d e li n k ed t o t h eir p ri v a t e i n f orm a t io n . S o u r c e d o c u ments a r e mai n t ai n ed b y i n v e s t i g a t i o n si t e t e a m t h r o u g h o u t c li n i c al i n v e s t i g a t ion i n v e s ti g a tion t e am s i t e • Co n f i d e n t iali t y o b se r v ed b y all i n v ol v ed p ar t ies a n d d a t a is secu r ed a g ai n s t u n a u t h o ri z ed a c c ess. P ri v acy o f s u b j e c t s is p r es e r v ed in all r e p o r t s a n d p u b li c t ion • N e w me m b e r s a d d ed t o i n v e s t i g a t i o n al si t e t e a ms w ill o n ly s t art t h eir assig n ment a f t er r eceivi n g a d e q u a t e t r ai n i n g a n d t r ai n i n g is d o c u men t ed • • •

27. 7. C l i n i c al I n v e s ti g a tion C o n d u ct 7.8 Docume n t and D a t a c o n t r ol a nd t r a c e a bi l i t y incl u di n g a l l 1) T r ac e ab i l i ty of docu m e n ts and d a t a: All docume n ts p r oduc e d a nd m a i n t a ined e nsuring r e l i a bi l i t y , i n t e gri t y , c o n t r ol v e r sions of docume n t. S ou r ce docume n ts a r e v e rified a nd s i g ned. 2) R e c o r d i ng d a t a: D a t a on C R F s f r om sou r ce docume n ts a nd disc r e p a ncies e xpl a ined in wri t in g . All C R F s a r e sig n e d a nd d a t e d. 3) E l e c t r on i c C l i n i c al d a t a s y s t em: W ri t t e n p r oc e du r e s a r e us e d t o de s c r ibe s y s t e m v a l i d a t i on, d a t a c ollection, s e curit y , b a c k up a n d r e c o v e r y . E nsu r e d no del e t i on of e n t e r e d d a t a a nd c h a n g e s c a n be f ollo w e d via a n a ud i t tri a l.

28. 7. C l i n i c al I n v e s ti g a tion C o n d u ct • Ac c ess t o d e vi c e is c o n t r o lled a n d o n ly u sed in c li n i c al i n v e s t i g a t i o n f oll o w i n g C I P . P h y si c al l o c a t i o n o f all d e vi c es d o c u men t e d . R e c o r d s sh a ll b e k e p t o n : a) n ame o f p e r son r ecei v e d , u se d , r e t u r n ed o r d is p o sed o f d e vi c e; b ) d a t e o f r ecei p t , i d e n t i f i c a t ion a n d q u ali t y of d e vi c e ; c ) d a t e o f u se ; d ) s u b j e c t i d e n t i f i c a t i o n ; e) e xpi r y d a t e if a p p li c a b le ; f ) d a t e d e vi c e r e t u r n ed ; g) r e t u rn d a t e o f u n u se d , e xpi r ed o r mal f u n c t i o n i n g d e vi c e. • A u d i t s m a y b e c o n d u c t ed t o e v al u a t e c o m p lia n c e t o C I P , ISO 1 4 1 5 5 a n d a p p li c a b le r eg u l a t o r y r e q u i r em e n t s. It m a y c o v er all i n v o l v ed p ar t ies a n d a r e se p a r a t e f r om q u ali t y c o n t r o l o r r o u t i n e m o n i t o ri n g f u n c t i o n s. A u d i t o r s sh a ll b e i n d e p e n d e n t o f t h e c li n i c al i n v e s t i g a t i o n . • • • • 7 . 11 A u d i t i n g (A n n e x J) 7 . 10 A c c o u n t i ng f or su b j e c t s • All s u b j e c t s ac c o u n t ed f o r a r e d o c u men t ed • If su b jec t s d is c o n t i n u e d , t h e r e a son s h all b e r e c o r d e d . • I n v e s t i g a t or sh o u ld u se e x c i t i n g d a t a o n t h e s u b j e c t a n d m a y ask f o r p ermission t o o b t ain f o ll o w - u p i n f o rm a t i o n 7 . 9 I n v e s t i g a t i o n a l d e v i ce a c c o u n t a b i l i ty

