Ivabradina, utilidad clínica de la reducción de la frecuencia cardiaca

Aspectos generales de Ivabradina y su uso en la clínica. Rol de la reducción de la frecuencia cardíaca

1. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
IVABRADINAIVABRADINA
utilidad clínica utilidad clínica

2. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Aurícula izquierda
Haz de His
Fibras de Purkinje
Auricula derecha
Ventrículo izquierdo
Nodo auriculo ventricular
Nodo sinusal
(marcapasos)
Ventrículo derecho
El marcapasos
inicia y
distribuye el
impulso
eléctrico.
Mecanismo de acción

3. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Edgardo Kaplinsky Edgardo Kaplinsky
Células marcapasos – Nodo sinusal
Potencial de acción – Canales iónicos
The intrinsic rhythmicity of the sinoatrial node is thought to be controlled by three time-
and voltage-dependent membrane currents: inward L-type Ca
2+
current (I
Ca
), outward
K
+
current (I
K
), and nonspecific cation “funny” current (I
f
).
Adv Physiol Educ
2011 ; 35 (1 ): 22-27

4. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Edgardo Kaplinsky Edgardo Kaplinsky
Nodo Sinusal: Potencial de Acción.
Corriente I
f
– Despolarización diastólica
“I
f
determina la pendiente de despolarización diastólica y la
frecuencia del potencial de acción”
0 mV
-40 mV
-70 mV
I
f

5. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Edgardo Kaplinsky Edgardo Kaplinsky
Ivabradina: Inhibición especifica I
f
en las
células marcapasos – Nodo sinusal
Cerrado Abierto Inhibido
Bucchi A, Baruscotti M, DiFrancesco D. J Gen Physiol. 2002;120:1-13.
Medio extracelular
Na
+
K
+
Medio intracelular
â
Ivabradina

6. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Edgardo Kaplinsky Edgardo Kaplinsky
Inhibidor selectivo
de la corriente I
f
RR
0 mV
-40 mV
-70 mV
“Reducción de la pendiente de despolarización diastólica en las
células marcapasos del nodo sinusal”
Reducción
exclusiva
de la
Frecuencia
Cardiaca
ivabradina

7. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Edgardo Kaplinsky Edgardo Kaplinsky
Preserva la
conducción auriculo-
ventricular
2
Inhibición I
f

selectiva y
específica
Preserva la
contractilidad
miocárdica
1
1. Simon L et al. J Pharmacol Exp Ther. 1995.
2. Vilaine JP et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2003;42:688-696.
Preserva el flujo y la presión sanguinea
Inhibición I
f
: reducción exclusiva de la frecuencia
cardiaca (actividad sinusal)

8. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Edgardo Kaplinsky
-20
ReReposoposo Pico del ejercicioPico del ejercicio
IvabradinaPlacebo
placebo
n = 68
ivabradina
2.5 mg bid
n= 64
ivabradina
5 mg bid
n= 59
ivabradina
10 mg bid
n = 65
*
*
*
-30
-10
0
10
*
*
*
placebo
n= 68
ivabradina
2.5 mg bid
n= 64
ivabradina
5 mg bid
n = 59
ivabradina
10 mg bid
n = 65
-30
-20
-10
0
10
D

(D14 - D0) (
lpm)
P < 0.001P < 0.001 P< 0.001P< 0.001
Borer et al, Circulation. 2003 Ivabradina vs placebo
Eficacia dosis dependiente
Reducción de la Frecuencia Cardiaca

9. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Edgardo Kaplinsky
Eficacia dosis dependiente
Cambios en la prueba de esfuerzo
Duración total del Duración total del
ejercicioejercicio
Tiempo: 1-mm STTiempo: 1-mm ST Angina limitanteAngina limitante
∆

