Laboratorio: Anticonvulsivantes (Modelo de PTZ-Pentilentetrazol)

Resumen/Degrabación del laboratorio de ANticonvulsivantes (Modelo PTZ)

1. ~ 1 ~

Parcial 2. Laboratorio ANTICONVULSIVANTES Latrodectus mactans
ANTICONVULSIVANTES
Antes de empezar es necesario recordar que…
Característica Sedación Hipnosis Anestesia MUERTE
Ataxia    ----
Pérdida de la
postura*
   ----
Pérdida de
dolor
   ----
Presencia ; Ausencia ; *Reflejo de enderezamiento= postura

MODELO DE PTZ
 Modelo preventivo→ se aplica el anticonvulsivante antes de la administración del PTZ.
 PTZ= Agente quimioconvulsivante→ Produce crisis de ausencia
 Se observan los siguientes patrones:
Mioclonus Fase clónica Crisis tónica Muerte
 Movimientos
faciales
 Cola erguida
 Espasmos
musculares (en
cuello y tronco, se
extiende a
extremidades)
 Movimientos
involuntarios
bruscos
 Bicicleteos
 Pérdida de la
postura
Hiperextensión de
extremidades
El ratón
deja de
respirar

PARÁMETROS EVALUADOS
 Latencia: tiempo transcurrido desde la administración del fármaco hasta la observación
del primer efecto.
 Duración, presencia o ausencia de mioclonias, convulsiones clónicas, convulsiones
tónicas.
 Presencia o ausencia de muerte: determinó la eficacia de los fármacos
antivonvulsivantes utilizados.

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Parcial 2. Laboratorio ANTICONVULSIVANTES Latrodectus mactans
PROCEDIMIENTO
1. Se seleccionan 9 ratones en ayunas (1 PTZ, 2 Dz, 2 Fenobárbital, 2 fenitoína, 2 VPA).
2. Se pesan y marcan los ratones.
3. Se administra por vía IP al ratón control (ratón 1) PTZ (85 mg/kg). Se observan las
mioclonias, convulsiones clónicas, convulsiones tónicas y la muerte del ratón.
4. Administrar a los ratones restantes:
a. Dz (ratones 2 y 3)→ 5 mg/kg. Luego de 30 min administrar PTZ.
b. Fenobárbital (ratones 4 y 5)→ 100 mg/kg. Luego de 30 min administrar PTZ.
c. Fenitoína (ratones 6 y 7)→ 100 mg/kg. Luego de 30 min administrar PTZ.
d. AVP (ratones 8 y 9)→ 300 mg/kg. Luego de 15 min administrar PTZ.
*AVP tiene metabolismo rápido, por eso se administra antes que los demás
anticonvulsivantes.

CRISIS DE AUSENCIA
 Se clasifica dentro de las epilepsias generalizadas, y puede ser típica o atípica.
 Existe pérdida de la conciencia (~5-15 s) , mas no del tono muscular
 En niños principalmente. Desaparece en la adolescencia.
 Fármacos de elección: Etoxuzimida y AVP (I elección), Clonazepam (II elección),
Lamotrigina(III elección)
 Contraindicaciones: Carbamacepina (tiempo de pérdida de conciencia), Fenitoína,
Vigabatrina→ Las excacerban.

CARACTERÍSTICAS Y MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS
En general los mecanismos de acción de los antiepilépticos son:
 Inhibición de la neurotransmisión excitadora (inhibición de estimulación glutamatérgica)
 Estimulación de la neurotransmición inhibitoria (GABAmimético y GABAmodulador)
 Estabilización directa de la membrana (usualmente por acción sobre los canales de Na
+
)

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Parcial 2. Laboratorio ANTICONVULSIVANTES Latrodectus mactans
Benzodiacepina vs Barbitúricos
Característica Bz Barbitúricos
Mx de acción
GABAmodulador. ↑Frecuencia de
apertura de canales de Cl-
GABAmodulador. ↑ Tiempo de apertura de
canales de Cl-
A Do altas
 GABAmimético
 Estabilizante de membrana. Suprime
las descargas repetitivas de alta
frecuencia (conducttancia al Na+)
 Bloquea corrientes de Ca2+ (N y L)
 Bloquea respuestas excitatoria
inducidas por glutamato (AMPA)
IT Amplio Estrecho
Grado de
dependencia
Menor Mayor
Inducción e
inhibición
enzimática
 
Depresión del
SNC
Menor Mayor
Anestesia  
Antídoto Flumazenil ---
Tolerancia*  
Sedante-
Hipnótico**
 
*Ocurre a 16 meses (sin importar la Do). Se produce tolerancia a sedación, relajación muscular, ataxia,
afecto ansiolítico; ** Sedante hipnótico= Tranquilizantes menores
Diferencias entre GABAmimético y GABAmodulador
Acción Mx de acción Sitio de unión
Afinidad por el
receptor
GABAmimético
Mimetiza GABA (en
asusencia o presencia)
Donde se une GABA
(sitio ortostérico)
Sí
GABAmodulador No funciona sin GABA Sitio alostérico Sí