29. 8. Sus p e n s i o n , t e r m i n a tion a n d c l o s e - o u t o f the c l i n i c al i n v e s ti g a tion 8.1 C o mp l e t i on i n v e s ti g a tion o f c l i n i c al 8.2 Sus p en s i on/P r em a tu r e t ermin a tion M a y b e p r e - s p eci f ied b y t ermi n a t ed early t h e p lan o r M a y s u s pe n d e n ti r e i n v e s ti g a ti o n / sin g l e si t e M a y b e sus p e nded / t e r m i n a t e d by: sp o ns o r , P I , E C o r r e g u l a t o r y auth o r i ty C om p l e t ion c oi n c i d es w i t h : 1) La s t visit o f la s t s u b j e c t 2) W h en f oll o w u p is c om p l e t ed J u s t i f y i n w r i t i ng and i n f o r m a l l p a r t i es S p o ns o r i s r e sp o nsib l e f o r o b l i g a t i o ns t o pa r t i c i pa n ts R eas o n s : S u s p i c i o n o f u n accep t able r i sk, S u s p end f o r r i sk assessm e n t ( t e r m i n a t e i f r i sk i s unaccep t ab l e ), Serious o r r e pe a t e d

30. 8. Sus p e n s i o n , t e r m i n a tion a n d c l o s e - o u t o f the c l i n i c al i n v e s ti g a tion 8 . 2 . 2 R esuming a f t er t empo r a r y sus p ension 8 . 3 R outine clos e - out activities PI r e c o r ds a nd spon s or file c ompl e t e a nd up t o d a t e C R F c omp l e t e , AE s t a t u s t o be docume n t e d R e c o r d r e t e n tion a nd a r chi v a l in pl a ce A f t er p r o b lem a n al y sis a n d c o r r ec t i v e ac t i o n s in p lace: - I n f o rm P I, E C a n d r eg u l a t o r y a u t h o ri t y (as a n d w h en r e q u i r e d ), p r o vi d e w i t h r e a so n i n g a n d su p p ort d a t a. - E C & r eg u l a t o r y a u t h o ri t y m u s t c o n c u r b e f o r e c li n i c al i n v e s t i g a t i o n r es u mes D isp o sal of r emai n i n g m a t erial : d e vi c es, sam p les a n d o t h er m a t e r ials All i d e n t i f ied iss u es r es o l v ed a n d all p ar t ies s h o u ld b e n o t i f ied

31. 8. Sus p e n s i o n , t e r m i n a tion 8 . 4 Cl i ni c al i n v e s t i g a t i on r e p ort (A n n e x D) a n d c l o s e - o u t o f the c l i n i c al i n v e s ti g a tion 8 . 5 Ri s k as s es s me n t and c o n c l usions I n c l u d e : d e v i ce i n f o r m a t i o n , m e t h o d o l og y , c l i n i c al i n v e s t i g a t i on de s i g n , C I P d e v i a t i o n s, d a t a a n a l y sis, r e su l t c o m p a r e d t o i n v e s t i g a t i on o b j e c t i v e s. R isk i n f orm a t ion sh o u ld b e f orm a lly r e vi e w e d ; d a t a a n d c o n c l u sio n s s h o u ld b e u p d a t ed in risk a n al y sis a n d c li n i c al e v al u a t ion d oc u me n t s R e p o r t s c o v e r a l l p a r t i c i p a n t s a t a l l si t e s No i d e n t i f i a b l e p a r t i c i p a n t i n f o r m a t i on S p o n sor a n d PI or c o -o r d i n a t i n g i n v e s t i g a t or s i gn o f f – r e p o r t p r ovi d e d t o a l l p a r t i e s i n v o l v e d R e su l t s u p d a t e d in c l i n i c a l i n v e s t i g a t i on d a t a b a se a n d p u b l i shed An n e x D o u t l i n e s a de t a i l f o r m a t f or t h e c l i n i c a l i n v e s t i g a t i on r e p o r t t o f o l l ow a n d spec i f i e s t h e c o n t e n t r e q u i r e d f or t h e r e p o r t