(D14 – D0) (s)
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
P=0.055P=0.055 P=0.016P=0.016 P=0.049P=0.049
**
*
pl2.5510 pl2.5 2.5pl5 510 10
Placebo ivabradina (mg bid)
Borer et al. Circulation. 2003
Ivabradina vs placebo

10. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Edgardo Kaplinsky Edgardo Kaplinsky
Reducción FC a largo plazo
55
60
65
70
75
M0 M1 M3 M6 M9 M12
5 mg 7.5 mg
FC (lpm)
(n=386)
Data on file. Presented at ESC 2004.
Lopez-Bescos L, Filipova S., Martos R. Eur Heart J. 2004;25(suppl):Abstract 876.
IVABRADINA

11. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Edgardo Kaplinsky Edgardo Kaplinsky
Ivabradina: áreas de utilidad clínica

CARDIOPATIA ISQUEMICA Evidencia


INSUFICIENCIA CARDIACA
EmergenteTAQUICARDIA INAPROPIADAS
Evidencia

12. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
“There is a strong disorder in the breast.
The seat of it, and sense of strangling and
anxiety with which it is attended, may
make it not improperly be called angina
pectoris.… Those who are afflicted with
it, are seized, while they are walking with
a painful and most disagreeable
sensation in the breast, which seems as if
it would take their life away, if it were to
increase or to continue”.
Heberden. Medical Transaction, Royal College of Physicians
of London. 1772;2:59-67.
“Angina Pectoris”

13. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Angina de esfuerzo
lLimitación insuficiente del flujo coronario para condicionar Limitación insuficiente del flujo coronario para condicionar
isquemia en reposo, que si lo es cuando la demanda isquemia en reposo, que si lo es cuando la demanda
aumenta (esfuerzo)aumenta (esfuerzo)
Un desequilibrio entre demanda y aporte lleva a
la Isquemia Miocárdica
Aporte al Aporte al
miocardiomiocardio
Demanda delDemanda del
miocardiomiocardio

14. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Angina: clasificación funcional (CCS)
lClase I
lClase II
lClase III
lClase IV
Angina solo c/ esfuerzo extremo
(deporte)
Angina a esfuerzo moderado
(caminar 1-2 calles / subir escaleras)
Angina a pequeño esfuerzo
(caminar < 1 calle)
Angina con minima actividad
(ducharse)

15. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Epidemiologia de la angina crónica
lPREVALENCIA ALTA: 2-4% de la población
1
lPREVALENCIA CRECIENTE
1
:
La prevalencia está creciendo por:
•Descenso de la mortalidad cardiovascular
•Envejecimiento de la población
lCOMPLEJIDAD DE PACIENTES CON ANGINA ESTABLE
1
Mayor edad
Pacientes no revacularizables
Mayor comorbilidad
1. Management of stable angina pectoris. Recommendations of the Task Force of the
European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2006;27:1341-1381.

16. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
27,9
29,9
60,9
78,6
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Nitratos de
acción prolongada
Antagonista
del calcio
β-bloqueantes>1antianginoso
Pacientes %
La mayoría de los pacientes requirieron más de un antianginoso
Persistencia de la angina a pesar del intervencionismo percutáneo Persistencia de la angina a pesar del intervencionismo percutáneo
Holubkov R, et al. NHLBI Dynamic Registry. Am Heart J. 2002;144:826-833.
Epidemiologia de la angina crónica

17. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Epidemiologia de la angina crónica
26% es la prevalencia global de angina a 1 año
post ACTP
1
.
1. Holubkov R, et al. NHLBI Dynamic Registry. Am Heart J.
2002;144:826-833.
10% al 20% de los pacientes (by-pass vs ACTP/ stent )
continuaron con angina al año post-revascularización
óptima en enfermedad de 3 vasos
2
2. Serruys PW, et al. for the ARTS Study Group. N Engl J Med. 2001;344:1117-1124.

18. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
lAlteración de la función sexual de los pacientes con
enfermedad coronaria crónica: hasta el 65% (ensayo
COBRA)
1
lAumento en la incidencia de síntomas depresivos
2

lPérdida productividad en pacientes en edad laboral
3
Montorsi, et al. European Heart Journal; online publication, July 19, 2006.
Rumsfeld JS et al. Am Heart J 2003;145:493-9.
Pocock SJ et al. Circulation. 1996;94:135–142.
La presencia de síntomas de angina afecta a
todos los dominios de la calidad de vida
Angina estable:Angina estable:
Epidemiologia de la angina crónica

19. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
TratamientoTratamiento
MédicoMédico
RevascularizaciónRevascularización - - IntervencionismoIntervencionismo
- Quirúrgico- Quirúrgico
 Imposibilidad de revascularización completaImposibilidad de revascularización completa
 Imposibilidad de optimizar el tratamiento médicoImposibilidad de optimizar el tratamiento médico
Comorbilidad / Efectos secundariosComorbilidad / Efectos secundarios
Epidemiologia de la angina crónica

20. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Andrews TC et al. Circulation.1993 ;88: 90-100.
0
4
8
12
16
20
% Probabilidad de desarrollar isquemia
< 60 60-69 70-79 80-89 > 89
FC en reposo, bpm
n= 50 pacientes con enfermedad coronaria estable
La FC basal predice el riesgo de isquemia en
pacientes con enfermedad coronaria

21. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Dr. Edgardo J. Kaplinsky
Ref : Palatini P. Eur Heart J supplements 1999 (Suppl B):B3-B9
 Demanda de oxígeno
 Duración diástole
 Perfusión coronaria
 Aporte de oxígeno
 Aporte/demanda
oxígeno
 Frecuencia
Cardiaca
EFICACIA ANTIANGINOSA
Angina de pecho: Objetivo terapéutico

22. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Angina de pecho: Objetivo terapéutico
Doble producto = FC x TAS
DEMANDA MIOCÁRDICA de OXIGENODEMANDA MIOCÁRDICA de OXIGENO
Frecuencia
cardiaca
Presión arterial

23. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Tratamiento Anti-isquémico
l Beta Bloqueantes
l Antagonistas Cálcicos
l Nitratos
l Ivabradina

24. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca

Los betabloqueantes son antagonistas competitivos y específicos de los
efectos betadrenérgicos de las catecolaminas (adrenalina y noradrenalina)
Betabloqueantes:
mecanismo de acción

25. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Betabloqueantes: selectividad

26. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Drugs for the Heart © 2007 Elsevier
Betabloqueantes: efectos anti-isquémicos

27. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
l TIBET (Total Ischemic Burden European Trial)
l APSIS (The Angina Prognosis Study In Stockholm)
l ASIST (Atenolol Silent Ischemia Trial)
l TIBBS (Total Ischemic Burden Bisoprolol Study)
l IMAGE (International Multicenter Angina Exercise
Study)
Beta-Bloqueantes: evidencia clínica

28. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
lAsma/EPOC
lHipotensión (<100 mm Hg)
lBradicardia (FC basal < 50 lx´)
lFatiga
lDisfunción eréctil
lBloqueo AV / disfunción sinusal
lDepresión
lDiabetes mal controlada (ppal tipo1)
lSíndrome de Raynaud
lArteriopatia severa mm.ii
lDisfunción ventricular
lIntolerancia al ejercicio
lPérdida del cabello
lPesadillas
lHipotiroidismo
lSíndrome “rebote”
Betabloqueantes: efectos secundarios

29. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Bradicardia 13% - 17%
Fatiga 20% - 21%
Hipotensión 20 - 23%
Descompensación cardiaca 6 - 7%
Mareos y vértigos 6%
Disfunción sexual 4 – 7%
Causas de menor dosis del betabloqueante
Fox K, et al. Eur Heart J. 2009;30:2337-45
Betabloqueantes: efectos secundarios

30. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Abandono de betabloqueantes
Los BB se abandonan con mayor frecuencia que otros fármacos
Gislason GH, et al. Eur Heart J. 2006

n= 55.315

Betabloqueantes
IECAS
Estatinas

31. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Antagonístas Cálcicos: principales agentes
No-dihidropiridínicos
Dihidropiridínicos
 VerapamilVerapamil
 DiltiazemDiltiazem
 NifedipinoNifedipino
 NicardipinoNicardipino
AmlodipinoAmlodipino
 FelodipinoFelodipino
 NisoldipinoNisoldipino
 BepridilBepridil

32. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Drugs for the Heart © 2007 Elsevier
Antagonistas cálcicos: efectos
antiisquémicos

33. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Disminuyen la demanda
de O
2
Todos:
ß Presión arterial
Verapamilo/diltiazem:
ß FC
ß Contractilidad
Aumento de aporte
de O
2
Ý Vasodilatación de
las arterias
coronarias
Calcioantagonistas: mecanismo de acción
Dihidropiridínicos

34. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Limitaciones de los antianginosos tradicionales
lBradicardia- Bloqueo AV
lInsuficiencia cardíaca
lDisfunción ventricular izquierda
lEstreñimiento
lEdema
lHipotensión
lEstenosis Aórtica- MHO
lAngina inestable- IAM
Antagonistas del Calcio: Limitaciones
No-
dihidropiridínicos
dihidropiridínicos

35. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Referencia Nº de pacientes Comentario
Steffensen R. Int J Cardiol 1993;40:143-53. 25
Atenolol mejor que Diltiazem
Emanuelsson H. Eur J Clin Pharmacol
1989;36:561-5.
25
Diltiazem mejor que mononitrato de isosorbide
Boman K. Eur J Clin Pharmacol 1995; 49:27-30 41
Diltiazem de liberación prolongada es igual que el de
liberación inmediata
Hung J. Circulation 1983;68:560-7. 12
Diltiazem similar a Propranolol
Kenny J. Br Heart J 1985;53:43-6. 15
Diltiazem similar a Propranolol
van Dijk RB, Lie KI, Crijns HJ. . Eur Heart J
1988;9:1194-9.
33
Diltiazem similar a Metoprolol
Wheatley D. Postgrad Med J 1985;61:785-9. 78
Se valoran únicamente parámetros subjetivos.
Diltiazem similar a Atenolol
Ahuja RC. Int J Cardiol 1993;41:191-9. 146
Metoprolol mejor que Diltiazem
Vliegen HW. J Cardiovasc Pharmacol.
1993;21:552-559.
49
Discretos beneficios de Diltiazem de liberación
prolongada frente al de liberación inmediata
Meyer EC, Cardiology. 1991;78:179-184. 31
Bopindolol mejor que Diltiazem
Riley M, Eur Heart J. 1992;13:1116-1122. 16
Efectos deletereos del inotropismo negativo de
Epanolol y Diltiazem
O’Hara MJ, Am J Cardiol. 1984;54:477-481. 12
Diltiazem similar a Propranolol
Brouwer J. Am J Cardiol. 1995;76:759-763. 28
Análisis de eficacia según variablilidad de la FC
Khurmi NS. Eur J Clin Pharmacol. 1987;32:443-
447.
14
Propranolol con mejor tendencia y mejor control de la
FC que Diltiazem
Zanolla L. Br J Clin Pract Suppl. 1997;88:27-35.99
Diltiazem equivalente a Nifedipino
Escasa evidencia de eficacia anti-isquémica con DiltiazemEscasa evidencia de eficacia anti-isquémica con Diltiazem

36. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Diltiazem no controla bien la FC ni la isquemiaDiltiazem no controla bien la FC ni la isquemia
00
PlaceboPropranololDiltiazem
44
33
22
11
Stone PH, Circulation. 1990;82:1962-1972.
Frecuencia cardíaca media (lpm) Frecuencia diaria de episodios de isquemia (n)
5050
6060
7070
8080
9090
xx
xx
xx
xx
xx
xx
xx
xx
xx
xx
(Time)
Medianoche Mediodía Medianoche

37. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Pocos beneficios de la asociación BB + ACAPocos beneficios de la asociación BB + ACA
ResultadosCombinacionesEstudio
Sin beneficio adicional de la terapia
combinada
Atenolol
Nifedipina SR
Combinación
608 pacientes
TIBET
Fox KM
Eur Heart J.
1996;17:96-103.
El beneficio de 2 fármacos es solo
cuando un paciente no mejora con el
primero
Metoprolol
Nifedipina SR
Combinación
249 pacientes
IMAGE
Savonitto S
J Am Coll Cardiol.
1996;27:311-316.
Los parámetros de la prueba de
esfuerzo no mejoran al sumar un
segundo fármaco
Amlodipina + Atenolol vs
Diltiazem + Atenolol
CESAR
Knight C and Fox KM
Am J Cardiol.
1998;81:133-136.
Modesta mejoría de los parámetros
de la prueba de esfuerzo (solo en el
pico de actividad farmacológico) sin
diferencia a las 6 horas
β-bloqueantes
Combinación
Calcio antagonistas
Klein W, Jackson G,
and Tavazzi L
Coron Artery Dis. 2002;
13:427-436.
Meta-análisis
(22 estudios)

38. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
lReducen la sintomatología y son antianginosos
recomendados tras IAM en pacientes sin insuficiencia
cardiaca:
Pueden sustituir menos eficazmente al BB si el paciente
presenta contraindicación o intolerancia.
Dihidropiridínicos pueden adicionarse al betabloqueante si
la eficacia es insuficiente
lLos Ca-antagonistas no han demostrado ningún beneficio
en reducción de morbi-mortalidad prevención secundaria
Antagonístas Cálcicos

39. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Nitratos
Venodilatación: precargaVenodilatación: precarga
Vasodilatación arterial: postcarga Vasodilatación arterial: postcarga
Vasodilatan el lecho coronario Vasodilatan el lecho coronario
 Efectos antiplaquetarios y anti-trombóticosEfectos antiplaquetarios y anti-trombóticos
Acción prolongada (vo)
NitroglicerinaNitroglicerina
DNIDNI
Nitroglicerina (formas retard)Nitroglicerina (formas retard)
MNIMNI
Acción aguda (sl-iv)
Precursores de
Óxido Nítrico
(Factor de Relaj. Endotelial)

40. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Agudo (s.l.) Ninguna Cefalea /
sincope
Crónico (v.o TTS) Intolerancia Cefalea
Hipotensión severa Tolerancia
Anemia grave Vasodilatación
Glaucoma Efecto rebote
MHO / Est. Aórtica Irritación piel
Sildenafilo o simil
Tipo de empleo Contraindicación Ef. adversoTipo de empleo Contraindicación Ef. adverso
NITRATOS: limitaciones

41. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Guías europeas de angina estable 2006
NITRATOS: “No beneficios pronósticos”

42. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Pharmacotherapy for Chronic Stable Angina
(class I)
l1. Aspirin in the absence of contraindications A
l2. Beta-blockers as initial therapy in the absence of contraindications in
patients with prior myocardial infarction or without prior myocardial infarction
A,B
l 3. ACE inhibitor in all patients with CAD who also have diabetes and/or LV
systolic dysfunction A
l4. LDL-lowering therapy in patients with documented or suspected CAD and
LDL cholesterol >130 mg/dl, with a target LDL of <100 mg/dl A
l 5. Sublingual nitroglycerin or nitroglycerin spray for the immediate relief of
angina B
l6. Calcium antagonists † or long-acting nitrates as initial therapy for reduction
of symptoms when beta blockers are contraindicated B
l 7. Calcium antagonists † or long-acting nitrates in combination with beta
blockers when initial treatment with beta blockers is not successful B
l8. Calcium antagonists † and long-acting nitrates as a substitute for beta
blockers if initial treatment with beta blockers leads to unacceptable side
effects
ACC/AHA GuidelinesACC/AHA Guidelines

43. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
M0 PE
25 mg od
Placebo
Atenolol 50 mg od
(n=307)
ivabradina 5 mg bid
(n=315)
ivabradina 5 mg bid
(n=317)
ivabradina
50 mg od
Atenolol 100 mg od
ivabradina 7.5 mg bid
ivabradina 10 mg bid
M1 PE M4 PE
Lavado
2-7 días
Selección
7 días
Run-out
14 días
1 mes 3 meses
Preselección
Prueba de esfuerzoPE:
ivabradina
Tardif JC, et al. Eur Heart J. 2005;26:2529-2536
Estudio INITIATIVE
(n=939)
Ivabradina vs atenolol

44. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Edgardo Kaplinsky Edgardo Kaplinsky
Efectiva reducción de la frecuencia cardiaca
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Ivabradina 5 mg Ivabradina 7.5 mg atenolol 100 mg
BASAL
BASAL
BASAL
Frecuencia cardiaca (lpm)
Reducción de la frecuencia cardiaca en el valle de actividad del fármaco
-20%-18%
-13%
Tardif JC, et al. Eur Heart J. 2005;26:2529-2536
Ivabradina vs atenolol

45. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Edgardo Kaplinsky Edgardo Kaplinsky
Significativo aumento de la capacidad de esfuerzo
D

DTE (seg.)
Incremento en la duración total del ejercicio (DTE)
en el valle de actividad del fármaco
30
60
90
Ivabradina 5 mg
Tiempo (mes)
+64 seg.
+87 seg.
0
atenolol 50 mg
Ivabradina 7.5 mg
atenolol 100 mg
1 2 3 4
Tardif JC, et al. Eur Heart J. 2005;26:2529-2536
Ivabradina vs atenolol

46. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
0
2
4
6
8
10
12
Atenolol 100 mg 7,5 mg
Incremento en la DTE por cada latido de reducción de
la frecuencia cardiaca (después de 4 meses de tratamiento)
5.6
10.110.1
Cambios en DTE (seg.)
IvabradinIvabradin
aa
Tardif JC, et al. Eur Heart J. 2005;26:2529-2536
Ivabradina vs atenolol

47. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Edgardo Kaplinsky Edgardo Kaplinsky Eficacia anti-anginosa
0
1
2
3
4
atenolol 100 mg 7.5 mg
Reducción de la frecuencia de crisis de angina
(Después de 4 meses de tratamiento)
BasBas
aa
ll
BasBas
aa
ll
Crisis de Angina (nº/semana)
IvabradinIvabradin
aa
Tardif JC, et al. Eur Heart J. 2005;26:2529-2536
Ivabradina vs atenolol

48. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Edgardo Kaplinsky Edgardo Kaplinsky
Eficacia anti-isquémica vs beta-bloqueantes
Límites Equivalencia
- 35 sec + 35 sec
0
atenolol 100 mg
P<0.0001
P de no inferioridad
P<0.0001
P<0.0001
Tiempo hasta la depresión
de 1 mm del segmento ST
Duración Total del ejercicio
Tiempo hasta angina limitante
7.5 mg
Estudio
INITIATIVE
IvabradinIvabradin
aa
Tardif JC, et al. Eur Heart J. 2005;26:2529-2536
Ivabradina vs atenolol

49. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Placebo
Amlodipino 10 mg od (n=404)
ivabradina 7.5 mg bid (n=400)
ivabradina 10 mg bid (n=391)
3 meses
Run-out
14 días
Selección
7 días
lavado
2-7 días
M0 PE M1 PE M2 PE M3 PE
Prueba de esfuerzoPE:
Ruzyllo W, et al. Eur Heart J. 2004;25:A878(Abstract).
(n=1195)
Ivabradina vs amlodipino

50. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Edgardo Kaplinsky Edgardo Kaplinsky
Eficacia anti-isquémica vs antagonistas del calcio
Data on file. Presented at ESC. 2004.
Ruzyllo W, Ford I, Tendera M, et al. Eur Heart J. 2004;25(suppl):Abstract 878.
425
430
435
440
445
450
Ivabradina 7.5mgAmlodipino 10mg
P<0.001 de no inferioridad
Incremento de la duración total
del ejercicio
(3 meses de tratamiento)
n=1195
(s)
DTE (s)
Ivabradina vs amlodipino

51. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Edgardo Kaplinsky Edgardo Kaplinsky
Ruzyllo W, Ford I, Tendera M, et al. Eur Heart J. 2004;25:Abstract 878.
Cambio en el tiempo hasta la depresión de 1-mm del segmento ST
37 38 39 40 41 42 43 44 45 46
amlodipino 10 mg
7.5 mg
P<0.001
P de no inferioridad
44.9
39.7
Seg.
IvabradinaIvabradina
aumenta la capacidad de esfuerzo
Ivabradina vs amlodipino

52. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Edgardo Kaplinsky
Aumento en la duración total del ejercicioAumento en la duración total del ejercicio
(3 meses de tratamiento)(3 meses de tratamiento)

390
410
430
450
Amlodipino 10 mg od
s
Basal 1 mes 2 mes 3 mes
ivabradina 10 mg bid
ivabradina 7.5 mg bid
n=1195
Ruzyllo W, et al. Eur Heart J. 2004;25:A878(Abstract).
Ivabradina vs amlodipino

53. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Si FC>50 lpm
Se aumentó la dosis en el
90% de los casos
Solo 1,1% de los pacientes
abandonó por bradicardia
Ivabradina en asociación a betabloqueantes
Tardif, et al. European Heart Journal 2009;30:540-548

54. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Tardif, et al. European Heart Journal 2009;30:540-548
Procoralan + atenolol
Placebo + atenolol
0
10
20
30
40
50
60
Duración total del
ejercicio
Tiempo hasta
angina limitante
T hasta inicio de
la angina
Tiempo hasta 1 mm
depresión del ST
Cambio en los parámetros de la
prueba de esfuerzo, (s)
P<0.001
P<0.001
P<0.001
P<0.001
Mejora todos los parámetros de la PE durante 24hs
Ivabradina en asociación a betabloqueantes

55. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Ivabradina: Beneficios PronósticosIvabradina: Beneficios Pronósticos
lEstudio doble-ciego, controlado vs. placebo (781 centros, 33 Estudio doble-ciego, controlado vs. placebo (781 centros, 33
países)…seguimiento 19 mesespaíses)…seguimiento 19 meses
l10917 pacientes con enfermedad coronaria y disfuncion 10917 pacientes con enfermedad coronaria y disfuncion
sistólica del VI (FE < 40%)sistólica del VI (FE < 40%)
lAleatorizados a Ivabradina o placebo en pacientes ya Aleatorizados a Ivabradina o placebo en pacientes ya
tratados con la terapia preventiva óptima (incluyendo BB)tratados con la terapia preventiva óptima (incluyendo BB)
lEndpoint primario combinado:Endpoint primario combinado:
Muerte CV / Hospitalización por IM no letal / Muerte CV / Hospitalización por IM no letal /
Hospitalización por IC.Hospitalización por IC.
Fox K, et al. Lancet. 2008;372:807-816.

56. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Sub-análisis de pacientes
con Angina
1.507 aleatorizados
con angina
734 Procoralan 773 placebo
773 analizados734 analizados
12.138 monitorizados
10.917 aleatorizados
Fox K, et al. Eur Heart J. 2009;30:2337-45

57. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Reducción de eventos CV en pacientes con angina
Conjunto de mortalidad CV e infarto de
miocardio o fallo cardiaco fatal y no fatal
Fox K, et al. Eur Heart J. 2009;30:2337-45
HR (95% CI), 0.76 (0.58–1.00),
P=0.05
Años
0
5
10
15
20
25
30
0 0.5 1 1.5 2
Tasa
de
eventos
(%)
24%
Placebo
Procoralan
N:734
N:773

58. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Reducción de infarto no fatal en pacientes con angina
Fox K, et al. Eur Heart J. 2009;30:2337-45
Placebo
Procoralan
FC (95% IC), 0.58 (0.37–0.92),
P=0.021
Años
0
5
10
15
0 0.5 1 1.5 2
Tasa
de
eventos
(%)
42%
Reducción de eventos CV en pacientes con angina
N:773
N:734

59. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Dr. Edgardo J. Kaplinsky
Edgardo Kaplinsky
SEGURIDAD CLÍNICA
®
®

60. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Edgardo Kaplinsky
l2 a 4% con 5 y 7.5 mg bid
lBradicardia severa (<40 lpm):
Ninguna con 5 mg bid
0.5% con ivabradina 7.5 mg bid vs 1.7% con atenolol
lMenos de 1% de abandonos
Bradicardia sinusal
Relación entre la reducción
de la FC y la FC basal
30
45
60
75
0
Basal
D7
10 mg
D14
15 mg
D21
20 mg
FC (
lpm)
Efecto plateau
FC (lpm) in basal
0
10
--20
--30
40
FC
D
desde basal (lpm)
506070 9080 100110120
-10
-40
IVA 5 mg
IVA 7.5 mg

61. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Edgardo Kaplinsky
Isoformas
HCN
Actividad farmacológica
Bloqueo selectivo de los canales HCN
Reducción
exclusiva FC
(100%)
Inhibición
corriente I
f
Canales I
f
Canales I
h
Retina
Células nodo
sinusal
Síntomas
visuales
(10-15%)
Síntomas visuales
Inhibición
corriente I
h

62. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Edgardo Kaplinsky
Aparecen en el 10-15% de los pacientes (dosis dependiente).
De estos:
Fosfenos: puntos luminosos (9%)
Visión borrosa (1,5%)
Otros (0,3%)
lBien tolerados, transitorios y reversibles
lAbandonos de tratamiento por síntomas visuales: <1%
lDuración de los episodios: pocos segundos o minutos
lInicio: en los 2 primeros meses de tratamiento (90%)
lDesencadenados por cambios de la luz a la oscuridad (64%)
lResultados de ERG: no problema de seguridad
Síntomas visuales

63. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Edgardo Kaplinsky Edgardo Kaplinsky
0.70.50.6I.M. (%)
1.75.55Bradicardia (%)
1.20.51.7
Angina
inestable (%)
1.51.82
Agravamiento de
la angina (%)
Amlodipino
N = 404
Atenolol
N = 435
ivabradina
N = 2907
Seguridad Cardiaca
Efectos adversos graves

64. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Edgardo Kaplinsky
INDICACIONINDICACION
Tratamiento sintomático de la angina de pecho
estable crónica en pacientes con ritmo sinusal
normal, que presentan una contraindicación o
intolerancia a los beta-bloqueantes.

65. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Edgardo Kaplinsky
Guías Angina Estable ESC 2006

66. IVABRADINA: beneficios de reducir la frecuencia cardiaca
Edgardo Kaplinsky Edgardo Kaplinsky
Conclusión
Nueva alternativa para el tratamiento de los
pacientes con angina estable
Modo de acción innovador, primer inhibidor I
f
• Exclusivamente reduce la frecuencia cardiaca
• Eficacia anti-isquémica y anti-anginosa
demostradas
• Perfil de seguridad que preserva la función
cardiaca
Un futuro por delante. Gran programa de desarrollo
en curso
®