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Parcial 2. Laboratorio ANTICONVULSIVANTES Latrodectus mactans
Fármaco Características Mx de acción
PTZ
(Pentilentetrazol)
 Uso: quimioconvulsivante
Antagonista no competitivo de GABA-A.
Bloquea el canal de Cl- al unirse a un sitio
alostérico.
Dz
(Diacepam)
 Efectos terapéuticos: Ansiolítico,
hipnótico, relajante muscular,
anticonvulsivante, amnesia
anterógrada.
 Ver cuadro Benzodiacepinas Vs
Barbitúricos
GABAmodulador.
↑Frecuencia de apertura de canales de Cl-
Fenobárbital
(Barbitúrico)
 Ácido débil
 Uso: tónico-clónicas generalizadas,
status epiléptico en neonatos,
parciales, difíciles de controlar
 Inductor y autoinductor potente
 Ver cuadro Benzodiacepinas Vs
Barbitúricos
GABAmodulador. ↑ Tiempo de apertura
de canales de Cl-
A Do altas
 GABAmimético
 Estabilizante de membrana. Suprime
las descargas repetitivas de alta
frecuencia (conductancia al Na
+
)
 Bloquea corrientes de Ca
2+
(N y L)
 Bloquea respuestas excitatorias
inducidas por glutamato (AMPA)
Fenitoína
 Uso: tónico-clónicas generalizadas y
parciales
 Alcanza LCR
 Acumulación en hígado, encéfalo,
músculo y grasa
 Efectos Do/ Dependiente: Nistagmus,
diplopía, sedación letárgica
 E.A.: hiperplasia gingival, SSJ, NET,
teratogénico, características faciales
toscas, osteomalacia, linfadenopatía, ↑
vitamina K, hirsutismo, neutropenia,
leucopenia
 Inductor enzimático
 Estabilizante de membrana. Prolonga
el estado inactivado del canal de Na+,
evitando posteriores potenciales de
acción. Bloque la descarga repetida
del alta frecuencia de los potenciales
de acción.

 Altera conductancia de Na
+
, K
+
, Ca
2+
,
los potenciales de membrana y
concentraciones de NA, Ach y GABA
AVP
(Ácido
valpróico)
 Usos: convulsiones generalizadas, crisis
de ausencias, mioclónica, desorden
bipolar,migraña.
 IT estrecho
 Autoinhibidor enzimático
 E.A.: hepatotoxicidad, alopecia,
tromocitopenia, N-V, dolor
abdominal,aumento de peso, SSJ,
hiperamonemia, teratogenia.
 Estabilizante de membrana. Inhibe
descargas repetidas de alta
frecuencia.
 Aumenta GABA
 Facilita acción de GAD
 Inhibe GAT-1
 Inhibe GABA-T en encéfalo a
concentraciones elevadas
 Bloquea canales de Ca
2+
y Na
+

SSJ: Síndrome de Steven Johnson; NET: necrosis epidermolítica tóxica; GAT-1: recapturador de GABA.

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Parcial 2. Laboratorio ANTICONVULSIVANTES Latrodectus mactans
Tabla de resultados
Tx
Do
(mg/Kg)
Latencia
(min)
Mioclonia
(min)
Convulsión
clónica
(min)
Convulsión
tónica
(min)
Muerte
Eficacia en
Tx de C.
ausencia
Observaciones
PTZ 85 33 (s) 3 (s) 10 (s) 15 (s)
Sí
(1:01)
---- --------
Dz 5 ---- ---- ---- ---- No Sí Sedación
Fenobarbital 100 6:10 54 ---- ---- No Sí Sedación
Fenitoína 100 1:07 2:03 21:13 ----
Sí
(25)
No Sedación
VPA 300 1:01 15:39 ---- ---- No Sí ----

IMPORTANTE:
 En el laboratorio se utilizó Fenobábital y no Pentobárbital, pues el Pentobárbital inhibe
las convulsiones pero a la vez produce anestesia. Con Fenobárbital no ocurre eso (se
inhibe las convulsiones sin producir anestesia).
 En el laboratorio el fármaco que demostró mayor eficacia fue Diazepam (en crisis o
tratamientos agudos). Sin embargo AVP es el de elección entre todos los fármacos
utilizados en el laboratorio para la crisis de ausencia.
 El volumen de AVP aplicado a los ratones fue a una Do terapéutica. Recordar que el AVP
tiene un IT estrecho (en dosis subterapúticas hay convulsiones y en dosis
supraterapéuticas también), por esta razón es probable que se hayan obervado las
mioclonina.
 La Fenotoína exacerbó las convulsiones clónicas. El mecanismo por el cual lo hizo es
desconocido.
 En el caso de la tolerancia para benzodiacepinas y barbitúricos, cuando ésta se produce,
se produce para la ataxia (por ejemplo) y se considera un efecto beneficioso.
 Flumazenil se utiliza como antídoto en sobredosis con benzodiacepinas o para la
reversión de la sedación.

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Parcial 2. Laboratorio ANTICONVULSIVANTES Latrodectus mactans
ANEXOS (MECANISMOS D E ACCIÓN)




“Pero pida con fe, no dudando nada; porque el que duda es semejante a la onda del mar, que es
arrastrada por el viento y echada de una parte a otra.”
Santiago 1:6