32. 8. Sus p e n s i o n , t e r m i n a tion a n d c l o s e - o u t o f the c l i n i c al i n v e s ti g a tion Es s e n t i al c l ini c al i n v e s t i g a t i on d o cu m e n ts (A n n e x E) 8.6 D o cu m e n t r e t e n tion T a b l e E.1 – E . 3 c o n t ains l i s t o f d o c u me n ts t o be ma i n t ained I n c l u d es d o c u me n t n a mes, p u r p o ses, w ho needs t o k e e p t h em, w he r e t o f i nd i n I S O 1 4 1 5 5 B o th s p o n s o r a n d P I a r e r esp o n s i ble f o r ma i n t aining cl i ni c al i n v e s ti g a ti o n d o c u me n t s . Cu s t o dy m a y b e f o r m l y t r a n s f er r ed i f neces s a r y R eg u l a t o r y b o dies m a y r eq u i r e a l i s t o f all d o c u me n t s : - R e c o r d l o c a ti o n o f esse n tial d o c u me n ts - V e r si o n h i s t o r y r eq u i r ed - E a s y t o sea r ch a n d r et r i e v e C I P , I B , CRF a n d f i n a l r ep o r ts s h o uld be k ept i n t h e ma n u f ac t u r e r s Q u a l i ty m a n a g em e n t s y s t em a n d i n c o r p o r a t ed i n t h e d e v i ce t ec h n i c al d o c u me n t

33. 9. Spo n s o r R e s p o n s i b i l i ty E n sure q u a l i t y , p l a n n i n g , c o n d u c t , m o n i t o r i n g , m a na g e m e n t a nd r e g u l a t o r y a p p r o v a l of s t u d i e s 9.1 Cl i n i c al Q u al i ty Mana g eme n t • • • • C r e a t e a n d mai n t a i n qu a li t y p r o c e d u r e d o c ume n ts Ma i n t a in c o mp l i a n c e r e c o r ds I f app l i c a b l e , e n su r e a u di t ing r e q ui r em e n ts a r e m e t p e r I S O 14 1 55 D o c ume n t a n d ju s t i f y si g nif i c a n t e x c e p t i o ns t o I SO 1 4 1 5 5 r e q ui r em e n ts 9 . 2 Cl i n i c al i n v e s ti g a tion p l ann i ng and c onduct • • • • • • S e l e c t i o n a n d t r a i ni n g o f c l in i c al p e r s o nn e l P r e p a r a t i o n o f d o c um e n ts a nd m a t e ria l s a c c o r d i ng t o c l a us e s 5 - 7 Co n du c t o f c l in i c al i n v e s t i g a t i o n Mon i t o r ing – sh o uld be do c ume n t ed a n d r e c o r d e d S a f e ty e v a l u a t i o n a nd r e p o rting Cli n i c al i n v e s t i g a t i o n c l o s e - o ut

34. 9. Spo n s o r R e s p o n s i b i l i ty • S po n sor m a y t r an s f er d u ties and o r g a n i z a t i on f u n ct i ons t o e x t ern a l 9.3 Out s ou r c i ng of duti e s and func t ions • S p o n sor r esp o n s i b le f or v er i f y i n g e x t er n al o r g a n i z a t i on a d h e r es t o w r i t t en p r oce d u r es • • • • O b t a i n r egu l a t o r y a u t h o r i t y a p p r o v a l /no n - o b ject i on R epo r t p r ocess a n d s t a t u s of i n v e s t i g a t i on P er f o r m s a f e ty r epo r t i n g R epo r t of i n v e s t i g a t i o n al d e v i c e w i t h d r a w n f r om s i t e s a f e ty or per f o r ma n ce iss u e 9.4 C o mmuni c a t i on with r egul a t o r y au t horiti e s d u e t o

35. 10. R e s p o n s i b i l i ti e s o f P r i n c i p al I n v e s ti g a t o r PI i s r e sp o ns i b l e f or p a t i e n t s a f e ty a nd o v e r s i g h t of a l l s i t e a c t i v i t i e s 10 . 1 Gen e r al 10.2 Qu a lifi c a tion of princip a l i n v e s ti g a t or • P I e n s u r es i n v e s t i g a t i o n si t e t e a m a d e q u a t ely t r ai n ed a n d q u ali f ied M ai n t ai n s o v e r sig h t o f t e a m ac t ivi t ies E n s u r e d a t a i n t egri t y P r o t ect su b ject rig h t ’ s, s a f e t y a n d w ell b ei n g M a y d el e g a t e t ask t o t e a m me m b e r s b u t r e t ai n s r es p o n si b ili t y • H a v e t h e n eces s a r y e d u c a t io n , t r ai n i n g & e xp e ri e n c e Ex p e r ie n c e in t h e f ield a n d t r ai n ed in u se o f i n v e s t i g a t io n al d e vi c e D is c l o se f i n a n c ial a n d o t h er p o t e n t ial c o n f li c t s o f i n t e r e s t Un d e r s t a n d m e t h od of o b t ai n i n g i n f orm e d c o n se n t • • • • • • •

36. 10. R e s p o n s i b i l i ti e s o f P r i n c i p al I n v e s ti g a t o r 10.3 Qu a lifi c a tion i n v e s ti g a tion si t e of 10.4 Com m uni c a tion with the E C 10.5 I n f orm e d c onse n t p r oc e ss • P r o vi d e c o p ies o f c o mm u n i c a t i o n s w i t h E C t o sp o n sor O b t ain w ri t t en E C a p p r o v al p ri o r t o s t u d y b egi n n i n g P er f orm s a f e t y r e p or t i n g N o t i f y E C o f t h e d e vi a t i o n s f r o m t h e C I P , s t u d y s u s p e n sio n / p r em a t u r e t e r mi n a t i o n a n d r o u t i n e c los e - o u t of c li n i c al i n v e s t i g a t i o n • • • E n o u gh eligi b le su b jec t s I n v e s t i g a t i o n si t e t e a ms A d e q u a t e f acili t ies • E n su r e i n f orm e d c o n se n t p r o c ess is c o m p lia n t w i t h e t h i c al p ri n c i p les E n su r e a u t h ori z ed d esig n e e s c o n d u c t i n g i n f o rm e d c o n se n t p r o c ess a r e t r ai n ed w i t h t r ai n i n g d o c u ment • • • •

37. 10. R e s p o n s i b i l i ti e s o f P r i n c i p al I n v e s ti g a t o r 1 . 6 C o m p l iance with C I P • • • • • • • W r i t t en PI a c c e p t a nce of CIP T r i a l is c onduc t ed ac c o r d i ng t o CIP E nsu r e p r oper docum e n t a tion p r oces s es. E nsu r e CRF r eports a nd d a t a se n t t o sponsor a r e accu r a t e, c ompl e t e M a i n t a i n d e vi c e ac c ou n t a b i l i ty r e c o r d. a nd tim e l y . F a c i l i t a t e moni t oring a nd a udit i ng a ctiv i ties per f ormed b y the sp o nso r . I n v e s ti g a tion in s t a nc e s of non - c ompl i a nce a nd i mp l em e n t a pp r opri a t e c or r e c ti v e p r e v e n t a ti v e a ctions. E nsu r e r e t e n tion o f a l l r e c o r ds. Sign f i n a l c l i ni c a l i n v e s ti g a tion r eport. a nd • •

38. 10. R e s p o n s i b i l i ti e s o f P r i n c i p al I n v e s ti g a t o r 10 . 7 M e d i c al c a r e of subj e c ts 10 . 8 S a f e ty r e p o r t i ng • R es p onsible f or s u bje c t me d i c al c a r e of a d v e r se e v e n ts d u r ing a nd a f t er s tu d y . I n f o r m su b je c ts of signi f i c a n t s t u dy f indin g s a n d n a t u r e a n d possible caus e s of a d v e r se e v e n t. P r ovide su b je c ts w ith p r o c e d u r e f or p o t e n tial em e r g e n c y situ a tion F or su b jec t s with d r a wing p r em a tu r el y , ma k e r e a son a ble e f f o r ts t o d e t erm i ne r e a son w hi l e r es p e c ting t h e su b je c ts r ig h ts. • E v e r y a d v e r se e v e n t a n d d e vi c e d e f icien c y should be r e c o r d e d a n d a c c ess e d. All se r ious a d v e r se e v e n ts a n d d e vi c e d e f icien c ies r e p o r t ed t o t h e sponsor imme d i a t ely as p e r t h e C IP if m a y h a v e lead t o ser i ous a d v e r se d e vice e f f e c t. A d dition a l s a f e ty i n f o r m a tion sho u ld b e p r ovid e d t o s p onsor u p on r e q u e s t. • • • • •

39. An n e x u r e s Ann e x A: Clini c al i n v e s ti g a tion plan (CIP) Ann e x B: I n v e s ti g a tion B r ochu r e (IB) Ann e x C: C a se R eport F orms (CR F s) Ann e x D: C l ini c al I n v e s ti g a tion R eports Ann e x E: Es s e n ti a l clini c al i n v e s ti g a tion docu m e n ts Ann e x F: Ad v e r se e v e n t c a t e g ori z a tion